WO2015120822A1 - 一类水溶性紫杉烷类衍生物及其用途 - Google Patents

一类水溶性紫杉烷类衍生物及其用途 Download PDF

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hydrochloride
fluorobutyryl
docetaxel
methyl
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李勤耕
王涛
陈刚
王元忠
毛伟
曾令国
吴酮
陈大海
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江苏恩华络康药物研发有限公司
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/08—Bridged systems

Definitions

  • the present invention is in the field of medicine and relates to a series of water-soluble taxane derivatives, methods for treating tumors therewith, their use as antitumor drugs, and their use in the preparation of antitumor drugs.
  • Prodrugs also known as prodrugs, prodrugs, etc., refer to compounds that have pharmacological effects after transformation in vivo.
  • the prodrug itself has no biological activity or low activity, and is metabolized in the body to release an active substance.
  • the purpose of researching and preparing prodrugs is to increase the bioavailability of the original drug, change the solubility of the original drug, enhance targeting, or reduce the toxicity and side effects of the drug.
  • prodrugs have better advantages.
  • clinically required prodrugs can rapidly decompose into ligands and prodrugs when they enter the body, and the ligands are non-toxic. The original drug released can exert its effects, and the non-toxic ligand is in the body.
  • Taxanes with anti-tumor activity have the following parent structure:
  • R 1 is H or methyl
  • R 2 is H, methyl or acetyl
  • R 3 is phenyl or OC(CH 3 ) 3 .
  • taxanes Although taxanes have good anticancer activity, they have poor water solubility and low bioavailability for oral administration, and can only be administered by injection in clinical practice. When such a compound is used in clinical practice, it is often added with a nonionic surfactant such as polyethoxylated castor oil or Tween-80 to prepare an injection. Unfortunately, such surfactants have side effects such as vasodilation, decreased blood pressure, liver toxicity, and severe allergic reactions, making taxanes widely limited in clinical applications. In view of this, many pharmacologists around the world are trying to change this state through formulation improvement and structural modification.
  • a nonionic surfactant such as polyethoxylated castor oil or Tween-80
  • Robert et al. proposed "a stable oil-in-water emulsion containing taxane (Paclitaxel) and its preparation method” (CN 1153474); in 1996, Zhang Hairu et al. proposed “Paclitaxel water-soluble powder injection” And its preparation method” (CN 96112502); in 1998, J. M. Goetz proposed “pharmaceutical composition containing cyclodextrin and taxanes” (patent application number / patent number 98811010); 1999, Joseph ⁇ Rubinfeld et al. proposed a "water-miscible pharmaceutical composition of paclitaxel" (CN99812662), Weng Yingying et al.
  • Liu Yu et al proposed “water-soluble anticancer drug paclitaxel complex” Compound and its preparation method” (CN03119497);
  • Liu Xianghua et al. proposed “a paclitaxel/dene paclitaxel liposome combination drug and its preparation method” (CN200610137900), Li Shihai et al proposed “paclitaxel lipid microsphere injection” And its preparation method” (CN200610165800), Zhang Xiuguo et al.
  • Immordino et al. used the film dispersion method to prepare docetaxel liposomes (lmmordino M L, Brusa P, Arpicco S. et al., Preparation, characterization, cytotoxicity and pharmacokinetics of liposomes containing docetaxel, J. ControlledRelease, 2003, 9l(4): 417-429); G ⁇ Livoside et al. prepared a nanoparticulate preparation of docetaxel or its analogs (CN200680012670.9); Zheng Shaohui et al.
  • docetaxel fat emulsion (Du Zhenxin, Lu Xiulian, Li Datao) Etc., a fat emulsion containing docetaxel and a preparation method thereof, CN 200510084055); Jakate et al. prepared a fibrinogen coated olive oil droplet (Jakate A S, which has a drug loading of 1.0 g/l, Einhaus C M, DeAnglis A P. et al., preparation, characterization, and preliminary application of fibrlnogen-coated olive oil droplets for the targeted delivery of docetaxel to solid malignancies, Cancer Res, 2 003,63(21):7314-7320); Le Garree et al.
  • paclitaxel albumin The only successful water-soluble formulation of taxanes is paclitaxel albumin marketed in 2005. Although the preparation does not contain a polymer solvent, since albumin has a surfactant property, it is easy to produce bubbles before preparation, and thus it is inconvenient to use.
  • the preparation of the taxane-based water-soluble derivative mainly introduces a hydrophilic group on the 2'-OH or 7-OH of paclitaxel. Since paclitaxel has a large 7-OH steric hindrance, it is difficult to dissociate after introduction of a group, and thus it is less likely to be a prodrug.
  • the taxane 2'-OH is considered to be a necessary pharmacophore, and the potency is lowered after blocking, but the steric hindrance at the 2'-position is small, which facilitates dissociation.
  • a carboxylic acid derivative or a salt thereof as a ligand for preparing a water-soluble paclitaxel prodrug which provides a good water solubility of the obtained prodrug, and The body quickly decomposes and releases the original drug, thereby functioning.
  • the carboxylic acid derivative of the present invention has the following formula (III):
  • X is H, C 1-6 alkyl or F
  • Y is F or a C 1-6 alkyl group substituted by one or more F;
  • n 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
  • W 1 is NR 4 R 5 , NR 4 R 5 ⁇ B,
  • R 4 and R 5 are each independently H, C 1-6 alkyl optionally substituted by phenyl, or C 3-6 cycloalkyl;
  • n 0, 1, 2 or 3;
  • D is a hydroxyl group, Cl or Br.
  • X is H, methyl or F.
  • Y is F, CF 3 or CHF 2 .
  • R 4 and R 5 are each independently H, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, benzyl, cyclopropyl, cyclobutyl, Cyclopentyl or cyclohexyl.
  • the acid B is an acid which can form a salt with an amine, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, trifluoroacetic acid, difluoroacetic acid, fluoroacetic acid, acetic acid, benzenesulfonic acid or Toluenesulfonic acid.
  • an amine such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, trifluoroacetic acid, difluoroacetic acid, fluoroacetic acid, acetic acid, benzenesulfonic acid or Toluenesulfonic acid.
  • the carbon atom bonded to X and Y is a single R. Configuration, single S configuration, or a mixture of R and S configurations.
  • the carboxylic acid derivative of the invention is selected from the group consisting of
  • the invention provides a class of water soluble taxane derivatives.
  • the water-soluble taxane derivatives are chemically stable and have good water solubility.
  • These water-soluble taxane derivatives are a series of amine-containing salt compounds prepared by a chemical reaction between a hydroxyl group at the 2'-position of a taxane compound and an amino acid.
  • the water-soluble taxane derivative of the present invention has the following general formula (I-1), (I-2) or (I-3):
  • R 1 is H or methyl
  • R 2 is H, methyl or acetyl
  • R 3 is phenyl or OC(CH 3 ) 3 ;
  • X, Y, n are as defined above for the compound of formula (III);
  • W is NR 4 R 5 ⁇ A or
  • R 4 , R 5 , m are as defined above for the compound of formula (III);
  • A is a pharmaceutically acceptable acid.
  • R 1 is H, R 2 is acetyl, and R 3 is phenyl;
  • R 1 is H, R 2 is H, and R 3 is OC(CH 3 ) 3 ;
  • R 1 is a methyl group
  • R 2 is a methyl group
  • R 3 is OC(CH 3 ) 3 .
  • R 2 is an acetyl group and R 3 is OC(CH 3 ) 3 .
  • R 3 is OC(CH 3 ) 3 .
  • X is H, methyl or F.
  • Y is F, CF 3 or CHF 2 .
  • R 4 and R 5 are each independently H, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, benzyl, cyclopropyl, cyclobutyl, Cyclopentyl or cyclohexyl.
  • X is H, methyl or F
  • Y is F, CF 3 or CHF 2
  • R 4 and R 5 are each independently H, methyl, ethyl, propyl, isopropyl , butyl, isobutyl, benzyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl.
  • A is hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, carbonic acid, acetic acid, propionic acid, methanesulfonic acid, lactic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, succinic acid, maleic acid, Fumaric acid, tartaric acid, citric acid or malic acid.
  • X when X is different from Y (i.e., when the ⁇ -C atom of the 2'-ester carbonyl group of the water-soluble taxane derivative is chiral), simultaneously with X and Y
  • the attached carbon atoms are in a single R configuration, a single S configuration, or a mixture of R and S configurations.
  • the water-soluble taxane derivative is selected from the group consisting of:
  • C 1-6 alkyl refers to a saturated straight or branched hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, iso Butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, n-hexyl, isohexyl, etc., preferably methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl or isobutyl More preferably, it is a methyl group, an ethyl group or a propyl group.
  • C 3-6 cycloalkyl refers to a saturated monocyclic hydrocarbon group having 3 to 6 carbon atoms, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl.
  • the term "acid which can form a salt with an amine” as used herein means an inorganic or organic acid which is commonly used in the field of organic chemistry to form a salt with an amine.
  • the inorganic acid includes, but is not limited to, hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, pyrosulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, and the like.
  • the organic acid includes, but is not limited to, formic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acid, pivalic acid, trifluoroacetic acid, difluoroacetic acid, fluoroacetic acid, acetoacetic acid, benzoic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, trifluoromethyl Sulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, naphthalenesulfonic acid, camphorsulfonic acid and the like.
  • pharmaceutically acceptable acid means a pharmaceutically acceptable acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, carbonic acid, acetic acid, propionic acid, methanesulfonic acid, lactic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid. Acid, succinic acid, maleic acid, fumaric acid, tartaric acid, citric acid or malic acid.
  • the compound (I-1) of the present invention can be produced by the following Reaction Scheme 1:
  • the compound (I-3) of the present invention can be produced by the reaction scheme 3 shown below:
  • R 1 , R 2 , R 3 , X, Y, n, W, W 1 , D are as defined above.
  • the compound of the formula II-1, II-2 or II-3 is reacted with a compound of the formula (III) in the presence of a reagent (IV) at -100 to 40 ° C to obtain the corresponding formula I- a compound of 1a, I-2a or I-3a;
  • the organic solvent as described above means an aprotic organic solvent which can dissolve a compound of the formula I-1a, I-2a or I-3a, such as dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, chlorobenzene , acetonitrile, etc.
  • the reagent (IV) as described above is a nitrogen-containing alkaline organic reagent or a nitrogen-containing alkaline organic test.
  • the nitrogen-containing basic organic reagent is an organic base such as triethylamine, pyridine, DMAP (4-N, N-lutidine) or 4-PPY (4-pyrrolidinopyridine);
  • the compound of the diimine structure is DCC (dicyclohexylcarbodiimide) or EDC (1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide).
  • the invention provides a process for the preparation of water soluble taxane derivatives.
  • the method comprises dissolving a pharmaceutically active taxane compound (II-1, II-2 or II-3) in methylene chloride in the presence of pyridine or DMAP at -50 ° C to 50 ° C.
  • a dichloromethane solution containing the compound of the formula (III) was slowly added dropwise, and the reaction was completed after completion of the reaction.
  • a saturated aqueous solution of the salt of acid A is adjusted to an appropriate pH with acid A, and the organic layer is washed therewith to obtain a water-soluble taxane derivative of the present invention.
  • the molar ratio of the pharmaceutically active taxane compound, the amino acid derivative, and the pyridine or DMAP is 1: (1-10): (3-10.0).
  • the carboxylic acid derivative of the formula (III) of the present invention can be produced by the reaction scheme 4 shown below:
  • the compounds of the formulae (IIIa), (IIIb) and (IIIc) are all compounds of the formula (III) which are respectively passed through an alkylating agent of a compound of the formula (V) and an amino group. (C 1 or C 3 ) or an amino protecting agent (C 2 ) is obtained by reacting,
  • R 4 , X, Y, n, B are as defined above;
  • Reagent C 1 is an amino group alkylating agent, such as formic acid / formaldehyde, dimethyl sulfate, ethyl bromide, bromopropane, chlorobutane, acetone, methyl ethyl ketone, cyclopentanone, cyclohexanone, benzaldehyde, etc.;
  • Reagent C 2 is a protective reagent for an amino group, such as benzyl chloroformate, di-tert-butoxycarbonyl carbonic anhydride, benzyl chloride, benzyl bromide, etc.;
  • Reagent C 3 is another alkylating agent of amino group, such as 1-chloro-2-bromoethane, 1-chloro-4-bromobutane, 1-chloro-5-bromopentane, etc.;
  • R 5a is alkyl or cycloalkyl, especially C 1-6 alkyl such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl or isobutyl, or C 3-6 cycloalkyl such as cyclopropyl Base, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl.
  • R 5b is an amino protecting group, especially a C 1-6 alkoxycarbonyl group (e.g., benzyloxycarbonyl or t-butoxycarbonyl) or a benzyl group optionally substituted by a phenyl group.
  • a C 1-6 alkoxycarbonyl group e.g., benzyloxycarbonyl or t-butoxycarbonyl
  • a benzyl group optionally substituted by a phenyl group.
  • a raw material in which D is a hydroxyl group can be used by using a halogenating agent (for example, dichlorosulfoxide, phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride, phosphorus tribromide).
  • a halogenating agent for example, dichlorosulfoxide, phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride, phosphorus tribromide.
  • the halogenation reaction is carried out to obtain the corresponding acid halide compound.
  • the compound of the formula (V) in the above reaction scheme can be obtained by the method reported in the corresponding literature. See, for example, [1] Chencomm, 1999: 1739-1740; [2] J. Med. Chem, 2011, 44: 2849-2856; [3] JCS Perkin I 1980: 2029-2032; [4] Journal of Fluorine Chemistry (23), 1983: 241-259; [5] Journal of Fluorine Chemistry, 2004, vol. (4): 509-515.
  • the water-soluble taxane derivative of the formula I-1, I-2 or I-3 of the invention has a water solubility greater than that of the corresponding compound of the formula II-1, II-2 or II-3, and thus can be produced It is a water-soluble injection. After intravenous injection into the animal, the corresponding original drug can be released, thereby achieving the purpose of inhibiting tumor growth.
  • the present invention forms a ester derivative by structural modification without changing the pharmacological activity of the taxane drug, and forms a salt with the corresponding acid, thereby being easily dissociated in the body.
  • the water-soluble taxane derivative of the invention has relatively stable chemical properties, and the aqueous solution can release the original drug after injection, and overcomes the need for the existing taxane preparation to use polyethoxylated castor oil or Tween-80.
  • the preparation method provided by the invention has simple operation, high safety and easy control of product quality.
  • the title compound was prepared according to the method described in Example 2, using 4-amino-2,2-difluorobutanoic acid hydrochloride (1.1 g, 5.6 mmol) and benzaldehyde.
  • the title compound was prepared according to the method described in Example 6 using 4-amino-2(R,S)-fluorobutyric acid and 1-chloro-4-bromobutane as starting material.
  • the DCM layer was washed with aqueous sodium chloride (pH adjusted to pH 3.0 with hydrochloric acid), and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, evaporated, evaporated, evaporated The butyl ether crystallized to give a white solid in 50% yield.
  • the hydrochloride salt prepared in Example 10 was dissolved in DCM (25 ml), and washed with a solution of sodium mesylate containing 1 mol/L or more (pH adjusted with methanesulfonic acid) at pH 3 (15 ml*4). . The organic layer was dried with anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated
  • Example 14 The hydrochloride salt obtained in Example 14 was dissolved in DCM (25 ml), and washed with a solution of sodium mesylate containing 1 mol/L or more (pH adjusted with methanesulfonic acid) (15 ml*4). The organic layer was dried with anhydrous sodium sulfate and filtered and evaporated
  • dichloromethane layer was washed with an aqueous solution of methanesulfonic acid and sodium methanesulfonate at pH 3 to give an organic layer.
  • the layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and then evaporated and then evaporated to the solvent to afford 2?-O-[4-amino-2-(R,S)-trifluoromethylbutanoyl]doxiceine mesylate 950mg.
  • Example 10 In a 150 ml of dichloromethane (DCM), 1.3 g of nadroptastat and 1.3 g of 4-N,N-dimethylpyridine were added at -20 ° C, and stirred to dissolve. The reaction was detected by HPLC, and a solution of 4-N,N-dimethylamino-2-(R)-fluorobutyryl chloride hydrochloride in dichloromethane was slowly added dropwise, and the operation of Example 10 was carried out. A solid of 0.9 g was obtained.
  • DCM dichloromethane
  • the inventors provided the following experimental examples to demonstrate the surprising and unexpected benefits of the water-soluble taxane derivatives of the present invention.
  • the obtained water-soluble taxane series derivatives (shown below) were each formulated into an aqueous solution of 0.2 mg/ml. 0.1 ml of each solution was added to 0.9 ml of fresh SD rat plasma (heparin anticoagulation), mixed thoroughly, and incubated in a constant temperature water bath at 37 ° C and timed. 0.2 ml of each sample was taken at 2 minutes, 5 minutes, and 10 minutes after the incubation, and 0.4 ml of acetonitrile cooled to -20 ° C was added to precipitate a protein. Shake, centrifuge for 10 minutes (10000 rpm), take the supernatant and test by HPLC. The results are shown in Table 2 below:
  • the obtained water-soluble taxane series derivatives (shown below) were separately prepared into an aqueous solution of 0.2 mg/ml, and each 0.1 ml solution was added to 0.9 ml of fresh New Zealand white rabbit blood plasma (heparin antibiotic). Condensate), mix well, incubate in a constant temperature water bath at 37 ° C and time. 0.2 ml of each sample was taken at 5 minutes, 20 minutes, and 60 minutes after the incubation, and 0.4 ml of acetonitrile cooled to -20 ° C was added to precipitate protein, shaken, centrifuged for 10 minutes (10000 rpm), and the supernatant was taken. , by HPLC. The results are shown in Table 3 below:
  • the average concentration of paclitaxel in the plasma of each group of animals was (ng/ml): 1789, 1637, 1825, 1793.
  • the plasma concentration of docetaxel in each group was (ng/ml): 1506, 1387, 1621, 769.
  • Nude mice were subcutaneously inoculated with human ovarian cancer SK-OV-3 cells. After the tumors were grown to 100-150 mm 3 , the animals were randomly divided into groups (D0), and the water-soluble paclitaxel derivatives (structure shown below) were administered separately, paclitaxel. , Once a day for 5 days. The dosages and dosing schedules are shown in the table below. Tumor volume was measured 2-3 times per week, animal weight was weighed, and data was recorded until day 22 after grouping (D22).
  • V 1/2 ⁇ a ⁇ b 2 , where a and b represent length and width, respectively.
  • T/C (%) (TT 0 ) / (CC 0 ) ⁇ 100, where T and C are the tumor volumes at the end of the experiment; T 0 and C 0 are the tumor volumes at the beginning of the experiment.
  • ⁇ is a P (D22) value of 0.000, which means that Student's t test was used as compared with the control.
  • C* is an amino acid side chain chiral carbon configuration.
  • the water-soluble paclitaxel derivatives have inhibitory effects on human ovarian cancer SK-OV-3.
  • OBJECTIVE To evaluate and compare the activity of subcutaneous xenografts in nude mice with water-soluble docetaxel derivatives and docetaxel against human prostate cancer PC-3.
  • the nude mice were subcutaneously inoculated with human prostate cancer PC-3 cells. After the tumors were grown to 100-150 mm 3 , the animals were randomly divided into groups. On the same day, the animals in each group were given water-soluble docetaxel derivatives (the structure is shown in the figure below). ), Docetaxel once (D0). The dosages and dosing schedules are shown in the table below. Tumor volume was measured 2-3 times per week, animal body weight was weighed, and data was recorded until day 20 after grouping (D20).
  • V 1/2 ⁇ a ⁇ b 2 , where a and b represent length and width, respectively.
  • T/C (%) (TT 0 ) / (CC 0 ) ⁇ 100, where T and C are the tumor volumes at the end of the experiment; T 0 and C 0 are the tumor volumes at the beginning of the experiment.
  • ⁇ is a P (D20) value of 0.000, which means that the Student's t test was used as compared with the control.
  • C* is an amino acid side chain chiral carbon configuration.
  • the water-soluble docetaxel derivative has an inhibitory effect on human prostate cancer PC-3.
  • OBJECTIVE To evaluate and compare the activity of subcutaneous xenografts of water-soluble cabazitaxel derivatives and cabazitaxel against human prostate cancer PC-3 nude mice.
  • the nude mice were subcutaneously inoculated with human prostate cancer PC-3 cells. After the tumors were grown to 100-150 mm 3 , the animals were randomly divided into groups. On the same day, the animals in each group were given water-soluble cabazitaxel derivatives (the structure is shown below). , Kabbaha 1 (D0). The dosages and dosing schedules are shown in the table below. Tumor volume was measured 2-3 times per week, animal body weight was weighed, and data was recorded until day 20 after grouping (D20).
  • V 1/2 ⁇ a ⁇ b 2 , where a and b represent length and width, respectively.
  • T/C (%) (TT 0 ) / (CC 0 ) ⁇ 100, where T and C are the tumor volumes at the end of the experiment; T 0 and C 0 are the tumor volumes at the beginning of the experiment.
  • ⁇ is a P (D20) value of 0.000, which means that the Student's t test was used as compared with the control.
  • C* is an amino acid side chain chiral carbon configuration.
  • OBJECTIVE To evaluate and compare the activity of subcutaneous xenografts in nude mice with anti-human lung small cell lung cancer NCI-H446 by water-soluble natastatin and its derivatives.
  • Nude mice were subcutaneously inoculated with human small cell lung cancer NCI-H446 cells. After the tumors were grown to 100-150 mm 3 , the animals were randomly divided into groups. On the same day, the animals in each group were given water-soluble naloxantine and characteristic derivatives. , Natalussa, featured one game (D0) (structure shown below). The dosages and dosing schedules are shown in the table below. Tumor volume was measured 2-3 times per week, animal body weight was weighed, and data was recorded until day 20 after grouping (D20).
  • V 1/2 ⁇ a ⁇ b 2 , where a and b represent length and width, respectively.
  • T/C (%) (TT 0 ) / (CC 0 ) ⁇ 100, where T and C are the tumor volumes at the end of the experiment; T 0 and C 0 are the tumor volumes at the beginning of the experiment.
  • ⁇ is a P (D20) value of 0.000, which means that the Student's t test was used as compared with the control.
  • C* is an amino acid side chain chiral carbon configuration.
  • the inventors found that the taxane derivatives of the present invention have good water solubility, and all of them can be decomposed in plasma to release a taxane-based original drug, which is suitable for the development of anti-tumor prodrugs.

Abstract

本发明公开了一类水溶性紫杉烷类衍生物、使用其***的方法、其作为抗肿瘤药物的用途以及其在制备抗肿瘤药物药物中的用途。所述水溶性紫杉烷类衍生物具有通式（I-1）、（I-2）或（I-3）：其中，R1为H或甲基；R2为H、甲基或乙酰基；R3为苯基或OC(CH3)3；X为H、C1-6烷基或F；Y为F或者被一个或多个F取代的C1-6烷基；n为1、2、3、4、5或6；W为NR4R5·A或（BB）； R4、R5各自独立地为H、任选地被苯基取代的C1-6烷基、或C3-6环烷基；m为0、1、2或3；A为药学可接受的酸。

Description

一类水溶性紫杉烷类衍生物及其用途
相关申请的交叉引用
本申请要求2014年2月17日提交的中国专利申请201410053129.9、2014年3月19日提交的中国专利申请201410102551.9、以及2014年4月17日提交的中国专利申请201410154956.7和201410155204.2的优先权，所述申请的公开内容均援引加入本文。
技术领域
本发明属于医药领域，涉及一系列水溶性紫杉烷类衍生物、使用其***的方法、其作为抗肿瘤药物的用途以及其在制备抗肿瘤药物中的用途。
背景技术
前药即前体药物(prodrug)，也称药物前体、前驱药物等，是指经过生物体内转化后才具有药理作用的化合物。前体药物本身没有生物活性或活性很低，经过体内代谢后释放出有活性的物质。研究和制备前药的目的在于增加原药的生物利用度、改变原药的溶解性、加强靶向性或降低药物的毒性和副作用。对于很多药物，尤其是生物利用度低、水溶性差或毒副作用大的药物而言，制成前药有着较好的优越性。一般来说，临床要求前药进入体内后能迅速分解成配体和原药，且配体无毒。释放出的原药可发挥药效，无毒的配体于身体无碍。
具有抗肿瘤活性的紫杉烷类药物(包括临床阶段药物)具有如下母体结构：
Figure PCTCN2015073178-appb-000001
其中R1为H或甲基；R2为H、甲基或乙酰基；R3为苯基或OC(CH3)3。
这些药物临床上以紫杉醇、多西他赛和卡博他赛为主。
名称 母体骨架 R1 R2 R3
紫杉醇 (II-1) H Ac Ph
多西他赛 (II-1) H H OC(CH3)3
卡博他赛 (II-1) Me Me OC(CH3)3
纳络他赛(Larotaxel) (II-2)   Ac OC(CH3)3
特色他赛(tesetaxel) (II-3)     OC(CH3)3
虽然紫杉烷类药物抗癌活性好，但它们的水溶性差、口服给药生物利用度低，在临床上只能注射给药。这类化合物在用于临床时，常加入非离子表面活性剂如聚乙氧基蓖麻油或吐温-80等助溶，以制成注射剂。令人遗憾的是，这类表面活性剂具有血管舒张、血压降低、肝脏毒性及严重的过敏反应等副作用，使得紫杉烷类药物在临床应用中受到很大的限制。鉴于此，世界上许多药物学家力图通过剂型改进和结构改造来改变这种状态。
在紫杉醇剂型研究方面，1995年，罗伯特等人提出“含有紫杉碱(紫杉醇)的稳定水包油乳剂及其制备方法”(CN 1153474)；1996年，张海茹等人提出“紫杉醇水溶性粉针剂及其制备方法”(CN 96112502)；1998年，J·M·格茨提出“含有环糊精和紫杉烷类物质的药物组合物”(专利申请号/专利号98811010)；1999年，约瑟夫·鲁宾菲尔德等人提出“紫杉醇的与水混溶的药物组合物”(CN99812662)，翁帼英等提出“紫杉醇脂质组合物及其制备方法”(CN00119039)，元英进等提出“聚乙二醇支载的紫杉醇或多烯紫杉醇的前药”(CN00109748)；2001年，潘君琦等提出“一种紫杉醇纳米磁性靶向制剂及其制备方法”(CN01128733)；2002年，朱斌等提出“紫杉醇纳米微粒的制备方法”(CN02133333)，阎家麒等提出“一种抗癌药物新制剂——紫杉醇微乳”(CN02153674)；2003年，刘育等提出“水溶性抗癌药紫杉醇复合物及其制备方法”(CN03119497)；2006年，刘祥华等提出“一种紫杉醇/多烯紫杉醇脂质体组合药物及其制备方法”(CN200610137900)，李时海等提出“紫杉醇脂质微球注射液及其制备方法”(CN200610165800)，张秀国等提出“一种紫杉醇静脉注射溶液剂及其应用方案”(CN200610165508)；2007年，康云清等提出“超临界流体技术制备紫杉醇载药缓释微球”(CN200710049845)，李芳等提出“一种紫杉醇纳米粒子及其制备方法和应用”(CN200710047767)；2008年，姚定全等提出“一种紫杉醇的水溶性注射用药物组合物、制备方法及用(CN200810232882)，刘玉玲等提出“紫杉醇脂质复合物”(CN200810168213)。然而，上述所有方法均存在若干弊端，因而在临床使用中受到限制。
在多西他赛制剂方面，Immordino等人采用薄膜分散法制备了多西他赛脂质体(lmmordino M L,Brusa P,Arpicco S.et al.,Preparation,characterization,cytotoxicity and pharmacokinetics of liposomes containingdocetaxel,J. ControlledRelease,2003,9l(4)：417-429)；G·利沃赛德等人制备了多西紫杉醇或其类似物的纳米微粒制剂(CN200680012670.9)；郑少辉等人进行了多西紫杉醇静脉注射亚微乳剂及其制备方法的研究(CN200610012102)；徐玉清等人采用加热固化法制备了多西他赛磁微球(徐玉清，文雪梅，多西他赛磁微球的制备，哈尔滨医科大学学报，2005，39(6)：537-539；徐玉清、文雪梅，多西他赛磁微球及其制作方法CN200410044113)；杜振新等人制备了多西他赛脂肪乳剂(杜振新、卢秀莲、李大涛等，一种含有多西他赛的脂肪乳剂及其制备方法，CN 200510084055)；Jakate等人制备了载药量为1.0g/l的纤维蛋白索原包衣橄榄油微滴(Jakate A S,Einhaus C M,DeAnglis A P.et al.,preparation,characterization,and preliminary application of fibrlnogen-coated olive oil droplets for the targeted delivery of docetaxel to solid malignancies,Cancer Res,2003,63(21)：7314-7320)；Le Garree等人制备了多西他赛PVP-b-PDLLA聚合物胶束(Le Garree D,Gori S,Luo L.et al.,Poly(N-vinylpyrrolidone)-block-poly(d,l-lactide)as new polymeric solubilizerfor hydrophobic anticancer drugs:in vitro and in vivo evaluation,J Controlled Release,2004,99(1)：83-101)。上述技术都是力图通过新的制剂手段来解决目前临床使用紫杉烷类药物所呈现的问题，但收效不大。
唯一成功的紫杉烷类药物的水溶性制剂是2005年上市的紫杉醇白蛋白。该制剂尽管不含高分子溶剂，但由于白蛋白具有表面活性剂性质，注射前配制易产生气泡，因而使用不方便。
同时，药物化学家们将大量精力集中于结构改造方面。制备紫杉烷类水溶性衍生物主要是在紫杉醇的2’-OH或7-OH上引入亲水性基团。由于紫杉醇的7-OH位阻较大，引入基团后难于解离，因此作为前药的可能性较低。紫杉烷类2’-OH被认为是必要的药效基团，封闭后会使药效降低，但2’-位的位阻较小，有利于解离。药物化学家们合成了大量紫杉醇和多西他赛衍生物(参见例如Margri NF,Kingston DGI.J Nat Prod,1988,51:298；Journal of Medicinal Chemistry(1989),32(4),788-92；USP4960790；Zhao Z.Kingston DGI..J Nat Prod,1991,54:1607；Mathew A,Mejillano MR,et al.,J Med Chem,1992,35:4230；Nicolaon KC,Riemer C,Kerr MA,et al.,Nature,1993,364:464；Nicolaon KC,Guy RK,Pitsinos EN,et al.,Angew Chem Int Ed Engl, 1994,33:1583；Chemistry&Biology 1995,2(4):223-227；JP09110865；J.Med.Chem.2000,43,3093-3102；Mendleev.Commun.,2001,11(6):276-217；Biological&Pharmaceutical Bulletin(2002),25(5),632-641；J.Org.Chem.,2003,68,4894-4896；US6649778；CN200410002722；JP2006193627；Alaoui A.E.,Saha N.,Schmidt F.,Monneret C.New Taxol(paclitaxel)prodrugs designed for ADEPT and PMT strategies in cancer chemotherapy.,Bioog.Med.Chem.,2006,14:5012-5019；Bioorg.Med.Chem.Lett.17(2007)2894-2898；Pharmaceutical Research,26(4):785-793,2009；Bioconjugate Chem.2009,20,2214-2221；Pharmaceutical Research,2010,27(2):380-389；J.Med.Chem.,1997,40(26)：4319-28；J.Med.Chem.,1996,39(7)：1555-9；天津大学学报,2000,33(1):51-5；高等学校化学学报,2000,21(3):401-6；EP524093,1993；WO9623779；WO9802426；US6025385；WO9914209；US6136808；US20020052403；CN200610171580；Wenting Du,Lan Hong,Tongwei Yao,et al,Synthesis and evaluation of water-soluble docetaxelprodrugs-docetaxel esters of malic acid,Bioorganic&Medicinal Chemistry,2007,15(18),6323–6330；CN200510027736.9；CN200510040320；WO2009141738；Chemistry&Biology 1995,2(4):223-227)。但所有衍生物都未见进一步的深入报道。
由于紫杉醇与多西他赛水溶性衍生物研究的实质性进展不大，因而后继的卡博他赛、纳络他赛和特色他赛的水溶性衍生物未见报道。
尽管药物化学家对紫杉烷类药物的结构改造方面做了很多的努力，但至今仍然没有寻找到水溶性好、体内容易解离的紫杉烷类衍生物。
发明内容
根据本发明的第一方面，本发明提供了一类羧酸衍生物或其盐，其作为配体用于制备水溶性紫杉醇类前药，使制得的前药具有良好的水溶性，并且在体内迅速分解，释放出原药，从而发挥作用。
本发明的羧酸衍生物具有如下通式(III)：
Figure PCTCN2015073178-appb-000002
其中，
X为H、C1-6烷基或F；
Y为F或者被一个或多个F取代的C1-6烷基；
n为1、2、3、4、5或6；
W1为NR4R5、NR4R5·B、
Figure PCTCN2015073178-appb-000003
R4、R5各自独立地为H、任选地被苯基取代的C1-6烷基、或C3-6环烷基；
m为0、1、2或3；
B为酸；
D为羟基、Cl或Br。
根据本发明的一个实施方案，X为H、甲基或F。
根据本发明的一个实施方案，Y为F、CF3或CHF2。
根据本发明的一个实施方案，R4、R5各自独立地为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、苄基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
根据本发明的一个实施方案，所述酸B为可与胺成盐的酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、二氟乙酸、氟乙酸、乙酸、苯磺酸或对甲苯磺酸。
根据本发明的一个实施方案，当X与Y不同时(即，当所述羧酸衍生物的羧基的α-C为手性原子时)，同时与X和Y连接的碳原子为单一的R构型、单一的S构型，或R与S构型的混合物。
根据本发明的一个实施方案，本发明的羧酸衍生物选自：
4-N,N-二甲氨基-2(R)-氟代丁酸盐酸盐；
4-N-异丙基氨基-2(R,S)-氟代丁酸盐酸盐；
4-N,N-二乙氨基-2(R,S)-三氟甲基丁酸盐酸盐；
4-N-苄基氨基-2,2-二氟代丁酸盐酸盐；
4-N-异丁基氨基-2(R,S)-二氟甲基丁酸盐酸盐；
4-N-(氮杂环丙-1-基)-2(R,S)-二氟甲基丁酸盐酸盐；
4-N-(四氢吡咯-1-基)-2(R,S)-氟代丁酸盐酸盐；
3-N-苄基氨基-2(R,S)-(1,1-二氟甲基)丙酸盐酸盐；
6-N-环己基氨基-2(R,S)-三氟甲基己酸盐酸盐；
4-N,N-二甲氨基-2(R,S)-氟代丁酸钠；
4-N,N-二乙氨基-2(R,S)-氟代丁酸钙；
3-N-苄基氨基-2(R,S)-苄氧基丙酸铝；
4-N,N-二甲氨基-2(R,S)-氟代丁酰氯盐酸盐；
4-N-苄基氨基-2,2-二氟代丁酰氯盐酸盐；
4-N,N-二甲氨基-2(R,S)-氟代丁酸；和
4-N,N-二甲氨基-2(S)-氟代丁酸盐酸盐。
根据本发明的第二方面，本发明提供了一类水溶性紫杉烷类衍生物。所述水溶性紫杉烷类衍生物化学性质稳定、水溶性好。这些水溶性紫杉烷类衍生物是利用紫杉烷类化合物的2’-位的羟基与氨基酸之间的化学反应而制备的一系列含胺的盐类化合物。
本发明的水溶性紫杉烷类衍生物具有如下通式(I-1)、(I-2)或(I-3)：
Figure PCTCN2015073178-appb-000004
Figure PCTCN2015073178-appb-000005
其中，
R1为H或甲基；
R2为H、甲基或乙酰基；
R3为苯基或OC(CH3)3；
X、Y、n如上文中对于通式(III)的化合物所定义；
W为NR4R5·A或
Figure PCTCN2015073178-appb-000006
R4、R5、m如上文中对于通式(III)的化合物所定义；
A为药学可接受的酸。
根据本发明的一个实施方案，在通式(I-1)中，
R1为H、R2为乙酰基、且R3为苯基；
R1为H、R2为H、且R3为OC(CH3)3；或者
R1为甲基、R2为甲基、且R3为OC(CH3)3。
根据本发明的一个实施方案，在通式(I-2)中，
R2为乙酰基且R3为OC(CH3)3。
根据本发明的一个实施方案，在通式(I-3)中，
R3为OC(CH3)3。
根据本发明的一个实施方案，X为H、甲基或F。
根据本发明的一个实施方案，Y为F、CF3或CHF2。
根据本发明的一个实施方案，R4、R5各自独立地为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、苄基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
根据本发明的一个实施方案，X为H、甲基或F；Y为F、CF3或CHF2；R4、R5各自独立地为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、苄 基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
根据本发明的一个实施方案，A为盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、碳酸、乙酸、丙酸、甲磺酸、乳酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、丁二酸、马来酸、富马酸、酒石酸、枸橼酸或苹果酸。
根据本发明的一个实施方案，当X与Y不同时(即，当所述水溶性紫杉烷类衍生物的2’-酯羰基的α-C原子为手性时)，同时与X和Y连接的碳原子为单一的R构型、单一的S构型，或R与S构型的混合物。
根据本发明的一个实施方案，所述水溶性紫杉烷类衍生物选自：
2′-O-[4-N,N-二甲基氨基-2(R)-氟代丁酰基]紫杉醇盐酸盐；
2′-O-[4-N,N-二甲基氨基-2(R)-氟代丁酰基]紫杉醇甲磺酸盐；
2′-O-[4-N,N-二甲基氨基-2(R,S)-氟代丁酰基]紫杉醇盐酸盐；
2′-O-[4-N,N-二甲基氨基-2-(R,S)-二氟甲基丁酰基]紫杉醇枸橼酸盐；
2′-O-[4-N,N-二甲基氨基-2(R)-氟代丁酰基]多西他赛盐酸盐；
2′-O-[4-N,N-二甲基氨基-2(R)-氟代丁酰基]多西他赛甲磺酸盐；
2′-O-[4-氨基-2(R,S)-三氟甲基丁酰基]多西他赛甲磺酸盐；
2′-O-[4-N,N-二甲基氨基-2(R,S)-氟代丁酰基]卡博他赛盐酸盐；
2′-O-[4-N,N-二甲基氨基-2-(R)-氟代丁酰基]纳络他赛盐酸盐；
2′-O-[4-N,N-二甲基氨基-2-(R)-氟代丁酰基]特色他赛盐酸盐；
2′-O-[4-N,N-二甲基氨基-2(S)-氟代丁酰基]紫杉醇盐酸盐；
2′-O-[4-N,N-二甲基氨基-2(S)-氟代丁酰基]多西他赛盐酸盐；
2′-O-[4-N,N-二甲基氨基-2(R,S)-氟代丁酰基]多西他赛盐酸盐；
2′-O-[4-N,N-二甲基氨基-2(R)-氟代丁酰基]卡巴他赛盐酸盐；
2′-O-[4-N,N-二甲基氨基-2(S)-氟代丁酰基]卡巴他赛盐酸盐；
2′-O-[4-氨基-2-(R)-二氟甲基丁酰基]卡巴他赛硫酸氢钠盐；
2′-O-[4-N,N-二乙基氨基-2-甲基-2(R)-2-三氟甲基丁酰基]卡巴他赛甲磺酸盐；
2′-O-[4-N-甲基-N-乙基氨基-2(R)-2-二氟乙基戊酰基]多西他赛盐酸盐；
2′-O-[4-N,N-二甲基氨基-2(R)-氟代戊酰基]多西他赛甲磺酸盐；
2′-O-[4-(N杂环丙烷-1-基)氨基-2,2-二氟代庚酰基]多西他赛甲磺酸盐；
2′-O-[4-N-甲基-N-环戊基氨基-2-三氟甲-2-氟辛酰基]紫杉醇甲磺酸盐；
2′-O-[4-N,N-二甲基-2(R)-氟代戊酰基]纳络他赛甲磺酸盐；
2′-O-[4-N,N-二甲基-2(R)-氟代戊酰基]特色他赛甲磺酸盐；
2′-O-[4-N,N-二甲基氨基-2(S)-氟代丁酰基]紫杉醇甲磺酸盐；
2′-O-[4-N,N-二甲基氨基-2(R,S)-氟代丁酰基]紫杉醇甲磺酸盐；
2′-O-[4-N,N-二甲基氨基-2(S)-氟代丁酰基]多西他赛甲磺酸盐；
2′-O-[4-N,N-二甲基氨基-2(R,S)-氟代丁酰基]多西他赛甲磺酸盐；
2′-O-[4-N,N-二甲基氨基-2(R)-氟代丁酰基]卡巴他赛甲磺酸盐；
2′-O-[4-N,N-二甲基氨基-2(S)-氟代丁酰基]卡巴他赛甲磺酸盐；
2′-O-[4-N,N-二甲基氨基-2(R,S)-氟代丁酰基]卡巴他赛甲磺酸盐；
2′-O-[4-氨基-2-(R)-二氟甲基丁酰基]卡巴他赛硫酸盐；
2′-O-[4-N,N-二乙基氨基-2-甲基-2(R)-2-三氟甲基丁酰基]卡巴他赛盐酸盐；
2′-O-[4-N-甲基-N-乙基氨基-2(R)-2-二氟乙基戊酰基]多西他赛甲磺酸盐；
2′-O-[4-N,N-二甲基氨基-2(R)-氟代戊酰基]多西他赛盐酸盐；
2′-O-[4-(N杂环丙烷-1-基)氨基-2,2-二氟代庚酰基]多西他赛盐酸盐；
2′-O-[4-N-甲基-N-环戊基氨基-2-三氟甲-2-氟辛酰基]紫杉醇盐酸盐；
2′-O-[4-N,N-二甲基-2(R)-氟代戊酰基]纳络他赛盐酸盐；
2′-O-[4-N,N-二甲基-2(R)-氟代戊酰基]特色他赛盐酸盐；
2′-O-[4-N-甲基-N-乙基氨基-2(R)-氟代丁酰基]紫杉醇甲磺酸盐；
2′-O-[4-N,N-二乙基氨基-2(S)-氟代丁酰基]紫杉醇富马酸盐；
2′-O-[4-N-甲基-N-异丙基氨基-2(R,S)-氟代丁酰基]紫杉醇盐酸盐；
2′-O-[4-N,N-二甲基氨基-2(R,S)-2-三氟甲基丁酰基]紫杉醇对甲苯磺酸盐；
2′-O-[4-N,N-二甲基氨基-2(R,S)-2-二氟甲基丁酰基]紫杉醇盐酸盐；
2′-O-[4-N,N-二甲基氨基-2(R)-氟代戊酰基]紫杉醇马来酸盐；
2′-O-[4-N,N-二甲基氨基-2(S)-2-二氟甲基己酰基]紫杉醇硫酸盐；
2′-O-[4-N-甲基-N-乙基氨基-2(R)-氟代丁酰基]多西他赛甲磺酸盐；
2′-O-[4-N,N-二乙基氨基-2(S)-氟代丁酰基]多西他赛马来酸盐；
2′-O-[4-N-甲基-N-异丙基氨基-2(R)-氟代丁酰基]多西他赛盐酸盐；
2′-O-[4-N,N-二甲基氨基-2(R)-2-三氟甲基丁酰基]多西他赛甲磺酸盐；
2′-O-[4-N,N-二甲基氨基-2(R,S)-2-二氟甲基丁酰基]多西他赛盐酸盐；
2′-O-[4-N,N-二甲基氨基-2(R,S)-氟代戊酰基]多西他赛甲磺酸盐；
2′-O-[4-N,N-二甲基氨基-2(S)-氟代己酰基]多西他赛硫酸盐；
2′-O-[4-N-甲基-N-乙基氨基-2(R)-氟代丁酰基]卡巴他赛马来酸盐；
2′-O-[4-N,N-二乙基氨基-2(R)-氟代丁酰基]卡巴他赛甲磺酸盐；
2′-O-[4-N-甲基-N-异丙基氨基-2(R)-氟代丁酰基]卡巴他赛盐酸盐；
2′-O-[4-N,N-二甲基氨基-2(R)-2-三氟甲基丁酰基]卡巴他赛甲磺酸盐；
2′-O-[4-N,N-二甲基氨基-2(R)-2-二氟甲基丁酰基]卡巴他赛对甲苯磺酸盐；
2′-O-[4-N,N-二甲基氨基-2(R)-氟代戊酰基]卡巴他赛盐酸盐；
2′-O-[4-N,N-二甲基氨基-2(R)-氟代己酰基]卡巴他赛硫酸盐；
2′-O-[4-N-甲基-N-乙基氨基-2(R,S)-氟代丁酰基]纳络他赛盐酸盐；
2′-O-[4-N-甲基-N-异丙基氨基-2(R,S)-2-三氟甲基丁酰基]纳络他赛马来酸盐；
2′-O-[4-N,N-二甲基氨基-2(S)-氟代戊酰基]纳络他赛磷酸盐；
2′-O-[4-N,N-二乙基氨基-2(S)-氟代丁酰基]特色他赛盐酸盐；
2′-O-[4-N-甲基-N-异丙基氨基-2(R,S)-2-三氟甲基丁酰基]特色他赛丁二酸盐；
2′-O-[4-(四氢吡咯-1基)氨基-2(R,S)-氟代戊酰基]特色他赛硫酸盐；
2′-O-[4-N,N-二乙基氨基-2(R)-氟代丁酰基]紫杉醇盐酸盐；
2′-O-[3-N,N-二甲基氨基-2-(R,S)-氟代丙酰基]紫杉醇盐酸盐；
2′-O-[4-N-苄基氨基-2(S)-氟代丁酰基]多西他赛盐酸盐；
2′-O-[3-(N,N-二乙基)氨基-2-(R,S)-三氟甲基丙酰基]多西他赛盐酸盐；
2′-O-[4-(N-甲基)氨基-2-(R)-三氟甲基丁酰基]紫杉醇盐酸盐；
2′-O-[3-(N-异丙基)氨基-2-(R,S)-二氟甲基丙酰基]卡博他赛盐酸盐；
2′-O-[5-(N,N-二甲基)氨基-2-(R)-氟代戊酰基]紫杉醇盐酸盐；
2′-O-[4-(N,N-二甲基)氨基-2-(S)-三氟甲基丁酰基]卡博他赛盐酸盐；
2′-O-[4-(N-异丙基)氨基-2(R,S)-三氟甲基丁酰基]紫杉醇盐酸盐；
2′-O-[5-N,N-二甲基氨基-2-(S)-三氟甲基戊酰基]多西他赛盐酸盐；
2′-O-[4-N-苄基氨基-2-甲基-2-(R,S)-氟代丁酰基]紫杉醇盐酸盐；
2′-O-[4-N,N-二甲基氨基-2-(R)-二氟甲基丁酰基]多西他赛盐酸盐；
2′-O-[3-环戊氨基-2-乙基-2-(R,S)-三氟甲基丙酰基]多西他赛盐酸盐；
2′-O-[5-N-苄基氨基-2-苄基-2-(R)-二氟甲基戊酰基]卡博他赛盐酸盐；
2′-O-[4-(4-哌啶-1-基)-2-(S)-三氟甲基丁酰基]卡博他赛盐酸盐；
2′-O-[4-N,N-二甲基氨基-2-(S)-氟代丁酰基]纳络他赛盐酸盐；
2′-O-[4-N,N-二甲基氨基-2-(R)-氟代丁酰基]特色他赛盐酸盐。
具体实施方式
定义
本文所用的术语“C1-6烷基”是指具有1-6个碳原子的饱和的直链或支链烃基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基等，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或异丁基，更优选甲基、乙基或丙基。
本文所用的术语“C3-6环烷基”是指具有3-6个碳原子的饱和的单环烃基，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
本文所用的术语“可与胺成盐的酸”是指有机化学领域常用的可与胺反应形成盐的无机酸或有机酸。所述无机酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、焦硫酸、磷酸、硝酸等。所述有机酸包括但不限于甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、特戊酸、三氟乙酸、二氟乙酸、氟乙酸、乙酰乙酸、苯甲酸、甲磺酸、乙磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、樟脑磺酸等。
本文所用的术语“药学可接受的酸”是指可药用的酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、碳酸、乙酸、丙酸、甲磺酸、乳酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、丁二酸、马来酸、富马酸、酒石酸、枸橼酸或苹果酸。
反应路线
本发明的化合物(I-1)可通过如下所示的反应路线1来制备：
反应路线1
Figure PCTCN2015073178-appb-000007
本发明的化合物(I-2)可通过如下所示的反应路线2来制备：
反应路线2
Figure PCTCN2015073178-appb-000008
本发明的化合物(I-3)可通过如下所示的反应路线3来制备：
反应路线3
Figure PCTCN2015073178-appb-000009
其中，R1、R2、R3、X、Y、n、W、W1、D如上文中所定义。
步骤1
在-100-40℃下，分别使通式II-1、II-2或II-3的化合物与通式(III)的化合物在试剂(IV)的存在下反应制得相应的通式I-1a、I-2a或I-3a的化合物；
步骤2
将所得的通式I-1a或I-2a的化合物在有机溶剂中溶解后，用酸A将酸A的盐的饱和水溶液pH调节至pH为5以下，并用其洗涤有机层得到相应的通式I-1或I-2的化合物；或者
将所得的通式I-3a的化合物在有机溶剂中溶解后，用酸A将酸A的盐的饱和水溶液pH调节至pH为6以下，并用其洗涤有机层得到通式I-3的化合物。
如上文中所述的有机溶剂是指可溶解通式I-1a、I-2a或I-3a的化合物的非质子有机溶剂，例如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、氯苯、乙腈等。
如上文中所述的试剂(IV)为含氮碱性有机试剂或者由含氮碱性有机试 剂与具有碳二亚胺结构的化合物组成的混合试剂。其中所述含氮碱性有机试剂为有机碱，如三乙胺、吡啶、DMAP(4-N,N-二甲基吡啶)或4-PPY(4-吡咯烷基吡啶)；所述具有碳二亚胺结构的化合物为DCC(二环己基碳二亚胺)或EDC(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺)。
当通式(III)的化合物中的D为Cl或Br时，所述试剂(IV)为含氮碱性有机试剂，且通式(II)的化合物(即，II-1、II-2或II-3的化合物)、通式(III)的化合物与试剂(IV)的摩尔比为(II):(III):(IV)＝1:(1-12.0):(1-15.0)；
当通式(III)的化合物中的D为OH时，所述试剂(IV)为含氮碱性有机试剂与具有碳二亚胺结构的化合物组成的混合试剂(前者与后者的摩尔比为1:(1-5))，且通式(II)的化合物(即，II-1、II-2或II-3的化合物)、通式(III)的化合物与试剂(IV)的摩尔比为(II):(III):(IV)＝1:(1-12.0):(1-15.0)(其中试剂(IV)的物质的量以含氮碱性有机试剂计)。
具体而言，本发明提供了一种制备水溶性紫杉烷类衍生物的方法。所述方法包括：在-50℃-50℃下，在吡啶或DMAP的存在下，将具有药物活性的紫杉烷类化合物(II-1、II-2或II-3)溶于二氯甲烷中，缓慢滴加含有通式(III)的化合物的二氯甲烷溶液，至反应完全后分离。将所得产物在二氯甲烷中溶解后，用酸A将酸A的盐的饱和水溶液调节至适当的pH值，并用其洗涤有机层即可得到本发明的水溶性紫杉烷类衍生物。其中所述具有药物活性的紫杉烷类化合物、氨基酸衍生物和吡啶或DMAP的摩尔比为1:(1-10):(3-10.0)。
本发明的通式(III)的羧酸衍生物可通过如下所示的反应路线4来制备：
反应路线4
Figure PCTCN2015073178-appb-000010
在上述反应路线4中，通式(IIIa)、(IIIb)和(IIIc)的化合物均属于通式(III)的化合物，其分别是通过由通式(V)的化合物与氨基的烷化剂(C1或C3)或氨基的保护试剂(C2)反应而得到，
其中，
R4、X、Y、n、B如上文中所定义；
试剂C1为一种氨基的烷化剂，如甲酸/甲醛、硫酸二甲酯、溴乙烷、溴丙烷、氯丁烷、丙酮、丁酮、环戊酮、环己酮、苯甲醛等；
试剂C2为氨基的保护试剂，如氯甲酸苄酯、二叔丁氧羰基碳酸酐、氯化苄、溴化苄等；
试剂C3为另一种氨基的烷化剂，如1-氯-2-溴乙烷、1-氯-4-溴丁烷、1-氯-5-溴戊烷等；
R5a为烷基或环烷基，特别是C1-6烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或异丁基，或C3-6环烷基如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
R5b为氨基保护基，特别是任选地被苯基取代的C1-6烷氧羰基(如苄氧羰基或叔丁氧羰基)或苄基。
当通式(III)的化合物中的D为Cl或Br时，可以其中D为羟基的原料通过用卤代试剂(例如二氯亚砜、三氯化磷、五氯化磷、三溴化磷)进行卤代反应得到相应的酰卤化合物。
以上反应路线中的通式(V)的化合物可按照相应文献所报道的方法而获得。所述文献参见例如[1]Chencomm,1999:1739-1740；[2]J.Med.Chem, 2011,44：2849-2856；[3]JCS Perkin I 1980:2029-2032；[4]Journal of Fluorine Chemistry(23),1983:241-259；[5]Journal of Fluorine Chemistry,2004,vol.125(4):509-515。
本发明的水溶性紫杉烷类衍生物在制备抗肿瘤药物中的用途
本发明的水溶性紫杉烷类衍生物作为前药具有如下有益效果：
本发明的通式I-1、I-2或I-3的水溶性紫杉烷类衍生物的水溶性大于相应的通式II-1、II-2或II-3的化合物，因而可制成水溶性注射剂。经静脉注射入动物体内后可释放出相应的原药，从而达到抑制肿瘤生长的目的。
本发明在不改变紫杉烷类药物的药理活性的前提下，将其通过结构修饰形成酯类衍生物，并与相应的酸成盐，从而在体内容易解离。本发明的水溶性紫杉烷类衍生物化学性质相对稳定，其水溶液经注射后可释放出原药，克服了现有的紫杉烷类制剂需采用聚乙氧基蓖麻油或吐温-80助溶剂带来的急性超敏反应、神经毒性、肝毒性等缺点。并且本发明提供的制备方法操作简单、安全性高、产品质量易于控制。
实施例
为了使本发明的目的和技术方案更加清楚，下面对本发明的优选实施例进行详细的描述。要说明的是：以下实施例只用于对本发明进行进一步的说明，而不能理解为对本发明保护范围的限制。本领域的技术人员根据本发明的上述内容做出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。
A.本发明的通式(III)的羧酸衍生物的制备
实施例1
4-N,N-二甲氨基-2-(R)-氟代丁酸盐酸盐的制备
于圆底烧瓶中加入4-氨基-2-(R)-氟代丁酸盐酸盐(1.1g，7.0mmol)，用饱和Na2CO3水溶液调节pH值至8，再加入88％的甲酸(6ml)和35％的甲醛水溶液(5ml)，缓慢升温到80℃，反应15小时，冷却至室温，加入6N盐酸2ml，然后减压浓缩，得到浅黄色固体。加入10ml甲醇加以溶解，将 其置于冰浴中搅拌30min，过滤，将滤液浓缩，将残余物用6N的盐酸(100ml)回流4小时，通过旋转蒸发除去液体，所得固体经乙腈处理，得到白色固体1.1g，收率85％。
m.p.：136-138℃；
1H-NMR(400MHz,D2O)：δ4.72(ddd,1H),2.90(dtd,2H),2.43(s,6H),1.93(m,2H)；
13C-NMR(600MHz,D2O)：δ173.13,86.90,53.49,42.83,26.91；
ESI-MS m/z[M+H]+150.13。
实施例2
4-N-异丙基氨基-2-(R,S)-氟代丁酸盐酸盐的制备
于50ml圆底烧瓶中加入4-氨基-2-(R,S)-氟代丁酸盐酸盐(1.1g，7.0mmol)，用饱和Na2CO3水溶液调节pH值至8，加入丙酮(15ml)和5％Pd-C(100mg)，用氮气置换空气后再用氢气置换氮气，在室温下反应6小时，过滤除去Pd-C，用6N盐酸调节溶液pH至酸性，减压浓缩，得到浅黄色固体。加入10ml甲醇加以溶解，将其置于冰浴中搅拌30min，过滤，将滤液浓缩，将残余物用6N的盐酸(100ml)回流4小时，通过旋转蒸发除去溶剂，所得固体经乙腈处理，得到白色固体1.05g，收率75％。
ESI-MS m/z[M+H]+164.12。
实施例3
4-N,N-二乙氨基-2-(R,S)-三氟甲基丁酸盐酸盐的制备
于50ml圆底烧瓶中加入4-氨基-2-(R,S)-三氟甲基丁酸盐酸盐(2.07g，10mmol)，用1N NaHCO3水溶液调节pH值至8，加入乙腈50ml，滴加溴乙烷(2.18g，20mmol)与乙腈的混合溶液(10ml)，用碳酸氢钠溶液维持反应液pH 7-8，在反应结束后，加盐酸调节pH至5以下，减压浓缩，得到浅黄色固体。加入10ml甲醇，搅拌30min，过滤，将滤液浓缩，将残余物用6N盐酸(100ml)回流4小时，通过旋转蒸发除去溶剂，得到白色固体，收率13％。
ESI-MS m/z[M+H]+228.16。
实施例4
4-N-苄基氨基-2,2-二氟代丁酸盐酸盐的制备
以4-氨基-2,2-二氟代丁酸盐酸盐(1.1g，5.6mmol)和苯甲醛为原料，按照实施例2中所述的方法制备标题化合物，收率73％。
ESI-MS m/z[M+H]+230.06。
实施例5
4-N-异丁基氨基-2-(R,S)-二氟甲基丁酸盐酸盐的制备
以4-氨基-2(R,S)-二氟甲基丁酸盐酸盐(1.90g，10mmol)和丁酮(15ml)为原料，按照实施例2中所述的方法制备标题化合物，得到白色固体1.1g，收率45％。
m.p.：141-142℃；
ESI-MS m/z[M+H]+210.1。
实施例6
4-N-(氮杂环丙-1-基)-2-(R,S)-二氟甲基丁酸盐酸盐的制备
于50ml圆底烧瓶中加入4-氨基-2-(R,S)-二氟甲基丁酸盐酸盐(1.90g，10mmol)，用NaHCO3水溶液调节pH至7-8，加入乙腈15ml及1-氯-2-溴乙烷(10mmol)，在常温下反应0.5h，加热回流反应2h，通过减压蒸发除去溶剂，在残余物中加入10ml甲醇，将其置于冰浴中搅拌30min，过滤，将滤液浓缩，将残余物用6N的盐酸(100ml)回流4小时，通过旋转蒸发除去溶剂，得到白色固体0.7g。
ESI-MS m/z[M+H]+180.14。
实施例7
4-N-(四氢吡咯-1-基)-2-(R,S)-氟代丁酸盐酸盐的制备
以4-氨基-2(R,S)-氟代丁酸和1-氯-4-溴丁烷为原料，按照实施例6中所述的方法制备标题化合物。
ESI-MS m/z[M+H]+176.1。
实施例8
3-N-苄基氨基-2(R,S)-(1,1-二氟甲基)丙酸盐酸盐的制备
以3-氨基-2(R,S)-(1,1-二氟甲基)丙酸盐酸盐和苯甲醛为原料，按照实施例2中所述的方法制备标题化合物。
ESI-MS m/z[M+H]+230.19。
实施例9
6-N-环己基氨基-2-(R,S)-三氟甲基己酸盐酸盐的制备
以6-氨基-2-(R,S)-三氟甲基己酸盐酸盐和环己酮为原料，按照实施例2中所述的方法制备标题化合物。
ESI-MS m/z[M+H]+282.08。
参照上述实施例，发明人还制得了以下化合物：
4-N,N-二甲氨基-2-(R,S)-氟代丁酸钠(ESI-MS m/z[M-H]149.03)；
4-N,N-二乙氨基-2-(R,S)-氟代丁酸钙(ESI-MS m/z[M-H]177.08)；
3-N-苄基氨基-2-(R,S)-苄氧基丙酸铝(ESI-MS m/z[M-H]197.04)；
4-N,N-二甲氨基-2-(R,S)-氟代丁酰氯盐酸盐(ESI-MS m/z[M-H]168.01)；
4-N-苄基氨基-2,2-二氟代丁酰氯盐酸盐(ESI-MS m/z[M-H]248.03)；
4-N,N-二甲氨基-2-(R,S)-氟代丁酸(ESI-MS m/z[M-H]150.08)；和
4-N,N-二甲氨基-2-(S)-氟代丁酸盐酸盐(ESI-MS m/z[M-H]150.11)。
B.本发明的水溶性紫杉烷类衍生物的制备
B-1.紫杉醇类衍生物的制备
实施例10
2′-O-[4-N,N-二甲基氨基-2(R)-氟代丁酰基]紫杉醇盐酸盐(化合物01)
1)4-N,N-二甲基氨基-2(R)-氟代丁酰氯盐酸盐的制备：于烧瓶中，将4-N,N-二甲基氨基-2(R)-氟代丁酸盐酸盐(10mmol)加入二氯亚砜10ml中，缓慢加热至40℃，反应4小时。通过减压蒸发除去二氯亚砜，加入无水二氯甲烷15ml，再通过减压蒸发除去溶剂，在残余物中加入无水二氯甲烷60ml，备用。
2)在-50℃下，在150ml二氯甲烷(DCM)中加入紫杉醇1.6g、4-N,N-二甲基吡啶1.4g，搅拌溶使之解。缓缓滴加步骤1)中制得的4-N,N-二甲基氨基-2(R)-氟代丁酰氯盐酸盐的二氯甲烷溶液，经HPLC检测反应，反应完全后用饱和氯化钠水溶液(用盐酸调节pH约3.0)洗涤DCM层，用无水硫酸钠干燥有机层，过滤，通过旋转蒸发除去DCM，将残余物用丙酮和甲基叔 丁基醚结晶，得到白色固体，收率50％。
ESI-MS m/z[M+H]+：985.4。
1H-NMR(400MHz,DMSO)：δ7.86(m,2H),7.79(m,2H),7.68(t,1H),7.59(m,3H),7.48(t,2H),7.38(m,2H),7.25(m,3H),6.18(s,1H),6.15(s,1H),5.79(s,1H),4.98(t,2H),4.85(d,J＝6.24Hz,1H),4.26(d,1H),3.72(d,J＝7.62Hz,1H),3.64(t,1H),2.89(t,2H),2.54(s,1H),2.26(t,2H),2.18(m,13H),2.01(s,3H),1.95(m,2H),1.86(m,1H),1.75(m,1H),1.68(m,1H),1.52(s,6H),1.41(s,3H)。
13C-NMR(600MHz,DMSO)：δ＝203.64,171.32,170.65,169.63,168.96,165.98,165.86,140.36,140.21,137.12,134.65,134.12,133.98,133.89,133.21,130.65,129.94,128.98,128.54,128.43,128.12,85.12,81.45,80.65,78.23,76.58,76.46,76.45,74.98,72.56,70.23,59.64,54.87,53.03,48.65,43.45,42.26,42.15,41.96,38.96,34.45,28.20,23.97,21.65,21.01,11.23。
实施例11
2′-O-[4-N,N-二甲基氨基-2(R)-氟代丁酰基]紫杉醇甲磺酸盐(化合物C1)
将实施例10中制得的盐酸盐溶于DCM(25ml)中，用pH为3的含甲磺酸钠1mol/L以上的溶液(用甲磺酸调节pH值)洗涤(15ml*4)。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，通过减压蒸发除去溶剂，将残余物用丙酮和甲基叔丁基醚结晶，得到白色固体，收率53％。
实施例12
2′-O-[4-N,N-二甲基氨基-2(R,S)-氟代丁酰基]紫杉醇盐酸盐(化合物03)
在-50℃下，在150ml二氯甲烷(DCM)中加入紫杉醇2g、4-N,N-二甲基吡啶1.9g，搅拌使之溶解。经HPLC检测反应，缓缓滴加3％的4-N,N-二甲基氨基-2(R,S)-氟代丁酰氯盐酸盐(以4-N,N-二甲基氨基-2(R,S)-氟代丁酸盐酸盐为原料，按实施例10.1制得)的二氯甲烷溶液，经HPLC监测反应。反应完全后用饱和氯化钠水溶液(盐酸调节pH约3.0)洗涤DCM层，用无水硫酸钠干燥有机层，过滤，通过旋转蒸发除去DCM，将残余物用丙酮和甲基叔丁基醚结晶，得到白色固体，收率48％。
ESI-MS m/z[M+H]+：985.4。
实施例13
2′-O-[4-N,N-二甲基氨基-2-(R,S)-二氟甲基丁酰基]紫杉醇枸橼酸盐(C92)：
在50℃下，在150ml乙腈中加入4-(N,N-二甲基)氨基-2(R,S)-二氟甲基丁酸盐酸盐2.0g、4-N,N-二甲基吡啶1.8g、二环己基碳二亚胺2.1g。加入紫杉醇1.6g，反应18小时。反应完全后通过减压蒸发除去溶剂，将残余物用二氯甲烷(100ml)溶解，用饱和氯化钠水溶液(盐酸调节pH约3.0)洗涤DCM层，用无水硫酸钠干燥有机层，过滤，通过旋转蒸发除去DCM，将残余物用少量丙酮溶解，加入异丙醚析晶，得到2′-O-[4-N,N-二甲基氨基-2-(R,S)-二氟甲基丁酰基]紫杉醇盐酸盐1.2g。将所得盐酸盐溶于100ml二氯甲烷，用pH为3的枸橼酸和枸橼酸钠的水溶液洗涤二氯甲烷层，将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，通过旋转蒸发除去溶剂，得到2′-O-[4-N,N-二甲基氨基-2-(R,S)-二氟甲基丁酰基]紫杉醇枸橼酸盐1.05g。
ESI-MS m/z[M+H]+：1017.54。
B-2.多西他赛类衍生物的制备
实施例14
2′-O-[4-N,N-二甲基氨基-2(R)-氟代丁酰基]多西他赛盐酸盐(化合物04)
在-15℃下，在150ml二氯甲烷(DCM)中加入多西他赛2.1g、4-N,N-二甲基吡啶1.8g，搅拌使之溶解，缓缓滴加4-N,N-二甲基氨基-2(R)-氟代丁酰氯盐酸盐(以4-N,N-二甲基氨基-2(R)-氟代丁酸盐酸盐为原料，按照实施例10.1制得)的二氯甲烷溶液，经HPLC检测反应，反应完全后用饱和氯化钠水溶液(用盐酸调节pH约3.0)洗涤DCM层，用无水硫酸钠干燥有机层，过滤，通过旋转蒸发除去DCM，将残余物用丙酮和甲基叔丁基醚结晶，得到白色固体，收率51％。
ESI-MS m/z[M+H]+：939.54。
1H-NMR(400MHz,DMSO)：δ7.93(dd,2H),7.64(dt,1H),7.40(m,2H),7.19(d,J＝6.42Hz,2H),5.82(s,3H),5.38(m,1H,),5.33(m,1H),5.23(d,J＝7.64Hz,2H),5.13(m,1H),5.00(d,J＝5.23Hz 1H,),4.89(m,1H),4.44(s,1H),4.00(s,3H),3.63(d,J＝7.17Hz,2H),2.59(dd,1H),2.45(s,1H),2.43(m, 3H),2.14(m,6H),2.06(m,5H),1.88(s,3H),1.61(m,1H),1.33(s,1H),1.14(m,7H),0.97(s,15H),0.82(t,3H)。
13C-NMR(600MHz,DMSO)：δ209.458,169.376,168.425,167.682,167.513,166.869,165.229,155.167,137.026,136.896,135.884,133.171,131.278,129.960,129.539,128.542,128.044,127.201,86.406,85.187,83.701,80.367,79.033,78.811,78.596,76.788,75.416,74.703,73.715,71.883,70.710,67.308,57.007,54.708,51.949,45.925,42.867,42.515,42.086,39.909,39.771,39.625,39.488,39.350,39.212,39.074,38.077,36.391,34.675,29.777,28.980,28.337,28.061,26.566,26.436,26.298,23.209,22.405,20.627,13.806,13.614,10.717,9.667。
实施例15
2′-O-[4-N,N-二甲基氨基-2(R)-氟代丁酰基]多西他赛甲磺酸盐(化合物C4)
将实施例14制得的盐酸盐溶于DCM(25ml)中，用pH为3的含甲磺酸钠1mol/L以上的溶液(用甲磺酸调节pH值)洗涤(15ml*4)，将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，通过减压蒸发除去溶剂，将残余物用丙酮和甲基叔丁基醚结晶，得到白色固体，收率47％。
实施例16
2′-O-[4-氨基-2(R,S)-三氟甲基丁酰基]多西他赛甲磺酸盐(C59)
在-60℃下，在150ml二氯甲烷中加入多西他赛1.4g、4-N,N-二甲基吡啶1.2g，搅拌使之溶解。经HPLC检测反应，缓缓滴加5％的4-N,N-二苄基氨基-2(R,S)-三氟甲基丁酰氯盐酸盐(以4-N,N-二苄基氨基-2(R,S)-三氟甲基丁酸盐酸盐为原料，按实施例10.1制得)的二氯甲烷溶液，按照实施例10中所述的操作制备得到固体1.25g。将所得固体在钯炭催化下氢解脱苄基得到固体1.1g，将其用二氯甲烷100ml溶解后，用pH为3的甲磺酸和甲磺酸钠的水溶液洗涤二氯甲烷层，将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，通过旋转蒸发除去溶剂，得到2′-O-[4-氨基-2-(R,S)-三氟甲基丁酰基]多西他赛甲磺酸盐950mg。
ESI-MS m/z[M+H]+：961.38。
B-3.卡博他赛类衍生物的制备
实施例17
2′-O-[4-N,N-二甲基氨基-2(R,S)-氟代丁酰基]卡博他赛盐酸盐(化合物09)
在-30℃下，在150ml二氯甲烷(DCM)中加入卡博他赛1.8g、4-N,N-二甲基吡啶1.7g，搅拌使之溶解。经HPLC检测反应，缓缓滴加4-N,N-二乙基氨基-2(R,S)-氟代丁酰氯盐酸盐的二氯甲烷溶液。按照实施例4的操作制备得到固体1.4g。
ESI-MS m/z[M+H]+：967.62。
1H-NMR(400MHz,DMSO)：δ7.93(dd,2H),7.64(dt,1H),7.40(m,2H),7.19(d,J＝6.42Hz,2H),5.82(s,3H),5.38(m,1H),5.33(m,1H),5.23(d,J＝7.64Hz,2H),5.13(m,1H),5.00(d,J＝5.23Hz,1H),4.89(m,1H),4.44(s,1H),4.00(s,3H),3.63(d,J＝7.17Hz,2H),3.44(s,3H),3.58(s,3H),2.59(dd,1H),2.45(s,1H),2.43(m,3H),2.14(m,6H),2.06(m,5H),1.88(s,3H),1.61(m,1H),1.33(s,1H),1.14(m,7H),0.97(s,15H),0.82(t,3H)。
13C-NMR(600MHz,DMSO)：δ209.45,169.37,168.42,167.68,167.51,166.87,165.23,155.17,137.02,136.89,135.88,133.17,131.28,129.96,129.54,128.54,128.04,127.20,86.40,85.18,83.70,80.36,79.03,78.81,78.59,76.78,75.42,74.70,73.72,71.88,70.71,67.31,57.01,56.48,54.71,51.95,45.93,42.87,42.52,42.08,39.91,39.77,39.63,39.48,39.35,39.21,39.07,38.08,36.39,34.68,29.78,28.98,28.34,28.06,26.57,26.44,26.29,23.21,22.41,20.63,13.81,13.61,10.72,9.67。
B-4.纳络他赛类衍生物的制备
实施例18
2′-O-[4-N,N-二甲基氨基-2-(R)-氟代丁酰基]纳络他赛盐酸盐(化合物C39)
在-20℃下，在150ml二氯甲烷(DCM)中加入纳络他赛1.3g、4-N,N-二甲基吡啶1.3g，搅拌使之溶解。经HPLC检测反应，缓缓滴加4-N,N-二甲基胺基-2-(R)-氟代丁酰氯盐酸盐的二氯甲烷溶液，按照实施例10的操作 制备得到固体0.9g。
ESI-MS m/z[M+H]+：963.40。
B-5.特色他赛类衍生物的制备
实施例19
2′-O-[4-N,N-二甲基氨基-2-(R)-氟代丁酰基]特色他赛盐酸盐(化合物C43)
在-40℃下，在100ml二氯甲烷(DCM)中加入特色他赛1g、4-N,N-二甲基吡啶0.8g，搅拌使之溶解。经HPLC检测反应，缓缓滴加-4-N,N-二甲基胺基-2-(R)-氟代丁酰氯盐酸盐的二氯甲烷溶液，按照实施例4的操作进行反应。反应完全后用饱和氯化钠水溶液(用盐酸调节pH约6.0)洗涤DCM层，用无水硫酸钠干燥有机层，过滤，通过旋转蒸发除去DCM，将残余物用丙酮和甲基叔丁基醚结晶，得到白色固体0.7g。
ESI-MS m/z[M+H]+：1013.52。
发明人参照上述实施例还制得以下化合物：
2′-O-[4-N,N-二甲基氨基-2(S)-氟代丁酰基]紫杉醇盐酸盐(化合物编号02)：ESI-MS m/z[M+H]+985.39
2′-O-[4-N,N-二甲基氨基-2(S)-氟代丁酰基]多西他赛盐酸盐(化合物编号05)：ESI-MS m/z[M+H]+939.55
2′-O-[4-N,N-二甲基氨基-2(R,S)-氟代丁酰基]多西他赛盐酸盐(化合物编号06)：ESI-MS m/z[M+H]+939.57
2′-O-[4-N,N-二甲基氨基-2(R)-氟代丁酰基]卡巴他赛盐酸盐(化合物编号07)：ESI-MS m/z[M+H]+967.59
2′-O-[4-N,N-二甲基氨基-2(S)-氟代丁酰基]卡巴他赛盐酸盐(化合物编号08)：ESI-MS m/z[M+H]+967.62
2′-O-[4-氨基-2-(R)-二氟甲基丁酰基]卡巴他赛硫酸氢钠盐(化合物编号10)：ESI-MS m/z[M+H]+971.41
2′-O-[4-N,N-二乙基氨基-2-甲基-2(R)-2-三氟甲基丁酰基]卡巴他赛甲磺酸盐(化合物编号11)：ESI-MS m/z[M+H]+1059.49
2′-O-[4-N-甲基-N-乙基氨基-2(R)-2-二氟乙基戊酰基]多西他赛盐酸盐(化合物编号12)：ESI-MS m/z[M+H]+1013.45
2′-O-[4-N,N-二甲基氨基-2(R)-氟代戊酰基]多西他赛甲磺酸盐(化合物编号13)：ESI-MS m/z[M+H]+953.43
2′-O-[4-(N杂环丙烷-1-基)氨基-2,2-二氟代庚酰基]多西他赛甲磺酸盐(化合物编号14)：ESI-MS m/z[M+H]+997.37
2′-O-[4-N-甲基-N-环戊基氨基-2-三氟甲-2-氟辛酰基]紫杉醇甲磺酸盐(化合物编号15)：ESI-MS m/z[M+H]+1163.41
2′-O-[4-N,N-二甲基-2(R)-氟代戊酰基]纳络他赛甲磺酸盐(化合物编号16)：ESI-MS m/z[M+H]+977.29
2′-O-[4-N,N-二甲基-2(R)-氟代戊酰基]特色他赛甲磺酸盐(化合物编号17)：ESI-MS m/z[M+H]+1027.39
2′-O-[4-N,N-二甲基氨基-2(S)-氟代丁酰基]紫杉醇甲磺酸盐(化合物编号C2)：ESI-MS m/z[M+H]+985.37
2′-O-[4-N,N-二甲基氨基-2(R,S)-氟代丁酰基]紫杉醇甲磺酸盐(化合物编号C3)：ESI-MS m/z[M+H]+985.41
2′-O-[4-N,N-二甲基氨基-2(S)-氟代丁酰基]多西他赛甲磺酸盐(化合物编号C5)：ESI-MS m/z[M+H]+939.55
2′-O-[4-N,N-二甲基氨基-2(R,S)-氟代丁酰基]多西他赛甲磺酸盐(化合物编号C6)：ESI-MS m/z[M+H]+939.56
2′-O-[4-N,N-二甲基氨基-2(R)-氟代丁酰基]卡巴他赛甲磺酸盐(化合物编号C7)：ESI-MS m/z[M+H]+967.58
2′-O-[4-N,N-二甲基氨基-2(S)-氟代丁酰基]卡巴他赛甲磺酸盐(化合物编号C8)：ESI-MS m/z[M+H]+967.54
2′-O-[4-N,N-二甲基氨基-2(R,S)-氟代丁酰基]卡巴他赛甲磺酸盐(化合物编号C9)：ESI-MS m/z[M+H]+967.62
2′-O-[4-氨基-2-(R)-二氟甲基丁酰基]卡巴他赛硫酸盐(化合物编号C10)：ESI-MS m/z[M+H]+971.39
2′-O-[4-N,N-二乙基氨基-2-甲基-2(R)-2-三氟甲基丁酰基]卡巴他赛盐酸盐(化合物编号C11)：ESI-MS m/z[M+H]+1059.54
2′-O-[4-N-甲基-N-乙基氨基-2(R)-2-二氟乙基戊酰基]多西他赛甲磺酸盐(化合物编号C12)：ESI-MS m/z[M+H]+1013.43
2′-O-[4-N,N-二甲基氨基-2(R)-氟代戊酰基]多西他赛盐酸盐(化合物编号C13)：ESI-MS m/z[M+H]+953.41
2′-O-[4-(N杂环丙烷-1-基)氨基-2,2-二氟代庚酰基]多西他赛盐酸盐(化合物编号C14)：ESI-MS m/z[M+H]+997.39
2′-O-[4-N-甲基-N-环戊基氨基-2-三氟甲-2-氟辛酰基]紫杉醇盐酸盐(化合物编号C15)：ESI-MS m/z[M+H]+1163.38
2′-O-[4-N,N-二甲基-2(R)-氟代戊酰基]纳络他赛盐酸盐(化合物编号C16)：ESI-MS m/z[M+H]+977.30
2′-O-[4-N,N-二甲基-2(R)-氟代戊酰基]特色他赛盐酸盐(化合物编号C17)：ESI-MS m/z[M+H]+1027.36
2′-O-[4-N-甲基-N-乙基氨基-2(R)-氟代丁酰基]紫杉醇甲磺酸盐(化合物编号C18)：ESI-MS m/z[M+H]+999.42
2′-O-[4-N,N-二乙基氨基-2(S)-氟代丁酰基]紫杉醇富马酸盐(化合物编号C19)：ESI-MS m/z[M+H]+1013.41
2′-O-[4-N-甲基-N-异丙基氨基-2(R,S)-氟代丁酰基]紫杉醇盐酸盐(化合物编号C20)：ESI-MS m/z[M+H]+1013.43
2′-O-[4-N,N-二甲基氨基-2(R,S)-2-三氟甲基丁酰基]紫杉醇对甲苯磺酸盐(化合物编号C21)：ESI-MS m/z[M+H]+1035.38
2′-O-[4-N,N-二甲基氨基-2(R,S)-2-二氟甲基丁酰基]紫杉醇盐酸盐(化合物编号C22)：ESI-MS m/z[M+H]+1017.23
2′-O-[4-N,N-二甲基氨基-2(R)-氟代戊酰基]紫杉醇马来酸盐(化合物编号C23)：ESI-MS m/z[M+H]+999.34
2′-O-[4-N,N-二甲基氨基-2(S)-2-二氟甲基己酰基]紫杉醇硫酸盐(化合物编号C24)：ESI-MS m/z[M+H]+1045.44
2′-O-[4-N-甲基-N-乙基氨基-2(R)-氟代丁酰基]多西他赛甲磺酸盐(化合物编号C25)：ESI-MS m/z[M+H]+953.44
2′-O-[4-N,N-二乙基氨基-2(S)-氟代丁酰基]多西他赛马来酸盐(化合物编号C26)：ESI-MS m/z[M+H]+967.45
2′-O-[4-N-甲基-N-异丙基氨基-2(R)-氟代丁酰基]多西他赛盐酸盐(化合物编号C27)：ESI-MS m/z[M+H]+967.42
2′-O-[4-N,N-二甲基氨基-2(R)-2-三氟甲基丁酰基]多西他赛甲磺酸盐(化合物编号C28)：ESI-MS m/z[M+H]+989.38
2′-O-[4-N,N-二甲基氨基-2(R,S)-2-二氟甲基丁酰基]多西他赛盐酸盐(化合物编号C29)：ESI-MS m/z[M+H]+971.35
2′-O-[4-N,N-二甲基氨基-2(R,S)-氟代戊酰基]多西他赛甲磺酸盐(化合物编号C30)：ESI-MS m/z[M+H]+953.47
2′-O-[4-N,N-二甲基氨基-2(S)-氟代己酰基]多西他赛硫酸盐(化合物编号C31)：ESI-MS m/z[M+H]+967.41
2′-O-[4-N-甲基-N-乙基氨基-2(R)-氟代丁酰基]卡巴他赛马来酸盐(化合物编号C32)：ESI-MS m/z[M+H]+981.35
2′-O-[4-N,N-二乙基氨基-2(R)-氟代丁酰基]卡巴他赛甲磺酸盐(化合物编号C33)：ESI-MS m/z[M+H]+995.51
2′-O-[4-N-甲基-N-异丙基氨基-2(R)-氟代丁酰基]卡巴他赛盐酸盐(化合物编号C34)：ESI-MS m/z[M+H]+995.47
2′-O-[4-N,N-二甲基氨基-2(R)-2-三氟甲基丁酰基]卡巴他赛甲磺酸盐(化合物编号C35)：ESI-MS m/z[M+H]+1017.52
2′-O-[4-N,N-二甲基氨基-2(R)-2-二氟甲基丁酰基]卡巴他赛对甲苯磺酸盐(化合物编号C36)：ESI-MS m/z[M+H]+999.46
2′-O-[4-N,N-二甲基氨基-2(R)-氟代戊酰基]卡巴他赛盐酸盐(化合物编号C37)：ESI-MS m/z[M+H]+981.33
2′-O-[4-N,N-二甲基氨基-2(R)-氟代己酰基]卡巴他赛硫酸盐(化合物编号C38)：ESI-MS m/z[M+H]+995.34
2′-O-[4-N-甲基-N-乙基氨基-2(R,S)-氟代丁酰基]纳络他赛盐酸盐(化合物编号C40)：ESI-MS m/z[M+H]+977.54
2′-O-[4-N-甲基-N-异丙基氨基-2(R,S)-2-三氟甲基丁酰基]纳络他赛马来酸盐(化合物编号C41)：ESI-MS m/z[M+H]+1041.35
2′-O-[4-N,N-二甲基氨基-2(S)-氟代戊酰基]纳络他赛磷酸盐(化合物编号C42)：ESI-MS m/z[M+H]+977.65
2′-O-[4-N,N-二乙基氨基-2(S)-氟代丁酰基]特色他赛盐酸盐(化合物编号C44)：ESI-MS m/z[M+H]+1041.52
2′-O-[4-N-甲基-N-异丙基氨基-2(R,S)-2-三氟甲基丁酰基]特色他赛丁二酸盐(化合物编号C45)：ESI-MS m/z[M+H]+1091.51
2′-O-[4-(四氢吡咯-1基)氨基-2(R,S)-氟代戊酰基]特色他赛硫酸盐(化合物编号C46)：ESI-MS m/z[M+H]+1053.48
2′-O-[4-N,N-二乙基氨基-2(R)-氟代丁酰基]紫杉醇盐酸盐(化合物编号C51)：ESI-MS m/z[M+H]+1013.35
2′-O-[3-N,N-二甲基氨基-2-(R,S)-氟代丙酰基]紫杉醇盐酸盐(化合物编号C52)：ESI-MS m/z[M+H]+971.28
2′-O-[4-N-苄基氨基-2(S)-氟代丁酰基]多西他赛盐酸盐(化合物编号C62)：ESI-MS m/z[M+H]+1001.36
2′-O-[3-(N,N-二乙基)氨基-2-(R,S)-三氟甲基丙酰基]多西他赛盐酸盐(化合物编号C63)：ESI-MS m/z[M+H]+1003.34
2′-O-[4-(N-甲基)氨基-2-(R)-三氟甲基丁酰基]紫杉醇盐酸盐(化合物编号C65)：ESI-MS m/z[M+H]+1021.24
2′-O-[3-(N-异丙基)氨基-2-(R,S)-二氟甲基丙酰基]卡博他赛盐酸盐(化合物编号C66)：ESI-MS m/z[M+H]+999.38
2′-O-[5-(N,N-二甲基)氨基-2-(R)-氟代戊酰基]紫杉醇盐酸盐(化合物编号C74)：ESI-MS m/z[M+H]+999.33
2′-O-[4-(N,N-二甲基)氨基-2-(S)-三氟甲基丁酰基]卡博他赛盐酸盐(化合物编号C75)：ESI-MS m/z[M+H]+1017.41
2′-O-[4-(N-异丙基)氨基-2(R,S)-三氟甲基丁酰基]紫杉醇盐酸盐(化合物编号C76)：ESI-MS m/z[M+H]+1049.37
2′-O-[5-N,N-二甲基氨基-2-(S)-三氟甲基戊酰基]多西他赛盐酸盐(化合物编号C79)：ESI-MS m/z[M+H]+1003.31
2′-O-[4-N-苄基氨基-2-甲基-2-(R,S)-氟代丁酰基]紫杉醇盐酸盐(化合物编号C80)：ESI-MS m/z[M+H]+1061.32
2′-O-[4-N,N-二甲基氨基-2-(R)-二氟甲基丁酰基]多西他赛盐酸盐(化合物编号C87)：ESI-MS m/z[M+H]+971.29
2′-O-[3-环戊氨基-2-乙基-2-(R,S)-三氟甲基丙酰基]多西他赛盐酸盐(化合物编号C95)：ESI-MS m/z[M+H]+1001.31
2′-O-[5-N-苄基氨基-2-苄基-2-(R)-二氟甲基戊酰基]卡博他赛盐酸盐(化合物编号C97)：ESI-MS m/z[M+H]+1075.42
2′-O-[4-(4-哌啶-1-基)-2-(S)-三氟甲基丁酰基]卡博他赛盐酸盐(化合物编号C99)：ESI-MS m/z[M+H]+1057.35
2′-O-[4-N,N-二甲基氨基-2-(S)-氟代丁酰基]纳络他赛盐酸盐(化合物编号C102)：ESI-MS m/z[M+H]+963.34
2′-O-[4-N,N-二甲基氨基-2-(R)-氟代丁酰基]特色他赛盐酸盐(化合物编号C107)：ESI-MS m/z[M+H]+1013.41。
发明人提供以下实验例来证明本发明的水溶性紫杉烷类衍生物的令人惊讶且出乎预料的有益效果。
实验例
实验例1.1.在生理盐水中的溶解度：
Figure PCTCN2015073178-appb-000011
Figure PCTCN2015073178-appb-000012
Figure PCTCN2015073178-appb-000013
实验例2.体外鼠血浆分解实验：
将所得的水溶性紫杉烷类系列衍生物(如下图所示)分别配制成0.2mg/ml的水溶液。各取0.1ml溶液，分别加入到0.9ml新鲜的SD大鼠血浆中(肝素抗凝)，充分混匀，置于37℃恒温水浴中孵育并计时。在孵育后2分钟、5分钟、10分钟各样本分别取0.2ml溶液，加入冷却到-20℃的乙腈0.4ml以沉淀蛋白质。振摇，离心10分钟(10000转/分)，取上清液，经HPLC检测。结果见下表2：
Figure PCTCN2015073178-appb-000014
Figure PCTCN2015073178-appb-000015
Figure PCTCN2015073178-appb-000016
实验例3.体外兔血浆分解实验：
将所得的水溶性紫杉烷类系列衍生物(如下图所示)分别配制成0.2mg/ml的水溶液，各取0.1ml溶液，分别加入到0.9ml新鲜的新西兰大白兔兔血浆中(肝素抗凝)，充分混匀，置于37℃恒温水浴中孵育并计时。在孵育后5分钟、20分钟、60分钟各样本分别取0.2ml溶液，加入冷却到-20℃的乙腈0.4ml以沉淀蛋白质，振摇，离心10分钟(10000转/分)，取上清液，经HPLC检测。结果如下表3所示：
Figure PCTCN2015073178-appb-000017
Figure PCTCN2015073178-appb-000018
实验例4.水溶性紫杉醇衍生物的大鼠体内代谢实验：
4.1.研究方法：
取SD大鼠12只，雄性，体重200-220g，随机分为4组，分别静脉注射给药5mg/kg的化合物01、02、03和市售紫杉醇，给药体积为5ml/kg。化合物01、02、03以pH为5的5％葡萄糖注射液配制，紫杉醇为市售注射药。于给药后5min经大鼠眼球后静脉丛取静脉血0.3ml，置于肝素化试管中，在11000rpm下离心5min。分离血浆，以液相色谱-串联质谱法测定血浆中化合物的浓度。
4.2.结果：
静脉注射化合物01、02、03后，血浆中未检测到化合物01、02、03，只能检测到紫杉醇。
每组动物血浆中紫杉醇平均浓度依次为(ng/ml)：1789，1637，1825，1793。
实验例5.水溶性多西他赛衍生物的大鼠体内代谢实验：
5.1.研究方法：
取SD大鼠12只，雄性，体重200-220g，随机分为4组，分别静脉注射给药5mg/kg的化合物04、05、06和市售多西他赛。给药体积为5ml/kg，化合物04、05、06以pH为5的5％葡萄糖注射液配制，多西他赛为市售注射药。于给药后5min经大鼠眼球后静脉丛取静脉血0.3ml，置于肝素化试管中，在11000rpm下离心5min。分离血浆，以液相色谱-串联质谱法测定血浆中化合物的浓度。
5.2.结果：
静脉注射化合物04、05、06后，血浆中未检测到化合物04、05、06，只能检测到多西他赛。
每组动物血浆中多西他赛浓度依次为(ng/ml)：1506、1387、1621、769。
实验例6.水溶性紫杉烷类衍生物的抗肿瘤活性实验
6.1水溶性紫杉醇衍生物的抗人卵巢癌SK-OV-3裸鼠皮下移植瘤活性实验
目的：评价并比较水溶性紫杉醇衍生物、紫杉醇、
Figure PCTCN2015073178-appb-000019
的抗人卵巢癌SK-OV-3裸鼠皮下移植瘤活性。
给药方案与实验步骤：
裸小鼠皮下接种人卵巢癌SK-OV-3细胞，待肿瘤生长至100-150mm3后，将动物随机分组(D0)，分别给药水溶性紫杉醇衍生物(结构如下图所示)、紫杉醇、
Figure PCTCN2015073178-appb-000020
每天一次，共5天。给药剂量和给药方案见下表。每周测量肿瘤体积2-3次，称量动物体重，记录数据，直至分组后的第22天(D22)。
肿瘤体积(V)计算公式为：V＝1/2×a×b2，其中a、b分别表示长、宽。
T/C(％)＝(T-T0)/(C-C0)×100，其中T、C为实验结束时的肿瘤体积；T0、C0为实验开始时的肿瘤体积。
抗肿瘤活性结果如下表4所示：
Figure PCTCN2015073178-appb-000021
Figure PCTCN2015073178-appb-000022
D0：第一次给药时间；
△为P(D22)值为0.000，指与对照相比，采用Student’s t检验。
实验开始时小鼠数目：对照组n＝10，给药组n＝6。
C*为氨基酸侧链手性碳构型。
结论：所述水溶性紫杉醇衍生物对人卵巢癌SK-OV-3均有抑制作用。
6.2.水溶性多西他赛衍生物的抗人***癌PC-3裸鼠皮下移植瘤活性实验
目的：评价并比较水溶性多西他赛衍生物、多西他赛的抗人***癌PC-3的裸鼠皮下移植瘤活性。
给药方案与实验步骤：
裸小鼠皮下接种人***癌PC-3细胞，待肿瘤生长至100-150mm3后，将动物随机分组，于当天各组动物分别给药水溶性多西他赛衍生物(结构如下图所示)、多西他赛1次(D0)。给药剂量和给药方案见下表。每周测量肿瘤体积2-3次，称量动物体重，记录数据，直至分组后第20天(D20)。
肿瘤体积(V)计算公式为：V＝1/2×a×b2，其中a、b分别表示长、宽。
T/C(％)＝(T-T0)/(C-C0)×100，其中T、C为实验结束时的肿瘤体积；T0、C0为实验开始时的肿瘤体积。
抗肿瘤活性结果如下表5所示：
Figure PCTCN2015073178-appb-000023
Figure PCTCN2015073178-appb-000024
Figure PCTCN2015073178-appb-000025
D0：第一次给药时间；
△为P(D20)值为0.000，指与对照相比，采用Student’s t检验。
实验开始时小鼠数目：对照组n＝10，给药组n＝6。
C*为氨基酸侧链手性碳构型。
结论：所述水溶性多西他赛衍生物对人***癌PC-3均有抑制作用。
6.3.水溶性卡巴他赛衍生物的抗人***癌PC-3裸鼠皮下移植瘤活性实验
目的：评价并比较水溶性卡巴他赛衍生物、卡巴他赛的抗人***癌PC-3裸鼠皮下移植瘤活性。
给药方案与实验步骤：
裸小鼠皮下接种人***癌PC-3细胞，待肿瘤生长至100-150mm3后，将动物随机分组，于当天各组动物分别给药水溶性卡巴他赛衍生物(结构如下图所示)、卡巴他赛1次(D0)。给药剂量和给药方案见下表。每周测量肿瘤体积2-3次，称量动物体重，记录数据，直至分组后第20天(D20)。
肿瘤体积(V)计算公式为：V＝1/2×a×b2，其中a、b分别表示长、宽。
T/C(％)＝(T-T0)/(C-C0)×100，其中T、C为实验结束时的肿瘤体积；T0、C0为实验开始时的肿瘤体积。
抗肿瘤活性结果如下表6所示：
Figure PCTCN2015073178-appb-000026
Figure PCTCN2015073178-appb-000027
Figure PCTCN2015073178-appb-000028
D0：第一次给药时间；
△为P(D20)值为0.000，指与对照相比，采用Student’s t检验。
实验开始时小鼠数目：对照组n＝10，给药组n＝6。
C*为氨基酸侧链手性碳构型。
结论：所述水溶性卡巴他赛衍生物对人***癌PC-3均有抑制作用。
6.4.水溶性纳络他赛和特色他赛衍生物的抗人肺小细胞肺癌NCI-H446裸鼠皮下移植瘤活性实验
目的：评价并比较水溶性纳络他赛和特色他赛衍生物抗人肺小细胞肺癌NCI-H446裸鼠皮下移植瘤活性。
给药方案与实验步骤：
裸小鼠皮下接种人肺小细胞肺癌NCI-H446细胞，待肿瘤生长至100-150mm3后，将动物随机分组，于当天各组动物分别给药水溶性纳络他赛和特色他赛衍生物、纳络他赛、特色他赛1次(D0)(结构如下图所示)。给药剂量和给药方案见下表。每周测量肿瘤体积2-3次，称量动物体重，记录数据，直至分组后第20天(D20)。
肿瘤体积(V)计算公式为：V＝1/2×a×b2，其中a、b分别表示长、宽。
T/C(％)＝(T-T0)/(C-C0)×100，其中T、C为实验结束时的肿瘤体积；T0、C0为实验开始时的肿瘤体积。
抗肿瘤活性结果如下表7所示：
Figure PCTCN2015073178-appb-000029
Figure PCTCN2015073178-appb-000030
D0：第一次给药时间；
△为P(D20)值为0.000，指与对照相比，采用Student’s t检验。
实验开始时小鼠数目：对照组n＝10，给药组n＝6。
C*为氨基酸侧链手性碳构型。
结论：水溶性纳络他赛和特色他赛衍生物对人肺小细胞肺癌NCI-H446均有抑制作用。
在进一步的实验过程中，发明人发现本发明的紫杉烷类衍生物水溶性好，而且均能够在血浆中分解释放出紫杉烷类原药，适合抗肿瘤前药的开发。

Claims (16)

  1. 具有如下通式(I-1)、(I-2)或(I-3)的水溶性紫杉烷类衍生物：
    Figure PCTCN2015073178-appb-100001
    其中，
    R1为H或甲基；
    R2为H、甲基或乙酰基；
    R3为苯基或OC(CH3)3；
    X为H、C1-6烷基或F；
    Y为F或者被一个或多个F取代的C1-6烷基；
    n为1、2、3、4、5或6；
    W为NR4R5·A或
    Figure PCTCN2015073178-appb-100002
    R4、R5各自独立地为H、任选地被苯基取代的C1-6烷基、或C3-6环烷基；
    m为0、1、2或3；
    A为药学可接受的酸。
  2. 如权利要求1所述的水溶性紫杉烷类衍生物，其特征在于：在通式(I-1)中，
    R1为H、R2为乙酰基、且R3为苯基；
    R1为H、R2为H、且R3为OC(CH3)3；或者
    R1为甲基、R2为甲基、且R3为OC(CH3)3。
  3. 如权利要求1所述的水溶性紫杉烷类衍生物，其特征在于：在通式(I-2)中，
    R2为乙酰基且R3为OC(CH3)3。
  4. 如权利要求1所述的水溶性紫杉烷类衍生物，其特征在于：在通式(I-3)中，
    R3为OC(CH3)3。
  5. 如权利要求1-4任一项所述的水溶性紫杉烷类衍生物，其特征在于：所述C1-6烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或异丁基。
  6. 如权利要求1-4任一项所述的水溶性紫杉烷类衍生物，其特征在于：所述C3-6环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
  7. 如权利要求1-4任一项所述的水溶性紫杉烷类衍生物，其特征在于：X为H、甲基或F。
  8. 如权利要求1-4任一项所述的水溶性紫杉烷类衍生物，其特征在于：Y为F、CF3或CHF2。
  9. 如权利要求1-4任一项所述的水溶性紫杉烷类衍生物，其特征在于：R4、R5各自独立地为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、苄基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
  10. 如权利要求1-4任一项所述的水溶性紫杉烷类衍生物，其特征在于：
    X为H、甲基或F；
    Y为F、CF3或CHF2；
    R4、R5各自独立地为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、苄基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
  11. 如权利要求1-4任一项所述的水溶性紫杉烷类衍生物，其特征在于：所述药学可接受的酸为盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、碳酸、乙酸、丙酸、甲磺酸、乳酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、丁二酸、马来酸、富马酸、酒石酸、枸橼酸或苹果酸。
  12. 如权利要求1-4任一项所述的水溶性紫杉烷类衍生物，其特征在于：当X与Y不同时，同时与X和Y连接的碳原子为单一的R构型、单一的S构型，或R与S构型的混合物。
  13. 如权利要求1所述的水溶性紫杉烷类衍生物，其选自：
    2′-O-[4-N,N-二甲基氨基-2(R)-氟代丁酰基]紫杉醇盐酸盐；
    2′-O-[4-N,N-二甲基氨基-2(R)-氟代丁酰基]紫杉醇甲磺酸盐；
    2′-O-[4-N,N-二甲基氨基-2(R,S)-氟代丁酰基]紫杉醇盐酸盐；
    2′-O-[4-N,N-二甲基氨基-2-(R,S)-二氟甲基丁酰基]紫杉醇枸橼酸盐；
    2′-O-[4-N,N-二甲基氨基-2(R)-氟代丁酰基]多西他赛盐酸盐；
    2′-O-[4-N,N-二甲基氨基-2(R)-氟代丁酰基]多西他赛甲磺酸盐；
    2′-O-[4-氨基-2(R,S)-三氟甲基丁酰基]多西他赛甲磺酸盐；
    2′-O-[4-N,N-二甲基氨基-2(R,S)-氟代丁酰基]卡博他赛盐酸盐；
    2′-O-[4-N,N-二甲基氨基-2-(R)-氟代丁酰基]纳络他赛盐酸盐；
    2′-O-[4-N,N-二甲基氨基-2-(R)-氟代丁酰基]特色他赛盐酸盐；
    2′-O-[4-N,N-二甲基氨基-2(S)-氟代丁酰基]紫杉醇盐酸盐；
    2′-O-[4-N,N-二甲基氨基-2(S)-氟代丁酰基]多西他赛盐酸盐；
    2′-O-[4-N,N-二甲基氨基-2(R,S)-氟代丁酰基]多西他赛盐酸盐；
    2′-O-[4-N,N-二甲基氨基-2(R)-氟代丁酰基]卡巴他赛盐酸盐；
    2′-O-[4-N,N-二甲基氨基-2(S)-氟代丁酰基]卡巴他赛盐酸盐；
    2′-O-[4-氨基-2-(R)-二氟甲基丁酰基]卡巴他赛硫酸氢钠盐；
    2′-O-[4-N,N-二乙基氨基-2-甲基-2(R)-2-三氟甲基丁酰基]卡巴他赛甲磺酸盐；
    2′-O-[4-N-甲基-N-乙基氨基-2(R)-2-二氟乙基戊酰基]多西他赛盐酸盐；
    2′-O-[4-N,N-二甲基氨基-2(R)-氟代戊酰基]多西他赛甲磺酸盐；
    2′-O-[4-(N杂环丙烷-1-基)氨基-2,2-二氟代庚酰基]多西他赛甲磺酸盐；
    2′-O-[4-N-甲基-N-环戊基氨基-2-三氟甲-2-氟辛酰基]紫杉醇甲磺酸盐；
    2′-O-[4-N,N-二甲基-2(R)-氟代戊酰基]纳络他赛甲磺酸盐；
    2′-O-[4-N,N-二甲基-2(R)-氟代戊酰基]特色他赛甲磺酸盐；
    2′-O-[4-N,N-二甲基氨基-2(S)-氟代丁酰基]紫杉醇甲磺酸盐；
    2′-O-[4-N,N-二甲基氨基-2(R,S)-氟代丁酰基]紫杉醇甲磺酸盐；
    2′-O-[4-N,N-二甲基氨基-2(S)-氟代丁酰基]多西他赛甲磺酸盐；
    2′-O-[4-N,N-二甲基氨基-2(R,S)-氟代丁酰基]多西他赛甲磺酸盐；
    2′-O-[4-N,N-二甲基氨基-2(R)-氟代丁酰基]卡巴他赛甲磺酸盐；
    2′-O-[4-N,N-二甲基氨基-2(S)-氟代丁酰基]卡巴他赛甲磺酸盐；
    2′-O-[4-N,N-二甲基氨基-2(R,S)-氟代丁酰基]卡巴他赛甲磺酸盐；
    2′-O-[4-氨基-2-(R)-二氟甲基丁酰基]卡巴他赛硫酸盐；
    2′-O-[4-N,N-二乙基氨基-2-甲基-2(R)-2-三氟甲基丁酰基]卡巴他赛盐酸盐；
    2′-O-[4-N-甲基-N-乙基氨基-2(R)-2-二氟乙基戊酰基]多西他赛甲磺酸盐；
    2′-O-[4-N,N-二甲基氨基-2(R)-氟代戊酰基]多西他赛盐酸盐；
    2′-O-[4-(N杂环丙烷-1-基)氨基-2,2-二氟代庚酰基]多西他赛盐酸盐；
    2′-O-[4-N-甲基-N-环戊基氨基-2-三氟甲-2-氟辛酰基]紫杉醇盐酸盐；
    2′-O-[4-N,N-二甲基-2(R)-氟代戊酰基]纳络他赛盐酸盐；
    2′-O-[4-N,N-二甲基-2(R)-氟代戊酰基]特色他赛盐酸盐；
    2′-O-[4-N-甲基-N-乙基氨基-2(R)-氟代丁酰基]紫杉醇甲磺酸盐；
    2′-O-[4-N,N-二乙基氨基-2(S)-氟代丁酰基]紫杉醇富马酸盐；
    2′-O-[4-N-甲基-N-异丙基氨基-2(R,S)-氟代丁酰基]紫杉醇盐酸盐；
    2′-O-[4-N,N-二甲基氨基-2(R,S)-2-三氟甲基丁酰基]紫杉醇对甲苯磺酸盐；
    2′-O-[4-N,N-二甲基氨基-2(R,S)-2-二氟甲基丁酰基]紫杉醇盐酸盐；
    2′-O-[4-N,N-二甲基氨基-2(R)-氟代戊酰基]紫杉醇马来酸盐；
    2′-O-[4-N,N-二甲基氨基-2(S)-2-二氟甲基己酰基]紫杉醇硫酸盐；
    2′-O-[4-N-甲基-N-乙基氨基-2(R)-氟代丁酰基]多西他赛甲磺酸盐；
    2′-O-[4-N,N-二乙基氨基-2(S)-氟代丁酰基]多西他赛马来酸盐；
    2′-O-[4-N-甲基-N-异丙基氨基-2(R)-氟代丁酰基]多西他赛盐酸盐；
    2′-O-[4-N,N-二甲基氨基-2(R)-2-三氟甲基丁酰基]多西他赛甲磺酸盐；
    2′-O-[4-N,N-二甲基氨基-2(R,S)-2-二氟甲基丁酰基]多西他赛盐酸盐；
    2′-O-[4-N,N-二甲基氨基-2(R,S)-氟代戊酰基]多西他赛甲磺酸盐；
    2′-O-[4-N,N-二甲基氨基-2(S)-氟代己酰基]多西他赛硫酸盐；
    2′-O-[4-N-甲基-N-乙基氨基-2(R)-氟代丁酰基]卡巴他赛马来酸盐；
    2′-O-[4-N,N-二乙基氨基-2(R)-氟代丁酰基]卡巴他赛甲磺酸盐；
    2′-O-[4-N-甲基-N-异丙基氨基-2(R)-氟代丁酰基]卡巴他赛盐酸盐；
    2′-O-[4-N,N-二甲基氨基-2(R)-2-三氟甲基丁酰基]卡巴他赛甲磺酸盐；
    2′-O-[4-N,N-二甲基氨基-2(R)-2-二氟甲基丁酰基]卡巴他赛对甲苯磺酸盐；
    2′-O-[4-N,N-二甲基氨基-2(R)-氟代戊酰基]卡巴他赛盐酸盐；
    2′-O-[4-N,N-二甲基氨基-2(R)-氟代己酰基]卡巴他赛硫酸盐；
    2′-O-[4-N-甲基-N-乙基氨基-2(R,S)-氟代丁酰基]纳络他赛盐酸盐；
    2′-O-[4-N-甲基-N-异丙基氨基-2(R,S)-2-三氟甲基丁酰基]纳络他赛马来 酸盐；
    2′-O-[4-N,N-二甲基氨基-2(S)-氟代戊酰基]纳络他赛磷酸盐；
    2′-O-[4-N,N-二乙基氨基-2(S)-氟代丁酰基]特色他赛盐酸盐；
    2′-O-[4-N-甲基-N-异丙基氨基-2(R,S)-2-三氟甲基丁酰基]特色他赛丁二酸盐；
    2′-O-[4-(四氢吡咯-1基)氨基-2(R,S)-氟代戊酰基]特色他赛硫酸盐；
    2′-O-[4-N,N-二乙基氨基-2(R)-氟代丁酰基]紫杉醇盐酸盐；
    2′-O-[3-N,N-二甲基氨基-2-(R,S)-氟代丙酰基]紫杉醇盐酸盐；
    2′-O-[4-N-苄基氨基-2(S)-氟代丁酰基]多西他赛盐酸盐；
    2′-O-[3-(N,N-二乙基)氨基-2-(R,S)-三氟甲基丙酰基]多西他赛盐酸盐；
    2′-O-[4-(N-甲基)氨基-2-(R)-三氟甲基丁酰基]紫杉醇盐酸盐；
    2′-O-[3-(N-异丙基)氨基-2-(R,S)-二氟甲基丙酰基]卡博他赛盐酸盐；
    2′-O-[5-(N,N-二甲基)氨基-2-(R)-氟代戊酰基]紫杉醇盐酸盐；
    2′-O-[4-(N,N-二甲基)氨基-2-(S)-三氟甲基丁酰基]卡博他赛盐酸盐；
    2′-O-[4-(N-异丙基)氨基-2(R,S)-三氟甲基丁酰基]紫杉醇盐酸盐；
    2′-O-[5-N,N-二甲基氨基-2-(S)-三氟甲基戊酰基]多西他赛盐酸盐；
    2′-O-[4-N-苄基氨基-2-甲基-2-(R,S)-氟代丁酰基]紫杉醇盐酸盐；
    2′-O-[4-N,N-二甲基氨基-2-(R)-二氟甲基丁酰基]多西他赛盐酸盐；
    2′-O-[3-环戊氨基-2-乙基-2-(R,S)-三氟甲基丙酰基]多西他赛盐酸盐；
    2′-O-[5-N-苄基氨基-2-苄基-2-(R)-二氟甲基戊酰基]卡博他赛盐酸盐；
    2′-O-[4-(4-哌啶-1-基)-2-(S)-三氟甲基丁酰基]卡博他赛盐酸盐；
    2′-O-[4-N,N-二甲基氨基-2-(S)-氟代丁酰基]纳络他赛盐酸盐；
    2′-O-[4-N,N-二甲基氨基-2-(R)-氟代丁酰基]特色他赛盐酸盐。
  14. 如权利要求1-13中任一项所述的水溶性紫杉烷类衍生物，其用作抗肿瘤药物。
  15. ***的方法，其包括向患者给药如权利要求1-13中任一项所述的水溶性紫杉烷类衍生物。
  16. 如权利要求1-13中任一项所述的水溶性紫杉烷类衍生物在制备抗肿瘤药物中的用途。
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