WO2015098763A1 - 医療用具 - Google Patents

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WO2015098763A1
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copolymer
carbon atoms
mol
group
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崇王 安齊
香織 西田
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テルモ株式会社
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    • A61L2420/00—Materials or methods for coatings medical devices
    • A61L2420/02—Methods for coating medical devices

Definitions

  • the present invention relates to a medical device. More specifically, the present invention relates to a medical device having excellent antithrombogenicity.
  • imparting antithrombogenicity to a medical device is performed by a method of coating a base material constituting the medical device with an antithrombotic material or a method of fixing an antithrombotic material on the surface of the base material.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 4-152955 discloses on the surface a synthetic polymer that simultaneously satisfies biocompatibility such as suppression of platelet adhesion / activation, inhibitory effect of complement system activation, and affinity with tissue in vivo.
  • An artificial organ membrane or medical device is disclosed.
  • US Patent Application Publication No. 2008/0262181 (corresponding to International Publication No. 2005/113620) is a homopolymer that exhibits excellent biocompatibility with reduced interaction with biological components such as proteins and blood cells.
  • a biocompatible material comprising a copolymer is disclosed.
  • an object of the present invention is to provide a medical device that is excellent in antithrombogenicity under severe conditions in which thrombus is easily formed.
  • the present invention has the following contents.
  • a medical device having a base material and a coating layer containing an antithrombotic material that covers the surface of the base material,
  • the antithrombotic material is Following formula (1):
  • R 11 is a hydrogen atom or a methyl group
  • Z is an oxygen atom or —NH—
  • R 12 is an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms
  • R 13 and R 14 are each independently An alkyl group having 1 to 4 carbon atoms
  • R 15 is an alkylene group having 1 or 2 carbon atoms
  • R 21 is a hydrogen atom or a methyl group
  • R 22 is an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms
  • R 23 is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • R 21 is a hydrogen atom or a methyl group
  • R 22 is an alkylene group having 1 to 3 carbon atoms
  • R 23 is an alkyl group having 1 or 2 carbon atoms. 1 above. Medical devices as described in; 3.
  • R 11 is a methyl group
  • Z is an oxygen atom
  • R 12 is an alkylene group having 1 to 3 carbon atoms
  • R 13 and R 14 are each independently the number of carbon atoms.
  • the copolymer comprises 1 to 7 mol% of the repeating unit (A) and 99 to 93 mol% of the repeating unit (B) (the total amount of the repeating unit (A) and the repeating unit (B) is 100%).
  • the medical device in any one of.
  • FIG. 1 shows a tube (stepped tube) used in the example and having both ends connected by connectors.
  • a portion surrounded by a circle indicates a joint portion between the tube 1 and the tube 2.
  • FIG. 2 is an enlarged view schematically showing a cross section in the major axis direction at the joint between the tube 1 and the tube 2 in FIG.
  • FIG. 3 is an enlarged photograph of the joint immediately after the antithrombogenicity test on the stepped tube to which the antithrombogenic material containing the polymer (1) produced in Example 1 is applied.
  • FIG. 4 is an enlarged photograph of the joint immediately after the antithrombogenicity test for the stepped tube to which the antithrombogenic material containing the comparative polymer (3) produced in Comparative Example 3 is applied.
  • FIG. 5 is a photograph immediately after the blood circulation test on the blood circulation module to which the antithrombotic material containing the polymer (1) produced in Example 1 is applied.
  • FIG. 6 is a photograph immediately after the blood circulation test on the blood circulation module to which the antithrombotic material containing the comparative polymer (5) produced in Comparative Example 5 is applied.
  • the present invention relates to a medical device coated with an antithrombogenic material containing a copolymer having a specific repeating unit.
  • X to Y indicating a range means “X or more and Y or less”, “weight” and “mass”, “weight%” and “mass%”, “part by weight” and “weight part”. “Part by mass” is treated as a synonym. Unless otherwise specified, measurement of operation and physical properties is performed under conditions of room temperature (20 to 25 ° C.) / Relative humidity 40 to 50%.
  • the present invention is a medical device having a base material and a coating layer containing an antithrombotic material that covers the surface of the base material, wherein the antithrombogenic material is: Following formula (1):
  • R 11 is a hydrogen atom or a methyl group
  • Z is an oxygen atom or —NH—
  • R 12 is an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms
  • R 13 and R 14 are each independently An alkyl group having 1 to 4 carbon atoms
  • R 15 is an alkylene group having 1 or 2 carbon atoms
  • R 21 is a hydrogen atom or a methyl group
  • R 22 is an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms
  • R 23 is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • the coating layer antithrombogenic material forming the coating layer
  • the coating layer which is a characteristic element of the present invention
  • the coat layer is a layer that covers at least a part of the surface of the base material, and is provided to impart antithrombogenic properties to the medical device.
  • the antithrombogenic material constituting the coating layer includes a repeating unit (A) represented by the above formula (1) (hereinafter also simply referred to as “repeating unit (A)”) and a repeating unit represented by the above formula (2). (B) (hereinafter also simply referred to as “repeating unit (B)”), and the copolymer contains 1 to 7 repeating units (A) in all the structural units. It is characterized by containing mol%.
  • the inventors have obtained a medical device having excellent antithrombogenicity by combining the repeating unit (A) with the repeating unit (B) and forming a coat layer using a copolymer containing these repeating units. I found out that
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 4-152955 discloses a biocompatible medical material using a homopolymer of the repeating unit (B) or a copolymer containing the same, but as described above, thrombus is very formed.
  • the copolymer is carboxybetaine. It has been found that the antithrombogenicity can be improved by including a skeleton containing a zwitterion such as a skeleton as a repeating unit.
  • Such an improvement in antithrombogenicity is the effect of inhibiting thrombus formation as a result of the hydrophilicity of the copolymer being moderately controlled and biocompatibility increased by including a highly hydrophilic repeating unit (A). This is thought to be due to a dramatic improvement.
  • the antithrombotic material fixed to the medical device is eluted quickly, the antithrombogenicity of the medical device may decrease during the operation, and a large amount of blood clots may be generated in the blood vessel circuit, making it impossible to use the blood circuit. There is.
  • the content ratio of the repeating unit (A) in all the constituent units of the copolymer is set to 7 mol% as the upper limit, thereby exhibiting excellent antithrombogenicity and a coat layer in which water solubility is appropriately controlled. Can be formed.
  • a medical device that is excellent in antithrombogenicity under severe conditions in which thrombus is easily formed.
  • the copolymer contained in the antithrombotic material according to the present invention contains the above repeating units (A) and (B), and the content ratio of the repeating unit (A) is within a specific range among all the structural units. It is a certain copolymer. Therefore, if it has the said composition, the terminal in particular of a copolymer will not be restrict
  • the structure of the copolymer is not particularly limited, and may be any of a random copolymer, an alternating copolymer, a periodic copolymer, and a block copolymer.
  • the weight average molecular weight of the copolymer is preferably 1,000 to 1,000,000. When included in the above range, it is preferable from the viewpoint of solubility.
  • the weight average molecular weight of the copolymer is more preferably 50,000 to 500,000 from the viewpoint of easy coating of the coat layer.
  • the value measured by gel permeation chromatography (Gel permeation chromatography) using polystyrene as a standard substance and tetrahydrofuran (THF) as a mobile phase is adopted as the “weight average molecular weight”.
  • repeating unit (A) In the present invention, the copolymer contained in the antithrombotic material essentially contains the repeating unit (A) represented by the above formula (1).
  • R 11 is a hydrogen atom or a methyl group, and preferably a methyl group from the viewpoint of improving antithrombogenicity.
  • Z is an oxygen atom or —NH—, and is preferably an oxygen atom from the viewpoint of improving antithrombogenicity.
  • R 12 is a linear or branched alkylene group having 1 to 6 carbon atoms, specifically, a methylene group, an ethylene group, a trimethylene group, a propylene group, a tetramethylene group, A pentamethylene group, a hexamethylene group, etc. are mentioned.
  • a linear or branched alkylene group having 1 to 3 carbon atoms is preferable, a methylene group or an ethylene group is more preferable, and an ethylene group is particularly preferable.
  • R 13 and R 14 are each independently an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, specifically, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, Examples thereof include a linear or branched alkyl group such as an isobutyl group, a sec-butyl group, and a tert-butyl group. Among these, from the viewpoint of improving antithrombogenicity, a linear or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms is preferable, and an alkyl group having 1 or 2 carbon atoms (methyl group, ethyl group) is preferable. And more preferably a methyl group.
  • R 15 is a linear or branched alkylene group having 1 or 2 carbon atoms, and specific examples include a methylene group and an ethylene group. Of these, an alkylene group having 1 carbon atom (methylene group) is particularly preferred from the viewpoint of improving antithrombogenicity.
  • R 11 is a methyl group
  • Z is an oxygen atom
  • R 12 is an alkylene group having 1 to 3 carbon atoms
  • R 13 and R 14 is preferably independently an alkyl group having 1 or 2 carbon atoms.
  • R 11 is a methyl group
  • Z is an oxygen atom
  • R 12 is an alkylene group having 2 carbon atoms
  • R 13 and R 14 are each independently the number of carbon atoms. Particularly preferred is 1 alkyl group.
  • the copolymer contained in the antithrombogenic material in the present invention forms a monomer (hereinafter also referred to as “monomer a”) that forms the repeating unit (A) and a repeating unit (B) that will be described in detail below.
  • a monomer hereinafter also referred to as “monomer b”.
  • Examples of the monomer a include N- (meth) acryloyloxymethyl-N, N-dimethylammonium- ⁇ -N-methylcarboxybetaine, N- (meth) acryloyloxyethyl-N, N-dimethylammonium- ⁇ -N.
  • the said monomer may be used individually by 1 type or in mixture of 2 or more types. By using such a monomer having a betaine skeleton, high antithrombogenicity can be imparted to the coat layer of a medical device.
  • “(meth) acryl” means “acryl” and / or “methacryl”
  • (meth) acryloyl” means “acryloyl” and / or “methacryloyl”.
  • repeating unit (B) In the present invention, the copolymer contained in the antithrombotic material essentially contains the repeating unit (B) represented by the above formula (2).
  • R 21 is a hydrogen atom or a methyl group, and is preferably a hydrogen atom from the viewpoint of improving antithrombogenicity.
  • R 22 is a linear or branched alkylene group having 1 to 6 carbon atoms, and specifically includes a methylene group, an ethylene group, a trimethylene group, a propylene group, a tetramethylene group, A pentamethylene group, a hexamethylene group, etc. are mentioned.
  • a linear or branched alkylene group having 1 to 3 carbon atoms is preferable, a methylene group or an ethylene group is more preferable, and an ethylene group is particularly preferable.
  • R 23 is a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, specifically, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl. And a linear or branched alkyl group of a group, a sec-butyl group, and a tert-butyl group.
  • a linear or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms is preferable, and an alkyl group having 1 or 2 carbon atoms (methyl group, ethyl group) is preferable. And more preferably a methyl group.
  • R 21 is a hydrogen atom or a methyl group
  • R 22 is an alkylene group having 1 to 3 carbon atoms
  • R 23 is a carbon atom.
  • An alkyl group having 1 or 2 atoms is preferable.
  • R 21 is a hydrogen atom or a methyl group
  • R 22 is an alkylene group having 2 carbon atoms
  • R 23 is an alkyl group having 1 carbon atom. preferable.
  • Monomer b is preferably methoxymethyl acrylate, methoxyethyl acrylate (MEA), ethoxymethyl acrylate, ethoxyethyl acrylate, methoxymethyl methacrylate, methoxyethyl methacrylate, ethoxymethyl methacrylate, ethoxyethyl methacrylate.
  • MEA methoxyethyl acrylate
  • the said monomer may be used individually by 1 type or in mixture of 2 or more types.
  • the copolymer contains 1 to 7 mol% of the repeating unit (A) in all the structural units (100 mol%) of the copolymer. Since the repeating unit (A) has high hydrophilicity, when the copolymer is contained in a large amount in the copolymer, the copolymer exhibits good antithrombogenicity. On the other hand, when there are too many repeating units (A), the water solubility of a copolymer will become high, and when an antithrombotic material is applied to a medical device, there exists a possibility that an antithrombogenic material may peel.
  • the repeating unit (A) When the repeating unit (A) is present in a proportion of less than 1 mol% in all the structural units of the copolymer, a sufficient antithrombotic improvement effect cannot be obtained, and the copolymer is used for a long time under conditions where thrombus is easily formed. A thrombus is formed in such a harsh environment.
  • the repeating unit (A) exceeds 7 mol%, the antithrombotic property coated on the medical device when it comes into contact with a body fluid (for example, blood) due to the water-solubility-imparting action of the repeating unit (A). There is a risk that the material peels off from the base material and is eluted (mixed) into the body fluid.
  • (A) is preferably 2 to 6 mol% in all the structural units, and preferably 3 to 5 mol%. More preferably.
  • the content ratio of the repeating unit (B) is not particularly limited as long as the repeating unit (A) is within the above range in all the structural units, but the entire structure of the copolymer is not limited.
  • the repeating unit (B) is preferably contained in an amount of 60 mol% or more, more preferably 80 mol% or more, and particularly preferably 90 mol% or more.
  • the upper limit is 99 mol% from the relationship with the repeating unit (A).
  • the copolymer contained in the antithrombotic material may contain constituent units other than the repeating units (A) and (B), but is composed of only the repeating units (A) and (B). And preferred. That is, in the copolymer contained in the antithrombogenic material, the total amount of the repeating unit (A) and the repeating unit (B) is preferably 100 mol%.
  • the copolymer contains 1 to 7 mol% of the repeating unit (A) and 99 to 93 mol% of the repeating unit (B) (the total amount of the repeating unit (A) and the repeating unit (B) is 100%. It is preferably composed of (mol%).
  • the copolymer contained in the antithrombotic material contains 2 to 6 mol% of the repeating unit (A) and 98 to 94 mol% of the repeating unit (B) (the repeating unit (A) and the repeating unit (B) The total amount of) is more preferably 100 mol%. Furthermore, the copolymer has a repeating unit (A) of 3 to 5 mol% and a repeating unit (B) of 97 to 95 mol% (the total amount of the repeating unit (A) and the repeating unit (B) is 100 mol%) is particularly preferable.
  • the value determined by the NMR method is adopted as the ratio of the repeating unit (A), the repeating unit (B), or the repeating unit derived from another monomer in the copolymer.
  • each of the repeating units (A) and (B) has a characteristic structure of an alkylene group on the nitrogen atom ( That is, the integrated value of 1 H-NMR of R 15 ) and the alkoxy group (that is, —OR 23 ) was determined, and based on the ratio of the integrated value, the repeating unit (A) and repeating unit ( B) can be analyzed. Further, in the measurement of 1 H-NMR, when the peaks overlap, it can be calculated using 13 C-NMR.
  • the copolymer contained in the antithrombotic material according to the present invention is preferably composed of only the repeating units (A) and (B), but includes other repeating units. May be. That is, in another embodiment of the present invention, the copolymer contained in the antithrombotic material includes monomer a, monomer b, and another monomer copolymerizable therewith (hereinafter simply referred to as “other monomer”).
  • the structural unit (repeating unit) derived from the above may be included.
  • Examples of other monomers copolymerizable with monomer a and monomer b include acrylamide, N, N-dimethylacrylamide, N, N-diethylacrylamide, aminomethyl acrylate, aminoethyl acrylate, aminoisopropyl acrylate, diaminomethyl acrylate, Diaminoethyl acrylate, diaminobutyl acrylate, methacrylamide, N, N-dimethylmethacrylamide, N, N-diethylmethacrylamide, aminomethyl methacrylate, aminoethyl methacrylate, diaminomethyl methacrylate, diaminoethyl methacrylate, methyl acrylate, ethyl acrylate, isopropyl Acrylate, butyl acrylate, 2-ethylhexyl acrylate, methyl methacrylate, Methacrylate, butyl methacrylate, hexyl acrylate, hexyl methacryl
  • the ratio of the repeating unit derived from the other monomer is not particularly limited in the total constitutional unit of the copolymer, but is, for example, more than 0 mol% and less than 39 mol%, preferably more than 0 mol% and 33 It is less than mol%, more preferably more than 0 mol% and less than 9 mol%, and particularly preferably more than 0 mol% and less than 3 mol%.
  • the ratio of the repeating unit derived from the repeating unit (A), the repeating unit (B), or another monomer in the copolymer can be arbitrarily adjusted by changing the ratio of the monomer used in the polymerization. More specifically, the monomer a for constituting the repeating unit (A) may be added at a ratio of 1 to 7 mol% with respect to the total number of moles of all monomers used in the polymerization. Further, at this time, it is preferable to add the monomer b for constituting the repeating unit (B) at a ratio of 99 to 93 mol% with respect to the total number of moles of all monomers used.
  • the charging ratio of the monomer used for the copolymerization Is the content ratio of each repeating unit in the copolymer obtained.
  • the method for producing the copolymer contained in the antithrombotic material according to the present invention is not particularly limited.
  • known polymerization methods such as radical polymerization, anionic polymerization, and cationic polymerization can be employed, and radical polymerization that is easy to produce is preferably used.
  • plasma polymerization using radiation or ultraviolet rays may be employed, and a coat layer containing the copolymer may be formed on the substrate surface.
  • the polymerization method of the monomer is usually one or two of monomers a corresponding to the above repeating unit (A) (for example, N-methacryloyloxyethyl-N, N-dimethylammonium- ⁇ -N-methylcarboxybetaine (CBA)).
  • A for example, N-methacryloyloxyethyl-N, N-dimethylammonium- ⁇ -N-methylcarboxybetaine (CBA)
  • CBA N-methacryloyloxyethyl-N, N-dimethylammonium- ⁇ -N-methylcarboxybetaine
  • B for example, methoxyethyl acrylate (MEA)
  • MEA methoxyethyl acrylate
  • the polymerization temperature is preferably 30 ° C. to 100 ° C. from the viewpoint of controlling the molecular weight.
  • the polymerization reaction is usually performed for 30 minutes to 24 hours.
  • the polymerization solvent is preferably an aqueous solvent such as water; alcohols such as methanol, ethanol, propanol and n-butanol; polyhydric alcohols such as ethylene glycol, diethylene glycol, propylene glycol and dipropylene glycol; Methanol, ethanol or propanol is preferred. These may be used alone or in combination of two or more.
  • the monomer concentration (solid content concentration) in the polymerization solvent is usually 10 to 90% by weight, preferably 15 to 80% by weight, based on the entire reaction solution.
  • the monomer concentration with respect to the polymerization solvent is the monomer a, the monomer b, and other monomers copolymerizable with these (hereinafter referred to as “monomer a, monomer b, and optional copolymerized with these”). “Other possible monomers” are also referred to as “polymerization monomers”)).
  • the polymerization solvent to which the polymerization monomer has been added may be subjected to a deaeration treatment before the addition of the polymerization initiator.
  • a polymerization solvent added with a polymerization monomer may be bubbled with an inert gas such as nitrogen gas or argon gas for about 0.5 to 5 hours.
  • the polymerization solvent to which the polymerization monomer is added may be heated to about 30 ° C. to 100 ° C.
  • polymerization initiators can be used, and are not particularly limited.
  • KPS potassium persulfate
  • sodium persulfate sodium persulfate
  • ammonium persulfate etc.
  • Redox polymerization initiators in which a reducing agent such as sodium sulfite, sodium hydrogen sulfite, or ascorbic acid is combined with an oxidizing agent such as peroxide such as persulfate, hydrogen peroxide, t-butyl peroxide, methyl ethyl ketone peroxide, etc. Can be used.
  • a reducing agent such as sodium sulfite, sodium hydrogen sulfite, or ascorbic acid
  • an oxidizing agent such as peroxide such as persulfate, hydrogen peroxide, t-butyl peroxide, methyl ethyl ketone peroxide, etc.
  • the blending amount of the polymerization initiator is, for example, 0.0001 to 1 mol with respect to all monomers (1 mol) used for the production of the copolymer.
  • a chain transfer agent e.g., a polymerization rate adjusting agent, a surfactant, and other additives may be appropriately used during the polymerization.
  • the atmosphere in which the polymerization reaction is performed is not particularly limited, and may be performed in an air atmosphere or an inert gas atmosphere such as nitrogen gas or argon gas. Further, during the polymerization reaction, the reaction solution may be stirred.
  • the copolymer after polymerization can be purified by a general purification method such as a reprecipitation method, a dialysis method, an ultrafiltration method, or an extraction method.
  • the purified copolymer can be dried by any method such as freeze-drying, reduced-pressure drying, spray drying, or heat drying. However, from the viewpoint of little influence on the physical properties of the polymer, freeze-drying or reduced pressure Drying is preferred.
  • the antithrombogenic material according to the present invention may contain other components other than the copolymer.
  • the other components include unreacted monomers that have not reacted in the polymerization, and various additives such as a crosslinking agent, a thickener, a preservative, and a pH adjuster.
  • the unreacted polymerization monomer contained in the obtained copolymer is 0.01% by weight or less based on the entire copolymer.
  • the content of the residual monomer can be measured by a method known to those skilled in the art, such as high performance liquid chromatography.
  • the antithrombotic material in the present invention may be used in the form of the obtained copolymer, or may be processed into a gel form, a solution form, or the like.
  • it can also be used as an antithrombogenic material in the form of a coating agent in which a copolymer is dissolved in a solvent.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it can dissolve the copolymer.
  • alcohol solvents such as methanol, ethanol, isopropanol, butanol, water, chloroform, tetrahydrofuran, acetone,
  • Non-proton donating organic solvents such as dioxane and benzene can be exemplified.
  • the above solvents may be used alone or in combination of two or more.
  • a water-alcohol solvent is preferable, and a water-methanol mixed solvent is particularly preferable.
  • the amount of the copolymer contained in the coating agent can be arbitrarily set, and can be used as a solution in which the copolymer is dissolved up to the saturation amount. For example, 0.1 to 50% by weight based on the entire coating agent It is.
  • the coating agent may be composed of the copolymer and the solvent, but may optionally contain other components such as a crosslinking agent, a thickener, a preservative, and a pH adjuster.
  • a cross-linking agent By including a cross-linking agent, the copolymer can be more firmly fixed to the substrate surface.
  • the repeating unit (A) contained in the antithrombogenic material according to the present invention easily reacts with the crosslinking agent, the antithrombogenic material can be more firmly immobilized on the substrate surface.
  • the medical device of the present invention is formed by coating the surface of a base material with the above antithrombotic material.
  • the material of the base material that can be used is not particularly limited.
  • polyolefins such as polyethylene, polypropylene, and ethylene- ⁇ -olefin copolymers, and modified polyolefins; polyamides; polyimides; polyurethanes; polyethylene terephthalate (PET)
  • PET polybutylene terephthalate
  • PBT polycyclohexane terephthalate, polyethylene-2,6-naphthalate
  • polyvinyl chloride polyvinylidene chloride (PVDC); polycarbonate; polytetrafluoroethylene (PTFE), ethylene-tetrafluoroethylene
  • PTFE polytetrafluoroethylene
  • examples thereof include various polymer materials such as a fluororesin such as a polymer (ETFE), metals such as SUS, ceramics, carbon, and composite materials thereof.
  • the shape of the base material is appropriately selected depending on the use of the medical device, and can be, for example, a tube shape, a sheet shape, a rod shape, or the like.
  • the form of the substrate is not limited to a molded body using the above-mentioned material alone, and a blend molded product, an alloyed molded product, a multilayered molded product, and the like can also be used.
  • the substrate may be a single layer or may be laminated. At this time, when the base material is laminated, the base material of each layer may be the same or different. However, when it is desired to firmly fix the copolymer by swelling the substrate with a solvent, at least the material to be present on the surface of the substrate can be swollen well by the solvent of the coating agent of the antithrombotic material. preferable.
  • the “base material surface” is a base material surface for a body fluid such as a biological tissue or blood.
  • a coat layer having the copolymer is formed on the surface of the base material, the antithrombogenicity of the base material surface is improved.
  • the substrate may be surface-treated before forming the coat layer on the substrate surface.
  • the surface treatment method of the substrate include a method of irradiating active energy rays (electron beam, ultraviolet ray, X-ray, etc.), a method using plasma discharge such as arc discharge, corona discharge, glow discharge, etc., and a high electric field. Examples thereof include a method of applying, a method of applying ultrasonic vibration via a polar liquid (water or the like), a method of treating with ozone gas, and the like.
  • the coating layer is formed by coating the antithrombotic material on the surface of the base material.
  • Formation of the coating layer on the surface of the substrate is performed by coating the substrate surface by applying a coating solution containing the antithrombotic material (for example, the coating agent described above) or by polymerization for obtaining a copolymer.
  • Plasma polymerization may be performed by applying a polymerization solvent containing a monomer to the substrate surface.
  • “Coating” is not only a form in which the entire surface of the substrate is completely covered with the coat layer, but also a form in which a part of the surface of the substrate is covered with the coat layer, that is, the surface of the substrate. A form in which a coat layer is attached to a part of the film is also included.
  • the coating layer is formed by coating the surface of the substrate with a coating solution containing an antithrombotic material
  • the above-described method for preparing the coding agent is appropriately taken into consideration.
  • a known method can be adopted as a method for applying a coating solution containing an antithrombotic material to the surface of the substrate, and is not particularly limited.
  • the thickness of the coating solution may be appropriately adjusted depending on the use of the medical device, and is not particularly limited, but is, for example, 0.1 ⁇ m to 1 mm.
  • a coating layer is formed on the surface of the substrate by drying the surface of the substrate to which the coating liquid containing the copolymer is applied.
  • the drying process may be appropriately set in consideration of the glass transition temperature of the base material, etc., and is, for example, 15 to 50 ° C.
  • the atmosphere in the drying step is not particularly limited, and can also be performed in the atmosphere under an inert gas atmosphere such as nitrogen gas or argon gas.
  • Examples of the medical device according to the present invention include an implantable artificial organ and a therapeutic instrument, an extracorporeal circulation type artificial organ, a catheter, a guide wire, and the like.
  • an artificial blood vessel, an artificial trachea, a stent, or an implantable medical device such as an artificial skin or an artificial pericardium, or an artificial heart system, an artificial lung system, an artificial heart lung or the like inserted into or replaced into a blood vessel or a lumen.
  • an artificial lung system or the like is used continuously for a long time, and has a plurality of step portions in a tube connection portion or the like. Therefore, it is suitably used as an oxygenator system or an oxygenator system that contacts a large amount of blood.
  • Example 1 Copolymer of CBA and MEA (Repeating unit (A): 1.78 mol%)] Methoxyethyl acrylate (MEA) 5 g (38.4 mmol) and N-methacryloyloxyethyl-N, N-dimethylammonium- ⁇ -N-methylcarboxybetaine (CBA, compound of the following chemical formula (i)) 0.15 g (0 .70 mmol) was dissolved in 25.5 g of methanol, placed in a four-necked flask, and N 2 bubbling was performed at 50 ° C. for 1 hour.
  • MEA Methoxyethyl acrylate
  • CBA N-methacryloyloxyethyl-N, N-dimethylammonium- ⁇ -N-methylcarboxybetaine
  • Example 2 Copolymer of CBA and MEA (repeating unit (A): 3.50 mol%)]
  • a polymer (2) was obtained in the same manner as in Example 1 except that the amount of CBA used was changed to 0.3 g (1.39 mmol) during preparation of the copolymer in Example 1. .
  • the content ratio of the repeating unit (A) in the polymer (2) was measured by 1 H-NMR, it was the same ratio as the value calculated from the charged amount. Further, the content ratio of the repeating unit (B) was the same ratio (96.50 mol%) as the value calculated from the charged amount.
  • Example 3 Copolymer of CBA and MEA (Repeating unit (A): 5.16 mol%)]
  • a polymer (3) was obtained in the same manner as in Example 1 except that the amount of CBA used was changed to 0.45 g (2.09 mmol) during preparation of the copolymer in Example 1. .
  • the content ratio of the repeating unit (A) in the polymer (3) was measured by 1 H-NMR, it was the same ratio as the value calculated from the charged amount. Further, the content ratio of the repeating unit (B) was the same ratio (94.84 mol%) as the value calculated from the charged amount.
  • Comparative Example 1 Copolymer of CBA and MEA (Repeating unit (A): 8.82 mol%)]
  • a comparative polymer (1) was obtained in the same manner as in Example 1 except that the amount of CBA used was changed to 0.8 g (3.72 mmol) during preparation of the copolymer in Example 1. It was.
  • the content ratio of the repeating unit (A) in the comparative polymer (1) was measured by 1 H-NMR, it was the same ratio as the value calculated from the charged amount. Further, the content ratio of the repeating unit (B) was the same ratio (91.18 mol%) as the value calculated from the charged amount.
  • Comparative Example 2 Copolymer of CBA and MEA (Repeating unit (A): 0.84 mol%)]
  • a comparative polymer (2) was obtained in the same manner as in Example 1 except that the amount of CBA used was changed to 0.07 g (0.33 mmol) during preparation of the copolymer in Example 1. It was.
  • the content ratio of the repeating unit (A) in the comparative polymer (2) was measured by 1 H-NMR, it was the same ratio as the value calculated from the charged amount. Further, the content ratio of the repeating unit (B) was the same ratio (99.16 mol%) as the value calculated from the charged amount.
  • Example 5 MEA (homo) polymer (repeating unit (A): 0 mol%)
  • a comparative polymer (5) was obtained in the same manner as in Example 1 except that only 5 g (38.4 mmol) of MEA was used at the time of preparing the copolymer in Example 1. That is, a homopolymer of MEA was obtained as a comparative polymer (5).
  • the weight average molecular weight of the comparative polymer (5) was 130,000. The weight average molecular weight was measured by GPC as described above.
  • the polymers (1) to (3) and comparative polymers (1) to (5) obtained in the above examples or comparative examples were purified by a reprecipitation method in diethyl ether. Thereafter, these copolymers or polymers were dried by vacuum drying and subjected to the following tests.
  • the base material can be appropriately coated with the antithrombotic material, and the antithrombogenic material is based on It turns out that it can prevent more effectively that a coating layer peels from a material and mixes into blood.
  • repeating unit (A) when the repeating unit (A) is 6 mol% or less in all the structural units of the copolymer, dissolution in physiological saline can be particularly suppressed. Therefore, if the repeating unit (A) is 6 mol% or less in all the structural units of the copolymer, it is more effective that the antithrombotic material is peeled off from the base material and mixed into the blood. It is suggested that it can be prevented.
  • a stepped tube was prepared by inserting a 1 cm end of a soft vinyl chloride tube (tube 2) having a total length of 5 cm, an inner diameter of 6 mm and an outer diameter of 9 mm into both ends of a soft vinyl chloride tube (tube 1) having a total length of 30 cm and an inner diameter of 8 mm. .
  • FIG. 1 shows the manufactured step tube.
  • a circled portion indicates a joint portion between the tube 1 and the tube 2.
  • FIG. 2 is an enlarged view schematically showing a joint portion between the tube 1 and the tube 2 in FIG. Since the inner diameter of the tube 2 is thinner than the inner diameter of the tube 1, a step surface 3 is formed. When blood is passed through the step tube, a thrombus is very easily formed on the step surface 3.
  • the prepared step tube was used as a substrate, the above coating agent was passed through the step tube, and the coating agent was applied to the substrate surface. Thereafter, the step tube was dried at room temperature (25 ° C.), and a coat layer containing an antithrombotic material was formed on the substrate surface (step tube lumen surface).
  • the (co) polymers obtained in the above Examples and Comparative Examples were each dissolved in methanol to prepare a 0.5 wt% solution, and dip coated to form a coat layer.
  • Anti-thrombogenicity test In order to evaluate the antithrombogenicity of the antithrombotic material under harsh conditions in which a thrombus is easily formed, the following test system was constructed using the above-described stepped tube having a coating layer formed thereon.
  • the lumen of the stepped tube on which the coat layer was formed was filled with 6 ml of a solution (diluted blood) obtained by diluting human fresh blood twice with physiological saline. Both ends of the step tube were connected with connectors, fixed to a cylindrical rotating device, and rotated at 40 rpm for 2 hours. Thereafter, the circulating blood was removed from the stepped tube, and the adhesion state of the thrombus (shown by reference numeral “4” in FIG. 4) to the joint portion (stepped surface) between the tube 1 and the tube 2 was visually observed.
  • the fresh blood refers to blood collected from a healthy donor by whole blood transfusion within 30 minutes. In addition, no anticoagulant is added to fresh blood.
  • FIG. 3 shows the joint produced immediately after the antithrombogenicity test for the stepped tube to which the coating layer containing the copolymer produced in Example 1 and FIG. 4 shows the polymer produced in Comparative Example 3 respectively. It is an enlarged photo. Thrombus formation was not observed in the stepped tube to which the copolymer according to the present invention was applied (FIG. 3). On the other hand, in the stepped tube to which the polymer of Comparative Example 3 was applied, thrombus 4 was observed at the joint (FIG. 4).
  • the medical device according to the present invention exhibits high antithrombogenicity.
  • the repeating unit (A) is 1 mol% or more in all the structural units of the copolymer, high antithrombogenicity can be obtained even under severe use conditions. Furthermore, in the antithrombogenicity test, according to visual evaluation, it was found that particularly excellent antithrombogenicity was obtained when the repeating unit (A) was 2 to 6 mol%.
  • FIG. 4 of Japanese Patent Application Laid-Open No. 2009-219936 An artificial lung having the structure disclosed in 1); as a base material constituting a blood circulation path, polypropylene, polyurethane, polycarbonate, and SUS are included) from the blood import side, and after leaving for 120 seconds, they are removed. The mixture was blown and dried at room temperature (25 ° C.) for 240 minutes.
  • the blood circulation module was incorporated into an extracorporeal circuit by connecting to a blood reservoir using a connection tube (made of soft vinyl chloride, total length: about 100 cm ⁇ inner diameter: 8 mm). Subsequently, 200 ml of lactated Ringer's solution was filled into the extracorporeal circuit, and then 200 ml of heparinized human fresh blood was added. The heparin concentration in the circulating blood was 0.5 unit / ml. Circulation was performed at room temperature (25 ° C.) at 500 ml / min.
  • TAT thrombin antithrombin complex
  • the TAT concentration was lower than that of the blood circulation module coated with the comparative polymer (5) of Comparative Example 5. That is, it was confirmed that the medical device according to the present invention has an excellent antithrombotic property with low activation of the blood coagulation system.
  • the blood circulation route was washed with phosphate buffered saline (PBS), and the site where blood was likely to stagnate was observed.
  • PBS phosphate buffered saline
  • adhesion of thrombus (indicated by reference numeral “4” in FIG. 5) was hardly observed.
  • adhesion of thrombus indicated by reference numeral “4” in FIG. 6) was confirmed. It was confirmed that the polymer (1) of Example 1 had excellent antithrombotic properties even in the simulated product.
  • the medical device according to the present invention is used under severe conditions in which a thrombus such as a step having a stepped portion on a surface in contact with blood is easily formed, such as a medical device having a throttle portion such as a joint portion of a tube. Even in the case of the anti-thrombotic properties,

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Abstract

　本発明は、基材と、前記基材表面を被覆する抗血栓性材料を含むコート層と、を有する医療用具であって、前記抗血栓性材料は、下記式（１）： ただし、Ｒ１１は、水素原子またはメチル基であり、Ｚは酸素原子または－ＮＨ－であり、Ｒ１２は、炭素原子数１～６のアルキレン基であり、Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立して炭素原子数１～４のアルキル基であり、Ｒ１５は、炭素原子数１または２のアルキレン基である、で示される繰り返し単位（Ａ）と、下記式（２）： ただし、Ｒ２１は、水素原子またはメチル基であり、Ｒ２２は、炭素原子数１～６のアルキレン基であり、Ｒ２３は、炭素原子数１～４のアルキル基である、で示される繰り返し単位（Ｂ）と、を有する共重合体を含み、前記繰り返し単位（Ａ）が、前記共重合体の全構成単位中、１～７モル％含まれる医療用具に関する。本発明によると、血栓が形成されやすい過酷な使用条件においても、抗血栓性に優れた医療用具が提供されうる。

Description

医療用具
　本発明は、医療用具に関する。より詳細には、抗血栓性に優れる医療用具に関する。
　近年、各種の高分子材料を利用した医療材料の検討が進められており、人工腎臓用膜、血漿分離用膜、カテーテル、ステント、人工肺用膜、人工血管、癒着防止膜、人工皮膚等への利用が期待されている。これらにおいては、生体にとって異物である合成高分子材料を生体組織や血液等の体液と接触させて使用することとなる。したがって、医療材料は、生体適合性を有することが要求される。医療材料に要求される生体適合性はその目的や使用方法によって異なるが、血液と接する材料として使用する医療材料には、血液凝固系の抑制、血小板の粘着・活性化の抑制、補体系の活性化の抑制という特性（抗血栓性）が求められる。
　通常、医療用具への抗血栓性の付与は、医療用具を構成する基材を抗血栓性材料で被覆する方法や、基材の表面に抗血栓性材料を固定する方法により行われる。
　例えば、特開平４－１５２９５２号公報には、血小板の粘着・活性化の抑制、補体系の活性化の抑制効果、生体内組織との親和性といった生体適合性を同時に満たす合成高分子を表面に有する人工臓器用膜または医療用具が開示されている。また、米国特許出願公開第２００８／０２６２１８１号（国際公開第２００５／１１３６２０号に該当）には、たんぱく質や血球などの生体成分との相互作用が低減され、優れた生体適合性を示す単独重合体または共重合体を含む生体適合性材料が開示されている。
　特開平４－１５２９５２号公報に開示された発明では、血小板の粘着・活性化の抑制という点において良好な結果を示している。また、米国特許出願公開第２００８／０２６２１８１号（国際公開第２００５／１１３６２０号に該当）に開示された発明によれば、タンパク質の吸着を抑制することができる点で優れた生体適合性材料が提供される。
　しかしながら、血液と接触する面に段差部を有する医療用具では、段差部で血流が滞るため、段差部周辺に血栓が形成されやすい傾向になる。例えば、医療用具の血流回路では、医療用具に用いるチューブの接合部などの絞り部周辺で血流が滞りやすく、血栓が比較的形成されやすい。そして、このように、血栓が比較的形成されやすい過酷な条件では、特開平４－１５２９５２号公報および米国特許出願公開第２００８／０２６２１８１号（国際公開第２００５／１１３６２０号に該当）に開示された発明による材料では抗血栓性が十分ではない場合があった。
　したがって、本発明は、上記事情を鑑みてなされたものであり、特に、血栓が形成されやすい過酷な条件における抗血栓性に優れる医療用具を提供することを目的とする。
　本発明者らは、上記の問題を解決すべく、鋭意研究を行った結果、特定の繰り返し単位を有し、かつ、当該繰り返し単位の含有比率が特定の範囲内にある共重合体を含む抗血栓性材料によって形成されたコート層を有する医療用具によって上記課題が解決されることを見出し、本願発明の完成に至った。
　すなわち、本発明は、以下の内容をその骨子とする。
　１．基材と、前記基材表面を被覆する抗血栓性材料を含むコート層と、を有する医療用具であって、
　前記抗血栓性材料は、
　下記式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
ただし、Ｒ１１は、水素原子またはメチル基であり、Ｚは酸素原子または－ＮＨ－であり、Ｒ１２は、炭素原子数１～６のアルキレン基であり、Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立して炭素原子数１～４のアルキル基であり、Ｒ１５は、炭素原子数１または２のアルキレン基である、
で示される繰り返し単位（Ａ）と、
　下記式（２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
ただし、Ｒ２１は、水素原子またはメチル基であり、Ｒ２２は、炭素原子数１～６のアルキレン基であり、Ｒ２３は、炭素原子数１～４のアルキル基である、
で示される繰り返し単位（Ｂ）と、を有する共重合体を含み、
　前記繰り返し単位（Ａ）が、前記共重合体の全構成単位中、１～７モル％含まれる、医療用具；
　２．前記式（２）中、Ｒ２１は、水素原子またはメチル基であり、Ｒ２２は、炭素原子数１～３のアルキレン基であり、Ｒ２３は、炭素原子数１または２のアルキル基である、上記１．に記載の医療用具；
　３．前記式（１）中、Ｒ１１はメチル基であり、Ｚは酸素原子であり、Ｒ１２は炭素原子数１～３のアルキレン基であり、Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ独立して炭素原子数１または２のアルキル基である、上記１．または２．に記載の医療用具；
　４．前記共重合体は、前記繰り返し単位（Ａ）を１～７モル％、前記繰り返し単位（Ｂ）を９９～９３モル％（前記繰り返し単位（Ａ）および前記繰り返し単位（Ｂ）の合計量は１００モル％である）から構成される、上記１．～３．のいずれかに記載の医療用具。
図１は、実施例において使用された、両端をコネクターで接続したチューブ（段差チューブ）である。図１中、円で囲った部分は、チューブ１と、チューブ２との接合部を示す。 図２は、図１におけるチューブ１とチューブ２との接合部における長軸方向の断面を、模式的に表した拡大図である。 図３は、実施例１において製造された重合体（１）を含む抗血栓性材料を適用した段差チューブについての、抗血栓性試験直後の接合部の拡大写真である。 図４は、比較例３において製造された比較重合体（３）を含む抗血栓性材料を適用した段差チューブについての、抗血栓性試験直後の接合部の拡大写真である。 図５は、実施例１において製造された重合体（１）を含む抗血栓性材料を適用した血液循環モジュールについての、血液循環試験直後の写真である。 図６は、比較例５において製造された比較重合体（５）を含む抗血栓性材料を適用した血液循環モジュールについての、血液循環試験直後の写真である。
　本発明は、特定の繰り返し単位を有する共重合体を含む抗血栓性材料が被覆されてなる医療用具に関する。
　以下、本発明の実施の形態を説明する。なお、本発明は、以下の実施の形態のみには限定されない。また、図面の寸法比率は、説明の都合上誇張されており、実際の比率とは異なる場合がある。
　また、本明細書において、範囲を示す「Ｘ～Ｙ」は「Ｘ以上Ｙ以下」を意味し、「重量」と「質量」、「重量％」と「質量％」および「重量部」と「質量部」は同義語として扱う。また、特記しない限り、操作および物性等の測定は室温（２０～２５℃）／相対湿度４０～５０％の条件で測定する。
　本発明は、基材と、前記基材表面を被覆する抗血栓性材料を含むコート層と、を有する医療用具であって、前記抗血栓性材料は、
　下記式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
ただし、Ｒ１１は、水素原子またはメチル基であり、Ｚは酸素原子または－ＮＨ－であり、Ｒ１２は、炭素原子数１～６のアルキレン基であり、Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立して炭素原子数１～４のアルキル基であり、Ｒ１５は、炭素原子数１または２のアルキレン基である、
で示される繰り返し単位（Ａ）と、
　下記式（２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
ただし、Ｒ２１は、水素原子またはメチル基であり、Ｒ２２は、炭素原子数１～６のアルキレン基であり、Ｒ２３は、炭素原子数１～４のアルキル基である、
で示される繰り返し単位（Ｂ）と、を有する共重合体を含み、
　前記繰り返し単位（Ａ）が、全構成単位中、１～７モル％含まれる、医療用具を提供する。
　以下、本発明の特徴的な要素である、コート層（コート層を形成する抗血栓性材料）について詳説する。
　［コート層］
　本発明に係る医療用具において、コート層は、基材表面の少なくとも一部を被覆する層であり、医療用具に抗血栓性を付与するために設けられる。
　コート層を構成する抗血栓性材料は、上記式（１）で示される繰り返し単位（Ａ）（以下、単に「繰り返し単位（Ａ）」とも称する）と、上記式（２）で示される繰り返し単位（Ｂ）（以下、単に「繰り返し単位（Ｂ）」とも称する）とを有する共重合体を必須に含み、かつ、当該共重合体は、全構成単位中、繰り返し単位（Ａ）を１～７モル％含むことを特徴とする。
　本発明者らは、繰り返し単位（Ａ）を繰り返し単位（Ｂ）に組み合わせ、これらの繰り返し単位を含む共重合体を用いてコート層を形成することにより、抗血栓性に優れた医療用具が得られることを見出した。
　特開平４－１５２９５２号公報には、繰り返し単位（Ｂ）の単独重合体またはこれを含む共重合体による生体適合性医用材料が開示されているが、上述のように、血栓が非常に形成されやすい過酷な条件下における、さらなる抗血栓性の向上が望まれていた。そこで、さらなる抗血栓性の向上を達成すべく、本発明者らが繰り返し単位（Ｂ）と共に共重合体に含まれる構成単位を検討する過程で、驚くべきことに、共重合体が、カルボキシベタイン骨格のような双生イオンを含む骨格を繰り返し単位として含むことにより、抗血栓性が向上できることが見いだされた。かような抗血栓性の向上は、親水性の高い繰り返し単位（Ａ）を含むことにより、共重合体の親水性が適度に制御され、生体適合性が高まった結果、血栓形成を抑制する効果が飛躍的に向上したためであると考えられる。
　しかしながら、上記繰り返し単位（Ａ）および（Ｂ）を含む共重合体についてさらに検討を進めたところ、繰り返し単位（Ａ）の含有比率を高くすると、抗血栓性は向上する一方で、水溶性が高くなりすぎてしまうという問題点が判明した。このように、水溶性が極めて高い共重合体を用いてコート層を形成すると、医療用具の使用時等において、血液等の体液に触れた際、共重合体を含む抗血栓性材料が溶出してしまうことがある。特に、人工肺システム等の血流回路では、手術中の数時間血液と接触し続ける。そのため、医療用具に固定した抗血栓性材料の溶出が早い場合、手術中に医療用具の抗血栓性が低下し、血管回路内に血栓が大量に発生することで、血液回路が使用できなくなる虞がある。
　そこで、共重合体の全構成単位中、繰り返し単位（Ａ）の含有比率として、７モル％を上限とすることによって、優れた抗血栓性を示すと共に、水溶性が適度に制御されたコート層を形成することができる。
　したがって、本発明によれば、特に、血栓が形成されやすい過酷な条件における抗血栓性に優れる医療用具が提供される。
　なお、上記のメカニズムは推測によるものであり、本発明は上記メカニズムになんら制限されない。
　（抗血栓性材料に含まれる共重合体）
　本発明に係る抗血栓性材料に含まれる共重合体は、上記繰り返し単位（Ａ）および（Ｂ）を含み、かつ、全構成単位中、繰り返し単位（Ａ）の含有比率が特定の範囲内である共重合体である。したがって、上記組成を有していれば、共重合体の末端は特に制限されず、使用される原料の種類によって適宜規定されるが、通常、水素原子である。共重合体の構造も特に制限されず、ランダム共重合体、交互共重合体、周期的共重合体、ブロック共重合体のいずれであってもよい。
　共重合体の重量平均分子量は好ましくは１０００～１００００００である。上記範囲に含まれる場合には溶解性の点から好ましい。共重合体の重量平均分子量は、コート層の被覆のしやすさの点から、より好ましくは５００００～５０００００である。本発明において、「重量平均分子量」は、標準物質としてポリスチレン、移動相としてテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を用いたゲル浸透クロマトグラフィー（Ｇｅｌ　Ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ　Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ、ＧＰＣ）により測定した値を採用するものとする。
　以下、抗血栓性材料に含まれる共重合体の各構成単位（繰り返し単位）について説明する。
　（Ｉ）繰り返し単位（Ａ）
　本発明において、抗血栓性材料に含まれる共重合体は、上記式（１）で示される繰り返し単位（Ａ）を必須に含む。
　上記式（１）中、Ｒ１１は水素原子またはメチル基であり、抗血栓性向上の観点から、好ましくはメチル基である。
　上記式（１）中、Ｚは酸素原子または－ＮＨ－であり、抗血栓性向上の観点から、好ましくは酸素原子である。
　上記式（１）中、Ｒ１２は、炭素原子数１～６の直鎖または分岐鎖のアルキレン基であり、具体的には、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、プロピレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基などが挙げられる。これらのうち、抗血栓性向上の観点から、炭素原子数１～３の直鎖または分岐鎖のアルキレン基であると好ましく、メチレン基、エチレン基であるとより好ましく、エチレン基であると特に好ましい。
　上記式（１）中、Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立して炭素原子数１～４のアルキル基であり、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基の直鎖または分岐鎖のアルキル基が挙げられる。これらのうち、抗血栓性向上の観点から、炭素原子数１～３の直鎖または分岐鎖のアルキル基であると好ましく、炭素原子数１または２のアルキル基（メチル基、エチル基）であるとより好ましく、メチル基であると特に好ましい。
　上記式（１）中、Ｒ１５は、炭素原子数１または２の直鎖または分岐鎖アルキレン基であり、具体的には、メチレン基、エチレン基などが挙げられる。これらのうち、抗血栓性向上の観点から、炭素原子数１のアルキレン基（メチレン基）であると特に好ましい。
　以上より、繰り返し単位（Ａ）について、上記式（１）中、Ｒ１１はメチル基であり、Ｚは酸素原子であり、Ｒ１２は炭素原子数１～３のアルキレン基であり、Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ独立して炭素原子数１または２のアルキル基であると好ましい。さらに、上記式（１）中、Ｒ１１はメチル基であり、Ｚは酸素原子であり、Ｒ１２は炭素原子数２のアルキレン基であり、Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ独立して炭素原子数１のアルキル基であると特に好ましい。
　本発明における抗血栓性材料に含まれる共重合体は、上記繰り返し単位（Ａ）を形成するモノマー（以下、「モノマーａ」とも称する。）と、以下で詳述する繰り返し単位（Ｂ）を形成するモノマー（以下、「モノマーｂ」とも称する。）との重合反応によって得ることができる。
　モノマーａとしては、たとえば、Ｎ－（メタ）アクリロイルオキシメチル－Ｎ，Ｎ－ジメチルアンモニウム－α－Ｎ－メチルカルボキシベタイン、Ｎ－（メタ）アクリロイルオキシエチル－Ｎ，Ｎ－ジメチルアンモニウム－α－Ｎ－メチルカルボキシベタイン、Ｎ－（メタ）アクリロイルオキシプロピル－Ｎ，Ｎ－ジメチルアンモニウム－α－Ｎ－メチルカルボキシベタイン、Ｎ－（メタ）アクリロイノレオキシメチル－Ｎ，Ｎ－ジエチルアンモニウム－α－Ｎ－メチルカルボキシベタイン、Ｎ－（メタ）アクリロイルオキシエチル－Ｎ，Ｎ－ジエチルアンモニウム－α－Ｎ－メチルカルボキシベタイン、Ｎ－（メタ）アクリロイルオキシプロピル－Ｎ，Ｎ－ジエチルアンモニウム－α－Ｎ－メチルカルボキシベタインなどが挙げられるが、好ましくはＮ－（メタ）アクリロイルオキシエチル－Ｎ，Ｎ－ジメチルアンモニウム－α－Ｎ－メチルカルボキシベタイン（ＣＢＡ）である。上記モノマーは、１種単独で、または２種以上が混合して用いられてもよい。かようなベタイン骨格を有するモノマーを用いることにより、医療用具のコート層に高い抗血栓性を付与することができる。なお、本明細書中、「（メタ）アクリル」とは「アクリル」および／または「メタクリル」を示すものであり、「（メタ）アクリロイル」とは「アクリロイル」および／または「メタクリロイル」を示すものとする。
　（ＩＩ）繰り返し単位（Ｂ）
　本発明において、抗血栓性材料に含まれる共重合体は、上記式（２）で示される繰り返し単位（Ｂ）を必須に含む。
　上記式（２）中、Ｒ２１は水素原子またはメチル基であり、抗血栓性向上の観点から、好ましくは水素原子である。
　上記式（２）中、Ｒ２２は、炭素原子数１～６の直鎖または分岐鎖のアルキレン基であり、具体的には、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、プロピレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基などが挙げられる。これらのうち、抗血栓性向上の観点から、炭素原子数１～３の直鎖または分岐鎖のアルキレン基であると好ましく、メチレン基、エチレン基であるとより好ましく、エチレン基であると特に好ましい。
　上記式（２）中、Ｒ２３は、炭素原子数１～４の直鎖または分岐鎖のアルキル基であり、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基の直鎖または分岐鎖のアルキル基が挙げられる。これらのうち、抗血栓性向上の観点から、炭素原子数１～３の直鎖または分岐鎖のアルキル基であると好ましく、炭素原子数１または２のアルキル基（メチル基、エチル基）であるとより好ましく、メチル基であると特に好ましい。
　以上より、繰り返し単位（Ｂ）について、上記式（２）中、Ｒ２１は、水素原子またはメチル基であり、Ｒ２２は、炭素原子数１～３のアルキレン基であり、Ｒ２３は、炭素原子数１または２のアルキル基であると好ましい。さらに、上記式（２）中、Ｒ２１は、水素原子またはメチル基であり、Ｒ２２は、炭素原子数２のアルキレン基であり、Ｒ２３は、炭素原子数１のアルキル基であると特に好ましい。
　上記繰り返し単位（Ｂ）を構成するモノマーｂとしては、アクリル酸メトキシメチル、アクリル酸メトキシエチル（ＭＥＡ）、アクリル酸メトキシプロピル、アクリル酸メトキシブチル、アクリル酸エトキシメチル、アクリル酸エトキシエチル、アクリル酸エトキシプロピル、アクリル酸エトキシブチル、アクリル酸プロポキシメチル、アクリル酸プロポキシエチル、アクリル酸プロポキシプロピル、アクリル酸プロポキシブチル、アクリル酸ブトキシメチル、アクリル酸ブトキシエチル、アクリル酸ブトキシプロピル、アクリル酸ブトキシブチル、メタクリル酸メトキシメチル、メタクリル酸メトキシエチル、メタクリル酸メトキシプロピル、メタクリル酸メトキシブチル、メタクリル酸エトキシメチル、メタクリル酸エトキシエチル、メタクリル酸エトキシプロピル、メタクリル酸エトキシブチル、メタクリル酸プロポキシメチル、メタクリル酸プロポキシエチル、メタクリル酸プロポキシプロピル、メタクリル酸プロポキシブチル、メタクリル酸ブトキシメチル、メタクリル酸ブトキシエチル、メタクリル酸ブトキシプロピル、メタクリル酸ブトキシブチルが挙げられる。モノマーｂとしては、好ましくはアクリル酸メトキシメチル、アクリル酸メトキシエチル（ＭＥＡ）、アクリル酸エトキシメチル、アクリル酸エトキシエチル、メタクリル酸メトキシメチル、メタクリル酸メトキシエチル、メタクリル酸エトキシメチル、メタクリル酸エトキシエチルであり、入手が容易であるという観点から、より好ましくはアクリル酸メトキシエチル（ＭＥＡ）である。上記モノマーは、１種単独で、または２種以上が混合して用いられてもよい。
　（ＩＩＩ）各繰り返し単位の含有比率
　本発明において、共重合体は、共重合体の全構成単位（１００モル％）中、繰り返し単位（Ａ）を、１～７モル％含む。繰り返し単位（Ａ）は、親水性が高いため、共重合体に多く含まれる場合、当該共重合体は良好な抗血栓性を示す。一方で、繰り返し単位（Ａ）が多すぎると、共重合体の水溶性が高くなり、医療用具に抗血栓性材料を適用した際、抗血栓性材料が剥離してしまう虞がある。
　共重合体の全構成単位中、繰り返し単位（Ａ）が１モル％未満の割合で存在すると、十分な抗血栓の向上効果が得られず、血栓が形成されやすい条件下で長持間使用されるような過酷な環境中で血栓が形成されてしまう。一方、繰り返し単位（Ａ）が７モル％を超えて存在すると、繰り返し単位（Ａ）による水溶性付与作用により、体液（例えば、血液）と接触した際に、医療用具に被覆された抗血栓性材料が基材から剥離して体液中に溶出（混入）する危険性がある。
　抗血栓性を向上させると共に、抗血栓性材料の剥離を防止するという観点から、繰り返したに（Ａ）は、全構成単位中、２～６モル％であると好ましく、３～５モル％であるとより好ましい。
　抗血栓性材料に含まれる共重合体において、全構成単位中、繰り返し単位（Ａ）が上記範囲内であれば、繰り返し単位（Ｂ）の含有比率は特に制限されないが、共重合体の全構成単位中、繰り返し単位（Ｂ）は、例えば６０モル％以上含まれていると好ましく、８０モル％以上含まれているとより好ましく、９０モル％以上含まれていると特に好ましい。一方、その上限は、上記繰り返し単位（Ａ）との関係から、９９モル％である。
　抗血栓性材料に含まれる共重合体は、上記繰り返し単位（Ａ）および（Ｂ）以外の構成単位を含んでいてもよいが、上記繰り返し単位（Ａ）および（Ｂ）のみから構成されていると好ましい。すなわち、抗血栓性材料に含まれる共重合体において、繰り返し単位（Ａ）および繰り返し単位（Ｂ）の合計量が１００モル％であると好ましい。
　このとき、共重合体は、繰り返し単位（Ａ）を１～７モル％、繰り返し単位（Ｂ）を９９～９３モル％（前記繰り返し単位（Ａ）および前記繰り返し単位（Ｂ）の合計量は１００モル％である）から構成されると好ましい。上記組成の共重合体とすることにより、血栓が形成されやすい過酷な条件下においても高い抗血栓性を示すと共に、医療用具に被覆された抗血栓性材料が基材から剥離して体液中に溶出（混入）することを防止することができる。
　さらに、抗血栓性材料に含まれる共重合体は、繰り返し単位（Ａ）を２～６モル％、繰り返し単位（Ｂ）を９８～９４モル％（前記繰り返し単位（Ａ）および前記繰り返し単位（Ｂ）の合計量は１００モル％である）から構成されるとより好ましい。さらにまた、上記共重合体は、繰り返し単位（Ａ）を３～５モル％、繰り返し単位（Ｂ）を９７～９５モル％（前記繰り返し単位（Ａ）および前記繰り返し単位（Ｂ）の合計量は１００モル％である）から構成されると特に好ましい。
　本発明において、共重合体における繰り返し単位（Ａ）、繰り返し単位（Ｂ）、または他のモノマーに由来する繰り返し単位の割合は、ＮＭＲ法により決定された値を採用するものとする。例えば、繰り返し単位（Ａ）、および繰り返し単位（Ｂ）で構成される共重合体の場合、繰り返し単位（Ａ）および（Ｂ）において、それぞれ特徴的な構造である、窒素原子上のアルキレン基（すなわち、Ｒ１５）と、アルコキシ基（すなわち、－ＯＲ２３）の１Ｈ－ＮＭＲの積分値を求め、当該積分値の比率に基づいて、共重合体における繰り返し単位（Ａ）、と繰り返し単位（Ｂ）との割合を解析できる。また、１Ｈ－ＮＭＲの測定において、ピークが重なる場合は、１３Ｃ－ＮＭＲを用いて算出することができる。
　（ＩＶ）他の構成単位
　上記のように、本発明に係る抗血栓性材料に含まれる共重合体は、繰り返し単位（Ａ）および（Ｂ）のみからなると好ましいが、その他の繰り返し単位を含んでいてもよい。すなわち、本発明の他の実施形態において、抗血栓性材料に含まれる共重合体は、モノマーａ、モノマーｂ、および、これらと共重合可能な他のモノマー（以下、単に「他のモノマー」とも称する。）に由来する構成単位（繰り返し単位）を含んでいてもよい。
　モノマーａおよびモノマーｂと共重合可能な他のモノマーとしては、例えば、アクリルアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアクリルアミド、Ｎ，Ｎ－ジエチルアクリルアミド、アミノメチルアクリレート、アミノエチルアクリレート、アミノイソプロピルアクリレート、ジアミノメチルアクリレート、ジアミノエチルアクリレート、ジアミノブチルアクリレート、メタアクリルアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルメタクリルアミド、Ｎ，Ｎ－ジエチルメタクリルアミド、アミノメチルメタクリレート、アミノエチルメタクリレート、ジアミノメチルメタクリレート、ジアミノエチルメタクリレート、メチルアクリレート、エチルアクリレート、イソプロピルアクリレート、ブチルアクリレート、２－エチルヘキシルアクリレート、メチルメタクリレート、エチルメタクリレート、ブチルメタクリレート、ヘキシルアクリレート、ヘキシルメタクリレート、エチレン、プロピレン、Ｎ－ビニルアセトアミド、Ｎ－イソプロペニルアセトアミド等がある。
　共重合体の全構成単位中、上記他のモノマーに由来する繰り返し単位の割合は特に制限されないが、例えば、０モル％を超えて３９モル％未満であり、好ましくは０モル％を超えて３３モル％未満であり、より好ましくは０モル％を超えて９モル％未満であり、特に好ましくは、０モル％を超えて３モル％未満である。
　（共重合体の製造方法）
　共重合体における繰り返し単位（Ａ）、繰り返し単位（Ｂ）、または他のモノマーに由来する繰り返し単位の割合は、重合の際に用いるモノマーの割合を変更することで、任意に調整できる。より詳細には、重合の際、用いる全モノマーの総モル数に対して、繰り返し単位（Ａ）を構成するためのモノマーａを、１～７モル％の割合で添加すればよい。さらにこのとき、繰り返し単位（Ｂ）を構成するためのモノマーｂを、用いる全モノマーの総モル数に対して９９～９３モル％の割合で添加すると好ましい。基本的には、モノマーａ、モノマーｂ、および任意で添加される他のモノマーの共重合により得られた共重合体について、分子量分画等を行わない場合、共重合に用いたモノマーの仕込み比率が、得られる共重合体中の各繰り返し単位の含有比率となる。
　本発明に係る抗血栓性材料が含む共重合体の製造方法は特に制限されない。例えば、ラジカル重合、アニオン重合、カチオン重合などの公知の重合方法が採用でき、好ましくは製造が容易なラジカル重合を使用する。本発明に係る抗血栓性材料が含む共重合体の製造方法として、放射線や紫外線によるプラズマ重合などを採用し、共重合体を含むコート層を基材表面に形成しても良い。
　モノマーの重合方法は、通常、上記繰り返し単位（Ａ）に対応するモノマーａ（例えば、Ｎ－メタクリロイルオキシエチル－Ｎ，Ｎ－ジメチルアンモニウム－α－Ｎ－メチルカルボキシベタイン（ＣＢＡ））の一種または二種以上と、上記繰り返し単位（Ｂ）に対応する上記モノマーｂ（例えば、アクリル酸メトキシエチル（ＭＥＡ））の一種または二種以上と、必要であれば他のモノマーとを重合溶媒中で重合開始剤と共に撹拌・加熱することにより共重合させる方法が使用される。
　重合温度は、分子量の制御の点から、３０℃～１００℃とするのが好ましい。重合反応は通常３０分～２４時間行われる。
　重合溶媒としては、水；メタノール、エタノール、プロパノール、ｎ－ブタノール等のアルコール類；エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール等の多価アルコール類；などの水性溶媒であることが好ましく、特に好ましくはメタノール、エタノール、またはプロパノールである。これらを１種単独で用いても良く、２種以上を併用しても良い。
　重合溶媒中のモノマー濃度（固形分濃度）は、反応溶液全体に対して、通常１０～９０重量％であり、好ましくは１５～８０重量％である。なお、重合溶媒に対するモノマー濃度は、モノマーａ、およびモノマーｂ、並びに任意に含まれるこれらと共重合可能な他のモノマー（以下、「モノマーａ、およびモノマーｂ、並びに任意に含まれるこれらと共重合可能な他のモノマー」を、「重合モノマー」とも称する。）の総重量の濃度を指す。
　重合モノマーを添加した重合溶媒は、重合開始剤の添加前に、脱気処理を行ってもよい。脱気処理は、例えば、窒素ガスやアルゴンガス等の不活性ガスにて、重合モノマーを添加した重合溶媒を０．５～５時間程度バブリングすればよい。脱気処理の際は、重合モノマーを添加した重合溶媒を３０℃～１００℃程度に加温しても良い。
　共重合体の製造には、従来公知の重合開始剤を用いることができ、特に制限されるものではないが、例えば２、２’－アゾビスイソブチロニトリル、２，２’－アゾビス（４－メトキシ－２，４－ジメチルバレロニトリル）、２，２’－アゾビス（２，４－ジメチルバレロニトリル）等のアゾ系重合開始剤；過硫酸カリウム（ＫＰＳ）、過硫酸ナトリウム、過硫酸アンモニウム等の過硫酸塩、過酸化水素、ｔ－ブチルパーオキシド、メチルエチルケトンパーオキシド等の過酸化物等の酸化剤に、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、アスコルビン酸等の還元剤を組み合わせたレドックス系重合開始剤等が使用できる。
　重合開始剤の配合量は、共重合体の製造に用いる全モノマー（１モル）に対して、例えば０．０００１～１モルである。
　さらに、必要に応じて、連鎖移動剤、重合速度調整剤、界面活性剤、およびその他の添加剤を、重合の際に適宜使用してもよい。
　重合反応を行う雰囲気は特に制限されるものではなく、大気雰囲気下、窒素ガスやアルゴンガス等の不活性ガス雰囲気等で行うこともできる。また、重合反応中は、反応液を攪拌しても良い。
　重合後の共重合体は、再沈澱法、透析法、限外濾過法、抽出法など一般的な精製法により精製することができる。
　精製後の共重合体は、凍結乾燥、減圧乾燥、噴霧乾燥、または加熱乾燥等、任意の方法によって乾燥することもできるが、重合体の物性に与える影響が小さいという観点から、凍結乾燥または減圧乾燥が好ましい。
　（その他の成分）
　本発明に係る抗血栓性材料は、上記共重合体以外の、他の成分を含んでいてもよい。当該他の成分としては、例えば、重合において反応しなかった未反応のモノマーや、架橋剤、増粘剤、防腐剤、ｐＨ調整剤等の各種添加剤が挙げられる。
　得られた共重合体に含まれる、未反応の重合モノマーは、共重合体全体に対して０．０１重量％以下であることが好ましい。未反応の重合モノマーは少ないほど好ましいので、下限は特段制限されないが、例えば０重量％である。残留モノマーの含量は、例えば高速液体クロマトグラフィーなど、当業者に知られた方法により測定できる。
　本発明における抗血栓性材料は、得られた共重合体からなる形態で用いても良く、ゲル状、溶液状等に加工して用いることもできる。例えば、共重合体を溶媒に溶解させたコーティング剤の形態で、抗血栓性材料として用いることもできる。
　コーティング剤の形態で用いる場合、用いる溶媒としては共重合体を溶解できるものであれば特に制限されず、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール等のアルコール系溶媒、水、クロロホルム、テトラヒドロフラン、アセトン、ジオキサン、ベンゼン等の非プロトン供与性の有機溶媒が例示できる。上記溶媒は、１種単独で、または２種以上を混合して使用してもよい。混合溶媒としては、水－アルコール系溶媒が好ましく、特に、水－メタノール混合溶媒が好ましい。
　コーティング剤に含まれる共重合体の量は、任意に設定でき、共重合体を飽和量まで溶解させた溶液として用いることもできるが、例えば、コーティング剤全体に対して０．１～５０重量％である。
　コーティング剤は、共重合体と上記溶媒とによって構成されても良いが、任意に、架橋剤、増粘剤、防腐剤、ｐＨ調整剤等、他の成分を含んでも良い。架橋剤を含むことにより、共重合体がより強固に基材表面へ固定化されうる。特に、本発明に係る抗血栓性材料に含まれる繰り返し単位（Ａ）は、架橋剤と反応しやすいため、抗血栓性材料がより強固に基材表面に固定化されうる。
　［基材］
　本発明の医療用具は、上記の抗血栓性材料によって基材表面が被覆されてなる。このとき、使用可能な基材の材質としては、特に制限されず、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン－α－オレフィン共重合体等のポリオレフィンや変性ポリオレフィン；ポリアミド；ポリイミド；ポリウレタン；ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリブチレンテレフタレート（ＰＢＴ）、ポリシクロヘキサンテレフタレート、ポリエチレン－２，６－ナフタレート等のポリエステル；ポリ塩化ビニル；ポリ塩化ビニリデン（ＰＶＤＣ）；ポリカーボネート；ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、エチレン－テトラフルオロエチレン共重合体（ＥＴＦＥ）等のフッ素樹脂等の各種高分子材料、ＳＵＳ等の金属、セラミック、カーボン、およびこれらの複合材料等が例示できる。
　基材の形状は医療用具の用途等に応じて適宜選択され、例えば、チューブ状、シート状、ロッド状等の形状をとりうる。基材の形態は、上記のような材料を単独で用いた成型体に限定されず、ブレンド成型物、アロイ化成型物、多層化成形物などでも使用可能である。基材は単層であっても、積層されていてもよい。この際、基材が積層されている場合には、各層の基材は同じものであっても、異なるものであってもよい。ただし、溶媒で基材を膨潤させて共重合体を強固に固定化したい場合、少なくとも基材表面に存在させる材料としては、上記抗血栓性材料のコーティング剤の溶媒により良好に膨潤し得るものが好ましい。
　本発明において、「基材表面」とは、生体組織や血液等の体液と対する基材面である。共重合体を有するコート層が基材表面に形成されることにより、基材表面の抗血栓性が向上する。本発明に係る医療用具においては、生体組織や血液等の体液と対する基材面に共重合体を有するコート層が形成されていればよいが、コート層がその他の面にも形成されることを妨げるものではない。
　コート層の基材表面への安定性を高めるため、基材表面にコート層を形成する前に、基材を表面処理しても良い。基材の表面処理の方法としては、例えば、活性エネルギー線（電子線、紫外線、Ｘ線等）を照射する方法、アーク放電やコロナ放電、グロー放電等のプラズマ放電を利用する方法、高電界を印加する方法、極性液体（水等）を介した超音波振動を作用させる方法、オゾンガスにより処理する方法等が挙げられる。
　［コート層の形成方法］
　本発明に係る医療用具においては、上記抗血栓性材料を基材表面に被覆することにより、コート層が形成される。
　基材表面へのコート層の形成は、上記抗血栓性材料を含む塗布液（例えば、上記のコーティング剤）を塗布することによって基材表面を被覆する、または、共重合体を得るための重合モノマーを含む重合溶媒を、基材表面に適用してプラズマ重合を行っても良い。製造の容易さの観点から、上記抗血栓性材料を含む塗布液によって基材表面を被覆することにより、コート層を形成することが好ましい。なお、「被覆」とは、基材の表面全体がコート層により完全に覆われている形態のみならず、基材の表面の一部がコート層により覆われている形態、すなわち、基材表面の一部にコート層が付着した形態をも含むものとする。
　抗血栓性材料を含む塗布液によって基材表面を被覆することにより、コート層を形成する場合、抗血栓性材料を含む塗布液の調製方法については、上述のコーディング剤の調製方法が適宜参酌される。
　抗血栓性材料を含む塗布液を基材表面へ塗布する方法は公知の方法を採用することができ、特に限定されるものではないが、例えば、ディップコーティング、噴霧、スピンコーティング、滴下、ドクターブレード、刷毛塗り、ロールコーター、エアーナイフコート、カーテンコート、ワイヤーバーコート、グラビアコート等が挙げられる。
　塗布液（コート層）の厚さは医療用具の用途によって適宜調整すればよく、特に制限されるものではないが、例えば０．１μｍ～１ｍｍである。
　共重合体を含む塗布液を塗布した基材表面を乾燥させることにより、基材表面にコート層が形成される。乾燥工程は、基材のガラス転移温度等を考慮して適宜設定すればよいが、例えば１５～５０℃である。乾燥工程における雰囲気は特に制限されず、大気中、窒素ガスやアルゴンガス等の不活性ガス雰囲気下で行うこともできる。
　［医療用具の例］
　本発明に係る医療用具としては、例えば、体内埋入型の人工器官や治療器具、体外循環型の人工臓器類、カテーテル、ガイドワイヤー等を例示できる。具体的には、血管や管腔内へ挿入あるいは置換される人工血管、人工気管、ステントや、人工皮膚、人工心膜等の埋入型医療器具や、人工心臓システム、人工肺システム、人工心肺システム、人工腎臓システム、人工肝臓システム、免疫調節システム等の人工臓器システムや、留置針、ＩＶＨカテーテル、薬液投与用カテーテル、サーモダイリューションカテーテル、血管造影用カテーテル、血管拡張用カテーテルおよびダイレーターあるいはイントロデューサー等の血管内に挿入ないし留置されるカテーテルや、あるいは、これらのカテーテル用のガイドワイヤー、スタイレット等や、胃管カテーテル、栄養カテーテル、経管栄養用（ＥＤ）チューブ、尿道カテーテル、導尿カテーテル、バルーンカテーテル、気管内吸引カテーテルをはじめとする各種の吸引カテーテルや排液カテーテル等の血管以外の生体組織に挿入ないし留置されるカテーテル類が例示できる。特に、人工肺システム等は、長時間連続して使用され、かつ、チューブの連結部等において複数の段差部を有している。そのため、大量の血液と接する人工肺システム、または人工心肺システムとして好適に使用される。
　本発明の効果を、以下の実施例および比較例を用いて説明する。ただし、本発明の技術的範囲が以下の実施例のみに制限されるわけではない。
　［実施例１：ＣＢＡとＭＥＡとの共重合体（繰り返し単位（Ａ）：１．７８モル％）］
　アクリル酸メトキシエチル（ＭＥＡ）５ｇ（３８．４ｍｍｏｌ）とＮ－メタクリロイルオキシエチル－Ｎ，Ｎ－ジメチルアンモニウム－α－Ｎ－メチルカルボキシベタイン（ＣＢＡ、下記化学式（ｉ）の化合物）０．１５ｇ（０．７０ｍｍｏｌ）とをメタノール２５．５ｇに溶解し、四口フラスコに入れ、５０℃でＮ２バブリングを１時間行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
　その後、２，２’－アゾビス（４－メトキシ－２，４－ジメチルバレロニトリル）（Ｖ－７０、和光純薬工業製）０．００６ｇをメタノール１ｍＬに溶解した溶液を、重合モノマーを溶解したメタノール溶液に加え、５０℃で５時間重合させた。重合液をジエチルエーテルに滴下し、析出した共重合体を回収し、重合体（１）を得た。当該重合体（１）における繰り返し単位（Ａ）の含有比率を１Ｈ－ＮＭＲにより測定したところ、上記の仕込み量から計算される値と同様の比率であった。また、繰り返し単位（Ｂ）の含有比率も仕込み量から計算される値と同様の比率（９８．２２モル％）であった。
　［実施例２：ＣＢＡとＭＥＡとの共重合体（繰り返し単位（Ａ）：３．５０モル％）］
　実施例１における共重合体の調製時、用いたＣＢＡの量を変更して０．３ｇ（１．３９ｍｍｏｌ）としたこと以外は、上記実施例１と同様にして重合体（２）を得た。当該重合体（２）における繰り返し単位（Ａ）の含有比率を１Ｈ－ＮＭＲにより測定したところ、上記の仕込み量から計算される値と同様の比率であった。また、繰り返し単位（Ｂ）の含有比率も仕込み量から計算される値と同様の比率（９６．５０モル％）であった。
　［実施例３：ＣＢＡとＭＥＡとの共重合体（繰り返し単位（Ａ）：５．１６モル％）］
　実施例１における共重合体の調製時、用いたＣＢＡの量を変更して０．４５ｇ（２．０９ｍｍｏｌ）としたこと以外は、上記実施例１と同様にして重合体（３）を得た。当該重合体（３）における繰り返し単位（Ａ）の含有比率を１Ｈ－ＮＭＲにより測定したところ、上記の仕込み量から計算される値と同様の比率であった。また、繰り返し単位（Ｂ）の含有比率も仕込み量から計算される値と同様の比率（９４．８４モル％）であった。
　［比較例１：ＣＢＡとＭＥＡとの共重合体（繰り返し単位（Ａ）：８．８２モル％）］
　実施例１における共重合体の調製時、用いたＣＢＡの量を変更して０．８ｇ（３．７２ｍｍｏｌ）としたこと以外は、上記実施例１と同様にして比較重合体（１）を得た。当該比較重合体（１）における繰り返し単位（Ａ）の含有比率を１Ｈ－ＮＭＲにより測定したところ、上記の仕込み量から計算される値と同様の比率であった。また、繰り返し単位（Ｂ）の含有比率も仕込み量から計算される値と同様の比率（９１．１８モル％）であった。
　［比較例２：ＣＢＡとＭＥＡとの共重合体（繰り返し単位（Ａ）：０．８４モル％）］
　実施例１における共重合体の調製時、用いたＣＢＡの量を変更して０．０７ｇ（０．３３ｍｍｏｌ）としたこと以外は、上記実施例１と同様にして比較重合体（２）を得た。当該比較重合体（２）における繰り返し単位（Ａ）の含有比率を１Ｈ－ＮＭＲにより測定したところ、上記の仕込み量から計算される値と同様の比率であった。また、繰り返し単位（Ｂ）の含有比率も仕込み量から計算される値と同様の比率（９９．１６モル％）であった。
　［比較例３：ＣＢＡとＨＭＡとの共重合体（繰り返し単位（Ａ）：３２．１８モル％）］
　実施例１における共重合体の調製時、用いたＭＥＡの代わりにヘキシルメタクリレート（ＨＭＡ）４ｇ（２３．４９ｍｍｏｌ）を用い、ＣＢＡの量を変更して２．４ｇ（１１．１５ｍｍｏｌ）としたこと以外は、上記実施例１と同様にして比較重合体（３）を得た。当該比較重合体（３）における繰り返し単位（Ａ）の含有比率を１Ｈ－ＮＭＲにより測定したところ、上記の仕込み量から計算される値と同様の比率であった。また、ＨＭＡに由来する繰り返し単位の含有比率も仕込み量から計算される値と同様の比率（６７．８２モル％）であった。
　［比較例４：ＣＢＡとＢＭＡとの共重合体（繰り返し単位（Ａ）：３５．０８モル％）］
　共重合体の調製時、用いたＭＥＡの代わりにブチルメタクリレート（ＢＭＡ）５．５ｇ（３８．６８ｍｍｏｌ）を用い、ＣＢＡの量を変更して４．５ｇ（２０．９０ｍｍｏｌ）とし、メタノール５０ｇに溶解したこと以外は、上記実施例１と同様にして比較重合体（４）を得た。当該重合体（４）における繰り返し単位（Ａ）の含有比率を１Ｈ－ＮＭＲにより測定したところ、上記の仕込み量から計算される値と同様の比率であった。また、ＢＭＡに由来する繰り返し単位の含有比率も仕込み量から計算される値と同様の比率（６４．９２モル％）であった。
　［比較例５：ＭＥＡの（単独）重合体（繰り返し単位（Ａ）：０モル％）］
　実施例１における共重合体の調製時、ＭＥＡ　５ｇ（３８．４ｍｍｏｌ）のみを使用したこと以外は、上記実施例１と同様にして比較重合体（５）を得た。すなわち、ＭＥＡの単独重合体を比較重合体（５）として得た。また、当該比較重合体（５）の重量平均分子量は１３００００であった。なお、重量平均分子量の測定は、上記のとおり、ＧＰＣにより測定した。
　上記実施例または比較例で得られた、重合体（１）～（３）および比較重合体（１）～（５）を、ジエチルエーテルへの再沈でん法によって精製した。その後、これらの共重合体または重合体を減圧乾燥によって乾燥し、以下の試験に供した。
　［試験例１．ポリマー（共重合体または重合体）の溶解性試験］
　実施例または比較例で得られた、重合体（１）～（３）および比較重合体（１）をそれぞれ０．１ｇずつ量り採り、それぞれ別のガラス製試験管に入れた。
　上記試験管に生理食塩水を５ｇ加えて撹拌し、ポリマーの溶解性を調べた。目視で観察したとき、ポリマーがガラス試験管に入れた時の形態を維持していた場合は、水に不溶であるとみなした。不溶成分がない、または若干濁っているが分散している場合は水に溶解しているとみなした。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
　表１に示すように、親水性の高い繰り返し単位（Ａ）を含む共重合体であっても、共重合体の全構成単位中、前記繰り返し単位（Ａ）が７モル％以下であれば生理食塩水へ溶解しないことを示している。
　この結果より、共重合体の全構成単位中、前記繰り返し単位（Ａ）が７モル％以下であれば、基材に対し適切に抗血栓性材料をコーティングでき、かつ、抗血栓性材料が基材からコート層が剥離して血液へ混入することをより有効に防止できることが分かる。
　また、共重合体の全構成単位中、前記繰り返し単位（Ａ）が６モル％以下であれば、生理食塩水への溶解が特に抑制されうる。したがって、共重合体の全構成単位中、前記繰り返し単位（Ａ）が６モル％以下であれば、抗血栓性材料が基材からコート層が剥離して血液へ混入することをさらに効果的に防止できることが示唆される。
　［試験例２．抗血栓性試験］
　（コーティング剤の調製）
　実施例または比較例で得られた、上記重合体（１）～（３）および比較重合体（２）～（５）のそれぞれについて、０．５重量％のメタノール溶液を調製し、コーティング剤とした。
　（医療用具の作製）
　全長３０ｃｍ×内径８ｍｍの軟質塩化ビニルチューブ（チューブ１）の両端にそれぞれ、全長５ｃｍ×内径６ｍｍ×外径９ｍｍの軟質塩化ビニルチューブ（チューブ２）の端部１ｃｍを挿入し、段差チューブを作製した。
　図１は、作製した段差チューブである。図１中、円で囲った部分は、チューブ１とチューブ２との接合部を示す。
　図２は、図１におけるチューブ１とチューブ２との接合部を模式的に表した拡大図である。チューブ２の内径は、チューブ１の内径よりも細いため、段差面３が形成されている。段差チューブに血液を通液した場合、段差面３において非常に血栓が形成されやすい。
　作製した段差チューブを基材として用い、上記のコーティング剤を段差チューブに通液し、基材表面へコーティング剤を塗布した。その後、段差チューブを室温（２５℃）で乾燥し、抗血栓性材料を含むコート層を基材表面（段差チューブ内腔面）に形成した。このとき、上記実施例および比較例で得た（共）重合体をそれぞれメタノールに溶解し、０．５重量％溶液を調製して、ディップコートすることにより、コート層を形成した。
　（抗血栓性試験）
　血栓が形成されやすい過酷な条件における抗血栓性材料の抗血栓性を評価するため、コート層を形成した上記段差チューブを用いて、以下のような試験系を構築した。
　すなわち、コート層を形成した上記段差チューブの内腔を、生理食塩水でヒト新鮮血を２倍に希釈した液（希釈血液）６ｍｌで満たした。段差チューブの両端をコネクターで接続、円筒型回転装置に固定し、４０ｒｐｍで２時間回転させた。その後、段差チューブから循環血液を除去し、チューブ１とチューブ２との接合部（段差面）への血栓（図４中、符号「４」で示されるもの）の付着状態を目視で観察した。ここで、新鮮血とは、全血輸血により健常人ドナーから採取した血液で、３０分以内のものをいう。なお、新鮮血には抗凝固薬を添加していない。
　図３は実施例１において製造された共重合体を、図４は比較例３において製造された重合体を、それぞれ含むコート層を適用した段差チューブについての、抗血栓性試験直後の接合部の拡大写真である。本発明に係る共重合体を適用した段差チューブでは血栓形成が認められなかった（図３）。一方、比較例３の重合体を適用した段差チューブでは、接合部において血栓４が観察された（図４）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
　表２、図３、および図４に示す通り、本発明に係る医療用具は高い抗血栓性を示している。
　特に、共重合体の全構成単位中、繰り返し単位（Ａ）が１モル％以上であれば、過酷な使用条件においても、高い抗血栓性が得られることが分かる。さらに、抗血栓性試験において、目視評価によれば、繰り返し単位（Ａ）が２～６モル％であるとき、特に優れた抗血栓性が得られていることが見いだされた。
　また、共重合体の全構成単位中、繰り返し単位（Ａ）の構成比率が高くても、繰り返し単位（Ａ）と繰り返し単位（Ｂ）の共重合体でない場合には、過酷な使用条件において高い抗血栓性が得られなかった。
　［試験３：模擬製品形態を用いた血液循環試験］
　上記実施例１で得られた重合体（１）および比較例５で得られた比較重合体（５）をコートした基材について、下記方法に従って、抗血栓性を評価した。
　（コーティング剤の調製）
　重合体（１）および比較重合体（５）をそれぞれ、０．２重量％の濃度で、水－アルコール（メタノール）混合溶液に溶解させ、コーティング剤とした。
　（医療用具の作製）
　上記コーティング剤を、模擬製品形態（血液循環モジュール：特開平１１－１１４０５６号公報に開示された実施例１に係る血液外部灌流型中空糸膜人工肺を、特開２００９－２１９９３６号公報の図４に開示された構造を有する人工肺としたもの；血液循環経路を構成する基材として、ポリプロピレン、ポリウレタン、ポリカーボネート、ＳＵＳを含む）に血液インポート側から充填し、１２０秒間静置した後に除去し、室温（２５℃）で２４０分間、送風乾燥した。
　（評価）
　上記血液循環モジュールを接続チューブ（軟質塩化ビニル製、全長約１００ｃｍ×内径８ｍｍ）を用いて貯血槽と接続することによって体外循環回路中に組み込んだ。続いて、乳酸リンゲル液２００ｍｌを上記体外循環回路に充填し、その後、ヘパリン添加ヒト新鮮血２００ｍｌを添加した。循環血液中のへパリン濃度は、０．５単位／ｍｌとした。室温（２５℃）、５００ｍｌ／ｍｉｎで循環させた。循環開始から１２０分後に、それぞれの血液循環回路から血液をサンプリングし、血液凝固系の活性化指標であるトロンビンアンチトロンビン複合体（ＴＡＴ）の濃度を測定した。ＴＡＴ濃度は、ＥＩＡ法による測定キットを用いた。高いＴＡＴ濃度は、凝固活性化状態にあることを示し、血栓が生じやすいといえる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
　実施例１の共重合体（１）をコートした血液循環モジュールにおいては、ＴＡＴ濃度が、比較例５の比較重合体（５）をコートした血液循環モジュールよりも低かった。すなわち、本発明に係る医療用具は、血液凝固系の活性化が低く優れた抗血栓性を有していることが確認できた。
　さらに６時間循環後、血液の循環経路をリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で洗浄し、血液が停滞しやすい部位を観察した。実施例１の重合体（１）をコートした血液循環モジュールにおいては、血栓（図５中、符号「４」で示されるもの）の付着が殆どみられなかった。それに対し、比較例５の比較重合体（５）をコートした血液循環モジュールにおいては、血栓（図６中、符号「４」で示されるもの）の付着が確認された。実施例１の重合体（１）は模擬製品においても優れた抗血栓性を有することが確認できた。
　以上より、本発明に係る医療用具は、例えばチューブの接合部のような絞り部を備える医療用具など、血液と接触する面に段差部を有するといった血栓が形成されやすい過酷な条件下において使用される場合でも、優れた抗血栓性を示すことが分かる。
　さらに、本出願は、２０１３年１２月２７日に出願された日本特許出願番号２０１３－２７０９６３号に基づいており、その開示内容は、参照され、全体として組み入れられている。
　　１　　チューブ１、
　　２　　チューブ２、
　　３　　段差面、
　　４　　血栓。

Claims (4)

  1. 　基材と、前記基材表面を被覆する抗血栓性材料を含むコート層と、を有する医療用具であって、
    　前記抗血栓性材料は、
    　下記式（１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ただし、Ｒ１１は、水素原子またはメチル基であり、Ｚは酸素原子または－ＮＨ－であり、Ｒ１２は、炭素原子数１～６のアルキレン基であり、Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立して炭素原子数１～４のアルキル基であり、Ｒ１５は、炭素原子数１または２のアルキレン基である、
    で示される繰り返し単位（Ａ）と、
    　下記式（２）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     ただし、Ｒ２１は、水素原子またはメチル基であり、Ｒ２２は、炭素原子数１～６のアルキレン基であり、Ｒ２３は、炭素原子数１～４のアルキル基である、
    で示される繰り返し単位（Ｂ）と、を有する共重合体を含み、
    　前記繰り返し単位（Ａ）が、前記共重合体の全構成単位中、１～７モル％含まれる、医療用具。
  2. 　前記式（２）中、Ｒ２１は、水素原子またはメチル基であり、Ｒ２２は、炭素原子数１～３のアルキレン基であり、Ｒ２３は、炭素原子数１または２のアルキル基である、請求項１に記載の医療用具。
  3. 　前記式（１）中、Ｒ１１はメチル基であり、Ｚは酸素原子であり、Ｒ１２は炭素原子数１～３のアルキレン基であり、Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ独立して炭素原子数１または２のアルキル基である、請求項１または２に記載の医療用具。
  4. 　前記共重合体は、前記繰り返し単位（Ａ）を１～７モル％、前記繰り返し単位（Ｂ）を９９～９３モル％（前記繰り返し単位（Ａ）および前記繰り返し単位（Ｂ）の合計量は１００モル％である）から構成される、請求項１～３のいずれか１項に記載の医療用具。
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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020009008A1 (ja) 2018-07-02 2020-01-09 旭化成メディカル株式会社 血液処理用ビーズ
WO2020203927A1 (ja) 2019-03-29 2020-10-08 旭化成メディカル株式会社 血液浄化器
WO2020203923A1 (ja) 2019-03-29 2020-10-08 旭化成メディカル株式会社 血液浄化器
EP3824921A1 (en) 2018-07-02 2021-05-26 Asahi Kasei Medical Co., Ltd. Beads for blood processing
US11427503B2 (en) 2017-06-23 2022-08-30 AGC Inc. Chemically-strengthened glass

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20140083628A1 (en) 2012-09-27 2014-03-27 Velico Medical, Inc. Spray drier assembly for automated spray drying
US9561184B2 (en) 2014-09-19 2017-02-07 Velico Medical, Inc. Methods and systems for multi-stage drying of plasma
US11998861B2 (en) 2022-09-15 2024-06-04 Velico Medical, Inc. Usability of a disposable for a spray drying plasma system
US11841189B1 (en) 2022-09-15 2023-12-12 Velico Medical, Inc. Disposable for a spray drying system
US11975274B2 (en) 2022-09-15 2024-05-07 Velico Medical, Inc. Blood plasma product

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH04152952A (ja) 1990-10-18 1992-05-26 Terumo Corp 生体適合性医用材料
US5756785A (en) * 1997-03-21 1998-05-26 Lambent Technologies, Inc. Guerbet betaines
JPH11114056A (ja) 1997-10-09 1999-04-27 Terumo Corp 中空糸膜外部血液灌流型人工肺
JP2003111836A (ja) * 2001-06-28 2003-04-15 Terumo Corp 人工心肺回路システム
WO2005113620A1 (ja) 2004-05-20 2005-12-01 Osaka Organic Chemical Ind., Ltd. 生体適合性材料
JP2007130194A (ja) * 2005-11-10 2007-05-31 Osaka Organic Chem Ind Ltd 医療用材料
JP2008274151A (ja) * 2007-05-01 2008-11-13 Teika Seiyaku Kk 創傷被覆組成物および創傷被覆材
JP2009219936A (ja) 2009-07-10 2009-10-01 Terumo Corp 人工肺
JP2010057745A (ja) * 2008-09-04 2010-03-18 Osaka Organic Chem Ind Ltd 医療用材料

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6994824B2 (en) * 2001-06-28 2006-02-07 Terumo Kabushiki Kaisha Artificial cardiopulmonary circuit system
WO2008032758A1 (en) * 2006-09-15 2008-03-20 Toray Industries, Inc. Substrate and method for production thereof
WO2010065958A1 (en) * 2008-12-05 2010-06-10 Semprus Biosciences Corp. Layered non-fouling, antimicrobial, antithrombogenic coatings

Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH04152952A (ja) 1990-10-18 1992-05-26 Terumo Corp 生体適合性医用材料
US5756785A (en) * 1997-03-21 1998-05-26 Lambent Technologies, Inc. Guerbet betaines
JPH11114056A (ja) 1997-10-09 1999-04-27 Terumo Corp 中空糸膜外部血液灌流型人工肺
JP2003111836A (ja) * 2001-06-28 2003-04-15 Terumo Corp 人工心肺回路システム
WO2005113620A1 (ja) 2004-05-20 2005-12-01 Osaka Organic Chemical Ind., Ltd. 生体適合性材料
US20080262181A1 (en) 2004-05-20 2008-10-23 Oska Organic Cmeical Ind., Ltd. Biocompatible Material
JP2007130194A (ja) * 2005-11-10 2007-05-31 Osaka Organic Chem Ind Ltd 医療用材料
JP2008274151A (ja) * 2007-05-01 2008-11-13 Teika Seiyaku Kk 創傷被覆組成物および創傷被覆材
JP2010057745A (ja) * 2008-09-04 2010-03-18 Osaka Organic Chem Ind Ltd 医療用材料
JP2009219936A (ja) 2009-07-10 2009-10-01 Terumo Corp 人工肺

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP3088014A4

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11427503B2 (en) 2017-06-23 2022-08-30 AGC Inc. Chemically-strengthened glass
WO2020009008A1 (ja) 2018-07-02 2020-01-09 旭化成メディカル株式会社 血液処理用ビーズ
EP3824921A1 (en) 2018-07-02 2021-05-26 Asahi Kasei Medical Co., Ltd. Beads for blood processing
WO2020203927A1 (ja) 2019-03-29 2020-10-08 旭化成メディカル株式会社 血液浄化器
WO2020203923A1 (ja) 2019-03-29 2020-10-08 旭化成メディカル株式会社 血液浄化器

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