WO2015027303A1 - Procedimento. de fabricação de combinação farmacêutica contendo agente analgésico e agente antiespasmódico e combinação farmacêutica - Google Patents

Procedimento. de fabricação de combinação farmacêutica contendo agente analgésico e agente antiespasmódico e combinação farmacêutica Download PDF

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Jaime ABRAMOWICZ
Fernando Rafael De Souza
Carlos Antonio Martins
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Definitions

  • the present patent application has as its main object a manufacturing procedure for a new pharmaceutical combination and the obtained pharmaceutical combination, composed of an analgesic, Tromethamine Ketorolac (5-Benzoyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolysin-1 1-earboxylic acid, 2-amino-2-hydroxymethyl-1,3-propanediol), in antiospasmodic type of Hioscin or Pargeverine.
  • analgesic Tromethamine Ketorolac
  • Tromethamine Ketorolac 5-Benzoyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolysin-1 1-earboxylic acid, 2-amino-2-hydroxymethyl-1,3-propanediol
  • the present application relates to a new pharmaceutical combination procedure of the specified type, which has been designed and developed as a result of experience in dosing the Tromethamine Ketorolac analgesic and a Hioscin or Pargeverine antispasmodic .
  • the procedure of the present patent application allows to obtain microgranules of each active ingredient separately in order to avoid contact incompatibility between the analgesic agent and the antispasmodic agent, which form the new invention obtained by the procedure described and claimed. in the present invention patent application.
  • Etor Tromethamine Ketorolac is a non-steroidal anti-inflammatory with analgesic, anti-inflammatory and antipyretic action, whose mechanism of action It is related to its ability to inhibit prostaglandin synthesis and a peripheral analgesic effect.
  • Hyoscine is an alkaloid synthesized by certain plants that produces an anticholinergic effect exerting an antispasmodic action on the smooth muscle of the gastrointestinal, biliary and genitourinary tract.
  • ⁇ Pargeverine is a moderate and non-selective antispasmodic antagonist of muscarinic receptors that acts directly on visceral smooth muscle, ie, it inhibits the activity of muscarinic receptors located mostly in the smooth muscle of some organs and glands.
  • Ketorolac has been known since 1978 from Belgian Patent Nos. 856,681 and U.S. Patent No. 4,089,969, which are mentioned as prior art to the present inventive development in the field of pharmacology.
  • Ketorolac is a prostaglandin synthesis inhibitor with peripheral analgesic effect, of which no effect on opioid receptors has been demonstrated.
  • hyoscine (C17H21NO4) differs from atropine only in that it has an oxygen bridge between carbon atoms 6 and 7, which gives it the possibility of penetration into the blood-brain barrier, although the N-Butylbromuro derivative used in this patent application. of invention do not cross it.
  • Pargeverine has a dual effect on the smooth muscle of the hollow viscera. On the one hand, the most important is its potent musculotropic effect, 96 times greater than that of Papaverine (the head drug of the musculotropic antispasmodic group), which is probably due to a blockage of calcium intake from the muscle cell. On the other hand, it exerts a mild neurotropic (anticholinergic) action by competing with acetylcholine for its muscarinic receptor, but with 17 times less potency than atropine. In this way Pargeverine quickly nullifies the painful spasm and allows the smooth muscle to regain its normal tone.
  • the subject-matter of this application relates to a manufacturing procedure for a novel pharmaceutical combination and the pharmaceutical combination obtained which comprises in its formulation immediate release microgranules containing the analgesic Tretoramine Ketorolac (5-Benzoyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolysin-1-carboxylic acid , 2-amino-2-hydroxymethyl-1,3-propanediol), and scheduled release microgranules containing an antispasmodic agent such as hyoscine or pargeverine.
  • analgesic Tretoramine Ketorolac 5-Benzoyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolysin-1-carboxylic acid , 2-amino-2-hydroxymethyl-1,3-propanediol
  • an antispasmodic agent such as hyoscine or pargeverine.
  • composition of this new combination has been designed to avoid the interaction of the active ingredients both during manufacture and in vivo once ingested by the patient.
  • microgranules containing each active ingredient are manufactured.
  • the microgranules containing the active ingredient Ketorolac of Tromethamine are designed to be immediate release, being made with nuclei composed of sugar and starch, to which the micronized active principle is incorporated by means of binder polymers.
  • high plasma analgesic concentrations are rapidly achieved.
  • microgranules containing the antispasmodic active ingredient Hioscin or Pargeverine are designed to be of. scheduled release, to which coating polymers are added to them to achieve the appropriate release profile. In this way the gradual release in the organism is achieved, in times and different areas of the analgesic.
  • the manufacturing procedure for a batch of 46,000 doses of each active agent comprises the following steps:
  • Step 1) Manufacture of the immediate release microgranules of the Tromethamine Ketorolac analgesic comprising the following substeps:
  • the weight of the final product will be from 3,680 kg to 5,520 kg, preferably 4,600 kg.
  • Step 2) Manufacture of the antiospasmodic release granules of the antiospasmodic Hioscin or Pargeverine comprising the following substeps:
  • talc and colorants Dry the mixture obtained in 2.3) at a temperature of 45 ⁇ 5 ° C for 8 to 16 hours, preferably 12 hours.
  • 0 weight of this mixture of talc and colorants will be of 0,402 kg to 0,602 kg, preferably 0.502 kg.
  • Povidone (PVP K30) solution by dissolving with stirring to a clear solution of 0.080 Kg to 0.120 Kg, preferably 0.100 Kg of Povidone (PVP K30) with 0.700 Kg to 1200 Kg, preferably 0.900 kg of isopropyl alcohol, obtaining from 0.780 kg to 1.320 kg, preferably 1.000 kg of 10% Povidone solution (PVP K30).
  • the formula or composition for a batch of 46,000 doses each containing microgranules of the Tromethamine Ketorolac analgesic is as follows:
  • Tromethamine Ketorolac from 0.300 kg to 0.700 kg, preferably 0.500 kg
  • Core from 2,800 kg to 4,200 kg, preferably 3,498 kg
  • Purified Water and Alcohol Isopropyl compounds are not present because they are volatile components.
  • the formula or composition for a batch of 46,000 doses each containing microgranules of the antiospasmodic Hioscin or Pargeverine is as follows:
  • Hyoscine or Pargeverine from 0.400 kg to 0.600 kg, preferably 0.500 kg;
  • Tartrazine Yellow Dye from 1,000 g to 1,525g, preferably 1,271g;
  • Bright Blue Dye 0.990. g to 1.490 g, preferably 1.241g;
  • Core from 2,800 kg to 4,200 kg, preferably 3,498 kg;
  • Purified water and isopropyl alcohol are not present as they are volatile components.
  • Tromethamine Ketorolac 2.5% to 15% by weight
  • Hyoscine or Pargeverine 2 : 5% to 15% by weight
  • Coating Polymers 1% to 5% by weight
  • the sum of the weight percentages of each component should be 100%.

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Abstract

procedimento De Fabricação De Combinação Farmacêutica Contendo Agente Analgésico E Agente Antiespasmódico E Combinação Farmacêutica, refere-se a um procedimento de fabricação de uma nova combinação farmacêutica contendo um agente analgésico, o Cetorolaco de Trometamina e um agente antiespasmódico, do tipo da Hioscina ou da Pargeverina; cada um destes agentes ativos é fabricado em forma de microgrânulos, de liberação imediata os de Cetorolaco e de liberação programada os de Hioscina ou Pargeverina, acrescentando a estes últimos polímeros de revestimento de forma a conseguir o perfil de liberação adequado; os microgrânulos são incorporados em uma cápsula em diferentes proporções; o procedimento compreende as seguintes etapas: 1): Fabricação dos microgrânulos de liberação imediata do analgésico Cetorolaco de Trometamina com um total de dez subetapas; 2): Fabricação dos microgrânulos de liberação programada do antiespasmódico Hioscina ou Pargeverina com um total de dez subetapas; a composição do conteúdo de cada cápsula com microgrânulos de liberação imediata do analgésico Cetorolaco de Trometamina e microgrânulos de liberação programada do antiespasmódico Hioscina ou Pargeverina é a seguinte: Cetorolaco de Trometamina: 2,5% a 15% em peso, Hioscina ou Pargeverina: 2, 5% a 15% em peso, Povidona (PVP K30) : 1% a 5% em peso, Talco branco: 5% a 30% em peso, Corantes (Amarelo + Verde) : 0,03% a 0,06% em peso, Núcleo (açúcar e amido): 87,97% a 29,94% em peso, Polímeros de revestimento: 1% a 5% em peso.

Description

"PROCEDIMENTO. DE FABRICAÇÃO DE COMBINAÇÃO FARMACÊUTICA CONTENDO AGENTE ANALGÉSICO E AGENTE ANTIESPASMÓDICO E COMBINAÇÃO FARMACÊUTICA"
CAMPO DE APLICAÇÃO
O presente pedido de patente de invenção tem por objeto principal um procedimento de fabricação de uma nova combinação farmacêutica e a combinação farmacêutica obtida, composta por um analgésico, o Cetorolaco de Trometamina ( 5-Benzoila-2 , 3-dihidro-lH- pirrolisina-l-ácido earboxilico, 2-amino- 2-hidroximetil- 1, 3-propanodiol) , e m antiespasmódico do tipo da Hioscina ou da Pargeverina.
Mais concretamente, o presente pedido refere-se a um procedimento de uma nova combinação farmacêutica do tipo especificado, que foi concebida e desenvolvida como resultado da experiência adquirida na aplicação de doses do analgésico Cetorolaco de Trometamina e um antiespasmódico do tipo da Hioscina ou da Pargeverina. Desta forma, o procedimento do presente pedido de patente de invenção permite a obtenção de microgrânulos de cada principio ativo separadamente em função de evitar a incompatibilidade por contato entre o agente analgésico e o agente antiespasmódico, que formam a nova invenção obtida pelo procedimento descrito e reivindicado na presente solicitação de patente da invenção.
Ò Cetorolaco de Trometamina é um anti-inflamatório não esteroide com ação analgésica, anti-inflamatória e antipirética, cujo mecanismo de ação está relacionado com sua capacidade de inibir a síntese de prostaglandinas e um efeito analgésico periférico.
A Hioscina é um alcalóide sintetizado por certas plantas, que produz um efeito anticolinérgico exercendo uma ação antiespasmódica sobre o músculo liso do trato gastrointestinal, biliar e geniturinário . Â Pargeverina é um agente antiespasmódico antagonista moderado e não seletivo dos receptores muscarínicos e com ação direta sobre o músculo liso visceral, ou seja, inibe a atividade dos receptores muscarínicos localizados em sua maioria no músculo liso de alguns órgãos e glândulas.
ESTADO DA TÉCNICA
O Cetorolaco é conhecido desde 1978, a partir das patentes: Belga N° 856.681 e Norte- americana N° 4.089.969, que são mencionadas como arte prévia do presente desenvolvimento inventivo no âmbito da farmacologia.
. Ambas as patentes pertencem à Syntex e definem o Cetorolaco em seu preparo e sua ação anti-inflamatória e analgésica. O Cetorolaco é um inibidor da síntese de prostaglandinas com efeito analgésico periférico, do qual não se demonstrou "qualquer efeito sobre receptores opioides.
É absorvido rapidamente logo após a administração oral e intramuscular, com um pico de concentração plasmática entre 1 e 2 horas e sua vida média varia entre 4 a 8 horas. 99% do Cetorolaco une-se às proteínas plasmáticas e se for administrado a cada 6 horas o pico de concentração plasmática será atingido em 24 horas, então pode-se requerer uma dose de carga de forma a reduzir o período para atingir um efeito analgésico relevante. A principal via de eliminação do Cetorolaco e seus metabólitos (para-hidroxilados e conjugados) é a urinária (92%), eliminando o restante por meio das fezes. A dose usual diária varia de 40mg a 80mg, administrando-se por meio de várias ingestões diárias e sendo a dose máxima de 90mg/dia.
A fórmula química da Hioscina (C17H21N04) difere da atropina apenas por ter uma ponte de oxigénio entre os átomos de carbono 6 e 7, o que lhe confere a possibilidade de penetração na barreira hematoencefálica, embora o derivado N-Butilbromuro utilizado neste pedido de patente de invenção não a atravesse.
A Pargeverina tem um efeito duplo no músculo liso das vísceras ocas. Por um lado, o mais importante é o seu potente efeito musculotropo, 96 vezes superior ao da Papaverina (fármaco chefe do grupo dos antiespasmódicos musculotropos ) , o qual se deve provavelmente a um bloqueio de ingresso de cálcio à célula muscular. Por outro lado, exerce uma leve ação neurotrópica (anticolinérgica) ao competir com a acetilcolina pelo seu receptor muscarínico, mas com uma potência 17 vezes inferior a da atropina. Desta forma a Pargeverina anula rapidamente o espasmo doloroso, e permite que o músculo liso recupere sua tonicidade normal.
No mercado são conhecidas combinações de antiespasmódicos com analgésicos para o tratamento de dores espasmódicas gastrointestinais, das vias biliares e do trato geniturinário . Estas preparações combinam a ação de um antiespasmódico com diversos analgésicos como Paracetamol, Dipirona e Ibuprofeno, não tendo qualquer antecedente que se refira a uma combinação de um antiespasmódico com Cetorolaco de Trometamina como agente analgésico .
Foi comprovado que existe uma importante interação entre os analgésicos e os antiespasmódicos nas referidas preparações, que provoca um elevado grau de neutralização dos efeitos dos princípios ativos entre si, que vão de 40% a 90%, provocando a conseguinte diminuição de suas concentrações plasmáticas.
De acordo com a bibliografia existente, a interação mais importante entre o Cetorolaco de Trometamina e um antiespasmódico é verificada na combinação com a Hioscina, motivo pelo qual o presente pedido de patente de invenção descreve um procedimento de fabricação de uma nova combinação farmacêutica que foi projetada em uma forma preferencial de realização, em diferentes microgrânulos separados para cada principio ativo, evitando o seu contato e interação na fabricação, em sua conservação e embalagem, e também in vivo, uma vez ingerida pelo paciente.
OBJETO DA INVENÇÃO
Para os fins especificados, o objeto do presente pedido dê patente de invenção se refere a um procedimento de fabricação de uma nova combinação farmacêutica e a combinação farmacêutica obtida, a qual compreende em sua formulação microgrânulos de liberação imediata contendo o analgésico Cetorolaco de Trometamina (5- Benzoíla-2 , 3-dihidro-lH-pirrolisina-l-ácido carboxílico, 2- amino- 2-hidroximetil-l, 3-propanodiol) , e microgrânulos de liberação programada contendo um agente antiespasmódico tal como a Hioscina ou a Pargeverina.
A composição desta nova combinação foi projetada em função de evitar a interação dos princípios ativos tanto durante a fabricação como também in vivo, uma vez ingerida pelo paciente.
Isto se consegue com o procedimento do presente pedido de patente de invenção, por meio do qual são fabricados microgrânulos que contêm cada princípio ativo. Os microgrânulos que contêm o princípio ativo Cetorolaco de Trometamina são elaborados para que sejam de liberação imediata, sendo elaborados com núcleos compostos por açúcar e amido, aos quais se incorpora o princípio ativo micronizado, por meio de polímeros ligantes. Desta forma alcançam-se rapidamente elevadas concentrações plasmáticas de analgésico.
Os microgrânulos que contêm o princípio ativo antiespasmódico Hioscina ou Pargeverina são elaborados para que sejam de. liberação programada, para o qual se acrescenta a eles polímeros de revestimento de forma a conseguir o perfil dé liberação adequado. Desta forma consegue-se a liberação gradual no organismo, em tempos e âmbitos diferentes do analgésico.
DESCRIÇÃO
Com a finalidade de tornar mais inteligível o objeto do presente pedido de patente de invenção, descreve-se a seguir um exemplo demonstrativo da forma que ela pode ser- colocada em prática, com o esclarecimento expresso de que precisamente por se tratar de um exemplo, não cabe atribuir a ela um caráter limitativo do alcance da proteção do presente pedido de patente de invenção, mas simplesmente, lhe cabe uma intenção meramente ilustrativa da concepção básica de sua fundamentação.
Exemplo
O procedimento de fabricação para um lote de 46.000 doses de cada agente ativo compreende as seguintes etapas:
Etapa 1): Fabricação dos microgrânulos de liberação imediata do analgésico Cetorólaco de Trometamina compreendendo as seguintes subetapas:
1.1) Dissolver em um recipiente adequado sob forte agitação de 2,130 g a 2,890 g, preferencialmente 2,512 g de corante amarelo tartrazina, e de 0,020 Kg a 0,030 Kg, preferencialmente 0,025 Kg de água purificada.
1.2) Adicionar após a dissolução do corante sob agitação, de 0, 009 Kg a 0,015 Kg, preferencialmente 0,012 Kg de álcool isopropílico .
1.3) Colocar em um recipiente com capacidade adequada de 0, 400 Kg a 0, 600 Kg, preferencialmente 0, 500 Kg de talco e adicionar o corante obtido em 1.2), agitando até a homogeneização da mistura.
) Secar por meio do fornecimento de calor de uma estufa a mistura obtida em 1.2) a uma temperatura de 45°C ± 5°C durante 8 a 16. horas, preferencialmente 12 horas. O peso desta mistura de talco e corante será de 0,400 Kg a 0,600 Kg, preferencialmente 0,502 Kg.
) Misturar de 0,300 Kg a 0,700 Kg, preferencialmente 0, 500 Kg de Cetorolaco de Trometamina com 50% em peso (preferencialmente 0,251 Kg) de talco amarelo obtido em 1.4) previamente peneirado em malha de 0,600 mm com a finalidade de eliminar os grãos.
) Preparar em um recipiente adequado uma solução de Povidona (PVP K30) a 10% por meio da dissolução sob agitação até obter uma solução límpida de 0,080 Kg a 0,120 Kg, preferencialmente 0,100 Kg de Povidona (PVP K30) com 0,700 Kg a 1,200 Kg, preferencialmente 0,900 Kg de álcool isopropílico, obtendo-se de 0,780 Kg a 1,320 Kg, preferencialmente 1,000 Kg de solução de Povidona (PVP K30) a 10%.
) Colocar em uma palha de aço inoxidável de capacidade adequada, de 2,800 Kg a, 4,200 Kg, preferencialmente 3, 498 Kg de núcleo (açúcar mais amido) de um tamanho apropriado. Umedecer com a solução de Povidona (PVP K30) a 10% (preferencialmente 1,000 Kg) obtida em 1.6), com o emprego de uma pistola de ar comprimido, e à medida que se umedece, acrescentar a mistura obtida em 1.5) cujo peso é preferencialmente 0,751 Kg, e que contêm o agente analgésico Cetorolaco de Trometamina. 1.8) Acrescentar a seguir outros 50% em peso (preferencialmente 0,251 Kg) do talco amarelo obtido em 1.4), previamente peneirado em uma malha de 0,600 mm com a finalidade de eliminar os grãos.
1-9) Escolher os microgrânulos obtidos em 1.8) fazendo com que eles sejam peneirados para eliminar os grãos que eventualmente tenham se formado. Considerando a eliminação dos grãos, o peso do produto final será de 3,680 Kg a 5,520 Kg, preferencialmente 4,600 Kg.
1.10) Secar por meio do fornecimento de calor de uma estufa os microgrânulos obtidos em 1.9) a uma temperatura de 45 °C ± 5 °C durante 8 a 16 horas, preferencialmente 12 horas.
Etapa 2) : Fabricação dos microgrânulos de liberação programada do antiespasmódico Hioscina ou Pargeverina compreendendo as seguintes subetapas:
2.1) Dissolver em um recipiente adequado sob forte agitação, de 1,000 g a l,525g, preferencialmente 1,271 g de corante amarelo tartrazina, de 0,990 g a 1,490 g, preferencialmente 1,241 g de corante azul brilhante, e de 0,018 Kg a 0,031 Kg, preferencialmente 0,025 Kg de água purificada.
2.2) Adicionar após a dissolução dos corantes sob agitação de 0,009 Kg a 0,015 Kg, preferencialmente 0,012 Kg de álcool isopropilico .
2.3) Colocar em um recipiente com capacidade adequada de
0, 400 Kg a 0, 600 Kg, preferencialmente 0, 500 Kg de talco e adicionar os corantes obtidos em 2.2), agitando até a homogeneização da mistura. O talco resultante será de cor verde.
Secar por meio do fornecimento de calor de uma estufa a mistura obtida em 2.3) a uma temperatura de 45 °C ± 5 °C durante 8 a 16 horas, preferencialmente 12 horas. 0 peso desta mistura de talco e corantes será de 0,402 Kg a 0,602 Kg, preferencialmente 0,502 Kg. Misturar de 0,400 Kg a 0,600 Kg, preferencialmente 0, 500 Kg de Hioscina ou Pargeverina com 50% em peso (preferencialmente 0,251 Kg) do 'talco verde obtido em 2.4), previamente peneirado em uma malha de 0,600 mm com a finalidade de eliminar os grãos.
Preparar em um recipiente adequado uma solução de Povidona (PVP K30) a 10% por meio da dissolução sob agitação até obter uma solução límpida de 0,080 Kg a 0,120 Kg, preferencialmente 0,100 Kg de Povidona (PVP K30) com 0,700 Kg a 1,200 Kg, preferencialmente 0,900 Kg de álcool isopropilico, obtendo-se de 0,780 Kg a 1,320 Kg, preferencialmente 1,000 Kg de solução de Povidona (PVP K30) a 10%.
Colocar em uma palha de aço inoxidável de capacidade adequada de 2,800 Kg a 4,200 Kg, preferencialmente 3, 498 Kg de núcleo (açúcar mais amido) de um tamanho apropriado. Umedecer com a solução de Povidona (PVP K30) a 10% (preferencialmente 1, 000 Kg) obtida em 2.6), com o emprego de uma pistola de ar comprimido, e à medida que se umedece, acrescentar a mistura obtida em 2.5) cujo peso é preferencialmente 0,751 Kg, e que contem o agente antiespasmodico Hioscina ou Pargeverina.
2.8) Acrescentar a seguir os outros 50% em peso
(preferencialmente 0,251 Kg) do talco verde obtido em 2.4), previamente peneirado em uma malha de 0,600 mm com a finalidade de eliminar os grãos.
2.9) Escolher os microgrânulos obtidos em 2.8) fazendo com que eles sejam peneirados, para eliminar os grãos que eventualmente tenham se formado. Considerando a eliminação dos grãos, o peso do produto final será de
3,680 Kg a 5,520 Kg, preferencialmente 4,600 Kg.
2.10) Secar por meio do fornecimento de calor de uma estufa os microgrânulos obtidos em 2.9) a uma temperatura de 45 °C ± 5 °C durante 8 a 16 horas, preferencialmente 12 horas.
A fórmula ou composição para um lote de 46.000 doses contendo cada uma microgrânulos do analgésico Cetorolaco de Trometamina é á seguinte:
Cetorolaco de Trometamina: de 0,300 Kg a 0,700 Kg, preferencialmente 0,500 Kg
Povidona (PVP K30): de 0, 080 Kg a 0,120 Kg, preferencialmente 0,100 Kg
Talco: de 0,400 Kg a 0,600 Kg, preferencialmente 0,500 Kg Corante Amarelo Tartrazina: de 2,130 g a 2,890 g, preferencialmente 2,512 g
Núcleo (açúcar e amido): de 2,800 Kg a 4,200 Kg, preferencialmente 3,498 Kg
A água purificada e o álcool isopropílico não estão presentes por se tratar de componentes voláteis.
A fórmula ou composição para um lote de 46.000 doses contendo cada uma microgrânulos do antiespasmódico Hioscina ou Pargeverina é a seguinte:
Hioscina ou Pargeverina: de 0,400 Kg a 0,600 Kg, preferencialmente 0,500 Kg;
Povidona (PVP K30): de 0, 080 Kg a 0,120 Kg, preferencialmente 0,100 Kg;
Talco: de 0,400 Kg a 0,600 Kg, preferencialmente 0,500 Kg; Corante Amarelo Tartrazina: de 1,000 g a l,525g, preferencialmente l,271g;
Corante Azul Brilhante: de 0,990 . g a 1,490 g, preferencialmente l,241g;
Núcleo (açúcar e amido) : de 2, 800 Kg a 4, 200 Kg, preferencialmente 3,498 Kg;
A água purificada e o álcool isopropílico não estão presentes por se tratarem de componentes voláteis.
Exemplo de composição de cápsulas com os dois agentes ativos
Composição do conteúdo de cada cápsula com microgrânulos de liberação imediata do analgésico Cetorolaco de Trometamina e microgrânulos de liberação programada do antiespasmódico Hioscina ou Pargeverina:
Cetorolaco de Trometamina: 2,5% a 15% em peso;
Hioscina ou Pargeverina: 2:5% a 15% em peso;
Povidona ( PVP. K30) : 1% a 5% em peso; Talco branco: 5% a 30% em peso;
Corantes (Amarelo + Verde): 0,03% a 0,06% em peso;
Núcleo (açúcar e amido): 87,97% a 29,94% em peso;
Polímeros de revestimento: 1% a 5% em peso;
A soma dos percentuais em peso de cada componente deve resultar 100%.
Sem dúvida, assim que o presente pedido de patente de invenção for colocado em prática, poderão ser introduzidas variantes de realização do exemplo antes ilustrado, sem que isso implique afastamento dos princípios fundamentais colocados claramente nas cláusulas de reivindicação que seguem.

Claims

REIVINDICAÇÕES
1. "PROCEDIMENTO DE FABRICAÇÃO DE COMBINAÇÃO FARMACÊUTICA CONTENDO AGENTE ANALGÉSICO E AGENTE ANTIESPASMÓDICO", caracterizado por compreender as seguintes etapas para a fabricação de um lote de 46.000 doses de cada agente ativo: etapa 1 ) : Fabricação de microgrânulos de liberação imediata do analgésico Cetorolaco de Trometamina compreendendo as seguintes subetapas: 1.1) Dissolver em um recipiente adequado sob forte agitação de 2,130 g a 2,890 g, preferencialmente 2,512g de corante amarelo tartrazina e de 0,020 Kg a 0,030 Kg, preferencialmente 0,025 Kg de água purificada; 1.2) Adicionar após a dissolução do corante sob agitação de 0,009 Kg a 0,015 Kg, preferencialmente 0,012 Kg de álcool isopropilico; 1.3) Colocar em um recipiente com capacidade adequada de 0,400 Kg a 0,600 Kg, preferencialmente 0,500 Kg de talco e adicionar o corante obtido em 1.2) agitando até a homogeneização da mistura; 1.4) Secar por meio do fornecimento de calor de uma estufa a mistura obtida em 1.3) a uma temperatura de 45 °C ± 5 °C durante 8 a 16 horas, preferencialmente 12 horas, resultando ò peso desta mistura de talco e corante de 0,400 Kg a 0,600 Kg, preferencialmente 0, 502 Kg; 1.5) Misturar de 0, 300 Kg a 0, 700 Kg, preferencialmente 0,500 Kg de Cetorolaco de Trometamina com 50% em peso, preferencialmente 0,251 Kg do talco amarelo obtido em 1.4) previamente peneirado em uma malha de 0,600 mm com a finalidade de eliminar os grãos; 1.6) Preparar em um recipiente adequado uma solução de Póvidona (PVP K3C) a 10% por meio da dissolução sob agitação até obter uma solução límpida de 0,080 Kg a 0,120 ^Kg, preferencialmente 0,100 Kg de Povidona (PVP K30) com 0, 700 Kg a 1,200 Kg, preferencialmente 0,900 Kg de álcool isopropílico resultando em 0,780 Kg a 1,320 Kg, preferencialmente 1,000 Kg de solução de Povidona (PVP- K30) a 10%; 1.7) Colocar em uma palha de aço inoxidável de capacidade adequada de 2,800 Kg a 4,200 Kg, preferencialmente 3,498 Kg de núcleo (açúcar mais amido) de um tamanho apropriado, e umedecer com a solução de Povidona (PVP K30) a 10%, preferencialmente 1,000 Kg obtida em 1.6) com o emprego de uma pistola .; de ar comprimido e à medida que se umedece acrescentar a mistura obtida em 1.5) cujo peso é preferencialmente 0,751 Kg e que contêm o agente analgésico Cetorolaco de Trometamina; 1.8) Acrescentar depois os 50% restantes em peso, preferencialmente 0,251 Kg do talco amarelo obtido em 1.4) previamente peneirado em uma malha de 0, 600 mm com a finalidade de eliminar os grãos; 1.9) Escolher os microgrânúlos obtidos em 1.8) fazendo com que eles sejam peneirados para eliminar os grãos que eventualmente tenham se formado resultando com a eliminação de grãos um peso dos microgrânúlos de Cetorolaco de Trometamina de 3,680 Kg a 5,520 Kg, preferencialmente 4,600 Kg; 1.10) Secar por meio do fornecimento de calor de uma estufa os microgrânúlos obtidos em 1.9) a uma temperatura de 45 °C ± 5 °C durante 8 a 16 horas, preferencialmente 12 horas; etapa 2) : Fabricação dos microgrânúlos de liberação programada do antiespasmódico Hioscina compreendendo as seguintes subetapas: 2.1) Dissolver em um recipiente adequado sob forte agitação de 1, 000 g a 1,525 g, preferencialmente 1,271 g de corante amarelo tartrazina, de 0,990 g a 1,490 g, preferencialmente 1,241 g de corante azul brilhante e de 0,018 Kg a 0,031 Kg, preferencialmente 0,025 Kg de água purificada; 2.2) Adicionar após a dissolução dos corantes sob agitação de 0,009 Kg a 0,015 Kg, preferencialmente 0,012 Kg de álcool isopropílico; 2.3) Colocar em um recipiente com capacidade adequada de 0,400 Kg a 0,600 Kg, preferencialmente 0,500 Kg de talco e adicionar os corantes obtidos em 2.2) agitando até a homogeneização da mistura resultando em um talco de cor verde; 2.4) Secar por meio do fornecimento de calor de uma estufa a mistura obtida em 2.3) a uma temperatura de 45°C ± 5°C durante 8 a 16 horas preferencialmente 12 horas, resultando o peso desta mistura de talco e corantes de 0, 402 Kg a 0, 602 Kg, preferencialmente 0,502 Kg; 2.5) Misturar de 0,400 Kg a 0, 600 Kg, preferencialmente 0, 500 Kg de Hioscina com 50% em peso, preferencialmente 0,251 Kg do talco verde obtido em 2.4) previamente peneirado em uma malha de 0,600 mm com a finalidade de eliminar os grãos; 2.6) Preparar em um recipiente adequado uma solução de Povidona (PVP K30) a 10% por meio da dissolução sob agitação até obter uma solução límpida de 0,080 Kg a 0,120 Kg, preferencialmente 0,100 Kg de Povidona (PVP K30) com 0, 700 Kg a 1,200 Kg, preferencialmente 0,900 Kg de álcool isopropílico resultando de 0,780 Kg a 1,320 Kg, preferencialmente 1,000 Kg de solução de Povidona (PVP K30) a 10%; 2.7) Colocar em uma palha de aço inoxidável de capacidade adequada de 2,800 Kg a 4,200 Kg, preferencialmente 3,498 Kg de núcleo (açúcar mais amido) de um tamanho apropriado e umedecer com a solução de Povidona (PVP K30) a 10%, preferencialmente 1,000 Kg obtida em 2.6) com o emprego de uma pistola de ar comprimido e à medida que se umedece acrescentar a mistura obtida em 2.5) cujo peso é preferencialmente 0,751 Kg e que contêm o agente antiespasmodico Hioscina; 2.8) Acrescentar a seguir os outros 50% em peso, preferencialmente 0,251 Kg do talco verde obtido em 2.4) previamente peneirado em uma malha de 0,600 mm com a finalidade de eliminar os grãos; 2.9) Escolher os microgrânulos obtidos em 2.8), fazendo com que eles sejam peneirados para eliminar os grãos que eventualmente tenham se formado, resultando com a eliminação de grãos um peso de microgrânulos de Hioscina de 3,680 Kg a 5,520 Kg, preferencialmente 4,600 Kg; 2.10) Secar por meio do fornecimento, de calor de uma estufa os microgrânulos obtidos em 2.9) a uma temperatura de 45 °C ± 5 °C durante 8 a 16 horas, preferencialmente 12 horas.:
2. "PROCEDIMENTO DE FABRICAÇÃO DE COMBINAÇÃO FARMACÊUTICA CONTENDO AGENTE ANALGÉSICO E
AGENTE ANTIESPASMODICO", de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por os microgrânulos de liberação programada fabricados na etapa 2) serem do antiespasmodico Pargeverina.
3. "COMBINAÇÃO FARMACÊUTICA", obtida de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por conter microgrânulos do analgésico Cetorolaco de Trometamina de liberação imediata e microgrânulos do antiespasmodico Hioscina de liberação programada; considerando para um lote de 46.000 doses contendo cada uma microgrânulos do analgésico Cetorolaco de Trometamina a seguinte composição: de 0, 300 Kg a 0, 700 Kg, preferencialmente 0, 500 Kg de Cetorolaco de Trometamina, de 0,080 Kg a 0,120 Kg, preferencialmente 0,100 Kg ' de Povidona (PVP K30) , de 0,400 Kg a 0,600 Kg, preferencialmente 0,500 Kg de Talco, de 2,130 g a 2,890 g, preferencialmente 2,512 g de Corante Amarelo Tartrazina e de 2,800 Kg a 4,200 Kg, preferencialmente 3,498 Kg de Núcleo (açúcar e amido); considerando para um lote de 46.000 doses contendo cada uma microgrânulos do antiespasmódico Hioscina de liberação programada a seguinte composição: de 0,400 Kg a 0,600 Kg, preferencialmente 0,500 Kg de Hioscina, de 0,080 Kg a 0,120 Kg, preferencialmente 0,100 Kg de Povidona (PVP K30), de 0,400 Kg a 0, 600 Kg, preferencialmente 0, 500 Kg de Talco, de 1, 000 g a 1, 525 g, preferencialmente l,271g de Corante Amarelo Tartrazina, de 0,990 g a 1,490 g, preferencialmente l,241g de Corante Azul Brilhante e de 2,800 Kg a 4,200 Kg, preferencialmente 3,498 Kg de Núcleo (açúcar e amido) .
4. "COMBINAÇÃO FARMACÊUTICA", de acordo com a reivindicação 3, caracterizada por o conteúdo de cada cápsula com microgrânulos de liberação imediata do analgésico Cetorolaco de Trometamina e microgrânulos de liberação programada do antiespasmódico Hioscina ter a seguinte composição: 2,5% a 15% em peso de Cetorolaco de Trometamina, 2,5% a 15% em peso de Hioscina, 1% a 5% em peso de Povidona (PVP K30) , 5% a 30% em peso de talco branco, 0,03% a Q, 06% em peso de corantes (amarelo + verde), 87,97% a 29,94% em peso de núcleo (açúcar e amido) e 1% a 5% em peso de polímeros de revestimento.
5. "COMBINAÇÃO FARMACÊU ICA", de acordo com a reivindicação 4, caracterizada por o conteúdo de microgrânulos de liberação programada de cada cápsula ser do antiespasmodico Pargeverina.
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