WO2014201856A1 - 达沙替尼与非线性构型聚乙二醇的结合物 - Google Patents

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WO2014201856A1
WO2014201856A1 PCT/CN2014/000599 CN2014000599W WO2014201856A1 WO 2014201856 A1 WO2014201856 A1 WO 2014201856A1 CN 2014000599 W CN2014000599 W CN 2014000599W WO 2014201856 A1 WO2014201856 A1 WO 2014201856A1
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polyethylene glycol
conjugate
formula
group
dasatinib
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汪进良
赵宣
王振国
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天津键凯科技有限公司
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    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to the field of medical technology, and relates to a combination of dasatinib and a non-linear configuration of polyethylene glycol, especially with four A combination of branched polyethylene glycol and a pharmaceutical composition thereof.
  • CML chronic myeloid leukemia
  • BACKGROUND OF THE INVENTION Chronic myeloid leukemia (CML) is a malignant tumor that affects blood and bone marrow and can occur at all ages, but most are middle-aged or elderly, and male patients are slightly more than female. In the Western population, CML patients account for 15%-20% of all adult leukemia. According to clinically significant traits and studies, chronic myeloid leukemia is usually classified into three categories.
  • the blast phase is the final stage of chronic myeloid leukemia, and its pathological condition is close to acute leukemia. If the medication is treated early, it usually stops this progression.
  • imatinib (trade name “Gleevec”, Gleevec) is the preferred tyrosine kinase inhibitor.
  • the drug was approved by the US Food and Drug Administration (FDA) in 2001. Imatinib has been shown to inhibit osteogenic hyperplasia (cytogenetic response) in most patients with chronic myeloid leukemia (65-75%).
  • dasatinib (trade name “Purley”, Sprycel), which blocks a variety of oncogenic proteins and was approved by the FDA in 2007 for previous treatment failure or intolerance. All patients with CML are also used to treat adult chromosome patients with Philadelphia chromosome-positive ALL who are resistant or intolerant to other therapies.
  • the structural formula of dasatinib is as shown in formula (XII):
  • Polyethylene glycol (PEG) modification technology is a new drug delivery technology that has been rapidly developed in recent years and is mainly used in injection drug delivery systems. It is a technique that activates polyethylene glycol to attach to a drug molecule or surface.
  • the drug After modification of polyethylene glycol, the drug has the following advantages: 1. Increasing the water solubility of the drug; 2. Reducing toxicity; 3. Extending the half cycle of drug circulation, reducing the number of medications, improving patient compliance, and improving quality of life. Reduce the cost of treatment; 4, reduce enzyme degradation, improve bioavailability; 5, reduce blood-brain barrier permeability, reduce central side effects.
  • the pharmacokinetics of the drug changed, which in turn changed the pharmacodynamics.
  • polyethylene glycol can prolong the time at which the blood drug concentration is maintained at or near the target concentration, so that the drug efficacy can be fully exerted.
  • the drug coupled with polyethylene glycol in addition to greatly improved water solubility, more importantly, can achieve a "passive targeting" drug delivery purposes.
  • the mechanism of passive targeting is the effective penetration of macromolecular prodrugs in tumor tissues, and its penetration ability is closely related to factors such as the size and structure of polyethylene glycol.
  • WO2010120387 although the tyrosine kinase inhibitor (Tini) antitumor drug is modified by polyethylene glycol or the like, the molecular size and spatial structure type of the polyethylene glycol are not fully considered.
  • the selected polyethylene glycol molecule is a monofunctional or bifunctional linear configuration molecule.
  • linear polyethylene glycol is used for the modification of small molecule drugs
  • the obvious disadvantage is that the drug loading is small and the proportion of ineffective molecules is large, which may cause problems in metabolism and elimination.
  • SUMMARY OF THE INVENTION The present invention adopts a nonlinear configuration of polyethylene glycol to structurally modify dasatinib to increase the water solubility of a small molecule drug, so that it can be used as an injection or other suitable dosage form.
  • One aspect of the present invention provides a combination of dasatinib represented by Formula I and a non-linear configuration polyethylene glycol
  • Core is a core structure of a non-linear configuration polyethylene glycol, and is selected from the group consisting of pentaerythritol, methyl glucoside, sucrose, diethylene glycol, propylene glycol, glycerol or polyglycerol to remove hydrogen residues;
  • P is a number average molecular weight a polyethylene glycol residue of 300 to 60000 Daltons;
  • X is a single bond, a CH 2 CO—, a CH 2 CH 2 OCO— or a CH 2 CH 2 NHCO—; and i is 3, 4, 6 Or 8.
  • the conjugate is as shown in Formula II:
  • n is an integer from 30 to 200;
  • X is a single bond, a CH 2 CO' -CH 2 CH 2 NHCO-;
  • D is a dasatinib residue such as a structure:
  • n is an integer from 30 to 200.
  • n is an integer from 30 to 200
  • n is an integer from 30 to 200.
  • the combination is as shown in Formula VII:
  • n is an integer from 30 to 200.
  • the non-linear configuration polyethylene glycol is a four-branched polyethylene glycol having a number average molecular weight of from 5,000 to 40,000 Daltons. In some embodiments, the non-linear configuration polyethylene glycol is a four-branched polyethylene glycol having a number average molecular weight of 20,000 Daltons.
  • the conjugate is selected from the group consisting of the conjugates shown in Formula VIII to Formula XI:
  • n in the formula (VIII) to formula (XI) is an integer from 30 to 200.
  • a pharmaceutical composition comprising the conjugate of the invention and a pharmaceutically acceptable carrier or excipient thereof .
  • the pharmaceutical composition is a tablet, a capsule, a pill, a granule, a powder, a suppository, an injection, a solution, a suspension, a paste, a patch, a lotion, a drop, a liniment , spray and other dosage forms.
  • Another aspect of the invention provides the use of a conjugate of the invention in the preparation of an anti-tumor drug.
  • Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition of the combination of dasatinib with a non-linear configuration polyethylene glycol and a pharmaceutically acceptable carrier or excipient.
  • the pharmaceutical composition is a tablet, a capsule, a pill, a granule, a powder, a suppository, an injection, a solution, a suspension, a paste, a patch, a lotion, and a drop. , rubbing agents, sprays and other dosage forms.
  • Another object of the present invention is to provide a use of the combination of dasatinib and a non-linear polyethylene glycol and a pharmaceutical composition thereof for the preparation of an antitumor drug.
  • the invention has the advantages that the modification of the non-linear polyethylene glycol can greatly improve the solubility of dasatinib, improve the absorption of the drug, prolong the action time, enhance the curative effect, and reduce the side effects.
  • the dasatinib structure contains a hydroxyl group, through which polyethylene glycol, especially a non-linear polyethylene glycol, is introduced to reduce the hydrophobicity of dasatinib, increase its hydrophilicity, increase the therapeutic effect, and reduce its toxicity. the goal of.
  • the combination of the present invention can be administered in the form of a pure compound or a suitable pharmaceutical composition, and can be carried out by any acceptable mode of administration or an agent for a similar use.
  • the mode of administration may be selected by oral, intranasal, parenteral, topical, transdermal or rectal administration in the form of a solid, semi-solid or liquid pharmaceutical form, for example, tablets, suppositories, pills, Soft and hard gelatin capsules, powders, solutions, suspensions, injections and the like are preferably employed in unit dosage forms suitable for simple administration of precise dosages.
  • the composition may comprise a conventional pharmaceutical carrier or excipient and a combination of the invention as the active ingredient(s), and may further comprise other agents, carriers, adjuvants and the like.
  • a pharmaceutically acceptable composition will comprise from about 1 to about 99% by weight of a combination of the invention, and from 99 to 1% by weight of a suitable pharmaceutical excipient, depending on the mode of administration desired.
  • the compositions comprise from about 5 to 75% by weight of a combination of the invention, the balance being a suitable pharmaceutical excipient.
  • the pharmaceutical composition which can be administered in liquid form can, for example, be conjugated by the means of dissolving, dispersing or the like.
  • compositions of the present invention may also contain minor amounts of auxiliary substances such as wetting or emulsifying agents, P H buffer, antioxidant, etc., for example: citric acid, sorbitan monolaurate, triethanolamine oleate, butylated hydroxytoluene, and the like.
  • auxiliary substances such as wetting or emulsifying agents, P H buffer, antioxidant, etc., for example: citric acid, sorbitan monolaurate, triethanolamine oleate, butylated hydroxytoluene, and the like.
  • the dasatinib used in the examples was provided by Zhejiang Taizhou Yuxin Pharmaceutical Chemical Co., Ltd., p-toluenesulfonyl chloride was purchased from Shandong Yilong Industrial Co., Ltd., and sodium hydride was purchased from TCI (Shanghai) Chemical Industry Development Co., Ltd. Yes, four-branched polyethylene glycol, four-branched polyethylene glycol acetate, four-branched polyethylene glycol amine provided by Beijing Keykai Technology Co., Ltd., others are commercially available reagents.
  • Example 1 Preparation of Compound DSN-01 ( 20k 4arm-PEG-OCH 2 CH 2 ODS )
  • DSN-02 2 g of four-branched polyethylene glycol acetic acid (number average molecular weight 20,000, 1 mmol), 81.1 mg (0.6 mmol) of HOBt, 73.3 mg (0.6 mmol) of dimethylaminopyridine (DMAP) were added to the reaction flask, and dichloromethane was used. After dissolving, 75.9 mg (0.6 mmol) of dasatinib was dissolved in DMF and added, and 25.8 mg (0.8 mmol) of diisopropylethylamine (DIPEA) and 115 mg (0.6 mmol) of 1-(3-dimethyl) were added.
  • DIPEA diisopropylethylamine
  • K562 cells were subcutaneously inoculated into the right side of NOD/SCID mice to establish a subcutaneous model of human chronic myeloid leukemia xenograft animals.
  • the experimental mice were grouped into groups of 8 and administered intravenously twice a week. The efficacy was evaluated according to the relative tumor proliferation rate (T/C%).
  • K562 cell line was supplemented with 10% fetal bovine serum, L-glutamine (2 mM) in RPMI-1640 medium,
  • Tumor cells were routinely passaged twice a week. Tumor cells in the exponential growth phase were collected, suspended in an equal volume of PBS: Matrigel mixture, placed on ice, and used for tumor inoculation.
  • mice were inoculated subcutaneously in the right 5 ⁇ 10 6 ⁇ 562 cells, tumor growth was observed periodically, tumors with an average randomized based on tumor size and body weight of mice administered 130mm 3 and starts the treatment.
  • the RTV and T/C ratios were calculated based on the tumor volume of the experimental and control groups.
  • RTV refers to the relative tumor volume.
  • the T/C ratio refers to the percentage of the relative tumor volume of the treatment group and the control group at a certain point after the end of treatment, reflecting the antitumor efficacy of the different treatment groups.
  • Group 2 dasatinib 311 ⁇ 55 226.9 ⁇ 30.0 12.4 ⁇ 0.001
  • Group 3 DSN-1 349 ⁇ 76 254.6 ⁇ 42.2 14 ⁇ 0.001
  • Group 5 DSN-3 295 ⁇ 68 215.4 ⁇ 41.1 11.8 ⁇ 0.001
  • Group 6 DSN-4 210 ⁇ 47 155.5 ⁇ 28.5 8.5 ⁇ 0 ⁇ 001 Table 2.
  • Tumor volume Dc% of each treatment group (5mg/kg) (with Dashat Comparison of the Nepalese group)
  • Group 2 Dasatinib 391 ⁇ 79 289.1 ⁇ 46.9 ⁇ -- Group 3 DSN-1 375 ⁇ 89 277.5 ⁇ 32.2 96 0.07 Group 4 DSN-2 462 ⁇ 114 350.3 ⁇ 71.9 121 0.117 Group 5 DSN-3 281 ⁇ 56 208 ⁇ 37.6 42 ⁇ 0.001 Group 6 DSN-4 219 ⁇ 45 161.8 ⁇ 18.9 36 ⁇ 0.001
  • the solvent control group ended on the 14th day after group treatment because the average tumor volume (2447mm 3 ) exceeded 2000mm 3 .
  • the positive drug dasatinib 5mg/kg was statistically significantly different from the solvent control group (p ⁇ 0.001), the average tumor volume was 311mm 3 , and the relative tumor proliferation rate.
  • T/C% was 12.4%
  • the drug efficacy of the test drug DSN-4 was statistically significantly different from the solvent control group (p ⁇ 0.001), the tumor volume was 210mm 3 , and the relative tumor proliferation rate (T/C%) 8.5%
  • the drug efficacy of the test drugs DSN-1, DSN-2 and DSN-3 was statistically significantly different from the solvent control group (p ⁇ 0.001).
  • mean tumor volume were 349mm 3, 372mm 3 and 295mm 3, the relative tumor proliferation rate (T / C%) were 14%, 16% and 11.8%.
  • the average tumor volume of the dasatinib (5 mg/kg) group was 391 mm 3 , and the drug effects of the test drugs DSN-3, DSN-4 (5 mg/kg) were compared. There were significant differences (p ⁇ 0.001), the average tumor volume was 281 mm 3 and 219 mm 3 , respectively, and the relative tumor proliferation rate (T/C%) was 72% and 56%, respectively; the test drugs DSN-1, DSN- There was no statistically significant difference in the efficacy of 2 (5mg/kg) compared with dasatinib (5mg/kg) (both > 0.05). The average tumor volume was 375 mm 3 and 462 mm 3 , respectively.
  • the proliferation rate (T/C%) was 96% and 121%, respectively.
  • the positive drug dasatinib 5mg/kg
  • the relative tumor growth rates (T/C%) with DSN-4 (5 mg/kg) were 12.4%, 14%, 16%, 11.8%, and 8.5%, respectively, suggesting that all compounds have significant anti-K562 tumor growth effects ( p ⁇ 0.001)
  • the same dose of DSN-3, DSN-4 (5 mg / kg) anti-tumor effect was more significant than dasatinib (5 mg / kg) (p ⁇ 0.001).
  • Example 6 Pharmacodynamic study of different dasatinib polyethylene glycol conjugates on PC-3 human prostate cancer subcutaneous tumor model Experimental method:
  • PC-3 cells were subcutaneously inoculated into the right side of Balb/c nude mice to establish a subcutaneous model of human prostate cancer xenograft animals.
  • the experimental mice were grouped into groups of 8 and administered intravenously twice a week.
  • the efficacy was evaluated according to the relative tumor proliferation rate (T/C%).
  • the PC-3 cell line was cultured in vitro in a Ham's F12K medium supplemented with 10% fetal bovine serum and L-glutamine (2 mM) at 37 ° C in 5% C0 2 in air. Weekly passage 2 times. Tumor cells in the exponential growth phase were collected, suspended in an equal volume of PBS: Matrigel mixture, placed on ice, and used for tumor inoculation.
  • mice were subcutaneously inoculated with 5 ⁇ 10 6 PC-3 cells on the right side of the right side, and the tumor growth was observed periodically.
  • the tumors were grown to an average of 160 mm 3 , the tumor size and the body weight of the mice were randomly grouped and treatment was started.
  • the RTV and T/C ratios were calculated based on the tumor volume of the experimental and control groups.
  • RTV refers to the relative tumor volume.
  • the T/C ratio refers to the percentage of the relative tumor volume of the treatment group and the control group at a certain point after the end of treatment, reflecting the antitumor efficacy of the different treatment groups.
  • the tumors were recorded in the following two ways: 1. After each group of animals was euthanized by C0 2 , the tumor-bearing side was facing upwards and photographed separately according to the group; 2. After the tumor was removed, the weighing was performed first. Tumor weight, T/C (% of the tumor weight of the treatment group and the control group) was calculated, and then the tumors of each group were simultaneously placed and photographed in order.
  • the drug efficacy of the positive drug dasatinib (10mg/kg) was statistically significantly different from the solvent control group (p ⁇ 0.01), and the average tumor volume was 1752mm 3 , the relative tumor proliferation rate. (T/C%) was 73%; the drug efficacy of DSN-4 (10mg/kg) was statistically significantly different from that of the vehicle control group (p ⁇ 0.001), and the average tumor volume was 1182 mm 3 .
  • the relative tumor proliferation rate (T/C%) was 48%; the drug effects of the test drugs DSN-1, DSN-2 > DSN-3 (10 mg/kg) were statistically significantly different from those of the solvent control group.
  • Relative tumor growth rate (T/C) of the positive drug dasatinib (10 mg/kg), test drugs DSN-1, DSN-2, DSN-3, DSN-4 (10 mg/kg) compared to the vehicle control %) were 73%, 67%, 71%, 59%, and 48%, respectively, suggesting that all compounds have statistically significant anti-PC-3 tumor growth effects (p ⁇ 0.01).
  • the antitumor effects of the same doses of DSN-1, DSN-3 and DSN-4 (10 mg/kg) were more significant (p ⁇ 0.05) compared to dasatinib (10 mg/kg).

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Abstract

一种达沙替尼与非线性构型聚乙二醇形成的如通式I所示的结合物，其中core为非线性构型聚乙二醇的核心结构，选自季戊四醇、甲基葡萄糖苷、蔗糖、二甘醇、丙二醇、甘油或据甘油的羟基去除氢的残基；P为数均分子量为300-60000道尔顿的聚乙二醇类残基；X为单键、—CH2CO—、—CH2CH2OCO—或—CH2CH2NHCO—；并且i为3，4，6或8。

Description

达沙替尼与非线性构型聚乙二醇的结合物 技术领域 本发明属于医药技术领域， 涉及一种达沙替尼与非线性构型聚乙二醇形成的结合物， 尤其是与四分支聚乙二醇形成的结合物及其药物组合物。 背景技术 慢性粒细胞白血病 （CML) 是一种影响血液及骨髓的恶性肿瘤， 可发生于全部年龄， 但大多数为中年或老年人群， 且男性患者稍微多于女性。 在西方人群中， CML 患者占全 部成人白血病的 15%-20%。 根据临床意义的性状和研究， 慢性粒细胞白血病通常被分为 三类。 在没有介入因素的情况， 通常起始于 "慢性期"， 之后经过数年后进入 "加速期"， 最终到 "急变期"。 急变期是慢性粒细胞性白血病的最终阶段， 其病理状况近于急性白血 病。 如果药物治疗及早， 其通常会停止这一累进过程。 在慢性粒细胞性白血病的慢性期阶段中， 伊马替尼 （Imatiiiib, 商品名为"格列卫"， Gleevec)是首选的酪氨酸激酶抑制剂。此药于 2001年经过美国食品药品监督管理局 (FDA) 的批准。伊马替尼已经证明可以抑制大多数慢性粒细胞性白血病患者（65-75%)的体内骨 质增生疾患 （细胞遗传反应）。 但由于许多肿瘤细胞 BCR-ABL激酶区突变， 导致很多患 者对伊马替尼产生耐药性。 为此， 一些新型产品得到推广。 其中一种名为达沙替尼 (Dasatinib, 商品名为"扑瑞赛"， Sprycel), 其可以阻断多种致癌蛋白， 并于 2007年经过 FDA的批准用于既往治疗失败或不耐受的 CML的所有病期患者， 同时还用于治疗对其他 疗法耐药或不耐受的费城染色体阳性的 ALL成人患者。 达沙替尼结构式如式 （XII) 所示：
Figure imgf000002_0001
临床试验表明， 达沙替尼的疗效超过使用高剂量伊马替尼疗效， 且未发现其耐药性， 但在使用过程中， 仍存在发热、 胸膜积液、 发热性中性粒细胞减少、 胃肠道出血、 肺炎、 血小板减少、 呼吸困难、 贫血、 腹泻和心脏衰竭等不良反应。 此外， FDA还于 2011年 10 月公告了达沙替尼可能会增加肺动脉高压的风险， 因此， FDA决定将这一风险信息添加 到扑瑞赛药品说明书的警告与注意事项当中。 因此， 对达沙替尼及其衍生物进行相应的修 饰有助于增加其疗效， 降低可能的毒副作用。 聚乙二醇（PEG)修饰技术是近年来迅速发展起来的一项新型给药技术， 主要应用于 注射给药***。它是一种将聚乙二醇活化后连接到药物分子或表面的技术。,药物小分子经 过聚乙二醇修饰后， 主要具有以下优点： 1、 增加药物的水溶性； 2、 降低毒性； 3、 延长 药物循环半衰期， 减少用药次数， 提高病人依从性， 提高生活质量， 降低治疗费用； 4、 减少酶降解作用， 提高生物利用度； 5、 降低血脑屏障透过率， 减少中枢副作用。 与聚乙 二醇连接后， 药物的药代动力学发生了改变， 进而改变药效学。特别是聚乙二醇能使血药 浓度维持或接近目标浓度的时间延长， 使药物的药效得以充分地发挥。 此外， 偶联有聚乙 二醇的药物， 除水溶性得到极大改善外，更重要的是能达到一种"被动靶向"给药的目的。 被动靶向作用的机制在于大分子前体药物在肿瘤组织的有效渗透，其渗透能力与聚乙二醇 分子大小及结构类型等因素密切相关。 已公开的发明 WO2010120387中，虽利用聚乙二醇等对酪氨酸激酶抑制剂类（替尼类） 抗肿瘤药物进行修饰， 但并未充分考虑聚乙二醇分子大小及空间结构类型等因素， 选用的 聚乙二醇分子为单功能或双功能线性构型分子。这类线性聚乙二醇用于小分子药物的修饰 时， 明显的缺点在于载药量偏少， 无效分子的比例较大， 可能带来代谢、 清除等方面的问 题。 发明内容 本发明采用非线性构型聚乙二醇对达沙替尼进行结构修饰， 增加小分子药物的水溶 性， 使其可以幵发成针剂或其他适合的剂型。 本发明的一个方面提供一种通式 I所示的达沙替尼与非线性构型聚乙二醇的结合物
Figure imgf000003_0001
其中， Core为非线性构型聚乙二醇的核心结构，选自季戊四醇、甲基葡萄糖苷、蔗糖、 二甘醇、 丙二醇、 甘油或聚甘油的羟基去除氢的残基； P为数均分子量为 300— 60000道 尔顿的聚乙二醇类残基； X为单键、一 CH2CO—、 一CH2CH2OCO—或一 CH2CH2NHCO—; 并且 i为 3， 4， 6或 8。 在一些实施方案中， 所述结合物如通式 II所示:
Figure imgf000004_0001
其中， n为 30到 200的整数； X为单键， 一 CH2CO' -CH2CH2NHCO—； D为如结构 ΠΙ的达沙替尼残基：
Figure imgf000004_0002
在一些实施方案中， 所
Figure imgf000004_0003
其中， n为 30到 200的整数。
在一些实施方案中，
Figure imgf000004_0004
其中， n为 30到 200的整数
在一些实施方
Figure imgf000004_0005
其中， n为 30到 200的整数。
在一些实施方案中， 所述结合物如式 VII所示:
Figure imgf000005_0001
其中， n为 30到 200的整数 在一些实施方案中，所述非线性构型聚乙二醇为数均分子量为 5000— 40000道尔顿的 四分支聚乙二醇。 在一些实施方案中，所述非线性构型聚乙二醇为数均分子量为 20000道尔顿的四分支 聚乙二醇。 在一些实施方案中， 所述结合物选自如式 VIII到式 XI的所示的结合物组成的组:
Figure imgf000005_0002
其中， 式 （VIII) 到式 （XI) 中的 n为 30到 200的整数 本发明的另一个方面提供包含本发明的结合物以及其与药学上可接受的载体或赋形 剂的药物组合物。 在一些实施方案中， 所述的药物组合物为片剂、胶囊剂、 丸剂、颗粒剂、散剂、栓剂、 注射剂、 溶液剂、 混悬剂、 膏剂、 贴剂、 洗剂、 滴剂、 擦剂、 喷雾剂等剂型。 本发明的另一个方面提供本发明的结合物在制备抗肿瘤药物中的应用。 本发明的另一个目的是提供一种所述的达沙替尼与非线性构型聚乙二醇的结合物与 药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。 在本发明的一些实施方案中， 所述的药物组合物为片剂、 胶囊剂、 丸剂、 颗粒剂、 散 剂、 栓剂、 注射剂、 溶液剂、 混悬剂、 膏剂、 贴剂、 洗剂、 滴剂、 擦剂、 喷雾剂等剂型。 本发明的另一个目的是提供所述的达沙替尼与非线性聚乙二醇的结合物及其药物组 合物在制备抗肿瘤药物中的应用。 本发明的优点是通过非线性聚乙二醇的修饰可大大改善达沙替尼的溶解性，改善药物 吸收， 延长作用时间， 增强疗效， 降低毒副作用。 具体实施方式 达沙替尼结构中含有羟基， 通过其引入聚乙二醇， 特别是非线性聚乙二醇， 达到降低 达沙替尼的疏水性， 增加其亲水性， 增加疗效， 降低其毒性的目的。 本发明的结合物可以纯化合物形式或适宜的药物组合物形式进行给药，可采用任何可 接受的给药方式或用于类似的用途的试剂进行。 因此， 采用的给药方式可选择通过口、 鼻 内、非肠道、局部、透皮或直肠方式， 其形式为固体、 半固体或液体药剂形式给药， 例如， 片剂、 栓剂、 丸剂、 软和硬明胶胶囊剂、 散剂、 溶液剂、 混悬剂和注射剂等， 优选采用适 用于精确剂量的简单给药的单元剂量形式。组合物可包含常规药用载体或赋形剂和作为活 性成分 （一种或多种） 的本发明的结合物， 此外， 还可包含其它药剂、 载体、 辅剂等。 通常， 根据所需给药方式， 药学上可接受的组合物将包含约 1至约 99重量％的本发 明结合物、 以及 99至 1重量％的适宜的药用赋形剂。优选组合物包含约 5至 75重量％的 本发明结合物， 其余为适宜的药用赋形剂。 可采用液体形式给药的药物组合物例如可通过溶解、 分散等手段将本发明的结合物
(约 0.5至约 20% )和选择性存在的药用辅剂溶解、 分散于载体中， 载体的实例为水、 盐 水、 含水葡萄糖、 甘油、 乙醇等， 从而形成溶液剂或混悬剂。 如果需要的话， 本发明的药物组合物还可包含少量的辅助物质， 如润湿剂或乳化剂、 PH缓冲剂、 抗氧化剂等， 例如： 柠檬酸、 脱水山梨醇单月桂酸酯、 三乙醇胺油酸酯、 丁 基化羟基甲苯等。 以下实施例用来说明本发明， 但不用来限制本发明。 实施例
实施例中所用的达沙替尼由浙江台州市晟欣医药化工有限公司提供，对甲苯磺酰氯从 山东亿龙实业有限公司购得， 氢化钠从梯希爱（上海）化成工业发展有限公司购得， 四分 支聚乙二醇， 四分支聚乙二醇乙酸， 四分支聚乙二醇胺由北京键凯科技有限公司提供， 其 他为市售试剂。 实施例 1 化合物 DSN-01 ( 20k4arm-PEG-OCH2CH2ODS ) 的制备
Figure imgf000007_0001
(DSN-01 ) 将 191mg对甲苯磺酰氯， 2mL吡啶加到反应瓶中， 搅拌溶解后冷却， 将 2g 四分支 聚乙二醇 （数均分子量 20000, lmmol) 与 4mL吡啶混匀， 滴加到反应瓶中， 滴完后继续 反应至原料反应完全， 减压蒸去溶剂， 残分用异丙醇结晶， 得微白色固体 1.8 克， 直接 用于下一步反应。 将 304 mg (0.4mmol)达沙替尼溶于 30ml二甲基甲酰胺（DMF) 中， 加入 48mg NaH， 室温搅拌 lh，加入 1.8克四分支聚乙二醇的对甲苯磺酸酯， 室温反应 20h。减压蒸去溶剂， 残分用异丙醇结晶， 得白色固体 1.6克 （即 DSN-01 )。
13C-NMR (75MHz, DMSO-d6): 18.8, 25.7, 33.7, 41.2, 51.2, 55.2, 58.1, 66-73, 84.0, 126.5, 127.1, 128.8, 129.6, 133.0, 133.8， 139.4, 141.2, 157.5, 160.4, 162.1, 162.8, 165.7。 实施例 2化合物 DSN-02 (20k4arm-PEG-OCH2COODS) 的制备
Figure imgf000007_0002
(DSN-02) 将 2g 四分支聚乙二醇乙酸 （数均分子量 20000, lmmol), 81.1mg (0.6mmol) HOBt, 73.3mg (0.6mmol)二甲氨基吡啶（DMAP) 加到反应瓶中，用二氯甲垸溶解，再将 75.9mg (0.6mmol) 达沙替尼用 DMF 溶解后加入， 并加入 25.8mg (0.8mmol) 二异丙基乙胺 (DIPEA) 和 115mg (0.6mmol) 1-(3-二甲氨基丙基 )-3-乙基碳二亚胺盐酸盐 （EDCI), 加 完后撤去冰浴， 反应液自然升到室温反应过夜， 减压蒸去溶剂， 残分用异丙醇结晶， 得白 色固体 1.5克 （即 DSN-02)。
13C-NMR (75MHz, DMSO-d6): 19.0, 25.9, 33.7， 41.5, 51.4, 55.6, 58.7, 66-73, 84.5, 127.2, 127.5, 129.3, 130.7, 133.8, 134.2, 140.5, 141.7, 158.1, 160.9, 162.4, 163.2, 166.2, 176.0。 实施例 3化合物 DSN-03 (20k4arm-PEG-OCH2 CH2OCOODS) 的制备
Figure imgf000008_0001
(DSN-03 ) 将 2g 四分支聚乙二醇（数均分子量 20000， lmmol)加到反应瓶中，用二氯甲烷溶解， 再加入 64.8mg (0.4mmol) NN-羰基二咪唑， 室温搅拌至原料转换完毕。 再将 75.9mg (0.6mmol)达沙替尼用 DMF溶解后加入， 并加热回流反应到反应完全， 减压蒸去溶剂， 残分用异丙醇结晶， 得白色固体 1.7克 （即 DSN-03 )。
13C-NMR (75MHz, DMSO-d6): 18.9, 25.8, 33.7, 41.4, 51.3, 55,4， 58.5, 66-73, 84.1， 126.7, 127.3, 128.9, 129.7, 133.2, 133.9, 139.5, 141.3, 151.5, 157.6, 160.5, 162.4, 163.0, 165.9。 实施例 4化合物 DSN-04 (20k4arm-PEG- OCH2 CH2NHCOODS) 的制备
Figure imgf000008_0002
(DSN-04) 将 2g 四分支聚乙二醇胺 （分子量 20000, lmmol) 加到反应瓶中， 用二氯甲垸溶解， 再加入 64.8mg (0.4mmol) 羰基二咪唑， 室温搅拌至原料转换完毕。 再将 75.9mg (0.6mmol)达沙替尼用 DMF溶解后加入， 并加热回流反应到反应完全， 减压蒸去溶剂， 残分用异丙醇结晶， 得白色固体 1.4克 （即 DSN-04)。 "C-NMR (75MHz, DMSO-d6): 18.8, 25.8, 33.7, 41.3, 45,0, 51.3, 55.3, 58.2, 66-73, 84.2: 126.6, 127.3, 128.9, 129.7, 133.2, 133.9, 139.5, 141.3, 157.5, 157.8, 160.5, 162.4, 162.9, 165.6。 实施例 5 不同达沙替尼聚乙二醇结合物在 K562人慢性髓系白血病皮下瘤模型中的抗肿瘤 作用 实验方法：
于 NOD/SCID小鼠右侧背部皮下接种 K562细胞，建立人慢性髓系白血病异种移植动 物皮下模型。 当平均肿瘤体积达到 130mm3时， 将实验小鼠分组， 每组 8只， 静脉注射给 药， 一周两次。 根据相对肿瘤增殖率 （T/C%) 进行疗效评价。 实验步骤：
( 1 ) 细胞培养
K562细胞系在补充了 10%胎牛血清， L-谷氨酰胺 (2 mM)的 RPMI-1640培养基中， 在
37°C, 空气中含 5% C02的条件下体外培养。 肿瘤细胞每周常规传代 2次。 收集处于指数 生长期的肿瘤细胞， 悬于等体积的 PBS: 基质胶混合物中， 置于冰上， 用于肿瘤接种。
(2 ) 动物分组
实验小鼠于右侧背部皮下接种 5χ 106 Κ562细胞， 定期观察肿瘤生长情况， 待肿瘤生长 至平均 130mm3时根据肿瘤大小和小鼠体重随机分组并开始给药治疗。
( 3 ) 实验观察
本石 if究中根据 Association for Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care (AAALAC)批准的指南进行与操作、 护理、 治疗相关的所有操作。 在接种后， 每天观察动 物的发病与死亡。 在日常观察时， 注意肿瘤生长对动物正常行为 （如运动、 进食、 饮水、 体重增减、 眼睛、 被毛） 的影响以及其他任何异常。 记录每组内动物的死亡和临床症状。
(4) 结果判断
在整个实验过程中，每周测量两次小鼠的体重和肿瘤的大小。肿瘤大小计算公式： 肿 瘤体积 (mm3) =0.5 X (肿瘤长径 χ 肿瘤短径 2)。 根据实验组和对照组肿瘤体积大小， 计算 RTV和 T/C比值。 RTV是指相对肿瘤体积。 T/C比值是指在结束治疗后某一时间点， 治疗 组和对照组相对肿瘤体积的百分比值， 反映不同治疗组的抗瘤药效作用。
( 5 ) 统计分析
所有实验结果以平均瘤体积 ± SE (标准误差） 表示， 统计分析时， 相对肿瘤体积数 据在统计时方差不齐， 使用单因素方差分析（ one-way ANOVA )及 Dunnett T3多重比较方 法对各组间进行相对肿瘤体积显著性差异的比较， p < 0.05为差异显著。 实验结果：
各治疗组和溶剂对照组肿瘤生长情况见表 1和表 2。 表 1. 各治疗组 （5mg/kg) 肿瘤体积丁 ％值 （与溶剂对照组比较） 分组后第 14天
实验组
肿瘤体积 （x±SE) 相对肿瘤体积 ( ^±SE) T/C (%) P值 第 1组溶剂组 2447±329 1819.4±120.2
第 2组达沙替尼 311±55 226.9±30.0 12.4 <0.001 第 3组 DSN-1 349±76 254.6±42.2 14 <0.001 第 4组 DSN-2 372±80 282.1d=46.3 16 <0.001 第 5组 DSN-3 295±68 215.4±41.1 11.8 <0.001 第 6组 DSN-4 210士 47 155.5±28.5 8.5 <0·001 表 2. 各治疗组 （5mg/kg)肿瘤体积丁 ％值 （与达沙替尼组比较）
分组后第 21天 肿瘤体积 （x±SE) 相对肿瘤体积（x±SE) T/C (%)
第 2组达沙替尼 391士 79 289.1±46.9 ― -- 第 3组 DSN-1 375±89 277.5±32.2 96 0.07 第 4组 DSN-2 462±114 350.3±71.9 121 0.117 第 5组 DSN-3 281±56 208±37.6 42 <0.001 第 6组 DSN-4 219±45 161.8±18.9 36 <0.001
K562人慢性髓系白血病皮下瘤模型由于肿瘤生长迅速， 溶剂对照组在分组治疗后第 14天因平均肿瘤体积（2447mm3)超过 2000mm3而结束。 在分组治疗后第 14天， 阳性药 达沙替尼 （5mg/kg) 药效与溶剂对照组在统计学上有显著性差异 （p<0.001 )， 平均肿瘤体 积为 311mm3， 相对肿瘤增殖率（T/C%) 为 12.4%; 受试药物 DSN-4 (5mg/kg)药效与溶 剂对照组在统计学上有显著性差异（p <0.001 )，肿瘤体积 210mm3，相对肿瘤增殖率（T/C%) 8.5%； 受试药物 DSN-1、 DSN-2和 DSN-3 ( 5mg/kg) 药效与溶剂对照组在统计学上均有 显著性差异 （p均 <0.001 )， 平均肿瘤体积分别为 349mm3、 372mm3和 295mm3， 相对肿瘤 增殖率 （T/C%) 分别为 14%,16%,和 11.8%。 在分组治疗后第 21天， 达沙替尼（5mg/kg)组的平均肿瘤体积为 391mm3， 受试药物 DSN-3、 DSN-4 ( 5mg/kg) 药效与之相比在统计学上均有显著性差异 （p<0.001 )， 平均肿 瘤体积分别为 281mm3和 219mm3， 相对肿瘤增殖率（T/C%)分别为 72%和 56%; 受试药 物 DSN-1、 DSN-2 ( 5mg/kg)药效与达沙替尼 （5mg/kg)相比在统计学上均无显著性差异 ( 均〉0.05)， 平均肿瘤体积分别为 375 mm3和 462 mm3, 相对肿瘤增殖率 （T/C%)分别 为 96%和 121%。 与溶剂对照组相比， 阳性药物达沙替尼（5mg/kg)、受试药物 DSN-1、 DSN-2, DSN-3 和 DSN-4 (5mg/kg)的相对肿瘤增殖率 (T/C%)分别为 12.4%、 14%、 16%、 11.8%和 8.5%, 提示所有化合物均有显著的抗 K562肿瘤生长作用 （p均 <0.001 )， 与达沙替尼 （5mg/kg) 相比， 相同剂量的 DSN-3、 DSN-4 (5mg/kg) 的抗肿瘤作用更加显著 （p均 <0.001 )。 实施例 6不同达沙替尼聚乙二醇结合物对 PC-3人***癌皮下瘤模型的药效学研究 实验方法：
于 Balb/c nude小鼠右侧背部皮下接种 PC-3细胞， 建立人***癌异种移植动物皮下 模型。 当平均肿瘤体积达到 160mm3时， 将实验小鼠分组， 每组 8只， 静脉注射给药， 一 周两次。 根据相对肿瘤增殖率 （T/C%) 进行疗效评价。 实验步骤：
( 1 ) 细胞培养
PC-3细胞系在补充了 10%胎牛血清， L-谷氨酰胺 (2 mM)的 Ham's F12K培养基中， 在 37°C， 空气中含 5% C02的条件下体外培养肿瘤细胞每周常规传代 2次。 收集处于指数生 长期的肿瘤细胞， 悬于等体积的 PBS: 基质胶混合物中， 置于冰上， 用于肿瘤接种。
(2) 动物分组
实验小鼠于右侧背部皮下接种 5x l06 PC-3细胞， 定期观察肿瘤生长情况， 待肿瘤生长 至平均 160mm3时根据肿瘤大小和小鼠体重随机分组并开始给药治疗。
(3 ) 实验观察
本研究中根据 Association for Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care (AAALAC)批准的指南进行与操作、 护理、 治疗相关的所有操作。 在接种后， 每天观察动 物的发病与死亡。 在日常观察时， 注意肿瘤生长对动物正常行为 （如运动、 进食、 饮水、 体重增减、 眼睛、 被毛） 的影响以及其他任何异常。 记录每组内动物的死亡和临床症状。 (4) 结果判断
在整个实验过程中，每周测量两次小鼠的体重和肿瘤的大小。肿瘤大小计算公式： 肿 瘤体积 (mm3) =0.5 X (肿瘤长径 χ 肿瘤短径 2)。 根据实验组和对照组肿瘤体积大小， 计算 RTV和 T/C比值。 RTV是指相对肿瘤体积。 T/C比值是指在结束治疗后某一时间点， 治疗 组和对照组相对肿瘤体积的百分比值， 反映不同治疗组的抗瘤药效作用。 实验结束时， 按 以下两种方式对肿瘤进行照片记录： 1.每组动物经 C02安乐死后， 荷瘤一面朝上， 按组别 分别拍照记录； 2. 肿瘤取下后， 先称量肿瘤重量， 计算 T/C (治疗组和对照组肿瘤重量 的百分比值）， 然后各组肿瘤按顺序同时摆放并拍照记录。
( 5 ) 统计分析
所有实验结果以平均瘤体积士 SE (标准误差）表示， 统计分析时， 相对肿瘤体积数 据使用单因素方差分析 （one-way ANOVA) 及 LSD多重比较方法对各组间进行相对肿瘤 体积显著性差异的比较， p < 0.05为差异显著。 实验结果：
各治疗组和溶剂对照组肿瘤生长情况见表 3和表 4。 表 3. 各治疗组 （10mg/kg) 肿瘤体积 T/C°/^ (与溶剂对照组比较）
分组后第 22天
实验组
肿瘤体积 （ ±SE) 相对肿瘤体积 ( ;±SE) T/C (%) P值 第 1组溶剂组 2462士158 1572.6±133.0 ― ― 第 2组达沙替尼 1752±76 1148.9±112.7 73 0.002 第 3组 DSN-1 1649±142 1053.2±107.4 67 <0.001 第 4组 DSN-2 1748±146 1116. 98.2 71 <0.001 第 5组 DSN-3 1452±139 927.5±96.3 59 <0遍 第 6组 DSN-4 1182士68 754.6±84.5 48 <0.001 表 4. 各治疗组 （10mg/kg) 肿瘤体积了 ％值 （与达沙替尼组比较）
分组后第 25天
实验组
肿瘤体积 （x±SE) 相对肿瘤体积 ( ^±SE) T/C (%) P值 第 2组达沙替尼 1868±76 1235.3±119.6 - - 第 3组 DSN-1 1476士 118 975.6士 103.5 79 0.030 第 4组 DSN-2 1644±146 1087.1±88.2 88 0.296 第 5组 DSN-3 1307±155 864.7±74.5 70 0.015 第 6组 DSN-4 1177±120 778.1±82.4 63 0.001 PC-3人***癌皮下瘤模型肿瘤生长迅速并且导致小鼠体重随肿瘤负荷增加而降低， 溶剂对照组在分组治疗后第 22天因平均肿瘤体积 （2462mm3) 超过 2000mm3而结束。 在 分组治疗后第 22天， 阳性药达沙替尼（10mg/kg)药效与溶剂对照组在统计学上有显著性 差异 （p<0.01 ), 平均肿瘤体积为 1752mm3， 相对肿瘤增殖率 （T/C%) 为 73%; 受试药物 DSN-4 ( 10mg/kg) 药效与溶剂对照组在统计学上均有显著性差异 （p <0.001 ), 平均肿瘤 体积为和 1182mm3， 相对肿瘤增殖率（T/C%)为 48%; 受试药物 DSN-1、 DSN-2 > DSN-3 ( 10mg/kg) 药效与溶剂对照组在统计学上均有显著性差异 均<0.001 )， 平均肿瘤体积 分别为 1649 mm3， 1748 mm3和 1452mm3， 相对肿瘤增殖率（T/C%)分别为 67%， 71%和 59%。 在分组治疗后第 25天， 达沙替尼（10mg/kg)组的平均肿瘤体积为 1868mm3， 受试药 物 DSN-1、 DSN-3, DSN-4 ( 10mg/kg)药效与之相比在统计学上均有显著性差异（p<0.05, p<0.05和 p<0.01 )， 平均肿瘤体积分别为 1476 mm3、 1307mm3 1177mm3, 相对肿瘤增殖 率（T/C%)分别为 79%、 70%和 63%;受试药物 DSN-2( 10mg/kg)药效与达沙替尼（ 10mg/kg) 相比在统计学上无显著性差异 （p >0.05)， 平均肿瘤体积为 1644 mm3, 相对肿瘤增殖率 (T/C%) 为 88%。 与溶剂对照相比， 阳性药物达沙替尼（10mg/kg)、受试药物 DSN-1、 DSN-2、 DSN-3、 DSN-4 ( lOmg/kg) 的相对肿瘤增殖率 (T/C%) 分别为 73%、 67%、 71%、 59%和 48%, 提示所有化合物均有统计学显著的抗 PC-3 肿瘤生长作用 （p 均 <0.01 )。 与达沙替尼 ( 10mg/kg) 相比， 相同剂量的 DSN-l,DSN-3和 DSN-4 ( 10mg/kg) 的抗肿瘤作用更加显 著 （p<0.05 )。

Claims

权利要求
1. 一种通式 I所示的达沙替尼与非线性构型聚乙二醇的结合物
Figure imgf000014_0001
其中， Core为非线性构型聚乙二醇的核心结构，选自季戊四醇、甲基葡萄糖苷、蔗糖、 二甘醇、 丙二醇、 甘油或聚甘油的羟基去除氢的残基； P为数均分子量为 300— 60000道 尔顿的聚乙二醇类残基； X为单键、一 CH2CO—、 一 CH2CH2OCO—或一 CH2CH2NHCO—； 并且 i为 3， 4， 6或 8。
2. 如权利要求 1所述的结合物， 其中， 所述结合物如通式 II所示：
Figure imgf000014_0002
(Π)， 其中， n为 30到 200的整数； X为单键， 一 C¾CO—， CH2CH2OCO—或 — CH2CH2NHCO—； D为如结构 III的达沙替尼残基：
Figure imgf000014_0003
如权利要求 2所述 IV所示:
Figure imgf000014_0004
4 (IV)，
其中， n为 30到 200的整数。
4. 如权利要求 2所述的结合物， 所述结合物如式 V所示:
Figure imgf000015_0001
其中， n为 30到 200的整数。
5. 如权利要求 2所述的结合物， 所述结合物如式 VI所示:
Figure imgf000015_0002
其中， n为 30到 200的整数 c
6. 如权利要求 2所述的结合物， 所述结合物如式 VII所示:
Figure imgf000015_0003
其中， n为 30到 200的整数。
7. 如权利要求 2所述的结合物，其中， 所述非线性构型聚乙二醇为数均分子量为 5000 -40000道尔顿的四分支聚乙二醇。
8. 如权利要求 2所述的结合物， 其中， 所述非线性构型聚乙二醇为数均分子量为 20000道尔顿的四分支聚乙二醇。
9. 如权利要求 3到 6中任一项所述的结合物， 其中， 所述结合物选自如式 VIII到式 XI的所示的结合物组成的组：
Figure imgf000015_0004
(VIII),
Figure imgf000016_0001
其中， 式 （VIII) 到式 （XI) 中的 n为 30到 200的整数。
10.包含如权利要求 1至 9之任一项所述的结合物以及其与药学上可接受的载体或赋 形剂的药物组合物。
11 . 如权利要求 10所述的药物组合物， 其中， 所述的药物组合物为片剂、 胶囊剂、 丸剂、 颗粒剂、 散剂、 栓剂、 注射剂、 溶液剂、 混悬剂、 膏剂、 贴剂、 洗剂、 滴剂、 擦剂、 喷雾剂等剂型。
12. 如权利要求 1-9之任一项所述的结合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
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