WO2014112798A1 - 신규의 페닐에티닐 벤즈아마이드 글루코키나제 활성화제 및 그의 제조방법 - Google Patents

신규의 페닐에티닐 벤즈아마이드 글루코키나제 활성화제 및 그의 제조방법 Download PDF

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WO2014112798A1
WO2014112798A1 PCT/KR2014/000457 KR2014000457W WO2014112798A1 WO 2014112798 A1 WO2014112798 A1 WO 2014112798A1 KR 2014000457 W KR2014000457 W KR 2014000457W WO 2014112798 A1 WO2014112798 A1 WO 2014112798A1
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methyl
methoxy
ethoxy
benzamide
pyrazol
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Application number
PCT/KR2014/000457
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Inventor
박갑주
이병문
이동훈
최현호
현관훈
이춘호
Original Assignee
주식회사유한양행
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Definitions

  • the present invention relates to a novel glucokinase activator, and more particularly, to a novel compound that activates glucokinase, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof, and a method for preparing the same, It relates to a pharmaceutical composition, a method of treatment and use thereof.
  • Glucokinase is a member of the hexokinase family that catalyzes the phosphorylation of glucose, the first step in glucose metabolism, and is involved in the production of glucose-6-phosphate (Alexander M. Efanov, David G. Barrett et al., Endocrinology , 146 , 3696-3701, 2007 ), which directly regulates the amount of glucose present in the blood to maintain glucose homeostasis in the body.
  • Glucokinase is expressed mainly in ⁇ -cells and hepatocytes of the pancreas. Glucokinase acts as a rate-regulating enzyme in glucose metabolism in ⁇ -cells of the pancreas, leading to glucose-dependent insulin secretion. Glucokinase in the liver leads to glucose uptake and glycogen synthesis. (D. Zelent, H. Najafi, S. Odili, C. Buettger, H. Weik-Collins, C. Li, N. Doliba, J. Grimsby, FM Matschinsky, Biochemical Society Transactions , 33 , 306-310 , 2005 ).
  • Glucokinase-deficient mice exhibited severe hyperglycemia, and mice transplanted with glucokinase (GK) showed decreased levels of basal blood glucose and resistance to high-fat diet-induced diabetes. Close association with diabetes development has been demonstrated. These results indicate that glucokinase (GK) acts as an excellent glucose sensor for maintaining glucose homeostasis, and shows the possibility of drug development that increases the activity of glucokinase (GK) as a diabetes treatment.
  • Glucokinase exists in three different configurations: 'open', 'super-open', and 'closed', and 'slow' or 'fast' catalytic cycles. Will cycle.
  • the allosteric pocket is in a good condition to bind to a substance that activates glucokinase (ie, a glucokinase activator (GKA)) (Sarabu, R., Taub, R., Grimsby, J., Drug Discovery Today: Therapeutic Strategies , 4 , 111-115, 2007 ).
  • GKA glucokinase activator
  • the glucokinase activator binds to the allosteric pocket of glucokinase and causes a slight change in the glucokinase structure. As a result, it stabilizes the closed form of glucokinase, thereby activating glucokinase and metabolizing glucose as a substrate.
  • glucokinase activators do not activate other hexokinases and only act on glucokinases having these allosteric pockets.
  • glucokinase activators act on the ⁇ -cells and hepatocytes of the pancreas, which affect glucose homeostasis, thereby promoting insulin secretion and glucose metabolism. Therefore, studies on glucokinase activators as agents for treating type 2 diabetes have been actively conducted. .
  • Glucokinase activators known to date are, depending on the chemical backbone, 'carbon'-centered GKAs, aromatic ring-centered GKAs, amino acids It is classified as a reference glucokinase activator (amino-acid-based GKAs) and analogs thereof (Sarabu, R., Berthel, SJ, Kester, RF, Tilley, J., W., Expert Opin.Ther .
  • Patents , 18 , 759-768, 2008 Matschinsky, FM, Magnuson, MA, Eds., In Frontiers in Diabetes , 16 , 145-154, 2004 ; Kamata, K., Mitsuya, M., Nishimura, T., Eiki, J.-i .; Nagata, Y., Structure , 12 , 429, 2004 ; WO03 / 097824; WO08 / 075073).
  • the inventors have found that the phenylalkyne derivative compounds of formula (1) significantly activate glucokinase, whereby the derivatives are useful for the treatment of glucokinase mediated diseases such as hyperglycemia and diabetes.
  • the present invention provides a novel compound for activating the glucokinase, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof, a method for preparing the same, and a pharmaceutical composition comprising the same, a method for treating the same, and a use thereof. It aims to provide.
  • glucokinase by activating glucokinase, a novel compound having a hypoglycemic activity, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof is provided.
  • novel intermediates useful for preparing the compounds, pharmaceutically acceptable salts thereof, or hydrates or solvates thereof are provided.
  • a pharmaceutical composition comprising the compound, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof as an active ingredient.
  • a method of preventing or treating a glucokinase mediated disease by administering to a subject said compound, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof.
  • composition comprising the compound, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof as an active ingredient for pharmaceutical preparation for preventing or treating a glucokinase mediated disease. Use is provided.
  • heteroaryl means a 5-6 membered monocyclic heteroaryl including 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of N, O and S atoms, or fused with a benzene ring or a pyridine ring. It means a bicyclic heteroaryl group which can be.
  • monocyclic heteroaryl may be thiazole, pyrazole, oxazole, imidazole, pyrrole, furan, thiophene, isothiazole, isoxazole, triazole, thiadiazole, tetrazole, oxadiazole , Triazine, pyridine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine and the like.
  • bicyclic heteroaryl is benzothiazole, benzoxazole, benzimidazole, benzofuran, benzothiophene, benzisoxazole, indole, indolin, quinoline, isoquinoline, quinazoline, imidazopyridine, oxazolo Pyridine and the like.
  • aryl means at least one ring having a shared pi electron system, and includes a hydrocarbon ring having 6 to 12 carbon atoms such as phenyl, naphthyl, biphenyl, and the like.
  • alkyl' also means aliphatic hydrocarbon radicals and includes both straight and branched chain hydrocarbon radicals.
  • C 1 -C 6 alkyl is an aliphatic hydrocarbon having 1 to 6 carbon atoms, methyl, ethyl, propyl, n -butyl, n -pentyl, n -hexyl, isopropyl, isobutyl, sec -butyl, tert -Butyl, neopentyl, isopentyl and the like.
  • alkoxy means a radical in which the hydrogen atom of a hydroxy group is substituted with alkyl unless otherwise defined, for example C 1 -C 6 alkoxy refers to methoxy, ethoxy, propoxy, n-butoxy , n-pentyloxy, isopropoxy, sec -butoxy, tert -butoxy, neopentyloxy, isopentyloxy and the like.
  • solvate means a conventional organic solvent used for preparing an organic compound, for example, methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, 1- Acetates, acetone, acetic acid, anisole, tetrahydrofuran, methyl acetate, ethyl acetate, propyl acetate, isopropyl acetate, isobutyl acetate, n-butyl acetate, dimethylsulfoxide, pentane, heptane, and the like.
  • the solvates of the invention are not limited.
  • the present invention provides a compound of formula 1, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof.
  • a ring is heteroaryl having at least one N atom and having 1 to 3 heteroatoms selected from N and S, wherein the heteroaryl is substituted with a C 1 -C 6 alkoxy-C 1 -C 6 alkoxy group or Unsubstituted straight or branched C 1 -C 6 alkyl; Hydroxycarbonyl; C 1 -C 6 alkoxycarbonyl; 4-morpholin carbonyl; halogen; And may be substituted or unsubstituted with one or more substituents selected from the group consisting of cyano,
  • R 1 is substituted with C 1 -C 6 alkoxy or unsubstituted or C 1 -C 6 straight chain alkyl on the grinding ring,
  • R 2 is hydrogen; Hydroxy, halogen, C 1 -C 6 alkoxy, where alkoxy is C 1 -C 6 alkoxy, C 3 -C 7 cycloalkyl, hydroxycarbonyl, phenyl unsubstituted or substituted with one or more halogens, and pyridyl Unsubstituted or substituted with one or more substituents selected from the group consisting of: C 1 -C unsubstituted or substituted with a substituent selected from the group consisting of NR 3 R 4 and C 3 -C 7 cycloalkylthio 6 alkyl;
  • Hetero selected from the group consisting of pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, imidazolyl, thiophenyl, indolyl, benzo [1,3] dioxyl, and 2,3-dihydrobenzo [1,4] dioxylyl
  • Aryl group wherein the heteroaryl group may be unsubstituted or substituted with one or more substituents selected from the group consisting of linear or pulverized C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, and cyano unsubstituted or substituted with one or more halogens.
  • R 3 and R 4 independently of each other, are hydrogen; C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 alkoxy-C 1 -C 6 alkoxy, pyridyl, cyano, phenyl, phenyl substituted with one or more halogen groups, substituted with straight chain or ground C 1 -C 6 alkyl Linear or pulverized C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted with one or more substituents selected from the group consisting of pyridyl; C 3 -C 7 cycloalkyl; C 1 -C 6 alkylcarbonyl; C 3 -C 7 cycloalkylcarbonyl; Or pyrimidyl,
  • R 5 is 4-morpholinyl; C 1 -C 6 straight or branched dialkylamino; Azepanyl; C 1 -C 6 alkoxy; Piperidyl; Pyrrolidyl; C 3 -C 7 cycloalkyl; C 1 -C 6 alkoxycarbonyl; C 1 -C 6 alkoxy-C 1 -C 6 alkoxy; Tetrahydrofuranyl; [1,3] dioxoranyl; Cyano; Imidazolyl; Imidazolyl substituted with one or more cyano groups; Imidazolyl substituted with one or more straight chain or ground C 1 -C 6 alkyl; Pyrazolyl; Pyrazolyl substituted with one or more straight or milled C 1 -C 6 alkyl; And straight or pulverized C 1 -C 6 alkyl substituted or unsubstituted with one or more substituents selected from the group consisting of pyrazolyl substituted with hydroxycarbony
  • R 6 is C 3 -C 7 cycloalkyl; Straight or branched C 1 -C 6 alkyl unsubstituted or substituted with hydroxycarbonyl or C 1 -C 6 alkoxycarbonyl; Straight or branched C 1 -C 6 alkylamino; Or C 3 -C 7 cycloalkylamino,
  • R 7 is straight or branched C 1 -C 6 alkyl or C 3 -C 7 cycloalkyl
  • R 8 and R 9 are, independently from each other, hydrogen; Dialkylamino a linear or branched C 1 -C 6, pyrrolidin pyridyl and 4-morpholinyl substituted by one or more substituents selected from the group consisting of or a C 1 -C 6 alkyl of the unsubstituted straight or branched chain .
  • the A ring is C 5 -C 6 heteroaryl having 1 or 2 N atoms, and the heteroaryl is C 1 -C 3 Alkoxy-C 1 -C 3 alkoxy group substituted or unsubstituted straight or branched C 1 -C 3 alkyl; Hydroxycarbonyl; 4-morpholin carbonyl; And may be substituted or unsubstituted with one or more substituents selected from the group consisting of cyano,
  • R 1 is straight or pulverized C 1 -C 3 alkyl unsubstituted or substituted with C 1 -C 3 alkoxy
  • R 2 is hydroxy, C 1 -C 3 alkoxy, where alkoxy is C 1 -C 3 alkoxy, C 3 -C 7 cycloalkyl, hydroxycarbonyl, phenyl substituted by one or more halogens and pyridyl from substituted or unsubstituted with one or more substituents selected may be ring), NR 3 R 4, and C 3 -C 7 cyclo alkylthio substituted with a substituent selected from the group consisting of unsubstituted straight chain or C 1 -C 4 alkyl on the grinding ;
  • Hetero selected from the group consisting of pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, imidazolyl, thiophenyl, indolyl, benzo [1,3] dioxyl, and 2,3-dihydrobenzo [1,4] dioxylyl
  • R 3 and R 4 independently of each other, are hydrogen; C 1 -C 3 alkoxy, C 1 -C 3 alkoxy-C 1 -C 3 alkoxy, pyridyl, cyano, phenyl, phenyl substituted with one or more halogen groups, substituted with straight chain or ground C 1 -C 6 alkyl Linear or pulverized C 1 -C 5 alkyl unsubstituted or substituted with one or more substituents selected from the group consisting of pyridyl; C 3 -C 7 cycloalkyl; C 1 -C 6 alkylcarbonyl; C 3 -C 7 cycloalkylcarbonyl; Or pyrimidyl,
  • R 5 is 4-morpholinyl; C 1 -C 3 straight or branched dialkylamino; Azepanyl; C 1 -C 3 alkoxy; Piperidyl; Pyrrolidyl; C 3 -C 7 cycloalkyl; C 1 -C 3 alkoxycarbonyl; C 1 -C 3 alkoxy-C 1 -C 3 alkoxy; Tetrahydrofuranyl; [1,3] dioxoranyl; Cyano; N-imidazolyl; N-imidazolyl substituted with one or more cyano groups; N-imidazolyl substituted with one or more straight or milled C 1 -C 3 alkyl; Pyrazolyl; Pyrazolyl substituted with one or more straight or milled C 1 -C 3 alkyl; And straight or pulverized C 1 -C 5 alkyl substituted or unsubstituted with one or more substituents selected from the group consisting of pyrazolyl
  • R 6 is C 3 -C 7 cycloalkyl; Straight or branched C 1 -C 3 alkyl unsubstituted or substituted with hydroxycarbonyl or C 1 -C 3 alkoxycarbonyl; Straight or branched C 1 -C 4 alkylamino; Or C 3 -C 7 cycloalkylamino,
  • R 7 is straight or branched C 1 -C 3 alkyl or C 3 -C 7 cycloalkyl
  • R 8 and R 9 are, independently from each other, hydrogen; A linear or branched C 1 -C 3 dialkylamino, pyrrolidinyl and 4-pyridyl mol Poly substituted carbonyl from the group consisting of with one or more substituents selected or unsubstituted straight or branched chain C 1 -C 3 alkyl of one Can be.
  • the A ring is preferably heteroaryl selected from the group consisting of pyridyl, pyrazolyl and pyrazinyl, and C 1 -C 3 alkoxy Straight or branched C 1 -C 3 alkyl unsubstituted or substituted with a C 1 -C 3 alkoxy group; Hydroxycarbonyl; 4-morpholin carbonyl; And cyano may be substituted or unsubstituted with one or more substituents selected from the group consisting of.
  • the A ring is more preferably heteroaryl selected from the group consisting of 2-pyridyl, 3-pyrazolyl and 2-pyrazinyl.
  • the heteroaryl is methyl; Methoxyethoxymethyl; Hydroxycarbonyl; 4-morpholin carbonyl; And cyano may be substituted or unsubstituted with one or more substituents selected from the group consisting of.
  • R 1 may be 2-methoxy- (1S) -methyl-ethyl.
  • R 2 is preferably hydroxy, C 1 -C 2 alkoxy, where alkoxy is C 1 -C 2 alkoxy, cyclopropyl It may be unsubstituted or substituted with one or more substituents selected from the group consisting of hydroxycarbonyl, phenyl substituted with one or more fluoro and pyridyl), NR 3 R 4 , and cyclopentylthiomethyl Straight or branched C 1 -C 4 alkyl substituted or unsubstituted with a substituent;
  • Hetero selected from the group consisting of pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, imidazolyl, thiophenyl, indolyl, benzo [1,3] dioxyl, and 2,3-dihydrobenzo [1,4] dioxylyl
  • R 3 and R 4 independently of each other, are hydrogen; Straight or pulverized C 1 unsubstituted or substituted with one or more substituents selected from the group consisting of methoxy, methoxymethoxy, pyridyl, cyano, phenyl, phenyl substituted with one or more halogen groups, pyridyl substituted with a methyl group -C 5 alkyl; C 3 -C 6 cycloalkyl; C 1 -C 2 alkylcarbonyl; Cyclopropylcarbonyl; Or pyrimidyl,
  • R 5 is 4-morpholinyl; Dialkylamino of C 1 -C 2 ; Azepanyl; C 1 -C 3 alkoxy; Piperidyl; Pyrrolidyl; Cyclopropyl; Ethoxycarbonyl; Methoxymethoxy; Tetrahydrofuranyl; [1,3] dioxoranyl; Cyano; N-imidazolyl; N-imidazolyl substituted with one or more cyano groups; N-imidazolyl substituted with C 1 -C 2 alkyl; Pyrazolyl; Pyrazolyl substituted with a methyl group; And straight or pulverized C 1 -C 5 alkyl substituted or unsubstituted with one or more substituents selected from the group consisting of pyrazolyl substituted with hydroxycarbonyl,
  • R 6 is cyclopropyl; C 1 -C 2 alkyl unsubstituted or substituted with hydroxycarbonyl or methoxycarbonyl; Straight or branched C 1 -C 4 alkylamino; Or cyclopentylamino,
  • R 7 is methyl or cyclopropyl
  • R 8 and R 9 are, independently from each other, hydrogen; Or C 1 -C 2 alkyl unsubstituted or substituted with one or more substituents selected from the group consisting of dimethylamino, N-pyrrolidyl and 4-morpholinyl.
  • R 2 is more preferably hydroxy, C 1 -C 2 alkoxy, where alkoxy is C 1 -C 2 alkoxy, cyclo Or unsubstituted with one or more substituents selected from the group consisting of propyl, hydroxycarbonyl, 4-fluorophenyl, and 2-pyridyl), NR 3 R 4 , and cyclopentylthiomethyl Straight or branched C 1 -C 4 alkyl substituted or unsubstituted with a substituent;
  • R 3 and R 4 independently of each other, are hydrogen; One or more substituents selected from the group consisting of methoxy, methoxymethoxy, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, cyano, phenyl, phenyl substituted with one or more halogen groups, 2-methylpyridyl Substituted or unsubstituted Straight chain or ground C 1 -C 5 alkyl; C 3 -C 6 cycloalkyl; C 1 -C 2 alkylcarbonyl; Cyclopropylcarbonyl; Or 2-pyrimidyl,
  • R 5 is 4-morpholinyl; Dialkylamino of C 1 -C 2 ; N-azepanylethyl; C 1 -C 3 alkoxy; N-piperidyl; N-pyrrolidyl; Cyclopropyl; Ethoxycarbonyl; Methoxymethoxy; 2-tetrahydrofuranyl; [1,3] dioxoran-2-yl; Cyano; N-imidazolyl; 4,5-dicyano (N-imidazolyl); 2-ethyl (N-imidazolyl); 2-methyl (N-imidazolyl); 4-methyl (N-imidazolyl); N-pyrazolyl; 4-methyl (N-pyrazolyl); And 4-hydroxycarbonyl (N-pyrazolyl) straight or pulverized C 1 -C 5 alkyl substituted or unsubstituted with one or more substituents selected from the group consisting of
  • R 6 is cyclopropyl; methyl; ethyl; Hydroxycarbonylmethyl; Methoxycarbonylmethyl; Ethylamino; Tert-butylamino; Isopropylamino; Propylamino; Or cyclopentylamino,
  • R 7 is methyl or cyclopropyl
  • R 8 and R 9 are, independently from each other, hydrogen; Or C 1 -C 2 alkyl unsubstituted or substituted with one or more substituents selected from the group consisting of dimethylamino, N-pyrrolidyl and 4-morpholinyl.
  • the compound of formula 1 of the present invention may be in the form of a pharmaceutically acceptable salt.
  • the salts are conventional acid addition salts, for example salts derived from inorganic acids such as hydrochloric acid, bromic acid, sulfuric acid, sulfamic acid, phosphoric acid or nitric acid and acetic acid, propionic acid, succinic acid, glycolic acid, stearic acid, citric acid, maleic acid, Salts derived from organic acids such as malonic acid, methanesulfonic acid, tartaric acid, malic acid, phenylacetic acid, glutamic acid, benzoic acid, salicylic acid, 2-acetoxybenzoic acid, fumaric acid, p -toluenesulfonic acid, oxalic acid or trifluoroacetic acid.
  • the salts also include salts derived from conventional metal salt forms, such as metals such as lithium, sodium, potassium, magnesium, or calcium.
  • the present invention provides a process for preparing a compound of Formula 1, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof comprising reacting a compound of Formula 2 with a compound of Formula 3:
  • the compound of Formula 1 may be prepared by performing the Sonogashira reaction between the compound of Formula 2 and the alkyne compound of Formula 3.
  • the reaction can be carried out using a palladium catalyst, the palladium catalyst is palladium diacetate (Pd (OAc) 2 ), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, Pd 2 (dba) 3 ), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (Pd (PPh 3 ) 4 ) or palladium (II) [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloride (PdCl 2 (dppf) 2 ) And the like.
  • ligands and bases may be added in addition to the palladium catalyst.
  • the ligand is (S) -2,2-bis (diphenylphosphino) -1,1-binafphyl (BINAP), 1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene (dppf) or (tri- O-tolyl) phosphine (P (O-Tol) 3 ) and the like
  • the base is cesium carbonate (Cs 2 CO 3 ), sodium carbonate (Na 2 CO 3 ), potassium carbonate (K 2 CO 3 ), Potassium fluoride (KF), cesium fluoride (CsF), sodium hydroxide (NaOH), potassium phosphonate (K 3 PO 4 ), sodium tert -butoxide ( tert- BuONa) or potassium tert -butoxide ( tert- BuOK) and the like.
  • the reaction is carried out in a polar organic solvent such as non-polar organic solvent such as benzene or toluene or dioxane, tetrahydrofuran, acetonitrile, 1,2-dimethoxyethane, or N, N -dimethylformamide as a reaction solvent. It may be carried out at °C to 150 °C, preferably at 80 °C to 110 °C. Other reaction conditions, including reaction time, can be carried out according to known methods for the Sonogashira reaction (Sonogashira K. and Tohda Y., STRATEGIC APPLICATIONS of NAMED REACTIONS in ORGANIC SYNTHESIS , 2005 ).
  • Sonogashira reaction Sonogashira K. and Tohda Y., STRATEGIC APPLICATIONS of NAMED REACTIONS in ORGANIC SYNTHESIS , 2005 ).
  • the compound of Formula 3 may be purchased commercially, and the compound of Formula 2 may be prepared, for example, according to Scheme 1 below:
  • a ring and R 1 are the same as defined above, and Hal is halogen.
  • the compound of Formula 2a may be purchased commercially. By introducing a protecting group into the carboxylic acid by the reaction of the compound of Formula 2a, the compound of Formula 2b may be obtained.
  • a polar solvent such as methanol may be used as the reaction solvent, and may be performed using thionyl chloride, sulfuric acid, or the like.
  • the reaction temperature may be performed at 0 ° C to room temperature, but in some cases, may be performed at room temperature to 100 ° C.
  • the compound of Formula 2d may be prepared by reacting the compound of Formula 2b with the compound of Formula 2c.
  • the compound of Formula 2c may be purchased commercially.
  • the reaction of the compound of Formula 2b with the compound of Formula 2c is, depending on the Mitsunobu reaction, diethylazodicarboxylate (DEAD) or diiso in the presence of triphenylphosphine or tri n -butylphosphine. It can be carried out using propyl azodicarboxylate (DIAD).
  • a polar organic solvent such as dichloromethane, dioxane, or tetrahydrofuran may be used as the reaction solvent.
  • the reaction temperature may be performed at 0 ° C.
  • reaction conditions including reaction time, can be carried out according to known methods for the Mitsunobu reaction (Barbara Czako and Laszlo Kurti, STRATEGIC APPLICATIONS of NAMED REACTIONS in ORGANIC SYNTHESIS , 2005 ).
  • Deprotection of the carboxyl protecting group may be performed on the compound of Formula 2d to obtain Formula 2e, and then may be obtained as a compound of Formula 2 by coupling with a commercially available amine compound of Formula 9.
  • an inorganic base for example, sodium hydroxide, lithium hydroxide or potassium hydroxide aqueous solution may be used.
  • a reaction solvent a polar solvent such as distilled water or tetrahydrofuran or alcohol, and a mixed solvent with water may be used, and the reaction may be preferably performed at room temperature to 50 ° C.
  • the coupling carried out subsequently i.e., amide coupling, can be carried out using known methods such as acyl halide method, azide method, carboxylic anhydride method, carbodiimide method, active ester method, or carbonyldiimidazole method (e.g. , Miklos Bodanszky, Principles of Peptide Synthesis , 2nd Ed., 1993 ).
  • the carbodiimide method or the acyl halide method can be used.
  • the coupling reaction may be carried out in an inert solvent such as dichloromethane, acetonitrile or N, N-dimethylformamide, and also triethylamine, diisopropylethylamine, N -methylmorpholine, N In an organic base such as , N -dimethylaminopyridine or N -methylpyrrolidine, it may be performed at room temperature to 50 ° C.
  • an inert solvent such as dichloromethane, acetonitrile or N, N-dimethylformamide
  • triethylamine, diisopropylethylamine, N -methylmorpholine N
  • organic base such as , N -dimethylaminopyridine or N -methylpyrrolidine
  • the coupling reaction according to the acyl halide method is performed by converting a carboxylic acid into an acyl halide using a thionyl chloride or an oxalyl chloride in the compound of Formula 8, followed by pyridine, triethylamine, diisopropyl ethylamine, N -methyl In the presence of an organic base such as morpholine, N, N -dimethylaminopyridine or N -methylpyrrolidine, the compound of formula (9) may be reacted.
  • the coupling reaction may be performed at room temperature to 100 ° C. in a reaction solvent such as dichloromethane or pyridine.
  • the present invention provides a process for preparing a compound of Formula 1, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof, comprising reacting a compound of Formula 4 with a compound of Formula 5:
  • the compound of Formula 1 may be prepared by performing an amide coupling reaction between the compound of Formula 4 and the compound of Formula 5.
  • the coupling reaction may be performed by the same method as the amide coupling reaction of Scheme 1.
  • a ring and R 1 are the same as defined above.
  • the compound of Formula 2d and the compound of Formula 2f may be subjected to Sonogashira reaction to obtain a compound of Formula 2g.
  • the starting compound of formula 10 can be purchased commercially.
  • the sonogashira reaction may be performed by the same method as the reaction of Chemical Formula 2.
  • the compound of formula 5 may be obtained by performing a deprotection reaction of the carboxyl protecting group of the compound of formula 2g.
  • the deprotection reaction of the carboxyl protecting group can be carried out in substantially the same manner as the reaction carried out on the compound 2d in Scheme 1.
  • the present invention provides a compound of formula (2), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof that can be used as an intermediate for the preparation of the compound of formula (I):
  • the present invention provides a compound of formula (6), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof that can be used as an intermediate for the preparation of the compound of formula (I):
  • R 1 and R 2 are the same as defined above and X is hydroxy or C 1 -C 3 alkoxy.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for the prophylaxis or treatment of glucokinase mediated diseases comprising a therapeutically effective amount of a compound of formula 1, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof.
  • the glucokinase mediated diseases include hyperglycemia, diabetes, obesity, type 1 diabetes, insulin resistance in type 2 diabetes, obesity, metabolic syndrome, and the like.
  • the glucokinase mediated disease may be one or more diseases selected from the group consisting of hyperglycemia, obesity and diabetes.
  • the pharmaceutical composition may include pharmaceutically acceptable carriers such as excipients, disintegrants, sweeteners, lubricants or flavoring agents commonly used, tablets, capsules, powders, granules and suspensions, according to conventional methods, Oral preparations such as emulsions or syrups; Or in preparations for parenteral administration such as injections.
  • pharmaceutically acceptable carriers such as excipients, disintegrants, sweeteners, lubricants or flavoring agents commonly used, tablets, capsules, powders, granules and suspensions, according to conventional methods, Oral preparations such as emulsions or syrups; Or in preparations for parenteral administration such as injections.
  • the formulations can be formulated in a variety of forms, for example, in single or multiple dosage forms.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be administered intravenously, intramuscularly or orally, preferably orally.
  • the daily dosage of the compound of formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof may range from about 10 to about 500 mg / kg, but this may vary depending on the condition, age, weight, sensitivity, symptoms or route of administration of the patient. have.
  • the present invention provides a method for preventing or treating a glucokinase mediated disease by administering a compound represented by Formula 1, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof to a subject.
  • the subject may be a mammal including a human.
  • the present invention is the use of a composition comprising a compound represented by the formula (1), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate or solvate thereof as an active ingredient for pharmaceutical preparation for preventing or treating a glucokinase mediated disease To provide.
  • the compound according to the present invention ie, the phenylalkyne derivative compound of formula (1), can be usefully applied to the treatment of glucokinase mediated diseases such as hyperglycemia and diabetes by significantly activating glucokinase.
  • methyl is Me
  • ethyl is Et
  • phenyl is Ph
  • tert -butyloxycarbonyl is BOC
  • EDAC N- (3-dimethylaminopropyl) -N'- Ethyl carbodiimide
  • 1-hydroxybenzotriazole is HOBT.
  • the starting material of each Example was synthesize
  • Step 2 3-Bromo-5- (2-methoxy- ( 1S ) -methyl-ethoxy) -benzoic acid methyl ester
  • Step 4 3-Bromo-5- (2-methoxy - (1 S) - methyl-ethoxy) - N - (1- methyl -1 H-pyrazol-3-yl) -benzamide
  • Step 4 3- (3-amino-4-methyl-phenylethynyl) -5- (2-methoxy - (1 S) - methyl-ethoxy) - N - (1- methyl -1 H-pyrazole -3-yl) -benzamide
  • Step 2 3- (N -BOC- prop-1-ynyl) -5- (2-methoxy - (1 S) - methyl-ethoxy) - N - (1- methyl -1 H-pyrazole- 3-day) -benzamide
  • N- BOC propazyl amine prepared in step 2 was dissolved in 12.0 g of tetrabutylammonium fluoride trihydrate, and 3-bromo-5- (2-methoxy- (1 S )-prepared in Reference Example 1 methyl-ethoxy) - N - (1- methyl -1 H-pyrazol-3-yl) benzamide 3.0 g, palladium (II), [1,1'- bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloride 0.6 g was added thereto, followed by stirring at 85 ° C. for 3 hours.
  • Step 3 3- (3-amino-prop-1-ynyl) -5- (2-methoxy - (1 S) - methyl-ethoxy) - N - (1- methyl -1 H-pyrazole- 3-day) -benzamide
  • Step 1 3- (2-methoxy - (1 S) - methyl-ethoxy) - N - (1- methyl -1 H-pyrazol-3-yl) -5- [3- (tetrahydropyran- 2-yloxy) -prop-1-ynyl] -benzamide
  • the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with distilled water, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain a yellow liquid residue.
  • Step 2 3- (3-hydroxy-prop-1-ynyl) -5- (2-methoxy - (1 S) - methyl-ethoxy) - N - (1- methyl -1 H-pyrazole -3-yl) -benzamide
  • Step 3 3- (3-bromo-prop-1-ynyl) -5- (2-methoxy - (1 S) - methyl-ethoxy) - N - (1- methyl -1 H-pyrazole -3-yl) -benzamide
  • Step 1 3- (3-amino-4-methyl-phenylethynyl) -5- (2-methoxy - (1 S) - methyl-ethoxy) -benzoic acid methyl ester
  • Step 2 3- (3-amino-4-methyl-phenylethynyl) -5- (2-methoxy - (1 S) - methyl-ethoxy) -benzoic acid
  • Step 1 3- (2-methoxy- ( 1S ) -methyl-ethoxy) -5- (2-methoxy-phenylethynyl) -benzoic acid methyl ester
  • Step 2 3- (2-methoxy- ( 1S ) -methyl-ethoxy) -5- (2-methoxy-phenylethynyl) -benzoic acid
  • Step 1 3- (2-methoxy - (1 S) - methyl-ethoxy) - N - (1- methyl -1 H-pyrazol-3-yl) -5-ethynyl-trimethylsilanyl-benzamide
  • Step 2 5-ethynyl-3- (2-methoxy - (1 S) - methyl-ethoxy) - N - (1- methyl -1 H-pyrazol-3-yl) -benzamide
  • Example 1 3-bromo-5 prepared in (2-methoxy - (1 S) - methyl-ethoxy) - N - (1- methyl -1 H-pyrazol-3-yl) benzamide ahmayideueul
  • the compound of Example 2 was prepared in the same manner as in Example 1, except that 334.0 mg of 3-ethynylaniline was used instead of methylpropazyl.
  • Example 1 3-bromo-5 prepared in (2-methoxy - (1 S) - methyl-ethoxy) - N - (1- methyl -1 H-pyrazol-3-yl) benzamide ahmayideueul
  • the compound of Example 3 was prepared in the same manner as in Example 1, except that 334.0 mg of 4-ethylnylaniline was used instead of methylpropazyl.
  • Example 1 3-bromo-5 prepared in (2-methoxy - (1 S) - methyl-ethoxy) - N - (1- methyl -1 H-pyrazol-3-yl) benzamide ahmayideueul
  • the compound of Example 5 was prepared in the same manner as in Example 1, except that 331.0 mg of 4-ethynyltoluene was used instead of methylpropazyl.
  • Example 1 3-bromo-5 prepared in (2-methoxy - (1 S) - methyl-ethoxy) - N - (1- methyl -1 H-pyrazol-3-yl) benzamide ahmayideueul
  • the compound of Example 6 was prepared in the same manner as in Example 1, except that 157.0 mg of propargylamine was used instead of methylpropazyl.
  • Example 1 3-bromo-5 prepared in (2-methoxy - (1 S) - methyl-ethoxy) - N - (1- methyl -1 H-pyrazol-3-yl) benzamide ahmayideueul
  • the compound of Example 7 was prepared in the same manner as in Example 1, except that 237.0 mg of 3-dimethylamino-1-propyne was used instead of methylpropazyl. Prepared.
  • Example 1 3-bromo-5 prepared in (2-methoxy - (1 S) - methyl-ethoxy) - N - (1- methyl -1 H-pyrazol-3-yl) benzamide ahmayideueul
  • the compound of Example 8 was prepared in the same manner as in Example 1, except that 417.0 mg of 4-ethynylbenzoic acid was used instead of methylpropazyl.
  • Example 2 To a solution of 3- prepared in (3-Amino-phenylethynyl) -5- (2-methoxy - (1 S) - methyl-ethoxy) - N - (1- methyl -1 H-pyrazole- After dissolving 100.0 mg of 3-yl) -benzamide in 5.0 mL of N, N -dimethylformamide, 50.9 mg of iodineethane and 120.0 mg of potassium carbonate were added and stirred overnight at 85 ° C. The reaction mixture was washed with distilled water, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain a yellow liquid residue.
  • Example 2 To a solution of 3- prepared in (3-Amino-phenylethynyl) -5- (2-methoxy - (1 S) - methyl-ethoxy) - N - (1- methyl -1 H-pyrazole- Example 9, except that 3-yl) -benzamide was used and 60.7 mg of 4- (2-chloroethyl) morpholine hydrochloride (4- (2-chloroethyl) morpholineHCl) was used instead of iodineethane. In the same manner, the compound of Example 10 was prepared.
  • Example 2 To a solution of 3- prepared in (3-Amino-phenylethynyl) -5- (2-methoxy - (1 S) - methyl-ethoxy) - N - (1- methyl -1 H-pyrazole- carried out, except for using dimethyl amine hydrochloride (2-chloro- N, N -dimethylethylamine ⁇ HCl) 47.0 mg - 3- yl) benzamide ahmayideueul use, ethane iodide instead of 2-chloro-N, N
  • the compound of Example 11 was prepared in the same manner as in Example 9.
  • Example 2 To a solution of 3- prepared in (3-Amino-phenylethynyl) -5- (2-methoxy - (1 S) - methyl-ethoxy) - N - (1- methyl -1 H-pyrazole- Example 9, except that 3-yl) -benzamide was used and 64.7 mg of 1- (2-chloroethyl) azane hydrochloride (1- (2-chloroethyl) azepane.HCl) was used instead of iodineethane. In the same manner, the compound of Example 12 was prepared.
  • Example 2 To a solution of 3- prepared in (3-Amino-phenylethynyl) -5- (2-methoxy - (1 S) - methyl-ethoxy) - N - (1- methyl -1 H-pyrazole- A compound of Example 13 was prepared in the same manner as in Example 9, except that 3-yl) -benzamide was used and 35.4 mg of 2-chloroethyl ethyl ether instead of iodineethane was used. It was.
  • Example 2 To a solution of 3- prepared in (3-Amino-phenylethynyl) -5- (2-methoxy - (1 S) - methyl-ethoxy) - N - (1- methyl -1 H-pyrazole- The compound of Example 14 was prepared in the same manner as in Example 9, except that 3-yl) -benzamide was used and 46.3 mg of iodomethane was used instead of iodineethane.
  • Example 2 To a solution of 3- prepared in (3-Amino-phenylethynyl) -5- (2-methoxy - (1 S) - methyl-ethoxy) - N - (1- methyl -1 H-pyrazole- Example 9, except using 3-yl) -benzamide and 60.1 mg of 1- (2-chloroethyl) piperidine hydrochloride (1- (2-chloroethyl) piperidineHCl) instead of iodineethane In the same manner as in the compound of Example 15 was prepared.
  • Example 2 To a solution of 3- prepared in (3-Amino-phenylethynyl) -5- (2-methoxy - (1 S) - methyl-ethoxy) - N - (1- methyl -1 H-pyrazole- Example 9, except using 3-yl) -benzamide and using 55.5 mg of 1- (2-chloroethyl) pyrrolidine hydrochloride (1- (2-chloroethyl) pyrrolidineHCl) instead of iodineethane In the same manner as in the compound of Example 16 was prepared.
  • Example 2 To a solution of 3- prepared in (3-Amino-phenylethynyl) -5- (2-methoxy - (1 S) - methyl-ethoxy) - N - (1- methyl -1 H-pyrazole- A compound of Example 17 was prepared in the same manner as in Example 9, except that 3-yl) -benzamide was used and 29.6 mg of chloromethylcyclopropane was used instead of iodineethane.
  • Example 2 To a solution of 3- prepared in (3-Amino-phenylethynyl) -5- (2-methoxy - (1 S) - methyl-ethoxy) - N - (1- methyl -1 H-pyrazole- A compound of Example 18 was prepared in the same manner as in Example 9, except that 3-yl) -benzamide was used and 30.9 mg of 2-chloroethyl methyl ether was used instead of iodineethane. It was.
  • Example 2 To a solution of 3- prepared in (3-Amino-phenylethynyl) -5- (2-methoxy - (1 S) - methyl-ethoxy) - N - (1- methyl -1 H-pyrazole- A compound of Example 19 was prepared in the same manner as in Example 9, except that 3-yl) -benzamide was used and 40.0 mg of ethyl chloroacetate was used instead of iodineethane.
  • Example 2 To a solution of 3- prepared in (3-Amino-phenylethynyl) -5- (2-methoxy - (1 S) - methyl-ethoxy) - N - (1- methyl -1 H-pyrazole- Example, except using 3-yl) -benzamide and 40.7 mg of 1-chloro-2- (methoxymethoxy) ethane instead of iodineethane The compound of Example 20 was prepared in the same manner as in Example 9.
  • Example 2 To a solution of 3- prepared in (3-Amino-phenylethynyl) -5- (2-methoxy - (1 S) - methyl-ethoxy) - N - (1- methyl -1 H-pyrazole- the same manner as in example 9 except for using diethylamine), 44.3 mg 3- yl) benzamide used, ethane iodide instead of N ahmayideueul - - ((2-chloroethyl 2- chloroethyl) diethylamine (N) The compound of Example 21 was prepared.
  • Example 2 To a solution of 3- prepared in (3-Amino-phenylethynyl) -5- (2-methoxy - (1 S) - methyl-ethoxy) - N - (1- methyl -1 H-pyrazole- The compound of Example 22 was prepared in the same manner as in Example 9, except that 3-yl) -benzamide was used and 39.4 mg of tetrahydrofurfuryl chloride was used instead of iodineethane.
  • Example 2 To a solution of 3- prepared in (3-Amino-phenylethynyl) -5- (2-methoxy - (1 S) - methyl-ethoxy) - N - (1- methyl -1 H-pyrazole- Same as Example 9, except using 3-yl) -benzamide and using 40.0 mg of 2-chloromethyl-1,3-dioxolane instead of iodineethane The compound of Example 23 was prepared by the method.
  • Example 2 To a solution of 3- prepared in (3-Amino-phenylethynyl) -5- (2-methoxy - (1 S) - methyl-ethoxy) - N - (1- methyl -1 H-pyrazole- In the same manner as in Example 9, except using 3-yl) -benzamide and 40.0 mg of 1- (2-chloroethoxy) propane instead of iodineethane The compound of Example 24 was prepared.
  • Example 26 (- 4-ethynyl-phenyl) -5- embodiment 3-1 prepared in Example 3 (2-methoxy - (1 S) - methyl-ethoxy) - N - (1- methyl -1 H-pyrazole-
  • the compound of Example 26 was prepared in the same manner as in Example 9, except that 3-yl) -benzamide was used and 39.2 mg of bromoacetonitrile was used instead of iodineethane.
  • Example 31 (- 4-ethynyl-phenyl) -5- embodiment 3-1 prepared in Example 3 (2-methoxy - (1 S) - methyl-ethoxy) - N - (1- methyl -1 H-pyrazole- A compound of Example 31 was prepared in the same manner as in Example 9, except for using 3-yl) -benzamide and using 40.0 mg of ethyl chloroacetate instead of iodoethane.
  • Example 2 To a solution of 3- prepared in (3-Amino-phenylethynyl) -5- (2-methoxy - (1 S) - methyl-ethoxy) - N - (1- methyl -1 H-pyrazole- The compound of Example 34 was prepared in the same manner as in Example 33, except using 3-yl) -benzamide and using 26.6 mg of propionyl chloride instead of cyclopropanecarbonyl chloride.
  • Example 2 To a solution of 3- prepared in (3-Amino-phenylethynyl) -5- (2-methoxy - (1 S) - methyl-ethoxy) - N - (1- methyl -1 H-pyrazole- The compound of Example 35 was prepared in the same manner as in Example 33, except that 3-yl) -benzamide was used and 39.2 mg of methyl malonyl chloride was used instead of cyclopropanecarbonyl chloride.
  • Example 2 To a solution of 3- prepared in (3-Amino-phenylethynyl) -5- (2-methoxy - (1 S) - methyl-ethoxy) - N - (1- methyl -1 H-pyrazole- The compound of Example 36 was prepared in the same manner as in Example 33, except for using 3-yl) -benzamide and using 22.5 mg of acetyl chloride instead of cyclopropanecarbonyl chloride.
  • Example 2 To a solution of 3- prepared in (3-Amino-phenylethynyl) -5- (2-methoxy - (1 S) - methyl-ethoxy) - N - (1- methyl -1 H-pyrazole- The procedure was carried out in the same manner as in Example 33, except that 3-yl) -benzamide was used and 30.6 mg of 1-chloro-3-methylbutane instead of cyclopropanecarbonyl chloride was used. The compound of Example 37 was prepared.
  • Example 2 To a solution of 3- prepared in (3-Amino-phenylethynyl) -5- (2-methoxy - (1 S) - methyl-ethoxy) - N - (1- methyl -1 H-pyrazole- The compound of Example 38 was prepared in the same manner as in Example 33, except that 3-yl) -benzamide was used and 32.9 mg of methanesulfonyl chloride was used instead of cyclopropanecarbonyl chloride.
  • Example 2 To a solution of 3- prepared in (3-Amino-phenylethynyl) -5- (2-methoxy - (1 S) - methyl-ethoxy) - N - (1- methyl -1 H-pyrazole- The compound of Example 39 was prepared in the same manner as in Example 33, except that 3-yl) -benzamide was used and 40.3 mg of cyclopropanesulfonyl chloride was used instead of cyclopropanecarbonyl chloride.
  • Example 40 (- 4-ethynyl-phenyl) -5- embodiment 3-1 prepared in Example 3 (2-methoxy - (1 S) - methyl-ethoxy) - N - (1- methyl -1 H-pyrazole-
  • the compound of Example 40 was prepared in the same manner as in Example 33, except for using 3-yl) -benzamide and using 26.6 mg of propionyl chloride instead of cyclopropanecarbonyl chloride.
  • Example 41 (- 4-ethynyl-phenyl) -5- embodiment 3-1 prepared in Example 3 (2-methoxy - (1 S) - methyl-ethoxy) - N - (1- methyl -1 H-pyrazole-
  • the compound of Example 41 was prepared in the same manner as in Example 33, except for using 3-yl) -benzamide and using 22.5 mg of acetyl chloride instead of cyclopropanecarbonyl chloride.
  • Example 42 (- 4-ethynyl-phenyl) -5- embodiment 3-1 prepared in Example 3 (2-methoxy - (1 S) - methyl-ethoxy) - N - (1- methyl -1 H-pyrazole- A compound of Example 42 was prepared in the same manner as in Example 33, except using 3-yl) -benzamide and 30.0 mg of cyclopropanecarbonyl chloride.
  • Example 43 (- 4-ethynyl-phenyl) -5- embodiment 3-1 prepared in Example 3 (2-methoxy - (1 S) - methyl-ethoxy) - N - (1- methyl -1 H-pyrazole-
  • the compound of Example 43 was prepared in the same manner as in Example 33, except that 3-yl) -benzamide was used and 39.2 mg of methyl malonyl chloride was used instead of cyclopropanecarbonyl chloride.
  • Example 43 N- ⁇ 4- [3- (2-methoxy- ( 1S ) -methyl-ethoxy) -5- (1-methyl-1 H -pyrazol-3-ylcarbamoyl) prepared in Example 43 The same method as Step 3 of Reference Example 1, except using -phenylethynyl] -phenyl ⁇ -malonamic acid methyl ester, dissolved in 2.0 ml of tetrahydrofuran and 2.0 ml of methanol and using 1.0 mL of 3N sodium hydroxide solution. The compound of Example 44 was prepared.
  • Example 8 4- [3- (2-methoxy- ( 1S ) -methyl-ethoxy) -5- (1-methyl-1 H -pyrazol-3-yl-carbamoyl) -phenyl prepared in Example 8 Except for using ethynyl] -benzoic acid and 37.3 mg of 4- (2-aminoethyl) morpholine instead of 1-methyl-1 H -pyrazol-3-ylamine. Then, the compound of Example 45 was prepared in the same manner as in Step 4 of Reference Example 1.
  • Example 8 4- [3- (2-methoxy- ( 1S ) -methyl-ethoxy) -5- (1-methyl-1 H -pyrazol-3-yl-carbamoyl) -phenyl prepared in Example 8 The same procedure as in Step 4 of Reference Example 1 was conducted except that ethynyl] -benzoic acid was used and 21.0 mg of diethylamine was used instead of 1-methyl-1 H -pyrazol-3-ylamine. The compound of Example 46 was prepared.
  • Example 8 4- [3- (2-methoxy- ( 1S ) -methyl-ethoxy) -5- (1-methyl-1 H -pyrazol-3-yl-carbamoyl) -phenyl prepared in Example 8
  • Example 8 was carried out in the same manner as in Step 4 of Reference Example 1, except that ethynyl] -benzoic acid was used and 9.0 mg of methylamine was used instead of 1-methyl-1 H -pyrazol-3-ylamine. 47 compound was prepared.
  • Example 49 4- [3- (2-methoxy- ( 1S ) -methyl-ethoxy) -5- (1-methyl-1 H -pyrazol-3-yl-carbamoyl) -phenyl prepared in Example 8 ethynyl] benzoic acid used, and 1-methyl -1 H-pyrazol-3-ylamine instead of N, N-dimethyl-ethylene-diamine (N, N -dimethylethylenediamine) and the reference, except for using 25.3 mg
  • the compound of Example 49 was prepared by the same method as Step 4 of Example 1.
  • Example 1 3-bromo-5 prepared in (2-methoxy - (1 S) - methyl-ethoxy) - N - (1- methyl -1 H-pyrazol-3-yl) benzamide ahmayideueul
  • the compound of Example 51 was prepared in the same manner as in Example 1, except that 37.9 mg of 3-ethynylanisole was used instead of methylpropazyl.
  • Example 55 (- 3-hydroxy-phenylethynyl) -5 embodiment 3-1 prepared in Example 50 (2-methoxy - (1 S) - methyl-ethoxy) - N - (1- methyl -1 H-pyrazole
  • the compound of Example 55 was prepared in the same manner as in Example 9 except for using 3-yl) -benzamide and using 27.1 mg of 2-chloroethyl methyl ether instead of iodoethane. Prepared.
  • Example 50 (- 3-hydroxy-phenylethynyl) -5 embodiment 3-1 prepared in Example 50 (2-methoxy - (1 S) - methyl-ethoxy) - N - (1- methyl -1 H-pyrazole Same as Example 9, except using 3-yl) -benzamide and using 42.4 mg of 1- (2-chloroethyl) piperidine instead of iodoethane
  • the compound of Example 56 was prepared by the method.
  • Example 50 (2-methoxy - (1 S) - methyl-ethoxy) - N - (1- methyl -1 H-pyrazole
  • the compound of Example 57 was prepared in the same manner as in Example 9, except that 3-yl) -benzamide was used and 31.7 mg of bromoacetonitrile was used instead of iodoethane.
  • Example 58 (- 3-hydroxy-phenylethynyl) -5 embodiment 3-1 prepared in Example 50 (2-methoxy - (1 S) - methyl-ethoxy) - N - (1- methyl -1 H-pyrazole
  • the compound of Example 58 was prepared in the same manner as in Example 9, except that 3-yl) -benzamide was used and 22.5 mg of 2-chloropropane was used instead of iodoethane.
  • Example 60 (- 3-hydroxy-phenylethynyl) -5 embodiment 3-1 prepared in Example 50 (2-methoxy - (1 S) - methyl-ethoxy) - N - (1- methyl -1 H-pyrazole
  • the compound of Example 60 was prepared in the same manner as in Example 9, except that 3-yl) -benzamide was used and a compound suitable for 26.0 mg of chlorocyclobutane was used instead of iodoethane.
  • Example 60 (- 3-hydroxy-phenylethynyl) -5 embodiment 3-1 prepared in Example 50 (2-methoxy - (1 S) - methyl-ethoxy) - N - (1- methyl -1 H-pyrazole A compound of Example 60 was prepared in the same manner as in Example 9, except that 3-yl) -benzamide was used and a compound suitable for 34.6 mg of tetrahydrofurfuryl chloride was used instead of iodoethane. It was.
  • Example 61 was prepared in the same manner as in Example 9, except that 3-yl) -benzamide was used and 36.6 mg of 2- (chloromethyl) pyridine instead of iodoethane. The compound was prepared.
  • Example 65 3- (2-methoxy - (1 S) - methyl-ethoxy) -5- (4-methyl-3- propionylamino-ethynyl-phenyl) - N-(1- methyl -1 H -Pyrazol-3-yl) -benzamide
  • Example 66 (- phenylethynyl 3-amino-4-methyl) -5- Reference Example 2 3-manufactured (2-methoxy - (1 S) - methyl-ethoxy) - N - (1- methyl -1 H
  • the compound of Example 66 was prepared in the same manner as in Example 65, except that pyrazol-3-yl) -benzamide was used and 23.0 mg of cyclopropanecarbonyl chloride was used instead of propionyl chloride. It was.
  • Example 67 (- phenylethynyl 3-amino-4-methyl) -5- Reference Example 2 3-manufactured (2-methoxy - (1 S) - methyl-ethoxy) - N - (1- methyl -1 H
  • the compound of Example 67 was prepared in the same manner as in Example 65, except that pyrazol-3-yl) -benzamide was used and 29.5 mg of methyl malonyl chloride was used instead of propionyl chloride. It was.
  • Example 2 3-manufactured (2-methoxy - (1 S) - methyl-ethoxy) - N - (1- methyl -1 H
  • the compound of Example 68 was prepared in the same manner as in Example 65, except for using -pyrazol-3-yl) -benzamide and using 17.0 mg of acetyl chloride instead of propionyl chloride.
  • Example 2 3-manufactured (2-methoxy - (1 S) - methyl-ethoxy) - N - (1- methyl -1 H Same method as Example 65, except using pyrazol-3-yl) -benzamide and 23.0 mg of 1-chloro-3-methylbutane instead of propionyl chloride The compound of Example 69 was prepared.
  • Example 70 3 - [(3-cyclo propyl-amino) -4-methyl-phenylethynyl) -5- (2-methoxy - (1 S) - methyl-ethoxy) - N - (1- Methyl-1 H -pyrazol-3-yl) -benzamide
  • Example 70 (- phenylethynyl 3-amino-4-methyl) -5- Reference Example 2 3-manufactured (2-methoxy - (1 S) - methyl-ethoxy) - N - (1- methyl -1 H
  • the compound of Example 70 was prepared in the same manner as in 65, except that -pyrazol-3-yl) -benzamide was used and 20.0 mg of (chloromethyl) cyclopropane was used instead of propionyl chloride. Prepared.
  • Example 71 in the same manner as in Example 65, except that pyrazol-3-yl) -benzamide was used and 20.4 mg of 2-chloroethyl methyl ether instead of propionyl chloride was used.
  • pyrazol-3-yl 2-chloroethyl methyl ether instead of propionyl chloride was used.
  • Example 72 (- phenylethynyl 3-amino-4-methyl) -5- Reference Example 2 3-manufactured (2-methoxy - (1 S) - methyl-ethoxy) - N - (1- methyl -1 H
  • the compound of Example 72 was prepared in the same manner as in Example 65, except that -pyrazol-3-yl) -benzamide was used and 33.7 mg of iodoethane instead of propionyl chloride was used.
  • Example 74 (- phenylethynyl 3-amino-4-methyl) -5- Reference Example 2 3-manufactured (2-methoxy - (1 S) - methyl-ethoxy) - N - (1- methyl -1 H
  • the compound of Example 74 was prepared in the same manner as in Example 65, except that -pyrazol-3-yl) -benzamide was used and 30.7 mg of iodomethane was used instead of propionyl chloride.
  • Example 75 (- phenylethynyl 3-amino-4-methyl) -5- Reference Example 2 3-manufactured (2-methoxy - (1 S) - methyl-ethoxy) - N - (1- methyl -1 H
  • the compound of Example 75 was prepared in the same manner as in Example 65, except that -pyrazol-3-yl) -benzamide was used and 24.8 mg of methanesulfonyl chloride was used instead of propionyl chloride. .
  • Example 76 (- phenylethynyl 3-amino-4-methyl) -5- Reference Example 2 3-manufactured (2-methoxy - (1 S) - methyl-ethoxy) - N - (1- methyl -1 H
  • the compound of Example 76 was prepared in the same manner as in Example 65, except that -pyrazol-3-yl) -benzamide was used and 26.5 mg of ethyl chloroacetate instead of propionyl chloride was used.
  • Example 77 (- phenylethynyl 3-amino-4-methyl) -5- Reference Example 2 3-manufactured (2-methoxy - (1 S) - methyl-ethoxy) - N - (1- methyl -1 H
  • -pyrazol-3-yl) -benzamide was used and 22.4 mg of 4-chlorobutyronitrile instead of propionyl chloride was prepared.
  • Example 80 3- (3-acetyl-amino-prop-1-ynyl) -5- (2-methoxy - (1 S) - methyl-ethoxy) - N - (1- methyl -1 H-pyrazol Zol-3-yl) -benzamide
  • Example 80 was prepared in the same manner as in Example 78, except that pyrazol-3-yl) -benzamide was used and 17.0 mg of acetyl chloride was used instead of 2-chloropyrimidine.
  • Example 82 was manufactured in the same manner as in Example 78.
  • Example 84 was prepared in the same manner as in Example 78, except that pyrazol-3-yl) -benzamide was used and 17.0 mg of 2-chloropropane was used instead of 2-chloropyrimidine. .
  • Example 85 was prepared in the same manner as in Example 78, except that pyrazol-3-yl) -benzamide was used and 22.6 mg of cyclopropanecarbonyl chloride was used instead of 2-chloropyrimidine. .
  • Example 86 was prepared in the same manner as in Example 78, except that pyrazol-3-yl) -benzamide was used and 20.0 mg of propionyl chloride was used instead of 2-chloropyrimidine.
  • Example 87 was prepared in the same manner as in Example 78, except for using pyrazol-3-yl) -benzamide and using 19.4 mg of 3-chloropropionitrile instead of 2-chloropyrimidine. Prepared.
  • Example 88 was prepared in the same manner as in Example 78, except that pyrazol-3-yl) -benzamide was used and 27.4 mg of benzyl chloride was used instead of 2-chloropyrimidine.
  • Example 90 See 3- (3-amino-prop-1-ynyl) prepared in Reference Example 3 5- (2-methoxy - (1 S) - methyl-ethoxy) - N - (1- methyl -1 H- Same as Example 78, except using pyrazol-3-yl) -benzamide and 35.1 mg of 2,6-difluorobenzyl chloride instead of 2-chloropyrimidine Example 90 was prepared by the method.
  • Example 91 See 3- (3-amino-prop-1-ynyl) prepared in Reference Example 3 5- (2-methoxy - (1 S) - methyl-ethoxy) - N - (1- methyl -1 H- Same as Example 78, except using pyrazol-3-yl) -benzamide and 35.1 mg of 2,4-difluorobenzyl chloride instead of 2-chloropyrimidine
  • Example 91 was prepared by the method.
  • Example 92 was prepared in the same manner as in Example 78.
  • Example 4 To a solution of 3- prepared in (3-bromo-prop-1-ynyl) -5- (2-methoxy - (1 S) - methyl-ethoxy) - N - (1- methyl -1 H The compound of Example 95 was prepared in the same manner as in Example 94, except for using -pyrazol-3-yl) -benzamide and using 14.5 mg of cyclopropylamine instead of cyclopentylamine.
  • Example 4 To a solution of 3- prepared in (3-bromo-prop-1-ynyl) -5- (2-methoxy - (1 S) - methyl-ethoxy) - N - (1- methyl -1 H
  • the compound of Example 96 was prepared in the same manner as in Example 94, except for using -pyrazol-3-yl) -benzamide and using 22.0 mg of 3-aminopentane instead of cyclopentylamine It was.
  • Example 4 To a solution of 3- prepared in (3-bromo-prop-1-ynyl) -5- (2-methoxy - (1 S) - methyl-ethoxy) - N - (1- methyl -1 H The compound of Example 97 was prepared in the same manner as in Example 94, except that pyrazol-3-yl) -benzamide was used and 18.5 mg of sec-butylamine was used instead of cyclopentylamine. It was.
  • Example 4 To a solution of 3- prepared in (3-bromo-prop-1-ynyl) -5- (2-methoxy - (1 S) - methyl-ethoxy) - N - (1- methyl -1 H A compound of Example 98 was prepared in the same manner as in Example 94, except for using -pyrazol-3-yl) -benzamide and using 25.8 mg of cyclopentanethiol instead of cyclopentylamine.
  • Example 4 To a solution of 3- prepared in (3-bromo-prop-1-ynyl) -5- (2-methoxy - (1 S) - methyl-ethoxy) - N - (1- methyl -1 H The compound of Example 99 was prepared in the same manner as in Example 94, except for using -pyrazol-3-yl) -benzamide and using 18.0 mg of cyclobutylamine instead of cyclopentylamine.
  • Example 100 2- ⁇ 3- [3- (2-methoxy- ( 1S ) -methyl-ethoxy) -5- (1-methyl-1 H -pyrazol-3-ylcarbamoyl) -phenyl ] -Prop-2-ynyloxy ⁇ -propionic acid
  • Example 4 To a solution of 3- prepared in (3-bromo-prop-1-ynyl) -5- (2-methoxy - (1 S) - methyl-ethoxy) - N - (1- methyl -1 H The compound of Example 100 was prepared in the same manner as in Example 94, except that -pyrazol-3-yl) -benzamide was used and 22.7 mg of lactic acid was used instead of cyclopentylamine.
  • Example 4 To a solution of 3- prepared in (3-bromo-prop-1-ynyl) -5- (2-methoxy - (1 S) - methyl-ethoxy) - N - (1- methyl -1 H The compound of Example 102 was prepared in the same manner as in Example 94, except for using -pyrazol-3-yl) -benzamide and using 25.0 mg of cyclohexylamine instead of cyclopentylamine.
  • Example 5 To a solution of 3- bromo-5 prepared in (2-methoxy - (1 S) - methyl-ethoxy) - N - (5- methyl-pyrazin-2-yl) benzamide used ahmayideueul, and 3
  • the compound of Example 104 was prepared in the same manner as in Example 103, except that 97.5 mg of 1-ethynylcyclohexylamine was used instead of, 3-dimethyl-1-butyne.
  • Example 5 To a solution of 3- bromo-5 prepared in (2-methoxy - (1 S) - methyl-ethoxy) - N - (5- methyl-pyrazin-2-yl) benzamide used ahmayideueul, and 3 A compound of Example 105 was prepared in the same manner as in Example 103, except that 85.6 mg of 2-ethynylthiophene was used instead of, 3-dimethyl-1-butyne.
  • Example 5 To a solution of 3- bromo-5 prepared in (2-methoxy - (1 S) - methyl-ethoxy) - N - (5- methyl-pyrazin-2-yl) benzamide used ahmayideueul, and 3 The compound of Example 108 was prepared in the same manner as in Example 103, except that 87.2 mg of 1-ethynylcyclopentanol was used instead of, 3-dimethyl-1-butyne.
  • Example 110 3- (3-diethylamino-prop-1-ynyl) -5- (2-methoxy - (1 S) - methyl-ethoxy) - N - (5- methyl-pyrazin-2 -Sun) -benzamide
  • Example 5 To a solution of 3- bromo-5 prepared in (2-methoxy - (1 S) - methyl-ethoxy) - N - (5- methyl-pyrazin-2-yl) benzamide used ahmayideueul, and 3 A compound of Example 111 was prepared in the same manner as in Example 103, except that 81.6 mg of 4-ethynylpyridine was used instead of, 3-dimethyl-1-butyne.
  • Example 121 4- [3- [1- (2-methoxy-ethoxymethyl) -1 H -pyrazol-3-ylcarbamoyl] -5- (2-methoxy- (1 S ) -methyl -Ethoxy) -phenylethynyl] -benzoic acid
  • Step 2 3-benzo [1,3] dioxo-5-ethynyl-5-yl (2-methoxy - (1 S) - methyl-ethoxy) - N - (1- methyl -1 H- Pyrazol-3-yl) -benzamide
  • Example 1 3-bromo-5 prepared in (2-methoxy - (1 S) - methyl-ethoxy) - N - (1- methyl -1 H-pyrazol-3-yl) benzamide ahmayideueul
  • a compound of Example 125 was prepared in the same manner as in Example 123, except that 10.0 g of 5-iodoindole was used instead of 1-iodo-3,4-methylenedioxybenzene. It was.
  • Example 1 3-bromo-5 prepared in (2-methoxy - (1 S) - methyl-ethoxy) - N - (1- methyl -1 H-pyrazol-3-yl) benzamide ahmayideueul
  • the compound of Example 130 was prepared in the same manner as in Example 123, except that 10.0 g of 3-iodobenzonitrile was used instead of 1-iodo-3,4-methylenedioxybenzene. Prepared.
  • Example 1 3-bromo-5 prepared in (2-methoxy - (1 S) - methyl-ethoxy) - N - (1- methyl -1 H-pyrazol-3-yl) benzamide ahmayideueul
  • the compound of Example 131 was prepared in the same manner as in Example 123, except that 10.0 g of 2-iodobenzonitrile was used instead of 1-iodo-3,4-methylenedioxybenzene. Prepared.
  • Step 1 3- (2-Methoxy- ( 1S ) -Methyl-ethoxy) -5- [3- (pyridin-2-ylmethoxy) -prop-1-ynyl] -benzoic acid methyl ester
  • Step 2 3- (2-Methoxy- ( 1S ) -methyl-ethoxy) -5- [3- (pyridin-2-ylmethoxy) -prop-1-ynyl] -benzoic acid
  • step 1 G 3- (2-Methoxy- ( 1S ) -methyl-ethoxy) -5- [3- (pyridin-2-ylmethoxy) -prop-1-ynyl] -benzoic acid methyl ester 1.8 prepared in step 1 G was dissolved in 25.0 mL of methanol, 0.8 g of sodium hydroxide was dissolved in 20.0 mL of distilled water, and slowly added thereto, followed by stirring overnight at 40 ° C. The reaction mixture was acidified to pH 6 with 1N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain a brown solid residue.
  • Step 3 3- (2-methoxy - (1 S) - methyl-ethoxy) - N - (1- methyl -1 H-pyrazol-3-yl) -5- [3-pyridin-2-ylmethoxy Methoxy) -prop-1-ynyl] -benzamide
  • Example 140 3- (3-amino-4-methyl-phenylethynyl) -5- (2-methoxy - (1 S) - methyl-ethoxy) - N - (1- methyl -1 H-pyrazol Zol-3-yl) -benzamide
  • Example 141 3-manufactured (3-amino-4-methyl-phenylethynyl) -5- (2-methoxy - (1 S) - methyl-ethoxy) - N - (5- methyl-pyrazin- 20.1 mg of the compound of Example 142 as a white solid, in the same manner as in Example 65, except for using 2-yl) -benzamide and 4-bromobutyronitrile instead of propionyl chloride (Yield 10.4%) was prepared.
  • Example 9 5-Methylpyrazine-2- using 3- (2-methoxy- ( 1S ) -methyl-ethoxy) -5- (2-methoxy-phenylethynyl) -benzoic acid prepared in Reference Example 9
  • a compound of Example 144 was prepared in the same manner as in Example 143, except that 236.0 mg of 2-amino-5-cyanopyridine was used instead of one amine.
  • Example 150 3- (3-Amino-phenylethynyl) - N - [1- (2-methoxy-ethoxymethyl) -1 H-pyrazol-3-yl] -5- (2-methoxy -( 1S ) -Methyl-ethoxy) -benzamide

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Abstract

본 발명은 신규의 페닐에티닐 벤즈아마이드, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물, 이들의 제조 방법, 및 이들을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 본 발명에 따른 신규의 페닐에티닐 벤즈아마이드, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물은 글루코키나제를 현저하게 활성화시킴으로써, 고혈당증 및 당뇨병과 같은 글루코키나제 매개 질환의 치료에 유용하게 적용될 수 있다.

Description

신규의 페닐에티닐 벤즈아마이드 글루코키나제 활성화제 및 그의 제조방법
본 발명은 신규의 글루코키나제 활성화제에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 글루코키나제를 활성화시키는 신규의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물, 이의 제조방법, 및 이를 포함하는 약학 조성물, 이를 이용한 치료방법 및 용도에 관한 것이다.
글루코키나제(Glucokinase, GK)는 헥소키나제 패밀리 중 하나로서 글루코스 대사의 첫 단계인 글루코스의 인산화 반응을 촉매하여 글루코스-6-포스페이트 생성에 관여하며(Alexander M. Efanov, David G. Barrett et al., Endocrinology, 146, 3696-3701, 2007), 혈액 중에 존재하는 글루코스의 양을 직접적으로 조절하여 체내에서 글루코스 항상성을 유지하는 역할을 한다.
글루코키나제는 주로 췌장의 β-세포 및 간세포에서 발현된다. 췌장의 β-세포에서 글루코키나제는 글루코스 대사의 속도-조절 효소로서 작용하여 글루코스 의존적인 인슐린 분비를 유발하며, 간에서 글루코키나제는 글루코스 업테이크 및 글리코겐 합성을 일으키는 등 혈중 글루코스 수치조절의 중추적인 기능을 담당한다(D. Zelent, H. Najafi, S. Odili, C. Buettger, H. Weik-Collins, C. Li, N. Doliba, J. Grimsby, F.M. Matschinsky, Biochemical Society Transactions, 33, 306-310, 2005).
글루코키나제가 결핍된 마우스는 심한 고혈당 증상을 보였으며 글루코키나제(GK)를 유전자 이식시킨 마우스에서는 기저 혈당 수치가 감소하며 고지방식으로 유도된 당뇨병에 저항성을 보이는 등 동물모델에서 글루코키나제(GK)와 당뇨병 발달과의 밀접한 연관성이 증명되었다. 이러한 결과에서 글루코키나제(GK)가 글루코스 항상성을 유지하는 탁월한 글루코스 센서로서 작용함을 알 수 있으며, 당뇨병 치료제로서 글루코키나제(GK)의 활성을 증가시키는 약물 개발의 가능성을 보여준다.
글루코키나제는 세 가지 컨포메이션 -'오픈(열린) 형태', '슈퍼-오픈 형태', '클로즈(닫힌) 형태'-으로 존재하는데 이러한 세 가지 컨포메이션을 오가며 '느린' 또는 '빠른' 촉매 싸이클을 순환하게 된다. 글루코키나제가 '클로즈 형태'를 가질 때 알로스테릭 포켓(allosteric pocket)이 글루코키나제를 활성화시키는 물질[즉, 글루코키나제 활성화제(Glucokinase activator, GKA)]과 결합하기에 좋은 상태가 된다(Sarabu, R., Taub, R., Grimsby, J., Drug Discovery Today : Therapeutic Strategies, 4, 111-115, 2007). 즉, 글루코키나제 활성화제는 글루코키나제의 알로스테릭 포켓에 결합하여 글루코키나제 구조에 미세한 변화를 일으키게 되고 그 결과 글루코키나제의 닫힌 형태를 안정화시켜 주는 역할을 함으로써, 글루코키나제를 활성화시켜 기질인 글루코스 대사를 촉매한다(Grimsby, J., Sarabu, R., Corbett, W. L., Haynes, N. E., Bizzaro, F. T., Coffey, J. W., Guertin, K. R., Hilliard, D. W., Kester, R. F. and Mahaney, P. E., Science, 301, 370-373, 2003). 따라서, 글루코키나제 활성화제는 다른 헥소키나제는 활성화 시키지 않으며 단지 이러한 알로스테릭 포켓(allosteric pocket)을 가지는 글루코키나제에만 작용하게 된다.
따라서, 글루코키나제 활성화제는 글루코스 항상성에 영향을 미치는 췌장의 β-세포와 간세포에 작용하여 인슐린 분비와 글루코스 대사를 촉진하므로, 제 2형 당뇨병 치료제로서의 글루코키나제 활성화제에 대한 연구가 활발히 진행되고 있다. 현재까지 알려져 있는 글루코키나제 활성화제들은, 화학골격에 따라, '탄소'-중심 글루코키나제 활성화제('carbon'-centered GKAs), 아로마틱환-중심 글루코키나제 활성화제(aromatic ring-centered GKAs), 아미노산-기준의 글루코키나제 활성화제(amino-acid-based GKAs) 및 그 유사체로 분류되고 있다(Sarabu, R., Berthel, S. J., Kester, R. F., Tilley, J., W., Expert Opin. Ther. Patents, 18, 759-768, 2008; Matschinsky, F. M., Magnuson, M. A., Eds., In Frontiers in Diabetes, 16, 145-154, 2004; Kamata, K., Mitsuya, M., Nishimura, T., Eiki, J.-i.; Nagata, Y., Structure, 12, 429, 2004; WO03/097824; WO08/075073). 기타, WO03/000267, WO03/015774, WO07/125103, WO07/125105, WO08/050117, WO08/084043, WO09/081782, WO09/140624, WO10/013161, WO10/015849, WO11/018445, WO11/054174 등은 글루코키나제 조절제(modulator)로서 벤즈아마이드 유도체를 개시하고 있다.
특히 최근에 임상시험에서 발견된 글루코키나제의 저혈당 문제를 해결하기 위한 전략으로 용량 적정(dose titration) 및 약물 투여 시간 조정(b.i.d or t.i.d) 등이 제안되었고, 보다 근본적인 해결책으로 정상 또는 낮은 혈당에서 낮은 효소활성 경향 (enzyme activity profile) 을 보이는 화합물을 합성하거나 간장 선택적인 화합물 (liver selective compound) 을 합성하는 전략이 글로벌 제약사에서 이용되고 있다(Pfefferkorn, J. A. et. al., Discovery of (S)-6-(3-Cyclopentyl-2-(4-(trifluoromethyl)-1H-imidazol-1-yl)propanamido)nicotinic Acid as a Hepatoselective Glucokinase Activator Clinical Candidate for Treating Type 2 Diabetes Mellitus. J. Med. Chem. 2012, 55, 1318-1333. Bebernitz, G. R. Beaulieu, V. Dale, B. A. Deacon, R. Duttaroy, A. Gao, J. Grondine, M. S. Gupta, R. C. Kakmak, M. Kavana, M. Kirman, L. C. Liang, J. Maniara, W. M. Munshi, S. Nadkarni, S. S. Schuster, H. F. Stams, T. St Denny, I. Taslimi, P. M. Vash, B. Caplan, S. L. Investigation of functionally liver selective glucokinase activators for the treatment of type 2 diabetes. J. Med. Chem. 2009, 52, 6142-6152.; Massa, M. L. Gagliardino, J. J. Francini, F. Liver Glucokinase: An Overcview on the Regulatory Mechanisms of its Activity. Life 2011, 63, 1-6.).
본 발명자들은 화학식 (1)의 페닐알킨 유도체 화합물이 글루코키나제를 현저하게 활성화시킴으로써, 상기 유도체들이 고혈당증(hyperglycemia) 및 당뇨병(diabetes)과 같은 글루코키나제 매개 질환의 치료에 유용하다는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 상기한 글루코키나제를 활성화시키는 신규의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물, 이의 제조방법, 및 이를 포함하는 약학 조성물, 이를 이용한 치료방법 및 용도를 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 상기 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물의 제조에 유용한 중간체를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 일 태양에 따라, 글루코키나제를 활성화시킴으로써, 혈당 강하 활성을 갖는 신규의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물이 제공된다.
본 발명의 다른 태양에 따라, 상기 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물의 제조방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 태양에 따라, 상기 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물을 제조하는데 유용한 신규의 중간체가 제공된다.
본 발명의 또 다른 태양에 따라, 상기 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물을 유효성분으로 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 태양에 따라, 상기 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물을 대상체에게 투여하여 글루코키나제 매개 질환을 예방 또는 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 태양에 따라, 글루코키나제 매개 질환을 예방 또는 치료를 위한 약제학적 제조를 위한 상기 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물을 유효성분으로 포함하는 조성물의 용도가 제공된다.
본 명세서에서, 용어 '헤테로아릴'은 N, O 및 S 원자로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 6원의 모노사이클릭 헤테로아릴을 의미하거나, 벤젠환 또는 피리딘환과 융합될 수 있는 바이사이클릭 헤테로아릴 군을 의미한다. 예를 들면 모노사이클릭 헤테로아릴은 싸이아졸, 피라졸, 옥사졸, 이미다졸, 피롤, 퓨란, 싸이오펜, 아이소싸이아졸, 아이소옥사졸, 트리아졸, 싸이아다이아졸, 테트라졸, 옥사다이아졸, 트리아진, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진 등을 포함한다. 또한, 바이사이클릭 헤테로아릴은 벤조싸이아졸, 벤족사졸, 벤즈이미다졸, 벤조퓨란, 벤조싸이오펜, 벤즈아이속사졸, 인돌, 인돌린, 퀴놀린, 아이소퀴놀린, 퀴나졸린, 이미다조피리딘, 옥사졸로피리딘 등을 포함한다.
또한, 용어 '아릴'은 공유 파이 전자계를 가지는 하나 이상의 환을 의미하며, 페닐, 나프틸, 바이페닐 등의 탄소수 6 내지 12의 탄화수소환을 포함한다.
또한, 용어 '알킬'은 지방족 탄화수소 라디칼을 의미하며, 직쇄 또는 분지쇄상의 탄화수소 라디칼을 모두 포함한다. 예를 들어 C1-C6 알킬은 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 지방족 탄화수소로서, 메틸, 에틸, 프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, 아이소프로필, 아이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 네오펜틸, 아이소펜틸 등을 모두 포함한다.
또한, 용어 '알콕시'는 별도로 정의되지 않는 한 히드록시 기의 수소 원자가 알킬로 치환된 라디칼을 의미하며, 예를 들어 C1-C6 알콕시는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, n-부톡시, n-펜틸옥시, 아이소프로폭시, sec-부톡시, tert-부톡시, 네오펜틸옥시, 아이소펜틸옥시 등을 모두 포함한다.
또한, 용어 "용매화물" 중 용매는 유기화합물 제조에 사용되는 통상의 유기용매를 의미하며, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올, 1-아세테이트, 아세톤, 초산, 아니솔, 테트라히드로푸란, 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, 프로필아세테이트, 이소프로필아세테이트, 이소부틸아세테이트, n-부틸아세테이트, 디메틸설폭시드, 펜탄, 헵탄 등이 있으나, 이들의 예로 본 발명의 용매화물이 제한되는 것은 아니다.
본 발명은 화학식 1의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물을 제공한다.
<화학식 1>
Figure PCTKR2014000457-appb-I000001
화학식 1 중, A환은 적어도 하나의 N 원자를 가지고 N 및 S로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 갖는 헤테로아릴이며, 상기 헤테로아릴은 C1-C6 알콕시-C1-C6 알콕시기로 치환되거나 비치환된 직쇄 또는 분지쇄상의 C1-C6 알킬; 히드록시카르보닐; C1-C6 알콕시카르보닐; 4-몰포린카르보닐; 할로겐; 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있고,
R1은 C1-C6 알콕시로 치환되거나 비치환된 직쇄 또는 분쇄상의 C1-C6 알킬이고,
R2는 수소; 히드록시, 할로겐, C1-C6 알콕시(여기서 알콕시는 C1-C6 알콕시, C3-C7 싸이클로알킬, 히드록시카르보닐, 하나 이상의 할로겐으로 치환되거나 비치환된 페닐, 및 피리딜으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있다), NR3R4 및 C3-C7 싸이클로알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환되거나 비치환된 직쇄 또는 분쇄상의 C1-C6 알킬;
테트라하이드로피란-2-일옥시메틸;
직쇄 또는 분쇄상의 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시(여기서 알콕시는 직쇄 또는 분쇄상의 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, 시아노, C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄상의 다이알킬아미노, C1-C6 알콕시카르보닐, 피리딜, 피롤리딜, 3-싸이오펜일, 피페리딜, 테트라하이드로퓨라닐, 및 4-몰포리닐으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있다), C3-C7 사이클로알킬옥시, 히드록시, 히드록시카르보닐, C1-C6 알킬카르보닐, 할로겐, 시아노, 니트로, 피페리딜, 4-몰포리닐, 테트라졸일, 아미노, C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄상의 다이알킬아미노, 시아노기로 치환된 직쇄 또는 분쇄상의 C1-C6 알킬, NHR5, NHCOR6, NHSO2R7 및 CONR8R9으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐;
1-아미노-C3-C7 싸이클로알킬;
1-히드록시-C3-C7 싸이클로알킬; 또는
피리딜, 피리미딜, 피리다진일, 이미다졸일, 싸이오펜일, 인돌일, 벤조[1,3]다이옥솔일 및 2,3-다이하이드로벤조[1,4]다이옥신일으로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로 아릴기(여기서 헤테로아릴기는 하나 이상의 할로겐으로 치환되거나 비치환된 직쇄 또는 분쇄상의 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있다)이고,
R3 및 R4는, 서로 독립적으로, 수소; C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시-C1-C6 알콕시, 피리딜, 시아노, 페닐, 하나 이상의 할로겐 기로 치환된 페닐, 직쇄 또는 분쇄상의 C1-C6 알킬로 치환된 피리딜로 이루어진 그룹에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 직쇄 또는 분쇄상의 C1-C6 알킬; C3-C7 싸이클로알킬; C1-C6 알킬카르보닐; C3-C7 싸이클로알킬카르보닐; 또는 피리미딜이고,
R5는 4-몰포리닐; C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄상의 다이알킬아미노; 아제판일; C1-C6 알콕시; 피페리딜; 피롤리딜; C3-C7 싸이클로알킬; C1-C6 알콕시카르보닐; C1-C6 알콕시-C1-C6 알콕시; 테트라하이드로퓨라닐; [1,3]다이옥소라닐; 시아노; 이미다졸일; 하나 이상의 시아노기로 치환된 이미다졸일; 하나 이상의 직쇄 또는 분쇄상의 C1-C6 알킬로 치환된 이미다졸일; 피라졸일; 하나 이상의 직쇄 또는 분쇄상의 C1-C6 알킬로 치환된 피라졸일; 및 히드록시카르보닐로 치환된 피라졸일으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 직쇄 또는 분쇄상의 C1-C6 알킬이고,
R6은 C3-C7 싸이클로알킬; 히드록시카르보닐 또는 C1-C6 알콕시카르보닐로 치환되거나 비치환된 직쇄 또는 분지쇄상의 C1-C6 알킬; 직쇄 또는 분지쇄상의 C1-C6 알킬아미노; 또는 C3-C7 싸이클로알킬아미노이고,
R7은 직쇄 또는 분지쇄상의 C1-C6 알킬 또는 C3-C7 싸이클로알킬이고,
R8 및 R9는, 서로 독립적으로, 수소; C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄상의 다이알킬아미노, 피롤리딜 및 4-몰포리닐으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 직쇄 또는 분지쇄상의 C1-C6 알킬이다.
상기 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물에 있어서, 상기 A환은 1 또는 2개의 N원자를 갖는 C5-C6 헤테로아릴이며, 상기 헤테로아릴은 C1-C3 알콕시-C1-C3 알콕시기로 치환되거나 비치환된 직쇄 또는 분지쇄상의 C1-C3 알킬; 히드록시카르보닐; 4-몰포린카르보닐; 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있고,
상기 R1은 C1-C3 알콕시로 치환되거나 비치환된 직쇄 또는 분쇄상의 C1-C3 알킬이고,
상기 R2는 히드록시, C1-C3 알콕시(여기서 알콕시는 C1-C3 알콕시, C3-C7 싸이클로알킬, 히드록시카르보닐, 하나 이상의 할로겐으로 치환된 페닐 및 피리딜으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있다), NR3R4 및 C3-C7 싸이클로알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환되거나 비치환된 직쇄 또는 분쇄상의 C1-C4 알킬;
테트라하이드로피란-2-일옥시메틸;
직쇄 또는 분쇄상의 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시(여기서 알콕시는 직쇄 또는 분쇄상의 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 할로겐, 시아노, C1-C3의 직쇄 또는 분지쇄상의 다이알킬아미노, C1-C3 알콕시카르보닐, 피리딜, 피롤리딜, 3-싸이오펜일, 피페리딜, 테트라하이드로퓨라닐, 및 4-몰포리닐으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있다), C3-C7 사이클로알킬옥시, 히드록시, 히드록시카르보닐, C1-C3 알킬카르보닐, 할로겐, 시아노, 니트로, 피페리딜, 4-몰포리닐, 테트라졸일, 아미노, C1-C3의 직쇄 또는 분지쇄상의 다이알킬아미노, 시아노기로 치환된 직쇄 또는 분쇄상의 C1-C3 알킬, NHR5, NHCOR6, NHSO2R7, 및 CONR8R9으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐;
1-아미노-C3-C7 싸이클로알킬;
1-히드록시-C3-C7 싸이클로알킬; 또는
피리딜, 피리미딜, 피리다진일, 이미다졸일, 싸이오펜일, 인돌일, 벤조[1,3]다이옥솔일 및 2,3-다이하이드로벤조[1,4]다이옥신일으로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로 아릴기(여기서 헤테로아릴기는 하나 이상의 할로겐으로 치환되거나 비치환된 직쇄 또는 분쇄상의 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있다)이고,
R3 및 R4는, 서로 독립적으로, 수소; C1-C3 알콕시, C1-C3 알콕시-C1-C3 알콕시, 피리딜, 시아노, 페닐, 하나 이상의 할로겐 기로 치환된 페닐, 직쇄 또는 분쇄상의 C1-C6 알킬로 치환된 피리딜로 이루어진 그룹에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 직쇄 또는 분쇄상의 C1-C5 알킬; C3-C7 싸이클로알킬; C1-C6 알킬카르보닐; C3-C7 싸이클로알킬카르보닐; 또는 피리미딜이고,
R5는 4-몰포리닐; C1-C3의 직쇄 또는 분지쇄상의 다이알킬아미노; 아제판일; C1-C3 알콕시; 피페리딜; 피롤리딜; C3-C7 싸이클로알킬; C1-C3 알콕시카르보닐; C1-C3 알콕시-C1-C3 알콕시; 테트라하이드로퓨라닐; [1,3]다이옥소라닐; 시아노; N-이미다졸일; 하나 이상의 시아노기로 치환된 N-이미다졸일; 하나 이상의 직쇄 또는 분쇄상의 C1-C3 알킬로 치환된 N-이미다졸일; 피라졸일; 하나 이상의 직쇄 또는 분쇄상의 C1-C3 알킬로 치환된 피라졸일; 및 히드록시카르보닐로 치환된 피라졸일으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 직쇄 또는 분쇄상의 C1-C5 알킬이고,
R6은 C3-C7 싸이클로알킬; 히드록시카르보닐 또는 C1-C3 알콕시카르보닐로 치환되거나 비치환된 직쇄 또는 분지쇄상의 C1-C3 알킬; 직쇄 또는 분지쇄상의 C1-C4 알킬아미노; 또는 C3-C7 싸이클로알킬아미노이고,
R7은 직쇄 또는 분지쇄상의 C1-C3 알킬 또는 C3-C7 싸이클로알킬이고,
R8 및 R9는, 서로 독립적으로, 수소; C1-C3의 직쇄 또는 분지쇄상의 다이알킬아미노, 피롤리딜 및 4-몰포리닐으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 직쇄 또는 분지쇄상의 C1-C3 알킬일 수 있다.
상기 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물에 있어서, 상기 A환은 바람직하게는 피리딜, 피라졸일 및 피라진일으로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴이며, C1-C3 알콕시-C1-C3 알콕시기로 치환되거나 비치환된 직쇄 또는 분지쇄상의 C1-C3 알킬; 히드록시카르보닐; 4-몰포린카르보닐; 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있다.
상기 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물에 있어서, 상기 A환은 더 바람직하게는 2-피리딜, 3-피라졸일 및 2-피라진일으로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴이며, 상기 헤테로아릴은 메틸; 메톡시에톡시메틸; 히드록시카르보닐; 4-몰포린카르보닐; 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있다.
상기 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물에 있어서, R1은 2-메톡시-(1S)-메틸-에틸일 수 있다.
상기 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물에 있어서, 상기 R2는 바람직하게는 히드록시, C1-C2 알콕시(여기서 알콕시는 C1-C2 알콕시, 싸이클로프로필, 히드록시카르보닐, 하나 이상의 플루오로로 치환된 페닐 및 피리딜으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있다), NR3R4, 및 싸이클로펜틸티오메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환되거나 비치환된 직쇄 또는 분지쇄상의 C1-C4 알킬;
테트라하이드로피란-2-일옥시메틸;
메틸, C1-C3 알콕시(여기서 알콕시는 메틸, 메톡시, 플루오로, 시아노, 다이메틸아미노, 메톡시카르보닐, 피리딜, 피롤리딜, 3-싸이오펜일, 피페리딜, 테트라하이드로퓨라닐 및 4-몰포리닐으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있다), 싸이클로부틸옥시, 히드록시, 히드록시카르보닐, 메틸카르보닐, 클로로, 플루오로, 시아노, 니트로, 피페리딜, 4-몰포리닐, 테트라졸일, 아미노, C1-C2의 다이알킬아미노, 시아노메틸, NHR5, NHCOR6, NHSO2R7, 및 CONR8R9으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐;
1-아미노-싸이클로헥실;
1-히드록시-싸이클로펜틸; 또는
피리딜, 피리미딜, 피리다진일, 이미다졸일, 싸이오펜일, 인돌일, 벤조[1,3]다이옥솔일 및 2,3-다이하이드로벤조[1,4]다이옥신일으로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로 아릴기(여기서 헤테로아릴기는 하나 이상의 플루오로로 치환되거나 비치환된 메틸, 메톡시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있다)이고,
R3 및 R4는, 서로 독립적으로, 수소; 메톡시, 메톡시메톡시, 피리딜, 시아노, 페닐, 하나 이상의 할로겐 기로 치환된 페닐, 메틸기로 치환된 피리딜로 이루어진 그룹에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 직쇄 또는 분쇄상의 C1-C5 알킬; C3-C6 싸이클로알킬; C1-C2 알킬카르보닐; 싸이클로프로필카르보닐; 또는 피리미딜이고,
R5는 4-몰포리닐; C1-C2의 다이알킬아미노; 아제판일; C1-C3 알콕시; 피페리딜; 피롤리딜; 싸이클로프로필; 에톡시카르보닐; 메톡시메톡시; 테트라하이드로퓨라닐; [1,3]다이옥소라닐; 시아노; N-이미다졸일; 하나 이상의 시아노기로 치환된 N-이미다졸일; C1-C2 알킬로 치환된 N-이미다졸일; 피라졸일; 메틸기로 치환된 피라졸일; 및 히드록시카르보닐로 치환된 피라졸일으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 직쇄 또는 분쇄상의 C1-C5 알킬이고,
R6은 싸이클로프로필; 히드록시카르보닐 또는 메톡시카르보닐으로 치환되거나 비치환된 C1-C2 알킬; 직쇄 또는 분지쇄상의 C1-C4 알킬아미노; 또는 싸이클로펜틸아미노이고,
R7은 메틸 또는 싸이클로프로필이고,
R8 및 R9는, 서로 독립적으로, 수소; 다이메틸아미노, N-피롤리딜 및 4-몰포리닐으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 C1-C2 알킬일 수 있다.
상기 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물에 있어서, 상기 R2는 더 바람직하게는 히드록시, C1-C2 알콕시(여기서 알콕시는 C1-C2 알콕시, 싸이클로프로필, 히드록시카르보닐, 4-플루오로페닐 및 2-피리딜으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있다), NR3R4, 및 싸이클로펜틸티오메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환되거나 비치환된 직쇄 또는 분지쇄상의 C1-C4 알킬;
테트라하이드로피란-2-일옥시메틸;
메틸, C1-C3 알콕시(여기서 알콕시는 메틸, 메톡시, 플루오로, 시아노, 다이메틸아미노, 메톡시카르보닐, 2-피리딜, N-피롤리딜, 3-싸이오펜일, N-피페리딜, 2-테트라하이드로퓨라닐 및 4-몰포리닐으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있다), 싸이클로부틸옥시, 히드록시, 히드록시카르보닐, 메틸카르보닐, 클로로, 플루오로, 시아노, 니트로, N-피페리딜, 4-몰포리닐, 5-테트라졸일, 아미노, C1-C2의 다이알킬아미노, 시아노메틸, NHR5, NHCOR6, NHSO2R7, 및 CONR8R9으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐;
1-아미노-싸이클로헥실;
1-히드록시-싸이클로펜틸; 또는
2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미딜, 5-피리미딜, 3-피리다진일, 4-이미다졸일, 2-싸이오펜일, 5-인돌일, 5-벤조[1,3]다이옥솔일 및 2,3-다이하이드로벤조[1,4]다이옥신-6-일으로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로 아릴기(여기서 헤테로아릴기는 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있다)이고,
R3 및 R4는, 서로 독립적으로, 수소; 메톡시, 메톡시메톡시, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 시아노, 페닐, 하나 이상의 할로겐 기로 치환된 페닐, 2-메틸피리딜로 이루어진 그룹에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 직쇄 또는 분쇄상의 C1-C5 알킬; C3-C6 싸이클로알킬; C1-C2 알킬카르보닐; 싸이클로프로필카르보닐; 또는 2-피리미딜이고,
R5는 4-몰포리닐; C1-C2의 다이알킬아미노; N-아제판일에틸; C1-C3 알콕시; N-피페리딜; N-피롤리딜; 싸이클로프로필; 에톡시카르보닐; 메톡시메톡시; 2-테트라하이드로퓨라닐; [1,3]다이옥소란-2-일; 시아노; N-이미다졸일; 4,5-다이시아노(N-이미다졸일); 2-에틸(N-이미다졸일); 2-메틸(N-이미다졸일); 4-메틸(N-이미다졸일); N-피라졸일; 4-메틸(N-피라졸일); 및 4-하이드록시카르보닐(N-피라졸일)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 직쇄 또는 분쇄상의 C1-C5 알킬이고,
R6은 싸이클로프로필; 메틸; 에틸; 히드록시카르보닐메틸; 메톡시카르보닐메틸; 에틸아미노; 터트-부틸아미노; 이소프로필아미노; 프로필아미노; 또는 싸이클로펜틸아미노이고,
R7은 메틸 또는 싸이클로프로필이고,
R8 및 R9는, 서로 독립적으로, 수소; 다이메틸아미노, N-피롤리딜 및 4-몰포리닐으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 C1-C2 알킬일 수 있다.
본 발명의 화학식 1의 화합물은 약학적으로 허용가능한 염의 형태일 수 있다. 상기 염은 통상의 산 부가염, 예를 들어 염산, 브롬산, 황산, 설팜산, 인산 또는 질산과 같은 무기산으로부터 유도된 염 및 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 시트르산, 말레산, 말론산, 메탄술폰산, 타르타르산, 말산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 2-아세톡시벤조산, 퓨마르산, p-톨루엔술폰산, 옥살산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 유기산으로부터 유도된 염을 포함한다. 또한, 상기 염은 통상의 금속 염 형태, 예를 들어 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 또는 칼슘과 같은 금속으로부터 유도된 염을 포함한다. 상기 산 부가염 또는 금속염은 통상의 방법에 따라 제조될 수 있다.
본 발명은 화학식 2의 화합물을 화학식 3의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는 화학식 1의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물의 제조방법을 제공한다:
<화학식 2>
Figure PCTKR2014000457-appb-I000002
<화학식 3>
Figure PCTKR2014000457-appb-I000003
식 중, A환, R1, 및 R2는 상기에서 정의한 바와 동일하고, Hal은 할로겐이다.
구체적으로, 화학식 1의 화합물은 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 알킨 화합물을 소노가시라(Sonogashira) 반응을 수행하여 제조할 수 있다. 상기 반응은 팔라듐 촉매를 사용하여 수행할 수 있으며, 상기 팔라듐 촉매는 팔라듐다이아세테이트(Pd(OAc)2), 트리스(다이벤질이덴아세톤)다이팔라듐(tris(dibenzylideneacetone) dipalladium, Pd2(dba)3), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(Pd(PPh3)4) 또는 팔라듐(II)[1,1'-비스 (다이페닐포스피노)페로센]다이클로라이드(PdCl2(dppf)2) 등을 포함한다. 팔라듐 촉매하에서 반응을 수행하는 경우, 팔라듐 촉매 이외에 리간드 및 염기를 첨가할 수 있다. 상기 리간드는 (S)-2,2-비스(다이페닐포스피노)-1,1-바이나프틸(BINAP), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센(dppf) 또는 (트라이-O-톨릴)포스핀 (P(O-Tol)3) 등을 포함하며, 상기 염기는 세슘카보네이트(Cs2CO3), 소듐카보네이트(Na2CO3), 포타슘카보네이트(K2CO3), 포타슘플루오라이드(KF), 세슘플루오라이드(CsF), 소듐하이드록사이드(NaOH), 포타슘포스포네이트(K3PO4), 소듐 tert-부톡사이드 (tert-BuONa) 또는 포타슘 tert-부톡사이드 (tert-BuOK) 등의 무기염기를 포함한다. 상기 반응은 반응용매로서 벤젠 또는 톨루엔과 같은 비극성 유기용매 또는 다이옥산, 테트라하이드로퓨란, 아세토니트릴, 1,2-다이메톡시에탄, 또는 N,N-다이메틸포름아마이드 등의 극성 유기용매 중에서, 50℃ 내지 150℃에서, 바람직하게는 80℃ 내지 110℃에서 수행될 수 있다. 반응시간을 포함한 기타 반응조건은 소노가시라(Sonogashira) 반응에 대한 공지의 방법에 따라 수행할 수 있다(Sonogashira K.와 Tohda Y., STRATEGIC APPLICATIONS of NAMED REACTIONS in ORGANIC SYNTHESIS, 2005).
상기 화학식 3의 화합물은 상업적으로 구입할 수 있으며, 화학식 2의 화합물은 예를 들어 하기 반응식 1에 따라 제조할 수 있다:
<반응식 1>
Figure PCTKR2014000457-appb-I000004
상기 식에서, A환, 및 R1은 상기에서 정의한 바와 동일하고, Hal은 할로겐이다.
상기 화학식 2a의 화합물은 상업적으로 구입할 수 있다. 상기 화학식 2a의 화합물의 반응으로 카르복실산에 보호기를 도입하여 화학식 2b의 화합물을 수득할 수 있다. 또한, 반응용매로는 메탄올 등의 극성 용매를 사용할 수 있고, 싸이오닐 클로라이드, 황산 등을 사용하여 수행할 수 있다. 반응온도는 0℃ 내지 상온에서 수행될 수 있으나, 경우에 따라서는 상온 내지 100℃에서 수행될 수 있다.
구체적으로, 화학식 2b의 화합물과 화학식 2c의 화합물을 반응시켜 화학식 2d의 화합물을 제조할 수 있다. 상기 화학식 2c의 화합물은 상업적으로 구입할 수 있다. 상기 화학식 2b의 화합물과 화학식 2c의 화합물과의 반응은, 미츠노부(Mitzunobu) 반응에 따라, 트리페닐포스핀 또는 트리 n-부틸포스핀 존재 하에서 다이에틸아조다이카르복실레이트(DEAD) 또는 다이아이소프로필아조다이카르복실레이트(DIAD)를 사용하여 수행할 수 있다. 또한, 반응용매로는 다이클로로메탄, 다이옥산, 또는 테트라하이드로퓨란 등의 극성 유기용매가 사용될 수 있다. 반응온도는 0℃ 내지 상온에서 수행될 수 있으나, 경우에 따라서는 더 높은 온도에서 수행될 수도 있다. 반응 시간 등을 포함한 기타 반응조건은 미츠노부(Mitzunobu) 반응에 대한 공지의 방법에 따라 수행할 수 있다 (Barbara Czako와 Laszlo Kurti, STRATEGIC APPLICATIONS of NAMED REACTIONS in ORGANIC SYNTHESIS, 2005).
상기 화학식 2d의 화합물에 카르복실 보호기의 탈보호 반응을 수행하여 화학식 2e를 수득한 후, 상업적으로 구입 가능한 화학식 9의 아민 화합물과 커플링시킴으로써 화학식 2의 화합물로 수득할 수 있다.
상기 카르복실 보호기의 탈보호 반응은 통상적으로 무기 염기, 예를 들면, 수산화나트륨, 수산화리튬 또는 수산화칼륨 수용액을 사용할 수 있다. 이때, 반응용매로는 증류수 또는 테트라하이드로퓨란 또는 알콜 등의 극성용매와 물과 혼합용매를 사용할 수 있으며, 상기 반응은 바람직하게 상온 내지 50℃에서 수행될 수 있다. 이어서 수행되는 커플링 즉, 아마이드 커플링은 아실할라이드 방법, 아지드 방법, 카르복실산 무수물반응 방법, 카보다이이미드 방법, 활성 에스테르 방법, 또는 카보닐다이이미다졸 방법과 같은 공지의 방법(예를 들어, Miklos Bodanszky, Principles of Peptide Synthesis, 2nd Ed., 1993)에 따라 수행할 수 있다. 바람직하게는, 카보다이이미드 방법 또는 아실할라이드 방법을 사용할 수 있다.
카보다이이미드 방법에 따른 커플링 반응은 다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), 다이아이소프로필카보다이이미드 또는 수용성 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 (EDAC) 등을 사용하여 수행할 수 있다. 필요할 경우, 1-히드록시벤조트라이아졸 (HOBT)을 첨가함으로써 반응을 촉진시킬 수 있다. 상기 커플링 반응은 다이클로로메탄, 아세토나이트릴 또는 N,N-다이메틸포름아마이드 등의 불활성 용매 중에서 수행될 수 있으며, 또한, 트리에틸아민, 다이아이소프로필에틸아민, N-메틸모폴린, N,N-다이메틸아미노피리딘 또는 N-메틸피롤리딘 등의 유기염기 중에서, 상온 내지 50℃에서 수행될 수 있다.
아실할라이드 방법에 따른 커플링 반응은 화학식 8의 화합물에 싸이오닐클로라이드 또는 옥살릴클로라이드를 사용하여 카르복실산을 아실할라이드로 변환한 후, 피리딘, 트리에틸아민, 다이아이소프로필 에틸아민, N-메틸모폴린, N,N-다이메틸아미노피리딘 또는 N-메틸피롤리딘 등의 유기염기 존재하에서, 화학식 9의 화합물을 반응시킴으로써 수행할 수 있다. 상기 커플링 반응은 다이클로로메탄 또는 피리딘 등의 반응용매 중에서, 상온 내지 100℃에서, 수행될 수 있다.
본 발명은 화학식 4의 화합물을 화학식 5의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는 화학식 1의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물의 제조방법을 제공한다:
<화학식 1>
Figure PCTKR2014000457-appb-I000005
<화학식 4>
Figure PCTKR2014000457-appb-I000006
<화학식 5>
Figure PCTKR2014000457-appb-I000007
식 중, A환, R1, 및 R2는 상기에서 정의한 바와 동일하다.
구체적으로, 화학식 1의 화합물은 화학식 4의 화합물과 화학식 5의 화합물을 아마이드 커플링 반응을 수행하여 제조할 수 있다. 상기 커플링 반응은 상기 반응식 1의 아마이드 커플링 반응과 동일한 방법으로 수행할 수 있다.
또한, 상기 화학식 4의 화합물은 상업적으로 구입할 수 있으며, 화학식 5의 화합물은 하기 반응식 2에 따라 제조할 수 있다:
<반응식 2>
Figure PCTKR2014000457-appb-I000008
상기 식에서, A환 및 R1은 상기에서 정의한 바와 동일하다.
구체적으로, 상기 반응식 2에서 나타낸 바와 같이 화학식 2d의 화합물과 화학식 2f의 화합물을 소노가시라(Sonogashira) 반응을 시켜 화학식 2g의 화합물을 수득할 수 있다. 출발물질인 화학식 10의 화합물은 상업적으로 구입할 수 있다. 상기 소노가시라 반응은 화학식 2의 반응과 동일한 방법으로 수행할 수 있다.
상기 화학식 2g의 화합물의 카르복실 보호기의 탈보호 반응을 수행시킴으로써 화학식 5의 화합물을 수득할 수 있다. 상기 카르복실 보호기의 탈보호 반응은 반응식 1에서의 화합물 2d에 수행한 반응과 실질적으로 동일한 방법으로 수행할 수 있다.
본 발명은 상기 화학식 1의 화합물의 제조를 위해 중간체로 사용 가능한 하기 화학식 2의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물을 제공한다:
<화학식 2>
Figure PCTKR2014000457-appb-I000009
식 중, A환, R1은 상기에서 정의한 바와 동일하고, Hal은 할로겐이다.
본 발명은 상기 화학식 1의 화합물의 제조를 위해 중간체로 사용 가능한 하기 화학식 6의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물을 제공한다:
<화학식 6>
Figure PCTKR2014000457-appb-I000010
식 중, R1, 및 R2는 상기에서 정의한 바와 동일하고, X는 히드록시 또는 C1-C3 알콕시이다.
본 발명은 치료학적 유효량의 화학식 1의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물을 포함하는 글루코키나제 매개 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다. 상기 글루코키나제 매개 질환은 고혈당증(hyperglycemia), 당뇨병(diabetes), 비만(obesity), 1형 당뇨병, 2형 당뇨병에서의 인슐린 내성, 비만, 대사 증후군 등을 포함한다. 상기 글루코키나제 매개 질환은 고혈당증, 비만 및 당뇨병으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 질환일 수 있다.
상기 약학 조성물은 통상적으로 사용되는 부형제, 붕해제, 감미제, 활택제 또는 향미제 등의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함할 수 있으며, 통상의 방법에 따라 정제, 캅셀제, 산제, 과립제 및 현탁제, 유제 또는 시럽제와 같은 경구용 제제; 또는 주사제 등의 비경구 투여용 제제로 제제화될 수 있다. 상기 제제는 다양한 형태, 예를 들어 단회 투여형 또는 수회 투여형 투여 형태(dosage form)으로 제제화될 수 있다.
또한, 본 발명의 약학 조성물은 정맥내, 근육내 또는 경구 투여될 수 있으며, 바람직하게는 경구 투여될 수 있다. 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 1일 투여량은 약 10 내지 약 500 mg/kg의 범위일 수 있으나, 이는 환자의 상태, 연령, 체중, 감수성, 증상 또는 투여 경로에 따라 달라질 수 있다.
본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물을 대상체에 투여하여 글루코키나제 매개 질환을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명에 있어서, 상기 대상체는 인간을 포함하는 포유류 일 수 있다.
본 발명은 글루코키나제 매개 질환을 예방 또는 치료를 위한 약제학적 제조를 위한 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물을 유효성분으로 포함하는 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명에 따른 화합물 즉, 화학식 (1)의 페닐알킨 유도체 화합물은 글루코키나제를 현저하게 활성화시킴으로써, 고혈당증(hyperglycemia) 및 당뇨병(diabetes)과 같은 글루코키나제 매개 질환의 치료에 유용하게 적용될 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예 및 시험예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 이들 실시예 및 시험예는 본 발명을 예시하는 것이며, 본 발명이 이들에 한정되는 것은 아니다.
하기 실시예들에서 제조된 화합물들의 분석은 다음과 같이 수행하였다: 핵자기 공명(NMR) 스펙트럼 분석은 브루커(Bruker) 400 MHz 분광계 상에서 수행하였고, 화학이동(chemical shift)은 ppm으로 분석하였으며, 컬럼 크로마토그라피는 실리카겔(Merck, 70-230 mesh) 상에서 수행하였다(W.C. Still, J. Org. Chem., 43, 2923, 1978). 또한, 하기 실시예들에서 사용되는 약어는 다음과 같다: 메틸은 Me, 에틸은 Et, 페닐은 Ph, tert-부틸옥시카보닐은 BOC, N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드는 EDAC, 1-하이드록시벤조트라이아졸은 HOBT로 약칭한다. 또한, 각 실시예의 출발물질은 공지의 화합물로 문헌에 따라 합성하거나, 시그마 알드리치사로부터 구입하였다.
참조예 1. 3-브로모-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드
단계 1: 3-브로모-5-히드록시벤조산 메틸 에스테르
3-브로모-5-히드록시벤조산 25.0 g을 메탄올 250.0 mL에 가하여 녹인 후, 진한 황산 1.0 mL을 넣고 밤새도록 환류 시킨다. 반응혼합물을 상온으로 냉각하고 감압 농축한 후, 얻어진 잔사에 에틸아세테이트 300.0 mL을 가하고 증류수로 씻어 준 후, 유기용매 층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축하여 황색의 액상 잔사를 얻었다. 이 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(전개용매: 페트롤늄이써/에틸아세테이트 = 5/1)로 정제하여 백색 고체의 표제화합물 18.5 g(수율: 69.5 %)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO) δ 10.36(s, 1H), 7.48-7.47(t, 1H), 7.33-7.32(q, 1H), 7.22-7.21(t, 1H), 3.83(s, 3H)
단계 2: 3-브로모-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-벤조산 메틸 에스테르
단계 1에서 제조한 3-브로모-5-히드록시벤조산 메틸 에스테르 17.5 g, (R)-(-)-1-메톡시-2-프로판올 10.2 g, 및 트리페닐포스핀 29.8 g을 테트라하이드로퓨란 180.0 mL에 녹이고, 다이아이소프로필아조다이카복실레이트 23.0 g를 0℃에서 천천히 가한 후, 상온에서 밤새도록 교반하였다. 반응혼합물을 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(전개용매: 페트놀늄이써/에틸아세테이트 = 20/1)로 정제하여 무색 액상의 표제화합물 22.6 g (수율: 98.0 %)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.74-7.73(t, 1H), 7.53-7.52(q, 1H), 7.28-7.27(t, 1H), 4.60-4.56(m, 1H), 3.90(s, 3H), 3.59-3.54(q, 1H), 3.50-3.47(q, 1H), 3.40(s, 3H), 1.32-1.30(d, 3H)
단계 3: 3-브로모-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-벤조산
단계 2에서 제조한 3-브로모-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-벤조산 메틸 에스테르 22.6 g을 테트라하이드로퓨란 200.0 mL 및 메탄올 200.0 mL에 녹이고, 3N 수산화나트륨용액 100.0 mL을 천천히 가한 후, 상온에서 밤새 교반하였다. 반응혼합물을 감압 농축한 후 1 N 염산으로 산성화하고 에틸아세테이트로 추출한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축하여 무색 액상의 표제화합물 22.2 g (수율: 100 %)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ 10.6(brs, 1H), 7.79-7.78(t, 1H), 7.57-7.56(q, 1H), 7.32-7.31(t, 1H), 4.64-4.57(m, 1H), 3.62-3.58(q, 1H), 3.54-3.51(q, 1H), 3.42(s, 3H), 1.33-1.31(d, 3H)
단계 4: 3-브로모-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드
단계 3에서 제조한 3-브로모-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-벤조산 22.2 g을 다이클로로메탄 200.0 mL에 녹이고, HOBT 15.5 g, EDAC 22.0 g, 다이아이소프로필에틸아민 29.7 g 및 1-메틸-1H-피라졸-3-일아민 11.2 g을 가하여, 상온에서 밤새도록 교반하였다. 반응혼합물을 증류수 로 세척한 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축하여 황색의 액상 잔사를 얻었다. 상기 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(전개용매: 페틀로늄이써/에틸아세테이트 = 2/1)로 정제하여 무색 액상의 표제화합물 22.5 g (수율: 79.8 %)을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 9.72(s, 1H), 7.51(s, 1H), 7.37(s, 1H), 7.30-7.28(t, 1H), 7.23-7.22(t, 1H), 6.85-6.85(d, 1H), 4.54-4.50(m, 1H), 3.63(s, 3H), 3.57-3.52(q, 1H), 3.49-3.45(q, 1H), 3.39(s, 3H), 1.29-1.27(d, 3H)
참조예 2. 3-(3-아미노-4-메틸-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드
단계 1: 3-니트로-4-메틸-페네틸-트리메틸실란
4-아이오도-2-나이트로톨루엔 10.0 g를 트리에틸아민 50.0 mL에 가하여 녹인 후, 2,2-다이메틸-2-실라부트-3-인(2,2-dimethyl-2-silabut-3-yne) 7.6 g 및 팔라듐(II)[1,1'-비스 (다이페닐포스피노)페로센]다이클로라이드 1.4 g을 넣고 상온에서 2시간 동안 교반 시킨다. 반응혼합물을 감압 농축한 후, 얻어진 잔사에 에틸아세테이트 250.0 mL을 가하고 증류수 200.0 mL을 넣어서 두 번 씻어 준다. 유기용매 층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축하여 황색의 액상 잔사를 얻었다. 이 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(전개용매: 페트롤늄이써)로 정제하여 백색 고체의 표제화합물 6.4 g(수율: 72.6 %)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.05-8.05(d, 1H), 7.56-7.53(q, 1H), 7.28(s, 1H), 2.59(s, 3H)
단계 2: 4-에티닐-1-메틸-2-니트로-벤젠
단계 1에서 제조한 3-니트로-4-메틸-페네틸-트리메틸실란 3.2 g을 테트라하이드로퓨란 20.0 mL에 녹이고, 테트라부틸암모늄플루오라이드 5.3 g을 가한 후 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 감압 농축한 후, 증류수를 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하여 황색의 액상 잔사를 얻었다. 상기 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(전개용매: 페틀로늄이써/에틸아세테이트 = 10/1)로 정제하여 백색 고체의 표제화합물 2.2 g (수율: 99.0 %)을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.08-8.08(d, 1H), 7.59-7.57(q, 1H), 7.31-7.29(d, 1H), 3.15(s, 1H), 2.60(s, 3H)
단계 3: 5-에티닐-2-메틸-페닐아민
단계 2에서 제조한 4-에티닐-1-메틸-2-니트로-벤젠 2.2 g을 에탄올 10.0 mL에 녹이고, 철가루 3.9 g, 염화암모늄 3.7 g 및 증류수 10.0 mL을 넣은 후 2시간 동안 환류하면서 교반하였다. 반응혼합물을 실온으로 냉각한 후, 셀라이트 패드를 이용하여 필터한다. 얻어진 잔사를 감압 농축한 후, 에틸아세테이트로 두 번 추출하고 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하여 검은색의 액상 잔사를 얻었다. 상기 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(전개용매: 페틀로늄이써/에틸아세테이트 = 5/1)로 정제하여 갈색 고체의 표제화합물 1.7 g (수율: 92.0 %)을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 6.99-6.97(d, 1H), 6.85-6.83(d, 1H), 6.80(s, 1H), 3.63(brs, 2H), 2.98(s, 1H), 2.15(s, 3H)
단계 4: 3-(3-아미노-4-메틸-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드
단계 3에서 제조한 5-에티닐-2-메틸-페닐아민 1.9 g을 테트라부틸암모늄플루오라이드삼수화물 12.0 g에 녹이고, 참조예 1에서 제조한 3-브로모-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드 3.0 g, 팔라듐(II)[1,1'-비스 (다이페닐포스피노)페로센]다이클로라이드(PdCl2(dppf)2) 0.6 g을 넣은 후 85℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 얼음물을 넣어 냉각한 후, 에틸아세테이트로 두 번 추출하고 얻어진 유기층을 소금물로 씻어준다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하여 검은색의 액상 잔사를 얻었다. 상기 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(전개용매: 페틀로늄이써/에틸아세테이트 = 2/1)로 정제하여 갈색 고체의 표제화합물 2.1 g (수율: 61.0 %)을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.62(s, 1H), 7.53(s, 1H), 7.44-7.43(t, 1H), 7.29-7.28(d, 1H), 7.22-7.21(d, 1H), 7.04-7.02(d, 1H), 6.90-6.81(m, 3H), 4.62-4.61(m, 1H), 3.79(s, 3H), 3.66(brs, 1H), 3.61-3.79(q, 1H), 3.52-3.49(q, 1H), 3.41(s, 3H), 2.18(s, 3H), 1.33-1.32(d, 3H)
참조예 3. 3-(3-아미노-프로프-1-인일)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드
단계 1: N-BOC 프로파질 아민
프로파질아민 716.0 mg를 테트라하이드로퓨란 40.0 mL에 가하여 녹인 후, 다이아이소프로필아민 3.35 g 및 다이터트부틸 다이카보네이트 3.0 g을 넣고 상온에서 밤새도록 교반 시킨다. 반응혼합물을 감압 농축한 후, 얻어진 잔사에 물을 넣은 후, 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축하여 황색의 액상 잔사를 얻었다. 이 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(전개용매: 페트롤늄이써/에틸아세테이트 = 1/2)로 정제하여 백색 고체의 표제화합물 2.0 g(수율: 99.0 %)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ 4.73(brs, 1H), 3.92(brs, 2H), 2.22-2.21(m, 1H), 1.45(s, 10H)
단계 2: 3-(N-BOC-프로프-1-인일)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드
단계 2에서 제조한 N-BOC 프로파질 아민 1.9 g을 테트라부틸암모늄플로라이드삼수화물 12.0 g에 녹이고, 참조예 1에서 제조한 3-브로모-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드 3.0 g, 팔라듐(II)[1,1'-비스 (다이페닐포스피노)페로센]다이클로라이드 0.6 g을 넣은 후 85℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 얼음물을 넣어 냉각한 후, 에틸아세테이트로 두 번 추출하고 얻어진 유기층을 소금물로 씻어준다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하여 검은색의 액상 잔사를 얻었다. 상기 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(전개용매: 페틀로늄이써/에틸아세테이트 = 3/1)로 정제하여 갈색 고체의 표제화합물 2.3 g (수율: 64.0 %)을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.62(s, 1H), 7.55-7.52(m, 1H), 7.48-7.42(m, 3H), 7.29-7.29(d, 1H), 7.12-7.11(q, 1H), 6.80-6.80(d, 1H), 4.80(brs, 1H), 4.59-4.55(m, 1H), 4.15-4.11(q, 2H), 3.78(s, 3H), 3.59-3.55(q, 1H), 3.51-3.47(q, 1H), 3.40(s, 3H), 1.47(s, 9H), 1.32-1.31(d, 3H)
단계 3: 3-(3-아미노-프로프-1-인일)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드
단계 3에서 제조한 3-(N-BOC-프로프-1-인일)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드 2.3 g을 다이클로로메탄 10.0 mL에 녹이고, 트리플로로암모늄산 5.9 g을 넣은 후 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 탄산칼륨나트륨 용액을 이용하여 pH 8로 중화한 후, 다이클로로메탄으로 두 번 추출하고 얻어진 유기층을 소금물로 씻어준다. 얻어진 유기층을 감압 농축하여 얻어진 투명한 액상의 표제화합물 1.8 g (수율: 97.8 %)을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.57(s, 1H), 7.45-7.42(m, 1H), 7.28-7.22(m, 4H), 7.13-7.11(q, 1H), 6.80-6.79(d, 1H), 4.78(s, 1H), 4.59-4.55(m, 1H), 4.15-4.11(q, 2H), 3.79(s, 3H), 3.59-3.55(q, 1H), 3.50-3.47(q, 1H), 3.40(s, 3H), 1.32-1.31(d, 3H)
참조예 4. 3-(3-브로모-프로프-1-인일)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드
단계 1: 3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[3-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-프로프-1-인일]-벤즈아마이드
참조예 1에서 제조한 3-브로모-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드 7.0 g을 테트라부틸암모늄플로라이드삼수화물 29.8 g에 녹이고, 테트라하이드로-2-(2-프로피닐옥시)-2H-피란 5.3 g 및 팔라듐(II)[1,1'-비스 (다이페닐포스피노)페로센]다이클로라이드 0.7 g을 가하고 85℃에서 밤새도록 교반하였다. 반응혼합물을 에틸아세테이트로 희석한 후, 증류수로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축하여 황색의 액상 잔사를 얻었다. 상기 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(전개용매: 페트놀륨이써/에틸아세테이트 = 2/1)로 정제하여 노란색 액상의 표제화합물 5.7 g (수율: 70.8 %)을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 9.16(brs, 1H), 7.69-7.64(m, 1H), 7.48-7.42(m, 3H), 7.30-7.29(d, 1H), 7.15-7.14(q, 1H), 6.83-6.83(d, 1H), 4.89-4.88(t, 1H), 4.49-4.42(t, 2H), 4.14-4.09(q, 3H), 3.89-3.86(t, 1H), 3.70(s, 3H), 3.59-3.54(m, 2H), 3.50-3.46(m, 1H), 3.40-3.39(d, 3H), 2.03(s, 4H), 1.31-1.24(m, 8H)
단계 2: 3-(3-히드록시-프로프-1-인일)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드
단계 1에서 제조한 3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[3-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-프로프-1-인일]-벤즈아마이드 5.7 g을 메탄올 60.0 mL에 녹이고, p-톨루엔술폰닉산 2.1 g을 가하고 상온에서 밤새도록 교반하였다. 반응혼합물을 감압 농축한 후, 에틸아세테이트로 희석하고, 증류수로 3번 세척한다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축하여 황색의 액상 잔사를 얻었다. 상기 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(전개용매: 페트놀륨이써/에틸아세테이트 = 2/1)로 정제하여 노란색 액상의 표제화합물 4.3 g (수율: 89.6 %)을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.71(brs, 1H), 7.44-7.43(m, 2H), 7.29-7.29(d, 1H), 7.12-7.11(q, 1H), 6.80-6.80(d, 1H), 4.58-4.55(m, 1H), 4.50-4.48(d, 2H), 3.79(s, 3H), 3.59-3.55(m, 1H), 3.51-3.47(m, 1H), 3.40(s, 3H), 2.24(s, 1H), 1.31-1.29(d, 3H)
단계 3: 3-(3-브로모-프로프-1-인일)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드
단계 2에서 제조한 3-(3-히드록시-프로프-1-인일)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드 4.3 g을 테트라하이드로퓨란 40.0 mL에 녹이고, 삼부롬화인 4.6 g을 가하고 상온에서 밤새도록 교반하였다. 반응혼합물을 감압 농축한 후, 에틸아세테이트로 희석하고, 증류수로 세척한다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축하여 황색의 액상 잔사를 얻었다. 상기 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(전개용매: 페트놀륨이써/에틸아세테이트 = 2/1)로 정제하여 노란색 액상의 표제화합물 4.8 g (수율: 93.6 %)을 제조하였다.
참조예 5. 3-브로모-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(5-메틸-피라진-2-일)-벤즈아마이드
참조예 1 단계 3에서 제조한 3-브로모-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-벤조산 4.3 g을 싸이오닐 클로라이드 10.0 mL에 가하여 녹인 후, 1시간 동안 환류 시킨다. 반응혼합물을 상온으로 냉각하고 감압 농축한 후, 얻어진 잔사를 피리딘 10.0 mL에 녹이고, 5-메틸피라진-2-일아민 1.7 g을 가하여, 상온에서 밤새도록 교반하였다. 반응혼합물을 증류수로 세척한 후, 에틸아세테이트를 이용하여 추출하였다. 추출한 유기층을 소금물로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축하여 황색의 액상 잔사를 얻었다. 상기 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(전개용매: 페틀로늄이써/에틸아세테이트 = 5/1)로 정제하여 황색 고형의 표제화합물 4.3 g (수율: 75.9 %)을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 9.54-9.54(d, 1H), 8.62(s, 1H), 8.11(s, 1H), 7.60-7.59(t, 1H), 7.43-7.43(t, 1H), 7.29-7.27(m, 1H), 4.63-4.59(m, 1H), 3.60-3.56(q, 1H), 3.52-3.49(q, 1H), 3.40(s, 3H), 2.55(s, 3H), 1.33-1.32(d, 3H)
참조예 6. 3-브로모-N-[1-(2-메톡시-에톡시메틸)-1H-피라졸]-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-벤즈아마이드
참조예 1 단계 3에서 제조한 3-브로모-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-벤조산 5.0 g을 다이클로로메탄 50.0 mL에 녹이고, HOBT 4.0 g, EDCI 5.0 g, 트리에틸아민 5.6 g 및 1-(2-메톡시-에톡시메틸)-1H-피라졸-3-일아민 3.5 g을 가하여, 상온에서 밤새도록 교반하였다. 반응혼합물을 증류수와 소금물로 각각 세척한 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축하여 황색의 액상 잔사를 얻었다. 상기 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(전개용매: 페틀로늄이써/에틸아세테이트 = 8/1)로 정제하여 무색 액상의 표제화합물 5.1 g (수율: 68.0 %)을 제조하였다.
참조예 7. 3-(3-히드록시-프로프-1-인일)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-벤조산 메틸 에스테르
참조예 1 단계 2에서 제조한 3-브로모-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-벤조산 메틸 에스테르 6.0 g을 테트라부틸암모늄플로라이드삼수화물 31.0 g에 녹이고, 테트라하이드로-2-(2-프로피닐옥시)-2H-피란(Tetrahydro-2-(2-propynyloxy)-2H-pyran) 4.15 g 및 팔라듐(II)[1,1'-비스 (다이페닐포스피노)페로센]다이클로라이드 1.4 g을 가하고 85℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 증류수로 희석한 후, 에틸아세테이트로 2번 추출하였다. 유기층을 소금물로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축하여 검은색의 액상 잔사를 얻었다. 상기 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(전개용매: 페트놀륨이써/에틸아세테이트 = 2/1)로 정제하여 갈색 고형의 표제화합물 3.0 g (수율: 54.3 %)을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.70(s, 1H), 7.57(s, 1H), 7.18(s, 1H), 4.64-4.54(m, 1H), 4.51-4.49(d, 2H), 3.91(s, 3H), 3.61-3.46(m, 2H), 3.42(s, 3H), 1.88-1.84(t, 1H), 1.32-1.29(t, 3H)
참조예 8. 3-(3-아미노-4-메틸-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-벤조산
단계 1: 3-(3-아미노-4-메틸-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-벤조산 메틸 에스테르
참조예 1 단계 2에서 제조한 3-브로모-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-벤조산 메틸 에스테르 3.0 g을 테트라부틸암모늄플로라이드삼수화물 15.0 g에 녹이고, 참조예 2 단계 3에서 제조한 5-에티닐-2-메틸-페닐아민 2.2 g 및 팔라듐(II)[1,1'-비스 (다이페닐포스피노)페로센]다이클로라이드 0.6 g을 가하고 85℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 얼음물로 희석한 후, 에틸아세테이트로 2번 추출하였다. 유기층을 소금물로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축하여 검은색의 액상 잔사를 얻었다. 상기 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(전개용매: 페트놀륨이써/에틸아세테이트 = 1/1)로 정제하여 갈색 고형의 표제화합물 2.9 g (수율: 61.0 %)을 제조하였다.
단계 2: 3-(3-아미노-4-메틸-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-벤조산
단계 1에서 제조한 3-(3-아미노-4-메틸-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-벤조산 메틸 에스테르 2.9 g을 메탄올 50.0 mL에 녹이고, 수산화나트륨 1.0 g을 증류수 10.0mL에 녹인 후, 천천히 가하고 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 6N 염산을 이용하여 pH 4로 산성화한 후, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 소금물로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축하여 백색 고형의 표제화합물 2.4 g (수율: 81.1 %)을 제조하였다.
참조예 9. 3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-5-(2-메톡시-페닐에티닐)-벤조산
단계 1: 3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-5-(2-메톡시-페닐에티닐)-벤조산 메틸 에스테르
참조예 1 단계 2에서 제조한 3-브로모-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-벤조산 메틸 에스테르 5.0 g을 테트라부틸암모늄플로라이드삼수화물 26.0 g에 녹이고, 2-에티닐아니솔 2.3 g 및 팔라듐(II)[1,1'-비스 (다이페닐포스피노)페로센]다이클로라이드 579.0 mg을 가하고 85℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 얼음물로 희석한 후, 에틸아세테이트로 2번 추출하였다. 유기층을 소금물로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축하여 검은색의 액상 잔사를 얻었다. 상기 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(전개용매: 페트놀륨이써/에틸아세테이트 = 10/1)로 정제하여 갈색 액상의 표제화합물 4.0 g (수율: 68.9 %)을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.84-7.83(t, 1H), 7.58-7.56(m, 1H), 7.52-7.49(m, 1H), 7.37-7.27(m, 2H), 6.98-6.91(m, 2H), 4.66-4.58(m, 1H), 3.95-3.89(m, 6H), 3.66-3.58(q, 1H), 3.54-3.47(q, 1H), 3.39(s, 3H), 1.34-1.32(d, 3H)
단계 2: 3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-5-(2-메톡시-페닐에티닐)-벤조산
단계 1에서 제조한 3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-5-(2-메톡시-페닐에티닐)-벤조산 메틸 에스테르 4.0 g을 메탄올 30.0 mL에 녹이고, 수산화나트륨 0.9 g을 증류수 10.0mL에 녹인 후, 천천히 가하고 상온에서 밤새도록 교반하였다. 반응혼합물을 1N 염산을 이용하여 pH 4로 산성화한 후, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 소금물로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축하여 백색 고형의 표제화합물 3.7 g (수율: 95.5 %)을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.91-7.90(t, 1H), 7.64-7.60(q, 1H), 7.53-7.50(m, 1H), 7.37-7.27(m, 2H), 6.99-6.91(m, 2H), 4.68-4.62(m, 1H), 3.95-3.94(d, 3H), 3.65-3.60(q, 1H), 3.56-3.51(q, 1H), 3.44(s, 3H), 1.36-1.34(d, 3H)
참조예 10. 3-에티닐-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드
단계 1: 3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-트리메틸실라닐에티닐-벤즈아마이드
참조예 1에서 제조한 3-브로모-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드 8.0 g을 트리에틸아민 50.0 mL에 녹이고, 2,2-다이메틸-2-실라부트-3-인(2,2-dimethyl-2-silabut-3-yne) 4.2 g, 아이오드구리 412.0 mg 및 팔라듐(II)[1,1'-비스 (다이페닐포스피노)페로센]다이클로라이드 1.77 g을 가하고 35℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 감압 농축한 후, 얻어진 잔사를 에틸아세테이트로 250.0 mL로 희석한 후, 증류수 200.0 mL로 2번 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축하여 무색의 액상의 표제화합물 6.0 g (수율: 71.4 %)을 제조하였다.
단계 2: 3-에티닐-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드
단계 1에서 제조한 3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-트리메틸실라닐에티닐-벤즈아마이드 6.0 g을 테트라하이드로퓨란 50.0 mL에 녹이고, 테트라부틸암모늄플루오라이드 4.9 g을 천천히 가한 후, 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 감압 농축하여, 증류수로 희석한 후, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축하여 황색의 액상 잔사를 얻었다. 상기 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(전개용매: 페트놀륨이써/에틸아세테이트 = 10/1)로 정제하여 백색 고형의 표제화합물 3.0 g (수율: 61.0 %)을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.90(brs, 1H), 7.51(s, 1H), 7.47-7.46(m, 1H), 7.30-7.27(m, 1H), 7.21-7.20(m, 1H), 6.83-6.82(d, 1H), 4.62-4.56(m, 1H), 3.75(s, 3H), 3.61-3.55(q, 1H), 3.52-3.47(q, 1H), 3.41(s, 3H), 3.10(s, 1H), 2.81(s, 3H), 1.32-1.30(d, 3H)
실시예 1. 3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-5-(3-메톡시-프로프-1-인일)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드
참조예 1에서 제조한 3-브로모-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드 700.0 mg을 테트라부틸암모늄플로라이드삼수화물 3.6 g에 녹이고, 메틸프로파질이써 200.0 mg 및 팔라듐(II)[1,1'-비스 (다이페닐포스피노)페로센]다이클로라이드 70.0 mg을 가하고 85℃에서 밤새도록 교반하였다. 반응혼합물을 에틸아세테이트로 희석한 후, 증류수로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축하여 황색의 액상 잔사를 얻었다. 상기 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(전개용매: 페트놀륨이써/에틸아세테이트 = 2/1)로 정제하여 노란색 액상의 실시예 1의 화합물 260.0 mg (수율: 38.3 %)을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.57(brs, 1H), 7.44-7.43(d, 1H), 7.39-7.38(t, 1H), 7.22-7.21(d, 1H), 7.10-7.09(q, 1H), 6.74-6.74(d, 1H), 4.56-4.52(m, 1H), 3.73(s, 3H), 3.53-3.49(q, 1H), 3.44-3.41(q, 1H), 3.39(s, 3H), 3.33(s, 3H), 1.25-1.24(d, 3H); MS m/z 358.1 (m+H)+
실시예 2. 3-(3-아미노-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드
참조예 1에서 제조한 3-브로모-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드을 사용하고, 메틸프로파질이써 대신 3-에티닐아닐린(3-ethynylaniline) 334.0 mg을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 실시예 2의 화합물을 제조하였다.
수율: 65.0 %
1H-NMR (CDCl3) δ 8.71(brs, 1H), 7.53(s, 1H), 7.44(s, 1H), 7.29-7.28(d, 1H), 7.22-7.22(d, 1H), 7.16-7.12(t, 1H), 6.94-6.92(d, 1H), 6.84-6.82(t, 2H), 6.69-6.67(q, 1H), 4.64-4.59(m, 1H), 3.78(s, 3H), 3.73(brs, 2H), 3.61-3.57(q, 1H), 3.53-3.49(q, 1H), 3.42(s, 3H), 1.33-1.32(d, 3H); MS m/z 405 (m+H)+
실시예 3. 3-(4-아미노-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드
참조예 1에서 제조한 3-브로모-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드을 사용하고, 메틸프로파질이써 대신 4-에티닐아닐린(4-ethylnylaniline) 334.0 mg을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 실시예 3의 화합물을 제조하였다.
수율: 88.3 %
1H-NMR (CDCl3) δ 9.32(brs, 1H), 7.47-7.47(d, 1H), 7.41-7.40(t, 1H), 7.32-7.30(t, 2H), 7.27-7.27(d, 1H), 7.19-7.18(t, 1H), 6.85(s, 1H), 6.65-6.63(d, 1H), 4.60-4.56(m, 1H), 3.89(s, 2H), 3.72-3.69(t, 3H), 3.60-3.56(q, 1H), 3.51-3.47(q, 1H), 3.40(s, 3H), 1.31-1.30(d, 3H); MS m/z 404.9 (m+H)+
실시예 4. 3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[3-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-프로프-1-인일]-벤즈아마이드
참조예 1에서 제조한 3-브로모-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드을 사용하고, 메틸프로파질이써 대신 테트라하이드로-2-(2-프로피닐옥시)-2H-피란{tetrahydro-2-(2-propynyloxy)-2H-pyran} 400.0 mg을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 실시예 4의 화합물을 제조하였다.
수율: 28.6 %
MS m/z 427.9 (m+H)+
실시예 5. 3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-p-톨일에티닐-벤즈아마이드
참조예 1에서 제조한 3-브로모-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드을 사용하고, 메틸프로파질이써 대신 4-에티닐톨루엔(4-ethynyltoluene) 331.0 mg을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 실시예 5의 화합물을 제조하였다.
수율: 28.1 %
MS m/z 404.1 (m+H)+
실시예 6. 3-(3-아미노-프로프-1-인일)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드
참조예 1에서 제조한 3-브로모-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드을 사용하고, 메틸프로파질이써 대신 프로파질아민(propargylamine) 157.0 mg을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 실시예 6의 화합물을 제조하였다.
수율: 28.9 %
MS m/z 342.9 (m+H)+
실시예 7. 3-(3-다이메틸아미노-프로프-1-인일)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드
참조예 1에서 제조한 3-브로모-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드을 사용하고, 메틸프로파질이써 대신 3-다이메틸아미노-1-프로핀(3-dimethylamino-1-propyne) 237.0 mg을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 실시예 7의 화합물을 제조하였다.
수율: 7.1 %
MS m/z 371 (m+H)+
실시예 8. 4-[3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일-카바모일)-페닐에티닐]-벤조산
참조예 1에서 제조한 3-브로모-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드을 사용하고, 메틸프로파질이써 대신 4-에티닐벤조산(4-ethynylbenzoic acid) 417.0 mg을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 실시예 8의 화합물을 제조하였다.
수율: 4.2 %
MS m/z 433.9 (m+H)+
실시예 9. 3-(3-다이에틸아미노-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드
실시예 2에서 제조한 3-(3-아미노-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드 100.0 mg을 N,N-다이메틸포름아마이드 5.0 mL에 녹인 후, 아이오드에탄 50.9 mg 및 탄산칼륨 120.0 mg을 가하고 85℃에서 밤새도록 교반하였다. 반응혼합물을 증류수로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축하여 황색의 액상 잔사를 얻었다. 상기 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(전개용매: 페트놀륨이써/에틸아세테이트 = 2/1)로 정제하여 노란색 액상의 실시예 9의 화합물 64.0 mg (수율: 51.1 %)을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 9.37(brs, 1H), 7.51(s, 1H), 7.44-7.43(t, 1H), 7.28-7.26(t, 1H), 7.24-7.23(q, 1H), 7.20-7.16(t, 1H), 6.87-6.86(d, 1H), 6.81-6.79(t, 2H), 6.69-6.66(q, 1H), 4.61-4.57(m, 1H), 3.68(s, 3H), 3.60-3.56(q, 1H), 3.51-3.47(q, 1H), 3.41(s, 3H), 3.40-3.34(m, 4H), 1.32-1.30(d, 3H), 1.20-1.16(t, 3H); MS m/z 461 (m+H)+
실시예 10. 3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[3-(2-몰포린-4-일-에틸아미노)-페닐에티닐]-벤즈아마이드
실시예 2에서 제조한 3-(3-아미노-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드을 사용하고, 아이오드에탄 대신 4-(2-클로로에틸)몰포린 염산염(4-(2-chloroethyl)morpholine·HCl) 60.7 mg을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 9와 동일한 방법으로 실시예 10의 화합물을 제조하였다.
수율: 69.7 %
1H-NMR (CDCl3) δ 9.38(brs, 1H), 7.48-7.47(d, 1H), 7.42-7.41(t, 1H), 7.36-7.34(d, 2H), 7.28-7.28(d, 1H), 7.20-7.19(q, 1H), 6.87-6.87(d, 1H), 6.60-6.58(d, 2H), 4.61-4.57(m, 2H), 3.75-3.72(t, 4H), 3.69(s, 3H), 3.61-3.57(q, 1H), 3.52-3.48(q, 1H), 3.42(s, 3H), 3.21(s, 2H), 2.67-2.64(t, 2H), 2.50-2.49(t, 4H), 1.33-1.31(d, 3H); MS m/z 518.1 (m+H)+
실시예 11. 3-[3-(2-다이메틸아미노-에틸아미노)-페닐에티닐]-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드
실시예 2에서 제조한 3-(3-아미노-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드을 사용하고, 아이오드에탄 대신 2-클로로-N,N-다이메틸에틸아민 염산염 (2-chloro-N,N-dimethylethylamine·HCl) 47.0 mg을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 9와 동일한 방법으로 실시예 11의 화합물을 제조하였다.
수율: 18.4 %
1H-NMR (CDCl3) δ 8.80(brs, 1H), 7.53(s, 1H), 7.46-7.44(m, 1H), 7.28-7.28(d, 1H), 7.22-7.21(m, 1H), 7.16-7.12(t, 1H), 6.94-6.92(d, 1H), 6.85-6.82(m, 2H), 6.69-6.66(m, 1H), 4.63-4.59(m, 1H), 3.77(s, 3H), 3.73(brs, 2H), 3.61-3.57(q, 1H), 3.52-3.49(q, 2H), 3.41(s, 3H), 1.63(s, 6H), 1.33-1.32(d, 3H); MS m/z 476.1 (m+H)+
실시예 12. 3-[3-(2-아제판-1-일-에틸아미노)-페닐에티닐]-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드
실시예 2에서 제조한 3-(3-아미노-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드을 사용하고, 아이오드에탄 대신 1-(2-클로로에틸)아제판 염산염 (1-(2-chloroethyl)azepane·HCl) 64.7 mg을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 9와 동일한 방법으로 실시예 12의 화합물을 제조하였다.
수율: 11.4 %
1H-NMR (CDCl3) δ 8.49(s, 1H), 7.55(s, 1H), 7.44(s, 1H), 7.29-7.23(m, 2H), 7.17-7.13(t, 1H), 6.88-6.87(d, 1H), 6.80-6.78(d, 1H), 6.66-6.63(m, 1H), 4.64-4.60(m, 1H), 3.81(s, 3H), 3.61-3.57(q, 1H), 3.53-3.49(q, 1H), 3.42(s, 3H), 3.16(brs, 2H), 2.82(brs, 2H), 2.71(brs, 3H), 1.66-1.59(m, 10H), 1.34-1.32(d, 3H); MS m/z 530.3 (m+H)+
실시예 13. 3-[3-(2-에톡시-에틸아미노)-페닐에티닐]-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드
실시예 2에서 제조한 3-(3-아미노-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드을 사용하고, 아이오드에탄 대신 2-클로로에틸 에틸 이써 (2-chloroethyl ethyl ether) 35.4 mg을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 9와 동일한 방법으로 실시예 13의 화합물을 제조하였다.
수율: 37.2 %
1H-NMR (CDCl3) δ 7.55(s, 1H), 7.06-7.01(m, 3H), 6.81(s, 1H), 6.69-6.59(m, 3H), 5.75(s, 1H), 5.25(s, 2H), 4.53-4.52(m, 1H), 3.89-3.86(t, 2H), 3.71(s, 3H), 3.58-3.55(t, 2H), 3.45-3.36(m, 4H), 3.26(s, 3H), 1.13-1.06(m, 6H); MS m/z 477.2 (m+H)+
실시예 14. 3-(3-다이메틸아미노-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드
실시예 2에서 제조한 3-(3-아미노-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드을 사용하고, 아이오드에탄 대신 아이오드메탄 (iodomethane) 46.3 mg을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 9와 동일한 방법으로 실시예 14의 화합물을 제조하였다.
수율: 40.7 %
MS m/z 432.9 (m+H)+
실시예 15. 3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[3-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-페닐에티닐]-벤즈아마이드
실시예 2에서 제조한 3-(3-아미노-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드을 사용하고, 아이오드에탄 대신 1-(2-클로로에틸)피페리딘 염산염 (1-(2-chloroethyl)piperidine·HCl) 60.1 mg을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 9와 동일한 방법으로 실시예 15의 화합물을 제조하였다.
수율: 21.4 %
MS m/z 516.2 (m+H)+
실시예 16. 3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[3-(2-피롤리딘-1-일-에틸아미노)-페닐에티닐]-벤즈아마이드
실시예 2에서 제조한 3-(3-아미노-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드을 사용하고, 아이오드에탄 대신 1-(2-클로로에틸)피롤리딘 염산염 (1-(2-chloroethyl)pyrrolidine·HCl) 55.5 mg을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 9와 동일한 방법으로 실시예 16의 화합물을 제조하였다.
수율: 16.7 %
MS m/z 502.1 (m+H)+
실시예 17. 3-[3-(싸이클로프로필메틸-아미노)-페닐에티닐]-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드
실시예 2에서 제조한 3-(3-아미노-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드을 사용하고, 아이오드에탄 대신 클로로메틸싸이클로프로판 ((chloromethyl)cyclopropane) 29.6 mg을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 9와 동일한 방법으로 실시예 17의 화합물을 제조하였다.
수율: 24.4 %
MS m/z 459.1 (m+H)+
실시예 18. 3-[3-(2-메톡시-에틸아미노)-페닐에티닐]-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드
실시예 2에서 제조한 3-(3-아미노-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드을 사용하고, 아이오드에탄 대신 2-클로로에틸 메틸 이써 (2-chloroethyl methyl ether) 30.9 mg을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 9와 동일한 방법으로 실시예 18의 화합물을 제조하였다.
수율: 14.9 %
MS m/z 463.1 (m+H)+
실시예 19. {3-[3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일카바모일)-페닐에티닐]-페닐아미노}-아세트산 에틸 에스테르
실시예 2에서 제조한 3-(3-아미노-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드을 사용하고, 아이오드에탄 대신 에틸 클로로아세테이트 (ethyl chloroacetate) 40.0 mg을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 9와 동일한 방법으로 실시예 19의 화합물을 제조하였다.
수율: 21.2 %
MS m/z 491.1 (m+H)+
실시예 20. 3-[3-(2-메톡시메톡시-에틸아미노)-페닐에티닐]-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드
실시예 2에서 제조한 3-(3-아미노-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드을 사용하고, 아이오드에탄 대신 1-클로로-2-(메톡시메톡시)에탄 (1-chloro-2-(methoxymethoxy)ethane) 40.7 mg을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 9와 동일한 방법으로 실시예 20의 화합물을 제조하였다.
수율: 57.1 %
MS m/z 493.1 (m+H)+
실시예 21. 3-[3-(2-다이에틸아미노-에틸아미노)-페닐에티닐]-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드
실시예 2에서 제조한 3-(3-아미노-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드을 사용하고, 아이오드에탄 대신 N-(2-클로로에틸)다이에틸아민 (N-(2-chloroethyl)diethylamine) 44.3 mg을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 9와 동일한 방법으로 실시예 21의 화합물을 제조하였다.
수율: 23.0 %
MS m/z 504.3 (m+H)+
실시예 22. 3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-{3-[(테트라하이드로퓨란-2-일메틸)-아미노]-페닐에티닐-벤즈아마이드
실시예 2에서 제조한 3-(3-아미노-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드을 사용하고, 아이오드에탄 대신 테트라하이드로퓨퓨릴 클로라이드 (tetrahydrofurfuryl chloride) 39.4 mg을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 9와 동일한 방법으로 실시예 22의 화합물을 제조하였다.
수율: 3.6 %
MS m/z 489.2 (m+H)+
실시예 23. 3-{3-[([1,3]다이옥소란-2-일메틸)-아미노-페닐에티닐]-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드
실시예 2에서 제조한 3-(3-아미노-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드을 사용하고, 아이오드에탄 대신 2-클로로메틸-1,3-다이옥소란 (2-chloromethyl-1,3-dioxolane) 40.0 mg을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 9와 동일한 방법으로 실시예 23의 화합물을 제조하였다.
수율: 9.1 %
MS m/z 491.2 (m+H)+
실시예 24. 3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[3-(2-프로폭시-에틸아미노)-페닐에티닐]-벤즈아마이드
실시예 2에서 제조한 3-(3-아미노-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드을 사용하고, 아이오드에탄 대신 1-(2-클로로에톡시)프로판 (1-(2-chloroethoxy)propane) 40.0 mg을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 9와 동일한 방법으로 실시예 24의 화합물을 제조하였다.
수율: 28.2 %
MS m/z 491.3 (m+H)+
실시예 25. 3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[4-(2-몰포린-4-일-에틸아미노)-페닐에티닐]-벤즈아마이드
실시예 3에서 제조한 3-(4-아미노-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드을 사용하고, 아이오드에탄 대신 4-(2-클로로에틸)몰포린 염산염(4-(2-chloroethyl)morpholine·HCl) 60.7 mg을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 9와 동일한 방법으로 실시예 25의 화합물을 제조하였다.
수율: 25.9 %
1H-NMR (CDCl3) δ 9.38(brs, 1H), 7.48-7.47(d, 1H), 7.42-7.41(t, 1H), 7.36(s, 2H), 7.34(s, 1H), 7.20-7.19(q, 1H), 6.87-6.87(d, 1H), 6.60-6.58(d, 2H), 4.61-4.57(m, 2H), 3.75-3.72(t, 4H), 3.69(s, 3H), 3.61-3.57(q, 1H), 3.52-3.48(q, 1H), 3.42(s, 3H), 3.21(s, 2H), 2.67-2.64(t, 2H), 2.50-2.48(m, 4H), 1.33-1.31(d, 3H); MS m/z 517.9 (m+H)+
실시예 26. 3-[4-(시아노메틸-아미노)-페닐에티닐]-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드
실시예 3에서 제조한 3-(4-아미노-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드을 사용하고, 아이오드에탄 대신 브로모아세토니트릴 (bromoacetonitrile) 39.2 mg을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 9와 동일한 방법으로 실시예 26의 화합물을 제조하였다.
수율: 42.7 %
1H-NMR (CDCl3) δ 8.53(brs, 1H), 7.54(s, 1H), 7.46-7.42(m, 3H), 7.29-7.29(d, 1H), 7.22-7.21(q, 1H), 6.82-6.81(d, 1H), 6.71-6.68(d, 2H), 4.62-4.61(m, 1H), 4.15(brs, 2H), 3.82(s, 3H), 3.61-3.57(q, 1H), 3.53-3.49(q, 1H), 3.42(s, 3H), 1.34-1.32(d, 3H); MS m/z 444.1 (m+H)+
실시예 27. 3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-5-(4-메틸아미노-페닐에티닐)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드
실시예 3에서 제조한 3-(4-아미노-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드을 사용하고, 아이오드에탄 대신 아이오도메탄 (iodomethane) 46.3 mg을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 9와 동일한 방법으로 3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-5-(4-메틸아미노-페닐에티닐)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드 및 3-(4-다이메틸아미노-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드를 제조한 후, 실시예 27의 화합물만을 분리하였다.
수율: 12.9 %
MS m/z 418.9 (m+H)+
실시예 28. 3-(4-다이메틸아미노-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드
실시예 3에서 제조한 3-(4-아미노-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드을 사용하고, 아이오도에탄 대신 아이오도메탄 (iodomethane) 46.3 mg을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 9와 동일한 방법으로 3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-5-(4-메틸아미노-페닐에티닐)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드 및 3-(4-다이메틸아미노-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드를 제조한 후, 실시예 28의 화합물만을 분리하였다.
수율: 10.1 %
MS m/z 432.9 (m+H)+
실시예 29. 3-(4-다이에틸아미노-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드
실시예 3에서 제조한 3-(4-아미노-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드을 사용하고, 아이오도에탄 50.9 mg을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 9와 동일한 방법으로 3-(4-다이에틸아미노-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드 및 3-(4-에틸아미노-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드를 제조한 후, 실시예 29의 화합물만을 분리하였다.
수율: 46.8 %
MS m/z 460.9 (m+H)+
실시예 30. 3-(4-에틸아미노-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드
실시예 3에서 제조한 3-(4-아미노-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드을 사용하고, 아이오도에탄 50.9 mg을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 9와 동일한 방법으로 3-(4-다이에틸아미노-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드 및 3-(4-에틸아미노-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드를 제조한 후, 실시예30의 화합물만을 분리하였다.
수율: 50.3 %
MS m/z 433.1 (m+H)+
실시예 31. {4-[3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일카바모일)-페닐에티닐]-페닐아미노}-아세트산 에틸 에스테르
실시예 3에서 제조한 3-(4-아미노-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드을 사용하고, 아이오도에탄 대신 에틸 클로로아세테이트 (ethyl chloroacetate) 40.0 mg을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 9와 동일한 방법으로 실시예 31의 화합물을 제조하였다.
수율: 52.7 %
MS m/z 491.1 (m+H)+
실시예 32. 3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-5-[4-(3-메틸-부틸아미노)-페닐에티닐]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드
실시예 3에서 제조한 3-(4-아미노-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드을 사용하고, 아이오도에탄 대신 1-클로로-3-메틸부탄 (1-chloro-3-methylbutane) 34.8 mg을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 9와 동일한 방법으로 실시예 32의 화합물을 제조하였다.
수율: 30.4 %
MS m/z 474.9 (m+H)+
실시예 33. 3-[3-(싸이클로프로판카르보닐-아미노)-페닐에티닐]-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드
실시예 2에서 제조한 3-(3-아미노-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드 100.0 mg을 다이클로로메탄 2.0 mL에 녹인 후, 싸이클로프로판카르보닐 클로라이드 30.0 mg 및 다이아이소프로필에틸아민 4.0 mg을 가하고 상온에서 밤새도록 교반하였다. 반응혼합물을 감압 농축하여 황색의 액상 잔사를 얻었다. 상기 잔사를 Prep-HPLC(전개용매: 페트놀륨이써/에틸아세테이트 = 5/1)로 정제하여 노란색 액상의 실시예 33의 화합물 59.5 mg (수율: 56.8 %)을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 9.24(brs, 1H), 7.76-7.72(t, 2H), 7.68-7.55(q, 2H), 7.48-7.47(d, 1H), 7.32-7.21(m, 4H), 6.84-6.84(d, 1H), 4.63-4.59(m, 1H), 3.73-3.73(d, 3H), 3.62-3.58(q, 1H), 3.53-3.49(q, 1H), 3.42(s, 3H), 1.58-1.57(d, 1H), 1.34-1.32(d, 3H), 1.14-1.10(m, 2H), 0.91-0.86(m, 2H); MS m/z 473.1 (m+H)+
실시예 34. 3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-(3-프로피오닐아미노-페닐에티닐)-벤즈아마이드
실시예 2에서 제조한 3-(3-아미노-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드을 사용하고, 싸이클로프로판카르보닐 클로라이드 대신 프로피오닐 클로라이드 (propionyl chloride) 26.6 mg을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 33과 동일한 방법으로 실시예 34의 화합물을 제조하였다.
수율: 54.5 %
1H-NMR (CDCl3) δ 9.36(brs, 1H), 7.72-7.70(d, 1H), 7.57-7.52(t, 3H), 7.48-7.47(t, 1H), 7.32-7.21(m, 4H), 6.83-6.83(d, 1H), 4.64-4.60(m, 1H), 3.72-3.71(d, 3H), 3.62-3.58(q, 1H), 3.53-3.50(q, 1H), 3.42(s, 3H), 2.50-2.44(q, 2H), 1.34-1.33(d, 3H), 1.30-1.26(t, 3H); MS m/z 461.1 (m+H)+
실시예 35. N-{3-[3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일카바모일)-페닐에티닐]-페닐}-말로나믹산 메틸 에스테르
실시예 2에서 제조한 3-(3-아미노-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드을 사용하고, 싸이클로프로판카르보닐 클로라이드 대신 메틸 말로닐 클로라이드 (methyl malonyl chloride) 39.2 mg을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 33과 동일한 방법으로 실시예 35의 화합물을 제조하였다.
수율: 89.6 %
1H-NMR (CDCl3) δ 9.28(brs, 1H), 8.71(brs, 1H), 7.69(s, 1H), 7.63-7.61(d, 1H), 7.56(s, 1H), 7.47-7.46(t, 1H), 7.35-7.23(m, 3H), 6.82-6.81(d, 1H), 4.65-4.61(m, 1H), 3.82(s, 3H), 3.79(s, 3H), 3.62-3.58(q, 1H), 3.54-3.50(q, 3H), 3.42(s, 3H), 1.35-1.33(d, 3H); MS m/z 505 (m+H)+
실시예 36. 3-(3-아세틸아미노-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드
실시예 2에서 제조한 3-(3-아미노-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드을 사용하고, 싸이클로프로판카르보닐 클로라이드 대신 아세틸 클로라이드 (acetyl chloride) 22.5 mg을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 33과 동일한 방법으로 실시예 36의 화합물을 제조하였다.
수율: 58.7 %
1H-NMR (CDCl3) δ 9.52(brs, 1H), 7.74-7.70(m, 2H), 7.59(s, 1H), 7.49-7.45(d, 2H), 7.56(s, 1H), 7.32-7.21(m, 3H), 6.84-6.83(d, 1H), 4.64-4.60(m, 1H), 3.69(s, 3H), 3.62-3.58(q, 1H), 3.53-3.50(q, 3H), 3.42-3.40(d, 3H), 2.26(s, 3H), 1.34-1.24(m, 3H); MS m/z 447 (m+H)+
실시예 37. 3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-5-[3-(3-메틸-부틸아미노)-페닐에티닐]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드
실시예 2에서 제조한 3-(3-아미노-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드을 사용하고, 싸이클로프로판카르보닐 클로라이드 대신 1-클로로-3-메틸부탄 (1-chloro-3-methylbutane) 30.6 mg을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 33과 동일한 방법으로 실시예 37의 화합물을 제조하였다.
수율: 10.7 %
MS m/z 475.1 (m+H)+
실시예 38. 3-(3-메탄술포닐아미노-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드
실시예 2에서 제조한 3-(3-아미노-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드을 사용하고, 싸이클로프로판카르보닐 클로라이드 대신 메탄 술포닐 클로라이드 (methanesulfonyl chloride) 32.9 mg을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 33과 동일한 방법으로 실시예 38의 화합물을 제조하였다.
수율: 20.9 %
MS m/z 483 (m+H)+
실시예 39. 3-(3-싸이클로프로판술포닐아미노-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드
실시예 2에서 제조한 3-(3-아미노-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드을 사용하고, 싸이클로프로판카르보닐 클로라이드 대신 싸이클로프로판술포닐 클로라이드 (cyclopropanesulfonyl chloride) 40.3 mg을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 33과 동일한 방법으로 실시예 39의 화합물을 제조하였다.
수율: 14.7 %
MS m/z 509 (m+H)+
실시예 40. 3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-(4-프로피오닐아미노-페닐에티닐)-벤즈아마이드
실시예 3에서 제조한 3-(4-아미노-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드을 사용하고, 싸이클로프로판카르보닐 클로라이드 대신 프로피오닐 클로라이드 (propionyl chloride) 26.6 mg을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 33과 동일한 방법으로 실시예 40의 화합물을 제조하였다.
수율: 62.1 %
1H-NMR (CDCl3) δ 8.56(brs, 1H), 7.55-7.53(d, 3H), 7.49-7.47(d, 2H), 7.44-7.43(t, 1H), 7.29-7.28(d, 1H), 7.22(s, 2H), 6.81-6.81(d, 1H), 4.62-4.61(m, 1H), 3.80(s, 3H), 3.61-3.57(q, 1H), 3.53-3.49(q, 1H), 3.41(s, 3H), 2.44-2.38(q, 2H), 1.34-1.32(d, 3H), 1.28-1.24(t, 3H); MS m/z 461.1 (m+H)+
실시예 41. 3-(4-아세틸아미노-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드
실시예 3에서 제조한 3-(4-아미노-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드을 사용하고, 싸이클로프로판카르보닐 클로라이드 대신 아세틸 클로라이드 (acetyl chloride) 22.5 mg을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 33과 동일한 방법으로 실시예 41의 화합물을 제조하였다.
수율: 26.0 %
MS m/z 447 (m+H)+
실시예 42. 3-[4-(싸이클로프로판카르보닐-아미노)-페닐에티닐]-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드
실시예 3에서 제조한 3-(4-아미노-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드을 사용하고, 싸이클로프로판카르보닐 클로라이드 30.0 mg을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 33과 동일한 방법으로 실시예 42의 화합물을 제조하였다.
수율: 58.7 %
MS m/z 473.1 (m+H)+
실시예 43. N-{4-[3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일카바모일)-페닐에티닐]-페닐}-말로나믹산 메틸 에스테르
실시예 3에서 제조한 3-(4-아미노-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드을 사용하고, 싸이클로프로판카르보닐 클로라이드 대신 메틸 말로닐 클로라이드 (methyl malonyl chloride) 39.2 mg을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 33과 동일한 방법으로 실시예 43의 화합물을 제조하였다.
수율: 71.9 %
MS m/z 505 (m+H)+
실시예 44. N-{4-[3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일카바모일)-페닐에티닐]-페닐}-말로나믹산
실시예 43에서 제조한 N-{4-[3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일카바모일)-페닐에티닐]-페닐}-말로나믹산 메틸 에스테르을 사용하고, 테트라하이드로퓨란 2.0 ml 및 메탄올 2.0 ml에 녹이고 3N 수산화나트륨용액 1.0 mL을 사용한 것을 제외하고는, 참조예 1의 단계 3과 동일한 방법으로 실시예 44의 화합물을 제조하였다.
수율: 35.6 %
MS m/z 491.1 (m+H)+
실시예 45. 3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[4-(2-몰포린-4-일-에틸카바모일)-페닐에티닐]-벤즈아마이드
실시예 8에서 제조한 4-[3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일-카바모일)-페닐에티닐]-벤조산을 사용하고, 1-메틸-1H-피라졸-3-일아민 대신 4-(2-아미노에틸)몰포린 (4-(2-aminoethyl)morpholine) 37.3 mg을 사용한 것을 제외하고는, 참조예 1의 단계 4와 동일한 방법으로 실시예 45의 화합물을 제조하였다.
수율: 38.3 %
1H-NMR (CDCl3) δ 8.50(s, 1H), 7.79-7.77(d, 2H), 7.61-7.58(m, 3H), 7.47-7.47(d, 1H), 7.30-7.29(d, 1H), 6.81-6.81(d, 2H), 4.64-4.62(m, 1H), 3.81(s, 3H), 3.76-3.74(t, 4H), 3.62-3.50(m, 4H), 3.42(s, 3H), 2.65-2.62(t, 2H), 2.53(brs, 4H), 1.35-1.33(d, 3H); MS m/z 546.1 (m+H)+
실시예 46. 3-(4-다이에틸카바모일-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드
실시예 8에서 제조한 4-[3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일-카바모일)-페닐에티닐]-벤조산을 사용하고, 1-메틸-1H-피라졸-3-일아민 대신 다이에틸아민(diethylamine) 21.0 mg을 사용한 것을 제외하고는, 참조예 1의 단계 4와 동일한 방법으로 실시예 46의 화합물을 제조하였다.
수율: 11.5 %
MS m/z 489.1 (m+H)+
실시예 47. 3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-5-(4-메틸카바모일-페닐에티닐)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드
실시예 8에서 제조한 4-[3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일-카바모일)-페닐에티닐]-벤조산을 사용하고, 1-메틸-1H-피라졸-3-일아민 대신 메틸아민 (methylamine) 9.0 mg을 사용한 것을 제외하고는, 참조예 1의 단계 4와 동일한 방법으로 실시예 47의 화합물을 제조하였다.
수율: 9.9 %
MS m/z 446.9 (m+H)+
실시예 48. 3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에틸카바모일)-페닐에티닐]-벤즈아마이드
실시예 8에서 제조한 4-[3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일-카바모일)-페닐에티닐]-벤조산을 사용하고, 1-메틸-1H-피라졸-3-일아민 대신 1-(2-아미노에틸)피롤리딘 (1-(2-aminoethyl)pyrrolidine) 32.7mg을 사용한 것을 제외하고는, 참조예 1의 단계 4와 동일한 방법으로 실시예 48의 화합물을 제조하였다.
수율: 38.6 %
MS m/z 530.1 (m+H)+
실시예 49. 3-[4-(2-다이메틸아미노-에틸카바모일)-페닐에티닐]-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드
실시예 8에서 제조한 4-[3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일-카바모일)-페닐에티닐]-벤조산을 사용하고, 1-메틸-1H-피라졸-3-일아민 대신 N,N-다이메틸에틸렌다이아민 (N,N-dimethylethylenediamine) 25.3 mg을 사용한 것을 제외하고는, 참조예 1의 단계 4와 동일한 방법으로 실시예 49의 화합물을 제조하였다.
수율: 9.8 %
MS m/z 504.1 (m+H)+
실시예 50. 3-(3-히드록시-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드
참조예 1에서 제조한 3-브로모-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드을 사용하고, 메틸프로파질이써 대신 3-히드록시페닐아세틸렌 (3-hydroxyphenylacetylene) 33.9 mg을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 실시예 50의 화합물을 제조하였다.
수율: 72.0 %
1H-NMR (CDCl3) δ 9.57(brs, 1H), 7.51(s, 1H), 7.48(s, 1H), 7.26(s, 1H), 7.19-7.15(t, 2H), 7.01-6.99(d, 1H), 6.94(s, 1H), 6.87-6.85(q, 2H), 4.60-4.59(m, 1H), 3.66(s, 3H), 3.60-3.56(q, 1H), 3.52-3.48(q, 1H), 3.41(s, 3H), 1.31-1.29(d, 3H); MS m/z 406.1 (m+H)+
실시예 51. 3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-5-(3-메톡시-페닐에티닐)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드
참조예 1에서 제조한 3-브로모-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드을 사용하고, 메틸프로파질이써 대신 3-에티닐아니솔 (3-ethynylanisole) 37.9 mg을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 실시예 51의 화합물을 제조하였다.
수율: 29.4 %
1H-NMR (CDCl3) δ 10.02(brs, 1H), 7.50-7.45(t, 2H), 7.30-7.22(m, 3H), 7.12-7.09(q, 1H), 7.04-7.03(q, 1H), 6.93-6.90(m, 2H), 4.60-4.54(m, 1H), 3.84(s, 3H), 3.60-3.55(q, 3H), 3.51-3.46(m, 2H), 3.40(s, 3H), 1.31-1.29(d, 3H); MS m/z 420.1 (m+H)+
실시예 52. 3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-5-(2-메톡시-페닐에티닐)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드
참조예 1에서 제조한 3-브로모-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드을 사용하고, 메틸프로파질이써 대신 2-메톡시페닐아세틸렌 (2-methoxyphenyl acetylene) 37.9 mg을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 실시예 52의 화합물을 제조하였다.
수율: 44.1 %
1H-NMR (CDCl3) δ 9.90(brs, 1H), 7.51(s, 1H), 7.47-7.43(m, 2H), 7.34-7.30(m, 1H), 7.27-7.26(d, 2H), 6.97-6.88(m, 3H), 4.58-4.54(m, 1H), 3.91(s, 3H), 3.60-3.55(m, 4H), 3.50-3.44(m, 1H), 3.40(s, 3H), 1.30-1.29(d, 3H); MS m/z 420.1 (m+H)+
실시예 53. 3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-5-(4-메톡시-2-메틸-페닐에티닐)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드
참조예 1에서 제조한 3-브로모-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드을 사용하고, 메틸프로파질이써 대신 1-에티닐-4-메톡시-2-메틸벤젠 (1-ethynyl-4-methoxy-2-methylbenzene) 41.9 mg을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 실시예 53의 화합물을 제조하였다.
수율: 40.7 %
MS m/z 434.1 (m+H)+
실시예 54. 3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[3-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐에티닐]-벤즈아마이드
실시예 50에서 제조한 3-(3-히드록시-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드을 사용하고, 아이오도에탄 대신 1-(2-클로로에틸)-피롤리딘 (1-(2-chloroethyl)-pyrrolidine) 38.3 mg을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 9와 동일한 방법으로 실시예 54의 화합물을 제조하였다.
수율: 40.4 %
1H-NMR (CDCl3) δ 9.19(brs, 1H), 7.52(s, 1H), 7.45-7.45(d, 1H), 7.28-7.26(q, 2H), 7.24-7.23(q, 1H), 7.12-7.06(t, 1H), 6.95-6.94(d, 1H), 6.93-6.92(d, 1H), 6.85-6.85(d, 1H), 4.63-4.56(m, 1H), 4.16-4.13(t, 2H), 3.85(s, 3H), 3.61-3.56(q, 1H), 3.53-3.48(q, 1H), 3.41(s, 3H), 2.95-2.92(t, 2H), 2.65(s, 3H), 1.86-1.77(m, 4H), 1.33-1.25(m, 3H); MS m/z 503.1 (m+H)+
실시예 55. 3-[3-(2-메톡시-에톡시)-페닐에티닐]-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드
실시예 50에서 제조한 3-(3-히드록시-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드을 사용하고, 아이오도에탄 대신 2-클로로에틸 메틸 이써 (2-chloroethyl methyl ether) 27.1 mg을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 9와 동일한 방법으로 실시예 55의 화합물을 제조하였다.
수율: 49.6 %
1H-NMR (CDCl3) δ 9.07(brs, 1H), 7.54(s, 1H), 7.47-7.46(d, 1H), 7.30-7.24(m, 2H), 7.14-7.12(d, 1H), 7.08-7.08(d, 1H), 6.98-6.96(m, 1H), 6.86-6.85(d, 1H), 4.62(m, 1H), 4.18-4.17(m, 2H), 3.80-3.77(m, 2H), 3.74(s, 3H), 3.59-3.53(m, 1H), 3.51-3.49(m, 1H), 3.48(s, 3H), 3.42(s, 3H), 1.34-1.32(d, 3H); MS m/z 464.1 (m+H)+
실시예 56. 3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[3-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐에티닐]-벤즈아마이드
실시예 50에서 제조한 3-(3-히드록시-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드을 사용하고, 아이오도에탄 대신 1-(2-클로로에틸)피페리딘 (1-(2-chloroethyl)piperidine) 42.4 mg을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 9와 동일한 방법으로 실시예 56의 화합물을 제조하였다.
수율: 40.2 %
1H-NMR (CDCl3) δ 7.52-7.51(m, 1H), 7.45-7.44(t, 1H), 7.27-7.22(m, 3H), 7.11-7.05(m, 2H), 6.93-6.87(m, 2H), 4.63-4.56(m, 1H), 4.15-4.12(m, 2H), 3.65(s, 3H), 3.58-3.56(q, 1H), 3.51-3.49(m, 1H), 3.47-3.45(m, 2H), 3.41(s, 3H), 2.81-2.78(m, 2H), 2.52(brs, 4H), 1.62-1.58(q, 4H), 1.45-1.44(d, 2H), 1.32-1.30(t, 3H); MS m/z 517.7 (m+H)+
실시예 57. 3-(3-시아노메톡시-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드
실시예 50에서 제조한 3-(3-히드록시-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드을 사용하고, 아이오도에탄 대신 브로모아세토니트릴 (bromoacetonitrile) 31.7 mg을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 9와 동일한 방법으로 실시예 57의 화합물을 제조하였다.
수율: 35.9 %
1H-NMR (CDCl3) δ 9.13(s, 1H), 7.54(s, 1H), 7.47-7.45(m, 1H), 7.36-7.32(q, 1H), 7.31-7.28(t, 1H), 7.28-7.26(m, 2H), 7.12-7.11(q, 1H), 7.04-6.93(m, 1H), 6.85-6.85(d, 1H), 4.82(s, 2H), 4.63-4.59(m, 1H), 3.72(s, 3H), 3.61-3.57(q, 1H), 3.53-3.49(q, 1H), 3.41(s, 3H), 1.34-1.27(q, 3H); MS m/z 445.1 (m+H)+
실시예 58. 3-(3-아이소프로폭시-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드
실시예 50에서 제조한 3-(3-히드록시-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드을 사용하고, 아이오도에탄 대신 2-클로로프로판 (2-chloropropane) 22.5 mg을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 9와 동일한 방법으로 실시예 58의 화합물을 제조하였다.
수율: 71.3 %
MS m/z 448.1 (m+H)+
실시예 59. 3-(3-싸이클로부톡시-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드
실시예 50에서 제조한 3-(3-히드록시-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드을 사용하고, 아이오도에탄 대신 클로로싸이클로부탄 (chlorocyclobutane) 26.0 mg에 적합한 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 9와 동일한 방법으로 실시예 60의 화합물을 제조하였다.
수율: 71.1 %
MS m/z 460.1 (m+H)+
실시예 60. 3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[3-(테트라히이드로퓨란-2-일메톡시)-페닐에티닐]-벤즈아마이드
실시예 50에서 제조한 3-(3-히드록시-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드을 사용하고, 아이오도에탄 대신 테트라하이드로퓨퓨릴 클로라이드 (tetrahydrofurfuryl chloride) 34.6 mg에 적합한 화합물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 9와 동일한 방법으로 실시예 60의 화합물을 제조하였다.
수율: 83.1 %
MS m/z 490.1 (m+H)+
실시예 61. 3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[3-(피리딘-2-일메톡시)-페닐에티닐]-벤즈아마이드
실시예 50에서 제조한 3-(3-히드록시-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드을 사용하고, 아이오도에탄 대신 2-(클로로메틸)피리딘 (2-(chloromethyl)pyridine) 36.6 mg을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 9와 동일한 방법으로 실시예 61의 화합물을 제조하였다.
수율: 62.6 %
MS m/z 497.1 (m+H)+
실시예 62. 3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[3-(2-몰포린-4-일-에톡시)-페닐에티닐]-벤즈아마이드
실시예 50에서 제조한 3-(3-히드록시-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드을 사용하고, 아이오도에탄 대신 4-(2-클로로에틸)몰포린 (4-(2-chloroethyl)morpholine) 42.9 mg을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 9와 동일한 방법으로 실시예 62의 화합물을 제조하였다.
수율: 45.7 %
MS m/z 519.1 (m+H)+
실시예 63. 3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[3-(2-싸이오펜-3-일-에톡시)-페닐에티닐]-벤즈아마이드
실시예 50에서 제조한 3-(3-히드록시-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드을 사용하고, 아이오도에탄 대신 3-(2-클로로에틸)싸이오펜 (3-(2-chloroethyl)thiophene) 42.1 mg을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 9와 동일한 방법으로 실시예 63의 화합물을 제조하였다.
수율: 2.0 %
MS m/z 516.0 (m+H)+
실시예 64. 3-[3-(2-다이메틸아미노-에톡시)-페닐에티닐]-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드
실시예 50에서 제조한 3-(3-히드록시-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드을 사용하고, 아이오도에탄 대신 N,N-다이메틸아미노에틸 클로라이드 (N,N-dimethylaminoethyl chloride) 30.9 mg을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 9와 동일한 방법으로 실시예 64의 화합물을 제조하였다.
수율: 9.2 %
MS m/z 477.1 (m+H)+
실시예 65. 3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-5-(4-메틸-3-프로피오닐아미노-페닐에티닐)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드
참조예 2에서 제조한 3-(3-아미노-4-메틸-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드 100.0 mg을 다이클로로메탄 2.0 mL에 녹이고, 프로피오닐 클로라이드 20.0 mg 및 트리에틸아민 0.68 mg을 가하고 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 소금물로 세척한 후, 감압 농축하여 황색의 액상 잔사를 얻었다. 상기 잔사를 Prep-HPLC(전개용매: 페트놀륨이써/에틸아세테이트 = 2/1)로 정제하여 백색 고체의 실시예 65의 화합물 61.0 mg (수율: 55.3 %)을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.58(s, 1H), 8.05(s, 1H), 7.54(s, 1H), 7.44(s, 1H), 7.29-7.29(d, 1H), 7.26-7.19(m, 2H), 6.95(brs, 1H), 6.81-6.80(d, 1H), 4.63-4.62(m, 1H), 3.80(s, 3H), 3.62-3.58(q, 1H), 3.53-3.50(q, 1H), 3.42(s, 3H), 2.46-2.45(d, 2H), 2.28(s, 3H), 1.34-1.31(t, 3H), 1.29-1.27(d, 3H); MS m/z 475.1 (m+H)+
실시예 66. 3-[3-(싸이클로프로판카르보닐-아미노)-4-메틸-페닐에티닐]-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드
참조예 2에서 제조한 3-(3-아미노-4-메틸-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드을 사용하고, 프로피오닐 클로라이드 대신 싸이클로프로판카르보닐 클로라이드 (cyclopropanecarbonyl chloride) 23.0 mg을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 65와 동일한 방법으로 실시예 66의 화합물을 제조하였다.
수율: 35.5 %
1H-NMR (CDCl3) δ 8.61(s, 1H), 8.05(s, 1H), 7.53(s, 1H), 7.45-7.44(d, 1H), 7.29-7.29(d, 1H), 7.24-7.17(m, 4H), 6.81-6.80(d, 1H), 4.63-4.61(m, 1H), 3.80(s, 3H), 3.62-3.57(q, 1H), 3.53-3.49(q, 1H), 3.42(s, 3H), 2.32(s, 3H), 1.55-1.55(d, 1H), 1.34-1.32(d, 3H), 1.14-1.10(m, 2H), 0.88-0.87(d, 2H); MS m/z 487.1 (m+H)+
실시예 67. N-{5-[3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일카바모일)-페닐에티닐]-2-메틸-페닐}-말로나믹산 메틸 에스테르
참조예 2에서 제조한 3-(3-아미노-4-메틸-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드을 사용하고, 프로피오닐 클로라이드 대신 메틸 말로닐 클로라이드 (methyl malonyl chloride) 29.5 mg을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 65와 동일한 방법으로 실시예 67의 화합물을 제조하였다.
수율: 50.2 %
1H-NMR (CDCl3) δ 9.34(s, 1H), 8.88(s, 1H), 8.20(s, 1H), 7.52(s, 1H), 7.45-7.44(d, 1H), 7.29-7.29(d, 1H), 7.24-7.22(m, 2H), 7.19-7.17(d, 1H), 6.83-6.82(d, 1H), 4.62-4.61(m, 1H), 3.83(s, 3H), 3.76(s, 3H), 3.61-3.49(m, 4H), 3.42(s, 3H), 2.35(s, 3H), 1.34-1.32(d, 3H); MS m/z 519.3 (m+H)+
실시예 68. 3-(3-아세틸아미노-4-메틸-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드
참조예 2에서 제조한 3-(3-아미노-4-메틸-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드을 사용하고, 프로피오닐 클로라이드 대신 아세틸 클로라이드 (acetyl chloride) 17.0 mg을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 65와 동일한 방법으로 실시예 68의 화합물을 제조하였다.
수율: 57.8 %
MS m/z 461 (m+H)+
실시예 69. 3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-5-[4-메틸-3-(3-메틸-부틸아미노)-페닐에티닐]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드
참조예 2에서 제조한 3-(3-아미노-4-메틸-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드을 사용하고, 프로피오닐 클로라이드 대신 1-클로로-3-메틸부탄 (1-chloro-3-methylbutane) 23.0 mg을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 65와 동일한 방법으로 실시예 69의 화합물을 제조하였다.
수율: 44.1 %
MS m/z 489.1 (m+H)+
실시예 70. 3-[(3-싸이클로프로필메틸-아미노)-4-메틸-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드
참조예 2에서 제조한 3-(3-아미노-4-메틸-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드을 사용하고, 프로피오닐 클로라이드 대신 (클로로메틸)싸이클로프로판 ((chloromethyl)cyclopropane) 20.0 mg을 사용한 것을 제외하고는, 65와 동일한 방법으로 실시예 70의 화합물을 제조하였다.
수율: 38.3 %
MS m/z 473.1 (m+H)+
실시예 71. 3-[3-(2-메톡시-에틸아미노)-4-메틸-페닐에티닐]-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드
참조예 2에서 제조한 3-(3-아미노-4-메틸-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드을 사용하고, 프로피오닐 클로라이드 대신 2-클로로에틸 메틸 이써 (2-chloroethyl methyl ether) 20.4 mg을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 65와 동일한 방법으로 실시예 71의 화합물을 제조하였다.
수율: 48.0 %
MS m/z 477.1 (m+H)+
실시예 72. 3-(3-다이에틸아미노-4-메틸-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드
참조예 2에서 제조한 3-(3-아미노-4-메틸-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드을 사용하고, 프로피오닐 클로라이드 대신 아이오도에탄 (iodoethane) 33.7 mg을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 65와 동일한 방법으로 실시예 72의 화합물을 제조하였다.
수율: 64.5 %
MS m/z 475.1 (m+H)+
실시예 73. 3-[3-(2-메톡시메톡시-에틸아미노)-4-메틸-페닐에티닐]-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드
참조예 2에서 제조한 3-(3-아미노-4-메틸-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드을 사용하고, 프로피오닐 클로라이드 대신 1-클로로-2-(메톡시메톡시)에탄 (1-chloro-2-(methoxymethoxy)ethane) 26.9 mg을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 65와 동일한 방법으로 실시예 73의 화합물을 제조하였다.
수율: 36.3 %
MS m/z 507.1 (m+H)+
실시예 74. 3-(3-다이메틸아미노-4-메틸-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드
참조예 2에서 제조한 3-(3-아미노-4-메틸-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드을 사용하고, 프로피오닐 클로라이드 대신 아이오도메탄 (iodomethane) 30.7 mg을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 65와 동일한 방법으로 실시예 74의 화합물을 제조하였다.
수율: 33.8 %
MS m/z 447.1 (m+H)+
실시예 75. 3-(3-메탄술포닐아미노-4-메틸-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드
참조예 2에서 제조한 3-(3-아미노-4-메틸-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드을 사용하고, 프로피오닐 클로라이드 대신 메탄술포닐 클로라이드 (methanesulfonyl chloride) 24.8 mg을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 65와 동일한 방법으로 실시예 75의 화합물을 제조하였다.
수율: 27.5 %
MS m/z 497.2 (m+H)+
실시예 76. {5-[3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일카바모일)-페닐에티닐]-2-메틸-페닐아미노}-아세틱산 에틸 에스테르
참조예 2에서 제조한 3-(3-아미노-4-메틸-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드을 사용하고, 프로피오닐 클로라이드 대신 에틸 클로로아세테이트 (ethyl chloroacetate) 26.5 mg을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 65와 동일한 방법으로 실시예 76의 화합물을 제조하였다.
수율: 49.8 %
MS m/z 505.3 (m+H)+
실시예 77. 3-[3-(3-시아노-프로필아미노)-4-메틸-페닐에티닐]-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드
참조예 2에서 제조한 3-(3-아미노-4-메틸-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드을 사용하고, 프로피오닐 클로라이드 대신 4-클로로부틸오니트릴 (4-chlorobutyronitrile) 22.4 mg을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 65와 동일한 방법으로 실시예 77의 화합물을 제조하였다.
수율: 69.6 %
MS m/z 486.2 (m+H)+
실시예 78. 3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[3-(피리미딘-2-일아미노)-프로프-1-인일]-벤즈아마이드
참조예 3에서 제조한 3-(3-아미노-프로프-1-인일)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드 1.5 g을 N,N-다이메틸포름아마이드 20.0 mL에 녹이고, 2-클로로피리미딘 0.65 g, 아이오도칼륨 73 mg 및 탄산칼륨 910.0 mg을 가하고 80℃에서 밤새도록 교반하였다. 반응혼합물을 염화암모늄용액으로 세척한 후, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축하여 황색의 액상 잔사를 얻었다. 상기 잔사를 Prep-HPLC(전개용매: 페트놀륨이써/에틸아세테이트 = 2/1)로 정제하여 백색 고체의 실시예 78의 화합물 640.0 mg (수율: 34.7 %)을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.50(s, 1H), 8.35-8.34(d, 2H), 7.43-7.40(q, 2H), 7.28-7.28(d, 1H), 7.13-7.12(q, 1H), 6.79-6.78(d, 1H), 6.64-6.61(t, 1H), 5.41-5.39(t, 1H), 4.59-4.55(m, 1H), 4.46-4.45(d, 2H), 3.79(s, 3H), 3.59-3.55(q, 1H), 3.50-3.47(q, 1H), 3.40(s, 3H), 1.31-1.29(d, 3H); MS m/z 421.1 (m+H)+
실시예 79. 3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-{3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로프-1-인일}-벤즈아마이드
참조예 3에서 제조한 3-(3-아미노-프로프-1-인일)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드을 사용하고, 2-클로로피리미딘 대신 3-(클로로메틸)피리딘 (3-(chloromethyl)pyridine) 27.6 mg을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 78과 동일한 방법으로 실시예 79를 제조하였다.
수율: 16.4 %
MS m/z 434.1 (m+H)+
실시예 80. 3-(3-아세틸아미노-프로프-1-인일)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드
참조예 3에서 제조한 3-(3-아미노-프로프-1-인일)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드을 사용하고, 2-클로로피리미딘 대신 아세틸 클로라이드 (acetyl chloride) 17.0 mg을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 78과 동일한 방법으로 실시예 80을 제조하였다.
수율: 38.2 %
MS m/z 385.1 (m+H)+
실시예 81. 3-[3-(2-메톡시-에틸아미노)-프로프-1-인일]-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드
참조예 3에서 제조한 3-(3-아미노-프로프-1-인일)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드을 사용하고, 2-클로로피리미딘 대신 2-클로로에틸 메틸 이써 (2-chloroethyl methyl ether) 20.4 mg을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 78과 동일한 방법으로 실시예 81을 제조하였다.
수율: 3.4 %
MS m/z 401.1 (m+H)+
실시예 82. 3-[3-(2-메톡시메톡시-에틸아미노)-프로프-1-인일]-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드
참조예 3에서 제조한 3-(3-아미노-프로프-1-인일)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드을 사용하고, 2-클로로피리미딘 대신 1-클로로-2-(메톡시메톡시)에탄 (1-chloro-2-(methoxymethoxy)ethane) 26.9 mg을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 78과 동일한 방법으로 실시예 82를 제조하였다.
수율: 5.4 %
MS m/z 431.1 (m+H)+
실시예 83. 3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-{3-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-프로프-1-인일}-벤즈아마이드
참조예 3에서 제조한 3-(3-아미노-프로프-1-인일)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드을 사용하고, 2-클로로피리미딘 대신 2-(클로로메틸)피리딘 (2-(chloromethyl)pyridine) 27.6 mg을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 78과 동일한 방법으로 실시예 83을 제조하였다.
수율: 5.7 %
MS m/z 434.1 (m+H)+
실시예 84. 3-(3-아이소프로필아미노-프로프-1-인일)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드
참조예 3에서 제조한 3-(3-아미노-프로프-1-인일)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드을 사용하고, 2-클로로피리미딘 대신 2-클로로프로판 (2-chloropropane) 17.0 mg을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 78과 동일한 방법으로 실시예 84를 제조하였다.
수율: 9.4 %
MS m/z 385.1 (m+H)+
실시예 85. 3-[3-(싸이클로프로판카르보닐-아미노)-프로프-1-인일]-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드
참조예 3에서 제조한 3-(3-아미노-프로프-1-인일)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드을 사용하고, 2-클로로피리미딘 대신 싸이클로프로판카르보닐 클로라이드 (cyclopropanecarbonyl chloride) 22.6 mg을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 78과 동일한 방법으로 실시예 85를 제조하였다.
수율: 48.4 %
MS m/z 411.1 (m+H)+
실시예 86. 3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-(3-프로피오닐아미노-프로프-1-인일)-벤즈아마이드
참조예 3에서 제조한 3-(3-아미노-프로프-1-인일)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드을 사용하고, 2-클로로피리미딘 대신 프로피오닐 클로라이드 (propionyl chloride) 20.0 mg을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 78과 동일한 방법으로 실시예 86을 제조하였다.
수율: 45.6 %
MS m/z 399.1 (m+H)+
실시예 87. 3-[3-2-시아노-에틸아미노-프로프-1-인일]-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드
참조예 3에서 제조한 3-(3-아미노-프로프-1-인일)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드을 사용하고, 2-클로로피리미딘 대신 3-클로로프로피오니트릴 (3-chloropropionitrile) 19.4 mg을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 78과 동일한 방법으로 실시예 87을 제조하였다.
수율: 21.2 %
MS m/z 396.1 (m+H)+
실시예 88. 3-(3-벤질아미노-프로프-1-인일)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드
참조예 3에서 제조한 3-(3-아미노-프로프-1-인일)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드을 사용하고, 2-클로로피리미딘 대신 벤질 클로라이드 (benzyl chloride) 27.4 mg을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 78과 동일한 방법으로 실시예 88을 제조하였다.
수율: 11.1 %
MS m/z 433.1 (m+H)+
실시예 89. 3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-{3-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-프로프-1-인일}-벤즈아마이드
참조예 3에서 제조한 3-(3-아미노-프로프-1-인일)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드을 사용하고, 2-클로로피리미딘 대신 4-(클로로메틸)피리딘 (4-(chloromethyl)pyridine) 27.6 mg을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 78과 동일한 방법으로 실시예 89을 제조하였다.
수율: 14.6 %
MS m/z 434.1 (m+H)+
실시예 90. 3-[3-(2,6-다이플루오로-벤질아미노)-프로프-1-인일]-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드
참조예 3에서 제조한 3-(3-아미노-프로프-1-인일)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드을 사용하고, 2-클로로피리미딘 대신 2,6-다이플루오로벤질 클로라이드 (2,6-difluorobenzyl chloride) 35.1 mg을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 78과 동일한 방법으로 실시예 90을 제조하였다.
수율: 12.3 %
MS m/z 469.1 (m+H)+
실시예 91. 3-[3-(2,4-다이플루오로-벤질아미노)-프로프-1-인일]-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드
참조예 3에서 제조한 3-(3-아미노-프로프-1-인일)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드을 사용하고, 2-클로로피리미딘 대신 2,4-다이플루오로벤질 클로라이드 (2,4-difluorobenzyl chloride) 35.1 mg을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 78과 동일한 방법으로 실시예 91을 제조하였다.
수율: 8.0 %
MS m/z 469.1 (m+H)+
실시예 92. 3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-{3-[(6-메틸피리딘-2-일메틸)-아미노]-프로프-1-인일}-벤즈아마이드
참조예 3에서 제조한 3-(3-아미노-프로프-1-인일)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드을 사용하고, 2-클로로피리미딘 대신 2-(클로로메틸)-6-메틸피리딘 (2-(chloromethyl)-6-methylpyridine) 30.6 mg을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 78과 동일한 방법으로 실시예 92를 제조하였다.
수율: 7.7 %
MS m/z 448.1 (m+H)+
실시예 93. 3-[3-(4-플루오로-벤질아미노)-프로프-1-인일]-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드
참조예 3에서 제조한 3-(3-아미노-프로프-1-인일)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드을 사용하고, 2-클로로피리미딘 대신 4-플루오로벤질 클로라이드 (4-fluorobenzyl chloride) 31.3 mg을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 78과 동일한 방법으로 실시예 93을 제조하였다.
수율: 13.4 %
MS m/z 451.1 (m+H)+
실시예 94. 3-(3-싸이클로펜틸아미노-프로프-1-인일)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드
참조예 4에서 제조한 3-(3-브로모-프로프-1-인일)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드 50.0 mg을 N,N-다이메틸포름아마이드 1.0 mL에 녹이고, 싸이클로펜틸아민 21.5 mg 및 탄산세슘 84.0 mg을 가하고 상온에서 밤새도록 교반하였다. 반응혼합물에 에틸아세테이트를 넣어준 후, 증류수로 세척한다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축하여 황색의 액상 잔사를 얻었다. 상기 잔사를 Prep-HPLC(전개용매: 페트놀륨이써/에틸아세테이트 = 1/1)로 정제하여 노란색 액상의 실시예 94의 화합물 35.9 mg (수율: 70.9 %)을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 9.18(brs, 1H), 7.53(s, 1H), 7.47(s, 1H), 7.29-7.28(d, 1H), 7.13(s, 1H), 6.83-6.80(d, 1H), 4.64-4.60(m, 1H), 3.80(s, 3H), 3.67(d, 2H), 3.60-3.56(q, 1H), 3.50-3.48(q, 1H), 3.43-3.36(m, 4H), 1.94-1.86(m, 2H), 1.77-1.71(m, 2H), 1.63-1.54(m, 2H), 1.48-1.42(m, 2H), 1.32-1.30(d, 3H); MS m/z 411.1 (m+H)+
실시예 95. 3-(3-싸이클로프로필아미노-프로프-1-인일)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드
참조예 4에서 제조한 3-(3-브로모-프로프-1-인일)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드을 사용하고, 싸이클로펜틸아민 대신 싸이클로프로필 아민(cyclopropylamine) 14.5 mg을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 94와 동일한 방법으로 실시예 95의 화합물을 제조하였다.
수율: 51.4 %
1H-NMR (CDCl3) δ 8.59(brs, 1H), 7.45-7.42(t, 2H), 7.29-7.28(d, 1H), 7.13-7.13(d, 1H), 6.80-6.80(d, 1H), 4.61-4.56(m, 1H), 3.79(s, 3H), 3.67(s, 2H), 3.59-3.55(q, 1H), 3.51-3.47(q, 1H), 3.40(s, 3H), 2.45-2.42(m, 1H), 1.31-1.30(d, 3H), 0.53-0.49(m, 2H), 0.44-0.41(m, 2H); MS m/z 383.1 (m+H)+
실시예 96. 3-[3-(1-에틸-프로필아미노-프로프-1-인일)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드
참조예 4에서 제조한 3-(3-브로모-프로프-1-인일)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드을 사용하고, 싸이클로펜틸아민 대신 3-아미노펜탄 (3-aminopentane) 22.0 mg을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 94와 동일한 방법으로 실시예 96의 화합물을 제조하였다.
수율: 57.6 %
1H-NMR (CDCl3) δ 8.97-8.96(d, 1H), 7.50(s, 1H), 7.46-7.45(d, 1H), 7.29-7.28(d, 1H), 7.13(s, 1H), 6.83-6.82(d, 1H), 4.64-4.60(m, 1H), 3.81(s, 3H), 3.66(s, 2H), 3.60-3.56(q, 1H), 3.52-3.48(q, 1H), 3.45-3.41(d, 3H), 2.73-2.67(m, 1H), 1.53-1.45(m, 4H), 1.32-1.31(d, 3H), 0.94-0.91(t, 6H); MS m/z 413.1 (m+H)+
실시예 97. 3-(3-쎄크-부틸아미노-프로프-1-인일)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드
참조예 4에서 제조한 3-(3-브로모-프로프-1-인일)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드을 사용하고, 싸이클로펜틸아민 대신 쎄크-부틸아민 (sec-butylamine) 18.5 mg을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 94와 동일한 방법으로 실시예 97의 화합물을 제조하였다.
수율: 47.3 %
1H-NMR (CDCl3) δ 9.25(brs, 1H), 7.53(s, 1H), 7.48-7.47(t, 1H), 7.29-7.28(d, 1H), 7.13-7.12(q, 1H), 6.84-6.83(d, 1H), 5.29-5.23(m, 2H), 4.65-4.61(m, 1H), 3.80(s, 3H), 3.70-3.68(d, 2H), 3.63-3.56(q, 1H), 3.52-3.48(q, 1H), 3.41(s, 3H), 2.94-2.89(q, 1H), 1.59-1.52(m, 1H), 1.43-1.36(m, 1H), 1.32-1.31(d, 3H), 1.11-1.09(d, 3H), 0.96-0.92(t, 3H); MS m/z 399.1 (m+H)+
실시예 98. 3-(3-싸이클로펜틸술파닐-프로프-1-인일)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드
참조예 4에서 제조한 3-(3-브로모-프로프-1-인일)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드을 사용하고, 싸이클로펜틸아민 대신 싸이클로펜탄싸이올 (cyclopentanethiol) 25.8 mg을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 94와 동일한 방법으로 실시예 98의 화합물을 제조하였다.
수율: 78.7 %
MS m/z 428.1 (m+H)+
실시예 99. 3-(3-싸이클로부틸아미노-프로프-1-인일)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드
참조예 4에서 제조한 3-(3-브로모-프로프-1-인일)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드을 사용하고, 싸이클로펜틸아민 대신 싸이클로부틸아민 (cyclobutylamine) 18.0 mg을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 94와 동일한 방법으로 실시예 99의 화합물을 제조하였다.
수율: 61.8 %
MS m/z 397.1 (m+H)+
실시예 100. 2-{3-[3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일카바모일)-페닐]-프로프-2-인일옥시}-프로피오닉산
참조예 4에서 제조한 3-(3-브로모-프로프-1-인일)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드을 사용하고, 싸이클로펜틸아민 대신 락트산 (lactic acid) 22.7 mg을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 94와 동일한 방법으로 실시예 100의 화합물을 제조하였다.
수율: 53.2 %
MS m/z 416.1 (m+H)+
실시예 101. 3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-5-[3-(2-메톡시-1-메틸-에틸아미노)-프로프-1-인일]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드
참조예 4에서 제조한 3-(3-브로모-프로프-1-인일)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드을 사용하고, 싸이클로펜틸아민 대신 2-메톡시아이소프로필아민 (2-methoxyisopropylamine) 22.5 mg을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 94와 동일한 방법으로 실시예 101의 화합물을 제조하였다.
수율: 38.6 %
MS m/z 415.1 (m+H)+
실시예 102. 3-(3-싸이클로헥실아미노-프로프-1-인일)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드
참조예 4에서 제조한 3-(3-브로모-프로프-1-인일)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드을 사용하고, 싸이클로펜틸아민 대신 싸이클로헥실아민 (cyclohexylamine) 25.0 mg을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 94와 동일한 방법으로 실시예 102의 화합물을 제조하였다.
수율: 44.2 %
MS m/z 425.1 (m+H)+
실시예 103. 3-(3,3-다이메틸-부트-1-인일)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(5-메틸-피라진-2-일)-벤즈아마이드
참조예 5에서 제조한 3-브로모-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(5-메틸-피라진-2-일)-벤즈아마이드 150.0 mg을 테트라부틸암모늄플로라이드삼수화물 735.0 mg에 녹이고, 3,3-다이메틸-1-부틴 65.0 mg 및 팔라듐(II)[1,1'-비스 (다이페닐포스피노)페로센]다이클로라이드 13.0 mg을 가하고 85℃에서 밤새도록 교반하였다. 반응혼합물을 에틸아세테이트로 희석한 후, 증류수로 세척한다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축하여 황색의 액상 잔사를 얻었다. 상기 잔사를 Prep-HPLC(전개용매: 페트놀륨이써/에틸아세테이트 = 1/1)로 정제하여 노란색 액상의 실시예 103의 화합물 6.4 mg (수율: 4.8 %)을 제조하였다.
MS m/z 382 (m+H)+
실시예 104. 3-(1-아미노-싸이클로헥실에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(5-메틸-피라진-2-일)-벤즈아마이드
참조예 5에서 제조한 3-브로모-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(5-메틸-피라진-2-일)-벤즈아마이드을 사용하고, 3,3-다이메틸-1-부틴 대신 1-에티닐싸이클로헥실아민 (1-ethynylcyclohexylamine) 97.5 mg을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 103과 동일한 방법으로 실시예 104의 화합물을 제조하였다.
수율: 66.4 %
1H-NMR (CDCl3) δ 9.51(s, 1H), 9.17(s, 1H), 8.18(s, 1H), 7.52(s, 1H), 7.31(s, 1H), 7.07(s, 1H), 4.61-4.59(m, 1H), 3.64-3.60(m, 1H), 3.50(s, 5H), 3.49-3.46(m, 1H), 3.40(s, 3H), 2.55(s, 3H), 2.15(brs, 2H), 1.69-1.67(brs, 6H), 1.28-1.26(d, 3H); MS m/z 421.1 (m+H)+
실시예 105. 3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(5-메틸-피라진-2-일)-5-싸이오펜-2-일에티닐-벤즈아마이드
참조예 5에서 제조한 3-브로모-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(5-메틸-피라진-2-일)-벤즈아마이드을 사용하고, 3,3-다이메틸-1-부틴 대신 2-에티닐싸이오펜 (2-ethynylthiophene) 85.6 mg을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 103과 동일한 방법으로 실시예 105의 화합물을 제조하였다.
수율: 4.9 %
1H-NMR (CDCl3) δ 9.49(s, 1H), 8.44(s, 1H), 8.07(s, 1H), 7.52(s, 1H), 7.42(s, 1H), 7.27-7.24(m, 2H), 6.97-6.95(m, 1H), 4.58-4.57(m, 1H), 3.53-3.51(m, 1H), 3.47-3.44(m, 1H), 3.35(s, 3H), 2.49(s, 3H), 1.28-1.26(d, 3H); MS m/z 408 (m+H)+
실시예 106. 3-(3-아미노-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(5-메틸-피라진-2-일)-벤즈아마이드
참조예 5에서 제조한 3-브로모-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(5-메틸-피라진-2-일)-벤즈아마이드을 사용하고, 3,3-다이메틸-1-부틴 대신 3-아미노페닐아세틸렌 (3-aminophenylacetylene) 92.7 mg을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 103과 동일한 방법으로 실시예 106의 화합물을 제조하였다.
수율: 23.6 %
1H-NMR (CDCl3) δ 11.05(brs, 1H), 9.27(s, 1H), 8.37(s, 1H), 7.74(s, 1H), 7.61(s, 1H), 7.28(s, 1H), 7.08-7.04(m, 1H), 6.74(s, 1H), 6.71-6.69(d, 1H), 6.62-6.60(m, 1H), 5.29(s, 2H), 4.82-4.80(m, 1H), 3.52-3.49(m, 2H), 3.33-3.30(d, 3H), 2.50-2.48(t, 3H), 1.26-1.24(d, 3H); MS m/z 417.1 (m+H)+
실시예 107. 3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(5-메틸-피라진-2-일)-5-(3-피페리딘-1-일-페닐에티닐)-벤즈아마이드
참조예 5에서 제조한 3-브로모-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(5-메틸-피라진-2-일)-벤즈아마이드을 사용하고, 3,3-다이메틸-1-부틴 대신 3-피페리딘페닐아세틸렌 (2-piperidinephenylacetylene) 146.6 mg을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 103과 동일한 방법으로 실시예 107의 화합물을 제조하였다.
수율: 2.5 %
1H-NMR (CDCl3) δ 9.50-9.50(d, 1H), 8.34(s, 1H), 8.08-8.08(d, 1H), 7.54(s, 1H), 7.42-7.41(t, 1H), 7.21-7.13(m, 2H), 7.03-7.02(d, 1H), 6.92-6.86(m, 2H), 4.60-4.56(m, 1H), 3.56-3.52(q, 1H), 3.47-3.44(q, 1H), 3.35-3.33(d, 3H), 3.14-3.11(m, 4H), 2.49(s, 3H), 1.67-1.52(m, 6H), 1.28-1.27(d, 3H); MS m/z 485.3 (m+H)+
실시예 108. 3-(1-히 드록시-싸이클로펜틸에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(5-메틸-피라진-2-일)-벤즈아마이드
참조예 5에서 제조한 3-브로모-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(5-메틸-피라진-2-일)-벤즈아마이드을 사용하고, 3,3-다이메틸-1-부틴 대신 1-에티닐싸이클로펜타놀 (1-ethynylcyclopentanol) 87.2 mg을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 103과 동일한 방법으로 실시예 108의 화합물을 제조하였다.
수율: 21.4 %
MS m/z 410 (m+H)+
실시예 109. 3-(3-히드록시-3-메틸-부트-1-인일)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(5-메틸-피라진-2-일)-벤즈아마이드
참조예 5에서 제조한 3-브로모-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(5-메틸-피라진-2-일)-벤즈아마이드을 사용하고, 3,3-다이메틸-1-부틴 대신 2-메틸-3-부틴-2-올 (2-methyl-3-butyn-2-ol) 66.6 mg을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 103과 동일한 방법으로 실시예 109의 화합물을 제조하였다.
수율: 4.5 %
MS m/z 421.1 (m+H)+
실시예 110. 3-(3-다이에틸아미노-프로프-1-인일)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(5-메틸-피라진-2-일)-벤즈아마이드
참조예 5에서 제조한 3-브로모-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(5-메틸-피라진-2-일)-벤즈아마이드을 사용하고, 3,3-다이메틸-1-부틴 대신 1-다이에틸아미노-2-프로핀 (1-diethylamino-2-propyne) 88.0 mg을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 103과 동일한 방법으로 실시예 110의 화합물을 제조하였다.
수율: 47.9 %
MS m/z 411.1 (m+H)+
실시예 111. 3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(5-메틸-피라진-2-일)-5-피리딘-4-일에티닐-벤즈아마이드
참조예 5에서 제조한 3-브로모-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(5-메틸-피라진-2-일)-벤즈아마이드을 사용하고, 3,3-다이메틸-1-부틴 대신 4-에티닐피리딘(4-ethynylpyridine) 81.6 mg을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 103과 동일한 방법으로 실시예 111의 화합물을 제조하였다.
수율: 9.9 %
MS m/z 403.1 (m+H)+
실시예 112. 3-(3,4-다이메톡시-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(5-메틸-피라진-2-일)-벤즈아마이드
참조예 5에서 제조한 3-브로모-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(5-메틸-피라진-2-일)-벤즈아마이드을 사용하고, 3,3-다이메틸-1-부틴 대신 3,4-다이메톡시페닐아세틸렌 (3,4-dimethoxyphenylacetylene) 128.3 mg을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 103과 동일한 방법으로 실시예 112의 화합물을 제조하였다.
수율: 16.3 %
MS m/z 462.1 (m+H)+
실시예 113. 3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-5-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일에티닐)-N-(5-메틸-피라진-2-일)-벤즈아마이드
참조예 5에서 제조한 3-브로모-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(5-메틸-피라진-2-일)-벤즈아마이드을 사용하고, 3,3-다이메틸-1-부틴 대신 5-에티닐-1-메틸-1H-이미다졸 (5-ethynyl-1-methyl-1H-imidazole) 84.0 mg을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 103과 동일한 방법으로 실시예 113의 화합물을 제조하였다.
수율: 30.7 %
MS m/z 406.1 (m+H)+
실시예 114. 3-(3,5-다이메톡시-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(5-메틸-피라진-2-일)-벤즈아마이드
참조예 5에서 제조한 3-브로모-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(5-메틸-피라진-2-일)-벤즈아마이드을 사용하고, 3,3-다이메틸-1-부틴 대신 1-에티닐-3,5-다이메톡시벤젠 (1-ethynyl-3,5-dimethoxybenzene) 128.3 mg을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 103과 동일한 방법으로 실시예 114의 화합물을 제조하였다.
수율: 10.6 %
MS m/z 462.1 (m+H)+
실시예 115. 3-(3-클로로-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(5-메틸-피라진-2-일)-벤즈아마이드
참조예 5에서 제조한 3-브로모-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(5-메틸-피라진-2-일)-벤즈아마이드을 사용하고, 3,3-다이메틸-1-부틴 대신 3-클로로페닐아세틸렌 (3-chlorophenylacetylene) 108.1 mg을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 103과 동일한 방법으로 실시예 115의 화합물을 제조하였다.
수율: 8.0 %
MS m/z 436 (m+H)+
실시예 116. 3-(3-플루오로-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(5-메틸-피라진-2-일)-벤즈아마이드
참조예 5에서 제조한 3-브로모-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(5-메틸-피라진-2-일)-벤즈아마이드을 사용하고, 3,3-다이메틸-1-부틴 대신 3-플루오로페닐아세틸렌 (3-fluorophenylacetylene) 95.1 mg을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 103과 동일한 방법으로 실시예 116의 화합물을 제조하였다.
수율: 8.2 %
MS m/z 420.2 (m+H)+
실시예 117. 3-(3-다이메틸아미노-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(5-메틸-피라진-2-일)-벤즈아마이드
3-(3-아미노-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드 대신 실시예 106에서 제조한 3-(3-아미노-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(5-메틸-피라진-2-일)-벤즈아마이드 500 mg을 사용하는 것을 제외하고 실시예 14와 동일한 방법으로 3-(3-다이메틸아미노-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(5-메틸-피라진-2-일)-벤즈아마이드 및 3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-5-(3-메틸아미노-페닐에티닐)-N-(5-메틸-피라진-2-일)-벤즈아마이드를 제조한 후, 실시예 117의 화합물만을 분리하였다.
수율: 5.1 %
MS m/z 445.3 (m+H)+
실시예 118. 3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-5-(3-메틸아미노-페닐에티닐)-N-(5-메틸-피라진-2-일)-벤즈아마이드
3-(3-아미노-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드 대신 실시예 106에서 제조한 3-(3-아미노-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(5-메틸-피라진-2-일)-벤즈아마이드 500 mg을 사용하는 것을 제외하고 실시예 14와 동일한 방법으로 3-(3-다이메틸아미노-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(5-메틸-피라진-2-일)-벤즈아마이드 및 3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-5-(3-메틸아미노-페닐에티닐)-N-(5-메틸-피라진-2-일)-벤즈아마이드를 제조한 후, 실시예 118의 화합물만을 분리하였다.
수율: 4.2 %
MS m/z 431.3 (m+H)+
실시예 119. 3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(5-메틸-피라진-2-일)-5-(3-몰포린-4-일-페닐에티닐)-벤즈아마이드
참조예 5에서 제조한 3-브로모-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(5-메틸-피라진-2-일)-벤즈아마이드을 사용하고, 3,3-다이메틸-1-부틴 대신 3-몰포린페닐아세틸렌 (3-morpholinephenylacetylene) 148.1 mg을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 103과 동일한 방법으로 실시예 119의 화합물을 제조하였다.
수율: 1.0 %
MS m/z 487.3 (m+H)+
실시예 120. 3-(4-시아노-페닐에티닐)-N-[1-(2-메톡시-에톡시메틸)-1H-피라졸-3-일]-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-벤즈아마이드
참조예 6에서 제조한 3-브로모-N-[1-(2-메톡시-에톡시메틸)-1H-피라졸]-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-벤즈아마이드 5.1 g을 테트라부틸암모늄플로라이드삼수화물 18.0 g에 녹이고, 4-에티닐벤조니트릴 2.9 g 및 팔라듐(II)[1,1'-비스 (다이페닐포스피노)페로센]다이클로라이드 490.0 mg을 가하고 85℃에서 밤새도록 교반하였다. 반응혼합물을 에틸아세테이트로 희석한 후, 증류수로 세척한다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축하여 황색의 액상 잔사를 얻었다. 상기 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(전개용매: 페트놀륨이써/에틸아세테이트 = 4/1)로 정제하여 노란색 고형의 실시예 120의 화합물 2.1 g (수율: 37.5 %)을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.55(s, 1H), 7.68-7.66(d, 2H), 7.62-7.60(d, 3H), 7.54-7.50(t, 2H), 6.95-6.94(d, 1H), 5.40(s, 2H), 4.65-4.64(m, 1H), 3.64-3.58(m, 3H), 3.54-3.51(m, 3H), 3.42(s, 3H), 3.37(s, 3H), 1.35-1.33(d, 3H); MS m/z 489.1 (m+H)+
실시예 121. 4-[3-[1-(2-메톡시-에톡시메틸)-1H-피라졸-3-일카바모일]-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-페닐에티닐]-벤조산
실시예 120에서 제조한 3-(4-시아노-페닐에티닐)-N-[1-(2-메톡시-에톡시메틸)-1H-피라졸-3-일]-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-벤즈아마이드 0.5 g을 에탄올 20.0 mL을 가하여 녹이고, 수산화나트륨 0.4 g 증류수 10.0 mL에 녹인후, 천천히 가하였다. 반응 혼합물을 밤새도록 환류 교반하였다. 반응혼합물을 감압 농축하여 황색의 고형의 잔사를 얻었다. 상기 잔사를 Prep-HPLC(전개용매: 페트놀륨이써/에틸아세테이트 = 1/1)로 정제하여 백색 고형의 실시예 121의 화합물 95.1 mg (수율: 18.7 %)을 제조하였다.
MS m/z 508.2 (m+H)+
실시예 122. 3-(4-카바모일-페닐에티닐)-N-[1-(2-메톡시-에톡시메틸)-1H-피라졸-3-일]-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-벤즈아마이드
실시예 120에서 제조한 3-(4-시아노-페닐에티닐)-N-[1-(2-메톡시-에톡시메틸)-1H-피라졸-3-일]-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-벤즈아마이드 0.5 g을 에탄올 20.0 mL을 가하여 녹이고, 수산화 나트륨 0.4 g 증류수 10.0 mL에 녹인후, 천천히 가하였다. 반응 혼합물을 밤새도록 환류 교반하였다. 반응혼합물을 감압 농축하여 황색의 고형의 잔사를 얻었다. 상기 잔사를 Prep-HPLC(전개용매: 페트놀륨이써/에틸아세테이트 = 1/1)로 정제하여 백색 고형의 실시예 122의 화합물 123.8 mg (수율: 24.4 %)을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 9.68(brs, 1H), 7.86-7.84(d, 3H), 7.59(s, 1H), 7.53-7.51(m, 3H), 7.26(s, 1H), 6.99-6.98(d, 1H), 6.25(brs, 1H), 5.40(s, 2H), 4.66-4.65(m, 1H), 3.63-3.59(m, 3H), 3.54-3.51(m, 3H), 3.42(s, 3H), 3.38(s, 3H), 1.54(s, 2H), 1.35-1.34(d, 3H); MS m/z 507.2 (m+H)+
실시예 123. 3-벤조[1,3]-다이옥솔-5-일에티닐-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드
단계 1: 5-에티닐-1,3-벤조다이옥솔(5-Ethynyl-benzo[1,3]dioxole)
4-아이오도-3-나이트로톨루엔 대신 1-아이오도-3,4-메틸렌다이옥시벤젠(1-Iodo-3,4-methylenedioxybenzene)을 사용한 것을 제외하고는 참조예 2 단계 1, 단계 2와 동일한 방법으로 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.03-7.01(q, 1H), 6.93-6.92(d, 1H), 6.76-6.74(d, 1H), 5.97(s, 2H), 2.96(s, 1H)
단계 2: 3-벤조[1,3]-다이옥소-5-일에티닐-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드
참조예 1에서 제조한 3-브로모-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드 920.0 mg을 테트라부틸암모늄플로라이드삼수화물 4.0 g에 녹이고, 단계 1에서 제조한 5-에티닐-1,3-벤조다이옥솔 (5-Ethynyl-benzo[1,3]dioxole) 547.0 mg 및 팔라듐(II)[1,1'-비스 (다이페닐포스피노)페로센]다이클로라이드 182.0 mg을 가하고 85℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응혼합물에 얼음물을 넣어 희석한 후, 에틸아세테이트로 2번 추출한다. 유기층을 소금물로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축하여 황색의 액상 잔사를 얻었다. 상기 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(전개용매: 페트놀륨이써/에틸아세테이트 = 4/1)로 정제하여 백색 고형의 실시예 123의 화합물 508.3 mg (수율: 51.3 %)을 제조하였다.
MS m/z 434.1 (m+H)+
실시예 124. 3-(3-시아노메틸-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드
참조예 1에서 제조한 3-브로모-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드을 사용하고, 1-아이오도-3,4-메틸렌다이옥시벤젠 대신 3-아이오도페닐아세토니트릴 (3-iodophenylacetonitrile) 10.0 g을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 123과 동일한 방법으로 실시예 124의 화합물을 제조하였다.
수율: 50.9 %
1H-NMR (CDCl3) δ 8.92(s, 1H), 7.56(s, 1H), 7.50-7.47(m, 3H), 7.41-7.23(m, 4H), 6.84-6.83(d, 1H), 4.63-4.61(m, 1H), 3.78(s, 2H), 3.76(s, 3H), 3.62-3.58(q, 1H), 3.53-3.50(q, 1H), 3.42(s, 3H), 1.34-1.33(d, 3H); MS m/z 429.2 (m+H)+
실시예 125. 3-(1H-인돌-5-일에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드
참조예 1에서 제조한 3-브로모-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드을 사용하고, 1-아이오도-3,4-메틸렌다이옥시벤젠 대신 5-아이오도인돌 (5-iodoindole) 10.0 g을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 123과 동일한 방법으로 실시예 125의 화합물을 제조하였다.
수율: 40.0 %
1H-NMR (CDCl3) δ 8.50(s, 1H), 8.28(s, 1H), 7.87(s, 1H), 7.56(s, 1H), 7.43-7.42(t, 1H), 7.38-7.37(m, 2H), 7.30-7.29(d, 1H), 6.82-6.82(d, 1H), 6.59-6.57(t, 1H), 4.64-4.61(m, 1H), 3.81(s, 3H), 3.62-3.58(q, 1H), 3.54-3.50(q, 1H), 3.42(s, 3H), 1.35-1.33(d, 3H); MS m/z 429.2 (m+H)+
실시예 126. 3-(2,3-다이히드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드
참조예 1에서 제조한 3-브로모-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드을 사용하고, 1-아이오도-3,4-메틸렌다이옥시벤젠 대신 3,4-에틸렌다이옥시아이오도벤젠 (3,4-ethylenedioxyiodobenzene) 10.0 g을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 123과 동일한 방법으로 실시예 126의 화합물을 제조하였다.
수율: 50.1 %
1H-NMR (CDCl3) δ 8.51(s, 1H), 7.52(s, 1H), 7.43-7.42(t, 1H), 7.29-7.29(d, 1H), 7.22-7.21(m, 1H), 7.05-7.01(m, 2H), 6.85-6.81(m, 2H), 4.63-4.61(m, 1H), 4.30-4.26(m, 4H), 3.80(s, 3H), 3.61-3.57(q, 1H), 3.53-3.49(q, 1H), 3.41(s, 3H), 1.33-1.32(d, 3H); MS m/z 448.2 (m+H)+
실시예 127. 3-(2-시아노메틸-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드
참조예 1에서 제조한 3-브로모-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드을 사용하고, 1-아이오도-3,4-메틸렌다이옥시벤젠 대신 2-아이오도페닐아세토니트릴 (2-iodophenylacetonitrile) 10.0 g을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 123과 동일한 방법으로 실시예 127의 화합물을 제조하였다.
수율: 43.9 %
MS m/z 429.2 (m+H)+
실시예 128. 3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-(4-트리플루오로메톡시-페닐에티닐)-벤즈아마이드
참조예 1에서 제조한 3-브로모-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드을 사용하고, 1-아이오도-3,4-메틸렌다이옥시벤젠 대신 4-트리플루오로메톡시아이오도벤젠 (4-trifluoromethoxyiodobenzene) 10.0 g을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 123과 동일한 방법으로 실시예 128의 화합물을 제조하였다.
수율: 47.5 %
MS m/z 474.1 (m+H)+
실시예 129. 3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-(2-트리플루오로메톡시-페닐에티닐)-벤즈아마이드
참조예 1에서 제조한 3-브로모-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드을 사용하고, 1-아이오도-3,4-메틸렌다이옥시벤젠 대신 2-트리플루오로메톡시아이오도벤젠 (2-trifluoromethoxyiodobenzene) 10.0 g을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 123과 동일한 방법으로 실시예 129의 화합물을 제조하였다.
수율: 29.9 %
MS m/z 474.2 (m+H)+
실시예 130. 3-(3-시아노-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드
참조예 1에서 제조한 3-브로모-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드을 사용하고, 1-아이오도-3,4-메틸렌다이옥시벤젠 대신 3-아이오도벤조니트릴 (3-iodobenzonitrile) 10.0 g을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 123과 동일한 방법으로 실시예 130의 화합물을 제조하였다.
수율: 76.1 %
MS m/z 415.2 (m+H)+
실시예 131. 3-(2-시아노-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드
참조예 1에서 제조한 3-브로모-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드을 사용하고, 1-아이오도-3,4-메틸렌다이옥시벤젠 대신 2-아이오도벤조니트릴 (2-iodobenzonitrile) 10.0 g을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 123과 동일한 방법으로 실시예 131의 화합물을 제조하였다.
수율: 38.2 %
MS m/z 415.1 (m+H)+
실시예 132. 3-(3-플루오로-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드
참조예 1에서 제조한 3-브로모-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드을 사용하고, 1-아이오도-3,4-메틸렌다이옥시벤젠 대신 3-플루오로아이오도벤젠 (3-fluoroiodobenzene) 10.0 g을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 123과 동일한 방법으로 실시예 132의 화합물을 제조하였다.
수율: 58.3 %
MS m/z 408.2 (m+H)+
실시예 133. 3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-(3-트리플루오로메톡시-페닐에티닐)-벤즈아마이드
참조예 1에서 제조한 3-브로모-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드을 사용하고, 1-아이오도-3,4-메틸렌다이옥시벤젠 대신 3-트리플루오로메톡시아이오도벤젠 (3-trifluoromethoxyiodobenzene) 10.0 g을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 123과 동일한 방법으로 실시예 133의 화합물을 제조하였다.
수율: 26.1 %
MS m/z 474.1 (m+H)+
실시예 134. 3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3일)-5-[3-(피리딘-2-일메톡시)-프로프-1-인일]-벤즈아마이드
단계 1 : 3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-5-[3-(피리딘-2-일메톡시)-프로프-1-인일]-벤조산 메틸 에스테르
참조예 7에서 제조한 3-(3-히드록시-프로프-1-인일)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-벤조산 메틸 에스테르 1.6 g을 테트라하이드로퓨란 15.0 mL에 녹이고, 2-브로모메틸피리딘 1.46 g, 트리메틸아민 1.15g 및 수소화나트륨 0.68 g을 0℃에서 천천히 가한 후, 밤새도록 교반하였다. 반응혼합물을 증류수로 희석한 후, 에틸아세테이트로 2번 추출하였다. 유기층을 소금물로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축하여 검은색의 액상 잔사를 얻었다. 상기 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(전개용매: 페트놀륨이써/에틸아세테이트 = 2/1)로 정제하여 갈색 고형의 표제화합물 1.8 g (수율: 87.7 %)을 제조하였다.
단계 2 : 3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-5-[3-(피리딘-2-일메톡시)-프로프-1-인일]-벤조산
단계 1에서 제조한 3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-5-[3-(피리딘-2-일메톡시)-프로프-1-인일]-벤조산 메틸 에스테르 1.8 g을 메탄올 25.0 mL에 녹이고, 수산화나트륨 0.8 g을 증류수 20.0 mL에 녹여 천천히 가한 후, 40℃에서 밤새도록 교반하였다. 반응혼합물을 1N 염산을 이용하여 pH 6으로 산성화한 후, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 소금물로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축하여 갈색의 고형의 잔사를 얻었다. 상기 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(전개용매: 페트놀륨이써/에틸아세테이트 = 1/1)로 정제하여 갈색 고형의 표제화합물 1.2 g (수율: 69.0 %)을 제조하였다.
단계 3 : 3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[3-피리딘-2-일메톡시)-프로프-1-인일]-벤즈아마이드
단계 2에서 제조한 3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-5-[3-(피리딘-2-일메톡시)-프로프-1-인일]-벤조산 1.2 g을 N,N-다이메틸포름아마이드 30.0 mL에 녹이고, HATU 1.28 g, 다이아이소프로필에틸아민 0.65 g 및 1-메틸-1H-피라졸-3-일아민 0.65 g을 가하여, 상온에서 밤새도록 교반하였다. 반응혼합물에 염화암모늄 수용액으로 희석한 후, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축하여 검은색의 액상 잔사를 얻었다. 상기 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(전개용매: 다이클로로메탄/메탄올 = 100/1)로 정제하여 갈색 고형의 실시예 134의 화합물 950.0 mg (수율: 64.0 %)을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 9.19(s, 1H), 8.59-8.58(d, 1H), 7.74-7.70(m, 1H), 7.50-7.46(m, 3H), 7.29-7.28(d, 1H), 7.23-7.20(m, 1H), 7.15-7.15(d, 1H), 6.83-6.82(d, 1H), 4.80(s, 2H), 4.60-4.56(m, 1H), 4.51(s, 2H), 3.74(s, 3H), 3.59-3.47(m, 2H), 3.40(s, 3H), 1.31-1.29(d, 3H); MS m/z 435.2 (m+H)+
실시예 135. 3-[3-(4-플루오로-벤질옥시)-프로프-1-인일]-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드
참조예 7에서 제조한 3-(3-히드록시-프로프-1-인일)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-벤조산 메틸 에스테르을 사용하고, 2-브로모메틸피리딘 대신 4-플루오로벤질 브로마이드 (4-fluorobenzyl bromide) 1.60 g을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 134와 동일한 방법으로 실시예 135의 화합물을 제조하였다.
수율: 49.3 %
1H-NMR (CDCl3) δ 8.55(s, 1H), 7.48(s, 1H), 7.44-7.44(d, 1H), 7.39-7.35(m, 2H), 7.29-7.29(d, 1H), 7.17-7.16(d, 1H), 7.08-7.03(m, 2H), 6.80-6.80(d, 1H), 4.63(s, 2H), 4.60-4.59(m, 1H), 4.39(s, 2H), 3.79(s, 3H), 3.60-3.56(q, 1H), 3.52-3.48(q, 1H), 3.41(s, 3H), 1.32-1.31(d, 3H); MS m/z 452.2 (m+H)+
실시예 136. 3-(3-싸이클로프로필메톡시-프로프-1-인일)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드
참조예 7에서 제조한 3-(3-히드록시-프로프-1-인일)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-벤조산 메틸 에스테르을 사용하고, 2-브로모메틸피리딘 대신 싸이클로프로필메틸 브로마이드 (cyclopropylmethyl bromide) 1.15 g을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 134와 동일한 방법으로 실시예 136의 화합물을 제조하였다.
수율: 59.7 %
MS m/z 398.2 (m+H)+
실시예 137. 3-[3-(2-메톡시-에톡시)-프로프-1-인일]-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드
참조예 7에서 제조한 3-(3-히드록시-프로프-1-인일)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-벤조산 메틸 에스테르을 사용하고, 2-브로모메틸피리딘 대신 2-클로로에틸메틸 이써 (2-chloroethyl methyl ether) 0.80 g을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 134와 동일한 방법으로 실시예 137의 화합물을 제조하였다.
수율: 27.2 %
MS m/z 402.2 (m+H)+
실시예 138. 3-[3-(2-메톡시-에톡시)-프로프-1-인일]-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(5-메틸-피라진-2-일)-벤즈아마이드
참조예 7에서 제조한 3-(3-히드록시-프로프-1-인일)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-벤조산 메틸 에스테르을 사용하고, 2-브로모메틸피리딘 대신 2-클로로에틸메틸 이써 (2-chloroethyl methyl ether) 0.80 g 을 사용하고, 1-메틸-1H-피라졸-3-일아민 대신 5-메틸피라진-2-일아민을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 134와 동일한 방법으로 실시예 138의 화합물을 제조하였다.
수율: 60.8 %
1H-NMR (CDCl3) δ 9.56(s, 1H), 8.43(s, 1H), 8.15(s, 1H), 7.53-7.49(d, 2H), 7.20(s, 1H), 4.65-4.60(m, 1H), 4.45(s, 2H), 3.79-3.76(m, 2H), 3.64-3.42(m, 4H), 3.33(s, 6H), 2.57(s, 3H), 1.34-1.32(d, 3H); MS m/z 414.2 (m+H)+
실시예 139. 3-[3-(4-플루오로-벤질옥시)-프로프-1-인일]-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(5-메틸-피라진-2-일)-벤즈아마이드
참조예 7에서 제조한 3-(3-히드록시-프로프-1-인일)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-벤조산 메틸 에스테르을 사용하고, 2-브로모메틸피리딘 대신 4-플루오로벤질 브로마이드 (4-fluorobenzyl bromide) 1.60 g을 사용하고, 1-메틸-1H-피라졸-3-일아민 대신 5-메틸피라진-2-일아민을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 134와 동일한 방법으로 실시예 139의 화합물을 제조하였다.
수율: 13.9 %
MS m/z 464.2 (m+H)+
실시예 140. 3-(3-아미노-4-메틸-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드
참조예 8에서 제조한 3-(3-아미노-4-메틸-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-벤조산 1.5 g을 N,N-다이메틸포름아마이드 10.0 mL에 녹이고, HATU 2.5 g, 트리메틸아민 1.3 g 및 1-메틸-1H-피라졸-3-일아민 640.0 mg을 가하여, 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응혼합물에 얼음물 20.0mL로 희석한 후, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 소금물로 씻어준후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축하여 검은색의 액상 잔사를 얻었다. 상기 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(전개용매: 페트놀륨이써/에틸아세테이트 = 5/1)로 정제하여 백색 고형의 실시예 140의 화합물 1.5 g (수율: 81.1 %)을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 9.04(s, 1H), 7.52(s, 1H), 7.45-7.44(t, 1H), 7.28-7.26(m, 1H), 7.21-7.20(t, 1H), 7.04-7.02(d, 1H), 6.89-6.83(m, 3H), 4.62-4.60(m, 1H), 3.74(s, 3H), 3.61-3.57(m, 2H), 3.52-3.48(m, 1H), 3.41(s, 3H), 2.18(s, 3H), 1.33-1.31(d, 3H); MS m/z 419.2 (m+H)+
실시예 141. 3-(3-아미노-4-메틸-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(5-메틸-피라진-2-일)-벤즈아마이드
참조예 8에서 제조한 3-(3-아미노-4-메틸-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-벤조산을 사용하고, 1-메틸-1H-피라졸-3-일아민 대신 5-메틸피라진-2-일아민을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 140과 동일한 방법으로 백색 고형의 실시예 141의 화합물 52.0 mg (수율: 30.9 %)을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 9.56(s, 1H), 7.92(s, 1H), 7.73(s, 1H), 7.19-7.18(m, 2H), 7.03-7.01(m, 1H), 6.89-6.86(m, 2H), 4.64-4.63(m, 1H), 4.36-4.33(t, 2H), 3.65-3.59(m, 3H), 3.53-3.49(m, 1H), 3.42(s, 3H), 2.52-2.48(t, 2H), 2.40(s, 3H), 2.34-2.31(t, 2H), 2.18(s, 3H), 1.34-1.33(d, 3H); MS m/z 431.2 (m+H)+
실시예 142. 3-[3-(3-시아노-프로필아미노)-4-메틸-페닐에티닐]-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(5-메틸-피라진-2-일)-벤즈아마이드
실시예 141에서 제조한 3-(3-아미노-4-메틸-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(5-메틸-피라진-2-일)-벤즈아마이드을 사용하고, 프로피오닐 클로라이드 대신 4-브로모부티로니트릴(4-bromobutyronitrile)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 65와 동일한 방법으로 백색 고형의 실시예 142의 화합물 20.1 mg (수율: 10.4 %)을 제조하였다.
MS m/z 498.2 (m+H)+
실시예 143. 3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-5-(2-메톡시-페닐에티닐)-N-(5-메틸-피라진-2-일)-벤즈아마이드
참조예 9에서 제조한 3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-5-(2-메톡시-페닐에티닐)-벤조산 200.0 mg을 다이클로로메탄 1.0 mL에 녹이고, N,N-다이메틸포름아마이드를 촉매로 1-2 방울 넣은 후, 옥살릭클로라이드 385.0 mg을 가하여, 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 감압 농축하고, 피리딘 5.0mL로 녹인 후, 5-메틸피라진-2-일아민 96.0 mg을 넣어준 후, 상온에서 밤새도록 교반하였다. 반응혼합물을 에틸아세테이트로 추출한 후, 유기층을 증류수로 씻어준 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축하여 검은색의 액상 잔사를 얻었다. 상기 잔사를 Prep-HLPC(전개용매: 페트놀륨이써/에틸아세테이트 = 1/1)로 정제하여 무색 액상의 실시예 143의 화합물 106.9 mg (수율: 40.7 %)을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 9.58-9.58(d, 1H), 8.53(s, 1H), 8.15(s, 1H), 7.65(s, 1H), 7.52-7.49(m, 2H), 7.38-7.27(m, 2H), 6.99-6.92(m, 2H), 4.69-4.63(m, 1H), 3.94(s, 3H), 3.64-3.59(q, 1H), 3.55-3.47(m, 2H), 3.43(s, 3H), 2.56(s, 3H), 1.36-1.34(d, 3H); MS m/z 432.2 (m+H)+
실시예 144. N-(5-시아노-피리딘-2-일)-3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-5-(2-메톡시-페닐에티닐)-벤즈아마이드
참조예 9에서 제조한 3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-5-(2-메톡시-페닐에티닐)-벤조산을 사용하고, 5-메틸피라진-2-일아민 대신 2-아미노-5-시아노피리딘 (2-amino-5-cyanopyridine) 236.0 mg을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 143과 동일한 방법으로 실시예 144의 화합물을 제조하였다.
수율: 18.0 %
MS m/z 442.1 (m+H)+
실시예 145. 3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-5-(2-메톡시-페닐에티닐)-N-[5-(몰포린-4-카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아마이드
참조예 9에서 제조한 3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-5-(2-메톡시-페닐에티닐)-벤조산을 사용하고, 5-메틸피라진-2-일아민 대신 (6-아미노피리딘-3-일)-몰포린-4-일메타논((6-aminopyridin-3-yl)-morpholin-4-ylmethanone) 411.0 mg을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 143과 동일한 방법으로 실시예 145의 화합물을 제조하였다.
수율: 8.7 %
MS m/z 530.2 (m+H)+
실시예 146. 3-[3-(3-시아노-프로폭시)-페닐에티닐]-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드
참조예 1 단계 2에서 제조한 3-브로모-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-벤조산 메틸 에스테르을 사용하고, 테트라하이드로-2-(2-프로피닐옥시)-2H-피란 대신 3-시아노프로폭시-페닐아세틸렌 1.0 g 을 사용한 것을 제외하고는, 참조예 7과 동일한 방법으로 중간체 580 mg을 제조하여, 3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-5-[3-(피리딘-2-일메톡시)-프로프-1-인일]-벤조산 대신 상기 생성된 중간체를 사용하는 것을 제외하고 실시예 134의 단계 3과 동일한 방법으로 실시예 146의 화합물 120.6 mg (수율: 63.8 %)을 제조하였다.
MS m/z 473.2 (m+H)+
실시예 147. 3-(3-아미노-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(5-메틸-피리딘-2-일)-벤즈아마이드
참조예 1 단계 2에서 제조한 3-브로모-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-벤조산 메틸 에스테르을 사용하고, 테트라하이드로-2-(2-프로피닐옥시)-2H-피란 대신 3-에티닐아닐린 1.0 g 을 사용한 것을 제외하고는, 참조예 7과 동일한 방법으로 중간체 784 mg를 제조하여, 3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-5-[3-(피리딘-2-일메톡시)-프로프-1-인일]-벤조산 대신 상기 생성된 중간체를 사용하고 1-메틸-1H-피라졸-3-일아민 대신 2-아미노-5-메틸피리딘 (2-amino-5-methylpyridine) 214.0 mg을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 134의 단계 3과 동일한 방법으로 실시예 147의 화합물을 제조하였다.
수율: 56.4 %
1H-NMR (CDCl3) δ 8.71(s, 1H), 8.28-8.25(d, 1H), 8.10(s, 1H), 7.61-7.56(m, 2H), 7.48-7.47(t, 1H), 7.24-7.24(d, 1H), 7.16-7.12(m, 1H), 6.95-6.93(d, 1H), 6.85(s, 1H), 6.69-6.67(q, 1H), 4.66-4.62(m, 1H), 3.75(brs, 1H), 3.62-3.58(q, 1H), 3.53-3.49(m, 1H), 3.40(s, 3H), 2.31(s, 3H), 1.35-1.33(d, 3H); MS m/z 416.2 (m+H)+
실시예 148. 3-(3-아미노-페닐에티닐)-N-(5-시아노-피리딘-2-일)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-벤즈아마이드
참조예 1 단계 2에서 제조한 3-브로모-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-벤조산 메틸 에스테르을 사용하고, 테트라하이드로-2-(2-프로피닐옥시)-2H-피란 대신 3-에티닐아닐린 1.0 g 을 사용한 것을 제외하고는, 참조예 7과 동일한 방법으로 중간체 839 mg을 제조하여, 3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-5-[3-(피리딘-2-일메톡시)-프로프-1-인일]-벤조산 대신 상기 생성된 중간체를 사용하고 1-메틸-1H-피라졸-3-일아민 대신 2-아미노-5-시아노피리딘 (2-amino-5-cyanopyridine) 236.0 mg을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 134의 단계 3과 동일한 방법으로 실시예 149의 화합물을 제조하였다.
수율: 45.5 %
1H-NMR (CDCl3) δ 8.71(s, 1H), 8.60-8.60(d, 1H), 8.53-8.50(d, 1H), 8.02-7.99(q, 1H), 7.59(s, 1H), 7.47-7.46(d, 1H), 7.28-7.28(d, 1H), 7.17-7.13(m, 1H), 6.96-6.94(d, 1H), 6.86(s, 1H), 6.71-6.68(q, 1H), 4.69-4.63(m, 1H), 3.75(brs, 1H), 3.60-3.59(q, 1H), 3.55-3.54(q, 1H), 3.43(s, 3H), 1.36-1.34(d, 3H); MS m/z 427.2 (m+H)+
실시예 149. 6-[3-(3-아미노-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-벤조일아미노]-니코틴산
참조예 1 단계 2에서 제조한 3-브로모-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-벤조산 메틸 에스테르을 사용하고, 테트라하이드로-2-(2-프로피닐옥시)-2H-피란 대신 3-에티닐아닐린 1.0 g을 사용한 것을 제외하고는, 참조예 7과 동일한 방법으로 중간체 1040 mg을 제조하여, 3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-5-[3-(피리딘-2-일메톡시)-프로프-1-인일]-벤조산 대신 상기 생성된 중간체를 사용하고 1-메틸-1H-피라졸-3-일아민 대신 6-아미노니코티닉산 (6-aminonicotinic acid) 274.0 mg을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 134의 단계 3과 동일한 방법으로 실시예 149의 화합물을 제조하였다.
수율: 47.4 %
1H-NMR (CDCl3) δ 11.3(s, 1H), 8.91-8.90(t, 1H), 8.32(s, 2H), 7.79(s, 1H), 7.64-7.64(d, 1H), 7.38-7.35(m, 2H), 7.27(brs, 1H), 7.16(brs, 1H), 4.85-4.83(m, 1H), 3.53-3.48(m, 2H), 3.31(s, 3H), 1.27-1.23(t, 3H); MS m/z 446.2 (m+H)+
실시예 150. 3-(3-아미노-페닐에티닐)-N-[1-(2-메톡시-에톡시메틸)-1H-피라졸-3-일]-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-벤즈아마이드
참조예 1 단계 2에서 제조한 3-브로모-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-벤조산 메틸 에스테르을 사용하고, 2-프로프-2-닐옥시-2H-3,4,5,6-테트라하이드로퓨란 대신 3-에티닐아닐린 1.0 g 을 사용한 것을 제외하고는, 참조예 7과 동일한 방법으로 중간체 976 mg을 제조하여, 3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-5-[3-(피리딘-2-일메톡시)-프로프-1-인일]-벤조산 대신 상기 생성된 중간체를 사용하고 1-메틸-1H-피라졸-3-일아민 대신 1-(2-메톡시-에톡시메틸)-1H-피라졸-3-일아민 (1-(2-methoxy-ethoxymethyl)-1H-pyrazol-3-ylamine) 339.0 mg을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 134의 단계 3과 동일한 방법으로 실시예 150의 화합물을 제조하였다.
수율: 72.9 %
1H-NMR (CDCl3) δ 8.61(s, 1H), 7.54-7.52(t, 1H), 7.44(s, 1H), 7.23(s, 1H), 7.16-7.12(m, 1H), 6.94-6.92(d, 2H), 6.85(s, 1H), 6.70-6.67(m, 1H), 5.38(s, 2H), 4.64-4.60(m, 1H), 3.88(brs, 2H), 3.63-3.57(m, 3H), 3.53-3.49(m, 3H), 3.42-3.40(d, 3H), 3.36(s, 3H), 1.34-1.24(t, 3H); MS m/z 479.3 (m+H)+
실시예 151. 3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(5-메틸-피라진-2-일)-5-[3-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐에티닐]-벤즈아마이드
참조예 1 단계 2에서 제조한 3-브로모-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-벤조산 메틸 에스테르을 사용하고, 2-프로프-2-닐옥시-2H-3,4,5,6-테트라하이드로퓨란 대신 3-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐아세틸렌 1.0 g을 사용한 것을 제외하고는, 참조예 7과 동일한 방법으로 중간체 816 mg을 제조하여, 3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-5-[3-(피리딘-2-일메톡시)-프로프-1-인일]-벤조산 대신 상기 생성된 중간체를 사용하고 1-메틸-1H-피라졸-3-일아민 대신 5-메틸피라진-2-아민 (5-methylpyrazine-2-amine) 216.0 mg을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 134의 단계 3과 동일한 방법으로 실시예 151의 화합물을 제조하였다.
수율: 21.2 %
1H-NMR (CDCl3) δ 9.58(s, 1H), 8.73-8.63(brs, 1H), 8.14-8.13(d, 1H), 7.64(s, 1H), 7.51(s, 1H), 7.28-7.25(m, 2H), 7.15-7.13(d, 1H), 7.06(s, 1H), 6.93-6.91(d, 1H), 4.68-4.64(m, 1H), 4.24-4.21(m, 2H), 3.63-3.59(q, 1H), 3.54-3.51(q, 1H), 3.42(s, 3H), 3.14-3.11(t, 2H), 2.90(s, 4H), 2.56-2.55(d, 3H), 1.94-1.90(d, 4H), 1.36-1.30(t, 3H); MS m/z 515.3 (m+H)+
실시예 152. N-(5-시아노-피리딘-2-일)-3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-5-[3-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐에티닐]-벤즈아마이드
참조예 1 단계 2에서 제조한 3-브로모-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-벤조산 메틸 에스테르을 사용하고, 2-프로피-2-닐옥시-2H-3,4,5,6-테트라하이드로퓨란 대신 3-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐아세틸렌 1.0 g 을 사용한 것을 제외하고는, 참조예 7과 동일한 방법으로 중간체 913 mg을 제조하여, 3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-5-[3-(피리딘-2-일메톡시)-프로프-1-인일]-벤조산 대신 상기 생성된 중간체를 사용하고 1-메틸-1H-피라졸-3-일아민 대신 2-아미노-5-시아노피리딘 (2-amino-5-cyanopyridine) 236.0 mg을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 134의 단계 3과 동일한 방법으로 실시예 152의 화합물을 제조하였다.
수율: 12.4 %
MS m/z 525.2 (m+H)+
실시예 153. 3-[3-(2-메톡시-에톡시)-페닐에티닐]-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(5-메틸-피라진-2-일)-벤즈아마이드
참조예 1 단계 2에서 제조한 3-브로모-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-벤조산 메틸 에스테르을 사용하고, 2-프로피-2-닐옥시-2H-3,4,5,6-테트라하이드로퓨란 대신 3-(2-메톡시-에톡시)-페닐아세틸렌 1.0 g 을 사용한 것을 제외하고는, 참조예 7과 동일한 방법으로 중간체 851 mg을 제조하여, 3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-5-[3-(피리딘-2-일메톡시)-프로프-1-인일]-벤조산 대신 상기 생성된 중간체를 사용하고 1-메틸-1H-피라졸-3-일아민 대신 5-메틸피라진-2-아민 (5-methylpyrazine-2-amine) 216.0 mg을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 134의 단계 3과 동일한 방법으로 실시예 153의 화합물을 제조하였다.
수율: 37.2 %
MS m/z 476.2 (m+H)+
실시예 154. N-(5-시아노-피리딘-2-일)-3-[3-(2-메톡시-에톡시)-페닐에티닐]-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-벤즈아마이드
참조예 1 단계 2에서 제조한 3-브로모-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-벤조산 메틸 에스테르을 사용하고, 2-프로피-2-닐옥시-2H-3,4,5,6-테트라하이드로퓨란 대신 3-(2-메톡시-에톡시)-페닐아세틸렌 1.0 g 을 사용한 것을 제외하고는, 참조예 7과 동일한 방법으로 중간체 791 mg을 제조하여, 1-메틸-1H-피라졸-3-일아민 대신 2-아미노-5-시아노피리딘 (2-amino-5-cyanopyridine) 236.0 mg을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 134의 단계 3과 동일한 방법으로 실시예 154의 화합물을 제조하였다.
수율: 18.8 %
MS m/z 486.2 (m+H)+
실시예 155. 3-(4-플루오로-3-니트로-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3일)-벤즈아마이드
참조예 10에서 제조한 3-에티닐-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드 200.0 mg을 테트라부틸암모늄플로라이드삼수화물 992.0 mg에 녹이고, 1-플루오로-4-아이오도-2-니트로벤젠 250.0 mg 및 팔라듐(II)[1,1'-비스 (다이페닐포스피노)페로센]다이클로라이드 44.0 mg을 가하고 85℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 에틸아세테이트로 희석한 후, 증류수로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축하여 황색의 액상 잔사를 얻었다. 상기 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(전개용매: 페트놀륨이써/에틸아세테이트 = 8/1)로 정제하여 노란색 액상의 실시예 155의 화합물 150.0 mg (수율: 52.6 %)을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 9.15(brs, 1H), 8.22-8.20(q, 1H), 7.76-7.74(m, 1H), 7.60(s, 1H), 7.51(s, 1H), 7.33-7.24(m, 3H), 6.86(s, 1H), 4.64-4.63(m, 1H), 3.78-3.78(d, 3H), 3.62-3.58(q, 1H), 3.54-3.49(q, 1H), 3.42(s, 3H), 1.34-1.33(d, 3H); MS m/z 453.1 (m+H)+
실시예 156. 3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-(3-메틸-피리딘-2-일에티닐)-벤즈아마이드
참조예 10에서 제조한 3-에티닐-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드을 사용하고, 1-플루오로-4-아이오도-2-니트로벤젠 대신 2-아이오도-3-메틸피리딘 (2-iodo-3-methylpyridine) 205.0 mg을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 155와 동일한 방법으로 실시예 156의 화합물을 제조하였다.
수율: 11.8 %
1H-NMR (CDCl3) δ 9.44(s, 1H), 8.46(s, 1H), 7.69-7.45(m, 4H), 7.31-7.29(m, 2H), 7.17(s, 1H), 6.84(s, 1H), 4.59-4.58(d, 1H), 3.69(s, 3H), 3.60-3.56(m, 1H), 3.51-3.48(m, 1H), 3.40(s, 3H), 2.49(s, 3H), 1.32-1.30(d, 3H); MS m/z 405.5 (m+H)+
실시예 157. 3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3일)-5-피리미딘-5-일에티닐-벤즈아마이드
참조예 10에서 제조한 3-에티닐-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드을 사용하고, 1-플루오로-4-아이오도-2-니트로벤젠 대신 5-아이오도피리미딘 (5-iodopyrimidine) 193.0 mg을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 155와 동일한 방법으로 실시예 157의 화합물을 제조하였다.
수율: 31.5 %
1H-NMR (CDCl3) δ 8.97(s, 1H), 8.86-8.83(d, 1H), 7.73(s, 1H), 7.60(s, 1H), 7.51-7.39(m, 1H), 7.34-7.26(m, 2H), 6.94-6.81(d, 1H), 4.64(s, 1H), 3.79-3.74(d, 3H), 3.59(m, 1H), 3.53(m, 1H), 3.42-3.36(d, 3H), 1.34-1.33(d, 3H); MS m/z 392.4 (m+H)+
실시예 158. 3-(5-시아노-피리딘-3-일에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3일)-벤즈아마이드
참조예 10에서 제조한 3-에티닐-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드을 사용하고, 1-플루오로-4-아이오도-2-니트로벤젠 대신 5-아이오도-니코티노니트릴 (5-iodo-nicotinonitrile) 215.0 mg을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 155와 동일한 방법으로 실시예 158의 화합물을 제조하였다.
수율: 27.4 %
1H-NMR (CDCl3) δ 9.45(s, 1H), 9.04(s, 1H), 8.83(s, 1H), 8.26(s, 1H), 7.61(s, 1H), 7.53(s, 1H), 7.29-7.23(m, 1H), 6.83(s, 1H), 4.63(s, 1H), 3.76(s, 3H), 3.62-3.58(m, 1H), 3.53-3.51(m, 1H), 3.42(s, 3H), 3.34-3.33(d, 1H), 1.34-1.33(s, 3H); MS m/z 416.5 (m+H)+
실시예 159. 3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-(4-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일에티닐)-벤즈아마이드
참조예 10에서 제조한 3-에티닐-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드을 사용하고, 1-플루오로-4-아이오도-2-니트로벤젠 대신 2-아이오도-4-(트리플루오로메틸)피리미딘 (2-iodo-4-(trifluoromethyl)pyrimidine) 257.0 mg을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 155와 동일한 방법으로 실시예 159의 화합물을 제조하였다.
수율: 10.2 %
1H-NMR (CDCl3) δ 8.61(s, 1H), 7.67(m, 1H), 7.57(s, 1H), 7.50-7.46(d, 2H), 7.29(s, 1H), 6.80(s, 1H), 4.62(s, 1H), 3.82(s, 3H), 3.58-3.57(m, 1H), 3.52(m, 1H), 3.41(s, 3H), 1.33-1.32(d, 3H); MS m/z 460.2 (m+H)+
실시예 160. 3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-5-(4-메톡시-피리미딘-2-일에티닐)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드
참조예 10에서 제조한 3-에티닐-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드을 사용하고, 1-플루오로-4-아이오도-2-니트로벤젠 대신 2-아이오도-4-메톡시피리미딘 (2-iodo-4-methoxypyrimidine) 221.0 mg을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 155와 동일한 방법으로 실시예 160의 화합물을 제조하였다.
수율: 36.3 %
1H-NMR (CDCl3) δ 9.08-8.97(d, 1H), 8.01-7.85(d, 1H), 7.69-7.23(m, 4H), 7.03(s, 1H), 6.83(s, 1H), 4.75-4.73(d, 1H), 3.96-3.84(m, 1H), 3.80(s, 3H), 3.65-3.42(m, 4H), 3.38-3.37(d, 3H), 1.37-1.33(m, 3H); MS m/z 422.5 (m+H)+
실시예 161. 3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-5-(6-메톡시-피리다진-3-일에티닐)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3일)-벤즈아마이드
참조예 10에서 제조한 3-에티닐-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드을 사용하고, 1-플루오로-4-아이오도-2-니트로벤젠 대신 3-아이오도-6-메톡시피리다진 (3-iodo-6-methoxypyridazine) 221.0 mg을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 155와 동일한 방법으로 실시예 161의 화합물을 제조하였다.
수율: 35.3 %
1H-NMR (CDCl3) δ 7.85-7.76(d, 2H), 7.69-7.46(m, 3H), 7.33-7.22(m, 1H), 7.02-6.81(m, 2H), 4.73-4.62(m, 1H), 4.09(s, 1H), 3.91-3.76(m, 4H), 3.70-3.34(m, 4H), 1.35-1.32(t, 3H); MS m/z 422.5 (m+H)+
실시예 162. 3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일에티닐)-벤즈아마이드
참조예 10에서 제조한 3-에티닐-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드을 사용하고, 1-플루오로-4-아이오도-2-니트로벤젠 대신 2-아이오도-3-(트리플루오로메틸)피리딘 (2-iodo-3-(trifluoromethyl)pyridine) 256.0 mg을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 155와 동일한 방법으로 실시예 162의 화합물을 제조하였다.
수율: 29.5 %
1H-NMR (CDCl3) δ 7.99-7.93(m, 2H), 7.83-7.38(m, 3H), 7.28-7.23(m, 2H), 6.99-6.90(m, 2H), 4.63-4.56(m, 1H), 3.79-3.78(d, 3H), 3.57-3.48(m, 2H), 3.41-3.33(m, 3H), 1.33-1.30(d, 3H); MS m/z 459.2 (m+H)+
실시예 163. 3-(2,4-다이메톡시-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드
참조예 10에서 제조한 3-에티닐-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드을 사용하고, 1-플루오로-4-아이오도-2-니트로벤젠 대신 2,4-다이메톡시아이오도벤젠 (2,4-dimethoxyiodobenzene) 247.0 mg을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 155와 동일한 방법으로 실시예 163의 화합물을 제조하였다.
수율: 7.9 %
MS m/z 450.2 (m+H)+
실시예 164. 3-(2,6-다이메톡시-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드
참조예 10에서 제조한 3-에티닐-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드을 사용하고, 1-플루오로-4-아이오도-2-니트로벤젠 대신 2-아이오도-1,3-다이메톡시벤젠 (2-iodo-1,3-dimethoxybenzene) 247.0 mg을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 155와 동일한 방법으로 실시예 164의 화합물을 제조하였다.
수율: 12.1 %
MS m/z 450.2 (m+H)+
실시예 165. 3-(2,3-다이메톡시-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드
참조예 10에서 제조한 3-에티닐-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드을 사용하고, 1-플루오로-4-아이오도-2-니트로벤젠 대신 1-아이오도-2,3-다이메톡시벤젠 (1-iodo-2,3-dimethoxybenzene) 247.0 mg을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 155와 동일한 방법으로 실시예 165의 화합물을 제조하였다.
수율: 8.1 %
MS m/z 450.2 (m+H)+
실시예 166. 3-(2,5-다이메톡시-4-메틸-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드
참조예 10에서 제조한 3-에티닐-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드을 사용하고, 1-플루오로-4-아이오도-2-니트로벤젠 대신 2,5-다이메톡시-4-아이오도톨루엔 (2,5-dimethoxy-4-iodotoluene) 260.0 mg을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 155와 동일한 방법으로 실시예 166의 화합물을 제조하였다.
수율: 23.8 %
MS m/z 464.2 (m+H)+
실시예 167. 3-(5-아세틸-2-메톡시-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드
참조예 10에서 제조한 3-에티닐-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드을 사용하고, 1-플루오로-4-아이오도-2-니트로벤젠 대신 3'-아이오도-4'-메톡시아세토페논 (3'-iodo-4'-methoxyacetophenone) 259.0 mg을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 155와 동일한 방법으로 실시예 167의 화합물을 제조하였다.
수율: 20.2 %
MS m/z 462.2 (m+H)+
실시예 168. 3-(4-플루오로-2-니트로-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드
참조예 10에서 제조한 3-에티닐-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드을 사용하고, 1-플루오로-4-아이오도-2-니트로벤젠 대신 1-플루오로-4-아이오도-3-니트로벤젠 (1-fluoro-4-iodo-3-nitrobenzene) 250.0 mg을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 155와 동일한 방법으로 실시예 168의 화합물을 제조하였다.
수율: 26.3 %
MS m/z 453.1 (m+H)+
실시예 169. 3-(2-히드록시-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드
참조예 10에서 제조한 3-에티닐-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드을 사용하고, 1-플루오로-4-아이오도-2-니트로벤젠 대신 2-아이오도-페놀 (2-iodo-phenol) 206.0 mg을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 155와 동일한 방법으로 실시예 169의 화합물을 제조하였다.
수율: 59.6 %
MS m/z 406.2 (m+H)+
실시예 170. 3-(2-메톡시메톡시-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드
참조예 10에서 제조한 3-에티닐-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드을 사용하고, 1-플루오로-4-아이오도-2-니트로벤젠 대신 1-아이오도-2-(메톡시메톡시)벤젠 (1-iodo-2-(methoxymethoxy)benzene) 247.0 mg을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 155와 동일한 방법으로 실시예 170의 화합물을 제조하였다.
수율: 22.0 %
MS m/z 450.2 (m+H)+
실시예 171. 3-(2-에톡시-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드
참조예 10에서 제조한 3-에티닐-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드을 사용하고, 1-플루오로-4-아이오도-2-니트로벤젠 대신 1-에톡시-2-아이오도벤젠 (1-ethoxy-2-iodobenzene) 232.0 mg을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 155와 동일한 방법으로 실시예 171의 화합물을 제조하였다.
수율: 20.8 %
MS m/z 434.2 (m+H)+
실시예 172. {2-[3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일카바모일)-페닐에티닐]-페녹시}-아세틱산 메틸 에스테르
참조예 10에서 제조한 3-에티닐-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드을 사용하고, 1-플루오로-4-아이오도-2-니트로벤젠 대신 2-(2-아이오도페녹시)-아세틱산 메틸 에스테르 (2-(2-iodophenoxy)-acetic acid methyl ester) 273.0 mg을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 155와 동일한 방법으로 실시예 172의 화합물을 제조하였다.
수율: 15.4 %
MS m/z 478.2 (m+H)+
실시예 173. 3-(2-아미노-4-플루오로-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드
실시예 168에서 제조한 3-(4-플루오로-2-니트로-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드 70.0 mg을 에탄올 3.0 mL에 녹이고, 철 43.0 mg 및 염화암모늄 40.0 mg을 증류수 3.0 mL에 녹인 용액을 가하고 밤새도록 환류시키며 교반하였다. 반응혼합물을 셀라이트 패드를 이용하여 필터한 후, 여액을 감압 농축한다. 얻어진 잔사를 에틸아세테이트로 2번 추출한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축하여 검은색의 액상 잔사를 얻었다. 상기 잔사를 Prep-HPLC(전개용매: 페트놀륨이써/에틸아세테이트 = 1/1)로 정제하여 갈색 액상의 실시예 173의 화합물 39.3 mg (수율: 62.0 %)을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 9.45(brs, 1H), 7.53(s, 1H), 7.45(s, 1H), 7.32-7.27(m, 2H), 7.21-7.21(d, 1H), 6.85-6.85(d, 1H), 6.45-6.41(m, 2H), 4.63-4.58(m, 1H), 4.41(s, 2H), 3.71-3.69(m, 3H), 3.62-3.57(q, 1H), 3.53-3.48(q, 1H), 3.42(s, 3H), 1.34-1.32(d, 3H); MS m/z 423.1 (m+H)+
실시예 174. 3-(5-아미노-2-메톡시-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드
참조예 1에서 제조한 3-브로모-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드 3.0 g을 테트라부틸암모늄플로라이드삼수화물 12.0 g에 녹이고, 3-아미노-4-메톡시페닐아세틸렌 1.3 g 및 팔라듐(II)[1,1'-비스 (다이페닐포스피노)페로센]다이클로라이드 0.6 g을 가하고 85℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 얼음물을 이용하여 희석한 후, 에틸아세테이트로 2번 추출하였다. 유기층을 소금물로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축하여 황색의 액상 잔사를 얻었다. 상기 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(전개용매: 페트놀륨이써/에틸아세테이트 = 3/1)로 정제하여 노란색 액상의 실시예 174의 화합물 1.8 g (수율: 50.8 %)을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 9.33(brs, 1H), 7.45(s, 1H), 7.42(s, 1H), 7.26-7.25(m, 1H), 7.18-7.15(d, 2H), 6.98-6.97(d, 1H), 6.81(s, 1H), 6.70-6.68(d, 1H), 4.57-4.53(m, 1H), 3.78(s, 3H), 3.69(s, 3H), 3.57-3.53(q, 1H), 3.48-3.45(q, 1H), 3.40(s, 3H), 1.28-1.27(d, 3H); MS m/z 435.2 (m+H)+
실시예 175. 3-[5-(3-에틸-우레아)-2-메톡시-페닐에티닐]-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드
실시예 174에서 제조한 3-(5-아미노-2-메톡시-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드 150.0 mg을 다이이이소프로필에틸아민 88.0 mg에 녹이고, 에틸 아이소시아네이트 37.0 mg 및 팔라듐(II)[1,1'-비스 (다이페닐포스피노)페로센]다이클로라이드 24.9 mg을 가하고 상온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 얼음물을 이용하여 희석한 후, 에틸아세테이트로 2번 추출하였다. 유기층을 소금물로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축하여 황색의 액상 잔사를 얻었다. 상기 잔사를 Prep-HPLC(전개용매: 페트놀륨이써/에틸아세테이트 = 3/1)로 정제하여 무색 액상의 실시예 175의 화합물 43.1 mg (수율: 25.1 %)을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 10.59(brs, 1H), 7.78-7.75(m, 2H), 7.52(s, 1H), 7.27-7.24(m, 2H), 6.87-6.81(q, 2H), 6.72-6.71(d, 1H), 5.57-5.54(t, 1H), 4.64-4.59(m, 1H), 4.32(brs, 3H), 3.88(s, 3H), 3.64-3.50(m, 5H), 3.43(s, 3H), 3.40-3.31(m, 2H), 1.35-1.33(d, 3H), 1.25-1.11(m, 3H); MS m/z 506.2 (m+H)+
실시예 176. 3-(5-아세틸아미노-2-메톡시-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드
실시예 174에서 제조한 3-(5-아미노-2-메톡시-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드을 사용하고, 에틸 아이소시아네이트 대신 아세틸 클로라이드 (acetyl chloride) 41.0 mg을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 175와 동일한 방법으로 실시예 176의 화합물을 제조하였다.
수율: 23.1 %
1H-NMR (CDCl3) δ 10.19(brs, 1H), 8.10(s, 1H), 7.84-7.81(m, 1H), 7.63(s, 1H), 7.51-7.50(t, 1H), 7.27-7.23(m, 3H), 6.87-6.84(m, 2H), 4.63-4.60(m, 1H), 3.90(s, 3H), 3.64(s, 3H), 3.61-3.58(t, 1H), 3.54-3.49(t, 1H), 3.42(s, 3H), 2.26(s, 3H), 1.34-1.32(d, 3H); MS m/z 477.2 (m+H)+
실시예 177. 3-[5-(3-터트-부틸-우레아)-2-메톡시-페닐에티닐]-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드
실시예 174에서 제조한 3-(5-아미노-2-메톡시-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드을 사용하고, 에틸 아이소시아네이트 대신 터트-부틸 아이소시아네이트 (tert-butyl isocyanate) 51.6 mg을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 175와 동일한 방법으로 실시예 177의 화합물을 제조하였다.
수율: 20.4 %
MS m/z 534.2 (m+H)+
실시예 178. 3-[5-(3-아이소프로필-우레아)-2-메톡시-페닐에티닐]-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드
실시예 174에서 제조한 3-(5-아미노-2-메톡시-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드을 사용하고, 에틸 아이소시아네이트 대신 아이소프로필 이소시아네이트 (isopropyl isocyanate) 44.3 mg을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 175와 동일한 방법으로 실시예 178의 화합물을 제조하였다.
수율: 19.9 %
MS m/z 520.2 (m+H)+
실시예 179. 3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-5-[2-메톡시-5-(3-프로필-우레아)-페닐에티닐]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드
실시예 174에서 제조한 3-(5-아미노-2-메톡시-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드을 사용하고, 에틸 아이소시아네이트 대신 프로필 아이소시아네이트 (propyl isocyanate) 44.3 mg을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 175와 동일한 방법으로 실시예 179의 화합물을 제조하였다.
수율: 20.7 %
MS m/z 520.2 (m+H)+
실시예 180. 3-[5-(3-싸이클로펜틸-우레아)-2-메톡시-페닐에티닐]-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드
실시예 174에서 제조한 3-(5-아미노-2-메톡시-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드을 사용하고, 에틸 아이소시아네이트 대신 싸이클로펜틸 아이소시아네이트 (cyclopentyl isocyanate) 57.9 mg을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 175와 동일한 방법으로 실시예 180의 화합물을 제조하였다.
수율: 17.2 %
MS m/z 546.2 (m+H)+
실시예 181. 3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-5-(2-메톡시-5-프로피오닐아미노-페닐에티닐)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드
실시예 174에서 제조한 3-(5-아미노-2-메톡시-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드을 사용하고, 에틸 아이소시아네이트 대신 프로피오닐 클로라이드 (propionyl chloride) 48.2 mg을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 175와 동일한 방법으로 실시예 181의 화합물을 제조하였다.
수율: 14.0 %
MS m/z 491.2 (m+H)+
실시예 182. 3-[3-(3-에틸-우레아)-페닐에티닐]-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드
참조예 1에서 제조한 3-브로모-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드을 사용하고, 4-메톡시-3-아닐린아민 대신 3-아미노페닐아세틸렌(3-aminophenylacetylene) 1.0 g 을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 174와 동일한 방법으로 중간체(3-(3-아미노페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드) 0.68 g을 제조하고, 3-(5-아미노-2-메톡시-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드 대신 중간체 210 mg을 사용한 것을 제외하고 실시예 175와 동일한 방법으로 백색 고형의 실시예 182의 화합물 77.8 mg (수율: 41.9 %)을 제조하였다.
MS m/z 476.2 (m+H)+
실시예 183. 3-[3-(3-터트-부틸-우레아)-페닐에티닐]-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드
실시예 182에서 제조한 중간체 3-(3-아미노페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드를 사용하고, 에틸 아이소시아네이트 대신 터트-부틸 아이소시아네이트 (tert-butyl isocyanate) 51.6 mg을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 182와 동일한 방법으로 실시예 183의 화합물을 제조하였다.
수율: 23.6 %
MS m/z 504.2 (m+H)+
실시예 184. 3-[3-(3-아이소프로필-우레아)-페닐에티닐]-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드
실시예 182에서 제조한 중간체 3-(3-아미노페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드를 사용하고, 에틸 아이소시아네이트 대신 아이소프로필 아이소시아네이트 (isopropyl isocyanate) 44.3 mg 을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 182와 동일한 방법으로 실시예 184의 화합물을 제조하였다.
수율: 4.6 %
MS m/z 490.2 (m+H)+
실시예 185. 3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[3-(3-프로필-우레아)-페닐에티닐]-벤즈아마이드
실시예 182에서 제조한 중간체 3-(3-아미노페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드를 사용하고, 에틸 아이소시아네이트 대신 프로필 아이소시아네이트 (propyl isocyanate) 44.3 mg 을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 182와 동일한 방법으로 실시예 185의 화합물을 제조하였다.
수율: 28.5 %
MS m/z 490.2 (m+H)+
실시예 186. 3-[3-(3-싸이클로펜틸-우레아)-페닐에티닐]-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드
실시예 182에서 제조한 중간체 3-(3-아미노페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드를 사용하고, 에틸 아이소시아네이트 대신 싸이클로펜틸 아이소시아네이트 (cyclopentyl isocyanate) 57.9 mg 을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 182와 동일한 방법으로 실시예 186의 화합물을 제조하였다.
수율: 24.6 %
MS m/z 516.2 (m+H)+
실시예 187. 3-(4-시아노-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드
단계 1 : 4-트리메틸실릴에티닐-벤즈니트릴
4-아이오도벤조니트릴 5.0 g을 트리에틸아민 25.0 mL에 녹이고, 2,2-다이메틸-2-실라부트-3-인(2,2-dimethyl-2-silabut-3-yne) 3.8 g 및 아이오도구리 0.35 g을 가한 후, 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 감압 농축한다. 얻어진 잔사에 에틸아세테이트 250.0 mL로 희석한 후, 증류수 200.0 mL을 넣어 2번 세척한다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축하여 갈색의 액상 잔사를 얻었다. 상기 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(전개용매: 페트놀륨이써)로 정제하여 백색 고형의 표제화합물 3.2 g (수율: 72.6 %)을 제조하였다.
단계 2 : 4-에티닐-벤즈니트릴
단계 1에서 제조한 4-트리메틸실릴에티닐-벤즈니트릴 3.2 g을 테트라하이드로퓨란 20.0 mL에 녹이고, 테트라부틸암모늄플루오라이드 5.3 g을 가한 후, 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 감압 농축한다. 얻어진 잔사를 증류수로 희석한 후, 에틸아세테이트 로 추출한다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축하여 갈색의 액상 잔사를 얻었다. 상기 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(전개용매: 페트놀륨이써/에틸아세테이트 = 10/1)로 정제하여 백색 고형의 표제화합물 2.2 g (수율: 99.0 %)을 제조하였다.
단계 3 : 3-(4-시아노-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드
단계 2에서 제조한 4-에티닐-벤즈니트릴 2.2 g을 테트라부틸암모늄플로라이드삼수화물 9.0 g에 녹이고, 참조예 1에서 제조한 3-브로모-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드 2.1 g 및 팔라듐(II)[1,1'-비스 (다이페닐포스피노)페로센]다이클로라이드 220.0 mg을 가하고 85℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 에틸아세테이트로 희석한 후, 증류수로 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축하여 황색의 액상 잔사를 얻었다. 상기 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(전개용매: 페트놀륨이써/에틸아세테이트 = 4/1)로 정제하여 노란색 고형의 실시예 187의 화합물 0.9 g (수율: 37.0 %)을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 11.24(s, 1H), 8.21-8.19(d, 2H), 8.13(s, 1H), 7.79(s, 1H), 7.55-7.53(d, 2H), 7.35-7.31(m, 2H), 7.02-7.02(d, 1H), 4.70-4.69(m, 1H), 3.92(s, 3H), 3.64-3.60(q, 1H), 3.56-3.52(q, 1H), 3.43(s, 3H), 1.37-1.34(t, 3H); MS m/z 415.2 (m+H)+
실시예 188. 3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[4-(1H-테트라졸-5-일)-페닐에티닐]-벤즈아마이드
실시예 187에서 제조한 3-(4-시아노-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드 200.0 g을 N,N-다이메틸포름아마이드 5.0 mL에 녹이고, 아지드화나트륨 30.0 mg을 가하고 145℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 상온으로 냉각한 후, 상기 잔사를 Prep-HPLC(전개용매: 페트놀륨이써/에틸아세테이트 = 1/1)로 정제하여 백색 고형의 실시예 188의 화합물 46.9 mg (수율: 28.3 %)을 제조하였다.
MS m/z 458.2 (m+H)+
실시예 189. 3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[3-(1H-테트라졸-5-일)-페닐에티닐]-벤즈아마이드
참조예 1에서 제조한 3-브로모-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드를 사용하고, 4-아이오도벤조니트릴 대신 3-아이오도벤조니트릴 2.0 g을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 187과 동일한 방법으로 중간체 3-(3-시아노-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드 1.36 g 을 제조하고, 3-(4-시아노-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드 대신 중간체 3-(3-시아노-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드 150 mg을 사용한 것을 제외하고 실시예 188과 동일한 방법으로 백색 고형의 실시예 189의 화합물 18.1 mg (수율: 10.8 %)을 제조하였다.
MS m/z 458.2 (m+H)+
실시예 190. 3-[3-(2-이미다졸-1-일-에틸아미노)-페닐에티닐]-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드
단계 1 : 3-[3-(2-브로모-에틸아미노)-페닐에티닐]-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드
실시예 2에서 제조한 3-(3-아미노-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드 5.0 g을 1,2-다이브로모에탄 15.0 mL에 녹이고, 100℃에서 밤새도록 교반하였다. 반응혼합물을 상온으로 냉각한 후, 증류수를 넣어 희석한 후, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 소금물을 넣어 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 농축하여 갈색의 액상 잔사를 얻었다. 상기 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(전개용매: 페트놀륨이써/에틸아세테이트 = 1/2)로 정제하여 백색 고형의 표제화합물 2.7 g (수율: 42.7 %)을 제조하였다.
단계 2 : 3-[3-(2-이미다졸-1-일-에틸아미노)-페닐에티닐]-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드
단계 1에서 제조한 3-[3-(2-브로모-에틸아미노)-페닐에티닐]-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드 210.0 mg을 톨루엔 5.0 mL에 녹이고, 이미다졸 34.0 mg을 넣어준 후, 120℃에서 밤새도록 교반하였다. 반응혼합물에 에틸아세테이트를 넣어 추출한 후, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하여 갈색의 액상 잔사를 얻었다. 상기 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(전개용매: 다이클로로메탄/메탄올 = 10/1)로 정제하여 백색 고형의 실시예 190의 화합물 59.0 mg (수율: 28.9 %)을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 9.97(s, 1H), 7.56(s, 1H), 7.49-7.47(d, 2H), 7.26(m, 1H), 7.21(s, 1H), 7.18-7.14(m, 2H), 6.95(s, 1H), 6.90-6.86(m, 2H), 6.71(s, 1H), 6.57-6.55(d, 1H), 4.58(s, 1H), 4.16-4.12(m, 2H), 4.10-4.09(m, 2H), 3.64(s, 3H), 3.60-3.48(m, 4H), 3.40(s, 3H), 1.31-1.30(t, 3H); MS m/z 499.2 (m+H)+
실시예 191. 3-{3-[2-(4,5-다이시아노-이미다졸-1-일)-에틸아미노]-페닐에티닐}-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드
실시예 190 단계 1에서 제조한 3-[3-(2-브로모-에틸아미노)-페닐에티닐]-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드를 사용하고, 이미다졸 대신 4,5-다이시아노이미다졸 (4,5-dicyanoimidazole) 59.9 mg을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 190 단계 2와 동일한 방법으로 실시예 191의 화합물을 제조하였다.
수율: 2.3 %
1H-NMR (CDCl3) δ 8.57(s, 1H), 7.54(s, 1H), 7.44(s, 1H), 7.29-7.26(m, 1H), 7.23-7.16(m, 4H), 6.94-6.92(d, 1H), 6.78(s, 2H), 6.66-6.64(d, 1H), 4.62(s, 1H), 3.80(s, 3H), 3.59(s, 4H), 3.53-3.50(m, 1H), 3.42(s, 3H), 2.28-2.22(m, 1H), 1.34-1.32(m, 3H); MS m/z 549.1 (m+H)+
실시예 192. 3-{3-[2-(2-에틸-이미다졸-1-일)-에틸아미노]-페닐에티닐}-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드
실시예 190 단계 1에서 제조한 3-[3-(2-브로모-에틸아미노)-페닐에티닐]-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드를 사용하고, 이미다졸 대신 2-에틸 이미다졸 (2-ethyl imidazole) 48.8 mg을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 190 단계 2와 동일한 방법으로 실시예 192의 화합물을 제조하였다.
수율: 5.8 %
1H-NMR (CDCl3) δ 9.01(s, 1H), 7.56(s, 1H), 7.46(s, 1H), 7.28-7.16(m, 3H), 6.99(s, 1H), 6.93-6.92(d, 1H), 6.84(s, 2H), 6.73(s, 1H), 6.58-6.56(d, 1H), 4.62-4.61(d, 1H), 4.09(s, 2H), 3.85(s, 1H), 3.75(s, 3H), 3.61-3.48(m, 4H), 3.41(s, 3H), 2.67-2.61(m, 2H), 1.32-1.25(m, 6H); MS m/z 527.1 (m+H)+
실시예 193. 3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-5-{3-[2-(2-메틸-이미다졸-1-일)-에틸아미노]-페닐에티닐}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드
실시예 190 단계 1에서 제조한 3-[3-(2-브로모-에틸아미노)-페닐에티닐]-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드를 사용하고, 이미다졸 대신 2-메틸 이미다졸 (2-methyl imidazole) 41.7 mg을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 190 단계 2와 동일한 방법으로 실시예 193의 화합물을 제조하였다.
수율: 7.4 %
1H-NMR (CDCl3) δ 9.04(s, 1H), 7.56(s, 1H), 7.46(s, 1H), 7.28-7.16(m, 3H), 6.95-6.91(m, 2H), 6.84(s, 2H), 6.73(s, 1H), 6.58-6.56(d, 1H), 4.62(s, 1H), 4.13-4.08(d, 2H), 3.87(s, 1H), 3.75(s, 3H), 3.61-3.48(m, 3H), 3.41(s, 3H), 2.33(s, 3H), 1.33-1.32(d, 3H); MS m/z 513.2 (m+H)+
실시예 194. 3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-5-{3-[2-(4-메틸-이미다졸-1-일)-에틸아미노]-페닐에티닐}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드
실시예 190 단계 1에서 제조한 3-[3-(2-브로모-에틸아미노)-페닐에티닐]-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드를 사용하고, 이미다졸 대신 4-메틸 이미다졸 (4-methyl imidazole) 41.7 mg을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 190 단계 2와 동일한 방법으로 실시예 194의 화합물을 제조하였다.
수율: 11.6 %
1H-NMR (CDCl3) δ 9.29(s, 1H), 7.55(s, 1H), 7.46(s, 1H), 7.36-7.15(m, 4H), 6.92-6.90(d, 1H), 6.84(s, 1H), 6.72(s, 1H), 6.66(s, 1H), 6.58-6.56(d, 1H), 4.61-4.60(d, 1H), 4.10(s, 2H), 3.89(s, 1H), 3.72(s, 3H), 3.61(s, 1H), 3.58-3.48(m, 2H), 3.41(s, 3H), 2.22-2.19(d, 3H), 1.33-1.31(d, 3H); MS m/z 513.2 (m+H)+
실시예 195. 3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[3-(2-피라졸-1-일-에틸아미노)-페닐에티닐]-벤즈아마이드
실시예 190 단계 1에서 제조한 3-[3-(2-브로모-에틸아미노)-페닐에티닐]-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드를 사용하고, 이미다졸 대신 피라졸 (pyrazole) 34.6 mg을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 190 단계 2와 동일한 방법으로 실시예 195의 화합물을 제조하였다.
수율: 15.3 %
1H-NMR (CDCl3) δ 9.34(s, 1H), 7.56-7.52(d, 2H), 7.45(s, 2H), 7.38(s, 1H), 7.27-7.13(m, 4H), 6.89-6.85(d, 2H), 6.73(s, 1H), 6.59-6.57(d, 1H), 6.25(s, 1H), 4.60(s, 1H), 4.37(s, 1H), 4.22(s, 1H), 3.71-3.69(d, 3H), 3.61-3.56(m, 2H), 3.51-3.49(m, 2H), 3.41(s, 3H), 1.32-1.31(d, 3H); MS m/z 499.2 (m+H)+
실시예 196. 1-(2-{3-[3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일카바모일)-페닐에티닐]-페닐아미노}-에틸)-1H-피라졸-4-카르복시산
실시예 190 단계 1에서 제조한 3-[3-(2-브로모-에틸아미노)-페닐에티닐]-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드를 사용하고, 이미다졸 대신 1H-피라졸-4-카르복시산 (1H-pyrazole-4-carboxylic acid) 56.9 mg을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 190 단계 2와 동일한 방법으로 실시예 196의 화합물을 제조하였다.
수율: 38.8 %
1H-NMR (CDCl3) δ 8.80(s, 1H), 7.53(s, 1H), 7.45(s, 1H), 7.28-7.16(m, 4H), 6.93-6.91(d, 1H), 6.83-6.78(d, 2H), 6.65-6.63(d, 1H), 4.62-4.61(d, 1H), 4.16-4.09(m, 1H), 3.80-3.76(d, 3H), 3.59-3.57(d, 4H), 3.52-3.49(d, 1H), 3.41(s, 3H), 1.33-1.32(d, 3H); MS m/z 543.2 (m+H)+
실시예 197. 3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-{3-[2-(4-메틸-피라졸-1-일)-에틸아미노]-페닐에티닐}-벤즈아마이드
실시예 190 단계 1에서 제조한 3-[3-(2-브로모-에틸아미노)-페닐에티닐]-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드를 사용하고, 이미다졸 대신 4-메틸 파라졸 (4-methyl pyrazole) 41.7 mg을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 190 단계 2와 동일한 방법으로 실시예 197의 화합물을 제조하였다.
수율: 46.3 %
1H-NMR (CDCl3) δ 10.06(s, 1H), 7.51(s, 1H), 7.46(s, 1H), 7.26-7.14(m, 3H), 6.90-6.88(m, 2H), 6.75(s, 1H), 6.64-6.62(m, 1H), 4.59-4.54(m, 1H), 3.79(s, 9H), 4.16-4.12(m, 2H), 4.10-4.09(m, 2H), 3.64(s, 3H), 3.60-3.48(m, 4H), 3.40(s, 3H), 1.31-1.29(d, 3H); MS m/z 513.2 (m+H)+
시험예 1. 포도당인산화효소 활성 분석(Glucokinase Activation Assay)
포도당 인산화효소에 의해 인산화되는 포도당의 최종 산물인 NADPH(Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate)를 측정하여 포도당 인산화효소 활성치로 환산하여 포도당 인산화효소 활성 정도를 측정하였다.
포도당 인산화효소(Glucokinase: GK) 효소반응은 반응용액[25 mM HEPES{4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic acid} pH 7, 25 mM KCl, 1 mM MgCl, 10 mM D(+)-글루코스, 1 mM ATP, 1 mM NADP, 1 mM DTT(Dithiothreitol), 2.5 μ/mL G6PDH(Glucose-6-phosphate dehydrogenase)]에 포도당 인산화효소(Glucokinase isoform 1, ProteinOne 사)에 100 ng/㎕ 농도로 첨가하고, 실시예 1 내지 197의 화합물을 10 μM 에서 100 pM 까지 농도별로 처리한 후, 340 nm 파장에서 최초 흡광도를 측정하였다. 최초 흡광도 측정 후 15 분간 24℃에서 배양한 후, 다시 한 번 340 nm 파장에서 흡광도를 측정하여 흡광도(Optical density: O.D.)의 변화량으로 화합물에 의한 포도당 인산화효소의 활성 정도를 측정하였다. 결과 처리 시, 화합물을 처리하지 않은 대조군 대비 화합물의 최대 활성 값을 Emax라 하고, 화합물 농도에 따른 활성 변화를 통계분석 소프트웨어 'GraphPad Prism version 5.0'(GraphPad 소프트웨어 주식회사)을 이용하여 EC50을 산출하였다. 그 결과는 하기 표 1과 같다.
[표 1]
Figure PCTKR2014000457-appb-I000011
Figure PCTKR2014000457-appb-I000012
Figure PCTKR2014000457-appb-I000013
표 1에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물들은 글루코키나제를 활성화시킴으로써, 고혈당증(hyperglycemia) 및 당뇨병(diabetes)과 같은 글루코키나제 매개 질환의 치료에 유용하게 적용될 수 있다.
시험예 2. 실험용 쥐 간세포를 이용한 포도당 흡수 분석 (Rat hepatocyte glucose uptake assay)
6주령 150 - 250 g 의 수컷 스프라그-돌리 (Sprague-Dawley) 래트를 Orient Bio Inc. (성남시, 한국)로부터 구매하였고 일정 조건(온도: 20 ± 2 ℃, 습도: 40-60%, 명/암 사이클: 12 시간) 하에서 유지시켰다. 실험하기 10시간 전에, 오로지 물만 제공하고 절식시킨 실험용 쥐의 간을 교원질 분해효소(collagenase)로 10분간 관류하여 간조직을 충분히 녹여낸 다음 간을 분리하여 차가운 영양배지(DMEM)(깁코(Gibco) BRL을 사용)에 넣었다. 간 조직을 배양 그릇으로 옮기고, 수술용 가위로 잘게 잘라 조직으로부터 분리된 간세포가 흘러나올 수 있도록 한 후, 멸균된 거즈를 통과시켜 간세포 덩어리를 제거하였다. 거즈를 통과한 간세포를 배양배지로 원심분리장치 (MF806, 한일)를 이용하여 1000 rpm으로 5분간 처리하여 원심 분리하여 상층액을 버리고 세포만 남긴 후 남은 세포를 영양배지로 풀어주었다. 퍼콜(percoll) 55% 영양배지 용액 위에 세포용액을 올린 후 중력 270배의 속도로 5분간 원심 분리하여 상층액은 버리고 침전된 세포를 영양배지로 2 ~ 3회 원심분리장치 (MF806, 한일)를 이용하여 1000 rpm으로 5분간 처리하여 원심 분리하였다. 최종 분리한 간세포를 배양배지(DMEM high glucose 10% FBS)에 풀어 준 후, 세포수와 생존률을 확인하여 살아 있는 세포를 교원질 1 (collagen 1)이 얇게 칠해져 있는 세포배양용 12 웅덩이 판(12 well plates)에 한 웅덩이 당 백만개씩의 살아 있는 간세포를 분주한 후, 이산화탄소 5% 37℃배양기에서 이틀간 배양하여 세포를 안정화 시켰다. 배양이 끝난 후 배양배지를 제거하고 포도당 5.6 mM 영양배지(DMEM low glucose)로 배지를 교환하여 12시간 동안 배양하여 혈청의 영향을 배제하였다. 12시간 후 기존 배지를 방사선이 표지된 포도당(2-deoxy-D-(1H3)glucose)이 2 μCi/ml 포함된 영양배지(DMEM low glucose)에 약물을 10 μM 농도로 처리한 배지로 교환하고 4시간 동안 배양하였다. 4 시간 후, 차가운 인산염 완충용액(phophate base saline)으로 2회 씻어 낸 후, 0.1 N 수산화나트륨(NaOH) 용액으로 녹인 후, 방사선 측정용 용액(Amersham 사의 ACS2을 사용)을 넣고 액체섬광계수기(liquid scintillation counter)(Perkin Elmer사의 Tri-Carb2910TR을 사용)를 이용하여 방사선 표지된 포도당의 양을 측정하고, 1 μM 농도의 PSN 대조화합물을 동일하게 처리하여 대조군의 방사선 표지 포도당 대비 증가비로 화합물에 의한 포도당 흡수 정도를 나타내었다. 그 결과는 하기 표 2와 같다.
[표 2]
Figure PCTKR2014000457-appb-I000014
Figure PCTKR2014000457-appb-I000015
Figure PCTKR2014000457-appb-I000016
표 2에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물들은 글루코키나제를 활성화시킴으로써, 고혈당증(hyperglycemia) 및 당뇨병(diabetes)과 같은 글루코키나제 매개 질환의 치료에 유용하게 적용될 수 있다.
시험예 3. 경구 내당능 평가(Oral Glucose Tolerance Test, OGTT)
글루코키나제의 활성화로 인한 혈당을 낮추고 당내성을 개선하는 효능의 정도를 경구 당 투여에 대한 내성능을 평가하는 방법인 경구 내당능 평가(OGTT, 경구 당부하 검사)를 이용하여 측정하였다.
실험방법은 Andrikopoulos S, Blair AR, Deluca N, Fam BC, Proietto J, Am J Physiol Endocrinol Metab. 2008, Vol 295, E1323-1332쪽에 기재된 일반적인 방법을 사용하였다. 구체적으로 설명하면 하기와 같다.
우선 실험동물인 8주령의 20 내지 25g의 C57BL/6 수컷 마우스를 Orient Bio Inc. (성남시, 한국)로부터 구매하였고 일정 조건(온도: 20 ± 2 ℃, 습도: 40-60%, 명/암 사이클: 12 시간) 하에서 유지시켰다. 실험하기 10시간 전에, 오로지 물만 제공하고 절식시켰다. 충분히 절식된 동물은 절식 체중과 혈당을 측정한 다음, 각 군의 평균 혈당이 비슷하도록 군분리를 실시하였다. 혈당을 기준으로 하여 군분리를 실시하였다. 군분리가 완료되면, 부형제 (Sigma사에서 판매하는 MC1500 파우더를 0.5% 농도 수용액으로 제조하여 사용), 시험물질(실시예 1 내지 197)을 시험동물에 경구 투여하고, 30분이 경과하면 20 % glucose 용액을 체중 10 g 당 0.1 ml의 양으로 추가적으로 경구투여하였다. 혈당의 측정은 glucose 용액 투여직전과 glucose 용액 투여 후 30분, 60분, 120분, 180분 및 240분 시점에 시험동물의 꼬리 말단을 1 ~2 mm 절단한 다음 꼬리정맥의 혈액을 이용하여 간이혈당측정기(글루코닥터, 올메티쿠스사의 AGM-3000)로 측정한다. 측정된 혈당값을 이용하여 시간 - 혈당농도 그래프를 작성하고, 그래프의 면적(Area under the curve, AUCglucose)을 구하여 부형제 투여군(음성대조군)과 시험물질 투여군(시험군)의 결과를 이용하여 다음과 같은 수식을 통해 혈당억제율(%)을 산출하여 시험물질의 항당뇨 효능을 평가한다.
Figure PCTKR2014000457-appb-I000017
그 결과는 하기 표 3과 같다.
[표 3]
Figure PCTKR2014000457-appb-I000018
Figure PCTKR2014000457-appb-I000019
상기 식에서 * : OGTT @30 mpk (억제율: inhibition%)을 나타냄
표 3에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물들은 글루코키나제를 활성화시킴으로써, 고혈당증(hyperglycemia) 및 당뇨병(diabetes)과 같은 글루코키나제 매개 질환의 치료에 유용하게 적용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물들은 글루코키나제를 활성화시킴으로써, 고혈당증, 비만, 당뇨병과 같은 글루코키나제 매개 질환의 예방 또는 치료에 이용할 수 있다.

Claims (14)

  1. 화학식 1의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물:
    <화학식 1>
    Figure PCTKR2014000457-appb-I000020
    화학식 1 중, A환은 적어도 하나의 N 원자를 가지고 N 및 S로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 갖는 헤테로아릴이며, 상기 헤테로아릴은 C1-C6 알콕시-C1-C6 알콕시기로 치환되거나 비치환된 직쇄 또는 분지쇄상의 C1-C6 알킬; 히드록시카르보닐; C1-C6 알콕시카르보닐; 4-몰포린카르보닐; 할로겐; 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있고,
    R1은 C1-C6 알콕시로 치환되거나 비치환된 직쇄 또는 분쇄상의 C1-C6 알킬이고,
    R2는 수소; 히드록시, 할로겐, C1-C6 알콕시(여기서 알콕시는 C1-C6 알콕시, C3-C7 싸이클로알킬, 히드록시카르보닐, 하나 이상의 할로겐으로 치환되거나 비치환된 페닐, 및 피리딜으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있다), NR3R4 및 C3-C7 싸이클로알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환되거나 비치환된 직쇄 또는 분쇄상의 C1-C6 알킬;
    테트라하이드로피란-2-일옥시메틸;
    직쇄 또는 분쇄상의 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시(여기서 알콕시는 직쇄 또는 분쇄상의 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, 시아노, C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄상의 다이알킬아미노, C1-C6 알콕시카르보닐, 피리딜, 피롤리딜, 3-싸이오펜일, 피페리딜, 테트라하이드로퓨라닐, 및 4-몰포리닐으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있다), C3-C7 사이클로알킬옥시, 히드록시, 히드록시카르보닐, C1-C6 알킬카르보닐, 할로겐, 시아노, 니트로, 피페리딜, 4-몰포리닐, 테트라졸일, 아미노, C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄상의 다이알킬아미노, 시아노기로 치환된 직쇄 또는 분쇄상의 C1-C6 알킬, NHR5, NHCOR6, NHSO2R7 및 CONR8R9으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐;
    1-아미노-C3-C7 싸이클로알킬;
    1-히드록시-C3-C7 싸이클로알킬; 또는
    피리딜, 피리미딜, 피리다진일, 이미다졸일, 싸이오펜일, 인돌일, 벤조[1,3]다이옥솔일 및 2,3-다이하이드로벤조[1,4]다이옥신일으로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로 아릴기(여기서 헤테로아릴기는 하나 이상의 할로겐으로 치환되거나 비치환된 직쇄 또는 분쇄상의 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있다)이고,
    R3 및 R4는, 서로 독립적으로, 수소; C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시-C1-C6 알콕시, 피리딜, 시아노, 페닐, 하나 이상의 할로겐 기로 치환된 페닐, 직쇄 또는 분쇄상의 C1-C6 알킬로 치환된 피리딜로 이루어진 그룹에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 직쇄 또는 분쇄상의 C1-C6 알킬; C3-C7 싸이클로알킬; C1-C6 알킬카르보닐; C3-C7 싸이클로알킬카르보닐; 또는 피리미딜이고,
    R5는 4-몰포리닐; C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄상의 다이알킬아미노; 아제판일; C1-C6 알콕시; 피페리딜; 피롤리딜; C3-C7 싸이클로알킬; C1-C6 알콕시카르보닐; C1-C6 알콕시-C1-C6 알콕시; 테트라하이드로퓨라닐; [1,3]다이옥소라닐; 시아노; 이미다졸일; 하나 이상의 시아노기로 치환된 이미다졸일; 하나 이상의 직쇄 또는 분쇄상의 C1-C6 알킬로 치환된 이미다졸일; 피라졸일; 하나 이상의 직쇄 또는 분쇄상의 C1-C6 알킬로 치환된 피라졸일; 및 히드록시카르보닐로 치환된 피라졸일으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 직쇄 또는 분쇄상의 C1-C6 알킬이고,
    R6은 C3-C7 싸이클로알킬; 히드록시카르보닐 또는 C1-C6 알콕시카르보닐로 치환되거나 비치환된 직쇄 또는 분지쇄상의 C1-C6 알킬; 직쇄 또는 분지쇄상의 C1-C6 알킬아미노; 또는 C3-C7 싸이클로알킬아미노이고,
    R7은 직쇄 또는 분지쇄상의 C1-C6 알킬 또는 C3-C7 싸이클로알킬이고,
    R8 및 R9는, 서로 독립적으로, 수소; C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄상의 다이알킬아미노, 피롤리딜 및 4-몰포리닐으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 직쇄 또는 분지쇄상의 C1-C6 알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 A환은 1 또는 2개의 N원자를 갖는 C5-C6 헤테로아릴이며, 상기 헤테로아릴은 C1-C3 알콕시-C1-C3 알콕시기로 치환되거나 비치환된 직쇄 또는 분지쇄상의 C1-C3 알킬; 히드록시카르보닐; 4-몰포린카르보닐; 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있고,
    상기 R1은 C1-C3 알콕시로 치환되거나 비치환된 직쇄 또는 분쇄상의 C1-C3 알킬이고,
    상기 R2는 히드록시, C1-C3 알콕시(여기서 알콕시는 C1-C3 알콕시, C3-C7 싸이클로알킬, 히드록시카르보닐, 하나 이상의 할로겐으로 치환된 페닐 및 피리딜으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있다), NR3R4 및 C3-C7 싸이클로알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환되거나 비치환된 직쇄 또는 분쇄상의 C1-C4 알킬;
    테트라하이드로피란-2-일옥시메틸;
    직쇄 또는 분쇄상의 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시(여기서 알콕시는 직쇄 또는 분쇄상의 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 할로겐, 시아노, C1-C3의 직쇄 또는 분지쇄상의 다이알킬아미노, C1-C3 알콕시카르보닐, 피리딜, 피롤리딜, 3-싸이오펜일, 피페리딜, 테트라하이드로퓨라닐, 및 4-몰포리닐으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있다), C3-C7 사이클로알킬옥시, 히드록시, 히드록시카르보닐, C1-C3 알킬카르보닐, 할로겐, 시아노, 니트로, 피페리딜, 4-몰포리닐, 테트라졸일, 아미노, C1-C3의 직쇄 또는 분지쇄상의 다이알킬아미노, 시아노기로 치환된 직쇄 또는 분쇄상의 C1-C3 알킬, NHR5, NHCOR6, NHSO2R7, 및 CONR8R9으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 페닐;
    1-아미노-C3-C7 싸이클로알킬;
    1-히드록시-C3-C7 싸이클로알킬; 또는
    피리딜, 피리미딜, 피리다진일, 이미다졸일, 싸이오펜일, 인돌일, 벤조[1,3]다이옥솔일 및 2,3-다이하이드로벤조[1,4]다이옥신일으로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로 아릴기(여기서 헤테로아릴기는 하나 이상의 할로겐으로 치환되거나 비치환된 직쇄 또는 분쇄상의 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있다)이고,
    R3 및 R4는, 서로 독립적으로, 수소; C1-C3 알콕시, C1-C3 알콕시-C1-C3 알콕시, 피리딜, 시아노, 페닐, 하나 이상의 할로겐 기로 치환된 페닐, 직쇄 또는 분쇄상의 C1-C6 알킬로 치환된 피리딜로 이루어진 그룹에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 직쇄 또는 분쇄상의 C1-C5 알킬; C3-C7 싸이클로알킬; C1-C6 알킬카르보닐; C3-C7 싸이클로알킬카르보닐; 또는 피리미딜이고,
    R5는 4-몰포리닐; C1-C3의 직쇄 또는 분지쇄상의 다이알킬아미노; 아제판일; C1-C3 알콕시; 피페리딜; 피롤리딜; C3-C7 싸이클로알킬; C1-C3 알콕시카르보닐; C1-C3 알콕시-C1-C3 알콕시; 테트라하이드로퓨라닐; [1,3]다이옥소라닐; 시아노; N-이미다졸일; 하나 이상의 시아노기로 치환된 N-이미다졸일; 하나 이상의 직쇄 또는 분쇄상의 C1-C3 알킬로 치환된 N-이미다졸일; 피라졸일; 하나 이상의 직쇄 또는 분쇄상의 C1-C3 알킬로 치환된 피라졸일; 및 히드록시카르보닐로 치환된 피라졸일으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 직쇄 또는 분쇄상의 C1-C5 알킬이고,
    R6은 C3-C7 싸이클로알킬; 히드록시카르보닐 또는 C1-C3 알콕시카르보닐로 치환되거나 비치환된 직쇄 또는 분지쇄상의 C1-C3 알킬; 직쇄 또는 분지쇄상의 C1-C4 알킬아미노; 또는 C3-C7 싸이클로알킬아미노이고,
    R7은 직쇄 또는 분지쇄상의 C1-C3 알킬 또는 C3-C7 싸이클로알킬이고,
    R8 및 R9는, 서로 독립적으로, 수소; C1-C3의 직쇄 또는 분지쇄상의 다이알킬아미노, 피롤리딜 및 4-몰포리닐으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 직쇄 또는 분지쇄상의 C1-C3 알킬인,
    화학식 1의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 A환은 피리딜, 피라졸일 및 피라진일으로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴이며, C1-C3 알콕시-C1-C3 알콕시기로 치환되거나 비치환된 직쇄 또는 분지쇄상의 C1-C3 알킬; 히드록시카르보닐; 4-몰포린카르보닐; 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된, 화학식 1의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물.
  4. 제2항에 있어서, 상기 A환은 2-피리딜, 3-피라졸일 및 2-피라진일으로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴이며, 상기 헤테로아릴은 메틸; 메톡시에톡시메틸; 히드록시카르보닐; 4-몰포린카르보닐; 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된, 화학식 1의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물.
  5. 제2항에 있어서, R1은 2-메톡시-(1S)-메틸-에틸인, 화학식 1의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 R2는 히드록시, C1-C2 알콕시(여기서 알콕시는 C1-C2 알콕시, 싸이클로프로필, 히드록시카르보닐, 하나 이상의 플루오로로 치환된 페닐 및 피리딜으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있다), NR3R4, 및 싸이클로펜틸티오메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환되거나 비치환된 직쇄 또는 분지쇄상의 C1-C4 알킬;
    테트라하이드로피란-2-일옥시메틸;
    메틸, C1-C3 알콕시(여기서 알콕시는 메틸, 메톡시, 플루오로, 시아노, 다이메틸아미노, 메톡시카르보닐, 피리딜, 피롤리딜, 3-싸이오펜일, 피페리딜, 테트라하이드로퓨라닐 및 4-몰포리닐으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있다), 싸이클로부틸옥시, 히드록시, 히드록시카르보닐, 메틸카르보닐, 클로로, 플루오로, 시아노, 니트로, 피페리딜, 4-몰포리닐, 테트라졸일, 아미노, C1-C2의 다이알킬아미노, 시아노메틸, NHR5, NHCOR6, NHSO2R7, 및 CONR8R9으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐;
    1-아미노-싸이클로헥실;
    1-히드록시-싸이클로펜틸; 또는
    피리딜, 피리미딜, 피리다진일, 이미다졸일, 싸이오펜일, 인돌일, 벤조[1,3]다이옥솔일 및 2,3-다이하이드로벤조[1,4]다이옥신일으로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로 아릴기(여기서 헤테로아릴기는 하나 이상의 플루오로로 치환되거나 비치환된 메틸, 메톡시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있다)이고,
    R3 및 R4는, 서로 독립적으로, 수소; 메톡시, 메톡시메톡시, 피리딜, 시아노, 페닐, 하나 이상의 할로겐 기로 치환된 페닐, 메틸기로 치환된 피리딜로 이루어진 그룹에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 직쇄 또는 분쇄상의 C1-C5 알킬; C3-C6 싸이클로알킬; C1-C2 알킬카르보닐; 싸이클로프로필카르보닐; 또는 피리미딜이고,
    R5는 4-몰포리닐; C1-C2의 다이알킬아미노; 아제판일; C1-C3 알콕시; 피페리딜; 피롤리딜; 싸이클로프로필; 에톡시카르보닐; 메톡시메톡시; 테트라하이드로퓨라닐; [1,3]다이옥소라닐; 시아노; N-이미다졸일; 하나 이상의 시아노기로 치환된 N-이미다졸일; C1-C2 알킬로 치환된 N-이미다졸일; 피라졸일; 메틸기로 치환된 피라졸일; 및 히드록시카르보닐로 치환된 피라졸일으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 직쇄 또는 분쇄상의 C1-C5 알킬이고,
    R6은 싸이클로프로필; 히드록시카르보닐 또는 메톡시카르보닐으로 치환되거나 비치환된 C1-C2 알킬; 직쇄 또는 분지쇄상의 C1-C4 알킬아미노; 또는 싸이클로펜틸아미노이고,
    R7은 메틸 또는 싸이클로프로필이고,
    R8 및 R9는, 서로 독립적으로, 수소; 다이메틸아미노, N-피롤리딜 및 4-몰포리닐으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 C1-C2 알킬인,
    화학식 1의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 R2는 히드록시, C1-C2 알콕시(여기서 알콕시는 C1-C2 알콕시, 싸이클로프로필, 히드록시카르보닐, 4-플루오로페닐 및 2-피리딜으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있다), NR3R4, 및 싸이클로펜틸티오메틸로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환되거나 비치환된 직쇄 또는 분지쇄상의 C1-C4 알킬;
    테트라하이드로피란-2-일옥시메틸;
    메틸, C1-C3 알콕시(여기서 알콕시는 메틸, 메톡시, 플루오로, 시아노, 다이메틸아미노, 메톡시카르보닐, 2-피리딜, N-피롤리딜, 3-싸이오펜일, N-피페리딜, 2-테트라하이드로퓨라닐 및 4-몰포리닐으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있다), 싸이클로부틸옥시, 히드록시, 히드록시카르보닐, 메틸카르보닐, 클로로, 플루오로, 시아노, 니트로, N-피페리딜, 4-몰포리닐, 5-테트라졸일, 아미노, C1-C2의 다이알킬아미노, 시아노메틸, NHR5, NHCOR6, NHSO2R7, 및 CONR8R9으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 페닐;
    1-아미노-싸이클로헥실;
    1-히드록시-싸이클로펜틸; 또는
    2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미딜, 5-피리미딜, 3-피리다진일, 4-이미다졸일, 2-싸이오펜일, 5-인돌일, 5-벤조[1,3]다이옥솔일 및 2,3-다이하이드로벤조[1,4]다이옥신-6-일으로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로 아릴기(여기서 헤테로아릴기는 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있다)이고,
    R3 및 R4는, 서로 독립적으로, 수소; 메톡시, 메톡시메톡시, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 시아노, 페닐, 하나 이상의 할로겐 기로 치환된 페닐, 2-메틸피리딜로 이루어진 그룹에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 직쇄 또는 분쇄상의 C1-C5 알킬; C3-C6 싸이클로알킬; C1-C2 알킬카르보닐; 싸이클로프로필카르보닐; 또는 2-피리미딜이고,
    R5는 4-몰포리닐; C1-C2의 다이알킬아미노; N-아제판일에틸; C1-C3 알콕시; N-피페리딜; N-피롤리딜; 싸이클로프로필; 에톡시카르보닐; 메톡시메톡시; 2-테트라하이드로퓨라닐; [1,3]다이옥소란-2-일; 시아노; N-이미다졸일; 4,5-다이시아노(N-이미다졸일); 2-에틸(N-이미다졸일); 2-메틸(N-이미다졸일); 4-메틸(N-이미다졸일); N-피라졸일; 4-메틸(N-피라졸일); 및 4-하이드록시카르보닐(N-피라졸일)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 직쇄 또는 분쇄상의 C1-C5 알킬이고,
    R6은 싸이클로프로필; 메틸; 에틸; 히드록시카르보닐메틸; 메톡시카르보닐메틸; 에틸아미노; 터트-부틸아미노; 이소프로필아미노; 프로필아미노; 또는 싸이클로펜틸아미노이고,
    R7은 메틸 또는 싸이클로프로필이고,
    R8 및 R9는, 서로 독립적으로, 수소; 다이메틸아미노, N-피롤리딜 및 4-몰포리닐으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 비치환된 C1-C2 알킬인,
    화학식 1의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물.
  8. 제1항에 있어서,
    3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-5-(3-메톡시-프로프-1-인일)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드;
    3-(3-아미노-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드;
    3-(4-아미노-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드;
    3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[3-(테트라하이드로피란-2-일옥시)-프로프-1-인일]-벤즈아마이드;
    3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-p-톨일에티닐-벤즈아마이드;
    3-(3-아미노-프로프-1-인일)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드;
    3-(3-다이메틸아미노-프로프-1-인일)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드;
    4-[3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일-카바모일)-페닐에티닐]-벤조산;
    3-(3-다이에틸아미노-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드;
    3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[3-(2-몰포린-4-일-에틸아미노)-페닐에티닐]-벤즈아마이드;
    3-[3-(2-다이메틸아미노-에틸아미노)-페닐에티닐]-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드;
    3-[3-(2-아제판-1-일-에틸아미노)-페닐에티닐]-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드;
    3-[3-(2-에톡시-에틸아미노)-페닐에티닐]-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드;
    3-(3-다이메틸아미노-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드;
    3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[3-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-페닐에티닐]-벤즈아마이드;
    3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[3-(2-피롤리딘-1-일-에틸아미노)-페닐에티닐]-벤즈아마이드;
    3-[3-(싸이클로프로필메틸-아미노)-페닐에티닐]-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드;
    3-[3-(2-메톡시-에틸아미노)-페닐에티닐]-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드;
    {3-[3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일카바모일)-페닐에티닐]-페닐아미노}-아세트산 에틸 에스테르;
    3-[3-(2-메톡시메톡시-에틸아미노)-페닐에티닐]-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드;
    3-[3-(2-다이에틸아미노-에틸아미노)-페닐에티닐]-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드;
    3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-{3-[(테트라하이드로퓨란-2-일메틸)-아미노]-페닐에티닐-벤즈아마이드;
    3-{3-[([1,3]다이옥소란-2-일메틸)-아미노-페닐에티닐]-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드;
    3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[3-(2-프로폭시-에틸아미노)-페닐에티닐]-벤즈아마이드;
    3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[4-(2-몰포린-4-일-에틸아미노)-페닐에티닐]-벤즈아마이드;
    3-[4-(시아노메틸-아미노)-페닐에티닐]-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드;
    3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-5-(4-메틸아미노-페닐에티닐)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드;
    3-(4-다이메틸아미노-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드;
    3-(4-다이에틸아미노-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드;
    3-(4-에틸아미노-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드;
    {4-[3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일카바모일)-페닐에티닐]-페닐아미노}-아세트산 에틸 에스테르;
    3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-5-[4-(3-메틸-부틸아미노)-페닐에티닐]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드;
    3-[3-(싸이클로프로판카르보닐-아미노)-페닐에티닐]-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드;
    3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-(3-프로피오닐아미노-페닐에티닐)-벤즈아마이드;
    N-{3-[3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일카바모일)-페닐에티닐]-페닐}-말로나믹산 메틸 에스테르;
    3-(3-아세틸아미노-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드;
    3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-5-[3-(3-메틸-부틸아미노)-페닐에티닐]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드;
    3-(3-메탄술포닐아미노-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드;
    3-(3-싸이클로프로판술포닐아미노-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드;
    3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-(4-프로피오닐아미노-페닐에티닐)-벤즈아마이드;
    3-(4-아세틸아미노-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드;
    3-[4-(싸이클로프로판카르보닐-아미노)-페닐에티닐]-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드;
    N-{4-[3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일카바모일)-페닐에티닐]-페닐}-말로나믹산 메틸 에스테르;
    N-{4-[3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일카바모일)-페닐에티닐]-페닐}-말로나믹산;
    3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[4-(2-몰포린-4-일-에틸카바모일)-페닐에티닐]-벤즈아마이드;
    3-(4-다이에틸카바모일-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드;
    3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-5-(4-메틸카바모일-페닐에티닐)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드;
    3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[4-(2-피롤리딘-1-일-에틸카바모일)-페닐에티닐]-벤즈아마이드;
    3-[4-(2-다이메틸아미노-에틸카바모일)-페닐에티닐]-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드;
    3-(3-히드록시-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드;
    3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-5-(3-메톡시-페닐에티닐)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드;
    3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-5-(2-메톡시-페닐에티닐)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드;
    3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-5-(4-메톡시-2-메틸-페닐에티닐)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드;
    3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[3-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐에티닐]-벤즈아마이드;
    3-[3-(2-메톡시-에톡시)-페닐에티닐]-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드;
    3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[3-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐에티닐]-벤즈아마이드;
    3-(3-시아노메톡시-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드;
    3-(3-아이소프로폭시-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드;
    3-(3-싸이클로부톡시-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드;
    3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[3-(테트라히이드로퓨란-2-일메톡시)-페닐에티닐]-벤즈아마이드;
    3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[3-(피리딘-2-일메톡시)-페닐에티닐]-벤즈아마이드;
    3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[3-(2-몰포린-4-일-에톡시)-페닐에티닐]-벤즈아마이드;
    3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[3-(2-싸이오펜-3-일-에톡시)-페닐에티닐]-벤즈아마이드;
    3-[3-(2-다이메틸아미노-에톡시)-페닐에티닐]-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드;
    3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-5-(4-메틸-3-프로피오닐아미노-페닐에티닐)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드;
    3-[3-(싸이클로프로판카르보닐-아미노)-4-메틸-페닐에티닐]-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드;
    N-{5-[3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일카바모일)-페닐에티닐]-2-메틸-페닐}-말로나믹산 메틸 에스테르;
    3-(3-아세틸아미노-4-메틸-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드;
    3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-5-[4-메틸-3-(3-메틸-부틸아미노)-페닐에티닐]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드;
    3-[(3-싸이클로프로필메틸-아미노)-4-메틸-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드;
    3-[3-(2-메톡시-에틸아미노)-4-메틸-페닐에티닐]-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드;
    3-(3-다이에틸아미노-4-메틸-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드;
    3-[3-(2-메톡시메톡시-에틸아미노)-4-메틸-페닐에티닐]-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드;
    3-(3-다이메틸아미노-4-메틸-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드;
    3-(3-메탄술포닐아미노-4-메틸-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드;
    {5-[3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일카바모일)-페닐에티닐]-2-메틸-페닐아미노}-아세틱산 에틸 에스테르;
    3-[3-(3-시아노-프로필아미노)-4-메틸-페닐에티닐]-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드;
    3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[3-(피리미딘-2-일아미노)-프로프-1-인일]-벤즈아마이드;
    3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-{3-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-프로프-1-인일}-벤즈아마이드;
    3-(3-아세틸아미노-프로프-1-인일)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드;
    3-[3-(2-메톡시-에틸아미노)-프로프-1-인일]-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드;
    3-[3-(2-메톡시메톡시-에틸아미노)-프로프-1-인일]-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드;
    3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-{3-[(피리딘-2-일메틸)-아미노]-프로프-1-인일}-벤즈아마이드;
    3-(3-아이소프로필아미노-프로프-1-인일)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드;
    3-[3-(싸이클로프로판카르보닐-아미노)-프로프-1-인일]-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드;
    3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-(3-프로피오닐아미노-프로프-1-인일)-벤즈아마이드;
    3-[3-2-시아노-에틸아미노-프로프-1-인일]-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드;
    3-(3-벤질아미노-프로프-1-인일)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드;
    3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-{3-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-프로프-1-인일}-벤즈아마이드;
    3-[3-(2,6-다이플루오로-벤질아미노)-프로프-1-인일]-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드;
    3-[3-(2,4-다이플루오로-벤질아미노)-프로프-1-인일]-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드;
    3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-{3-[(6-메틸피리딘-2-일메틸)-아미노]-프로프-1-인일}-벤즈아마이드;
    3-[3-(4-플루오로-벤질아미노)-프로프-1-인일]-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드;
    3-(3-싸이클로펜틸아미노-프로프-1-인일)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드;
    3-(3-싸이클로프로필아미노-프로프-1-인일)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드;
    3-[3-(1-에틸-프로필아미노-프로프-1-인일)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드;
    3-(3-쎄크-부틸아미노-프로프-1-인일)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드;
    3-(3-싸이클로펜틸술파닐-프로프-1-인일)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드;
    3-(3-싸이클로부틸아미노-프로프-1-인일)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드;
    2-{3-[3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일카바모일)-페닐]-프로프-2-인일옥시}-프로피오닉산;
    3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-5-[3-(2-메톡시-1-메틸-에틸아미노)-프로프-1-인일]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드;
    3-(3-싸이클로헥실아미노-프로프-1-인일)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드;
    3-(3,3-다이메틸-부트-1-인일)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(5-메틸-피라진-2-일)-벤즈아마이드;
    3-(1-아미노-싸이클로헥실에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(5-메틸-피라진-2-일)-벤즈아마이드;
    3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(5-메틸-피라진-2-일)-5-싸이오펜-2-일에티닐-벤즈아마이드;
    3-(3-아미노-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(5-메틸-피라진-2-일)-벤즈아마이드;
    3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(5-메틸-피라진-2-일)-5-(3-피페리딘-1-일-페닐에티닐)-벤즈아마이드;
    3-(1-히드록시-싸이클로펜틸에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(5-메틸-피라진-2-일)-벤즈아마이드;
    3-(3-히드록시-3-메틸-부트-1-인일)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(5-메틸-피라진-2-일)-벤즈아마이드;
    3-(3-다이에틸아미노-프로프-1-인일)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(5-메틸-피라진-2-일)-벤즈아마이드;
    3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(5-메틸-피라진-2-일)-5-피리딘-4-일에티닐-벤즈아마이드;
    3-(3,4-다이메톡시-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(5-메틸-피라진-2-일)-벤즈아마이드;
    3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-5-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일에티닐)-N-(5-메틸-피라진-2-일)-벤즈아마이드;
    3-(3,5-다이메톡시-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(5-메틸-피라진-2-일)-벤즈아마이드;
    3-(3-클로로-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(5-메틸-피라진-2-일)-벤즈아마이드;
    3-(3-플루오로-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(5-메틸-피라진-2-일)-벤즈아마이드;
    3-(3-다이메틸아미노-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(5-메틸-피라진-2-일)-벤즈아마이드;
    3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-5-(3-메틸아미노-페닐에티닐)-N-(5-메틸-피라진-2-일)-벤즈아마이드;
    3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(5-메틸-피라진-2-일)-5-(3-몰포린-4-일-페닐에티닐)-벤즈아마이드;
    3-(4-시아노-페닐에티닐)-N-[1-(2-메톡시-에톡시메틸)-1H-피라졸-3-일]-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-벤즈아마이드;
    4-[3-[1-(2-메톡시-에톡시메틸)-1H-피라졸-3-일카바모일]-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-페닐에티닐]-벤조산;
    3-(4-카바모일-페닐에티닐)-N-[1-(2-메톡시-에톡시메틸)-1H-피라졸-3-일]-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-벤즈아마이드;
    3-벤조[1,3]-다이옥솔-5-일에티닐-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드;
    3-(3-시아노메틸-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드;
    3-(1H-인돌-5-일에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드;
    3-(2,3-다이히드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드;
    3-(2-시아노메틸-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드;
    3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-(4-트리플루오로메톡시-페닐에티닐)-벤즈아마이드;
    3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-(2-트리플루오로메톡시-페닐에티닐)-벤즈아마이드;
    3-(3-시아노-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드;
    3-(2-시아노-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드;
    3-(3-플루오로-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드;
    3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-(3-트리플루오로메톡시-페닐에티닐)-벤즈아마이드;
    3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3일)-5-[3-(피리딘-2-일메톡시)-프로프-1-인일]-벤즈아마이드;
    3-[3-(4-플루오로-벤질옥시)-프로프-1-인일]-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드;
    3-(3-싸이클로프로필메톡시-프로프-1-인일)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드;
    3-[3-(2-메톡시-에톡시)-프로프-1-인일]-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드;
    3-[3-(2-메톡시-에톡시)-프로프-1-인일]-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(5-메틸-피라진-2-일)-벤즈아마이드;
    3-[3-(4-플루오로-벤질옥시)-프로프-1-인일]-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(5-메틸-피라진-2-일)-벤즈아마이드;
    3-(3-아미노-4-메틸-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드;
    3-(3-아미노-4-메틸-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(5-메틸-피라진-2-일)-벤즈아마이드;
    3-[3-(3-시아노-프로필아미노)-4-메틸-페닐에티닐]-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(5-메틸-피라진-2-일)-벤즈아마이드;
    3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-5-(2-메톡시-페닐에티닐)-N-(5-메틸-피라진-2-일)-벤즈아마이드;
    N-(5-시아노-피리딘-2-일)-3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-5-(2-메톡시-페닐에티닐)-벤즈아마이드;
    3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-5-(2-메톡시-페닐에티닐)-N-[5-(몰포린-4-카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아마이드;
    3-[3-(3-시아노-프로폭시)-페닐에티닐]-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드;
    3-(3-아미노-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(5-메틸-피리딘-2-일)-벤즈아마이드;
    3-(3-아미노-페닐에티닐)-N-(5-시아노-피리딘-2-일)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-벤즈아마이드;
    6-[3-(3-아미노-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-벤조일아미노]-니코틴산;
    3-(3-아미노-페닐에티닐)-N-[1-(2-메톡시-에톡시메틸)-1H-피라졸-3-일]-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-벤즈아마이드;
    3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(5-메틸-피라진-2-일)-5-[3-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐에티닐]-벤즈아마이드;
    N-(5-시아노-피리딘-2-일)-3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-5-[3-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐에티닐]-벤즈아마이드;
    3-[3-(2-메톡시-에톡시)-페닐에티닐]-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(5-메틸-피라진-2-일)-벤즈아마이드;
    N-(5-시아노-피리딘-2-일)-3-[3-(2-메톡시-에톡시)-페닐에티닐]-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-벤즈아마이드;
    3-(4-플루오로-3-니트로-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3일)-벤즈아마이드;
    3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-(3-메틸-피리딘-2-일에티닐)-벤즈아마이드;
    3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3일)-5-피리미딘-5-일에티닐-벤즈아마이드;
    3-(5-시아노-피리딘-3-일에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3일)-벤즈아마이드;
    3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-(4-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일에티닐)-벤즈아마이드;
    3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-5-(4-메톡시-피리미딘-2-일에티닐)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드;
    3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-5-(6-메톡시-피리다진-3-일에티닐)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3일)-벤즈아마이드;
    3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일에티닐)-벤즈아마이드;
    3-(2,4-다이메톡시-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드;
    3-(2,6-다이메톡시-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드;
    3-(2,3-다이메톡시-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드;
    3-(2,5-다이메톡시-4-메틸-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드;
    3-(5-아세틸-2-메톡시-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드;
    3-(4-플루오로-2-니트로-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드;
    3-(2-히드록시-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드;
    3-(2-메톡시메톡시-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드;
    3-(2-에톡시-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드;
    {2-[3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일카바모일)-페닐에티닐]-페녹시}-아세틱산 메틸 에스테르;
    3-(2-아미노-4-플루오로-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드;
    3-(5-아미노-2-메톡시-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드;
    3-[5-(3-에틸-우레아)-2-메톡시-페닐에티닐]-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드;
    3-(5-아세틸아미노-2-메톡시-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드;
    3-[5-(3-터트-부틸-우레아)-2-메톡시-페닐에티닐]-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드;
    3-[5-(3-아이소프로필-우레아)-2-메톡시-페닐에티닐]-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드;
    3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-5-[2-메톡시-5-(3-프로필-우레아)-페닐에티닐]-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드;
    3-[5-(3-싸이클로펜틸-우레아)-2-메톡시-페닐에티닐]-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드;
    3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-5-(2-메톡시-5-프로피오닐아미노-페닐에티닐)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드;
    3-[3-(3-에틸-우레아)-페닐에티닐]-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드;
    3-[3-(3-터트-부틸-우레아)-페닐에티닐]-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드;
    3-[3-(3-아이소프로필-우레아)-페닐에티닐]-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드;
    3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[3-(3-프로필-우레아)-페닐에티닐]-벤즈아마이드;
    3-[3-(3-싸이클로펜틸-우레아)-페닐에티닐]-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드;
    3-(4-시아노-페닐에티닐)-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드;
    3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[4-(1H-테트라졸-5-일)-페닐에티닐]-벤즈아마이드;
    3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[3-(1H-테트라졸-5-일)-페닐에티닐]-벤즈아마이드;
    3-[3-(2-이미다졸-1-일-에틸아미노)-페닐에티닐]-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드;
    3-{3-[2-(4,5-다이시아노-이미다졸-1-일)-에틸아미노]-페닐에티닐}-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드;
    3-{3-[2-(2-에틸-이미다졸-1-일)-에틸아미노]-페닐에티닐}-5-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드;
    3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-5-{3-[2-(2-메틸-이미다졸-1-일)-에틸아미노]-페닐에티닐}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드;
    3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-5-{3-[2-(4-메틸-이미다졸-1-일)-에틸아미노]-페닐에티닐}-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-벤즈아마이드;
    3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-[3-(2-피라졸-1-일-에틸아미노)-페닐에티닐]-벤즈아마이드;
    1-(2-{3-[3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일카바모일)-페닐에티닐]-페닐아미노}-에틸)-1H-피라졸-4-카르복시산; 및
    3-(2-메톡시-(1S)-메틸-에톡시)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-{3-[2-(4-메틸-피라졸-1-일)-에틸아미노]-페닐에티닐}-벤즈아마이드
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물.
  9. 화학식 2의 화합물을 화학식 3의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는 화학식 1의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물의 제조방법:
    <화학식 1>
    Figure PCTKR2014000457-appb-I000021
    <화학식 2>
    Figure PCTKR2014000457-appb-I000022
    <화학식 3>
    Figure PCTKR2014000457-appb-I000023
    식 중, A환, R1, 및 R2는 제1항에서 정의한 바와 동일하다.
  10. 화학식 4의 화합물을 화학식 5의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는 화학식 1의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물의 제조방법:
    <화학식 1>
    Figure PCTKR2014000457-appb-I000024
    <화학식 4>
    Figure PCTKR2014000457-appb-I000025
    <화학식 5>
    Figure PCTKR2014000457-appb-I000026
    식 중, A환, R1 및 R2는 제1항에서 정의한 바와 동일하다.
  11. 화학식 2의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물:
    <화학식 2>
    Figure PCTKR2014000457-appb-I000027
    식 중, A환, R1은 제1항에서 정의한 바와 동일하고, Hal은 할로겐이다.
  12. 화학식 6의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물:
    <화학식 6>
    Figure PCTKR2014000457-appb-I000028
    식 중, R1, 및 R2는 제1항에서 정의한 바와 동일하고, X는 히드록시 또는 C1-C3 알콕시이다.
  13. 치료학적 유효량의 청구항 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화학식 1의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이들의 수화물 또는 용매화물을 포함하는 글루코키나제 매개 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 상기 글루코키나제 매개 질환은 고혈당증(hyperglycemia), 비만(obesity) 및 당뇨병으로 이루어진 군으로 질환에서 선택된 하나 이상의 질환인 예방 또는 치료용 약학 조성물.
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