WO2014049274A1 - Novel compounds comprising iodised or fluorinated dendrimeric groups, methods for preparing same and uses thereof - Google Patents

Novel compounds comprising iodised or fluorinated dendrimeric groups, methods for preparing same and uses thereof Download PDF

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WO2014049274A1
WO2014049274A1 PCT/FR2013/052271 FR2013052271W WO2014049274A1 WO 2014049274 A1 WO2014049274 A1 WO 2014049274A1 FR 2013052271 W FR2013052271 W FR 2013052271W WO 2014049274 A1 WO2014049274 A1 WO 2014049274A1
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WO
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formula
group
compound
dendrimeric
dendron
Prior art date
Application number
PCT/FR2013/052271
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French (fr)
Inventor
Delphine FELDER-FLESH
Claire Billotey
Cynthia GHOBRIL
Marc Janier
David KRYZA
Original Assignee
Centre National De La Recherche Scientifique
Universite De Strasbourg
Universite Claude Bernard Lyon 1
Hospices Civils De Lyon
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Publication date
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/06—Macromolecular compounds, carriers being organic macromolecular compounds, i.e. organic oligomeric, polymeric, dendrimeric molecules
    • A61K51/065—Macromolecular compounds, carriers being organic macromolecular compounds, i.e. organic oligomeric, polymeric, dendrimeric molecules conjugates with carriers being macromolecules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K49/0433—X-ray contrast preparations containing an organic halogenated X-ray contrast-enhancing agent
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G83/00—Macromolecular compounds not provided for in groups C08G2/00 - C08G81/00
    • C08G83/002—Dendritic macromolecules
    • C08G83/003—Dendrimers

Definitions

  • the present invention relates to compounds comprising dendrimeric groups highly charged with iodine or fluorine and optionally a group of functionality, their use, their method of preparation and their applications, especially as contrast agents or radioactive tracers.
  • the current major problems of X-ray imaging are the need to inject a high dose in the form of an intravenous bolus, the iodinated contrast medium, because of a low intravascular persistence linked to a very rapid renal elimination (at most 10 minutes after injection). These high doses are not compatible with use in patients with impaired renal function, the tracer injected may aggravate this function. These patients can not therefore benefit from optimal detection, the X-ray scan being performed without contrast medium.
  • the need to bolus large amounts of contrast medium causes uncomfortable side effects, such as nausea, vomiting, flush or feeling of heat.
  • these hydrophilic molecules have practically no passage of the capillary barrier and therefore of tissue diffusion. Characterization of the lesions is therefore limited to their vascularization.
  • CT contrast agents currently used routinely are iodinated aromatic compounds of low molecular weight ( ⁇ 2000 Da). Such aromatic compounds exhibit greater stability and lower toxicity than their aliphatic counterparts.
  • small iodine molecules for X-ray imaging have been optimized in terms of solubility in water, low toxicity, biotolerance. Such molecules have been approved for clinical use and are currently administered routinely throughout the world. But because of the high dose injected and the elimination of urinary exclusive and very fast, these products are contraindicated in cases of kidney failure or limited use and require special precautions. Therefore, it is necessary to develop new contrast agents that improve CT tissue imaging and that can be used at a lower dose than currently available contrast agents.
  • the object of the present invention is to provide novel compounds which are heavily loaded with iodine or fluorine, as well as intermediate compounds for their synthesis.
  • the present invention also relates to the use of said compounds as contrast agents, radioactive tracers or radiotherapeutic drugs.
  • the present invention also aims to provide a process for the preparation of the aforesaid new compounds.
  • the present invention is based on the fact that the inventors were able to synthesize for the first time, from OEG-thyroxine and aspartic acid, high molecular weight iodinated or fluorinated dendrimers.
  • the present invention relates to compounds of formula I -1
  • n 0 or 1
  • a targeting agent for recognizing an extracellular matrix or target cells or determining the metabolic state of normal or tumor cells, said targeting agent such as an antibody, a ligand of a trans-membrane transporter, or an aptamer, or any other biological molecule or chemically produced,
  • an agent for recognizing a specific molecule said agent being capable of forming a complex with said specific molecule, optionally linked to another dendrimer, said complex being in particular the biotin-avidin complex, the biotin-streptavidin complex, a antibody-antigen complex, a ligand-receptor complex, a double-stranded oligonucleotide, an admantane-cyclodextrin complex,
  • a cationic group such as a quaternary amine
  • R7, R8 represent, independently of each other, a dendrimeric group of generation 1 ⁇ n ⁇ 7, said dendrimeric group comprising:
  • u is equal to 0 or 1
  • - v is a natural integer from 1 to 7;
  • R5 represents -NHBoc or ⁇ ( ' - ⁇
  • t represents a natural integer greater than 0 and less than 15, or
  • - Ris, Rie represent F or -N0 2 , Cl, Br, CH 2 OMs, CH 2 OTs, CH 2 Br or CH 2 C1
  • - R 5 represents -NHBoc or ⁇ ("N- ⁇
  • t represents a natural integer greater than 0 and less than 15;
  • - Ris, Rie represent F or -N0 2 , Cl, Br, CH 2 OMs, CH 2 OTs, CH 2 Br or CH 2 C1
  • - R5 represents -NHBoc or ⁇ ("- ⁇
  • - 1 represents a natural integer greater than 0 and less than 15;
  • said dendrimeric group when said dendrimeric group is not a dendrimeric group of the generation one, said dendrimeric group also comprising dendrons represented by the formula B ': (Formula ⁇ ')
  • u is equal to 0 or 1
  • - v is a natural integer from 1 to 7;
  • the two carbonyl groups of said dendron are linked: or to the amino group of an end group Ra, when said dendron is of last rank,
  • the present invention relates in particular to compounds of formula I
  • R9 represents a group chosen from
  • a targeting agent for recognizing an extracellular matrix or target cells or determining the metabolic state of normal or tumor cells said targeting agent being such as an antibody, a ligand of a trans-membrane transporter, or an aptamer, or any other biological or chemically produced molecule,
  • an agent for recognizing a specific molecule said agent being capable of forming a complex with said specific molecule, optionally linked to another dendrimer, said complex being in particular the biotin-avidin complex, the biotin-streptavidin complex, a antibody-antigen complex, a ligand-receptor complex, a double-stranded oligonucleotide, an admantane-cyclodextrin complex,
  • a cationic group such as a quaternary amine
  • Ru is a protecting group of the carboxylic acid, in particular benzyl, or
  • R7, R8 represent, independently of each other, a dendrimeric group of generation 1 ⁇ n ⁇ 7, said dendrimeric group comprising:
  • u is equal to 0 or 1
  • - v is a natural integer from 1 to 7;
  • R 5 represents -NHBoc or ⁇ ( ⁇ rj
  • - 1 represents a natural integer greater than 0 and less than 15, or
  • - Ris, Rie represent F or -N0 2 , Cl, Br, CH 2 OMs, CH 2 OTs, CH 2 Br or CH 2 C1
  • R 5 represents -NHBoc or ⁇ ( ⁇ - ⁇
  • - 1 represents a natural integer greater than 0 and less than 15;
  • - Ris, Rie represent F or -N0 2 , Cl, Br, CH 2 OMs, CH 2 OTs, CH 2 Br or CH 2 C1
  • R 5 represents -NHBoc or ⁇ ( " - ⁇
  • - 1 represents a natural integer greater than 0 and less than 15;
  • said dendrimeric group when said dendrimeric group is not a dendrimeric group of the generation one, said dendrimeric group also comprising dendrons represented by the formula B ':
  • u is equal to 0 or 1
  • - v is a natural integer from 1 to 7;
  • the present invention relates to compounds of formula 1-2:
  • R9 represents a group chosen from
  • a targeting agent for recognizing an extracellular matrix or target cells or determining the metabolic state of normal or tumor cells said targeting agent being such as an antibody, a ligand of a trans-membrane transporter, or an aptamer, or any other biological or chemically produced molecule,
  • an agent for recognizing a specific molecule said agent being capable of forming a complex with said specific molecule, optionally linked to another dendrimer, said complex being in particular the biotin-avidin complex, the biotin-streptavidin complex, a antibody-antigen complex, a ligand-receptor complex, a double-stranded oligonucleotide, an admantane-cyclodextrin complex,
  • a cationic group such as a quaternary amine
  • - 5 represents a dendrimeric group of generation 1 ⁇ n ⁇ 7, said dendrimeric group comprising:
  • u is equal to 0 or 1
  • - v is a natural integer from 1 to 7;
  • R 1, R 2 , R 3 and R 4 represent I
  • - R 5 represents -NHBoc or _
  • t represents a natural integer greater than 0 and less than 15,
  • Rie represent F or -N0 2 , Cl, Br, CH 2 OMs, CH 2 OTs, CH 2 Br or CH 2 C1
  • R5 represents -NHBoc or ⁇ ( ⁇ N- ⁇
  • - 1 represents a natural integer greater than 0 and less than 15;
  • - Ris, Rie represent F or -N0 2 , Cl, Br, CH 2 OMs, CH 2 OTs, CH 2 Br or CH 2 C1
  • R 5 represents -NHBoc or ⁇ ( ⁇ ⁇
  • - 1 represents a natural integer greater than 0 and less than 15;
  • said dendrimeric group when said dendrimeric group is not a dendrimeric group of the generation one, said dendrimeric group also comprising dendrons represented by the formula B ':
  • u is equal to 0 or 1
  • - v is a natural integer from 1 to 7;
  • the invention also relates to compounds of formula I
  • R9 represents a group chosen from
  • a targeting agent for recognizing an extracellular matrix or target cells or determining the metabolic state of normal or tumor cells said targeting agent being such as an antibody, a ligand of a trans-membrane transporter, or an aptamer, or any other biological or chemically produced molecule,
  • a fluorophore an agent for recognizing a specific molecule, said agent being capable of forming a complex with said specific molecule, optionally linked to another dendrimer, said complex being in particular the biotin-avidin complex, the biotin-streptavidin complex, a antibody-antigen complex, a ligand-receptor complex, a double-stranded oligonucleotide, an admantane-cyclodextrin complex,
  • a cationic group such as a quaternary amine
  • QII QR n 'Ru is a protecting group of the carboxylic acid, in particular benzyl, or
  • R7, R8 represent, independently of each other, a dendrimeric group of generation 1 ⁇ n ⁇ 7, said dendrimeric group comprising:
  • R 1, R 2 , R 3 and R 4 represent I, Boc
  • - R 5 represents -NHBoc or
  • - 1 represents a natural integer greater than 0 and less than 7, or
  • - Ris, Rie represent F or -N0 2 , Cl, Br, CH 2 OMs, CH 2 OTs, CH 2 Br or CH 2 C1
  • R 5 represents -NHBoc or ⁇ ( ⁇ ⁇
  • - 1 represents a natural integer greater than 0 and less than 7;
  • the amino group of said end group is linked (i) a carbonyl group of the core, when said dendrimeric group is of the one generation; or
  • the compounds of the invention comprise a group of functionality and 3 identical or different dendrimeric groups.
  • extracellular matrix is meant the set of extracellular macro-molecules of the connective tissue and other tissues. It consists largely of glycoproteins, such as collagens, fibronectins, vitronectins, and pure proteins, such as elastins, as well as glycosaminoglycans and proteoglycans.
  • targeting agent means an agent making it possible to recognize an extracellular matrix or specific cells or to determine the metabolic state of normal or tumor cells, for example inflammatory cells or tumor cells in question. hypoxia.
  • Said targeting agent may be an organic or inorganic functional group which allows a compound of the present invention to be specifically recognized by an extracellular matrix, or specific cells both in terms of structures of their membrane or their cytoplasm or their core.
  • Said targeting agent may be a biological molecule produced by a living organism, or a chemically produced molecule, or any other molecule making it possible to recognize an extracellular structure, such as an extracellular matrix, or a membrane or intracellular cellular macromolecule, such as a protein, DNA or RNA
  • a targeting agent carried by a compound of the present invention may be a biological molecule such as a lipid, phospholipid, glycolipid, sterol, glycerol lipid, or a vitamin, a hormone, a neurotransmitter, an amino acid, a saccharide , an oligonucleotide, an antibody, an antibody fragment, a trans-membrane transporter ligand, or a nucleic or peptide aptamer.
  • a biological molecule such as a lipid, phospholipid, glycolipid, sterol, glycerol lipid, or a vitamin, a hormone, a neurotransmitter, an amino acid, a saccharide , an oligonucleotide, an antibody, an antibody fragment, a trans-membrane transporter ligand, or a nucleic or peptide aptamer.
  • a targeting agent may be any other biological molecule, such as 2-oxoglutarate to target cells in hypoxia, or a chemically produced molecule, such as pentavalent DMSA to target the overexpressed proteins involved in the calcium metabolism of tumor cells.
  • R 9 of the compound of formula 1-1, in particular of formula 1-2 is an antibody.
  • R 9 of the compound of formula I is an antibody.
  • antibody means an immunoglobulin capable of recognizing an antigen and neutralizing the function of said antigen.
  • One whole antibody has two light chains and two heavy chains linked together by disulfide bridges.
  • antibody fragment is meant a fragment scFv, scFv divalent, Fab, Fab 'or F (ab') 2 .
  • the antibody may be a natural antibody, that is, secreted by B lymphocytes, or produced by hybridomas, or a recombinant antibody produced by a cell line.
  • An antibody carried by a compound of the present invention may allow said compound to reach a target cell type, for example a type of tumor cells.
  • said antibody may be an antibody directed against an antigen expressed by a type of tumor cells, such as carcinoembryonic antigen, overexpressed by cancer cells, colorectal, medullary thyroid, lungs. or antibodies more specific to certain types of tumor cells, such as those targeting the CA-15.3 antigen overexpressed by breast cancer cells, those targeting the Ca-19.9 antigen overexpressed by the gastrointestinal tract cancer cells, and in particular pancreatic carcinomas, those targeting epithelial antigen overexpressed by chondrosarcoma cells, those targeting PSMA antigen overexpressed by prostate cancer cells, those targeting VEGF overexpressed by tumor neovascular endothelial cells, or those targeting CD20 antigen expressed by normal or tumor cells such as those proliferating in lymphomas, or an antibody directed against a protein expressed in the extracellular matrix.
  • a type of tumor cells such as carcinoembryonic antigen, overexpressed by cancer cells, colorectal, medullary thyroid, lungs.
  • said antibody carried by a compound of the invention may be an anti-ERBB2, anti-CA-15.3, anti-CA-19.9, anti-PSMA, anti-VEGF, anti -CTLA-4, anti-CD20, anti-CD22, anti-CD19, anti-CD33, anti-CEA, anti-MUC1, or anti-tenascin.
  • R 9 of the compound of formula 1-1, in particular of formula 1-2 is a ligand.
  • R 9 of the compound of formula I is a ligand.
  • ligand is meant a molecule that reversibly binds to a membrane, intracellular, or nuclear receptor.
  • a ligand can be a peptide, a small chemical molecule, such as a neurotransmitter or a hormone.
  • said ligand carried by a compound of the invention may be the RGD peptide, the NGR peptide, GM-CSF, transferrin or galactosamine, or any other ligand of a known receptor. of the skilled person who is overexpressed on tumor cells.
  • R 9 of the compound of formula 1-1, in particular of formula 1-2 is an aptamer.
  • R 9 of the compound of formula I is an aptamer.
  • aptamer an oligopeptide or synthesized oligonucleotide capable of binding to a target molecule.
  • a nucleic aptamer may be a DNA or an RNA, produced by a combinatorial method of in vitro selection called SELEX (systematic evolution of ligands by exponential enrichment) (E. gton and Szostak, "In vitro selection of RNA molecules that bind specifies ligands Nature, vol 346, 1990, pp. 818-822).
  • a target molecule of an aptamer can be proteins, nucleic acids, small organic molecules or whole cells.
  • An aptamer carried by a compound of the present invention may be an aptamer targeting a transmembrane protein located on tumor cells, or extracellular matrix proteins or nuclear nucleic acids, or tumor cells, such as acute leukemia cells.
  • Myeloblastic (Sefah, Kwame, et al., "Molecular Recognition of Acute Myeloid Leukemia Using Aptamers.” Leukemia, 23 (2009): 235-244), or e.g., an anti-MMP9 aptamer.
  • R 9 of the compound of formula 1-1, in particular of formula 1-2 is a recognition agent of a specific molecule.
  • R 9 of the compound of formula I is a recognition agent for a specific molecule.
  • recognition agent or “specific molecule” is meant a small organic molecule, such as biotin, a single-stranded oligonucleotide, a hormone, or a neurotransmitter; or a macromolecule, such as an antibody, a transmembrane protein that recognizes a protein receptor or antigen.
  • Said recognition agent and said specific molecule may form a complex, in particular the "avidin-biotin” complex, the “streptavidin-biotin” complex, a complex of a double-stranded oligonucleotide, an "antibody and antigen” complex, a complex “Ligand and receptor”, or an “adamandane-cyclodextrin” complex.
  • Said compound may bind to a second dendrimer having a specific molecule, via recognition between said recognition agent and said specific molecule. This system makes it possible to combine the properties provided by different dendrimers.
  • the second dendrimer may be any dendrimer known to those skilled in the art, in particular a multifunctional dendrimer, in particular a dendrimer described in the international application PCT / FR2011 / 052701.
  • Such a complex makes it possible to combine the signal amplification properties provided by the compounds of formula 1-1, in particular I and 1-2, of the present invention with a high vectorization power provided by multi-functionalized dendrimers described in FIG. International Application PCT / FR2011 / 052701.
  • R 9 of the compound of formula 1-1, in particular of formula 1-2 is avidin, streptavidin, or biotin, which allows said compound to couple with another therapeutic or diagnostic molecule, in particular another dendrimer, comprising
  • R9 of the compound of formula 1-1, in particular of formula 1-2 is biotin.
  • R 9 of the compound of formula I is avidin, streptavidin, or biotin, which allows said compound to couple to another therapeutic or diagnostic molecule, in particular another dendrimer, comprising
  • R 9 of the compound of formula 1-1, in particular of formula 1-2 is adamantane or a cyclodextrin, which enables said compound to couple to another therapeutic or diagnostic molecule, particular another dendrimer,
  • R9 of the compound of formula 1-1, in particular of formula 1-2 is adamantane.
  • R 9 of the compound of formula I is adamantane or a cyclodextrin, which allows said compound to couple to another therapeutic or diagnostic molecule, in particular another dendrimer, comprising
  • a compound of the present invention comprising avidin, streptavidin, biotin or adamantane or a cyclodextrin, can be combined with a dendrimer described in International Application PCT / FR2011 / 052701, to form a complex.
  • fluorophore means a molecule capable of emitting fluorescence after excitation, such as cyanine, Alexa Fluorine, coumarin 343 or other fluorescent molecules known to those skilled in the art. The grafting of such a fluorophore allows monitoring by optical imaging.
  • a compound of the present invention because of its size, its chemical nature (PEG) and its charge, makes it possible to: to reduce the side effects by decreasing the necessary quantity of said compound injected into a patient in order to have sufficient contrast during an X-ray scan;
  • the present invention relates to a compound of formula I -l
  • n 0 or 1
  • R9 is defined as above,
  • R O, R 7, R 8 represent, independently of each other, a generation dendrimeric group n, n> l, said dendrimeric moiety comprising:
  • u is equal to 0 or 1
  • - v is a natural integer from 1 to 7;
  • R2, R 3 and R 4 represent I
  • R 5 represents -NHBoc or ⁇ ( "
  • - 1 represents a natural integer greater than 0 and less than 15, or
  • - Ris, Rie represent F or -N0 2 , Cl, Br, CH 2 OMs, CH 2 OTs, CH 2 Br or CH 2 C1
  • R 5 represents -NHBoc or ⁇ ( " - ⁇
  • - 1 represents a natural integer greater than 0 and less than 15;
  • - Ris, Rie represent F or -N0 2 , Cl, Br, CH 2 OMs, CH 2 OTs, CH 2 Br or CH 2 C1 NHBoc
  • R 5 represents -NHBoc or ⁇ ( ⁇ ⁇
  • - 1 represents a natural integer greater than 0 and less than 15;
  • said dendrimeric group when said dendrimeric group is not a dendrimeric group of the generation one, said dendrimeric group also comprising dendrons represented by the formula B ':
  • u is equal to 0 or 1
  • - v is a natural integer from 1 to 7;
  • said dendrimeric group comprises dendrons in number
  • n is the degree of generation of said dendrimeric group.
  • the present invention relates to a compound of formula I
  • R9 is defined as above,
  • R O, R 7, R 8 represent, independently of each other, a generation dendrimeric group n, n> l, said dendrimeric moiety comprising:
  • R 1, R 2 , R 3 and R 4 represent I
  • - R 5 represents -NHBoc or _
  • - 1 represents a natural integer greater than 0 and less than 7, or
  • - Ris, Rie represent F or -N0 2 , Cl, Br, CH 2 OMs, CH 2 OTs, CH 2 Br or CH 2 C1
  • R 5 represents -NHBoc or ⁇ ( " N- ⁇
  • - 1 represents a natural integer greater than 0 and less than 7;
  • said dendrimeric group comprises dendrons in total number equal to where n is the degree of generation of said dendrimeric group.
  • the present invention relates to a compound of formula 1-2:
  • R9 is defined as above,
  • Re represents a dendrimeric group of generation n, n> 1, said dendrimeric group comprising:
  • u is equal to 0 or 1
  • - v is a natural integer from 1 to 7;
  • R 1, R 2 , R 3 and R 4 represent I
  • R 5 represents -NHBoc or ⁇ ( ⁇ ⁇
  • - 1 represents a natural integer greater than 0 and less than 15, or
  • - Ris, Rie represent F or -N0 2 , Cl, Br, CH 2 OMs, CH 2 OTs, CH 2 Br or CH 2 C1
  • R 5 represents -NHBoc or ⁇ ( " N- ⁇
  • - 1 represents a natural integer greater than 0 and lower
  • - R, 5 , Rie represent F or -N0 2 , Cl, Br, CH 2 OMs, CH 2 OTs, CH 2 Br or CH 2 C1
  • - R 5 represents -NHBoc or ⁇ ( " N- ⁇
  • - 1 represents a natural integer greater than 0 and less than 15;
  • said dendrimeric group when said dendrimeric group is not a dendrimeric group of the generation one, said dendrimeric group also comprising dendrons represented by the formula B ':
  • u is equal to 0 or 1
  • - v is a natural integer from 1 to 7;
  • the two carbonyl groups of the said core are linked: (i) the amino group of an end group represented by Ra, when said dendrimeric group is of generation one; or
  • said dendrimeric group comprises dendrons in total number equal to r ", n being the degree of generation of said dendrimeric group.
  • the dendrimeric groups R O, R 7, R 8 of a compound of the present invention are identical. This allows to benefit from a model compound. According to another particular embodiment, the dendrimeric groups Re, R 7 , R 8 of a compound of the present invention correspond to three different dendrimeric groups between them.
  • the present invention relates to a compound of formula 1-1, in particular of formula 1-2, as described above, in which
  • the present invention relates to a compound of formula I as described above, in which
  • u being in particular equal to 0 in group A.
  • R, R 7 , R 8 of the compound of formula 1-1, in particular of formula 1-2, independently of one another represent a dendrimeric group of formula 11 (a), 11 (b ) or 11 (c).
  • R 1, R 7 , R 8 of the compound of formula I represent independently of one another a dendrimeric group of formula 11 (a), 11 (b) or 11 (c).
  • the present invention relates to a compound of formula 1- 1 as described above, in which 5, R 7 , R S represent, independently of one another, a dendrimeric group chosen from:
  • the present invention relates to a compound of formula I as described above, in which 5, R 7 , Rs represent, independently of one another, a dendrimeric group chosen from:
  • the invention relates to a compound of formula I as described above, wherein 5, R 7 , R S are represented by formula 11 (a), said compound corresponding to formula 1 (a) following:
  • the invention relates to a compound of formula I as described above, wherein 5, R 7 , Rs are represented by formula 11 (b), said compound corresponding to formula 1 (b) (Form Ib)
  • the invention relates to a compound of formula I as described above, wherein 5, R7, Rs are represented by formula 11 (c), said compound corresponding to formula 1 ( vs)
  • the invention relates to a compound of formula 1-2 as described above, wherein is represented by formula 11 (a), said compound corresponding to formula I (a) - 2 next:
  • the invention relates to a compound of formula 1-2 as described above, wherein is represented by formula 11 (b), said compound corresponding to formula I (b) -2: (Form Ib-2) u being in particular 0 in the group A, and 1 in the groups B '.
  • the invention relates to a compound of formula 1-2 as described above, wherein 3 ⁇ 4 is represented by formula 11 (c), said compound corresponding to formula I (c) -2
  • the compound of formula I-1 in particular of formula 1-2, comprises only end groups Rai.
  • the compound of formula I comprises only Rai end groups.
  • the compound of formula II in particular of formula 1-2, comprises only end groups Ra 2 .
  • the compound of formula I comprises only end groups Ra 2 .
  • the compound of formula II in particular of formula I or 1-2, comprises only end groups Ra 3 .
  • the compound of formula II in particular of formula 1-2, has end groups Rai and Ra 2 .
  • the compound of formula I comprises end groups Rai and Ra 2 .
  • a particular embodiment of the invention relates to a compound of formula I-1, in particular of formula I-2, in which R 1, R 2 , R 3 and R 4 of a Rai end group are from nonradioactive iodine.
  • a particular embodiment of the invention relates to a compound of formula I, wherein R 1, R 2 , R 3 and R 4 of an Rai end group are non-radioactive iodine.
  • Another particular embodiment of the invention relates to a compound of formula 1-1, in particular of formula 1-2, in which R 1, R 2 , R 3 and R 4 of a Rai end group are radioactive iodine.
  • Another particular embodiment of the invention relates to a compound of formula I, wherein R 1, R 2 , R 3 and R 4 of an Rai end group are radioactive iodine.
  • Another particular embodiment of the invention relates to a compound of formula 1-1, in particular of formula 1-2 wherein R15 and Ri 6 with an end group
  • Ra 2 are non-radioactive fluorine.
  • Another particular embodiment of the invention relates to a compound of formula I wherein R 15 and R 16 of an end group Ra 2 are non-radioactive fluorine.
  • Another particular embodiment of the invention relates to a compound of formula 1-1, in particular of formula I or 1-2, wherein R 15 and R 16 of an end group Ra 3 are non-radioactive fluorine.
  • Another particular embodiment of the invention relates to a compound of formula 1-1, in particular of formula 1-2 wherein R15 and Ri 6 with an end group
  • Ra 2 are radioactive fluorine.
  • Another particular embodiment of the invention relates to a compound of formula I, wherein R 15 and R 16 of an end group Ra 2 are radioactive fluorine.
  • Another particular embodiment of the invention relates to a compound of formula 1-1, in particular 1-2 or of formula I, wherein R15 and Ri 6 with an end group R 3 are the radioactive fluorine.
  • the non-radioactive iodine contained in a compound of formula 1-1, in particular of formula 1-2, of the invention is iodine 127.
  • the non-radioactive iodine contained in a compound of formula I of the invention is iodine 127.
  • the radioactive iodine contained in a compound of formula 1-1, in particular of formula 1-2, of the invention may be chosen from iodine-123, iodine-124, iodine-125 or iodine-131.
  • the radioactive iodine contained in a compound of formula I of the invention may be chosen from iodine-123, iodine-124, iodine-125 or iodine-131.
  • the non-radioactive fluorine contained in a compound of formula 1-1, in particular of formula 1-2, of the invention is fluorine 19.
  • the non-radioactive fluorine comprised in a compound of formula I of the invention is fluorine 19.
  • the radioactive fluorine contained in a compound of formula 1-1, in particular of formula 1-2, of the invention is fluorine 18.
  • the radioactive fluorine comprised in a compound of formula I of the invention is fluorine 18.
  • the end groups Ra of a dendrimeric group chosen from R6, R7, R8, of the compound of formula 1-1, in particular of formula 1-2, may be identical to each other.
  • the end groups Ra of a dendrimeric group, selected from R6, R7, R8, of the compound of formula I may be identical to each other.
  • the end groups Ra of a dendrimeric group chosen from R6, R7, R8, of the compound of formula 1-1, in particular of formula 1-2, may be different from each other and chosen from one of the types of Ra described above.
  • the end groups Ra of a dendrimeric group, chosen from R6, R7, R8, of the compound of formula I may be different from each other and chosen from one of the types of Ra described above.
  • a compound of the present invention may comprise end groups Ra which are identical within the same dendrimeric group, but different between the different dendrimeric groups.
  • a compound of formula 1-1 in particular of formula 1-2, comprises only Ra ls wherein R 1, R 2 , R 3 and R 4 are all iodine 127.
  • a compound of formula I comprises only Ra ls wherein R 1, R 2 , R 3 and R 4 are all iodine 127.
  • a compound of formula 1-1 in particular of formula 1-2, comprises only Ra ls wherein Ri, R 2, R 3 and R 4 are iodine 123.
  • a compound of formula I comprises only Ra ls wherein R 1, R 2 , R 3 and R 4 are all iodine-123.
  • a compound of formula I-1, in particular of formula I-2 comprises only Rai, wherein R 1, R 2 , R 3 and R 4 are all iodine 124.
  • a compound of formula I comprises only Ra ls wherein R 1, R 2 , R 3 and R 4 are all iodine 124.
  • a compound of formula 1-1 in particular of formula 1-2, comprises only Ra ls wherein R 1, R 2 , R 3 and R 4 are all iodine 125.
  • a compound of formula I comprises only Ra, wherein R 1, R 2 , R 3 and R 4 are all iodine 125.
  • a compound of formula 1-1 especially of formula 1-2, comprises only Ra ls wherein R 1, R 2 , R 3 and R 4 are all iodine-131.
  • a compound of formula I comprises only Ra ls wherein R 1, R 2 , R 3 and R 4 are all iodine-131.
  • a compound of formula 1-1 in particular of formula 1-2, comprises only Ra 2, wherein R15 and Ri 6 are fluorine-18.
  • a compound of formula I contains only R 2, wherein R15 and Ri 6 are fluorine-18.
  • a compound of formula 1-1, in particular 1-2 or of formula I, Ra comprises only 3, wherein R15 and Ri 6 are fluorine-18.
  • a compound of formula I-1 in particular of formula I-2, comprises only Ra 2 , in which R 15 and R 16 are all fluorine 19.
  • a compound of formula I comprises only Ra 2 , wherein R 15 and R 16 are all fluorine 19.
  • a compound of formula 1-1, in particular 1-2 or of formula I, Ra comprises only 3, wherein R15 and Ri 6 are fluorine-19.
  • the invention relates to the compounds below:
  • Another aspect of the present invention relates to a compound of the present invention described above, wherein the end groups Ra are such that R 1, R 2 , R 3 and
  • R4 are non-radioactive iodine and / or R15 and Ri 6 are non-radioactive fluorine and are therefore, non-radioactive, for its use as a contrast agent.
  • contrast agent an agent which makes it possible artificially to increase the contrast between tissues or cells of different natures, in order to visualize an anatomical or pathological structure, for example a tumor, which is of course little or no contrast. , and difficult to distinguish from neighboring tissues.
  • the compound of formula 1-1 may increase intravascular persistence as a function of generation of dendrimeric groups and charge of end groups Ra located on the surface of the compound, because of the presence of dendrimeric groups in a compound of the invention.
  • the invention relates to a compound as described above for use as a contrast agent in a patient with renal insufficiency, since said compound can be injected at a lower dose than the contrast agents known to those skilled in the art and provide sufficient contrast.
  • the invention relates to a compound of formula 1-1, in particular of formula 1-2, wherein the end groups Ra are such that R 1, R 2 , R 3 and R 4 are of non-radioactive iodine and / or R15 and Ri 6 are non-radioactive fluorine; and R 9 of said compound is folic acid for use as a contrast agent.
  • the invention relates to a compound of formula I, wherein the end groups Ra are such that R 1, R 2 , R 3 and R 4 are non-radioactive iodine and / or R 15 and Ri 6 are non-radioactive fluorine; and R 9 of said compound is folic acid for use as a contrast agent.
  • Such a contrast agent makes it possible to differentiate lesions, such as hepatic nodules, which are characterized by more intense and / or persistent contrast enhancement, than non-tumor lesions.
  • the invention relates to a compound of formula 1-1, in particular of formula 1-2, wherein the end groups Ra are such that R 1, R 2 , R 3 and R 4 are of non-radioactive iodine and / or R15 and Ri 6 are non-radioactive fluorine; and R 9 is a cationic group, such as a quaternary amine, for use as a contrast agent.
  • the invention relates to a compound of formula I, wherein the end groups Ra are such that R 1, R 2 , R 3 and R 4 are non-radioactive iodine and / or R 15 and Ri 6 are non-radioactive fluorine; and R 9 is a cationic group, such as a quaternary amine, for use as a contrast agent.
  • Such a contrast agent makes it possible to demonstrate by imaging the destruction of cartilage in rheumatic diseases.
  • the invention relates to a compound of formula 1-1, in particular of formula 1-2, as described above, wherein R 9 is a fluorophore, for use as a tracer for optical imaging.
  • the invention relates to a compound of formula I as described above, wherein R 9 is a fluorophore, for use as a tracer for optical imaging.
  • the invention relates to a compound of formula 1-1, in particular of formula 1-2, as described above, wherein the end groups Ra are such that R 1, R 2 R 3 and R 4 are non-radioactive iodine and / or R 15 and R 16 are non-radioactive fluorine; and R 9 is avidin, streptadivin, or biotin for use as a contrast agent.
  • the invention relates to a compound of formula I as described above, wherein the end groups Ra are such that R 1, R 2 , R 3 and R 4 are iodine non-radioactive and / or R15 and Ri 6 are non-radioactive fluorine; and R 9 is avidin, streptadivin, or biotin for use as a contrast agent.
  • the compound may be coupled with another therapeutic or diagnostic molecule also comprising biotin, avidin or streptadine to form a complex.
  • the invention relates to a compound of formula 1-1, in particular of formula 1-2, as described above, wherein the end groups Ra are such that R 1, R 2 R 3 and R 4 are non-radioactive iodine and / or R 15 and R 16 are non-radioactive fluorine; and R 9 is adamantane or a cyclodextrin for use as a contrast agent.
  • Said compound may be coupled with another therapeutic or diagnostic molecule also comprising adamantane or a cyclodextrin to form a complex.
  • the invention relates to a compound of formula I as described above, wherein the end groups Ra are such that R 1, R 2 , R 3 and R 4 are iodine non-radioactive and / or R15 and Ri 6 are non-radioactive fluorine; and R 9 is adamantane or a cyclodextrin for use as a contrast agent.
  • Said compound may be coupled with another therapeutic or diagnostic molecule also comprising adamantane or a cyclodextrin to form a complex.
  • This system makes it possible to increase the specificity of the signal detected by X-ray imaging or by MRI imaging.
  • Said therapeutic or diagnostic molecule may be antibodies, glycoprotein, lipids, phospholipids, glycolipids, sterols, glycerolipids, vitamins, hormones, neurotransmitters, saccharides, or nucleotides, or any other biological or chemically produced molecule, which target certain types of cells, in particular certain types of tumor cells, or the extracellular matrix, or tumor support tissue, or used to determine the metabolic state of normal or tumor cells, for example inflammatory cells or tumor cells in hypoxia.
  • tumor cells such as carcinoembryonic antigen, overexpressed by cancer cells, colo-rectal cells, medullary cells of the thyroid, lungs or more specific antibodies to certain types of tumor cells, such as those targeting the CA-15.3 antigen overexpressed by breast cancer, those targeting the CA-19.9 antigen overexpressed by the cells of gastrointestinal tract cancers, and in particular pancreatic carcinomas, or those targeting the epithelial antigen overexpressed by chondrosarcoma cells, those targeting the antigen PSMA overexpressed by prostate cancer cells, or those targeting VEGF overexpressed by tumor neovascular endothelial cells, or those targeting the CD20 antigen expressed by normal or tumor cells such as those proliferating in lymphomas.
  • tumor cells such as carcinoembryonic antigen, overexpressed by cancer cells, colo-rectal cells, medullary cells of the thyroid, lungs or more specific antibodies to certain types of tumor cells, such as those targeting the CA-15.3 antigen overexpressed by breast cancer, those targeting
  • nucleotide sequences such as aptamers specific for tissue or cell targets overexpressed by tumors (for example an anti-MMP9 aptamer).
  • said therapeutic or diagnostic molecule may also be 2-oxoglutarate for targeting hypoxia cells or pentavalent DMSA for targeting the overexpressed proteins involved in the calcium metabolism of tumor cells.
  • said molecule may be a multi-functional dendrimer known to those skilled in the art, such as that described in the international application PCT / FR2011 / 052701, which comprises both avidin, streptavidin, or biotin , and a group of functionality that may be antibodies, glycoprotein, lipids, phospho lipids, glyco lipids, sterols, glycerol lipids, vitamins, hormones, neurotransmitters, saccharides, or nucleotides, or any other biological or chemically produced molecules that target certain cell types, in particular certain types of tumor cells, or the extracellular matrix, or to determine the metabolic state of normal or tumor cells, for example inflammatory cells or tumor cells in hypoxia.
  • a multi-functional dendrimer known to those skilled in the art, such as that described in the international application PCT / FR2011 / 052701, which comprises both avidin, streptavidin, or biotin , and a group of functionality that may be antibodies, glycoprotein, lipids, phospho
  • the invention relates to a compound of formula 1-1, in particular of formula 1-2, as described above, comprising only the end groups Rai, in which R 1, R 2 , R 3 and R 4 are non-radioactive iodine, particularly I 127 , for use as a contrast agent for X-ray imaging.
  • the invention relates to a compound of formula I, as described above, comprising only the end groups Rai, in which Ri, R 2 , R 3 and R 4 are iodine. non-radioactive, particularly I 127 , for use as a contrast agent for X-ray scanner imaging.
  • the invention relates to the compound Ml or
  • M2 as described above for use as a contrast agent for X-ray scanner imaging.
  • the invention relates to a compound of formula 1-1, in particular of formula 1-2, as described above, comprising only those end groups Ra 2 , wherein R 15 and R 16 are non-radioactive fluorine, in particular, F 19, for use as a contrast agent for MRI (magnetic resonance imaging) imaging.
  • MRI magnetic resonance imaging
  • the invention relates to a compound of formula I as described above, comprising only the end groups Ra 2 , in which R 15 and R 16 are non-radioactive fluorine, in particular F 19 , for its use as a contrast agent for MRI (Magnetic Resonance Imaging) imaging.
  • MRI Magnetic Resonance Imaging
  • the invention relates to a compound of formula 1-1, in particular I or 1-2, as described above, comprising only the end groups Ra 3 , in which R15 and Ri 6 are non-radioactive fluorine, particularly F 19, for use as a contrast agent for magnetic resonance imaging (MRI) imaging.
  • MRI magnetic resonance imaging
  • the invention relates to the compound M3 or M4 for use as a contrast agent for MRI imaging.
  • the present invention aims to provide a contrast agent containing a compound as described above, wherein the end groups Ra are such that R 1, R 2 , R 3 and R 4 are non-iodine. radioactive and / or R15 and Ri 6 are non-radioactive fluorine, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • Such a vehicle may be chosen from any conventional excipients which may be used in a contrast agent.
  • the dose of administration of a contrast agent depends on the mode of injection.
  • a contrast agent of the present invention can be administered at a unit dose of 0.01 to 5 mmol / kg of weight by intravenous or intracellular injection, the compound having been previously placed in the presence of specific cells which are then injected.
  • a contrast agent according to the present invention can be formulated in liquid form, such as injectable or drinkable solutions or injectable or drinkable suspensions, or solutions that can be absorbed by inhalation.
  • a contrast agent according to the present invention may also be in solid form, such as tablets, suppositories or ova, to diagnose digestive or gynecological abnormalities.
  • the present invention also relates to:
  • the end groups Ra are such that R 1, R 2 , R 3 and R 4 are non-radioactive iodine and / or R 15 and R 6 are non-radioactive fluorine, and
  • R 9 is avidin, streptadivin, or biotin
  • a multifunctionality dendrimer comprising:
  • R 9 of the compound of formula 1-1, in particular of formula 1-2 is avitine or streptavidme, or
  • R 9 of the compound of formula 1-1, in particular of formula 1-2 is biotin, or
  • the end groups Ra are such that R 1, R 2 , R 3 and R 4 are non-radioactive iodine and / or R 15 and R 6 are non-radioactive fluorine, and R 9 is adamantane or a cyclodextrin,
  • a multifunctionality dendrimer comprising:
  • R 9 of the compound of formula 1-1, in particular of formula 1-2 is a cyclodextrin, or
  • the present invention also relates to:
  • the end groups Ra are such that R 1, R 2 , R 3 and R 4 are non-radioactive iodine and / or R 15 and R 6 are non-radioactive fluorine, and
  • R 9 is avidin, streptadivin, or biotin
  • a multifunctionality dendrimer comprising:
  • the end groups Ra are such that R 1, R 2 , R 3 and R 4 are non-radioactive iodine and / or R 15 and R 6 are non-radioactive fluorine, and R 9 is adamantane or a cyclodextrin,
  • a multifunctionality dendrimer comprising:
  • R 9 of the compound of formula I is adamantane, as a combination product, for simultaneous use, separated or spread over time in the diagnosis of cancers, including micro-metastases, or progressive pathologies.
  • micro-metastases is understood to mean the initial stage of a metastasis, in which only a few tumor cells are present, manifesting themselves by no clinical, physical or systemic signs.
  • Progressive pathologies means the deregulation of a normal process leading to the appearance of a pathological process, not necessarily tumoral, such as degenerative diseases, in particular neurological, vascular or rheumatological diseases, such as multiple sclerosis, or rheumatoid arthritis. Indeed, many rheumatic diseases are linked to an exaggerated process (destruction of cartilage, proliferation of synovial joints ...) causing disorders (eg destruction of the joint) but without the presence of abnormal cells.
  • Said multifunctional dendrimer may be the dendrimer described in
  • PCT / FR201 1/052701 which may comprise both avidin, streptadivin or biotin and a group of functionality which may be antibodies, glycoprotein, lipids, phospholipids, glyco lipids, sterols, glycerol lipids, vitamins, hormones , neurotransmitters, saccharides, or nucleotides, or any other biological or chemically produced molecule, which target certain cell types, including certain types of tumor cells, or certain types of tumor support tissues, or make it possible to determine the metabolic state of normal or tumor cells, for example inflammatory cells or tumor cells hypoxia.
  • Another aspect of the invention relates to a compound of formula 1-1, in particular of formula 1-2, as described above, wherein the end groups Ra are such that R 1, R 2 , R 3 and R 4 are radioactive iodine and / or R15 and Ri 6 are radioactive fluorine, for use as a radioactive tracer.
  • Another aspect of the invention relates to a compound of formula I as described above, wherein end groups Ra are such that R 1, R 2 , R 3 and R 4 are radioactive iodine and / or R 5 and R 6 are radioactive fluorine for use as a radioactive tracer.
  • radioactive tracer means a radioactive substance whose presence or path in a tissue, organ or living organism can be easily detected by an appropriate device even in very small quantities.
  • the invention relates to a compound of formula 1-1, in particular of formula 1-2, as described above, comprising only the end groups Ra 2 , in which R15 and Ri 6 are F18 for its use as a radioactive tracer for PET (positron emission tomography) imaging.
  • the invention relates to a compound of formula I as described above, comprising only the end groups Ra 2 , in which R15 and Ri 6 are F 18, for its use as a tracer. radioactive for PET (positron emission tomography) imaging.
  • the invention relates to a compound of formula 1-1, in particular I or 1-2, as described above, comprising only the end groups Ra 3 , in which R15 and Ri 6 are F18 for its use as a radioactive tracer for PET (positron emission tomography) imaging.
  • the invention relates to the compound Mi I or M12 for its use as a radioactive tracer for PET imaging.
  • the invention relates to a compound of formula 1-1, in particular of formula 1-2, as described above, comprising only end groups Rai, in which R 1, R 2 , R 3 and R 4 are 1124, for use as a radioactive tracer for PET imaging, or custom dosimetry studies.
  • the invention relates to a compound of formula I as described above, comprising only the end groups Rai, in which Ri, R 2 , R 3 and R 4 are 1124, for its use as a radioactive tracer for PET imaging, or custom dosimetry studies.
  • custom dosimetry studies is intended to mean pre-therapeutic studies whose objective is to establish the distribution of the vector molecule, especially at the level of the kidneys, liver and lungs, to calculate the dose delivered to these organs in function the injected activity in order to optimize it.
  • PET imaging can be used to perform pre-therapeutic personalized dosimetry studies.
  • a compound of formula 1-1, in particular I or 1-2, labeled with iodine 124 makes it possible to optimally implement this study before the injection of a another compound having the same dendrimeric structure and labeled with iodine 131 or iodine 125, for brachytherapy or targeted radiotherapy.
  • the invention relates to the compound M6 or M9 for its use as a radioactive tracer for PET imaging or custom dosimetry studies.
  • the invention relates to a compound of formula 1-1, in particular of formula 1-2, as described above, comprising only end groups Rai, in which R 1, R 2 , R 3 and R 4 are 1123, for use as a radioactive tracer for TEMP imaging (single photon emission computed tomography), or scintigraphy.
  • the invention relates to a compound of formula I as described above, comprising only the end groups Rai, in which Ri, R 2 , R 3 and R 4 are 1123, for its use as a radioactive tracer for TEMP imaging (single photon emission computed tomography), or scintigraphy.
  • the invention relates to the compound M5 or
  • M8 for use as a radioactive tracer for TEMP imaging, or scintigraphy.
  • the invention relates to a compound of formula 1-1, in particular of formula 1-2, as described above, comprising only end groups Rai, in which R 1, R 2 , R 3 and R 4 are 1131 for use as a radioactive tracer for TEMP imaging or scintigraphy.
  • the invention relates to a compound of formula I as described above, comprising only end groups Rai, in which Ri, R 2 , R 3 and R 4 are 1131, for its use as a radioactive tracer for TEMP imaging, or scintigraphy.
  • the invention relates to the compound M7 or M10, for its use as a radioactive tracer for TEMP imaging, or scintigraphy.
  • the invention relates to a compound of formula 1-1, in particular of formula 1-2, as described above, comprising only end groups Rai, in which R 1, R 2 , R 3 and R 4 are 1125 for use as a radioactive tracer for TEMP imaging or scintigraphy.
  • the invention relates to a compound of formula I as described above, comprising only end groups Rai, wherein R 1, R 2 , R 3 and R 4 are 1125, for use as a radioactive tracer for TEMP imaging, or scintigraphy.
  • the invention relates to a compound of formula 1-1, in particular of formula 1-2, as described above, wherein:
  • the end groups Ra are such that R 1, R 2 , R 3 and R 4 are radioactive iodine and / or R 15 and R 6 are radioactive fluorine, and
  • R 9 is avidin, streptavidin or biotin, adamantane or a cyclodextrin for use as a radioactive tracer.
  • the invention relates to a compound of formula I as described above, wherein:
  • the end groups Ra are such that R 1, R 2 , R 3 and R 4 are radioactive iodine and / or R 15 and R 6 are radioactive fluorine, and
  • R 9 is avidin, streptavidin or biotin, adamantane or a cyclodextrin for use as a radioactive tracer.
  • the compound as a radioactive tracer can couple with another therapeutic or diagnostic molecule also comprising biotin, avidin or streptavidin, to form a complex together.
  • Said therapeutic or diagnostic molecule may be antibodies, glycoprotein, lipids, phospholipids, glycolipids, sterols, glycerolipids, vitamins, hormones, neurotransmitters, saccharides, or nucleotides, or any other biological or chemically produced molecule, which target certain types of cells or of tissue structure, in particular certain types of tumor cells, or the extracellular matrix, or make it possible to determine the metabolic state of normal or tumor cells, for example inflammatory cells or tumor cells in hypoxia.
  • said molecule may be a multi-functional dendrimer known to those skilled in the art, such as that described in PCT / FR201 1/052701, which comprises a group of functionality which may be antibodies, glycoprotein, lipids, phosphorus lipids, glycolipids, sterols, glycerolipids, vitamins, hormones, neurotransmitters, saccharides, or nucleotides, or any other biological or chemically produced molecule, which target certain types of cells, especially certain types of tumor cells, or the extracellular matrix, or tissue of tumor support, or to determine the metabolic state of normal or tumor cells, for example inflammatory cells or tumor cells in hypoxia.
  • the multi-functionality dendrimer may also include avidin, streptavidin, or biotin.
  • Said system makes it possible to increase the specificity of scintigraphic imaging, such as PET, TEMP and scintigraphy, by delayed injection of the radioactive tracer, the radioactive tracers concentrating significantly and very clearly preferentially at the level of the cells or cells. target tissues.
  • the present invention also aims to provide a radioactive tracer containing a compound as described above, wherein the end groups Ra are such that R 1, R 2 , R 3 and R 4 are radioactive iodine and / or R15 and Ri 6 are the radioactive fluorine, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • Said vehicle may be any pharmaceutical excipients known to those skilled in the art and may be used for a radioactive tracer.
  • a radioactive tracer according to the present invention can be formulated in liquid form, such as injectable or drinkable solutions, injectable or drinkable suspensions, or solutions that can be absorbed by inhalation.
  • a contrast agent according to the present invention may also be in solid form, such as tablets, suppositories or ova, to diagnose digestive or gynecological abnormalities.
  • the activity of a radionuclide can be quantified by the Becquerel unit (Bq).
  • a radioactive tracer may be administered at a radioactive activity of 1 to 5 MBq / kg of body weight.
  • the present invention also relates to:
  • the end groups Ra are such that R 1, R 2 , R 3 and R 4 are radioactive iodine and / or R 15 and R 6 are radioactive fluorine, and
  • R 9 is avidin, streptadivin, or biotin
  • a multifunctionality dendrimer comprising:
  • R 9 of the compound of formula 1-1, in particular of formula 1-2 is avitine or streptavidin, or
  • the end groups Ra are such that R 1, R 2 , R 3 and R 4 are radioactive iodine and / or R 15 and R 6 are radioactive fluorine, and R 9 is adamantane or a cyclodextrin,
  • a multifunctionality dendrimer comprising:
  • R 9 of the compound of formula 1-1, in particular of formula 1-2 is a cyclodextrin, or
  • the present invention also relates to:
  • the end groups Ra are such that R 1, R 2 , R 3 and R 4 are radioactive iodine and / or R 15 and R 6 are radioactive fluorine, and
  • R 9 is avidin, streptadivin, or biotin
  • a multifunctionality dendrimer comprising:
  • the end groups Ra are such that R 1, R 2 , R 3 and R 4 are radioactive iodine and / or R 15 and R 6 are radioactive fluorine, and R 9 is adamantane or a cyclodextrin,
  • a multifunctionality dendrimer comprising:
  • R 9 of the compound of formula I is adamantane, as a combination product, for simultaneous use, separated or spread over time in the diagnosis of cancers, including micro-metastases, or progressive pathologies.
  • Said multi-functional dendrimer may be a dendrimer described in PCT / FR201 1/052701, which comprises a group of functionality which may be antibodies, glycoprotein, lipids, phospholipids, glycolipids, sterols, glycerolipids, vitamins, hormones, neurotransmitters, saccharides, or nucleotides, or any other molecule biological or chemically produced, which target certain types of cells, including certain types of tumor cells, or the extracellular matrix, or tumor support tissue, or can determine the metabolic state of normal or tumor cells for example inflammatory cells or tumor cells in hypoxia.
  • Said multifunctional dendrimer may optionally include avidin, streptavidin, or biotin.
  • the multifunctionality dendrimer may be administered in said patient at first; the compound of the present invention is administered in a second time in a time dependent on the compound and the clinical application. This product is injected when the non-fixed multifunctionality dendrimers have been removed.
  • the end groups Ra are such that Ri, R 2 , R 3 and R 4 are only 1124 or 1123 and / or R15 and Ri 6 are F18,
  • R 9 is avidin, streptavidin or biotin
  • R 9 of the compound of formula 1-1, in particular of formula 1-2 is avitine or streptavidin, or
  • R 9 of the compound of formula 1-1, in particular of formula 1-2 is biotin, or
  • the end groups Ra are such that Ri, R 2 , R 3 and R 4 are only 1124 or 1123 and / or R15 and Ri6 are F18,
  • R 9 is adamantane, or a cyclodextrin
  • R 9 of the compound of formula 1-1, in particular of formula 1-2 is a cyclodextrin, or a cyclodextrin, when R 9 of the compound of formula 1-1, in particular of formula 1-2, is adamantane,
  • the end groups Ra are such that Ri, R 2 , R 3 and R 4 are only 1124 or 1123 and / or R 15 and Ri 6 are F 18,
  • R9 is avidin, streptavidin or biotin
  • the end groups Ra are such that Ri, R 2 , R 3 and R 4 are only 1124 or 1123 and / or R 15 and Ri 6 are F 18,
  • R9 is adamantane, or a cyclodextrin
  • R9 of the compound of formula I is adamantane, as a combination product, for simultaneous use, separated or spread over time in the diagnosis of cancers, including micro-metastases, or other progressive pathologies.
  • the subject of the present invention is also a compound of formula 1-1, in particular of formula 1-2, as described above, comprising the end groups Rai, in which R 1, R 2 , R 3 and R 4 are from radioactive iodine, for its use as a drug for the treatment of cancers, or other progressive pathologies.
  • the subject of the present invention is also a compound of formula I as described above, comprising the end groups Ra ls in which R 1, R 2 , R 3 and R 4 are from radioactive iodine, for its use as a drug for the treatment of cancers, or other progressive pathologies.
  • the invention relates to a compound of formula 1-1, in particular of formula 1-2, for use as a medicament in brachytherapy or internal or targeted radiotherapy, or vectorized.
  • the invention relates to a compound of formula I for use as a drug in brachytherapy or internal or targeted radiotherapy, or vectorized.
  • brachytherapy means a therapy obtained by introducing the radioactive source into or in contact with the area to be treated.
  • internal or targeted radiotherapy means a therapy whose unsealed radioactive source, in liquid or capsule form, is injectable or administered orally and will preferentially bind to the target cells.
  • the invention relates to a compound of formula 1-1, in particular of formula 1-2, as described above, comprising the end groups Ra ls in which R 1, R 2 , R 3 and R 4 are entirely 1131 or fully 1125, for use as a medicine for the treatment of cancers, or other progressive pathologies.
  • the invention relates to a compound of formula I as described above, comprising the end groups Rai, in which R 1, R 2 , R 3 and R 4 are entirely 1131 or entirely 1125, for its use as a medicine for the treatment of cancers, or other progressive pathologies.
  • the invention relates to a compound of formula I as described above, comprising the end groups Ra ls in which R 1, R 2 , R 3 and R 4 are entirely 1131 or entirely 1125, for its use as a medicine for the treatment of cancers, or other progressive pathologies.
  • the present invention also relates to:
  • the end groups Ra are such that R 1, R 2 , R 3 and R 4 are radioactive iodine and
  • R9 is avidin, streptavidin or biotin
  • R9 of the compound of formula 1-1, in particular of formula 1-2 is biotin, or
  • the end groups Ra are such that R 1, R 2 , R 3 and R 4 are radioactive iodine and
  • R9 is adamantane or a cyclodextrin
  • R 9 of the compound of formula 1-1, in particular of formula 1-2 is a cyclodextrin, or
  • the present invention also relates to:
  • the end groups Ra are such that R 1, R 2 , R 3 and R 4 are radioactive iodine and
  • R9 is avidin, streptavidin or biotin
  • the end groups Ra are such that R 1, R 2 , R 3 and R 4 are radioactive iodine and
  • R9 is adamantane or a cyclodextrin, (ii) a multifunctional dendrimer optionally comprising adamantane, when R 9 of the compound of formula I is a cyclodextrin, or
  • R 9 of the compound of formula I is adamantane, as a combination product, for simultaneous use, separate or spread over time in cancer therapy, including micro-metastases, or other progressive pathologies.
  • the end groups Rai are such that Ri, R 2 , R 3 and R 4 are only 1131 or only 1125, and
  • R 9 is avidin, streptavidin or biotin
  • R 9 of the compound of formula 1-1, in particular of formula 1-2 is avitine or streptavidin, or
  • R 9 of the compound of formula 1-1, in particular of formula 1-2 is biotin, or
  • the end groups Rai are such that Ri, R 2 , R 3 and R 4 are only 1131 or only 1125, and
  • R 9 is adamantane or a cyclodextrin
  • R 9 of the compound of formula 1-1, in particular of formula 1-2 is a cyclodextrin, or
  • R 9 of the compound of formula 1-1, in particular of formula 1-2 is adamantane, as a combination product, for a simultaneous, separate or spread over time use in cancer therapy, in particular micro-metastases, or other progressive pathologies.
  • a particular embodiment of the invention relates to: ⁇ a product contains:
  • the end groups Rai are such that Ri, R 2 , R 3 and R 4 are only 1131 or only 1125, and
  • R 9 is avidin, streptavidin or biotin
  • the end groups Rai are such that Ri, R 2 , R 3 and R 4 are only 1131 or only 1125, and
  • R 9 is adamantane or a cyclodextrin
  • R 9 of the compound of formula I is adamantane, as a combination product, for simultaneous use, separate or spread over time in cancer therapy, including micro-metastases, or other progressive pathologies.
  • Said combination product makes it possible to improve the specificity of the treatment and to reduce the side effects, because the radioactive compound of the invention is fixed mainly on the target cells, such as tumor cells, proliferative or inflammatory cells, or vascular structures with tumor tissue or proliferative lesions, or micro-metastases.
  • target cells such as tumor cells, proliferative or inflammatory cells, or vascular structures with tumor tissue or proliferative lesions, or micro-metastases.
  • the multifunctionality dendrimer can be administered initially to be fixed on the target cells. Said unbound dendrimer is then removed.
  • the radioactive compound of the invention is administered in a second time in a time dependent on the compound and the clinical application. By way of example, 3 hours later, particularly 6 hours later, more particularly 12 hours later, even more particularly 24 hours later, in particular 48 hours after administration of the multifunctionality dendrimer.
  • the present invention also relates to a product containing:
  • the end groups Ra are such that Ri, R 2 , R 3 and R 4 are 1124, and
  • the end groups Ra are such that Ri, R 2 , R 3 and R 4 are only 1131 or only 1125,
  • the present invention also relates to a product containing:
  • the end groups Ra are such that Ri, R 2 , R 3 and R 4 are 1124, and
  • the end groups Ra are such that Ri, R 2 , R 3 and R 4 are only 1131 or only 1125,
  • Said combination product makes it possible to implement a personalized dosimetry study followed by brachytherapy or targeted radiotherapy with a perfectly controlled dose, thus considerably reducing the side effects related to brachytherapy or conventional targeted radiotherapy.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising as active substance a compound of formula I as described above and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • Said pharmaceutically acceptable vehicle may be selected from pharmaceutically acceptable vehicles known to those skilled in the art.
  • a contrast agent, a radioactive tracer, a combination product or a pharmaceutical composition according to the present invention can be administered intravenously, intradermally, intra-arterially, intra-lymphatically or orally.
  • a radioactive pharmaceutical composition of the present invention is capable of being administered at one or more doses depending on the mode of administration of said composition, the mass of tissue to be treated, such as the tumor mass, the volume of distribution and dosimetry previously estimated.
  • a pharmaceutical composition of the present invention is capable of being administered to a radioactive activity of 1 to 40 MBq / kg, particularly 1 to 20 MBq / kg, more preferably 1 to 15 MBq / kg, especially 1 at 10 MBq / kg body weight for brachytherapy or intratumoral injection.
  • a pharmaceutical composition of the present invention is capable of being administered to a radioactive activity of 1 to 50 MBq / kg, particularly 1 to 20 MBq / kg, more preferably 1 to 15 MBq / kg, still more particularly 1 to 10 MBq / kg, in particular 1 to 5 MBq / kg of body weight in the case of targeted radiotherapy or by systemic injection.
  • Said radioactive pharmaceutical composition may be formulated in solid form, such as capsules, pills, tablets, eggs, suppositories, or in liquid form, such as injectable or drinkable solutions, injectable or drinkable suspensions.
  • the present invention also provides a dendrimer synthesized from aspartic acid and OEG-thyroxine.
  • the invention relates to a generation dendrimer n, n> 1, said dendrimer comprising:
  • Rio is a -H or an amine protecting group, especially a Fmoc group,
  • u is equal to 0 or 1
  • - v is a natural integer from 1 to 7;
  • R 1, R 2 , R 3 and R 4 represent I
  • R 5 represents -NHBoc or ⁇ ( "
  • - 1 represents a natural integer greater than 0 and less than 15, or
  • Rie represent F or -N0 2 , Cl, Br, CH 2 OMs, CH 2 OTs, CH 2 Br or CH 2 C1,
  • R 5 represents -NHBoc or ⁇ ( " - ⁇
  • - 1 represents a natural integer greater than 0 and less than 15;
  • R 15 , R 16 represent F or -NO 2 , Cl, Br, CH 2 OMs, CH 2 OTs, CH 2 Br or CH 2 C1 NHBoc
  • R 5 represents -NHBoc or ⁇ ( ⁇ ⁇
  • - 1 represents a natural integer greater than 0 and less than 15;
  • said dendimer also comprising dendrons represented by the formula B ':
  • u is equal to 0 or 1
  • - v is a natural integer from 1 to 7;
  • the invention relates to a generation dendrimer n, n
  • said dendrimer comprising:
  • R 1, R 2 , R 3 and R 4 represent I, Boc
  • - R 5 represents -NHBoc or
  • - 1 represents a natural integer greater than 0 and less than 7, or
  • - Ris, Rie represent F or -N0 2 , Cl, Br, CH 2 OMs, CH 2 OTs, CH 2 Br or CH 2 C1, Boc
  • - R 5 represents -NHBoc or
  • - 1 represents a natural integer greater than 0 and less than 7;
  • said dendimer when said dendrimer is not of the first generation, said dendimer also comprising dendrons represented by the formula B:
  • the invention relates to a generation dendrimer n, n> 1, said dendrimer comprising:
  • said dendrimer when said dendrimer is not of the one generation, said dendrimer also comprising dendrons represented by the formula B ':
  • u is equal to 0 or 1
  • - v is a natural integer from 1 to 7;
  • a dendron of formula B being such that:
  • the invention relates to a generation dendrimer n, n> 1, said dendrimer comprising:
  • said dendrimer when said dendrimer is not of the one generation, said dendrimer also comprising dendrons represented by the formula B:
  • a dendron of formula B being such that:
  • the invention relates to a generation dendrimer, said dendrimer being represented by the formula IH '(i)
  • the invention relates to a generation dendrimer, said dendrimer being represented by the formula III (i)
  • the invention relates to a dendrimer of generation two, said dendrimer being represented by the formula IH '(ii) Formula ⁇ (ii)
  • the invention relates to a dendrimer of generation two, said dendrimer being represented by the formula IH (ii) Formula III (ii)
  • the invention relates to a generation dendrimer 3, said dendrimer being represented by the formula IH '(iii)
  • the invention relates to a dendrimer of generation three, said dendrimer being represented by the formula III (iii)
  • the present invention relates to the following dendrimers:
  • Another aspect of the invention relates to a process for preparing a compound of formula
  • dendrimeric groups R O, R 7 and R 8 are identical dendrimeric groups, in which Ra end groups are selected from:
  • R 1, R 2 , R 3 and R 4 are non-radioactive iodine, or
  • Ra 2 in which R 1 and R 6 are -NO 2 , Cl, Br, CH 2 OMs, CH 2 OTs, CH 2 Br or CH 2 C1, or
  • R15 and Ri 6 are -N0 2, Cl, Br, CH 2 OMs, CH 2 OTs, CH 2 Br or CH 2 C1
  • said method comprises:
  • an H a targeting agent for recognizing an extracellular matrix or specific cells or determining the metabolic state of normal or tumor cells, said targeting agent being such as an antibody, a ligand of a trans-membrane transporter, or a aptamer, or any other biological or chemically produced molecule,
  • an agent for recognizing a specific molecule said agent being capable of forming a complex with said specific molecule, optionally linked to another dendrimer, said complex being in particular the biotin-avidin complex, an antibody-antigen complex, a ligand-receptor complex, a double-stranded oligonucleotide, or an adamantane-cyclodextrin complex,
  • dendrimer as defined above, said dendrimer being in sufficient quantity to provide the nucleophilic substitution of all the bromine atoms present on the compound of formula X by said dendrimer.
  • Another aspect of the invention relates to a process for preparing a compound of formula I
  • R 1, R 2 , R 3 and R 4 are non-radioactive iodine, or
  • Ra 2 in which R 1 and R 6 are -NO 2 , Cl, Br, CH 2 OMs, CH 2 OTs, CH 2 Br or CH 2 C1
  • Said method comprises:
  • a targeting agent for recognizing an extracellular matrix or specific cells or determining the metabolic state of normal or tumor cells said targeting agent being such as an antibody, a ligand of a trans-membrane transporter, or a aptamer, or any other biological or chemically produced molecule,
  • an agent for recognizing a specific molecule said agent being capable of forming a complex with said specific molecule, optionally linked to another dendrimer, said complex being in particular the biotin-avidin complex, an antibody-antigen complex, a ligand-receptor complex, a double-stranded oligonucleotide, or an adamantane-cyclodextrin complex,
  • dendrimer as defined above, said dendrimer being in sufficient quantity to provide the nucleophilic substitution of all the bromine atoms present on the compound of formula X by said dendrimer.
  • the present invention also relates to a process for the preparation of a compound of formula I
  • end groups Ra are chosen from: Rai, wherein R 1, R 2 , R 3 and R 4 are non-radioactive iodine, or
  • Ra 2 in which R 15 and R 16 are -NO 2 , Cl, Br, CH 2 OMs, CH 2 OTs, CH 2 Br or CH 2 C1, or
  • R15 and Ri 6 are -N0 2, Cl, Br, CH 2 OMs, CH 2 OTs, CH 2 Br or CH 2 C1,
  • said method comprises:
  • the Rio group on the heart of the dendrimer is a -H
  • end groups Ra are chosen from:
  • Ra 2 in which R 15 and R 16 are -NO 2 , Cl, Br, CH 2 OMs, CH 2 OTs, CH 2 Br or CH 2 C1, or
  • Ra 3 in which R 15 and R 16 are -NO 2 , Cl, Br, CH 2 OMs, CH 2 OTs, CH 2 Br or CH 2 Cl
  • the molar ratio between the compound of formula X and the first dendrimer Di being from 1: 2 to 1: 2.5,
  • the Rio group on the heart of the dendrimer is a -H
  • end groups Ra are chosen from:
  • Ra 2 in which R 15 and R 16 are -NO 2 , Cl, Br, CH 2 OMs, CH 2 OTs, CH 2 Br or CH 2 C1, or
  • R15 and Ri 6 are -N0 2, Cl, Br, CH 2 OMs, CH 2 OTs, CH 2 Br or CH 2 C1, to obtain the compound of formula I, in which Rs corresponds to the grafting of the D 2 dendrimer,
  • the molar ratio between the compound of formula IV and the second dendrimer D 2 being from 1: 1 to 1: 1, 5.
  • the present invention also relates to a process for the preparation of a compound of formula I
  • R 1, R 2 , R 3 and R 4 are non-radioactive iodine, or
  • Ra 2 in which R 15 and R 16 are -NO 2 , Cl, Br, CH 2 OMs, CH 2 OTs, CH 2 Br or
  • Said method comprises:
  • the Rio group on the heart of the dendrimer is a -H
  • end groups Ra are chosen from:
  • Ra 2 in which R 15 and R 16 are -NO 2 , Cl, Br, CH 2 OMs, CH 2 OTs, CH 2 Br or CH 2 C1,
  • the molar ratio between the compound of formula X and the first dendrimer Di being from 1: 2 to 1: 2.5,
  • step (ii) purifying the compound of formula IV obtained in step (i), (iii) the reaction between the compound of formula IV purified in stage (ii) and a second dendrimer D 2 , as defined above, in which
  • the Rio group on the heart of the dendrimer is a -H
  • end groups Ra are chosen from:
  • Ra 2 in which R 15 and R 16 are -NO 2 , Cl, Br, CH 2 OMs, CH 2 OTs, CH 2 Br or
  • the molar ratio between the compound of formula IV and the second dendrimer D 2 being from 1: 1 to 1: 1, 5.
  • the present invention also relates to a process for the preparation of a compound of formula I
  • dendrimeric groups 5, R 7 and R 8 represent three different dendrimeric groups, in which Ra end groups are selected from:
  • R 1, R 2 , R 3 and R 4 are non-radioactive iodine, or
  • Ra 2 in which R 15 and R 16 are -NO 2 , Cl, Br, CH 2 OMs, CH 2 OTs, CH 2 Br or CH 2 C1, or
  • R15 and Ri 6 are -N0 2, Cl, Br, CH 2 OMs, CH 2 OTs, CH 2 Br or CH 2 C1
  • Said method comprises:
  • the Rio group on the heart of the dendrimer is a -H
  • end groups Ra are chosen from:
  • Ra 2 in which R 15 and R 16 are -NO 2 , Cl, Br, CH 2 OMs, CH 2 OTs, CH 2 Br or CH 2 C1, or Ra 3, in which R 15 and Ri 6 are -NO 2 , Cl, Br, CH 2 OMs, CH 2 OTs, CH 2 Br or CH 2 C1

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Abstract

The present invention relates to compounds comprising dendrimeric groups that are heavily loaded with iodine or fluorine and optionally a functional group, the use thereof, the method for preparing same and the uses thereof, in particular as contrast agents or radioactive tracers.

Description

NOUVEAUX COMPOSES COMPORTANT DES GROUPEMENTS DENDRIMERIQUES IODES OU FLUORES, LEURS PROCEDES DE PREPARATION ET LEURS UTILISATIONS  NOVEL COMPOUNDS COMPRISING IODED OR FLUORATED DENDRIMERIC GROUPS, PROCESSES FOR THEIR PREPARATION AND USES THEREOF
La présente invention concerne des composés comportant des groupements dendrimériques fortement chargés en iode ou en fluor et éventuellement un groupe de fonctionnalité, leur utilisation, leur procédé de préparation et leurs applications, notamment comme agents de contraste ou traceurs radioactifs. The present invention relates to compounds comprising dendrimeric groups highly charged with iodine or fluorine and optionally a group of functionality, their use, their method of preparation and their applications, especially as contrast agents or radioactive tracers.
Les problèmes majeurs actuels de l'imagerie scanner X sont la nécessité d'injecter une dose élevée sous forme de bolus intraveineux, le produit de contraste iodé, du fait d'une persistance intra vasculaire faible liée à une élimination rénale très rapide (au maximum 10 minutes après injection). Ces fortes doses ne sont pas compatibles avec une utilisation chez des patients ayant une fonction rénale altérée, le traceur injecté pouvant aggraver cette fonction. Ces patients ne peuvent donc bénéficier d'une détection optimale, le scanner X étant réalisé sans produit de contraste. Par ailleurs, la nécessité d'injecter en bolus de fortes quantités de produit de contraste provoque des effets secondaires gênants, comme des nausées, voir des vomissements, du flush ou la sensation de chaleur. Enfin, ces molécules hydrophiles ne présentent pratiquement pas de passage de la barrière capillaire et donc de diffusion tissulaire. La caractérisation des lésions est donc limitée à leur vascularisation.  The current major problems of X-ray imaging are the need to inject a high dose in the form of an intravenous bolus, the iodinated contrast medium, because of a low intravascular persistence linked to a very rapid renal elimination (at most 10 minutes after injection). These high doses are not compatible with use in patients with impaired renal function, the tracer injected may aggravate this function. These patients can not therefore benefit from optimal detection, the X-ray scan being performed without contrast medium. In addition, the need to bolus large amounts of contrast medium causes uncomfortable side effects, such as nausea, vomiting, flush or feeling of heat. Finally, these hydrophilic molecules have practically no passage of the capillary barrier and therefore of tissue diffusion. Characterization of the lesions is therefore limited to their vascularization.
La plupart des agents de contraste de scanner CT (computed tomography) actuellement utilisés en routine sont des composés aromatiques iodés de faible poids moléculaire (<2000 Da). De tels composés aromatiques présentent une plus grande stabilité et une plus faible toxicité que leurs homologues aliphatiques. Dans les dix dernières années, de petites molécules iodées pour l'imagerie scanner X ont été optimisées en terme de solubilité dans l'eau, faible toxicité, biotolérance. De telles molécules ont été approuvées pour l'utilisation clinique et sont actuellement administrées en routine dans le monde entier. Mais du fait de la forte dose injectée et de l'élimination urinaire exclusive et très rapide, ces produits sont contre-indiqués en cas d'insuffisance rénale ou d'usage limité et nécessitent la prise de précautions particulières. Par conséquent, il est nécessaire de développer de nouveaux agents de contraste qui permettent d'améliorer l'imagerie tissulaire en CT et qui peuvent être utilisés à une plus faible dose par rapport aux agents de contraste actuellement disponibles.  Most CT (computed tomography) CT contrast agents currently used routinely are iodinated aromatic compounds of low molecular weight (<2000 Da). Such aromatic compounds exhibit greater stability and lower toxicity than their aliphatic counterparts. In the last ten years, small iodine molecules for X-ray imaging have been optimized in terms of solubility in water, low toxicity, biotolerance. Such molecules have been approved for clinical use and are currently administered routinely throughout the world. But because of the high dose injected and the elimination of urinary exclusive and very fast, these products are contraindicated in cases of kidney failure or limited use and require special precautions. Therefore, it is necessary to develop new contrast agents that improve CT tissue imaging and that can be used at a lower dose than currently available contrast agents.
Dans le cas de la TEP (tomographie par émission de positons), le traceur le plus utilisé actuellement, le 18F-FDG, a comme inconvénient une spécificité non optimale, et une utilisation limitée pour les évaluations thérapeutiques ou l'évaluation des masses tumorales. Le développement de traceurs TEP fluorés ciblant plus spécifiques des molécules ou cellules impliquées dans ces processus sera un outil extrêmement important en cancérologie. In the case of PET (positron emission tomography), the most commonly used tracer, 18F-FDG, has the disadvantage of non-optimal specificity, and limited use for therapeutic evaluations or evaluation of tumor masses. The development of fluorinated PET tracers targeting more specific molecules or cells involved in these processes will be an extremely important tool in oncology.
Dans le cas de l'IRM, le développement d'agent de contraste fluoré ciblant ouvre la voie de l'IRM métabolique avec une sensibilité optimisée.  In the case of MRI, the development of targeted fluorinated contrast agent opens the path of metabolic MRI with optimized sensitivity.
En radiothérapie vectorisée, il existe également le besoin d'améliorer la spécificité vis-à-vis de la cible à traiter, telle que des cellules tumorales, pour diminuer les effets secondaires et augmenter l'efficacité thérapeutique. Il existe également la nécessité de développer des traceurs radioactifs permettant d'établir plus précisément en pré-thérapeutique la distribution de la molécule vectrice, notamment au niveau des reins, du foie et des poumons pour calculer la dose délivrée à ces organes en fonction de l'activité injectée pour pouvoir optimiser celle-ci.  In vector radiotherapy, there is also the need to improve the specificity with respect to the target to be treated, such as tumor cells, to reduce side effects and increase therapeutic efficacy. There is also the need to develop radioactive tracers making it possible more precisely to establish pre-therapeutic the distribution of the carrier molecule, especially in the kidneys, liver and lungs to calculate the dose delivered to these organs depending on the injected activity to optimize it.
La présente invention a pour objet de fournir de nouveaux composés fortement chargés en iode ou en fluor, ainsi que des composés intermédiaires pour leur synthèse.  The object of the present invention is to provide novel compounds which are heavily loaded with iodine or fluorine, as well as intermediate compounds for their synthesis.
La présente invention a également pour objet l'utilisation desdits composés en tant qu'agents de contraste, traceurs radioactifs ou médicaments radiothérapeutiques.  The present invention also relates to the use of said compounds as contrast agents, radioactive tracers or radiotherapeutic drugs.
La présente invention a aussi pour objet de fournir un procédé de préparation des susdits nouveaux composés.  The present invention also aims to provide a process for the preparation of the aforesaid new compounds.
La présente invention repose sur le fait que les Inventeurs ont réussi à synthétiser pour la première fois, à partir d'OEG-thyroxine et d'acide aspartique, des dendrimères iodés ou fluorés de haut poids moléculaire.  The present invention is based on the fact that the inventors were able to synthesize for the first time, from OEG-thyroxine and aspartic acid, high molecular weight iodinated or fluorinated dendrimers.
La présente invention concerne des composés de formule I -1  The present invention relates to compounds of formula I -1
(Formule 1-1)(Formula 1-1)
Figure imgf000003_0001
dans laquelle :
Figure imgf000003_0001
in which :
- m est égal à 0 ou 1 ,  m is 0 or 1,
- R9 représente un groupe choisi  - R9 represents a chosen group
(i) un H  (i) an H
(ii) un agent ciblant permettant de reconnaître une matrice extracellulaire ou des cellules de cible ou déterminer l'état métabolique de cellules normales ou tumorales, ledit agent ciblant étant tel qu'un anticorps, un ligand d'un transporteur trans-membranaire, ou un aptamère, ou toute autre molécule biologique ou produite chimiquement, (ii) a targeting agent for recognizing an extracellular matrix or target cells or determining the metabolic state of normal or tumor cells, said targeting agent such as an antibody, a ligand of a trans-membrane transporter, or an aptamer, or any other biological molecule or chemically produced,
(iii) un fluorophore,  (iii) a fluorophore,
(iv) un agent de reconnaissance d'une molécule spécifique, ledit agent étant susceptible de former un complexe avec ladite molécule spécifique, éventuellement liée à un autre dendrimère, ledit complexe étant notamment le complexe biotine-avidine, le complexe biotine-streptavidine, un complexe anticorps-antigène, un complexe ligand-récepteur, un oligonucléotide double-brin, un complexe admantane-cyclodextrine,  (iv) an agent for recognizing a specific molecule, said agent being capable of forming a complex with said specific molecule, optionally linked to another dendrimer, said complex being in particular the biotin-avidin complex, the biotin-streptavidin complex, a antibody-antigen complex, a ligand-receptor complex, a double-stranded oligonucleotide, an admantane-cyclodextrin complex,
(v) un groupe cationique, tel qu'une aminé quaternaire,  (v) a cationic group, such as a quaternary amine,
O O
(vi) ' ' 0RU Ru étant un groupe protecteur de l'acide carboxylique, notamment le groupe benzyle, ou (vi) '' U 0R Ru is a protecting group of the carboxylic acid, in particular benzyl, or
(vii) -CH2-OR12, R12 étant un groupe protecteur de -OH, notamment le groupe OTBDMS, (vii) -CH 2 -OR 12 , R 12 being a -OH protecting group, especially the OTBDMS group,
- 5, R7, R8 représentent, indépendamment les uns des autres, un groupement dendrimérique de génération 1< n <7, ledit groupement dendrimérique comprenant :  - 5, R7, R8 represent, independently of each other, a dendrimeric group of generation 1 <n <7, said dendrimeric group comprising:
(a) un cœur présentant un groupe aminé et deux groupes carbonyle, et représenté par la formule A' :  (a) a core having an amino group and two carbonyl groups, and represented by the formula A ':
(Formule A')
Figure imgf000004_0001
(Formula A ')
Figure imgf000004_0001
dans laquelle :  in which :
- u est égal à 0 ou 1 ,  u is equal to 0 or 1,
- v est un entier naturel compris de 1 à 7 ;  - v is a natural integer from 1 to 7;
(b) des groupements d'extrémité Ra choisis parmi  (b) Ra end groups selected from
(i) le groupement d'extrémité de formule Rai  (i) the end group of formula Rai
Figure imgf000004_0002
Figure imgf000004_0002
dans laquelle : - Ri, R2, R3 et R4, représentent I, in which : Ri, R 2 , R 3 and R 4, represent I,
^N 1 HBoc ^ N 1 HBoc
R5 représente -NHBoc ou ~(' — ^ R5 represents -NHBoc or ~ ( ' - ^
NBoc  NBoc
t représente un entier naturel supérieur à 0 et inférieur à 15, ou  t represents a natural integer greater than 0 and less than 15, or
(ii) le groupement d'extrémité de formule Ra2 (ii) the end group of formula Ra 2
Figure imgf000005_0001
dans laquelle :
Figure imgf000005_0001
in which :
- Ris, Rie représentent F ou -N02, Cl, Br, CH2OMs, CH2OTs, CH2Br ou CH2C1 - Ris, Rie represent F or -N0 2 , Cl, Br, CH 2 OMs, CH 2 OTs, CH 2 Br or CH 2 C1
NHBoc NHBoc
- R5 représente -NHBoc ou ~("N— ^ - R 5 represents -NHBoc or ~ ("N- ^
NBoc  NBoc
t représente un entier naturel supérieur à 0 et inférieur à 15;  t represents a natural integer greater than 0 and less than 15;
(iii) le groupement d'extrémité de formule Ra3 (iii) the end group of formula Ra 3
Figure imgf000005_0002
dans laquelle :
Figure imgf000005_0002
in which :
- Ris, Rie représentent F ou -N02, Cl, Br, CH2OMs, CH2OTs, CH2Br ou CH2C1 - Ris, Rie represent F or -N0 2 , Cl, Br, CH 2 OMs, CH 2 OTs, CH 2 Br or CH 2 C1
NHBoc NHBoc
- R5 représente -NHBoc ou ~(" — ^ - R5 represents -NHBoc or ~ ("- ^
NBoc  NBoc
- 1 représente un entier naturel supérieur à 0 et inférieur à 15;  - 1 represents a natural integer greater than 0 and less than 15;
(c) et lorsque ledit groupement dendrimérique n'est pas un groupement dendrimérique de la génération un, ledit groupement dendrimérique comportant également des dendrons représentés par la formule B' : (Formule Β')
Figure imgf000006_0001
(c) and when said dendrimeric group is not a dendrimeric group of the generation one, said dendrimeric group also comprising dendrons represented by the formula B ': (Formula Β ')
Figure imgf000006_0001
dans laquelle :  in which :
- u est égal à 0 ou 1 ,  u is equal to 0 or 1,
- v est un entier naturel compris de 1 à 7 ;  - v is a natural integer from 1 to 7;
ledit groupement dendrimérique de génération n, n>l, comportant n-1 rangs de dendrons, said dendrimeric group of generation n, n> 1, having n-1 ranks of dendrons,
* le cœur de formule A étant tel que :  the heart of formula A being such that:
- le groupe aminé dudit cœur est lié à la chaîne carbonée de la formule 1-1,  the amino group of said core is bonded to the carbon chain of formula 1-1,
- les deux groupes carbonyle dudit cœur sont liés :  the two carbonyl groups of the said core are linked:
(i) soit au groupe aminé d'un groupement d'extrémité représenté par Ra, lorsque ledit groupement dendrimérique est de la génération un; ou  (i) the amino group of an end group represented by Ra, when said dendrimeric group is of generation one; or
(ii) soit au groupe aminé d'un dendron du premier rang dudit groupement dendrimérique, lorsque ledit groupement dendrimérique n'est pas de la génération un, ou  (ii) either to the amino group of a first rank dendron of said dendrimeric group, when said dendrimeric group is not of the one generation, or
(iii) soit à un groupe -OH, à condition que les deux groupes carbonyle dudit cœur ne soient pas liés tous deux à un groupe -OH, et  (iii) either to an -OH group, provided that the two carbonyl groups of said core are not both bonded to an -OH group, and
* le groupement d'extrémité Ra étant tel que : the end group Ra being such that:
- le groupe aminé dudit groupement d'extrémité est lié :  the amino group of said end group is linked:
(i) soit à un groupe carbonyle du cœur, lorsque ledit groupement dendrimérique est de la génération un ; ou  (i) a carbonyl group of the core, when said dendrimeric group is of the one generation; or
(ii) soit à un groupe carbonyle d'un dendron du dernier rang (rang n-1) dudit groupement dendrimérique, lorsque ledit groupement dendrimérique n'est pas de la génération un, et  (ii) either a carbonyl group of a last rank dendron (rank n-1) of said dendrimeric group, when said dendrimeric group is not of the generation one, and
* un dendron de formule B et de rang m, l<m<n-l, étant tel que: a dendron of formula B and of rank m, l <m <n-1, such that:
- le groupe aminé dudit dendron de rang m est lié :  the amine group of said dendron of rank m is bound:
- soit à un groupe carbonyle du cœur, lorsque ledit dendron est de premier rang or to a carbonyl group of the heart, when said dendron is of first rank
- soit à un groupe carbonyle d'un dendron de rang précédent m-1 , lorsque ledit dendron est de rang supérieur à 1 ; or to a carbonyl group of a dendron of preceding rank m-1, when said dendron is of rank greater than 1;
- les deux groupes carbonyle dudit dendron sont liés : - soit au groupe aminé d'un groupement d'extrémité Ra, lorsque ledit dendron est de dernier rang, the two carbonyl groups of said dendron are linked: or to the amino group of an end group Ra, when said dendron is of last rank,
- soit au groupe aminé d'un dendron du rang suivant m+1 , lorsque ledit dendron n'est pas de dernier rang,  or to the amino group of a dendron of the following rank m + 1, when said dendron is not of last rank,
- soit à un groupe -OH, à condition que les groupes carbonyle dudit groupement dendrimérique ne soient pas tous liés à un groupe -OH.  or to an -OH group, provided that the carbonyl groups of said dendrimeric group are not all bonded to an -OH group.
Ainsi, lorsque m est égal à 1 , la formule 1-1 correspond à la formule I suivante
Figure imgf000007_0001
Thus, when m is equal to 1, the formula 1-1 corresponds to the following formula I
Figure imgf000007_0001
, dans laquelle les groupes RÔ, R7, RS et R9 sont tels que définis ci-dessus. Wherein the groups R O, R 7, R 9 and RS are as defined above.
Lorsque m est égal à 0, la formule 1-1 correspond à la formule 1-2 suivante :  When m equals 0, the formula 1-1 corresponds to the following formula 1-2:
La présente invention concerne en particulier des composés de formule I The present invention relates in particular to compounds of formula I
(Formule I)
Figure imgf000007_0002
(Formula I)
Figure imgf000007_0002
dans laquelle : in which :
- R9 représente un groupe choisi parmi  R9 represents a group chosen from
(i) un H  (i) an H
(ii) un agent ciblant permettant de reconnaître une matrice extracellulaire ou des cellules de cible ou déterminer l'état métabolique de cellules normales ou tumorales, ledit agent ciblant étant tel qu'un anticorps, un ligand d'un transporteur trans-membranaire, ou un aptamère, ou toute autre molécule biologique ou produite chimiquement,  (ii) a targeting agent for recognizing an extracellular matrix or target cells or determining the metabolic state of normal or tumor cells, said targeting agent being such as an antibody, a ligand of a trans-membrane transporter, or an aptamer, or any other biological or chemically produced molecule,
(iii) un fluorophore,  (iii) a fluorophore,
(iv) un agent de reconnaissance d'une molécule spécifique, ledit agent étant susceptible de former un complexe avec ladite molécule spécifique, éventuellement liée à un autre dendrimère, ledit complexe étant notamment le complexe biotine-avidine, le complexe biotine-streptavidine, un complexe anticorps-antigène, un complexe ligand-récepteur, un oligonucléotide double-brin, un complexe admantane-cyclodextrine,  (iv) an agent for recognizing a specific molecule, said agent being capable of forming a complex with said specific molecule, optionally linked to another dendrimer, said complex being in particular the biotin-avidin complex, the biotin-streptavidin complex, a antibody-antigen complex, a ligand-receptor complex, a double-stranded oligonucleotide, an admantane-cyclodextrin complex,
(v) un groupe cationique, tel qu'une aminé quaternaire, O (v) a cationic group, such as a quaternary amine, O
(vi) ' ' 0RU■> Ru étant un groupe protecteur de l'acide carboxylique, notamment le groupe benzyle, ou (vi) '' ■ U 0R> Ru is a protecting group of the carboxylic acid, in particular benzyl, or
(vii) -CH2-OR12, R12 étant un groupe protecteur de -OH, notamment le groupe OTBDMS,  (vii) -CH2-OR12, wherein R12 is a -OH protecting group, especially OTBDMS,
- 5, R7, R8 représentent, indépendamment les uns des autres, un groupement dendrimérique de génération 1< n <7, ledit groupement dendrimérique comprenant :  - 5, R7, R8 represent, independently of each other, a dendrimeric group of generation 1 <n <7, said dendrimeric group comprising:
(a) un cœur présentant un groupe aminé et deux groupes carbonyle, et représenté par la formule A' :  (a) a core having an amino group and two carbonyl groups, and represented by the formula A ':
(Formule A')
Figure imgf000008_0001
(Formula A ')
Figure imgf000008_0001
dans laquelle :  in which :
- u est égal à 0 ou 1 ,  u is equal to 0 or 1,
- v est un entier naturel compris de 1 à 7 ;  - v is a natural integer from 1 to 7;
(b) des groupements d'extrémité Ra choisis parmi  (b) Ra end groups selected from
(i) le groupement d'extrémité de formule Rai  (i) the end group of formula Rai
Figure imgf000008_0002
Figure imgf000008_0002
dans laquelle :  in which :
- Ri, R2, R3 et R4, représentent I, Ri, R 2 , R 3 and R 4, represent I,
NHBoc NHBoc
- R5 représente -NHBoc ou ~(~ rj R 5 represents -NHBoc or ~ ( ~ rj
- 1 représente un entier naturel supérieur à 0 et inférieur à 15, ou - 1 represents a natural integer greater than 0 and less than 15, or
(ii) le groupement d'extrémité de formule Ra2
Figure imgf000009_0001
dans laquelle : (ii) the end group of formula Ra 2
Figure imgf000009_0001
in which :
- Ris, Rie représentent F ou -N02, Cl, Br, CH2OMs, CH2OTs, CH2Br ou CH2C1 - Ris, Rie represent F or -N0 2 , Cl, Br, CH 2 OMs, CH 2 OTs, CH 2 Br or CH 2 C1
NHBoc NHBoc
R5 représente -NHBoc ou ~(~ — ^ R 5 represents -NHBoc or ~ ( ~ - ^
NBoc  NBoc
- 1 représente un entier naturel supérieur à 0 et inférieur à 15;  - 1 represents a natural integer greater than 0 and less than 15;
(iii) le groupement d'extrémité de formule Ra3 (iii) the end group of formula Ra 3
Figure imgf000009_0002
dans laquelle :
Figure imgf000009_0002
in which :
- Ris, Rie représentent F ou -N02, Cl, Br, CH2OMs, CH2OTs, CH2Br ou CH2C1 - Ris, Rie represent F or -N0 2 , Cl, Br, CH 2 OMs, CH 2 OTs, CH 2 Br or CH 2 C1
NHBoc NHBoc
R5 représente -NHBoc ou ~(" — ^ R 5 represents -NHBoc or ~ ( " - ^
NBoc  NBoc
- 1 représente un entier naturel supérieur à 0 et inférieur à 15;  - 1 represents a natural integer greater than 0 and less than 15;
(c) et lorsque ledit groupement dendrimérique n'est pas un groupement dendrimérique de la génération un, ledit groupement dendrimérique comportant également des dendrons représentés par la formule B' :  (c) and when said dendrimeric group is not a dendrimeric group of the generation one, said dendrimeric group also comprising dendrons represented by the formula B ':
(Formule B')
Figure imgf000009_0003
(Formula B ')
Figure imgf000009_0003
dans laquelle : - u est égal à 0 ou 1 , in which : u is equal to 0 or 1,
- v est un entier naturel compris de 1 à 7 ;  - v is a natural integer from 1 to 7;
ledit groupement dendrimérique de génération n, n>l, comportant n-1 rangs de dendrons,said dendrimeric group of generation n, n> 1, having n-1 ranks of dendrons,
* le cœur de formule A étant tel que : the heart of formula A being such that:
- le groupe aminé dudit cœur est lié à la chaîne carbonée de la formule I,  the amino group of said core is bonded to the carbon chain of formula I,
- les deux groupes carbonyle dudit cœur sont liés :  the two carbonyl groups of the said core are linked:
(i) soit au groupe aminé d'un groupement d'extrémité représenté par Ra, lorsque ledit groupement dendrimérique est de la génération un; ou  (i) the amino group of an end group represented by Ra, when said dendrimeric group is of generation one; or
(ii) soit au groupe aminé d'un dendron du premier rang dudit groupement dendrimérique, lorsque ledit groupement dendrimérique n'est pas de la génération un, ou  (ii) either to the amino group of a first rank dendron of said dendrimeric group, when said dendrimeric group is not of the one generation, or
(iii) soit à un groupe -OH, à condition que les deux groupes carbonyle dudit cœur ne soient pas liés tous deux à un groupe -OH, et  (iii) either to an -OH group, provided that the two carbonyl groups of said core are not both bonded to an -OH group, and
* le groupement d'extrémité Ra étant tel que : the end group Ra being such that:
- le groupe aminé dudit groupement d'extrémité est lié :  the amino group of said end group is linked:
(i) soit à un groupe carbonyle du cœur, lorsque ledit groupement dendrimérique est de la génération un ; ou  (i) a carbonyl group of the core, when said dendrimeric group is of the one generation; or
(ii) soit à un groupe carbonyle d'un dendron du dernier rang (rang n-1) dudit groupement dendrimérique, lorsque ledit groupement dendrimérique n'est pas de la génération un, et  (ii) either a carbonyl group of a last rank dendron (rank n-1) of said dendrimeric group, when said dendrimeric group is not of the generation one, and
* un dendron de formule B et de rang m, l<m<n-l, étant tel que: a dendron of formula B and of rank m, l <m <n-1, such that:
- le groupe aminé dudit dendron de rang m est lié :  the amine group of said dendron of rank m is bound:
- soit à un groupe carbonyle du cœur, lorsque ledit dendron est de premier rang - soit à un groupe carbonyle d'un dendron de rang précédent m-1 , lorsque ledit dendron est de rang supérieur à 1 ;  or to a carbonyl group of the core, when said dendron is of first rank, or to a carbonyl group of a dendron of preceding rank m-1, when said dendron is of rank greater than 1;
- les deux groupes carbonyle dudit dendron sont liés :  the two carbonyl groups of said dendron are linked:
- soit au groupe aminé d'un groupement d'extrémité Ra, lorsque ledit dendron est de dernier rang,  or to the amino group of an end group Ra, when said dendron is of last rank,
- soit au groupe aminé d'un dendron du rang suivant m+1, lorsque ledit dendron n'est pas de dernier rang,  or to the amino group of a dendron of the following rank m + 1, when said dendron is not of last rank,
- soit à un groupe -OH, à condition que les groupes carbonyle dudit groupement dendrimérique ne soient pas tous liés à un groupe -OH. Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne des composés de formule 1-2 : or to an -OH group, provided that the carbonyl groups of said dendrimeric group are not all bonded to an -OH group. According to an advantageous embodiment, the present invention relates to compounds of formula 1-2:
R0-R9, (Formule 1-2) dans laquelle : R0-R9, (Formula 1-2) in which:
- R9 représente un groupe choisi parmi  R9 represents a group chosen from
(i) un H  (i) an H
(ii) un agent ciblant permettant de reconnaître une matrice extracellulaire ou des cellules de cible ou déterminer l'état métabolique de cellules normales ou tumorales, ledit agent ciblant étant tel qu'un anticorps, un ligand d'un transporteur trans-membranaire, ou un aptamère, ou toute autre molécule biologique ou produite chimiquement,  (ii) a targeting agent for recognizing an extracellular matrix or target cells or determining the metabolic state of normal or tumor cells, said targeting agent being such as an antibody, a ligand of a trans-membrane transporter, or an aptamer, or any other biological or chemically produced molecule,
(iii) un fluorophore,  (iii) a fluorophore,
(iv) un agent de reconnaissance d'une molécule spécifique, ledit agent étant susceptible de former un complexe avec ladite molécule spécifique, éventuellement liée à un autre dendrimère, ledit complexe étant notamment le complexe biotine-avidine, le complexe biotine-streptavidine, un complexe anticorps-antigène, un complexe ligand-récepteur, un oligonucléotide double-brin, un complexe admantane-cyclodextrine,  (iv) an agent for recognizing a specific molecule, said agent being capable of forming a complex with said specific molecule, optionally linked to another dendrimer, said complex being in particular the biotin-avidin complex, the biotin-streptavidin complex, a antibody-antigen complex, a ligand-receptor complex, a double-stranded oligonucleotide, an admantane-cyclodextrin complex,
(v) un groupe cationique, tel qu'une aminé quaternaire,  (v) a cationic group, such as a quaternary amine,
(vi) (- 0RU > R11 étant un groupe protecteur de l'acide carboxylique, notamment le groupe benzyle, ou (vi) (- 0R U> R11 being a protective group of the carboxylic acid, in particular benzyl, or
(vii) -CH2-OR12, R12 étant un groupe protecteur de -OH, notamment le groupe OTBDMS,  (vii) -CH2-OR12, wherein R12 is a -OH protecting group, especially OTBDMS,
- 5 représente un groupement dendrimérique de génération 1< n <7, ledit groupement dendrimérique comprenant : - 5 represents a dendrimeric group of generation 1 <n <7, said dendrimeric group comprising:
(a) un cœur présentant un groupe aminé et deux groupes carbonyle, et représenté par la formule A' :  (a) a core having an amino group and two carbonyl groups, and represented by the formula A ':
(Formule A')
Figure imgf000011_0001
(Formula A ')
Figure imgf000011_0001
dans laquelle : - u est égal à 0 ou 1 , in which : u is equal to 0 or 1,
- v est un entier naturel compris de 1 à 7 ;  - v is a natural integer from 1 to 7;
(b) des groupements d'extrémité Ra choisis parmi  (b) Ra end groups selected from
(i) le groupement d'extrémité de formule Rai  (i) the end group of formula Rai
Figure imgf000012_0001
dans laquelle :
Figure imgf000012_0001
in which :
- Ri, R2, R3 et R4, représentent I, R 1, R 2 , R 3 and R 4 represent I,
NHBoc NHBoc
- R5 représente -NHBoc ou _("N - R 5 represents -NHBoc or _ ("N
NBoc  NBoc
t représente un entier naturel supérieur à 0 et inférieur à 15,  t represents a natural integer greater than 0 and less than 15,
(ii) le groupement d'extrémité de formule Ra2 (ii) the end group of formula Ra 2
Figure imgf000012_0002
dans laquelle :
Figure imgf000012_0002
in which :
- R15, Rie représentent F ou -N02, Cl, Br, CH2OMs, CH2OTs, CH2Br ou CH2C1 - R15, Rie represent F or -N0 2 , Cl, Br, CH 2 OMs, CH 2 OTs, CH 2 Br or CH 2 C1
NHBoc NHBoc
R5 représente -NHBoc ou ~(~N— ^ R5 represents -NHBoc or ~ ( ~ N- ^
NBoc  NBoc
- 1 représente un entier naturel supérieur à 0 et inférieur à 15;  - 1 represents a natural integer greater than 0 and less than 15;
(iii) le groupement d'extrémité de formule Ra3
Figure imgf000013_0001
dans laquelle : (iii) the end group of formula Ra 3
Figure imgf000013_0001
in which :
- Ris, Rie représentent F ou -N02, Cl, Br, CH2OMs, CH2OTs, CH2Br ou CH2C1 - Ris, Rie represent F or -N0 2 , Cl, Br, CH 2 OMs, CH 2 OTs, CH 2 Br or CH 2 C1
NHBoc NHBoc
- R5 représente -NHBoc ou ~(~ ^ - R 5 represents -NHBoc or ~ ( ~ ^
NBoc  NBoc
- 1 représente un entier naturel supérieur à 0 et inférieur à 15;  - 1 represents a natural integer greater than 0 and less than 15;
(c) et lorsque ledit groupement dendrimérique n'est pas un groupement dendrimérique de la génération un, ledit groupement dendrimérique comportant également des dendrons représentés par la formule B' :  (c) and when said dendrimeric group is not a dendrimeric group of the generation one, said dendrimeric group also comprising dendrons represented by the formula B ':
(Formule B')
Figure imgf000013_0002
(Formula B ')
Figure imgf000013_0002
dans laquelle :  in which :
- u est égal à 0 ou 1 ,  u is equal to 0 or 1,
- v est un entier naturel compris de 1 à 7 ;  - v is a natural integer from 1 to 7;
ledit groupement dendrimérique de génération n, n>l, comportant n-1 rangs de dendrons, said dendrimeric group of generation n, n> 1, having n-1 ranks of dendrons,
* le cœur de formule A étant tel que :  the heart of formula A being such that:
- le groupe aminé dudit cœur est lié à la chaîne carbonée de la formule 1-2,  the amino group of said core is bonded to the carbon chain of formula 1-2,
- les deux groupes carbonyle dudit cœur sont liés :  the two carbonyl groups of the said core are linked:
(i) soit au groupe aminé d'un groupement d'extrémité représenté par Ra, lorsque ledit groupement dendrimérique est de la génération un; ou  (i) the amino group of an end group represented by Ra, when said dendrimeric group is of generation one; or
(ii) soit au groupe aminé d'un dendron du premier rang dudit groupement dendrimérique, lorsque ledit groupement dendrimérique n'est pas de la génération un, ou  (ii) either to the amino group of a first rank dendron of said dendrimeric group, when said dendrimeric group is not of the one generation, or
(iii) soit à un groupe -OH, à condition que les deux groupes carbonyle dudit cœur ne soient pas liés tous deux à un groupe -OH, et * le groupement d'extrémité Ra étant tel que : (iii) either to an -OH group, provided that the two carbonyl groups of said core are not both bonded to an -OH group, and the end group Ra being such that:
- le groupe aminé dudit groupement d'extrémité est lié :  the amino group of said end group is linked:
(i) soit à un groupe carbonyle du cœur, lorsque ledit groupement dendrimérique est de la génération un ; ou  (i) a carbonyl group of the core, when said dendrimeric group is of the one generation; or
(ii) soit à un groupe carbonyle d'un dendron du dernier rang (rang n-1) dudit groupement dendrimérique, lorsque ledit groupement dendrimérique n'est pas de la génération un, et  (ii) either a carbonyl group of a last rank dendron (rank n-1) of said dendrimeric group, when said dendrimeric group is not of the generation one, and
* un dendron de formule B et de rang m, l<m<n-l, étant tel que: a dendron of formula B and of rank m, l <m <n-1, such that:
- le groupe aminé dudit dendron de rang m est lié :  the amine group of said dendron of rank m is bound:
- soit à un groupe carbonyle du cœur, lorsque ledit dendron est de premier rang or to a carbonyl group of the heart, when said dendron is of first rank
- soit à un groupe carbonyle d'un dendron de rang précédent m-1 , lorsque ledit dendron est de rang supérieur à 1 ; or to a carbonyl group of a dendron of preceding rank m-1, when said dendron is of rank greater than 1;
- les deux groupes carbonyle dudit dendron sont liés :  the two carbonyl groups of said dendron are linked:
- soit au groupe aminé d'un groupement d'extrémité Ra, lorsque ledit dendron est de dernier rang,  or to the amino group of an end group Ra, when said dendron is of last rank,
- soit au groupe aminé d'un dendron du rang suivant m+1, lorsque ledit dendron n'est pas de dernier rang,  or to the amino group of a dendron of the following rank m + 1, when said dendron is not of last rank,
- soit à un groupe -OH, à condition que les groupes carbonyle dudit groupement dendrimérique ne soient pas tous liés à un groupe -OH. invention concerne également des composés de formule I  or to an -OH group, provided that the carbonyl groups of said dendrimeric group are not all bonded to an -OH group. The invention also relates to compounds of formula I
(Formule I)
Figure imgf000014_0001
(Formula I)
Figure imgf000014_0001
dans laquelle : in which :
- R9 représente un groupe choisi parmi  R9 represents a group chosen from
(i) un H  (i) an H
(ii) un agent ciblant permettant de reconnaître une matrice extracellulaire ou des cellules de cible ou déterminer l'état métabolique de cellules normales ou tumorales, ledit agent ciblant étant tel qu'un anticorps, un ligand d'un transporteur trans-membranaire, ou un aptamère, ou toute autre molécule biologique ou produite chimiquement,  (ii) a targeting agent for recognizing an extracellular matrix or target cells or determining the metabolic state of normal or tumor cells, said targeting agent being such as an antibody, a ligand of a trans-membrane transporter, or an aptamer, or any other biological or chemically produced molecule,
(iii) un fluorophore, (iv) un agent de reconnaissance d'une molécule spécifique, ledit agent étant susceptible de former un complexe avec ladite molécule spécifique, éventuellement liée à un autre dendrimère, ledit complexe étant notamment le complexe biotine-avidine, le complexe biotine-streptavidine, un complexe anticorps-antigène, un complexe ligand-récepteur, un oligonucléotide double-brin, un complexe admantane-cyclodextrine, (iii) a fluorophore, (iv) an agent for recognizing a specific molecule, said agent being capable of forming a complex with said specific molecule, optionally linked to another dendrimer, said complex being in particular the biotin-avidin complex, the biotin-streptavidin complex, a antibody-antigen complex, a ligand-receptor complex, a double-stranded oligonucleotide, an admantane-cyclodextrin complex,
(v) un groupe cationique, tel qu'une aminé quaternaire,  (v) a cationic group, such as a quaternary amine,
O  O
(vi) Q I I QRn ' Ru étant un groupe protecteur de l'acide carboxylique, notamment le groupe benzyle, ou (vi) QII QR n 'Ru is a protecting group of the carboxylic acid, in particular benzyl, or
(vii) -CH2-OR12, R12 étant un groupe protecteur de -OH, notamment le groupe OTBDMS, (vii) -CH 2 -OR 12 , R 12 being a -OH protecting group, especially the OTBDMS group,
- 5, R7, R8 représentent, indépendamment les uns des autres, un groupement dendrimérique de génération 1< n <7, ledit groupement dendrimérique comprenant :  - 5, R7, R8 represent, independently of each other, a dendrimeric group of generation 1 <n <7, said dendrimeric group comprising:
(a) un cœur présentant un groupe aminé et deux groupes carbonyle, et représenté par la formule A:  (a) a core having an amino group and two carbonyl groups, and represented by formula A:
(Formule A)(Form A)
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000015_0002
Figure imgf000015_0002
dans laquelle :  in which :
- Ri, R2, R3 et R4, représentent I, Boc R 1, R 2 , R 3 and R 4 represent I, Boc
- R5 représente -NHBoc ou- R 5 represents -NHBoc or
Figure imgf000015_0003
Figure imgf000015_0003
- 1 représente un entier naturel supérieur à 0 et inférieur à 7, ou  - 1 represents a natural integer greater than 0 and less than 7, or
(ii) le groupement d'extrémité de formule Ra2
Figure imgf000016_0001
R5 dans laquelle : (ii) the end group of formula Ra 2
Figure imgf000016_0001
R 5 in which:
- Ris, Rie représentent F ou -N02, Cl, Br, CH2OMs, CH2OTs, CH2Br ou CH2C1 - Ris, Rie represent F or -N0 2 , Cl, Br, CH 2 OMs, CH 2 OTs, CH 2 Br or CH 2 C1
NHBoc NHBoc
- R5 représente -NHBoc ou ~(~ ^ - R 5 represents -NHBoc or ~ ( ~ ^
NBoc  NBoc
- 1 représente un entier naturel supérieur à 0 et inférieur à 7;  - 1 represents a natural integer greater than 0 and less than 7;
(c) et lorsque ledit groupement dendrimérique n'est pas un groupement dendrimérique de la génération un, ledit groupement dendrimérique comportant également des dendrons représentés par la formule B :  (c) and when said dendrimeric group is not a dendrimeric group of generation one, said dendrimeric group also comprising dendrons represented by formula B:
(Formule B)(Form B)
Figure imgf000016_0002
ledit groupement dendrimérique de génération n, n>l, comportant n-1 rangs de dendrons, * le cœur de formule A étant tel que :
Figure imgf000016_0002
said dendrimeric group of generation n, n> 1 having n-1 ranks of dendrons, the core of formula A being such that:
- le groupe aminé dudit cœur est lié à la chaîne carbonée de la formule I,  the amino group of said core is bonded to the carbon chain of formula I,
- les deux groupes carbonyle dudit cœur sont liés :  the two carbonyl groups of the said core are linked:
(i) soit au groupe aminé d'un groupement d'extrémité représenté par Ra, lorsque ledit groupement dendrimérique est de la génération un; ou  (i) the amino group of an end group represented by Ra, when said dendrimeric group is of generation one; or
(ii) soit au groupe aminé d'un dendron du premier rang dudit groupement dendrimérique, lorsque ledit groupement dendrimérique n'est pas de la génération un, ou  (ii) either to the amino group of a first rank dendron of said dendrimeric group, when said dendrimeric group is not of the one generation, or
(iii) soit à un groupe -OH, à condition que les deux groupes carbonyle dudit cœur ne soient pas liés tous deux à un groupe -OH, et  (iii) either to an -OH group, provided that the two carbonyl groups of said core are not both bonded to an -OH group, and
* le groupement d'extrémité Ra étant tel que : the end group Ra being such that:
- le groupe aminé dudit groupement d'extrémité est lié (i) soit à un groupe carbonyle du cœur, lorsque ledit groupement dendrimérique est de la génération un ; ou the amino group of said end group is linked (i) a carbonyl group of the core, when said dendrimeric group is of the one generation; or
(ii) soit à un groupe carbonyle d'un dendron du dernier rang (rang n-1) dudit groupement dendrimérique, lorsque ledit groupement dendrimérique n'est pas de la génération un, et  (ii) either a carbonyl group of a last rank dendron (rank n-1) of said dendrimeric group, when said dendrimeric group is not of the generation one, and
* un dendron de formule B et de rang m, l<m<n-l, étant tel que: a dendron of formula B and of rank m, l <m <n-1, such that:
- le groupe aminé dudit dendron de rang m est lié :  the amine group of said dendron of rank m is bound:
- soit à un groupe carbonyle du cœur, lorsque ledit dendron est de premier rang or to a carbonyl group of the heart, when said dendron is of first rank
- soit à un groupe carbonyle d'un dendron de rang précédent m-1 , lorsque ledit dendron est de rang supérieur à 1 ; or to a carbonyl group of a dendron of preceding rank m-1, when said dendron is of rank greater than 1;
- les deux groupes carbonyle dudit dendron sont liés :  the two carbonyl groups of said dendron are linked:
- soit au groupe aminé d'un groupement d'extrémité Ra, lorsque ledit dendron est de dernier rang,  or to the amino group of an end group Ra, when said dendron is of last rank,
- soit au groupe aminé d'un dendron du rang suivant m+1, lorsque ledit dendron n'est pas de dernier rang,  or to the amino group of a dendron of the following rank m + 1, when said dendron is not of last rank,
- soit à un groupe -OH, à condition que les groupes carbonyle dudit groupement dendrimérique ne soient pas tous liés à un groupe -OH.  or to an -OH group, provided that the carbonyl groups of said dendrimeric group are not all bonded to an -OH group.
La formule des composés de la présente invention peut être aussi présentée comme suit The formula of the compounds of the present invention may also be presented as follows
Rô(Formule I)Rô (Formula I)
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000017_0001
Les composés de l'invention comportent un groupe de fonctionnalité et 3 groupements dendrimériques, identiques ou différents. The compounds of the invention comprise a group of functionality and 3 identical or different dendrimeric groups.
On entend par « matrice extracellulaire » l'ensemble de macro molécules extracellulaires du tissu conjonctif et des autres tissus. Elle est constituée en grande partie de glycoprotéines, telles que les collagènes, les fïbronectines, les vitronectines, et de protéines pures, telles que les élastines, ainsi que de glycosaminoglycanes et de protéoglycanes.  By "extracellular matrix" is meant the set of extracellular macro-molecules of the connective tissue and other tissues. It consists largely of glycoproteins, such as collagens, fibronectins, vitronectins, and pure proteins, such as elastins, as well as glycosaminoglycans and proteoglycans.
On entend par « agent ciblant », un agent permettant de reconnaître une matrice extracellulaire ou des cellules spécifiques ou déterminer l'état métabolique de cellules normales ou tumorales, par exemple des cellules inflammatoires ou des cellules tumorales en hypoxie. Ledit agent ciblant peut être un groupement organique ou inorganique de fonctionnalité qui permet à un composé de la présente invention d'être reconnu spécifiquement par une matrice extracellulaire, ou des cellules spécifiques tant au niveau de structures de leur membrane ou de leur cytoplasme ou de leur noyau. The term "targeting agent" means an agent making it possible to recognize an extracellular matrix or specific cells or to determine the metabolic state of normal or tumor cells, for example inflammatory cells or tumor cells in question. hypoxia. Said targeting agent may be an organic or inorganic functional group which allows a compound of the present invention to be specifically recognized by an extracellular matrix, or specific cells both in terms of structures of their membrane or their cytoplasm or their core.
Ledit agent ciblant peut être une molécule biologique produite par un organisme vivant, ou une molécule produite chimiquement, ou toute autre molécule permettant de reconnaître une structure extracellulaire, telle qu'une matrice extracellulaire, ou une macromolécule cellulaire tant membranaire ou intracellulaire, telle qu'une protéine, d'ADN ou d'ARN  Said targeting agent may be a biological molecule produced by a living organism, or a chemically produced molecule, or any other molecule making it possible to recognize an extracellular structure, such as an extracellular matrix, or a membrane or intracellular cellular macromolecule, such as a protein, DNA or RNA
Particulièrement, un agent ciblant porté par un composé de la présente invention peut être une molécule biologique telle qu'un lipide, phospho lipide, glycolipide, stérol, glycéro lipide, ou une vitamine, une hormone, un neurotransmetteur, un acide aminé, un saccharide, un oligonucléotide, un anticorps, un fragment d'anticorps, un ligand d'un transporteur trans-membranaire, ou un aptamère nucléique ou peptidique.  In particular, a targeting agent carried by a compound of the present invention may be a biological molecule such as a lipid, phospholipid, glycolipid, sterol, glycerol lipid, or a vitamin, a hormone, a neurotransmitter, an amino acid, a saccharide , an oligonucleotide, an antibody, an antibody fragment, a trans-membrane transporter ligand, or a nucleic or peptide aptamer.
Particulièrement, un agent ciblant peut être toute autre molécule biologique, telle que le 2-oxoglutarate pour cibler les cellules en hypoxies, ou une molécule produite chimiquement, telle que le DMSA pentavalent pour cibler les protéines surexprimées intervenant dans le métabolisme calcique de cellules tumorales.  In particular, a targeting agent may be any other biological molecule, such as 2-oxoglutarate to target cells in hypoxia, or a chemically produced molecule, such as pentavalent DMSA to target the overexpressed proteins involved in the calcium metabolism of tumor cells.
Dans un mode de réalisation particulier, R9 du composé de formule 1-1, en particulier de formule 1-2, est un anticorps. In a particular embodiment, R 9 of the compound of formula 1-1, in particular of formula 1-2, is an antibody.
Dans un mode de réalisation particulier, R9 du composé de formule I est un anticorps. On entend par « anticorps » une immunoglobuline capable de reconnaître un antigène et neutraliser la fonction dudit antigène. Un anticorps entier comporte deux chaînes légères et deux chaînes lourdes liées entre elles par des ponts disulfures. In a particular embodiment, R 9 of the compound of formula I is an antibody. The term "antibody" means an immunoglobulin capable of recognizing an antigen and neutralizing the function of said antigen. One whole antibody has two light chains and two heavy chains linked together by disulfide bridges.
On entend par « fragment d'anticorps » un fragment scFv, scFv bivalent, Fab, Fab' ou F(ab')2. By "antibody fragment" is meant a fragment scFv, scFv divalent, Fab, Fab 'or F (ab') 2 .
Ledit anticorps peut être un anticorps naturel, autrement dit sécrété par les lymphocytes B, ou produit par des hybridomes, ou un anticorps recombinant produit par une lignée cellulaire.  The antibody may be a natural antibody, that is, secreted by B lymphocytes, or produced by hybridomas, or a recombinant antibody produced by a cell line.
Un anticorps porté par un composé de la présente invention peut permettre audit composé d'atteindre un type de cellules cibles, par exemple un type de cellules tumorales.  An antibody carried by a compound of the present invention may allow said compound to reach a target cell type, for example a type of tumor cells.
Plus particulièrement, ledit anticorps peut être un anticorps dirigé contre un antigène exprimé par un type de cellules tumorales, comme l'antigène carcino-embryonnaire, surexprimé par les cellules de cancers, colorectaux, médullaire de la thyroïde, du poumons ou des anticorps plus spécifiques de certains types de cellules tumorales comme ceux ciblant l'antigène CA-15.3 surexprimé par les cellules de cancer du sein, ceux ciblant l'antigène Ca- 19.9 surexprimé par les cellules des cancers du tractus gastro-intestinal, et en particulier des carcinomes pancréatiques, ceux ciblant l'antigène épithélial surexprimé par les cellules de chondrosarcome, ceux ciblant l'antigène PSMA surexprimé par les cellules de cancer de prostate, ceux ciblant le VEGF surexprimé par les cellules endothéliales des néo-vaisseaux tumoraux, ou ceux ciblant antigène CD20 exprimé par les lymphocytes normaux ou tumoraux comme ceux proliférant dans les lymphomes, ou un anticorps dirigé contre une protéine exprimée dans la matrice extracellulaire. More particularly, said antibody may be an antibody directed against an antigen expressed by a type of tumor cells, such as carcinoembryonic antigen, overexpressed by cancer cells, colorectal, medullary thyroid, lungs. or antibodies more specific to certain types of tumor cells, such as those targeting the CA-15.3 antigen overexpressed by breast cancer cells, those targeting the Ca-19.9 antigen overexpressed by the gastrointestinal tract cancer cells, and in particular pancreatic carcinomas, those targeting epithelial antigen overexpressed by chondrosarcoma cells, those targeting PSMA antigen overexpressed by prostate cancer cells, those targeting VEGF overexpressed by tumor neovascular endothelial cells, or those targeting CD20 antigen expressed by normal or tumor cells such as those proliferating in lymphomas, or an antibody directed against a protein expressed in the extracellular matrix.
A titre d'exemple et de façon non exhaustive, ledit anticorps porté par un composé de l'invention peut être un anticorps anti-ERBB2, anti-CA-15.3, anti-CA-19.9, anti-PSMA, anti-VEGF, anti-CTLA-4, anti-CD20, anti-CD22, anti-CD19, anti-CD33, anti-CEA, anti- MUC1, ou anti-tenascine.  By way of example and in a non-exhaustive manner, said antibody carried by a compound of the invention may be an anti-ERBB2, anti-CA-15.3, anti-CA-19.9, anti-PSMA, anti-VEGF, anti -CTLA-4, anti-CD20, anti-CD22, anti-CD19, anti-CD33, anti-CEA, anti-MUC1, or anti-tenascin.
Dans un mode de réalisation particulier, R9 du composé de formule 1-1, en particulier de formule 1-2, est un ligand. In a particular embodiment, R 9 of the compound of formula 1-1, in particular of formula 1-2, is a ligand.
Dans un mode de réalisation particulier, R9 du composé de formule I est un ligand.In a particular embodiment, R 9 of the compound of formula I is a ligand.
On entend par « ligand » une molécule qui se lie de manière réversible sur un récepteur membranaire, intracellulaire, ou nucléaire. By "ligand" is meant a molecule that reversibly binds to a membrane, intracellular, or nuclear receptor.
Un ligand peut être un peptide, une petite molécule chimique, telle qu'un neurotransmetteur ou une hormone.  A ligand can be a peptide, a small chemical molecule, such as a neurotransmitter or a hormone.
A titre d'exemple et de façon non exhaustive, ledit ligand porté par un composé de l'invention peut être le peptide RGD, le peptide NGR, GM-CSF, transferrine ou galactosamine, ou tout d'autre ligand d'un récepteur connu de l'homme de métier qui est surexprimé sur des cellules tumorales.  By way of example and in a non-exhaustive manner, said ligand carried by a compound of the invention may be the RGD peptide, the NGR peptide, GM-CSF, transferrin or galactosamine, or any other ligand of a known receptor. of the skilled person who is overexpressed on tumor cells.
Dans un mode de réalisation particulier, R9 du composé de formule 1-1, en particulier de formule 1-2 est un aptamère. In a particular embodiment, R 9 of the compound of formula 1-1, in particular of formula 1-2 is an aptamer.
Dans un mode de réalisation particulier, R9 du composé de formule I est un aptamère.In a particular embodiment, R 9 of the compound of formula I is an aptamer.
On entend par « aptamère » un oligopeptide ou un oligonucléotide synthétisé capable de se lier à une molécule cible. By "aptamer" is meant an oligopeptide or synthesized oligonucleotide capable of binding to a target molecule.
Un aptamère nucléique peut être un ADN ou un ARN, produit par une méthode combinatoire de sélection in vitro appelée SELEX (systematic évolution of ligands by exponentiel enrichment)(E\\ gton et Szostak, « In vitro sélection of RNA molécules that bind spécifie ligands. », Nature, vol. 346, 1990, p. 818-822). Une molécule cible d'un aptamère peut être des protéines, des acides nucléiques, des petite molécules organiques ou des cellules entières. A nucleic aptamer may be a DNA or an RNA, produced by a combinatorial method of in vitro selection called SELEX (systematic evolution of ligands by exponential enrichment) (E. gton and Szostak, "In vitro selection of RNA molecules that bind specifies ligands Nature, vol 346, 1990, pp. 818-822). A target molecule of an aptamer can be proteins, nucleic acids, small organic molecules or whole cells.
Un aptamère porté par un composé de la présente invention peut être un aptamère ciblant une protéine transmembranaire située sur des cellules tumorales, ou des protéines de la matrice extracellulaire ou des acides nucléiques nucléaires, ou des cellules tumorales, telles que les cellules de la leucémie aiguë myéloblastique (Sefah, Kwame, et al. "Molecular récognition of acute myeloid leukemia using aptamers." Leukemia, 23 (2009):235-244), ou par exemple un aptamère anti-MMP9.  An aptamer carried by a compound of the present invention may be an aptamer targeting a transmembrane protein located on tumor cells, or extracellular matrix proteins or nuclear nucleic acids, or tumor cells, such as acute leukemia cells. Myeloblastic (Sefah, Kwame, et al., "Molecular Recognition of Acute Myeloid Leukemia Using Aptamers." Leukemia, 23 (2009): 235-244), or e.g., an anti-MMP9 aptamer.
Dans un mode de réalisation, R9 du composé de formule 1-1, en particulier de formule 1-2, est un agent de reconnaissance d'une molécule spécifique. In one embodiment, R 9 of the compound of formula 1-1, in particular of formula 1-2, is a recognition agent of a specific molecule.
Dans un mode de réalisation, R9 du composé de formule I est un agent de reconnaissance d'une molécule spécifique. In one embodiment, R 9 of the compound of formula I is a recognition agent for a specific molecule.
On entend par « agent de reconnaissance » ou « molécule spécifique », une petite molécule organique, telle que la biotine, un oligonucléotide simple-brin, une hormone, ou un neurotransmetteur ; ou une macromolécule, telle qu'un anticorps, une protéine transmembranaire qui reconnaît un récepteur ou un antigène protéique.  By "recognition agent" or "specific molecule" is meant a small organic molecule, such as biotin, a single-stranded oligonucleotide, a hormone, or a neurotransmitter; or a macromolecule, such as an antibody, a transmembrane protein that recognizes a protein receptor or antigen.
Ledit agent de reconnaissance et ladite molécule spécifique peuvent former un complexe, notamment le complexe « avidine-biotine », le complexe « streptavidine-biotine », un complexe d'un oligonucléotide double-brin, un complexe « anticorps et antigène », un complexe « ligand et récepteur », ou un complexe « adamandane-cyclodextrine ».  Said recognition agent and said specific molecule may form a complex, in particular the "avidin-biotin" complex, the "streptavidin-biotin" complex, a complex of a double-stranded oligonucleotide, an "antibody and antigen" complex, a complex "Ligand and receptor", or an "adamandane-cyclodextrin" complex.
Ledit composé peut se lier à un deuxième dendrimère comportant une molécule spécifique, via la reconnaissance entre ledit agent de reconnaissance et ladite molécule spécifique. Ce système permet de combiner les propriétés apportées par différents dendrimères.  Said compound may bind to a second dendrimer having a specific molecule, via recognition between said recognition agent and said specific molecule. This system makes it possible to combine the properties provided by different dendrimers.
A titre d'exemple mais non exhaustif, le deuxième dendrimère peut être tout dendrimère connu de l'homme du métier, en particulier un dendrimère de multifonctionnalité, notamment un dendrimère décrit dans la demande internationale PCT/FR2011/052701.  By way of example but not exhaustive, the second dendrimer may be any dendrimer known to those skilled in the art, in particular a multifunctional dendrimer, in particular a dendrimer described in the international application PCT / FR2011 / 052701.
Un tel complexe permet de combiner les propriétés d'amplification du signal apportées par les composés de formule 1-1, en particulier I et 1-2, de la présente invention à un pouvoir de vectorisation élevé apporté par des dendrimères multi-fonctionnalisés décrits dans la demande internationale PCT/FR2011/052701.  Such a complex makes it possible to combine the signal amplification properties provided by the compounds of formula 1-1, in particular I and 1-2, of the present invention with a high vectorization power provided by multi-functionalized dendrimers described in FIG. International Application PCT / FR2011 / 052701.
Dans un mode de réalisation particulier, R9 du composé de formule 1-1, en particulier de formule 1-2, est l'avidine, la streptavidine, ou la biotine, ce qui permet audit composé de se coupler à une autre molécule thérapeutique ou diagnostic, en particulier un autre dendrimère, comportant In a particular embodiment, R 9 of the compound of formula 1-1, in particular of formula 1-2, is avidin, streptavidin, or biotin, which allows said compound to couple with another therapeutic or diagnostic molecule, in particular another dendrimer, comprising
■ la biotine, lorsque R9 du composé de formule I est l'avitine ou la streptavidine, ou ■ Biotin, when R9 of the compound of formula I is avitin or streptavidin, or
■ l'avidine ou la streptavidine, lorsque R9 du composé de formule 1-1, en particulier de formule 1-2, est la biotine. ■ avidin or streptavidin, when R9 of the compound of formula 1-1, in particular of formula 1-2 is biotin.
Dans un mode de réalisation particulier, R9 du composé de formule I est l'avidine, la streptavidine, ou la biotine, ce qui permet audit composé de se coupler à une autre molécule thérapeutique ou diagnostic, en particulier un autre dendrimère, comportant In a particular embodiment, R 9 of the compound of formula I is avidin, streptavidin, or biotin, which allows said compound to couple to another therapeutic or diagnostic molecule, in particular another dendrimer, comprising
■ la biotine, lorsque R9 du composé de formule I est l'avitine ou la streptavidine, ou ■ l'avidine ou la streptavidine, lorsque R9 du composé de formule I est la biotine. ■ biotin when R9 of the compound of formula I is avitine or streptavidin, or ■ avidin or streptavidin, when R9 of the compound of formula I is biotin.
Dans un mode de réalisation particulier, R9 du composé de formule 1-1, en particulier de formule 1-2, est l'adamantane ou une cyclodextrine, ce qui permet audit composé de se coupler à une autre molécule thérapeutique ou diagnostic, en particulier un autre dendrimère, comprtant In a particular embodiment, R 9 of the compound of formula 1-1, in particular of formula 1-2, is adamantane or a cyclodextrin, which enables said compound to couple to another therapeutic or diagnostic molecule, particular another dendrimer,
■ l'adamantane, lorsque R9 du composé de formule 1-1, en particulier de formule I- Adamantane, when R9 of the compound of formula 1-1, in particular of formula I-
2, est une cyclodextrine, ou 2, is a cyclodextrin, or
■ une cyclodextrine, lorsque R9 du composé de formule 1-1, en particulier de formule 1-2, est l'adamantane. Dans un mode de réalisation particulier, R9 du composé de formule I est l'adamantane ou une cyclodextrine, ce qui permet audit composé de se coupler à une autre molécule thérapeutique ou diagnostic, en particulier un autre dendrimère, comprtant ■ a cyclodextrin, when R9 of the compound of formula 1-1, in particular of formula 1-2 is adamantane. In a particular embodiment, R 9 of the compound of formula I is adamantane or a cyclodextrin, which allows said compound to couple to another therapeutic or diagnostic molecule, in particular another dendrimer, comprising
■ l'adamantane, lorsque R9 du composé de formule I est une cyclodextrine, ou ■ adamantane, when R9 of the compound of formula I is a cyclodextrin, or
■ une cyclodextrine, lorsque R9 du composé de formule I est l'adamantane. ■ a cyclodextrin, when R9 of the compound of formula I is adamantane.
Plus particulièrement, un composé de la présente invention, comportant l'avidine, la streptavidine, la biotine ou l'adamantane ou une cyclodextrine, peut être combiné avec un dendrimère décrit dans la demande internationale PCT/FR2011/052701, pour former un complexe.  More particularly, a compound of the present invention, comprising avidin, streptavidin, biotin or adamantane or a cyclodextrin, can be combined with a dendrimer described in International Application PCT / FR2011 / 052701, to form a complex.
On entend par « fluorophore » une molécule capable d'émettre une fluorescence après excitation, telle que cyanine, Alexa Fluor, coumarine 343 ou d'autres molécules fluorescentes connues de l'homme de métier. Le greffage d'un tel fluorophore permet le suivi par imagerie optique.  The term "fluorophore" means a molecule capable of emitting fluorescence after excitation, such as cyanine, Alexa Fluorine, coumarin 343 or other fluorescent molecules known to those skilled in the art. The grafting of such a fluorophore allows monitoring by optical imaging.
Un composé de la présente invention, en raisons de sa taille, de sa nature chimique (PEG) et de sa charge, permet de : - diminuer les effets secondaires en diminuant la quantité nécessaire dudit composé injecté chez un patient pour avoir un contraste suffisant lors d'un scanner X; A compound of the present invention, because of its size, its chemical nature (PEG) and its charge, makes it possible to: to reduce the side effects by decreasing the necessary quantity of said compound injected into a patient in order to have sufficient contrast during an X-ray scan;
- favoriser une élimination hépato-biliaire ou rénale en fonction de la nature des groupements dendrimériques et du groupement de fonctionnalité (R9) portés par le composé de formule I-l, en particulier I et 1-2, et ainsi être adapté à une éventuelle déficience métabolique du patient ;  - Promote hepatobiliary or renal elimination depending on the nature of the dendrimeric groups and the functional group (R9) carried by the compound of formula II, in particular I and 1-2, and thus be adapted to a possible metabolic deficiency the patient;
- favoriser un passage de la barrière capillaire et une rétention tissulaire permettant une meilleure caractérisation de lésions, en particulier au niveau hépatique ou du cartilage.  - promote a passage of the capillary barrier and a tissue retention allowing a better characterization of lesions, in particular in the hepatic or cartilage level.
Selon un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un composé de formule I -l  According to a particular embodiment, the present invention relates to a compound of formula I -l
(Formule I-l)(Formula I-1)
Figure imgf000022_0001
dans laquelle :
Figure imgf000022_0001
in which :
- m est égal à 0 ou 1 ,  m is 0 or 1,
- R9 est défini tel que ci-dessus,  R9 is defined as above,
- RÔ, R7, R8 représentent, indépendamment les uns des autres, un groupement dendrimérique de génération n, n>l, ledit groupement dendrimérique comprenant : - R O, R 7, R 8 represent, independently of each other, a generation dendrimeric group n, n> l, said dendrimeric moiety comprising:
(a) un cœur présentant un groupe aminé et deux groupes carbonyle, et représenté par la formule A' :  (a) a core having an amino group and two carbonyl groups, and represented by the formula A ':
(Formule A')
Figure imgf000022_0002
(Formula A ')
Figure imgf000022_0002
dans laquelle :  in which :
- u est égal à 0 ou 1 ,  u is equal to 0 or 1,
- v est un entier naturel compris de 1 à 7 ;  - v is a natural integer from 1 to 7;
(b) des groupements d'extrémité Ra choisis parmi  (b) Ra end groups selected from
(i) le groupement d'extrémité de formule Rai
Figure imgf000023_0001
(i) the end group of formula Rai
Figure imgf000023_0001
dans laquelle : in which :
- Ri, R2, R3 et R4, représentent I, - Ri, R2, R 3 and R 4 represent I,
NHBoc NHBoc
- R5 représente -NHBoc ou ~( " R 5 represents -NHBoc or ~ ( "
NBoc  NBoc
- 1 représente un entier naturel supérieur à 0 et inférieur à 15, ou  - 1 represents a natural integer greater than 0 and less than 15, or
(ii) le groupement d'extrémité de formule Ra2 (ii) the end group of formula Ra 2
Figure imgf000023_0002
dans laquelle :
Figure imgf000023_0002
in which :
- Ris, Rie représentent F ou -N02, Cl, Br, CH2OMs, CH2OTs, CH2Br ou CH2C1 - Ris, Rie represent F or -N0 2 , Cl, Br, CH 2 OMs, CH 2 OTs, CH 2 Br or CH 2 C1
NHBoc NHBoc
R5 représente -NHBoc ou ~(" — ^ R 5 represents -NHBoc or ~ ( " - ^
NBoc  NBoc
- 1 représente un entier naturel supérieur à 0 et inférieur à 15;  - 1 represents a natural integer greater than 0 and less than 15;
(iii) le groupement d'extrémité de formule Ra3 (iii) the end group of formula Ra 3
Figure imgf000023_0003
dans laquelle :
Figure imgf000023_0003
in which :
- Ris, Rie représentent F ou -N02, Cl, Br, CH2OMs, CH2OTs, CH2Br ou CH2C1 NHBoc - Ris, Rie represent F or -N0 2 , Cl, Br, CH 2 OMs, CH 2 OTs, CH 2 Br or CH 2 C1 NHBoc
- R5 représente -NHBoc ou ~(~ ^ - R 5 represents -NHBoc or ~ ( ~ ^
NBoc  NBoc
- 1 représente un entier naturel supérieur à 0 et inférieur à 15;  - 1 represents a natural integer greater than 0 and less than 15;
(c) et lorsque ledit groupement dendrimérique n'est pas un groupement dendrimérique de la génération un, ledit groupement dendrimérique comportant également des dendrons représentés par la formule B' :  (c) and when said dendrimeric group is not a dendrimeric group of the generation one, said dendrimeric group also comprising dendrons represented by the formula B ':
(Formule B')
Figure imgf000024_0001
(Formula B ')
Figure imgf000024_0001
dans laquelle :  in which :
- u est égal à 0 ou 1,  u is equal to 0 or 1,
- v est un entier naturel compris de 1 à 7 ;  - v is a natural integer from 1 to 7;
* le cœur de formule A étant tel que :  the heart of formula A being such that:
- le groupe aminé dudit cœur est lié à la chaîne carbonée de la formule 1-1,  the amino group of said core is bonded to the carbon chain of formula 1-1,
- les deux groupes carbonyle dudit cœur sont liés :  the two carbonyl groups of the said core are linked:
(i) soit au groupe aminé d'un groupement d'extrémité représenté par Ra, lorsque ledit groupement dendrimérique est de la génération un ; ou  (i) the amino group of an end group represented by Ra, when said dendrimeric group is of generation one; or
(ii) soit au groupe aminé d'un dendron du premier rang dudit groupement dendrimérique, lorsque ledit groupement dendrimérique n'est pas de la génération un, et * le groupement d'extrémité Ra étant tel que :  (ii) either to the amino group of a dendron of the first rank of said dendrimeric group, when said dendrimeric group is not of the generation one, and * the end group Ra being such that:
- le groupe aminé dudit groupement d'extrémité est lié :  the amino group of said end group is linked:
(i) soit à un groupe carbonyle du cœur, lorsque ledit groupement dendrimérique est de la génération un ; ou  (i) a carbonyl group of the core, when said dendrimeric group is of the one generation; or
(ii) soit à un groupe carbonyle d'un dendron du dernier rang (rang n-1) de nième génération, lorsque ledit groupement dendrimérique n'est pas de la génération un, et  (ii) to a carbonyl group of a last rank n-1 dendron of the nth generation, when said dendrimeric group is not of the one generation, and
* un dendron de formule B et de rang m, l<m<n-l, étant tel que: a dendron of formula B and of rank m, l <m <n-1, such that:
- le groupe aminé dudit dendron de rang m est lié  the amine group of said dendron of rank m is bound
- soit à un groupe carbonyle du cœur, lorsque ledit dendron est de premier rang - soit à un groupe carbonyle d'un dendron de rang précédent m-1 , lorsque ledit dendron est de rang supérieur à 1 ; or to a carbonyl group of the heart, when said dendron is of first rank or to a carbonyl group of a dendron of preceding rank m-1, when said dendron is of rank greater than 1;
- les deux groupes carbonyle dudit dendron sont liés  the two carbonyl groups of the said dendron are linked
- soit au groupe aminé d'un groupement d'extrémité Ra, lorsque ledit dendron est de dernier rang,  or to the amino group of an end group Ra, when said dendron is of last rank,
- soit au groupe aminé d'un dendron du rang suivant m+1, lorsque ledit dendron n'est pas de dernier rang,  or to the amino group of a dendron of the following rank m + 1, when said dendron is not of last rank,
un groupement dendrimérique de génération n, n>l, comportant n-1 rangs de dendrons, chaque rang comportant des dendrons en nombre de 2m, m étant le degré dudit rang, lorsque n=l , ledit groupement dendrimérique ne comporte pas de dendron, a dendrimeric group of generation n, n> 1, comprising n-1 ranks of dendrons, each rank comprising dendrons in a number of 2 m , m being the degree of said rank, when n = 1, said dendrimeric group does not contain dendron ,
lors ue n>2, ledit groupement dendrimérique comporte des dendrons en nombre  when n> 2, said dendrimeric group comprises dendrons in number
total égal à
Figure imgf000025_0001
, n étant le degré de génération dudit groupement dendrimérique. total equal to
Figure imgf000025_0001
where n is the degree of generation of said dendrimeric group.
Selon un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un composé de formule I  According to one particular embodiment, the present invention relates to a compound of formula I
(Formule I)
Figure imgf000025_0002
(Formula I)
Figure imgf000025_0002
dans laquelle in which
- R9 est défini tel que ci-dessus,  R9 is defined as above,
- RÔ, R7, R8 représentent, indépendamment les uns des autres, un groupement dendrimérique de génération n, n>l, ledit groupement dendrimérique comprenant : - R O, R 7, R 8 represent, independently of each other, a generation dendrimeric group n, n> l, said dendrimeric moiety comprising:
(a) un cœur présentant un groupe aminé et deux groupes carbonyle, représenté par la formule A (Formule A) (a) a core having an amino group and two carbonyl groups represented by the formula A (Formula A)
Figure imgf000025_0003
Figure imgf000025_0003
(b) des groupements d'extrémité Ra choisis parmi (b) Ra end groups selected from
(i) le groupement d'extrémité de formule Rai
Figure imgf000026_0001
(i) the end group of formula Rai
Figure imgf000026_0001
dans laquelle :  in which :
- Ri, R2, R3 et R4, représentent I, R 1, R 2 , R 3 and R 4 represent I,
NHBoc NHBoc
- R5 représente -NHBoc ou _( " - R 5 represents -NHBoc or _ ("
NBoc  NBoc
- 1 représente un entier naturel supérieur à 0 et inférieur à 7, ou  - 1 represents a natural integer greater than 0 and less than 7, or
(ii) le groupement d'extrémité de formule Ra2 (ii) the end group of formula Ra 2
Figure imgf000026_0002
dans laquelle :
Figure imgf000026_0002
in which :
- Ris, Rie représentent F ou -N02, Cl, Br, CH2OMs, CH2OTs, CH2Br ou CH2C1 - Ris, Rie represent F or -N0 2 , Cl, Br, CH 2 OMs, CH 2 OTs, CH 2 Br or CH 2 C1
NHBoc NHBoc
R5 représente -NHBoc ou ~( "N— ^ R 5 represents -NHBoc or ~ ( " N- ^
NBoc  NBoc
- 1 représente un entier naturel supérieur à 0 et inférieur à 7;  - 1 represents a natural integer greater than 0 and less than 7;
(c) et lorsque ledit groupement dendrimérique n'est pas un groupement dendrimérique de la génération un, ledit groupement dendrimérique comportant également des dendrons représentés par la formule B :  (c) and when said dendrimeric group is not a dendrimeric group of generation one, said dendrimeric group also comprising dendrons represented by formula B:
(Formule B)(Form B)
Figure imgf000026_0003
Figure imgf000026_0003
t * le cœur de formule A étant tel que :  t * the heart of formula A being such that:
- le groupe aminé dudit cœur est lié à la chaîne carbonée de la formule I, - les deux groupes carbonyle dudit cœur sont liés : the amino group of said core is bonded to the carbon chain of formula I, the two carbonyl groups of the said core are linked:
(i) soit au groupe aminé d'un groupement d'extrémité représenté par Ra, lorsque ledit groupement dendrimérique est de la génération un ; ou  (i) the amino group of an end group represented by Ra, when said dendrimeric group is of generation one; or
(ii) soit au groupe aminé d'un dendron du premier rang dudit groupement dendrimérique, lorsque ledit groupement dendrimérique n'est pas de la génération un, et  (ii) either to the amino group of a first rank dendron of said dendrimeric group, when said dendrimeric group is not of the one generation, and
* le groupement d'extrémité Ra étant tel que : the end group Ra being such that:
- le groupe aminé dudit groupement d'extrémité est lié :  the amino group of said end group is linked:
(i) soit à un groupe carbonyle du cœur, lorsque ledit groupement dendrimérique est de la génération un ; ou  (i) a carbonyl group of the core, when said dendrimeric group is of the one generation; or
(ii) soit à un groupe carbonyle d'un dendron du dernier rang (rang n-1) de nième génération, lorsque ledit groupement dendrimérique n'est pas de la génération un, et  (ii) to a carbonyl group of a last rank n-1 dendron of the nth generation, when said dendrimeric group is not of the one generation, and
* un dendron de formule B et de rang m, l<m<n-l, étant tel que: a dendron of formula B and of rank m, l <m <n-1, such that:
- le groupe aminé dudit dendron de rang m est lié  the amine group of said dendron of rank m is bound
- soit à un groupe carbonyle du cœur, lorsque ledit dendron est de premier rang or to a carbonyl group of the heart, when said dendron is of first rank
- soit à un groupe carbonyle d'un dendron de rang précédent m-1 , lorsque ledit dendron est de rang supérieur à 1 ; or to a carbonyl group of a dendron of preceding rank m-1, when said dendron is of rank greater than 1;
- les deux groupes carbonyle dudit dendron sont liés  the two carbonyl groups of the said dendron are linked
- soit au groupe aminé d'un groupement d'extrémité Ra, lorsque ledit dendron est de dernier rang,  or to the amino group of an end group Ra, when said dendron is of last rank,
- soit au groupe aminé d'un dendron du rang suivant m+1, lorsque ledit dendron n'est pas de dernier rang,  or to the amino group of a dendron of the following rank m + 1, when said dendron is not of last rank,
un groupement dendrimérique de génération n, n>l, comportant n-1 rangs de dendrons, chaque rang comportant des dendrons en nombre de 2m, m étant le degré dudit rang, lorsque n=l , ledit groupement dendrimérique ne comporte pas de dendron, a dendrimeric group of generation n, n> 1, comprising n-1 ranks of dendrons, each rank comprising dendrons in a number of 2 m , m being the degree of said rank, when n = 1, said dendrimeric group does not contain dendron ,
lorsque n>2, ledit groupement dendrimérique comporte des dendrons en nombre total égal à
Figure imgf000027_0001
, n étant le degré de génération dudit groupement dendrimérique. when n> 2, said dendrimeric group comprises dendrons in total number equal to
Figure imgf000027_0001
where n is the degree of generation of said dendrimeric group.
Selon un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un composé de formule 1-2 :  According to a particular embodiment, the present invention relates to a compound of formula 1-2:
RÔ-R9, (Formule 1-2) dans laquelle R Ô -R 9 , (Formula 1-2) in which
- R9 est défini tel que ci-dessus,  R9 is defined as above,
- Re représente un groupement dendrimérique de génération n, n>l, ledit groupement dendrimérique comprenant :  Re represents a dendrimeric group of generation n, n> 1, said dendrimeric group comprising:
(a) un cœur présentant un groupe aminé et deux groupes carbonyle, représenté par la formule A' :  (a) a core having an amino group and two carbonyl groups, represented by the formula A ':
(Formule A')
Figure imgf000028_0001
(Formula A ')
Figure imgf000028_0001
dans laquelle :  in which :
- u est égal à 0 ou 1 ,  u is equal to 0 or 1,
- v est un entier naturel compris de 1 à 7 ;  - v is a natural integer from 1 to 7;
(b) des groupements d'extrémité Ra choisis parmi  (b) Ra end groups selected from
(i) le groupement d'extrémité de formule Rai  (i) the end group of formula Rai
Figure imgf000028_0002
dans laquelle :
Figure imgf000028_0002
in which :
- Ri, R2, R3 et R4, représentent I, R 1, R 2 , R 3 and R 4 represent I,
N Γ HBoc N Γ HBoc
- R5 représente -NHBoc ou ~(~ ^ - R 5 represents -NHBoc or ~ ( ~ ^
NBoc  NBoc
- 1 représente un entier naturel supérieur à 0 et inférieur à 15, ou  - 1 represents a natural integer greater than 0 and less than 15, or
(ii) le groupement d'extrémité de formule Ra2 (ii) the end group of formula Ra 2
Figure imgf000028_0003
Figure imgf000028_0003
0- dans laquelle : 0- in which :
- Ris, Rie représentent F ou -N02, Cl, Br, CH2OMs, CH2OTs, CH2Br ou CH2C1 - Ris, Rie represent F or -N0 2 , Cl, Br, CH 2 OMs, CH 2 OTs, CH 2 Br or CH 2 C1
NHBoc NHBoc
R5 représente -NHBoc ou ~( "N— ^ R 5 represents -NHBoc or ~ ( " N- ^
NBoc  NBoc
- 1 représente un entier naturel supérieur à 0 et inférieur  - 1 represents a natural integer greater than 0 and lower
(iii) le groupement d'extrémité de formule Ra3 (iii) the end group of formula Ra 3
Figure imgf000029_0001
Rs dans laquelle :
Figure imgf000029_0001
Rs in which:
- R,5, Rie représentent F ou -N02, Cl, Br, CH2OMs, CH2OTs, CH2Br ou CH2C1 - R, 5 , Rie represent F or -N0 2 , Cl, Br, CH 2 OMs, CH 2 OTs, CH 2 Br or CH 2 C1
^N 1 HBoc ^ N 1 HBoc
- R5 représente -NHBoc ou ~( "N— ^ - R 5 represents -NHBoc or ~ ( " N- ^
NBoc  NBoc
- 1 représente un entier naturel supérieur à 0 et inférieur à 15;  - 1 represents a natural integer greater than 0 and less than 15;
(c) et lorsque ledit groupement dendrimérique n'est pas un groupement dendrimérique de la génération un, ledit groupement dendrimérique comportant également des dendrons représentés par la formule B' : (c) and when said dendrimeric group is not a dendrimeric group of the generation one, said dendrimeric group also comprising dendrons represented by the formula B ':
(Formule B')
Figure imgf000029_0002
(Formula B ')
Figure imgf000029_0002
dans laquelle :  in which :
- u est égal à 0 ou 1 ,  u is equal to 0 or 1,
- v est un entier naturel compris de 1 à 7 ;  - v is a natural integer from 1 to 7;
* le cœur de formule A étant tel que :  the heart of formula A being such that:
- le groupe aminé dudit cœur est lié à la chaîne carbonée de la formule 1-2,  the amino group of said core is bonded to the carbon chain of formula 1-2,
- les deux groupes carbonyle dudit cœur sont liés : (i) soit au groupe aminé d'un groupement d'extrémité représenté par Ra, lorsque ledit groupement dendrimérique est de la génération un ; ou the two carbonyl groups of the said core are linked: (i) the amino group of an end group represented by Ra, when said dendrimeric group is of generation one; or
(ii) soit au groupe aminé d'un dendron du premier rang dudit groupement dendrimérique, lorsque ledit groupement dendrimérique n'est pas de la génération un, et  (ii) either to the amino group of a first rank dendron of said dendrimeric group, when said dendrimeric group is not of the one generation, and
* le groupement d'extrémité Ra étant tel que : the end group Ra being such that:
- le groupe aminé dudit groupement d'extrémité est lié :  the amino group of said end group is linked:
(i) soit à un groupe carbonyle du cœur, lorsque ledit groupement dendrimérique est de la génération un ; ou  (i) a carbonyl group of the core, when said dendrimeric group is of the one generation; or
(ii) soit à un groupe carbonyle d'un dendron du dernier rang (rang n-1) de nième génération, lorsque ledit groupement dendrimérique n'est pas de la génération un, et  (ii) to a carbonyl group of a last rank n-1 dendron of the nth generation, when said dendrimeric group is not of the one generation, and
* un dendron de formule B et de rang m, l<m<n-l, étant tel que: a dendron of formula B and of rank m, l <m <n-1, such that:
- le groupe aminé dudit dendron de rang m est lié  the amine group of said dendron of rank m is bound
- soit à un groupe carbonyle du cœur, lorsque ledit dendron est de premier rang or to a carbonyl group of the heart, when said dendron is of first rank
- soit à un groupe carbonyle d'un dendron de rang précédent m-1 , lorsque ledit dendron est de rang supérieur à 1 ; or to a carbonyl group of a dendron of preceding rank m-1, when said dendron is of rank greater than 1;
- les deux groupes carbonyle dudit dendron sont liés  the two carbonyl groups of the said dendron are linked
- soit au groupe aminé d'un groupement d'extrémité Ra, lorsque ledit dendron est de dernier rang,  or to the amino group of an end group Ra, when said dendron is of last rank,
- soit au groupe aminé d'un dendron du rang suivant m+1, lorsque ledit dendron n'est pas de dernier rang,  or to the amino group of a dendron of the following rank m + 1, when said dendron is not of last rank,
un groupement dendrimérique de génération n, n>l, comportant n-1 rangs de dendrons, chaque rang comportant des dendrons en nombre de 2m, m étant le degré dudit rang, lorsque n=l , ledit groupement dendrimérique ne comporte pas de dendron, a dendrimeric group of generation n, n> 1, comprising n-1 ranks of dendrons, each rank comprising dendrons in a number of 2 m , m being the degree of said rank, when n = 1, said dendrimeric group does not contain dendron ,
lorsque n>2, ledit groupement dendrimérique comporte des dendrons en nombre total égal à r" , n étant le degré de génération dudit groupement dendrimérique. when n> 2, said dendrimeric group comprises dendrons in total number equal to r ", n being the degree of generation of said dendrimeric group.
Selon un autre mode de réalisation particulier, les groupements dendrimériques RÔ, R7, R8 d'un composé de la présente invention sont identiques. Ceci permet de bénéficier d'un composé modèle. Selon un autre mode de réalisation particulier, les groupements dendrimériques Re, R7, R8 d'un composé de la présente invention correspondent à trois groupements dendrimériques différents entre eux. According to another particular embodiment, the dendrimeric groups R O, R 7, R 8 of a compound of the present invention are identical. This allows to benefit from a model compound. According to another particular embodiment, the dendrimeric groups Re, R 7 , R 8 of a compound of the present invention correspond to three different dendrimeric groups between them.
Selon un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un composé de formule 1-1 , en particulier de formule 1-2, tel que décrit ci-dessus, dans laquelle  According to a particular embodiment, the present invention relates to a compound of formula 1-1, in particular of formula 1-2, as described above, in which
lorsque l'un des groupements dendrimériques parmi R7, R8 est un groupement dendrimérique de la génération un, ledit groupement dendrimérique est représenté par la formule 11(a) t v Λ / Κ" (Formule Ha) when one of the dendrimeric groups of R 7 , R 8 is a dendrimeric group of generation one, said dendrimeric group is represented by the formula 11 (a) tv Λ / Κ "(Formula Ha)
Ra  Ra
u étant en particulier égal à 1 dans le groupe A'. u being in particular 1 in the group A '.
Selon un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un composé de formule I tel que décrit ci-dessus, dans laquelle  According to one particular embodiment, the present invention relates to a compound of formula I as described above, in which
lorsque l'un des groupements dendrimériques parmi R7, R8 est un groupement dendrimérique de la génération un, ledit groupement dendrimérique est représenté par la formule 11(a) when one of the dendrimeric groups of R 7 , R 8 is a dendrimeric group of the generation one, said dendrimeric group is represented by the formula 11 (a)
"( (Formule lia) " ((Formula lia)
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000031_0001
Dans un autre mode de réalisation particulier du composé de formule 1-1 , en particulier de formule 1-2, de la présente invention, lorsque l'un des groupements dendrimériques parmi R7, R8 est un groupement dendrimérique de la génération deux, ledit groupement dendrimérique est représenté par la formule 11(b) In another particular embodiment of the compound of formula 1-1, in particular of formula 1-2, of the present invention, when one of the dendrimeric groups of R 7 , R 8 is a dendrimeric group of generation two, said dendrimeric group is represented by formula 11 (b)
( Formule Mb)
Figure imgf000031_0002
(Mb formula)
Figure imgf000031_0002
u étant en particulier égal à 0 dans le groupes A, et à 1 dans les groupes B'. u being in particular 0 in the group A, and 1 in the groups B '.
Dans un autre mode de réalisation particulier du composé de formule I de la présente invention, lorsque l'un des groupements dendrimériques parmi R7, R8 est un groupement dendrimérique de la génération deux, ledit groupement dendrimérique est représenté par la formule 11(b) (Formule Ilb)
Figure imgf000032_0001
In another particular embodiment of the compound of formula I of the present invention, when one of the dendrimeric groups of R 7 , R 8 is a dendrimeric group of generation two, said dendrimeric group is represented by formula 11 (b ) (Formula Ilb)
Figure imgf000032_0001
Dans un autre mode de réalisation particulier du composé de formule 1-1, en particulier de formule 1-2, de la présente invention, lorsque l'un des groupements dendrimériques parmi Ré, R7, R8 est un groupement dendrimérique de la génération trois, ledit groupement dendrimérique est représenté par la formule 11(c) In another particular embodiment of the compound of formula 1-1, in particular of formula 1-2, of the present invention, when one of the dendrimeric groups among R e , R 7 , R 8 is a dendrimeric group of the generation three, said dendrimeric group is represented by formula 11 (c)
(Formule I le)
Figure imgf000032_0002
(Form I the)
Figure imgf000032_0002
u étant en particulier égal à 0 dans le groupe A. u being in particular equal to 0 in group A.
Dans un autre mode de réalisation particulier du composé de formule I de la présente invention, lorsque l'un des groupements dendrimériques parmi R7, R8 est un groupement dendrimérique de la génération trois, ledit groupement dendrimérique est représenté par la formule 11(c) In another particular embodiment of the compound of formula I of the present invention, when one of the dendrimeric groups of R 7 , R 8 is a dendrimeric group of generation three, said dendrimeric group is represented by formula 11 (c )
(Formule Ile)
Figure imgf000032_0003
(Island Formula)
Figure imgf000032_0003
Dans un mode de réalisation plus particulier, Ré, R7, R8 du composé de formule 1-1, en particulier de formule 1-2, représentent indépendamment les uns des autres un groupement dendrimérique de formule 11(a), 11(b) ou 11(c). In a more particular embodiment, R, R 7 , R 8 of the compound of formula 1-1, in particular of formula 1-2, independently of one another represent a dendrimeric group of formula 11 (a), 11 (b ) or 11 (c).
Dans un mode de réalisation plus particulier, R^, R7, R8 du composé de formule I représentent indépendamment les uns des autres un groupement dendrimérique de formule 11(a), 11(b) ou 11(c). Selon un autre mode de réalisation, la présente invention concerne un composé de formule 1- 1 tel que décrit ci-dessus, dans laquelle 5, R7, RS représentent indépendamment l'un de l'autre un groupement dendrimérique choisi parmi : In a more particular embodiment, R 1, R 7 , R 8 of the compound of formula I represent independently of one another a dendrimeric group of formula 11 (a), 11 (b) or 11 (c). According to another embodiment, the present invention relates to a compound of formula 1- 1 as described above, in which 5, R 7 , R S represent, independently of one another, a dendrimeric group chosen from:
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000033_0001
Selon un autre mode de réalisation, la présente invention concerne un composé de formule I tel que décrit ci-dessus, dans laquelle 5, R7, Rs représentent indépendamment l'un de l'autre un groupement dendrimérique choisi parmi :
Figure imgf000034_0001
According to another embodiment, the present invention relates to a compound of formula I as described above, in which 5, R 7 , Rs represent, independently of one another, a dendrimeric group chosen from:
Figure imgf000034_0001
Dans un mode de réalisation plus particulier, l'invention concerne un composé de formule I tel que décrit ci-dessus, dans lequel 5, R7, RS sont représentés par la formule 11(a), ledit composé correspondant à la formule 1(a) suivante : In a more particular embodiment, the invention relates to a compound of formula I as described above, wherein 5, R 7 , R S are represented by formula 11 (a), said compound corresponding to formula 1 (a) following:
(Formule la)
Figure imgf000034_0002
(Formula)
Figure imgf000034_0002
Dans un autre mode de réalisation plus particulier, l'invention concerne un composé de formule I tel que décrit ci-dessus, dans lequel 5, R7, Rs sont représentés par la formule 11(b), ledit composé correspondant à la formule 1(b) (Formule Ib)
Figure imgf000035_0001
In another more particular embodiment, the invention relates to a compound of formula I as described above, wherein 5, R 7 , Rs are represented by formula 11 (b), said compound corresponding to formula 1 (b) (Form Ib)
Figure imgf000035_0001
Dans un autre mode de réalisation plus particulier, l'invention concerne un composé de formule I tel que décrit ci-dessus, dans lequel 5, R7, Rs sont représentés par la formule 11(c), ledit composé correspondant à la formule 1(c)  In another more particular embodiment, the invention relates to a compound of formula I as described above, wherein 5, R7, Rs are represented by formula 11 (c), said compound corresponding to formula 1 ( vs)
(Formule le) (Formula the)
Figure imgf000035_0002
Figure imgf000035_0002
Dans un mode de réalisation plus particulier, l'invention concerne un composé de formule 1-2 tel que décrit ci-dessus, dans lequel 5 est représenté par la formule 11(a), ledit composé correspondant à la formule I(a)-2 suivante :  In a more particular embodiment, the invention relates to a compound of formula 1-2 as described above, wherein is represented by formula 11 (a), said compound corresponding to formula I (a) - 2 next:
(Formule Ia-2)(Formula Ia-2)
Figure imgf000035_0003
u étant en particulier égal à 1 dans le groupe A'.
Figure imgf000035_0003
u being in particular 1 in the group A '.
Dans un autre mode de réalisation plus particulier, l'invention concerne un composé de formule 1-2 tel que décrit ci-dessus, dans lequel 5 est représenté par la formule 11(b), ledit composé correspondant à la formule I(b)-2 : (Formule Ib-2)
Figure imgf000036_0001
u étant en particulier égal à 0 dans le groupes A, et à 1 dans les groupes B'. In another more particular embodiment, the invention relates to a compound of formula 1-2 as described above, wherein is represented by formula 11 (b), said compound corresponding to formula I (b) -2: (Form Ib-2)
Figure imgf000036_0001
u being in particular 0 in the group A, and 1 in the groups B '.
Dans un autre mode de réalisation plus particulier, l'invention concerne un composé de formule 1-2 tel que décrit ci-dessus, dans lequel ¾ est représenté par la formule 11(c), ledit composé correspondant à la formule I(c)-2  In another more particular embodiment, the invention relates to a compound of formula 1-2 as described above, wherein ¾ is represented by formula 11 (c), said compound corresponding to formula I (c) -2
(Formule Ic-2)
Figure imgf000036_0002
u étant en particulier égal à 0 dans le groupe A'. (Form Ic-2)
Figure imgf000036_0002
u being in particular 0 in the group A '.
Selon un mode de réalisation de la présente invention, le composé de formule I-l , en particulier de formule 1-2, comporte uniquement des groupements d'extrémité Rai .  According to one embodiment of the present invention, the compound of formula I-1, in particular of formula 1-2, comprises only end groups Rai.
Selon un mode de réalisation de la présente invention, le composé de formule I comporte uniquement des groupements d'extrémité Rai .  According to one embodiment of the present invention, the compound of formula I comprises only Rai end groups.
Selon un autre mode de réalisation de la présente invention, le composé de formule I-l , en particulier de formule 1-2, comporte uniquement des groupements d'extrémité Ra2. According to another embodiment of the present invention, the compound of formula II, in particular of formula 1-2, comprises only end groups Ra 2 .
Selon un autre mode de réalisation de la présente invention, le composé de formule I comporte uniquement des groupements d'extrémité Ra2. According to another embodiment of the present invention, the compound of formula I comprises only end groups Ra 2 .
Selon un autre mode de réalisation de la présente invention, le composé de formule I-l , en particulier de formule I ou 1-2, comporte uniquement des groupements d'extrémité Ra3. According to another embodiment of the present invention, the compound of formula II, in particular of formula I or 1-2, comprises only end groups Ra 3 .
Selon un autre un mode de réalisation de l'invention, le composé de formule I-l , en particulier de formule 1-2, comporte des groupements d'extrémité Rai et Ra2. According to another embodiment of the invention, the compound of formula II, in particular of formula 1-2, has end groups Rai and Ra 2 .
Selon un autre un mode de réalisation de l'invention, le composé de formule I comporte des groupements d'extrémité Rai et Ra2. Un mode de réalisation particulier de l'invention concerne un composé de formule I- 1 , en particulier de formule 1-2, dans lequel Ri, R2, R3 et R4 d'un groupement d'extrémité Rai sont de l'iode non radioactif. According to another embodiment of the invention, the compound of formula I comprises end groups Rai and Ra 2 . A particular embodiment of the invention relates to a compound of formula I-1, in particular of formula I-2, in which R 1, R 2 , R 3 and R 4 of a Rai end group are from nonradioactive iodine.
Un mode de réalisation particulier de l'invention concerne un composé de formule I, dans lequel Ri, R2, R3 et R4 d'un groupement d'extrémité Rai sont de l'iode non radioactif. A particular embodiment of the invention relates to a compound of formula I, wherein R 1, R 2 , R 3 and R 4 of an Rai end group are non-radioactive iodine.
Un autre mode de réalisation particulier de l'invention concerne un composé de formule 1-1 , en particulier de formule 1-2, dans lequel Ri, R2, R3 et R4 d'un groupement d'extrémité Rai sont de l'iode radioactif. Another particular embodiment of the invention relates to a compound of formula 1-1, in particular of formula 1-2, in which R 1, R 2 , R 3 and R 4 of a Rai end group are radioactive iodine.
Un autre mode de réalisation particulier de l'invention concerne un composé de formule I, dans lequel Ri, R2, R3 et R4 d'un groupement d'extrémité Rai sont de l'iode radioactif. Another particular embodiment of the invention relates to a compound of formula I, wherein R 1, R 2 , R 3 and R 4 of an Rai end group are radioactive iodine.
Un autre mode de réalisation particulier de l'invention concerne un composé de formule 1-1 , en particulier de formule 1-2, dans lequel R15 et Ri6 d'un groupement d'extrémitéAnother particular embodiment of the invention relates to a compound of formula 1-1, in particular of formula 1-2 wherein R15 and Ri 6 with an end group
Ra2 sont du fluor non radioactif. Ra 2 are non-radioactive fluorine.
Un autre mode de réalisation particulier de l'invention concerne un composé de formule I, dans lequel R15 et Ri6 d'un groupement d'extrémité Ra2 sont du fluor non radioactif. Another particular embodiment of the invention relates to a compound of formula I wherein R 15 and R 16 of an end group Ra 2 are non-radioactive fluorine.
Un autre mode de réalisation particulier de l'invention concerne un composé de formule 1-1 , en particulier de formule I ou 1-2, dans lequel R15 et Ri6 d'un groupement d'extrémité Ra3 sont du fluor non radioactif. Another particular embodiment of the invention relates to a compound of formula 1-1, in particular of formula I or 1-2, wherein R 15 and R 16 of an end group Ra 3 are non-radioactive fluorine.
Un autre mode de réalisation particulier de l'invention concerne un composé de formule 1-1 , en particulier de formule 1-2, dans lequel R15 et Ri6 d'un groupement d'extrémitéAnother particular embodiment of the invention relates to a compound of formula 1-1, in particular of formula 1-2 wherein R15 and Ri 6 with an end group
Ra2 sont du fluor radioactif. Ra 2 are radioactive fluorine.
Un autre mode de réalisation particulier de l'invention concerne un composé de formule I, dans lequel R15 et Ri6 d'un groupement d'extrémité Ra2 sont du fluor radioactif. Another particular embodiment of the invention relates to a compound of formula I, wherein R 15 and R 16 of an end group Ra 2 are radioactive fluorine.
Un autre mode de réalisation particulier de l'invention concerne un composé de formule 1-1 , en particulier de formule I ou 1-2, dans lequel R15 et Ri6 d'un groupement d'extrémité Ra3 sont du fluor radioactif. Another particular embodiment of the invention relates to a compound of formula 1-1, in particular 1-2 or of formula I, wherein R15 and Ri 6 with an end group R 3 are the radioactive fluorine.
L'iode non radioactif comporté dans un composé de formule 1-1 , en particulier de formule 1-2, de l'invention est l'iode 127.  The non-radioactive iodine contained in a compound of formula 1-1, in particular of formula 1-2, of the invention is iodine 127.
L'iode non radioactif comporté dans un composé de formule I de l'invention est l'iode 127.  The non-radioactive iodine contained in a compound of formula I of the invention is iodine 127.
L'iode radioactif comporté dans un composé de formule 1-1 , en particulier de formule 1-2, de l'invention peut être choisi parmi l'iode 123, l'iode 124, l'iode 125 ou l'iode 131. L'iode radioactif comporté dans un composé de formule I de l'invention peut être choisi parmi l'iode 123, l'iode 124, l'iode 125 ou l'iode 131. The radioactive iodine contained in a compound of formula 1-1, in particular of formula 1-2, of the invention may be chosen from iodine-123, iodine-124, iodine-125 or iodine-131. The radioactive iodine contained in a compound of formula I of the invention may be chosen from iodine-123, iodine-124, iodine-125 or iodine-131.
Le fluor non radioactif comporté dans un composé de formule 1-1 , en particulier de formule 1-2, de l'invention est le fluor 19.  The non-radioactive fluorine contained in a compound of formula 1-1, in particular of formula 1-2, of the invention is fluorine 19.
Le fluor non radioactif comporté dans un composé de formule I de l'invention est le fluor 19.  The non-radioactive fluorine comprised in a compound of formula I of the invention is fluorine 19.
Le fluor radioactif comporté dans un composé de formule 1-1 , en particulier de formule 1-2, de l'invention est le fluor 18.  The radioactive fluorine contained in a compound of formula 1-1, in particular of formula 1-2, of the invention is fluorine 18.
Le fluor radioactif comporté dans un composé de formule I de l'invention est le fluor 18.  The radioactive fluorine comprised in a compound of formula I of the invention is fluorine 18.
Selon l'invention, les groupements d'extrémité Ra d'un groupement dendrimérique, choisi parmi R6, R7, R8, du composé de formule 1-1 , en particulier de formule 1-2, peuvent être identiques entre eux.  According to the invention, the end groups Ra of a dendrimeric group, chosen from R6, R7, R8, of the compound of formula 1-1, in particular of formula 1-2, may be identical to each other.
Selon l'invention, les groupements d'extrémité Ra d'un groupement dendrimérique, choisi parmi R6, R7, R8, du composé de formule I peuvent être identiques entre eux.  According to the invention, the end groups Ra of a dendrimeric group, selected from R6, R7, R8, of the compound of formula I may be identical to each other.
Selon l'invention, les groupements d'extrémité Ra d'un groupement dendrimérique, choisi parmi R6, R7, R8, du composé de formule 1-1 , en particulier de formule 1-2, peuvent être différents entre eux et choisis parmi l'un des types de Ra décrits ci-dessus.  According to the invention, the end groups Ra of a dendrimeric group, chosen from R6, R7, R8, of the compound of formula 1-1, in particular of formula 1-2, may be different from each other and chosen from one of the types of Ra described above.
Selon l'invention, les groupements d'extrémité Ra d'un groupement dendrimérique, choisi parmi R6, R7, R8, du composé de formule I peuvent être différents entre eux et choisis parmi l'un des types de Ra décrits ci-dessus.  According to the invention, the end groups Ra of a dendrimeric group, chosen from R6, R7, R8, of the compound of formula I may be different from each other and chosen from one of the types of Ra described above.
Selon l'invention, un composé de la présente invention peut comporter des groupements d'extrémité Ra qui sont identiques au sein d'un même groupement dendrimérique, mais différents entre les différents groupements dendrimériques.  According to the invention, a compound of the present invention may comprise end groups Ra which are identical within the same dendrimeric group, but different between the different dendrimeric groups.
Dans un mode de réalisation plus particulier, un composé de formule 1-1 , en particulier de formule 1-2, comporte uniquement Ral s dans lequel Ri, R2, R3 et R4 sont tous de l'iode 127. In a more particular embodiment, a compound of formula 1-1, in particular of formula 1-2, comprises only Ra ls wherein R 1, R 2 , R 3 and R 4 are all iodine 127.
Dans un mode de réalisation plus particulier, un composé de formule I comporte uniquement Ral s dans lequel Ri, R2, R3 et R4 sont tous de l'iode 127. In a more particular embodiment, a compound of formula I comprises only Ra ls wherein R 1, R 2 , R 3 and R 4 are all iodine 127.
Dans un mode de réalisation plus particulier, un composé de formule 1-1 , en particulier de formule 1-2, comporte uniquement Ral s dans lequel Ri, R2, R3 et R4 sont tous de l'iode 123. In a more particular embodiment, a compound of formula 1-1, in particular of formula 1-2, comprises only Ra ls wherein Ri, R 2, R 3 and R 4 are iodine 123.
Dans un mode de réalisation plus particulier, un composé de formule I comporte uniquement Ral s dans lequel Ri, R2, R3 et R4 sont tous de l'iode 123. Dans un mode de réalisation plus particulier, un composé de formule 1-1 , en particulier de formule 1-2, comporte uniquement Rai, dans lequel Ri, R2, R3 et R4 sont tous de l'iode 124. In a more particular embodiment, a compound of formula I comprises only Ra ls wherein R 1, R 2 , R 3 and R 4 are all iodine-123. In a more particular embodiment, a compound of formula I-1, in particular of formula I-2, comprises only Rai, wherein R 1, R 2 , R 3 and R 4 are all iodine 124.
Dans un mode de réalisation plus particulier, un composé de formule I comporte uniquement Ral s dans lequel Ri, R2, R3 et R4 sont tous de l'iode 124. In a more particular embodiment, a compound of formula I comprises only Ra ls wherein R 1, R 2 , R 3 and R 4 are all iodine 124.
Dans un mode de réalisation plus particulier, un composé de formule 1-1 , en particulier de formule 1-2, comporte uniquement Ral s dans lequel Ri, R2, R3 et R4 sont tous de l'iode 125. In a more particular embodiment, a compound of formula 1-1, in particular of formula 1-2, comprises only Ra ls wherein R 1, R 2 , R 3 and R 4 are all iodine 125.
Dans un mode de réalisation plus particulier, un composé de formule I comporte uniquement Rai, dans lequel Ri, R2, R3 et R4 sont tous de l'iode 125. In a more particular embodiment, a compound of formula I comprises only Ra, wherein R 1, R 2 , R 3 and R 4 are all iodine 125.
Dans un mode de réalisation plus particulier, un composé de formule 1-1 , en particulier de formule 1-2, comporte uniquement Ral s dans lequel Ri, R2, R3 et R4 sont tous de l'iode 131. In a more particular embodiment, a compound of formula 1-1, especially of formula 1-2, comprises only Ra ls wherein R 1, R 2 , R 3 and R 4 are all iodine-131.
Dans un mode de réalisation plus particulier, un composé de formule I comporte uniquement Ral s dans lequel Ri, R2, R3 et R4 sont tous de l'iode 131. In a more particular embodiment, a compound of formula I comprises only Ra ls wherein R 1, R 2 , R 3 and R 4 are all iodine-131.
Dans un mode de réalisation plus particulier, un composé de formule 1-1 , en particulier de formule 1-2, comporte uniquement Ra2, dans lequel R15 et Ri6 sont tous du fluor 18. In a more particular embodiment, a compound of formula 1-1, in particular of formula 1-2, comprises only Ra 2, wherein R15 and Ri 6 are fluorine-18.
Dans un mode de réalisation plus particulier, un composé de formule I comporte uniquement Ra2, dans lequel R15 et Ri6 sont tous du fluor 18. In a more particular embodiment, a compound of formula I contains only R 2, wherein R15 and Ri 6 are fluorine-18.
Dans un mode de réalisation plus particulier, un composé de formule 1-1 , en particulier de formule I ou 1-2, comporte uniquement Ra3, dans lequel R15 et Ri6 sont tous du fluor 18. In a more particular embodiment, a compound of formula 1-1, in particular 1-2 or of formula I, Ra comprises only 3, wherein R15 and Ri 6 are fluorine-18.
Dans un mode de réalisation plus particulier, un composé de formule 1-1 , en particulier de formule 1-2, comporte uniquement Ra2, dans lequel R15 et Ri6 sont tous du fluor 19. In a more particular embodiment, a compound of formula I-1, in particular of formula I-2, comprises only Ra 2 , in which R 15 and R 16 are all fluorine 19.
Dans un mode de réalisation plus particulier, un composé de formule I comporte uniquement Ra2, dans lequel R15 et Ri6 sont tous du fluor 19. In a more particular embodiment, a compound of formula I comprises only Ra 2 , wherein R 15 and R 16 are all fluorine 19.
Dans un mode de réalisation plus particulier, un composé de formule 1-1 , en particulier de formule I ou 1-2, comporte uniquement Ra3, dans lequel R15 et Ri6 sont tous du fluor 19. In a more particular embodiment, a compound of formula 1-1, in particular 1-2 or of formula I, Ra comprises only 3, wherein R15 and Ri 6 are fluorine-19.
Selon un mode de réalisation plus particulier, l'invention concerne les composés ci- dessous : According to a more particular embodiment, the invention relates to the compounds below:
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Composé Ml Ml compound
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Composé M2 M2 compound
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Composé M5 M5 compound
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Composé M6 M6 compound
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Composé M7 M7 compound
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Composé M8 M8 compound
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Composé M 10 M 10 compound
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Un autre aspect de la présente invention concerne un composé de la présente invention décrit ci-dessus, dans lequel les groupements d'extrémité Ra sont tels que Ri, R2, R3 etAnother aspect of the present invention relates to a compound of the present invention described above, wherein the end groups Ra are such that R 1, R 2 , R 3 and
R4 sont de l'iode non radioactif et/ou R15 et Ri6 sont du fluor non radioactif et sont, par conséquent, non radioactifs, pour son utilisation en tant qu'agent de contraste. R4 are non-radioactive iodine and / or R15 and Ri 6 are non-radioactive fluorine and are therefore, non-radioactive, for its use as a contrast agent.
On entend par « agent de contraste », un agent qui permet d'augmenter artificiellement le contraste entre les tissus ou des cellules de différentes natures, afin de visualiser une structure anatomique ou pathologique, par exemple une tumeur, qui est naturellement peu ou pas contrastée, et difficile à distinguer des tissus voisins.  By "contrast agent" is meant an agent which makes it possible artificially to increase the contrast between tissues or cells of different natures, in order to visualize an anatomical or pathological structure, for example a tumor, which is of course little or no contrast. , and difficult to distinguish from neighboring tissues.
En tant qu'agent de contraste, le composé de formule 1-1 , en particulier I ou 1-2, peut augmenter la persistance intra-vasculaire en fonction de la génération des groupements dendrimériques et de la charge des groupements d'extrémité Ra situés sur la surface du composé, du fait de la présence des groupements dendrimériques dans un composé de l'invention.  As contrast agent, the compound of formula 1-1, particularly I or 1-2, may increase intravascular persistence as a function of generation of dendrimeric groups and charge of end groups Ra located on the surface of the compound, because of the presence of dendrimeric groups in a compound of the invention.
L'invention concerne en particulier, un composé tel que décrit ci-dessus, pour son utilisation en tant qu'agent de contraste chez un patient souffrant d'insuffisance rénale, du fait que ledit composé peut être injecté à une dose inférieure à celle des agents de contraste connus de l'homme de métier et donner un contraste suffisant. Dans un autre mode de réalisation plus particulier, l'invention concerne un composé de formule 1-1, en particulier de formule 1-2, dans lequel les groupements d'extrémité Ra sont tels que Ri, R2, R3 et R4 sont de l'iode non radioactif et/ou R15 et Ri6 sont du fluor non radioactif; et R9 dudit composé est l'acide folique, pour son utilisation en tant qu'agent de contraste. In particular, the invention relates to a compound as described above for use as a contrast agent in a patient with renal insufficiency, since said compound can be injected at a lower dose than the contrast agents known to those skilled in the art and provide sufficient contrast. In another more particular embodiment, the invention relates to a compound of formula 1-1, in particular of formula 1-2, wherein the end groups Ra are such that R 1, R 2 , R 3 and R 4 are of non-radioactive iodine and / or R15 and Ri 6 are non-radioactive fluorine; and R 9 of said compound is folic acid for use as a contrast agent.
Dans un autre mode de réalisation plus particulier, l'invention concerne un composé de formule I, dans lequel les groupements d'extrémité Ra sont tels que Ri, R2, R3 et R4 sont de l'iode non radioactif et/ou R15 et Ri6 sont du fluor non radioactif ; et R9 dudit composé est l'acide folique, pour son utilisation en tant qu'agent de contraste. In another more particular embodiment, the invention relates to a compound of formula I, wherein the end groups Ra are such that R 1, R 2 , R 3 and R 4 are non-radioactive iodine and / or R 15 and Ri 6 are non-radioactive fluorine; and R 9 of said compound is folic acid for use as a contrast agent.
Un tel agent de contraste permet de différencier des lésions, telles que des nodules hépatiques, qui sont caractérisés par une prise de contraste plus intense et/ou plus persistent, que les lésions non tumorales.  Such a contrast agent makes it possible to differentiate lesions, such as hepatic nodules, which are characterized by more intense and / or persistent contrast enhancement, than non-tumor lesions.
Dans un autre mode de réalisation plus particulier, l'invention concerne un composé de formule 1-1, en particulier de formule 1-2, dans lequel les groupements d'extrémité Ra sont tels que Ri, R2, R3 et R4 sont de l'iode non radioactif et/ou R15 et Ri6 sont du fluor non radioactif ; et R9 est un groupe cationique, tel qu'une aminé quaternaire, pour son utilisation en tant qu'agent de contraste. In another more particular embodiment, the invention relates to a compound of formula 1-1, in particular of formula 1-2, wherein the end groups Ra are such that R 1, R 2 , R 3 and R 4 are of non-radioactive iodine and / or R15 and Ri 6 are non-radioactive fluorine; and R 9 is a cationic group, such as a quaternary amine, for use as a contrast agent.
Dans un autre mode de réalisation plus particulier, l'invention concerne un composé de formule I, dans lequel les groupements d'extrémité Ra sont tels que Ri, R2, R3 et R4 sont de l'iode non radioactif et/ou R15 et Ri6 sont du fluor non radioactif; et R9 est un groupe cationique, tel qu'une aminé quaternaire, pour son utilisation en tant qu'agent de contraste. In another more particular embodiment, the invention relates to a compound of formula I, wherein the end groups Ra are such that R 1, R 2 , R 3 and R 4 are non-radioactive iodine and / or R 15 and Ri 6 are non-radioactive fluorine; and R 9 is a cationic group, such as a quaternary amine, for use as a contrast agent.
Un tel agent de contraste permet de mettre en évidence par imagerie la destruction du cartilage dans les pathologies rhumatismales.  Such a contrast agent makes it possible to demonstrate by imaging the destruction of cartilage in rheumatic diseases.
Dans un autre mode de réalisation particulier, l'invention concerne un composé de formule 1-1, en particulier de formule 1-2, tel que décrit ci-dessus, dans lequel R9 est un fluorophore, pour son utilisation en tant que traceur pour imagerie optique. In another particular embodiment, the invention relates to a compound of formula 1-1, in particular of formula 1-2, as described above, wherein R 9 is a fluorophore, for use as a tracer for optical imaging.
Dans un autre mode de réalisation particulier, l'invention concerne un composé de formule I tel que décrit ci-dessus, dans lequel R9 est un fluorophore, pour son utilisation en tant que traceur pour imagerie optique. In another particular embodiment, the invention relates to a compound of formula I as described above, wherein R 9 is a fluorophore, for use as a tracer for optical imaging.
Dans un mode de réalisation plus particulier, l'invention concerne un composé de formule 1-1, en particulier de formule 1-2, tel que décrit ci-dessus, dans lequel les groupements d'extrémité Ra sont tels que Ri, R2, R3 et R4 sont de l'iode non radioactif et/ou R15 et Ri6 sont du fluor non radioactif ; et R9 est l'avidine, la streptadivine, ou la biotine, pour son utilisation en tant qu'agent de contraste. Dans un mode de réalisation plus particulier, l'invention concerne un composé de formule I tel que décrit ci-dessus, dans lequel les groupements d'extrémité Ra sont tels que Ri, R2, R3 et R4 sont de l'iode non radioactif et/ou R15 et Ri6 sont du fluor non radioactif; et R9 est l'avidine, la streptadivine, ou la biotine, pour son utilisation en tant qu'agent de contraste. In a more particular embodiment, the invention relates to a compound of formula 1-1, in particular of formula 1-2, as described above, wherein the end groups Ra are such that R 1, R 2 R 3 and R 4 are non-radioactive iodine and / or R 15 and R 16 are non-radioactive fluorine; and R 9 is avidin, streptadivin, or biotin for use as a contrast agent. In a more particular embodiment, the invention relates to a compound of formula I as described above, wherein the end groups Ra are such that R 1, R 2 , R 3 and R 4 are iodine non-radioactive and / or R15 and Ri 6 are non-radioactive fluorine; and R 9 is avidin, streptadivin, or biotin for use as a contrast agent.
Ledit composé peut être couplé avec une autre molécule thérapeutique ou diagnostique comportant également la biotine, l'avidine ou la streptadivine pour former un complexe.  The compound may be coupled with another therapeutic or diagnostic molecule also comprising biotin, avidin or streptadine to form a complex.
Dans un mode de réalisation plus particulier, l'invention concerne un composé de formule 1-1 , en particulier de formule 1-2, tel que décrit ci-dessus, dans lequel les groupements d'extrémité Ra sont tels que Ri, R2, R3 et R4 sont de l'iode non radioactif et/ou R15 et Ri6 sont du fluor non radioactif ; et R9 est l'adamantane ou une cyclodextrine, pour son utilisation en tant qu'agent de contraste. Ledit composé peut être couplé avec une autre molécule thérapeutique ou diagnostique comportant également l'adamantane ou une cyclodextrine pour former un complexe. In a more particular embodiment, the invention relates to a compound of formula 1-1, in particular of formula 1-2, as described above, wherein the end groups Ra are such that R 1, R 2 R 3 and R 4 are non-radioactive iodine and / or R 15 and R 16 are non-radioactive fluorine; and R 9 is adamantane or a cyclodextrin for use as a contrast agent. Said compound may be coupled with another therapeutic or diagnostic molecule also comprising adamantane or a cyclodextrin to form a complex.
Dans un mode de réalisation plus particulier, l'invention concerne un composé de formule I tel que décrit ci-dessus, dans lequel les groupements d'extrémité Ra sont tels que Ri , R2, R3 et R4 sont de l'iode non radioactif et/ou R15 et Ri6 sont du fluor non radioactif ; et R9 est l'adamantane ou une cyclodextrine, pour son utilisation en tant qu'agent de contraste. Ledit composé peut être couplé avec une autre molécule thérapeutique ou diagnostique comportant également l'adamantane ou une cyclodextrine pour former un complexe. In a more particular embodiment, the invention relates to a compound of formula I as described above, wherein the end groups Ra are such that R 1, R 2 , R 3 and R 4 are iodine non-radioactive and / or R15 and Ri 6 are non-radioactive fluorine; and R 9 is adamantane or a cyclodextrin for use as a contrast agent. Said compound may be coupled with another therapeutic or diagnostic molecule also comprising adamantane or a cyclodextrin to form a complex.
Ce système permet d'augmenter la spécificité du signal détecté par l'imagerie scanner X ou par l'imagerie IRM.  This system makes it possible to increase the specificity of the signal detected by X-ray imaging or by MRI imaging.
Ladite molécule thérapeutique ou diagnostique peut être des anticorps, glycoprotéine, lipides, phospho lipides, glycolipides, stérols, glycérolipides, vitamines, hormones, neurotransmetteurs, saccharides, ou nucléotides, ou toute autre molécules biologique ou produite chimiquement, qui ciblent certains types de cellules, notamment certains types de cellules tumorales, ou la matrice extracellulaire, ou tissu de soutien des tumeurs, ou permettent de déterminer l'état métabolique de cellules normales ou tumorales par exemple des cellules inflammatoires ou des cellules tumorales en hypoxie. Il peut s'agir par exemple d'anticorps ciblant des antigènes présent sur de nombreux types de cellules tumorales, comme l'antigène carcino-embryonnaire, surexprimé par les cellules de cancers, colo-rectaux, médullaire de la thyroïde, du poumons ou des anticorps plus spécifiques de certains types de cellules tumorales comme ceux ciblant l'antigène CA-15.3 surexprimé par les cellules de cancer du sein, ceux ciblant l'antigène CA-19.9 surexprimé par les cellules des cancers du tractus gastro-intestinal, et en particulier des carcinomes pancréatiques, ou ceux ciblant l'antigène épithélial surexprimé par les cellules de chondrosarcome, ceux ciblant l'antigène PSMA surexprimé par les cellules de cancer de prostate, ou ceux ciblant le VEGF surexprimé par les cellules endothéliales des néo-vaisseaux tumoraux, ou ceux ciblant l'antigène CD20 exprimé par les lymphocytes normaux ou tumoraux comme ceux proliférant dans les lymphomes. Il peut s'agir également de séquences de nucléotides, comme des aptamères spécifiques de cibles tissulaires ou cellulaires surexprimées par des tumeurs (par exemple un aptamère anti-MMP9). A titre d'exemple, ladite molécule thérapeutique ou diagnostique peut être également le 2-oxoglutarate pour cibler les cellules en hypoxies ou le DMSA pentavalent pour cibler les protéines surexprimées intervenant dans le métabolisme calcique de cellules tumorales. Said therapeutic or diagnostic molecule may be antibodies, glycoprotein, lipids, phospholipids, glycolipids, sterols, glycerolipids, vitamins, hormones, neurotransmitters, saccharides, or nucleotides, or any other biological or chemically produced molecule, which target certain types of cells, in particular certain types of tumor cells, or the extracellular matrix, or tumor support tissue, or used to determine the metabolic state of normal or tumor cells, for example inflammatory cells or tumor cells in hypoxia. It may be, for example, antibodies targeting antigens present on many types of tumor cells, such as carcinoembryonic antigen, overexpressed by cancer cells, colo-rectal cells, medullary cells of the thyroid, lungs or more specific antibodies to certain types of tumor cells, such as those targeting the CA-15.3 antigen overexpressed by breast cancer, those targeting the CA-19.9 antigen overexpressed by the cells of gastrointestinal tract cancers, and in particular pancreatic carcinomas, or those targeting the epithelial antigen overexpressed by chondrosarcoma cells, those targeting the antigen PSMA overexpressed by prostate cancer cells, or those targeting VEGF overexpressed by tumor neovascular endothelial cells, or those targeting the CD20 antigen expressed by normal or tumor cells such as those proliferating in lymphomas. They may also be nucleotide sequences, such as aptamers specific for tissue or cell targets overexpressed by tumors (for example an anti-MMP9 aptamer). By way of example, said therapeutic or diagnostic molecule may also be 2-oxoglutarate for targeting hypoxia cells or pentavalent DMSA for targeting the overexpressed proteins involved in the calcium metabolism of tumor cells.
Plus particulièrement, ladite molécule peut être un dendrimère de multi-fonctionalité connu de l'homme de métier, tel que celui décrit dans la demande internationale PCT/FR2011/052701, qui comporte à la fois l'avidine, la streptavidine, ou la biotine, et un groupe de fonctionnalité qui peut être des anticorps, glycoprotéine, lipides, phospho lipides, glyco lipides, stérols, glycéro lipides, vitamines, hormones, neurotransmetteurs, saccharides, ou nucléotides, ou toute autre molécules biologique ou produite chimiquement, qui ciblent certains types de cellules, notamment certains types de cellules tumorales, ou la matrice extracellulaire, ou permettent de déterminer l'état métabolique de cellules normales ou tumorales par exemple des cellules inflammatoires ou des cellules tumorales en hypoxie.  More particularly, said molecule may be a multi-functional dendrimer known to those skilled in the art, such as that described in the international application PCT / FR2011 / 052701, which comprises both avidin, streptavidin, or biotin , and a group of functionality that may be antibodies, glycoprotein, lipids, phospho lipids, glyco lipids, sterols, glycerol lipids, vitamins, hormones, neurotransmitters, saccharides, or nucleotides, or any other biological or chemically produced molecules that target certain cell types, in particular certain types of tumor cells, or the extracellular matrix, or to determine the metabolic state of normal or tumor cells, for example inflammatory cells or tumor cells in hypoxia.
Dans un mode de réalisation particulier, l'invention concerne un composé de formule 1-1, en particulier de formule 1-2, tel que décrit ci-dessus, comportant uniquement les groupements d'extrémité Rai, dans lequel Ri, R2, R3 et R4 sont de l'iode non radioactif, en particulier I127, pour son utilisation en tant qu'agent de contraste pour l'imagerie scanner X. In a particular embodiment, the invention relates to a compound of formula 1-1, in particular of formula 1-2, as described above, comprising only the end groups Rai, in which R 1, R 2 , R 3 and R 4 are non-radioactive iodine, particularly I 127 , for use as a contrast agent for X-ray imaging.
Dans un mode de réalisation particulier, l'invention concerne un composé de formule I, tel que décrit ci-dessus, comportant uniquement les groupements d'extrémité Rai, dans lequel Ri, R2, R3 et R4 sont de l'iode non radioactif, en particulier I127, pour son utilisation en tant qu'agent de contraste pour l'imagerie scanner X. In a particular embodiment, the invention relates to a compound of formula I, as described above, comprising only the end groups Rai, in which Ri, R 2 , R 3 and R 4 are iodine. non-radioactive, particularly I 127 , for use as a contrast agent for X-ray scanner imaging.
Dans un mode de réalisation avantageux, l'invention concerne le composé Ml ou In an advantageous embodiment, the invention relates to the compound Ml or
M2 tel que décrit ci-dessus pour son utilisation en tant qu'agent de contraste pour l'imagerie scanner X. M2 as described above for use as a contrast agent for X-ray scanner imaging.
Dans un autre mode de réalisation particulier, l'invention concerne un composé de formule 1-1, en particulier de formule 1-2, tel que décrit ci-dessus, comportant uniquement les groupements d'extrémité Ra2, dans lequel R15 et Ri6 sont du fluor non radioactif, en particulier, F 19, pour son utilisation en tant qu'agent de contraste pour l'imagerie par IRM (imagerie par résonance magnétique). In another particular embodiment, the invention relates to a compound of formula 1-1, in particular of formula 1-2, as described above, comprising only those end groups Ra 2 , wherein R 15 and R 16 are non-radioactive fluorine, in particular, F 19, for use as a contrast agent for MRI (magnetic resonance imaging) imaging.
Dans un autre mode de réalisation particulier, l'invention concerne un composé de formule I tel que décrit ci-dessus, comportant uniquement les groupements d'extrémité Ra2, dans lequel R15 et Ri6 sont du fluor non radioactif, en particulier, F19, pour son utilisation en tant qu'agent de contraste pour l'imagerie par IRM (imagerie par résonance magnétique). In another particular embodiment, the invention relates to a compound of formula I as described above, comprising only the end groups Ra 2 , in which R 15 and R 16 are non-radioactive fluorine, in particular F 19 , for its use as a contrast agent for MRI (Magnetic Resonance Imaging) imaging.
Dans un autre mode de réalisation particulier, l'invention concerne un composé de formule 1-1 , en particulier I ou 1-2, tel que décrit ci-dessus, comportant uniquement les groupements d'extrémité Ra3, dans lequel R15 et Ri6 sont du fluor non radioactif, en particulier, F 19, pour son utilisation en tant qu'agent de contraste pour l'imagerie par IRM (imagerie par résonance magnétique). In another particular embodiment, the invention relates to a compound of formula 1-1, in particular I or 1-2, as described above, comprising only the end groups Ra 3 , in which R15 and Ri 6 are non-radioactive fluorine, particularly F 19, for use as a contrast agent for magnetic resonance imaging (MRI) imaging.
Dans un mode de réalisation avantageux, l'invention concerne le composé M3 ou M4 pour son utilisation en tant qu'agent de contraste pour l'imagerie IRM.  In one advantageous embodiment, the invention relates to the compound M3 or M4 for use as a contrast agent for MRI imaging.
La présente invention a pour objectif de fournir un agent de contraste contenant un composé tel que décrit ci-dessus, dans lequel dans lequel les groupements d'extrémité Ra sont tels que Ri, R2, R3 et R4 sont de l'iode non radioactif et/ou R15 et Ri6 sont du fluor non radioactif, et un véhicule pharmaceutiquement acceptable. The present invention aims to provide a contrast agent containing a compound as described above, wherein the end groups Ra are such that R 1, R 2 , R 3 and R 4 are non-iodine. radioactive and / or R15 and Ri 6 are non-radioactive fluorine, and a pharmaceutically acceptable carrier.
Un tel véhicule peut être choisi parmi tous excipients conventionnels et susceptibles d'être utilisés dans un agent de contraste.  Such a vehicle may be chosen from any conventional excipients which may be used in a contrast agent.
La dose d'administration d'un agent de contraste dépend du mode d'injection.  The dose of administration of a contrast agent depends on the mode of injection.
Un agent de contraste de la présente invention peut être administré à une dose unitaire de 0,01 à 5 mmol/kg du poids par injection intraveineuse, ou intra-cellulaire, le composé ayant été au préalable mis en présence de cellules spécifiques qui sont ensuite injectées.  A contrast agent of the present invention can be administered at a unit dose of 0.01 to 5 mmol / kg of weight by intravenous or intracellular injection, the compound having been previously placed in the presence of specific cells which are then injected.
Un agent de contraste selon la présente invention peut être formulé sous forme liquide, telle que des solutions injectables ou buvables ou des suspensions injectables ou buvables, ou des solutions susceptibles d'être absorbées par inhalation. Un agent de contraste selon la présente invention peut être également sous forme solide, telle que des comprimés, des suppositoires ou des ovules, pour diagnostiquer les anormalités digestives ou gynécologique.  A contrast agent according to the present invention can be formulated in liquid form, such as injectable or drinkable solutions or injectable or drinkable suspensions, or solutions that can be absorbed by inhalation. A contrast agent according to the present invention may also be in solid form, such as tablets, suppositories or ova, to diagnose digestive or gynecological abnormalities.
La présente invention concerne également :  The present invention also relates to:
un produit contenant: (i) un composé de formule 1-1 , en particulier de formule 1-2, tel que décrit ci-dessus, dans lequel: a product containing: (i) a compound of formula 1-1, in particular of formula 1-2, as described above, wherein:
- les groupements d'extrémité Ra sont tels que Ri, R2, R3 et R4 sont de l'iode non radioactif et/ou R15 et Ri6 sont du fluor non radioactif, et the end groups Ra are such that R 1, R 2 , R 3 and R 4 are non-radioactive iodine and / or R 15 and R 6 are non-radioactive fluorine, and
- R9 est l'avidine, la streptadivine, ou la biotine, R 9 is avidin, streptadivin, or biotin,
(ii) un dendrimère de multifonctionnalité, comportant :  (ii) a multifunctionality dendrimer, comprising:
■ la biotine, lorsque R9 du composé de formule 1-1 , en particulier de formule 1-2, est l'avitine ou la streptavidme, ou ■ biotin, when R 9 of the compound of formula 1-1, in particular of formula 1-2, is avitine or streptavidme, or
■ l'avidine ou la streptavidine, lorsque R9 du composé de formule 1-1 , en particulier de formule 1-2, est la biotine, ou ■ avidin or streptavidin, when R 9 of the compound of formula 1-1, in particular of formula 1-2 is biotin, or
un produit contenant :  a product containing:
les groupements d'extrémité Ra sont tels que Ri, R2, R3 et R4 sont de l'iode non radioactif et/ou R15 et Ri6 sont du fluor non radioactif, et R9 est l'adamantane ou une cyclodextrine, the end groups Ra are such that R 1, R 2 , R 3 and R 4 are non-radioactive iodine and / or R 15 and R 6 are non-radioactive fluorine, and R 9 is adamantane or a cyclodextrin,
(ii) un dendrimère de multifonctionnalité, comportant :  (ii) a multifunctionality dendrimer, comprising:
l'adamantane, lorsque R9 du composé de formule 1-1 , en particulier de formule 1-2, est une cyclodextrine, ou adamantane, when R 9 of the compound of formula 1-1, in particular of formula 1-2, is a cyclodextrin, or
- une cyclodextrine, lorsque R9 du composé de formule 1-1 , en particulier de formule 1-2, est l'adamantane, a cyclodextrin, when R 9 of the compound of formula 1-1, in particular of formula 1-2, is adamantane,
comme produit de combinaison, pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps dans le diagnostic de cancers, notamment de micro-métastases, ou des pathologies évolutives.  as a combination product, for simultaneous use, separate or spread over time in the diagnosis of cancers, in particular of micro-metastases, or of progressive pathologies.
La présente invention concerne également :  The present invention also relates to:
un produit contenant:  a product containing:
(i) un composé de formule I tel que décrit ci-dessus, dans lequel:  (i) a compound of formula I as described above, wherein:
- les groupements d'extrémité Ra sont tels que Ri, R2, R3 et R4 sont de l'iode non radioactif et/ou R15 et Ri6 sont du fluor non radioactif, et the end groups Ra are such that R 1, R 2 , R 3 and R 4 are non-radioactive iodine and / or R 15 and R 6 are non-radioactive fluorine, and
- R9 est l'avidine, la streptadivine, ou la biotine, R 9 is avidin, streptadivin, or biotin,
(ii) un dendrimère de multifonctionnalité, comportant :  (ii) a multifunctionality dendrimer, comprising:
■ la biotine, lorsque R9 du composé de formule I est l'avitine ou la streptavidine, ou ■ biotin, when R 9 of the compound of formula I is avitine or streptavidin, or
■ l'avidine ou la streptavidine, lorsque R9 du composé de formule I est la biotine, ou ■ avidin or streptavidin, when R 9 of the compound of formula I is biotin, or
un produit contenant : les groupements d'extrémité Ra sont tels que Ri, R2, R3 et R4 sont de l'iode non radioactif et/ou R15 et Ri6 sont du fluor non radioactif, et R9 est l'adamantane ou une cyclodextrine, a product containing: the end groups Ra are such that R 1, R 2 , R 3 and R 4 are non-radioactive iodine and / or R 15 and R 6 are non-radioactive fluorine, and R 9 is adamantane or a cyclodextrin,
(ii) un dendrimère de multifonctionnalité, comportant :  (ii) a multifunctionality dendrimer, comprising:
- l'adamantane, lorsque R9 du composé de formule I est une cyclodextrine, ouadamantane, when R 9 of the compound of formula I is a cyclodextrin, or
- une cyclodextrine, lorsque R9 du composé de formule I est l'adamantane, comme produit de combinaison, pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps dans le diagnostic de cancers, notamment de micro -métastases, ou des pathologies évolutives. - A cyclodextrin, when R 9 of the compound of formula I is adamantane, as a combination product, for simultaneous use, separated or spread over time in the diagnosis of cancers, including micro-metastases, or progressive pathologies.
On entend par « micro -métastases », le stade initial d'une métastase, où ne sont présentes que quelques cellules tumorales, ne se manifestant par aucun signe clinique, physique ou biologique systémique.  The term "micro-metastases" is understood to mean the initial stage of a metastasis, in which only a few tumor cells are present, manifesting themselves by no clinical, physical or systemic signs.
On entend par « pathologies évolutives » la dérégulation d'un processus normal conduisant à l'apparition d'un processus pathologique, pas nécessairement tumoral, telles que les maladies dégénératives, notamment neurologiques, vasculaires ou rhumatologiques, comme la sclérose en plaques, ou la polyarthrite rhumatoïde. En effet, beaucoup de maladies rhumatologiques sont liés à un processus exagéré (destruction du cartilage, prolifération de la synoviale des articulations. ..) entraînant des troubles (par exemple destruction de l'articulation) mais sans présence de cellules anormales.  "Progressive pathologies" means the deregulation of a normal process leading to the appearance of a pathological process, not necessarily tumoral, such as degenerative diseases, in particular neurological, vascular or rheumatological diseases, such as multiple sclerosis, or rheumatoid arthritis. Indeed, many rheumatic diseases are linked to an exaggerated process (destruction of cartilage, proliferation of synovial joints ...) causing disorders (eg destruction of the joint) but without the presence of abnormal cells.
Ledit dendrimère de multifonctionnalité peut être le dendrimère décrit dans Said multifunctional dendrimer may be the dendrimer described in
PCT/FR201 1/052701 , qui peut comporter à la fois l'avidine, la streptadivine ou la biotine et un groupe de fonctionnalité qui peut être des anticorps, glycoprotéine, lipides, phospholipides, glyco lipides, stérols, glycéro lipides, vitamines, hormones, neurotransmetteurs, saccharides, ou nucléotides, ou toute autre molécule biologique ou produite chimiquement, qui ciblent certains types de cellules, notamment certains types de cellules tumorales, ou certains types de tissus de soutien des tumeurs, ou permettent de déterminer l'état métabolique de cellules normales ou tumorales par exemple des cellules inflammatoires ou des cellules tumorales en hypoxie. PCT / FR201 1/052701, which may comprise both avidin, streptadivin or biotin and a group of functionality which may be antibodies, glycoprotein, lipids, phospholipids, glyco lipids, sterols, glycerol lipids, vitamins, hormones , neurotransmitters, saccharides, or nucleotides, or any other biological or chemically produced molecule, which target certain cell types, including certain types of tumor cells, or certain types of tumor support tissues, or make it possible to determine the metabolic state of normal or tumor cells, for example inflammatory cells or tumor cells hypoxia.
Un autre aspect de l'invention concerne un composé de formule 1-1 , en particulier de formule 1-2, tel que décrit ci-dessus, dans lequel les groupements d'extrémité Ra sont tels que Ri, R2, R3 et R4 sont de l'iode radioactif et/ou R15 et Ri6 sont du fluor radioactif, pour son utilisation en tant que traceur radioactif. Another aspect of the invention relates to a compound of formula 1-1, in particular of formula 1-2, as described above, wherein the end groups Ra are such that R 1, R 2 , R 3 and R 4 are radioactive iodine and / or R15 and Ri 6 are radioactive fluorine, for use as a radioactive tracer.
Un autre aspect de l'invention concerne un composé de formule I tel que décrit ci- dessus, dans lequel les groupements d'extrémité Ra sont tels que Ri, R2, R3 et R4 sont de l'iode radioactif et/ou R 5 et Ri6 sont du fluor radioactif, pour son utilisation en tant que traceur radioactif. Another aspect of the invention relates to a compound of formula I as described above, wherein end groups Ra are such that R 1, R 2 , R 3 and R 4 are radioactive iodine and / or R 5 and R 6 are radioactive fluorine for use as a radioactive tracer.
On entend par « traceur radioactif » une substance radioactive dont la présence ou le trajet dans un tissu, un organe ou un organisme vivant peut être facilement détectés par un dispositif approprié même en très faibles quantités.  The term "radioactive tracer" means a radioactive substance whose presence or path in a tissue, organ or living organism can be easily detected by an appropriate device even in very small quantities.
Dans un mode de réalisation particulier, l'invention concerne un composé de formule 1-1, en particulier de formule 1-2, tel que décrit ci-dessus, comportant uniquement les groupements d'extrémité Ra2, dans lequel R15 et Ri6 sont F18, pour son utilisation en tant que traceur radioactif pour l'imagerie par TEP (tomographie par émission de positons). In a particular embodiment, the invention relates to a compound of formula 1-1, in particular of formula 1-2, as described above, comprising only the end groups Ra 2 , in which R15 and Ri 6 are F18 for its use as a radioactive tracer for PET (positron emission tomography) imaging.
Dans un mode de réalisation particulier, l'invention concerne un composé de formule I tel que décrit ci-dessus, comportant uniquement les groupements d'extrémité Ra2, dans lequel R15 et Ri6 sont F 18, pour son utilisation en tant que traceur radioactif pour l'imagerie par TEP (tomographie par émission de positons). In a particular embodiment, the invention relates to a compound of formula I as described above, comprising only the end groups Ra 2 , in which R15 and Ri 6 are F 18, for its use as a tracer. radioactive for PET (positron emission tomography) imaging.
Dans un mode de réalisation particulier, l'invention concerne un composé de formule 1-1, en particulier I ou 1-2, tel que décrit ci-dessus, comportant uniquement les groupements d'extrémité Ra3, dans lequel R15 et Ri6 sont F18, pour son utilisation en tant que traceur radioactif pour l'imagerie par TEP (tomographie par émission de positons). In a particular embodiment, the invention relates to a compound of formula 1-1, in particular I or 1-2, as described above, comprising only the end groups Ra 3 , in which R15 and Ri 6 are F18 for its use as a radioactive tracer for PET (positron emission tomography) imaging.
Dans un mode de réalisation avantageux, l'invention concerne le composé Mi l ou M12, pour son utilisation en tant que traceur radioactif pour l'imagerie par TEP.  In one advantageous embodiment, the invention relates to the compound Mi I or M12 for its use as a radioactive tracer for PET imaging.
Dans un autre mode de réalisation particulier, l'invention concerne un composé de formule 1-1, en particulier de formule 1-2, tel que décrit ci-dessus, comportant uniquement les groupements d'extrémité Rai, dans lequel Ri, R2, R3 et R4 sont 1124, pour son utilisation en tant que traceur radioactif pour l'imagerie par TEP, ou les études de dosimétrie personnalisée. In another particular embodiment, the invention relates to a compound of formula 1-1, in particular of formula 1-2, as described above, comprising only end groups Rai, in which R 1, R 2 , R 3 and R 4 are 1124, for use as a radioactive tracer for PET imaging, or custom dosimetry studies.
Dans un autre mode de réalisation particulier, l'invention concerne un composé de formule I tel que décrit ci-dessus, comportant uniquement les groupements d'extrémité Rai, dans lequel Ri, R2, R3 et R4 sont 1124, pour son utilisation en tant que traceur radioactif pour l'imagerie par TEP, ou les études de dosimétrie personnalisée. In another particular embodiment, the invention relates to a compound of formula I as described above, comprising only the end groups Rai, in which Ri, R 2 , R 3 and R 4 are 1124, for its use as a radioactive tracer for PET imaging, or custom dosimetry studies.
On entend par « études de dosimétrie personnalisée » des études pré-thérapeutiques dont l'objectif est d'établir la distribution de la molécule vectrice, notamment au niveau des reins, du foie et des poumons pour calculer la dose délivrée à ces organes en fonction de l'activité injectée afin de pouvoir optimiser celle-ci.  The term "custom dosimetry studies" is intended to mean pre-therapeutic studies whose objective is to establish the distribution of the vector molecule, especially at the level of the kidneys, liver and lungs, to calculate the dose delivered to these organs in function the injected activity in order to optimize it.
L'imagerie par TEP peut être utilisée pour effectuer les études de dosimétrie personnalisée pré-thérapeutique. Un composé de formule 1-1, en particulier I ou 1-2, marqué à l'iode 124 permet de mettre en œuvre de manière optimale cette étude avant l'injection d'un autre composé ayant la même structure dendrimérique et marqué à l'iode 131 ou l'iode 125, pour la curiethérapie ou la radiothérapie ciblée. PET imaging can be used to perform pre-therapeutic personalized dosimetry studies. A compound of formula 1-1, in particular I or 1-2, labeled with iodine 124 makes it possible to optimally implement this study before the injection of a another compound having the same dendrimeric structure and labeled with iodine 131 or iodine 125, for brachytherapy or targeted radiotherapy.
Dans un mode de réalisation avantageux, l'invention concerne le composé M6 ou M9, pour son utilisation en tant que traceur radioactif pour l'imagerie par TEP ou les études de dosimétrie personnalisée.  In one advantageous embodiment, the invention relates to the compound M6 or M9 for its use as a radioactive tracer for PET imaging or custom dosimetry studies.
Dans un autre mode de réalisation particulier, l'invention concerne un composé de formule 1-1 , en particulier de formule 1-2, tel que décrit ci-dessus, comportant uniquement les groupements d'extrémité Rai, dans lequel Ri, R2, R3 et R4 sont 1123, pour son utilisation en tant que traceur radioactif pour l'imagerie par TEMP (tomographie d'émission monophotonique), ou la scintigraphie. In another particular embodiment, the invention relates to a compound of formula 1-1, in particular of formula 1-2, as described above, comprising only end groups Rai, in which R 1, R 2 , R 3 and R 4 are 1123, for use as a radioactive tracer for TEMP imaging (single photon emission computed tomography), or scintigraphy.
Dans un autre mode de réalisation particulier, l'invention concerne un composé de formule I tel que décrit ci-dessus, comportant uniquement les groupements d'extrémité Rai, dans lequel Ri, R2, R3 et R4 sont 1123, pour son utilisation en tant que traceur radioactif pour l'imagerie par TEMP (tomographie d'émission monophotonique), ou la scintigraphie. In another particular embodiment, the invention relates to a compound of formula I as described above, comprising only the end groups Rai, in which Ri, R 2 , R 3 and R 4 are 1123, for its use as a radioactive tracer for TEMP imaging (single photon emission computed tomography), or scintigraphy.
Dans un mode de réalisation avantageux, l'invention concerne le composé M5 ou In an advantageous embodiment, the invention relates to the compound M5 or
M8, pour son utilisation en tant que traceur radioactif pour l'imagerie par TEMP, ou la scintigraphie. M8, for use as a radioactive tracer for TEMP imaging, or scintigraphy.
Dans un autre mode de réalisation particulier, l'invention concerne un composé de formule 1-1 , en particulier de formule 1-2, tel que décrit ci-dessus, comportant uniquement les groupements d'extrémité Rai, dans lequel Ri, R2, R3 et R4 sont 1131 , pour son utilisation en tant que traceur radioactif pour l'imagerie par TEMP, ou la scintigraphie. In another particular embodiment, the invention relates to a compound of formula 1-1, in particular of formula 1-2, as described above, comprising only end groups Rai, in which R 1, R 2 , R 3 and R 4 are 1131 for use as a radioactive tracer for TEMP imaging or scintigraphy.
Dans un autre mode de réalisation particulier, l'invention concerne un composé de formule I tel que décrit ci-dessus, comportant uniquement les groupements d'extrémité Rai, dans lequel Ri, R2, R3 et R4 sont 1131 , pour son utilisation en tant que traceur radioactif pour l'imagerie par TEMP, ou la scintigraphie. In another particular embodiment, the invention relates to a compound of formula I as described above, comprising only end groups Rai, in which Ri, R 2 , R 3 and R 4 are 1131, for its use as a radioactive tracer for TEMP imaging, or scintigraphy.
Dans un mode de réalisation avantageux, l'invention concerne le composé M7 ou M10, pour son utilisation en tant que traceur radioactif pour l'imagerie par TEMP, ou la scintigraphie.  In one advantageous embodiment, the invention relates to the compound M7 or M10, for its use as a radioactive tracer for TEMP imaging, or scintigraphy.
Dans un autre mode de réalisation particulier, l'invention concerne un composé de formule 1-1 , en particulier de formule 1-2, tel que décrit ci-dessus, comportant uniquement les groupements d'extrémité Rai, dans lequel Ri, R2, R3 et R4 sont 1125, pour son utilisation en tant que traceur radioactif pour l'imagerie par TEMP, ou la scintigraphie. In another particular embodiment, the invention relates to a compound of formula 1-1, in particular of formula 1-2, as described above, comprising only end groups Rai, in which R 1, R 2 , R 3 and R 4 are 1125 for use as a radioactive tracer for TEMP imaging or scintigraphy.
Dans un autre mode de réalisation particulier, l'invention concerne un composé de formule I tel que décrit ci-dessus, comportant uniquement les groupements d'extrémité Rai, dans lequel Ri, R2, R3 et R4 sont 1125, pour son utilisation en tant que traceur radioactif pour l'imagerie par TEMP, ou la scintigraphie. In another particular embodiment, the invention relates to a compound of formula I as described above, comprising only end groups Rai, wherein R 1, R 2 , R 3 and R 4 are 1125, for use as a radioactive tracer for TEMP imaging, or scintigraphy.
Dans un mode de réalisation plus particulier, l'invention concerne un composé de formule 1-1 , en particulier de formule 1-2, tel que décrit ci-dessus, dans lequel :  In a more particular embodiment, the invention relates to a compound of formula 1-1, in particular of formula 1-2, as described above, wherein:
- les groupements d'extrémité Ra sont tels que Ri, R2, R3 et R4 sont de l'iode radioactif et/ou R15 et Ri6 sont du fluor radioactif, et the end groups Ra are such that R 1, R 2 , R 3 and R 4 are radioactive iodine and / or R 15 and R 6 are radioactive fluorine, and
- R9 est l'avidine, la streptavidine ou la biotine, l'adamantane ou une cyclodextrine pour son utilisation en tant que traceur radioactif. - R 9 is avidin, streptavidin or biotin, adamantane or a cyclodextrin for use as a radioactive tracer.
Dans un mode de réalisation plus particulier, l'invention concerne un composé de formule I tel que décrit ci-dessus, dans lequel :  In a more particular embodiment, the invention relates to a compound of formula I as described above, wherein:
- les groupements d'extrémité Ra sont tels que Ri, R2, R3 et R4 sont de l'iode radioactif et/ou R15 et Ri6 sont du fluor radioactif, et the end groups Ra are such that R 1, R 2 , R 3 and R 4 are radioactive iodine and / or R 15 and R 6 are radioactive fluorine, and
- R9 est l'avidine, la streptavidine ou la biotine, l'adamantane ou une cyclodextrine pour son utilisation en tant que traceur radioactif. - R 9 is avidin, streptavidin or biotin, adamantane or a cyclodextrin for use as a radioactive tracer.
Ledit composé en tant que traceur radioactif peut se coupler avec une autre molécule thérapeutique ou diagnostique comportant également la biotine, l'avidine ou la streptavidine, afin de former ensemble un complexe.  The compound as a radioactive tracer can couple with another therapeutic or diagnostic molecule also comprising biotin, avidin or streptavidin, to form a complex together.
Ladite molécule thérapeutique ou diagnostique peut être des anticorps, glycoprotéine, lipides, phospho lipides, glycolipides, stérols, glycérolipides, vitamines, hormones, neurotransmetteurs, saccharides, ou nucléotides, ou toute autre molécule biologique ou produite chimiquement, qui ciblent certains types de cellules ou de structure tissulaire, notamment certains types de cellules tumorales, ou la matrice extracellulaire, ou permettent de déterminer l'état métabolique de cellules normales ou tumorales par exemple des cellules inflammatoires ou des cellules tumorales en hypoxie.  Said therapeutic or diagnostic molecule may be antibodies, glycoprotein, lipids, phospholipids, glycolipids, sterols, glycerolipids, vitamins, hormones, neurotransmitters, saccharides, or nucleotides, or any other biological or chemically produced molecule, which target certain types of cells or of tissue structure, in particular certain types of tumor cells, or the extracellular matrix, or make it possible to determine the metabolic state of normal or tumor cells, for example inflammatory cells or tumor cells in hypoxia.
Plus particulièrement, ladite molécule peut être un dendrimère de multi-fonctionalité connu de l'homme de métier, tel que celui décrit dans PCT/FR201 1/052701 , qui comporte un groupe de fonctionnalité qui peut être des anticorps, glycoprotéine, lipides, phospho lipides, glycolipides, stérols, glycérolipides, vitamines, hormones, neurotransmetteurs, saccharides, ou nucléotides, ou toute autre molécule biologique ou produite chimiquement, qui ciblent certains types de cellules, notamment certains types de cellules tumorales, ou la matrice extracellulaire, ou tissu de soutien des tumeurs, ou permettent de déterminer l'état métabolique de cellules normales ou tumorales par exemple des cellules inflammatoires ou des cellules tumorales en hypoxie. Ledit dendrimère de multi-fonctionalité peut comporter également l'avidine, la streptavidine, ou la biotine. Ledit système permet d'augmenter la spécificité de l'imagerie par scintigraphie, telle que TEP, TEMP et scintigraphie, par l'injection différée du traceur radioactif, les traceurs radioactifs se concentrant de façon importante et très nettement préférentielle au niveau des cellules ou des tissus cibles. More particularly, said molecule may be a multi-functional dendrimer known to those skilled in the art, such as that described in PCT / FR201 1/052701, which comprises a group of functionality which may be antibodies, glycoprotein, lipids, phosphorus lipids, glycolipids, sterols, glycerolipids, vitamins, hormones, neurotransmitters, saccharides, or nucleotides, or any other biological or chemically produced molecule, which target certain types of cells, especially certain types of tumor cells, or the extracellular matrix, or tissue of tumor support, or to determine the metabolic state of normal or tumor cells, for example inflammatory cells or tumor cells in hypoxia. The multi-functionality dendrimer may also include avidin, streptavidin, or biotin. Said system makes it possible to increase the specificity of scintigraphic imaging, such as PET, TEMP and scintigraphy, by delayed injection of the radioactive tracer, the radioactive tracers concentrating significantly and very clearly preferentially at the level of the cells or cells. target tissues.
La présente invention a également pour objectif de fournir un traceur radioactif contenant un composé tel que décrit ci-dessus, dans lequel les groupements d'extrémité Ra sont tels que Ri, R2, R3 et R4 sont de l'iode radioactif et/ou R15 et Ri6 sont du fluor radioactif, et un véhicule pharmaceutiquement acceptable. The present invention also aims to provide a radioactive tracer containing a compound as described above, wherein the end groups Ra are such that R 1, R 2 , R 3 and R 4 are radioactive iodine and / or R15 and Ri 6 are the radioactive fluorine, and a pharmaceutically acceptable carrier.
Ledit véhicule peut être tous excipients pharmaceutiques connus de l'homme du métier et susceptibles d'être utilisés pour un traceur radioactif.  Said vehicle may be any pharmaceutical excipients known to those skilled in the art and may be used for a radioactive tracer.
Un traceur radioactif selon la présente invention peut être formulé sous forme liquide, telle que des solutions injectables ou buvables, des suspensions injectables ou buvables, ou des solutions susceptibles d'être absorbées par inhalation. Un agent de contraste selon la présente invention peut être également sous forme solide, telle que des comprimés, des suppositoires ou des ovules, pour diagnostiquer les anormalités digestives ou gynécologique.  A radioactive tracer according to the present invention can be formulated in liquid form, such as injectable or drinkable solutions, injectable or drinkable suspensions, or solutions that can be absorbed by inhalation. A contrast agent according to the present invention may also be in solid form, such as tablets, suppositories or ova, to diagnose digestive or gynecological abnormalities.
L'activité d'un radionucléide peut être quantifiée par l'unité Becquerel (Bq).  The activity of a radionuclide can be quantified by the Becquerel unit (Bq).
Un traceur radioactif est susceptible d'être administré à une activité radioactive de 1 à 5 MBq/kg de poids corporel.  A radioactive tracer may be administered at a radioactive activity of 1 to 5 MBq / kg of body weight.
La présente invention concerne également :  The present invention also relates to:
un produit contenant:  a product containing:
(i) un composé de formule 1-1 , en particulier de formule 1-2, tel que décrit ci-dessus, dans lequel:  (i) a compound of formula 1-1, in particular of formula 1-2, as described above, wherein:
- les groupements d'extrémité Ra sont tels que Ri, R2, R3 et R4 sont de l'iode radioactif et/ou R15 et Ri6 sont du fluor radioactif, et the end groups Ra are such that R 1, R 2 , R 3 and R 4 are radioactive iodine and / or R 15 and R 6 are radioactive fluorine, and
- R9 est l'avidine, la streptadivine, ou la biotine, R 9 is avidin, streptadivin, or biotin,
(ii) un dendrimère de multifonctionnalité, comportant :  (ii) a multifunctionality dendrimer, comprising:
■ la biotine, lorsque R9 du composé de formule 1-1 , en particulier de formule 1-2, est l'avitine ou la streptavidine, ou ■ biotin, when R 9 of the compound of formula 1-1, in particular of formula 1-2, is avitine or streptavidin, or
■ l'avidine ou la streptavidine, lorsque R9 du composé de formule 1-1 , en particulier de formule 1-2, est la biotine, ou Avidin or streptavidin, when R 9 of the compound of formula 1-1, in particular of formula 1-2, is biotin, or
un produit contenant :  a product containing:
les groupements d'extrémité Ra sont tels que Ri, R2, R3 et R4 sont de l'iode radioactif et/ou R15 et Ri6 sont du fluor radioactif, et R9 est l'adamantane ou une cyclodextrine, the end groups Ra are such that R 1, R 2 , R 3 and R 4 are radioactive iodine and / or R 15 and R 6 are radioactive fluorine, and R 9 is adamantane or a cyclodextrin,
(ii) un dendrimère de multifonctionnalité, comportant :  (ii) a multifunctionality dendrimer, comprising:
l'adamantane, lorsque R9 du composé de formule 1-1 , en particulier de formule 1-2, est une cyclodextrine, ou adamantane, when R 9 of the compound of formula 1-1, in particular of formula 1-2, is a cyclodextrin, or
- une cyclodextrine, lorsque R9 du composé de formule 1-1 , en particulier de formule 1-2, est l'adamantane, a cyclodextrin, when R 9 of the compound of formula 1-1, in particular of formula 1-2, is adamantane,
comme produit de combinaison, pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps dans le diagnostic de cancers, notamment de micro -métastases, ou des pathologies évolutives.  as a combination product, for simultaneous, separate or spread over time use in the diagnosis of cancers, in particular of micro-metastases, or of progressive pathologies.
La présente invention concerne également :  The present invention also relates to:
un produit contenant:  a product containing:
(i) un composé de formule I tel que décrit ci-dessus, dans lequel:  (i) a compound of formula I as described above, wherein:
- les groupements d'extrémité Ra sont tels que Ri, R2, R3 et R4 sont de l'iode radioactif et/ou R15 et Ri6 sont du fluor radioactif, et the end groups Ra are such that R 1, R 2 , R 3 and R 4 are radioactive iodine and / or R 15 and R 6 are radioactive fluorine, and
- R9 est l'avidine, la streptadivine, ou la biotine, R 9 is avidin, streptadivin, or biotin,
(ii) un dendrimère de multifonctionnalité, comportant :  (ii) a multifunctionality dendrimer, comprising:
■ la biotine, lorsque R9 du composé de formule I est l'avitine ou la streptavidine, ou ■ biotin, when R 9 of the compound of formula I is avitine or streptavidin, or
■ l'avidine ou la streptavidine, lorsque R9 du composé de formule I est la biotine, ou ■ avidin or streptavidin, when R 9 of the compound of formula I is biotin, or
un produit contenant :  a product containing:
les groupements d'extrémité Ra sont tels que Ri, R2, R3 et R4 sont de l'iode radioactif et/ou R15 et Ri6 sont du fluor radioactif, et R9 est l'adamantane ou une cyclodextrine, the end groups Ra are such that R 1, R 2 , R 3 and R 4 are radioactive iodine and / or R 15 and R 6 are radioactive fluorine, and R 9 is adamantane or a cyclodextrin,
(ii) un dendrimère de multifonctionnalité, comportant :  (ii) a multifunctionality dendrimer, comprising:
l'adamantane, lorsque R9 du composé de formule I est une cyclodextrine, ouadamantane, when R 9 of the compound of formula I is a cyclodextrin, or
- une cyclodextrine, lorsque R9 du composé de formule I est l'adamantane, comme produit de combinaison, pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps dans le diagnostic de cancers, notamment de micro -métastases, ou des pathologies évolutives. - A cyclodextrin, when R 9 of the compound of formula I is adamantane, as a combination product, for simultaneous use, separated or spread over time in the diagnosis of cancers, including micro-metastases, or progressive pathologies.
Ledit dendrimère de multi-fonctionalité peut être un dendrimère décrit dans PCT/FR201 1/052701 , qui comporte un groupe de fonctionnalité qui peut être des anticorps, glycoprotéine, lipides, phospho lipides, glycolipides, stérols, glycérolipides, vitamines, hormones, neurotransmetteurs, saccharides, ou nucléotides, ou toute autre molécule biologique ou produite chimiquement, qui ciblent certains types de cellules, notamment certains types de cellules tumorales, ou la matrice extracellulaire, ou tissu de soutien des tumeurs, ou permettent de déterminer l'état métabolique de cellules normales ou tumorales par exemple des cellules inflammatoires ou des cellules tumorales en hypoxie. Ledit dendrmère de multi-fonctionalité peut comporter éventuellement l'avidine, la streptavidine, ou la biotine. Said multi-functional dendrimer may be a dendrimer described in PCT / FR201 1/052701, which comprises a group of functionality which may be antibodies, glycoprotein, lipids, phospholipids, glycolipids, sterols, glycerolipids, vitamins, hormones, neurotransmitters, saccharides, or nucleotides, or any other molecule biological or chemically produced, which target certain types of cells, including certain types of tumor cells, or the extracellular matrix, or tumor support tissue, or can determine the metabolic state of normal or tumor cells for example inflammatory cells or tumor cells in hypoxia. Said multifunctional dendrimer may optionally include avidin, streptavidin, or biotin.
Ledit produit de combinaison permet d'améliorer la spécificité, mais également la sensibilité de diagnostic des cancers, et de détecter notamment des métastases infracliniques ou des micro -métastases, ou des pathologies évolutives chez un patient. Le dendrimère de multifonctionnalité peut être administré chez ledit patient dans un premier temps; le composé de la présente invention est administré dans un second temps dans un délai dépendant du composé et de l'application clinique. Ledit produit est injecté quand les dendrimères de multifonctionnalité non fixés ont été éliminés.  Said combination product makes it possible to improve the specificity, but also the diagnostic sensitivity of the cancers, and in particular to detect subclinical metastases or micro-metastases, or evolutive pathologies in a patient. The multifunctionality dendrimer may be administered in said patient at first; the compound of the present invention is administered in a second time in a time dependent on the compound and the clinical application. This product is injected when the non-fixed multifunctionality dendrimers have been removed.
Un mode de réalisation particulier de l'invention concerne :  A particular embodiment of the invention relates to:
■ le produit contient :  ■ the product contains:
(i) un composé de formule 1-1 , en particulier de formule 1-2, tel que décrit ci-dessus, dans lequel:  (i) a compound of formula 1-1, in particular of formula 1-2, as described above, wherein:
- les groupements d'extrémité Ra sont tels que Ri, R2, R3 et R4 sont uniquement 1124 ou 1123 et/ou R15 et Ri6 sont F18, the end groups Ra are such that Ri, R 2 , R 3 and R 4 are only 1124 or 1123 and / or R15 and Ri 6 are F18,
- R9 est l'avidine, la streptavidine ou la biotine, et R 9 is avidin, streptavidin or biotin, and
(ii) un dendrimère de multi-fonctionalité comportant éventuellement  (ii) a multi-functional dendrimer possibly comprising
■ la biotine, lorsque R9 du composé de formule 1-1 , en particulier de formule 1-2, est l'avitine ou la streptavidine, ou ■ biotin, when R 9 of the compound of formula 1-1, in particular of formula 1-2, is avitine or streptavidin, or
■ l'avidine ou la streptavidine, lorsque R9 du composé de formule 1-1 , en particulier de formule 1-2, est la biotine, ou ■ avidin or streptavidin, when R 9 of the compound of formula 1-1, in particular of formula 1-2 is biotin, or
■ le produit contient : ■ the product contains:
(i) un composé de formule 1-1 , en particulier de formule 1-2, tel que décrit ci-dessus, dans lequel:  (i) a compound of formula 1-1, in particular of formula 1-2, as described above, wherein:
- les groupements d'extrémité Ra sont tels que Ri, R2, R3 et R4 sont uniquement 1124 ou 1123 et/ou R15 et Ri6 sont F18, the end groups Ra are such that Ri, R 2 , R 3 and R 4 are only 1124 or 1123 and / or R15 and Ri6 are F18,
- R9 est l'adamantane, ou une cyclodextrine, et R 9 is adamantane, or a cyclodextrin, and
(ii) un dendrimère de multi-fonctionalité comportant  (ii) a multi-functional dendrimer comprising
l'adamantane, lorsque R9 du composé de formule 1-1 , en particulier de formule 1-2, est une cyclodextrine, ou - une cyclodextrine, lorsque R9 du composé de formule 1-1 , en particulier de formule 1-2, est l'adamantane, adamantane, when R 9 of the compound of formula 1-1, in particular of formula 1-2, is a cyclodextrin, or a cyclodextrin, when R 9 of the compound of formula 1-1, in particular of formula 1-2, is adamantane,
comme produit de combinaison, pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps dans le diagnostic de cancers, notamment de micro -métastases, ou autre pathologies évolutives. as a combination product, for simultaneous, separate or spread over time use in the diagnosis of cancers, in particular micro-metastases, or other progressive pathologies.
Un mode de réalisation particulier de l'invention concerne :  A particular embodiment of the invention relates to:
■ le produit contient : ■ the product contains:
(i) un composé de formule I tel que décrit ci-dessus, dans lequel:  (i) a compound of formula I as described above, wherein:
- les groupements d'extrémité Ra sont tels que Ri, R2, R3 et R4 sont uniquement 1124 ou 1123 et/ou R15 et Ri6 sont F18, the end groups Ra are such that Ri, R 2 , R 3 and R 4 are only 1124 or 1123 and / or R 15 and Ri 6 are F 18,
- R9 est l'avidine, la streptavidine ou la biotine, et  R9 is avidin, streptavidin or biotin, and
(ii) un dendrimère de multi-fonctionalité comportant éventuellement  (ii) a multi-functional dendrimer possibly comprising
■ la biotine, lorsque R9 du composé de formule I est l'avitine ou la streptavidine, ou ■ Biotin, when R9 of the compound of formula I is avitin or streptavidin, or
■ l'avidine ou la streptavidine, lorsque R9 du composé de formule I est la biotine, ou ■ avidin or streptavidin, when R9 of the compound of formula I is biotin, or
■ le produit contient : ■ the product contains:
(i) un composé de formule I tel que décrit ci-dessus, dans lequel:  (i) a compound of formula I as described above, wherein:
- les groupements d'extrémité Ra sont tels que Ri, R2, R3 et R4 sont uniquement 1124 ou 1123 et/ou R15 et Ri6 sont F18, the end groups Ra are such that Ri, R 2 , R 3 and R 4 are only 1124 or 1123 and / or R 15 and Ri 6 are F 18,
- R9 est l'adamantane, ou une cyclodextrine, et  R9 is adamantane, or a cyclodextrin, and
(ii) un dendrimère de multi-fonctionalité comportant  (ii) a multi-functional dendrimer comprising
l'adamantane, lorsque R9 du composé de formule I est une cyclodextrine, ou adamantane, when R9 of the compound of formula I is a cyclodextrin, or
- une cyclodextrine, lorsque R9 du composé de formule I est l'adamantane, comme produit de combinaison, pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps dans le diagnostic de cancers, notamment de micro -métastases, ou autre pathologies évolutives. - A cyclodextrin, when R9 of the compound of formula I is adamantane, as a combination product, for simultaneous use, separated or spread over time in the diagnosis of cancers, including micro-metastases, or other progressive pathologies.
La présente invention a également pour objet un composé de formule 1-1 , en particulier de formule 1-2, tel que décrit ci-dessus, comportant les groupements d'extrémité Rai, dans lequel Ri, R2, R3 et R4 sont de l'iode radioactif, pour son utilisation en tant que médicament pour le traitement de cancers, ou autre pathologies évolutives. The subject of the present invention is also a compound of formula 1-1, in particular of formula 1-2, as described above, comprising the end groups Rai, in which R 1, R 2 , R 3 and R 4 are from radioactive iodine, for its use as a drug for the treatment of cancers, or other progressive pathologies.
La présente invention a également pour objet un composé de formule I tel que décrit ci-dessus, comportant les groupements d'extrémité Ral s dans lequel Ri, R2, R3 et R4 sont de l'iode radioactif, pour son utilisation en tant que médicament pour le traitement de cancers, ou autre pathologies évolutives. The subject of the present invention is also a compound of formula I as described above, comprising the end groups Ra ls in which R 1, R 2 , R 3 and R 4 are from radioactive iodine, for its use as a drug for the treatment of cancers, or other progressive pathologies.
Plus particulièrement, l'invention concerne un composé de formule 1-1, en particulier de formule 1-2, pour son utilisation en tant que médicament dans la curiethérapie ou la radiothérapie interne ou ciblée, ou vectorisée.  More particularly, the invention relates to a compound of formula 1-1, in particular of formula 1-2, for use as a medicament in brachytherapy or internal or targeted radiotherapy, or vectorized.
Plus particulièrement, l'invention concerne un composé de formule I pour son utilisation en tant que médicament dans la curiethérapie ou la radiothérapie interne ou ciblée, ou vectorisée.  More particularly, the invention relates to a compound of formula I for use as a drug in brachytherapy or internal or targeted radiotherapy, or vectorized.
On entend par « curiethérapie » une thérapie obtenue par introduction de la source radioactive à l'intérieur ou au contact de la zone à traiter.  The term "brachytherapy" means a therapy obtained by introducing the radioactive source into or in contact with the area to be treated.
On entend par « radiothérapie interne ou ciblée » une thérapie dont la source radioactive non scellée, sous forme liquide ou de gélule, est injectable ou administrée par voie orale et va se fixer préférentiellement sur les cellules cibles.  The term "internal or targeted radiotherapy" means a therapy whose unsealed radioactive source, in liquid or capsule form, is injectable or administered orally and will preferentially bind to the target cells.
Dans un mode de réalisation particulier, l'invention concerne un composé de formule 1-1, en particulier de formule 1-2, tel que décrit ci-dessus, comportant les groupements d'extrémité Ral s dans lequel Ri, R2, R3 et R4 sont entièrement 1131 ou entièrement 1125, pour son utilisation en tant que médicament pour le traitement de cancers, ou autre pathologies évolutives. In a particular embodiment, the invention relates to a compound of formula 1-1, in particular of formula 1-2, as described above, comprising the end groups Ra ls in which R 1, R 2 , R 3 and R 4 are entirely 1131 or fully 1125, for use as a medicine for the treatment of cancers, or other progressive pathologies.
Dans un mode de réalisation particulier, l'invention concerne un composé de formule I tel que décrit ci-dessus, comportant les groupements d'extrémité Rai, dans lequel Ri, R2, R3 et R4 sont entièrement 1131 ou entièrement 1125, pour son utilisation en tant que médicament pour le traitement de cancers, ou autre pathologies évolutives. In a particular embodiment, the invention relates to a compound of formula I as described above, comprising the end groups Rai, in which R 1, R 2 , R 3 and R 4 are entirely 1131 or entirely 1125, for its use as a medicine for the treatment of cancers, or other progressive pathologies.
Dans un mode de réalisation particulier, l'invention concerne un composé de formule I tel que décrit ci-dessus, comportant les groupements d'extrémité Ral s dans lequel Ri, R2, R3 et R4 sont entièrement 1131 ou entièrement 1125, pour son utilisation en tant que médicament pour le traitement de cancers, ou autre pathologies évolutives. In a particular embodiment, the invention relates to a compound of formula I as described above, comprising the end groups Ra ls in which R 1, R 2 , R 3 and R 4 are entirely 1131 or entirely 1125, for its use as a medicine for the treatment of cancers, or other progressive pathologies.
La présente invention concerne également :  The present invention also relates to:
■ un produit contenant:  ■ a product containing:
(i) un composé de formule 1-1, en particulier de formule 1-2, tel que décrit ci-dessus, dans lequel:  (i) a compound of formula 1-1, in particular of formula 1-2, as described above, wherein:
- les groupements d'extrémité Ra sont tels que Ri, R2, R3 et R4 sont de l'iode radioactif et the end groups Ra are such that R 1, R 2 , R 3 and R 4 are radioactive iodine and
- R9 est l'avidine, la streptavidine ou la biotine,  R9 is avidin, streptavidin or biotin,
(ii) un dendrimère de multifonctionnalité comportant éventuellement ■ la biotine, lorsque R9 du composé de formule 1-1 , en particulier de formule 1-2, est l'avitine ou la streptavidine, ou (ii) a multifunctionality dendrimer with possibly ■ biotin when R9 of the compound of formula 1-1, in particular of formula 1-2, is avitine or streptavidin, or
■ l'avidine ou la streptavidine, lorsque R9 du composé de formule 1-1 , en particulier de formule 1-2, est la biotine, ou ■ avidin or streptavidin, when R9 of the compound of formula 1-1, in particular of formula 1-2 is biotin, or
" un produit contenant:  "a product containing:
■ (i) un composé de formule 1-1 , en particulier de formule 1-2, tel que décrit ci-dessus, dans lequel: ■ (i) a compound of formula 1-1, in particular of formula 1-2 as described above, wherein:
- les groupements d'extrémité Ra sont tels que Ri, R2, R3 et R4 sont de l'iode radioactif et the end groups Ra are such that R 1, R 2 , R 3 and R 4 are radioactive iodine and
- R9 est l'adamantane ou une cyclodextrine,  R9 is adamantane or a cyclodextrin,
(ii) un dendrimère de multifonctionnalité comportant éventuellement  (ii) a multifunctionality dendrimer with possibly
l'adamantane, lorsque R9 du composé de formule 1-1 , en particulier de formule 1-2, est une cyclodextrine, ou adamantane, when R 9 of the compound of formula 1-1, in particular of formula 1-2, is a cyclodextrin, or
- une cyclodextrine, lorsque R9 du composé de formule 1-1 , en particulier de formule 1-2, est l'adamantane, a cyclodextrin, when R 9 of the compound of formula 1-1, in particular of formula 1-2, is adamantane,
comme produit de combinaison, pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps en thérapie des cancers, notamment des micro -métastases, ou autre pathologies évolutives.  as a combination product, for simultaneous, separate or spread over time use in cancer therapy, especially micro-metastases, or other progressive pathologies.
La présente invention concerne également :  The present invention also relates to:
■ un produit contenant:  ■ a product containing:
(i) un composé de formule I tel que décrit ci-dessus, dans lequel:  (i) a compound of formula I as described above, wherein:
- les groupements d'extrémité Ra sont tels que Ri, R2, R3 et R4 sont de l'iode radioactif et the end groups Ra are such that R 1, R 2 , R 3 and R 4 are radioactive iodine and
- R9 est l'avidine, la streptavidine ou la biotine,  R9 is avidin, streptavidin or biotin,
(ii) un dendrimère de multifonctionnalité comportant éventuellement  (ii) a multifunctionality dendrimer with possibly
■ la biotine, lorsque R9 du composé de formule I est l'avitine ou la streptavidine, ou ■ Biotin, when R9 of the compound of formula I is avitin or streptavidin, or
■ l'avidine ou la streptavidine, lorsque R9 du composé de formule I est la biotine, ou ■ avidin or streptavidin, when R9 of the compound of formula I is biotin, or
■ un produit contenant:  ■ a product containing:
■ (i) un composé de formule I tel que décrit ci-dessus, dans lequel: ■ (i) a compound of formula I as described above, wherein:
- les groupements d'extrémité Ra sont tels que Ri, R2, R3 et R4 sont de l'iode radioactif et the end groups Ra are such that R 1, R 2 , R 3 and R 4 are radioactive iodine and
- R9 est l'adamantane ou une cyclodextrine, (ii) un dendrimère de multifonctionnalité comportant éventuellement l'adamantane, lorsque R9 du composé de formule I est une cyclodextrine, ouR9 is adamantane or a cyclodextrin, (ii) a multifunctional dendrimer optionally comprising adamantane, when R 9 of the compound of formula I is a cyclodextrin, or
- une cyclodextrine, lorsque R9 du composé de formule I est l'adamantane, comme produit de combinaison, pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps en thérapie des cancers, notamment des micro -métastases, ou autre pathologies évolutives. - A cyclodextrin, when R 9 of the compound of formula I is adamantane, as a combination product, for simultaneous use, separate or spread over time in cancer therapy, including micro-metastases, or other progressive pathologies.
Un mode de réalisation particulier de l'invention concerne :  A particular embodiment of the invention relates to:
■ un produit contient:  ■ a product contains:
(i) un composé de formule 1-1 , en particulier de formule 1-2, tel que décrit ci-dessus, dans lequel :  (i) a compound of formula 1-1, in particular of formula 1-2, as described above, wherein:
- les groupements d'extrémité Rai sont tels que Ri, R2, R3 et R4 sont uniquement 1131 ou uniquement 1125 , et the end groups Rai are such that Ri, R 2 , R 3 and R 4 are only 1131 or only 1125, and
- R9 est l'avidine, la streptavidine ou la biotine, R 9 is avidin, streptavidin or biotin,
(ii) un dendrimère de multifonctionnalité comportant éventuellement  (ii) a multifunctionality dendrimer with possibly
■ la biotine, lorsque R9 du composé de formule 1-1 , en particulier de formule 1-2, est l'avitine ou la streptavidine, ou ■ biotin, when R 9 of the compound of formula 1-1, in particular of formula 1-2, is avitine or streptavidin, or
■ l'avidine ou la streptavidine, lorsque R9 du composé de formule 1-1 , en particulier de formule 1-2, est la biotine, ou ■ avidin or streptavidin, when R 9 of the compound of formula 1-1, in particular of formula 1-2 is biotin, or
■ un produit contenant: ■ a product containing:
(i) un composé de formule 1-1 , en particulier de formule 1-2, tel que décrit ci-dessus, dans lequel :  (i) a compound of formula 1-1, in particular of formula 1-2, as described above, wherein:
- les groupements d'extrémité Rai sont tels que Ri, R2, R3 et R4 sont uniquement 1131 ou uniquement 1125 , et the end groups Rai are such that Ri, R 2 , R 3 and R 4 are only 1131 or only 1125, and
- R9 est l'adamantane ou une cyclodextrine, R 9 is adamantane or a cyclodextrin,
(ii) un dendrimère de multifonctionnalité comportant éventuellement  (ii) a multifunctionality dendrimer with possibly
l'adamantane, lorsque R9 du composé de formule 1-1 , en particulier de formule 1-2, est une cyclodextrine, ou adamantane, when R 9 of the compound of formula 1-1, in particular of formula 1-2, is a cyclodextrin, or
- une cyclodextrine, lorsque R9 du composé de formule 1-1 , en particulier de formule 1-2, est l'adamantane, comme produit de combinaison, pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps en thérapie des cancers, notamment des micro -métastases, ou autre pathologies évolutives. a cyclodextrin, when R 9 of the compound of formula 1-1, in particular of formula 1-2, is adamantane, as a combination product, for a simultaneous, separate or spread over time use in cancer therapy, in particular micro-metastases, or other progressive pathologies.
Un mode de réalisation particulier de l'invention concerne : ■ un produit contient: A particular embodiment of the invention relates to: ■ a product contains:
(i) un composé de formule I tel que décrit ci-dessus, dans lequel :  (i) a compound of formula I as described above, wherein:
- les groupements d'extrémité Rai sont tels que Ri, R2, R3 et R4 sont uniquement 1131 ou uniquement 1125 , et the end groups Rai are such that Ri, R 2 , R 3 and R 4 are only 1131 or only 1125, and
- R9 est l'avidine, la streptavidine ou la biotine, R 9 is avidin, streptavidin or biotin,
(ii) un dendrimère de multifonctionnalité comportant éventuellement  (ii) a multifunctionality dendrimer with possibly
■ la biotine, lorsque R9 du composé de formule I est l'avitine ou la streptavidine, ou ■ biotin, when R 9 of the compound of formula I is avitine or streptavidin, or
■ l'avidine ou la streptavidine, lorsque R9 du composé de formule I est la biotine, ou ■ avidin or streptavidin, when R 9 of the compound of formula I is biotin, or
■ un produit contenant: ■ a product containing:
(i) un composé de formule I tel que décrit ci-dessus, dans lequel :  (i) a compound of formula I as described above, wherein:
- les groupements d'extrémité Rai sont tels que Ri, R2, R3 et R4 sont uniquement 1131 ou uniquement 1125 , et the end groups Rai are such that Ri, R 2 , R 3 and R 4 are only 1131 or only 1125, and
- R9 est l'adamantane ou une cyclodextrine, R 9 is adamantane or a cyclodextrin,
(ii) un dendrimère de multifonctionnalité comportant éventuellement  (ii) a multifunctionality dendrimer with possibly
l'adamantane, lorsque R9 du composé de formule I est une cyclodextrine, ouadamantane, when R 9 of the compound of formula I is a cyclodextrin, or
- une cyclodextrine, lorsque R9 du composé de formule I est l'adamantane, comme produit de combinaison, pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps en thérapie des cancers, notamment des micro -métastases, ou autre pathologies évolutives. - A cyclodextrin, when R 9 of the compound of formula I is adamantane, as a combination product, for simultaneous use, separate or spread over time in cancer therapy, including micro-metastases, or other progressive pathologies.
Ledit produit de combinaison permet d'améliorer la spécificité du traitement et de diminuer les effets secondaires, du fait que le composé radioactif de l'invention est fixé majoritairement sur les cellules cibles, telles que les cellules tumorales, des cellules prolifératives ou inflammatoires, ou des structures vasculaires présentant des tissus tumoraux ou des lésions prolifératives, ou des micro-métastases.  Said combination product makes it possible to improve the specificity of the treatment and to reduce the side effects, because the radioactive compound of the invention is fixed mainly on the target cells, such as tumor cells, proliferative or inflammatory cells, or vascular structures with tumor tissue or proliferative lesions, or micro-metastases.
Le dendrimère de multifonctionnalité peut être administré dans un premier temps afin d'être fixé sur les cellules cibles. Ledit dendrimère non fixé est ensuite éliminé. Le composé radioactif de l'invention est administré dans un second temps dans un délai dépendant du composé et de l'application clinique. A titre d'exemple, 3 heures après, particulièrement 6 heures après, plus particulièrement 12 heures après, encore plus particulièrement 24 heures après, notamment 48 heures après l'administration du dendrimère de multifonctionnalité. La présente invention concerne également un produit contenant: The multifunctionality dendrimer can be administered initially to be fixed on the target cells. Said unbound dendrimer is then removed. The radioactive compound of the invention is administered in a second time in a time dependent on the compound and the clinical application. By way of example, 3 hours later, particularly 6 hours later, more particularly 12 hours later, even more particularly 24 hours later, in particular 48 hours after administration of the multifunctionality dendrimer. The present invention also relates to a product containing:
(i) un composé de formule 1-1 , en particulier de formule 1-2, tel que décrit ci-dessus, dans lequel:  (i) a compound of formula 1-1, in particular of formula 1-2, as described above, wherein:
- les groupements d'extrémité Ra sont tels que Ri, R2, R3 et R4 sont 1124, et the end groups Ra are such that Ri, R 2 , R 3 and R 4 are 1124, and
(ii) un composé de formule 1-1 , en particulier de formule I-2,tel que décrit ci-dessus, dans lequel :  (ii) a compound of formula 1-1, in particular of formula I-2, as described above, wherein:
- les groupements d'extrémité Ra sont tels que Ri, R2, R3 et R4 sont uniquement 1131 ou uniquement 1125, the end groups Ra are such that Ri, R 2 , R 3 and R 4 are only 1131 or only 1125,
le premier et le deuxième composés ayant la même structure dendrimérique, the first and the second compounds having the same dendrimeric structure,
comme produit de combinaison, pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps en thérapie des cancers, notamment des micro -métastases, ou autre pathologies évolutives.  as a combination product, for simultaneous, separate or spread over time use in cancer therapy, especially micro-metastases, or other progressive pathologies.
La présente invention concerne également un produit contenant:  The present invention also relates to a product containing:
(i) un composé de formule I tel que décrit ci-dessus, dans lequel:  (i) a compound of formula I as described above, wherein:
- les groupements d'extrémité Ra sont tels que Ri, R2, R3 et R4 sont 1124, et the end groups Ra are such that Ri, R 2 , R 3 and R 4 are 1124, and
(ii) un composé de formule I tel que décrit ci-dessus, dans lequel :  (ii) a compound of formula I as described above, wherein:
- les groupements d'extrémité Ra sont tels que Ri, R2, R3 et R4 sont uniquement 1131 ou uniquement 1125, the end groups Ra are such that Ri, R 2 , R 3 and R 4 are only 1131 or only 1125,
le premier et le deuxième composés ayant la même structure dendrimérique, the first and the second compounds having the same dendrimeric structure,
comme produit de combinaison, pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps en thérapie des cancers, notamment des micro -métastases, ou autre pathologies évolutives. as a combination product, for simultaneous, separate or spread over time use in cancer therapy, especially micro-metastases, or other progressive pathologies.
Ledit produit de combinaison permet de mettre en œuvre une étude de dosimétrie personnalisée suivie par une curiethérapie ou une radiothérapie ciblée avec une dose parfaitement maîtrisée, par conséquent, de réduire considérablement les effets secondaires liés à la curiethérapie ou la radiothérapie ciblée classique.  Said combination product makes it possible to implement a personalized dosimetry study followed by brachytherapy or targeted radiotherapy with a perfectly controlled dose, thus considerably reducing the side effects related to brachytherapy or conventional targeted radiotherapy.
La présente invention met en disposition également une composition pharmaceutique comprenant comme substance active un composé de formule I tel que décrit ci-dessus et un véhicule pharmaceutiquement acceptable.  The present invention also provides a pharmaceutical composition comprising as active substance a compound of formula I as described above and a pharmaceutically acceptable carrier.
Ledit véhicule pharmaceutiquement acceptable peut être choisi parmi des véhicules pharmaceutiquements acceptables connus de l'homme de métier.  Said pharmaceutically acceptable vehicle may be selected from pharmaceutically acceptable vehicles known to those skilled in the art.
Un agent de contraste, un traceur radioactif, un produit de combinaison ou une composition pharmaceutique selon la présente invention peut être administré(e) par voie intraveineuse, intradermique, intra-artérielle, intra-lymphatique ou voie orale. Une composition pharmaceutique radioactive de la présente invention est susceptible d'être administré à une ou plusieurs doses en fonction du mode d'administration de ladite composition, de la masse de tissu à traiter, telles que la masse tumorale, du volume de distribution et de la dosimétrie estimée préalablement. A contrast agent, a radioactive tracer, a combination product or a pharmaceutical composition according to the present invention can be administered intravenously, intradermally, intra-arterially, intra-lymphatically or orally. A radioactive pharmaceutical composition of the present invention is capable of being administered at one or more doses depending on the mode of administration of said composition, the mass of tissue to be treated, such as the tumor mass, the volume of distribution and dosimetry previously estimated.
Dans un mode de réalisation, une composition pharmaceutique de la présente invention est susceptible d'être administrée à une activité radioactive de 1 à 40 MBq/kg, particulièrement 1 à 20 MBq/kg, plus particulièrement 1 à 15 MBq/kg, notamment 1 à 10 MBq/kg de poids corporel en cas de curiethérapie ou par injection intratumorale.  In one embodiment, a pharmaceutical composition of the present invention is capable of being administered to a radioactive activity of 1 to 40 MBq / kg, particularly 1 to 20 MBq / kg, more preferably 1 to 15 MBq / kg, especially 1 at 10 MBq / kg body weight for brachytherapy or intratumoral injection.
Dans un autre mode de réalisation, une composition pharmaceutique de la présente invention est susceptible d'être administrée à une activité radioactive de 1 à 50 MBq/kg, particulièrement 1 à 20 MBq/kg, plus particulièrement 1 à 15 MBq/kg, encore plus particulièrement 1 à 10 MBq/kg, notamment 1 à 5 MBq/kg de poids corporel en cas de radiothérapie ciblée ou par injection systémique.  In another embodiment, a pharmaceutical composition of the present invention is capable of being administered to a radioactive activity of 1 to 50 MBq / kg, particularly 1 to 20 MBq / kg, more preferably 1 to 15 MBq / kg, still more particularly 1 to 10 MBq / kg, in particular 1 to 5 MBq / kg of body weight in the case of targeted radiotherapy or by systemic injection.
Ladite composition pharmaceutique radioactive peut être formulée sous forme solide, telle que des gélules, des pilules, des comprimés, des ovules, des suppositoires, ou sous forme liquide, telle que des solutions injectables ou buvables, des suspensions injectables ou buvables.  Said radioactive pharmaceutical composition may be formulated in solid form, such as capsules, pills, tablets, eggs, suppositories, or in liquid form, such as injectable or drinkable solutions, injectable or drinkable suspensions.
La présente invention met en disposition également un dendrimère synthétisé à partir de l'acide aspartique et d'OEG-thyroxine.  The present invention also provides a dendrimer synthesized from aspartic acid and OEG-thyroxine.
Dans un mode de réalisation, l'invention concerne un dendrimère de génération n, n > 1 , ledit dendrimère comportant:  In one embodiment, the invention relates to a generation dendrimer n, n> 1, said dendrimer comprising:
(a) un cœur représenté par la formule A'(i):  (a) a heart represented by the formula A '(i):
(Formule A'(i))
Figure imgf000071_0001
(Formula A '(i))
Figure imgf000071_0001
dans laquelle :  in which :
- Rio est un -H ou un groupe protecteur d'amine, notamment un groupe Fmoc,  Rio is a -H or an amine protecting group, especially a Fmoc group,
- u est égal à 0 ou 1 ,  u is equal to 0 or 1,
- v est un entier naturel compris de 1 à 7 ;  - v is a natural integer from 1 to 7;
(b) des groupements d'extrémité Ra choisis parmi  (b) Ra end groups selected from
(i) le groupement d'extrémité de formule Rai
Figure imgf000072_0001
(i) the end group of formula Rai
Figure imgf000072_0001
dans laquelle : in which :
- Ri, R2, R3 et R4, représentent I, R 1, R 2 , R 3 and R 4 represent I,
NHBoc NHBoc
- R5 représente -NHBoc ou ~( " R 5 represents -NHBoc or ~ ( "
NBoc  NBoc
- 1 représente un entier naturel supérieur à 0 et inférieur à 15, ou  - 1 represents a natural integer greater than 0 and less than 15, or
(ii) le groupement d'extrémité de formule Ra2 (ii) the end group of formula Ra 2
Figure imgf000072_0002
dans laquelle :
Figure imgf000072_0002
in which :
- R15, Rie représentent F ou -N02, Cl, Br, CH2OMs, CH2OTs, CH2Br ou CH2C1, - R15, Rie represent F or -N0 2 , Cl, Br, CH 2 OMs, CH 2 OTs, CH 2 Br or CH 2 C1,
NHBoc NHBoc
R5 représente -NHBoc ou ~(" — ^ R 5 represents -NHBoc or ~ ( " - ^
NBoc  NBoc
- 1 représente un entier naturel supérieur à 0 et inférieur à 15;  - 1 represents a natural integer greater than 0 and less than 15;
(iii) le groupement d'extrémité de formule Ra3 (iii) the end group of formula Ra 3
Figure imgf000072_0003
R. dans laquelle :
Figure imgf000072_0003
R. in which:
- R15, R16 représentent F ou -N02, Cl, Br, CH2OMs, CH2OTs, CH2Br ou CH2C1 NHBoc R 15 , R 16 represent F or -NO 2 , Cl, Br, CH 2 OMs, CH 2 OTs, CH 2 Br or CH 2 C1 NHBoc
- R5 représente -NHBoc ou ~(~ ^ - R 5 represents -NHBoc or ~ ( ~ ^
NBoc  NBoc
- 1 représente un entier naturel supérieur à 0 et inférieur à 15;  - 1 represents a natural integer greater than 0 and less than 15;
(c) et lorsque ledit dendrimère n'est pas de la première génération, ledit dendreimère comportant également des dendrons représentés par la formule B' :  (c) and when said dendrimer is not of the first generation, said dendimer also comprising dendrons represented by the formula B ':
(Formule B')
Figure imgf000073_0001
(Formula B ')
Figure imgf000073_0001
dans laquelle :  in which :
- u est égal à 0 ou 1 ,  u is equal to 0 or 1,
- v est un entier naturel compris de 1 à 7 ;  - v is a natural integer from 1 to 7;
ledit dendrimère de génération n, n>l, comportant n-1 rangs de dendrons,  said generation dendrimer n, n> 1, having n-1 ranks of dendrons,
* le cœur de formule A étant tel que :  the heart of formula A being such that:
- les deux groupes carbonyle dudit cœur sont liés :  the two carbonyl groups of the said core are linked:
(i) soit au groupe aminé d'un groupement d'extrémité représenté par Ra, lorsque ledit dendrimère est de la génération un ; ou  (i) the amino group of an end group represented by Ra, when said dendrimer is of generation one; or
(ii) soit au groupe aminé d'un dendron du premier rang dudit dendrimère, lorsque ledit dendrimère n'est pas de la génération un, ou  (ii) either to the amino group of a dendron of the first rank of said dendrimer, when said dendrimer is not of the generation one, or
(iii) soit à un groupe -OH, à condition que les deux groupes carbonyles dudit cœur ne soient pas liés tous deux à un groupe -OH, et  (iii) either to an -OH group, provided that the two carbonyl groups of said core are not both bonded to an -OH group, and
* le groupement d'extrémité Ra étant tel que :  the end group Ra being such that:
- le groupe aminé dudit groupement d'extrémité est lié :  the amino group of said end group is linked:
(i) soit à un groupement carbonyle du cœur, lorsque ledit dendrimère est de la génération un ; ou  (i) to a carbonyl group of the heart, when said dendrimer is of generation one; or
(ii) soit à un groupe carbonyle d'un dendron du dernier rang (rang n-1) dudit dendrimère, lorsque ledit dendrimère n'est pas de la génération un, et  (ii) either a carbonyl group of a last rank dendron (rank n-1) of said dendrimer, when said dendrimer is not of generation one, and
* un dendron de formule B et de rang m étant tel que: * a dendron of formula B and of rank m being such that:
- le groupement aminé dudit dendron de rang m est lié :  the amino grouping of said dendron of rank m is linked to:
- soit à un groupe carbonyle du cœur, lorsque ledit dendron est de premier rang - soit à un groupe carbonyle d'un dendron de rang précédent m-1 , lorsque ledit dendron est de rang supérieur à 1 ; or to a carbonyl group of the heart, when said dendron is of first rank or to a carbonyl group of a dendron of preceding rank m-1, when said dendron is of rank greater than 1;
- les deux groupes carbonyle dudit dendron sont liés :  the two carbonyl groups of said dendron are linked:
- soit au groupe aminé d'un groupement d'extrémité Ra, lorsque ledit dendron est de dernier rang,  or to the amino group of an end group Ra, when said dendron is of last rank,
- soit au groupe aminé d'un dendron du rang suivant m+1, lorsque ledit dendron n'est pas de dernier rang,  or to the amino group of a dendron of the following rank m + 1, when said dendron is not of last rank,
- soit à un groupe -OH, à condition que les groupes carbonyles dudit dendrimère ne soient pas tous liés à un groupe -OH.  or to an -OH group, provided that the carbonyl groups of the said dendrimer are not all bonded to an -OH group.
Dans un mode de réalisation, l'invention concerne un dendrimère de génération n, n In one embodiment, the invention relates to a generation dendrimer n, n
> 1 , ledit dendrimère comportant: > 1, said dendrimer comprising:
(a) un cœur représenté par la formule A(i) :  (a) a heart represented by the formula A (i):
(Formule A(i))(Form A (i))
Figure imgf000074_0001
dans laquelle Rio est un -H ou un groupe protecteur d'amine, notamment un groupe Fmoc, (b) des groupements d'extrémité Ra choisis parmi
Figure imgf000074_0001
wherein Rio is -H or an amine protecting group, especially a Fmoc group, (b) end groups Ra selected from
(i) le groupement d'extrémité de formule Rai  (i) the end group of formula Rai
Figure imgf000074_0002
Figure imgf000074_0002
dans laquelle :  in which :
- Ri, R2, R3 et R4, représentent I, Boc R 1, R 2 , R 3 and R 4 represent I, Boc
- R5 représente -NHBoc ou- R 5 represents -NHBoc or
Figure imgf000074_0003
Figure imgf000074_0003
- 1 représente un entier naturel supérieur à 0 et inférieur à 7, ou  - 1 represents a natural integer greater than 0 and less than 7, or
(ii) le groupement d'extrémité de formule Ra2
Figure imgf000075_0001
dans laquelle : (ii) the end group of formula Ra 2
Figure imgf000075_0001
in which :
- Ris, Rie représentent F ou -N02, Cl, Br, CH2OMs, CH2OTs, CH2Br ou CH2C1, Boc - Ris, Rie represent F or -N0 2 , Cl, Br, CH 2 OMs, CH 2 OTs, CH 2 Br or CH 2 C1, Boc
- R5 représente -NHBoc ou- R 5 represents -NHBoc or
Figure imgf000075_0002
Figure imgf000075_0002
- 1 représente un entier naturel supérieur à 0 et inférieur à 7 ;  - 1 represents a natural integer greater than 0 and less than 7;
(c) et lorsque ledit dendrimère n'est pas de la première génération, ledit dendreimère comportant également des dendrons représentés par la formule B :  (c) and when said dendrimer is not of the first generation, said dendimer also comprising dendrons represented by the formula B:
(Formule B)(Form B)
Figure imgf000075_0003
ledit dendrimère de génération n, n>l, comportant n-1 rangs de dendrons,
Figure imgf000075_0003
said generation dendrimer n, n> 1, having n-1 ranks of dendrons,
* le cœur de formule A étant tel que :  the heart of formula A being such that:
- les deux groupes carbonyle dudit cœur sont liés :  the two carbonyl groups of the said core are linked:
(i) soit au groupe aminé d'un groupement d'extrémité représenté par Ra, lorsque ledit dendrimère est de la génération un ; ou  (i) the amino group of an end group represented by Ra, when said dendrimer is of generation one; or
(ii) soit au groupe aminé d'un dendron du premier rang dudit dendrimère, lorsque ledit dendrimère n'est pas de la génération un, ou  (ii) either to the amino group of a dendron of the first rank of said dendrimer, when said dendrimer is not of the generation one, or
(iii) soit à un groupe -OH, à condition que les deux groupes carbonyles dudit cœur ne soient pas liés tous deux à un groupe -OH, et  (iii) either to an -OH group, provided that the two carbonyl groups of said core are not both bonded to an -OH group, and
* le groupement d'extrémité Ra étant tel que :  the end group Ra being such that:
- le groupe aminé dudit groupement d'extrémité est lié :  the amino group of said end group is linked:
(i) soit à un groupement carbonyle du cœur, lorsque ledit dendrimère est de la génération un ; ou  (i) to a carbonyl group of the heart, when said dendrimer is of generation one; or
(ii) soit à un groupe carbonyle d'un dendron du dernier rang (rang n-1) dudit dendrimère, lorsque ledit dendrimère n'est pas de la génération un, et * un dendron de formule B et de rang m étant tel que: (ii) either a carbonyl group of a last rank dendron (rank n-1) of said dendrimer, when said dendrimer is not of generation one, and * a dendron of formula B and of rank m being such that:
- le groupement aminé dudit dendron de rang m est lié :  the amino grouping of said dendron of rank m is linked to:
- soit à un groupe carbonyle du cœur, lorsque ledit dendron est de premier rang or to a carbonyl group of the heart, when said dendron is of first rank
- soit à un groupe carbonyle d'un dendron de rang précédent m-1 , lorsque ledit dendron est de rang supérieur à 1 ; or to a carbonyl group of a dendron of preceding rank m-1, when said dendron is of rank greater than 1;
- les deux groupes carbonyle dudit dendron sont liés :  the two carbonyl groups of said dendron are linked:
- soit au groupe aminé d'un groupement d'extrémité Ra, lorsque ledit dendron est de dernier rang,  or to the amino group of an end group Ra, when said dendron is of last rank,
- soit au groupe aminé d'un dendron du rang suivant m+1, lorsque ledit dendron n'est pas de dernier rang,  or to the amino group of a dendron of the following rank m + 1, when said dendron is not of last rank,
- soit à un groupe -OH, à condition que les groupes carbonyles dudit dendrimère ne soient pas tous liés à un groupe -OH.  or to an -OH group, provided that the carbonyl groups of the said dendrimer are not all bonded to an -OH group.
Dans un mode de réalisation plus particulier, l'invention concerne un dendrimère de génération n, n > 1, ledit dendrimère comportant:  In a more particular embodiment, the invention relates to a generation dendrimer n, n> 1, said dendrimer comprising:
(a) un cœur représenté par la formule A'(i) telle que décrite ci-dessus,  (a) a core represented by the formula A '(i) as described above,
(b) des groupements d'extrémité Ra tels décrits ci-dessus, et  (b) end groups Ra as described above, and
(c) et lorsque ledit dendrimère n'est pas de la génération un, ledit dendrimère comportant également des dendrons représentés par la formule B' :  (c) and when said dendrimer is not of the one generation, said dendrimer also comprising dendrons represented by the formula B ':
(Formule B')
Figure imgf000076_0001
(Formula B ')
Figure imgf000076_0001
dans laquelle :  in which :
- u est égal à 0 ou 1 ,  u is equal to 0 or 1,
- v est un entier naturel compris de 1 à 7 ;  - v is a natural integer from 1 to 7;
ledit dendrimère de génération n, n>l, comportant n-1 rangs de dendrons,  said generation dendrimer n, n> 1, having n-1 ranks of dendrons,
* le cœur de formule A étant tel que :  the heart of formula A being such that:
- les deux groupes carbonyle dudit cœur sont liés tous:  the two carbonyl groups of the said core are all linked:
(i) soit au groupe aminé d'un groupement d'extrémité représenté par Ra, lorsque ledit dendrimère est de la génération un ; ou  (i) the amino group of an end group represented by Ra, when said dendrimer is of generation one; or
(ii) soit au groupe aminé d'un dendron du premier rang dudit dendrimère, lorsque ledit dendrimère n'est pas de la génération un, et * le groupement d'extrémité Ra étant tel que : (ii) either to the amino group of a dendron of the first rank of said dendrimer, when said dendrimer is not of generation one, and the end group Ra being such that:
- le groupe aminé dudit groupement d'extrémité est lié :  the amino group of said end group is linked:
(i) soit à un groupement carbonyle du cœur, lorsque ledit dendrimère est de la génération une ; ou  (i) a carbonyl group of the heart, when said dendrimer is of the one generation; or
(ii) soit à un groupe carbonyle d'un dendron du dernier rang (rang n-1) dudit dendrimère, lorsque ledit dendrimère n'est pas de la génération un, et  (ii) either a carbonyl group of a last rank dendron (rank n-1) of said dendrimer, when said dendrimer is not of generation one, and
* un dendron de formule B étant tel que: a dendron of formula B being such that:
- le groupement aminé dudit dendron de rang m est lié :  the amino grouping of said dendron of rank m is linked to:
- soit à un groupe carbonyle du cœur, lorsque ledit dendron est de premier rang or to a carbonyl group of the heart, when said dendron is of first rank
- soit à un groupe carbonyle d'un dendron de rang précédent m-1 , lorsque ledit dendron est de rang supérieur à 1 ; or to a carbonyl group of a dendron of preceding rank m-1, when said dendron is of rank greater than 1;
- les deux groupes carbonyles dudit dendron sont liés tous :  the two carbonyl groups of the said dendron are all linked together:
- soit au groupe aminé d'un groupement d'extrémité Ra, lorsque ledit dendron est de dernier rang,  or to the amino group of an end group Ra, when said dendron is of last rank,
- soit au groupe aminé d'un dendron du rang suivant m+1, lorsque ledit dendron n'est pas de dernier rang.  or to the amino group of a dendron of the following rank m + 1, when said dendron is not of last rank.
Dans un mode de réalisation plus particulier, l'invention concerne un dendrimère de génération n, n > 1, ledit dendrimère comportant:  In a more particular embodiment, the invention relates to a generation dendrimer n, n> 1, said dendrimer comprising:
(a) un cœur représenté par la formule A(i) telle que décrite ci-dessus,  (a) a core represented by the formula A (i) as described above,
(b) des groupements d'extrémité Ra tels décrits ci-dessus, et  (b) end groups Ra as described above, and
(c) et lorsque ledit dendrimère n'est pas de la génération un, ledit dendrimère comportant également des dendrons représentés par la formule B :  (c) and when said dendrimer is not of the one generation, said dendrimer also comprising dendrons represented by the formula B:
(Formule B)(Form B)
Figure imgf000077_0001
ledit dendrimère de génération n, n>l, comportant n-1 rangs de dendrons,
Figure imgf000077_0001
said generation dendrimer n, n> 1, having n-1 ranks of dendrons,
* le cœur de formule A étant tel que :  the heart of formula A being such that:
- les deux groupes carbonyle dudit cœur sont liés tous:  the two carbonyl groups of the said core are all linked:
(i) soit au groupe aminé d'un groupement d'extrémité représenté par Ra, lorsque ledit dendrimère est de la génération un ; ou (ii) soit au groupe aminé d'un dendron du premier rang dudit dendrimère, lorsque ledit dendrimère n'est pas de la génération un, et (i) the amino group of an end group represented by Ra, when said dendrimer is of generation one; or (ii) either to the amino group of a dendron of the first rank of said dendrimer, when said dendrimer is not of generation one, and
* le groupement d'extrémité Ra étant tel que : the end group Ra being such that:
- le groupe aminé dudit groupement d'extrémité est lié :  the amino group of said end group is linked:
(i) soit à un groupement carbonyle du cœur, lorsque ledit dendrimère est de la génération une ; ou  (i) a carbonyl group of the heart, when said dendrimer is of the one generation; or
(ii) soit à un groupe carbonyle d'un dendron du dernier rang (rang n-1) dudit dendrimère, lorsque ledit dendrimère n'est pas de la génération un, et  (ii) either a carbonyl group of a last rank dendron (rank n-1) of said dendrimer, when said dendrimer is not of generation one, and
* un dendron de formule B étant tel que: a dendron of formula B being such that:
- le groupement aminé dudit dendron de rang m est lié :  the amino grouping of said dendron of rank m is linked to:
- soit à un groupe carbonyle du cœur, lorsque ledit dendron est de premier rang or to a carbonyl group of the heart, when said dendron is of first rank
- soit à un groupe carbonyle d'un dendron de rang précédent m-1 , lorsque ledit dendron est de rang supérieur à 1 ; or to a carbonyl group of a dendron of preceding rank m-1, when said dendron is of rank greater than 1;
- les deux groupes carbonyles dudit dendron sont liés tous :  the two carbonyl groups of the said dendron are all linked together:
- soit au groupe aminé d'un groupement d'extrémité Ra, lorsque ledit dendron est de dernier rang,  or to the amino group of an end group Ra, when said dendron is of last rank,
- soit au groupe aminé d'un dendron du rang suivant m+1, lorsque ledit dendron n'est pas de dernier rang.  or to the amino group of a dendron of the following rank m + 1, when said dendron is not of last rank.
Dans un mode de réalisation particulier, l'invention concerne un dendrimère de génération un, ledit dendrimère étant représenté par la formule IH'(i)  In a particular embodiment, the invention relates to a generation dendrimer, said dendrimer being represented by the formula IH '(i)
Formule ΙΙΓ (i)Formula ΙΙΓ (i)
Figure imgf000078_0001
Figure imgf000078_0001
u étant en particulier égal à 1 dans le groupe A'. u being in particular 1 in the group A '.
Dans un mode de réalisation particulier, l'invention concerne un dendrimère de génération un, ledit dendrimère étant représenté par la formule III(i)  In a particular embodiment, the invention relates to a generation dendrimer, said dendrimer being represented by the formula III (i)
Formule III (i)Form III (i)
Figure imgf000078_0002
Figure imgf000078_0002
Dans un autre mode de réalisation particulier, l'invention concerne un dendrimère de génération deux, ledit dendrimère étant représenté par la formule IH'(ii) Formule ΙΙΓ (ii)
Figure imgf000079_0001
In another particular embodiment, the invention relates to a dendrimer of generation two, said dendrimer being represented by the formula IH '(ii) Formula ΙΙΓ (ii)
Figure imgf000079_0001
u étant en particulier égal à 0 dans le groupes A', et à 1 dans les groupes B'. u being in particular 0 in the group A ', and 1 in the groups B'.
Dans un autre mode de réalisation particulier, l'invention concerne un dendrimère de génération deux, ledit dendrimère étant représenté par la formule IH(ii) Formule III (ii)
Figure imgf000079_0002
In another particular embodiment, the invention relates to a dendrimer of generation two, said dendrimer being represented by the formula IH (ii) Formula III (ii)
Figure imgf000079_0002
Dans un autre mode de réalisation particulier, l'invention concerne un dendrimère de génération trois, ledit dendrimère étant représenté par la formule IH'(iii)  In another particular embodiment, the invention relates to a generation dendrimer 3, said dendrimer being represented by the formula IH '(iii)
Formule IH'(iii)
Figure imgf000079_0003
Formula III '(iii)
Figure imgf000079_0003
u étant en particulier égal à 0 dans le groupes A'. u being in particular 0 in the group A '.
Dans un autre mode de réalisation particulier, l'invention concerne un dendrimère de génération trois, ledit dendrimère étant représenté par la formule Ill(iii)  In another particular embodiment, the invention relates to a dendrimer of generation three, said dendrimer being represented by the formula III (iii)
Formule III (iii) Form III (iii)
Figure imgf000079_0004
Figure imgf000079_0004
Plus particulière, la présente invention porte sur les dendrimères suivants:
Figure imgf000080_0001
More particularly, the present invention relates to the following dendrimers:
Figure imgf000080_0001
Figure imgf000081_0001
Figure imgf000081_0001
(Composé 9) (Compound 9)
Figure imgf000082_0001
Figure imgf000083_0001
Figure imgf000082_0001
Figure imgf000083_0001
Un autre aspect de l'invention concerne un procédé de préparation d'un composé de formule Another aspect of the invention relates to a process for preparing a compound of formula
I I
Figure imgf000083_0002
tel que défini ci-dessus,
Figure imgf000083_0002
as defined above,
dans laquelle les groupements dendrimériques RÔ, R7 et R8 sont des groupements dendrimériques identiques, dans lesquels des groupements d'extrémité Ra sont choisis parmi : wherein the dendrimeric groups R O, R 7 and R 8 are identical dendrimeric groups, in which Ra end groups are selected from:
Ral , dans lesquels Ri , R2, R3 et R4 sont de l'iode non radioactif, ou In which R 1, R 2 , R 3 and R 4 are non-radioactive iodine, or
- Ra2, dans lesquels RI 5 et RI 6 sont -N02, Cl, Br, CH2OMs, CH2OTs, CH2Br ou CH2C1, ou Ra 2, in which R 1 and R 6 are -NO 2 , Cl, Br, CH 2 OMs, CH 2 OTs, CH 2 Br or CH 2 C1, or
- Ra3, dans lesquels R15 et Ri6 sont -N02, Cl, Br, CH2OMs, CH2OTs, CH2Br ou CH2C1 - Ra 3, wherein R15 and Ri 6 are -N0 2, Cl, Br, CH 2 OMs, CH 2 OTs, CH 2 Br or CH 2 C1
ledit procédé comprend : said method comprises:
ion entre le composé de formule X  ion between the compound of formula X
Formule X
Figure imgf000083_0003
dans lequel R9 représente un groupe choisi parmi Formula X
Figure imgf000083_0003
wherein R9 represents a group selected from
(i) un H (ii) un agent ciblant permettant de reconnaître une matrice extracellulaire ou des cellules spécifiques ou déterminer l'état métabolique de cellules normales ou tumorales, ledit agent ciblant étant tel qu'un anticorps, un ligand d'un transporteur trans-membranaire, ou un aptamère, ou toute autre molécule biologique ou produite chimiquement, (i) an H (ii) a targeting agent for recognizing an extracellular matrix or specific cells or determining the metabolic state of normal or tumor cells, said targeting agent being such as an antibody, a ligand of a trans-membrane transporter, or a aptamer, or any other biological or chemically produced molecule,
(iii) un fluorophore,  (iii) a fluorophore,
(iv) un agent de reconnaissance d'une molécule spécifique, ledit agent étant susceptible de former un complexe avec ladite molécule spécifique, éventuellement liée à un autre dendrimère, ledit complexe étant notamment le complexe biotine-avidine, un complexe anticorps-antigène, un complexe ligand-récepteur, un oligonucléotide double-brin, ou un complexe adamantane-cyclodextrine,  (iv) an agent for recognizing a specific molecule, said agent being capable of forming a complex with said specific molecule, optionally linked to another dendrimer, said complex being in particular the biotin-avidin complex, an antibody-antigen complex, a ligand-receptor complex, a double-stranded oligonucleotide, or an adamantane-cyclodextrin complex,
(v) un groupe cationique choisi parmi une aminé quaternaire hydrophile,  (v) a cationic group selected from a hydrophilic quaternary amine,
O I I  O I I
(vi) *~ 0Rn , Ru étant un groupe protecteur de l'acide carboxylique, notamment le groupe benzyle, ou (vi) ## STR1 ## where Ru is a protecting group for the carboxylic acid, especially the benzyl group, or
(vii) -CH2-OR12, R12 étant un groupe protecteur de -OH, notamment le groupe OTBDMS, (vii) -CH 2 -OR 12 , R 12 being a -OH protecting group, especially the OTBDMS group,
et un dendrimère, tel que défini ci-dessus, ledit dendrimère étant en quantité suffisante pour assurer la substitution nucléophile de la totalité des atomes de brome présents sur le composé de formule X par ledit dendrimère. and a dendrimer, as defined above, said dendrimer being in sufficient quantity to provide the nucleophilic substitution of all the bromine atoms present on the compound of formula X by said dendrimer.
Un autre aspect de l'invention concerne un procédé de préparation d'un composé de formule I  Another aspect of the invention relates to a process for preparing a compound of formula I
Figure imgf000084_0001
, tel que défini ci-dessus,
Figure imgf000084_0001
as defined above,
dans laquelle les groupements dendrimériques 5, R7 et R8 sont des groupements dendrimériques identiques, dans lesquels des groupements d'extrémité Ra sont choisis parmi : in which the dendrimeric groups 5, R7 and R 8 are identical dendrimeric groups, in which end groups Ra are chosen from:
Ral, dans lesquels Ri, R2, R3 et R4 sont de l'iode non radioactif, ou In which R 1, R 2 , R 3 and R 4 are non-radioactive iodine, or
- Ra2, dans lesquels RI 5 et RI 6 sont -N02, Cl, Br, CH2OMs, CH2OTs, CH2Br ou CH2C1 Ra 2, in which R 1 and R 6 are -NO 2 , Cl, Br, CH 2 OMs, CH 2 OTs, CH 2 Br or CH 2 C1
Ledit procédé comprend :  Said method comprises:
(i) la réaction entre le composé de formule X Formule X
Figure imgf000085_0001
dans lequel R9 représente un groupe choisi parmi (i) the reaction between the compound of formula X Formula X
Figure imgf000085_0001
wherein R9 represents a group selected from
(i) un H  (i) an H
(ii) un agent ciblant permettant de reconnaître une matrice extracellulaire ou des cellules spécifiques ou déterminer l'état métabolique de cellules normales ou tumorales, ledit agent ciblant étant tel qu'un anticorps, un ligand d'un transporteur trans-membranaire, ou un aptamère, ou toute autre molécule biologique ou produite chimiquement,  (ii) a targeting agent for recognizing an extracellular matrix or specific cells or determining the metabolic state of normal or tumor cells, said targeting agent being such as an antibody, a ligand of a trans-membrane transporter, or a aptamer, or any other biological or chemically produced molecule,
(iii) un fluorophore,  (iii) a fluorophore,
(iv) un agent de reconnaissance d'une molécule spécifique, ledit agent étant susceptible de former un complexe avec ladite molécule spécifique, éventuellement liée à un autre dendrimère, ledit complexe étant notamment le complexe biotine-avidine, un complexe anticorps-antigène, un complexe ligand-récepteur, un oligonucléotide double-brin, ou un complexe adamantane-cyclodextrine,  (iv) an agent for recognizing a specific molecule, said agent being capable of forming a complex with said specific molecule, optionally linked to another dendrimer, said complex being in particular the biotin-avidin complex, an antibody-antigen complex, a ligand-receptor complex, a double-stranded oligonucleotide, or an adamantane-cyclodextrin complex,
(v) un groupe cationique choisi parmi une aminé quaternaire hydrophile,  (v) a cationic group selected from a hydrophilic quaternary amine,
O I I  O I I
(vi) ' 0Rn , Ru étant un groupe protecteur de l'acide carboxylique, notamment le groupe benzyle, ou (vi) ## STR1 ## where Ru is a protecting group for the carboxylic acid, especially the benzyl group, or
(vii) -CH2-OR12, R12 étant un groupe protecteur de -OH, notamment le groupe OTBDMS,  (vii) -CH2-OR12, wherein R12 is a -OH protecting group, especially OTBDMS,
et un dendrimère, tel que défini ci-dessus, ledit dendrimère étant en quantité suffisante pour assurer la substitution nucléophile de la totalité des atomes de brome présents sur le composé de formule X par ledit dendrimère. and a dendrimer, as defined above, said dendrimer being in sufficient quantity to provide the nucleophilic substitution of all the bromine atoms present on the compound of formula X by said dendrimer.
La présente invention concerne également un procédé de de préparation d'un composé de formule I  The present invention also relates to a process for the preparation of a compound of formula I
Figure imgf000085_0002
, tel que défini ci-dessus,
Figure imgf000085_0002
as defined above,
dans laquelle les groupements dendrimériques R6 et R7 sont identiques et les groupements dendrimériqeus R7 et R8 correspondent à deux groupements dendrimériques différents l'un de l'autre, dans lesquels des groupements d'extrémité Ra sont choisis parmi : Rai, dans lesquels Ri, R2, R3 et R4 sont de l'iode non radioactif, ouin which the dendrimeric groups R 6 and R 7 are identical and the dendrimer groups R 7 and R 8 correspond to two dendrimeric groups different from each other, in which end groups Ra are chosen from: Rai, wherein R 1, R 2 , R 3 and R 4 are non-radioactive iodine, or
- Ra2, dans lesquels Ri 5 et R16 sont -N02, Cl, Br, CH2OMs, CH2OTs, CH2Br ou CH2C1, ou Ra 2 , in which R 15 and R 16 are -NO 2 , Cl, Br, CH 2 OMs, CH 2 OTs, CH 2 Br or CH 2 C1, or
- Ra3, dans lesquels R15 et Ri6 sont -N02, Cl, Br, CH2OMs, CH2OTs, CH2Br ou CH2C1, - Ra 3, wherein R15 and Ri 6 are -N0 2, Cl, Br, CH 2 OMs, CH 2 OTs, CH 2 Br or CH 2 C1,
ledit procédé comprend:  said method comprises:
(i) la réaction entre le composé de formule X, tel que défini ci-dessus, et un premier dendrimère Di, tel que défini ci-dessus, dans lequel  (i) the reaction between the compound of formula X, as defined above, and a first dendrimer Di, as defined above, wherein
- le groupe Rio sur le cœur du dendrimère est un -H,  - the Rio group on the heart of the dendrimer is a -H,
- des groupements d'extrémité Ra sont choisis parmi :  end groups Ra are chosen from:
- Rai, dans lesquels Ri, R2, R3 et R4 sont de l'iode non radioactif, ou Rai, in which R 1, R 2 , R 3 and R 4 are non-radioactive iodine, or
- Ra2, dans lesquels R15 et Ri6 sont -N02, Cl, Br, CH2OMs, CH2OTs, CH2Br ou CH2C1, ou Ra 2 , in which R 15 and R 16 are -NO 2 , Cl, Br, CH 2 OMs, CH 2 OTs, CH 2 Br or CH 2 C1, or
- Ra3, dans lesquels R15 et Ri6 sont -N02, Cl, Br, CH2OMs, CH2OTs, CH2Br ou CH2Cl Ra 3, in which R 15 and R 16 are -NO 2 , Cl, Br, CH 2 OMs, CH 2 OTs, CH 2 Br or CH 2 Cl
pour obtenir le composé de formule IV, Formule IV
Figure imgf000086_0001
to obtain the compound of formula IV, formula IV
Figure imgf000086_0001
7 , dans laquelle 5 et R7 sont identiques et correspondent au greffage du dendrimère Dl s 7 , in which 5 and R 7 are identical and correspond to the grafting of the dendrimer D ls
le ratio molaire entre le composé de formule X et le premier dendrimère Di étant de 1 :2 à 1 :2,5, the molar ratio between the compound of formula X and the first dendrimer Di being from 1: 2 to 1: 2.5,
(ii) la purification du composé de formule IV obtenu à l'étape (i),  (ii) purifying the compound of formula IV obtained in step (i),
(iii) la réaction entre le composé de formule IV purifié à l'étape (ii) et un deuxième dendrimère D2, tel que défini ci-dessus, dans lequel (iii) the reaction between the compound of formula IV purified in stage (ii) and a second dendrimer D 2 , as defined above, in which
le groupe Rio sur le coeur du dendrimère est un -H,  the Rio group on the heart of the dendrimer is a -H,
- des groupements d'extrémité Ra sont choisis parmi :  end groups Ra are chosen from:
- Rai, dans lesquels Ri, R2, R3 et R4 sont de l'iode non radioactif, ou Rai, in which R 1, R 2 , R 3 and R 4 are non-radioactive iodine, or
- Ra2, dans lesquels R15 et Ri6 sont -N02, Cl, Br, CH2OMs, CH2OTs, CH2Br ou CH2C1, ou Ra 2 , in which R 15 and R 16 are -NO 2 , Cl, Br, CH 2 OMs, CH 2 OTs, CH 2 Br or CH 2 C1, or
- Ra3, dans lesquels R15 et Ri6 sont -N02, Cl, Br, CH2OMs, CH2OTs, CH2Br ou CH2C1, pour obtenir le composé de formule I, dans lequel Rs correspond au greffage du dendrimère D2, - Ra 3, wherein R15 and Ri 6 are -N0 2, Cl, Br, CH 2 OMs, CH 2 OTs, CH 2 Br or CH 2 C1, to obtain the compound of formula I, in which Rs corresponds to the grafting of the D 2 dendrimer,
le ratio molaire entre le composé de formule IV et le deuxième dendrimère D2 étant de 1 : 1 à 1 : 1 ,5. the molar ratio between the compound of formula IV and the second dendrimer D 2 being from 1: 1 to 1: 1, 5.
La présente invention concerne également un procédé de de préparation d'un composé de formule I  The present invention also relates to a process for the preparation of a compound of formula I
Figure imgf000087_0001
, tel que défini ci-dessus,
Figure imgf000087_0001
as defined above,
dans laquelle les groupements dendrimériques R6 et R7 sont identiques et les groupements dendrimériqeus R7 et R8 correspondent à deux groupements dendrimériques différents l'un de l'autre, dans lesquels des groupements d'extrémité Ra sont choisis parmi : in which the dendrimeric groups R 6 and R 7 are identical and the dendrimer groups R 7 and R 8 correspond to two dendrimeric groups different from each other, in which end groups Ra are chosen from:
Rai, dans lesquels Ri, R2, R3 et R4 sont de l'iode non radioactif, ou Rai, wherein R 1, R 2 , R 3 and R 4 are non-radioactive iodine, or
- Ra2, dans lesquels R15 et Ri6 sont -N02, Cl, Br, CH2OMs, CH2OTs, CH2Br ouRa 2 , in which R 15 and R 16 are -NO 2 , Cl, Br, CH 2 OMs, CH 2 OTs, CH 2 Br or
CH2C1. CH 2 C1.
Ledit procédé comprend:  Said method comprises:
(i) la réaction entre le composé de formule X, tel que défini ci-dessus, et un premier dendrimère Di, tel que défini ci-dessus, dans lequel  (i) the reaction between the compound of formula X, as defined above, and a first dendrimer Di, as defined above, wherein
- le groupe Rio sur le cœur du dendrimère est un -H,  - the Rio group on the heart of the dendrimer is a -H,
- des groupements d'extrémité Ra sont choisis parmi :  end groups Ra are chosen from:
- Rai, dans lesquels Ri, R2, R3 et R4 sont de l'iode non radioactif, ou Rai, in which R 1, R 2 , R 3 and R 4 are non-radioactive iodine, or
- Ra2, dans lesquels R15 et Ri6 sont -N02, C1, Br, CH2OMs, CH2OTs, CH2Br ou CH2C1, Ra 2 , in which R 15 and R 16 are -NO 2 , Cl, Br, CH 2 OMs, CH 2 OTs, CH 2 Br or CH 2 C1,
pour obtenir le composé de formule IV,  to obtain the compound of formula IV,
Formule IV
Figure imgf000087_0002
, dans laquelle 5 et R7 sont identiques et correspondent au greffage du dendrimère Dl s Form IV
Figure imgf000087_0002
in which 5 and R 7 are identical and correspond to the grafting of the dendrimer D ls
le ratio molaire entre le composé de formule X et le premier dendrimère Di étant de 1 :2 à 1 :2,5, the molar ratio between the compound of formula X and the first dendrimer Di being from 1: 2 to 1: 2.5,
(ii) la purification du composé de formule IV obtenu à l'étape (i), (iii) la réaction entre le composé de formule IV purifié à l'étape (ii) et un deuxième dendrimère D2, tel que défini ci-dessus, dans lequel (ii) purifying the compound of formula IV obtained in step (i), (iii) the reaction between the compound of formula IV purified in stage (ii) and a second dendrimer D 2 , as defined above, in which
le groupe Rio sur le coeur du dendrimère est un -H,  the Rio group on the heart of the dendrimer is a -H,
- des groupements d'extrémité Ra sont choisis parmi :  end groups Ra are chosen from:
- Rai, dans lesquels Ri, R2, R3 et R4 sont de l'iode non radioactif, ou Rai, in which R 1, R 2 , R 3 and R 4 are non-radioactive iodine, or
- Ra2, dans lesquels Ri 5 et R16 sont -N02, Cl, Br, CH2OMs, CH2OTs, CH2Br ouRa 2 , in which R 15 and R 16 are -NO 2 , Cl, Br, CH 2 OMs, CH 2 OTs, CH 2 Br or
CH2C1 CH 2 C1
pour obtenir le composé de formule I, dans lequel Rs correspond au greffage du dendrimère D2, to obtain the compound of formula I, in which Rs corresponds to the grafting of the D 2 dendrimer,
le ratio molaire entre le composé de formule IV et le deuxième dendrimère D2 étant de 1 : 1 à 1 : 1 ,5. the molar ratio between the compound of formula IV and the second dendrimer D 2 being from 1: 1 to 1: 1, 5.
La présente invention concerne également un procédé de de préparation d'un composé de formule I  The present invention also relates to a process for the preparation of a compound of formula I
Figure imgf000088_0001
, tel que défini ci-dessus,
Figure imgf000088_0001
as defined above,
dans laquelle les groupements dendrimériques 5, R7 et R8 correspondent à trois groupements dendrimériques différents, dans lesquels des groupements d'extrémité Ra sont choisis parmi : wherein the dendrimeric groups 5, R 7 and R 8 represent three different dendrimeric groups, in which Ra end groups are selected from:
Rai, dans lesquels Ri, R2, R3 et R4 sont de l'iode non radioactif, ou Rai, wherein R 1, R 2 , R 3 and R 4 are non-radioactive iodine, or
- Ra2, dans lesquels R15 et Ri6 sont -N02, Cl, Br, CH2OMs, CH2OTs, CH2Br ou CH2C1, ou Ra 2 , in which R 15 and R 16 are -NO 2 , Cl, Br, CH 2 OMs, CH 2 OTs, CH 2 Br or CH 2 C1, or
- Ra3, dans lesquels R15 et Ri6 sont -N02, Cl, Br, CH2OMs, CH2OTs, CH2Br ou CH2C1 - Ra 3, wherein R15 and Ri 6 are -N0 2, Cl, Br, CH 2 OMs, CH 2 OTs, CH 2 Br or CH 2 C1
Ledit procédé comprend: Said method comprises:
(i) la réaction entre le composé de formule X, tel que défini ci-dessus, et un premier dendrimère Di, tel que défini ci-dessus, dans lequel  (i) the reaction between the compound of formula X, as defined above, and a first dendrimer Di, as defined above, wherein
- le groupe Rio sur le coeur du dendrimère est un -H,  - the Rio group on the heart of the dendrimer is a -H,
- des groupements d'extrémité Ra sont choisis parmi :  end groups Ra are chosen from:
- Rai, dans lesquels Ri, R2, R3 et R4 sont de l'iode non radioactif, ou Rai, in which R 1, R 2 , R 3 and R 4 are non-radioactive iodine, or
- Ra2, dans lesquels R15 et Ri6 sont -N02, Cl, Br, CH2OMs, CH2OTs, CH2Br ou CH2C1, ou - Ra3, dans lesquels R15 et Ri6 sont -N02, Cl, Br, CH2OMs, CH2OTs, CH2Br ou CH2C1 Ra 2 , in which R 15 and R 16 are -NO 2 , Cl, Br, CH 2 OMs, CH 2 OTs, CH 2 Br or CH 2 C1, or Ra 3, in which R 15 and Ri 6 are -NO 2 , Cl, Br, CH 2 OMs, CH 2 OTs, CH 2 Br or CH 2 C1
pour obtenir le composé de formule V to obtain the compound of formula V
Formule VFormula V
Figure imgf000089_0001
Figure imgf000089_0001
, dans laquelle ¾ correspond au greffage du dendrimère Di  where ¾ corresponds to the grafting of the dendrimer Di
le ratio molaire entre le composé de formule X et le premier dendrimère Di étant de 1 : 1 à 1 : 1 ,5, the molar ratio between the compound of formula X and the first dendrimer Di being from 1: 1 to 1: 1, 5,
(ii) la purification du composé de formule V obtenu à l'étape (i),  (ii) purifying the compound of formula V obtained in step (i),
(iii) la réaction entre le composé de formule V purifié à l'étape (ii) et un deuxième dendrimère D2, tel que défini ci-dessus, dans lequel (iii) the reaction between the compound of formula V purified in step (ii) and a second dendrimer D 2 , as defined above, in which
- le groupe Rio sur le coeur du dendrimère est un -H,  - the Rio group on the heart of the dendrimer is a -H,
- des groupements d'extrémité Ra sont choisis parmi :  end groups Ra are chosen from:
- Rai, dans lesquels Ri, R2, R3 et R4 sont de l'iode non radioactif, ou Rai, in which R 1, R 2 , R 3 and R 4 are non-radioactive iodine, or
- Ra2, dans lesquels Ri 5 et R16 sont -N02, Cl, Br, CH2OMs, CH2OTs, CH2Br ou CH2C1, ou Ra 2 , in which R 15 and R 16 are -NO 2 , Cl, Br, CH 2 OMs, CH 2 OTs, CH 2 Br or CH 2 C1, or
- Ra3, dans lesquels R15 et Ri6 sont -N02, Cl, Br, CH2OMs, CH2OTs, CH2Br ouRa 3, in which R 15 and R 16 are -NO 2 , Cl, Br, CH 2 OMs, CH 2 OTs, CH 2 Br or
CH2C1 CH 2 C1
pour obtenir le composé de formule IV
Figure imgf000089_0002
to obtain the compound of formula IV
Figure imgf000089_0002
, dans laquelle 5 et R7 sont différents entre eux et R7 correspond au greffage du dendrimère D2, in which 5 and R 7 are different from each other and R 7 corresponds to the grafting of the D 2 dendrimer,
le ratio molaire entre le composé de forume V et le deuxième dendrimère D2 étant de 1 : 1 à 1 : 1 ,5, the molar ratio between the compound of forge V and the second dendrimer D 2 being from 1: 1 to 1: 1, 5,
(iv) la purification des composés de formule IV obtenu à l'étape (iii),  (iv) purifying the compounds of formula IV obtained in step (iii),
(v) la réaction entre le composé de formle IV purifié à l'étape (iv) et un troisième dendrimère D3, tel que défini ci-dessus, dans lequel (v) the reaction between the formalin compound IV purified in step (iv) and a third dendrimer D 3 , as defined above, wherein
- le groupe Rio sur le coeur du dendrimère est un -H,  - the Rio group on the heart of the dendrimer is a -H,
- des groupements d'extrémité Ra sont choisis parmi :  end groups Ra are chosen from:
- Rai, dans lesquels Ri, R2, R3 et R4 sont de l'iode non radioactif, ou - Ra2, dans lesquels R15 et Ri6 sont -N02, Cl, Br, CH2OMs, CH2OTs, CH2Br ou CH2C1, ou Rai, in which R 1, R 2 , R 3 and R 4 are non-radioactive iodine, or Ra 2 , in which R 15 and Ri 6 are -NO 2 , Cl, Br, CH 2 OMs, CH 2 OTs, CH 2 Br or CH 2 C1, or
- Ra3, dans lesquels Ri5 et R16 sont -N02, Cl, Br, CH2OMs, CH2OTs, CH2Br ouRa 3, in which R 15 and R 16 are -NO 2 , Cl, Br, CH 2 OMs, CH 2 OTs, CH 2 Br or
CH2C1 CH 2 C1
pour obtenir le composé de formule I, dans lequel Rs correspond au greffage du dendrimère Ds, to obtain the compound of formula I, in which Rs corresponds to the grafting of the dendrimer Ds,
le ratio molaire entre le composé de formule IV purifié à l'étape (v) et le troisième dendrimère D3 étant de 1 : 1 à 1 :1,5. the molar ratio between the compound of formula IV purified in step (v) and the third dendrimer D 3 being from 1: 1 to 1: 1.5.
La présente invention concerne également un procédé de de préparation d'un composé de formule I  The present invention also relates to a process for the preparation of a compound of formula I
Figure imgf000090_0001
, tel que défini ci-dessus,
Figure imgf000090_0001
as defined above,
dans laquelle les groupements dendrimériques 5, R7 et R8 correspondent à trois groupements dendrimériques différents, dans lesquels des groupements d'extrémité Ra sont choisis parmi : wherein the dendrimeric groups 5, R 7 and R 8 represent three different dendrimeric groups, in which Ra end groups are selected from:
Rai, dans lesquels Ri, R2, R3 et R4 sont de l'iode non radioactif, ou Rai, wherein R 1, R 2 , R 3 and R 4 are non-radioactive iodine, or
- Ra2, dans lesquels R15 et Ri6 sont -N02, Cl, Br, CH2OMs, CH2OTs, CH2Br ouRa 2 , in which R 15 and R 16 are -NO 2 , Cl, Br, CH 2 OMs, CH 2 OTs, CH 2 Br or
CH2C1. CH 2 C1.
Ledit procédé comprend: Said method comprises:
(i) la réaction entre le composé de formule X, tel que défini ci-dessus, et un premier dendrimère Di, tel que défini ci-dessus, dans lequel  (i) the reaction between the compound of formula X, as defined above, and a first dendrimer Di, as defined above, wherein
- le groupe Rio sur le coeur du dendrimère est un -H,  - the Rio group on the heart of the dendrimer is a -H,
- des groupements d'extrémité Ra sont choisis parmi :  end groups Ra are chosen from:
- Rai, dans lesquels Ri, R2, R3 et R4 sont de l'iode non radioactif, ou Rai, in which R 1, R 2 , R 3 and R 4 are non-radioactive iodine, or
- Ra2, dans lesquels R15 et Ri6 sont -N02, Cl, Br, CH2OMs, CH2OTs, CH2Br ou CH2C1 Ra 2 , in which R 15 and R 16 are -NO 2 , Cl, Br, CH 2 OMs, CH 2 OTs, CH 2 Br or CH 2 C1
pour obtenir le composé de formule V Formule V
Figure imgf000090_0002
dans laquelle 5 correspond au greffage du dendrimère Di le ratio molaire entre le composé de formule X et le premier dendrimère Di étant de 1 : 1 à 1 : 1 ,5, to obtain the compound of formula V Formula V
Figure imgf000090_0002
in which 5 corresponds to the grafting of the dendrimer Di the molar ratio between the compound of formula X and the first dendrimer Di being from 1: 1 to 1: 1, 5,
(ii) la purification du composé de formule V obtenu à l'étape (i),  (ii) purifying the compound of formula V obtained in step (i),
(iii) la réaction entre le composé de formule V purifié à l'étape (ii) et un deuxième dendrimère D2, tel que défini ci-dessus, dans lequel (iii) the reaction between the compound of formula V purified in step (ii) and a second dendrimer D 2 , as defined above, in which
le groupe Rio sur le coeur du dendrimère est un -H,  the Rio group on the heart of the dendrimer is a -H,
- des groupements d'extrémité Ra sont choisis parmi :  end groups Ra are chosen from:
- Rai, dans lesquels Ri, R2, R3 et R4 sont de l'iode non radioactif, ou Rai, in which R 1, R 2 , R 3 and R 4 are non-radioactive iodine, or
- Ra2, dans lesquels Ri 5 et R16 sont -N02, Cl, Br, CH2OMs, CH2OTs, CH2Br ou CH2C1 Ra 2 , in which R 15 and R 16 are -NO 2 , Cl, Br, CH 2 OMs, CH 2 OTs, CH 2 Br or CH 2 C1
pour obtenir le composé de formule IV to obtain the compound of formula IV
Figure imgf000091_0001
, dans laquelle 5 et R7 sont différents entre eux et R7 correspond au greffage du dendrimère D2,
Figure imgf000091_0001
in which 5 and R 7 are different from each other and R 7 corresponds to the grafting of the D 2 dendrimer,
le ratio molaire entre le composé de forume V et le deuxième dendrimère D2 étant de 1 : 1 à 1 : 1 ,5, the molar ratio between the compound of forge V and the second dendrimer D 2 being from 1: 1 to 1: 1, 5,
(iv) la purification des composés de formule IV obtenu à l'étape (iii),  (iv) purifying the compounds of formula IV obtained in step (iii),
(v) la réaction entre le composé de formle IV purifié à l'étape (iv) et un troisième dendrimère D3, tel que défini ci-dessus, dans lequel (v) the reaction between the formalin compound IV purified in step (iv) and a third dendrimer D 3 , as defined above, wherein
- le groupe Rio sur le coeur du dendrimère est un -H,  - the Rio group on the heart of the dendrimer is a -H,
- des groupements d'extrémité Ra sont choisis parmi :  end groups Ra are chosen from:
- Rai, dans lesquels Ri, R2, R3 et R4 sont de l'iode non radioactif, ou Rai, in which R 1, R 2 , R 3 and R 4 are non-radioactive iodine, or
- Ra2, dans lesquels R15 et Ri6 sont -N02, Cl, Br, CH2OMs, CH2OTs, CH2Br ouRa 2 , in which R 15 and R 16 are -NO 2 , Cl, Br, CH 2 OMs, CH 2 OTs, CH 2 Br or
CH2C1 CH 2 C1
pour obtenir le composé de formule I, dans lequel Rs correspond au greffage du dendrimère D3, to obtain the compound of formula I, in which Rs corresponds to the grafting of the D 3 dendrimer,
le ratio molaire entre le composé de formule IV purifié à l'étape (v) et le troisième dendrimère D3 étant de 1 : 1 à 1 : 1 ,5. the molar ratio between the compound of formula IV purified in step (v) and the third dendrimer D 3 being from 1: 1 to 1: 1, 5.
Dans un mode de réalisation particulier, l'invention concerne un procédé de préparation du composé de formule I(i) Formule I(i)
Figure imgf000092_0001
In a particular embodiment, the invention relates to a process for preparing the compound of formula I (i) Formula I (i)
Figure imgf000092_0001
dans lequel :
Figure imgf000092_0002
ORU , R11 étant un groupe protecteur de l'acide carboxylique, notamment le groupe benzyle, ou in which :
Figure imgf000092_0002
OR U , R11 being a protecting group for the carboxylic acid, in particular the benzyl group, or
(ii) -CH-OR12, R12 étant un groupe protecteur de -OH, notamment le groupe OTBDMS,  (ii) -CH-OR12, wherein R12 is a -OH protecting group, especially OTBDMS,
- 5, R7 et R8 sont tels que défini ci-dessus, - 5, R 7 and R 8 are as defined above,
ledit procédé comprend une réaction entre un dendrimère de génération n, n > 1, et le composé de formule X(i)
Figure imgf000092_0003
Formule X(i) said process comprises a reaction between a generation dendrimer n, n> 1, and the compound of formula X (i)
Figure imgf000092_0003
Formula X (i)
dans lequel R9 représente: in which R 9 represents:
O I I  O I I
(i) I : ORH , Ru étant un groupe protecteur de l'acide carboxylique, notamment le groupe benzyle, ou (I) OR H, Ru being a protecting group for the carboxylic acid, especially the benzyl group, or
(ii) -CH-OR12, R12 étant un groupe protecteur de -OH, notamment le groupe OTBDMS.  (ii) -CH-OR12, wherein R12 is a -OH protecting group, especially OTBDMS.
Dans un autre mode de réalisation particulier, l'invention concerne un procédé de de préparation du composé de formule I(ii)  In another particular embodiment, the invention relates to a process for preparing the compound of formula I (ii)
Formule I(ii)
Figure imgf000092_0004
Formula I (ii)
Figure imgf000092_0004
dans lequel: in which:
- R9 est - R 9 is
(i) un agent ciblant permettant de reconnaître une matrice extracellulaire ou des cellules spécifiques ou déterminer l'état métabolique de cellules normales ou tumorales, ledit agent ciblant étant tel qu'un anticorps, un ligand d'un transporteur trans-membranaire, ou un aptamère, ou toute autre molécule biologique ou produite chimiquement, (ii) un fluorophore, (i) a targeting agent for recognizing an extracellular matrix or specific cells or determining the metabolic state of normal or tumor cells, said targeting agent being such as an antibody, a ligand of a trans-membrane transporter, or a aptamer, or any other biological or chemically produced molecule, (ii) a fluorophore,
(iii) un agent de reconnaissance d'une molécule spécifique, ledit agent étant susceptible de former un complexe avec ladite molécule spécifique, éventuellement liée à un autre dendrimère, ledit complexe étant notamment le complexe biotine-avidine, un complexe anticorps-antigène, un complexe ligand-récepteur, un oligonucléotide double-brin, un complexe adamantane-cyclodextrine  (iii) an agent for recognizing a specific molecule, said agent being capable of forming a complex with said specific molecule, optionally linked to another dendrimer, said complex being in particular the biotin-avidin complex, an antibody-antigen complex, a ligand-receptor complex, a double-stranded oligonucleotide, an adamantane-cyclodextrin complex
(iv) un groupe cationique,  (iv) a cationic group,
- Re, R7 et R8 sont tels que défini ci-dessus, - Re, R 7 and R 8 are as defined above,
ledit procédé comprend: said method comprises:
une réaction entre un dendrimère de génération n, n > 1, et le composé de formule X(ii),
Figure imgf000093_0001
Formule X(ii) a reaction between a dendrimer of generation n, n> 1, and the compound of formula X (ii),
Figure imgf000093_0001
Formula X (ii)
dans laquelle R9 représente in which R9 represents
(i) un agent ciblant permettant de reconnaître une matrice extracellulaire ou des cellules spécifiques ou déterminer l'état métabolique de cellules normales ou tumorales, ledit agent ciblant étant tel qu'un anticorps, un ligand d'un transporteur trans-membranaire, ou un aptamère, ou toute autre molécule biologique ou produite chimiquement,  (i) a targeting agent for recognizing an extracellular matrix or specific cells or determining the metabolic state of normal or tumor cells, said targeting agent being such as an antibody, a ligand of a trans-membrane transporter, or a aptamer, or any other biological or chemically produced molecule,
(ii) un fluorophore,  (ii) a fluorophore,
(iii) un agent de reconnaissance d'une molécule spécifique, ledit agent étant susceptible de former un complexe avec ladite molécule spécifique, éventuellement liée à un autre dendrimère, ledit complexe étant notamment le complexe biotine-avidine, un complexe anticorps-antigène, un complexe ligand-récepteur, un oligonucléotide double-brin, un complexe adamantane-cyclodextrine  (iii) an agent for recognizing a specific molecule, said agent being capable of forming a complex with said specific molecule, optionally linked to another dendrimer, said complex being in particular the biotin-avidin complex, an antibody-antigen complex, a ligand-receptor complex, a double-stranded oligonucleotide, an adamantane-cyclodextrin complex
(iv) un groupe cationique.  (iv) a cationic group.
Dans un autre mode de réalisation particulier, l'invention concerne un procédé de préparation du composé de formule I(ii), tel que défini ci-dessus. In another particular embodiment, the invention relates to a process for preparing the compound of formula I (ii) as defined above.
Ledit procédé comprend:  Said method comprises:
(i) la synthèse du composé de formule I(i) tel que défini ci-dessus,  (i) the synthesis of the compound of formula I (i) as defined above,
(ii) une réaction entre le composé de formule I(i) avec une molécule fonctionnelle choisie parmi  (ii) a reaction between the compound of formula I (i) with a functional molecule selected from
- un fluorophore, un agent ciblant permettant de reconnaître une matrice extracellulaire ou des cellules spécifiques ou déterminer l'état métabolique de cellules normales ou tumorales, ledit agent ciblant étant tel qu'un anticorps, un ligand d'un transporteur trans-membranaire, ou un aptamère, ou toute autre molécule biologique ou produite chimiquement, a fluorophore, a targeting agent for recognizing an extracellular matrix or specific cells or determining the metabolic state of normal or tumor cells, said targeting agent being such as an antibody, a ligand of a trans-membrane transporter, or an aptamer, or any other biological molecule or chemically produced,
- un agent de reconnaissance d'une molécule spécifique, ledit agent étant susceptible de former un complexe avec ladite molécule spécifique, éventuellement liée à un autre dendrimère, ledit complexe étant notamment le complexe biotine-avidine, un complexe anticorps-antigène, un complexe ligand- récepteur, un oligonucléotide double-brin, un complexe adamantane- cyclodextrine, ou  an agent for recognizing a specific molecule, said agent being capable of forming a complex with said specific molecule, optionally linked to another dendrimer, said complex being in particular the biotin-avidin complex, an antibody-antigen complex, a ligand complex receptor, a double-stranded oligonucleotide, an adamantane-cyclodextrin complex, or
- un groupe cationique.  a cationic group.
Dans un mode de réalisation plus particulier, le procédé de préparation du composé de formule I(ii) comprend: In a more particular embodiment, the process for preparing the compound of formula I (ii) comprises:
(i) la synthèse du composé de formule I(i) tel que défini ci-dessus,  (i) the synthesis of the compound of formula I (i) as defined above,
(ii) la déprotection du groupe R9 du composé de formule I(i), notamment à l'aide de (ii) deprotection of the R9 group of the compound of formula I (i), in particular with the aid of
TBAF, TBAF
(iii) une réaction entre le composé de formule I(i) avec une molécule fonctionnelle choisie parmi  (iii) a reaction between the compound of formula I (i) with a functional molecule selected from
- un fluorophore,  a fluorophore,
un agent ciblant permettant de reconnaître une matrice extracellulaire ou des cellules spécifiques ou déterminer l'état métabolique de cellules normales ou tumorales, ledit agent ciblant étant tel qu'un anticorps, un ligand d'un transporteur trans-membranaire, ou un aptamère, ou toute autre molécule biologique ou produite chimiquement,  a targeting agent for recognizing an extracellular matrix or specific cells or determining the metabolic state of normal or tumor cells, said targeting agent being such as an antibody, a ligand of a trans-membrane transporter, or an aptamer, or any other biological molecule or chemically produced,
- un agent de reconnaissance d'une molécule spécifique, ledit agent étant susceptible de former un complexe avec ladite molécule spécifique, éventuellement liée à un autre dendrimère, ledit complexe étant notamment le complexe biotine-avidine, un complexe anticorps-antigène, un complexe ligand- récepteur, un oligonucléotide double-brin, un complexe adamantane- cyclodextrine, ou  an agent for recognizing a specific molecule, said agent being capable of forming a complex with said specific molecule, optionally linked to another dendrimer, said complex being in particular the biotin-avidin complex, an antibody-antigen complex, a ligand complex receptor, a double-stranded oligonucleotide, an adamantane-cyclodextrin complex, or
un groupe cationique. Dans un autre mode de réalisation plus particulier, le procédé de préparation du composé de formule I(ii) comprend en outre, après la synthèse du composé de formule I(ii), une étape de déprotection des groupes aminé ou des groupes d'acide carboxylique sur le groupe R9. a cationic group. In another more particular embodiment, the process for preparing the compound of formula I (ii) further comprises, after the synthesis of the compound of formula I (ii), a step of deprotection of the amine groups or acid groups. carboxylic acid group R9.
Plus particulièrement, dans un procédé de préparation du composé de formule I, lorsque Rio du coeur dudit dendrimère est un groupe protecteur d'amine, le susdit cœur est préalablement déprotégé, notamment à l'aide de pipéridine, avant la réaction avec le composé de formule X.  More particularly, in a process for preparing the compound of formula I, when Rio of the core of said dendrimer is an amine-protecting group, the aforesaid core is deprotected beforehand, in particular using piperidine, before the reaction with the compound of formula X.
Particulièrement, l'invention concerne un procédé de préparation d'un composé de formule I comportant des groupements d'extrémité Rai, dans lesquels Ri, R2, R3 et R4 sont de l'iode non radioactif. In particular, the invention relates to a process for preparing a compound of formula I having Rai end groups, wherein R 1, R 2 , R 3 and R 4 are non-radioactive iodine.
Ledit procédé comprend en outre, avant la synthèse du composé de formule I non radioactif, tel que défini ci-dessus, une étape de synthèse d'un dentrimère de génération n, n > 1, tel que défini ci-dessus, par la réaction entre:  Said method further comprises, before the synthesis of the compound of formula I non-radioactive, as defined above, a step of synthesis of a generation dentrimer n, n> 1, as defined above, by the reaction enter:
- le composé de formule Y  the compound of formula Y
(Formule Y)
Figure imgf000095_0001
(Formula Y)
Figure imgf000095_0001
dans laquelle Rio est un -H ou un groupe protecteur d'amine, notamment un groupe Fmoc, et - (i)soit un composé de formule Rai ' wherein Rio is -H or an amine protecting group, especially a Fmoc group, and - (i) a compound of formula Rai '
Figure imgf000095_0002
Figure imgf000095_0002
dans laquelle: in which:
- Ri, R2, R3 et R4, représentent de l'iode non radioactif, Boc R 1, R 2 , R 3 and R 4 represent non-radioactive iodine, Boc
- R5 représente -NHBoc ou- R 5 represents -NHBoc or
Figure imgf000095_0003
Figure imgf000095_0003
- 1 représente un entier naturel supérieur à 0 et inférieur à 7,  - 1 represents a natural integer greater than 0 and less than 7,
pour obtenur un dendrimèr de la 1ère génération, ou - (ii) soit un dendrimère de génération n-1 tel que défini ci-dessus, pour obtenir un dendrimère de généraion n, n>2. to obtain a 1st generation dendrimer, or or (ii) a dendrimer of generation n-1 as defined above, to obtain a generation dendrimer n, n> 2.
Particulièrement, l'invention concerne un procédé de préparation d'un composé de formule I comportant des groupements d'extrémité Ra2, dans lesquels R15 et Ri6 sont -N02, Cl, Br, CH2OMs, CH2OTs, CH2Br ou CH2C1. In particular, the invention relates to a process for the preparation of a compound of formula I having end groups Ra 2 , in which R 15 and R 16 are -NO 2 , Cl, Br, CH 2 OMs, CH 2 OTs, CH 2 Br or CH 2 C1.
Particulièrement, l'invention concerne un procédé de préparation d'un composé de formule I comportant des groupements d'extrémité Ra3, dans lesquels R15 et Ri6 sont -N02, Cl, Br, CH2OMs, CH2OTs, CH2Br ou CH2C1. In particular, the invention relates to a process for preparing a compound of formula I having end groups Ra 3 , in which R 15 and R 16 are -NO 2 , Cl, Br, CH 2 OMs, CH 2 OTs, CH 2 Br or CH 2 C1.
Ledit procédé comprend en outre, avant la synthèse du composé de formule I non radioactif, tel que défini ci-dessus, une étape de synthèse d'un dentrimère de génération n, n > 1 , tel que défini ci-dessus, par la réaction entre:  Said method further comprises, before the synthesis of the compound of formula I non-radioactive, as defined above, a step of synthesis of a generation dentrimer n, n> 1, as defined above, by the reaction enter:
- le composé de formule Y  the compound of formula Y
(Formule Y)
Figure imgf000096_0001
dans laquelle Rio est un -H ou un groupe protecteur d'amine, notamment un groupe Fmoc, et - (i) soit un composé de formule Ra2' (Formula Y)
Figure imgf000096_0001
wherein Rio is -H or an amine protecting group, especially a Fmoc group, and - (i) a compound of formula Ra 2 '
Figure imgf000096_0002
dans laquelle:
Figure imgf000096_0002
in which:
- R15, Rie, représentent -N02, Cl, Br, CH2OMs, CH2OTs, CH2Br ou CH2C1 - R15, Rie, represent -N0 2 , Cl, Br, CH 2 OMs, CH 2 OTs, CH 2 Br or CH 2 C1
NHBoc NHBoc
R5 représente -NHBoc ou ( ^ R 5 represents -NHBoc or (^
NBoc  NBoc
- 1 représente un entier naturel supérieur à 0 et inférieur à 7, - 1 represents a natural integer greater than 0 and less than 7,
pour obtenir un dendrimère de la 1ère génération, ou to obtain a 1st generation dendrimer, or
- (ii) soit un dendrimère de génération n-1 tel que défini ci-dessus, pour obtenir un dendrimère de génération n, n>2. Ledit procédé comprend en outre, avant la synthèse du composé de formule I non radioactif, tel que défini ci-dessus, une étape de synthèse d'un dentrimère de génération n, n > 1 , tel que défini ci-dessus, par la réaction entre: or (ii) a dendrimer of generation n-1 as defined above, to obtain a dendrimer of generation n, n> 2. Said method further comprises, before the synthesis of the compound of formula I non-radioactive, as defined above, a step of synthesis of a generation dentrimer n, n> 1, as defined above, by the reaction enter:
- le composé de formule Y  the compound of formula Y
(Formule Y)
Figure imgf000097_0001
dans laquelle Rio est un -H ou un groupe protecteur d'amine, notamment un groupe Fmoc, et - (i) soit un composé de formule Ra3' (Formula Y)
Figure imgf000097_0001
wherein Rio is -H or an amine protecting group, especially a Fmoc group, and - (i) a compound of formula Ra 3 '
Figure imgf000097_0002
dans laquelle:
Figure imgf000097_0002
in which:
- Ris, Rie, représentent -N02, Cl, Br, CH2OMs, CH2OTs, CH2Br ou CH2C1 Ris, Rie, represent -N0 2 , Cl, Br, CH 2 OMs, CH 2 OTs, CH 2 Br or CH 2 C1
NHBoc NHBoc
R5 représente -NHBoc ou ( ^ R 5 represents -NHBoc or (^
NBoc  NBoc
- 1 représente un entier naturel supérieur à 0 et inférieur à 15, - 1 represents a natural number greater than 0 and less than 15,
pour obtenir un dendrimère de la 1ère génération, ou to obtain a 1st generation dendrimer, or
- (ii) soit un dendrimère de génération n-1 tel que défini ci-dessus, pour obtenir un dendrimère de génération n, n>2.  or (ii) a dendrimer of generation n-1 as defined above, to obtain a dendrimer of generation n, n> 2.
Selon un mode de réalisation particulier, l'invention concerne également un procédé de préparation d'un composé de formule I comportant des groupements d'extrémité Ra2, dans lesquels R15 et Ri6 sont du fluor non radioactif ou du fluor radioactif, ledit procédé comprenant la substitution de -N02 ou Cl, Br, CH2OMs, CH2OTs, CH2Br ou CH2C1 sur Ri5 et Ri6 des groupements d'extrémité Ra2 d'un composé de formule I, par du fluor radioactif ou du fluor non radioactif. According to one particular embodiment, the invention also relates to a process for the preparation of a compound of formula I comprising end groups Ra 2 , in which R 15 and R 16 are non-radioactive fluorine or radioactive fluorine, said process comprising the substitution of -NO 2 or Cl, Br, CH 2 OMs, CH 2 OTs, CH 2 Br or CH 2 C1 on R 5 and R R 6 of the end groups Ra 2 of a compound of formula I with fluorine radioactive or non-radioactive fluorine.
Selon un mode de réalisation particulier, l'invention concerne également un procédé de préparation d'un composé de formule I comportant des groupements d'extrémité Ra3, dans lesquels R15 et Ri6 sont du fluor non radioactif ou du fluor radioactif, ledit procédé comprenant la substitution de -N02 ou Cl, Br, CH2OMs, CH2OTs, CH2Br ou CH2C1 sur Ri5 et Ri6 des groupements d'extrémité Ra3 d'un composé de formule I, par du fluor radioactif ou du fluor non radioactif. According to one particular embodiment, the invention also relates to a process for the preparation of a compound of formula I comprising end groups Ra 3 , in which R 15 and R 16 are non-radioactive fluorine or radioactive fluorine, said process comprising the substitution of -NO 2 or Cl, Br, CH 2 OMs, CH 2 OTs, CH 2 Br or CH 2 C1 on R 5 and R 6 of the end groups Ra 3 of a compound of formula I with fluorine radioactive or non-radioactive fluorine.
Selon un mode de réalisation, ledit procédé selon la présente invention comprend en outre, avant la synthèse d'un dentrimère de génération n, n > 1, tel que défini ci-dessus, une étape de la synthèse du composé de formule Rai ', consistant en:  According to one embodiment, said method according to the present invention further comprises, before the synthesis of a generation dentrimer n, n> 1, as defined above, a step of the synthesis of the compound of formula Rai ', consisting of:
(i) la réaction entre: (i) the reaction between:
- le composé de formule Ml the compound of formula M1
(Formule Ml)
Figure imgf000098_0001
(Formula Ml)
Figure imgf000098_0001
dans laquelle: in which:
- Ri3 représent un groupe protecteur d'amine, Ri 3 represents an amine protecting group,
- Ri, R2, R3 et R4, représentent de l'iode non radioactif, R 1, R 2 , R 3 and R 4 represent non-radioactive iodine,
et and
- le composé de formule Q  the compound of formula Q
(Formule Q)
Figure imgf000098_0002
(Formula Q)
Figure imgf000098_0002
dans laquelle:in which:
Boc  Boc
- R5 représente -NHBoc ou -(- R 5 represents -NHBoc or - (
Figure imgf000098_0003
Figure imgf000098_0003
R14 représente un groupe protecteur d'alcool primaire,  R14 represents a primary alcohol protecting group,
- 1 représente un entier naturel supérieur à 0 et inférieur à 7,  - 1 represents a natural integer greater than 0 and less than 7,
pour obtenir le composé de formule Rbi to obtain the compound of formula Rbi
Figure imgf000098_0004
dans laquelle
Figure imgf000098_0004
in which
- R13 représent un groupe protecteur d'amine, Boc  - R13 represents an amine protecting group, Boc
- R5 représente -NHBoc ou- R 5 represents -NHBoc or
Figure imgf000099_0001
Figure imgf000099_0001
- 1 représente un entier naturel supérieur à 0,  - 1 represents a natural integer greater than 0,
(ii) la déprotection du groupe d'amine du composé de formule Rbi pour obtenir un composé de formule Rai '.  (ii) deprotecting the amine group of the compound of formula Rbi to obtain a compound of formula Rai '.
Selon un mode de réalisation, ledit procédé selon la présente invention comprend en outre, avant la synthèse d'un dentrimère de génération n, n > 1, tel que défini ci-dessus, une étape de la synthèse du composé de formule Ra2', consistant en: According to one embodiment, said method according to the present invention further comprises, before the synthesis of a generation dentrimer n, n> 1, as defined above, a step of the synthesis of the compound of formula Ra 2 ' , consisting of:
(i) la réaction entre :  (i) the reaction between:
- le composé de formule M2 the compound of formula M2
(Formule M2) (Formula M2)
Figure imgf000099_0002
dans laquelle :
Figure imgf000099_0002
in which :
- R17 représente un groupe protecteur d'amine,  R17 represents an amine protecting group,
- R15 et Rie représentent -N02, Cl, Br, CH2OMs, CH2OTs, CH2Br ou CH2C1, et R15 and R18 represent -N0 2 , Cl, Br, CH 2 OMs, CH 2 OTs, CH 2 Br or CH 2 C1, and
- le composé de formule Q  the compound of formula Q
(Formule Q)
Figure imgf000099_0003
(Formula Q)
Figure imgf000099_0003
dans laquelle: Boc in which: Boc
- R5 représente -NHBoc ou -(- R 5 represents -NHBoc or - (
Figure imgf000099_0004
Figure imgf000099_0004
R14 représente un groupe protecteur de l'oxygène, - 1 représente un entier naturel supérieur à 0 et inférieur à 7, R14 represents an oxygen protecting group, - 1 represents a natural integer greater than 0 and less than 7,
pour obtenir le composé de formule Rb2, to obtain the compound of formula Rb 2 ,
Figure imgf000100_0001
dans laquelle :
Figure imgf000100_0001
in which :
- Rn représente un groupe protecteur d'amine,  Rn represents an amine protecting group,
Λτττη NHBoc Λτττη NHBoc
- R5 représente -NHBoc ou / , - R 5 represents -NHBoc or /,
NBoc  NBoc
- 1 représente un entier naturel supérieur à 0 et inférieur à 7,  - 1 represents a natural integer greater than 0 and less than 7,
(ii) la déprotection du groupe d'amine du composé de formule Rb2 pour obtenir un composé de formule Ra2'. (ii) deprotecting the amine group of the compound of formula Rb 2 to obtain a compound of formula Ra 2 '.
Selon un mode de réalisation, ledit procédé selon la présente invention comprend en outre, avant la synthèse d'un dentrimère de génération n, n > 1, tel que défini ci-dessus, une étape de la synthèse du composé de formule Ra3', consistant en: According to one embodiment, said method according to the present invention further comprises, before the synthesis of a generation dentrimer n, n> 1, as defined above, a step of the synthesis of the compound of formula Ra 3 ' , consisting of:
(i) la réaction entre :  (i) the reaction between:
- le composé de formule M3 the compound of formula M3
(Formule M3)
Figure imgf000100_0002
dans laquelle : (Formula M3)
Figure imgf000100_0002
in which :
- Rn représente un groupe protecteur d'amine,  Rn represents an amine protecting group,
- Ris et Rie représentent -N02, Cl, Br, CH2OMs, CH2OTs, CH2Br ou CH2C1, et Ris and Rie represent -N0 2 , Cl, Br, CH 2 OMs, CH 2 OTs, CH 2 Br or CH 2 C1, and
- le composé de formule Q
Figure imgf000101_0001
dans laquelle: NHBoc the compound of formula Q
Figure imgf000101_0001
in which: NHBoc
- R5 représente -NHBoc ou - R 5 represents -NHBoc or
NBoc  NBoc
- 1 représente un entier naturel supérieur à 0 et inférieur à 15,  - 1 represents a natural number greater than 0 and less than 15,
pour obtenir le composé de formule Rb3, to obtain the compound of formula Rb 3 ,
Figure imgf000101_0002
dans laquelle :
Figure imgf000101_0002
in which :
- Rn représente un groupe protecteur d'amine,  Rn represents an amine protecting group,
Λτττη NHBoc Λτττη NHBoc
- R5 représente -NHBoc ou / , - R 5 represents -NHBoc or /,
NBoc  NBoc
- 1 représente un entier naturel supérieur à 0 et inférieur à 15,  - 1 represents a natural number greater than 0 and less than 15,
(ii) la déprotection du groupe d'amine du composé de formule Rb3 pour obtenir un composé de formule Ra3'. (ii) deprotecting the amine group of the compound of formula Rb 3 to obtain a compound of formula Ra 3 '.
Dans un mode de réalisation particulier, l'invention concerne un procédé de préparation d'un composé de formule 1(a)  In a particular embodiment, the invention relates to a process for preparing a compound of formula 1 (a)
Figure imgf000101_0003
Figure imgf000101_0003
, tel que défini ci-dessus, dans lequel Ri, R2, R3 et R4 dans les groupements d'extrémité Rai sont de l'iode non radioactif as defined above wherein R 1, R 2 , R 3 and R 4 in Rai end groups are non-radioactive iodine
ledit procédé comprenant: said method comprising:
(i) la réaction entre: le composé de formule Ml (i) the reaction between: the compound of formula M1
(Formule Ml)
Figure imgf000102_0001
tel que défini ci-dessus, dans laquelle Ri, R2, R3 et R4 sont de l'iode non radioactif, (Formula Ml)
Figure imgf000102_0001
as defined above, wherein R 1, R 2 , R 3 and R 4 are non-radioactive iodine,
et and
- le composé de formule Q  the compound of formula Q
(Formule Q)
Figure imgf000102_0002
tel que défini ci-dessus, (Formula Q)
Figure imgf000102_0002
as defined above,
pour obtenir le composé de formule Rbi to obtain the compound of formula Rbi
Figure imgf000102_0003
Figure imgf000102_0003
(ii) la déprotection du groupe d'amine du composé de formule Rbi pour obtenir un composé de formule Rai ', (ii) deprotecting the amine group of the compound of formula Rbi to obtain a compound of formula Rai ',
(iii) la réaction entre le composé de formule Y  (iii) the reaction between the compound of formula Y
(Formule Y)
Figure imgf000102_0004
, tel que défini ci-dessus, (Formula Y)
Figure imgf000102_0004
as defined above,
et un composé de formule Rai ', and a compound of formula Rai ',
pour obtenir un dendrimère représenté par la formule III(i) to obtain a dendrimer represented by the formula III (i)
(Formule III(i))
Figure imgf000102_0005
, tel que défini ci-dessus, dans lequel les groupements d'extrémité Ra sont Ral s (Form III (i))
Figure imgf000102_0005
as defined above, wherein the end groups Ra are Ra ls
(iv)la réaction entre le composé de formule X
Figure imgf000103_0001
(iv) the reaction between the compound of formula X
Figure imgf000103_0001
, tel que défini ci-dessus,  as defined above,
et le dendrimère représenté par la formule III(i)
Figure imgf000103_0002
que défini ci-dessus, and the dendrimer represented by formula III (i)
Figure imgf000103_0002
as defined above,
ledit dendrimère étant en quantité suffisante pour assurer la substitution nucléophile de la totalité des atomes de brome présents sur le composé de formule X par ledit dendrimère. said dendrimer being in sufficient quantity to ensure nucleophilic substitution of all the bromine atoms present on the compound of formula X by said dendrimer.
Dans un autre mode de réalisation particulier, l'invention concerne un procédé de préparation d'un composé de formule 1(a)  In another particular embodiment, the invention relates to a process for the preparation of a compound of formula 1 (a)
Figure imgf000103_0003
Figure imgf000103_0003
, tel que défini ci-dessus, dans lequel R 5 et Ri6 dans les groupements d'extrémité Ra2 sont du fluor non radioactif, as defined above, wherein R 5 and R 6 in the end groups Ra 2 are non-radioactive fluorine,
ledit procédé comprenant: said method comprising:
(i) la réaction entre : (i) the reaction between:
- le composé de formule M2 the compound of formula M2
(Formule M2) (Formula M2)
Figure imgf000103_0004
Figure imgf000103_0004
tel que défini ci-dessus, dans laquelle as defined above, in which
R15 et Ri6 sont du fluor non radioactif, R15 and R16 are non-radioactive fluorine,
et and
- le composé de formule Q  the compound of formula Q
(Formule Q)
Figure imgf000103_0005
tel que défini ci-dessus, pour obtenir le composé de formule Rb2, (Formula Q)
Figure imgf000103_0005
as defined above, to obtain the compound of formula Rb 2 ,
Figure imgf000104_0001
Figure imgf000104_0001
(ii) la déprotection du groupe d'amine du composé de formule Rb2 pour obtenir un composé de formule Ra2', (ii) deprotecting the amine group of the compound of formula Rb 2 to obtain a compound of formula Ra 2 ',
(iii) la réaction entre le composé de formule Y  (iii) the reaction between the compound of formula Y
(Formule Y)
Figure imgf000104_0002
tel que défini ci-dessus, (Formula Y)
Figure imgf000104_0002
as defined above,
et un composé de formule Ra2', and a compound of formula Ra 2 ',
pour obtenir un dendrimère représenté par la formule III(i)
Figure imgf000104_0003
, tel que défini ci-dessus, dans lequel les groupements d'extrémité Ra sont Ra2,to obtain a dendrimer represented by the formula III (i)
Figure imgf000104_0003
as defined above, wherein the end groups Ra are Ra 2 ,
(iv) la réaction entre le composé de formule X
Figure imgf000104_0004
(iv) the reaction between the compound of formula X
Figure imgf000104_0004
, tel que défini ci-dessus,  as defined above,
et ledit dendrimère représenté par la formule III(i)
Figure imgf000104_0005
, tel que défini ci-dessus, obtenu dans l'étape (iii), and said dendrimer represented by formula III (i)
Figure imgf000104_0005
as defined above, obtained in step (iii),
ledit dendrimère étant en quantité suffisante pour assurer la substitution nucléophile de la totalité des atomes de brome présents sur le composé de formule X par ledit dendrimère,said dendrimer being in sufficient quantity to ensure the nucleophilic substitution of all the bromine atoms present on the compound of formula X by said dendrimer,
(v) la substitution de -N02, Cl, Br, CH2OMs, CH2OTs, CH2Br ou CH2C1 sur Ri5 et Ri6 des groupements d'extrémité Ra2 dudit composé de formule 1(a), par du fluor non radioactif. (v) the substitution of -N0 2 , Cl, Br, CH 2 OMs, CH 2 OTs, CH 2 Br or CH 2 Cl on R 15 and R 16 of the end groups Ra 2 of said compound of formula 1 (a) by non-radioactive fluorine.
Dans un autre mode de réalisation particulier, l'invention concerne un procédé de préparation d'un composé de formule 1(a)
Figure imgf000105_0001
In another particular embodiment, the invention relates to a process for the preparation of a compound of formula 1 (a)
Figure imgf000105_0001
, tel que défini ci-dessus, dans lequel R 5 et Ri6 dans les groupements d'extrémité Ra3 sont du fluor non radioactif, as defined above, wherein R 5 and R 6 in the end groups Ra 3 are non-radioactive fluorine,
ledit procédé comprenant: said method comprising:
(i) la réaction entre : (i) the reaction between:
- le composé de formule M3 the compound of formula M3
(Formule M3)
Figure imgf000105_0002
(Formula M3)
Figure imgf000105_0002
tel que défini ci-dessus, dans laquelle R15 et as defined above, in which R15 and
Ri6 sont du fluor non radioactif, Ri6 are non-radioactive fluorine,
et and
- le composé de formule Q  the compound of formula Q
Figure imgf000105_0003
Figure imgf000105_0003
tel que défini ci-dessus,  as defined above,
pour obtenir le composé de formule Rb3 to obtain the compound of formula Rb 3
Figure imgf000105_0004
Figure imgf000105_0004
(ii) la déprotection du groupe d'amine du composé de formule Rb3 pour obtenir un composé de formule Ra3', (ii) deprotecting the amine group of the compound of formula Rb 3 to obtain a compound of formula Ra 3 ',
(iii) la réaction entre le composé de formule Y (Formule Y)
Figure imgf000106_0001
, tel que défini ci-dessus, (iii) the reaction between the compound of formula Y (Formula Y)
Figure imgf000106_0001
as defined above,
et un composé de formule Ra3', and a compound of formula Ra 3 ',
pour obtenir un dendrimère représenté par la formule III(i)
Figure imgf000106_0002
, tel que défini ci-dessus, dans lequel les groupements d'extrémité Ra sont Ra3i (iv) la réaction entre le composé de formule X
Figure imgf000106_0003
to obtain a dendrimer represented by the formula III (i)
Figure imgf000106_0002
as defined above, wherein the end groups Ra are Ra 3i (iv) the reaction between the compound of formula X
Figure imgf000106_0003
, tel que défini ci-dessus,  as defined above,
et ledit dendrimère représenté par la formule III(i)
Figure imgf000106_0004
dessus, obtenu dans l'étape (iii), and said dendrimer represented by formula III (i)
Figure imgf000106_0004
above, obtained in step (iii),
ledit dendrimère étant en quantité suffisante pour assurer la substitution nucléophile de la totalité des atomes de brome présents sur le composé de formule X par ledit dendrimère, (v) la substitution de -N02, Cl, Br, CH2OMs, CH2OTs, CH2Br ou CH2C1 sur Ri5 et Ri6 des groupements d'extrémité Ra2 dudit composé de formule 1(a), par du fluor non radioactif. said dendrimer being in sufficient quantity to ensure the nucleophilic substitution of all the bromine atoms present on the compound of formula X by said dendrimer, (v) the substitution of -N0 2 , Cl, Br, CH 2 OMs, CH 2 OTs , CH 2 Br or CH 2 C1 on R 15 and R 16 of the end groups Ra 2 of said compound of formula 1 (a) by non-radioactive fluorine.
Dans un autre mode de réalisation particulier, l'invention concerne un procédé de préparation d'un composé de formule 1(b)  In another particular embodiment, the invention relates to a process for preparing a compound of formula 1 (b)
Figure imgf000106_0005
Figure imgf000106_0005
, tel que défini ci-dessus, dans lequel Ri, R2, R3 et R4 dans les groupements d'extrémité Rai sont de l'iode non radioactif as defined above wherein R 1, R 2 , R 3 and R 4 in Rai end groups are non-radioactive iodine
ledit procédé comprenant said method comprising
(i) la réaction entre: le composé de formule Ml (i) the reaction between: the compound of formula M1
(Formule Ml)
Figure imgf000107_0001
(Formula Ml)
Figure imgf000107_0001
tel que défini ci-dessus, dans laquelle Ri, R2, R3 et R4 sont de l'iode non radioactif, as defined above, wherein R 1, R 2 , R 3 and R 4 are non-radioactive iodine,
et and
- le composé de formule Q  the compound of formula Q
(Formule Q)
Figure imgf000107_0002
tel que défini ci-dessus, (Formula Q)
Figure imgf000107_0002
as defined above,
pour obtenir le composé de formule Rbi to obtain the compound of formula Rbi
Figure imgf000107_0003
Figure imgf000107_0003
(ii) la déprotection du groupe d'amine du composé de formule Rbi pour obtenir un composé de formule Rai ', (ii) deprotecting the amine group of the compound of formula Rbi to obtain a compound of formula Rai ',
(iii) la réaction entre le composé de formule Y  (iii) the reaction between the compound of formula Y
(Formule Y)
Figure imgf000107_0004
, tel que défini ci-dessus, (Formula Y)
Figure imgf000107_0004
as defined above,
et un composé de formule Rai ', and a compound of formula Rai ',
pour obtenir un dendrimère représenté par la formule III(i) to obtain a dendrimer represented by the formula III (i)
(Formule III(i))(Form III (i))
Figure imgf000107_0005
tel que défini ci-dessus, dans lequel les groupements d'extrémité Ra sont Rai, (iv) la réaction entre le composé de formule Y, tel que défini ci-dessus,
Figure imgf000107_0005
as defined above, wherein the end groups Ra are Rai, (iv) the reaction between the compound of formula Y, as defined above,
et un dendrimère représenté par la formule III(i) tenir un dendrimère représenté par la formule IH(ii) (Formule Ill(ii))
Figure imgf000108_0001
and a dendrimer represented by the formula III (i) hold a dendrimer represented by the formula IH (ii) (Formula III (ii))
Figure imgf000108_0001
, tel que défini ci-dessus,  as defined above,
(v)la réaction entre le composé de formule X (v) the reaction between the compound of formula X
, tel que défini ci-dessus,  as defined above,
et un dendrimère représenté par la formule IH(ii), and a dendrimer represented by the formula IH (ii),
ledit dendrimère étant en quantité suffisante pour assurer la substitution nucléophile de la totalité des atomes de brome présents sur le composé de formule X par ledit dendrimère. said dendrimer being in sufficient quantity to ensure nucleophilic substitution of all the bromine atoms present on the compound of formula X by said dendrimer.
Un autre mode de réalisation particulier de l'invention concerne un procédé de préparation d'un composé de formule 1(b) :  Another particular embodiment of the invention relates to a process for preparing a compound of formula 1 (b):
Figure imgf000108_0003
Figure imgf000108_0003
, tel que défini dans ci-dessus, dans lequel R 5 et Ri6 dans les groupements d'extrémité Ra2 sont du fluor non radioactif as defined above, wherein R 5 and R 16 in the end groups Ra 2 are non-radioactive fluorine
ledit procédé comprenant said method comprising
(i) la réaction entre:  (i) the reaction between:
- le composé de formule M2 the compound of formula M2
(Formule M2) (Formula M2)
Figure imgf000108_0004
Figure imgf000108_0004
tel que défini ci-dessus, dans laquelle as defined above, in which
R15 et Ri6 sont du fluor non radioactif, et le composé de formule Q (Formule Q)
Figure imgf000109_0001
, tel que défini ci-dessus, R15 and R16 are non-radioactive fluorine, and the compound of formula Q (Formula Q)
Figure imgf000109_0001
as defined above,
pour obtenir le composé de formule Rb2 to obtain the compound of formula Rb 2
Figure imgf000109_0002
R5
Figure imgf000109_0002
R 5
(ii) la déprotection du groupe d'amine du composé de formule Rb2 pour obtenir un composé de formule Ra2', (ii) deprotecting the amine group of the compound of formula Rb 2 to obtain a compound of formula Ra 2 ',
(iii) la réaction entre le composé de formule Y  (iii) the reaction between the compound of formula Y
(Formule Y)
Figure imgf000109_0003
, tel que défini ci-dessus, (Formula Y)
Figure imgf000109_0003
as defined above,
et un composé de formule Ra2', and a compound of formula Ra 2 ',
pour obtenir un dendrimère représenté par la formule III(i) (Formule III(i))to obtain a dendrimer represented by formula III (i) (Formula III (i))
Figure imgf000109_0004
, tel que défini ci-dessus, dans laquelle les groupements d'extrémité Ra sont Ra2,
Figure imgf000109_0004
as defined above, wherein the end groups Ra are Ra 2 ,
(iv) la réaction entre le composé de formule Y, tel que défini ci-dessus, et ledit dendrimère représenté par la formule III(i), (iv) the reaction between the compound of formula Y, as defined above, and said dendrimer represented by formula III (i),
pour obtenir un dendrimère représenté par la formule IH(ii) to obtain a dendrimer represented by the formula IH (ii)
Figure imgf000109_0005
ci-dessus, dans laquelle les groupements d'extrémité Ra sont
Figure imgf000109_0005
above, in which the end groups Ra are
Ra2, Ra 2 ,
(v) la réaction entre le composé de formule X
Figure imgf000110_0001
, tel que défini ci-dessus, (v) the reaction between the compound of formula X
Figure imgf000110_0001
as defined above,
et ledit dendrimère représenté par la formule IH(ii), ledit dendrimère étant en quantité suffisante pour assurer la substitution nucléophile de la totalité des atomes de brome présents sur le composé de formule X par ledit dendrimère, and said dendrimer represented by the formula IH (ii), said dendrimer being in sufficient quantity to provide the nucleophilic substitution of all the bromine atoms present on the compound of formula X by said dendrimer,
(vi) la substitution de -N02, Cl, Br, CH2OMs, CH2OTs, CH2Br ou CH2C1, sur Ri5 et Ri6 des groupements d'extrémité Ra2 dudit composé de formule 1(b), par du fluor non radioactif. (vi) substituting -N0 2 , Cl, Br, CH 2 OMs, CH 2 OTs, CH 2 Br or CH 2 C1 on R 15 and R 16 of the end groups Ra 2 of said compound of formula 1 (b ), with non-radioactive fluorine.
Un autre mode de réalisation particulier de l'invention concerne un procédé de préparation d'un composé de formule 1(b) :  Another particular embodiment of the invention relates to a process for preparing a compound of formula 1 (b):
Figure imgf000110_0002
Figure imgf000110_0002
, tel que défini dans ci-dessus, dans lequel R 5 et Ri6 dans les groupements d'extrémité Ra3 sont du fluor non radioactif as defined above, wherein R 5 and R 6 in the end groups Ra 3 are non-radioactive fluorine
ledit procédé comprenant said method comprising
(i) la réaction entre:  (i) the reaction between:
- le composé de formule M3 the compound of formula M3
(Formule M3)
Figure imgf000110_0003
(Formula M3)
Figure imgf000110_0003
tel que défini ci-dessus, dans laquelle R15 et as defined above, in which R15 and
Ri6 sont du fluor non radioactif, Ri6 are non-radioactive fluorine,
et le composé de formule Q and the compound of formula Q
Figure imgf000110_0004
Figure imgf000110_0004
tel que défini ci-dessus, pour obtenir le composé de formule Rb3 as defined above, to obtain the compound of formula Rb 3
Figure imgf000111_0001
Figure imgf000111_0001
(ii) la déprotection du groupe d'amine du composé de formule Rb3 pour obtenir un composé de formule Ra3', (ii) deprotecting the amine group of the compound of formula Rb 3 to obtain a compound of formula Ra 3 ',
(iii) la réaction entre le composé de formule Y  (iii) the reaction between the compound of formula Y
(Formule Y)
Figure imgf000111_0002
tel que défini ci-dessus, (Formula Y)
Figure imgf000111_0002
as defined above,
et un composé de formule Ra3', and a compound of formula Ra 3 ',
pour obtenir un dendrimère représenté par la formule III(i) (Formule III(i))to obtain a dendrimer represented by formula III (i) (Formula III (i))
Figure imgf000111_0003
, tel que défini ci-dessus, dans laquelle les groupements d'extrémité Ra sont Ra3,
Figure imgf000111_0003
as defined above, wherein the end groups Ra are Ra 3 ,
(iv) la réaction entre le composé de formule Y, tel que défini ci-dessus, et ledit dendrimère représenté par la formule III(i), (iv) the reaction between the compound of formula Y, as defined above, and said dendrimer represented by formula III (i),
pour obtenir un dendrimère représenté par la formule IH(ii) to obtain a dendrimer represented by the formula IH (ii)
Figure imgf000111_0004
ci-dessus, dans laquelle les groupements d'extrémité Ra sont
Figure imgf000111_0004
above, in which the end groups Ra are
Ra3, Ra 3 ,
(v) la réaction entre le composé de formule X
Figure imgf000111_0005
(v) the reaction between the compound of formula X
Figure imgf000111_0005
, tel que défini ci-dessus, et ledit dendrimère représenté par la formule IH(ii), ledit dendrimère étant en quantité suffisante pour assurer la substitution nucléophile de la totalité des atomes de brome présents sur le composé de formule X par ledit dendrimère, as defined above, and said dendrimer represented by the formula IH (ii), said dendrimer being in sufficient quantity to provide the nucleophilic substitution of all the bromine atoms present on the compound of formula X by said dendrimer,
(vi) la substitution de -N02, Cl, Br, CH2OMs, CH2OTs, CH2Br ou CH2C1, sur Ri5 et Ri6 des groupements d'extrémité Ra3 dudit composé de formule 1(b), par du fluor non radioactif. (vi) the substitution of -N0 2 , Cl, Br, CH 2 OMs, CH 2 OTs, CH 2 Br or CH 2 C1, on R 15 and R 16 of the end groups Ra 3 of said compound of formula 1 (b ), with non-radioactive fluorine.
Dans un autre mode de réalisation particulier, l'invention concerne un procédé de préparation d'un composé de formule 1(c) :  In another particular embodiment, the invention relates to a process for preparing a compound of formula 1 (c):
Figure imgf000112_0001
Figure imgf000112_0001
, tel que défini ci-dessus, dans lequel as defined above, wherein
Ri, R2, R3 et R4 dans les groupements d'extrémité Rai sont de l'iode non radioactif, ledit procédé comprenant: R 1, R 2 , R 3 and R 4 in the Rai end groups are non-radioactive iodine, said process comprising:
(i) la réaction entre:  (i) the reaction between:
- le composé de formule Ml  the compound of formula M1
(Formule Ml)
Figure imgf000112_0002
(Formula Ml)
Figure imgf000112_0002
, tel que défini ci-dessus, dans laquelle Ri, R2, R3 et R4 sont de l'iode non radioactif, as defined above, wherein R 1, R 2 , R 3 and R 4 are non-radioactive iodine,
et and
- le composé de formule Q  the compound of formula Q
(Formule Q)
Figure imgf000112_0003
, tel que défini ci-dessus, pour obtenir le composé de formule Rbi (Formula Q)
Figure imgf000112_0003
as defined above, to obtain the compound of formula Rbi
Figure imgf000113_0001
Figure imgf000113_0001
(ii) la déprotection du groupe d'amine du composé de formule Rbi pour obtenir un composé de formule Rai ',  (ii) deprotecting the amine group of the compound of formula Rbi to obtain a compound of formula Rai ',
(iii) la réaction entre le composé de formule Y  (iii) the reaction between the compound of formula Y
(Formule Y)
Figure imgf000113_0002
, tel que défini ci-dessus, (Formula Y)
Figure imgf000113_0002
as defined above,
et un composé de formule Ra', and a compound of formula Ra ',
pour obtenir un dendrimère représenté par la formule III(i) (Formule III(i))to obtain a dendrimer represented by formula III (i) (Formula III (i))
Figure imgf000113_0003
, tel que défini ci-dessus, dans laquelle les groupements d'extrémité Ra sont Rai, (iv) la réaction entre le composé de formule Y, tel que défini ci-dessus,
Figure imgf000113_0003
as defined above, in which the end groups Ra are Rai, (iv) the reaction between the compound of formula Y, as defined above,
et un dendrimère représenté par la formule III(i), and a dendrimer represented by the formula III (i),
pour obtenir un dendrimère représenté par la formule IH(ii) (Formule Ill(ii))
Figure imgf000113_0004
, tel que défini ci-dessus, to obtain a dendrimer represented by the formula IH (ii) (Formula III (ii))
Figure imgf000113_0004
as defined above,
(v) la réaction entre le composé de formule Y, tel que défini ci-dessus,  (v) the reaction between the compound of formula Y, as defined above,
et un dendrimère représenté par la formule IH(ii), and a dendrimer represented by the formula IH (ii),
pour obtenir un dendrimère représenté par la formule Ill(iii) (Formule Ill(iii)) to obtain a dendrimer represented by the formula III (iii) (Form III (iii))
Figure imgf000114_0001
, tel que défini ci-dessus,
Figure imgf000114_0001
as defined above,
(vi)la réaction entre le composé de formule X
Figure imgf000114_0002
(vi) the reaction between the compound of formula X
Figure imgf000114_0002
, tel que défini ci-dessus,  as defined above,
et un dendrimère représenté par la formule IH(iii), and a dendrimer represented by the formula IH (iii),
ledit dendrimère étant en quantité suffisante pour assurer la substitution nucléophile de la totalité des atomes de brome présents sur le composé de formule X par ledit dendrimère. said dendrimer being in sufficient quantity to ensure nucleophilic substitution of all the bromine atoms present on the compound of formula X by said dendrimer.
Un autre mode de réalisation de l'invention concerne un procédé de préparation d'un composé de formule 1(c) :  Another embodiment of the invention relates to a process for the preparation of a compound of formula 1 (c):
Figure imgf000114_0003
Figure imgf000114_0003
, tel que défini ci-dessus, dans lequel R15 et Ri6 dans les groupements d'extrémité Ra2 sont du fluor non radioactif ledit procédé comprenant as defined above wherein R 15 and R 16 in the end groups Ra 2 are non-radioactive fluorine, said process comprising
(i) la réaction entre:  (i) the reaction between:
- le composé de formule M2 (Formule M2) the compound of formula M2 (Formula M2)
Figure imgf000115_0001
Figure imgf000115_0001
tel que défini ci-dessus, dans laquelle as defined above, in which
Ris et Ri6 sont du fluor non radioactif, Ris and Ri6 are non-radioactive fluorine,
et and
- le composé de formule Q  the compound of formula Q
Figure imgf000115_0002
, tel que défini ci-dessus,
Figure imgf000115_0002
as defined above,
pour obtenir le composé de formule Rb2 to obtain the compound of formula Rb 2
Figure imgf000115_0003
Figure imgf000115_0003
(ii) la déprotection du groupe d'amine du composé de formule Rb2 pour obtenir un composé de formule Ra2', (ii) deprotecting the amine group of the compound of formula Rb 2 to obtain a compound of formula Ra 2 ',
(iii) la réaction entre le composé de formule Y  (iii) the reaction between the compound of formula Y
(Formule Y)
Figure imgf000115_0004
tel que défini ci-dessus, (Formula Y)
Figure imgf000115_0004
as defined above,
et un composé de formule Ra2', and a compound of formula Ra 2 ',
pour obtenir un dendrimère représenté par la formule III(i)
Figure imgf000115_0005
to obtain a dendrimer represented by the formula III (i)
Figure imgf000115_0005
, tel que défini ci-dessus, dans laquelle les groupements d'extrémité Ra sont Ra2,as defined above, wherein the end groups Ra are Ra 2 ,
(iv) la réaction entre le composé de formule Y, tel que défini ci-dessus, (iv) the reaction between the compound of formula Y, as defined above,
et ledit dendrimère représenté par la formule III(i), and said dendrimer represented by the formula III (i),
pour obtenir un dendrimère représenté par la formule IH(ii)
Figure imgf000116_0001
, tel que défini ci-dessus, dans laquelle les groupements d'extrémité Ra sontto obtain a dendrimer represented by the formula IH (ii)
Figure imgf000116_0001
as defined above, in which the end groups Ra are
Ra2, Ra 2 ,
(v) la réaction entre le composé de formule Y, tel que défini ci-dessus,  (v) the reaction between the compound of formula Y, as defined above,
et ledit dendrimère représenté par la formule IH(ii), and said dendrimer represented by the formula IH (ii),
pour obtenir un dendrimère représenté par la formule Ill(iii) to obtain a dendrimer represented by the formula III (iii)
Figure imgf000116_0002
, tel que défini ci-dessus, dans laquelle les
Figure imgf000116_0002
as defined above, in which the
groupements d'extrémité Ra sont Ra2, end groups Ra are Ra 2 ,
(vi) la réaction entre le composé de formule X
Figure imgf000116_0003
(vi) the reaction between the compound of formula X
Figure imgf000116_0003
, tel que défini ci-dessus,  as defined above,
et ledit dendrimère représenté par la formule IH(iii), and said dendrimer represented by the formula IH (iii),
ledit dendrimère étant en quantité suffisante pour assurer la substitution nucléophile de la totalité des atomes de brome présents sur le composé de formule X par ledit dendrimère,said dendrimer being in sufficient quantity to ensure the nucleophilic substitution of all the bromine atoms present on the compound of formula X by said dendrimer,
(vii) la substitution de -N02, Cl, Br, CH2OMs, CH2OTs, CH2Br ou CH2C1, sur Ri5 et Ri6 des groupements d'extrémité Ra2 dudit composé de formule 1(c), par du fluor non radioactif. (vii) the substitution of -N0 2 , Cl, Br, CH 2 OMs, CH 2 OTs, CH 2 Br or CH 2 C1, on R 15 and R 16 of the end groups Ra 2 of said compound of formula 1 (c) ), with non-radioactive fluorine.
Un autre mode de réalisation de l'invention concerne un procédé de préparation d'un composé de formule 1(c) :
Figure imgf000117_0001
Another embodiment of the invention relates to a process for the preparation of a compound of formula 1 (c):
Figure imgf000117_0001
, tel que défini ci-dessus, dans lequel R15 et Ri6 dans les groupements d'extrémité Ra3 sont du fluor non radioactif ledit procédé comprenant as defined above, wherein R 15 and R 16 in the end groups Ra 3 are non-radioactive fluorine, said process comprising
(i) la réaction entre:  (i) the reaction between:
- le composé de formule M3 the compound of formula M3
(Formule M3)
Figure imgf000117_0002
(Formula M3)
Figure imgf000117_0002
tel que défini ci-dessus, dans laquelle R15 et as defined above, in which R15 and
Ri6 sont du fluor non radioactif, Ri6 are non-radioactive fluorine,
et and
- le composé de formule Q  the compound of formula Q
Figure imgf000117_0003
Figure imgf000117_0003
tel que défini ci-dessus,  as defined above,
pour obtenir le composé de formule Rb3
Figure imgf000118_0001
to obtain the compound of formula Rb 3
Figure imgf000118_0001
(ii) la déprotection du groupe d'amine du composé de formule Rb3 pour obtenir un composé de formule Ra3',(ii) deprotecting the amine group of the compound of formula Rb 3 to obtain a compound of formula Ra 3 ',
iii) la réaction entre le composé de formule Y  iii) the reaction between the compound of formula Y
(Formule Y)
Figure imgf000118_0002
, tel que défini ci-dessus, (Formula Y)
Figure imgf000118_0002
as defined above,
et un composé de formule Ra3', and a compound of formula Ra 3 ',
pour obtenir un dendrimère représenté par la formule III(i)
Figure imgf000118_0003
, tel que défini ci-dessus, dans laquelle les groupements d'extrémité Ra sont Ra3 (iv) la réaction entre le composé de formule Y, tel que défini ci-dessus, to obtain a dendrimer represented by the formula III (i)
Figure imgf000118_0003
as defined above, wherein the end groups Ra are Ra 3 (iv) the reaction between the compound of formula Y as defined above,
et ledit dendrimère représenté par la formule III(i), and said dendrimer represented by the formula III (i),
pour obtenir un dendrimère représenté par la formule IH(ii) to obtain a dendrimer represented by the formula IH (ii)
Figure imgf000118_0004
ci-dessus, dans laquelle les groupements d'extrémité Ra sont
Figure imgf000118_0004
above, in which the end groups Ra are
Ra3, Ra 3 ,
(v) la réaction entre le composé de formule Y, tel que défini ci-dessus,  (v) the reaction between the compound of formula Y, as defined above,
et ledit dendrimère représenté par la formule IH(ii), and said dendrimer represented by the formula IH (ii),
pour obtenir un dendrimère représenté par la formule Ill(iii)
Figure imgf000119_0001
, tel que défini ci-dessus, dans laquelle les to obtain a dendrimer represented by the formula III (iii)
Figure imgf000119_0001
as defined above, in which the
grou ements d'extrémité Ra sont Ra3, end groups Ra are Ra 3 ,
(vi) la réaction entre le composé de formule X
Figure imgf000119_0002
(vi) the reaction between the compound of formula X
Figure imgf000119_0002
, tel que défini ci-dessus,  as defined above,
et ledit dendrimère représenté par la formule IH(iii), and said dendrimer represented by the formula IH (iii),
ledit dendrimère étant en quantité suffisante pour assurer la substitution nucléophile de la totalité des atomes de brome présents sur le composé de formule X par ledit dendrimère, (vii) la substitution de -N02, Cl, Br, CH2OMs, CH2OTs, CH2Br ou CH2C1, sur Ri5 et Ri6 des groupements d'extrémité Ra3 dudit composé de formule 1(c), par du fluor non radioactif. said dendrimer being in sufficient quantity to ensure the nucleophilic substitution of all the bromine atoms present on the compound of formula X by said dendrimer, (vii) the substitution of -N0 2 , Cl, Br, CH 2 OMs, CH 2 OTs , CH 2 Br or CH 2 C1, on R 15 and R 16 of the end groups Ra 3 of said compound of formula 1 (c), with non-radioactive fluorine.
Un autre aspect de l'invention concerne un procédé de préparation d'un composé de formule 1-2 : Another aspect of the invention relates to a process for preparing a compound of formula 1-2:
R5-R9, tel que défini ci-dessus,  R5-R9, as defined above,
dans laquelle le groupement dendrimérique 5 est tel que défini ci-dessus, dans lesquels des groupements d'extrémité Ra sont choisis parmi : wherein the dendrimeric group is as defined above, wherein end groups Ra are selected from:
Ral, dans lesquels Ri, R2, R3 et R4 sont de l'iode non radioactif, ou In which R 1, R 2 , R 3 and R 4 are non-radioactive iodine, or
- Ra2, dans lesquels RI 5 et RI 6 sont -N02, Cl, Br, CH2OMs, CH2OTs, CH2Br ou CH2C1, ou Ra 2, in which R 1 and R 6 are -NO 2 , Cl, Br, CH 2 OMs, CH 2 OTs, CH 2 Br or CH 2 C1, or
- Ra3, dans lesquels Ri5 et R16 sont -N02, Cl, Br, CH2OMs, CH2OTs, CH2Br ou CH2C1 Ra 3, in which R 15 and R 16 are -NO 2 , Cl, Br, CH 2 OMs, CH 2 OTs, CH 2 Br or CH 2 C1
ledit procédé comprenant :  said method comprising:
(i) la réaction entre un composé de formule R9' et un dendrimère, tel que défini ci- dessus, ledit groupe R9' étant tel qu'il réagit avec le dendrimère Rô pour donner le produit R5- R9. R9 est en particulier un fiuorophore. Plus particulièrement, Rg est la fluorescéine et Rg' est l'isothiocyanate de fluorescéine (i) the reaction between a compound of formula R 9 'and a dendrimer, as defined above, said group R 9 ' being such that it reacts with the dendrimer R 6 to give the product R 5 -R 9 . R9 is in particular a fluorophore. More particularly, Rg is fluorescein and Rg 'is fluorescein isothiocyanate.
Ledit procédé comprend en outre, avant la synthèse du composé de formule I non radioactif, tel que défini ci-dessus, une étape de synthèse d'un dentrimère de génération n, n > 1 , tel que défini ci-dessus, par la réaction entre: Said method further comprises, before the synthesis of the compound of formula I non-radioactive, as defined above, a step of synthesis of a generation dentrimer n, n> 1, as defined above, by the reaction enter:
- le composé de formule Y'  the compound of formula Y '
(Formule Y')
Figure imgf000120_0001
dans laquelle : (Formula Y ')
Figure imgf000120_0001
in which :
- u est égal à 0 ou 1 , u étant de préférence égal à 1 ;  u is equal to 0 or 1, u being preferably equal to 1;
- v est un entier naturel compris de 1 à 7 ;  - v is a natural integer from 1 to 7;
- Rio est un -H ou un groupe protecteur d'amine, notamment un groupe Fmoc, et  Rio is a -H or an amine protecting group, especially a Fmoc group, and
- (i) soit un composé de formule Rai '  - (i) a compound of formula Rai '
Figure imgf000120_0002
Figure imgf000120_0002
dans laquelle: in which:
- Ri, R2, R3 et R4, représentent de l'iode non radioactif, R 1, R 2 , R 3 and R 4 represent non-radioactive iodine,
N r HBoc N r HBoc
R5 représente -NHBoc ou ~( " — ^ R 5 represents -NHBoc or ~ ( " - ^
NBoc  NBoc
- 1 représente un entier naturel supérieur à 0 et inférieur à 15,  - 1 represents a natural number greater than 0 and less than 15,
pour obtenur un dendrimèr de la 1ère génération, ou to obtain a 1st generation dendrimer, or
- (ii) soit un dendrimère de génération n-1 tel que défini ci-dessus, pour obtenir un dendrimère de généraion n, n>2. Dans un mode de réalisation particulier, l'invention concerne un procédé de préparation d'un composé de formule 1(a) or (ii) a dendrimer of generation n-1 as defined above, to obtain a generation dendrimer n, n> 2. In a particular embodiment, the invention relates to a process for preparing a compound of formula 1 (a)
Figure imgf000121_0001
Figure imgf000121_0001
, tel que défini ci-dessus, dans lequel Ri, R2, R3 et R4 dans les groupements d'extrémité Rai sont de l'iode non radioactif u étant en particulier égal à 1 dans le groupe A', ledit procédé comprenant: as defined above, wherein R 1, R 2 , R 3 and R 4 in the Rai end groups are non-radioactive iodine u being in particular 1 in group A ', said process comprising :
(i) la réaction entre: (i) the reaction between:
- le composé de formule Ml  the compound of formula M1
(Formule Ml)
Figure imgf000121_0002
tel que défini ci-dessus, dans laquelle Ri, R2, R3 et R4 sont de l'iode non radioactif, (Formula Ml)
Figure imgf000121_0002
as defined above, wherein R 1, R 2 , R 3 and R 4 are non-radioactive iodine,
et and
- le composé de formule Q  the compound of formula Q
(Formule Q)
Figure imgf000121_0003
tel que défini ci-dessus, (Formula Q)
Figure imgf000121_0003
as defined above,
pour obtenir le composé de formule Rbi to obtain the compound of formula Rbi
Figure imgf000121_0004
Figure imgf000121_0004
(ii) la déprotection du groupe d'amine du composé de formule Rbi pour obtenir un composé de formule Rai ', (ii) deprotecting the amine group of the compound of formula Rbi to obtain a compound of formula Rai ',
(iii) la réaction entre le composé de formule Y' (Formule Υ')
Figure imgf000122_0001
(iii) the reaction between the compound of formula Y ' (Formula Υ ')
Figure imgf000122_0001
dans laquelle : in which :
- u est égal à 0 ou 1 ,  u is equal to 0 or 1,
- v est un entier naturel compris de 1 à 7 ; et un composé de formule Rai ',  - v is a natural integer from 1 to 7; and a compound of formula Rai ',
pour obtenir un dendrimère représenté par la formule III(i) to obtain a dendrimer represented by the formula III (i)
(Formule III(i))  (Form III (i))
Ra
Figure imgf000122_0002
Ra
Figure imgf000122_0002
tel que défini ci-dessus, dans lequel les groupements d'extrémité Ra sont as defined above, in which the end groups Ra are
Ra, Ra,
(iv)la réaction entre le composé de formule R'g tel que défini ci-dessus,  (iv) the reaction between the compound of formula R'g as defined above,
et le dendrimère représenté par la formule III(i) and the dendrimer represented by formula III (i)
Ra
Figure imgf000122_0003
Ra
Figure imgf000122_0003
tel que défini ci-dessus.  as defined above.
Dans un autre mode de réalisation particulier, l'invention concerne un procédé de préparation d'un composé de formule 1(b) In another particular embodiment, the invention relates to a process for preparing a compound of formula 1 (b)
Figure imgf000122_0004
Figure imgf000122_0004
, tel que défini ci-dessus, dans lequel Ri, R2, R3 et R4 dans les groupements d'extrémité Rai sont de l'iode non radioactif u étant en particulier égal à 0 dans le groupes A, et à 1 dans les groupes B', ledit procédé comprenant as defined above, wherein R 1, R 2 , R 3 and R 4 in the Rai end groups are non-radioactive iodine u being in particular 0 in the group A, and 1 in the groups B ', said method comprising
(i) la réaction entre:  (i) the reaction between:
- le composé de formule Ml the compound of formula M1
(Formule Ml)
Figure imgf000123_0001
(Formula Ml)
Figure imgf000123_0001
tel que défini ci-dessus, dans laquelle Ri, R2, R3 et R4 sont de l'iode non radioactif, as defined above, wherein R 1, R 2 , R 3 and R 4 are non-radioactive iodine,
et and
- le composé de formule Q  the compound of formula Q
(Formule Q)
Figure imgf000123_0002
tel que défini ci-dessus, (Formula Q)
Figure imgf000123_0002
as defined above,
pour obtenir le composé de formule Rbi to obtain the compound of formula Rbi
Figure imgf000123_0003
Figure imgf000123_0003
(ii) la déprotection du groupe d'amine du composé de formule Rbi pour obtenir un composé de formule Rai ', (ii) deprotecting the amine group of the compound of formula Rbi to obtain a compound of formula Rai ',
(iii) la réaction entre le composé de formule Y'  (iii) the reaction between the compound of formula Y '
(Formule Y')
Figure imgf000123_0004
(Formula Y ')
Figure imgf000123_0004
dans laquelle : in which :
- u est égal à 0 ou 1 , u étant de préférence égal à 1  u is equal to 0 or 1, u being preferably 1
- v est un entier naturel compris de 1 à 7 ; et un composé de formule Rai ', - v is a natural integer from 1 to 7; and a compound of formula Rai ',
pour obtenir un dendrimère représenté par la formule III(i) to obtain a dendrimer represented by the formula III (i)
^ a (Formule III(i)) ^ a (Form III (i))
A'(i)  Have)
, tel que défini ci-dessus, dans lequel les groupements d'extrémité Ra sontas defined above, wherein the end groups Ra are
Rai, Rai
(iv) la réaction entre le composé de formule Y', tel que défini ci-dessus,  (iv) the reaction between the compound of formula Y ', as defined above,
et un dendrimère représenté par la formule III(i) and a dendrimer represented by the formula III (i)
pour obtenir un dendrimère représenté par la formule IH(ii) to obtain a dendrimer represented by the formula IH (ii)
(Formule Ill(ii)) (Formula Ill (ii))
Figure imgf000124_0001
Figure imgf000124_0001
, tel que défini ci-dessus,  as defined above,
(v) la réaction entre le composé R'9 tel que défini ci-dessus,  (v) the reaction between the compound R'9 as defined above,
et un dendrimère représenté par la formule Ill(ii). and a dendrimer represented by the formula Ill (ii).
Dans un autre mode de réalisation particulier, l'invention concerne un procédé de préparation d'un composé de formule 1(c) : In another particular embodiment, the invention relates to a process for preparing a compound of formula 1 (c):
Figure imgf000124_0002
Figure imgf000124_0002
, tel que défini ci-dessus, dans lequel Ri, R2, R3 et R4 dans les groupements d'extrémité Rai sont de l'iode non radioactif, u étant en particulier égal à 0 dans le groupe A', as defined above, wherein R 1, R 2 , R 3 and R 4 in the Rai end groups are non-radioactive iodine, u being in particular 0 in the group A ',
ledit procédé comprenant: said method comprising:
(i) la réaction entre: (i) the reaction between:
- le composé de formule Ml
Figure imgf000125_0001
the compound of formula M1
Figure imgf000125_0001
, tel que défini ci-dessus, dans laquelle Ri, R2, R3 et R4 sont de l'iode non radioactif, as defined above, wherein R 1, R 2 , R 3 and R 4 are non-radioactive iodine,
et and
- le composé de formule Q  the compound of formula Q
(Formule Q)
Figure imgf000125_0002
, tel que défini ci-dessus, (Formula Q)
Figure imgf000125_0002
as defined above,
pour obtenir le composé de formule Rbi to obtain the compound of formula Rbi
Figure imgf000125_0003
Figure imgf000125_0003
(ii) la déprotection du groupe d'amine du composé de formule Rbi pour obtenir un composé de formule Rai ',  (ii) deprotecting the amine group of the compound of formula Rbi to obtain a compound of formula Rai ',
(iii) la réaction entre le composé de formule Y'  (iii) the reaction between the compound of formula Y '
R10  R10
(Formule Y')
Figure imgf000125_0004
(Formula Y ')
Figure imgf000125_0004
dans laquelle : in which :
- u est égal à 0 ou 1 , u étant de préférence égal à 1 ;  u is equal to 0 or 1, u being preferably equal to 1;
- v est un entier naturel compris de 1 à 7 ; et un composé de formule Ra',  - v is a natural integer from 1 to 7; and a compound of formula Ra ',
pour obtenir un dendrimère représenté par la formule III(i) ^ a (Formule III(i)) to obtain a dendrimer represented by the formula III (i) ^ a (Form III (i))
A'(i)  Have)
X Ra X Ra
, tel que défini ci-dessus, dans laquelle les groupements d'extrémité Ra sont as defined above, in which the end groups Ra are
Rai, Rai
(iv) la réaction entre le composé de formule Y', tel que défini ci-dessus,  (iv) the reaction between the compound of formula Y ', as defined above,
et un dendrimère représenté par la formule III(i), and a dendrimer represented by the formula III (i),
pour obtenir un dendrimère représenté par la formule IH(ii) to obtain a dendrimer represented by the formula IH (ii)
(Formule Ill(ii)) (Formula Ill (ii))
Figure imgf000126_0001
Figure imgf000126_0001
, tel que défini ci-dessus,  as defined above,
(v) la réaction entre le composé de formule Y', tel que défini ci-dessus,  (v) the reaction between the compound of formula Y ', as defined above,
et un dendrimère représenté par la formule IH(ii), and a dendrimer represented by the formula IH (ii),
pour obtenir un dendrimère représenté par la formule Ill(iii) to obtain a dendrimer represented by the formula III (iii)
(Formule IH(iii)) (Formula IH (iii))
Figure imgf000126_0002
Figure imgf000126_0002
, tel que défini ci-dessus,  as defined above,
(vi) la réaction entre le composé R'9 tel que défini ci-dessus,  (vi) the reaction between the compound R'9 as defined above,
et un dendrimère représenté par la formule Ill(iii). and a dendrimer represented by the formula III (iii).
Dans un autre mode de réalisation particulier, l'invention concerne aussi un procédé de préparation d'un composé de formule I radioactif, comprenant:  In another particular embodiment, the invention also relates to a process for the preparation of a compound of formula I which comprises:
(i) la synthèse d'un composé de formule I non radioactif tel que défini ci-dessus, (i) the synthesis of a non-radioactive compound of formula I as defined above,
(ii) la substitution des iodes non radioactifs sur le composé de formule I non radioactif par des iodes radioactifs, et/ou la substitution des groupes -N02, Cl, Br, CH2OMs, CH2OTs, CH2Br ou CH2C1 sur ledit composé par des fluors radioactif. La substitution de l'iode non radioactif ou des groupes -N02, Cl, Br, CH2OMs, CH2OTs, CH2Br ou CH2C1, peut être effectuée selon les protocoles décrits ci-après. (ii) the substitution of the non-radioactive iodines on the non-radioactive compound of formula I by radioactive iodines, and / or the substitution of the -NO 2 , Cl, Br, CH 2 OMs, CH 2 OTs, CH 2 Br or CH groups; 2 C1 on said compound by radioactive fluorines. The substitution of the non-radioactive iodine or the groups -N0 2 , Cl, Br, CH 2 OMs, CH 2 OTs, CH 2 Br or CH 2 C1 can be carried out according to the protocols described below.
Les exemples ci-après sont pour but d'illustrer la présente invention, et ne peuvent pas être considérées en aucun cas en tant que la limitation de la portée de la présente invention. The following examples are intended to illustrate the present invention, and can not be considered in any way as limiting the scope of the present invention.
Figures figures
Figure 1 : cette figure illustre la voie de synthèse d'un dendron iodé de la première génération de l'invention (composé 7).  Figure 1: This figure illustrates the route of synthesis of an iodized dendron of the first generation of the invention (compound 7).
Figure 2 : cette figure illustre la voie de synthèse d'un dendron iodé de la deuxième génération de l'invention (composé 9).  Figure 2: This figure illustrates the route of synthesis of an iodized dendron of the second generation of the invention (compound 9).
Figure 3 : cette figure illustre la voie de synthèse d'un dendron de la première génération. Ledit dendron comporte les groupements d'extrémité Ra2, dans lesquels R 5 et Ri6 sont -N02. Figure 3: this figure illustrates the way of synthesis of a dendron of the first generation. Said dendron comprises the end groups Ra 2 , in which R 5 and Ri 6 are -NO 2 .
Figure 4 : cette figure illustre la voie de synthèse d'un dendron de la 2eme génération.Figure 4: this figure shows the synthetic pathway of a dendron of the 2 nd generation.
Ledit dendron comporte les groupements d'extrémité Ra2, dans lesquels R15 et Ri6 sont -N02. Said dendron comprises the end groups Ra 2 , in which R15 and Ri 6 are -NO 2 .
Matériels et méthodes Synthèse d'un dendron iodé de la première génération Materials and methods Synthesis of a first generation iodized dendron
La voie de synthèse d'un dendron iodé de la première génération selon l'invention est illustrée à la figure 1.  The synthesis route of a first generation iodinated dendron according to the invention is illustrated in FIG.
Composé 1 : La thyroxine (le composé 1 ci-dessus) est dissoute dans l'eau. Le sodium bicarbonate (2eq) est ensuite ajouté dans ladite solution sous agitation. Cette solution obtenue est refroidie à 5°C, avant que Fmoc-Cl (l ,5eq) soit ajouté lentement en présence du dioxane. La solution obtenue est agitée à 0°C pendant une heure et laissée tout la nuit à température ambiante. Après l'ajout de l'eau dans ladite solution, la couche aqueuse est extraite 2 fois avec l'acétate d'éthyle. La couche organique est extraite 2 fois avec la solution saturée de sodium bicarbonate. La couche aqueuse combinée est acidifiée à pH 3 par 10% de HCl, et extraite ensuite 3 fois avec de l'acétate d'éthyle. La couche organique combinée est séchée à l'aide de sulfate magnésium et concentrée sous vide. Le composé 1 obtenu est purifié par une colonne de chromatographie (Si02, CH2C12 dans 10% MeOH). 1H NMR (CDC13, 300MHz): 3.16 (d, 2H), 3.67 (s, 3H), 4.46 (t, 1H), 4.70 (d, 2H), 4.81 (t, 1H), 5.00 (br s, 1H), 7.12 (s, 2H), 7.28 (dd, 2H), 7.38 (dd, 2H), 7.45 (s, 2H), 7.55 (d, 2H), 7,85 (d, 2H), 8.00 (br s, 1H); I3C NMR (CDC13, 75 MHz): 35.1, 37.9, 50.4, 58.6, 73.0, 85.8, 87.6, 126.5, 127.9, 128.9, 135.4, 136.5, 141.9, 151.9, 157.5, 168.2, 171.1, 172.0. Compound 1: Thyroxine (compound 1 above) is dissolved in water. Sodium bicarbonate (2eq) is then added to said solution with stirring. This solution obtained is cooled to 5 ° C., before Fmoc-Cl (1.5eq) is slowly added in the presence of dioxane. The resulting solution is stirred at 0 ° C for one hour and left overnight at room temperature. After the addition of water in said solution, the aqueous layer is extracted twice with ethyl acetate. The organic layer is extracted twice with saturated sodium bicarbonate solution. The combined aqueous layer is acidified to pH 3 with 10% HCl, and then extracted 3 times with ethyl acetate. The combined organic layer is dried with magnesium sulfate and concentrated in vacuo. The compound 1 obtained is purified by a chromatography column (Si0 2 , CH 2 C1 2 in 10% MeOH). 1H NMR (CDCl3, 300MHz): 3.16 (d, 2H), 3.67 (s, 3H), 4.46 (t, 1H), 4.70 (d, 2H), 4.81 (t, 1H), 5.00 (brs, 1H); , 7.12 (s, 2H), 7.28 (dd, 2H), 7.38 (dd, 2H), 7.45 (s, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.85 (d, 2H), 8.00 (br s, 1H); I3 C NMR (CDCl3, 75 MHz): 35.1, 37.9, 50.4, 58.6, 73.0, 85.8, 87.6, 126.5, 127.9, 128.9, 135.4, 136.5, 141.9, 151.9, 157.5, 168.2, 171.1, 172.0.
Composé 2 : 589 mg (2,7mmol, 1,0 eq.) de Boc20 est ajouté, à 0°C, à la solution d'Amino- dPEG 8-alcohol (1,000g, 2,7 mmol) dissous dans 20mL de CH2CI2. Le mélange réactionnel est agité pendant une nuit à température ambiante et ensuite dilué avec lOOmL de CH2CI2. La phase organique est lavée par une solution saline, filtrée et concentrée à pression réduite pour obtenir le composé 2 sous forme d'huile jaune avec un rendement de 95%, laquelle peut être utilisée directement sans aucune purification supplémentaire. 1H NMR (300 MHz, CDC13): 1.44 (s, 9H), 3.30 (t, 2H), 3.53 (t, 2H), 3.59e3.73 (m, 30H). 13C NMR (75 MHz, CDC13): 28.35, 40.27, 61.43, 70.08, 70.10, 70.23, 70.45, 72.52, 78.84, 155.93. La valeur de MALDI de C10H20L1O5 est 227.15 par calcul, et 227.08 obenue selon l'expérience. La valeur de MALDI de Ci6H36N08 est 370.24 par calcul, et 370.24 obtenue selon l'expérience. La valeur de MALDI de C2iH43NNaOio est 492.28 selon calcul, et 492.21 obtenue selon l'expérience. La valeur de MALDI de C2iH43KNOi0 est 508.25 par calcul, est 508.18 obtenue selon l'expérience. Compound 2: 589 mg (2.7 mmol, 1.0 eq) of Boc 2 O is added, at 0 ° C., to the Amino-dPEG 8-alcohol solution (1.000 g, 2.7 mmol) dissolved in 20 ml of CH 2 CI 2 . The reaction mixture is stirred overnight at room temperature and then diluted with 100 mL of CH 2 Cl 2 . The organic phase is washed with saline, filtered and concentrated under reduced pressure to obtain compound 2 as a yellow oil with a yield of 95%, which can be used directly without any additional purification. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 1.44 (s, 9H), 3.30 (t, 2H), 3.53 (t, 2H), 3.59e3.73 (m, 30H). 13 C NMR (75 MHz, CDCl3): 28.35, 40.27, 61.43, 70.08, 70.10, 70.23, 70.45, 72.52, 78.84, 155.93. The MALDI value of C 10 H 20 L 1 O 5 is 227.15 by calculation, and 227.08 is based on experience. The MALDI value of Ci 6 H 36 N o 8 is 370.24 by calculation, and 370.24 obtained according to experience. The MALDI value of C 2 iH 43 NNaO 10 is 492.28 according to calculation, and 492.21 obtained according to experience. The MALDI value of C 2 iH 43 KNOi 0 is 508.25 by calculation, is 508.18 obtained according to experience.
Composé 3: 652 mL (4.83 mmol, 2.3 eq.) de NEt3 et 440 mg (2.31 mmol, 1.1 eq.) de chlorure de paratoluènesulfonyle sont ajoutés, à 0°C, à une solution du composé 2 (986 mg, 2.1 mmol) dissous dans 20 mL de CH2CI2. Après 40 heures d'agitation à température ambiante, Le mélange réactionnel est dilué avec 70mL de CH2CI2. La phase organique est lavée par une solution saline, séchée par MgS04, filtrée et concentrée à pression réduite. Le produit brut est purifié sur une colonne de chromatographie chargée de gel de silice (éthyle acétate/méthanol 95/5 à 90/10) pour obtenir le composé 3 sous forme d'huile incolore avec un rendement de 77%. 1H NMR (300 MHz, CDC13): 1.43 (s, 9H), 2.44 (s, 3H), 3.30 (m, 2H), 3.51 (m, 16H), 4.13-4.17 (m, 2H), 5.04 (br s, 1H), 7.33 (2H, la partie AA' d'un système AA'BB'), 7.79 (2H, la partie BB' d'un système AA'BB'). 13C NMR (75 MHz, CDC13): 21.47, 28.32, 40.28, 68.50, 69.22, 70.00, 70.09, 70.41, 70.54, 78.79, 127.79, 129.73, 132.98, 144.65, 155.84. La valeur de MALDI de C10H20L1O5 est 227.15 par calcul, et 227.09 obenue selon l'expérience. La valeur de MALDI de C23H42NOioS calculée est 524.25, et 524.19 obtenue selon l'expérience. La valeur de MALDI de C28H49NNaOi2S calculée est 646.29, et 646.13 obtenue selon l'expérience. Composé 4 : 326 mg (2.36 mmol, 4.0 eq.) de K2C03 et 30 mg (0.18 mmol, 0.3 eq.) de KI sont ajoutés dans une solution équimolaire du composé 1(400 mg, 0.59 mmol) et du composé 3 (369 mg, 0.59 mmol) dans 10 mL de l'acétone. Le mélange réactionnel est agité à 60°C pendant 72 heures. Après la fïltration par Celite®, le solvant est évaporé et les résidus sont dilués dans CH2CI2. La phase organique est lavée par une solution saturée de NaHC03, ensuite par une solution saline, filtrée et concentrée à pression réduite. Le produit brut est purifié sur une colonne de chromatographie chargée de gel de silice (la proportion « acétate d'éthyle/méthanol » est de 95/5 à 90/10) pour obtenir le composé 4 sous forme d'huile jaune avec un rendement de 70%. 1H NMR (300 MHz, CDC13): 1.40 (s, 9H), 3.13 (d, 2H), 3.16 (d, 2H), 3.54-3.69 (m, 20H), 3.65 (s, 3H), 4.13 (d, 2H), 4.48 (t, 1H), 4.71 (d, 2H), 4.80 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.25 (dd, 2H), 7.40 (dd, 2H), 7.53 (d, 2H), 7.82 (d, 2H), 8.01 (s, 1H). 13C NMR (75 MHz, CDC13): 28.7, 35.1, 37.8, 45.2, 50.2, 58.6, 70.8, 70.9, 71.3, 71.6, 73.1, 87.6, 126.6, 127.8, 128.9, 136.8, 150.6, 157.4, 172.0. Compound 3: 652 mL (4.83 mmol, 2.3 eq) of NEt3 and 440 mg (2.31 mmol, 1.1 eq.) Of para-toluenesulfonyl chloride are added, at 0 ° C., to a solution of compound 2 (986 mg, 2.1 mmol dissolved in 20 mL of CH 2 Cl 2 . After stirring for 40 hours at ambient temperature, the reaction mixture is diluted with 70 ml of CH 2 Cl 2 . The organic phase is washed with saline solution, dried with MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The crude product is purified on a chromatography column loaded with silica gel (ethyl acetate / methanol 95/5 to 90/10) to obtain compound 3 in the form of a colorless oil with a yield of 77%. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): 1.43 (s, 9H), 2.44 (s, 3H), 3.30 (m, 2H), 3.51 (m, 16H), 4.13-4.17 (m, 2H), 5.04 (br. s, 1H), 7.33 (2H, the part AA 'of a system AA'BB'), 7.79 (2H, the part BB 'of a system AA'BB'). 13 C NMR (75 MHz, CDC1 3): 21.47, 28.32, 40.28, 68.50, 69.22, 70.00, 70.09, 70.41, 70.54, 78.79, 127.79, 129.73, 132.98, 144.65, 155.84. The MALDI value of C 10 H 20 L 1 O 5 is 227.15 by calculation, and 227.09 is based on experience. The MALDI value of C 23 H 42 NO 10 S calculated is 524.25, and 524.19 obtained according to experience. The MALDI value of C 28 H 49 NNaOi 2 S calculated is 646.29, and 646.13 obtained according to experience. Compound 4: 326 mg (2.36 mmol, 4.0 eq.) Of K2CO3 and 30 mg (0.18 mmol, 0.3 eq.) Of KI are added in an equimolar solution of compound 1 (400 mg, 0.59 mmol) and compound 3 (369 mg, 0.59 mmol) in 10 mL of acetone. The reaction mixture is stirred at 60 ° C for 72 hours. After filtration with Celite®, the solvent is evaporated and the residues are diluted in CH 2 Cl 2 . The organic phase is washed with a saturated solution of NaHCO 3 , then with a saline solution, filtered and concentrated under reduced pressure. The crude product is purified on a chromatography column loaded with silica gel (the proportion "ethyl acetate / methanol" is 95/5 to 90/10) to obtain compound 4 in the form of a yellow oil with a yield of 70%. 1H NMR (300 MHz, CDC1 3): 1.40 (s, 9H), 3.13 (d, 2H), 3.16 (d, 2H), 3.54-3.69 (m, 20H), 3.65 (s, 3H), 4.13 (d , 4H (1H), 4.48 (t, 1H), 4.71 (d, 2H), 4.80 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.25 (dd, 2H), 7.40 (dd, 2H), 7.53 (d, 2H), 7.82 (d, 2H), 8.01 (s, 1H). 13 C NMR (75 MHz, CDCI 3 ): 28.7, 35.1, 37.8, 45.2, 50.2, 58.6, 70.8, 70.9, 71.3, 71.6, 73.1, 87.6, 126.6, 127.8, 128.9, 136.8, 150.6, 157.4, 172.0.
Composé 5 : le composé 4 est dissout dans une solution à 20% de pipéridine dans DMF (diméthylformamide). Le mélange est agité pendant 2 heures à température ambiante et concentré sous vide. Le produit brut peut être purifié sur une colonne de chromatographie (Si02, CH2Cl2/AcOEt 80:20). 1H NMR (300 MHz, CDC13): 1.38 (s, 9H), 2.01 (br s, 2H), 3.13 (d, 2H), 3.16 (d, 2H), 3.53-3.69 (m, 16H), 3.79 (s, 3H), 3.84 (t, 1H), 4.11 (d, 2H), 7.19 (s, 2H), 7.45 (s, 2H), 8.01 (br s, 1H). 13C NMR (75 MHz, CDC13): 28.7, 35.1, 37.8, 45.2, 50.2, 58.6, 70.5, 70.8, 70.9, 71.3, 71.6, 73.1, 84.3, 125.7, 135.4, 136.4, 150.8, 157.4, 169.6, 171.2, 172.3. Compound 5: Compound 4 is dissolved in a 20% solution of piperidine in DMF (dimethylformamide). The mixture is stirred for 2 hours at room temperature and concentrated in vacuo. The crude product can be purified on a chromatography column (Si0 2 , CH 2 Cl 2 / AcOEt 80:20). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): 1.38 (s, 9H), 2.01 (br s, 2H), 3.13 (d, 2H), 3.16 (d, 2H), 3.53-3.69 (m, 16H), 3.79 ( s, 3H), 3.84 (t, 1H), 4.11 (d, 2H), 7.19 (s, 2H), 7.45 (s, 2H), 8.01 (brs, 1H). 13 C NMR (75 MHz, CDC1 3 ): 28.7, 35.1, 37.8, 45.2, 50.2, 58.6, 70.5, 70.8, 70.9, 71.3, 71.6, 73.1, 84.3, 125.7, 135.4, 136.4, 150.8, 157.4, 169.6, 171.2 , 172.3.
Composé 6 : le composé 6 est disponible commercialement. Compound 6: Compound 6 is commercially available.
Composé 7 : le composé 5 obtenu précédemment (2.5eq) et le composé 6 (leq) sont dissous dans le dichlorométhane et après 15 minutes d'agitation à température ambiante. EDC1 (1- éthyle-3-(3-diméthylaminopropyl) carbodiimide, 2.5eq) et HOBt (hydroxybenzotriazole, quantité catalytique) sont également ajoutés. Après 48 heures d'agitation à température ambiante, le mélange brut est filtré et purifié sur une colonne de chromatographie (CH2Cl2/AcOEt 90: 10) pour obtenir le composé 7 avec un rendement de 92%. 1H NMR (300 MHz, CDC13): 1.37 (s, 18H), 2.00 (br s, 2H), 2.72 (d, 2H), 3.14 (d, 4H), 3.18 (d, 4H), 3.54- 3.69 (m, 32H), 3.80 (s, 6H), 3.82 (t, 1H), 3.87 (t, 2H), 4.11 (d, 4H),4.46 (t, 1H), 4.70 (d, 2H), 7.21 (s, 4H), 7.28 (dd, 2H), 7.37 (dd, 2H), 7.48 (s, 4H), 7.56 (d, 2H), 7.86 (d, 2H), 8.01 (br s, 2H). 13C NMR (75 MHz, CDC13): 28.7, 35.1, 37.8, 37.9, 39.4, 45.2, 50.2, 55.2, 58.6, 70.5, 70.8, 70.9, 71.3, 71.6, 72.9, 73.1 , 84.3, 125.7, 126.5, 127.8, 128.7, 135.4, 136.4, 136.7, 148.9, 150.8, 157.4, 157.6, 169.6, 171.2, 172.3, 177.0. Compound 7: the compound obtained above (2.5eq) and the compound 6 (leq) are dissolved in dichloromethane and after stirring for 15 minutes at room temperature. EDC1 (1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide, 2.5eq) and HOBt (hydroxybenzotriazole, catalytic amount) are also added. After stirring for 48 hours at room temperature, the crude mixture is filtered and purified on a chromatography column (CH 2 Cl 2 / AcOEt 90:10) to obtain compound 7 in a yield of 92%. 1H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): 1.37 (s, 18H), 2.00 (br s, 2H), 2.72 (d, 2H), 3.14 (d, 4H), 3.18 (d, 4H), 3.54- 3.69 ( m, 32H), 3.80 (s, 6H), 3.82 (t, 1H), 3.87 (t, 2H), 4.11 (d, 4H), 4.46 (t, 1H), 4.70 (d, 2H), 7.21 (s). , 4H), 7.28 (dd, 2H), 7.37 (dd, 2H), 7.48 (s, 4H), 7.56 (d, 2H), 7.86 (d, 2H), 8.01 (br s, 2H). 13 C NMR (75 MHz, CDC1 3 ): 28.7, 35.1, 37.8, 37.9, 39.4, 45.2, 50.2, 55.2, 58.6, 70.5, 70.8, 70.9, 71.3, 71.6, 72.9, 73.1, 84.3, 125.7, 126.5, 127.8, 128.7, 135.4, 136.4, 136.7, 148.9, 150.8, 157.4, 157.6, 169.6, 171.2, 172.3, 177.0.
Synthèse d'un dendron iodé de la 2eme génération Synthesis of iodinated dendron of the 2nd generation
La voie de synthèse d'un dendron iodé de la 2eme génération selon l'invention est illustrée à la figure 2. The route of synthesis of iodinated dendron of the 2 nd generation according to the invention is illustrated in Figure 2.
Composé 8 : le composé 7 obtenu précédemment est dissous dans une solution à 20% de pipéridine dans DMF. Le mélange est agité pendant 3 heures à température ambiante et concentré sous vide. Le produit brut peut être purifié sur une colonne de chromato graphie (Si02, CH2Cl2/AcOEt 65:35) pour obtenir le composé 8 avec un rendement de 80%. 1H NMR (300 MHz, CDC13):. 13C NMR (75 MHz, CDC13). Compound 8: Compound 7 obtained above is dissolved in a 20% solution of piperidine in DMF. The mixture is stirred for 3 hours at room temperature and concentrated in vacuo. The crude product can be purified on a chromato graphie column (Si0 2 , CH 2 Cl 2 / AcOEt 65:35) to obtain compound 8 with a yield of 80%. 1H NMR (300 MHz, CDC1 3) :. 13 C NMR (75 MHz, CDC1 3 ).
Composé 9 : le composé 8 obtenu précédemment (2.5eq) et le composé 6 (leq) sont dissous dans le dichlorométhane et après 15 minutes d'agitation à température ambiante. EDCl (1- éthyle-3-(3-diméthylaminopropyl) carbodiimide, 2.5eq) et HOBt (hydroxybenzotriazole, quantité catalytique) sont également ajoutés. Apèrs 48 heures d'agitation à température ambiante, le mélange brut est filtré et purifié sur une colonne de chromatographie (CH2Cl2/AcOEt 90: 10) pour obtenir le composé 9 avec un rendement de 83%. 1H NMR (300 MHz, CDCI3):. 13C NMR (75 MHz, CDC13). Synthèse d'un dendron fluoré de la première génération Compound 9: compound 8 obtained above (2.5eq) and compound 6 (leq) are dissolved in dichloromethane and after stirring for 15 minutes at room temperature. EDCl (1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide, 2.5eq) and HOBt (hydroxybenzotriazole, catalytic amount) are also added. After stirring for 48 hours at room temperature, the crude mixture is filtered and purified on a chromatography column (CH 2 Cl 2 / AcOEt 90:10) to obtain compound 9 in a yield of 83%. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) :. 13 C NMR (75 MHz, CDC1 3 ). Synthesis of a fluorinated dendron of the first generation
La voie de synthèse d'un dendron fluoré de la première génération selon l'invention est illustrée à la figure 3.  The synthesis route of a fluorinated dendron of the first generation according to the invention is illustrated in FIG.
Synthèse d'un dendron fluoré de la 2eme génération Synthesis of a fluorinated dendron of the 2nd generation
La voie de synthèse d'un dendron fluoré de la 2eme génération selon l'invention est illustrée à la figure 4. The route of synthesis of a fluorinated dendron of the 2 nd generation according to the invention is illustrated in Figure 4.
Synthèse de dérivés dinitrés Synthesis of dinitrated derivatives
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Composé 10_ Compound 10_
A une solution d'acide 4-chloro-3,5-dinitrobenzoïque (2,0 g, 8,13 mmol) dissous dans du méthanol (10 ml) a été ajouté de l'acide sulfurique concentré (1 ml). Le mélange a été agité pendant 4h à reflux et puis mis dans la glace pendant lh. Le produit brut a été filtré, lavé avec de l'éther de pétrole (3 x 20 ml) et séché sous vide pour donner 10 sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 98%.  To a solution of 4-chloro-3,5-dinitrobenzoic acid (2.0 g, 8.13 mmol) dissolved in methanol (10 ml) was added concentrated sulfuric acid (1 ml). The mixture was stirred for 4h under reflux and then put in ice for 1h. The crude product was filtered, washed with petroleum ether (3 x 20 ml) and dried under vacuum to give 10 as a white solid in 98% yield.
RMN 1H (300 MHz, CDC13) δ 4.02 (s, 3H, COOCH3), 8,61 (s, 2Η, ArH). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 4.02 (s, 3H, COOCH 3 ), 8.61 (s, 2Η, ArH).
RMN 13C (75 MHz, CDC13) δ 53,2, 124,9, 128,0, 130,6, 149,5, 162,2. 13 C NMR (75 MHz, CDCl 3 ) δ 53.2, 124.9, 128.0, 130.6, 149.5, 162.2.
Composé U_ U_ compound
A une solution de mono-N-t-boc-amido-dPEG™3-amine (1,0 g, 3,12 mmol, 1,1 éq) dans 10 ml de dichlorométhane distillé, a été ajoutée sous argon de la N,N- diisopropyléthylamine (0,28 ml, 1,56 mmol, 0,5 éq. par aminé). Après 30 min a été ajouté le composé 10 (0,74 g, 2,84 mmol, 1,0 éq.). Le mélange réactionnel a été agité pendant une nuit à température ambiante. 100 ml de saumure ont été ajoutés et la phase aqueuse a été extraite avec de l'éther diéthylique (3 x 40 ml). La phase organique a été lavée avec une solution d'acide chlorhydrique IN (2 x 40 ml) et de la saumure (2 x 40 mL), séchée sur MgS04, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (dichlorométhane / méthanol 100/0 à 98,5/1,5) pour donner 11 sous la forme d'une huile jaune pâle avec un rendement de 92%. To a solution of mono-Nt-Boc-amido-dPEG ™ 3-amine (1.0 g, 3.12 mmol, 1.1 eq) in 10 ml of distilled dichloromethane was added under N, N argon. diisopropylethylamine (0.28 ml, 1.56 mmol, 0.5 eq per amine). After 30 min was added the Compound 10 (0.74 g, 2.84 mmol, 1.0 eq.). The reaction mixture was stirred overnight at room temperature. 100 ml of brine was added and the aqueous phase was extracted with diethyl ether (3 x 40 ml). The organic phase was washed with 1N hydrochloric acid solution (2 x 40 ml) and brine (2 x 40 ml), dried over MgSO 4, filtered and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography on silica gel (100/0 to 98.5 / 1.5 dichloromethane / methanol) to give 11 as a pale yellow oil in 92% yield.
RMN 1H (300 MHz, CDC13) δ 1,42 (s, 9H, NHCOOC(CH3)3), 1,73 (m, J = 6.1 Hz, 2H, CH2CH2CH2NHCOO), 1,94 (m, J = 6.2 Hz, 2H, ArH-NHCH2CH2CH2), 3.10 à 3.18 (m, 4H, NHCH2CH2CH2), de 3,50 à 3,70 (m, 12H, OCH2CH20 et OCH2CH2CH2), 3,95 (s, 3H, COOCH), 4,94 (m, 1Η, NHCOOC(CH3)3), 8,75 (s, 2H, ArH) 9,25 (m, 1Η, ArH-NHCH2). 13C (75 MHz, CDC13) δ 38,5, 46,3, 52,6, 69,6, 70,15, 70,2, 70,4, 70,5, 70,8, 78,8, 115,3, 133,0, 136,9, 142,0, 155,9, 163,8. Composé 13 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.42 (s, 9H, NHCOOC (CH 3 ) 3 ), 1.73 (m, J = 6.1 Hz, 2H, CH 2 CH 2 CH 2 NHCOO), 1, 94 (m, J = 6.2 Hz, 2H, ArH-NHCH 2 CH 2 CH 2 ), 3.10 to 3.18 (m, 4H, NHCH 2 CH 2 CH 2 ), from 3.50 to 3.70 (m, 12H, OCH 2 CH 2 O and OCH 2 CH 2 CH 2 ), 3.95 (s, 3H, COOCH), 4.94 (m, 1Η, NHCOOC (CH 3 ) 3 ), 8.75 (s, 2H, ArH 9.25 (m, 1Η, ArH-NHCH 2 ). 13 C (75 MHz, CDCI 3 ) δ 38.5, 46.3, 52.6, 69.6, 70.15, 70.2, 70.4, 70.5, 70.8, 78.8, 115.3, 133.0, 136.9, 142.0, 155.9, 163.8. Compound 13
A une solution du composé 11 (0,2 g , 0,36 mmol ) dans un mélange méthanol / eau 4/1 (5 ml) a été ajouté de l'hydroxyde de sodium (51 mg , 1,8 mmol, 5 éq.) . Le mélange réactionnel a été agité 2h à 85 °C. Le mélange a été évaporé à sec puis 30 ml de dichlorométhane ont été ajoutés. La phase organique a été séchée sur MgS04, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le produit brut sous forme d'acide a été obtenu sous la forme d'une mousse orange et utilisé sans autre purification. To a solution of compound 11 (0.2 g, 0.36 mmol) in methanol / water 4/1 (5 ml) was added sodium hydroxide (51 mg, 1.8 mmol, 5 eq. .). The reaction mixture was stirred for 2h at 85 ° C. The mixture was evaporated to dryness and then 30 ml of dichloromethane was added. The organic phase was dried over MgSO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The crude product in acid form was obtained as an orange foam and used without further purification.
A une solution dudit acide carboxylique (0,12 g, 0,23 mmol, 1,0 éq) dans 5 mL de dichlorométhane distillé a été ajoutée sous argon l'agent de couplage BOP (0,13 g, 0,29 mmol, 1,3 éq . par acide). Après 30 min a été ajouté le dérivé d'aniline 12 (obtenu selon le protocole décrit dans la demande PCT 2009037229) (76 mg, 0,25 mmol , 1,1 éq .) dilué dans 0,5 ml de N -N'- diméthylformamide et de la N , N -diisopropyléthylamine ( 90 μΐ, 0,5 mmol , 2 éq . par aminé). Le mélange réactionnel a été agité pendant une nuit à température ambiante. 40 ml de dichlorométhane ont été ajoutés et la phase organique a été lavée avec une solution d'acide chlorhydrique IN (2 x 20 ml), de la saumure (2 x 20 ml ) et d'eau ( 1 x 20 mL ), séchée sur MgS04 , filtrée et concentrée sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (dichlorométhane / méthanol 99,5/0,5 à 99/1) pour donner 13 sous la forme d'une huile jaune pâle avec un rendement de 62%.  To a solution of said carboxylic acid (0.12 g, 0.23 mmol, 1.0 eq) in 5 mL of distilled dichloromethane was added under argon the BOP coupling agent (0.13 g, 0.29 mmol, 1.3 eq acid). After 30 min, the aniline derivative 12 (obtained according to the protocol described in PCT application 2009037229) (76 mg, 0.25 mmol, 1.1 eq.) Diluted in 0.5 ml of N-N 'was added. dimethylformamide and N, N-diisopropylethylamine (90 μl, 0.5 mmol, 2 eq per amine). The reaction mixture was stirred overnight at room temperature. 40 ml of dichloromethane was added and the organic phase was washed with 1 N hydrochloric acid solution (2 x 20 ml), brine (2 x 20 ml) and water (1 x 20 ml), dried over MgSO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography on silica gel (dichloromethane / methanol 99.5 / 0.5 to 99/1) to give 13 as a pale yellow oil with a yield of 62%.
RMN 1H (300 MHz, OMSO-d6) δ 1,33 (s, 9H, NHCOOC(CH3)3), 1,52 (m, J = 6,6 Hz, 2H, CH2CH2CH2NHCOO), 1,84 (m, J = 6,0 Hz, 2H, ArH-NHCH2CH2CH2), 2,91 (q, J = 6,6 Hz, 2H, CH2CH2CH2NHCOO), 3,03 (q, J = 6,0 Hz, 2H, ArH-NHCH2CH2CH2), 3,40 to 3,55 (m, 12H, OCH2CH20 et OCH2CH2CH2), 4,28 (t, J= 6,6 Hz, 2H, CH2CH), 4,47 (d, J= 6,6 Hz, 2H, CH2CH), 6,71 (t, J = 5,2 Hz, 1H, NHCOOC(CH3)3), 7,30 to 7,50 (m, 6H, ArFmocH et Ar2H), 7,62 (d, J = 8,6 Hz, 2H, Ar2H), 7,73 (d, J = 7,4 Hz, 2H, ArFmocH), 7,91 (d, J = 7,4 Hz, 2H, ArFmocH), 8,72 (t, J = 4,8 Hz, 1H, ArH-NHCH2), 8,88 (s, 2H, VH), 9,71 (s, 1Η, Ar2H- NHCOO), 8,72 (t, J= 4,8 Hz, 1H, Ar2H-NH-Ar1H). 1 H NMR (300 MHz, OMSO-d 6 ) δ 1.33 (s, 9H, NHCOOC (CH 3 ) 3 ), 1.52 (m, J = 6.6 Hz, 2H, CH 2 CH 2 CH 2 NHCOO ), 1.84 (m, J = 6.0 Hz, 2H, ArH-NHCH 2 CH 2 CH 2 ), 2.91 (q, J = 6.6 Hz, 2H, CH 2 CH 2 CH 2 NHCOO), 3.03 (q, J = 6.0 Hz, 2H, ArH-NHCH 2 CH 2 CH 2 ), 3.40 to 3.55 (m, 12H, OCH 2 CH 2 0 and OCH 2 CH 2 CH 2 ), 4.28 (t, J = 6.6 Hz, 2H, CH 2 CH), 4.47 (d, J = 6.6 Hz, 2H, CH 2 CH ), 6.71 (t, J = 5.2 Hz, 1H, NHCOOC (CH 3 ) 3 ), 7.30 to 7.50 (m, 6H, Ar Fmoc H and Ar 2 H), 7.62 ( d, J = 8.6 Hz, 2H, Ar 2 H), 7.73 (d, J = 7.4 Hz, 2H, Ar Fmoc H), 7.91 (d, J = 7.4 Hz, 2H; , Ar Fmoc H), 8.72 (t, J = 4.8 Hz, 1H, ArH-NHCH 2 ), 8.88 (s, 2H, VH), 9.71 (s, 1Η, Ar 2 H- NHCOO), 8.72 (t, J = 4.8 Hz, 1H, Ar-NH 2 H-Ar 1 H).
RMN 13C (75 MHz, OMSO-d6) δ 30.1, 30.8 , 31.7, 39.1, 47.4, 48.5 , 67.4 , 69.8 , 70.8 , 71.4 , 71.45 , 71.5 , 71.55 , 79.1 , 120.4 , 121.2 , 121.9 , 122.9 , 127.0 , 128.9 , 129.5 , 133.0 , 135.2 , 136.9 , 138.7 , 142.7 , 145.7 , 155.2 , 157.3 , 163.0. 13 C NMR (75 MHz, OMSO-d 6 ) δ 30.1, 30.8, 31.7, 39.1, 47.4, 48.5, 67.4, 69.8, 70.8, 71.4, 71.45, 71.5, 71.55, 79.1, 120.4, 121.2, 121.9, 122.9, 127.0 , 128.9, 129.5, 133.0, 135.2, 136.9, 138.7, 142.7, 145.7, 155.2, 157.3, 163.0.
Composé 1_4 Compound 1_4
A une solution du composé 13 (0,12 g, 0,14 mmol) dans 5 mL de THF sec (5 ml) à 0° C, ont été ajoutés lentement 210 μΐ, (0,21 mmol, 1,5 éq.) d'une solution de fluorure de tétra-n- butyle 1,0 M dans le THF. Après agitation pendant 2 heures, le mélange a été concentré sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (dichlorométhane / méthanol 99/1 à 97/3) pour donner 14 sous la forme d'une huile jaune pâle avec un rendement de 85%. To a solution of compound 13 (0.12 g, 0.14 mmol) in 5 mL of dry THF (5 mL) at 0 was slowly added 210 μM, (0.21 mmol, 1.5 eq. ) a solution of 1.0 M tetra-n-butyl fluoride in THF. After stirring for 2 hours, the mixture was concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography on silica gel (dichloromethane / methanol 99/1 to 97/3) to give 14 as a pale yellow oil with a yield of 85%.
RMN 1H (300 MHz, CDC13) ^ 1,41 (s, 9H, NHCOOC(CH3)3), 1,66 (m, J = 6,4 Hz, 2H, CH2CH2CH2NHCOO), 1,91 (m, 2H, ArH-NHCH2CH2CH2), 3,05-3,20 (m, 4H, CH2CH2CH2NHCOO et ArH-NHCH2CH2CH2), 3,40 à 3.70 (m, 12H, OCH2CH20 et OCH2CH2CH2), 4,98 (m, 1H, NHCOOC(CH3)3), 6,58 (d, J = 8,0 Hz, 2H, Ar2H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 2H, Ar2H), 8,71 (s, 2H, Ar1 /), 8,92 (s, 2H, NH2). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 1.41 (s, 9H, NHCOOC (CH 3 ) 3 ), 1.66 (m, J = 6.4 Hz, 2H, CH 2 CH 2 CH 2 NHCOO), 1.91 (m, 2H, ArH-NHCH 2 CH 2 CH 2 ), 3.05-3.20 (m, 4H, CH 2 CH 2 CH 2 NHCOO and ArH-NHCH 2 CH 2 CH 2 ), 3, 40 to 3.70 (m, 12H, OCH 2 CH 2 O and OCH 2 CH 2 CH 2 ), 4.98 (m, 1H, NHCOOC (CH 3 ) 3 ), 6.58 (d, J = 8.0 Hz) , 2H, Ar 2 H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 2H, Ar 2 H), 8.71 (s, 2H, Ar 1 /), 8.92 (s, 2H, NH 2 ).
RMN 13C (75 MHz, CDC13) δ 28,2, 29,6, 38,3, 45,8, 69,4, 69,9, 70,1, 70,3, 70,4, 70,7, 79,1, 115,2, 120,4, 122,8, 131,0, 136,8, 141,1, 143,2, 156,1, 162,0. 13 C NMR (75 MHz, CDCl 3 ) δ 28.2, 29.6, 38.3, 45.8, 69.4, 69.9, 70.1, 70.3, 70.4, 70.7 , 79.1, 115.2, 120.4, 122.8, 131.0, 136.8, 141.1, 143.2, 156.1, 162.0.
Couplage peptidique à une structure dendritique Peptide coupling to a dendritic structure
Du BOP et de la DIPEA sont additionnés à une solution de Fmoc-Asp-OH et du composé 14 dans du THF. Le mélange est agité à température ambiante pendant un jour et évaporé à sec. Le mélange brut est dilué dans CH2C12, lavé avec de la saumure, séché sur MgS04, filtré et évaporé à sec. Le résidu est ensuite purifié par chromatographie d'exclusion stérique sur gel SX-1 (CH2C12) pour donner le composé dendritique nitro protégé correspondant. BOP and DIPEA are added to a solution of Fmoc-Asp-OH and compound 14 in THF. The mixture is stirred at room temperature for one day and evaporated to dryness. The crude mixture is diluted in CH 2 Cl 2 , washed with brine, dried over MgSO 4, filtered and evaporated to dryness. The residue is then purified by steric exclusion chromatography on SX-1 gel (CH 2 C1 2 ) to give the corresponding protected nitro dendritic compound.
Synthèse de dendrons iodés Compos
Figure imgf000134_0001
Synthesis of iodinated dendrons Lineups
Figure imgf000134_0001
15  15
A une solution d'alcool N-t-boc-amido-dPEGx 3 ou 6 (986 mg, 2,1 mmol) dans 20 ml de CH2CI2 à 0°C sont ajoutés successivement 652 μΐ, (4,83 mmol, 2,3 éq.) de NEt3 et 440 mg (2,31 mmol, 1,1 éq.) de chlorure de paratoluènesulfonyle. Après 40 h d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est dilué avec 70 ml de CH2CI2. La phase organique est lavée avec de la saumure, séchée sur MgS04, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le produit brut est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (CELCyméthanol 98/2) pour donner 15 sous la forme d'une huile incolore avec un rendement de 77%. To a solution of Nt-boc-amido-dPEG x 3 or 6 alcohol (986 mg, 2.1 mmol) in 20 ml of CH 2 Cl 2 at 0 ° C., 652 μΐ, (4.83 mmol, 2.3 eq) of NEt3 and 440 mg (2.31 mmol, 1.1 eq) of para-toluenesulfonyl chloride. After 40 hours stirring at room temperature, the reaction mixture is diluted with 70 ml of CH 2 Cl 2 . The organic phase is washed with brine, dried over MgSO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The crude product is purified by column chromatography on silica gel (CELCymethanol 98/2) to give a colorless oil in 77% yield.
RMN correspondant au composé N-t-Boc-amido-dPEGô-OTs:  NMR corresponding to the N-t-Boc-amido-dPEGO-OTs compound:
RMN 1H (300 MHz, CDC13): δ (ppm) 1,29 (s, 9H), 2,44 (s, 3H), 3,14 (m, 2H), 3,38-3,50 (m, 28H), 4,00 (m, 2H), 5,08 (s large, 1H), 7,22 (AA' d'un système AA'BB'), 7,65 (2H, BB' d'un système AA'BB'). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ (ppm) 1.29 (s, 9H), 2.44 (s, 3H), 3.14 (m, 2H), 3.38 - 3.50 (m , 28H), 4.00 (m, 2H), 5.08 (bs, 1H), 7.22 (AA 'of a AA'BB' system), 7.65 (2H, BB 'of a AA'BB system).
RMN 13C (75 MHz, CDC13): δ (ppm) 21,47, 28,27, 40,18, 68,44, 69,18, 69,96, 70,03, 70,31, 70,35, 70,49, 78,77, 127,76, 129,70, 132,83, 144,64, 155,81. 13 C NMR (75 MHz, CDCl 3 ): δ (ppm) 21.47, 28.27, 40.18, 68.44, 69.18, 69.96, 70.03, 70.31, 70.35 , 70.49, 78.77, 127.76, 129.70, 132.83, 144.64, 155.81.
Composé 16 Compound 16
Figure imgf000134_0002
Figure imgf000134_0002
Le composé 16 a été synthétisé selon le protocole décrit dans Org.Biomol.Chem., 5, 935-944, 2007 et J. Med. Chem., 49, 2812-2820, 2006. Compound 16 was synthesized according to the protocol described in Org.Biomol.Chem., 5, 935-944, 2007 and J. Med. Chem., 49, 2812-2820, 2006.
A une suspension de Fmoc-Asp-OH (1,17 g, 3,28 mmol) et H2N-PEG5COOtBu (0,03 g, 0,06 mmol) dans le THF (20 ml) ont été ajoutés du BOP (3,78 g, 8,56 mmol) et de la DIPEA (3,44 mL, 19,7 mmol). Le mélange obtenu est agité à température ambiante pendant 16 h, puis le solvant évaporé sous vide. Le brut a été dilué avec CH2CI2, lavé avec HC1 IN, NaHC03 sat., de l'eau, de la saumure, séché sur MgS04 et évaporé sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie sur gel d'exclusion stérique SX-1 (CH2CI2 100%) pour donner le composé souhaité 16 (60%>) sous la forme d'une huile jaune. To a suspension of Fmoc-Asp-OH (1.17 g, 3.28 mmol) and H 2 N-PEG 5 COOtBu (0.03 g, 0.06 mmol) in THF (20 ml) were added. BOP (3.78 g, 8.56 mmol) and DIPEA (3.44 mL, 19.7 mmol). The mixture obtained is stirred at room temperature for 16 h, then the solvent is evaporated under vacuum. The crude was diluted with CH 2 Cl 2 , washed with 1N HCl, sat. NaHCO 3, water, brine, dried over MgSO 4 and evaporated under reduced pressure. The residue was purified by size exclusion gel chromatography SX-1 (100% CH 2 Cl 2 ) to give the desired compound 16 (60%) as a yellow oil.
RMN 1H (300 MHz, CDC13) δ (ppm) 1,33 (s, 18H, 2 tBu), 1,70-2,70 (dd, 4H, J=6,4Hz et J=6,6Hz, CH2COOtBu), 2,30-3,60 (m, 38H, CH2 POE), 4,10 (dd, 1H, J=6,7Hz et J=6,9Hz, CH Fmoc), 4,26 (d, 2H, J=7,17Hz, CH2Fmoc), 4,44 (q, 1H, J=6,21Hz, CHaAsp), 6,52 (m, 1H, NH), 6,81 (m, 1H, NH), 7,13-7,30 (m, 5H, OCONH et H Ar. Fmoc), 7,49 (d, 2H, J=7,3Hz, H Ar. Fmoc), 7,63 (d, 2H, J=7,5Hz, H Ar. Fmoc). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ (ppm) 1.33 (s, 18H, 2 tBu), 1.70-2.70 (dd, 4H, J = 6.4 Hz and J = 6.6 Hz, CH 2 COOtBu), 2.30-3.60 (m, 38H, CH 2 POE), 4.10 (dd, 1H, J = 6.7 Hz and J = 6.9 Hz, CH Fmoc), 4.26 (d, 2H, J = 7.17Hz, CH 2 Fmoc), 4.44 (q, 1H, J = 6.21Hz, CHaAsp), 6.52 (m, 1H, NH). , 6.81 (m, 1H, NH), 7.13-7.30 (m, 5H, OCONH and H Ar. Fmoc), 7.49 (d, 2H, J = 7.3 Hz, H Ar. Fmoc ), 7.63 (d, 2H, J = 7.5Hz, H Ar Fmoc).
RMN 13C (75 MHz, CDC13) δ (ppm) 27,96, 36,09, 37,62, 39,29, 46,98, 51,71, 66,70, 66,88, 69,41, 70,07, 70,17, 70,27, 70,30, 70,35, 80,30, 119,83, 125,00, 126,98, 127,59, 141,10, 143,67, 156,03, 170,71, 170,90. 13 C NMR (75 MHz, CDCl 3 ) δ (ppm) 27.96, 36.09, 37.62, 39.29, 46.98, 51.71, 66.70, 66.88, 69.41, 70.07, 70.17, 70.27, 70.30, 70.35, 80.30, 119.83, 125.00, 126.98, 127.59, 141.10, 143.67, 156, 03, 170.71, 170.90.
Composé 17 Compound 17
Figure imgf000135_0001
Figure imgf000135_0001
De la L-thyroxine (0,77 g, 1 mmol) a été mise en suspension dans 15 ml de 2,2- diméthoxypropane et puis 1 ml d'acide chlorhydrique concentré a été ajouté. Le mélange obtenu à été laissé au repos à température ambiante pendant une nuit. Les réactifs volatils ont été alors éliminés sous pression réduite. Le résidu a été dissous dans MeOH et le précipité a été filtré pour donner le composé 17 désiré sous forme d'une poudre blanche, quantitativement.  L-thyroxine (0.77 g, 1 mmol) was suspended in 15 ml of 2,2-dimethoxypropane and then 1 ml of concentrated hydrochloric acid was added. The resulting mixture was allowed to stand at room temperature overnight. Volatile reagents were then removed under reduced pressure. The residue was dissolved in MeOH and the precipitate was filtered to give the desired compound 17 as a white powder, quantitatively.
RMN 1H (300 MHz, CDC13) δ (ppm) 3,05 (m, 2H, CH2), 3,72 (s, 3H, OMe), 4,36 (d, 1H, J=6,96Hz et J=6,78Hz, CHa), 7,09 (s, 2H, H Ar.), 7,85 (s, 2H, H Ar.). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ (ppm) 3.05 (m, 2H, CH 2 ), 3.72 (s, 3H, OMe), 4.36 (d, 1H, J = 6.96 Hz and J = 6.78 Hz, CH?), 7.09 (s, 2H, H Ar.), 7.85 (s, 2H, H Ar.).
RMN 13C (75 MHz, CDC13) δ (ppm) 35,62, 54,61, 89,79, 94,11, 126,90, 138,37, 142,93, 152,00, 152,82, 153,94, 171,06. 13 C NMR (75 MHz, CDCl 3 ) δ (ppm) 35.62, 54.61, 89.79, 94.11, 126.90, 138.37, 142.93, 152.00, 152.82, 153.94, 171.06.
Composé 18_ Le composé 17 a été dissous dans du dichlorométhane et de la DIPEA a été ajoutée au mélange. Du Fmoc-Cl a été ajoutée lentement à 0°C. Après 16 h d'agitation à température ambiante, la solution a été lavée avec de la saumure, séchée sur MgS04, filtrée et évaporée sous vide. Le résidu est purifié par colonne de gel de silice (CH2Cl2/MeOH 98/2) pour donner le composé 18 sous la forme d'une poudre blanche (75%). RMN 1H (300 MHz, CDC13) δ (ppm) 3,01 (m, 2H, CH2), 3,77 (s, 3H, OMe), 4,25 (d, 1H, J=6,78Hz et J=6,78Hz, CHa), 4,51 (m, 2H, CH2 Fmoc), 5,48 (m, 1H, CH Fmoc), 7,33-7,78 (m, 14H, H Ar. L-Thyroxine (4H) et H Ar. Fmoc (10H)). Compound 18 Compound 17 was dissolved in dichloromethane and DIPEA was added to the mixture. Fmoc-Cl was slowly added at 0 ° C. After stirring for 16 h at room temperature, the solution was washed with brine, dried over MgSO 4, filtered and evaporated in vacuo. The residue is purified by column of silica gel (CH 2 Cl 2 / MeOH 98/2) to give compound 18 as a white powder (75%). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ (ppm) 3.01 (m, 2H, CH 2 ), 3.77 (s, 3H, OMe), 4.25 (d, 1H, J = 6.78 Hz and J = 6.78 Hz, CH?), 4.51 (m, 2H, CH 2 Fmoc), 5.48 (m, 1H, CH Fmoc), 7.33-7.78 (m, 14H, H Ar. -Thyroxine (4H) and H Ar. Fmoc (10H)).
RMN 13C (75 MHz, CDC13) δ (ppm) 37,31, 46,74, 47,14, 52,70, 54,75, 67,30, 71,32, 89,54, 90,53, 120,05, 125,10, 125,41, 126,30, 127,16, 127,33, 128,02, 137,92, 141,13, 141,31, 143,04, 143,71, 146,49, 151,52, 152,20, 154,10, 155,55, 171,30. 13 C NMR (75 MHz, CDCl 3 ) δ (ppm) 37.31, 46.74, 47.14, 52.70, 54.75, 67.30, 71.32, 89.54, 90.53, 120.05, 125.10, 125.41, 126.30, 127.16, 127.33, 128.02, 137.92, 141.13, 141.31, 143.04, 143.71, 146, 49, 151.52, 152.20, 154.10, 155.55, 171.30.
Composé 19 Compound 19
Une solution du composé 18 (0,44 g, 0,434 mmol), du composé 15 (0,213 g, 0,477 mmol) et de K2C03 (0,096 g, 0,694 mmol) dans de l'acétone (20 ml), a été agité pendant 72 h à 65°C. Le mélange réactionnel est ensuite filtré sur Célite et les composés volatiles sont évaporés. Le produit brut ainsi obtenu est dilué dans le dichlorométhane et lavé deux fois avec une solution aqueuse saturée de saumure. Après séchage sur MgS04, fïltration et évaporation du solvant, le produit brut est purifié par chromatographie sur gel d'exclusion stérique (CH2Cl2/MeOH 50/50) pour donner 19 sous la forme d'une huile jaune avec un rendement de 70%. A solution of compound 18 (0.44 g, 0.434 mmol), compound 15 (0.213 g, 0.477 mmol) and K 2 CO 3 (0.096 g, 0.694 mmol) in acetone (20 ml) was stirred for 72 h at 65 ° C. The reaction mixture is then filtered through Celite and the volatile compounds are evaporated. The crude product thus obtained is diluted in dichloromethane and washed twice with a saturated aqueous solution of brine. After drying over MgSO 4 , filtration and evaporation of the solvent, the crude product is purified by size exclusion gel chromatography (CH 2 Cl 2 / MeOH 50/50) to give 19 as a yellow oil with a yield of 70%.
RMN 1H (300 MHz, CDC13) δ (ppm) 1,42 (s, 9H, Boc), 2,44 (s, 3H, OMe), 2,74-3,28 (m, 2H, CH2 L-Thyroxine), 3,30 (m, 2H, CH2NHBoc), 3,52-3,81 (m, 17H, CH2 POE, OMe), 3,95 (t, 2H, J=4,89Hz, OCH2C¾ lié à la L-Thyroxine), 4,13 (dd, 2H, J=5,lHz et J=4,71Hz, OC¾CH2 lié à la L-Thyroxine), 5,05 (m, 1H, CHa), 7,15 (s, 2H, H Ar. L-Thyroxine), 7,73 (s, 2H, H Ar. L-Thyroxine). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ (ppm) 1.42 (s, 9H, Boc), 2.44 (s, 3H, OMe), 2.74-3.28 (m, 2H, CH 2 L). -Thyroxine), 3.30 (m, 2H, CH 2 NHBoc), 3.52-3.81 (m, 17H, CH 2 POE, OMe), 3.95 (t, 2H, J = 4.89, OCH 2 C¾ bound to L-Thyroxine), 4.13 (dd, 2H, J = 5.1 Hz and J = 4.71Hz, OC¾CH 2 bound to L-Thyroxine), 5.05 (m, 1H, CH 3) ), 7.15 (s, 2H, H Ar. L-Thyroxine), 7.73 (s, 2H, H Ar. L-Thyroxine).
RMN 13C (75 MHz, CDC13) δ (ppm) 28,41, 39,28, 40,34, 42,71, 52,17, 53,42, 55,46, 68,63, 69,16, 70,01, 70,19, 70,25, 70,44, 70,49, 70,58, 70,66, 70,89, 72,33, 79,10, 90,14, 90,54, 126,42, 127,91, 129,76, 139,14, 141,74, 152,05, 153,07, 155,93, 174,87. 13 C NMR (75 MHz, CDCl 3 ) δ (ppm) 28.41, 39.28, 40.34, 42.71, 52.17, 53.42, 55.46, 68.63, 69.16, 70.01, 70.19, 70.25, 70.44, 70.49, 70.58, 70.66, 70.89, 72.33, 79.10, 90.14, 90.54, 126, 42, 127.91, 129.76, 139.14, 141.74, 152.05, 153.07, 155.93, 174.87.
Composé 20 Compound 20
Figure imgf000136_0001
Figure imgf000136_0001
20  20
A une suspension du composé 16 (0,078 g, 0,08 mmol) et du composé 19 (0,198 g, 0,17 mmol) dans CH2C12 (20 ml) ont été ajoutés du HBTU (0,080 g, 0,21 mmol) et de la DIPEA 0,034 mL, 0,19 mmol). Le mélange a été agité à température ambiante pendant 72 h, puis le solvant évaporé sous vide. Le brut a été dilué avec CH2CI2 et purifiée par chromatographie sur gel d'exclusion stérique SX-1 (CH2C12 100%) pour donner le composé 20 (72%) sous la forme d'une huile jaune. To a suspension of compound 16 (0.078 g, 0.08 mmol) and compound 19 (0.198 g, 0.17 mmol) in CH 2 Cl 2 (20 ml) was added HBTU (0.080 g, 0.21 mmol). ) and DIPEA 0.034 mL, 0.19 mmol). The mixture was stirred at room temperature for 72 h, then the solvent evaporated in vacuo. The crude was diluted with CH 2 Cl 2 and purified by size exclusion gel chromatography SX-1 (100% CH 2 Cl 2 ) to give compound 20 (72%) as a yellow oil.
RMN 1H (300 MHz, CDC13) δ (ppm) 1,42 (s, 9H, Boc), 2,12 (s, 3H, OMe), 2,48-3,79 (m, 80H, CH2 L-Thyroxine, CH2NHBoc, CH2 POE, CH2Asp, CHaAsp, OMe), 3,95 (m, 2H, OCH2C¾ lié à la L-Thyroxine), 4,12 (m, 2H, OC¾CH2 lié à la L-Thyroxine), 4,38 (m, 2H, CHa), 4,77 (m, 2H, CH2 Fmoc), 5,06 (s large, 1H, CH Fmoc), 7,12-7,72 (s, 18H, 8 H Ar. L-Thyroxine), 10H Ar. Fmoc). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ (ppm) 1.42 (s, 9H, Boc), 2.12 (s, 3H, OMe), 2.48-3.79 (m, 80H, CH 2 L). -Thyroxine, CH 2 NHBoc, CH 2 POE, CH 2 Asp, CHaAsp, OMe), 3.95 (m, 2H, OCH 2 C¾ bonded to L-Thyroxine), 4.12 (m, 2H, OC¾CH 2 bound to L-Thyroxine), 4.38 (m, 2H, CH?), 4.77 (m, 2H, CH 2 Fmoc), 5.06 (bs, 1H, CH Fmoc), 7.12-7, 72 (s, 18H, 8H Ar. L-Thyroxine), 10H Ar. Fmoc).
RMN 13C (75 MHz, CDC13) δ (ppm) 28,41, 36,20, 36,54, 39,31, 39,45, 40,32, 47,06, 52,41, 53,01, 66,97, 69,60, 70,01, 70,18, 70,23, 70,28, 70,41, 70,57, 70,65, 70,87, 72,31, 79,11, 90,18, 90,38, 119,97, 125,09, 126,36, 127,08, 127,72, 138,26, 141,08, 141,21, 143,72, 152,07, 152,63, 153,08, 155,95, 171,09, 171,23, 171,35. 13 C NMR (75 MHz, CDCl 3 ) δ (ppm) 28.41, 36.20, 36.54, 39.31, 39.45, 40.32, 47.06, 52.41, 53.01, 66.97, 69.60, 70.01, 70.18, 70.23, 70.28, 70.41, 70.57, 70.65, 70.87, 72.31, 79.11, 90, 18, 90.38, 119.97, 125.09, 126.36, 127.08, 127.72, 138.26, 141.08, 141.21, 143.72, 152.07, 152.63, 153.08, 155.95, 171.09, 171.23, 171.35.
Composé 21 Compound 21
Figure imgf000137_0001
Figure imgf000137_0001
De la pipéridine (25% dans le DMF) est ajoutée à une solution du composé 20 dans le DMF. Après 24 heures d'agitation à température ambiante, le solvant est éliminé et le produit brut dissous dans CH2C12 avant la purification par chromatographie d'exclusion stérique sur gel SX-1 (CH2C12) pour donner le dendrimère NH2-iodé déprotégé correspondant. Piperidine (25% in DMF) is added to a solution of compound 20 in DMF. After stirring for 24 hours at ambient temperature, the solvent is removed and the crude product is dissolved in CH 2 C1 2 before purification by steric exclusion chromatography on SX-1 gel (CH 2 C1 2 ) to give the NH 2 dendrimer. -deprotected deprotected class.
Du HBTU (2eq.) et la DIPEA (1,05 éq.) sont ajoutés à une suspension de 1 équivalent de Fmoc-L-Asp-OH et deux équivalents du dendrimère NH2-iodé déprotégé obtenu à l'étape précédente, dans CH2C12. Le mélange est agité à température ambiante pendant 72 heures, puis évaporé à sec. Le produit brut est dilué dans un minimum de CH2CI2 pour solubilisation avant d'être purifiée par chromatographie d'exclusion stérique sur gel SX-1 (CH2CI2) pour donner le composé 21. HBTU (2eq.) And DIPEA (1.05 eq.) Are added to a suspension of 1 equivalent of Fmoc-L-Asp-OH and two equivalents of the deprotected NH 2 -diode dendrimer obtained in the previous step, in CH 2 C1 2 . The mixture is stirred at room temperature for 72 hours, then evaporated to dryness. The crude product is diluted in a minimum of CH 2 Cl 2 for solubilization before being purified by steric exclusion chromatography on SX-1 gel (CH 2 Cl 2 ) to give compound 21.
Ce même protocole peut être utilisé en remplaçant Fmoc-L-Asp-OH par Fmoc-Asp- (OPEG5COOtBu)2, pour obtenir le dendron correspondant. This same protocol can be used by replacing Fmoc-L-Asp-OH with Fmoc-Asp- (OPEG 5 COOtBu) 2 , to obtain the corresponding dendron.
Synthèse de dendrons iodés couplés à la FITC Synthesis of iodinated dendrons coupled with FITC
Com osé 22 Coming 22
Figure imgf000138_0001
Figure imgf000138_0001
De la pipéridine (25% dans le DMF) est ajoutée à une solution du composé 20 dans le DMF. Après 24 heures d'agitation à température ambiante, le solvant est éliminé et le produit brut dissous dans CH2CI2 avant la purification par chromatographie d'exclusion de taille sur gel SX-1 (CH2CI2) pour donner le dendrimère NH2-iodé déprotégé correspondant, lequel est couplé à la FITC dans le THF pour donner, après purification par chromatographie d'exclusion stérique sur gel SX-1 (CH2CI2), le composé 22. Piperidine (25% in DMF) is added to a solution of compound 20 in DMF. After stirring for 24 hours at room temperature, the solvent is removed and the crude product dissolved in CH 2 Cl 2 before purification by size exclusion chromatography on SX-1 gel (CH 2 Cl 2 ) to give the NH dendrimer. Corresponding deprotected 2- iodine, which is coupled to FITC in THF to give, after purification by steric exclusion chromatography on SX-1 gel (CH 2 Cl 2 ), compound 22.
Com osé 23 Coming 23
Figure imgf000138_0002
De la pipéridine (25% dans le DMF) est ajoutée à une solution du composé 21 dans le DMF. Après 24 heures d'agitation à température ambiante, le solvant est éliminé et le produit brut dissous dans CH2CI2 avant la purification par chromatographie d'exclusion de taille sur gel SX-1 (CH2CI2) pour donner le dendrimère NH2-iodé déprotégé correspondant, lequel est couplé à la FITC dans le THF pour donner, après purification par chromatographie d'exclusion stérique sur gel SX-1 (CH2CI2), le composé 23.
Figure imgf000138_0002
Piperidine (25% in DMF) is added to a solution of compound 21 in DMF. After stirring for 24 hours at room temperature, the solvent is removed and the crude product dissolved in CH 2 Cl 2 before purification by size exclusion chromatography on SX-1 gel (CH 2 Cl 2 ) to give the NH dendrimer. Corresponding deprotected 2- iodine, which is coupled to FITC in THF to give, after purification by steric exclusion chromatography on gel SX-1 (CH 2 Cl 2 ), compound 23.
Radiomarquage au fluor 18 Radiolabeling with fluorine 18
Le radiomarquage des dendrimères au fluor 18 est réalisé par substitution nucléophile de type "Harnacher". Le fluor 18 (500mCi), obtenue grâce au cyclotron est retenu sur une résine échangeuse d'ions qui piège le fluor radioactif. Celui-ci est élué par du carbonate de potassium et est activité par l'ajout de Kryptofîx® K2.2.2. Le fluor 18 est "séché" par addition et évaporation successive d'acétonitrile. Le fluor 18 est ensuite additionné au dendrimère tel que décrit ci-dessus (5 mg) qui comporte un groupement partant (-NO2, Cl, Br, CH2OMs, CH2OTs, CH2Br ou CH2C1) en présence de solvant (DMSO) et en chauffant (t°>140°C). Le dendrimère radiomarqué est ensuite purifié par HPLC. Enfin, la dernière étape consiste à reformuler le dendrimère dans du NaCl 0.9% à l'aide de cartouche de type Sep-Pak tC18. The radiolabelling of the fluorine-18 dendrimers is carried out by nucleophilic substitution of the "Harnacher" type. The fluorine 18 (500mCi), obtained thanks to the cyclotron is retained on an ion exchange resin which traps the radioactive fluorine. It is eluted with potassium carbonate and is active by the addition of Kryptofix® K2.2.2. The fluorine 18 is "dried" by addition and successive evaporation of acetonitrile. The fluorine 18 is then added to the dendrimer as described above (5 mg) which comprises a leaving group (-NO 2 , Cl, Br, CH 2 OMs, CH 2 OTs, CH 2 Br or CH 2 C1) in the presence of solvent (DMSO) and heating (t °> 140 ° C). The radiolabelled dendrimer is then purified by HPLC. Finally, the last step is to reformulate the dendrimer in 0.9% NaCl using Sep-Pak cartridge tC18.
Radiomarquage à l'iode (123, 124, 131, 125, 131) Radiolabeling with iodine (123, 124, 131, 125, 131)
Le radiomarquage à l'iode (123, 124, 131, 125, 131) est effectué par échange d'iode radioactif (123, 124, 125,131) en lieu et place d'iode 127 stable présent sur le composé de l'invention. Le marquage est réalisé par un échange d'iode en présence de Cu(I). 37 MBq d'iode radioactif (10 μί) est ajouté à 1 mg de dendrimère contenant de l'iode non radioactif tel que décrit ci-dessus en présence de 0.2 mg de CuS04, 2.5 mg d'acide citrique, 0.5 mg de SnS04 et 1.3 mg d'acide gneissique dans un flacon clos. Le flacon réacteur est chauffé dans un bain d'huile à 100°C pendant 60 min. Le flacon est ensuite refroidi pour stopper la réaction. Le dendrimère radiomarqué est ensuite purifié par passage à travers un flitre stérile de 0.22μιη d'argent (piège l'iode libre).La détermination de la pureté radiochimique est réalisée par radio- HPLC.  The radiolabeling with iodine (123, 124, 131, 125, 131) is carried out by exchange of radioactive iodine (123, 124, 125, 131) in place of stable iodine 127 present on the compound of the invention. The labeling is carried out by an iodine exchange in the presence of Cu (I). 37 MBq of radioactive iodine (10 μl) is added to 1 mg of dendrimer containing non-radioactive iodine as described above in the presence of 0.2 mg of CuSO 4, 2.5 mg of citric acid, 0.5 mg of SnSO 4 and 1.3 mg of gneissic acid in a closed vial. The reactor flask is heated in an oil bath at 100 ° C for 60 min. The flask is then cooled to stop the reaction. The radiolabelled dendrimer is then purified by passing through a sterile silver 0.22μιη fliter (trap free iodine). The radiochemical purity determination is carried out by radio-HPLC.
Tests pré-cliniques des composés radiomarqués Pre-clinical tests of radiolabelled compounds
Les solutions du composé de l'invention sont injectées par voie veineuse, intradermique, à raison de quelques Mbq à 10 ou 20 MBq chez la souris, et à 40 à 60 MBq chez le rat pour la voie intra-veinseuse, 10 à 20 micro litres, d'activité de 1 à 1 ou 2 dizaines de MBq. Une injection dynamique planaire peut être réalisée à raison de 12 images de 10 secondes puis 56 à 116 images de 30 secondes pour analyser la biodistribution immédiate. Dans tous les cas, si l'acquisition dynamique n'est pas réalisée, une acquisition planaire en incidence face de 60 secondes est réalisée pour vérifier l'absence de stase au point d'injection (veine caudale ou veine saphène). The solutions of the compound of the invention are injected intravenously, at the rate of a few Mbq to 10 or 20 MBq in the mouse, and 40 to 60 MBq in the rat for the intravenous route, 10 to 20 micro. liters, activity of 1 to 1 or 2 tens of MBq. A planar dynamic injection can be carried out at the rate of 12 images of 10 seconds then 56 to 116 images of 30 seconds to analyze the immediate biodistribution. In all cases, if the dynamic acquisition is not performed, a 60-second planar acquisition is performed to verify the absence of stasis at the injection site (caudal vein or saphenous vein).
Pour les composes marques à l'iode 131, 123 ou 125 : For compounds labeled with iodine 131, 123 or 125:
Des acquisitions tomoscintigraphiques (TEMP) couplées à des acquisitions de scanner X ou IRM (TEMP-CT, TEMP-IRM) sont réalisées de manière itérative à des temps dépendants des propriétés de biodistribution de la solution injectée.  Tomoscintigraphic acquisitions (TEMP) coupled with X-ray or MRI acquisitions (TEMP-CT, TEMP-MRI) are performed iteratively at times dependent on the biodistribution properties of the injected solution.
Les animaux sont hébergés en cage individuelle et l'ensemble de leur produits d'excrétion sont recueillis (selles séparées du reste de la litière).  The animals are housed in individual cages and all of their excretion products are collected (stool separated from the rest of the litter).
Apres le sacrifice des animaux, réalisé à 2 heures, 4 heures, 24 ou 48 heures, les organes principaux sont prélevés et la radioactivité de chacun de ces organes est mesurée ainsi que celle des produits d'excrétion (urine et selles). Ainsi, est calculée la fraction de l'activité injectée présente dans chaque organe, et la fraction éliminée de l'organisme. La captation dans la tumeur dans le cas d'animaux porteurs de xénogreffes tumorales est mesurée de la même manière pour évaluer les capacités de ciblage des composes évalués.  After sacrifice of the animals, carried out at 2 hours, 4 hours, 24 or 48 hours, the main organs are removed and the radioactivity of each of these organs is measured as well as that of the excretion products (urine and stool). Thus, the fraction of the injected activity present in each organ, and the fraction eliminated from the organism, are calculated. Tumor uptake in the case of tumor xenograft animals is measured in the same manner to evaluate the targeting capabilities of the evaluated compounds.
Pour les composés marqués à l'iode 124 : For compounds labeled with iodine 124:
La détection se fait par tomographie d'émission de positons (TEP) couplée à l'IRM ou au Scanner X, acquises immédiatement, 2h, 4h et 48 heures après injection de 5 à 10 MBq chez la souris, 20 à 30 MBq chez le rat. La mesure du Standard Uptake Value (SUV) est faite sur les principaux organes. La même étude quantitative de biodistribution est réalisée avec le comptage gamma des organes ex vivo. Tests pré-cliniques des composés non radioactifs :  Detection is performed by MRI or CT Scanner X-ray positron emission tomography (PET), acquired immediately, 2 h, 4 h and 48 h after injection of 5 to 10 MBq in the mouse, 20 to 30 MBq in the mouse. rat. The Standard Uptake Value (SUV) measurement is done on the main organs. The same quantitative biodistribution study is performed with the gamma count of ex vivo organs. Pre-clinical tests of non-radioactive compounds:
Une évaluation de la biocinétique et de l'élimination (par voie urinaire et/ou hépato- biliaire et évaluation de la rapidité de ces processus) des composés porteurs d'un composé fluorescent est faite par imagerie optique corps entier chez des souris nude. Juste après injection intra- veineuse de 50 à 100 micro litres de la solution, une acquisition dynamique est réalisée à raison de 1 à 10 images par minutes, durant 20 à 60 minutes, puis des images planaires à 1 , 2, 4, 6 et 24 heures. Des images ex vivo des principaux organes (foie, reins, rate, poumons, cerveau, cœur, tube digestif) ainsi que d'un échantillon de peau, os, muscle, sang, selles et d'urine, prélevés après euthanasie des animaux à 2, 4, 6 et 24 heures après l'injection intra-veineuse sont réalisées, pour une étude qualitative de la captation en fonction du temps, des composés par comparaison à des organes d'animaux témoins (non injectés). An evaluation of the biokinetics and elimination (urinary and / or hepatobiliary and rapid evaluation of these processes) of the compounds carrying a fluorescent compound is done by whole body optical imaging in nude mice. Just after intravenous injection of 50 to 100 micro liters of the solution, a dynamic acquisition is carried out at a rate of 1 to 10 images per minute, during 20 to 60 minutes, then planar images at 1, 2, 4, 6 and 24 hours. Ex vivo images of major organs (liver, kidneys, spleen, lungs, brain, heart, digestive tract) as well as a sample of skin, bone, muscle, blood, stool and urine collected after euthanasia of animals 2, 4, 6 and 24 hours after the injection intravenous are performed for a qualitative study of the uptake as a function of time, the compounds in comparison to organs of control animals (not injected).
Composés de l 'invention iodés pour des applications de scanner X : Compounds of the invention iodinated for X-ray scanning applications:
Le temps de rémanence sanguine est évaluée par la mesure par spectrométrie de masse à plasma à couplage inductif (ICP-MS) sur des prélèvements sanguins faits de manière itérative après injection intraveineuse (veine saphène) chez le rat à raison de 0,5 à 2mg d'iode /kg poids corporel. Le mode et la quantification des processus d'élimination est fait par mesure de la masse d'iode dans les fèces et la totalité des urines recueillies sur 24 à 48 heures. Si la quantité d'iode éliminée en 24 heures est inférieure à 95 %, une étude complète de biodistribution (cf. étude de biodistribution des composes radioactifs, en dehors du procédé de mesure qui est, dans ce cas, l'ICP-MS) est réalisée, 24 et 48 heures après injection. Toutes ces mesures sont comparées à celles obtenues avec les produits de contraste iodés utilisés actuellement comme agent de contraste pour l'imagerie par scanner X. La masse d'iode dans les organes est également mesurée par ICP-MS. Les propriétés de contraste des composés iodés de l'invention sont évaluées in vitro par scanner X, en mesurant la densité en unités Hounsfïeld d'échantillons contenant des concentrations en iode croissante et comparée à des échantillons de concentrations équivalentes en iode de solutions constituées avec des agents de contraste iodés commerciaux.  Blood remanence time is assessed by Inductively Coupled Plasma Mass Spectrometry (ICP-MS) measurement on iteratively repeated blood samples after intravenous (saphenous vein) injection in rats at 0.5 to 2 mg. iodine / kg body weight. The mode and quantification of the elimination processes is done by measuring the iodine mass in the faeces and all the urine collected over 24 to 48 hours. If the quantity of iodine eliminated in 24 hours is less than 95%, a complete biodistribution study (see study of biodistribution of radioactive compounds, apart from the measurement method which is, in this case, ICP-MS) is performed 24 and 48 hours after injection. All these measurements are compared with those obtained with the iodinated contrast media currently used as a contrast agent for X-ray imaging. The iodine mass in the organs is also measured by ICP-MS. The contrast properties of the iodine compounds of the invention are evaluated in vitro by X-ray scanning, by measuring the density in units of Hounsulfate of samples containing increasing iodine concentrations and compared to samples of equivalent iodine concentrations of solutions made with commercial iodized contrast agents.
Composé de l'invention fluorés (F 19) pour des applications d'IRM : Fluorinated compound of the invention (F 19) for MRI applications:
Le temps de rémanence sanguine est évaluée par la mesure par spectrométrie de masse à plasma à couplage inductif (ICP-MS) sur des prélèvements sanguins faits de manière itérative après injection intraveineuse (veine saphène) chez le rat à raison de 0,5 à 2mg d'iode /kg poids corporel. Le mode et la quantification des processus d'élimination est fait par mesure de la masse de fluor dans les fèces et la totalité des urines recueillies sur 24 à 48 heures. Si la quantité d'iode éliminée en 24 heures est inférieure à 95 %, une étude complète de biodistribution (cf étude de biodistribution des composes radioactifs, en dehors du procédé de mesure qui est, dans ce cas, l'ICP-MS) est réalisée, 24 et 48 heures après injection. La masse de fluor dans les organes est également mesurée par ICP-MS. Les propriétés de contraste des composés fluorés de l'invention sont évaluées in vitro par spectro-IRM et comparées à des échantillons de concentrations équivalentes en solution de fluor moléculaire. Blood remanence time is assessed by Inductively Coupled Plasma Mass Spectrometry (ICP-MS) measurement on iteratively repeated blood samples after intravenous (saphenous vein) injection in rats at 0.5 to 2 mg. iodine / kg body weight. The mode and quantification of the elimination processes is done by measuring the mass of fluoride in the faeces and all the urine collected over 24 to 48 hours. If the quantity of iodine eliminated in 24 hours is less than 95%, a complete study of biodistribution (cf study of biodistribution of the radioactive compounds, apart from the measurement method which is, in this case, ICP-MS) is performed, 24 and 48 hours after injection. The mass of fluorine in the organs is also measured by ICP-MS. The contrast properties of the fluorinated compounds of the invention are evaluated in vitro by spectro-MRI and compared to samples of equivalent concentrations in molecular fluorine solution.

Claims

(Formule 1-1) (Formula 1-1)
Figure imgf000142_0001
dans laquelle :
Figure imgf000142_0001
in which :
- m est égal à 0 ou 1 , - m is equal to 0 or 1,
- R9 représente un groupe choisi parmi - R9 represents a group chosen from
(i) un H (i) an H
(ii) un agent ciblant permettant de reconnaître une matrice extracellulaire ou des cellules spécifiques ou déterminer l'état métabolique de cellules normales ou tumorales, ledit agent ciblant étant tel qu'un anticorps, un ligand d'un transporteur trans-membranaire, ou un aptamère, ou toute autre molécule biologique ou produite chimiquement, (ii) a targeting agent making it possible to recognize an extracellular matrix or specific cells or determine the metabolic state of normal or tumor cells, said targeting agent being such as an antibody, a ligand of a trans-membrane transporter, or a aptamer, or any other biological or chemically produced molecule,
(iii) un fluorophore, (iii) a fluorophore,
(iv) un agent de reconnaissance d'une molécule spécifique, ledit agent étant susceptible de former un complexe avec ladite molécule spécifique, éventuellement liée à un autre dendrimère, ledit complexe étant notamment le complexe biotine-avidine, un complexe anticorps-antigène, un complexe ligand-récepteur, un oligonucléotide double-brin, ou un complexe adamantane-cyclodextrine, (iv) an agent for recognizing a specific molecule, said agent being capable of forming a complex with said specific molecule, possibly linked to another dendrimer, said complex being in particular the biotin-avidin complex, an antibody-antigen complex, a ligand-receptor complex, a double-stranded oligonucleotide, or an adamantane-cyclodextrin complex,
(v) un groupe cationique, tel qu'une aminé quaternaire, (v) a cationic group, such as a quaternary amine,
O O
(vi) l'. Q , Ri 1 étant un groupe protecteur de l'acide carboxylique, notamment le groupe benzyle, ou (vi) the. Q , Ri 1 being a protecting group of the carboxylic acid, in particular the benzyl group, or
(vii) -CH2-OR12, R12 étant un groupe protecteur de -OH, notamment le groupe OTBDMS, (vii) -CH 2 -OR 12 , R 12 being a protecting group of -OH, in particular the OTBDMS group,
- 5, R7, R8 représentent, indépendamment les uns des autres, un groupement dendrimérique de génération n, 1< n < 7, ledit groupement dendrimérique comprenant : - 5, R7, R8 represent, independently of each other, a dendrimeric group of generation n, 1<n<7, said dendrimeric group comprising:
(a) un cœur présentant un groupe aminé et deux groupes carbonyle, et représenté par la formule A' : (Formule Α')
Figure imgf000143_0001
 (a) a core having one amino group and two carbonyl groups, and represented by the formula A': (Formula Α')
Figure imgf000143_0001
dans laquelle : in which :
- u est égal à 0 ou 1 , - u is equal to 0 or 1,
- v est un entier naturel compris de 1 à 7 ; - v is a natural number from 1 to 7;
(b) des groupements d'extrémité Ra choisis parmi (b) Ra end groups chosen from
(i) le groupement d'extrémité de formule Rai (i) the end group of formula Rai
Figure imgf000143_0002
Figure imgf000143_0002
dans laquelle : in which :
- Ri, R2, R3 et R4, représentent I, - Ri, R 2 , R 3 and R4, represent I,
NHBoc NHBoc
- R5 représente -NHBoc ou ~( " - R 5 represents -NHBoc or ~ ("
NBoc NBoc
t représente un entier naturel supérieur à 0 et inférieur à 15, ou t represents a natural number greater than 0 and less than 15, or
(ii) le groupement d'extrémité de formule Ra2 (ii) the end group of formula Ra 2
Figure imgf000143_0003
dans laquelle :
Figure imgf000143_0003
in which :
- Ris, Rie représentent F ou -N02, Cl, Br, CH2OMs, CH2OTs, CH2Br ou CH2C1, - Ris, Rie represent F or -N0 2 , Cl, Br, CH 2 OMs, CH 2 OTs, CH 2 Br or CH 2 C1,
^N r HBoc ^N r HBoc
- R5 représente -NHBoc ou ~(" — ^ - R5 represents -NHBoc or ~ ( " — ^
NBoc NBoc
t représente un entier naturel supérieur à 0 et inférieur à 15; (iii) le groupement d'extrémité de formule Ra3 t represents a natural number greater than 0 and less than 15; (iii) the end group of formula Ra 3
Figure imgf000144_0001
dans laquelle :
Figure imgf000144_0001
in which :
- Ris, Rie représentent F ou -N02, Cl, Br, CH2OMs, CH2OTs, CH2Br ou CH2C1 - Ris, Rie represent F or -N0 2 , Cl, Br, CH 2 OMs, CH 2 OTs, CH 2 Br or CH 2 C1
NHBoc NHBoc
- R5 représente -NHBoc ou ~(~ ^ - R 5 represents -NHBoc or ~ ( ~ ^
NBoc NBoc
- 1 représente un entier naturel supérieur à 0 et inférieur à 15; - 1 represents a natural number greater than 0 and less than 15;
(c) et lorsque ledit groupement dendrimérique n'est pas un groupement dendrimérique de la génération un, ledit groupement dendrimérique comportant également des dendrons représentés par la formule B' : (c) and when said dendrimeric group is not a generation one dendrimeric group, said dendrimeric group also comprising dendrons represented by formula B':
(Formule B')
Figure imgf000144_0002
(Formula B')
Figure imgf000144_0002
dans laquelle : in which :
- u est égal à 0 ou 1 , - u is equal to 0 or 1,
- v est un entier naturel compris de 1 à 7 ; - v is a natural number from 1 to 7;
ledit groupement dendrimérique de génération n, n>l, comportant n-1 rangs de dendrons, said dendrimeric group of generation n, n>l, comprising n-1 rows of dendrons,
* le cœur de formule A étant tel que : * the core of formula A being such that:
- le groupe aminé dudit cœur est lié à la chaîne carbonée de la formule I, - the amino group of said core is linked to the carbon chain of formula I,
- les deux groupes carbonyle dudit cœur sont liés : - the two carbonyl groups of said core are linked:
(i) soit au groupe aminé d'un groupement d'extrémité représenté par Ra, lorsque ledit groupement dendrimérique est de la génération un; ou (i) either to the amino group of an end group represented by Ra, when said dendrimeric group is of generation one; Or
(ii) soit au groupe aminé d'un dendron du premier rang dudit groupement dendrimérique, lorsque ledit groupement dendrimérique n'est pas de la génération un, ou (iii) soit à un groupe -OH, à condition que les deux groupes carbonyle dudit cœur ne soient pas liés tous deux à un groupe -OH, et (ii) either to the amino group of a dendron of the first row of said dendrimeric group, when said dendrimeric group is not of generation one, or (iii) either to an -OH group, provided that the two carbonyl groups of said core are not both linked to an -OH group, and
* le groupement d'extrémité Ra étant tel que : * the end group Ra being such that:
- le groupe aminé dudit groupement d'extrémité est lié : - the amino group of said end group is linked:
(i) soit à un groupe carbonyle du cœur, lorsque ledit groupement dendrimérique est de la génération un ; ou (i) either to a carbonyl group of the core, when said dendrimeric group is of generation one; Or
(ii) soit à un groupe carbonyle d'un dendron du dernier rang (rang n-1) dudit groupement dendrimérique, lorsque ledit groupement dendrimérique n'est pas de la génération un, et (ii) either to a carbonyl group of a dendron of the last rank (rank n-1) of said dendrimeric group, when said dendrimeric group is not of generation one, and
* un dendron de formule B et de rang m, l<m<n-l, étant tel que: * a dendron of formula B and rank m, l<m<n-l, being such that:
- le groupe aminé dudit dendron de rang m est lié : - the amino group of said dendron of rank m is linked:
- soit à un groupe carbonyle du cœur, lorsque ledit dendron est de premier rang - soit à un groupe carbonyle d'un dendron de rang précédent m-1 , lorsque ledit dendron est de rang supérieur à 1 ; - either to a carbonyl group of the core, when said dendron is of first rank - or to a carbonyl group of a dendron of previous rank m-1, when said dendron is of rank greater than 1;
- les deux groupes carbonyle dudit dendron sont liés : - the two carbonyl groups of said dendron are linked:
- soit au groupe aminé d'un groupement d'extrémité Ra, lorsque ledit dendron est de dernier rang, - either to the amino group of an end group Ra, when said dendron is of last rank,
- soit au groupe aminé d'un dendron du rang suivant m+1, lorsque ledit dendron n'est pas de dernier rang, - either to the amino group of a dendron of the next rank m+1, when said dendron is not of the last rank,
- soit à un groupe -OH, à condition que les groupes carbonyle dudit groupement dendrimérique ne soient pas tous liés à un groupe -OH. - or to an -OH group, provided that the carbonyl groups of said dendrimeric group are not all linked to an -OH group.
2. Composé selon la revendication 1 représenté par la formule I -1 2. Compound according to claim 1 represented by formula I -1
(Formule 1-1)(Formula 1-1)
Figure imgf000145_0001
dans laquelle :
Figure imgf000145_0001
in which :
- m est égal à 0 ou 1 , - m is equal to 0 or 1,
- R9 représente un groupe choisi parmi (i) un H - R9 represents a group chosen from (i) an H
(ii) un agent ciblant permettant de reconnaître une matrice extracellulaire ou des cellules spécifiques ou déterminer l'état métabolique de cellules normales ou tumorales, ledit agent ciblant étant tel qu'un anticorps, un ligand d'un transporteur trans-membranaire, ou un aptamère, ou toute autre molécule biologique ou produite chimiquement, (ii) a targeting agent making it possible to recognize an extracellular matrix or specific cells or determine the metabolic state of normal or tumor cells, said targeting agent being such as an antibody, a ligand of a trans-membrane transporter, or a aptamer, or any other biological or chemically produced molecule,
(iii) un fluorophore, (iii) a fluorophore,
(iv) un agent de reconnaissance d'une molécule spécifique, ledit agent étant susceptible de former un complexe avec ladite molécule spécifique, éventuellement liée à un autre dendrimère, ledit complexe étant notamment le complexe biotine-avidine, un complexe anticorps-antigène, un complexe ligand-récepteur, un oligonucléotide double-brin, ou un complexe adamantane-cyclodextrine (iv) an agent for recognizing a specific molecule, said agent being capable of forming a complex with said specific molecule, possibly linked to another dendrimer, said complex being in particular the biotin-avidin complex, an antibody-antigen complex, a ligand-receptor complex, a double-stranded oligonucleotide, or an adamantane-cyclodextrin complex
(v) un groupe cationique, tel qu'une aminé quaternaire, (v) a cationic group, such as a quaternary amine,
O I I O I I
(vi) 1 1 , Ru étant un groupe protecteur de l'acide carboxylique, notamment le groupe benzyle, ou (vi) 1 1 , Ru being a protecting group of the carboxylic acid, in particular the benzyl group, or
(vii) -CH-OR12, R12 étant un groupe protecteur de -OH, notamment le groupe OTBDMS, (vii) -CH-OR12, R12 being a protecting group of -OH, in particular the OTBDMS group,
- RÔ, R7, R8 représentent, indépendamment les uns des autres, un groupement dendrimérique de génération n, n>l , ledit groupement dendrimérique comprenant : - R Ô , R7, R8 represent, independently of each other, a dendrimeric group of generation n, n>l, said dendrimeric group comprising:
(a) un cœur présentant un groupe aminé et deux groupes carbonyle, représenté par la formule A' : (a) a core having one amino group and two carbonyl groups, represented by the formula A':
(Formule A')
Figure imgf000146_0001
(Formula A')
Figure imgf000146_0001
dans laquelle : in which :
- u est égal à 0 ou 1 , - u is equal to 0 or 1,
- v est un entier naturel compris de 1 à 7 ; - v is a natural number from 1 to 7;
(b) des groupements d'extrémité Ra choisis parmi (b) Ra end groups chosen from
(i) le groupement d'extrémité de formule Rai
Figure imgf000147_0001
 (i) the end group of formula Rai
Figure imgf000147_0001
dans laquelle : in which :
- Ri, R2, R3 et R4, représentent I, - Ri, R 2 , R3 and R4, represent I,
NHBoc NHBoc
- R5 représente -NHBoc ou ~( "N - R 5 represents -NHBoc or ~ ( " N
NBoc NBoc
- 1 représente un entier naturel supérieur à 0 et inférieur à 15, ou - 1 represents a natural number greater than 0 and less than 15, or
(ii) le groupement d'extrémité de formule Ra2 (ii) the end group of formula Ra 2
Figure imgf000147_0002
dans laquelle :
Figure imgf000147_0002
in which :
- Ris, Rie représentent F ou -N02, Cl, Br, CH2OMs, CH2OTs, CH2Br ou CH2C1, - Ris, Rie represent F or -N0 2 , Cl, Br, CH 2 OMs, CH 2 OTs, CH 2 Br or CH 2 C1,
NHBoc NHBoc
R5 représente -NHBoc ou ~("N— ^ R 5 represents -NHBoc or ~ ( " N— ^
NBoc NBoc
- 1 représente un entier naturel supérieur à 0 et inférieur à 15; - 1 represents a natural number greater than 0 and less than 15;
(iii) le groupement d'extrémité de formule Ra3 (iii) the end group of formula Ra 3
Figure imgf000147_0003
dans laquelle :
Figure imgf000147_0003
in which :
- R15, R16 représentent F ou -N02, Cl, Br, CH2OMs, CH2OTs, CH2Br ou CH2C1 ^N r HBoc - R15, R 16 represent F or -N0 2 , Cl, Br, CH 2 OMs, CH 2 OTs, CH 2 Br or CH 2 C1 ^N r HBoc
- R5 représente -NHBoc ou ~(~ ^ - R 5 represents -NHBoc or ~ ( ~ ^
NBoc NBoc
- 1 représente un entier naturel supérieur à 0 et inférieur à 15; - 1 represents a natural number greater than 0 and less than 15;
(c) et lorsque ledit groupement dendrimérique n'est pas un groupement dendrimérique de la génération un, ledit groupement dendrimérique comportant également des dendrons représentés par la formule B' : (c) and when said dendrimeric group is not a generation one dendrimeric group, said dendrimeric group also comprising dendrons represented by formula B':
(Formule B')
Figure imgf000148_0001
(Formula B')
Figure imgf000148_0001
dans laquelle : in which :
- u est égal à 0 ou 1 , - u is equal to 0 or 1,
- v est un entier naturel compris de 1 à 7 ; - v is a natural number from 1 to 7;
* le cœur de formule A étant tel que : * the core of formula A being such that:
- le groupe aminé dudit cœur est lié à la chaîne carbonée de la formule I, - the amino group of said core is linked to the carbon chain of formula I,
- les deux groupes carbonyle dudit cœur sont liés : - the two carbonyl groups of said core are linked:
(i) soit au groupe aminé d'un groupement d'extrémité représenté par Ra, lorsque ledit groupement dendrimérique est de la génération un ; ou (i) either to the amino group of an end group represented by Ra, when said dendrimeric group is of generation one; Or
(ii) soit au groupe aminé d'un dendron du premier rang dudit groupement dendrimérique, lorsque ledit groupement dendrimérique n'est pas de la génération un, et (ii) either to the amino group of a dendron of the first rank of said dendrimeric group, when said dendrimeric group is not of generation one, and
* le groupement d'extrémité Ra étant tel que : * the end group Ra being such that:
- le groupe aminé dudit groupement d'extrémité est lié : - the amino group of said end group is linked:
(i) soit à un groupe carbonyle du cœur, lorsque ledit groupement dendrimérique est de la génération un ; ou (i) either to a carbonyl group of the core, when said dendrimeric group is of generation one; Or
(ii) soit à un groupe carbonyle d'un dendron du dernier rang (rang n-1) de nième génération, lorsque ledit groupement dendrimérique n'est pas de la génération un, et (ii) either to a carbonyl group of a dendron of the last rank (rank n-1) of the nth generation, when said dendrimeric group is not of generation one, and
* un dendron de formule B et de rang m, l<m<n-l, étant tel que: * a dendron of formula B and rank m, l<m<n-l, being such that:
- le groupe aminé dudit dendron de rang m est lié - soit à un groupe carbonyle du cœur, lorsque ledit dendron est de premier rang - the amino group of said dendron of rank m is linked - either to a carbonyl group of the core, when said dendron is of first rank
- soit à un groupe carbonyle d'un dendron de rang précédent m-1 , lorsque ledit dendron est de rang supérieur à 1 ; - either to a carbonyl group of a dendron of previous rank m-1, when said dendron is of rank greater than 1;
- les deux groupes carbonyle dudit dendron sont liés - the two carbonyl groups of said dendron are linked
- soit au groupe aminé d'un groupement d'extrémité Ra, lorsque ledit dendron est de dernier rang, - either to the amino group of an end group Ra, when said dendron is of last rank,
- soit au groupe aminé d'un dendron du rang suivant m+1, lorsque ledit dendron n'est pas de dernier rang, - either to the amino group of a dendron of the next rank m+1, when said dendron is not of the last rank,
un groupement dendrimérique de génération n, n>l, comportant n-1 rangs de dendrons, chaque rang comportant des dendrons en nombre de 2m, m étant le degré dudit rang, lorsque n=l , ledit groupement dendrimérique ne comporte pas de dendron, a dendrimeric group of generation n, n>l, comprising n-1 rows of dendrons, each row comprising dendrons in number of 2 m , m being the degree of said rank, when n=l, said dendrimeric group does not include dendrons ,
lors ue n>2, ledit groupement dendrimérique comporte des dendrons en nombre total égal à
Figure imgf000149_0001
, n étant le degré de génération dudit groupement dendrimérique. when n>2, said dendrimeric group comprises dendrons in total number equal to
Figure imgf000149_0001
, n being the degree of generation of said dendrimeric group.
3. Composé de formule 1-1 selon la revendication 1 ou 2, dans laquelle 3. Compound of formula 1-1 according to claim 1 or 2, in which
- les groupements dendrimériques Re, R7, Rg sont identiques ; ou - the dendrimeric groups Re, R 7 , Rg are identical; Or
- deux des groupements dendrimériques R^, R7, Rg correspondent à deux groupements dendrimériques différents l'un de l'autre ; ou - two of the dendrimeric groups R^, R 7 , Rg correspond to two dendrimeric groups different from each other; Or
- les groupements dendrimériques R^, R7, Rg correspondent à trois groupements dendrimériques différents entre eux. - the dendrimeric groups R^, R 7 , Rg correspond to three dendrimeric groups different from each other.
4. Composé de formule 1-1 selon l'une des revendications 2 ou 3, dans laquelle 4. Compound of formula 1-1 according to one of claims 2 or 3, in which
- lorsque l'un des groupements dendrimériques est un groupement dendrimérique de la génération un, ledit grou ement dendrimérique est représenté par la formule 11(a) (Formule Ha) - when one of the dendrimeric groups is a generation one dendrimeric group, said dendrimeric group is represented by formula 11(a) (Formula Ha)
Figure imgf000149_0002
Figure imgf000149_0002
- lorsque l'un des groupements dendrimériques est un groupement dendrimérique de la génération deux, ledit groupement dendrimérique est représenté par la formule 11(b) -( (Formule Ilb)
Figure imgf000150_0001
 - when one of the dendrimeric groups is a generation two dendrimeric group, said dendrimeric group is represented by formula 11(b) -( (Formula Ilb)
Figure imgf000150_0001
- lorsque l'un des groupements dendrimériques est un groupement dendrimérique de la génération trois, ledit groupement dendrimérique est représenté par la formule 11(c) - when one of the dendrimeric groups is a generation three dendrimeric group, said dendrimeric group is represented by formula 11(c)
~< ( Formule I le )
Figure imgf000150_0002
~< (Formula I)
Figure imgf000150_0002
RÔ, R7, R8 représentent indépendamment les uns des autres un groupement dendrimérique de formule 11(a), 11(b) ou 11(c). R Ô , R 7 , R8 independently represent a dendrimeric group of formula 11(a), 11(b) or 11(c).
5. Composé de formule 1- 1 selon l'une des revendications 2 à 4, dans laquelle RÔ, R7, RS représentent indépendamment l'un de l'autre un groupement dendrimérique choisi parmi : 5. Compound of formula 1-1 according to one of claims 2 to 4, in which R Ô , R 7 , RS represent independently of one another a dendrimeric group chosen from:
Figure imgf000150_0003
ou
Figure imgf000150_0003
Or
Figure imgf000151_0001
Figure imgf000151_0001
6. Composé de formule 1- 1 selon la revendication 4 ou 5, dans lequel RÔ, R7, RS sont re résentés par la formule 11(a), ledit composé correspondant à la formule 1(a) suivante : 6. Compound of formula 1-1 according to claim 4 or 5, in which R Ô , R 7 , R S are represented by formula 11(a), said compound corresponding to the following formula 1(a):
(Formule la)
Figure imgf000151_0002
(Formula it)
Figure imgf000151_0002
dans lequel RÔ, R7, RS sont représentés par la formule 11(b), ledit composé correspondant à la formule 1(b) in which R Ô , R 7 , R S are represented by formula 11(b), said compound corresponding to formula 1(b)
(Formule Ib) (Formula Ib)
Figure imgf000151_0003
Figure imgf000151_0003
dans lequel RÔ, R7, RS sont représentés par la formule 11(c), ledit composé correspondant à la formule 1(c) (Formule Ic) in which R Ô , R 7 , R S are represented by formula 11(c), said compound corresponding to formula 1(c) (Formula Ic)
Figure imgf000152_0001
ou
Figure imgf000152_0001
Or
dans lequel RÔ est représenté par la formule 11(a), ledit composé correspondant à la formule I(a)-2 suivante : in which R Ô is represented by formula 11(a), said compound corresponding to the following formula I(a)-2:
(Formule Ia-2)(Formula Ia-2)
Figure imgf000152_0002
u étant en particulier égal à 1 dans le groupe A' ;
Figure imgf000152_0002
u being in particular equal to 1 in group A';
ou Or
dans lequel Re est représenté par la formule 11(b), ledit composé correspondant à la formule I(b)-2 : in which Re is represented by formula 11(b), said compound corresponding to formula I(b)-2:
(Formule Ib-2)
Figure imgf000152_0003
u étant en particulier égal à 0 dans le groupes A, et à 1 dans les groupes B'; (Formula Ib-2)
Figure imgf000152_0003
u being in particular equal to 0 in groups A, and to 1 in groups B';
ou Or
dans lequel R^ est représenté par la formule 11(c), ledit composé correspondant à la formule I(c)-2 (Formule Ic-2)
Figure imgf000153_0001
u étant en particulier égal à 0 dans le groupe A'. in which R^ is represented by formula 11(c), said compound corresponding to formula I(c)-2 (Form Ic-2)
Figure imgf000153_0001
u being in particular equal to 0 in group A'.
7. Composé de formule I-l selon une quelconque des revendications précédentes, comportant: 7. Compound of formula I-l according to any one of the preceding claims, comprising:
- uniquement des groupements d'extrémité Rai ; ou - only Rai end groups; Or
- uniquement des groupements d'extrémité Ra2 - only Ra 2 end groups
- des groupements d'extrémité Rai et Ra2. - Rai and Ra 2 end groups.
8. Composé de formule I-l selon la revendication 7, dans lequel : 8. Compound of formula I-l according to claim 7, in which:
- Ri, R2, R3 et R4 d'un groupement d'extrémité Rai sont de l'iode non radioactif, - Ri, R 2 , R 3 and R4 of an end group Rai are non-radioactive iodine,
- Ri, R2, R3 et R4 d'un groupement d'extrémité Rai sont de l'iode radioactif ; ou- Ri, R 2 , R 3 and R4 of an end group Rai are radioactive iodine; Or
- R15, Ri6 d'un groupement d'extrémité Ra2 sont du fluor non radioactif ; ou - R15, Ri6 of an end group Ra 2 are non-radioactive fluorine; Or
- R15, Ri6 d'un groupement d'extrémité Ra2 sont du fluor radioactif. - R15, Ri6 of an end group Ra 2 are radioactive fluorine.
9. Composé de formule I-l selon l'une quelconques des revendications 1 à 8, dans lequel les groupements d'extrémité Ra sont tels que 9. Compound of formula I-l according to any one of claims 1 to 8, in which the end groups Ra are such that
- Ri, R2, R3 et R4 sont uniquement de l'iode non radioactif et/ou - Ri, R 2 , R 3 and R4 are only non-radioactive iodine and/or
- R15 et Ri6 sont uniquement du fluor non radioactif, - R15 and Ri6 are only non-radioactive fluorine,
pour son utilisation en tant qu'agent de contraste, notamment destiné aux patients ayant une insuffisance rénale, ou for its use as a contrast agent, in particular intended for patients with renal insufficiency, or
dans lequel les groupements d'extrémité Ra sont tels que in which the end groups Ra are such that
- Ri, R2, R3 et R4 sont uniquement de l'iode radioactif et/ou - Ri, R 2 , R 3 and R4 are only radioactive iodine and/or
- R15 et Ri6 sont uniquement du fluor radioactif, - R15 and Ri6 are only radioactive fluorine,
pour son utilisation en tant que traceur radioactif. for its use as a radioactive tracer.
10. Composé de formule I-l selon la revendication 9, comportant : - soit uniquement les groupements d'extrémité Rai, dans lequel Ri, R2, R3 et R4 sont de l'iode non radioactif, pour son utilisation en tant qu'agent de contraste pour l'imagerie scanner X ;10. Compound of formula II according to claim 9, comprising: - either only the Rai end groups, in which Ri, R 2 , R3 and R4 are non-radioactive iodine, for its use as a contrast agent for X-ray scanner imaging;
- soit uniquement les groupements d'extrémité Ra2, dans lequel R15 et Ri6 sont du fluor non radioactif, pour son utilisation en tant qu'agent de contraste pour l'imagerie par IRM ; - either only the end groups Ra 2 , in which R15 and Ri 6 are non-radioactive fluorine, for its use as a contrast agent for MRI imaging;
- soit uniquement les groupements d'extrémité Ra2, dans lequel R15 et Ri6 sont F18, pour son utilisation en tant que traceur radioactif pour l'imagerie par TEP ; - either only the end groups Ra 2 , in which R15 and Ri 6 are F18, for its use as a radioactive tracer for PET imaging;
- soit uniquement les groupements d'extrémité Rai, dans lequel Ri, R2, R3 et R4 sont 1124, pour son utilisation en tant que traceur radioactif pour l'imagerie par TEP, et les études de dosimétrie personnalisée ; - either only the Rai end groups, in which Ri, R 2 , R3 and R4 are 1124, for its use as a radioactive tracer for PET imaging, and personalized dosimetry studies;
- soit uniquement les groupements d'extrémité Ral s dans lequel Ri, R2, R3 et R4 sont 1123, pour son utilisation en tant que traceur radioactif pour l'imagerie par TEMP ou la scintigraphie ; - either only the end groups Ra ls in which Ri, R 2 , R3 and R4 are 1123, for its use as a radioactive tracer for SPECT imaging or scintigraphy;
- soit uniquement les groupements d'extrémité Rai, dans lequel Ri, R2, R3 et R4 sont 1131 , pour son utilisation en tant que traceur radioactif pour la scintigraphie ; - either only the Rai end groups, in which Ri, R 2 , R3 and R4 are 1131, for its use as a radioactive tracer for scintigraphy;
- soit uniquement les groupements d'extrémité Ral s dans lequel Ri, R2, R3 et R4 sont 1125, pour son utilisation en tant que traceur radioactif pour la scintigraphie TEMP. - or only the end groups Ra ls in which Ri, R 2 , R3 and R4 are 1125, for its use as a radioactive tracer for SPECT scintigraphy.
1 1. Composé de formule 1-1 selon l'une quelconque des revendications là 8, comportant uniquement les groupements d'extrémité Rai, dans lequel Ri, R2, R3 et R4 sont I radioactifs, notamment entièrement 1131 ou entièrement 1125, pour son utilisation en tant que médicament radiothérapeutique-interne ou curiethérapeutique pour le traitement de cancers ou autres pathologies évolutives, 1 1. Compound of formula 1-1 according to any one of claims there 8, comprising only the end groups Rai, in which Ri, R 2 , R3 and R4 are I radioactive, in particular entirely 1131 or entirely 1125, for its use as an internal radiotherapeutic or brachytherapeutic drug for the treatment of cancers or other progressive pathologies,
12 Composition pharmaceutique comprenant comme substance active un composé de formule 1-1 selon la revendication 1 1 et un véhicule pharmaceutiquement acceptable. 12 Pharmaceutical composition comprising as active substance a compound of formula 1-1 according to claim 1 1 and a pharmaceutically acceptable vehicle.
13. Composition pharmaceutique selon la revendication 12, ladite composition comprenant un composé tel que défini dans la revendication 1 1 , susceptible d'être administrée à une valeur d'activité radioactive de 1 à 40 MBq en cas de curiethérapie, ou de 1 à 50 MBq en radiothérapie interne ou ciblée. 13. Pharmaceutical composition according to claim 12, said composition comprising a compound as defined in claim 1 1, capable of being administered at a radioactive activity value of 1 to 40 MBq in the case of brachytherapy, or of 1 to 50 MBq in internal or targeted radiotherapy.
14. Dendrimère de génération n, n > 1 , ledit dendrimère comportant: 14. Dendrimer of generation n, n > 1, said dendrimer comprising:
(a) un cœur représenté par la formule A'(i): (Formule A'(i))
Figure imgf000155_0001
 (a) a heart represented by the formula A'(i): (Formula A'(i))
Figure imgf000155_0001
dans laquelle : in which :
- Rio est un -H ou un groupe protecteur d'amine, notamment un groupe Fmoc, - Rio is an -H or an amine protecting group, in particular an Fmoc group,
- u est égal à 0 ou 1 , - u is equal to 0 or 1,
- v est un entier naturel compris de 1 à 7 ; - v is a natural number from 1 to 7;
(b) des groupements d'extrémité Ra choisis parmi (b) Ra end groups chosen from
(i) le groupement d'extrémité de formule Rai (i) the end group of formula Rai
Figure imgf000155_0002
Figure imgf000155_0002
dans laquelle : in which :
- Ri, R2, R? et R4, représentent I, - Ri, R2, R? and R4, represent I,
NHBoc NHBoc
- R5 représente -NHBoc ou ~(~ — ^ - R 5 represents -NHBoc or ~ ( ~ — ^
NBoc NBoc
- 1 représente un entier naturel supérieur à 0 et inférieur à 15, ou - 1 represents a natural number greater than 0 and less than 15, or
(ii) le groupement d'extrémité de formule Ra2 (ii) the end group of formula Ra 2
Figure imgf000155_0003
dans laquelle :
Figure imgf000155_0003
in which :
- Ris, Rie représentent F ou -N02, Cl, Br, CH2OMs, CH2OTs, CH2Br ou CH2C1, - Ris, Rie represent F or -N0 2 , Cl, Br, CH 2 OMs, CH 2 OTs, CH 2 Br or CH 2 C1,
N 1 HBoc N 1 HBoc
R5 représente -NHBoc ou ~(" — ^ R 5 represents -NHBoc or ~ ( " — ^
NBoc - 1 représente un entier naturel supérieur à 0 et inférieur à 15; NBoc - 1 represents a natural number greater than 0 and less than 15;
(iii) le groupement d'extrémité de formule Ra3 (iii) the end group of formula Ra 3
Figure imgf000156_0001
dans laquelle :
Figure imgf000156_0001
in which :
- Ris, Rie représentent F ou -N02, Cl, Br, CH2OMs, CH2OTs, CH2Br ou CH2C1 - Ris, Rie represent F or -N0 2 , Cl, Br, CH 2 OMs, CH 2 OTs, CH 2 Br or CH 2 C1
NHBoc NHBoc
- R5 représente -NHBoc ou ~(~ ^ - R 5 represents -NHBoc or ~ ( ~ ^
NBoc NBoc
- 1 représente un entier naturel supérieur à 0 et inférieur à 15; - 1 represents a natural number greater than 0 and less than 15;
(c) et lorsque ledit dendrimère n'est pas de la première génération, ledit dendrimère comportant également des dendrons représentés par la formule B' : (c) and when said dendrimer is not of the first generation, said dendrimer also comprising dendrons represented by formula B':
(Formule B')
Figure imgf000156_0002
(Formula B')
Figure imgf000156_0002
dans laquelle : in which :
- u est égal à 0 ou 1 , - u is equal to 0 or 1,
- v est un entier naturel compris de 1 à 7 ; - v is a natural number from 1 to 7;
ledit dendrimère de génération n, n>l, comportant n-1 rangs de dendrons, said dendrimer of generation n, n>l, comprising n-1 rows of dendrons,
* le cœur de formule A étant tel que : * the core of formula A being such that:
- les deux groupes carbonyle dudit cœur sont liés : - the two carbonyl groups of said core are linked:
(i) soit au groupe aminé d'un groupement d'extrémité représenté par Ra, lorsque ledit dendrimère est de la génération un ; ou (i) either to the amino group of an end group represented by Ra, when said dendrimer is of generation one; Or
(ii) soit au groupe aminé d'un dendron du premier rang dudit dendrimère, lorsque ledit dendrimère n'est pas de la génération un, ou (ii) either to the amino group of a dendron of the first rank of said dendrimer, when said dendrimer is not of generation one, or
(iii) soit à un groupe -OH, à condition que les deux groupes carbonyles dudit cœur ne soient pas liés tous deux à un groupe -OH, et (iii) either to an -OH group, provided that the two carbonyl groups of said core are not both linked to an -OH group, and
* le groupement d'extrémité Ra étant tel que : - le groupe aminé dudit groupement d'extrémité est lié : * the end group Ra being such that: - the amino group of said end group is linked:
(i) soit à un groupement carbonyle du cœur, lorsque ledit dendrimère est de la génération un ; ou (i) either to a carbonyl group of the core, when said dendrimer is of generation one; Or
(ii) soit à un groupe carbonyle d'un dendron du dernier rang (rang n-1) dudit dendrimère, lorsque ledit dendrimère n'est pas de la génération un, et (ii) either to a carbonyl group of a dendron of the last rank (rank n-1) of said dendrimer, when said dendrimer is not of generation one, and
* un dendron de formule B et de rang m étant tel que: * a dendron of formula B and rank m being such that:
- le groupement aminé dudit dendron de rang m est lié : - the amino group of said dendron of rank m is linked:
- soit à un groupe carbonyle du cœur, lorsque ledit dendron est de premier rang - either to a carbonyl group of the core, when said dendron is of first rank
- soit à un groupe carbonyle d'un dendron de rang précédent m-1 , lorsque ledit dendron est de rang supérieur à 1 ; - either to a carbonyl group of a dendron of previous rank m-1, when said dendron is of rank greater than 1;
- les deux groupes carbonyle dudit dendron sont liés : - the two carbonyl groups of said dendron are linked:
- soit au groupe aminé d'un groupement d'extrémité Ra, lorsque ledit dendron est de dernier rang, - either to the amino group of an end group Ra, when said dendron is of last rank,
- soit au groupe aminé d'un dendron du rang suivant m+1, lorsque ledit dendron n'est pas de dernier rang, - either to the amino group of a dendron of the next rank m+1, when said dendron is not of the last rank,
- soit à un groupe -OH, à condition que les groupes carbonyles dudit dendrimère ne soient pas tous liés à un groupe -OH. - or to an -OH group, provided that the carbonyl groups of said dendrimer are not all linked to an -OH group.
15. Procédé de préparation d'un composé de formule 1-1 de formule particulière I : 15. Process for preparing a compound of formula 1-1 of particular formula I:
Figure imgf000157_0001
tel que défini dans les revendications 1 à 3,
Figure imgf000157_0001
as defined in claims 1 to 3,
dans laquelle les groupements dendrimériques RÔ, R7 et R8 sont des groupements dendrimériques identiques, dans lesquels des groupements d'extrémité Ra sont choisis parmi : in which the dendrimeric groups R Ô , R 7 and R 8 are identical dendrimeric groups, in which end groups Ra are chosen from:
Ral, dans lesquels Ri, R2, R3 et R4 sont de l'iode non radioactif, ou Ral, in which Ri, R 2 , R 3 and R 4 are non-radioactive iodine, or
- Ra2, dans lesquels RI 5 et RI 6 sont -N02, Cl, Br, CH2OMs, CH2OTs, CH2Br ou CH2C1, - Ra2, in which RI 5 and RI 6 are -N0 2 , Cl, Br, CH 2 OMs, CH 2 OTs, CH 2 Br or CH 2 C1,
- Ra3, dans lesquels R15 et Ri6 sont -N02, Cl, Br, CH2OMs, CH2OTs, CH2Br ou CH2C1 - Ra3, in which R15 and Ri 6 are -N0 2 , Cl, Br, CH 2 OMs, CH 2 OTs, CH 2 Br or CH 2 C1
ledit procédé comprenant : said method comprising:
(i) la réaction entre le composé de formule X Formule X
Figure imgf000158_0001
 (i) the reaction between the compound of formula Formula X
Figure imgf000158_0001
dans laquelle R9 représente un groupe choisi parmi in which R 9 represents a group chosen from
(i) un H (i) an H
(ii) un agent ciblant permettant de reconnaître une matrice extracellulaire ou des cellules spécifiques ou déterminer l'état métabolique de cellules normales ou tumorales, ledit agent ciblant étant tel qu'un anticorps, un ligand d'un transporteur trans-membranaire, ou un aptamère, ou toute autre molécule biologique ou produite chimiquement, (ii) a targeting agent making it possible to recognize an extracellular matrix or specific cells or to determine the metabolic state of normal or tumor cells, said targeting agent being such as an antibody, a ligand of a trans-membrane transporter, or a aptamer, or any other biological or chemically produced molecule,
(iii) un fluorophore, (iii) a fluorophore,
(iv) un agent de reconnaissance d'une molécule spécifique, ledit agent étant susceptible de former un complexe avec ladite molécule spécifique, éventuellement liée à un autre dendrimère, ledit complexe étant notamment le complexe biotine-avidine, un complexe anticorps-antigène, un complexe ligand-récepteur, un oligonucléotide double-brin, ou un complexe adamantane-cyclodextrine (iv) an agent for recognizing a specific molecule, said agent being capable of forming a complex with said specific molecule, possibly linked to another dendrimer, said complex being in particular the biotin-avidin complex, an antibody-antigen complex, a ligand-receptor complex, a double-stranded oligonucleotide, or an adamantane-cyclodextrin complex
(v) un groupe cationique choisi parmi une aminé quaternaire hydrophile, (v) a cationic group chosen from a hydrophilic quaternary amine,
O O
(vi) Q QR ^ Ri 1 étant un groupe protecteur de l'acide carboxylique, notamment le groupe benzyle, ou (vi) QQ R ^ Ri 1 being a protecting group of the carboxylic acid, in particular the benzyl group, or
(vii) -CH2-OR12, R12 étant un groupe protecteur de -OH, notamment le groupe OTBDMS, (vii) -CH 2 -OR 12 , R 12 being a protecting group of -OH, in particular the OTBDMS group,
et un dendrimère, tel que défini dans la revendication 14, dans lequel des groupements d'extrémité Ra sont choisis parmi : and a dendrimer, as defined in claim 14, in which Ra end groups are chosen from:
Rai, dans lesquels Ri, R2, R3 et R4 sont de l'iode non radioactif, ou Rai, in which Ri, R 2 , R3 and R4 are non-radioactive iodine, or
- Ra2, dans lesquels R15 et Ri6 sont -N02, Cl, Br, CH2OMs, CH2OTs, CH2Br ou - Ra 2 , in which R 15 and Ri 6 are -N0 2 , Cl, Br, CH 2 OMs, CH 2 OTs, CH 2 Br or
CH2C1 CH 2 C1
ledit dendrimère étant en quantité suffisante pour assurer la substitution nucléophile de la totalité des atomes de brome présents sur le composé de formule X par ledit dendrimère. said dendrimer being in sufficient quantity to ensure the nucleophilic substitution of all of the bromine atoms present on the compound of formula X by said dendrimer.
16. Procédé de préparation d'un composé de formule 1-1 de formule particulière 1-2 : 16. Process for preparing a compound of formula 1-1 of particular formula 1-2:
R5-R9, tel que défini dans les revendications 1 à 3, R5-R 9 , as defined in claims 1 to 3,
dans laquelle le groupement dendrimérique 5 est tel que défini dans les revendications 1 à 3, dans lesquels des groupements d'extrémité Ra sont choisis parmi : Ral, dans lesquels Ri, R2, R3 et R4 sont de l'iode non radioactif, ouin which the dendrimeric group 5 is as defined in claims 1 to 3, in which end groups Ra are chosen from: Ral, in which Ri, R 2 , R3 and R4 are non-radioactive iodine, or
- Ra2, dans lesquels RI 5 et RI 6 sont -N02, Cl, Br, CH2OMs, CH2OTs, CH2Br ou CH2C1, ou - Ra2, in which RI 5 and RI 6 are -N0 2 , Cl, Br, CH 2 OMs, CH 2 OTs, CH 2 Br or CH 2 C1, or
- Ra3, dans lesquels R15 et Ri6 sont -N02, Cl, Br, CH2OMs, CH2OTs, CH2Br ou CH2C1 - Ra3, in which R15 and Ri 6 are -N0 2 , Cl, Br, CH 2 OMs, CH 2 OTs, CH 2 Br or CH 2 C1
ledit procédé comprenant : said method comprising:
(i) la réaction entre un composé de formule R9' et un dendrimère, tel que défini dans la revendication 14, ledit groupe R9' étant tel qu'il réagit avec le dendrimère Rô pour donner le produit R5-R9. (i) the reaction between a compound of formula R 9 'and a dendrimer, as defined in claim 14, said group R 9 ' being such that it reacts with the dendrimer R ô to give the product R5-R9.
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