EP2996726A1

EP2996726A1 - Dendritic compounds including a chelating, fluorochrome or recognition agent, compositions including same and uses thereof

Info

Publication number: EP2996726A1
Application number: EP14744135.6A
Authority: EP
Inventors: Delphine Felder-Flesch; Claire Billotey; Audrey PARAT; Antonio Garofalo; David KRYZA; Marc Janier
Original assignee: Centre National de la Recherche Scientifique CNRS; Universite Claude Bernard Lyon 1 UCBL; Hospices Civils de Lyon HCL; Universite de Strasbourg
Current assignee: Centre National de la Recherche Scientifique CNRS; Universite Claude Bernard Lyon 1 UCBL; Hospices Civils de Lyon HCL; Universite de Strasbourg
Priority date: 2013-05-16
Filing date: 2014-05-16
Publication date: 2016-03-23
Also published as: WO2014184503A1; US20160221992A1

Abstract

The invention relates to dendritic compounds including a chelating, fluorochrome or recognition agent of formula (I), to compositions including same, and to the uses thereof, wherein in said formula (I): T, L₁, D, R, L₂, V and n are such as defined in the description.

Description

COMPOSÉS DENDRITIQUES COMPRENANT UN AGENT CHÉLATANT, FLUOROCHROME OU AGENT DE RECONNAISSANCE, COMPOSITIONS LES DENDRITIC COMPOUNDS COMPRISING A CHELATING AGENT, FLUOROCHROME OR RECONNAISSANCE AGENT, COMPOSITIONS

COMPRENANT ET LEURS UTILISATIONS COMPRISING AND USES THEREOF

DESCRIPTION DESCRIPTION

Domaine technique Technical area

La présente invention concerne des composés dendritiques comprenant un chélatant, fluorochrome ou agent de reconnaissance, des compositions les comprenant et leurs utilisations. The present invention relates to dendritic compounds comprising a chelant, fluorochrome or recognition agent, compositions comprising them and their uses.

Dans la description ci-dessous, les références entre crochets ([ ]) renvoient à la liste des références présentée à la fin du texte. In the description below, references in brackets ([]) refer to the list of references at the end of the text.

Etat de la technique State of the art

L'utilisation de dendrimères ou de composés dendritiques pour des applications biomédicales est un domaine florissant de la recherche, principalement en raison de leur structure précisément définie et conduisant à des systèmes biocompatibles, polyfonctionnels et so lubies dans l'eau (S. E. Stiriba, H. Frey et R. Haag, Angew. Chem. Int. Ed. , 2002, 41, 1329-1334; [1] M. J. Cloninger, Curr. Opin. Chem. Biol , 2002, 6, 742-748; [2] R. Duncan et L. Izzo, Adv. Drug Delivery Rev., 2005, 57, 2215-2237; [3] C. C. Lee, J. A. MacKay, J. M. J. Fréchet et F. C. Szoka, Nat. Biotechnol, 2005, 23, 1517-1526; [4] O. Rolland, C-O. Turrin, A-M. Caminade, J-P. Majorai, New J. Chem. , 2009, 33, 1809-1824 [5]). The use of dendrimers or dendritic compounds for biomedical applications is a flourishing field of research, mainly because of their precisely defined structure and leading to biocompatible, polyfunctional and water-soluble systems (SE Stiriba, H. Frey and R. Haag, Angew Chem, Int.Ed., 2002, 41, 1329-1334; [1] MJ Cloninger, Curr Opin Chem Biol, 2002, 6, 742-748; Duncan and L. Izzo, Adv Drug Delivery Rev., 2005, 57, 2215-2237; [3] CC Lee, JA MacKay, JMJ Frechet and FC Szoka, Nat Biotechnol, 2005, 23, 1517-1526; O. Rolland, CO Turrin, AM Caminade, JP Majorai, New J. Chem., 2009, 33, 1809-1824 [5]).

Ces dernières années, plusieurs groupes de recherche ont exploré l'utilisation de dendrimères en tant que nouvelle classe d'agents de contraste macromoléculaires pour l'imagerie par résonance magnétique (IRM). L'efficacité des agents de contraste IRM est souvent exprimée en termes de relaxivité longitudinale (rl/mM-l .s-1), relative à leur capacité à raccourcir le temps de relaxation longitudinale des protons des molécules d'eau (Tl/s). In recent years, several research groups have explored the use of dendrimers as a new class of macromolecular contrast agents for magnetic resonance imaging (MRI). The efficacy of MRI contrast agents is often expressed in terms of longitudinal relaxivity (rl / mM-1 .s-1), relative to their ability to shorten the proton longitudinal relaxation time of water molecules (Tl / s ).

Wiener et al. (E. C. Wiener, M. W. Brechbiel, H. Brothers, R. L. Magin, O. A. Gansow, D. A. Tomalia et P. C. Lauterbur, Magn. Reson. Med. , 1994, 31, 1 [6]) ont décrit dans des travaux précurseurs la synthèse de différentes générations de dendrimères PAMAM liés au chélate Gd (III)-DTPA. L'agent de contraste IRM dendritique de sixième génération (MW = 139 kg.mol-1) possède un taux de relaxation rl de 34 mM-1. s-1 (0,6 T, 20 °C), ce qui est six fois plus élevé que le taux de relaxation rl du chélate Gd (III)-DTPA seul (MW = 0,55 kg.mol-1, rl = 5,4 mM-1. s-1). Cette forte augmentation du taux rl a été attribuée à la baisse de la cinétique de renversement du chélate Gd (III)-DTPA à la périphérie du dendrimère, comme le montre l'augmentation des temps de corrélation rotationnelle (E. C. Wiener, F. P. Auteri, J. W. Chen, M. W. Brechbiel, O. A. Gansow, D. S. Schneider, R. L. Belford, R. B. Clarkson et P. C. Lauterbur, J. Am. Chem. Soc, 1996, 118, 7774 [7]). De façon intéressante, aucune augmentation de la valeur de rl n'a été observée pour les polymères macromoléculaires flexibles de poids moléculaire comparable (V. S. Vexler, O. Clément, H. Schmitt-Willich et R. C. Brasch, J. Magn. Reson. Imaging, 1994, 4, 381; [8] T. S. Desser, D. L. Rubin, H. H. Muller, F. Qing, S. Khodor, G. Zanazzi, S. W. Young, D. L. Ladd, J. A. Wellons et K. E. Kellar, J. Magn. Reson. Imaging, 1994, 4, 467 [9]) ce qui implique que la mobilité segmentaire prédomine sur le temps de corrélation rotationnelle. Bryant et al. ont étudié la relation entre rl et la masse moléculaire de différentes générations de dendrimères PAMAM liés au chélate Gd (III)-DOTA (L. H. Bryant, Jr, M. W. Brechbiel, C. Wu, J. W. Bulte, V. Herynek et j. A. Frank, J. Magn. Reson. Imaging, 1999, 9, 348 [10]) : une valeur plateau pour rl de 36 mM-1. s-1 (0,47 T, 20 °C) a été atteinte pour la septième génération de dendrimère (MW = 375 kg.mol-1). En outre, il a été démontré que la valeur de rl relative à cette septième génération de dendrimère augmente lorsque la température augmente, ce qui indique qu'un échange lent de molécules d'eau limite la relaxivité (E. Toth, D. Pubanz, S. Vauthey, L. Helm et A. E. Merbach, Chem. Eur. J, 1996, 2, 1607 [11]). Rudovsky et al. ont étudié l'effet sur rl des interactions ioniques entre des dendrimères PAMAM-Gd(III) chargée négativement et des polyacides aminés chargée positivement (j. Rudovsky, P. Hermann, M. Botta, S. Aime et I. Lukes, Chem. Commun., 2005, 2390 [12]). Des expériences de titrage sur un agent de contraste dendritique de deuxième génération en présence de polyarginine ont montré une augmentation de rl de 20 à 28 mM-1. s-1 (0,47 T, 20 °C). Cet effet a été attribué à une diminution de la mobilité du complexe comprenant Gd (III), induite par les interactions entre le dendrimère anionique et la polyarginine cationique. Une série de dendrimères PPI fonctionnalisés par un chélate de Gd (III)-DTPA a été décrite par Kobayashi et al. (H. Kobayashi, S. Kawamoto, S.-K. Jo, H. L. Bryant, Jr, M. W. Brechbiel, Jr et R. A. Star, Bioconjugate Chem., 2003, 14, 388 [13]). Les auteurs ont démontré que rl augmente presque linéairement avec l'augmentation de la masse moléculaire du dendrimère sans atteindre une valeur plateau, une valeur de rl de 29 mM-1. s-1 (1,5 T, 20 ° C) étant par exemple atteinte pour la cinquième génération d'agent de contraste dendritique. Postérieurement, E. W. Meijer et al. ont fait état d'une nouvelle série de dendrimères PPI fonctionnalisés par un chélate Gd (III)-DTPA en utilisant un espaceur différent entre le complexe Gd (Ill)-chélatant et le dendrimère (S. Langereis, Q. G. de Lussanet, M. H. P. van Genderen, W. H. Backes et E. W. Meijer, Macromolecules, 2004, 37, 3084 [14]). Pour ces derniers dendrimères, une augmentation significative de rl, cependant moins prononcée que pour les agents de contraste IRM dendritiques décrits par Kobayashi et al, a été observée, tandis que les masses moléculaires des deux systèmes étaient comparables (cinquième génération: rl = 20 mM-1. s-1, 1,5 T et 20 °C). Des chercheurs de Schering AG (Berlin, Allemagne) ont développé une classe d'agents de contraste dendritiques construits à partir de lysine: Gadomer-17® (rl = 15,2 mM-1. s-1, 1,5 T et 37 °C) (C. Fink, F. Kiessling, M. Bock, M. P. Lichy, B. Misselwitz, P. Peschke, N. E. Fusenig, R. Grobholz et S. Delorme, J. Magn. Reson. Imaging, 2003, 18, 59;[15] G. M. Nicolle, E. Toth, H. Schmitt-Willich, B. Raduchel et A. E. Merbach, Chem. Eur. J, 2002, 8, 1040; [16] G. Adam, j. Neuerburg, E. Spuntrup, A. Muhler, K. Scherer et R. W. Gunther, J. Magn. Reson. Imaging, 1994, 4, 462; [17] G. Adam, j. Neuerburg, E. Spuntrup, A. Muhler, K. Scherer et R. W. Gunther, Magn. Reson. Med., 1994, 32, 622; [18] H. C. Schwickert, T. P. Roberts, A. Muhler, M. Stiskal, F. Demsar et R. C. Brasch, Eur. J. RadioL, 1995, 20, 144; [19] H. C. Roberts, M. Saeed, T. P. Roberts, A. Muhler, D. M. Shames, J. S. Mann, M. Stiskal, F. Demsar et R. C. Brasch, J. Magn. Reson. Imaging, 1997, 7, 331 [20]). Ces agents de contraste IRM macromoléculaires ont été synthétisés à partir d'un noyau central trimésoyltriamide, sur lequel 18 résidus d'acides aminés lysine ont été introduits. Wiener et al. (EC Wiener, MW Brechbiel, H. Brothers, RL Magin, OA Gansow, DA Tomalia and PC Lauterbur, Reson Magn Med, 1994, 31, 1 [6]) have described in precursor work the synthesis of different generations of PAMAM dendrimers bound to Gd (III) -DTPA chelate. The sixth-generation dendritic MRI contrast agent (MW = 139 kg mol -1) has a relaxation rate r1 of 34 mM -1. s-1 (0.6 T, 20 ° C), which is six times higher than the relaxation rate r1 of the Gd (III) -DTPA chelate alone (MW = 0.55 kg mol -1, rl = 5.4 mM-1, s-1). This large increase in the rl ratio was attributed to the decrease in the reversal kinetics of the Gd (III) -DTPA chelate at the periphery of the dendrimer, as evidenced by the increase in rotational correlation times (EC Wiener, FP Auteri, JW Chen, MW Brechbiel, OA Gansow, DS Schneider, RL Belford, RB Clarkson and PC Lauterbur, J. Am Chem Soc, 1996, 118, 7774 [7]). Interestingly, no increase in rl value was observed for flexible macromolecular polymers of comparable molecular weight (VS Vexler, O. Clement, H. Schmitt-Willich and RC Brasch, J. Magn Reson Imaging, 1994, 4, 381, [8] TS Desser, DL Rubin, HH Muller, F. Qing, S. Khodor, G. Zanazzi, SW Young, DL Ladd, JA Wellons and KE Kellar, J. Magn Reson Imaging, 1994, 4, 467 [9]) implying that segmental mobility predominates over rotational correlation time. Bryant et al. studied the relationship between rl and the molecular mass of different generations of PAMAM dendrimers bound to Gd (III) -DOTA chelate (Bryant LH, Jr., Brechbiel MW, Wu C., JW Bulte, V. Herynek and A. Frank J. Magn Reson Imaging, 1999, 9, 348 [10]): a plateau value for rl of 36 mM-1. s-1 (0.47 T, 20 ° C) was reached for the seventh generation of dendrimer (MW = 375 kg mol-1). In addition, it has been shown that the rI value for this seventh generation dendrimer increases with increasing temperature, indicating that slow exchange of water molecules limits relaxivity (E. Toth, D. Pubanz, S. Vauthey, L. Helm and AE Merbach, Chem Eur J, 1996, 2, 1607 [11]). Rudovsky et al. have studied the effect on rI of ionic interactions between negatively charged PAMAM-Gd (III) dendrimers and positively charged polyamides (Rudovsky, P. Hermann, M. Botta, S. Aime, and I. Lukes, Chem. Commun., 2005, 2390 [12]). Titration experiments on a second generation dendritic contrast agent in the presence of polyarginine showed an increase in rl of 20 to 28 mM-1. s-1 (0.47 T, 20 ° C). This effect has been attributed to a decrease in the mobility of the complex comprising Gd (III), induced by the interactions between the anionic dendrimer and the cationic polyarginine. A series of PPI dendrimers functionalized with a Gd (III) -DTPA chelate has been described by Kobayashi et al. (H. Kobayashi, S. Kawamoto, S.-K. Jo, HL Bryant, Jr., MW Brechbiel, Jr. and RA Star, Bioconjugate Chem., 2003, 14, 388 [13]). The authors demonstrated that rl increases almost linearly with the increase of the molecular weight of the dendrimer without reaching a plateau value, a value of rI of 29 mM-1. For example, s-1 (1.5 T, 20 ° C) is reached for the fifth generation of dendritic contrast agent. Later, EW Meijer et al. reported a new series of PPI dendrimers functionalized with a Gd (III) -DTPA chelate using a different spacer between the Gd (III) -chelating complex and the dendrimer (S. Langereis, Lussanet headquarters, MHP van Genderen , WH Backes and EW Meijer, Macromolecules, 2004, 37, 3084 [14]). For these dendrimers, a significant increase in r1, however less pronounced than for the dendritic MRI contrast agents described by Kobayashi et al, was observed, while the molecular weights of the two systems were comparable (fifth generation: rI = 20 mM -1, s-1, 1.5 T and 20 ° C). Researchers at Schering AG (Berlin, Germany) developed a class of dendritic contrast agents constructed from lysine: Gadomer-17® (rl = 15.2 mM-1, s-1, 1.5 T and 37 C) (C. Fink, F. Kiessling, M. Bock, MP Lichy, B. Misselwitz, P. Peschke, NE Fusenig, R. Grobholz and S. Delorme, J. Magn Reson Imaging, 2003, 18, 59; [15] GM Nicolle, E. Toth, H. Schmitt-Willich, B. Raduchel and AE Merbach, Chem Eur J, 2002, 8, 1040; [16] G. Adam, J. Neuerburg, E. Spuntrup, A. Muhler, K. Scherer and RW Gunther, J. Magn Reson Imaging, 1994, 4, 462, [17] G. Adam, J. Neuerburg, E. Spuntrup, A. Muhler, K. Scherer and RW Gunther, Magn Reson Med., 1994, 32, 622; [18] HC Schwickert, TP Roberts, A. Muhler, M. Stiskal, F. Demsar and RC Brasch, Eur J. RadioL, 1995, 20, [19] HC Roberts, Saeed M, TP Roberts, Muhler A, Shames DM, Mann JS, Stiskal M, Demsar F and Brasch RC, Magn J. Reson Imaging, 1997, 7, 331 [ 20]). These macromolecular MRI contrast agents have were synthesized from a central trimesoyltriamide nucleus, on which 18 lysine amino acid residues were introduced.

Dans les exemples qui précèdent, les dendrimères se sont avérés être des plateformes synthétiques appropriées pour l'incorporation de plusieurs groupements comprenant Gd (III), conduisant à une amélioration de la sensibilité en IRM en terme de valeur de rl . Ces conclusions sont basées sur des mesures à des champs magnétiques actuels, de 0,5-1,5 T. Néanmoins, à des champs magnétiques de 10 T, les valeurs rl d'agents de contraste dendritiques sont sensiblement plus faibles, ne dépassant pas les valeurs rl de complexes de bas poids moléculaire à base de Gd (III). Les dendrimères améliorent également la protection du gadolinium et sa stabilité et donc permettent de diminuer les risques de toxicité. In the preceding examples, the dendrimers have proved to be suitable synthetic platforms for the incorporation of several groups comprising Gd (III), leading to an improvement of the MRI sensitivity in terms of the value of R1. These conclusions are based on measurements at current magnetic fields of 0.5-1.5 T. Nevertheless, at magnetic fields of 10 T, the rl values of dendritic contrast agents are appreciably lower, not exceeding the rl values of low molecular weight complexes based on Gd (III). Dendrimers also improve the protection of gadolinium and its stability and thus reduce the risk of toxicity.

Les agents de contraste IRM dendritiques sont d'excellents agents de contraste intravasculaires. Cependant, ces structures n'ont pas la spécificité requise pour l'IRM moléculaire (D. Artemov, J. Cell. Biochem., 2003, 90, 518 [21]), en raison du manque d'accumulation des agents de contraste IRM dans les régions d'intérêt, par exemple une tumeur. Dendritic MRI contrast agents are excellent intravascular contrast agents. However, these structures do not have the required specificity for molecular MRI (D. Artemov, J. Cell Biochem., 2003, 90, 518 [21]), due to the lack of accumulation of MRI contrast agents. in regions of interest, for example a tumor.

D'autre part, l'utilisation de dendrimères pour la complexation de 99mTc est à ce jour peu décrite dans la littérature: en 2001, F. Vôgtle et al. (H. Stephan, H. Spies, B. Johannsen, K. Gloe, M. Gorka, F. Vôgtle, Eur. J. Inorg. Chem., 2001, 2957-2963 [22]) ont rapporté les propriétés de type hôte-invité propriétés de dendrimères multi-couronnes de quatre générations différentes vis-à-vis de pertechnétate de sodium. Des études d'extraction ont montré que les molécules hôtes sont essentiellement liées à l'intérieur du squelette de polyamine. La même année, H. Mukhtar et coll. (M. Subbarayan, S. J. Shetty, T. S. Srivastava, O. P. D. Noronha, A. M. Samuel, H. Mukhtar, Biochem. and Biophys. Res. Commun., 2001, 281, 32-36 [23]) ont décrit la synthèse et la distribution in vivo de porphyrinesdendritiques marquées au 99mTc pour l'imagerie des tumeurs et le diagnostic: ces systèmes dendritiques ont été administrés à des rats Wistar portant des tumeurs gliales, et des études d'imagerie scintigraphique ont montré leur potentiel pour la détection précoce de tumeurs. Enfin, A. Adronov, JF Valliant et al (M. C. Parrott, S. R. Benhabbour, C. Saab, J. A. Lemon, S. Parker, J. F. Valliant, A. Adronov, J. Am. Chem. Soc, 2009, 131, 2906-2916 [24]) ont décrit l'utilisation de dendrimères polyester de haute génération pour complexer 99mTc et leur utilisation subséquente pour l'imagerie SPECT: il a été constaté que les trois générations de dendrimère (G5 à G7) ont été rapidement et efficacement éliminées de la circulation sanguine par l'intermédiaire des reins et ont été excrétées par la vessie dans les 15 min après l'injection. Les données SPECT-CT ont été confirmées par une étude de bio distribution quantitative impliquant le prélèvement ex vivo de divers organes et la détermination de la radioactivité dans les organes en fonction du temps. On the other hand, the use of dendrimers for complexing 99mTc is currently poorly described in the literature: in 2001, F. Vögtle et al. (H. Stephan, H. Spies, B. Johannsen, K. Gloe, M. Gorka, F. Vogtle, Eur J. Inorgan Chem, 2001, 2957-2963 [22]) reported host-like properties. -invite properties of multi-crown dendrimers of four different generations vis-à-vis sodium pertechnetate. Extraction studies have shown that host molecules are essentially bound within the polyamine backbone. In the same year, H. Mukhtar et al. (M. Subbarayan, SJ Shetty, TS Srivastava, OPD Noronha, AM Samuel, H.Mukhtar, Biochem., And Biophys.Res., 2001, 281, 32-36 [23]) described the synthesis and distribution in In vivo imaging of 99mTc-labeled porphyrins for tumor imaging and diagnosis: these dendritic systems have been administered to Wistar rats with glial tumors, and scintigraphic imaging studies have shown their potential for the early detection of tumors. Finally, A. Adronov, JF Valliant and al (MC Parrott, SR Benhabbour, Saab C, Lemon JA, Parker S., JF Valliant, A. Adronov, J. Am Chem Soc, 2009, 131, 2906-2916 [24]) have described the use of high-generation polyester dendrimers to complex 99mTc and their subsequent use for SPECT imaging: it has been found that the three generations of dendrimer (G5 to G7) have been rapidly and efficiently eliminated from the bloodstream via the kidneys and were excreted by the bladder within 15 min after injection. The SPECT-CT data were confirmed by a quantitative bio-distribution study involving the ex vivo collection of various organs and the determination of organ radioactivity as a function of time.

Cependant, le taux de captation desdits complexes dendrimères-99mTc est trop faible pour permettre une détection fiable des tumeurs en particulier des micrométastases. Les documents mentionnés précédemment ne montrent pas de ciblage de micrométastases par les composés qui y sont décrits. However, the capture rate of said dendrimer-99mTc complexes is too low to allow reliable detection of tumors, in particular micrometastases. The documents mentioned above do not show any targeting of micrometastases by the compounds described therein.

Il existe donc un réel besoin de fournir des composés permettant de cibler les cellules tumorales, en particulier sous forme de micrométastases. There is therefore a real need to provide compounds for targeting tumor cells, particularly in the form of micrometastases.

En outre, il existe un réel besoin de fournir des composés utilisés en tant qu'outils de détection de tumeurs, notamment sous forme de micrométastases. In addition, there is a real need to provide compounds used as tumor detection tools, especially in the form of micrometastases.

Par ailleurs, il existe un réel besoin de fournir des composés utilisés en tant que médicaments radiothérapeutiques dans le traitement de tumeurs, notamment sous forme de micrométastases. Moreover, there is a real need to provide compounds used as radiotherapeutic drugs in the treatment of tumors, especially in the form of micrometastases.

En outre, il existe un réel besoin de fournir des compositions pharmaceutiques ou de diagnostic comprenant lesdits composés. In addition, there is a real need to provide pharmaceutical or diagnostic compositions comprising said compounds.

Description de l'invention Description of the invention

La présente invention a précisément pour but de répondre à ces besoins en fournissant un composé de Formule I suivante : The present invention is specifically intended to meet these needs by providing a compound of Formula I below:

(I) (I)

dans laquelle : T est un agent chélatant, un fluorochrome ou un agent de reconnaissance l'agent chélatant pouvant fixer : in which : T is a chelating agent, a fluorochrome or a recognition agent, the chelating agent being able to fix:

• un ion métallique du gadolinium ou du manganèse, ou • a metal ion of gadolinium or manganese, or

• un radioélément émetteur de radiation gamma, ou émetteur de positon, et/ou émetteur de rayonnements particulaires, béta moins, électron Auger ou particules alpha tel que or-33, cuivre-61 , 62cuivre, 64cuivre, 67cuivre, 67gallium, 68gallium, 89zirconium 90yttrium, 99mtechnetium, l l lindium, 123iode, 124iode, 125iode, 131iode, 166holmium, 1771utétium, • a radioelement emitting gamma radiation, or emitter of positron, and / or emitter of particulate radiations, beta minus, Auger electron or alpha particles such as gold-33, copper-61, 62cuivre, 64cuivre, 67cuivre, 67gallium, 68gallium, 89zirconium 90 yttrium, 99mtechnetium, 11 lindium, 123iode, 124iode, 125iod, 131iod, 166holmium, 1771thetium,

186rhenium, 21 1astate, 89actinium, 213bismuth ; 186henium, 21astate, 89actinium, 213bismuth;

l'agent de reconnaissance étant susceptible de former un complexe avec une molécule spécifique, éventuellement liée à un autre dendrimère, ledit complexe étant choisi parmi le complexe biotine-avidine, le complexe biotine-streptavidine, un complexe anticorps-antigène, un complexe ligand- récepteur, un oligonucléotide double-brin, ou un complexe adamantane- cyclodextrine ; the recognition agent being capable of forming a complex with a specific molecule, optionally linked to another dendrimer, said complex being chosen from the biotin-avidin complex, the biotin-streptavidin complex, an antibody-antigen complex, a ligand-ligand complex; receptor, a double-stranded oligonucleotide, or an adamantane-cyclodextrin complex;

Li représente 0 (c'est-à-dire une liaison covalente), ou un espaceur - C(=0)NH-, -NHC(=0)-, -NHC(=S)N - ou triazolyl de formule : Li represents 0 (ie a covalent bond), or a spacer - C (= O) NH-, -NHC (= O) -, -NHC (= S) N - or triazolyl of formula:

dans laquelle l'un des points d'attachement est lié à T et l'autre à D directement ou via une in which one of the points of attachment is tied to T and the other to D directly or via a

dans lesquels p est un entier de 1 à 10, et q est un entier de 1 à 12 ; wherein p is an integer of 1 to 10, and q is an integer of 1 to 12;

D est un dendrimère PAMAM, gallate ou aspartate de formule (DD): D is a PAMAM, gallate or aspartate dendrimer of formula (DD):

dans laquelle : in which :

(a) A est le noyau du dendrimère, de multivalence k, où : (a) A is the dendrimer nucleus, of multivalence k, where:

k représente le nombre de dendrons et est un nombre entier allant de 2 à k represents the number of dendrons and is an integer ranging from 2 to

A est un synthon de structure : A is a structure synthon:

PAMAM PAMAM

Gallatel (si i=0) Gallate2 (si Gallatel (if i = 0) Gallate2 (if

où * indique le point d'attachement à l'espaceur Li ; et y représente un entier de 1 à 10, de préférence de 1 à 6, de préférence de 1 à 4 ; Mi est un monomère de génération i, où : where * indicates the point of attachment to the spacer Li; and y represents an integer of 1 to 10, preferably 1 to 6, preferably 1 to 4; Mi is a monomer of generation i, where:

i est un nombre entier allant de 0 à g, g étant le nombre de génération du dendrimère ; i is an integer from 0 to g where g is the generation number of the dendrimer;

lorsque i=0, Mi est inexistant, la branche terminale BT est alors directement reliée au noyau A ; when i = 0, Mi is non-existent, the terminal branch BT is then directly connected to the core A;

lorsque i>0, Mi représente : when i> 0, Mi represents:

quand D est aspartate où le symbole * désigne le point d'attachement du monomère Mi avec le monomère de génération supérieure ; et y représente un entier de 1 à 10, de préférence de 1 à 6, de préférence de 1 à 4 ; when D is aspartate where the symbol * denotes the point of attachment of the monomer Mi with the higher generation monomer; and y represents an integer of 1 to 10, preferably 1 to 6, preferably 1 to 4;

BT est la branche terminale, et t le nombre de motifs terminaux issus du monomère de génération inférieure où : BT is the terminal branch, and t is the number of end units from the lower generation monomer where:

t est un nombre entier allant de 1 à 3, de préférence t est 2 ou 3 ; BT est un groupe choisi dans le groupe comprenant un hydrogène, un groupement -NH₂, un groupement -OH, un alkyle en Ci à Ce, une chaîne pol t is an integer from 1 to 3, preferably t is 2 or 3; BT is a group selected from the group consisting of hydrogen, a group -NH ₂ , a group -OH, a C1-C6 alkyl, a chain pol

dans laquelle chaque occurrence de x est indépendamment un entier de 1 à 10 ; wherein each occurrence of x is independently an integer of 1 to 10;

Ri représente Ci_₆alkyle ou -C(=0)OR₂ où R₂ représente Ci_₆alkyle, de préférence Ri représente -OMe ou -COOtBu ; R 1 is C _1-6 alkyl or -C (= O) OR ₂ where R ₂ is C _1-6 alkyl, preferably R 1 is -OMe or -COOtBu;

et au moins une occurrence de BT est covalemment liée à un agent ciblant V ; and at least one occurrence of BT is covalently linked to a targeting agent V;

R représente 0 (c'est-à-dire une liaison covalente), ou représente une molécule ou un groupe radiolabélisable tel que la L-thyroxine ou le dinitrobenzoate; R is 0 (i.e., a covalent bond), or is a radiolabelable molecule or group such as L-thyroxine or dinitrobenzoate;

L₂ représente 0 (c'est-à-dire une liaison covalente), ou une chaîne hétéroalkyl de formule : L ₂ represents 0 (i.e., a covalent bond), or a heteroalkyl chain of formula:

V est un agent ciblant ; et V is a targeting agent; and

n est un entier supérieur ou égal à 1 , et représente le nombre d'agents ciblants attachés au composé de formule I ; sous réserve que lorsque D est un dendrimère gallate, alors V ne comprend pas une n is an integer greater than or equal to 1, and represents the number of targeting agents attached to the compound of formula I; provided that when D is a gallate dendrimer, then V does not include a

structure DOPA de formule et T ne comprend pas une structure catéchol de formule suivante : DOPA structure of formula and T does not include a catechol structure of the following formula:

La présente invention fournit également un composé de Formule I dans laquelle L₂ est 0 (c'est-à-dire une liaison covalente), et le composé a la formule II suivante : The present invention also provides a compound of Formula I wherein L ₂ is O (i.e., a covalent bond), and the compound has the following Formula II:

T— L— D— R— (V) T- L- D- R- (V)

n not

(II) (II)

dans laquelle : in which :

T, Li, D, V et n sont tels que définis ci-dessus ; et T, Li, D, V and n are as defined above; and

R est une structure radiolabélisable choisie parmi : R is a radiolabelable structure chosen from:

où X représente O ou NH. La présente invention fournit également un composé de Formule I dans laquelle R et L₂ représentent chacun 0 (c'est-à-dire une liaison covalente), et le composé a la formule III suivante : where X is O or NH. The present invention also provides a compound of Formula I wherein R and L ₂ each represent 0 (i.e., a covalent bond), and the compound has the following Formula III:

T L-i— D— (V) T L-i- D- (V)

n not

(III) (III)

dans laquelle T, Li, D, V et n sont tels que définis ci-dessus. wherein T, Li, D, V and n are as defined above.

Ainsi, les composés de l'invention de formule (I), ainsi que des sous-familles (II) et (III), comprennent au moins un agent ciblant V. Thus, the compounds of the invention of formula (I), as well as sub-families (II) and (III), comprise at least one targeting agent V.

Agent chélatant un fluorochrome ou un agent de reconnaissance T Chelating agent a fluorochrome or a recognition agent T

i, un agent chélatant de formule : i, a chelating agent of formula:

où chaque occurrence de R représente indépendamment H ou un groupe protecteur tel que t-Bu ; de préférence toutes les occurrences de R sont identiques, de préférence chaque R représente H ; where each occurrence of R is independently H or a protecting group such as t-Bu; preferably all occurrences of R are the same, preferably each R is H;

il. T peut représenter un agent chélatant de formule : he. T can represent a chelating agent of formula:

sauf dans le cas où D est un dendrimère Gallate et except in the case where D is a Gallate dendrimer and

V un agent ciblant DOPA comprenant la structure de formule V a DOPA targeting agent comprising the formula structure

ML T peut représenter un fluorochrome fluorescéine de formule (isomère 5 ou 6): ML T may represent a fluorochrome fluorescein of formula (isomer 5 or 6):

I.i peut représenter 0 (c'est-à-dire une liaison covalente), ou un espaceur C(=0)NH-, - \ ! !( ( «)K -NHC(=S)NH- , ou triazolyl de formule : I.i can represent 0 (that is to say a covalent bond), or a spacer C (= O) NH-, - \! ((") K -NHC (= S) NH-, or triazolyl of formula:

de préférence preferably

Li peu! avantageusement représenter 0 (c'est-à-dire une liaison covalente), ou un espaceur triazolyl de formule : Li little! advantageously represent 0 (that is to say a covalent bond), or a triazolyl spacer of formula:

, de préférence ; preferably;

Li tel que défini à v e à T via une chaîne hétéroalkyl de iormule : dans lequel p est un entier de 1 à 10, de préférence de 1 à 6, de préférence 2, 3, 4, 5 ou 6 ; Li as defined at ve to T via a heteroalkyl chain of iormule: wherein p is an integer of 1 to 10, preferably 1 to 6, preferably 2, 3, 4, 5 or 6;

Li tel que défini à v et vi peut avantageusement être lié à T via une chaîne hétéroalkyl de Li as defined at v and vi may advantageously be bonded to T via a heteroalkyl chain of

dans laquelle p est un entier de 1 à 10; de préférence de 1 à 6 ; de préférence de 1 à 4 ; de préférence de 1 à 2 ; de préférence 2 ; Li tel que défini à v e a une chaîne hétéroalky] de formule : dans lequel p est un entier de 1 à 10, de préférence de 1 à 6, de préférence 2, 3, 4, 5 ou 6. Par wherein p is an integer of 1 to 10; preferably from 1 to 6; preferably from 1 to 4; preferably from 1 to 2; preferably 2; Li as defined in vea a heteroalkyl chain of formula: wherein p is an integer of 1 to 10, preferably 1 to 6, preferably 2, 3, 4, 5 or 6.

exemple, Li peut représenter un espaceur triazoiyl de iormule , avantageusement avec p = 6 de sorte que T et D sont liés par la chaîne : dans lequel p est un entier de 1 à 10, de préférence de 1 à 6, de préférence 2, 3, 4, 5 ou 6, avantageusement p est 6 ; x. L_s tel que défini à v et vi peut avantageusement être lié à T via une chaîne hétéroalky 1 de formule : H ^Q H , dans lequel q est un entier de 1 à 12, de préférence de 1 à 6, de préférence 2, 3, 4, 5 ou 6 ; de préférence 3 ; Par exemple, Li peut représenter 0 (c'est-à-dire une liaison covalente) de sorte que T et D sont liés par la chaîne : dans lequel q est un entier de 1 à 12, de préférence de 1 à 6, de préférence 2, 3, 4, 5 ou 6 ; de préférence 3 ;for example, Li can represent a triazolyl spacer of iormule , advantageously with p = 6 so that T and D are linked by the chain: wherein p is an integer of 1 to 10, preferably 1 to 6, preferably 2, 3, 4, 5 or 6, preferably p is 6; x. L _s as defined in v and vi can advantageously be bound to T via a hétéroalky chain 1 of the formula: H ^Q H, wherein q is an integer from 1 to 12, preferably 1 to 6, preferably 2, 3 , 4, 5 or 6; preferably 3; For example, Li may represent 0 (i.e., a covalent bond) so that T and D are linked by the chain: wherein q is an integer of 1 to 12, preferably 1 to 6, preferably 2, 3, 4, 5 or 6; preferably 3;

L Li tel que défini à v et vi peut avantageusement être lié à T via une chaîne hétéroalky! de formule : ^{z H} , dans lequel q est un entier de 1 à 12, de préférence de 1 à 6, de préférence 2, 3, 4, 5 ou 6 ; de préférence 3. Par exemple, Li peut représenter un espaceur -NHC(=S)NH =3 de L Li as defined at v and vi may advantageously be linked to T via a heteroalkyl chain! of the formula: ^{z H,} wherein q is an integer from 1 to 12, preferably 1 to 6, preferably 2, 3, 4, 5 or 6; preferably 3. For example, Li may represent a spacer -NHC (= S) NH = 3 of

sorte que T et D sont liés par la chaîne : lequel q est un entier de 1 à 12, de préférence de 1 à 6, de préférence 2, 3, 4, 5 ou 6 ; de préférence 3 ; Dendrimère D so that T and D are linked by the chain: wherein q is an integer of 1 to 12, preferably 1 to 6, preferably 2, 3, 4, 5 or 6; preferably 3; Dendrimer D

xii, D peut représenter un dendrimère PAMAM de formule (DD) dans iaqu xii, D may represent a PAMAM dendrimer of formula (DD) in which

A est un synthon de structure A is a structure synthon

où * indique le point d'attachement à l'espaceur where * indicates the point of attachment to the spacer

Mi est un monomère de génération i, où : Mi is a monomer of generation i, where:

i est un nombre entier allant de 0 à 3, de préférence de 0 à 2, de préférence 0 ou 1 ; et lorsque i=0, Mi est inexistant, la branche terminale BT est alors directement reliée au noyau A ; i is an integer from 0 to 3, preferably from 0 to 2, preferably 0 or 1; and when i = 0, Mi is non-existent, the terminal branch BT is then directly connected to the core A;

lorsque i>0, Mi représente : when i> 0, Mi represents:

où le symbole * désigne le point d'attachement du monomère Mi avec le monomère de génération supérieure ; where the symbol * denotes the point of attachment of the monomer Mi with the higher generation monomer;

t est un nombre entier allant de 1 à 2, de préférence t est 2 ; t is an integer from 1 to 2, preferably t is 2;

BT est un radical choisi dans le groupe comprenant un hydrogène, un groupement -NH₂, un groupement -COOH, un groupement -OH, un alkyle en Ci à C₆, une chaîne poléthylène glycol de formule dans lequel chaque occurrence de x est indépendamment un entier de 1 à 10, de préférence de 1 à 6, de préférence de 1 à 4, de préférence 3 ; et au moins une occurrence de BT est covalemment liée à un agent ciblant V ou une molécule radiolabélisable R, de préférence au moins une occurrence de BT par monomère Mi est covalemment liée à un agent ciblant V ou une molécule radiolabélisable R, de préférence chaque occurrence de BT par monomère Mi est covalemment liée à un agent ciblant V ou une molécule radiolabélisable R; les occurrences de BT non liées à V ou une molécule radiolabélisable R se terminant par H, ou un alkyle en C 1 à C6 tel que méthyle ou éthyle ; BT is a radical selected from the group consisting of hydrogen, -NH ₂ group, a -COOH group, an -OH group, an alkyl to C _6, a poléthylène glycol chain of formula wherein each occurrence of x is independently an integer of 1 to 10, preferably 1 to 6, preferably 1 to 4, preferably 3; and at least one occurrence of BT is covalently linked to a targeting agent V or a radiolabelable molecule R, preferably at least one occurrence of BT per monomer Mi is covalently linked to a targeting agent V or a radiolabelable molecule R, preferably each occurrence BT by monomer Mi is covalently bound to a targeting agent V or a radiolabelable molecule R; non-V-linked occurrences of BT or a radiolabelable molecule R ending in H, or a C 1 to C 6 alkyl such as methyl or ethyl;

xiii, D peut représenter un dendrimère Galîate de formule (DD) dans laquelle : xiii, D can represent a Galate dendrimer of formula (DD) in which:

A est un synthon de structure A is a structure synthon

Gallatel (si i=0) Gallate2 (si i>0) où * indique le point d'attachement à l'espaceur Li ; Gallatel (if i = 0) Gallate2 (if i> 0) where * indicates the point of attachment to the spacer Li;

lorsque i>0, Mi représente : when i> 0, Mi represents:

où le symbole * désigne le point d'attachement du monomère Mi avec le monomère de génération supérieure ; BT est la branche terminale, et t le nombre de motifs terminaux issus du monomère de génération inférieure où : where the symbol * denotes the point of attachment of the monomer Mi with the higher generation monomer; BT is the terminal branch, and t is the number of end units from the lower generation monomer where:

t est un nombre entier allant de 1 à 3, de préférence t est 3 ; t is an integer from 1 to 3, preferably t is 3;

BT est un radical choisi dans le groupe comprenant un hydrogène, un groupement -NH₂, un groupement -OH, un alkyle en Ci à C₆, une chaîne poléth BT is a radical selected from the group consisting of hydrogen, -NH ₂ group, an -OH group, an alkyl to C _6, a chain poléth

dans laquelle chaque occurrence de x est indépendamment un entier de 1 à 10, de préférence de 1 à 8, de préférence de 2 à 8, de préférence 7 ; wherein each occurrence of x is independently an integer of 1 to 10, preferably 1 to 8, preferably 2 to 8, preferably 7;

et au moins une occurrence de BT est covalemment liée à un agent ciblant V, de préférence au moins une occurrence de BT par monomère Mi est covalemment liée à un agent ciblant V ou une molécule radiolabélisable R, de préférence chaque occurrence de BT par monomère Mi est covalemment liée à un agent ciblant V ou une molécule radiolabélisable R; les occurrences de BT non liées à V ou une molécule radiolabélisable R se terminant par un alkyle en Cl à C6 tel que méthyle ou éthyle ; and at least one occurrence of BT is covalently linked to a targeting agent V, preferably at least one occurrence of BT per monomer Mi is covalently linked to a targeting agent V or a radiolabelable molecule R, preferably each occurrence of BT per monomer Mi is covalently linked to a targeting agent V or a radiolabelable molecule R; non-V-linked occurrences of BT or a radiolabelable molecule R ending in C1-C6 alkyl such as methyl or ethyl;

;iv. D peut représenter un de drimère Aspartate de formule (DD) dans laquelle :Iv. D can represent one of Aspartate drimer of formula (DD) in which:

A est un A is a

Aspartatel Aspartate2 où * indique le point d'attachement à l'espaceur Li ; et y représente un entier de 1 à 10, de préférence de 1 à 6, de préférence de 1 à 4 ; Aspartatel Aspartate2 where * indicates the point of attachment to the spacer Li; and y represents an integer of 1 to 10, preferably 1 to 6, preferably 1 to 4;

où le symbole * désigne le point d'attachement du monomère Mi avec le monomère de génération supérieure ; et y représente un entier de 1 à 10, de préférence de 1 à 6, de préférence de 1 à 4 ; where the symbol * denotes the point of attachment of the monomer Mi with the higher generation monomer; and y represents an integer of 1 to 10, preferably 1 to 6, preferably 1 to 4;

BT est un radical choisi dans le groupe comprenant un hydrogène, un groupement -NH₂, un groupement -OH, un alkyle en Ci à Ce, une chaîne poléthylène glycol de formule BT is a radical chosen from the group comprising a hydrogen, a group -NH ₂ , a group -OH, a C 1 -C 6 alkyl, a polyethylene glycol chain of formula

dans lequel chaque occurrence de x est indépendamment un entier de 1 à 10, de préférence de 1 à 8, de préférence de 2 à 8, de préférence 7 ; et au moins une occurrence de BT est covalemment liée à un agent ciblant V ou une molécule radiolabélisable R, de préférence au moins une occurrence de BT par monomère Mi est covalemment liée à un agent ciblant V ou une molécule radiolabélisable R, de préférence chaque occurrence de BT par monomère Mi est covalemment liée à un agent ciblant V ou une molécule radiolabélisable R, de préférence chaque occurrence de BT par monomère Mi est covalemment liée à une molécule radiolabélisable R; les occurrences de BT non liées à V ou une molécule radiolabélisable R se terminant par H, ou un alkyle en Cl à C6 tel que méthyle ou éthyle ; avantageusement, la molécule radiolabélisab wherein each occurrence of x is independently an integer of 1 to 10, preferably 1 to 8, preferably 2 to 8, preferably 7; and at least one occurrence of BT is covalently linked to a targeting agent V or a radiolabelable molecule R, preferably at least one occurrence of BT per monomer Mi is covalently linked to a targeting agent V or a radiolabelable molecule R, preferably each occurrence of BT per monomer Mi is covalently bound to a targeting agent V or a radiolabelable molecule R, preferably each occurrence of BT per monomer Mi is covalently bound to a radiolabelable molecule R; non-V-linked occurrences of BT or a radiolabelable molecule R ending in H, or a C1-C6 alkyl such as methyl or ethyl; advantageously, the radiolabelisab molecule

Groupe radiolabélisable R Radiolabelable Group R

xv. R peut avantageusement représenter 0 (c'est-à-dire une liaison covalente);xv. R may advantageously represent 0 (that is, a covalent bond);

:vi. R peut avantageusement représenter une molécule labélisable telle que la L- thyroxine de formule : Vi. R may advantageously represent a labelable molecule such as L-thyroxine of formula:

VII. R peut avantageusement représenter une molécule labélisable telle que le dinitrobenzoate de formule : VII. R may advantageously represent a labelable molecule such as dinitrobenzoate of formula:

où X représente O ou NH where X is O or NH

Espaceur Lg Spacer Lg

ML L₂ peut avantageusement représenter 0 (c'est-à-dire une liaison covalente);ML L ₂ can advantageously represent 0 (that is to say a covalent bond);

>ix. L₂ peut avantageusement représenter une chaîne hétéroalkyl de formule : > Ix. L ₂ may advantageously represent a heteroalkyl chain of formula:

dans laquelle p est un entier de 1 à 10; de préférence de 1 à 6 ; wherein p is an integer of 1 to 10; preferably from 1 to 6;

L₂ peut avantageusement représenter une chaîne hétéroalkyl de formule : L ₂ may advantageously represent a heteroalkyl chain of formula:

L₂ peut avantageusement représ éroalkyl de formule : L ₂ may advantageously representroalkyl of formula:

dans laquelle q est un entier de 1 à 12 ; de préférence de 1 à 6 ; de préférence de 1 à 4 ; de préférence de 1 à 3 ; de préférence 3 ; wherein q is an integer of 1 to 12; preferably from 1 to 6; preferably from 1 to 4; preferably from 1 to 3; preferably 3;

:xi. La peut avantageusem lkyl de formule : Xi. The can advantageously lyl of formula:

xii. L₂ eut avantageusement représenter une chaîne hétéroalkyl de formule : xii. L _{2 could} advantageously represent a heteroalkyl chain of formula:

•A •AT

dans laquelle p est un entier de 1 à 10; de préférence de 1 à 6 ; de préférence de 1 à 4 ; de préférence de 1 à 2 ; de préférence 2 ; wherein p is an integer of 1 to 10; preferably from 1 to 6; preferably from 1 to 4; preferably from 1 to 2; preferably 2;

xxiii. L₂ peut avantageusement représenter une chaîne hétéroalkyl de formule : xxiii. L ₂ may advantageously represent a heteroalkyl chain of formula:

avantageusement cette variante de L₂ est utilisée dans les composé de formule I où R représente avantageusement une molécule labélisable telle que le dinitrobenzoate de formule : advantageously this variant of L ₂ is used in the compounds of formula I wherein R advantageously represents a labelable molecule such as dinitrobenzoate of formula:

où X représente NH, pour former une structure de formule : where X is NH, to form a structure of formula:

Agent ciblant V Agent targeting V

:iv. V peut représenter un agent ciblant le mélanome répondant à la formule : Iv. V may represent a melanoma targeting agent having the formula:

V peut représenter un agent ciblant tripeptide de formule V can represent a tripeptide targeting agent of formula

;vi, V peut représenter un agent ciblant amino-métronidazolyle de formule :vi, V may represent an amino-metronidazolyl targeting agent of formula:

Les composés de l'invention comprennent toutes les combinaisons possibles des variables T, Li, D, R, L₂ et V, telles que décrites aux points (i) à (xxvi) ci-dessus. Ces variantes sont applicables à l'une quelconque des formules des composés décrites dans le présent document, lorsque la variable en question (i.e., T, L_1; D, R, L₂ et V) est présente dans la formule, y compris les composés de formule I, II, III, IV et I^A à I^e. Par souci de sobriété dans la rédaction, chaque variante n'est pas explicitement décrite dans la présente, cependant, le lecteur comprendra aisément que l'ensemble de ces variantes est compris dans la portée de l'invention, ainsi que comment chimiquement lier T, Li, D, R, L₂ et V à la lumière des Exemples. The compounds of the invention comprise all possible combinations of the variables T, Li, D, R, L ₂ and V, as described in points (i) to (xxvi) above. These variants are applicable to any of the formulas of the compounds described herein, when the variable in question (ie, T, L _1, D, R, L ₂ and V) is present in the formula, including the compounds of formula I, II, III, IV and I ^A to I ^e. For the sake of sobriety in writing, each variant is not explicitly described herein, however, the reader will readily understand that all of these variants are included within the scope of the invention, as well as how to chemically bind T, Li, D, R, L ₂ and V in light of the Examples.

Avantageusement, les composés de formule I ont l'une des structures suivantes : Advantageously, the compounds of formula I have one of the following structures:

Formule I^A Formula I ^A

Avantageusement, x est un entier de 1 à 10, de préférence de 1 à 6, de préférence de 1 à 3, Advantageously, x is an integer of 1 to 10, preferably 1 to 6, preferably 1 to 3,

l p est un entier de 1 à 10, de préférence de 1 à 6, de préférence 2, 3, 4, 5 ou 6, avantageusement p est 6. Avantageusement, T représente l'un quelconque des agents chélatants i ou ii. Avantageusement, T représente le fluorochrome iii. Avantageusement, T représente l'un des agents de reconnaissance iv. Avantageusement, V représente l'un quelconque des agents ciblants xxiv à xxvi. lp is an integer of 1 to 10, preferably 1 to 6, preferably 2, 3, 4, 5 or 6, preferably p is 6. Advantageously, T represents any of the chelating agents i or ii. Advantageously, T represents fluorochrome iii. Advantageously, T represents one of the recognition agents iv. Advantageously, V represents any of the targeting agents xxiv to xxvi.

B B

Formule I Formula I

Avantageusement, chaque occurrence de RI est indépendamment C l -C6alkyle, de préférence méthyle ou t-butyle, de préférence chaque occurrence de Ri est méthyle. Avantageusement, chaque occurrence de x est indépendamment un entier de 1 à 10, de préférence de 1 à 6, de préférence de 1 à 3, de référence, 1 , 2 ou 3. Avantageusement, Li représente : dans lequel q est un entier de 1 à 12, de préférence de 1 à 6, de préférence 2, 3, 4, 5 ou 6 ; de peut représenter : une chaîne hétéroaikyl de formule , dans lequel p est un entier de 1 à 10, de préférence de 1 à 6, de préférence 2, 3, 4, 5 ou 6. Avantageusement, Li peut aussi représenter : un espaceur de formule Advantageously, each occurrence of RI is independently C 1 -C 6 alkyl, preferably methyl or t-butyl, preferably each occurrence of R 1 is methyl. Advantageously, each occurrence of x is independently an integer of 1 to 10, preferably 1 to 6, preferably 1 to 3, of reference, 1, 2 or 3. Advantageously, Li represents: wherein q is an integer of 1 to 12, preferably 1 to 6, preferably 2, 3, 4, 5 or 6; can represent: a heteroaikyl chain of formula in which p is an integer of 1 to 10, preferably 1 to 6, preferably 2, 3, 4, 5 or 6. Advantageously, Li may also represent: a spacer of formula

P -Λ ^H où p=2. Avantageusement, T représente l'un quelconque des agents chélatants i ou ii. Avantageusement, T représente le fluorochrome iii. Avantageusement, T représente l'un des agents de reconnaissance iv. Avantageusement, V représente l'un quelconque des agents ciblants xxiv à xxvi. P -Λ ^H wherein p = 2. Advantageously, T represents any of the chelating agents i or ii. Advantageously, T represents fluorochrome iii. Advantageously, T represents one of the recognition agents iv. Advantageously, V represents any of the targeting agents xxiv to xxvi.

Formule Γ Formula Γ

Avantageusement, RI est Cl-C6alkyle, de préférence méthyle ou t-butyle, de préférence Ri est méthyle. Avantageusement, chaque occurrence de x est indépendamment un entier de 1 à 10, de préférence de 1 à 6, de préférence de 1 à 3, de référence, 1, 2 ou 3.Advantageously, R1 is C1-C6alkyl, preferably methyl or t-butyl, preferably R1 is methyl. Advantageously, each occurrence of x is independently an integer of 1 to 10, preferably 1 to 6, preferably 1 to 3, of reference, 1, 2 or 3.

nte : lequel q est un entier de 1 à 12, de préférence de 1 à 6, de préférence 2, 3, 4, 5 ou 6 ; de préférence 3. Avantageusement, Li peut représenter : une chaîne hétéroaikyl de formule : H P H ₅ dans lequel p est un entier de 1 à 10, de préférence de 1 à 6, de préférence 2, 3, 4, 5 ou 6. Avantageusement, Li peut aussi représenter : un espaceur de formule où p=2. Avantageusement, T représente l'un quelconque des agents chélatants i ou ii. Avantageusement, T représente le fluorochrome iii. Avantageusement, T représente l'un des agents de reconnaissance iv. Avantageusement, V représente l'un quelconque des agents ciblants xxiv à xxvi. nte: wherein q is an integer of 1 to 12, preferably 1 to 6, preferably 2, 3, 4, 5 or 6; preferably 3. Advantageously, Li may represent: a heteroaikyl chain of formula: HPH ₅ in which p is an integer of 1 to 10, preferably 1 to 6, preferably 2, 3, 4, 5 or 6. Advantageously, Li can also represent: a spacer of formula where p = 2. Advantageously, T represents any of the chelating agents i or ii. Advantageously, T represents fluorochrome iii. Advantageously, T represents one of the recognition agents iv. Advantageously, V represents any of the targeting agents xxiv to xxvi.

Formule I Formula I

er : une chaîne hétéroalkyl de formule : lequel p est un entier de 1 à 10, de préférence de 1 à 6, de préférence 2, 3, 4, 5 ou 6. Avantageusement, Li peut aussi représenter : un espaceur de formule OÙ p=2. er: a heteroalkyl chain of formula: wherein p is an integer of 1 to 10, preferably 1 to 6, preferably 2, 3, 4, 5 or 6. Advantageously, Li may also represent: a spacer of formula WHERE p = 2.

Avantageusement, T représente l'un quelconque des agents chélatants i ou ii. Avantageusement, T représente le fluorochrome iii. Avantageusement, T représente l'un des agents de reconnaissance iv. Avantageusement, V représente l'un quelconque des agents ciblants xxiv à xxvi. Advantageously, T represents any of the chelating agents i or ii. Advantageously, T represents fluorochrome iii. Advantageously, T represents one of the recognition agents iv. Advantageously, V represents any of the targeting agents xxiv to xxvi.

Formule I^E Formula I ^E

Le radioélément pouvant être fixé par l'agent chélatant peut également être tout radioélément pouvant être détecté par un système d'imagerie ou de comptage de radioactivité ou ayant un effet radiotoxique. The radioelement that can be fixed by the chelating agent can also be any radioelement that can be detected by an imaging system or counting radioactivity or having a radiotoxic effect.

Avantageusement, V peut être un agent ciblant les cellules tumorales. Advantageously, V may be an agent targeting the tumor cells.

Les Inventeurs ont remarqué que le taux de captation de composés de l'invention par des tumeurs était compris de 5 à 39%, par gramme de tumeur, à 4 heures. The inventors have noted that the rate of uptake of compounds of the invention by tumors was 5 to 39%, per gram of tumor, at 4 hours.

Par « agent chélatant », on entend un groupe ayant la propriété de se lier à une espèce avec laquelle il forme un complexe appelé chélate, dans lequel ladite espèce est liée au dit agent chélatant par au moins deux liaisons de coordination ; ladite espèce est en particulier un ion, plus particulièrement un ion métallique, ou un métal, plus particulièrement un radioélément métallique. Par exemple, l'agent chélatant peut représenter un groupe qui forme un chélate via au moins deux liaisons de coordination avec un ion métallique du gadolinium ou du manganèse, ou un radioélément émetteur de radiation gamma, ou émetteur de positon, et/ou émetteur de rayonnements particulaires, béta moins, électron Auger ou particules alpha tel que or-33, cuivre-61, 62cuivre, 64cuivre, 67cuivre, 67gallium, 68gallium, 89zirconium 90yttrium, 99mtechnetium, l l lindium, 123iode, 124iode, 125iode, 131iode, 166holmium, 1771utétium, 186rhenium, By "chelating agent" is meant a group having the property of binding to a species with which it forms a complex called a chelate, wherein said species is linked to said chelating agent by at least two coordination bonds; said species is in particular an ion, more particularly a metal ion, or a metal, more particularly a metal radioelement. For example, the chelating agent may represent a group that forms a chelate via at least two coordination bonds with a metal ion of gadolinium or manganese, or a radioelement emitting gamma radiation, or emitter of positron, and / or emitter of particulate radiations, beta minus, Auger electron or alpha particles such as gold-33, copper-61, 62cuivre, 64cuivre, 67cuivre, 67gallium, 68gallium, 89zirconium 90yttrium, 99mtechnetium, llindium, 123iode, 124iode, 125iode, 131iode, 166holmium, 1771uttium , 186rhenium,

213bismuth. Par exemple, il peut s'agir d'un groupe de formule : 213bismuth. For example, it can be a group of formula:

où chaque occurrence de R représente indépendamment H ou un groupe protecteur tel que t-Bu ; de préférence toutes les occurrences de R sont résente H ; ou d'un groupe de formule : where each occurrence of R is independently H or a protecting group such as t-Bu; preferably all occurrences of R are H; or a group of formula:

Par « agent ciblant », on entend un agent pouvant être reconnu par des cellules spécifiques, très différenciées comme les cellules du système nerveux central, les cellules tumorales et/ou dans un état métabolique particulier, par exemple des cellules en hypoxie, en apoptose, ou des cellules tumorales présentant un phénotype particulier à l'origine d'une grande agressivité et une prolifération cellulaire importante comme le récepteur 2 du facteur humain de croissance. Ledit agent ciblant peut être un groupement organique ou inorganique permettant à un composé de la présente invention d'être reconnu par des cellules spécifiques au niveau de leur membrane, de leur cytoplasme ou de leur noyau, et interagissant avec ces cellules de manière préférentielle. Ledit agent ciblant peut être une molécule biologique produite par un organisme vivant, ou une molécule produite chimiquement, ou toute autre molécule pouvant être reconnue par des cellules spécifiques, ou par une matrice extracellulaire, notamment un ADN, un ARN ou une macromolécule cellulaire, membranaire ou intracellulaire, en particulier une protéine. By "targeting agent" is meant an agent that can be recognized by specific, highly differentiated cells such as cells of the central nervous system, tumor cells and / or in a particular metabolic state, for example cells in hypoxia, in apoptosis, or tumor cells exhibiting a particular phenotype that causes high aggression and significant cellular proliferation, such as the human growth factor receptor 2. Said targeting agent may be an organic or inorganic group allowing a compound of the present invention to be recognized by specific cells in their membrane, their cytoplasm or their nucleus, and interacting with these cells in a preferential manner. Said targeting agent may be a biological molecule produced by a living organism, or a chemically produced molecule, or any other molecule that can be recognized by specific cells, or by an extracellular matrix, in particular a DNA, a RNA or a cellular macromolecule, membrane or intracellularly, particularly a protein.

Particulièrement, un agent ciblant porté par un composé de la présente invention peut être une molécule biologique telle qu'un lipide, phospholipide, glycolipide, stérol, glycérolipide, ou une vitamine, une hormone, un neurotransmetteur, un acide aminé, un peptide, un saccharide, un oligonucléotide, un anticorps, un fragment d'anticorps, un nano-anti-corps, un ligand d'un transporteur trans-membranaire ou d'un récepteur membranaire, ou un aptamère nucléique ou peptidique. In particular, a targeting agent carried by a compound of the present invention may be a biological molecule such as a lipid, phospholipid, glycolipid, sterol, glycerolipid, or a vitamin, a hormone, a neurotransmitter, an amino acid, a peptide, a saccharide, an oligonucleotide, an antibody, an antibody fragment, a nano-antibody, a ligand of a trans-membrane transporter or a membrane receptor, or a nucleic or peptide aptamer.

On entend par « anticorps » une immunoglobuline capable de reconnaître un antigène et neutraliser la fonction dudit antigène. Un anticorps entier comporte deux chaînes légères et deux chaînes lourdes liées entre elles par des ponts disulfures. The term "antibody" means an immunoglobulin capable of recognizing an antigen and neutralizing the function of said antigen. One whole antibody has two light chains and two heavy chains linked together by disulfide bridges.

On entend par « fragment d'anticorps » une immunoglobuline constituée seulement de fragments scFv, scFv bivalent, Fab, Fab' ou F(ab')2. By "antibody fragment" is meant an immunoglobulin consisting only of scFv, divalent scFv, Fab, Fab 'or F (ab') 2 fragments.

On entend par « nano-anti-corps » une structure ayant les mêmes propriétés structurelles et fonctionnelles qu'un anti-corps entier, par exemple constitué uniquement de deux chaînes lourdes d'immunoglobulines. The term "nano-anti-body" means a structure having the same structural and functional properties as an entire antibody, for example consisting solely of two heavy chains of immunoglobulins.

Ledit anticorps peut être un anticorps naturel, autrement dit sécrété par les lymphocytes B, ou produit par des hybridomes, ou un anticorps recombinant produit par une lignée cellulaire. Ils peuvent être monoclonaux ou polyclonaux, d'origine animale ou humaine. The antibody may be a natural antibody, that is, secreted by B lymphocytes, or produced by hybridomas, or a recombinant antibody produced by a cell line. They can be monoclonal or polyclonal, of animal or human origin.

Un anticorps porté par un composé de la présente invention peut permettre audit composé d'atteindre un type de cellules cibles, par exemple un type de cellules tumorales. An antibody carried by a compound of the present invention may allow said compound to reach a target cell type, for example a type of tumor cells.

Plus particulièrement, ledit anticorps peut être un anticorps dirigé contre un antigène exprimé par un type de cellules tumorales, comme l'antigène carcino- embryonnaire, surexprimé par les cellules de cancers colorectaux, médullaire de la thyroïde, du poumon ou des anticorps plus spécifiques de certains types de cellules tumorales comme ceux ciblant l'antigène CA-15.3 surexprimé par les cellules de cancer du sein, ceux ciblant l'antigène CA125 surexprimé par les cellules du cancer de l'ovaire, ceux ciblant l'antigène Ca- 19.9 surexprimé par les cellules des cancers du tractus gastrointestinal, et en particulier des carcinomes pancréatiques, ceux ciblant l'antigène épithélial surexprimé par les cellules de chondrosarcome, ceux ciblant l'antigène PSMA surexprimé par les cellules de cancer de prostate, ceux ciblant le VEGF surexprimé par les cellules endothéliales des néo-vaisseaux tumoraux, ou ceux ciblant antigène CD20 exprimé par les lymphocytes normaux ou tumoraux comme ceux proliférant dans les lymphomes, ou un anticorps dirigé contre une protéine exprimée dans la matrice extracellulaire. More particularly, said antibody may be an antibody directed against an antigen expressed by a type of tumor cells, such as carcinoembryonic antigen, overexpressed by colorectal, medullary thyroid, lung or more specific some types of tumor cells such as those targeting the CA-15.3 antigen overexpressed by breast cancer cells, those targeting the CA125 antigen overexpressed by ovarian cancer cells, those targeting the Ca-19.9 antigen overexpressed by the breast cancer cells, cells of cancers of the gastrointestinal tract, and in particular pancreatic carcinomas, those targeting the epithelial antigen overexpressed by the chondrosarcoma cells, those targeting the overexpressed PSMA antigen by prostate cancer cells, those targeting VEGF overexpressed by tumor neovascular endothelial cells, or those targeting CD20 antigen expressed by normal or tumor cells such as those proliferating in lymphomas, or an antibody directed against an expressed protein in the extracellular matrix.

A titre d'exemple et de façon non exhaustive, ledit anticorps porté par un composé de l'invention peut être un anticorps anti-ERBB2, anti-CA- 15.3, anti-CA- 19.9, anti- PSMA, anti-VEGF, anti-CTLA-4, anti-CD20, anti-CD22, anti-CD19, anti-CD33, anti- CEA, anti-MUC 1 , ou anti-tenascine. By way of example and non-exhaustively, said antibody carried by a compound of the invention may be an anti-ERBB2, anti-CA-15.3, anti-CA-19.9, anti-PSMA, anti-VEGF, anti -CTLA-4, anti-CD20, anti-CD22, anti-CD19, anti-CD33, anti-CEA, anti-MUC 1, or anti-tenascine.

L'agent ciblant peut être un peptide, une petite molécule chimique, telle qu'un neurotransmetteur ou une hormone. The targeting agent may be a peptide, a small chemical molecule, such as a neurotransmitter or a hormone.

A titre d'exemple et de façon non exhaustive, ledit ligand porté par un composé de l'invention peut être le peptide RGD (cyclique ou non), le peptide NGR, GM-CSF, transferrine ou galactosamine, le peptide HB-19, un fragment ou un multimère de ce peptide, un peptide ciblant le récepteur de la mélanocortine, tout autre peptide ciblant la nucléoline, l'endostatine ou l'angiostatine, ou tout autre ligand d'un récepteur connu de l'homme de métier qui est surexprimé sur des cellules tumorales. By way of example and in a non-exhaustive manner, said ligand carried by a compound of the invention may be the RGD peptide (cyclic or otherwise), the NGR peptide, GM-CSF, transferrin or galactosamine peptide HB-19, a fragment or a multimer of this peptide, a peptide targeting the melanocortin receptor, any other peptide targeting nucleolin, endostatin or angiostatin, or any other ligand of a receptor known to those skilled in the art which is overexpressed on tumor cells.

L'agent ciblant peut être un aptamère. The targeting agent may be an aptamer.

Un aptamère nucléique peut être un ADN ou un ARN, produit par une méthode combinatoire de sélection in vitro appelée SELEX (systematic évolution of ligands by exponentiel enrichment) (Ellington et Szostak, « In vitro sélection of RNA molécules that bind spécifie ligands. », Nature, vol. 346, 1990, p. 818-822). A nucleic aptamer may be a DNA or an RNA, produced by an in vitro selection combinatorial method called SELEX (Existent evolution of ligands by exponential enrichment) (Ellington and Szostak, "In vitro selection of RNA molecules that bind specifies ligands." Nature, 346, 1990, pp. 818-822).

Une molécule cible d'un aptamère peut être des protéines, des acides nucléiques, des petite molécules organiques ou des cellules entières. A target molecule of an aptamer can be proteins, nucleic acids, small organic molecules or whole cells.

Un aptamère porté par un composé de la présente invention peut être un aptamère ciblant un récepteur ou un transporteur, une protéine transmembranaire, intra- cytoplasmique ou intra-nucléique présente dans des cellules normales, et surexprimées dans des cellules tumorales, telle que les cellules de la leucémie aiguë myéloblastique (Sefah, Kwame, et al. "Molecular récognition of acute myeloid leukemia using aptamers." Leukemia, 23 (2009):235-244 [25]), ou la matrice extra-cellulaire comme par exemple un aptamère anti-MMP9, ciblant des métalloprotéinase de type 9 sécrété par certains types de cellules tumorales, notamment prostatique ou de mélanome. Il peut s'agir également d'un aptamère nucléique ou protéique tel que AS 141 1 ou ses dérivés et ciblant avec une forte affinité la nucléoline, une protéine surexprimée dans le noyau, le cytoplasme et la membrane de nombreux types de cellules tumorales ( a) Z. Cao, R. Tong, A. Mishra, W. Xu, G. C. L. Wong, J. Cheng, Y. Lu, Angew. Chem. 2009, 121, 6616 - 6620; Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 6494 - 6498; b) S. Christian, J. Pilch, M. E. Akerman, K. Porkka, P. Laakkonen, E. Ruoslahti, J. Cell Biol. 2003). An aptamer carried by a compound of the present invention may be an aptamer targeting a receptor or transporter, a transmembrane, intracytoplasmic or intronucleic protein present in normal cells, and overexpressed in tumor cells, such as acute myeloblastic leukemia (Sefah, Kwame, et al., "Molecular Recognition of Acute Myeloid Leukemia Using Aptamers." Leukemia, 23 (2009): 235-244 [25]), or the extracellular matrix such as, for example, an aptamer -MMP9, targeting metalloproteinase type 9 secreted by certain types of tumor cells, including prostate or melanoma. It may also be a nucleic or protein aptamer such as AS 141 1 or its derivatives and targeting with high affinity nucleolin, a protein overexpressed in the nucleus, cytoplasm and membrane of many types of tumor cells (a ) Z. Cao, R. Tong, A. Mishra, W. Xu, GCL Wong, J. Cheng, Y. Lu, Angew. Chem. 2009, 121, 6616-6620; Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 6494 - 6498; b) S. Christian, J. Pilch, ME Akerman, K. Porkka, P. Laakkonen, E. Ruoslahti, J. Cell Biol. 2003).

Particulièrement, l'agent ciblant peut être toute autre molécule biologique, telle que le 2-oxoglutarate ou des dérivés métronidazolés (MISO), pour cibler les cellules en hypoxie, ou une molécule produite chimiquement, telle que le DMSA pentavalent pour cibler les protéines surexprimées intervenant dans le métabolisme calcique de cellules tumorales., telle que la DOPA, ciblant (J Neurooncol DOI 10.1007/sl 1060-012-0986-1) la surexpression des transporteurs LAT1 dans des tumeurs gliales agressives (J Neurooncol 99:217-225) ou neuro-endocrines. In particular, the targeting agent may be any other biological molecule, such as 2-oxoglutarate or metronidazole derivatives (MISO), to target cells in hypoxia, or a chemically produced molecule, such as pentavalent DMSA to target overexpressed proteins. involved in the calcium metabolism of tumor cells., such as DOPA, targeting (J Neurooncol DOI 10.1007 / sl 1060-012-0986-1) overexpression of LAT1 transporters in aggressive glial tumors (J Neurooncol 99: 217-225) or neuro-endocrine.

L'agent ciblant peut également être choisi parmi les composés chimiques décrits dans Maisonial et al. J.Med. Chem. 201 1, 54, 2745, [26] Rbah- Vidal et al. Eur. J. Med. Mol. Imaging 2012, 39, 1449, [27] Vivier et al. Eur. J. Med. Chem. 201 1, 46, 5705[28] et WO2009/095872 [29], ciblant les cellules de mélanome, ainsi que leurs analogues et leurs dérivés. Un tel agent ciblant a par exemple pour structure : The targeting agent may also be chosen from the chemical compounds described in Maisonial et al. J.Med. Chem. 201 1, 54, 2745, [26] Rbah-Vidal et al. Eur. J. Med. Mol. Imaging 2012, 39, 1449, [27] Vivier et al. Eur. J. Med. Chem. 201 1, 46, 5705 [28] and WO2009 / 095872 [29], targeting melanoma cells, as well as their analogues and derivatives. Such a targeting agent has for example for structure:

dans lesquelles RI et R2 représentent indépendamment l'un de l'autre une chaîne (Cl- C6)- alkyle linéaire, ramifiée ou cyclique, en particulier un méthyle, un éthyle, un propyle, un isopropyle, un butyle, plus particulièrement un éthyle, RI et R2 pouvant être reliés pour former un cycle, RI et R2 représentant en particulier le 2-azanorborn-2-yl, Ar représente un groupe quinoxalinyl éventuellement substitué avec une chaîne hétéroalkyle. Avantageus in which R 1 and R 2 represent, independently of one another, a linear, branched or cyclic (C 1 -C 6) -alkyl chain, in particular a methyl, an ethyl, a propyl, an isopropyl or a butyl, more particularly an ethyl , R1 and R2 may be joined to form a ring, R1 and R2 particularly 2-azanorborn-2-yl, Ar represents a quinoxalinyl group optionally substituted with a heteroalkyl chain. Avantageus

VI . VI.

Avantageusement, lorsque les composés selon l'invention comprennent au moins deux groupes V, lesdits groupes V ont la même structure. Advantageously, when the compounds according to the invention comprise at least two V groups, said V groups have the same structure.

Selon un mode de réalisation, les composés suivants sont exclus de l'invention : According to one embodiment, the following compounds are excluded from the invention:

n, p et r étant pour ces deux formules compris respectivement entre 1 et 10, entre 3 et 6, et entre 1 et 20. n, p and r being for these two formulas respectively between 1 and 10, between 3 and 6, and between 1 and 20.

Selon un mode de réalisation, les composés spécifiquement divulgués dans WO 2008/04391 1 sont exclus. According to one embodiment, the compounds specifically disclosed in WO 2008/04391 1 are excluded.

On entend par « agent de reconnaissance » ou « molécule spécifique », une petite molécule organique, telle que la biotine, un oligonucléotide simple-brin, une hormone, ou un neurotransmetteur ; ou une macromolécule, telle qu'un anticorps, une protéine transmembranaire qui reconnaît un récepteur ou un antigène protéique. By "recognition agent" or "specific molecule" is meant a small organic molecule, such as biotin, a single-stranded oligonucleotide, a hormone, or a neurotransmitter; or a macromolecule, such as an antibody, a transmembrane protein that recognizes a protein receptor or antigen.

Ledit agent de reconnaissance et ladite molécule spécifique peuvent former un complexe, notamment le complexe « avidine-biotine », le complexe « streptavidine -biotine », un complexe d'un oligonucléotide double-brin, un complexe « anticorps et antigène », un complexe « ligand et récepteur », ou un complexe « adamandane-cyclodextrine ». Said recognition agent and said specific molecule may form a complex, in particular the "avidin-biotin" complex, the "streptavidin -biotin" complex, a complex of a double-stranded oligonucleotide, an "antibody and antigen" complex, a complex "Ligand and receptor", or an "adamandane-cyclodextrin" complex.

Système clic-clac Click-clack system

Selon une variante, le groupe T du composé de formule I est l'avidine, la streptavidine, ou la biotine, ce qui permet audit composé (système clic) de se coupler à une autre molécule thérapeutique ou diagnostic (système clac), en particulier un autre dendrimère, comportant • la biotine, lorsque le groupe T du composé de formule I est l'avidine ou la streptavidine, • l'avidine ou la streptavidine, lorsque le groupe T du composé de formule I est la biotine, According to one variant, the T group of the compound of formula I is avidin, streptavidin, or biotin, which enables said compound (click system) to couple with another therapeutic or diagnostic molecule (clac system), in particular another dendrimer, comprising biotin, when the T group of the compound of formula I is avidin or streptavidin, Avidin or streptavidin, when the group T of the compound of formula I is biotin,

• l'adamantane, lorsque le groupe T du composé de formule I est la cyclodextrine, ou Adamantane, when the group T of the compound of formula I is cyclodextrin, or

• la cyclodextrine, lorsque le groupe T du composé de formule I est l'adamantane. Par exemple, le « système clic » peut être un composé de formule III Cyclodextrin, when the group T of the compound of formula I is adamantane. For example, the "click system" may be a compound of formula III

T L₁— D—V) TL ₁ - D-V)

n not

dans laquelle p est un entier de 1 à 10; de préférence 4 ou 6 wherein p is an integer of 1 to 10; preferably 4 or 6

dans lesquelles p est un entier de 1 à 10; de préférence de 1 à 8 ; de préférence 3 ou 7 ; D est un dendrimère PAMAM de formule (DD): in which p is an integer of 1 to 10; preferably from 1 to 8; preferably 3 or 7; D is a PAMAM dendrimer of formula (DD):

dans laquelle : in which :

(a) A est le noyau du dendrimère, de multivalence 2 ; (a) A is the dendrimer nucleus, multivalent 2;

A est un synthon de structure : A is a structure synthon:

ou indique le point d'attachement à l'espaceur Li ; or indicates the point of attachment to the spacer Li;

Mi est un monomère de génération i, où Mi is a monomer of generation i, where

lorsque i>0, Mi représente : when i> 0, Mi represents:

Avec i = 0 ou 1 ; de préférence i=l ; With i = 0 or 1; preferably i = 1;

t est 2; t is 2;

BT est un radical choisi dans le groupe comprenant une chaîne poléthylène glycol de formule : BT is a radical chosen from the group comprising a polyethylene glycol chain of formula:

dans lequel chaque occurrence de x est indépendamment un entier de 1 à 10 ; et au moins une occurrence de BT est covalemment liée à un agent ciblant V ; V représente un agent ciblant le mélanome répondant à la formule : wherein each occurrence of x is independently an integer of 1 to 10; and at least one occurrence of BT is covalently linked to a targeting agent V; V represents a melanoma targeting agent having the formula:

Par exemple, le « sytème clac » peut répondre à la formule IV : For example, the "sytème clac" can answer formula IV:

T' L-i— R T 'L-i-R

IV IV

dans laquelle in which

T' est l'adamantane, la cyclodextrine, la biotine, l'avidine ou la streptavidine ; T 'is adamantane, cyclodextrin, biotin, avidin or streptavidin;

: :

dans laquelle p est un entier de 1 à 10; de préférence 4 ou 6 ; wherein p is an integer of 1 to 10; preferably 4 or 6;

dans lesquelles p est un entier de 1 à 10; de préférence de 1 à 8 ; de préférence 3 ou 7 ; R est une molécule labélisable telle que la L-Thyroxine ou le dinitrobenzoate : in which p is an integer of 1 to 10; preferably from 1 to 8; preferably 3 or 7; R is a labelable molecule such as L-Thyroxine or dinitrobenzoate:

Avantageusement, un composé « système clic » selon la présente invention, comportant l'avidine, la streptavidine, la biotine ou l'adamantane ou une cyclodextrine comme agent de reconnaissance T, peut avoir comme « système clac » un composé de formule IV où le groupe T' peut être conjugué à un deuxième dendrimère de formule DD^A, pour former un complexe. Advantageously, a "click system" compound according to the present invention, comprising avidin, streptavidin, biotin or adamantane or a cyclodextrin as a recognition agent T, can have as a "clack system" a compound of formula IV in which the T 'group may be conjugated to a second dendrimer of formula DD ^A , to form a complex.

Ce système permet de combiner les propriétés apportées par différents dendrimères. This system makes it possible to combine the properties provided by different dendrimers.

A titre d'exemple mais non exhaustif, le deuxième dendrimère peut être tout dendrimère connu de l'homme du métier. By way of example but not exhaustive, the second dendrimer can be any dendrimer known to those skilled in the art.

Avantageusement, ledit deuxième dendrimère est de formule (DD_A) suivante : Advantageously, said second dendrimer has the following formula (DD _A ):

(DD^A) (DD ^A )

dans laquelle : in which :

- R9 représente ladite molécule spécifique, R 9 represents said specific molecule,

- R6, R7, R8 représentent, indépendamment les uns des autres, un groupement dendrimérique de génération 1< n <7, ledit groupement dendrimérique comprenant : - R6, R7, R8 represent, independently of each other, a dendrimeric group of generation 1 <n <7, said dendrimeric group comprising:

(a) un coeur présentant un groupe aminé et deux groupes carbonyle, et représenté par la formule A: (a) a core having an amino group and two carbonyl groups, and represented by formula A:

(A) (AT)

(b) des groupements d'extrémité Ra choisis parmi (i) le groupement d'extrémité de formule Ral (b) Ra end groups selected from (i) the end group of formula RAL

dans laquelle : in which :

- RI, R2, R3 et R4, représentent I, R1, R2, R3 and R4 represent I,

- R5 représente -NHBoc, R5 represents -NHBoc,

- 1 représente un entier naturel supérieur à 0 et inférieur à 7, ou - 1 represents a natural integer greater than 0 and less than 7, or

(ii) le groupement d'extrémité de formule Ra2 (ii) the end group of formula Ra2

dans laquelle : in which :

- Ris, Ris représentent F ou -N0₂, Cl, Br, CH₂OMs, CH₂OTs, CH₂Br ou CH₂C1 ; de préférence Ri₅ et Ri₆ représentent tous les deux -N0₂ ; Ris, Ris are F or -NO ₂ , Cl, Br, CH ₂ OMs, CH ₂ OTs, CH ₂ Br or CH ₂ C1; preferably, Ri ₅ and Ri ₆ are both -NO ₂ ;

- R₅ représente -NHBoc, - R ₅ represents -NHBoc,

- 1 représente un entier naturel supérieur à 0 et inférieur à 7; - 1 represents a natural integer greater than 0 and less than 7;

(c) et lorsque ledit groupement dendrimérique n'est pas un groupement dendrimérique de la génération un, ledit groupement dendrimérique comportant également des dendrons représentés par la formule B : (c) and when said dendrimeric group is not a dendrimeric group of generation one, said dendrimeric group also comprising dendrons represented by formula B:

(B) (B)

ledit groupement dendrimérique de génération n, n>l, comportant n-1 rangs de dendrons,said dendrimeric group of generation n, n> 1, having n-1 ranks of dendrons,

* le coeur de formule A étant tel que : the heart of formula A being such that:

- le groupe aminé dudit coeur est lié à la chaîne carbonée de la formule I, the amino group of said core is bonded to the carbon chain of formula I,

- les deux groupes carbonyle dudit coeur sont liés : the two carbonyl groups of the said core are linked:

(i) soit au groupe aminé d'un groupement d'extrémité représenté par Ra, lorsque ledit groupement dendrimérique est de la génération un; ou (i) the amino group of an end group represented by Ra, when said dendrimeric group is of generation one; or

(ii) soit au groupe aminé d'un dendron du premier rang dudit groupement dendrimérique, lorsque ledit groupement dendrimérique n'est pas de la génération un, ou (ii) either to the amino group of a first rank dendron of said dendrimeric group, when said dendrimeric group is not of the one generation, or

(iii) soit à un groupe -OH, à condition que les deux groupes carbonyle dudit coeur ne soient pas liés tous deux à un groupe -OH, et (iii) either to an -OH group, provided that the two carbonyl groups of said core are not both bonded to an -OH group, and

* le groupement d'extrémité Ra étant tel que : the end group Ra being such that:

- le groupe aminé dudit groupement d'extrémité est lié : the amino group of said end group is linked:

(i) soit à un groupe carbonyle du coeur, lorsque ledit groupement dendrimérique est de la génération un ; ou (i) a carbonyl group of the core, when said dendrimeric group is of the one generation; or

(ii) soit à un groupe carbonyle d'un dendron du dernier rang (rang n-1) dudit groupement dendrimérique, lorsque ledit groupement dendrimérique n'est pas de la génération un, et (ii) either a carbonyl group of a last rank dendron (rank n-1) of said dendrimeric group, when said dendrimeric group is not of the generation one, and

* un dendron de formule B et de rang m, l<m<n-l, étant tel que: a dendron of formula B and of rank m, l <m <n-1, such that:

- le groupe aminé dudit dendron de rang m est lié : the amine group of said dendron of rank m is bound:

- soit à un groupe carbonyle du coeur, lorsque ledit dendron est de premier rang or to a carbonyl group of the heart, when said dendron is of first rank

- soit à un groupe carbonyle d'un dendron de rang précédent m- 1, lorsque ledit dendron est de rang supérieur à 1 ; or to a carbonyl group of a dendron of preceding rank m-1, when said dendron is of rank greater than 1;

- les deux groupes carbonyle dudit dendron sont liés : the two carbonyl groups of said dendron are linked:

- soit au groupe aminé d'un groupement d'extrémité Ra, lorsque ledit dendron est de dernier rang, or to the amino group of an end group Ra, when said dendron is of last rank,

- soit au groupe aminé d'un dendron du rang suivant m+1, lorsque ledit dendron n'est pas de dernier rang, - soit à un groupe -OH, à condition que les groupes carbonyle dudit groupement dendrimérique ne soient pas tous liés à un groupe -OH. or to the amino group of a dendron of the following rank m + 1, when said dendron is not of last rank, or to an -OH group, provided that the carbonyl groups of said dendrimeric group are not all bonded to an -OH group.

Un tel complexe, que ce soit avec un dendrimère DD^A ou une molécule labélisable telle que la L-Thyroxine, permet de combiner le pouvoir de vectorisation élevé apporté par le composé de formule (I) de la présente invention aux propriétés d'amplification du signal apportées par les composés de formule DD^A ou les molécules labélisables. Such a complex, whether with a DD ^A dendrimer or a labelable molecule such as L-Thyroxine, makes it possible to combine the high vectorization power provided by the compound of formula (I) of the present invention with the amplification properties of the signal provided by the compounds of formula DD ^A or labelable molecules.

Selon un aspect, la présente invention fournis les composés suivants : In one aspect, the present invention provides the following compounds:

AMÎÎ Amii

Pour les motifs gallate présentés ci-après, l'expaceur Li de formule - NH(CH₂CH₂0)₆CH₂CH₂NH- entre l'agent chélatant et le dendrimère peut être remplacé par l'expaceur de formule : For the gallate units presented below, the Li expeller of formula - NH (CH ₂ CH ₂ 0) ₆ CH ₂ CH ₂ NH- between the chelating agent and the dendrimer may be replaced by the expacer of formula:

Pour les motifs gallate présentés ci-après, l'expaceur Li de formule - NH(CH₂CH₂0)₆CH₂CH₂NH- entre l'agent chélatant et le dendrimère peut être remplacé par l'expaceur de formule : où p=2. For the gallate units presented below, the Li expeller of formula - NH (CH ₂ CH ₂ 0) ₆ CH ₂ CH ₂ NH- between the chelating agent and the dendrimer may be replaced by the expacer of formula: where p = 2.

UTILISATIONS USES

L'invention concerne également un complexe tel que décrit précédemment, pour son utilisation en tant qu'outil de détection de tumeurs, notamment sous la forme de micrométastases, et/ou de cellules dans un état métabolique particulier, notamment des cellules en hypoxie ou en apoptose. The invention also relates to a complex as described above, for its use as a tumor detection tool, in particular in the form of micrometastases, and / or cells in a particular metabolic state, in particular cells in hypoxia or in apoptosis.

L'invention concerne également un complexe tel que décrit précédemment, pour son utilisation en tant qu'outil de caractérisation du ganglion sentinelle. Actuellement, la détermination du statut tumoral du ganglion lymphatique sentinelle (GLS) de tout type de tumeurs nécessite une biopsie chirurgicale pour une analyse histo- pathologique. Dans le mélanome, une méthode peu invasive guidée par lympho- scintigraphie est nécessaire. Dans le mélanome, la biopsie par chirurgie mini-invasive, guidée par scintigraphie lymphatique est actuellement effectué afin de prévenir le risque de sous-estimation du grade tumoral en méconnaissant l'existence de métastases ganglionnaires cliniquement occultes, compromettant ainsi le choix du traitement adjuvant tel que la chimiothérapie ou, l'immunothérapie. The invention also relates to a complex as described above, for its use as a sentinel lymph node characterization tool. Currently, the determination of the tumor status of the sentinel lymph node (GLS) of any type of tumor requires a surgical biopsy for histopathological analysis. In melanoma, a minimally invasive method guided by lympho-scintigraphy is necessary. In melanoma, minimally invasive biopsy guided by lymphatic scintigraphy is currently performed to prevent the risk of underestimation of tumor grade by ignoring the existence of clinically occult lymph node metastases, thus compromising the choice of adjuvant treatment such as as chemotherapy or, immunotherapy.

Dans le but d'optimiser la qualité carcinologique de l'exérèse dans la mélanose de Dubreuilh, dont les limites sont souvent mal définissables, une plus grande exérèse est requise avec une marge de 5- 10 mm aux prix de séquelles esthétiques et d'une plus grande complexité de la chirurgie réparatrice. La chirurgie micrographique de Mohs, permettant de limiter la zone de résection, est très rarement appliquée en raison du surcoût financier et du temps nécessaire à l'exérèse. L'imagerie optique est déjà évaluée par plusieurs équipes qui réalisent un examen ex-vivo en microscopie confocale, de prélèvements en bande de 2mm cernant la lésion grâce à un marquage fluorescent non spécifique des noyaux. In order to optimize the oncological quality of excision in Dubreuilh's melanosis, the limits of which are often poorly definable, greater excision is required with a margin of 5-10 mm at the cost of aesthetic sequelae and greater complexity of restorative surgery. The Mohs micrographic surgery, which limits the resection area, is very rarely applied because of the additional financial cost and the time required for the resection. Optical imaging has already been evaluated by several teams performing an ex-vivo confocal microscopy examination of 2mm band specimens surrounding the lesion by non-specific fluorescent labeling of the nuclei.

Malgré le développement de thérapies ciblées et de l'immunothérapie (anti CTLA4), le mélanome de haut grade avec des métastases à distante garde un mauvais pronostic. Despite the development of targeted therapies and immunotherapy (anti CTLA4), high-grade melanoma with distant metastases has a poor prognosis.

Les lésions cutanées métastatiques chez les personnes âgées, sont difficiles à prendre en charge, l'utilisation de la chimio-, radio-ou des thérapies ciblées étant contre-indiquées. La connaissance du statut tumoral métastatique du ganglion sentinelle avec une valeur prédictive négative élevée permettrait d'éviter une lymphadenectomie inutile. Un système efficace et spécifique de marquage in vivo des cellules tumorales permettrait de déterminer les limites tumorales de lésion de maladie de Dubreuilh ; cette détermination pourra être plus précise si elle est basée sur la spectroscopy Raman. La radiothérapie interne ciblée (RTI), notamment l'alphathérapie, pourrait avoir une efficacité sur les micro-métastases ou les métastases en transit. Metastatic skin lesions in the elderly are difficult to manage, the use of chemo-, radio-or targeted therapies being contraindicated. Knowing the metastatic tumor status of the sentinel lymph node with high negative predictive value would avoid unnecessary lymphadenectomy. An efficient and specific system for in vivo staining of tumor cells would make it possible to determine the tumor boundaries of Dubreuilh's disease lesion; this determination may be more precise if it is based on Raman spectroscopy. Targeted internal radiotherapy (RTI), especially alphatherapy, could be effective on micro-metastases or metastases in transit.

En combinant alpha et / ou bêta RTI et la radiosensibilisation par radiothérapie externe, une grande efficacité est attendue sur des métastases, notamment les métastases cérébrales. La radiothérapie interne avec des émetteurs beta livrés par application topique pourrait être intéressant comme traitement alternatif et palliatif des lésions cutanées métastatiques chez les personnes âgées. Avantageusement, l'utilisation d'un coposé de formule I selon l'invention (nanoplateforme theragnostique dendrimérique (NPD)) ayant des propriétés de ciblage très efficace, et une haute efficacité en terme de diagnostic et / ou de traitement, permet de répondre à plusieurs défis: i) grâce à un drainage lymphatique, de déterminer par SPECT ou TEP avec une valeur prédictive négative élevée, le statut tumoral des ganglions lymphatiques, en particulier du GS, ii) grâce à la spectroscopie Raman ou l'imagerie optique fluorescente de délimiter les marges tumorales; iii) l'injection IV de NPD fortement chargées en iode 131 et / ou d'astate 21 1 renforcera l'efficacité thérapeutique de la radiothérapie externe (RTE) grâce à l'effet radiosensibilisateur des NPD dues à leur forte densité électronique, iiii) incorporation sur la nanoplateforme d'iode 131 à forte activité spécifique dans un hydrogel, permettra de délivrer une beta thérapie par voie cutanée. By combining alpha and / or beta RTI and radiosensitization by external radiotherapy, high efficacy is expected on metastases, including brain metastases. Internal radiotherapy with beta emitters delivered by topical application could be interesting as an alternative and palliative treatment of metastatic skin lesions in the elderly. Advantageously, the use of a copose of formula I according to the invention (dendrimeric thermodynamic nanoplateform (NPD)) having very effective targeting properties, and a high efficiency in terms of diagnosis and / or treatment, makes it possible to respond to several challenges: i) through lymphatic drainage, SPECT or PET determination with high negative predictive value, tumor status of lymph nodes, particularly GS, ii) Raman spectroscopy or fluorescent optic delimit the tumor margins; (iii) IV injection of NPD with a high iodine-131 charge and / or astate 21-1 will enhance the therapeutic efficacy of external radiotherapy (ETR) by virtue of the radiosensitizer effect of NPDs due to their high electron density, iii) incorporation on the nanoplate of iodine 131 with high specific activity in a hydrogel, will deliver a cutaneous beta therapy.

La preuve de concept a été réalisée sur un modèle de souris pré-clinique et peut également être réalisée sur des tumeurs métastatiques humaines sur le même principe. The proof of concept was performed on a pre-clinical mouse model and can also be performed on human metastatic tumors on the same principle.

Avantageusement, l'utilisation des composés et complexes décrits dans la présente, dans le mélanome peuvent avoir un impact sur : Advantageously, the use of the compounds and complexes described herein, in melanoma can have an impact on:

i) la biopsie du ganglion sentinelle (GLS), en limitant le nombre et la morbidité associée au curage lymphatique régional; i) sentinel node biopsy (GLS), limiting the number and morbidity associated with regional lymphatic drainage;

ii) Un impact sur la détermination des marges d'exérèse de la mélanose de Dubreuilh iii) l'amélioration de l'efficacité thérapeutique et du pronostic du mélanome de haut grade : a)par l'amélioration du traitement des métastases cérébrales ii) Impact on the determination of Dubreuilh melanosis resection margins iii) Improvement of therapeutic efficacy and prognosis of high-grade melanoma: a) Improvement of treatment of brain metastases

b) par un impact sur les micro-métastases grâce à l'alpha RTI. b) by an impact on the micro-metastases thanks to the alpha RTI.

iv) de disposer d'un traitement de lésions cutanées métastatiques chez les personnes âgées grâce à la Beta-ITR incluse dans un gel formant un patch. iv) to have a treatment of metastatic cutaneous lesions in the elderly thanks to the Beta-ITR included in a gel forming a patch.

Compte-tenu de la composition des composés et complexes selon l'invention purement organique, laissant préjager d'une faibe toxicité, le transfert clinique à court terme semble réaliste. Les impacts décrits ci-dessus sur la prise en charge des mélanomes sont également applicables à de nombreux types de cancer. Cette utilisation préssente donc de nombreux avantages. Given the composition of the compounds and complexes according to the purely organic invention, leaving the prejudge of a low toxicity, the short-term clinical transfer seems realistic. The impacts described above on the management of melanoma are also applicable to many types of cancer. This use therefore has many advantages.

Un exemple de l'utilisation du système « clic-clac » selon l'invention est illustré aux Figures 14 et 15. On entend par « micro-métastases », le stade initial d'une métastase, où ne sont présentes que quelques cellules tumorales, ne se manifestant par aucun signe clinique, physique ou biologique systémique. An example of the use of the "click-clack" system according to the invention is illustrated in FIGS. 14 and 15. The term "micro-metastasis" is understood to mean the initial stage of a metastasis, in which only a few tumor cells are present, showing no clinical, physical or systemic signs.

La détection de micro-métastases permet ainsi une détection à un stade précoce d'un processus métastatique. The detection of micro-metastases thus allows detection at an early stage of a metastatic process.

Dans un mode de réalisation particulier, l'invention concerne un complexe comprenant un composé de formule (I), dans laquelle T représente un agent chelatant, et un ion métallique du gadolinium ou du manganèse, pour son utilisation en tant qu'outil de détection de tumeurs par imagerie par résonnance magnétique rehaussée au manganèse. In a particular embodiment, the invention relates to a complex comprising a compound of formula (I), wherein T is a chelating agent, and a metal ion of gadolinium or manganese, for use as a detection tool. of magnesium enhanced magnetic resonance imaging tumors.

Par « outil de détection de tumeurs », on entend en particulier un agent de contraste, c'est-à-dire un agent qui permet d'augmenter artificiellement le contraste entre les tissus ou des cellules de différentes natures, afin de visualiser une tumeur, qui est naturellement peu ou pas contrastée, et difficile à distinguer des tissus voisins. By "tumor detection tool" is meant in particular a contrast agent, that is to say an agent which makes it possible artificially to increase the contrast between the tissues or cells of different natures, in order to visualize a tumor. which is naturally of little or no contrast and difficult to distinguish from neighboring tissues.

Dans un autre mode de réalisation particulier, l'invention concerne un complexe comprenant un composé de formule (I), dans laquelle T représente un agent chélatant, et un radioélément émetteur de radiation gamma tel que gallium-67, technetium-99m, indium-1 1 1, iode-123, iode- 125, iode-131, ou holmium-166, pour son utilisation en tant qu'outil de détection de tumeurs par scintigraphie gamma (GSc) ou par tomographie d'émission monophotonique (TEMP). In another particular embodiment, the invention relates to a complex comprising a compound of formula (I), in which T represents a chelating agent, and a radioelement emitting gamma radiation such as gallium-67, technetium-99m, indium- 1 1 1, iodine-123, iodine-125, iodine-131, or holmium-166, for use as a gamma scintigraphy (GSc) or a single photon emission computed tomography (TEMP) tumor detection tool.

Dans un autre mode de réalisation particulier, l'invention concerne un complexe comprenant un composé de formule (I), dans laquelle T représente un agent chélatant, et un radioélément émetteur de positon tel que scandium-44, cuivre-64, gallium-68, rubidium-82, zirconium-89,iode- 124 pour son utilisation en tant qu'outil de détection de tumeurs par tomographie par émission de positons (TEP). In another particular embodiment, the invention relates to a complex comprising a compound of formula (I), in which T represents a chelating agent, and a positron emitting radioelement such as scandium-44, copper-64, gallium-68 , rubidium-82, zirconium-89, iodine-124 for use as a tumor detection tool by positron emission tomography (PET).

L'hypoxie est un état métabolique responsable, dans le cas de cellules tumorales, de résistance de certaines tumeurs à la chimiothérapie ou à la radiothérapie externe. Hypoxia is a metabolic condition responsible, in the case of tumor cells, for the resistance of certain tumors to chemotherapy or external radiotherapy.

Le terme apoptose définit un état de mort cellulaire spécifique, dit « programmée ». Ce processus peut-être spontané et physiologique, mais également induit par les traitements comme la chimiothérapie ou la radiothérapie externe ou interne. The term apoptosis defines a specific state of cell death, called "programmed". This process may be spontaneous and physiological, but also induced by treatments such as chemotherapy or external or internal radiotherapy.

L'identification, la détection de ces états métaboliques est donc importante pour adapter des traitements, par exemple augmenter l'intensité d'un rayonnement en radiothérapie externe (RTE), avoir une efficacité anti-tumorale suffisante, le but étant de « sur-irradier » les cellules tumorales en hypoxie par rapport aux cellules tumorales en normoxie. La détection de apoptose des cellules tumorales après une première cure de chimiothérapique permet d'évaluer très rapidement si cette chimiothérapie est efficace. Dans le cas contraire, le type de chimiothérapie pourra être modifiée rapidement sans attendre plusieurs mois et de constater cliniquement et sur des critères d'imagerie morphologique l'absence d'efficacité. The identification and detection of these metabolic states is therefore important for adapting treatments, for example to increase the intensity of radiation in external radiotherapy (ETR), to have sufficient anti-tumor efficacy, the goal being to irradiate tumor cells in hypoxia compared to tumor cells in normoxia. The detection of apoptosis of tumor cells after a first course of chemotherapy makes it possible to evaluate very quickly if this chemotherapy is effective. Otherwise, the type of chemotherapy can be changed quickly without waiting several months and to see clinically and morphological imaging criteria lack of efficacy.

Dans un autre mode de réalisation particulier, l'invention concerne un complexe comprenant un composé de formule (I), dans laquelle T représente un agent de reconnaissance d'une molécule spécifique, et ladite molécule spécifique, liée à un autre dendrimère, de formule (DD^A), pour son utilisation en tant qu'outil de détection de tumeurs et/ou de caractérisation du ganglion sentinelle. In another particular embodiment, the invention relates to a complex comprising a compound of formula (I), in which T represents a recognition agent of a specific molecule, and said specific molecule, linked to another dendrimer, of formula (DD ^A ), for its use as a tool for detecting tumors and / or sentinel lymph node characterization.

Dans un mode de réalisation plus particulier, l'invention concerne un complexe comprenant un composé de formule (I), dans laquelle T représente un agent de reconnaissance d'une molécule spécifique, et ladite molécule spécifique, liée à un autre dendrimère, de formule (DD^A), dans lequel les groupements d'extrémité Ra sont tels que RI, R2, R3 et R4 sont de l'iode non radioactif et/ou RI 5 et RI 6 sont du fluor non radioactif, pour son utilisation en tant qu'outil de détection de tumeurs et/ou de caractérisation du ganglion sentinelle. In a more particular embodiment, the invention relates to a complex comprising a compound of formula (I), in which T represents a recognition agent of a specific molecule, and said specific molecule, linked to another dendrimer, of formula (DD ^A ), wherein the end groups Ra are such that R1, R2, R3 and R4 are non-radioactive iodine and / or R1 and R6 are non-radioactive fluorine, for use as tool for detecting tumors and / or sentinel lymph node characterization.

L'invention concerne également un complexe tel que décrit précédemment, pour son utilisation en tant que médicament radiothérapeutique dans le traitement de tumeurs, notamment sous la forme de micrométastases. The invention also relates to a complex as described above, for its use as a radiotherapeutic drug in the treatment of tumors, especially in the form of micrometastases.

Dans un mode de réalisation particulier, l'invention concerne un complexe comprenant un composé de formule (I), dans laquelle T représente un agent chélatant, et un radioélément émetteur de rayonnements particulaires, béta moins, électron Auger, ou de particules alpha, tel que cuivre-67, yttrium-90, indium-1 1 1 , iode- 125, iode- 131 , holmium-166, lutétium-177, rhénium- 186, astate-21 1 , plomb-212,bismuth- 212,bismuth-213,actinium-225, pour son utilisation en tant que médicament radiothérapeutique dans le traitement de tumeurs, notamment sous la forme de micrométastases. In a particular embodiment, the invention relates to a complex comprising a compound of formula (I), in which T represents a chelating agent, and a radioelement emitting particulate radiation, beta less, Auger electron, or alpha particles, such that copper-67, yttrium-90, indium-11, iodine-125, iodine-131, holmium-166, lutetium-177, rhenium-186, astate-21 1, lead-212, bismuth-212, bismuth- 213, actinium-225, for its use as a radiotherapeutic drug in the treatment of tumors, especially in the form of micrometastases.

Dans un mode de réalisation particulièrement avantageux, l'invention concerne un complexe comprenant un composé de formule (I), dans laquelle T représente un agent chélatant, et un radioélément émetteur de rayonnements particulaires, béta moins, électron Auger, ou de particules alpha, tel que cuivre-67, yttrium-90, indium-1 1 1, iode- 125, iode- 131, holmium- 166, lutétium- 177, rhénium- 186, astate-21 1, plomb-212,bismuth- 212,bismuth-213,actinium-225, pour son utilisation en tant que médicament dans la curiethérapie ou la radiothérapie interne ou ciblée, ou vectorisée. In a particularly advantageous embodiment, the invention relates to a complex comprising a compound of formula (I), in which T represents a chelating agent, and a radioelement emitting particulate radiation, beta less, Auger electron, or alpha particles, such as copper-67, yttrium-90, indium-11, iodine-125, iodine 131, holmium-166, lutetium-177, rhenium-186, astate-211, lead-212, bismuth-212, bismuth-213, actinium-225, for use as a drug in brachytherapy or internal radiotherapy or targeted, or vectorized.

On entend par « curiethérapie » une thérapie obtenue par introduction de la source radioactive à l'intérieur ou au contact de la zone à traiter. The term "brachytherapy" means a therapy obtained by introducing the radioactive source into or in contact with the area to be treated.

On entend par « radiothérapie interne ou ciblée » une thérapie dont la source radioactive non scellée, sous forme liquide ou de gélule, est injectable ou administrée par voie orale et va s'accumuler préférentiellement sur les tissus cibles à traiter, tumoraux ou non, comme dans des pathologies inflammatoires ou l'hyperthyroidie. "Internal or targeted radiotherapy" is understood to mean a therapy whose unsealed radioactive source, in liquid or capsule form, is injectable or administered orally and will accumulate preferentially on the target tissues to be treated, whether tumoral or otherwise, such as in inflammatory pathologies or hyperthyroidism.

Ledit complexe permet d'améliorer la spécificité du traitement et de diminuer les effets secondaires, du fait que le complexe de l'invention est fixé majoritairement sur les cellules cibles tumorales, ou par des structures vasculaires présents dans les des tissus tumoraux ou des lésions prolifératives, et des micro-métastases. Said complex makes it possible to improve the specificity of the treatment and to reduce the secondary effects, because the complex of the invention is fixed mainly on the tumor target cells, or by vascular structures present in the tumor tissues or proliferative lesions. , and micro-metastases.

Selon un mode de réalisation avantageux, la tumeur et/ou les cellules dans un état métabolique particulier appartiennent au groupe comprenant : According to an advantageous embodiment, the tumor and / or the cells in a particular metabolic state belong to the group comprising:

• les mélanomes, V étant notamment de formule V 1 : Melanomas, V being in particular of formula V 1:

• les chondrosarcomes, Y étant notamment de formule V2 ou V3 : Chondrosarcomas, Y being in particular of formula V2 or V3:

• les glioblastomes ou des tumeurs neuro-endocrines, V étant notamment la L- DOPA, ou l'un de ses dérivés, Glioblastomas or neuroendocrine tumors, V being in particular L-DOPA, or one of its derivatives,

• les glioblastomes ou les tumeurs mammaires, V étant un ligand de récepteur du récepteur tumor Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2), en particulier un anticorps spécifique ; les tumeurs prostatiques, V étant un anticorps spécifique ciblant le récepteur PSMA : Glioblastomas or mammary tumors, V being a Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2) receptor ligand, in particular a specific antibody; prostate tumors, V being a specific antibody targeting the PSMA receptor:

• les tumeurs de cancer mammaires, V étant un aptamère ou un tripeptide ciblant la nucléoline, en particulier de formule V4 : Mammary cancer tumors, V being a aptamer or tripeptide targeting nucleolin, in particular of formula V4:

• les cellules en hypoxie, V étant un dérivé nidazole (misonidazole (MISO) ou métronidazole (METRO)) Hypoxia cells, V being a nidazole derivative (misonidazole (MISO) or metronidazole (METRO))

• les cellules en apoptose, V comportant des oxygènes réactifs, capables notamment de réagir avec la caspase. • Apoptotic cells, V with reactive oxygen, able in particular to react with caspase.

Des exemples de composés comportant des oxygènes réactifs capables de réagir avec la caspase sont décrits par Soundararajan et al. Cancer Res. 2008, 68, 2358. [30] Examples of compounds comprising reactive oxygens capable of reacting with caspase are described by Soundararajan et al. Cancer Res. 2008, 68, 2358. [30]

PRODUITS DE COMBINAISON COMBINATION PRODUCTS

La présente invention concerne également un produit contenant: The present invention also relates to a product containing:

(i) un composé de formule I, II ou III, tel que décrit dans l'une quelconque des variantes ci-dessus, dans lequel T représente un agent de reconnaissance d'une molécule spécifique, et (i) a compound of formula I, II or III, as described in any one of the above variants, wherein T represents a recognition agent of a specific molecule, and

(ii) un composé répondant à la formule IV (ii) a compound of formula IV

Τ' 1_<_|— R Τ '1_ < _| - R

IV IV

ou un dendrimère, en particulier un dendrimère de formule DD^A, comportant ladite molécule spécifique, or a dendrimer, in particular a dendrimer of formula DD ^A , comprising said specific molecule,

dans laquelle formule IV, T' comporte ladite molécule spécifique et R et Li sont tels que décrit dans l'une quelconque des variantes ci-dessus, comme produit de combinaison, pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps dans le diagnostic de cancers, notamment de micro-métastases. wherein formula IV, T 'comprises said specific molecule and R and Li are as described in any one of the above variants, as a combination product, for simultaneous, separate or spread over time use in the diagnosis of cancers, in particular of micro-metastases.

Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne un produit contenant: According to an advantageous embodiment, the present invention relates to a product containing:

(i) un composé de formule I, II ou III, tel que décrit dans l'une quelconque des variantes ci-dessus, dans lequel T représente l'avidine, la streptadivine, la biotine, la cyclodextrine ou l'adamantane ; et (i) a compound of formula I, II or III, as described in any one of the above variants, wherein T is avidin, streptadivin, biotin, cyclodextrin or adamantane; and

(ii) un composé répondant à la formule IV (ii) a compound of formula IV

r— L<I— R r- L <I- R

IV IV

ou un dendrimère, en particulier un dendrimère de formule DD^A, comportant ladite molécule spécifique T', or a dendrimer, in particular a dendrimer of formula DD ^A , comprising said specific molecule T ',

où T' représente : where T 'represents:

la biotine, lorsque le groupe T du composé de formule I, II ou III est l'avidine ou la streptavidine, ou biotin, when the group T of the compound of formula I, II or III is avidin or streptavidin, or

l'avidine ou la streptavidine, lorsque le groupe T du composé de formule I, II ou III est la biotine, avidin or streptavidin, when the group T of the compound of formula I, II or III is biotin,

l'adamantane, lorsque le groupe T du composé de formule I, II ou III est une cyclodextrine, ou adamantane, when the group T of the compound of formula I, II or III is a cyclodextrin, or

une cyclodextrine, lorsque le groupe T du composé de formule I, II ou III est l'adamantane, a cyclodextrin, when the group T of the compound of formula I, II or III is adamantane,

Lx est une chaîne hét Lx is a het string

dans laquelle p est un entier de 1 à 10 ; wherein p is an integer of 1 to 10;

comme produit de combinaison, pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps dans le diagnostic de cancers, notamment de micro-métastases. as a combination product, for simultaneous, separate or spread over time use in the diagnosis of cancers, in particular of micro-metastases.

Les composés de Formule I, II, III, et IV décrits dans la présente peuvent être préparés en faisant appel à des transformations chimiques bien connues de l'homme du métier. En effet, les différents éléments constitutifs de ces composé (T, T', Li, D, R, L₂ et V) sont liés entre eux part des fonctions chimiques dont la chimie de synthèse est bien connue : amide, éther, hétérocycles (triazole), thiourea (-NHC(=S)NH-). The compounds of Formula I, II, III, and IV described herein may be prepared using chemical transformations well known to those skilled in the art. Indeed, the various constituent elements of these compounds (T, T ', Li, D, R, L ₂ and V) are linked to each other by chemical functions whose synthetic chemistry is well known: amide, ether, heterocycles ( triazole), thiourea (-NHC (= S) NH-).

Le principe général repose sur la réaction d'un premier constituant du composé (T par exemple) portant un groupement réactif, les éventuels autres groupes réactifs portés par le premier constituant étant éventuellement protégés par des groupements protecteurs ad hoc, avec un deuxième constituant (Li par exemple) portant un groupement réactif adéquat permettant la formation de la liaison chimique désirée (e.g., amide, éther, hétérocycles (triazole), thiourea (-NHC(=S)NH-)) par réaction avec le groupement réactif du premier constituant. Les éventuels autres groupes réactifs portés par le deuxième constituant peuvent également être éventuellement protégés par des groupements protecteurs ad hoc. A titre d'exemple, lorsque T représente un agent de reconnaissance tel que l'adamantane, T peut avoir la structure suivante : The general principle is based on the reaction of a first constituent of the compound (T for example) bearing a reactive group, the possible other reactive groups carried by the first constituent being optionally protected by ad hoc protective groups, with a second constituent (Li for example) carrying a suitable reactive group allowing the formation of the desired chemical bond (eg, amide, ether, heterocycles (triazole), thiourea (-NHC (= S) NH-)) by reaction with the reactive group of the first component. Any other reactive groups carried by the second component may also be optionally protected by ad hoc protective groups. By way of example, when T represents a recognition agent such as adamantane, T can have the following structure:

qui peut être covalament lié à un espaceur Ll, ou une molécule ou un groupe radiolabélisable R, ou un dendrimère D, etc .. portant une fonction aminé pour former un coposé de formule I selon l'invention où T, tel que défini ci-dessus, est lié au reste de la molécule par une liaison amide. Par exemple, l'homme du métier pourra s'inspirer des méthodes synthétiques décrites dans WO 2008/04391 1. Par exemple, T tel que défini ci- which can be covalently bonded to a spacer L1, or a molecule or a radiolabelable group R, or a dendrimer D, etc. carrying an amine function to form a compound of formula I according to the invention, where T, as defined above, above, is linked to the rest of the molecule by an amide bond. For example, a person skilled in the art can draw inspiration from the synthetic methods described in WO 2008/04391 1. For example, T as defined hereinbelow

Les diverses transformations chimiques permettant la préparation de composés illustrés dans les exemples qui suivent apparaîtront à l'homme du métier à la lecture du texte de la demande, et à la lumière de l'ensemble des connaissances qui lui sont disponibles dans le domaine de la chimie organique en général, et plus particulièrement des transformations synthétiques, telles que répertoriées dans de nombreux ouvrages de référence, comme par exemple: The various chemical transformations allowing the preparation of compounds illustrated in the following examples will become apparent to those skilled in the art upon reading the text of the application, and in the light of all the knowledge available to them in the field of organic chemistry in general, and more particularly synthetic transformations, as listed in many reference works, such as:

1. "Advanced Organic Chemistry - Reactions, mechanisms and structure", Jerry March, John Wiley & Sons, 5th édition, 2001 ; 1. "Advanced Organic Chemistry - Reactions, Mechanisms and Structure", Jerry March, John Wiley & Sons, 5th Edition, 2001;

2. "Comprehensive Organic Transformations, a guide to functional group préparations", Richard C. Larock, VCH publishers, 2nd édition, 1999 ; 2. "Comprehensive Organic Transformations," Richard C. Larock, VCH Publishers, 2nd Edition, 1999;

3. « Protective Groups in Organic Synthesis » de T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Wiley- Interscience, New York, 4th édition, 2007 3. "Protective Groups in Organic Synthesis" by T. W. Greene, P.G. M. Wuts, Wiley-Interscience, New York, 4th Edition, 2007

Les exemples donnés ci-après illustrent des modes de realization pour la préparation de composes selon l'invention. L'homme du métier saura sans difficulté adapter ces modes de réalisation à la préparation d'autres composés selon l'invention, à partir de l'enseignement de la présente, des ouvrages de chimie organique de synthèse cités ci- dessus, et ses connaissances générales dans le domaine. L'homme du métier saura également adapter les méthodes de synthèse décrites dans le document WO 2008/04391 1 pour préparer toutes la variantes des composés selon l'invention décrites dans la présente. The examples given below illustrate embodiments for the preparation of compounds according to the invention. Those skilled in the art will readily adapt these embodiments to the preparation of other compounds according to the invention, from the teaching of the present, synthetic organic chemistry works mentioned above, and his knowledge in the field. The skilled person will know also adapt the synthetic methods described in WO 2008/04391 1 to prepare all the variants of the compounds according to the invention described herein.

L'invention concerne également une composition pharmaceutique comprenant un complexe tel que décrit précédemment, en tant que substance active, et un véhicule pharmaceutiquement acceptable. The invention also relates to a pharmaceutical composition comprising a complex as described above, as active substance, and a pharmaceutically acceptable vehicle.

L'invention concerne également une composition de diagnostic comprenant un complexe tel que décrit précédemment, en tant que substance active, et un véhicule pharmaceutiquement acceptable. The invention also relates to a diagnostic composition comprising a complex as described above, as an active substance, and a pharmaceutically acceptable vehicle.

Ledit véhicule pharmaceutiquement acceptable peut être choisi parmi des véhicules pharmaceutiquements acceptables connus de l'homme de métier pour les compositions pharmaceutiques ou de diagnostic, comprenant en particulier une espèce choisie parmi: Said pharmaceutically acceptable vehicle may be chosen from pharmaceutically acceptable vehicles known to those skilled in the art for pharmaceutical or diagnostic compositions, comprising in particular a species chosen from:

un ion métallique du gadolinium ou du manganèse, ou un radioélément émetteur de radiation gamma, ou émetteur de positon, et/ou émetteur de rayonnements particulaires, béta moins, électron Auger ou particules alpha tel que or-33, cuivre-61, 62cuivre, 64cuivre, 67cuivre, 67gallium, 68gallium, 89zirconium 90yttrium, 99mtechnetium, l l lindium, 123iode, 124iode, 125iode, 131iode, 166holmium, 1771utétium, 186rhenium, 21 1astate, 89actinium, 213bismuth, ou autre radioélément pouvant être détecté par un système d'imagerie ou de comptage de radioactivité ou ayant un effet radiotoxique. a metal ion of gadolinium or manganese, or a radioelement emitting gamma radiation, or emitter of positron, and / or emitter of particulate radiation, beta minus, Auger electron or alpha particles such as gold-33, copper-61, 62cuivre, 64cuivre, 67cuivre, 67gallium, 68gallium, 89zirconium 90yttrium, 99mtechnetium, lindium, 123iode, 124iode, 125iode, 131iode, 166holmium, 1771utétium, 186rhenium, 1astate, 89actinium, 213bismuth, or other radioelément can be detected by an imaging system or counting radioactivity or having a radiotoxic effect.

Les compositions pharmaceutiques ou de diagnostic selon l'invention peuvent être formulées sous forme liquide, telle que des solutions injectables ou buvables, des suspensions injectables ou buvables, ou des solutions susceptibles d'être absorbées par inhalation. Elles peuvent être également sous forme solide, telle que des comprimés, des gélules, des pilules, des suppositoires ou des ovules, en particulier pour diagnostiquer, dans le cas des compositions de diagnostic, les anormalités digestives ou gynécologique. The pharmaceutical or diagnostic compositions according to the invention can be formulated in liquid form, such as injectable or drinkable solutions, injectable or drinkable suspensions, or solutions that can be absorbed by inhalation. They can also be in solid form, such as tablets, capsules, pills, suppositories or ova, in particular for diagnosing, in the case of diagnostic compositions, digestive or gynecological abnormalities.

Une composition pharmaceutique ou une composition de diagnostic selon la présente invention peut être administrée par voie intraveineuse, intradermique, intra- artérielle, intra-lymphatique ou voie orale. Lorsque dans la composition pharmaceutique ou de diagnostic, le complexe comprenant un composé de formule (I) comprend également un radioélément, ladite composition est radioactive. A pharmaceutical composition or a diagnostic composition according to the present invention can be administered intravenously, intradermally, intraarterially, intralymphatically or orally. When in the pharmaceutical or diagnostic composition, the complex comprising a compound of formula (I) also comprises a radioelement, said composition is radioactive.

Une composition pharmaceutique radioactive de la présente invention est susceptible d'être administrée à une ou plusieurs doses en fonction du mode d'administration de ladite composition, de la masse de tissu à traiter, telles que la masse tumorale, du volume de distribution et de la dosimétrie estimée préalablement. A radioactive pharmaceutical composition of the present invention is capable of being administered at one or more doses depending on the mode of administration of said composition, the mass of tissue to be treated, such as the tumor mass, the volume of distribution and dosimetry previously estimated.

Dans un mode de réalisation, une composition pharmaceutique radioactive de la présente invention est susceptible d'être administrée à une activité radioactive de 1 à 40 MBq/kg, particulièrement 1 à 20 MBq/kg, plus particulièrement 1 à 15 MBq/kg, notamment 1 à 10 MBq/kg de poids corporel en cas de curiethérapie ou par injection intratumorale. In one embodiment, a radioactive pharmaceutical composition of the present invention is capable of being administered to a radioactive activity of 1 to 40 MBq / kg, particularly 1 to 20 MBq / kg, more particularly 1 to 15 MBq / kg, especially 1 to 10 MBq / kg body weight for brachytherapy or intratumoral injection.

Dans un mode de réalisation, une composition pharmaceutique radioactive de la présente invention est susceptible d'être administrée à une activité radioactive unitaire de 50 à 3200 MBq, particulièrement 50 à 1600 MBq, plus particulièrement 50 à 1200 MBq, notamment 50 à 800 MBq en cas de curiethérapie ou par injection intratumorale. In one embodiment, a radioactive pharmaceutical composition of the present invention is capable of being administered to a unit radioactive activity of 50 to 3200 MBq, particularly 50 to 1600 MBq, more particularly 50 to 1200 MBq, especially 50 to 800 MBq in case of brachytherapy or intratumoral injection.

Dans un autre mode de réalisation, une composition pharmaceutique radioactive de la présente invention est susceptible d'être administrée à une activité radioactive de 1 à 50 MBq/kg, particulièrement 1 à 20 MBq/kg, plus particulièrement 1 à 15 MBq/kg, encore plus particulièrement 1 à 10 MBq/kg, notamment 1 à 5 MBq/kg de poids corporel en cas de radiothérapie ciblée ou par injection systémique. In another embodiment, a radioactive pharmaceutical composition of the present invention is capable of being administered to a radioactive activity of 1 to 50 MBq / kg, particularly 1 to 20 MBq / kg, more preferably 1 to 15 MBq / kg, more particularly 1 to 10 MBq / kg, in particular 1 to 5 MBq / kg of body weight in the case of targeted radiotherapy or by systemic injection.

Dans un autre mode de réalisation, une composition pharmaceutique radioactive de la présente invention est susceptible d'être administrée à une activité radioactive unitaire de 50 à 4000 MBq, particulièrement 50 à 1600 MBq, plus particulièrement 50 à 1200 MBq, encore plus particulièrement 50 à 800 MBq, notamment 50 à 400 MBq en cas de radiothérapie ciblée ou par injection systémique. In another embodiment, a radioactive pharmaceutical composition of the present invention is capable of being administered to a unit radioactive activity of 50 to 4000 MBq, particularly 50 to 1600 MBq, more preferably 50 to 1200 MBq, still more particularly 50 to 200 MBq. 800 MBq, especially 50 to 400 MBq in case of targeted radiotherapy or by systemic injection.

D'autres avantages pourront encore apparaître à l'homme du métier à la lecture des exemples ci-dessous, illustrés par les figures annexées, donnés à titre illustratif. Other advantages may still appear to those skilled in the art on reading the examples below, illustrated by the appended figures, given for illustrative purposes.

Brève description des figures Brief description of the figures

La figure 1 représente la procédure de marquage au Tc99m. Figure 1 shows the Tc99m labeling procedure.

La figure 2 représente le contrôle de pureté des produits radiomarqués par chromatographie sur papier. La figure 3 représente des images planaires réalisées avec le composé APAG9-1 immédiatement post-injection (A) et 2 heures post- injections (B). Figure 2 shows the purity control of radiolabelled products by paper chromatography. Figure 3 shows planar images made with APAG9-1 immediately post-injection (A) and 2 hours post-injection (B).

La figure 4 représente des images planaires réalisées avec le composé APAG22-1 immédiatement post-injection (A) et 2 heures post- injections (B). Figure 4 shows planar images made with APAG22-1 immediately post-injection (A) and 2 hours post-injection (B).

La figure 5 représente des images planaires réalisées avec le composé AP045 immédiatement post-injection (A) et 2 heures post- injections (B). FIG. 5 shows planar images made with compound AP045 immediately post-injection (A) and 2 hours post-injection (B).

La figure 6 représente des images planaires réalisées avec le composé AP071 2 heures post- injections (A) et 4 heures post-injections (B). FIG. 6 represents planar images made with compound AP071 2 hours post-injections (A) and 4 hours post-injections (B).

La figure 7 représente des images planaires réalisées avec le composé AP070 1 heure post-injections (A) et 2 heures post-injections (B). FIG. 7 represents planar images made with compound AP070 1 hour post-injections (A) and 2 hours post-injections (B).

La figure 8 représente des images planaires réalisées avec le composé XI marqué au Tc99m acquises juste après injection intradermique (A) et SPECT acquise lh après injection (B) d'une souris injectée à l'extrémité des deux pattes inférieures de 10 microlitres-5 MBq. FIG. 8 represents planar images made with Tc99m-labeled compound XI acquired just after intradermal injection (A) and SPECT acquired 1 h after injection (B) of a mouse injected at the end of the two lower lugs of 10 microliters-5. MBq.

La figure 9 représente un diagramme répertoriant le % de ratio de radioactivité par rapport à l'activité injectée par organes mesurée à 24 heures chez une souris injectée à l'extrémité des deux pattes inférieures avec un volume total de 10 microlitres et une activité de 2,8 MBq du soluté décrit à la Figure 8. L'activité persitante dans les pieds et l'ensemble des membres inférieurs témoigne d'un drainage complet du lit lymphatique et du site d'injection, et l'élimination urinaire du composé très importante, avec une activité hépatique très faible, secondaire à un drainage secondaire dans la circulation sanguine. FIG. 9 represents a diagram listing the% ratio of radioactivity to the activity injected by organs measured at 24 hours in a mouse injected at the end of the two lower legs with a total volume of 10 microliters and an activity of 2 , 8 MBq of the solute described in Figure 8. Persistent activity in the feet and the entire lower limb shows complete drainage of the lymphatic bed and injection site, and urinary elimination of the very important compound , with very low hepatic activity, secondary to secondary drainage into the bloodstream.

La figure 10 représente une image planaire réalisée avec le composé de génération 1 APAG4 marqué à l'indium 111 SPECT acquise 3h après injection intra-dermique à l'extrémité des deux pattes inférieures d'un souris de 10 MBq du soluté APAG4 marque à l'indium 111. Le drainage dans l'ensemble du réseau lymphatique jusqu'à l'étage lombo- aortique est bien visible. FIG. 10 represents a planar image made with the indium 111 SPECT labeled APAG4 generation compound 1, acquired 3 h after intradermal injection at the end of the two lower legs of a 10 MBq mouse of the APAG4 solute labeled with Indium 111. Drainage throughout the lymphatic network to the lumbar aortic stage is clearly visible.

La figure 11 représente une graphe illustrant le contrôle de pureté radiochimique du composé AP034-Tc99m. FIG. 11 represents a graph illustrating the radiochemical purity control of AP034-Tc99m compound.

La figure 12 représente une image planaire SPECT acquise 2h après injection intradermique à l'extrémité des deux pattes inférieures d'une souris de 10 microlitres-38 MBq du soluté AP034 marque au Tc99m. La figure 13 représente la mise en évidence dans le ganglio poplité prélevé 3 semaines après l'injection des cellules tumorales, de nombreux nodules tumoraux à l'intérieur du ganglion poplité ipsi-latéral (Exemple 10). FIG. 12 represents a SPECT planar image acquired 2 h after intradermal injection at the end of the two lower legs of a 10 microliter-38 MBq mouse of Tc99m labeled AP034 solute. FIG. 13 shows the detection in popliteal ganglio taken 3 weeks after the injection of the tumor cells, of numerous tumor nodules inside the ipsilateral popliteal ganglion (Example 10).

La figure 14 illustre un système clac selon l'invention, par exemple en uitilisant un agent de ciblage V conjugué à un dendrimère DD_Aiodé et/ou fluoré. FIG. 14 illustrates a clack system according to the invention, for example by using a targeting agent V conjugated to an iodinated and / or fluorinated DD _A dendrimer.

La figure 15 schématise un exemple d'utilisation d'un système « clic-clac » selon la présente invention (protocole en deux temps). FIG. 15 schematizes an example of use of a "click-clack" system according to the present invention (two-step protocol).

EXEMPLES EXAMPLES

Exemple 1 : Synthèse du témoin (2, APAG0045) Example 1: Synthesis of the Control (2, APAG0045)

Schéma 1: Schéma de synthèse du témoin 2 (APAG0045) Scheme 1: Synthesis scheme of control 2 (APAG0045)

Réaction de couplage pour donner le composé 1 Coupling reaction to give compound 1

La synthèse du composé 1 a été réalisée selon la méthode décrite dans Org.Biomol.Chem., 5, 935-944, 2007. The synthesis of compound 1 was carried out according to the method described in Org.Biomol.Chem., 5, 935-944, 2007.

A une suspension de DOTA (0,037 g, 0,06 mmol) et d'amine R (0,03 g, 0,06 mmol) dans du DMF (4 ml) ont été ajoutés du BOP (0,03 g, 0,07 mmol) et de la DIPEA (0,027 ml, 0,15 mmol). Le mélange a été agité à température ambiante pendant 48 h, puis le solvant a été évaporé sous vide. Le produit brut a été dilué avec de l'acétate d'éthyle, lavé avec de la saumure, séché sur MgS04 et évaporé sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie par exclusion de taille (CH2C12/MeOH 50/50) pour donner le composé désiré 1 (83%) sous forme de poudre jaune. To a suspension of DOTA (0.037 g, 0.06 mmol) and amine R (0.03 g, 0.06 mmol) in DMF (4 mL) was added BOP (0.03 g, 0, 07 mmol) and DIPEA (0.027 ml, 0.15 mmol). The mixture was stirred at room temperature for 48 h, then the solvent was evaporated in vacuo. The gross product has been diluted with ethyl acetate, washed with brine, dried over MgSO4 and evaporated under reduced pressure. The residue was purified by size exclusion chromatography (50/50 CH 2 Cl 2 / MeOH) to give the desired compound 1 (83%) as a yellow powder.

lH NMR (300 MHz, CDC1₃) δ (ppm) 1.25-1.49 (m, 33H, 2CH_3, 3 tBu), 1.70-2.70 (bs, 24H, CH₂ DOTA), 2.8-3.55 (m, 20H, CH₂0, CONHCH₂CH₂N(G¾CH₃)₂), 3.89 (m, 2H, CONHG¾CH₂N(CH₂CH₃)₂), 7.27 (m, 1H, NH), 7.87 (d, 1H, J=9.2Hz, Ar-3-H), 8.07 (dd, 1H, J=2.3Hz, J=9.2Hz, Ar-4-H), 8.57 (s, 1H, Ar-6-H), 8.58 (m, 2H, NH), 9.43 (s, 1H, Ar- 8-H), 10.47 (s, 1H, NH) ; ¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃) δ (ppm) 172.2, 171.8, 164.9, 156.1, 145.7, 144.7, 143.3, 139.7, 136.1, 129.6, 125.5, 120.5, 1 12.6, 81.8, 73.8, 70.6, 70.4, 70.1, 69.3, 56.1, 55.7, 55.5, 51.2, 47.6, 39.8, 39.3, 28.0, 9.7. 1H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ) δ (ppm) 1.25-1.49 (m, 33H, ₂ CH _3, 3 tBu), 1.70-2.70 (bs, 24H, CH ₂ DOTA), 2.8-3.55 (m, 20H, CH); ₂ O, CONHCH ₂ CH ₂ N (G¾CH ₃ ) ₂ ), 3.89 (m, 2H, CONHG¾CH ₂ N (CH ₂ CH ₃ ) ₂ ), 7.27 (m, 1H, NH), 7.87 (d, 1H, J = 9.2Hz, Ar-3-H), 8.07 (dd, 1H, J = 2.3Hz, J = 9.2Hz, Ar-4-H), 8.57 (s, 1H, Ar-6-H), 8.58 (m, 2H, NH), 9.43 (s, 1H, Ar-8-H), 10.47 (s, 1H, NH); ¹³ C NMR (75 MHz, CDCI ₃ ) δ (ppm) 172.2, 171.8, 164.9, 156.1, 145.7, 144.7, 143.3, 139.7, 136.1, 129.6, 125.5, 120.5, 12.6, 81.8, 73.8, 70.6, 70.4, 70.1 , 69.3, 56.1, 55.7, 55.5, 51.2, 47.6, 39.8, 39.3, 28.0, 9.7.

De l'acide trifluoroacétique TFA (1 ml) a été ajouté à une suspension de 1 (0,04 g, 0,04 mmol) dans CH2C12 (9 ml) à 0°C. La solution a été ramenée à la température ambiante et agitée pendant 3h. Ensuite, le solvant a été évaporé sous vide et le résidu obtenu a été purifié par chromatographie par exclusion de taille (Sephadex LH20, GE Healthcare, CH2C12/MeOH 50/50) pour donner le composé souhaité 2 (50%) sous forme de poudre jaune. Une nouvelle solution de déprotection des esters du composé 1 est d'utiliser TMSBr en excès (30eq. pour 1 éq. Du composé 1) dans CH2C12 pour obtenir le composé souhaité 2. Trifluoroacetic acid TFA (1 ml) was added to a suspension of 1 (0.04 g, 0.04 mmol) in CH 2 Cl 2 (9 ml) at 0 ° C. The solution was cooled to room temperature and stirred for 3h. Then, the solvent was evaporated in vacuo and the resulting residue was purified by size exclusion chromatography (Sephadex LH20, GE Healthcare, 50/50 CH2Cl2 / MeOH) to give the desired compound 2 (50%) as a powder. yellow. A new deprotection solution of the esters of Compound 1 is to use excess TMSBr (30 eq for 1 eq of Compound 1) in CH 2 Cl 2 to obtain the desired compound 2.

lH NMR (300 MHz, MeOD) δ (ppm) 1.34-1.60 (m, 6H, 2CH₃), 2.00-3.80 (m, 44H, CH₂ DOTA, CH₂0, CONHCH₂CH₂N(G¾CH₃)₂), 7.95 (d, 1H, J=9.2Hz, Ar-3-H), 8.15 (dd, 1H, J=2.3Hz, J=9.2Hz, Ar-4-H), 8.44 (s, 1H, Ar-6-H), 9.45 (s, 1H, Ar-8-H); ¹³C NMR (75 MHz, MeOD) δ (ppm) 167.1, 162.3, 161.9, 157.5, 145.2, 144.6, 142.5, 138.1, 131.4, 126.0, 1 19.7, 1 14.0, 71.4, 71.3, 71.2, 71.1, 70.5, 70.3, 55.8, 52.5, 43.7, 40.7, 40.4, 9.7. 1H NMR (300 MHz, MeOD) δ (ppm) 1.34-1.60 (m, 6H, 2CH ₃ ), 2.00-3.80 (m, 44H, CH ₂ DOTA, CH ₂ O, CONHCH ₂ CH ₂ N (G¾CH ₃ ) ₂ ), 7.95 (d, 1H, J = 9.2Hz, Ar-3-H), 8.15 (dd, 1H, J = 2.3Hz, J = 9.2Hz, Ar-4-H), 8.44 (s, 1H, Ar -6-H), 9.45 (s, 1H, Ar-8-H); ¹³ C NMR (75 MHz, MeOD) δ (ppm) 167.1, 162.3, 161.9, 157.5, 145.2, 144.6, 142.5, 138.1, 131.4, 126.0, 1 19.7, 1 14.0, 71.4, 71.3, 71.2, 71.1, 70.5, 70.3 , 55.8, 52.5, 43.7, 40.7, 40.4, 9.7.

Exemple 2 : Synthèse d'un composé (8, AP071) comprenant le DOTA et deux agents ciblants un mélanome Example 2 Synthesis of a Compound (8, AP071) Comprising DOTA and Two Targeting Agents a Melanoma

• A une solution du dendron PAMAM dendron (5 g, 22 mmol) dans le dichlorométhane (90 mL) a été ajoutée une solution de triméthylsilanolate de sodium (1 M) dans le dichlorométhane (66 mL, 66 mmol). Le mélange a été agité 16 heures à température ambiante, après quoi un gel a été formé. Le solvant a été évaporé sous vide et le résidu précipité dans de l'acétate d'éthyle. Le solide a été précipité pour donner quantitativement le composé 3, sous la forme d'un solide jaune. To a solution of PAMAM dendron dendron (5 g, 22 mmol) in dichloromethane (90 mL) was added a solution of sodium trimethylsilanolate (1 M) in dichloromethane (66 mL, 66 mmol). The mixture was stirred 16 hours at room temperature, after which a gel was formed. The solvent was evaporated in vacuo and the residue precipitated in ethyl acetate. The solid was precipitated to quantitatively give compound 3 as a yellow solid.

1H NMR (300 MHz, D20) δ 3.41 (s, 2H), 2.83 (t, J = 8.2 Hz, 4H), 2.39 (t, J = 8.2 Hz, 4H). 1H NMR (300 MHz, D20) δ 3.41 (s, 2H), 2.83 (t, J = 8.2 Hz, 4H), 2.39 (t, J = 8.2 Hz, 4H).

13C NMR (75 MHz, D20) δ 181.1, 78.0, 74.4, 49.8, 41.1, 34.9. 13C NMR (75 MHz, D20) δ 181.1, 78.0, 74.4, 49.8, 41.1, 34.9.

MS (MALDI-TOF) m/z calculée pour C9H1 lN a204 243.05, obtenue 242.288. MS (MALDI-TOF) m / z calcd. For C9H11N2O4 243.05, obtained 242.288.

• A une suspension du composé 3 (0.2 g, 0.82 mmol) et d'amino-dPEG®3-C02?Bu (0.58 g, 1.8 mmol) dans de l'acétonitrile (9 mL) ont été ajoutés de l'EDCI (0.38 g, 1.97 mmol), du HOBt (0.05 g, 0.33 mmol) et de la DIPEA (0.31 mL, 1.8 mmol). Le mélange obtenu a été agité à température ambiante pendant 16 heures puis le solvant a été évaporé sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie sur gel de silice (CH2C12/MeOH 90/10) pour donner le composé 4 (84%) sous la forme d'une huile jaune. To a suspension of compound 3 (0.2 g, 0.82 mmol) and amino-dPEG®3-CO 2 Bu (0.58 g, 1.8 mmol) in acetonitrile (9 mL) was added EDCI ( 0.38 g, 1.97 mmol), HOBt (0.05 g, 0.33 mmol) and DIPEA (0.31 mL, 1.8 mmol). The resulting mixture was stirred at room temperature for 16 hours and then the solvent was evaporated in vacuo. The residue was purified by silica gel chromatography (CH 2 Cl 2 / MeOH 90/10) to give compound 4 (84%) as a yellow oil.

1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 3.70 (t, J = 6.7 Hz, 4H), 3.66-3.60 (m, 24H), 3.54 (t, J = 5.3 Hz, 4H), 3.41 (m, 6H), 2.83 (t, J = 6.3 Hz, 4H), 2.49 (t, J = 6.7 Hz, 4H), 2.36 (t, J = 6.3 Hz, 4H), 2.23 (t, J= 2.3 Hz, 1H), 1.44 (s, 18H). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.70 (t, J = 6.7 Hz, 4H), 3.66-3.60 (m, 24H), 3.54 (t, J = 5.3 Hz, 4H), 3.41 (m, 6H), 2.83 (t, J = 6.3 Hz, 4H), 2.49 (t, J = 6.7 Hz, 4H), 2.36 (t, J = 6.3 Hz, 4H), 2.23 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 1.44 (s , 18H).

13C NMR (75 MHz, CDC13) δ 171.9, 170.7, 80.3, 73.7, 70.5, 70.45, 70.42, 70.4, 70.2, 70.1, 69.8, 49.4, 41.4, 39.0, 36.2, 33.7, 28.0. MS (MALDI-TOF) m/z calculée pour C39H71N3014 805.49, obtenu [M+H]+ = 806.551. 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 171.9, 170.7, 80.3, 73.7, 70.5, 70.45, 70.42, 70.4, 70.2, 70.1, 69.8, 49.4, 41.4, 39.0, 36.2, 33.7, 28.0. MS (MALDI-TOF) m / z calcd for C 39 H 71 N 3 O 14 805.49, obtained [M + H] + = 806.551.

• Une solution d'acide trifluoroacétique TFA dans CH2C12 (1/4) a été ajoutée goutte-à-goutte à une suspension du composé 4 (0.04 g, 0.05mmol) dans CH2C12 (5mL) à 0°C. La solution obtenue a été agitée 4 heures à température ambiante jusqu'à déprotection totale des esters. Le solvant a été évaporé sous pression réduite et l'excès de TFA a été éliminé par lavage du résidu à l'éther et co-évaporation (3 fois). Puis, le résidu a été dissout dans du DMF (4 mL) en présence de R (0.06 g, 0.12 mmol), BOP (0.07 g, 0.13 mmol) et de DIPEA (0.06 mL, 0.30 mmol). L'amine « R » a été préparée selon la méthode de J. Molieras et al., Nanoscale, 2013, 5, 1603- 1615, Development of gadolinium based nanoparticles having an affmity towards melanin. Le mélange obtenu a été agité à température ambiante pendant 48 heures puis le solvant évaporé sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie d'exclusion stérique (Sephadex, LH, GE Healthcare, CH2C12/MeOH 50/50) pour donner le composé 5 (87%) sous la forme d'une huile brune. ^!H NMR (300 MHz, CDC1₃) δ (ppm) 1.1 (dd, 12H, J = 7 Hz, 4 CH₃), 2.23 (s, 1H, H alcyne), 2.37 (dd, J = 6.15 and 6.36 Hz, 4H, 2 CH₂CONH), 2.53 (dd, J = 5.7 Hz, 4H, 2 CH₂CONH PAMAM), 2.64-2.84 (m, 24H, CONHG¾CH₂0, G¾NHCONH, CONHCH₂CH₂N(G¾CH₃)₂), 3.39-89 (m, 58H, CONHG¾CH₂N(CH₂CH₃)₂), CH₂0, CH₂N et NCH₂ PAMAM), 6.23 (m, 2H, NH), 7.29 (m, 2H, NH), 7.53 (m, 2H, NH), 7.96 (d, 2H, J=9.2Hz, Ar-3-H), 8.05 (s, 2H, NH), 8.25 (m, 2H, Ar-4-H), 8.40(m, 2H, NH), 9.32 (s, 2H, Ar-6-H), 9.50 (s, 2H, Ar-8-H); ¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃) δ (ppm) 172.6, 172.4, 164.1, 155.5, 145.1, 143.9, 143.8, 141.0, 136.5, 130.1, 124.5, 113.1, 77.7, 73.8, 70.8, 70.5, 70.4, 70.3, 70.2, 70.1, 70.0, 69.8, 67.1, 51.6, 49.4, 47.3, 41.5, 39.6, 39.5, 39.1, 36.9, 36.8, 33.9, 27.9, 1 1.2. A solution of trifluoroacetic acid TFA in CH 2 Cl 2 (1/4) was added dropwise to a suspension of compound 4 (0.04 g, 0.05 mmol) in CH 2 Cl 2 (5 mL) at 0 ° C. The resulting solution was stirred for 4 hours at room temperature until complete deprotection of the esters. The solvent was evaporated under reduced pressure and the excess of TFA was removed by washing the residue with ether and coevaporation (3 times). Then, the residue was dissolved in DMF (4 mL) in the presence of R (0.06 g, 0.12 mmol), BOP (0.07 g, 0.13 mmol) and DIPEA (0.06 mL, 0.30 mmol). The amine "R" was prepared according to the method of J. Molieras et al., Nanoscale, 2013, 5, 1603-1615, Development of gadolinium based nanoparticles having an affinity towards melanin. The resulting mixture was stirred at room temperature for 48 hours and then the solvent evaporated in vacuo. The residue was purified by size exclusion chromatography (Sephadex, LH, GE Healthcare, 50/50 CH2Cl2 / MeOH) to give compound 5 (87%) as a brown oil. ^! H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ) δ (ppm) 1.1 (dd, 12H, J = 7 Hz, 4 CH ₃ ), 2.23 (s, 1H, H alkyne), 2.37 (dd, J = 6.15 and 6.36 Hz, 4H, 2 CH ₂ CONH), 2.53 (dd, J = 5.7 Hz, 4H, 2 CH ₂ CONH PAMAM), 2.64-2.84 (m, 24H, CONHG¾CH ₂ 0, G¾NHCONH, CONHCH ₂ CH ₂ N (G¾CH ₃ ) ₂ ), 3.39-89 (m, 58H, CONHG¾CH ₂ N (CH ₂ CH ₃ ) ₂ ), CH ₂ 0, CH ₂ N and NCH ₂ PAMAM), 6.23 (m, 2H, NH), 7.29 (m, 2H, NH), 7.53 (m, 2H, NH), 7.96 (d, 2H, J = 9.2Hz, Ar-3-H), 8.05 (s, 2H, NH), 8.25 (m, 2H, Ar-4-H); 8.40 (m, 2H, NH), 9.32 (s, 2H, Ar-6-H), 9.50 (s, 2H, Ar-8-H); ¹³ C NMR (75 MHz, CDC1 ₃₎ δ (ppm) 172.6, 172.4, 164.1, 155.5, 145.1, 143.9, 143.8, 141.0, 136.5, 130.1, 124.5, 113.1, 77.7, 73.8, 70.8, 70.5, 70.4, 70.3, 70.2, 70.1, 70.0, 69.8, 67.1, 51.6, 49.4, 47.3, 41.5, 39.6, 39.5, 39.1, 36.9, 36.8, 33.9, 27.9, 1 1.2.

A une suspension de DOTA (0.1 g, 0.17 mmol) et d'amino-dPEG®8-N3 (0.07 g, 0.19 mmol) dans du DMF (4 mL) ont été ajoutés du BOP (0.1 g, 0.23 mmol) et de la DIPEA (0.12 mL, 0.68 mmol). Le mélange obtenu a été agité à température ambiante pendant 96 heures puis le solvant a été évaporé sous vide. Le résidu a été dissout dans CH2C12, lavé avec de la saumure, séché sur MgS04 et évaporé sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie sur gel de silice (CH2C12/MeOH 100/0 à 95/5) pour donner le composé 6 (82%) sous la forme d'une huile incolore. To a suspension of DOTA (0.1 g, 0.17 mmol) and amino-dPEG®8-N3 (0.07 g, 0.19 mmol) in DMF (4 mL) were added BOP (0.1 g, 0.23 mmol) and DIPEA (0.12 mL, 0.68 mmol). The resulting mixture was stirred at room temperature for 96 minutes. hours and the solvent was evaporated under vacuum. The residue was dissolved in CH 2 Cl 2, washed with brine, dried over MgSO 4 and evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (CH 2 Cl 2 / MeOH 100/0 to 95/5) to give compound 6 (82%) as a colorless oil.

lU NMR (300 MHz, CDC1₃) δ (ppm) 1.47 (s, 27H, 3 tBu), 1.90-3.2 (bs, 24H, H DOTA), 3.38 (dd, J = 5.7 Hz, 2H, CH₂N₃), 3.53 (m, 2H, CONHG¾CH₂0), 3.57-3.71 (m, 28H, CH₂0), 7.27 (m, 1H, NH); 13C NMR (75 MHz, CDC1₃) δ (ppm) 172.5, 171.6, 81.8, 70.6, 70.5, 70.4, 70.2, 69.9, 69.4, 56.0, 55.6, 50.7, 39.1, 28.1. NMR (300 MHz, CDCl ₃ ) δ (ppm) 1.47 (s, 27H, 3 tBu), 1.90-3.2 (bs, 24H, H DOTA), 3.38 (dd, J = 5.7 Hz, 2H, CH ₂ N ₃ 3.53 (m, 2H, CONHG¾CH ₂ O), 3.57-3.71 (m, 28H, CH ₂ O), 7.27 (m, 1H, NH); 13C NMR (75 MHz, CDC1 ₃₎ δ (ppm) 172.5, 171.6, 81.8, 70.6, 70.5, 70.4, 70.2, 69.9, 69.4, 56.0, 55.6, 50.7, 39.1, 28.1.

• Un mélange du précurseur azide 6 (0.033 g, 0.035 mmol) et du dendron PAMAM propargylique 5 (0.05 g, 0.032 mol) dans un mélange THF/H20 (4ml (1/1)) en présence de 5% mol de CuS04.5H20 et de 10% mol d'ascorbate de sodium a été agité à température ambiante pendant 16 h. Après évaporation des solvants sous vide, le résidu a été dissout dans de l'eau (30mL), une spatule de ChelexlOO (Bio-Rad) a été ajoutée à la solution, et le mélange a été agité une heure à température ambiante. La résine a ensuite été filtrée et lavée à l'eau (2x20 mL). Le filtrat a été concentré sous pression réduite et le résidu obtenu purifié par chromatographie d'exclusion stérique (Sephadex, LH20, GE Healthcare, CH2C12/MeOH 50/50) pour donner le composé 7 (46%). • A mixture of the azide precursor 6 (0.033 g, 0.035 mmol) and propargylated PAMAM dendron 5 (0.05 g, 0.032 mol) in a THF / H 2 O mixture (4 ml (1/1)) in the presence of 5 mol% of CuSO 4. 5H 2 O and 10 mol% sodium ascorbate was stirred at room temperature for 16 h. After evaporation of the solvents under vacuum, the residue was dissolved in water (30 mL), a Chelex 100 spatula (Bio-Rad) was added to the solution, and the mixture was stirred for one hour at room temperature. The resin was then filtered and washed with water (2 x 20 mL). The filtrate was concentrated under reduced pressure and the obtained residue purified by size exclusion chromatography (Sephadex, LH20, GE Healthcare, 50/50 CH2Cl2 / MeOH) to give compound 7 (46%).

lU NMR (300 MHz, CDC1₃) δ (ppm) 1.0-1.54 (m, 39H, CH₃, tBu), 2.3-3.85 (m, 152H, CH₂CONH, CH₂CONH PAMAM, CONHG¾CH₂0, G¾NHCONH, CONHCH₂CH₂N(G¾CH₃)₂, CONHG¾CH₂N(CH₂CH₃)₂), CH₂0, CH₂N et NCH₂ PAMAM, CH₂ DOTA), 4.5 (m, 2H, CH₂ next to triazole ring), 6.76 (m, 2H, NH), 7.14 (m, 2H, NH), 7.45-8.56 (m, 1 1H, NH, Ar-3-H, Ar-4-H, , H triazole ring), 9.32-9.45 (m, 5H, NH, Ar-6-H and Ar-8-H); ¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃) δ (ppm) 172.9, 172.6, 164.2, 159.9, 155.7, 145.1, 143.9, 143.6, 140.7, 136.4, 130.0, 124.6, 124.4, 112.9, 81.9, 73.6, 70.5, 70.2, 70.0, 69.6, 67.1, 58.1, 51.4, 50.5, 50.0, 49.3, 47.1, 41.2, 39.6, 39.4, 39.0, 37.2, 36.5, 33.6, 29.6, 27.9, 10.8. NMR (300 MHz, CDCl ₃ ) δ (ppm) 1.0-1.54 (m, 39H, CH ₃ , tBu), 2.3-3.85 (m, 152H, CH ₂ CONH, CH ₂ CONH PAMAM, CONHG¾CH ₂ 0, G¾NHCONH, CONHCH ₂ CH ₂ N (G¾CH ₃ ) ₂ , CONHG¾CH ₂ N (CH ₂ CH ₃ ) ₂ ), CH ₂ 0, CH ₂ N and NCH ₂ PAMAM, CH ₂ DOTA), 4.5 (m, 2H, CH ₂ next to triazole ring), 6.76 (m, 2H, NH), 7.14 (m, 2H, NH), 7.45-8.56 (m, 1H, NH, Ar-3-H, Ar-4-H, H triazole ring) 9.32-9.45 (m, 5H, NH, Ar-6-H and Ar-8-H); ¹³ C NMR (75 MHz, CDC1 ₃₎ δ (ppm) 172.9, 172.6, 164.2, 159.9, 155.7, 145.1, 143.9, 143.6, 140.7, 136.4, 130.0, 124.6, 124.4, 112.9, 81.9, 73.6, 70.5, 70.2, 70.0, 69.6, 67.1, 58.1, 51.4, 50.5, 50.0, 49.3, 47.1, 41.2, 39.6, 39.4, 39.0, 37.2, 36.5, 33.6, 29.6, 27.9, 10.8.

TMSBr (0.047 mL, 0.35 mmol) a été ajouté à une suspension de 7 (0.03 g,TMSBr (0.047 mL, 0.35 mmol) was added to a suspension of 7 (0.03 g,

0.02mmol) dans un mélange CH3CN/CH2C12 (5 mL, 1/1). Après 4 h d'agitation, les silylesters ont été hydrolysés par ajout de MeOH (5 mL), le mélange étant agité 2 heures à TA. Le solvant a été évaporé sous pression réduite, le résidu obtenu purifié par chromatographie d'exclusion stérique (Sephadex, LH20, GE Healthcare, MeOH) pour donner le composé 8 (50%) sous la forme d'une poudre jaune. 0.02mmol) in CH3CN / CH2Cl2 (5 mL, 1/1). After stirring for 4 h, the silylesters were hydrolysed by addition of MeOH (5 mL), the mixture being stirred for 2 hours at RT. The solvent was evaporated under reduced pressure, the obtained residue purified by size exclusion chromatography (Sephadex, LH20, GE Healthcare, MeOH) to give compound 8 (50%) as a yellow powder.

lH NMR (300 MHz, MeOD) δ (ppm) 1.34- 1.54 (m, 12H, CH₃), 2.3-3.94 (m, 152H, CH₂CONH, CH₂CONH PAMAM, CONHG¾CH₂0, G¾NHCONH, CONHCH₂CH₂N(G¾CH₃)₂, CONHCH₂CH₂N(CH₂CH₃)₂), CH₂0, CH₂N et NCH₂ PAMAM, CH₂ DOTA), 4.65 (m, 2H, CH₂ next to triazole ring), 7.95 (m, 3H, NH, Ar-3-H, , , H triazole ring), 8.04 (m, 2H, Ar-4-H), 8.38 (m, 2H, Ar-6-H ), 9.42 (m, 2H, Ar-8-H); ¹³C NMR (75 MHz, MeOD) δ (ppm) 173.1, 172.7, 165.6, 155.9, 144.6, 143.8, 143.2, 141.0, 136.6, 129.9, 124.5, 1 12.5, 70.1, 69.8, 69.7, 69.2, 69.0, 66.8, 66.2, 51.1, 50.7, 50.0, 49.2, 39.3, 39.0, 36.2, 34.3, 33.0, 7.7. lH NMR (300 MHz, MeOD) δ (ppm) 1.34- 1.54 (m, 12H, CH _3), 2.3-3.94 (m, 152H, CH ₂ CONH, CH ₂ CONH PAMAM CONHG¾CH ₂ 0, G¾NHCONH, CONHCH ₂ CH ₂ N (G¾CH ₃ ) ₂ , CONHCH ₂ CH ₂ N (CH ₂ CH ₃ ) ₂ ), CH ₂ 0, CH ₂ N and NCH ₂ PAMAM, CH ₂ DOTA), 4.65 (m, 2H, CH ₂ next to triazole) ring), 7.95 (m, 3H, NH, Ar-3-H,,, H triazole ring), 8.04 (m, 2H, Ar-4-H), 8.38 (m, 2H, Ar-6-H), 9.42 (m, 2H, Ar-8-H); ¹³ C NMR (75 MHz, MeOD) δ (ppm) 173.1, 172.7, 165.6, 155.9, 144.6, 143.8, 143.2, 141.0, 136.6, 129.9, 124.5, 12.5, 70.1, 69.8, 69.7, 69.2, 69.0, 66.8, 66.2, 51.1, 50.7, 50.0, 49.2, 39.3, 39.0, 36.2, 34.3, 33.0, 7.7.

Exemple 2 : Synthèse d'un composé (15, AP070) comprenant le DOTA et quatre agents ciblants un mélanome Example 2 Synthesis of a Compound (15, AP070) Comprising DOTA and Four Targeting Agents Melanoma

A une solution de 3 (5.35g, 23.5 mmol) dans MeOH (30 mL) a été ajoutée goutte- à-goutte une solution d'EDA (76 mL, 113. 1 mmol) dans MeOH (120 mL), en une heure, à 0°C. Le mélange réactionnel a ensuite été agité 144 heures à température ambiante, puis les solvants ont été évaporés sous pression réduite. L'excès d'EDA a été éliminé par concentration du résidu dissout dans un mélange toluène/ MeOH (9/1). Le composé 9 a été obtenu quantitativement sous la forme d'une huile jaune par distillation azéotropique du toluène en présence de MeOH. To a solution of 3 (5.35 g, 23.5 mmol) in MeOH (30 mL) was added dropwise a solution of EDA (76 mL, 113. 1 mmol) in MeOH (120 mL), over one hour. at 0 ° C. The reaction mixture was then stirred for 144 hours at room temperature and then the solvents were evaporated under reduced pressure. Excess EDA was removed by concentration of the residue dissolved in toluene / MeOH (9/1). Compound 9 was quantitatively obtained as a yellow oil by azeotropic distillation of toluene in the presence of MeOH.

lH NMR (300 MHz, MeOD) δ (ppm) 2.37 (m, 4H, G¾NH₂), 2.64 (dd, 1H, J = 2.2 Hz, J = 2.4 Hz, H alcyne), 2.69-2.75 (m, 4H, 2 G¾CONH), 2.81-2.85 (m, 4H, 2 CONHG¾), 3.23-3.35 (m, 4H, NCH₂), 3.48 (d, 2H, J = 2.4 Hz, CH₂ alcyne); ¹³C NMR (75 MHz, MeOD) δ (ppm) 173.2, 77.6, 73.8, 57.8, 49.3, 41.7, 40.9, 40.8, 33.6, 33.5. 1H NMR (300 MHz, MeOD) δ (ppm) 2.37 (m, 4H, G¾NH ₂ ), 2.64 (dd, 1H, J = 2.2 Hz, J = 2.4 Hz, H alkyne), 2.69-2.75 (m, 4H, 2 G¾CONH), 2.81-2.85 (m, 4H, 2 CONHG¾), 3.23-3.35 (m, 4H, NCH ₂ ), 3.48 (d, 2H, J = 2.4 Hz, CH ₂ alkyne); ¹³ C NMR (75 MHz, MeOD) δ (ppm) 173.2, 77.6, 73.8, 57.8, 49.3, 41.7, 40.9, 40.8, 33.6, 33.5.

• Une solution de 9 (5.35g, 23.5 mmol) dans MeOH (22 mL) a été ajoutée goutte-à-goutte sous agitation à une solution of méthylacrylate (13 mL, 141.4 mmol) dans MeOH (90 mL), en une heure, à 0°C. Le mélange réactionnel a alors été agité 1 1 jours à température ambiante, et les composés volatiles ont été évaporés sous pression réduite. Le résidu obtenu purifié par chromatographie d'exclusion stérique (SX-8, BioRad, THF 100%) puis par chromatographie flash (Si02, CH2C12/MeOH 95/5 à 80/20) pour donner le composé 10 (40%) sous la forme d'une huile jaune. A solution of 9 (5.35 g, 23.5 mmol) in MeOH (22 mL) was added dropwise with stirring to a solution of methylacrylate (13 mL, 141.4 mmol) in MeOH (90 mL), over one hour. at 0 ° C. The reaction mixture was then stirred for 1 day at room temperature, and the volatile compounds were evaporated under reduced pressure. The residue obtained purified by steric exclusion chromatography (SX-8, BioRad, THF 100%) and then by flash chromatography (SiO 2, CH 2 Cl 2 / MeOH 95/5 to 80/20) to give the compound 10 (40%) under form of a yellow oil.

lH NMR (300 MHz, CDC1₃) δ (ppm) 2.19 (dd, 1H, J= 2.2 Hz, J= 2.4 Hz, H alcyne),2.36- 2.46 (m, 12H, 4 G¾CONH), 2.55 (dd, 4H, J = 5.9 Hz, J = 5.9 Hz, 2 NHCH₂G¾N), 2.76 (dd, 8H, J = 6.8 Hz, J = 6.6 Hz , 4 NCH₂), 2.85 (dd, 4H, J = 6.8 Hz, J = 6.6 Hz, 2 NCH₂ next to CH₂ alcyne), 3.29 (dd, 4H, J= 5.7 Hz, J= 1 1.6 Hz, 2 CONHG¾), 3.48 (d, 2H, J = 2.2 Hz, CH₂ alcyne), 3.70 (s, 12H, OMe), 7.09 (m, 2H, NH). • A une solution du composé 10 (1 g, 1.6 mmol) in CH2C12 (1 1 mL) a été ajoutée une solution de triméthylsilanolate de sodium (1 M) dans CH2C12 (10 mL, 9.6 mmol). Le mélange a été agité 16 heures à température ambiante, après quoi un précipité a été formé. Le mélange a été filtré, lavé avec CH2C12 et concentré sous vide. Le composé 11 a été obtenu quantitativment sous la forme d'un solide jaune. 1H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ) δ (ppm) 2.19 (dd, 1H, J = 2.2 Hz, J = 2.4 Hz, H alkyne), 2.36- 2.46 (m, 12H, 4G¾CONH), 2.55 (dd, 4H) , J = 5.9 Hz, J = 5.9 Hz, 2 NHCH ₂ G¾N), 2.76 (dd, 8H, J = 6.8 Hz, J = 6.6 Hz, 4 NCH ₂ ), 2.85 (dd, 4H, J = 6.8 Hz, J = 6.6 Hz, 2 NCH ₂ next to CH ₂ alkyne), 3.29 (dd, 4H, J = 5.7 Hz, J = 1 1.6 Hz, 2 CONHG¾), 3.48 (d, 2H, J = 2.2 Hz, CH ₂ alkyne) , 3.70 (s, 12H, OMe), 7.09 (m, 2H, NH). To a solution of compound 10 (1 g, 1.6 mmol) in CH2Cl2 (1 mL) was added a solution of sodium trimethylsilanolate (1 M) in CH2Cl2 (10 mL, 9.6 mmol). The mixture was stirred 16 hours at room temperature, after which a precipitate was formed. The mixture was filtered, washed with CH 2 Cl 2 and concentrated in vacuo. Compound 11 was obtained quantitatively in the form of a yellow solid.

lU NMR (300 MHz, D₂0) δ (ppm) 2.12-2.36 (m, 17H, H alcyne, 4 G¾CONH, 2 NHCH₂G¾N), 2.53-2.75 (m, 12H, 4 NCH₂, 2 NCH₂ next to CH₂ alcyne), 3.20-3.30 (m, 4H, 2 CONHG¾), 3.48 (m, 2H, CH₂ alcyne); ¹³C NMR (75 MHz, D₂0) δ (ppm) 181.2, 174.6, 77.7, 51.7, 51.0, 49.5, 48.9, 41.3, 36.6, 34.1 , 33.2. NMR (300 MHz, D ₂ 0) δ (ppm) 2.12-2.36 (m, 17H, alkyne, 4 GONHON, 2 NHCH ₂ G¾N), 2.53-2.75 (m, 12H, 4 NCH ₂ , 2 NCH ₂ next to CH ₂ alkyne), 3.20-3.30 (m, 4H, 2 CONHG¾), 3.48 (m, 2H, CH ₂ alkyne); ¹³ C NMR (75 MHz, D ₂ 0) δ (ppm) 181.2, 174.6, 77.7, 51.7, 51.0, 49.5, 48.9, 41.3, 36.6, 34.1, 33.2.

• A une suspension de 11 (0.1 g, 0.15 mmol) et d'amino-CH2CH2-POE4-C02tBu (0.21 g, 0.67 mmol) dans du DMF (6 mL) ont été ajoutés du BOP (0.3 g, 0.73 mmol) et de la DIPEA (0.26 mL, 1.52 mmol). Le mélange réactionnel a été agité 96 heures à température ambiante, et le solvant évaporé sous pression réduite. Le résidu a été dissout dans CH2C12, lavé avec de la saumure, séché sur MgS04 et concentré sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie d'exclusion stérique (Sephadex, LH20, GE Healthcare, CH2C12/MeOH 50/50) pour donner le composé 12 (88%) sous la forme d'une huile jaune. To a suspension of 11 (0.1 g, 0.15 mmol) and amino-CH 2 CH 2 -POE 4 -CO 2 tBu (0.21 g, 0.67 mmol) in DMF (6 mL) was added BOP (0.3 g, 0.73 mmol) and DIPEA (0.26 mL, 1.52 mmol). The reaction mixture was stirred for 96 hours at room temperature, and the solvent evaporated under reduced pressure. The residue was dissolved in CH 2 Cl 2, washed with brine, dried over MgSO 4 and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by size exclusion chromatography (Sephadex, LH20, GE Healthcare, 50/50 CH2Cl2 / MeOH) to give compound 12 (88%) as a yellow oil.

lU NMR (300 MHz, CDC1₃) δ (ppm) 1.45 (s, 36H, 4 tBu), 2.24 (bs, , 1H, H alcyne), 2.30- 3.00 (m, 24H, 4 CH₂COOtBu, 6 CH₂CONH PAMAM, 2 CONHG¾CH2NHCO), 3.10- 3.71 (m, 88H, CH₂N et NCH₂ PAMAM, CH₂0, 4 CONHG¾CH₂0), 3.79 (m, 2H, CH₂ alcyne), 5.30 (m, 2H, NH), 7.20 (m, 4H, NH); ¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃) δ (ppm) 173.2, 170.9, 170.7, 80.3, 73.9, 70.4, 70.3, 70.2, 70.0, 69.9, 69.2, 52.7, 50.5, 49.0, 39.9, 39.1 , 36.0, 33.1 , 27.9. NMR (300 MHz, CDCl ₃ ) δ (ppm) 1.45 (s, 36H, 4 tBu), 2.24 (bs,, 1H, H alkyne), 2.30-3.00 (m, 24H, 4 CH ₂ COOtBu, 6 CH ₂₎ CONH PAMAM, 2 CONHG¾CH2NHCO), 3.10- 3.71 (m, 88H, CH ₂ N and NCH ₂ PAMAM, CH ₂ O, 4 CONHG¾CH ₂ O), 3.79 (m, 2H, CH ₂ alkyne), 5.30 (m, 2H, NH), 7.20 (m, 4H, NH); ¹³ C NMR (75 MHz, CDC1 ₃₎ δ (ppm) 173.2, 170.9, 170.7, 80.3, 73.9, 70.4, 70.3, 70.2, 70.0, 69.9, 69.2, 52.7, 50.5, 49.0, 39.9, 39.1, 36.0, 33.1, 27.9.

Une solution d'acide trifluoroacétique TFA dans CH2C12 (5mL, 1/4) a été ajoutée goutte- à-goutte à une suspension du composé 12 (0.05 g, 0.03 mmol) dans CH2C12 (5mL) à 0°C. La solution obtenue a été agitée 4 heures à température ambiante puis les composés volatiles évaporés sous pression réduite a été évaporé sous pression réduite. L'excès de TFA a été éliminé par lavage du résidu à l'éther et co-évaporation (3 fois). Puis, le résidu a été dissout dans du DMF (4 mL) en présence de R (0.06 g, 0.14 mmol), BOP (0.07 g, 0.15 mmol) et de DIPEA (0.06 mL, 0.32 mmol). Le mélange obtenu a été agité à température ambiante pendant 96 heures puis le solvant évaporé sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie d'exclusion stérique (Sephadex, LH20, GE Healthcare, CH2C12/MeOH 50/50) pour donner le composé 13 (74%) sous la forme d'une huile brune. ^lH NMR (300 MHz, MeOD) δ (ppm) 1.3 (dd, 12H, J = 7 Hz, CH₃), 2.41-2.64 (m, 20H, G¾CONHCH₂CH₂0, CONH G¾CH₂N, CH₂NHCONH), 2.71 (s, 1H, H alcyne), 2.84 (m, 12H, CH₂CONH PAMAM),) 3.13-3.81 (m, 162H, CH₂ alcyne, CONHG¾CH₂0, CONHCH₂CH₂N(G¾CH₃)₂, CH₂0, CH₂N et NCH₂ PAMAM), 7.90 (m, 4H, Ar-3-H), 8.06 (d, 4H, J = 8.97 Hz , Ar-4-H), 8.35 (s, 4H, Ar-6-H), 9.38 (s, 4H, Ar-8-H); ¹³C NMR (75 MHz, MeOD) δ (ppm) 177.4, 176.9, 176.6, 168.9, 159.8, 148.4, 147.6, 147.1, 145.1, 140.5, 133.8, 128.4, 1 16.5, 81.5, 77.8, 74.0, 73.9, 73.8, 73.7, 73.1, 70.8, 56.0, 55.0, 53.6, 53.2, 44.8, 43.3, 42.9, 41.1, 40.2, 39.2, 37.5, 37.0, 33.2, 31.0, 30.8, 12.8. A solution of trifluoroacetic acid TFA in CH2Cl2 (5mL, 1/4) was added dropwise to a suspension of compound 12 (0.05g, 0.03mmol) in CH2Cl2 (5mL) at 0 ° C. The resulting solution was stirred for 4 hours at room temperature and then the volatile compounds evaporated under reduced pressure was evaporated under reduced pressure. The excess of TFA was removed by washing the residue with ether and coevaporation (3 times). Then, the residue was dissolved in DMF (4 mL) in the presence of R (0.06 g, 0.14 mmol), BOP (0.07 g, 0.15 mmol) and DIPEA (0.06 mL, 0.32 mmol). The resulting mixture was stirred at room temperature for 96 hours and then the solvent evaporated in vacuo. The residue was purified by size exclusion chromatography (Sephadex, LH20, GE Healthcare, 50/50 CH2Cl2 / MeOH) to afford compound 13 (74%) as a brown oil. ¹ H NMR (300 MHz, MeOD) δ (ppm) 1.3 (dd, 12H, J = 7 Hz, CH ₃ ), 2.41-2.64 (m, 20H, G¾CONHCH ₂ CH ₂ 0, CONH G¾CH ₂ N, CH ₂ NHCONH 2.71 (s, 1H, H alkyne), 2.84 (m, 12H, CH ₂ CONH PAMAM), 3.13-3.81 (m, 162H, CH ₂ alkyne, CONHG¾CH ₂ O, CONHCH ₂ CH ₂ N (G¾CH ₃ )) ₂ , CH ₂ O, CH ₂ N and NCH ₂ PAMAM), 7.90 (m, 4H, Ar-3-H), 8.06 (d, 4H, J = 8.97 Hz, Ar-4-H), 8.35 (s, 4H, Ar-6-H), 9.38 (s, 4H, Ar-8-H); ¹³ C NMR (75 MHz, MeOD) δ (ppm) 177.4, 176.9, 176.6, 168.9, 159.8, 148.4, 147.6, 147.1, 145.1, 140.5, 133.8, 128.4, 16.5, 81.5, 77.8, 74.0, 73.9, 73.8, 73.7, 73.1, 70.8, 56.0, 55.0, 53.6, 53.2, 44.8, 43.3, 42.9, 41.1, 40.2, 39.2, 37.5, 37.0, 33.2, 31.0, 30.8, 12.8.

• Un mélange du précurseur azide 6 (0.016 g, 0.016 mmol) et du dendron PAMAM propargylique 13 (0.05 g, 0.015 mol) dans un mélange THF/H20 (4ml (1/1)) en présence de 5% mol de CuS04.5H20 et de 10% mol d'ascorbate de sodium a été agité à température ambiante pendant 16 h. Après évaporation des solvants sous vide, le résidu a été dissout dans de l'eau (30mL), une spatule de ChelexlOO (Bio-Rad) a été ajoutée à la solution, et le mélange a été agité une heure à température ambiante. La résine a ensuite été filtrée et lavée à l'eau (2x20 mL). Le filtrat a été concentré sous pression réduite et le résidu obtenu purifié par chromatographie d'exclusion stérique (Sephadex, LH20, GE Healthcare, MeOH) pour donner le composé 14 (40%). • A mixture of azide precursor 6 (0.016 g, 0.016 mmol) and PAMAM propargyl dendron 13 (0.05 g, 0.015 mol) in a THF / H 2 O mixture (4 ml (1/1)) in the presence of 5 mol% of CuSO 4. 5H 2 O and 10 mol% sodium ascorbate was stirred at room temperature for 16 h. After evaporation of the solvents under vacuum, the residue was dissolved in water (30 mL), a Chelex 100 spatula (Bio-Rad) was added to the solution, and the mixture was stirred for one hour at room temperature. The resin was then filtered and washed with water (2 x 20 mL). The filtrate was concentrated under reduced pressure and the obtained residue purified by size exclusion chromatography (Sephadex, LH20, GE Healthcare, MeOH) to give compound 14 (40%).

lU NMR (300 MHz, MeOD) δ (ppm) 1.01- 1.55 (m, 39H, CH₃, tBu), 2.4-3.85 (m, 264H, CH₂CONH, CH₂CONH PAMAM, CONHG¾CH₂0, G¾NHCONH, CONHCH₂CH₂N(G¾CH₃)₂, CONHCH₂CH₂N(CH₂CH₃)₂), CH₂0, CH₂N et NCH₂ PAMAM, CH₂ DOTA), 4.55 (m, 2H, CH₂ next to triazole ring), 7.92 (m, 5H, Ar-3-H, H triazole ring), 8.07 (m, 4H,Ar-4-H), 8.37 (m, 4H, Ar-6-H), 9.40 (m, 4H, Ar-8-H); ¹³C NMR (75 MHz, MeOD) δ (ppm) 173.4, 173.3, 173.2, 173.0, 172.6, 165.1, 161.8, 161.3, 155.9, 144.5, 143.7, 143.2, 141.1, 136.5, 129.9, 124.5, 118.7, 1 14.9, 112.5, 81.3, 77.3, 73.8, 72.2, 70.1, 70.0, 69.9, 69.8, 69.7, 69.2, 69.1, 67.9, 66.8, 62.4, 55.8, 55.3, 51.0, 49.7, 49.1, 40.9, 39.5, 39.3, 39.0, 38.9, 36.5, 34.9, 34.6, 33.8, 33.0, 31.7, 27.1, 8.9. lU NMR (300 MHz, MeOD) δ (ppm) 1.01- 1.55 (m, 39H, CH _3, tBu), 2.4-3.85 (m, 264h, CH ₂ CONH, CH ₂ CONH PAMAM CONHG¾CH ₂ 0, G¾NHCONH, CONHCH ₂ CH ₂ N (G¾CH ₃ ) ₂ , CONHCH ₂ CH ₂ N (CH ₂ CH ₃ ) ₂ ), CH ₂ 0, CH ₂ N and NCH ₂ PAMAM, CH ₂ DOTA), 4.55 (m, 2H, CH ₂ next to the triazole ring), 7.92 (m, 5H, Ar-3-H, H triazole ring), 8.07 (m, 4H, Ar-4-H), 8.37 (m, 4H, Ar-6-H), 9.40 ( m, 4H, Ar-8-H); ¹³ C NMR (75 MHz, MeOD) δ (ppm) 173.4, 173.3, 173.2, 173.0, 172.6, 165.1, 161.8, 161.3, 155.9, 144.5, 143.7, 143.2, 141.1, 136.5, 129.9, 124.5, 118.7, 14.9, 112.5, 81.3, 77.3, 73.8, 72.2, 70.1, 70.0, 69.9, 69.8, 69.7, 69.2, 69.1, 67.9, 66.8, 62.4, 55.8, 55.3, 51.0, 49.7, 49.1, 40.9, 39.5, 39.3, 39.0, 38.9, 36.5, 34.9, 34.6, 33.8, 33.0, 31.7, 27.1, 8.9.

• TMSBr (0.03 mL, 0.21 mmol) a été ajouté à une suspension de 14 (0.03 g, 0.02mmol) dans CH2C12 (5 mL). Après 3 h d'agitation, les silylesters ont été hydrolysés par ajout de MeOH (3 mL), le mélange étant agité 2 heures à TA. Le solvant a été évaporé sous pression réduite, le résidu obtenu purifié par chromatographie d'exclusion stérique (Sephadex, LH20, GE Healthcare, CH2C12/MeOH 50/50) pour donner le composé 15 (50%) sous la forme d'une poudre jaune. • TMSBr (0.03 mL, 0.21 mmol) was added to a suspension of 14 (0.03 g, 0.02 mmol) in CH2Cl2 (5 mL). After stirring for 3 h, the silylesters were hydrolysed by adding MeOH (3 mL), the mixture being stirred for 2 hours at RT. The solvent was evaporated under reduced pressure, the resulting residue purified by size exclusion chromatography (Sephadex, LH20, GE Healthcare, 50/50 CH2Cl2 / MeOH) to give the compound (50%) as a powder. yellow.

lU NMR (300 MHz, MeOD) δ (ppm) 1.34- 1.46 (m, 24H, CH₃), 2.5-3.95 (m, 264H, CH₂CONH, CH₂CONH PAMAM, CONHG¾CH₂0, G¾NHCONH, CONHCH₂CH₂N(G¾CH₃)₂, CONHG¾CH₂N(CH₂CH₃)₂), CH₂0, CH₂N et NCH₂ PAMAM, CH₂ DOTA), 4.55 (m, 2H, CH₂ next to triazole ring), 7.93 (m, 5H, Ar-3-H, H triazole ring), 8.08 (m, 4H,Ar-4-H), 8.39 (m, 4H, Ar-6-H), 9.43 (m, 4H, Ar-8-H); ¹³C NMR (75 MHz, MeOD) δ (ppm) 172.3, 171.1, 165.6, 155.9, 144.6, 143.8, 143.7, 143.2, 141.0, 136.6, 129.9, 124.5, 1 12.5, 72.3, 70.9, 70.1, 69.7, 69.2, 69.0, 68.9, 66.8, 66.4, 66.2, 60.8, 51.0, 50.7, 50.2, 41.2, 39.4, 39.0, 36.2, 34.4, 34.3, 31.6, 29.3. NMR (300 MHz, MeOD) δ (ppm) 1.34-1.46 (m, 24H, CH ₃ ), 2.5-3.95 (m, 264H, CH ₂ CONH, CH ₂ CONH PAMAM, CONHG¾CH ₂ 0, G¾NHCONH, CONHCH ₂ CH ₂ N (G¾CH ₃ ) ₂ , CONHG¾CH ₂ N (CH ₂ CH ₃ ) ₂ ), CH ₂ 0, CH ₂ N and NCH ₂ PAMAM, CH ₂ DOTA), 4.55 (m, 2H, CH ₂ next to triazole ring) , 7.93 (m, 5H, Ar-3-H, H triazole ring), 8.08 (m, 4H, Ar-4-H), 8.39 (m, 4H, Ar-6-H), 9.43 (m, 4H, Ar-8-H); ¹³ C NMR (75 MHz, MeOD) δ (ppm) 172.3, 171.1, 165.6, 155.9, 144.6, 143.8, 143.7, 143.2, 141.0, 136.6, 129.9, 124.5, 1 12.5, 72.3, 70.9, 70.1, 69.7, 69.2, 69.0, 68.9, 66.8, 66.4, 66.2, 60.8, 51.0, 50.7, 50.2, 41.2, 39.4, 39.0, 36.2, 34.4, 34.3, 31.6, 29.3.

Exemple 3 : Synthèse du composé 40 (APAG22-1) comprenant un agent chélatant tripode et un agent ciblant un mélanome Example 3 Synthesis of compound 40 (APAG22-1) comprising a tripod chelating agent and a melanoma targeting agent

S-CÛ.₅ÛN I- S-CU. ₅ ÛN I-

• Une solution d'acide 2,3-dihydroxybenzoïque (21) (9.50 g, 61.6 mmol) et de K2C03 (33.20 g, 240.07 mmol) dans de l'acétonitrile (140 mL) a été chauffée à 80°C pendant 1 h. Le mélange réactionnel a ensuite été refroidi à température ambiante et une solution de bromure de benzyle (29.5 mL, 246.8 mmol) dans l'acétonitrile (50 mL) a été ajouté goutte-à-goutte. Le mélange réactionnel obtenu a été agité 16h à 80°C et filtré. Le filtrat (contenant le composé 22) a été concentré sous pression réduite puis dilué dans EtOH (100 mL). Après avoir ajouté une solution de NaOH (7.50 g, 185.0 mmol) dans 20 mL d'eau, le mélange réactionnel a été porté au reflux pendant 4 heures puis concentré sous pression réduite. Le résidu a été versé dans 200 mL d'eau et de l'acide chlorhydrique a été ajouté jusqu'à obtention d'un pH acide. Le précipité formé a été filtré, lavé à l'eau puis à l'éther de pétrole, et séché sous vide. Le composé 23 a été obtenu sous la forme d'un solide blanc (94%) et utilisé sans autre purification. 1H NMR (300 MHz, CDC13): δ (ppm) 5.21 (s, 2H, CH2-Benzyl), 5.26 (s, 2Η, CH2- Benzyl), 7.20 (t, 1Η, 3J = 8.0 Hz, Ar-5-H), 7.25 (dd, 1H, J = 1.8 et 8.0 Hz, Ar-4-H), 7.32 à 7.50 (m, 10H, ArHBenzyl), 7.74 (dd, 1Η, J = 2.0 et 8.0 Hz, Ar-6-H), 10.95 (s, 1H, COOH) ; 13C NMR (75 MHz, CDC13): δ (ppm) 165.58, 151.23, 147.02, 135.87, 134.51, 129.28, 128.81 (J= 2.7 Hz), 128.52, 127.74, 125.02, 124.26, 122.94, 1 18.93, 77.12, 71.49. MALDI: calculé pour C21H18Na04: 357.12, obtenu: 357.1 1 ; calculé pour C42H36Na08: 691.24, obtenu: 691.23 A solution of 2,3-dihydroxybenzoic acid (21) (9.50 g, 61.6 mmol) and K 2 CO 3 (33.20 g, 240.07 mmol) in acetonitrile (140 mL) was heated at 80 ° C for 1 h. . The reaction mixture was then cooled to room temperature and a solution of benzyl bromide (29.5 mL, 246.8 mmol) in acetonitrile (50 mL) was added dropwise. The resulting reaction mixture was stirred 16h at 80 ° C and filtered. The filtrate (containing compound 22) was concentrated under reduced pressure and then diluted in EtOH (100 mL). After adding a solution of NaOH (7.50 g, 185.0 mmol) in 20 mL of water, the reaction mixture was refluxed for 4 hours and then concentrated under reduced pressure. The residue was poured into 200 mL of water and hydrochloric acid was added until an acidic pH was achieved. The precipitate formed was filtered, washed with water and then with petroleum ether, and dried under vacuum. Compound 23 was obtained as a white solid (94%) and used without further purification. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 5.21 (s, 2H, CH2-Benzyl), 5.26 (s, 2Η, CH2-Benzyl), 7.20 (t, 1Η, 3J = 8.0 Hz, Ar-5- H), 7.25 (dd, 1H, J = 1.8 and 8.0 Hz, Ar-4-H), 7.32 to 7.50 (m, 10H, ArHBenzyl), 7.74 (dd, 1Η, J = 2.0 and 8.0 Hz, Ar-6 -H), 10.95 (s, 1H, COOH); 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ (ppm) 165.58, 151.23, 147.02, 135.87, 134.51, 129.28, 128.81 (J = 2.7 Hz), 128.52, 127.74, 125.02, 124.26, 122.94, 18.93, 77.12, 71.49. MALDI: calcd for C21H18NaO4: 357.12, obtained: 357.1; calcd for C42H36NaO8: 691.24, obtained 691.23

• A une solution de l'acide carboxylique 23 (5.0 g, 15.0 mmol) dans 100 mL de CH2C12 à 0°C, a été ajouté du DCC (3.70 g, 18.0 mmol, 1.2 eq.) et du phénol pentafluoride (3.30 g, 18.0 mmol, 1.2 eq.). Le mélange réactionnel a été agité 4h à température ambiante, concentré sous pression réduite pour réduire le volume de solvant, filtré sur Célite, puis concentré sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane / ethyl acétate (90/10)). Le composé 24 a été obtenu sous la forme d'huile jaunâtre qui cristallise sous vide. (72%). To a solution of the carboxylic acid (5.0 g, 15.0 mmol) in 100 mL of CH 2 Cl 2 at 0 was added DCC (3.70 g, 18.0 mmol, 1.2 eq) and phenol pentafluoride (3.30 g). , 18.0 mmol, 1.2 eq.). The reaction mixture was stirred for 4h at room temperature, concentrated under reduced pressure to reduce the volume of solvent, filtered through Celite, and then concentrated under reduced pressure. The residue was purified by chromatography on silica gel (cyclohexane / ethyl acetate (90/10)). Compound 24 was obtained as a yellowish oil which crystallized under vacuum. (72%).

1H NMR (300 MHz, CDC13): δ (ppm) 5.18(s, 2H, CH2-Benzyl), 5.21(s, 2Η, CH2- Benzyl), 7.18 (t, 1Η, 3J = 8.0 Hz, Ar-5-H), 7.31 (dd, 1H, J = 1.8 et 8.0 Hz, Ar-4-H), 7.33 à 7.50 (m, 10H, ArHBenzyl), 7.66 (dd, 1Η, J = 1.9 et 8.0 Hz, Ar-6-H) ; 19F (81 MHz, CDC13): δ (ppm) -152.21 (d, 2F, Ar-2,6- ), -158.23 (t, 1F, Ar-3- ), -162.47 (t, 2F, Ar- 3,5-F) ; 13C NMR (75 MHz, CDC13): δ (ppm) 161.32, 151.03, 149.83, 136.92, 136.17, 128.63 (J= 6.6 Hz), 128.22, 128.05, 127.55, 124.17, 123.82, 122.91, 1 18.92, 75.83, 71.35. MALDI: calculé pour C27H17NaF504: 523.10, obtenu: 523.09. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 5.18 (s, 2H, CH2-Benzyl), 5.21 (s, 2Η, CH2-Benzyl), 7.18 (t, 1Η, 3J = 8.0 Hz, Ar-5- H), 7.31 (dd, 1H, J = 1.8 and 8.0 Hz, Ar-4-H), 7.33 to 7.50 (m, 10H, ArHBenzyl), 7.66 (dd, 1Η, J = 1.9 and 8.0 Hz, Ar-6 -H); 19F (81MHz, CDCl3): δ (ppm) -152.21 (d, 2F, Ar-2,6-), -158.23 (t, 1F, Ar-3), -162.47 (t, 2F, Ar-3); , 5-F); 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ (ppm) 161.32, 151.03, 149.83, 136.92, 136.17, 128.63 (J = 6.6 Hz), 128.22, 128.05, 127.55, 124.17, 123.82, 122.91, 18.92, 75.83, 71.35. MALDI: Calcd for C27H17NaF5O4: 523.10, Obtained: 523.09.

• A une solution du dérivé triamine 25 (1.08 g, 3.26 mmol) et de N,N- diisopropyléthylamine (2.30 mL, 14.0 mmol, 4.3 eq.) dans du dichlorométhane fraîchement distillé (70 mL) conservé sous azote, a été ajouté goutte-à-goutte une solution du composé 24 (5.22 g, 10.44 mmol) dans du dichlorométhane fraîchement distillé (20 mL). Le mélange réactionnel a été agité une nuit à température ambiante. La phase organique a été lavée avec une solution d'hydroxyde de sodium 1M (2 x 40 mL), une solution HC1 1M (2 x 40 mL), de la saumure (2 x 50 mL) et de l'eau (2 x 50 mL), puis séché sur MgS04, filté et concentré sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 100 à 99/1) pour donner le composé 26 sous la forme d'huile incolore qui cristallise sous vide. (71%). To a solution of the triamine derivative (1.08 g, 3.26 mmol) and N, N-diisopropylethylamine (2.30 mL, 14.0 mmol, 4.3 eq) in freshly distilled dichloromethane (70 mL) stored under nitrogen was added dropwise. a solution of the compound 24 (5.22 g, 10.44 mmol) in freshly distilled dichloromethane (20 mL). The reaction mixture was stirred overnight at room temperature. The organic phase was washed with 1M sodium hydroxide solution (2 x 40 mL), 1M HCl solution (2 x 40 mL), brine (2 x 50 mL) and water (2 x 50 mL), then dried over MgSO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (dichloromethane / methanol 100 to 99/1) to give compound 26 as a colorless oil which crystallized under vacuum. (71%).

1H NMR (300 MHz, CDC13): δ (ppm) -0.09 (s, 6H, Si(CH3)2CCH3)3, 0.77 (s, 9H, Si(CH3)2CCH3)3, 0.98 (m, 6Η, CH2CH2CH2NH), 1.1 1 (m, 6H, CH2CH2CH2NH), 3.04 (s, 2H, CH20SÏ), 3.18 (q, 6Η, J = 6.0 Hz, CH2CH2CH2NH), 5.05 (s, 6H, CH2-Benzyl), 5.12 (s, 6H, CH2-Benzyl), 7.10 à 7.15 (m, 6Η, Ar-4-H et Ar-5-H), 7.25 à 7.47 (m, 30Η, ArHBenzyl), 7.73 (dd, 3Η, J = 3.0 et 6.6 Hz, Ar-6-H), 7.18 (t, 3Η, J = 5.3 Hz, CH2CH2CH2NH) ; 13C NMR (75 MHz, CDC13): δ (ppm) 164.96, 151.72, 146.82, 136.23 (J= 6.6 Hz), 128.61, 128.18, 127.58, 127.47, 124.33, 123.21, 1 16.82, 76.08, 71.07, 65.92, 41.25, 39.03, 30.91, 25.80, 22.91, 17.02, -5.83. MALDI: calculé pour C80H89NaN3O10Si: 1302.63, obtenu: 1302.62. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) -0.09 (s, 6H, Si (CH3) 2CCH3) 3, 0.77 (s, 9H, Si (CH3) 2CCH3) 3, 0.98 (m, 6Η, CH2CH2CH2NH) 1.11 (m, 6H, CH 2 CH 2 CH 2 NH), 3.04 (s, 2H, CH 2 O 3), 3.18 (q, 6Η, J = 6.0 Hz, CH 2 CH 2 CH 2 NH), 5.05 (s, 6H, CH 2 -Benzyl), 5.12 (s, 6H, CH 2 -Benzyl), 7.10 to 7.15 (m, 6Η, Ar-4-H and Ar-5-H), 7.25 to 7.47 (m, 30Η, ArHBenzyl), 7.73 (dd, 3Η, J); = 3.0 and 6.6 Hz, Ar-6-H), 7.18 (t, 3Η, J = 5.3 Hz, CH 2 CH 2 CH 2 NH); 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ (ppm) 164.96, 151.72, 146.82, 136.23 (J = 6.6 Hz), 128.61, 128.18, 127.58, 127.47, 124.33, 123.21, 16.82, 76.08, 71.07, 65.92, 41.25, 39.03, 30.91, 25.80, 22.91, 17.02, -5.83. MALDI: calcd for C80H89NaN3O10Si: 1302.63, obtained: 1302.62.

• A une solution du composé 26 (2.3 g, 1.80 mmol) dans 40 mL de THF distillé, à 0°C, a lentement été ajouté 5.4 mL (5.4 mmol, 3 eq.) d'une solution de fluorure de tétra-n- butylammonium 1.0 M in THF. Après 3 heures de reflux, le mélange réactionnel a été concentré sous pression réduite. 50 mL de dichlorométhane ont ensuite été ajoutés, la phase organique a été lavée avec de la saumure puis de l'eau, séchée sur MgS04, filtrée et concentrée sous pression réduite. L'huile obtenue a été purifiée par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 98/2 à 97/3) pour donner le composé 27 sous la forme d'huile incolore qui cristallise sous vide (92%). To a solution of compound 26 (2.3 g, 1.80 mmol) in 40 mL of distilled THF, at 0 ° C was slowly added 5.4 mL (5.4 mmol, 3 eq) of a tetra-n fluoride solution. butylammonium 1.0 M in THF. After refluxing for 3 hours, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. 50 ml of dichloromethane were then added, the organic phase was washed with brine and then with water, dried over MgSO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The resulting oil was purified by silica gel chromatography (dichloromethane / methanol 98/2 to 97/3) to give compound 27 as a colorless oil which crystallized under vacuum (92%).

1H NMR (300 MHz, CDC13): δ (ppm) 0.98 (m, 6H, CH2CH2CH2NH), 1.15 (m, 6H, CH2CH2CH2NH), 3.06 (s, 2H, CH20H), 3.18 (q, 6H, J = 6.0 Hz, CH2CH2CH2NH), 5.04 (s, 6H, CH2-Benzyl), 5.12 (s, 6Η, CH2-Benzyl), 7.05 à 7.12 (m, 6Η, Ar-4-H et Ar-5- H), 7.27 à 7.48 (m, 30Η, ArHBenzyl), 7.73 (dd, 3Η, J = 2.8 et 6.3 Hz, Ar-6-H), 7.18 (t, 3Η, J = 5.3 Hz, CH2CH2CH2NH) ; 13C NMR (75 MHz, CDC13): δ (ppm) 165.08, 151.81, 146.80, 136.21, 128.68, 128.19, 127.61, 127.33, 124.35, 123.12, 1 16.79, 76.24, 71.12, 41.30, 39.02, 30.78, 22.88. MALDI: calculé pour C74H75NaN3O10: 1 188.55, obtenu: 1 188.51. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 0.98 (m, 6H, CH2CH2CH2NH), 1.15 (m, 6H, CH2CH2CH2NH), 3.06 (s, 2H, CH20H), 3.18 (q, 6H, J = 6.0 Hz , CH2CH2CH2NH), 5.04 (s, 6H, CH2-Benzyl), 5.12 (s, 6Η, CH2-Benzyl), 7.05 to 7.12 (m, 6Η, Ar-4-H and Ar-5H), 7.27 to 7.48 (m, 30Η, ArHBenzyl), 7.73 (dd, 3Η, J = 2.8 and 6.3 Hz, Ar-6-H), 7.18 (t, 3Η, J = 5.3 Hz, CH 2 CH 2 CH 2 NH); 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ (ppm) 165.08, 151.81, 146.80, 136.21, 128.68, 128.19, 127.61, 127.33, 124.35, 123.12, 16.79, 76.24, 71.12, 41.30, 39.02, 30.78, 22.88. MALDI: calcd for C74H75NaN3O10: 1,188.55, obtained: 1,188.51.

• A une solution de diméthyle sulfoxide anhydride (0.23 mL, 3.26 mmol) dans 2 mL de dichlorométhane sec à -60°C, a été ajouté lentement 1.65 mL (3.26 mmol) d'une solution de chlorure d'oxalyle 2M dans le dichlorométhane. Le mélange a ensuite été agité pendant 15 minutes à la même température, puis une solution du composé 27 (1.9 g, 1.63 mmol) dans du dichlorométhane sec (10 mL) a été ajouté en dix minutes. La solution obtenue a été agitée pendant une heure supplémentaire et la température du mélange réactionnel a été remontée à -30°C. De la triéthylamine (2.3 mL, 16.3 mmol, 10 equiv.) a été ajoutée et le mélange réactionnel ramené à température ambiante. De l'eau (50 mL) et du dichlorométhane (50 mL) ont été ajoutés et la phase organique a été lavée avec de la saumure, séchée sur MgS04, filtrée et concentrée sous pression réduite. L'aldéhyde ainsi obtenu a été utilisé dans l'étape suivante sans purification supplémentaire. De l'acide sulfamique (0.32 g, 3.27 mmol, 2 eq.) et du chlorite de sodium (0.33 g, 3.27 mmol, 2 eq.) ont été ajoutés sous agitation à une solution dudit aldéhyde (1.9 g, 1.63 mmol) dans un mélange THF/eau (1/1). Le mélange réactionnel a été agité une nuit à température ambiante. De l'eau (50 mL) et du dichlorométhane (50 mL) ont été ajoutés et la phase organique a été lavée avec de la saumure, séchée sur MgS04, filtrée et concentrée sous pression réduite. L'huile obtenue a été purifiée par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 99/1 à 98/2) pour donner le composé 28 sous la forme d'huile incolore qui cristallise sous vide (83% sur les deux étapes). To a solution of dimethyl sulfoxide anhydride (0.23 mL, 3.26 mmol) in 2 mL of dry dichloromethane at -60 ° C. was slowly added 1.65 mL (3.26 mmol) of a solution of 2M oxalyl chloride in dichloromethane. . The mixture was then stirred for 15 minutes at the same temperature, and then a solution of compound 27 (1.9 g, 1.63 mmol) in dry dichloromethane (10 mL) was added over ten minutes. The resulting solution was stirred for an additional hour and the temperature of the reaction mixture was raised to -30 ° C. Triethylamine (2.3 mL, 16.3 mmol, 10 equiv) was added and the reaction mixture warmed to room temperature. Water (50 mL) and dichloromethane (50 mL) were added and the organic phase was washed with brine, dried over MgSO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The aldehyde thus obtained was used in the next step without further purification. Acid Sulfamic acid (0.32 g, 3.27 mmol, 2 eq.) and sodium chlorite (0.33 g, 3.27 mmol, 2 eq.) were added with stirring to a solution of said aldehyde (1.9 g, 1.63 mmol) in THF / brine. water (1/1). The reaction mixture was stirred overnight at room temperature. Water (50 mL) and dichloromethane (50 mL) were added and the organic phase was washed with brine, dried over MgSO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The oil obtained was purified by chromatography on silica gel (99/1 to 98/2 dichloromethane / methanol) to give compound 28 in the form of a colorless oil which crystallized under vacuum (83% in both steps).

1H NMR (300 MHz, CDC13): δ (ppm) 1.12 (m, 6H, CH2CH2CH2NH), 1.32 (m, 6H, CH2CH2CH2NH), 3.17 (q, 6H, J= 5.5 Hz, CH2CH2CH2NH), 5.01 (s, 6H, CH2-Benzyl), 5.1 1 (s, 6Η, CH2-Benzyl), 7.06 à 7.12 (m, 6Η, Ar-4-H et Ar-5-H), 7.27 à 7.43 (m, 30Η, ArHBenzyl), 7.73 (dd, 3Η, J = 3.3 et 6.1 Hz, Ar-6-H), 7.18 (t, 3H, J = 5.4 Hz, CH2CH2CH2NH) ; 13C NMR (75 MHz, CDC13): δ (ppm) 165.02, 151.74, 146.61, 136.20 (J= 7.0 Hz), 128.71, 128.18, 127.59, 127.31, 124.12, 123.17, 1 16.79, 76.26, 71.11 , 39.97, 36.96, 31.25, 23.34. MALDI: calculé pour C74H73NaN301 1 : 1202.52, obtenu: 1202.50. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.12 (m, 6H, CH2CH2CH2NH), 1.32 (m, 6H, CH2CH2CH2NH), 3.17 (q, 6H, J = 5.5 Hz, CH2CH2CH2NH), 5.01 (s, 6H) , CH2-Benzyl), 5.11 (s, 6Η, CH2-Benzyl), 7.06 to 7.12 (m, 6Η, Ar-4-H and Ar-5-H), 7.27 to 7.43 (m, 30Η, ArHBenzyl), 7.73 (dd, 3Η, J = 3.3 and 6.1 Hz, Ar-6-H), 7.18 (t, 3H, J = 5.4 Hz, CH 2 CH 2 CH 2 NH); 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ (ppm) 165.02, 151.74, 146.61, 136.20 (J = 7.0 Hz), 128.71, 128.18, 127.59, 127.31, 124.12, 123.17, 16.79, 76.26, 71.11, 39.97, 36.96, 31.25, 23.34. MALDI: calcd for C74H73NaN3O1 1: 1202.52, obtained: 1202.50.

• A une solution de l'acide carboxylique 28 (0.35 g, 0.3 mmol) dans 10 mL de dichlorométhane distillé a été ajouté sous argon du BOP (0.18 g, 0.39 mmol, 1.3 eq.). Après 5 minutes ont été ajoutés de la N-Fmoc- l,3-propanediamine (0.12 g, 0.33 mmol, 1.1 eq.) et de la N,N-diisopropyléthylamine (0.17 mL, 1 mmol, 3 eq. par aminé). Le mélange réactionnel a été agité une nuit à température ambiante. 20 mL de dichlorométhane ont été ajoutés et la phase organique a été lavée avec de la saumure puis de l'eau, séchée sur MgS04, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 99/1 à 97/3) pour donner le composé 29 sous la forme d'huile incolore qui cristallise sous vide (90%). To a solution of the carboxylic acid 28 (0.35 g, 0.3 mmol) in 10 mL of distilled dichloromethane was added under argon BOP (0.18 g, 0.39 mmol, 1.3 eq.). After 5 minutes, N-Fmoc-1,3-propanediamine (0.12 g, 0.33 mmol, 1.1 eq) and N, N-diisopropylethylamine (0.17 mL, 1 mmol, 3 eq per amine) were added. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature. 20 mL of dichloromethane was added and the organic phase was washed with brine and then with water, dried over MgSO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (99/1 to 97/3 dichloromethane / methanol) to give 29 as a colorless oil which crystallized under vacuum (90%).

1H NMR (300 MHz, CDC13): δ (ppm) 1.18 (m, 6H, CH2CH2CH2NH), 1.31 (m, 6H, CH2CH2CH2NH), 1.52 (m, 2H, NHCH2CH2CH2NHFmoc), 3.06 (m, 2H, NHCH2CH2CH2NHFmoc), 3.17 (m, 8H, CH2CH2CH2NH et NHCH2CH2CH2NHFmoc), 4.15 (t, 1H, J = 6.8 Hz, COOCH2CH), 4.15 (d, 2H, J = 7.2 Hz, COOCH2CH), 5.03 (s, 6H, CH2-Benzyl), 5.09 (s, 6Η, CH2-Benzyl), 5.71 (t, 1Η, J = 6.0 Hz, NHCH2CH2CH2NHFmoc), 6.08 (t, 1H, J = 5.9 Hz, NHCH2CH2CH2NHFmoc),1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.18 (m, 6H, CH2CH2CH2NH), 1.31 (m, 6H, CH2CH2CH2NH), 1.52 (m, 2H, NHCH2CH2CH2NHFmoc), 3.06 (m, 2H, NHCH2CH2CH2NHFmoc), 3.17 (m, 8H, CH2CH2CH2NH and NHCH2CH2CH2NHFmoc), 4.15 (t, 1H, J = 6.8 Hz, COOCH2CH), 4.15 (d, 2H, J = 7.2 Hz, COOCH2CH), 5.03 (s, 6H, CH2-Benzyl), 5.09 (s, 6Η, CH₂-Benzyl), 5.71 (t, 1Η, J = 6.0 Hz, NHCH₂CH₂CH₂NHFmoc), 6.08 (t, 1H, J = 5.9 Hz, NHCH₂CH₂CH₂NHFmoc),

7.06 à 7.10 (m, 6H, Ar-4-H et Ar-5-H), 7.21 à 7.48 (m, 34Η, ArHBenzyl), 7.57 (d, 2Η, J =7.06 to 7.10 (m, 6H, Ar-4-H and Ar-5-H), 7.21 to 7.48 (m, 34Η, ArHBenzyl), 7.57 (d, 2Η, J =

7.7 Hz, Ar-Fmoc-H), 7.65 à 7.77 (m, 5Η, Ar-Fmoc-H et Ar-6-H), 7.91 (t, 3Η, J = 5.4 Hz, CH2CH2CH2NH) ; 13C NMR (75 MHz, CDC13): δ (ppm) 165.31, 151.81, 146.72, 144.02, 141.35, 128.75, 128.70, 128.65, 128.60, 127.62, 127.60, 127.45, 127.04, 125.22, 124.31, 123.19, 1 19.82, 116.79, 76.38, 71.20, 66.37, 47.81, 47.23, 39.97, 32.08, 23.88. MALDI: calculé pour C92H91NaN5012: 1480.67, obtenu: 1480.63. 7.7 Hz, Ar-Fmoc-H), 7.65 to 7.77 (m, 5Η, Ar-Fmoc-H and Ar-6-H), 7.91 (t, 3Η, J = 5.4 Hz, CH 2 CH 2 CH 2 NH); 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ (ppm) 165.31, 151.81, 146.72, 144.02, 141.35, 128.75, 128.70, 128.65, 128.60, 127.62, 127.60, 127.45, 127.04, 125.22, 124.31, 123.19, 1 19.82, 116.79, 76.38, 71.20, 66.37, 47.81, 47.23, 39.97, 32.08, 23.88. MALDI: calcd for C92H91NaN5O12: 1480.67, obtained: 1480.63.

• A une solution du composé 29 (0.35 g, 0.24 mmol) dans 5 mL de dichlorométhane distillé à 0°C a été ajoutée lentement de la pipéridine (0.21 mL, 0.24 mmol, 1 eq.) sous argon. Le mélange réactionnel a été agité 2 heures à température ambiante. 20 mL de dichlorométhane ont ensuite été ajoutés, la phase organique a été lavée avec une solution d'hydroxyde de sodium 1M puis de la saumure, séchée sur MgS04, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/méthanol 98/2 à 90/10) pour donner le composé 30 sous la forme d'huile incolore qui cristallise sous vide (90%). To a solution of compound 29 (0.35 g, 0.24 mmol) in 5 mL of dichloromethane distilled at 0 was slowly added piperidine (0.21 mL, 0.24 mmol, 1 eq) under argon. The reaction mixture was stirred for 2 hours at room temperature. 20 ml of dichloromethane were then added, the organic phase was washed with 1M sodium hydroxide solution and then brine, dried over MgSO 4, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (98/2 to 90/10 dichloromethane / methanol) to give compound 30 as a colorless oil which crystallized under vacuum (90%).

1H NMR (300 MHz, CDC13): δ (ppm) 1.15 (m, 6H, CH2CH2CH2NH), 1.41 (m, 6H, CH2CH2CH2NH), 1.95 (m, 2H, NHCH2CH2CH2NH2), 2.95 (m, 2H, NHCH2CH2CH2NH2), 3.12 (m, 6H, CH2CH2CH2NH), 3.36 (m, 2H, NHCH2CH2CH2NH2), 5.04 (s, 6H, CH2-Benzyl), 5.1 1 (s, 6Η, CH2-Benzyl), 7.06 à 7.10 (m, 6Η, Ar-4-H et Ar-5-H), 7.21 à 7.45 (m, 30Η, ArHBenzyl), 7.62 (m, 3Η, Ar-6-H), 8.1 1 (t, 3Η, J = 5.4 Hz, CH2CH2CH2NH), 8.36 à 8.51 (m, 3Η, NHCH2CH2CH2NH2 et NHCH2CH2CH2NH2) ; 13C NMR (75 MHz, CDC13): δ (ppm) 165.23, 151.62, 146.74, 136.22, 128.81, 128.70, 128.65, 128.31, 127.67, 127.18, 124.46, 123.1 1, 1 17.02, 76.43, 71.17, 47.96, 40.22, 31.71, 23.96. MALDI: calculé pour C77H82N5O10: 1236.60, obtenu: 1236.60; C77H81NaN5O10: 1258.60, obtenu: 1258.58; calculé pour C77H81KN5O10: 1274.60, obtenu: 1274.56. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.15 (m, 6H, CH2CH2CH2NH), 1.41 (m, 6H, CH2CH2CH2NH), 1.95 (m, 2H, NHCH2CH2CH2NH2), 2.95 (m, 2H, NHCH2CH2CH2NH2), 3.12 (m, 6H, CH2CH2CH2NH), 3.36 (m, 2H, NHCH2CH2CH2NH2), 5.04 (s, 6H, CH2-Benzyl), 5.11 (s, 6Η, CH2-Benzyl), 7.06 to 7.10 (m, 6Η, Ar- 4H and Ar-5-H), 7.21 to 7.45 (m, 30Η, ArHBenzyl), 7.62 (m, 3Η, Ar-6-H), 8.1 1 (t, 3Η, J = 5.4 Hz, CH 2 CH 2 CH 2 NH), 8.36 to 8.51 (m, 3Η, NHCH2CH2CH2NH2 and NHCH2CH2CH2NH2); 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ (ppm) 165.23, 151.62, 146.74, 136.22, 128.81, 128.70, 128.65, 128.31, 127.67, 127.18, 124.46, 123.1.1, 17.02, 76.43, 71.17, 47.96, 40.22, 31.71 , 23.96. MALDI: calcd for C77H82N5O10: 1236.60, obtained: 1236.60; C77H81NaN5O10: 1258.60, obtained: 1258.58; calcd for C77H81KN5O10: 1274.60, obtained: 1274.56.

32 32

Une solution de chlorure de para-toluènesulfonyle (22,3 g, 105 mmol) dans le THF (35 mL) a été ajoutée goutte à goutte à une solution de tétraéthylèneglycol méthyle éther (20,0 g, 96 mmol) et de NaOH (6,7 g, 166 mmol) dans un mélange THF/H20 (135 mL/45 ml) à 0°C. Après une heure d'agitation à 0°C, le mélange réactionnel a été laissé se réchauffer à température ambiante puis a été agité pendant 20 heures supplémentaires. La solution a ensuite été versée dans 200 ml de saumure et les matières volatiles ont été évaporés. Le mélange résultant a été extrait plusieurs fois avec du dichlorométhane et les phases organiques combinées ont été lavées avec de la saumure, séchées sur MgS04, filtrées et évaporées sous pression réduite. Le résidu huileux a été purifié par chromatographie sur gel de silice avec comme éluant un mélange dichlorométhane / méthanol (98/2). Le composé 32 est obtenu sous forme d'une huile jaune pâle avec un rendement de 96%. To a solution of tetraethylene glycol methyl ether (20.0 g, 6.7 g, 166 mmol) in THF / H2O (135 mL / 45 mL) at 0 ° C. After stirring for 1 hour at 0 ° C, the reaction mixture was allowed to warm to room temperature and then stirred for a further 20 hours. The solution was then poured into 200 ml brine and the volatiles were evaporated. The resulting mixture was extracted several times with dichloromethane and the combined organic phases were washed with brine, dried over MgSO 4, filtered and dried. evaporated under reduced pressure. The oily residue was purified by chromatography on silica gel using a dichloromethane / methanol (98/2) mixture as eluent. Compound 32 is obtained as a pale yellow oil with a yield of 96%.

1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 2.39 (s, 3H, ArCH3), 3.31 (s, 3H, OCH3), 3.64 à 3.47 (m, 14H, OCH2CH20), 4.1 1 à 4.08 (m, 2H, ArS020CH2), 7.28 (d, J = 1.5 Hz, 2H, Ar-3,5-H), 7.73 (d, J = 1.5 Hz, 2H, Ar-2,6-H); 13C NMR (75 MHz, CDC13) δ 21.78, 59.14, 68.80, 69.45, 70.66, 70.73, 70.86, 72.07, 128.10, 129.99, 133.19, 144.96. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.39 (s, 3H, ArCH3), 3.31 (s, 3H, OCH3), 3.64 to 3.47 (m, 14H, OCH2CH2O), 4.1 to 4.08 (m, 2H, ArSO2CH2), 7.28 (d, J = 1.5 Hz, 2H, Ar-3.5-H), 7.73 (d, J = 1.5 Hz, 2H, Ar-2,6-H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 21.78, 59.14, 68.80, 69.45, 70.66, 70.73, 70.86, 72.07, 128.10, 129.99, 133.19, 144.96.

33 33

A une solution d'hydroxy-dPEG™8-t-butyle ester (1,00 g, 2,0 mmol) dans 20 ml de dichlorométhane à 0°C ont été ajoutés successivement 840 mL (6,0 mmol, 3,0 éq.) de triéthylamine et 570 mg (3,0 mmol, 1,5 éq.) de chlorure de para-toluènesulfonyle. Après 40 h d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel a été dilué avec 70 ml de dichlorométhane. Les phases organiques ont été combinées, lavées avec de la saumure, séchées sur MgS04, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle / méthanol 95/5 à 90/10) pour donner 33 sous forme d'une huile incolore, avec un rendement de 70%. To a solution of hydroxy-dPEG ™ 8-t-butyl ester (1.00 g, 2.0 mmol) in 20 ml of dichloromethane at 0 ° C was successively added 840 mL (6.0 mmol, 3.0 eq.) of triethylamine and 570 mg (3.0 mmol, 1.5 eq) of para-toluenesulfonyl chloride. After stirring for 40 h at room temperature, the reaction mixture was diluted with 70 ml of dichloromethane. The organic phases were combined, washed with brine, dried over MgSO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by chromatography on silica gel (95/5 to 90/10 ethyl acetate / methanol) to give 33 as a colorless oil, with a yield of 70%.

1H NMR (300 MHz, CDC13): δ (ppm) 1.44 (s, 9H), 2.45 (s, 3H), 2.50 (t, 2H, 3J= 6.6 Hz), 3.58-3.73 (m, 32H), 4.16 (t, 2H, 3J= 4.9 Hz), 7.34 (2H, AA' d'un système AA'BB'), 7.81 (2H, BB' d'un système AA'BB'). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.44 (s, 9H), 2.45 (s, 3H), 2.50 (t, 2H, 3J = 6.6Hz), 3.58-3.73 (m, 32H), 4.16 ( t, 2H, 3J = 4.9 Hz), 7.34 (2H, AA 'of a system AA'BB'), 7.81 (2H, BB 'of a system AA'BB').

13C NMR (75 MHz, CDC13): δ (ppm) 21.14, 27.65, 35.84, 66.40, 68.15, 69.00, 70.08, 79.78, 127.46, 129.47, 132.74, 144.32, 170.20. MALDI: calculé pour C10H20LÏO5: 227.15, obtenu: 227.08; calculé pour C26H44LÏ012S: 587.27, obtenu: 587.13. 13C NMR (75 MHz, CDCl3): δ (ppm) 21.14, 27.65, 35.84, 66.40, 68.15, 69.00, 70.08, 79.78, 127.46, 129.47, 132.74, 144.32, 170.20. MALDI: calcd for C10H20IBO5: 227.15, obtained: 227.08; calcd for C26H44L10S5: 587.27, obtained: 587.13.

Une solution de gallate de méthyle (20,0 g, 109 mmol), BnBr (14,2 mL, 1 19 mmol), KHC03 (32,4 g, 324 mmol) et Kl (0,1 g, 0,60 mmol) dans du DMF (100 ml), a été agitée pendant 4 jours à température ambiante. Le mélange réactionnel a ensuite été versé dans 1 L d'eau et de l'acide sulfurique est ajouté jusqu'à obtention d'un pH neutre. La phase aqueuse a ensuite été extraite 3 fois avec 150 ml de dichlorométhane. Les phases organiques combinées ont été réunies, lavées trois fois avec 50 mL de saumure, séchées sur MgS04, filtrées et les substances volatiles ont été évaporées. Le solvant a été éliminé par évaporation et le résidu a été purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange CH2C12/MeOH (98/2) pour donner une huile jaune. Le résidu a été évaporé plusieurs fois avec du dichlorométhane. Le résidu obtenu a été filtré et lavé à l'éther de pétrole pour donner un solide blanc 34 avec un rendement de 70%. 1H NMR (300 MHz, CD30D) δ 3.83 (s, 3Η, COOCH3), 5.18 (s, 2Η, Ar20CH2), 7.13 (s, 2Η, Arl -2,6-H), 7.31 (m, 3Η, Ar2-3,4,5-H), 7.52 (d, J = 7.5 Hz, 2H, Ar2-2,6-H); 13C NMR (75 MHz, CD30D) S 51.2, 73.8, 108.8, 125.0, 127.8, 128.0, 128.5, 137.2, 138.2, 150.5, 167.1. A solution of methyl gallate (20.0 g, 109 mmol), BnBr (14.2 mL, 19 mmol), KHCO 3 (32.4 g, 324 mmol) and KI (0.1 g, 0.60 mmol) ) in DMF (100 ml) was stirred for 4 days at room temperature. The reaction mixture was then poured into 1 L of water and sulfuric acid added until a neutral pH was obtained. The aqueous phase was then extracted 3 times with 150 ml of dichloromethane. The combined organic phases were combined, washed three times with 50 mL of brine, dried over MgSO4, filtered and the volatiles evaporated. The solvent was removed by evaporation and the residue was purified by silica gel chromatography eluting with CH 2 Cl 2 / MeOH (98/2) to give a yellow oil. The residue was evaporated several times with dichloromethane. The resulting residue was filtered and washed with petroleum ether to give a white solid 34 in 70% yield. 1H NMR (300 MHz, CD30D) δ 3.83 (s, 3Η, COOCH3), 5.18 (s, 2Η, Ar20CH2), 7.13 (s, 2Η, Ar1 -2.6-H), 7.31 (m, 3Η, Ar2- 3,4,5-H), 7.52 (d, J = 7.5 Hz, 2H, Ar 2-2.6-H); 13C NMR (75 MHz, CD30D) S 51.2, 73.8, 108.8, 125.0, 127.8, 128.0, 128.5, 137.2, 138.2, 150.5, 167.1.

• Une solution du dérivé diphénol 34 (9,2 g, 33,4 mmol), du composé tosylé 32 (26,9 g, 74,3 mmol, 2,2 éq.), de K2C03 (28,0 g, 200 mmol, 6,0 éq.) et de Kl (0,6 g, 3,3 mmol, 0, 1 éq.) dans de l'acétone (600 ml) a été agitée pendant 30 heures à 65°C. Le mélange réactionnel a été filtré sur célite et le solvant a été évaporé. Le produit brut obtenu a été dissout dans du dichlorométhane (200 mL) et lavé deux fois avec une solution aqueuse saturée de NaHC03 et avec de la saumure. Après séchage sur MgS04, filtration et évaporation du solvant, le produit brut a été purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane / méthanol 98/2 à 95/5) pour donner 35 sous forme d'une huile incolore, avec un rendement de 75%. A solution of the diphenol derivative 34 (9.2 g, 33.4 mmol), tosylated compound 32 (26.9 g, 74.3 mmol, 2.2 eq.), K 2 CO 3 (28.0 g, 200 g). mmol, 6.0 eq.) and KI (0.6 g, 3.3 mmol, 0.1 eq) in acetone (600 mL) was stirred for 30 hours at 65 ° C. The reaction mixture was filtered through celite and the solvent was evaporated. The crude product obtained was dissolved in dichloromethane (200 mL) and washed twice with saturated aqueous NaHCO 3 solution and brine. After drying over MgSO4, filtration and evaporation of the solvent, the crude product was purified by chromatography on silica gel (98/2 to 95/5 dichloromethane / methanol) to give a colorless oil, with a yield of 75%.

1H NMR (300 MHz, CDC13) S 3.35 (s, 6H, OCH2CH20CH3), 3.50 à 3.54 (m, 4Η, OCH2CH20), 3.60 à 3.67 (m, 16H, OCH2CH20), 3.69 à 3.74 (m, 4H, OCH2CH20), 3.85 à 3.88 (t, J = 4.8 Hz, 4H, OCH2CH20), 3.90 (s, 3H, COOCH3), 4.17 à 4.20 (t, J = 4.8 Hz, 4H, Arl OGffi), 5.12 (s, 2H, Ar20CH2), 7.28 (m, 5Η, Ar2-3,4,5-H et Arl -2,6-H), 7.48 (d, J = 7.7 Hz, 2H, Ar2-2,6-H); 13C NMR (75 MHz, CDC13) S 52.5, 59.3, 69.2, 70.0, 70.8, 70.9, 71.0, 71.2, 72.3, 74.8, 109.1 , 125.3, 127.8, 128.0, 128.2, 138.2, 142.2, 152.5, 166.9. MALDI: calculé pour C33H50NaO 13 : 677.33, obtenu: 677.03. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 3.35 (s, 6H, OCH 2 CH 2 OCH 3), 3.50 to 3.54 (m, 4Η, OCH 2 CH 2 O), 3.60 to 3.67 (m, 16H, OCH 2 CH 2 O), 3.69 to 3.74 (m, 4H, OCH 2 CH 2 O). , 3.85 to 3.88 (t, J = 4.8 Hz, 4H, OCH2CH2O), 3.90 (s, 3H, COOCH3), 4.17 to 4.20 (t, J = 4.8 Hz, 4H, Ar1 OGff1), 5.12 (s, 2H, Ar20CH2). 7.28 (m, 5Η, Ar 2 -3,4,5-H and Ar 1 -2,6-H), 7.48 (d, J = 7.7 Hz, 2H, Ar 2-2.6-H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 52.5, 59.3, 69.2, 70.0, 70.8, 70.9, 71.0, 71.2, 72.3, 74.8, 109.1, 125.3, 127.8, 128.0, 128.2, 138.2, 142.2, 152.5, 166.9. MALDI: Calculated for C33H50NaO13: 677.33, Obtained: 677.03.

• A une solution du composé benzylé 35 (3,0 g, 4,65 mmol) dissout dans l'éthanol absolu (50 ml), a été ajouté du palladium sur charbon activé 10% (0,5 éq.). Le mélange a été agité sous atmosphère d'hydrogène à température ambiante pendant 16 h. Le produit a été filtré sur célite et le solvant a été évaporé sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane / méthanol 98/2 à 95/5) pour donner 36 sous la forme d'une huile incolore avec un rendement de 91%. To a solution of the benzyl compound (3.0 g, 4.65 mmol) dissolved in absolute ethanol (50 ml) was added 10% palladium on activated charcoal (0.5 eq). The mixture was stirred under hydrogen atmosphere at room temperature for 16 h. The product was filtered through celite and the solvent was evaporated under reduced pressure. The crude product was purified by silica gel chromatography (98/2 to 95/5 dichloromethane / methanol) to give 36 as a colorless oil with a yield of 91%.

1H NMR (300 MHz, CDC13) S 3.37 (s, 6H, OCH2CH20CH3), 3.50 à 3.56 (m, 4Η, OCH2CH20), 3.60 à 3.70 (m, 16H, OCH2CH20), 3.72 à 3.76 (m, 4H, OCH2CH20), 3.85 à 3.88 (t, J = 4.8 Hz, 4H, OCH2CH20), 3.89 (s, 3H, COOCH3), 4.21 (t, J = 4.8 Hz, 4H, Arl OCH2), 7.26 (s, 2Η, Arl -2,6-H); 13C NMR (75 MHz, CDC13) S 52.41 , 59.35, 69.18, 70.04, 70.82, 70.88, 71.02, 71.17, 72.30, 109.12, 125.08, 142.1 1 , 152.21 , 166.81. MALDI: calculé pour C26H44Na013 : 587.62, obtenu: 587.56. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 3.37 (s, 6H, OCH 2 CH 2 OCH 3), 3.50 to 3.56 (m, 4Η, OCH 2 CH 2 O), 3.60 to 3.70 (m, 16H, OCH 2 CH 2 O), 3.72 to 3.76 (m, 4H, OCH 2 CH 2 O). , 3.85 to 3.88 (t, J = 4.8 Hz, 4H, OCH2CH2O), 3.89 (s, 3H, COOCH3), 4.21 (t, J = 4.8 Hz, 4H, Ar1 OCH2), 7.26 (s, 2Η, Ar1 -2 , 6-H); 13C NMR (75 MHz, CDCl 3) S 52.41, 59.35, 69.18, 70.04, 70.82, 70.88, 71.02, 71.17, 72.30, 109.12, 125.08, 142.1.1, 152.21, 166.81. MALDI: Calcd for C26H44NaO13: 587.62, obtained: 587.56.

• À une solution équimolaire du dérivé phénolique 36 (0,3 g, 0,52 mmol) et du dérivé tosylé 33 (0,32 g, 0,52 mmol) dans 10 ml d'acétone, a été ajouté du K2C03 (0,29 g, 2,12 mmol, 4 éq.). Le mélange réactionnel a été agité à 60°C pendant 24 h. Après filtration sur célite, le solvant a été évaporé et le résidu a été dilué dans du dichlorométhane (50 mL). La phase organique a été lavée deux fois avec une solution saturée de NaHC03, puis avec de la saumure, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par hromatographie sur gel de silice (dichlorométhane / méthanol 98/2 à 93/7) pour donner 37 sous la forme d'une huile jaune pâle, avec un rendement de 82%. To an equimolar solution of the phenol derivative 36 (0.3 g, 0.52 mmol) and the tosyl derivative 33 (0.32 g, 0.52 mmol) in 10 ml of acetone, K 2 CO 3 (0) was added. , 29 g, 2.12 mmol, 4 eq.). The reaction mixture was stirred at 60 ° C for 24 h. After filtration on celite, the solvent was evaporated and the residue was diluted in dichloromethane (50 mL). The organic phase was washed twice with saturated NaHCO3 solution, then with brine, filtered and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by hromatography on silica gel (dichloromethane / methanol 98/2 to 93/7) to give 37 as a pale yellow oil, with a yield of 82%.

1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 1.47 (s, 9H, CH2COOC(CH3)3), 2.51 (t, 2Η, J = 6.5 Hz, CH2COOC(CH3)3), 3.36 (s, 6H, OCH2CH20CH3), 3.50-3.54 (m, 4Η, OCH2CH20), 3.60 à 3.72 (m, 54H, OCH2CH20), 3.78 (t, J= 5.4 Hz, 2H, OCH2CH20), 3.84 (t, J= 4.8 Hz, 4H, OCH2CH20), 3.88 (s, 3H, COOCH3), 4.15-4.22 (t, J = 4.8 Hz, 6H, ArlOGffi), 7.31 (s, 2H, Arl-2,6-H); 13C NMR (75 MHz, CDC13) δ 28.1 1, 39.78, 52.39, 59.37, 69.22, 70.03, 70.80, 70.88, 71.03, 71.24, 72.30, 109.19, 125.21, 142.14, 152.25, 166.89, 172.36. MALDI: calculé pour C49H88Na023: 1067.57, obtenu: 1067.45. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 1.47 (s, 9H, CH 2 COOC (CH 3) 3), 2.51 (t, 2Η, J = 6.5 Hz, CH 2 COOC (CH 3) 3), 3.36 (s, 6H, OCH 2 CH 2 OCH 3), 3.50 -3.54 (m, 4Η, OCH 2 CH 2 O), 3.60 to 3.72 (m, 54H, OCH 2 CH 2 O), 3.78 (t, J = 5.4 Hz, 2H, OCH 2 CH 2 O), 3.84 (t, J = 4.8 Hz, 4H, OCH 2 CH 2 O), 3.88. (s, 3H, COOCH 3), 4.15-4.22 (t, J = 4.8 Hz, 6H, Ar 1 O 6), 7.31 (s, 2H, ArI-2,6-H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 28.1 1, 39.78, 52.39, 59.37, 69.22, 70.03, 70.80, 70.88, 71.03, 71.24, 72.30, 109.19, 125.21, 142.14, 152.25, 166.89, 172.36. MALDI: calcd for C49H88NaO23: 1067.57, obtained: 1067.45.

• A une solution du composé 37 (0,2 g, 0,19 mmol) dans 3 mL de dichlorométhane à 0°C a été ajouté goutte à goutte 1 ml (large excès) d'acide trifluoroacétique. Le mélange réactionnel a été agité lh à température ambiante sous argon, puis les composés volatils ont été évaporés à sec. Le produit brut sous forme acide a été obtenu sous forme d'une huile incolore et a été utilisé sans autre purification. A une solution de l'acide carboxylique ainsi obtenu (0,13 g, 0, 13 mmol, 1,1 éq) dans 5 mL de dichlorométhane distillé, est ajouté sous argon l'agent de couplage BOP (76 mg, 0,17 mmol, 1,3 éq. par acide). Après 5 min, ont été ajoutés l'aminé R (55 mg, 0, 12 mmol, 1,0 éq.) et de la N, N- diisopropyléthylamine (60 ul, 0,36 mmol, 3 éq. par aminé). Le mélange réactionnel a été agité pendant une nuit à température ambiante. 50 ml de dichlorométhane ont été ajoutéa et la phase organique a été lavée avec une solution d'hydroxyde de sodium IN (3 x 20 ml), de la saumure (2 x 20 ml) et d'eau (2 x 20 mL), séchée sur MgS04, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie sur colonne d'alumine neutre (dichlorométhane / méthanol 99/1 à 98/2) pour donner 38 sous la forme d'une huile jaune pâle, avec un rendement de 82%. To a solution of 37 (0.2 g, 0.19 mmol) in 3 mL of dichloromethane at 0 was added dropwise 1 mL (large excess) of trifluoroacetic acid. The reaction mixture was stirred at room temperature under argon for one hour and then the volatile compounds were evaporated to dryness. The crude product in acid form was obtained as a colorless oil and was used without further purification. To a solution of the carboxylic acid thus obtained (0.13 g, 0.13 mmol, 1.1 eq) in 5 mL of distilled dichloromethane is added under argon the coupling agent BOP (76 mg, 0.17 g). mmol, 1.3 eq acid). After 5 min, amine R (55 mg, 0.12 mmol, 1.0 eq) and N, N-diisopropylethylamine (60 ul, 0.36 mmol, 3 eq per amine) were added. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature. 50 ml of dichloromethane was added and the organic phase was washed with 1 N sodium hydroxide solution (3 x 20 ml), brine (2 x 20 ml) and water (2 x 20 ml), dried over MgSO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography on neutral alumina (99/1 to 98/2 dichloromethane / methanol) to give 38 as a pale yellow oil, with a yield of 82%.

1H NMR (300 MHz, CDC13) S 1.1 1 (t, 6H, J = 7.2 Hz, N(CH2CH3)2), 2.51 (t, 2Η, J = 5.6 Hz, CH2CONH), 2.65 (q, 4H, J = 7.2 Hz, N(CH2CH3)2), 2.73 (t, 2H, J = 5.6 Hz, CH2N(CH2CH3)2), 3.33 (s, 6H, OCH2CH20CH3), 3.48 à 3.80 (m, 68Η, CONHCH2 et OCH2CH20), 3.80 à 3.86 (t, J = 4.8 Hz, 6H, OCH2CH20), 3.89 (s, 3H, COOCH3), 4.17 à 4.22 (t, J= 4.8 Hz, 6H, ArlOGffi), 6.12 (t, 1H, J= 4.5 Hz, CH2NHCONH), 7.21 (t, 1H, J = 5.4 Hz, CH2CONH), 7.25 (s, 2H, Arl-2,6-H), 7.92 (d, 1H, J = 9.2 Hz, Ar2-5-H), 8.03 (d, 1H, J = 2.3 Hz, Ar2-8-H), 8.03 (dd, 1H, J = 2.3 et 9.2 Hz, Ar2-6-H), 8.35 (t, 1H, J = 5.3 Hz, CONHCH2), 9.19 (s, 1H, CH2NHCONH), 9.51 (s, 1H, Ar2-2-H); 13C NMR (75 MHz, CDC13) δ 1 1.91, 36.95, 37.03, 39.62, 47.03, 51.71, 52.12, 58.93, 67.01, 68.84, 69.51, 69.60, 69.72, 70.02, 70.08, 70.21, 70.25, 70.45, 70.60, 71.82, 72.21, 109.12, 1 13.18, 124.31, 124.74, 129.97, 136.22, 141.19, 142.23, 143.88 (J = 3.9 Hz), 145.01, 152.04, 155.21, 163.86, 166.21, 172.82. MALDI: calculé pour C67H1 14N7026: 1432.77, obtenu: 1432.56; calculé pour C67H113NaN7026: 1454.77, obtenu: 1454.53; calculé pour C67H1 13KN7026: 1470.77, obtenu: 1470.53. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 1.1 1 (t, 6H, J = 7.2 Hz, N (CH 2 CH 3) 2), 2.51 (t, 2Η, J = 5.6 Hz, CH 2 CONH), 2.65 (q, 4H, J = 7.2 Hz, N (CH 2 CH 3) 2), 2.73 (t, 2H, J = 5.6 Hz, CH 2 CN (CH 2 CH 3) 2), 3.33 (s, 6H, OCH 2 CH 2 OCH 3), 3.48 to 3.80 (m, 68 °, CONHCH 2 and OCH 2 CH 2 O); 3.80 to 3.86 (t, J = 4.8 Hz, 6H, OCH 2 CH 2 O), 3.89 (s, 3H, COOCH 3), 4.17 to 4.22 (t, J = 4.8 Hz, 6H, Ar 1 O 6), 6.12 (t, 1H, J = 4.5 Hz, CH2NHCONH), 7.21 (t, 1H, J = 5.4 Hz, CH2CONH), 7.25 (s, 2H, ArI-2.6-H), 7.92 (d, 1H, J = 9.2 Hz, Ar2-5-H), 8.03 (d, 1H, J = 2.3). Hz, Ar2-8-H), 8.03 (dd, 1H, J = 2.3 and 9.2 Hz, Ar2-6-H), 8.35 (t, 1H, J = 5.3 Hz, CONHCH2), 9.19 (s, 1H, CH2NHCONH ), 9.51 (s, 1H, Ar2-2-H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 1 1.91, 36.95, 37.03, 39.62, 47.03, 51.71, 52.12, 58.93, 67.01, 68.84, 69.51, 69.60, 69.72, 70.02, 70.08, 70.21, 70.25, 70.45, 70.60, 71.82, 72.21, 109.12, 13.18, 124.31, 124.74, 129.97, 136.22, 141.19, 142.23, 143.88 (J = 3.9 Hz), 145.01, 152.04, 155.21, 163.86, 166.21, 172.82. MALDI: calcd for C67H14N6O2626: 1432.77, obtained: 1432.56; calcd for C67H113NaN7O26: 1454.77, obtained: 1454.53; calcd for C 67 H 13KN 7 O 26: 1470.77, obtained: 1470.53.

• A une solution du composé 38 (80 mg, 0,06 mmol) dans un mélange méthanol / eau 4/1 (5 mL) a été ajouté de l'hydroxyde de sodium (15 mg, 0,3 mmol, 5 éq.). Le mélange réactionnel a été agité 2h à 85°C puis a été évaporé à sec et 30 ml de dichlorométhane ont été ajoutés. La phase organique a été séchée sur MgS04, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le produit brut (acide carboxylique) a été obtenu sous la forme d'une mousse orange et utilisé sans autre purification. A une solution de l'acide carboxylique ainsi obtenu (70 mg, 0,05 mmol, 1,1 éq) dans 5 mL de dichlorométhane distillé, est ajouté sous argon, l'agent de couplage BOP (28 mg, 0,06 mmol, 1,3 éq. par acide). Après 5 min, ont été ajoutés l'aminé 10 (56 mg, 0,045 mmol, 1,0 éq.) et de la N, N-diisopropyléthylamine (25 ul, 0, 135 mmol, 3 éq. par aminé). Le mélange réactionnel a été agité pendant une nuit à température ambiante. 40 ml de dichlorométhane ont été ajouté et la phase organique a été lavée avec une solution d'hydroxyde de sodium IN (3 x 20 ml), de la saumure (2 x 20 ml) et d'eau (2 x 20 mL), séchée sur MgS04, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie sur colonne d'alumine neutre (dichlorométhane / méthanol 95/5 à 90/10) pour donner 39 sous la forme d'une huile jaune pâle, avec un rendement de 59%. To a solution of compound 38 (80 mg, 0.06 mmol) in 4: 1 methanol / water (5 mL) was added sodium hydroxide (15 mg, 0.3 mmol, 5 eq. ). The reaction mixture was stirred for 2 h at 85 ° C and then evaporated to dryness and 30 ml of dichloromethane was added. The organic phase was dried over MgSO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The crude product (carboxylic acid) was obtained as an orange foam and used without further purification. To a solution of the carboxylic acid thus obtained (70 mg, 0.05 mmol, 1.1 eq) in 5 mL of distilled dichloromethane is added under argon, the coupling agent BOP (28 mg, 0.06 mmol). , 1.3 eq acid). After 5 min, amine (56 mg, 0.045 mmol, 1.0 eq) and N, N-diisopropylethylamine (25 μL, 0.135 mmol, 3 eq per amine) were added. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature. 40 ml of dichloromethane was added and the organic phase was washed with 1 N sodium hydroxide solution (3 x 20 ml), brine (2 x 20 ml) and water (2 x 20 ml), dried over MgSO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography on neutral alumina (95/5 to 90/10 dichloromethane / methanol) to give 39 as a pale yellow oil, with a yield of 59%.

1H NMR (300 MHz, CDC13) S 1.1 1 (t, 6H, J = 7.1 Hz, N(CH2CH3)2), 1.15 (m, 6Η, CCH2CH2CH2NH), 1.32 (m, 6H, CCH2CH2CH2NH), 1.62 (m, 2H, NHCH2CH2CH2NHCO), 2.51 (t, 2H, J = 5.6 Hz, CH2CONH), 2.69 (q, 4H, J = 7.1 Hz, N(CH2CH3)2), 2.80 (t, 2H, J = 5.6 Hz, CH2N(CH2CH3)2), 3.17 (m, 6H, CCH2CH2CH2NH), 3.31 (s, 6H, OCH2CH20CH3), 3.34 (m, 2Η, NHCH2CH2CH2NH2), 3.40 à 3.72 (m, 70H, NHCH2CH2CH2NHCO, CONHCH2 et OCH2CH20), 3.73 à 3.78 (m, 6H, OCH2CH20), 4.08 à 4.17 (m, 6H, ArlOGffi), 5.02 (s, 6H, CH2-Benzyl), 5.09 (s, 6Η, CH2-Benzyl), 6.22 (m, 1Η, CH2NHCOC), 6.51 (t, 1Η, J = 4.5 Hz, CH2NHCONH), 7.06 (m, 6H, Artricatechol-4-H et Artricatechol-5-H), 7.12 (s, 2H, Arl -2,6-H), 7.21 à 7.42 (m, 31H, CH2CONH et ArHBenzyl), 7.58 (m, 3Η, Artricatechol-6-H), 7.71 (m, 1Η, Arl CONH), 7.92 (m, 4Η, CH2CH2CH2NH et Ar2-5-H),1 H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 1.11 (t, 6H, J = 7.1 Hz, N (CH 2 CH 3) 2), 1.15 (m, 6Η, CCH 2 CH 2 CH 2 NH), 1.32 (m, 6H, CCH 2 CH 2 CH 2 NH), 1.62 (m, 2H, NHCH 2 CH 2 CH 2 NHCO), 2.51 (t, 2H, J = 5.6 Hz, CH 2 CONH), 2.69 (q, 4H, J = 7.1 Hz, N (CH 2 CH 3) 2), 2.80 (t, 2H, J = 5.6 Hz, CH 2 N ( CH2CH3) 2), 3.17 (m, 6H, CCH2CH2CH2NH), 3.31 (s, 6H, OCH2CH2OCH3), 3.34 (m, 2Η, NHCH2CH2CH2NH2), 3.40 to 3.72 (m, 70H, NHCH2CH2CH2NHCO, CONHCH2 and OCH2CH2O), 3.73 to 3.78 (m, 6H, OCH 2 CH 2 O), 4.08 to 4.17 (m, 6H, Ar 1 O 6), 5.02 (s, 6H, CH 2 -Benzyl), 5.09 (s, 6Η, CH 2 -Benzyl), 6.22 (m, 1Η, CH 2 NHHCOC), 6.51 (t, 1Η, J = 4.5 Hz, CH2NHCONH), 7.06 (m, 6H, Artricatechol-4-H and Artricatechol-5-H), 7.12 (s, 2H, ArI -2.6-H), 7.21 to 7.42 (m, 31H, CH2CONH and ArHBenzyl), 7.58 (m, 3Η, Artricatechol-6-H), 7.71 (m, 1Η, ArI CONH), 7.92 (m , 4Η, CH2CH2CH2NH and Ar2-5-H),

8.09 (d, 1Η, J = 2.3 Hz, Ar2-8-H), 8.18 (dd, 1H, J = 2.3 et 9.2 Hz, Ar2-6-H), 8.40 (t, 1H, J = 5.3 Hz, CONHCH2), 9.27 (s, 1H, CH2NHCONH), 9.47 (s, 1H, Ar2-2-H); 13C NMR (75 MHz, CDC13) δ 1 1.48, 24.07, 29.61 , 31.94, 36.95, 37.03, 39.71 , 40.17, 47.1 1 , 47.94, 51.78, 58.95, 67.04, 68.76, 69.52, 69.60, 69.72, 70.01 , 70.09, 70.21 , 70.25, 70.45, 70.60, 71.21 , 71.83, 72.24, 76.28, 106.91 , 1 13.07, 1 16.98, 123.01 , 124.32, 124.39, 127.16, 127.65, 128.30, 128.65, 128.70, 128.82, 129.61 , 130.02, 136.22, 140.86, 141.17, 143.91 (J = 4.1 Hz), 145.03, 146.73, 151.61 , 152.04, 155.33, 163.94, 165.06, 166.46, 167.22, 172.61 , 176.03. MALDI: calculé pour C143H191N12035: 2636.36, obtenu: 2636.29; calculé pour C 143H190NaN12O35: 2658.36, obtenu: 2658.27; calculé pour C 143H 191KN12035: 2674.36, obtenu: 2674.21. 8.09 (d, 1Η, J = 2.3 Hz, Ar 2 -8-H), 8.18 (dd, 1H, J = 2.3 and 9.2 Hz, Ar 2 -6-H), 8.40 (t, 1H, J = 5.3 Hz, CONHCH 2 9.27 (s, 1H, CH2NHCONH), 9.47 (s, 1H, Ar2-2-H); 13C NMR (75 MHz, CDC13) δ 1 1.48, 24.07, 29.61, 31.94, 36.95, 37.03, 39.71, 40.17, 47.1 1, 47.94, 51.78, 58.95, 67.04, 68.76, 69.52, 69.60, 69.72, 70.01, 70.09, 70.21 , 70.25, 70.45, 70.60, 71.21, 71.83, 72.24, 76.28, 106.91, 1 13.07, 1 16.98, 123.01, 124.32, 124.39, 127.16, 127.65, 128.30, 128.65, 128.70, 128.82, 129.61, 130.02, 136.22, 140.86, 141.17. , 143.91 (J = 4.1 Hz), 145.03, 146.73, 151.61, 152.04, 155.33, 163.94, 165.06, 166.46, 167.22, 172.61, 176.03. MALDI: Calcd for C143H191N12035: 2636.36, obtained: 2636.29; calcd for C 143 H 18 N 4 N 12 O 35: 2658.36, obtained 2658.27; calcd for C 143H 191KN12035: 2674.36, obtained: 2674.21.

• A une solution du composé benzyle 39 (70 mg, 0,02 mmol) dissout dans de l'éthanol absolu (5 ml), a été ajouté de l'hydroxyde de palladium à 20% sur charbon (44 mg, 0,32 mmol, 12 éq.). Le mélange a été agité sous atmosphère d'hydrogène à température ambiante pendant 4 h. Le produit a été filtré sur célite et le solvant a été évaporé sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie sur colonne LH (méthanol) pour donner 40 sous la forme d'une mousse orange, avec un rendement de 30%. To a solution of the benzyl compound (70 mg, 0.02 mmol) dissolved in absolute ethanol (5 ml) was added 20% palladium hydroxide on charcoal (44 mg, 0.32%). mmol, 12 eq.). The mixture was stirred under hydrogen atmosphere at room temperature for 4 h. The product was filtered through celite and the solvent was evaporated under reduced pressure. The crude product was purified by LH column chromatography (methanol) to give 40 as an orange foam, with a yield of 30%.

1H NMR (300 MHz, CD30D) S 1.20 à 1.35 (m, 12H, CCH2CH2CH2NH et N(CH2CH3)2), 1.55 (m, 6Η, CCH2CH2CH2NH), 1.71 (m, 6H, CCH2CH2CH2NH), 1.64 (m, 2H, NHCH2CH2CH2NHCO), 2.48 (m, 2H, CH2CONH), 3.10 à 3.65 (m, 84H, N(CH2CH3)2, CH2N(CH2CH3)2, OCH2CH20CH3, NHCH2CH2CH2NH2, NHCH2CH2CH2NHCO, CONHCH2 et OCH2CH20), 3.73 à 3.78 (m, 6H, OCH2CH20), 1H NMR (300 MHz, CD30D) δ 1.20 to 1.35 (m, 12H, CCH 2 CH 2 CH 2 NH and N (CH 2 CH 3) 2), 1.55 (m, 6Η, CCH 2 CH 2 CH 2 NH), 1.71 (m, 6H, CCH 2 CH 2 CH 2 NH), 1.64 (m, 2H, NHCH2CH2CH2NHCO), 2.48 (m, 2H, CH2CONH), 3.10 to 3.65 (m, 84H, N (CH2CH3) 2, CH2N (CH2CH3) 2, OCH2CH2OCH3, NHCH2CH2CH2NH2, NHCH2CH2CH2NHCO, CONHCH2 and OCH2CH2O), 3.73 to 3.78 (m, 6H). , OCH2CH20),

4.10 à 4.20 (m, 6H, ArlOGffi), 6.61 (m, 3H, Artricatechol-4-H), 6.92 (m, 3H, Artricatechol-5-H), 7.15 (s, 2Η, Arl -2,6-H), 7.37 (m, 3Η, Artricatechol-6-H), 7.96 (m, 1Η, Ar2-5-H), 8.05 (m, 1Η, Ar2-8-H), 8.37 (m, 1Η, Ar2-6-H), 9.41 (s, 1Η, Ar2-2-H); 13C NMR (75 MHz, CD30D) S 7.92, 23.21 , 26.12, 28.82, 28.93, 31.02, 34.21 , 35.83, 35.91 , 36.52, 38.58, 39.01 , 57.19, 66.23, 68.04, 68.81 , 68.93, 69.43, 69.60, 69.71 , 69.82, 69.89, 71.09, 71.86, 105.88, 1 12.08, 1 14.89, 1 16.82, 1 17.81 , 124.04, 127.18, 127.54, 127.72, 127.85, 128.81 , 129.42, 136.18, 140.22, 140.72, 142.84, 143.23, 144.16, 145.51 , 147.41 , 151.94, 155.36, 165.02, 167.51 , 169.77, 172.26, 177.08. MALDI: calculé pour C 101H 154N12O35: 2095.06, obtenu: 2095.70. Exemple 4 : Synthèse de l'agent chélatant tricatechol greffé directement avec un agent de ciblag 4.10 to 4.20 (m, 6H, Ar 1 O 6), 6.61 (m, 3H, Artricatechol-4-H), 6.92 (m, 3H, Artricatechol-5-H), 7.15 (s, 2Η, Arl -2.6-H). ), 7.37 (m, 3Η, Artricatechol-6-H), 7.96 (m, 1Η, Ar2-5-H), 8.05 (m, 1Η, Ar2-8-H), 8.37 (m, 1Η, Ar2-6). -H), 9.41 (s, 1Η, Ar2-2-H); 13C NMR (75 MHz, CD30D) S 7.92, 23.21, 26.12, 28.82, 28.93, 31.02, 34.21, 35.83, 35.91, 36.52, 38.58, 39.01, 57.19, 66.23, 68.04, 68.81, 68.93, 69.43, 69.60, 69.71, 69.82 , 69.89, 71.09, 71.86, 105.88, 1 12.08, 1 14.89, 1 16.82, 1 17.81, 124.04, 127.18, 127.54, 127.72, 127.85, 128.81, 129.42, 136.18, 140.22, 140.72, 142.84, 143.23, 144.16, 145.51, 147.41. , 151.94, 155.36, 165.02, 167.51, 169.77, 172.26, 177.08. MALDI: calcd for C 101 H 154 N 12 O 35: 2095.06, obtained: 2095.70. EXAMPLE 4 Synthesis of the Tricatechol Chelating Agent Grafted Directly with a Targeting Agent

Schéma 1: Synthèse du composé APAG 9-1. j) EDCI, HOBt, Et₃N, CH₂C1₂, (température ambiante), 16h, k) H₂, Pd 20% sur carbone, EtOH, TA, 4h. Scheme 1: Synthesis of APAG compound 9-1. j) EDCI, HOBt, and ₃ N, CH ₂ Cl ₂ , (room temperature), 16h, k) H ₂ , Pd 20% on carbon, EtOH, TA, 4h.

A une solution de dérivé d'acide carboxylique 8 (0,2 g, 0,17 mmol, 1,0 éq.) dans 5 mL de dichlorométhane distillé, a été ajouté sous argon, le réactif de couplage BOP (0,1 g, 0,22 mmol, 1,3 éq. par acide). Après 5 min, on a ajouté l'aminé R (86 mg, 0, 18 mmol, 1,1 éq.) et de la N,N-diisopropyléthylamine (90 μΐ, 0,56 mmol, 3 éq. par aminé). Le mélange réactionnel a été agité pendant une nuit à température ambiante. 40 ml de dichlorométhane ont été ajoutés et la phase organique a été lavée avec une solution d'hydroxyde de sodium IN (3 x 20 mL), de la saumure (2 x 20 ml) et de l'eau (2 x 20 mL), séchée sur MgS04, puis filtrée et concentrée sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (dichlorométhane / méthanol 98/2-90/10) pour donner 11 sous forme d'un solide jaune avec un rendement de 89%. To a solution of carboxylic acid derivative 8 (0.2 g, 0.17 mmol, 1.0 eq.) In 5 mL of distilled dichloromethane was added under argon, the BOP coupling reagent (0.1 g. 0.22 mmol, 1.3 eq per acid). After 5 min, amine R (86 mg, 0.18 mmol, 1.1 eq) and N, N-diisopropylethylamine (90 μl, 0.56 mmol, 3 eq per amine) were added. The mixture The reaction was stirred overnight at room temperature. 40 ml of dichloromethane was added and the organic phase was washed with 1 N sodium hydroxide solution (3 x 20 ml), brine (2 x 20 ml) and water (2 x 20 ml) dried over MgSO4, then filtered and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography on silica gel (dichloromethane / methanol 98: 2-90: 10) to give 11 as a yellow solid in 89% yield.

lH NMR (300 MHz, CDC1₃) S (ppm) 1.07- 1.14 (m, 12H, N(CH₂CH₃)₂) and CCH₂CH₂CH₂NH), 1.31 (m, 6H, CCH₂CH₂CH₂NH), 2.64 (m, 4H, N(CH₂CH₃)₂), 2.73 (m, 2H, G¾N(CH₂CH₃)₂), 3.17 (m, 6H, CCH₂CH₂CH₂NH), 3.38-3.59 (m, 14H, CONHG¾ CH₂N(CH₂CH₃)₂, CONHG¾ and OCH₂CH₂0), 5.05 (s, 6H, G¾-Benzyl), 5.12 (s, 6H, CH₂-Benzyl), 6.10 (m, 1Η, NH), 6.47 (m, 1Η, NH), 7.09 (m, 6Η, Ar^^U-H and _Artricatechoi__{5 ¾ 7 2} l -7.45 (m, 31Η, CH₂CONH and ArH_Benzyi), 7.66 (m, 3Η, Ar ^{icatec ol}-6- H), 7.71 (d, 1Η, 9.2 Hz, Ar²-3-H), 7.97 (m, 4Η, CH₂CH₂CH₂NH and Ar²-4-H), 8.12 (m, 1Η, CONH), 8.32 (m, 1Η, CONH), 9.07 (s, 1Η, Ar²-6-H), 9.47 (s, 1Η, Ar²-8-H); ¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃) δ (ppm) 1 1.54, 23.58, 31.82, 39.23, 39.42, 40.03, 47.22, 47.68, 51.35, 69.55, 69.71 , 70.21 , 70.42, 71.04, 1 13.21 , 1 16.91 , 122.91 , 124.47, 124.37, 127.21 , 127.43, 128.1 1 , 128.42, 128.71 , 130.02, 136.33 (J = 3.8 Hz), 143.81 , 145.05, 146.71 , 151.82, 155.42, 164.02, 165.20, 176.02. MALDI: calculée pour CgeHioyNioOw: 1622.79, obtenue: 1622.60. lH NMR (300 MHz, CDC1 ₃₎ S (ppm) 1.07- 1.14 (m, 12H, N (CH ₂ CH ₃₎ ₂₎ and CCH ₂ CH ₂ CH ₂ NH), 1.31 (m, 6H, CCH ₂ CH ₂ CH ₂ NH), 2.64 (m, 4H, N (CH ₂ CH ₃ ) ₂ ), 2.73 (m, 2H, G¾N (CH ₂ CH ₃ ) ₂ ), 3.17 (m, 6H, CCH ₂ CH ₂ CH ₂ NH ), 3.38-3.59 (m, 14H, CONHG¾CH ₂ N (CH ₂ CH ₃ ) ₂ , CONHG¾ and OCH ₂ CH ₂ O), 5.05 (s, 6H, G¾-Benzyl), 5.12 (s, 6H, CH ₂₎ -Benzyl), 6.10 (m, 1Η, NH), 6.47 (m, 1Η, NH), 7.09 (m, 6Η, _{Ar 3} H and Artricatechol _{5 7 7} 1-7.45 (m, 31Η, CH ₂ CONH). and ArH _Be nzyi), 7.66 (m, 3Η, Ar ^{icatec ol} -6-H), 7.71 (d, 1Η, 9.2 Hz, Ar ² -3-H), 7.97 (m, 4Η, CH ₂ CH ₂ CH ₂ NH and Ar ² -4 -H), 8.12 (m, 1Η, CONH), 8.32 (m, 1Η, CONH), 9.07 (s, 1Η, Ar ² -6-H), 9.47 (s, 1Η, Ar ^2); -8-H); ¹³ C NMR (75 MHz, CDC1 ₃₎ δ (ppm) 1 1.54, 23.58, 31.82, 39.23, 39.42, 40.03, 47.22, 47.68, 51.35, 69.55, 69.71, 70.21, 70.42, 71.04, 1 13.21, 1 16.91, 122.91, 124.47, 124.37, 127.21, 127.43, 128.1 1, 128.42, 128.71, 130.02, 136.33 (J = 3.8 Hz), 143.81, 145.05, 146.71, 151.82, 155 .42, 164.02, 165.20, 176.02. MALDI: calcd. For CgeH₁oyNNOOO: 1622.79, obtained: 1622.60.

APAG 9-1 APAG 9-1

A une suspension du composé 11 (0,24 g, 0, 15 mmol, 1 éq.) dissous dans de l'éthanol (10 mL) a été ajouté du palladium sur charbon actif à 10% (48 mg, 0,45 mmol, 0,5 éq. par benzyle). Le mélange est agité sous atmosphère d'hydrogène à température ambiante pendant 4 h. Ensuite, la solution a été filtrée à travers un bouchon de célite, concentré sous vide et purifiée par chromatographie par exclusion de taille (GE HealthCare, Sephadex LH20, MeOH) pour donner le composé souhaité A (46%) sous forme d'un solide jaune. ^lH NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 1.34-1.65 (m, 18H, CCH₂CH₂CH₂NH, CCH₂CH₂CH₂NH and N(CH₂CH₃)₂,), 3.35 to 3.59 (m, 24Η, N(CH₂CH₃)_2, G¾N(CH₂CH₃)₂, CCH₂CH₂G¾NH and OG¾G¾), 3.91 (m, 2H, CONHG¾CH₂N), 6.69 (dd, 3H, J= 7.89 and 7.89 Hz, Ar^^U-H), 6.92 (m, 3H, Ar^rtca,edml-5-H), 7.19 (m, 3Η, Ar^^-Ô-H), 7.84 (m, 1Η, Ar²-7-H), 7.94 (m, 1Η, Ar²-8-H), 8.33 (m, 1Η, Ar²-5-H), 9.32 (s, 1Η, Ar²-3- H); ¹³C NMR (75 MHz, CD₃OD) S 7.66, 23.54, 29.32, 31.67, 34.31, 39.09, 39.39, 51.22, 69.28, 69.56, 69.75, 69.91, 1 12.53, 1 15.30, 1 17.25, 1 18.18, 124.48, 128.19, 129.96, 136.58, 140.81, 143.05, 143.69, 144.47, 145.81, 148.77, 155.96, 165.62, 169.97, 177.76. MALDI: calculée pour C₅4H₇oN₁₀Oi4: 1082.51, obtenue: 1083.49 [M+H]⁺, 1099.49 [M+OH]⁺ . To a suspension of compound 11 (0.24 g, 0.15 mmol, 1 eq.) Dissolved in ethanol (10 mL) was added palladium on activated charcoal at 10% (48 mg, 0.45 mmol). 0.5 eq with benzyl). The mixture is stirred under hydrogen atmosphere at room temperature for 4 hours. Then, the solution was filtered through a plug of celite, concentrated in vacuo and purified by size exclusion chromatography (GE HealthCare, Sephadex LH20, MeOH) to give the desired compound A (46%) as a solid. yellow. ^l H NMR (300 MHz, CD ₃ OD) δ 1.34-1.65 (m, 18H, CCH ₂ CH ₂ CH ₂ NH, CCH ₂ CH ₂ CH ₂ NH and N (CH ₂ CH ₃₎ _2), 3.35 to 3.59 (m, 24Η, N (CH ₂ CH ₃ ) _2, G¾N (CH ₂ CH ₃ ) ₂ , CCH ₂ CH ₂ G¾NH and OG¾G¾), 3.91 (m, 2H, CONHG¾CH ₂ N), 6.69 (dd, 3H, J); = 7.89 and 7.89 Hz, Ar H (UH), 6.92 (m, 3H, ^{Arrtc, edm} -5-H), 7.19 (m, 3Η, Ar ^-δ-H), 7.84 (m, 1Η, Ar). ² -7-H), 7.94 (m, 1Η, Ar ² -8-H), 8.33 (m, 1Η, Ar ² -5-H), 9.32 (s, 1Η, Ar ² -3-H); ¹³ C NMR (75 MHz, CD ₃ OD) S 7.66, 23.54, 29.32, 31.67, 34.31, 39.09, 39.39, 51.22, 69.28, 69.56, 69.75, 69.91, 12.53, 15.30, 17.25, 18.18, 124.48, 128.19, 129.96, 136.58, 140.81, 143.05, 143.69, 144.47, 145.81, 148.77, 155.96, 165.62, 169.97, 177.76. MALDI: calculated for C ₇ oN ₁₀ ₅ 4H Oi4: 1082.51, obtained: 1083.49 [M + H] ^+, 1099.49 [M + OH] ^+.

Exemple 5 : Radiomarquage au technétium 99m des composés comprenant un agent ule suivante : Example 5: Technetium-99m radiolabeling of compounds comprising a following agent:

en particulier les composés APAG22-1 et APAG9-1. in particular the compounds APAG22-1 and APAG9-1.

Dans un flacon stérile, 2-4 mg du composé est dissous dans 1 mL d'eau pour préparation injectable. 300μί d'une solution de chlorure stanneux préparée extemporanément (1 mg.mL-1, 1.3μζ) sont ajouté dans le flacon. 500 MBq de pertechnétate de sodium (Na99mTc04) fraîchement éluée sont ajouté dans le flacon. Le mélange est incubé pendant 20 minutes à température ambiante. Ensuite, ΙΟΟμΜ d'ascorbate de sodium sont ajouté dans le flacon de réaction. Le pH de la solution radiomarquée est ensuite ajusté à pH=7 avec du NaOH (figure 1). In a sterile vial, 2-4 mg of the compound is dissolved in 1 mL of water for injection. 300 μί of a stannous chloride solution prepared extemporaneously (1 mg.mL-1, 1.3 μζ) are added to the flask. 500 MBq of freshly eluted sodium pertechnetate (Na99mTcO4) is added to the flask. The mixture is incubated for 20 minutes at room temperature. Then, ΙΟΟμΜ of sodium ascorbate is added to the reaction flask. The pH of the radiolabelled solution is then adjusted to pH = 7 with NaOH (Figure 1).

Le contrôle de pureté du produit radiomarqué se fait par chromatographie sur papier selon le schéma présenté à la figure 2. The purity control of the radiolabeled product is carried out by chromatography on paper according to the diagram presented in FIG.

Exemple 6 : Synthèse du composé APAG-53. Example 6 Synthesis of APAG-53 Compound

Méthodes générales Pour la synthèse des produits intermédiaires et finaux, les réactions ont été effectuées sous atmosphère d'argon. Les solvants suivants ont été distillés par les agents de séchage indiqués: CH2C12 (CaH2), du THF (Na), CH3CN (CaH2) ou séchés sur 4 des tamis moléculaires. Tous les réactifs disponibles dans le commerce ont été utilisés sans purification supplémentaire. La chromatographie éclair sur colonne a été réalisée avec un gel de silice (40-63 um) selon une technique standard. La chromatographie de perméation de gel a été réalisée avec Sephadex LH20 ® (GE Healthcare) selon une technique de gravitometry. Les spectres de résonance magnétique nucléaire (1H, 13C) ont été enregistrés sur spectrométre 300 MHz. Les déplacements chimiques pour les spectres 1H et 13C sont enregistrés en parties par million et sont calibrés pour les pics solvants résiduels (CHC13: 1H 7,26 ppm, 13C 77,16 ppm, MeOH:. 1H 3,31 ppm, 13C 49.00 ppm et après l'article de Gottlieb et al, JOC, 62, 7512-7515). Les multiplicités sont indiquées par s (singulet), BS (singulet large), d (doublet), t (triplet), q (quadruplet), quint (quintuplet) et m (multiplet). Les constantes de couplage, J, sont signalés en Hertz. La masse exacte a été mesurée sur spectrométre de masse couplant une source d'ionisation laser assistée par une matrice (MALDI-TOF MS). General methods For the synthesis of the intermediate and final products, the reactions were carried out under an argon atmosphere. The following solvents were distilled off with the drying agents indicated: CH 2 Cl 2 (CaH 2), THF (Na), CH 3 CN (CaH 2) or dried over 4 molecular sieves. All commercially available reagents were used without further purification. Flash column chromatography was performed with silica gel (40-63 μm) according to a standard technique. Gel permeation chromatography was performed with Sephadex LH20® (GE Healthcare) using a gravitometry technique. The nuclear magnetic resonance spectra (1H, 13C) were recorded on a 300 MHz spectrometer. The chemical shifts for the 1H and 13C spectra are recorded in parts per million and are calibrated for residual solvent peaks (CHCl3: 1H 7.26 ppm, 13C 77.16 ppm, MeOH: 1H 3.31 ppm, 13C 49.00 ppm and after the article by Gottlieb et al, JOC, 62, 7512-7515). The multiplicities are indicated by s (singlet), BS (wide singlet), d (doublet), t (triplet), q (quadruplet), quint (quintuplet) and m (multiplet). Coupling constants, J, are reported in Hertz. The exact mass was measured on a mass spectrometer coupling a matrix-assisted laser ionization source (MALDI-TOF MS).

Les composés ont été obtenus en suivant les méthodes de l'article G.Lamanna et al, Biomaterials, 2011, 32, 8562-8573. The compounds were obtained according to the methods of G.Lamanna et al., Biomaterials, 2011, 32, 8562-8573.

\₀^°^_{0H /} ^O-^-('⁰~^OT_S \ ₀ ^ ° ^ _{0H /} ^ O - ^ - (' ⁰ ~ ^ OT _S

11 11

tBu0₂C'^('⁰^^OH tBu0₂C'^-('⁰~^OTs tBu0 ₂ C '^ (' ⁰ ^^ OH tBu0 ₂ C '^ - (' ⁰ ~ ^ OTs

12 12

Schéma 1: Synthèse des intermédiaire tosylés 12 et 13. I) pTsCl, Et₃N, CH₂C1₂, 0°C à TA Composé 12_ Scheme 1: Synthesis of Tosyl Intermediates 12 and 13. I) pTsCl, and ₃ N, CH ₂ Cl ₂ , 0 ° C at RT Compound 12

12 12

Une solution de chlorure de para- toluène (22,3 g, 105 mmol) dans le THF (35 mL) a été ajoutée goutte à goutte à une solution d'éther de méthyle tétraéthylèneglycol (20,0 g, 96 mmol) et NaOH (6,7 g, 166 mmol) dans un mélange d'THF/H20 (135 mL/45 mL) à 0 ° C. Après 1 h d'agitation à 0 ° C, on a laissé la réaction se réchauffer à température ambiante et celle-ci a été agitée pendant 20 heures additionnelles. La solution a ensuite été versée dans 200 ml de saumure et les matières volatiles ont été évaporées. Le mélange obtenu a été extrait plusieurs fois avec du dichlorométhane et les couches organiques combinées ont été lavées avec de la saumure, séchées sur MgS04, filtrées et évaporées sous pression réduite. On a purifié l'huile et par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec du dichlorométhane / méthanol (98/2). Le composé 12 est obtenu sous forme d'une huile jaune pâle avec un rendement de 96%. A solution of para-toluene chloride (22.3 g, 105 mmol) in THF (35 mL) was added dropwise to a solution of methyl ether tetraethylene glycol (20.0 g, 96 mmol) and NaOH (6.7 g, 166 mmol) in a mixture of THF / H 2 O (135 mL / 45 mL) at 0 ° C. After stirring for 1 hour at 0 ° C., the reaction was allowed to warm to room temperature. and this was stirred for an additional 20 hours. The solution was then poured into 200 ml brine and the volatiles were evaporated. The resulting mixture was extracted several times with dichloromethane and the combined organic layers were washed with brine, dried over MgSO4, filtered and evaporated under reduced pressure. The oil was purified and by column chromatography on silica gel eluting with dichloromethane / methanol (98/2). Compound 12 is obtained as a pale yellow oil with a yield of 96%.

lH NMR (300 MHz, CDC13) δ 2.39 (s, 3H, ArCH₃), 3.31 (s, 3H, OCH₃), 3.64 to 3.47 (m, 14H, OCH₂CH₂0), 4.1 1 to 4.08 (m, 2H, ArS0₂OCH₂), 7.28 (d, J = 1.5 Hz, 2H, Ar-3,5-H), 7.73 (d, J = 1.5 Hz, 2H, Ar-2,6-H); ¹³C NMR (75 MHz, CDC13) δ 21.78, 59.14, 68.80, 69.45, 70.66, 70.73, 70.86, 72.07, 128.10, 129.99, 133.19, 144.96. NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 2.39 (s, 3H, ArCH ₃ ), 3.31 (s, 3H, OCH ₃ ), 3.64 to 3.47 (m, 14H, OCH ₂ CH ₂ O), 4.1 to 4.08 (m , 2H, ArSO ₂ OCH ₂ ), 7.28 (d, J = 1.5 Hz, 2H, Ar-3.5-H), 7.73 (d, J = 1.5 Hz, 2H, Ar-2,6-H); ¹³ C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 21.78, 59.14, 68.80, 69.45, 70.66, 70.73, 70.86, 72.07, 128.10, 129.99, 133.19, 144.96.

Composé 13_ Compound 13_

A une solution d'hydroxy-ester dPEG™ 8-tert-butyle (1,00 g, 2,0 mmol) dans 20 ml de CH2C12 à 0 ° C sont ajoutés successivement 840 mL (6,0 mmol, 3,0 éq.) de NEt3 et 570 mg (3,0 mmol, 1,5 éq.) de chlorure de paratoluènesulfonyle. Après 40 h d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est dilué avec 70 ml de CH2C12. Les phases organiques sont réunies, lavées avec de la saumure, séchées sur MgS04, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le produit brut est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (acétate d'éthyle / méthanol 95/5-90/10 d'éthyle) pour obtenir 13 sous forme d'huile incolore avec un rendement de 70%. To a solution of dPEG ™ 8-tert-butyl hydroxy ester (1.00 g, 2.0 mmol) in 20 ml of CH 2 Cl 2 at 0 ° C., 840 ml (6.0 mmol, 3.0 eq. .) NEt3 and 570 mg (3.0 mmol, 1.5 eq) of para-toluenesulfonyl chloride. After stirring for 40 h at room temperature, the reaction mixture is diluted with 70 ml of CH 2 Cl 2. The organic phases are combined, washed with brine, dried over MgSO 4, filtered and concentrated under reduced pressure. The crude product is purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / methanol 95: 5-90: 10 ethyl) to give 13 as a colorless oil with a yield of 70%.

lH NMR (300 MHz, CDC1₃): δ (ppm) 1.44 (s, 9H), 2.45 (s, 3H), 2.50 (t, 2H, ₃J= 6.6 Hz), 3.58-3.73 (m, 32H), 4.16 (t, 2H, ₃J= 4.9 Hz), 7.34 (2H, AA' part of an AA'BB' System), 7.81 (2H, BB' part of an AA'BB' System). ¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃): δ (ppm) 21.14, 27.65, 35.84, 66.40, 68.15, 69.00, 70.08, 79.78, 127.46, 129.47, 132.74, 144.32, 170.20. MALDI: calculée pour C10H20LÏO5: 227.15, obtenue: 227.08; calculée pour C26H44LÏ012S: 587.27, obtenue: 587.13. Amino-metronidazole M = 171.16 g/mol NMR (300 MHz, CDCl ₃ ): δ (ppm) 1.44 (s, 9H), 2.45 (s, 3H), 2.50 (t, 2H, ₃ J = 6.6 Hz), 3.58-3.73 (m, 32H), 4.16 (t, 2H, ₃ J = 4.9 Hz), 7.34 (2H, AA 'part of an AA'BB' System), 7.81 (2H, BB 'part of an AA'BB' System). ¹³ C NMR (75 MHz, CDC1 _3): δ (ppm) 21.14, 27.65, 35.84, 66.40, 68.15, 69.00, 70.08, 79.78, 127.46, 129.47, 132.74, 144.32, 170.20. MALDI: calcd for C10H20IBO5: 227.15, obtained: 227.08; calcd for C26H44L10S5: 587.27, obtained: 587.13. Amino metronidazole M = 171.16 g / mol

Schéma 2 : Voie synthétique pour l'obtention d'amino-métronidazole Scheme 2: Synthetic route for obtaining amino-metronidazole

Le dérivé métronidazole (amino-métronidazole) a été obtenu en suivant les méthodes de l'artic 225-239. The metronidazole derivative (amino-metronidazole) was obtained following the methods of artic 225-239.

Schéma 3: Voie synthétique pour APAG-53 Figure 3: Synthetic route for APAG-53

Composé 1Â Compound 1

14 14

Une solution de gallate de méthyle (20,0 g, 109 mmol), BnBr (14,2 mL, 1 19 mmol), KHC03 (32,4 g, 324 mmol) et Kl (0, 1 g, 0,60 mmol) dans du DMF (100 ml), est agitée pendant 4 jours à température ambiante. Le mélange réactionnel est versé dans 1 L d'eau et de l'acide sulfurique est ajouté, jusqu'à obtention d'un pH neutre. La couche aqueuse est ensuite extraite 3 fois avec 150 ml de CH2C12. Les phases organiques combinées sont réunies, lavées trois fois avec 50 mL de saumure, séchées sur MgS04, filtrées et les volatiles sont évaporés. Le solvant est éliminé par évaporation et le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec CH2C12/MeOH (98/2) pour donner une huile jaune. Le matériau brut est évaporé plusieurs fois avec du dichlorométhane. Le résidu obtenu est filtré et lavé avec de l'éther de pétrole pour fournir 14 sous forme de solide blanc avec 70% de rendement. A solution of methyl gallate (20.0 g, 109 mmol), BnBr (14.2 mL, 19 mmol), KHCO 3 (32.4 g, 324 mmol) and KI (0.1 g, 0.60 mmol) ) in DMF (100 ml) is stirred for 4 days at room temperature. The reaction mixture is poured into 1 L of water and sulfuric acid is added until a neutral pH is obtained. The aqueous layer is then extracted 3 times with 150 ml of CH 2 Cl 2. The combined organic phases are combined, washed three times with 50 mL of brine, dried over MgSO4, filtered and the volatiles are evaporated. The solvent is removed by evaporation and the residue is purified by column chromatography on silica gel eluting with CH 2 Cl 2 / MeOH (98/2) to give a yellow oil. The crude material is evaporated several times with dichloromethane. The resulting residue is filtered and washed with petroleum ether to provide 14 as a white solid with 70% yield.

¾ NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 3.83 (s, 3H, COOCH), 5.18 (s, 2H, Ar²OCH₂), 7.13 (s, 2Η, Ar^l-2,6-H), 7.31 (m, 3Η, Ar²-3,4,5-H), 7.52 (d, J= 7.5 Hz, 2H, Ar²-2,6-H); ¹³C NMR (75 MHz, CD₃OD) S 51.2, 73.8, 108.8, 125.0, 127.8, 128.0, 128.5, 137.2, 138.2, 150.5, 167.1. ¾ NMR (300 MHz, CD ₃ OD) δ 3.83 (s, 3H, COOCH), 5.18 (s, 2H, Ar ² OCH ₂ ), 7.13 (s, 2Η, Ar ¹ -2.6-H), 7.31 ( m, 3Η, Ar ² -3.4.5-H), 7.52 (d, J = 7.5 Hz, 2H, Ar ² -2.6-H); ¹³ C NMR (75 MHz, CD ₃ OD) S 51.2, 73.8, 108.8, 125.0, 127.8, 128.0, 128.5, 137.2, 138.2, 150.5, 167.1.

Composé 4J_ Compound 4J_

41 41

A une solution de dérivé de diphénol 14 (0,3 g, 1,08 mmol), le composé tosylé 13 (1,5 g, 2,4 mmol, 2,2 éq.), K2C03 (0,9 g, 6,6 mmol, 6,0 éq.) et Kl (17 mg, 0, 1 1 mmol, 0,1 éq.) dans l'acétone (30 mL) a été agité pendant une nuit à 65 ⁰ C. Le mélange réactionnel a été filtré sur célite et le solvant a été évaporé. Le produit brut obtenu a été dilué dans du dichlorométhane (50 ml) et lavé deux fois avec une solution aqueuse saturée de NaHC03 et avec de la saumure. Après séchage sur MgS04, filtration et évaporation du solvant, le produit brut a été purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (dichlorométhane / méthanol 98/2-97/3) pour donner 41 sous forme d'huile incolore avec un rendement de 63%. To a solution of diphenol derivative 14 (0.3 g, 1.08 mmol), the tosylated compound 13 (1.5 g, 2.4 mmol, 2.2 eq.), K 2 CO 3 (0.9 g, 6 mmol, 6.0 equiv) and KI (17 mg, 0.11 mmol, 0.1 eq) in acetone (30 mL) was stirred overnight at 65 ^° C. The reaction mixture was filtered through celite and the solvent was evaporated. The crude product obtained was diluted in dichloromethane (50 ml) and washed twice with a saturated aqueous solution of NaHCO 3 and with brine. After drying over MgSO4, filtration and evaporation of the solvent, the crude product was purified by column chromatography on silica gel (dichloromethane / methanol 98 / 2-97 / 3) to give 41 as a colorless oil with a yield of 63%.

lU NMR (300 MHz, CDC1₃) S 1.42 (s, 18H, CH₂COOC(CH₃)₃), 2.51 (t, J = 6.5 Hz, 4H, CH₂COOC(CH₃)₃), 3.55 to 3.72 (m, 60H, OCH₂CH₂0), 3.86 (t, J = 5.0 Hz, 4H, OCH₂CH₂0), 3.89 (s, 3H, COOCH₃), 4.17 (t, J = 4.8 Hz, 4H, ArOCH₂CH₂), 5.08 (s, 2H, ArOCH₂-Benzyl), 7.27 to 7.35 (m, 5Η, Ar^Benzyl-3,4,5-H and Ar-2,6-H), 7.49 (d, J= 7.7 Hz, 2H, Ar^Benzyl-2,6-H) ; ¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃) δ 28.0, 36.2, 52.1 , 66.8, 68.6, 69.5, 70.3, 70.45, 70.5, 70.55, 70.8, 74.8, 80.4, 108.4, 125.1 , 127.8, 128.1 , 128.35, 137.7, 141.9, 152.25, 166.5, 170.9. NMR (300 MHz, CDCl ₃ ) S 1.42 (s, 18H, CH ₂ COOC (CH ₃ ) ₃ ), 2.51 (t, J = 6.5 Hz, 4H, CH ₂ COOC (CH ₃ ) ₃ ), 3.55 to 3.72 (m, 60H, OCH ₂ CH ₂ O), 3.86 (t, J = 5.0 Hz, 4H, OCH ₂ CH ₂ O), 3.89 (s, 3H, COOCH ₃ ), 4.17 (t, J = 4.8 Hz, 4H). , ArOCH ₂ CH ₂ ), 5.08 (s, 2H, ArOCH ₂ -Benzyl), 7.27 to 7.35 (m, 5Η, Ar ^Benzyl- 3,4,5-H and Ar-2,6-H), 7.49 (d J = 7.7 Hz, 2H, Ar ^Benzyl -2,6-H); ¹³ C NMR (75 MHz, CDC1 ₃ ) δ 28.0, 36.2, 52.1, 66.8, 68.6, 69.5, 70.3, 70.45, 70.5, 70.55, 70.8, 74.8, 80.4, 108.4, 125.1, 127.8, 128.1, 128.35, 137.7, 141.9 , 152.25, 166.5, 170.9.

Composé 42_ Compound 42_

42 42

A une solution du composé benzyle 41 (0,85 g, 0,7 mmol) dissous dans de l'éthanol absolu (15 ml), a été ajouté du palladium activé sur charbon à 10% (2 éq.). Le mélange a été agité sous atmosphère d'hydrogène à température ambiante pendant 16 h. Le produit a été filtré à travers un bouchon de célite et le solvant a été évaporé sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (dichlorométhane / méthanol 98/2-95/5) pour donner 42 sous forme d'huile incolore avec un rendement de 98%. To a solution of the benzyl compound 41 (0.85 g, 0.7 mmol) dissolved in absolute ethanol (15 ml) was added 10% activated palladium on carbon (2 eq.). The mixture was stirred under hydrogen atmosphere at room temperature for 16 h. The product was filtered through a plug of celite and the solvent was evaporated under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography on silica gel (dichloromethane / methanol 98 / 2-95 / 5) to give 42 as a colorless oil in 98% yield.

¾ NMR (300 MHz, CDC1₃) 5 1.41 (s, 18H, CH₂COOC(CH₃)₃), 2.49 (t, J = 6.6 Hz, 4H, CH₂COOC(CH₃)₃), 3.55 to 3.70 (m, 60H, OCH₂CH₂0), 3.85 to 3.90 (m, 7H, OCH₂CH₂0 and COOCH₃), 4.21 (t, J = 5.2 Hz, 4H, ArOCH₂CH₂), 7.34 (s, 2H, Ar-2,6-H) ; ¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃) S 28.0, 36.2, 52.0, 66.9, 69.4, 70.35, 70.5, 70.55, 70.7, 80.5, 1 10.4, 120.4, 142.1 , 146.2, 166.7, 170.9. Composé 43_ ¾ NMR (300 MHz, CDCl ₃ ) 1.41 (s, 18H, CH ₂ COOC (CH ₃ ) ₃ ), 2.49 (t, J = 6.6 Hz, 4H, CH ₂ COOC (CH ₃ ) ₃ ), 3.55 to 3.70 (m, 60H, OCH ₂ CH ₂ O), 3.85 to 3.90 (m, 7H, OCH ₂ CH ₂ 0 and COOCH ₃ ), 4.21 (t, J = 5.2 Hz, 4H, ArOCH ₂ CH ₂ ), 7.34 (s). , 2H, Ar-2,6-H); ¹³ C NMR (75 MHz, CDCI ₃ ) S 28.0, 36.2, 52.0, 66.9, 69.4, 70.35, 70.5, 70.55, 70.7, 80.5, 1 10.4, 120.4, 142.1, 146.2, 166.7, 170.9. Compound 43_

Pour une solution équimolaire de dérivé phénolique (42) (0,75 g, 0,66 mmol) et de dérivé tosylé 12 (0,27 g, 0,66 mmol) dans 10 ml d'acétone, on a ajouté du K2C03 (0,27 g, 2 mmol, 3 éq.). Le mélange réactionnel a été agité à 60 ° C pendant la nuit. Après filtration sur célite, le solvant a été évaporé et le résidu a été dilué dans du dichlorométhane (50 mL). La couche organique a été lavée deux fois avec une solution saturée de NaHC03, puis avec de la saumure, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (dichlorométhane / méthanol 98/2-95/5) pour donner 43 sous forme d'huile jaune pâle avec 75% de rendement. For an equimolar solution of phenol derivative (42) (0.75 g, 0.66 mmol) and tosyl derivative 12 (0.27 g, 0.66 mmol) in 10 ml of acetone, K 2 CO 3 ( 0.27 g, 2 mmol, 3 eq.). The reaction mixture was stirred at 60 ° C overnight. After filtration on celite, the solvent was evaporated and the residue was diluted in dichloromethane (50 mL). The organic layer was washed twice with saturated NaHCO3 solution, then with brine, filtered and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography on silica gel (dichloromethane / methanol 98 / 2-95 / 5) to give 43 as a pale yellow oil with 75% yield.

¾ NMR (300 MHz, CDC1₃) S 1.42 (s, 18H, CH₂COOC(CH₃)₃), 2.49 (t, J = 6.5 Hz, 4H, CH₂COOC(CH₃)₃), 3.36 (s, 3H, OCH₂CH₂OCH₃), 3.50-3.54 (m, 2Η, OCH₂CH₂0), 3.60 to 3.70 (m, 70H, OCH₂CH₂0), 3.78 (t, J = 4.8 Hz, 2H, OCH₂CH₂0), 3.83 to 3.88 (m, 7H, OCH₂CH₂0 and COOCH₃), 4.15 to 4.23 (m, 6Η, ArOCH₂CH₂), 7.28 (s, 2H, Ar-2,6-H) ; ¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃) δ 28.1, 36.2, 52.1, 59.0, 66.9, 68.8, 69.4, 70.35, 70.5, 70.55, 70.65, 70.8, 71.9, 72.4, 80.4, 109.0, 125.0, 142.5, 152.1, 166.6, 170.9. MALDI: calculée pour C6₃Hn₄Na0₂9: 1357.74, obtenue: 1357.80, calculée pour C₆₃H₁₁₄K0₂₉: 1373.74, obtenue: 1373.78. ¾ NMR (300 MHz, CDCl ₃ ) S 1.42 (s, 18H, CH ₂ COOC (CH ₃ ) ₃ ), 2.49 (t, J = 6.5 Hz, 4H, CH ₂ COOC (CH ₃ ) ₃ ), 3.36 (s). , 3H, OCH ₂ CH ₂ OCH ₃ ), 3.50-3.54 (m, 2Η, OCH ₂ CH ₂ O), 3.60 to 3.70 (m, 70H, OCH ₂ CH ₂ O), 3.78 (t, J = 4.8 Hz, 2H, OCH ₂ CH ₂ O), 3.83 to 3.88 (m, 7H, OCH ₂ CH ₂ 0 and COOCH ₃ ), 4.15 to 4.23 (m, 6Η, ArOCH ₂ CH ₂ ), 7.28 (s, 2H, Ar-2). , 6-H); ¹³ C NMR (75 MHz, CDCI ₃ ) δ 28.1, 36.2, 52.1, 59.0, 66.9, 68.8, 69.4, 70.35, 70.5, 70.55, 70.65, 70.8, 71.9, 72.4, 80.4, 109.0, 125.0, 142.5, 152.1, 166.6 , 170.9. MALDI: Calculated for C6 Hn ₃ Na0 ₂ ₄ 9: 1357.74, obtained: 1357.80, calculated for C ₆₃ H ₂₉ ₁₁₄ K0: 1373.74, obtained: 1373.78.

Composé 4 Compound 4

A une solution de composé 43 (0, 16 g, 0, 12 mmol) dans 4 ml de CH2C12 à 0 ° C a été ajouté goutte à goutte 2 ml (grand excès) d'acide trifluoroacétique. Le mélange réactionnel a été agité lh à température ambiante sous argon, puis les substances volatiles sont évaporées à sec. Le produit brut sous forme d'acide a été obtenu sous la forme d'une huile incolore et utilisé sans autre purification. A une solution de dérivé d'acide carboxylique (0, 14 g, 0, 1 1 mmol, 1 éq) dans 5 mL de dichlorométhane distillé, a été ajoutée sous argon, le réactif de couplage BOP (0, 13 g, 0,3 mmol, 2,6 éq. par acide). Après 30 min, on a ajouté amino-métronidazole (0, 12 g, 0,25 mmol, 2,2 éq.) et de N,N-diisopropyléthylamine (180 pl, 1 mmol, 4 éq. Par aminé). Le mélange réactionnel a été agité 6h à température ambiante. 50 ml de dichlorométhane a été ajouté et la couche organique a été lavée avec une solution d'hydroxyde de sodium IN (3 x 20 ml) et de la saumure (3 x 20 mL), séché sur MgS04, filtré et concentré sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie sur colonne LH (dichlorométhane) pour donner 44 comme une huile brun pâle avec 75% de rendement. To a solution of compound 43 (0.16 g, 0.12 mmol) in 4 ml of CH 2 Cl 2 at 0 was added dropwise 2 ml (large excess) of trifluoroacetic acid. The reaction mixture was stirred at room temperature under argon for one hour, and the volatiles were evaporated to dryness. The crude product in acid form was obtained as a colorless oil and used without further purification. To a solution of carboxylic acid derivative (0.14 g, 0.1 mmol, 1 eq) in 5 mL of distilled dichloromethane was added under argon, the BOP coupling reagent (0.13 g, 0, 3 mmol, 2.6 eq per acid). After 30 min, amino metronidazole (0.12 g, 0.25 mmol, 2.2 eq) and N, N-diisopropylethylamine (180 μl, 1 mmol, 4 eq per amine) were added. The reaction mixture was stirred for 6h at room temperature. 50 ml of dichloromethane was added and the organic layer was washed with 1 N sodium hydroxide solution (3 x 20 ml) and brine (3 x 20 ml), dried over MgSO 4, filtered and concentrated under reduced pressure . The crude product was purified by LH column chromatography (dichloromethane) to give a pale brown oil with 75% yield.

lU NMR (300 MHz, CDC1₃) S 2.44 (t, J = 5.5 Hz, 4H, G¾CONH), 2.53 (s, 6H, CH₃), 3.32 (s, 3Η, OCH₂CH₂OCH₃), 3.60 to 3.72 (m, 76Η, OCH₂CH₂0 and NHC¾CH₂N), 3.78 (t, J = 4.9 Hz, 2H, OCH₂CH₂0), 3.83 to 3.89 (m, 7H, OCH₂CH₂0 and COOCH₃), 4.15 to 4.21 (m, 6Η, ArOCH₂CH₂), 4.46 (t, J = 6.3 Hz, 4H, NHCH₂G¾N), 7.18 (m, 2H, NHCH₂CH₂N), 7.28 (s, 2H, Ar-2,6-H), 7.96 (s, 2H, Ar^Nitro-H) ; ¹³C NMR (75 MHz, CDCI₃) S 14.1 , 36.4, 39.0, 45.2, 52.1 , 59.0, 66.8, 68.8, 69.5, 70.1 (J = 6.6 Hz), 70.35, 70.45, 70.5, 70.55, 70.6, 70.75, 71.9, 72.3, 108.9, 125.0, 132.7, 142.5, 152.1 , 166.5, 172.8. MALDI: calculée pour C₆₇H₁₁₇N₈0₂7 : 1469.66, obtenue: 1469.90, calculée pour C₆₇H₁₁₅N₈0₂₉: 1498.66, obtenue: 1498.89, calculée pour C₆₇H₁₁₃NaN₈03i : 1549.66, obtenue: 1549.87. Composé 45_ NMR (300 MHz, CDCl ₃ ) 2.44 (t, J = 5.5 Hz, 4H, G¾CONH), 2.53 (s, 6H, CH ₃ ), 3.32 (s, 3Η, OCH ₂ CH ₂ OCH ₃ ), 3.60 to 3.72 (m, 76Η, OCH ₂ CH ₂ O and NHC¾CH ₂ N), 3.78 (t, J = 4.9 Hz, 2H, OCH ₂ CH ₂ O), 3.83 to 3.89 (m, 7H, OCH ₂ CH ₂ 0 and COOCH ₃ ), 4.15 to 4.21 (m, 6Η, ArOCH ₂ CH ₂ ), 4.46 (t, J = 6.3 Hz, 4H, NHCH ₂ G¾N), 7.18 (m, 2H, NHCH ₂ CH ₂ N), 7.28 (s, 2H, Ar-2,6-H), 7.96 (s, 2H, Ar ^Nitro- H); ¹³ C NMR (75 MHz, CDCI ₃ ) S 14.1, 36.4, 39.0, 45.2, 52.1, 59.0, 66.8, 68.8, 69.5, 70.1 (J = 6.6 Hz), 70.35, 70.45, 70.5, 70.55, 70.6, 70.75, 71.9 , 72.3, 108.9, 125.0, 132.7, 142.5, 152.1, 166.5, 172.8. MALDI: calcd for C ₆₇ H ₁₁₇ N ₈ O ₂ 7: 1469.66, obtained: 1469.90, calculated for C ₆₇ H ₁₁₅ N ₈ O ₂₉ : 1498.66, obtained: 1498.89, calculated for C ₆₇ H ₁₁₃ NaN ₈ O 15: 1549.66, obtained : 1549.87. Compound 45_

A une solution du composé 44 (0,14 g, 0,09 mmol) dans un mélange méthanol / eau 3/1 (4 ml) a été ajouté de l'hydroxyde de sodium (18 mg, 0,45 mmol, 5 éq.). Le mélange réactionnel a été agité 2h à 85 ° C et arrêté. Le mélange a été évaporé à sec et on a ajouté 30 ml de dichlorométhane. La phase organique a été séchée sur MgS04, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le produit brut sous forme d'acide a été obtenu sous la forme d'une mousse rouge et utilisé sans autre purification. A une solution de dérivé d'acide carboxylique (0,1 g, 0,07 mmol, 1 éq) dans 7 ml de dichlorométhane distillé, a été ajouté sous argon, le réactif de couplage BOP (38 mg, 0,09 mmol, 1,3 éq. par acide). Après 30 min, on a ajouté 1,3 mono-NHBoc-propyl-amine (14 mg, 0,08 mmol, 1,2 éq.) et de N, N-diisopropyléthylamine (30 ul, 0,16 mmol, 2 éq. Par aminé). Le mélange réactionnel a été agité 6h à température ambiante. 40 ml de dichlorométhane a été ajouté et la couche organique a été lavée avec une solution d'hydroxyde de sodium IN (3 x 20 mL), de la saumure (3 x 20 ml) et d'eau (20 mL), séchée sur MgS04, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie sur colonne LH (dichlorométhane) pour donner 45 sous forme d'une huile brun pâle avec 64% de rendement. To a solution of compound 44 (0.14 g, 0.09 mmol) in methanol / water 3/1 (4 ml) was added sodium hydroxide (18 mg, 0.45 mmol, 5 eq. .). The reaction mixture was stirred for 2h at 85 ° C and stopped. The mixture was evaporated to dryness and 30 ml of dichloromethane was added. The organic phase was dried over MgSO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The crude product in acid form was obtained as a red foam and used without further purification. To a solution of carboxylic acid derivative (0.1 g, 0.07 mmol, 1 eq) in 7 ml of distilled dichloromethane was added under argon, the BOP coupling reagent (38 mg, 0.09 mmol, 1.3 eq acid). After 30 min, 1.3 mono-NHBoc-propyl-amine (14 mg, 0.08 mmol, 1.2 eq) and N, N-diisopropylethylamine (30 μl, 0.16 mmol, 2 eq) were added. By amine). The reaction mixture was stirred for 6h at room temperature. 40 ml of dichloromethane was added and the organic layer was washed with 1 N sodium hydroxide solution (3 x 20 ml), brine (3 x 20 ml) and water (20 ml), dried over MgSO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by LH column chromatography (dichloromethane) to give 45 as a pale brown oil with 64% yield.

lH NMR (300 MHz, CDC1₃) S 1.41 (s, 9H, NHCOOC(CH₃)₃), 1.67 (m, J = 5.1 Hz, 2H, NHCH₂CH₂CH₂NH), 2.39 (t, J= 5.6 Hz, 4H, G¾CONH), 2.49 (s, 6H, CH₃), 3.18 (m, 2Η, NHCH₂CH₂CH₂NH), 3.32 (s, 3H, OCH₂CH₂OCH₃), 3.41 (m, 2Η, NHCH₂CH₂CH₂NH), 3.60 to 3.72 (m, 76H, OCH₂CH₂0 and NHG¾CH₂N), 3.78 (t, J = 4.9 Hz, 2H, OCH₂CH₂0), 3.82 (t, J = 4.7 Hz, 4H, OCH₂CH₂0), 4.12 to 4.20 (m, 6H, ArOCH₂CH₂), 4.42 (t, J= 6.3 Hz, 4H, NHCH₂G¾N), 5.12 (t, J= 5.1 Hz, 1H, NHCH₂CH₂CH₂NH), 7.12 to 7.18 (m, 4H, Ar-2,6-H and NHCH₂CH₂N), 7.51 (m, 1H, NHCH₂CH₂CH₂NH), 7.91 (s, 2H, Ar -H) ; ^1JC NMR (75 MHz, CDC1₃) δ 14.1 , 28.2, 36.4, 39.1 , 45.1 , 59.0, 66.8, 68.8, 69.65, 70.1 (J = 5.0 Hz), 70.35, 70.45, 70.5, 70.55, 70.6, 70.7, 71.9, 72.2, 79.2, 106.8, 129.7, 133.2, 152.2, 166.6, 172.8. MALDI: calculée pour 0,₉Η₁₁₉Ν₁₀θ₃ο: 1569.86, obtenue: 1569.97, calculée pour C74H131N8O28: 1610.86, obtenue: 161 1.06, calculée pour C₇₄H₁₂₉N₈03o: 1640.86, obtenue: 1641.05, calculée pour 1691.86, obtenue: 1692.0. 1H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ) S 1.41 (s, 9H, NHCOOC (CH ₃ ) ₃ ), 1.67 (m, J = 5.1 Hz, 2H, NHCH ₂ CH ₂ CH ₂ NH), 2.39 (t, J = 5.6 Hz, 4H, G¾CONH), 2.49 (s, 6H, CH ₃ ), 3.18 (m, 2Η, NHCH ₂ CH ₂ CH ₂ NH), 3.32 (s, 3H, OCH ₂ CH ₂ OCH ₃ ), 3.41 (m. , 2Η, NHCH ₂ CH ₂ CH ₂ NH), 3.60 to 3.72 (m, 76H, OCH ₂ CH ₂ O and NHG¾CH ₂ N), 3.78 (t, J = 4.9 Hz, 2H, OCH ₂ CH ₂ O), 3.82 (t, J = 4.7 Hz, 4H, OCH ₂ CH ₂ O), 4.12 to 4.20 (m, 6H, ArOCH ₂ CH ₂ ), 4.42 (t, J = 6.3 Hz, 4H, NHCH ₂ G¾N), 5.12 (t , J = 5.1 Hz, 1H, NHCH ₂ CH ₂ CH ₂ NH), 7.12 to 7.18 (m, 4H, Ar-2,6-H and NHCH ₂ CH ₂ N), 7.51 (m, 1H, NHCH ₂ CH ₂ CH ₂ NH), 7.91 (s, 2H, Ar-H); ^1J C NMR (75 MHz, CDCI ₃ ) δ 14.1, 28.2, 36.4, 39.1, 45.1, 59.0, 66.8, 68.8, 69.65, 70.1 (J = 5.0 Hz), 70.35, 70.45, 70.5, 70.55, 70.6, 70.7, 71.9 , 72.2, 79.2, 106.8, 129.7, 133.2, 152.2, 166.6, 172.8. MALDI: calcd for 0, ₉ Η ₁₁₉ Ν ₁₀ θ ₃ O: 1569.86, obtained: 1569.97, calcd for C74H131N8O28: 1610.86, obtained: 161 1.06, calculated for C ₇₄ H ₁₂₉ N ₈ O 03: 1640.86, obtained: 1641.05, calculated for 1691.86, obtained: 1692.0.

Composé APAG-53 APAG-53 compound

A une solution du composé 45 (70 mg, 0,04 mmol) dans 4 ml de CH2C12 à 0 ° C a été ajouté goutte à goutte d'acide trifluoroacétique (1 10 pl, 1 ,26 mmol, 30 éq.). Le mélange réactionnel a été agité pendant une nuit à température ambiante sous argon, puis les substances volatiles sont évaporées à sec. Le produit brut sous forme d'acide a été obtenu sous la forme d'une huile brune et utilisé sans autre purification. A une solution de dérivé d'amine (0,08 g, 0,04 mmol, 1 éq) dans un mélange de dichlorométhane / tétrahydrofurane (3/5), a été ajouté sous argon, de la triéthylamine (30 μί, 0,23 mmol, 6 éq.). Après 30 min, on a ajouté l'isothiocyanate de la fluorescéine FITC (26 mg, 0,04 mmol, 1 , 1 éq.). Le mélange réactionnel a été agité 3h à température ambiante et les volatiles ont été évaporés à sec. Le produit brut a été purifié par chromatographie sur colonne LH (une fois avec du méthanol et un autre avec du dichlorométhane) pour donner APAG-53 sous forme d' une mousse orange avec 49% des rendements. ^lH NMR (300 MHz, MeOD) δ 1.98 (m, 2H, NHCH₂CH₂CH₂NH), 2.41 (t, J = 5.8 Hz, 4H, G¾CONH), 2.53 (s, 6H, CH₃), 3.38 to 3.42 (m, 5Η, NHCH₂CH₂CH₂NH and OCH₂CH₂OCH₃), 3.50 (m, 2Η, NHCH₂CH₂CH₂NH), 3.58 to 3.85 (m, 78H, OCH₂CH₂0 and NHCH₂CH₂N), 3.88 (t, J = 4.8 Hz, 4H, OCH₂CH₂0), 4.20 to 4.26 (m, 6H, ArOCH₂CH₂), 4.51 (t, J = 6.0 Hz, 4H, NHCH₂G¾N), 6.52 (dd, J = 2.3 and 8.7 Hz, 2H, Ar^FITC-H), 6.72 (d, J = 2.3 Hz, 2H, Ar^FITC-H), 6.79 (d, J = 8.7 Hz, 2H, Ar^FITC-H), 7.23 (s, 4H, Ar-2,6-H), 7.28 (d, J = 8.3 Hz, 1H, Ar^FITC-H), 7.79 (m, 1Η, Ar^FITC-H), 7.98 (s, 2Η, Ar^Nitro-H), 8.18 (m, 1Η, Ar^FITC-H) ; ¹³C NMR (75 MHz, MeOD) δ 28.2, 35.5, 37.9, 44.9, 57.2, 66.0, 68.1 , 68.9, 70.1 , 70.35, 70.45, 70.5, 70.55, 70.6, 70.7, 71.0, 71.8, 79.2, 101.8, 105.9, 109.6, 1 1 1.95, 1 18.8, 124.0, 128.5, 131.2, 137.2, 140.1 , 150.6, 151.8, 152.1 , 159.3, 167.1 , 169.0, 172.6, 180.4. MALDI: calculée pour C₉iH₁3₅N₁₁S0₃₂: 1927.15, obtenue: 1927.0. To a solution of compound 45 (70 mg, 0.04 mmol) in 4 ml of CH 2 Cl 2 at 0 was added dropwise trifluoroacetic acid (1 μl, 1.26 mmol, 30 eq). The reaction mixture was stirred overnight at room temperature under argon, and the volatiles were evaporated to dryness. The crude product in acid form was obtained as a brown oil and used without further purification. To a solution of amine derivative (0.08 g, 0.04 mmol, 1 eq) in a mixture of dichloromethane / tetrahydrofuran (3/5) was added under argon, triethylamine (30 μί, 0, 23 mmol, 6 eq.). After 30 min, fluorescein isothiocyanate FITC (26 mg, 0.04 mmol, 1.1 eq) was added. The reaction mixture was stirred for 3h at room temperature and the volatiles were evaporated to dryness. The crude product was purified by LH column chromatography (once with methanol and another with dichloromethane) to give APAG-53 as an orange foam with 49% yields. ¹ H NMR (300 MHz, MeOD) δ 1.98 (m, 2H, NHCH ₂ CH ₂ CH ₂ NH), 2.41 (t, J = 5.8 Hz, 4H, G¾CONH), 2.53 (s, 6H, CH ₃ ), 3.38 to 3.42 (m, 5Η, NHCH ₂ CH ₂ CH ₂ NH and OCH ₂ CH ₂ OCH ₃ ), 3.50 (m, 2Η, NHCH ₂ CH ₂ CH ₂ NH), 3.58 to 3.85 (m, 78H, OCH ₂ CH ₂₎ 0 and NHCH ₂ CH ₂ N), 3.88 (t, J = 4.8 Hz, 4H, OCH ₂ CH ₂ O), 4.20 to 4.26 (m, 6H, ArOCH ₂ CH ₂ ), 4.51 (t, J = 6.0 Hz, 4H, NHCH ₂ G¾N), 6.52 (dd, J = 2.3 and 8.7 Hz, 2H, Ar ^FITC -H), 6.72 (d, J = 2.3 Hz, 2H, Ar ^FITC -H), 6.79 (d, J = 8.7 Hz, 2H, Ar ^FITC- H), 7.23 (s, 4H, Ar-2,6-H), 7.28 (d, J = 8.3 Hz, 1H, Ar ^FITC- H), 7.79 (m, 1Η, Ar ^FITC). -H), 7.98 (s, 2Η, Ar ^Nitro -H), 8.18 (m, 1Η, Ar ^FITC -H); ¹³ C NMR (75 MHz, MeOD) δ 28.2, 35.5, 37.9, 44.9, 57.2, 66.0, 68.1, 68.9, 70.1, 70.35, 70.45, 70.5, 70.55, 70.6, 70.7, 71.0, 71.8, 79.2, 101.8, 105.9, 109.6, 1 1 1.95, 1 18.8, 124.0, 128.5, 131.2, 137.2, 140.1, 150.6, 151.8, 152.1, 159.3, 167.1, 169.0, 172.6, 180.4. MALDI: calcd for C ₉ iH ₁ 3 ₅ ₁₁ S0 N _32: 1927.15, obtained: 1927.0.

Exemple 5 : Dérivés dinitré. Example 5: Dinitré derivatives.

Schéma 1: Synthèse de 4. a) H₂S0₄, MeOH, reflux, 4h ; b) Composé 1, DIPEA, DMF, T.A., 16h ; c) NaOH, MeOH/eau, reflux, 2h; f) Composé 3, BOP, DIPEA, CH₂C1₂, T.A., toute la nuit. Scheme 1: Synthesis of 4. a) H ₂ SO ₄ , MeOH, reflux, 4h; b) Compound 1, DIPEA, DMF, TA, 16h; c) NaOH, MeOH / water, reflux, 2h; f) Compound 3, BOP, DIPEA, CH ₂ C1 ₂ , TA, overnight.

Composé !_ Composed! _

1 1

A une solution de 4-chloro-3,5-dinitrobenzoïque (2,0 g, 8,13 mmol) dissous dans du méthanol (10 ml) a été ajouté de l'acide sulfurique concentré (1 ml). Le mélange a été agité pendant 4h à reflux et mis dans la glace pendant lh. Le produit brut a été filtré, lavé avec de l'éther de pétrole (3 x 20 ml) et séché sous vide pour obtenir 1 sous forme de solide blanc avec un rendement de 98%. To a solution of 4-chloro-3,5-dinitrobenzoic acid (2.0 g, 8.13 mmol) dissolved in methanol (10 ml) was added concentrated sulfuric acid (1 ml). The mixture was stirred for 4h at reflux and put in ice for 1h. The crude product was filtered, washed with petroleum ether (3 x 20 ml) and dried under vacuum to give 1 as a white solid in 98% yield.

lU NMR (300 MHz, CDC1₃) S 4.02 (s, 3H, COOCH₃), 8.61 (s, 2Η, ArH) ; ¹³C NMR (75 MHz, CDCI₃) Î5 52.5, 125.3, 132.6, 137.1, 142.1, 163.8. NMR (300 MHz, CDCl ₃ ) S 4.02 (s, 3H, COOCH ₃ ), 8.61 (s, 2Η, ArH); ¹³ C NMR (75 MHz, CISC ₃ ) 52.5, 125.3, 132.6, 137.1, 142.1, 163.8.

Composé 2 Compound 2

2 2

A une solution de mono-Nt-Boc-amido-dPEGTM3 -aminé (1,0 g, 3,12 mmol, 1,1 éq) dans 10 ml de dichlorométhane distillé, a été ajoutée sous argon, N, N-diisopropyléthylamine (0,28 ml, 1,56 mmol, 0,5 eq. par aminé). Après 30 min, on a ajouté le composé 1 (0,74 g, 2,84 mmol, 1,0 éq.). Le mélange réactionnel a été agité pendant une nuit à température ambiante. 100 ml de saumure a été ajoutée et la phase aqueuse a été extraite avec de l'éther éthylique (3 x 40 ml). La couche organique a été lavée avec une solution d'acide chlorhydrique IN (2 x 40 ml) et de la saumure (2 x 40 mL), séchée sur MgS04, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (dichlorométhane / méthanol 100 à 98.5/1.5) pour donner 2 sous forme d'une huile jaune pâle avec un rendement de 92%. To a solution of mono-Nt-Boc-amido-dPEGTM3-amine (1.0 g, 3.12 mmol, 1.1 eq) in 10 ml of distilled dichloromethane was added under argon, N, N-diisopropylethylamine ( 0.28 ml, 1.56 mmol, 0.5 eq per amine). After 30 min, Compound 1 (0.74 g, 2.84 mmol, 1.0 eq) was added. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature. 100 ml of brine was added and the aqueous phase was extracted with ethyl ether (3 x 40 ml). The organic layer was washed with 1N hydrochloric acid solution (2 x 40 ml) and brine (2 x 40 ml), dried over MgSO 4, filtered and dried. concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography on silica gel (dichloromethane / methanol 100 to 98.5 / 1.5) to give 2 as a pale yellow oil with a yield of 92%.

lU NMR (300 MHz, CDC1₃) S 1.42 (s, 9H, NHCOOC(CH₃)₃), 1.73 (m, J = 6.1 Hz, 2H, CH₂CH₂CH₂NHCOO), 1.94 (m, J = 6.2 Hz, 2H, ArH-NHCH₂CH₂CH₂), 3.10 to 3.18 (m, 4H, NHCH₂CH₂CH₂), 3.50 to 3.70 (m, 12H, OCH₂CH₂0 and OCH₂CH₂CH₂), 3.95 (s, 3H, COOCH3), 4.94 (m, 1Η, NHCOOC(CH₃)₃), 8.75 (s, 2H, ArH) 9.25 (m, 1H, ArH-NHCH₂) ; ¹³C NMR (75 MHz, CDC1₃) S 38.5, 46.3, 52.6, 69.6, 70.15, 70.2, 70.4, 70.5, 70.8, 78.8, 1 15.3, 133.0, 136.9, 142.0, 155.9, 163.8. NMR (300 MHz, CDCl ₃ ) 1.42 (s, 9H, NHCOOC (CH ₃ ) ₃ ), 1.73 (m, J = 6.1 Hz, 2H, CH ₂ CH ₂ CH ₂ NHCOO), 1.94 (m, J = 6.2 Hz, 2H, ArH-NHCH ₂ CH ₂ CH ₂ ), 3.10 to 3.18 (m, 4H, NHCH ₂ CH ₂ CH ₂ ), 3.50 to 3.70 (m, 12H, OCH ₂ CH ₂ O and OCH ₂ CH ₂ CH ₂ ), 3.95 (s, 3H, COOCH 3), 4.94 (m, 1Η, NHCOOC (CH ₃ ) ₃ ), 8.75 (s, 2H, ArH) 9.25 (m, 1H, ArH-NHCH ₂ ); ¹³ C NMR (75 MHz, CDCI ₃ ) S 38.5, 46.3, 52.6, 69.6, 70.15, 70.2, 70.4, 70.5, 70.8, 78.8, 15.3, 133.0, 136.9, 142.0, 155.9, 163.8.

Composé 4 Compound 4

4 4

A une solution du composé 2 (0,2 g, 0,36 mmol) dans un mélange méthanol / eau 4/1 (5 ml) a été ajouté de l'hydroxyde de sodium (51 mg, 1,8 mmol, 5 éq.). Le mélange réactionnel a été agité 2h à 85 ⁰ C et arrêté. Le mélange a été évaporé à sec et on ajoute 30 ml de dichlorométhane. La phase organique est séchée sur MgS04, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le produit brut sous forme d'acide a été obtenu sous la forme d'une mousse orange et utilisé sans autre purification. A une solution de dérivé d'acide carboxylique (0, 12 g, 0,23 mmol, 1,0 éq) dans 5 mL de dichlorométhane distillé, a été ajouté sous argon, le réactif de couplage BOP (0,13 g, 0,29 mmol, 1,3 éq. par acide). Après 30 min, on a ajouté dérivé d'aniline 3 (WO 2009037229) (76 mg, 0,25 mmol, 1,1 éq.) Dilué dans 0,5 ml de N-N'-diméthylformamide et le N, N-diisopropyléthylamine (90 pi , 0,5 mmol, 2 éq. par aminé). Le mélange réactionnel a été agité pendant une nuit à température ambiante. 40 ml de dichlorométhane a été ajouté et la phase organique a été lavée avec une solution d'chlorhydrique IN d'acide (2 x 20 ml), de la saumure (2 x 20 ml) et de l'eau (1 x 20 mL), séchée sur MgS04, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie sur colonne de gel aluminium neutre (dichlorométhane / méthanol 99,5-0,5 à 99/1) pour donner 4 sous forme d'une huile jaune pâle avec un rendement de 62%. Le composé 4 peut être utilisé comme synthon pour former une molécule ou un groupe radiolabélisable R selon l'invention. To a solution of compound 2 (0.2 g, 0.36 mmol) in methanol / water 4/1 (5 ml) was added sodium hydroxide (51 mg, 1.8 mmol, 5 eq. .). The reaction mixture was stirred for 2 hours at 85 ^° C. and stopped. The mixture was evaporated to dryness and 30 ml of dichloromethane was added. The organic phase is dried over MgSO4, filtered and concentrated under reduced pressure. The crude product in acid form was obtained as an orange foam and used without further purification. To a solution of carboxylic acid derivative (0.12 g, 0.23 mmol, 1.0 eq) in 5 mL of distilled dichloromethane was added under argon, the BOP coupling reagent (0.13 g 29 mmol, 1.3 eq acid). After 30 min, aniline derivative 3 (WO 2009037229) (76 mg, 0.25 mmol, 1.1 eq) was added. Diluted in 0.5 ml of N, N'-dimethylformamide and N, N diisopropylethylamine (90 μl, 0.5 mmol, 2 eq per amine). The reaction mixture was stirred overnight at room temperature. 40 ml of dichloromethane was added and the organic phase was washed with 1 N hydrochloric acid solution (2 x 20 ml), brine (2 x 20 ml) and water (1 x 20 ml), dried over MgSO 4, filtered and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by column chromatography on neutral aluminum gel (dichloromethane / methanol 99.5-0.5 to 99/1) to give 4 as a pale yellow oil with a yield of 62%. Compound 4 can be used as a synthon to form a molecule or a radiolabelable group R according to the invention.

lH NMR (300 MHz, DMSO-Î¼) S 1.33 (s, 9H, NHCOOC(CH₃)₃), 1.52 (m, J = 6.6 Hz, 2H, CH₂CH₂CH₂NHCOO), 1.84 (m, J = 6.0 Hz, 2H, ArH-NHCH₂CH₂CH₂), 2.91 (q, J = 6.6 Hz, 2H, CH₂CH₂CH₂NHCOO), 3.03 (q, J = 6.0 Hz, 2H, ArH-NHG¾CH₂CH₂), 3.40 to 3.55 (m, 12H, OCH₂CH₂0 and OCH₂CH₂CH₂), 4.28 (t, J = 6.6 Hz, 2H, CH₂CH), 4.47 (d, J = 6.6 Hz, 2H, G¾CH), 6.71 (t, J = 5.2 Hz, 1H, NHCOOC(CH₃)₃), 7.30 to 7.50 (m, 6H, Ar^FmocH and Ar²H), 7.62 (d, J= 8.6 Hz, 2H, Ar²H), 7.73 (d, J= 7.4 Hz, 2H, Ar^FmocH), 7.91 (d, J = 7.4 Hz, 2H, Ar^FmocH), 8.72 (t, J = 4.8 Hz, 1H, ArH-NHCH₂), 8.88 (s, 2H, Ar^lH), 9.71 (s, 1H, Ar²H-NHCOO), 8.72 (t, J = 4.8 Hz, 1H, A^H-NH-A^H) ; ¹³C NMR (75 MHz, DMSO- ) S 30.1, 30.8, 31.7, 39.1, 47.4, 48.5, 67.4, 69.8, 70.8, 71.4, 71.45, 71.5, 71.55, 79.1, 120.4, 121.2, 121.9, 122.9, 127.0, 128.9, 129.5, 133.0, 135.2, 136.9, 138.7, 142.7, 145.7, 155.2, 157.3, 163.0. 1H NMR (300MHz, DMSO-¼) S 1.33 (s, 9H, NHCOOC (CH ₃ ) ₃ ), 1.52 (m, J = 6.6Hz, 2H, CH ₂ CH ₂ CH ₂ NHCOO), 1.84 (m, J); = 6.0 Hz, 2H, ArH-NHCH ₂ CH ₂ CH ₂ ), 2.91 (q, J = 6.6 Hz, 2H, CH ₂ CH ₂ CH ₂ NHCOO), 3.03 (q, J = 6.0 Hz, 2H, ArH-NHG¾CH ₂ CH ₂ ), 3.40 to 3.55 (m, 12H, OCH ₂ CH ₂ O and OCH ₂ CH ₂ CH ₂ ), 4.28 (t, J = 6.6 Hz, 2H, CH ₂ CH), 4.47 (d, J = 6.6 Hz, 2H, G¾CH), 6.71 (t, J = 5.2 Hz, 1H, NHCOOC (CH ₃₎ _3), 7.30 to 7.50 (m, 6H, Ar ^Fmoc H and Ar ^2H), 7.62 (d, J = 8.6 Hz, 2H, Ar ² H), 7.73 (d, J = 7.4 Hz, 2H, Ar ^Fmoc H), 7.91 (d, J = 7.4 Hz, 2H, Ar ^Fmoc H), 8.72 (t, J = 4.8 Hz, 1H, Ar-NHCH _2), 8.88 (s, 2H, Ar ^l H), 9.71 (s, 1H, Ar ^2H-NHCOO), 8.72 (t, J = 4.8 Hz, 1H, N- H-NH-A ^ H); ¹³ C NMR (75 MHz, DMSO-) S 30.1, 30.8, 31.7, 39.1, 47.4, 48.5, 67.4, 69.8, 70.8, 71.4, 71.45, 71.5, 71.55, 79.1, 120.4, 121.2, 121.9, 122.9, 127.0, 128.9 , 129.5, 133.0, 135.2, 136.9, 138.7, 142.7, 145.7, 155.2, 157.3, 163.0.

Exemple 7 : Radiomarquage à l'indium 111 des composés comprenant un agent chélatant DOTA, en particulier les composés AP070 et AP071. Example 7 Indium Radiolabeling of Compounds Comprising a DOTA Chelating Agent, in particular AP070 and AP071 Compounds

Dans un flacon stérile, 2 mg du composé est dissous dans 1 mL d'eau pour préparation injectable. 0.3 mL de tampon citrate 50 mM(pH=5.5) sont ajouté dans le flacon. Le chlorure d'indium 1 1 1 (185 à 370 MBq dans 0.5 mL) est ensuite additionné au flacon précédent. La solution est incubée pendant 1 heure à température ambiante sur un agitateur. Après incubation, la solution est purifiée sur une colonne sephadex PD- 10 (GE) préalablement conditionnée avec la solution de tampon citrate 50mM puis éluée avec ce même tampon. Les différents éluâts sont récupérés dans des tubes de 5 mL. Une chromatographie sur couche mince (ITLC-SG) est réalisée sur l'ensemble des éluâts obtenus. Les solutions ayant une pureté radiochimique supérieure à 98% sont mélangés, filtrées (0.22μηι) et sont utilisées pour les tests in vivo. In a sterile vial, 2 mg of the compound is dissolved in 1 mL of water for injection. 0.3 mL of 50 mM citrate buffer (pH = 5.5) is added to the vial. The indium chloride 11 (185 to 370 MBq in 0.5 mL) is then added to the previous bottle. The solution is incubated for 1 hour at room temperature on a stirrer. After incubation, the solution is purified on a Sephadex PD-10 (GE) column previously conditioned with the 50 mM citrate buffer solution and then eluted with this same buffer. The different eluates are recovered in 5 mL tubes. Thin layer chromatography (ITLC-SG) is carried out on all the eluates obtained. The solutions having a radiochemical purity greater than 98% are mixed, filtered (0.22μηι) and are used for in vivo tests.

Exemple 8 : Résultats 8.1 Modèle animal utilisé : Souris C57B16 porteuses de xénogreffes de mélanome murin (lignée B16FO) obtenues par injection sous-cutanée de 300 000 cellules suspendues dans 100 μΐ de millieu de culture RPMI sont injectées en sous cutané au niveau du dos. L'expérimentation est réalisée lorsque les tumeurs sont palpables, soit 10 jours environ post-25 greffe. Toutes les expérimentations (greffe tumorale, injection et imagerie) sont réalisées sous anesthésie gazeuse par isoflurane / oxygène (2,5%/2.5%). Example 8: Results 8.1 Animal model used: Mouse C57B16 carrying murine melanoma xenografts (line B16FO) obtained by subcutaneous injection of 300 000 cells suspended in 100 μΐ of RPMI culture medium are injected subcutaneously in the back. The experiment is carried out when the tumors are palpable, ie about 10 days post-transplant. All experiments (tumor graft, injection and imaging) are performed under gas anesthesia with isoflurane / oxygen (2.5% / 2.5%).

8.2. Injection des solutions radio-marquées : Injection de 50 à 100 micro-litres de la solution radio-marquée, d'une activité maximale de 20 MBQ, par injection intra-veineuse directe (veine caudale). L'activité de la seringue vide après injection + compresse est mesurée également pour calculer l'activité réelle injectée (Ac réelle injectée = Ac seringue pleine normalisée - activité (seringue vide et compresse) normalisée. La normalisation consiste à calculer l'activité théorique à un même temps choisi comme référence (par exemple le temps de l'injection). Les mesures sont faites sur un activimètre à usage médical (Medisystem©) calibré régulièrement. 8.2. Injection of radio-labeled solutions: Injection of 50 to 100 micro-liters of the radio-labeled solution, with a maximum activity of 20 MBQ, by direct intravenous injection (caudal vein). The activity of the empty syringe after injection + compress is also measured to calculate the actual injected activity (actual Ac injected = Normalized normalized syr - activity (standard empty syringe and compress) Normalization consists in calculating the theoretical activity at the same time chosen as reference (for example the time of injection) The measurements are made on a regularly calibrated medical activity meter (Medisystem ©).

8.3 Protocole d'imagerie : L'imagerie scintigraphique est réalisée à l'aide d'un micro-5 imageur SPECT-CT dédié petit animal (BIOSCAN™). Une image planaire scintigraphique est réalisée immédiatement après l'injection pour vérifier l'absence de stase intra-caudale. Dans le cas d'une stase, la souris sera sacrifiée à des temps tardifs (24 ou 48 h). Des images statiques scintigraphiques peuvent être réalisées à 2h, 4h, 24h et 48h (Imageur micro- SPECT-CT BIOSCAN©). 8.3 Imaging Protocol: Scintigraphic imaging is performed using a dedicated micro-imager SPECT-CT small animal (BIOSCAN ™). A scintigraphic planar image is made immediately after the injection to check for the absence of intra-caudal stasis. In the case of a stasis, the mouse will be sacrificed at late times (24 or 48 h). Static scintigraphic images can be taken at 2h, 4h, 24h and 48h (Micro-SPECT-CT BIOSCAN © Imager).

8.4 Etude quantitative de la fixation tumorale et de la biodistribution du composé radio-marqué : se fait ex-vivo par comptage gamma des différents prélèvements, à l'aide d'un compteur à puits gamma à usage médical régulièrement calibré pour les isotopes utilisés (Tc-99m et In- 1 11). Les animaux sont euthanasiés selon les protocoles admis par le comité d'éthique animal à 2h, 4h 24h ou 48h. Les organes principaux sont prélevés (cerveau, rate, reins, poumons, coeur, tube digestif, foie) ainsi qu'un fragment de peau, muscle, os et un prélèvement de sang et la tumeur en totalité. Chaque prélèvement est pesé et fait l'objet d'un comptage de son activité gamma dans un compteur à puits passeur d'échantillons dédié à usage médical et calibré pour les radioéléments utilisés. La carcasse de l'animal est également pesée après séparation de la queue ; ces prélèvements sont incinérés et leur activité gamma est également mesurée. De même sont mesurées l'activité gamma des échantillons contenant la totalité des recueils d'urine ainsi que les selles. L'activité de chaque prélèvement est normalisée (par rapport à l'heure de l'injection), et le ratio de l'activité de chaque prélèvement est calculé par rapport à l'activité totale injectée (= la somme de l'ensemble des activités mesurées sauf celle de la queue), exprimée en % par gramme de tissu, permettant le calcul du ration de l'activité présente dans la tumeur par rapport au principaux organes (foie, reins, poumons et sang). Le calcul du % de l'activité éliminée est calculé. 8.4 Quantitative study of the tumor fixation and the biodistribution of the radiolabelled compound: is ex-vivo by gamma counting of the various samples, using a regularly calibrated gamma-well meter for the isotopes used ( Tc-99m and In-1 11). The animals are euthanized according to the protocols accepted by the animal ethics committee at 2h, 4h 24h or 48h. The main organs are removed (brain, spleen, kidneys, lungs, heart, digestive tract, liver) as well as a fragment of skin, muscle, bone and a blood sample and the tumor in full. Each sample is weighed and counted for gamma activity in a dedicated sampler meter well for medical use calibrated for the radioelements used. The carcass of the animal is also weighed after separation of the tail; these samples are incinerated and their gamma activity is also measured. Similarly, the activity is measured gamma samples containing all collections of urine and stool. The activity of each sample is normalized (relative to the time of the injection), and the ratio of the activity of each sample is calculated in relation to the total activity injected (= the sum of all measured activities except that of the tail), expressed in% per gram of tissue, allowing the calculation of the ration of the activity present in the tumor relative to the main organs (liver, kidneys, lungs and blood). The calculation of the% of the eliminated activity is calculated.

On calcule les moyennes de chaque donnée sur l'ensemble des souris dont les données sont exploitables, ainsi qu'après avoir éliminé les animaux présentant une élimination urinaire trop rapide ( > à 50% à 2h ou 75% à 4h, ainsi que les souris présentant des tumeurs > à 2g, car l'existence d'une nécrose peut fausser le calcul du ratio de fixation dans la tumeur). The averages of each data are calculated on all the mice whose data are exploitable, as well as after having eliminated the animals having too rapid urinary elimination (> to 50% at 2h or 75% at 4h, as well as the mice presenting tumors> 2g, because the existence of a necrosis can distort the calculation of the ratio of fixation in the tumor).

Les données de biodistribution des différents composés dendrimères couplés au ligand IFC01 102 (également nommé aminé R) et à un agent chélatant sont comparées à celles du ligand seul couplé à l'agent chélatant DOTA (composé AP045) et radiomarqué par le même radioélément. The biodistribution data of the various dendrimer compounds coupled to the ligand IFC01 102 (also called amine R) and to a chelating agent are compared with those of the ligand alone coupled to the chelating agent DOTA (compound AP045) and radiolabeled with the same radioelement.

5 5

8.5 Résultats concernant le composé APAG9-1 (radiomarqué au Tc99m) 8.5 Results for APAG9-1 (Tc99m radiolabeled)

La pureté radiochimique est supérieure à 95 %, d'après le profil chromatographique réalisé comme décrit précédemment (exemple 5). The radiochemical purity is greater than 95%, according to the chromatographic profile carried out as described previously (Example 5).

12 animaux ont été injectés. 12 animals were injected.

L'activité moyenne injectée est de 3,5 ± 2,4 MBq. The average activity injected is 3.5 ± 2.4 MBq.

2 animaux ont été euthanasiés à 2h, 4 à 24 h et 48 h post- injection. 2 animals were euthanized at 2h, 4 to 24 h and 48 h post-injection.

Des exemples d'image planaire immédiatement post- injection et 2 heures postinjections sont illustrés à la figure 3. Examples of a planar image immediately post-injection and 2 hours post-injections are illustrated in FIG.

Les données quantitatives de biodistribution effectuées sur 10 animaux sont consignées dans le tableau suivant : Quantitative biodistribution data for 10 animals are recorded in the following table:

8.6 Résultats concernant le composé APAG22-1 (radiomarqué au Tc99m) 8.6 Results for APAG22-1 (Tc99m radiolabeled)

La pureté radiochimique est supérieure à 99 %, d'après le profil chromatographique réalisé comme décrit précédemment (exemple 5). The radiochemical purity is greater than 99%, according to the chromatographic profile carried out as described above (Example 5).

16 animaux ont été injectés. 16 animals were injected.

L'activité moyenne injectée est de 4,16 ± 1,31 MBq The average activity injected is 4.16 ± 1.31 MBq

3 animaux ont été euthanasiés à 2h, 4 à 4h, 24 h et 48 h post-injection. 3 animals were euthanized at 2h, 4 to 4h, 24h and 48h post-injection.

Des exemples d'image planaire immédiatement post-injection et 2 heures post-injections sont illustrés à la figure 4. Examples of a planar image immediately post-injection and 2 hours post-injection are shown in Figure 4.

Les données quantitatives de biodistribution effectuées sur 15 animaux sont consignées dans le tableau suivant : Quantitative biodistribution data for 15 animals are recorded in the following table:

Une seconde série de données est présentée, en éliminant les résultats concernant les souris ayant présenté une élimination urinaire trop rapide ou une tumeur trop grosse comme décrit précédemment dans la méthode : A second set of data is presented, eliminating the results for mice with too fast urinary elimination or too large a tumor as previously described in the method:

Le maximum de captation tumorale est observé 2 heures après l'injection IV, avec les ratio par rapport au foie, poumons, reins et sang les plus élevés. Maximum tumor uptake is observed 2 hours after IV injection, with the highest ratio to liver, lungs, kidneys, and blood.

Par comparaison à la biodistribution du ligand seul (AP045), on voit que l'élimination est beaucoup plus importante à 24 heures et 48 heures, et que le rapport Tumeur sur Foie et beaucoup plus fort, témoignant d'une captation non spécifique dans le foie beaucoup plus faible. A deux heures post-IV, le taux de captation dans la tumeur est plus élevé. Compared to the biodistribution of the ligand alone (AP045), we see that the elimination is much more important at 24 hours and 48 hours, and that the report Tumor on Liver and much stronger, testifying to a non specific capture in the liver much weaker. At two hours post-IV, the rate of uptake in the tumor is higher.

8.7 Résultats concernant le composé AP045 radiomarqué à l'indiumlll 8.7 Results for radiolabeled AP045 compound with indiumlll

2 séries d'expérimentations ont été faites. 2 sets of experiments were made.

La pureté radiochimique est supérieure à 99 %, d'après le profil chromatographique réalisé comme décrit précédemment (exemple 6). The radiochemical purity is greater than 99%, according to the chromatographic profile carried out as described previously (Example 6).

17 animaux ont été injectés. 17 animals were injected.

L'activité moyenne injectée est de 2,45 ± 1,5 MBq The average activity injected is 2.45 ± 1.5 MBq

4 animaux ont été euthanasiés à 4h, 7 à 24h, 6 à 48 h post-injection. 4 animals were euthanized at 4h, 7 to 24h, 6 to 48 h post-injection.

Des exemples d'image planaire immédiatement post-injection et 2 heures post-injections sont illustrés à la figure 5. Examples of a planar image immediately post-injection and 2 hours post-injection are illustrated in FIG.

Les données quantitatives de biodistribution effectuées sur 17 animaux sont consignées dans le tableau suivant : Quantitative biodistribution data for 17 animals are recorded in the following table:

Le maximum de captation tumorale est observé 24 heures après l'injection IV, avec un ratio par rapport au foie supérieur à 1 ; par contre, l'activité dans les reins est encore importante avec un ratio tumeur rein défavorable. The maximum tumor uptake is observed 24 hours after the IV injection, with a ratio to the liver greater than 1; on the other hand, activity in the kidneys is still important with an adverse renal tumor ratio.

8.8 Résultats concernant le composé AP071 (radiomarqué à l'indium 111) 8.8 Results for AP071 (Indium 111 radiolabeled)

La pureté radiochimique est supérieure à 95 %, d'après le profil chromatographique réalisé comme décrit précédemment (exemple 6). The radiochemical purity is greater than 95%, according to the chromatographic profile carried out as described previously (Example 6).

16 animaux ont été injectés. 1 souris est décédée 30 minutes après l'injection (cause inconnue, mais probablement liée à l'anesthésie). 16 animals were injected. 1 mouse died 30 minutes after the injection (unknown cause, but probably related to anesthesia).

L'activité moyenne injectée est de 3,14 ± 0,45 MBq 2 animaux ont été euthanasiés à 2h, 3 à 4h, et 4 à 24 h et 48 h post-injection. The average activity injected is 3.14 ± 0.45 MBq 2 animals were euthanized at 2h, 3-4h, and 4-24h and 48h post-injection.

Des exemples d'image planaire 2 heures post-injection et 4 heures post-injections sont illustrés à la figure 6. Examples of planar images 2 hours post-injection and 4 hours post-injections are illustrated in FIG.

Les données quantitatives de biodistribution effectuées sur 13 animaux sont consignées dans le tableau suivant : Quantitative biodistribution data for 13 animals are recorded in the following table:

Une seconde série de données est présentée, en éliminant les résultats concernant deux souris ayant présenté une élimination urinaire trop rapide (>50% à 2h, > à 75 % à 4h): A second series of data is presented, eliminating the results for two mice with a fast urinary elimination (> 50% at 2h,> at 75% at 4h):

La captation tumorale 4 heures après l'injection IV est très élevée, avec des ratios par rapport au foie, poumons et sang élevés. Tumor uptake 4 hours after IV injection is very high, with high liver, lung and blood ratios.

Par comparaison à la biodistribution du ligand seul (AP045), on voit que la captation tumorale est bien plus élevée, tout en conservant des fixations non spécifiques élevées et une élimination rapide. Compared to the biodistribution of the ligand alone (AP045), we see that tumor uptake is much higher, while maintaining high non-specific binding and rapid elimination.

8.9 Résultats concernant le composé AP070 (radiomarqué à l'indium 111) 8.9 Results for AP070 (indium 111 radiolabeled)

5 animaux ont été injectés lors d'une première expérimentation et euthanasiés à 2h, 4h ou 24h, ; 16 animaux ont été injectés lors d'une seconde expérimentation, sous restriction hydrique (pas d'accès à la boisson 30 minutes avant l'injection et jusqu'à 3 heures postinjection) et euthanasiés à 2h, 4h, 48h. 5 animals were injected during a first experiment and euthanized at 2h, 4h or 24h,; 16 animals were injected during a second experiment, under water restriction (no access to the drink 30 minutes before injection and up to 3 hours postinjection) and euthanized at 2h, 4h, 48h.

Des exemples d'image planaire 1 heure post-injection et 2 heures post- injections sont illustrés à la figure 7. Les données quantitatives de biodistribution recueillies chez 20 animaux présentant une élimination urinaire faible spontanément (<50% ou 75% respectivement à 2h ou 4 h) ou sous conditions expérimentales de restriction hydrique sont consignées dans le tableau suivant : Examples of planar images 1 hour post-injection and 2 hours post-injections are illustrated in FIG. 7. Quantitative biodistribution data collected in 20 animals with spontaneously low urinary excretion (<50% or 75% respectively at 2 or 4 h) or under experimental conditions of water restriction are recorded in the following table:

La captation tumorale 4 heures après l'injection IV est élevée, avec des ratios par rapport au foie, poumons et sang élevés. Tumor uptake 4 hours after IV injection is high, with high liver, lung and blood ratios.

Par comparaison à la biodistribution du ligand seul (AP045), on voit que la captation tumorale est bien plus élevée, tout en conservant des fixations non spécifiques élevées et une élimination rapide. Mais par rapport au composé AP071, on voit que la captation tumorale est moins élevée, notamment à 4 heures, avec un ratio Tumeur/ foie moins favorable. Compared to the biodistribution of the ligand alone (AP045), we see that tumor uptake is much higher, while maintaining high non-specific binding and rapid elimination. But compared to the AP071 compound, we see that the tumor uptake is lower, especially at 4 hours, with a ratio Tumor / liver less favorable.

Exemple 9 : Caractérisation du ganglion sentinelle Example 9 Characterization of the Sentinel Ganglion

9.1 Protocole d'imagerie : L'imagerie scintigraphique est réalisée à l'aide d'un micro-5 imageur SPECT-CT dédié petit animal (BIOSCAN™). Une image planaire scintigraphique est réalisée immédiatement après l'injection pour vérifier l'absence de stase intra-caudale. Des images statiques scintigraphiques peuvent être réalisées à 2h, 4h, 24h et 48h (Imageur micro -SPECT-CT BIOSCAN©). 9.1 Imaging Protocol: Scintigraphic imaging is performed using a dedicated micro-imager SPECT-CT small animal (BIOSCAN ™). A scintigraphic planar image is made immediately after the injection to check for the absence of intra-caudal stasis. Static scintigraphic images can be taken at 2h, 4h, 24h and 48h (Micro Imager -SPECT-CT BIOSCAN ©).

9.2 Protocole pre-clinique: 9.2 Pre-clinical protocol:

Injection en intra-dermique dans le coussinet de la patte inférieure d'une souris nude de 1 à 20 microlitres d'une suspension de dendrimeres radiomarques avec une seringue hypordermique. Intra-dermal injection into the lower leg pad of a nude mouse of 1 to 20 microliters of a radiolabelled dendrimer suspension with a hypordermic syringe.

Une image scintigraphique planaire de la souris corps entier est réalisée 5 minutes après injection pour vérifier l'absence de passage sanguin du compose. A planar scintigraphic image of the whole body mouse is performed 5 minutes after injection to verify the absence of blood passage of the compound.

Acquisition d'images tomographiques (SPECT) toutes les 30 minutes pour suivre le drainage lymphatique du composé et déterminer le délai de disparition du signal dans le ganglion poplité. 9.3.a Injection du composé XI marqué au Tc99m (molécule de génération 2) Acquisition of tomographic images (SPECT) every 30 minutes to follow the lymphatic drainage of the compound and determine the delay of disappearance of the signal in the popliteal ganglion. 9.3.a Injection of Tc99m labeled compound XI (generation molecule 2)

XI XI

Le composé XI est synthétisé selon une méthode similaire à la synthèse du composé ci- dessous publiée dans WO 2008/04391 1, en modifiant simplement la longueur des chaînes PEG. The compound XI is synthesized according to a method similar to the synthesis of the compound below published in WO 2008/04391 1, simply by modifying the length of the PEG chains.

»CH OH i_v S=COPi i CH OH i _v S = COPi i

2¾ 2¾

La synthèse du composé 30 est détaillée à l'Exemple 3. The synthesis of compound 30 is detailed in Example 3.

9.3.D Injection du composé APAG4 (génération 1) marqué à l'indiumlll 9.3.D Injection of indiumlll-labeled compound APAG4 (generation 1)

9.3.C Injection intradermique du composé AP034 marqué au Tc-99m 9.3.C Intradermal injection of Tc-99m-labeled AP034 compound

^"Les chaînes PEG-tosylées et galiate-PEG-OMe nécessaires pour l'obtention composé APO 34 ont été obtenues en suivant les procédures de l'article G.Lamanna et al, Bioinatériaux, 2011, 32, 8562-8573. Après la saponification de l'ester de gallate-PEG- OMe, l^'huile jaune pâle a été dissoute dans du CH2CÎ2 sec avec le Agent de chèlation- catéchol aminé (am né 12 obtenue dans l'article A.Bertin et al, New j. Chem., 2010, 34, 267-275) pour une réaction de couplage peptidique en présence d'EDCT, DMAP et de DIPEA. Après 48h, le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (CH2C12/MeOH 95/5-90/10) pour donner une huile jaune paie (65%). Ensuite, une déaiiylation finale à l'aide de Pd (PPh3) 4 et NaBH4 dans du THF sec permet l'obtention du composé AP034 "Catechoi Agent de chélation-gallate-PEG-OMe" sous forme d"huile jaune avec un rendement de 58%. ^"PEG-chains and tosylées galiate-PEG-OMe necessary for obtaining compound APO 34 were obtained by following the procedures of Article G.Lamanna et al, Bioinatériaux, 2011, 32, 8562-8573. After saponification ester gallate PEG-OMe, ^the pale yellow oil was dissolved in dry CH2Cl2 with the catechol amine chèlation- agent (am born 12 obtained in item A.Bertin et al, New j. Chem , 2010, 34, 267-275) for a peptide coupling reaction in the presence of EDCT, DMAP and DIPEA After 48 hours, the residue is purified by silica gel column chromatography (CH 2 Cl 2 / MeOH 95/5 90/10) to give a yellow oil (65%), then a final diesiylation with Pd (PPh3) 4 and NaBH4 in dry THF afforded the compound AP034 "Catechoi Chelating agent-gallate -PEG-OMe "as a yellow oil with a yield of 58%.

Les composés XI et AP034 euvent être radiomarqués selon le protocole détaillé dans l'Exemple 5. The compounds XI and AP034 can be radiolabeled according to the protocol detailed in Example 5.

Le composé APAG4 peut être radiomarqué selon le protocole détaillé dans l'Exemple 7. Les résultats après injection pour ces trois composés sont illustrés aux figures 8 à 12. The APAG4 compound can be radiolabelled according to the protocol detailed in Example 7. The results after injection for these three compounds are illustrated in Figures 8 to 12.

Exemple 10 : Caractérisation du ganglion sentinelle tumoral Example 10 Characterization of the tumor sentinel ganglion

Dans le modèle de ganglion sentinelle tumoral, obtenu par l'injection intra-dermique de 10exp6 cellules tumorales (lignée de melanoma humain A375), les composés Gl ou G2 de l'Exemple 9 fonctionnalisés aux agents ciblants V selon l'invention et en particulier : In the sentinel tumor ganglion model obtained by the intradermal injection of 10exp6 tumor cells (human melanoma line A375), the compounds G1 or G2 of Example 9 functionalized to the targeting agents V according to the invention and in particular :

- de l'alpha-MSH (HB-19) : - alpha-MSH (HB-19):

permettront de distinguer des ganglions sentinelles non tumoraux (pas de fixation persistante plusieurs heures après injection au niveau du ganglion poplité) des ganglions tumoraux (persitance d'une fixation), en utilisant ou non un protocole en deux temps. Par exemple, les composés suivants peuvent être utilisés pour un protocole en un temps : will make it possible to distinguish non-tumor sentinel lymph nodes (no persistent fixation several hours after injection at the level of the popliteal ganglion) of the tumor ganglia (persitance of a fixation), using or not a two-stage protocol. For example, the following compounds can be used for a one-time protocol:

Le protocole en un temps peut être décrit comme consistant en l'injection des solutés radioactifs, le protocole en deux temps, comme l'injection première du composé non radiomarqué mais comportant un « clac », et dans un deuxième temps, d'un composé radiomarqué comportant un « clic ». Listes des références The one-step protocol can be described as consisting of the injection of radioactive solutes, the two-step protocol, such as the first injection of the non-radiolabelled compound but containing a "clack", and in a second step, a compound radiolabeled with a "click". List of references

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Claims

REVENDICATIONS

1. Composé de Formule I suivante 1. Compound of Formula I next

T— L-i— D— R— L₂-fV) T-L-D-R-L ₂ -fV)

n not

(D (D

dans laquelle : in which :

un agent chélatant, un fluorochrome ou un agent de reconnaissance a chelating agent, a fluorochrome or a recognition agent

l'agent chélatant pouvant fixer : the chelating agent which can fix:

un ion métallique du gadolinium ou du manganèse, ou a metal ion of gadolinium or manganese, or

un radioélément émetteur de radiation gamma, ou émetteur de positon, et/ou émetteur de rayonnements particulaires, béta moins, électron Auger ou particules alpha tel que or-33, cuivre-61 , 62cuivre, 64cuivre, 67cuivre, 67gallium, 68gallium, 89zirconium 90yttrium, 99mtechnetium, l l lindium, 123iode, 124iode, 125iode, 131iode, 166holmium, 1771utétium, a radioelement emitting gamma radiation, or emitter of positron, and / or emitter of particulate radiation, beta minus, Auger electron or alpha particles such as gold-33, copper-61, 62copper, 64cuivre, 67cuivre, 67gallium, 68gallium, 89zirconium 90yttrium 99mtechnetium, lindium, 123iode, 124iode, 125iode, 131iode, 166holmium, 1771uttium,

dans laquelle l'un des points d'attachement est lié à T et l'autre à D directement ou via une chaîne hétéroaikyl de formule : wherein one of the attachment points is linked to T and the other to D directly or via a heteroaikyl chain of formula:

D est un dendrimère PAMAM, gallaie ou aspartate de formule (DD): D is a PAMAM, gallium or aspartate dendrimer of formula (DD):

dans laquelle : in which :

A est un synthon de structure : A is a structure synthon:

PAMAM PAMAM

Gallatel (si i=0) Gallate2 (si Gallatel (if i = 0) Gallate2 (if

Aspartatel Aspartate2 où * indique le point d'attachement à l'espaceur Li ; et y représente un entier de 1 à 10; Aspartatel Aspartate2 where * indicates the point of attachment to the spacer Li; and y represents an integer of 1 to 10;

lors then

D est PAMAM ; D is PAMAM;

quand D est Gallate ; when D is Gallate;

ou quand D est aspartate où le symbole * désigne le point d'attachement du monomère Mi avec le monomère de génération supérieure ; et y représente un entier de 1 à 10; or when D is aspartate where the symbol * denotes the point of attachment of the monomer Mi with the higher generation monomer; and y represents an integer of 1 to 10;

(c) BT est la branche terminale, et t le nombre de motifs terminaux issus du monomère de génération inférieure où : (c) BT is the terminal branch, and t is the number of terminal units from the lower generation monomer where:

t est un nombre entier allant de 1 à 3; t is an integer from 1 to 3;

BT est un radical choisi dans le groupe comprenant un hydrogène, un groupement -NH₂, un groupement -OH, un alkyle en Ci à C₆, une chaîne pol BT is a radical selected from the group consisting of hydrogen, -NH ₂ group, an -OH group, an alkyl to C _6, a pol chain

dans lequel chaque occurrence de x est indépendamment un entier de 1 à 10 ; wherein each occurrence of x is independently an integer of 1 to 10;

Ri représente Ci_₆alkyle ou -C(=0)OR₂ où R₂ représente Ci_₆alkyle; R 1 is C _1-6 alkyl or -C (= O) OR ₂ where R ₂ is C _1-6 alkyl;

R est 0 (c'est-à-dire une liaison covalente), ou représente une molécule radiolabélisable ou un groupe tel que la L-thyroxine ou le dinitrobenzoate; R is 0 (i.e., a covalent bond), or represents a radiolabelable molecule or a group such as L-thyroxine or dinitrobenzoate;

dans lesquels p est un entier de 1 à 10, et q est un entier de 1 à 12 ; V est un agent ciblant ; et wherein p is an integer of 1 to 10, and q is an integer of 1 to 12; V is a targeting agent; and

n est un entier supérieur ou égal à 1, et représente le nombre d'agents ciblants attachés au compsé de formule I ; n is an integer greater than or equal to 1, and represents the number of targeting agents attached to the compound of formula I;

2. Composé selon la revendication 1, dans lequel L₂ est une liaison, et le The compound of claim 1, wherein L ₂ is a bond, and the

composé a la formule II suivante : compound of the following formula II:

T L— D— R— (V) T L- D- R- (V)

n not

(II) (II)

dans laquelle : in which :

T, Li, D, V et n sont tels que à la revendication 1; et T, Li, D, V and n are as in claim 1; and

où X représente O ou NH. where X is O or NH.

3. Composé selon la revendication 1, dans lequel R et L₂ représentent chacun une liaison, et le composé a la formule III suivante : T— L-ι— D— (V) The compound of claim 1, wherein R and L ₂ each represents a bond, and the compound has the following formula III: T-L-ι- D- (V)

n not

(III) (III)

dans laquelle T, Li, D, V et n sont tels que définis à la revendication 1. wherein T, Li, D, V and n are as defined in claim 1.

4. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans lequel : The compound of any one of claims 1 to 3, wherein:

T peut représenter un agent chélatant de formule : T can represent a chelating agent of formula:

où chaque occurrence de R représente indépendamment where each occurrence of R represents independently

H ou un groupe protecteur tel que t-Bu ; H or a protecting group such as t-Bu;

sauf dans le cas où D est un dendrimère Gallate et V un agent ciblant DOPA comprenant la structure de formule except where D is a Gallate dendrimer and V is a DOPA targeting agent comprising the structure of formula

T peut représenter un fluorochrome fluorescéine de formule : T can represent a fluorochrome fluorescein of formula:

T peut représenter un agent de reconnaissance tel que la cyclodextrine, l'adamantane, la biotine, l'avidine, ou la streptavidine. T may represent a recognition agent such as cyclodextrin, adamantane, biotin, avidin, or streptavidin.

5. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans lequel : The compound of any one of claims 1 to 3, wherein:

a) Lj peut représenter une liaison eovaiente, ou un espaceur -C(=0)NH- N! ÎC; O s-. -NI !⁽.^'·; S iN f i- , ou triazolyl de formule : a) Lj can represent an evenient bond, or a spacer -C (= 0) NH-N! IC; O s-. -NI! ^{^(·;} S iN f i-, or triazolyl formula.:

b) Lj peut avantageusement représenter une liaison eovaiente, ou un espaceur triazolyl de formule : b) Lj may advantageously represent an eovalent bond, or a triazolyl spacer of formula:

> c) Li tel que défini à a) ou b) peut avantageusement être lié à T via une chaîne hétéroalkyl de formule : H P H _s dans lequel p est un entier de 1 à 10 ; > c) Li as defined in a) or b) can advantageously be bonded to T via a heteroalkyl chain of formula: HPH _s in which p is an integer of 1 to 10;

d) Li tel que défini à a) ou b) peut avantageusement être lié à T via une chaîne hétéroalkvi de formule : d) Li as defined in a) or b) can advantageously be bonded to T via a heteroalkvi chain of formula:

dans laquelle p est un entier de 1 à 10; wherein p is an integer of 1 to 10;

e) Li tel que défini à a) a une chaîne hétéroalkyl de formule : dans lequel p est un entier de 1 à 10; e) Li as defined in a) has a heteroalkyl chain of formula: wherein p is an integer of 1 to 10;

f) Lj tel que défini à a) ou b) peut avantageusement être lié à T via une chaîne hétéroalkyl de formule : H ⁴ H ₅ dans lequel q est un entier de 1 à 12 ; g) Li tel que défini à a) ou b) peut avantageusement être lié à T via une chaîne hétéroalkyi de formule : , dans lequel q est un entier de 1 à 12 f) Lj as defined in a) or b) may advantageously be bound to T via a heteroalkyl chain of formula: H ⁴ H ₅ wherein q is an integer from 1 to 12; g) Li as defined in a) or b) can advantageously be bonded to T via a heteroalkyl chain of formula: ## STR2 ## wherein q is an integer of 1 to 12

6. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans lequel : The compound of any one of claims 1 to 3, wherein:

D peut représenter un dendrimère PAMAM de formule (DD) dans laquelle : A est un synthon de structure D can represent a PAMAM dendrimer of formula (DD) in which: A is a structure synthon

i est un nombre entier allant de 0 à 3; et lorsque i=0, Mi est inexistant, la branche terminale BT est alors directement reliée au noyau A ; i is an integer from 0 to 3; and when i = 0, Mi is non-existent, the terminal branch BT is then directly connected to the core A;

lorsque i>0, Mi représente : when i> 0, Mi represents:

t est un nombre entier allant de 1 à 2; t is an integer from 1 to 2;

BT est un radical choisi dans le groupe comprenant un hydrogène, un groupement -NH₂, un groupement -COOH, un groupement -OH, un alkyle en Ci à C₆, une chaîne poléthylène glycol de formule BT is a radical selected from the group consisting of hydrogen, -NH ₂ group, a -COOH group, an -OH group, an alkyl to C _6, a poléthylène glycol chain of formula

dans lequel chaque occurrence de x est indépendamment un entier de 1 à 10 ; et au moins une occurrence de BT est covalemment liée à un agent ciblant V ou une molécule radiolabélisable R; les occurrences de BT non liées à V se terminant par H, ou un alkyle en C 1 à C6 tel que méthyle ou éthyle ; wherein each occurrence of x is independently an integer of 1 to 10; and at least one occurrence of BT is covalently linked to a targeting agent V or a radiolabelable molecule R; occurrences of non-V-linked BT ending in H, or C 1 to C 6 alkyl such as methyl or ethyl;

D peut représenter un dendrimère Galiate de formule (DD) dans laquelle : D can represent a Galiate dendrimer of formula (DD) in which:

n synthon de structure n structure synthon

Gallatel (si i=0) Gallate2 (si i>0) Gallatel (if i = 0) Gallate2 (if i> 0)

où * indique le point d'attachement à l'espaceur Li ; where * indicates the point of attachment to the spacer Li;

i est un nombre entier allant de 0 à 3; et lorsque i=0, Mi est inexistant, la branche terminale BT est alors directement reliée au noyau A ; lorsque i>0, Mi représente : i is an integer from 0 to 3; and when i = 0, Mi is non-existent, the terminal branch BT is then directly connected to the core A; when i> 0, Mi represents:

t est un nombre entier allant de 1 à 3; BT est un radical choisi dans le groupe comprenant un hydrogène, un groupement -NH₂, un groupement -OH, un alkyle en Ci à Ce, une chaîne pol t is an integer from 1 to 3; BT is a radical selected from the group consisting of hydrogen, a group -NH ₂ , a group -OH, a C1-C6 alkyl, a chain pol

dans lequel chaque occurrence de x est indépendamment un entier de 1 à 10; Ri représente Ci_₆alkyle ou -C(=0)OR₂ où R₂ représente Ci_₆alkyle; wherein each occurrence of x is independently an integer of 1 to 10; R 1 is C _1-6 alkyl or -C (= O) OR ₂ where R ₂ is C _1-6 alkyl;

et au moins une occurrence de BT est covalemment liée à un agent ciblant V ou une molécule radiolabélisable R; les occurrences de BT non liées à V se terminant par un alkyle en C 1 à C6 tel que méthyle ou éthyle ; and at least one occurrence of BT is covalently linked to a targeting agent V or a radiolabelable molecule R; non-V-linked occurrences of BT ending in C 1 -C 6 alkyl such as methyl or ethyl;

D peut représenter un dendrimère Aspartate de formule (DD) dans laquelle : A est D can represent an Aspartate dendrimer of formula (DD) in which: A is

où * indique le point d'attachement à l'espaceur Li ; et y représente un entier de 1 à 10 ; where * indicates the point of attachment to the spacer Li; and y represents an integer of 1 to 10;

i est un nombre entier allant de 0 à 3 ; et lorsque i=0, Mi est inexistant, la branche terminale BT est alors directement reliée au noyau A ; i is an integer from 0 to 3; and when i = 0, Mi is non-existent, the terminal branch BT is then directly connected to the core A;

lorsque i>0, Mi représente : when i> 0, Mi represents:

où le symbole * désigne le point d'attachement du monomère Mi avec le monomère de génération supérieure ; et y représente un entier de 1 à 10 ; c) BT est la branche terminale, et t le nombre de motifs terminaux issus du monomère de génération inférieure où : where the symbol * denotes the point of attachment of the monomer Mi with the higher generation monomer; and y represents an integer of 1 to 10; c) BT is the terminal branch, and t is the number of end units from the lower generation monomer where:

t est un nombre entier allant de 1 à 2 ; t is an integer from 1 to 2;

dans lequel chaque occurrence de x est indépendamment un entier de 1 à 10 ; et au moins une occurrence de BT est covalemment liée à un agent ciblant V ou une molécule radiolabélisable R ; les occurrences de BT non liées à V se terminant par H, ou un alkyle en C 1 à C6 tel que méthyle ou éthyle. wherein each occurrence of x is independently an integer of 1 to 10; and at least one occurrence of BT is covalently linked to a targeting agent V or a radiolabelable molecule R; occurrences of non-V-linked BT ending in H, or C 1 to C 6 alkyl such as methyl or ethyl.

7. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans lequel : The compound of any one of claims 1 to 3, wherein:

R représente une liaison covalente ; R represents a covalent bond;

R représente une molécule labélisable telle que la L-thyroxine de formule : R represents a labelable molecule such as L-thyroxine of formula:

R représente une molécule labélisable telle que le dimtrobenzoate de formule R represents a labelable molecule such as the dimtrobenzoate of formula

où X représente O ou NH. where X is O or NH.

8. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans lequel :The compound of any one of claims 1 to 3, wherein:

L₂ représente une liaison covalente ; L ₂ represents a covalent bond;

L₂ représente une L ₂ represents a

dans laquelle p est un entier de 1 à 10 ; wherein p is an integer of 1 to 10;

L₂ représente un L ₂ represents a

dans laquelle p est un entier de 1 à 10 ; wherein p is an integer of 1 to 10;

L₂ représente une chaîne hétéroalkyl de formule : L ₂ represents a heteroalkyl chain of formula:

dans laquelle q est un entier de 1 à 12 ; wherein q is an integer of 1 to 12;

I.-2 représente une cb I.-2 represents a cb

dans laquelle p est un entier de 1 à 10 ; wherein p is an integer of 1 to 10;

L,₂ représente une chaîne hétéroalkyl de formule L, ₂ represents a heteroalkyl chain of formula

dans laquelle p est un entier de 1 à 10 ; wherein p is an integer of 1 to 10;

L₂ représ L ₂ representative

lorsque R représente une molécule labélisable telle que îe dmirrobenzoate de formule when R represents a labelable molecule such as dmirobrobenzoate of formula

9. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans lequel : V représente un agent ciblant le mélanome répondant à la formule : The compound according to any one of claims 1 to 3, wherein: V represents a melanoma targeting agent having the formula:

V représente un agent ciblant tripeptide de formule : V represents a tripeptide targeting agent of formula:

V représente un agent ciblant amino-métronidazolyle de formule : V represents an amino-metronidazolyl targeting agent of formula:

10. Composé selon la revendication 1, répondant à l'une des structures suivantes 10. A compound according to claim 1, corresponding to one of the following structures

;.. · .1...., l. Q ^.-^Î^' ; .. .1., L. Q ^ .- ^ Î ^'

ainsi que les composés comprenant des motifs gallate présentés ci-dessus où, l'expaceur de formule -ΝΗ((¾(¾0)6(¾(¾ΝΗ- entre l'agent chélatant et le den où p=2. as well as the compounds comprising gallate units presented above where the expeller of the formula -ΝΗ ((¾ (¾0) 6 (¾ (¾ΝΗ- between the chelating agent and the den where p = 2.

1 1. Produit de combinaison comprenant : 1. A combination product comprising:

(i) un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 ; et (i) a compound according to any one of claims 1 to 9; and

(ii) un composé répondant à la formule IV : (ii) a compound of formula IV:

T' L-|— R T 'L- | - R

IV IV

dans laquelle in which

T' représente : T 'represents:

la biotine, lorsque le groupe T du composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 est l'avidine ou la streptavidine, ou l'avidine ou la streptavidine, lorsque le groupe T du composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 est la biotine, biotin, when the T group of the compound of any one of claims 1 to 9 is avidin or streptavidin, or avidin or streptavidin, when the group T of the compound according to any one of claims 1 to 9 is biotin,

l'adamantane, lorsque le groupe T du composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 est une cyclodextrine, ou adamantane, when the group T of the compound according to any one of claims 1 to 9 is a cyclodextrin, or

une cyclodextrine, lorsque le groupe T du composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 est l'adamantane, a cyclodextrin, when the group T of the compound according to any one of claims 1 to 9 is adamantane,

Li est une chaîne Li is a chain

dans laquelle p est un entier de 1 à 10 ; wherein p is an integer of 1 to 10;

dans lesquelles p est un entier de 1 à 10; de préférence de 1 à 8 ; de préférence 3 ou 7 ; in which p is an integer of 1 to 10; preferably from 1 to 8; preferably 3 or 7;

R est une molécule labélisable telle que la L-Thyroxine ou le dinitrobenzoate : R is a labelable molecule such as L-Thyroxine or dinitrobenzoate:

pour son utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps dans le diagnostic de cancers, notamment de micro-métastases. for its simultaneous use, separate or spread over time in the diagnosis of cancers, including micro-metastases.

12. Composition pharmaceutique ou diagnostique comprenant un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 1 1, et un véhicule pharmaceutiquement acceptable. 12. A pharmaceutical or diagnostic composition comprising a compound according to any one of claims 1 to 1 1, and a pharmaceutically acceptable carrier.

13. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 1 1 pour son utilisation : 13. A compound according to any one of claims 1 to 1 1 for its use:

• en tant qu'outil de détection de tumeurs, notamment sous la forme de micrométastases, et/ou de cellules dans un état métabolique particulier, notamment des cellules en hypoxie ou en apoptose ; As a tool for detecting tumors, especially in the form of micrometastases, and / or cells in a particular metabolic state, in particular cells in hypoxia or in apoptosis;

• en tant qu'outil de détection de tumeurs par imagerie par résonnance magnétique rehaussée au manganèse ; • as a tumor detection tool using manganese enhanced magnetic resonance imaging;

• en tant qu'outil de détection de tumeurs par scintigraphie gamma (GSc) ou par tomographie d'émission monophotonique (TEMP) ; • as a gamma scintigraphy (GSc) or single photon emission computed tomography (TEMP) tumor detection tool;

• en tant qu'outil de détection de tumeurs par tomographie par émission de positons (TEP) ; • as a tool for detecting tumors by positron emission tomography (PET);

• en tant qu'outil de caractérisation du ganglion sentinelle ; • as a sentinel lymph node characterization tool;

• en tant que médicament radiothérapeutique dans le traitement de tumeurs, notamment sous la forme de micrométastases ; et/ou As a radiotherapeutic drug in the treatment of tumors, especially in the form of micrometastases; and or

• en tant que médicament dans la curiethérapie ou la radiothérapie interne ou ciblée, ou vectorisée. • as a drug in brachytherapy or internal or targeted radiotherapy, or vectorized.