WO2014045387A1 - 蛍光センサ - Google Patents

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WO2014045387A1
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fluorescence
sensor
light
fluorescent
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亮 太田
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テルモ株式会社
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    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N21/00—Investigating or analysing materials by the use of optical means, i.e. using sub-millimetre waves, infrared, visible or ultraviolet light
    • G01N21/62—Systems in which the material investigated is excited whereby it emits light or causes a change in wavelength of the incident light
    • G01N21/63—Systems in which the material investigated is excited whereby it emits light or causes a change in wavelength of the incident light optically excited
    • G01N21/64—Fluorescence; Phosphorescence
    • G01N21/6428—Measuring fluorescence of fluorescent products of reactions or of fluorochrome labelled reactive substances, e.g. measuring quenching effects, using measuring "optrodes"
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    • G01N21/64—Fluorescence; Phosphorescence
    • G01N21/645—Specially adapted constructive features of fluorimeters

Definitions

  • the present invention relates to a fluorescence sensor for measuring the concentration of an analyte in a solution, and more particularly to a fluorescence sensor having an indicator made of an analyte and a hydrogel that generates fluorescence by excitation light.
  • a fluorometer that measures the analyte concentration by injecting a solution to be measured containing a fluorescent dye and an analyte into a transparent container, irradiating excitation light, and measuring the fluorescence intensity from the fluorescent dye is known.
  • the fluorescent dye changes its property due to the presence of the analyte, and generates fluorescence having an intensity corresponding to the analyte concentration when receiving excitation light.
  • a small-sized fluorometer has a light source, a photodetector, and an indicator containing a fluorescent dye.
  • the excitation light from a light source is irradiated to the indicator in which the analyte in a to-be-measured solution can go in and out, and the photodetector receives the fluorescence which an indicator produces.
  • the photodetector is a photoelectric conversion element and outputs an electrical signal corresponding to the received light intensity.
  • the analyte concentration in the solution is calculated based on the electrical signal from the photodetector.
  • microfluorometer manufactured using semiconductor manufacturing technology and MEMS technology.
  • the microfluorometer is referred to as “fluorescence sensor”.
  • the fluorescent sensor 104 shown in FIGS. 1 and 2 is disclosed in International Publication No. 2010/119916.
  • the sensor unit 110 which is a main functional unit of the fluorescence sensor 104 includes a silicon substrate 111 on which a photoelectric conversion element 112 is formed, a transparent intermediate layer 113, a filter layer 114, a light emitting element 115, a transparent protective layer 116, An indicator 117 and a light shielding layer 118 are provided.
  • the analyte 9 passes through the light shielding layer 118 and enters the indicator 117.
  • the filter layer 114 of the fluorescence sensor 104 blocks the excitation light E and transmits the fluorescence F. Further, the light emitting element 115 transmits the fluorescence F.
  • the indicator 117 In the fluorescence sensor 104, when the excitation light E generated by the light emitting element 115 enters the indicator 117, the indicator 117 generates fluorescence F corresponding to the analyte concentration.
  • the fluorescent sensor 104 has a simple configuration and can be easily downsized.
  • An object of the present invention is to provide a fluorescent sensor with high detection sensitivity.
  • the fluorescent sensor of one embodiment of the present invention includes a substrate portion having a hole, an indicator that is disposed inside the hole and receives excitation light and generates fluorescence having an intensity according to the concentration of the analyte, A cover portion made of a semiconductor material formed with a light emitting element that generates excitation light, a through-hole through which the analyte passes, covering the opening of the hole, and a photoelectric conversion element that converts the fluorescence into an electrical signal;
  • FIG. 5 is an exploded cross-sectional view taken along the line VV of FIG. It is a cross-sectional schematic diagram for demonstrating operation
  • the sensor system 1 includes a fluorescent sensor 4, a main body 2, and a receiver 3 that receives and stores a signal from the main body 2. Transmission / reception of signals between the main body 2 and the receiver 3 is performed wirelessly or by wire.
  • the fluorescent sensor 4 includes a needle portion 7 that is punctured by a subject and a connector portion 8 that is joined to the rear end portion of the needle portion 7.
  • the needle part 7 has an elongated needle body part 6 and a needle tip part 5 including a sensor part 10 which is a main function part. Needle tip 5, needle body 6, and connector 8 may be integrally formed of the same material, or may be separately produced and joined.
  • the connector part 8 is detachably fitted to the fitting part 2A of the main body part 2.
  • the plurality of wirings 60 extending from the sensor unit 10 of the fluorescent sensor 4 are electrically connected to the main body unit 2 when the connector unit 8 is mechanically fitted to the fitting unit 2A of the main body unit 2. .
  • Fluorescent sensor 4 is a needle-type sensor that can continuously measure the analyte concentration of a solution (body fluid) in a living body after inserting sensor unit 10 into the body for a predetermined period, for example, one week. However, the collected body fluid or the body fluid circulating through the body via the flow path outside the body may be brought into contact with the sensor unit 10 outside the body without inserting the sensor unit 10 into the body.
  • the main body unit 2 includes a control unit 2B that performs driving and control of the sensor unit 10, and a calculation unit 2C that processes a signal output from the sensor unit 10. Note that at least one of the control unit 2B and the calculation unit 2C may be disposed in the connector unit 8 of the fluorescent sensor 4 or may be disposed in the receiver 3.
  • the main body 2 further includes a radio antenna for transmitting and receiving radio signals to and from the receiver 3, a battery, and the like.
  • the main body 2 has a signal line instead of a wireless antenna.
  • the receiver 3 may not be provided when the main body 2 includes a memory unit having a necessary capacity.
  • the fluorescence sensor 4 of the first embodiment detects glucose in the body fluid of the subject.
  • the sensor unit 10 includes a bonded substrate unit 30 in which the frame-shaped substrate unit 40 having the through hole 40X and the wiring substrate unit 20 are bonded, and an indicator disposed in the through hole 40X. 17 and the light emitting element 15, a cover portion 18 that covers the opening on the upper surface of the through hole 40 ⁇ / b> X, and a light shielding layer 19 that covers the cover portion 18.
  • the cover portion 18 is made of a semiconductor material through which the analyte 9 passes, in which a photodiode element (hereinafter referred to as “PD element”) 12 that is a photoelectric conversion element that converts the fluorescence F into an electrical signal is formed.
  • PD element photodiode element
  • the cover portion 18 is made of, for example, a silicon substrate having a minute through hole 18X, and the light receiving portion 12T of the PD element 12 is formed on one surface.
  • the PD element 12 includes a light receiving portion 12T and a low resistance region 12H having a high conductivity in which impurities are partially introduced.
  • the light receiving portion 12T may be referred to as a PD element 12.
  • the minute through hole 18 ⁇ / b> X of the cover part 18 is an entry path through which the body fluid including the analyte 9 enters the indicator 17. That is, the body part can pass through the cover part 18.
  • the size, shape, position, and formation density of the minute through holes 18X of the cover portion 18 are appropriately selected according to the specifications.
  • the minute through holes 18X do not need to be arranged in an orderly manner as shown in FIG.
  • the shape of the opening when the minute through hole 18X is observed from the upper surface may be any of a circle, a rectangle, a polygon, and the like.
  • the cover portion 18 in which the minute through hole 18X is formed is produced by patterning the minute through hole 18X on a silicon plate or a silicon film, for example.
  • the minute through hole 18X can be formed by dry etching such as ICP-RIE after an etching mask is formed on the surface of a silicon plate or the like by photolithography or a self-assembled film.
  • a machining method using a micro drill or the like may be used to form the minute through hole 18X.
  • the cover portion 18 may be made of a porous semiconductor through which an analyte-containing solution can pass.
  • the porous means a material having voids and pores connected to the outside in the structure. The size, distribution, and shape of the voids / pores need not be regular as long as the solution can pass through.
  • the open porosity of the cover part 18 is preferably 5 to 75% by volume, particularly preferably 20 to 50% by volume. If it is more than the said range, a bodily fluid will pass easily, and if it is below the said range, desired mechanical strength will be obtained.
  • the open porosity is a value measured by Archimedes method.
  • the light shielding layer 19 prevents the excitation light E and the fluorescence F from leaking to the outside, and at the same time, prevents the external light G from entering the indicator 17.
  • the light shielding layer 19 has, for example, a submicron pore structure that does not prevent the analyte 9 from passing through the inside thereof and reaching the indicator 17.
  • the light shielding layer 19 is made of a composite composition with an inorganic material such as metal or ceramic, or a hydrogel in which carbon black is mixed in a base material of an organic polymer such as polyimide or polyurethane, or a cellulose or polyacrylamide.
  • a resin in which carbon black is mixed into an analyte-permeable polymer or a resin in which these are laminated is used.
  • the frame-like substrate portion 40 and the wiring substrate portion 20 are made of a resin material such as silicon, glass or metal having a Young's modulus of several tens to several hundreds of GPa, or polypropylene or polystyrene having a Young's modulus of about 1 GPa to 5 GPa. Use.
  • the same silicon as the material of the cover portion 18A is particularly preferable.
  • the through hole 40X in which the indicator 17 and the light emitting element 15 are housed is a wiring board portion 20 on the lower surface, the cover portion 18 on the upper surface, and a concave portion of the frame-like substrate portion 40 on the side surface.
  • the shape of the through hole 40X is a rectangular parallelepiped (quadrangular columnar shape), but may be a columnar shape, a polygonal columnar shape, or the like.
  • the side surface of the through hole 40X may be inclined with respect to the main surface.
  • a reflective film that reflects fluorescence may be disposed on the side surface.
  • the wiring board portion 20 is provided with a wiring 51 that is connected to the external electrode 15T of the light emitting element 15 and supplies a driving signal.
  • a wiring 61 for transmitting a signal of the PD element 12 among the wiring 60 is formed in the cover portion 18.
  • the wirings 51 and 61 are a part of the plurality of wirings 60.
  • a filter that transmits the fluorescence F and blocks the excitation light E is disposed on the light receiving surface of the PD element 12, that is, the lower surface of the cover portion 18. May be.
  • a light absorption filter that blocks the excitation light E having a wavelength of 375 nm but transmits the fluorescence F having a wavelength of 460 nm is used.
  • a minute through hole through which the analyte can pass is also formed in the filter.
  • the external electrode 15T on the lower surface of the light emitting element 15 is preferably sealed with an insulating resin.
  • the light emitting element 15 may be sealed with a transparent intermediate layer up to the upper surface. The resin-sealed light emitting element 15 is not easily affected by the moisture of the indicator 17.
  • the indicator 17 is made of a hydrogel having a fluorescent dye that generates fluorescence F having a wavelength longer than that of the excitation light E by the analyte 9 and the excitation light E. That is, the indicator 17 is composed of a hydrogel that contains the fluorescent dye that generates the fluorescent light F with a light amount corresponding to the analyte concentration in the sample and that allows the excitation light E and the fluorescent light F to pass therethrough satisfactorily.
  • the indicator 17 may be the analyte 9 itself in which the fluorescent dye that does not include the fluorescent dye and generates the fluorescence F exists in the solution.
  • Hydrogel is water such as acrylic hydrogel produced by polymerizing monomers such as polysaccharides such as methylcellulose or dextran, acrylamide, methylolacrylamide, hydroxyethyl acrylate, or urethane hydrogel produced from polyethylene glycol and diisocyanate. It is formed by encapsulating a fluorescent dye in a material that is easy to contain.
  • the hydrogel has a size that does not leave the sensor through the cover 18 and the light shielding layer 19. For this reason, it is preferable that the hydrogel has a molecular weight of 1,000,000 or more, or is in the form of particles having a diameter equal to or larger than the pore diameter of the cover portion 18, for example, 50 nm or larger, or is in a form in which it does not flow.
  • phenylboronic acid derivatives having a fluorescent residue are suitable as fluorescent dyes.
  • the fluorescent dye is prevented from detaching from the sensor by using a high molecular weight material or chemically fixing to a hydrogel.
  • the indicator is produced by polymerizing a phosphoric acid buffer containing a fluorescent dye, a gel skeleton-forming material, and a polymerization initiator in a nitrogen atmosphere for 1 hour.
  • a fluorescent dye 9,10-bis [N- [2- (5,5-dimethylborinan-2-yl) benzyl] -N- [6 ′-[(acryloyl polyethylene glycol-3400) carbonylamino ] -N-hexylamino] methyl] -2-acetylanthracene (F-PEG-AAm), acrylamide as the gel skeleton-forming material, sodium peroxodisulfate and N, N, N ′ as the polymerization initiator N'-tetramethylethylenediamine is used.
  • an element that transmits the fluorescence F is selected from light emitting elements that emit desired excitation light E such as an LED element, an organic EL element, an inorganic EL element, or a laser diode element.
  • an LED element is used as the light emitting element 15, from the viewpoints of fluorescence transmittance, light generation efficiency, wide wavelength selectivity of the excitation light E, and generation of a light other than a wavelength having an excitation action. preferable.
  • an ultraviolet LED element made of a gallium nitride compound semiconductor formed on a sapphire substrate is particularly preferable.
  • the light emitting element 15 emits pulsed excitation light having a center wavelength of around 375 nm at an interval of once every 30 seconds, for example.
  • the current of the drive signal to the light emitting element 15 is 1 mA to 100 mA
  • the light emission pulse width is 1 ms to 100 ms.
  • the fluorescence F generated by the indicator 17 enters the PD element 12 on the upper surface of the indicator 17. For this reason, the fluorescence sensor 4 is more sensitive than the conventional fluorescence sensor 104.
  • the fluorescence sensor 4A of the second embodiment will be described. Since the fluorescence sensor 4A is similar to the fluorescence sensor 4, the same components are denoted by the same reference numerals and description thereof is omitted.
  • the fluorescence sensor 4A is the same as the fluorescence sensor 4 in that the PD element 12 is formed on the cover portion 18A, but differs in that the light shielding layer 19 is not provided.
  • the cover portion 18A has the function of the light shielding layer 19, that is, the function of preventing the entry of the external light G and the leakage of the excitation light E and the fluorescence F.
  • the size D of the minute through hole 18X of the cover portion 18A is equal to or less than the wavelength of the excitation light E, light leakage can be prevented.
  • the lower limit value of the size D of the minute through hole 18X is equal to or larger than the size through which the analyte 9 can pass. Therefore, the size D of the minute through hole 18X is preferably 1 nm to 350 nm, more preferably 10 nm to 350 nm, and still more preferably 100 nm to 300 nm when the analyte 9 is glucose, for example.
  • the size D of the minute through hole 18X is the maximum length of the opening, and is the diameter when the opening is circular, and is an average value calculated from an electron micrograph.
  • the cover portion 18A1 of the fluorescent sensor 4A1 in the modification of the second embodiment, the cover portion 18a and the cover portion 18b are arranged so that the minute through holes 18X1 and 18X2 are alternately arranged. Are stacked via a predetermined gap 18c.
  • cover part 18A1 has laminated
  • a porous material through which a body fluid can pass may be used.
  • the sizes D1 and D2 of the minute through holes 18X1 and 18X2 of the cover portion 18A1 may exceed the wavelength of the excitation light E unlike the cover portion 18A. This is because even a cover portion having a small opening with a large opening has good light-shielding properties if the minute through-holes are alternately laminated.
  • the cover portion having a laminated structure in which the thickness T of the gap 18c is smaller than the wavelength of the excitation light and larger than the size of the analyte 9 allows the analyte 9 to pass therethrough and has a very good light shielding property.
  • Fluorescent sensor 4A and fluorescent sensor 4A1 have the effect of fluorescent sensor 4 and have a simple structure.
  • the fluorescence sensor 4B of the third embodiment will be described. Since the fluorescence sensor 4B is similar to the fluorescence sensor 4, the same components are denoted by the same reference numerals, and description thereof is omitted.
  • the fluorescence sensor 4B is the same as the fluorescence sensor 4A in that the PD element 12 is formed on the cover portion 18A.
  • the fluorescent sensor 4B is a second photoelectric conversion element on at least one side surface (wall surface) of the bottomed recess 30X that is a hole filled with the indicator 17, that is, on at least one side surface side of the indicator 17.
  • the PD element 12B is formed, and the light emitting element 15 is disposed on the bottom surface of the recess 30X.
  • the PD element 12B which is the second photoelectric conversion element, is formed on the four wall surfaces of the concave portion 30X having a rectangular opening formed in the substrate portion 30B made of a semiconductor such as silicon, and the light emitting element is formed on the bottom surface of the concave portion 30X. 15 is disposed. Note that the opening surface of the recess 30X is wider than the bottom surface, and the side surface is inclined at a predetermined angle ⁇ rather than perpendicular (90 degrees) to the bottom surface.
  • a plurality of through wirings are formed on the bottom surface of the recess 30X of the substrate part 30B, and a drive signal is transmitted to the light emitting element 15 and a signal of the PD element 12B is transmitted through the through wiring. .
  • the fluorescence sensor 4B will be briefly described. In addition, although it may manufacture for every one fluorescence sensor 4B, it is preferable to manufacture many sensors collectively as a wafer process.
  • a mask layer having a plurality of openings is manufactured on the first main surface of a silicon wafer having an area where a plurality of elements can be manufactured. Then, a plurality of concave portions 30X having a bottom surface parallel to the first main surface is formed by an etching method.
  • etching method a wet etching method using a tetramethylammonium hydroxide (TMAH) aqueous solution, a potassium hydroxide (KOH) aqueous solution, or the like is preferable, but dry etching such as reactive ion etching (RIE) or chemical dry etching (CDE) is used.
  • TMAH tetramethylammonium hydroxide
  • KOH potassium hydroxide
  • CDE chemical dry etching
  • PD elements 12B are formed on the four side surfaces of the respective recesses 30X by a known semiconductor process.
  • the concave portion 30X whose side surface is inclined not only has a larger area in which the PD element 12 can be formed, but also the PD element 12D can be easily formed on the side surface than the concave portion whose vertical side surface is vertical. If the inclination angle ⁇ of the side surface is 30 to 70 degrees, the above effect is remarkable.
  • the light emitting elements 15 are respectively disposed on the bottom surfaces of the plurality of recesses 30X. Furthermore, the indicator 17 is filled in the concave portion, and the cover portion 18 on which the PD element 12 is formed is joined so as to close the opening of the concave portion 30X. Then, the silicon wafer on which the plurality of sensors are formed is separated into pieces, and the fluorescent sensor 4B is completed.
  • the fluorescence F1 emitted upward from the indicator 17 is received by the PD element 12 and a signal is transmitted via the wiring 61.
  • the fluorescent light F2 emitted from the indicator 17 to the lateral side is received by the PD element 12B, and a signal is transmitted through the wiring 62 (60).
  • the fluorescence sensor 4B has the same effect as the fluorescence sensor 4A and the like, and further, the PD element 12B as the second photoelectric conversion element is also formed on the side surface side of the indicator 17, so that the sensitivity is higher.
  • the fluorescent sensor 4C shown in FIG. 12 is a second photoelectric conversion element on the side where the PD element 12 is formed in the cover portion 18A and the hole filled with the indicator 17. This is the same in that the PD element 12B is formed.
  • the hole is a through hole 30X1 formed in the substrate portion 30C, and the light emitting element 15 is disposed so as to cover the opening on the lower surface of the through hole 30X1.
  • the substrate portion 30C is made of silicon
  • the through hole 30X1 is formed by etching
  • the PD element 12B is formed by a known semiconductor process.
  • the substrate portion 30C is not a semiconductor, a silicon film is formed on the wall surface after the through hole is formed, for example, by a CVD method.
  • an electrode pad for mounting the light emitting element 15 is disposed on the bottom surface 30SB of the substrate portion 30C, and the electrode pad is connected to the wiring 51 disposed on the bottom surface 30SB.
  • a wiring 62 for transmitting a signal from the PD element 12B is also provided on the bottom surface 30SB.
  • the fluorescence sensor 4C has higher sensitivity because the PD element 12B, which is the second photoelectric conversion element, is formed on the side surface of the indicator 17 as well as the fluorescence sensor 4B. Furthermore, since it is not necessary to form a through wiring, the manufacturing is easier than the fluorescent sensor 4B.
  • the fluorescence sensor 4D of the fifth embodiment will be described. Since the fluorescence sensor 4D is similar to the fluorescence sensor 4 and the like, the same components are denoted by the same reference numerals and description thereof is omitted.
  • the substrate part 30D of the fluorescence sensor 4D is made of a semiconductor such as silicon on which the frame-like substrate part 40D in which the second through hole 40X serving as a hole is formed and the PD element 12D which is the third photoelectric conversion element is formed. This is a bonded substrate portion to which the detection substrate portion 20D made of is bonded. And the light emitting element 15 is mounted in the detection board
  • the fluorescence F1 emitted upward from the indicator 17 is received by the PD element 12 and a signal is transmitted via the wiring 61.
  • the fluorescent light F3 emitted downward from the indicator 17 is received by the PD element 12D, and a signal is transmitted through the wiring 63 (60).
  • the fluorescence sensor 4D has the effect of the fluorescence sensor 4, and further has a higher sensitivity because the PD element 12D, which is the third photoelectric conversion element, is also formed on the bottom surface side of the through hole 40X.
  • Fluorescent sensors 4E to 4H are all the same as fluorescent sensor 4 and the like in that each has a cover portion on which a PD element is formed.
  • one large through hole 18XE is formed in the approximate center of the cover portion 18E. That is, as already described, in the case where the light shielding layer 19 is present, the size and number of through holes in the cover portion are not limited.
  • a through hole 12X is formed in the approximate center of the PD element 12F, which is a third light receiving portion disposed below the indicator 17.
  • the light emitting element 15 is arrange
  • the fluorescence F1 emitted upward from the indicator 17 is detected by the PD element 12, and the fluorescence F2 emitted downward is detected by the PD element 12F.
  • the excitation light E from the light emitting element 15 enters the indicator 17 through the through hole 12X.
  • a plurality of through holes 12X may be formed in the PD element 12F.
  • the fluorescent sensor 4F has an SOI (active layer (SOI layer)) that is disposed on a support substrate layer (substrate layer) via a buried silicon oxide film (Buried Oxide: BOX layer). It can be easily manufactured by using a silicon on insulator substrate. That is, the indicator 17 is disposed in the through via formed in the substrate layer of the SOI substrate, the through via 12X is formed in the active layer, and the PD element 12F is formed so as to surround the through via 12X.
  • SOI active layer
  • BOX layer buried silicon oxide film
  • the fluorescence sensor 4G of the eighth embodiment has a structure in which the fluorescence sensor 4C shown in FIG. 13 and the fluorescence sensor 4D shown in FIG. 15 are combined.
  • the fluorescence F1 emitted upward from the indicator 17 is detected by the PD element 12
  • the fluorescence F2 emitted horizontally is detected by the PD element 12B
  • the fluorescence F2 emitted downward is the PD element. Detected by 12D.
  • the fluorescence sensor 4H of the ninth embodiment has a structure in which the fluorescence sensor 4C shown in FIG. 13 and the fluorescence sensor 4F shown in FIG. 17 are combined.
  • the fluorescence F1 emitted upward from the indicator 17 is detected by the PD element 12
  • the fluorescence F2 emitted horizontally is detected by the PD element 12B
  • the fluorescence F2 emitted downward is the PD element. It is detected by 12F.
  • Each of the fluorescence sensors 4E to 4H has the effect of the fluorescence sensor 4, and further emits in another direction in addition to the PD element formed on the cover portion that receives the fluorescence emitted upward. Since it has a PD element that receives fluorescence, it has higher sensitivity.
  • the shape of the sensor part of the fluorescence sensor demonstrated in the said several embodiment was a right-angled column shape, trapezoid shape, the shape where the side was curved, or a column shape etc. may be sufficient.
  • the fluorescence sensor is compatible with various uses such as an enzyme sensor, a pH sensor, an immunosensor, or a microorganism sensor by selecting a fluorescent dye.

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Abstract

蛍光センサ４は、穴４０Ｘのある基板部３０と、穴４０Ｘの内部に配設された、励起光Ｅを受光してアナライト９の濃度に応じた強度の蛍光Ｆを発生するインジケータ１７と、励起光Ｅを発生する発光素子１５と、穴４０Ｘの開口を覆う、アナライト９が通過する貫通孔１８Ｘと蛍光Ｆを電気信号に変換するＰＤ素子１２とが形成された半導体材料からなるカバー部１８と、を有する。

Description

蛍光センサ
　本発明は、溶液中のアナライトの濃度を計測する蛍光センサに関し、特に、アナライト及び励起光により蛍光を発生するハイドロゲルからなるインジケータを具備する蛍光センサに関する。
　溶液中のアナライトすなわち被計測物質の濃度を測定するための様々な分析装置が開発されている。例えば、蛍光色素とアナライトとを含む被計測溶液とを透明容器に注入し、励起光を照射し蛍光色素からの蛍光強度を計測することによりアナライト濃度を計測する蛍光光度計が知られている。蛍光色素は、アナライトの存在によって性質が変化し励起光を受光するとアナライト濃度に対応した強度の蛍光を発生する。
　小型の蛍光光度計は、光源と光検出器と蛍光色素を含有したインジケータとを有している。そして、被計測溶液中のアナライトが出入り自在なインジケータに光源からの励起光を照射し、インジケータが発生する蛍光を光検出器が受光する。光検出器は光電変換素子であり、受光強度に応じた電気信号を出力する。光検出器からの電気信号をもとに溶液中のアナライト濃度が算出される。
　微量試料中のアナライトを計測するために、半導体製造技術及びＭＥＭＳ技術を用いて作製される微小蛍光光度計が提案されている。以下、微小蛍光光度計のことを「蛍光センサ」という。
　図１及び図２に示す蛍光センサ１０４が国際公開第２０１０／１１９９１６号パンフレットに開示されている。蛍光センサ１０４の主機能部であるセンサ部１１０は、光電変換素子１１２が形成されているシリコン基板１１１と、透明中間層１１３と、フィルタ層１１４と、発光素子１１５と、透明保護層１１６と、インジケータ１１７と、遮光層１１８と、を有する。アナライト９は、遮光層１１８を通過して、インジケータ１１７に進入する。蛍光センサ１０４のフィルタ層１１４は励起光Ｅを遮断し蛍光Ｆを透過する。さらに、発光素子１１５は蛍光Ｆを透過する。
　蛍光センサ１０４では、発光素子１１５が発生した励起光Ｅがインジケータ１１７に入射すると、インジケータ１１７はアナライト濃度に応じた蛍光Ｆを発生する。
　インジケータ１１７が発生した蛍光Ｆの一部は、発光素子１１５とフィルタ層１１４とを通過し、光電変換素子１１２に入射し光電変換される。なお、発光素子１１５が光電変換素子１１２の方向（下方向）出射した励起光Ｅは、フィルタ層１１４により蛍光強度と比較して計測上問題ないレベルまで減光される。蛍光センサ１０４は、構成が単純で小型化が容易である。
　しかし、蛍光センサ１０４は光電変換素子１１２が発光素子１１５の下面にあるため、光電変換素子１１２による蛍光Ｆの受光効率が良いとはいえない。このため、より検出感度が高い蛍光センサが求められていた。
　本発明は、検出感度が高い蛍光センサを提供することを目的とする。
　本発明の一態様の蛍光センサは、穴のある基板部と、前記穴の内部に配設された、励起光を受光してアナライトの濃度に応じた強度の蛍光を発生するインジケータと、前記励起光を発生する発光素子と、前記穴の開口を覆う、前記アナライトが通過する貫通孔と、前記蛍光を電気信号に変換する光電変換素子とが形成された半導体材料からなるカバー部と、を有する。
従来の蛍光センサの断面構造を示した説明図である。 従来の蛍光センサの構造を示した分解図である。 第１実施形態のセンサシステムの構成図である。 第１実施形態の蛍光センサの先端部の斜視図である。 第１実施形態の蛍光センサの先端部の、図４のＶ－Ｖ線に沿った分解断面図である。 第１実施形態の蛍光センサの動作を説明するための断面模式図である。 第１実施形態の蛍光センサのカバー部の斜視図である。 第２実施形態の蛍光センサの先端部の断面図である。 第２実施形態の蛍光センサのカバー部の断面図である。 第２実施形態の蛍光センサの変形例のカバー部の断面図である。 第３実施形態の蛍光センサの先端部の断面図である。 第３実施形態の蛍光センサの動作を説明するための断面模式図である。 第４実施形態の蛍光センサの先端部の断面図である。 第４実施形態の蛍光センサの動作を説明するための断面模式図である。 第５実施形態の蛍光センサの先端部の断面図である。 第５実施形態の蛍光センサの動作を説明するための断面模式図である。 第６実施形態の蛍光センサの動作を説明するための断面模式図である。 第７実施形態の蛍光センサの動作を説明するための断面模式図である。 第８実施形態の蛍光センサの動作を説明するための断面模式図である。 第９実施形態の蛍光センサの動作を説明するための断面模式図である。
　＜第１実施形態＞
　本発明の第１実施形態の蛍光センサ４及びセンサシステム１について説明する。図３に示すように、センサシステム１は、蛍光センサ４と、本体部２と、本体部２からの信号を受信し記憶するレシーバー３と、を有する。本体部２とレシーバー３との間の信号の送受信は無線または有線で行われる。
　蛍光センサ４は、被検体に穿刺される針部７と、針部７の後端部と接合されたコネクタ部８と、からなる。針部７は、細長い針本体部６と、主要機能部であるセンサ部１０を含む針先端部５と、を有する。針先端部５、針本体部６、コネクタ部８は、同一材料により一体形成されていてもよいし、別々に作製され接合されていてもよい。
　コネクタ部８は、本体部２の嵌合部２Ａと着脱自在に嵌合する。蛍光センサ４のセンサ部１０から延設された複数の配線６０は、コネクタ部８が本体部２の嵌合部２Ａと機械的に嵌合することにより、本体部２と電気的に接続される。
　蛍光センサ４は、センサ部１０を体内に挿入後、所定期間、例えば、１週間、継続して生体内の溶液（体液）のアナライト濃度を測定可能な針型センサである。しかし、センサ部１０を体内に挿入しないで、採取した体液、または体外の流路を介して体内と循環する体液を、体外においてセンサ部１０と接触させてもよい。
　本体部２は、センサ部１０の駆動及び制御などを行う制御部２Ｂと、センサ部１０から出力された信号を処理する演算部２Ｃと、を有する。なお、制御部２Ｂまたは演算部２Ｃの少なくともいずれかが、蛍光センサ４のコネクタ部８等に配設されていてもよいし、レシーバー３に配設されていてもよい。
　図示しないが、本体部２は、レシーバー３との間で無線信号を送受信するための無線アンテナと、電池等と、をさらに有する。レシーバー３との間の信号を有線にて送受信する場合には、本体部２は無線アンテナに代えて信号線を有する。なお、本体部２が必要な容量のメモリ部を有する場合にはレシーバー３はなくてもよい。
＜センサ部の構造＞
　次に、図４～図７を用いて、蛍光センサ４の主要機能部であるセンサ部１０の構造について説明する。なお、図は、いずれも説明のための模式図であり、縦横の寸法比等は実際とは異なっており、一部の構成要素を図示しない場合もある。また、図に示すＺ軸方向を上方向という。
　第１実施形態の蛍光センサ４は、被検体の体液中のグルコースを検出する。図４及び図５に示すように、センサ部１０は、貫通孔４０Ｘのある枠状基板部４０と配線基板部２０とが接合された接合基板部３０と、貫通孔４０Ｘに配設されたインジケータ１７及び発光素子１５と、貫通孔４０Ｘの上面の開口を覆うカバー部１８と、カバー部１８を覆う遮光層１９と、を有する。
　蛍光センサ４では、カバー部１８が、蛍光Ｆを電気信号に変換する光電変換素子であるフォトダイオード素子（以下「ＰＤ素子」という）１２が形成された、アナライト９が通過する半導体材料からなる。すなわち、図７に示すように、カバー部１８は微少貫通孔１８Ｘのある、例えばシリコン基板からなり、片面にＰＤ素子１２の受光部１２Ｔが形成されている。なお、ＰＤ素子１２は受光部１２Ｔと部分的に不純物を導入した導電率の高い低抵抗領域１２Ｈとから構成されているが、以下、受光部１２Ｔを、ＰＤ素子１２ということがある。
　カバー部１８の微少貫通孔１８Ｘは、アナライト９を含む体液がインジケータ１７に進入する進入経路である。すなわち、カバー部１８は体液が通過可能である。
　カバー部１８の微少貫通孔１８Ｘの大きさ、形状、位置、及び形成密度は、仕様により適宜、選択される。例えば、微少貫通孔１８Ｘは図７に示すように整然と配列している必要はない。また、微少貫通孔１８Ｘを上面から観察したときの開口部の形状は、円形、矩形、または多角形等のいずれでもよい。
　微少貫通孔１８Ｘが形成されたカバー部１８は、例えば、シリコン板またはシリコン膜等に、微少貫通孔１８Ｘをパターニング形成することにより作製される。具体的には、微少貫通孔１８Ｘは、シリコン板等の表面に、フォトリソグラフィまたは自己組織化膜等によりエッチングマスクを形成した後に、ＩＣＰ－ＲＩＥ等のドライエッチングにより作製できる。微少貫通孔１８Ｘの形成には、マイクロドリル等による機械加工法を用いてもよい。
　また、カバー部１８には、アナライトを含む溶液が通過可能な多孔質半導体を用いてもよい。なお、多孔質とは構造中に外部と接続された空隙およびと気孔をもつ材料を意味する。空隙／気孔の、大きさ、分布及び形状は、溶液が通過可能であれば、規則性を有している必要はない。
　カバー部１８の開気孔率は５～７５体積％が好ましく、特に好ましくは２０～５０体積％である。前記範囲以上であれば、体液が通過しやすく、前記範囲以下であれば所望の機械的強度が得られる。なお、開気孔率は、アルキメデス法により測定した値である。
　遮光層１９は、励起光Ｅ及び蛍光Ｆが外部へ漏光するのを防止すると同時に、外光Ｇがインジケータ１７に進入することを防止する。
　遮光層１９は、アナライト９が、その内部を通過してインジケータ１７に到達するのを妨げない、例えば、サブミクロンサイズのポア構造である。遮光層１９には、金属、セラミック等の無機材料または、ポリイミドもしくはポリウレタン等の有機ポリマーの基材にカーボンブラックが混入されたハイドロゲル類とのコンポジット組成物、または、セルロース類もしくはポリアクリルアミド等のアナライト透過性ポリマーにカーボンブラックを混入した樹脂、または、それらを積層化した樹脂等を用いる。
　枠状基板部４０及び配線基板部２０には、ヤング率が数十ＧＰａから数百ＧＰａのシリコン、ガラスもしくは金属等、または、ヤング率が１ＧＰａ～５ＧＰａの程度のポリプロピレンもしくはポリスチレン等の樹脂材料を用いる。カバー部１８Ａの材料と同じシリコンが、特に好ましい。
　インジケータ１７及び発光素子１５が内部に収容されている貫通孔４０Ｘは、下面が配線基板部２０であり、上面がカバー部１８であり、側面が枠状基板部４０の凹部である。貫通孔４０Ｘの形状は直方体（四角柱状）であるが、円柱状、または多角柱状等であってもよい。
　なお、後述するように貫通孔４０Ｘの側面は主面に対して傾斜していてもよい。また、側面に蛍光を反射する反射膜が配設されていてもよい。
　配線基板部２０には、発光素子１５の外部電極１５Ｔと接続され駆動信号を供給する配線５１が配設されている。カバー部１８には、配線６０のうちＰＤ素子１２の信号を伝送する配線６１が形成されている。配線５１、６１は複数の配線６０の一部である。
　なお、ＰＤ素子１２に励起光Ｅが入射するのを防止するために、蛍光Ｆを透過し励起光Ｅを遮るフィルタを、ＰＤ素子１２の受光面、すなわち、カバー部１８の下面に配設してもよい。例えば、波長３７５ｎｍの励起光Ｅを遮断するが、波長４６０ｎｍの蛍光Ｆは透過する光吸収型フィルタを用いる。フィルタを配設する場合には、フィルタにもアナライトが通過可能な微少貫通孔が形成される。また、発光素子１５の下面の外部電極１５Ｔは絶縁性樹脂で封止されていることが好ましい。さらに、発光素子１５が上面まで透明中間層で封止されていてもよい。樹脂封止されている発光素子１５は、インジケータ１７の水分の影響を受けにくい。
　インジケータ１７は、アナライト９及び励起光Ｅにより、励起光Ｅよりも長波長の蛍光Ｆを発生する蛍光色素を有するハイドロゲルからなる。すなわちインジケータ１７は、試料中のアナライト濃度に応じた光量の蛍光Ｆを発生する蛍光色素が含まれる、励起光Ｅ及び蛍光Ｆが良好に透過するハイドロゲルから構成されている。なお、インジケータ１７が蛍光色素を含まず、蛍光Ｆを発生する蛍光色素が溶液中に存在するアナライト９そのものでもよい。
　ハイドロゲルは、メチルセルロースもしくはデキストラン等の多糖類、アクリルアミド、メチロールアクリルアミド、ヒドロキシエチルアクリレート等のモノマーを重合して作製するアクリル系ハイドロゲル、またはポリエチレングリコールとジイソシアネートから作製するウレタン系ハイドロゲル等の水を含みやすい材料に蛍光色素を内包することにより形成されている。
　ハイドロゲルは、カバー部１８及び遮光層１９を介してセンサ外に離脱することがない大きさであることが好ましい。このため、ハイドロゲルは、構成する分子が分子量１００万以上であるか、またはカバー部１８の孔径以上の例えば径５０ｎｍ以上の粒子状であるか、または架橋され流動しない形態であることが好ましい。
　一方、蛍光色素としては、グルコース等の糖類を測定する場合には、蛍光残基を有するフェニルボロン酸誘導体等が適している。蛍光色素は、高分子量材料としたり、または、ハイドロゲルに化学的に固定したりすることにより、センサ外に離脱することが防止されている。
　蛍光色素と、ゲル骨格形成材と、重合開始剤と、を含むリン酸緩衝液を、窒素雰囲気下で１時間放置し、重合することにより、インジケータは作製される。例えば、蛍光色素としては、９、１０－ビス［Ｎ－［２－（５，５－ジメチルボリナン－２－イル）ベンジル］－Ｎ－［６‘－［（アクリロイルポリエチレングリコール－３４００）カルボニルアミノ］－ｎ－ヘキシルアミノ］メチル］－２－アセチルアントラセン（Ｆ－ＰＥＧ－ＡＡｍ）を、ゲル骨格形成材としては、アクリルアミドを、重合開始剤としては、ペルオキソ二硫酸ナトリウム及びＮ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ‘－テトラメチルエチレンジアミンを用いる。
　発光素子１５としては、ＬＥＤ素子、有機ＥＬ素子、無機ＥＬ素子、またはレーザーダイオード素子等の所望の励起光Ｅを発光する発光素子の中から、蛍光Ｆを透過する素子が選択される。
　なお、発光素子１５としては、蛍光透過率、光発生効率、励起光Ｅの波長選択性の広さ、及び励起作用のある波長以外の光を僅かしか発生しないこと等の観点から、ＬＥＤ素子が好ましい。さらにＬＥＤ素子の中でも、サファイア基板上に形成された窒化ガリウム系化合物半導体よりなる紫外ＬＥＤ素子が、特に好ましい。
　発光素子１５は、例えば３０秒に１回の間隔で中心波長が３７５ｎｍ前後の励起光をパルス発光する。例えば、発光素子１５への駆動信号の電流は１ｍＡ～１００ｍＡであり、発光のパルス幅は１ｍｓ～１００ｍｓである。
　図６に示すように、蛍光センサ４では、インジケータ１７が発生した蛍光Ｆは、インジケータ１７の上面のＰＤ素子１２に入射する。このため、蛍光センサ４は従来の蛍光センサ１０４よりも高感度である。
＜第２実施形態＞
　次に、第２実施形態の蛍光センサ４Ａについて説明する。蛍光センサ４Ａは蛍光センサ４と類似しているので、同じ構成要素には同じ符号を付し、説明は省略する。
　図８に示すように蛍光センサ４Ａは、蛍光センサ４と比較すると、カバー部１８ＡにＰＤ素子１２が形成されている点では同じであるが、遮光層１９を有していない点で異なっている。そして、蛍光センサ４Ａでは、カバー部１８Ａが遮光層１９の機能、すなわち、外光Ｇの進入を防止し、励起光Ｅ及び蛍光Ｆの漏光を防止する機能、を有する。
　図９Ａに示すように、蛍光センサ４Ａでは、カバー部１８Ａの微少貫通孔１８Ｘの大きさＤが励起光Ｅの波長以下であるために、漏光を防止できる。なお微少貫通孔１８Ｘの大きさＤの下限値は、アナライト９が通過できる大きさ以上である。このため、微少貫通孔１８Ｘの大きさＤは、例えばアナライト９がグルコースの場合には、１ｎｍ～３５０ｎｍが好ましく、より好ましくは１０ｎｍ～３５０ｎｍ、さらに好ましくは１００ｎｍ～３００ｎｍである。なお、微少貫通孔１８Ｘの大きさＤとは開口の最大長であり、開口が円形の場合は直径であり、電子顕微鏡写真から算出した平均値である。
　また、図９Ｂに示すように第２実施形態の変形例の蛍光センサ４Ａ１のカバー部１８Ａ１では、カバー部１８ａとカバー部１８ｂとが、それぞれの微少貫通孔１８Ｘ１、１８Ｘ２が互い違いに配置されるように、所定の空隙１８ｃを介して積層されている。微少貫通孔が互い違いの積層構造のカバー部１８Ａ１は、外光Ｇ、励起光Ｅ及び蛍光Ｆを効率的に遮るとともに、体液が通過可能である。なお、カバー部１８Ａ１は、カバー部１８ａとカバー部１８ｂを積層しているが、３層以上のカバー部を積層してもよい。また空隙１８ｃに替えて、体液が通過可能な、例えば多孔質等を用いてもよい。
　カバー部１８Ａ１の微少貫通孔１８Ｘ１、１８Ｘ２の大きさＤ１、Ｄ２は、カバー部１８Ａと異なり励起光Ｅの波長を超えてもよい。大きな開口の微少貫通孔のあるカバー部であっても、微少貫通孔が互い違いの積層構造であれば、良好な遮光性を有するからである。特に、空隙１８ｃの厚さＴが励起光の波長より小さく、かつアナライト９の大きさより大きい積層構造のカバー部は、アナライト９が通過可能で、かつ、非常に良好な遮光性を有する。
　蛍光センサ４Ａ及び蛍光センサ４Ａ１は、蛍光センサ４の効果を有し、さらに構造が簡単である。
＜第３実施形態＞
　次に、第３実施形態の蛍光センサ４Ｂについて説明する。蛍光センサ４Ｂは蛍光センサ４と類似しているので、同じ構成要素には同じ符号を付し、説明は省略する。
　図１０に示すように蛍光センサ４Ｂは、蛍光センサ４Ａと比較すると、カバー部１８ＡにＰＤ素子１２が形成されている点では同じである。しかし、蛍光センサ４Ｂには、インジケータ１７が充填された穴である有底の凹部３０Ｘの少なくとも一の側面（壁面）、すなわち、インジケータ１７の少なくとも一の側面側に第２の光電変換素子であるＰＤ素子１２Ｂが形成されており、凹部３０Ｘの底面に発光素子１５が配設されている。
　すなわち、シリコン等の半導体からなる基板部３０Ｂに形成された、開口部が矩形の凹部３０Ｘの４つの壁面に第２の光電変換素子であるＰＤ素子１２Ｂが形成され、凹部３０Ｘの底面に発光素子１５が配設されている。なお、凹部３０Ｘの開口面は底面よりも広く、側面は、底面に対して垂直（９０度）ではなく所定の角度θで傾斜している。
　なお、図示しないが、基板部３０Ｂの凹部３０Ｘの底面には複数の貫通配線が形成されており、貫通配線を介して発光素子１５に駆動信号を伝送するとともに、ＰＤ素子１２Ｂの信号を伝送する。
　次に、蛍光センサ４Ｂの製造方法について簡単に説明する。なお、１個の蛍光センサ４Ｂ毎に製造してもよいが、ウエハプロセスとして一括して多数のセンサを製造することが好ましい。
　最初に、複数の素子が作製可能な面積を有するシリコンウエハの第１の主面に複数の開口を有するマスク層が作製される。そして、エッチング法により、第１の主面と平行な底面のある複数の凹部３０Ｘが形成される。
　エッチング法としては、水酸化テトラメチルアンモニウム（ＴＭＡＨ）水溶液、水酸化カリウム（ＫＯＨ）水溶液などを用いるウエットエッチング法が望ましいが、反応性イオンエッチング（ＲＩＥ）、ケミカルドライエッチング（ＣＤＥ）などのドライエッチング法も用いてもよい
　例えば、シリコンウエハとしてシリコン（１００）面を用いた場合には、（１１１）面のエッチング速度が（１００）面に比べて遅い異方性エッチングとなるため、凹部の側面は（１１１）面となり、（１００）面（底面）との角度は、５４．７度となる。
　次に、それぞれの凹部３０Ｘの４側面にＰＤ素子１２Ｂが公知の半導体プロセスにより形成される。側面が傾斜している凹部３０Ｘは、側面が垂直な凹部に比べてＰＤ素子１２を形成できる面積が広いだけでなく、側面へのＰＤ素子１２Ｄの形成が容易である。なお側面の傾斜角度θが３０～７０度であれば、上記効果が顕著である。
　複数の凹部３０Ｘの底面に、それぞれ発光素子１５が配設される。さらに、凹部内にインジケータ１７が充填され、凹部３０Ｘの開口を塞ぐように、ＰＤ素子１２が形成されたカバー部１８が接合される。そして複数のセンサが形成されたシリコンウエハが個片化され蛍光センサ４Ｂが完成する。
　図１１に示すように蛍光センサ４Ｂでは、インジケータ１７から上側に出射される蛍光Ｆ１はＰＤ素子１２により受光され信号が配線６１を介して伝送される。また、インジケータ１７から横側に出射される蛍光Ｆ２はＰＤ素子１２Ｂにより受光され信号が、配線６２（６０）を介して伝送される。
　蛍光センサ４Ｂは蛍光センサ４Ａ等と同様の効果を有し、さらにインジケータ１７の側面側にも第２の光電変換素子であるＰＤ素子１２Ｂが、形成されているため、より高感度である。
＜第４実施形態＞
　次に、第４実施形態の蛍光センサ４Ｃについて説明する。蛍光センサ４Ｃは蛍光センサ４Ｂ等と類似しているので、同じ構成要素には同じ符号を付し、説明は省略する。
　図１２に示す蛍光センサ４Ｃは、蛍光センサ４Ｂと比較すると、カバー部１８ＡにＰＤ素子１２が形成されている点、及び、インジケータ１７が充填された穴の側面に第２の光電変換素子であるＰＤ素子１２Ｂが形成されている点で同じである。
　しかし、蛍光センサ４Ｃでは、穴は基板部３０Ｃに形成された貫通孔３０Ｘ１であり、貫通孔３０Ｘ１の下面の開口を覆うように発光素子１５が配設されている。基板部３０Ｃがシリコンからなる場合には、貫通孔３０Ｘ１はエッチングにより形成され、ＰＤ素子１２Ｂは公知の半導体プロセスにより形成される。基板部３０Ｃが半導体でない場合には、貫通孔形成後に壁面に、例えばＣＶＤ法によりシリコン膜が形成される。
　図示しないが、基板部３０Ｃの底面３０ＳＢには発光素子１５を実装する電極パッドが配設されており、電極パッドは底面３０ＳＢに配設された配線５１と接続されている。また、底面３０ＳＢにはＰＤ素子１２Ｂの信号を伝送する配線６２も配設されている。
　図１３に示すように蛍光センサ４Ｃは、蛍光センサ４Ｂと同様にインジケータ１７の側面側にも第２の光電変換素子であるＰＤ素子１２Ｂが形成されているため、より高感度である。さらに、貫通配線を形成する必要がないため、蛍光センサ４Ｂよりも製造が容易である。
＜第５実施形態＞
　次に、第５実施形態の蛍光センサ４Ｄについて説明する。蛍光センサ４Ｄは蛍光センサ４等と類似しているので、同じ構成要素には同じ符号を付し、説明は省略する。
　図１４に示す蛍光センサ４Ｄは、蛍光センサ４Ａと比較すると、カバー部１８ＡにＰＤ素子１２が形成されている点では同じである。しかし、蛍光センサ４Ｄの基板部３０Ｄは、穴となる第２の貫通孔４０Ｘの形成された枠状基板部４０Ｄと、第３の光電変換素子であるＰＤ素子１２Ｄが形成されたシリコン等の半導体からなる検出基板部２０Ｄと、が接合された接合基板部である。そして、貫通孔４０Ｘの底面を構成する検出基板部２０Ｄに発光素子１５が実装されている。
　図１５に示すように、蛍光センサ４Ｄでは、インジケータ１７から上側に出射される蛍光Ｆ１はＰＤ素子１２により受光され信号が配線６１を介して伝送される。また、インジケータ１７から下側に出射される蛍光Ｆ３はＰＤ素子１２Ｄにより受光され信号が配線６３（６０）を介して伝送される。
　蛍光センサ４Ｄは蛍光センサ４の効果を有し、さらに貫通孔４０Ｘの底面側にも第３の光電変換素子であるＰＤ素子１２Ｄが、形成されているため、より高感度である。
＜第６実施形態～第９実施形態＞
　次に、第６実施形態の蛍光センサ４Ｅ～第９実施形態の蛍光センサ４Ｈについて説明する。蛍光センサ４Ｅ～４Ｈは蛍光センサ４等と類似しているので、同じ構成要素には同じ符号を付し、説明は省略する。
　蛍光センサ４Ｅ～４Ｈは、いずれもＰＤ素子が形成されたカバー部を有する点で蛍光センサ４等と同じである。
　図１６に示すように第６実施形態の蛍光センサ４Ｅは、カバー部１８Ｅの略中央に１つの大きな貫通孔１８ＸＥが形成されている。すなわち、すでに説明したように、遮光層１９がある場合には、カバー部の貫通孔の大きさ及び数に制限はない。
　図１７に示すように第７実施形態の蛍光センサ４Ｆは、インジケータ１７の下側に配設された第３の受光部であるＰＤ素子１２Ｆの略中央に貫通孔１２Ｘが形成されている。そして、ＰＤ素子１２Ｆの下側に発光素子１５が配設されている。
　蛍光センサ４Ｆでは、インジケータ１７から上方向に出射する蛍光Ｆ１はＰＤ素子１２により検出され、下方向に出射する蛍光Ｆ２はＰＤ素子１２Ｆにより検出される。
　発光素子１５からの励起光Ｅは、貫通孔１２Ｘを介してインジケータ１７に入射する。なお、ＰＤ素子１２Ｆに複数の貫通孔１２Ｘが形成されていてもよい。
　詳細は説明しないが、蛍光センサ４Ｆは、活性層（ＳＯＩ層）が、埋め込みシリコン酸化膜（Buried　Ｏｘｉｄｅ：ＢＯＸ層）を介して、支持基板層（基板層）上に配設されているＳＯＩ（Ｓｉｌｉｃｏｎ　ｏｎ　Ｉｎｓｕｌａｔｏｒ）基板を用いることで容易に作製できる。すなわち、ＳＯＩ基板の基板層に形成した貫通ビアにインジケータ１７を配設し、活性層に貫通ビア１２Ｘを形成するとともに貫通ビア１２Ｘを取り囲むようにＰＤ素子１２Ｆが形成される。
　図１８に示すように第８実施形態の蛍光センサ４Ｇは、図１３に示した蛍光センサ４Ｃと、図１５に示した蛍光センサ４Ｄと、を組み合わせた構造である。
　すなわち、蛍光センサ４Ｇでは、インジケータ１７から上方向に出射する蛍光Ｆ１はＰＤ素子１２により検出され、横方向に出射する蛍光Ｆ２はＰＤ素子１２Ｂにより検出され、下方向に出射する蛍光Ｆ２はＰＤ素子１２Ｄにより検出される。
　図１９に示すように第９実施形態の蛍光センサ４Ｈは、図１３に示した蛍光センサ４Ｃと、図１７に示した蛍光センサ４Ｆと、を組み合わせた構造である。
　すなわち、蛍光センサ４Ｈでは、インジケータ１７から上方向に出射する蛍光Ｆ１はＰＤ素子１２により検出され、横方向に出射する蛍光Ｆ２はＰＤ素子１２Ｂにより検出され、下方向に出射する蛍光Ｆ２はＰＤ素子１２Ｆにより検出される。
　蛍光センサ４Ｅ～４Ｈは、いずれも蛍光センサ４の効果を有し、さらに上方向に出射される蛍光を受光する、カバー部に形成されたＰＤ素子に加えて、さらに別の方向に出射される蛍光を受光するＰＤ素子を有しているため、より高感度である。
　なお、複数の上記実施形態において説明した蛍光センサのセンサ部の形状は直角柱形状であったが、台形形状、側面が湾曲した形状、または円柱状等であってもよい。
　また、グルコース等の糖類を検出するセンサを例に説明したが、蛍光センサは、蛍光色素の選択によって、酵素センサ、ｐＨセンサ、免疫センサ、または微生物センサ等の多様な用途に対応している。
　すなわち、本発明は、上述した実施形態及び変形例に限定されるものではなく、本発明の要旨を変えない範囲において、種々の変更、改変等ができる。

Claims (7)

  1. 　穴のある基板部と、
    　前記穴の内部に配設された、励起光を受光してアナライトの濃度に応じた強度の蛍光を発生するインジケータと、
    　前記励起光を発生する発光素子と、
    　前記穴の開口を覆う、前記アナライトが通過する貫通孔と、前記蛍光を電気信号に変換する光電変換素子とが形成された半導体材料からなるカバー部と、を有することを特徴とする蛍光センサ。
  2. 　前記カバー部を覆う、前記アナライトが通過する遮光層を有することを特徴とする請求項１に記載の蛍光センサ。
  3. 　前記カバー部に、前記励起光の波長以下の大きさの複数の微少貫通孔が形成されていることを特徴とする請求項１に記載の蛍光センサ。
  4. 　前記穴の側面に第２の光電変換素子が形成されていることを特徴とする請求項１に記載の蛍光センサ。
  5. 　前記基板部の前記穴が凹部であり、前記凹部の底面に前記発光素子が配設されていることを特徴とする請求項４に記載の蛍光センサ。
  6. 　前記基板部の前記穴が貫通孔であり、前記穴の下面の開口を覆うように前記発光素子が配設されていることを特徴とする請求項４に記載の蛍光センサ。
  7. 　前記基板部が、前記穴となる第２の貫通孔の形成された枠状基板部と、第３の光電変換素子が形成された検出基板部と、が接合された接合基板部であり、
    　前記穴の底面に前記発光素子が配設されていることを特徴とする請求項１に記載の蛍光センサ。
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