JPS62142177A - ２−ピペラジニルピリドピリミジン化合物 - Google Patents
２−ピペラジニルピリドピリミジン化合物Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明は、２−ピペラジニルピリドピリミジン化合物の
製造方法に関するものである。本発明によって提供され
る化合物、とりわけ８−エチル−５゜８−ジヒドロ−２
−（１−ピペラジニル）−５−オキソピリド（２，３−
ｄ）ピリミジン−６−カルボン酸は抗菌剤として医療に
使用されているものである。
製造方法に関するものである。本発明によって提供され
る化合物、とりわけ８−エチル−５゜８−ジヒドロ−２
−（１−ピペラジニル）−５−オキソピリド（２，３−
ｄ）ピリミジン−６−カルボン酸は抗菌剤として医療に
使用されているものである。
（従来の技術）
本発明の目的化合物は、その製造方法について数多くの
方法が公知となっている。例えば、特公昭５６−１７３
５２号には２−（４−アシル−１−ピペラジニル）−８
−エチル−５，８−ジヒドロ−５−オキソピリド（２，
３−ｄ）ピリミジン−６−カルボン酸又はそのアルキル
エステルをアルカリ又は酸で処理して、２−（１−ピペ
ラジニル）−８−エチル−５，８−ジヒドロ−５−オキ
ソピリド（２，３−ｄ）ピリミジン−６−カルボン酸を
造る方法が記されている。これには、新規なその原料の
造りかたについては一部分が記されているに過ぎない。
方法が公知となっている。例えば、特公昭５６−１７３
５２号には２−（４−アシル−１−ピペラジニル）−８
−エチル−５，８−ジヒドロ−５−オキソピリド（２，
３−ｄ）ピリミジン−６−カルボン酸又はそのアルキル
エステルをアルカリ又は酸で処理して、２−（１−ピペ
ラジニル）−８−エチル−５，８−ジヒドロ−５−オキ
ソピリド（２，３−ｄ）ピリミジン−６−カルボン酸を
造る方法が記されている。これには、新規なその原料の
造りかたについては一部分が記されているに過ぎない。
又、特公昭５５−４７７５号には６−カルボアルコキシ
−８−アルキル−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド
（２，３−ｄ）ピリミジン類を鹸化して５−オキソ−８
−アルキル−５，８−ジヒドロピリド（２，３−ｄ）ピ
リミジシー６−カルボン酸を得る方法が記されている。
−８−アルキル−５−オキソ−５，８−ジヒドロピリド
（２，３−ｄ）ピリミジン類を鹸化して５−オキソ−８
−アルキル−５，８−ジヒドロピリド（２，３−ｄ）ピ
リミジシー６−カルボン酸を得る方法が記されている。
ここにおいて用いられている原料化合物は４−クロロ−
５−カルボアルコキシピリミジン誘導体から、いくつか
の工程を経て、造られていることが特公昭５５−１６５
９３号を参考に、窺い知ることができる。
５−カルボアルコキシピリミジン誘導体から、いくつか
の工程を経て、造られていることが特公昭５５−１６５
９３号を参考に、窺い知ることができる。
しかしながら、これらはいずれも使用している原料を造
る工程数が多く、しかも、それらのなかには、かなり高
い温度での反応工程があり、工業的には改善されるべき
ところである。従って、入手容易な化合物を原料とした
工程数の少ない２−ピペラジニルピリドピリミジン化合
物の工業的な合成方法が望まれている。
る工程数が多く、しかも、それらのなかには、かなり高
い温度での反応工程があり、工業的には改善されるべき
ところである。従って、入手容易な化合物を原料とした
工程数の少ない２−ピペラジニルピリドピリミジン化合
物の工業的な合成方法が望まれている。
（解決しようとする問題点）
本発明者らは、容易に入手できる４−アミノウラシルを
原料として使用し、工業的製法として有利な性質を持っ
ている新規中間体を経由することによって、８−アルキ
ル−５，８−ジヒドロ−５−オキソ−２−（１−ピペラ
ジニル）ピリド〔２゜３−ｄ〕ピリミジン−６−カルボ
ン酸の新たな製造方法を提供する。
原料として使用し、工業的製法として有利な性質を持っ
ている新規中間体を経由することによって、８−アルキ
ル−５，８−ジヒドロ−５−オキソ−２−（１−ピペラ
ジニル）ピリド〔２゜３−ｄ〕ピリミジン−６−カルボ
ン酸の新たな製造方法を提供する。
（問題点を解決するための手段）
本発明方法によれば、８−フルキル−５，８−ジヒドロ
−５−オキソ−２−（１−ピペラジニル）ピリド（２，
３−ｄ）ピリミジン−６−カルボン酸は、次のようにし
て提供される。
−５−オキソ−２−（１−ピペラジニル）ピリド（２，
３−ｄ）ピリミジン−６−カルボン酸は、次のようにし
て提供される。
アミノウラシルをハロゲン化して得られる４−アミノ−
２，６−ジクロロピリミジンに、一方を保護しておくこ
とを必要とするものではないピペラジンを反応させ２位
に在るハロゲン原子をピペラジンと置換した化合物を得
る。ここにおいて公知文献に記載されているところとは
異なった知見を得た。即ち、４−アミノ−２，６−ジク
ロロピリミジンに、一方を保護したピペラジンを反応さ
せると、６位にピペラジンが導入された化合物が得られ
ることが知られている（ケミカル アブストラクト ９
６巻 １９８２年 １９９６３３ｕ）。
２，６−ジクロロピリミジンに、一方を保護しておくこ
とを必要とするものではないピペラジンを反応させ２位
に在るハロゲン原子をピペラジンと置換した化合物を得
る。ここにおいて公知文献に記載されているところとは
異なった知見を得た。即ち、４−アミノ−２，６−ジク
ロロピリミジンに、一方を保護したピペラジンを反応さ
せると、６位にピペラジンが導入された化合物が得られ
ることが知られている（ケミカル アブストラクト ９
６巻 １９８２年 １９９６３３ｕ）。
ところが１本発明者らは、保護基を導入しないピペラジ
ンを使用して、２，６−シハロゲノー４−アミノピリミ
ジンと反応させるとき、殆ど定量的と言ってもよいほど
の収率で、２−ピペラジニル−４−アミノ−６−ハロゲ
ンピリミジンを得ることができることを見出した。勿論
、ピペラジンの一方に保護基を導入して、反応させたと
きも、ピリミジン環の２位での置換が優先することも実
験的に確かめている。（特願昭６０−２３７１４１号） 本願方法は、かくして得られた２−ピペラジニル−４−
ハロゲノ−６−アミノピリミジンを原料として８−アル
キル−５，８−ジヒドロ−５−オキソ−２−（１−ピペ
ラジニル）ピリド［２，３−ｄ〕ピリミジン−６−カル
ボン酸を造るものである。
ンを使用して、２，６−シハロゲノー４−アミノピリミ
ジンと反応させるとき、殆ど定量的と言ってもよいほど
の収率で、２−ピペラジニル−４−アミノ−６−ハロゲ
ンピリミジンを得ることができることを見出した。勿論
、ピペラジンの一方に保護基を導入して、反応させたと
きも、ピリミジン環の２位での置換が優先することも実
験的に確かめている。（特願昭６０−２３７１４１号） 本願方法は、かくして得られた２−ピペラジニル−４−
ハロゲノ−６−アミノピリミジンを原料として８−アル
キル−５，８−ジヒドロ−５−オキソ−２−（１−ピペ
ラジニル）ピリド［２，３−ｄ〕ピリミジン−６−カル
ボン酸を造るものである。
以下順を追って本発明方法を詳述する。
（１）式
（式中Ｒ１はアシル基、アラルキル基又はアルコキシカ
ルボニル基を、又はハロゲン原子を示す。）で示される
化合物を、アルコキシメチレンマロン酸ジアルキルエス
テルと溶媒の存在又は不存在下加熱反応させる。Ｒ３に
て示されるアシル基としては、アセチル基、プロパノイ
ル基、ベンゾイル基などがあげられ、アルコキシカルボ
ニル基としては、メトキシカルボニル基、エトキシカル
ボニル基、ベンジルオキシカルボニル基などがあげられ
、アラルキル基としては、ベンジル基、アニシル基など
があげられる。一方、アルコキシメチレンマロン酸ジア
ルキルエステルとしては、エトキシメチレンマロン酸ジ
エチルエステル、メトキシメチレンマロン酸ジメチルエ
ステルなどがあげられる。溶媒を使用するときは、キシ
レン、トルエンなど反応に関与しないものであればいづ
れも好適に使用される。反応は、１００〜１７０ ’Ｃ
に加熱すれば好適に進行する。
ルボニル基を、又はハロゲン原子を示す。）で示される
化合物を、アルコキシメチレンマロン酸ジアルキルエス
テルと溶媒の存在又は不存在下加熱反応させる。Ｒ３に
て示されるアシル基としては、アセチル基、プロパノイ
ル基、ベンゾイル基などがあげられ、アルコキシカルボ
ニル基としては、メトキシカルボニル基、エトキシカル
ボニル基、ベンジルオキシカルボニル基などがあげられ
、アラルキル基としては、ベンジル基、アニシル基など
があげられる。一方、アルコキシメチレンマロン酸ジア
ルキルエステルとしては、エトキシメチレンマロン酸ジ
エチルエステル、メトキシメチレンマロン酸ジメチルエ
ステルなどがあげられる。溶媒を使用するときは、キシ
レン、トルエンなど反応に関与しないものであればいづ
れも好適に使用される。反応は、１００〜１７０ ’Ｃ
に加熱すれば好適に進行する。
（２）かくして得られた式
記と同じ）
で示される化合物を適宜溶媒中加熱閉環させる。
ここにおいて使用される溶媒としては、トリクロロベン
ゼン、ジクロロベンゼン、ジメチルホルムアミド、ニト
ロベンゼン、キシレン又はこれらの混合物などがあげら
れる。また、加熱は、１５０〜２００℃の範囲でよく１
例えば、特公昭５７−８１１０に例示されているごとく
２５０℃という高い温度は必要としない。かえって高温
加熱を行なうと生成物が分解するようである。囚に、ジ
フェニルエーテルを溶媒として使用して反応を行なうと
生成物はタール化する。
ゼン、ジクロロベンゼン、ジメチルホルムアミド、ニト
ロベンゼン、キシレン又はこれらの混合物などがあげら
れる。また、加熱は、１５０〜２００℃の範囲でよく１
例えば、特公昭５７−８１１０に例示されているごとく
２５０℃という高い温度は必要としない。かえって高温
加熱を行なうと生成物が分解するようである。囚に、ジ
フェニルエーテルを溶媒として使用して反応を行なうと
生成物はタール化する。
（３）かくして得られた式
（式中Ｒ２、Ｒ１、Ｘは前記と同じ）
で示される化合物を、水、アセトン、メチルエチルケト
ン、メチルアルコール、エチルアルコール。
ン、メチルアルコール、エチルアルコール。
テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン
、キシレンなどの溶媒又は、これらの混合物中、炭酸ソ
ーダ、カリウムなどアルカリ金属化合物の共存下にジメ
チル硫酸、ジエチル硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸エチ
ル、エチルプロミド、エチルヨウシト、メチルヨウシト
などのアルキル化剤を反応させる。
、キシレンなどの溶媒又は、これらの混合物中、炭酸ソ
ーダ、カリウムなどアルカリ金属化合物の共存下にジメ
チル硫酸、ジエチル硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸エチ
ル、エチルプロミド、エチルヨウシト、メチルヨウシト
などのアルキル化剤を反応させる。
（４）かくして得られた式
（式中Ｒ１は低級アルキル基を、Ｒ２、Ｒ３、Ｘは前記
と同じ） で示される化合物を、クロロホルム、トリクロロエタン
、メチルアルコール、エチルアルコール。
と同じ） で示される化合物を、クロロホルム、トリクロロエタン
、メチルアルコール、エチルアルコール。
イソプロピルアルコール、ジメチルホルムアミド、トル
エン、キシレン、テトラヒドロフランなどの溶媒中、ト
リエチルアミン、ピリジン、ジメチルアニリンなど第三
級アミンの共存下ヒドラジド化合物例えば、Ｐ−トルエ
ンスルホニルヒドラジド、ベンゼンスルホニルヒドラジ
ド、ヒドラジン水和物、メチルスルホニルヒドラジドな
どを反応させる。ここにおいて、ヒドラジド化合物はカ
ルボニル基の保護基に使用されているものであるところ
、本願においてはハロゲン原子と選択的に反応している
ことは意外といえる。
エン、キシレン、テトラヒドロフランなどの溶媒中、ト
リエチルアミン、ピリジン、ジメチルアニリンなど第三
級アミンの共存下ヒドラジド化合物例えば、Ｐ−トルエ
ンスルホニルヒドラジド、ベンゼンスルホニルヒドラジ
ド、ヒドラジン水和物、メチルスルホニルヒドラジドな
どを反応させる。ここにおいて、ヒドラジド化合物はカ
ルボニル基の保護基に使用されているものであるところ
、本願においてはハロゲン原子と選択的に反応している
ことは意外といえる。
（３）、（４）の工程は順序を逆にしても何ら支障ない
。
。
（５）かくして得られた式
（式中Ｒ工、 Ｒ，、Ｒ，は前記と同じＹはヒドラジド
残基Ａ−ＮＨ−ＮＨ−（Ａは水素原子、アルキルスルホ
ニル基、置換基があってもよいアリールスルホニル基を
示す。）を示す。
残基Ａ−ＮＨ−ＮＨ−（Ａは水素原子、アルキルスルホ
ニル基、置換基があってもよいアリールスルホニル基を
示す。）を示す。
で示される化合物を、苛性ソーダ、苛性カリウム。
炭酸ソーダ、炭酸カリウムなどの塩基性化合物水溶液で
加水分解する。ここにおいて使用する塩基性化合物水溶
液の濃度及び温度によって、加水分解の順序が定まる。
加水分解する。ここにおいて使用する塩基性化合物水溶
液の濃度及び温度によって、加水分解の順序が定まる。
塩基性化合物水溶液の濃度が低く、温度が低いときは、
６位アルコキシカルボニル基が加水分解されカルボキシ
ル基に変わる。
６位アルコキシカルボニル基が加水分解されカルボキシ
ル基に変わる。
温度が高くなると、つまり、加水分解条件が強くなると
ピペラジン環上の保８基Ｒ３が、脱離する。
ピペラジン環上の保８基Ｒ３が、脱離する。
又、塩酸“、硫酸などの無機酸化合物水溶液でも同様で
ある。
ある。
（６）かくて得られた式
（式中ＲいＹは前記と同じ）
で示される化合物を適宜溶媒中、加熱するか又は。
炭酸ソーダ、カリウム、苛性ソーダなど塩基性化合物水
溶液中加熱するかして、８−アルキル−５゜８−ジヒド
ロ−５−オキソ−２−（１−ピペラジニル）ピリド（２
，３−ｄ）ピリミジン−６−カルボン酸を得る。ここに
おいて加熱のみでヒドラジン残基の脱離を行なうときは
２００℃近い高温を要するが、塩基性化合物を共存させ
ると水溶液の還流温度程度で該残基は脱離する。
溶液中加熱するかして、８−アルキル−５゜８−ジヒド
ロ−５−オキソ−２−（１−ピペラジニル）ピリド（２
，３−ｄ）ピリミジン−６−カルボン酸を得る。ここに
おいて加熱のみでヒドラジン残基の脱離を行なうときは
２００℃近い高温を要するが、塩基性化合物を共存させ
ると水溶液の還流温度程度で該残基は脱離する。
、Ａや４４、 明細書０浄書（ＭＳに１更な０）２−
（４−アセチル−１−ピペラジニル）−４−アミノ−６
−クロロピリミジン２４．７８ｇ、エトキシメチレンマ
ロン酸ジエチル２３．０７ｇの混合物を１４０〜１５０
℃で９時間加熱攪拌した。
（４−アセチル−１−ピペラジニル）−４−アミノ−６
−クロロピリミジン２４．７８ｇ、エトキシメチレンマ
ロン酸ジエチル２３．０７ｇの混合物を１４０〜１５０
℃で９時間加熱攪拌した。
反応混合物にメタノール２００ｍ１を加え、１０分間加
熱還流した後冷却し、結晶を濾取、メタノール洗浄して
Ｎ−［２−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−６−
クロロ−４−ピリミジニルコアミノメチルマロン酸ジエ
チル３１．８６ｇを得た。収率７７．２％ このもの
をメタノールで再結晶すればｍｐ、１９５〜１９８℃を
示ｔ。
熱還流した後冷却し、結晶を濾取、メタノール洗浄して
Ｎ−［２−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−６−
クロロ−４−ピリミジニルコアミノメチルマロン酸ジエ
チル３１．８６ｇを得た。収率７７．２％ このもの
をメタノールで再結晶すればｍｐ、１９５〜１９８℃を
示ｔ。
ＩＲ（ｃｍ）：
３２５０ （ＮＨ） １７３５．１７２５（エステ／
Ｌ／） １６８０（７ミド） １６５０．１６３
０ （Ｃ＝Ｎ） ｃｐｃツノ ＮＭＲδアＭｓ＝ １．３２（３Ｈ１ｔ、０ＣＨ２ＣＨ，）明細書の洋書（
内容に変更なし） ３．２７〜４．１ （８Ｈ、ピペラジン環）４．２１
（２Ｈ，（１，０ＣＨ２ＣＨ３）４．２６ （２Ｈ
，ｑ、０ＣＨ２ＣＨ１）６．０８ （ＬＨ，ｓ、Ｃ５
−Ｈ） ｓ、 ８３ （ＬＨ，ｄ、 ＸＺ） １０．６７ （ＬＨ，ｄ、ＮＨ） 実施例２ ２−（４−エトキシカルボニル−１−ピペラジニル）−
４−アミノ−６−クロロピリミジン４３゜４５ｇ、エト
キシメチレンマロン酸ジエチル３６゜１５ｇ（７）混合
物を１４０〜１５０’Ｃ７’ｌＯ時間加熱攪拌した。反
応混合物にメタノール３００ｍ１を加え、１０分間加熱
還流した後冷却し、結晶を濾取、メタノール洗浄してＮ
−［２−（４−エトキシカルボニル−１−ピペラジニル
）−６−クロロ−４−ピリミジニルコアミノメチレンマ
ロン酸ジエチル５４．５５ｇを得た。収率７８．７％ｍ
ｐ、１６６〜１６，８°Ｃ ＩＲ（ａｎ）： ３３００ （ＮＨ） １７１０ （エステル）明細
Ｃの浄ｉゴ（内′８右こ変更なし）１６７０ （ウレタ
ン） １６３０（Ｃ＝Ｎ）ＮＭＲδ＝二２ ： １．２７ （３Ｈ，ｔ、０ＣＨ２ＣＨ，）１．３２
（３Ｈ，ｔ、ＯＣＨ，ΩＨｙ ）１．３５ （３Ｈ
−ｔ、０ＣＨ２ＣＨ，）３．２５〜４．０５（８Ｈ、ピ
ペラジン環）４．１４（２Ｈ１ｑ、ｏ旦」らＣＨ，）４
．２１ （２Ｈ，ｑ、○ＣＨ，ＣＨ３）４．２５
（２Ｈ＋ ｑ、Ｏニュ（、ＣＨ，）６ 、 ０５
（Ｌ Ｈ，ｓ 、 Ｃｓ Ｈ）８、８３ （ＩＨ，
ｄ、 ％” ） １０．６５ （ＬＨ，ｄ、ＮＨ） 実施例３ ２−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）−４−アミノ
−６−クロロピリミジン１０ｇ、エトキシメチレンマロ
ン酸ジエチル７．８２ｇの混合物を１４０〜１５０°Ｃ
で９時間加熱攪拌した６反応混合物にメタノール４０
ｍ ｌを加え、再結してＮ−［２−（４−ベンジル−１
−ピペラジニル）−６−クロロ−４−ピリミジニルコア
ミノメチレンマ７９．０％ ｍｐ、１１４〜１１５℃
Ｉ Ｒ（ａｎ−’） ： ３２５０ （ＮＨ） １７００ （４ステル）１６６
０．１６３０ （Ｃ＝Ｎ） ＮＭＲδｃＯｃｌ） 。
Ｌ／） １６８０（７ミド） １６５０．１６３
０ （Ｃ＝Ｎ） ｃｐｃツノ ＮＭＲδアＭｓ＝ １．３２（３Ｈ１ｔ、０ＣＨ２ＣＨ，）明細書の洋書（
内容に変更なし） ３．２７〜４．１ （８Ｈ、ピペラジン環）４．２１
（２Ｈ，（１，０ＣＨ２ＣＨ３）４．２６ （２Ｈ
，ｑ、０ＣＨ２ＣＨ１）６．０８ （ＬＨ，ｓ、Ｃ５
−Ｈ） ｓ、 ８３ （ＬＨ，ｄ、 ＸＺ） １０．６７ （ＬＨ，ｄ、ＮＨ） 実施例２ ２−（４−エトキシカルボニル−１−ピペラジニル）−
４−アミノ−６−クロロピリミジン４３゜４５ｇ、エト
キシメチレンマロン酸ジエチル３６゜１５ｇ（７）混合
物を１４０〜１５０’Ｃ７’ｌＯ時間加熱攪拌した。反
応混合物にメタノール３００ｍ１を加え、１０分間加熱
還流した後冷却し、結晶を濾取、メタノール洗浄してＮ
−［２−（４−エトキシカルボニル−１−ピペラジニル
）−６−クロロ−４−ピリミジニルコアミノメチレンマ
ロン酸ジエチル５４．５５ｇを得た。収率７８．７％ｍ
ｐ、１６６〜１６，８°Ｃ ＩＲ（ａｎ）： ３３００ （ＮＨ） １７１０ （エステル）明細
Ｃの浄ｉゴ（内′８右こ変更なし）１６７０ （ウレタ
ン） １６３０（Ｃ＝Ｎ）ＮＭＲδ＝二２ ： １．２７ （３Ｈ，ｔ、０ＣＨ２ＣＨ，）１．３２
（３Ｈ，ｔ、ＯＣＨ，ΩＨｙ ）１．３５ （３Ｈ
−ｔ、０ＣＨ２ＣＨ，）３．２５〜４．０５（８Ｈ、ピ
ペラジン環）４．１４（２Ｈ１ｑ、ｏ旦」らＣＨ，）４
．２１ （２Ｈ，ｑ、○ＣＨ，ＣＨ３）４．２５
（２Ｈ＋ ｑ、Ｏニュ（、ＣＨ，）６ 、 ０５
（Ｌ Ｈ，ｓ 、 Ｃｓ Ｈ）８、８３ （ＩＨ，
ｄ、 ％” ） １０．６５ （ＬＨ，ｄ、ＮＨ） 実施例３ ２−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）−４−アミノ
−６−クロロピリミジン１０ｇ、エトキシメチレンマロ
ン酸ジエチル７．８２ｇの混合物を１４０〜１５０°Ｃ
で９時間加熱攪拌した６反応混合物にメタノール４０
ｍ ｌを加え、再結してＮ−［２−（４−ベンジル−１
−ピペラジニル）−６−クロロ−４−ピリミジニルコア
ミノメチレンマ７９．０％ ｍｐ、１１４〜１１５℃
Ｉ Ｒ（ａｎ−’） ： ３２５０ （ＮＨ） １７００ （４ステル）１６６
０．１６３０ （Ｃ＝Ｎ） ＮＭＲδｃＯｃｌ） 。
丁ＭＳ ’
１．２８ （３Ｈ，ｔ、 ○ＣＨ，ＣＨ，）１．３
３ （３Ｈ，ｔ、ＯＣＨ，ＣＨ３）２、２３〜２．７
０、３．５７〜４．０３（４ＨＸ２、ピペラジン環） ３．５０ （２Ｈ，ｓ、−ＣＨｚＣｓＨｓ）４．２０
（２Ｈ，（１，ＯＣＨ，Ｃ：Ｈ，）４．２７ （２Ｈ，
（１，ＯＣＲ，ＣＨ，）６．０ （ＩＨ，ｓ、Ｃ，−Ｈ
） ７．２７ （５Ｈ，ｓ、ベンゼン環） ｓ、 ８７ （ＩＨｌａ、 ％： ）１０．６７ （
ＬＨ，ｄ、ＮＨ） 実施例４ Ｎ−［２−（４−７セチルー１−ピペラジニル）。
３ （３Ｈ，ｔ、ＯＣＨ，ＣＨ３）２、２３〜２．７
０、３．５７〜４．０３（４ＨＸ２、ピペラジン環） ３．５０ （２Ｈ，ｓ、−ＣＨｚＣｓＨｓ）４．２０
（２Ｈ，（１，ＯＣＨ，Ｃ：Ｈ，）４．２７ （２Ｈ，
（１，ＯＣＲ，ＣＨ，）６．０ （ＩＨ，ｓ、Ｃ，−Ｈ
） ７．２７ （５Ｈ，ｓ、ベンゼン環） ｓ、 ８７ （ＩＨｌａ、 ％： ）１０．６７ （
ＬＨ，ｄ、ＮＨ） 実施例４ Ｎ−［２−（４−７セチルー１−ピペラジニル）。
−６−クロロ−４−ピリミジニル］アミノメチレロロベ
ンゼン７５ｍ１の混合物を１時間還流した。
ンゼン７５ｍ１の混合物を１時間還流した。
冷却後、析出結晶を濾取、アセトンで洗浄し２−（４−
アセチル−１−ピペラジニル）−４−クロロ−５，８−
ジヒドロ−５−オキソピリド［２゜３−ｄ］ピリミジン
−６−カルボン酸エチルエステル７．４３ｇを得た。
収率 ８３．３％ｍｐ、２９５℃（分解） Ｉ Ｒ（Ｃ１１−’） ： ３２００ （ＮＨ） １７１０ （エステル）ｏｓｓ
ｏ−ａ。
アセチル−１−ピペラジニル）−４−クロロ−５，８−
ジヒドロ−５−オキソピリド［２゜３−ｄ］ピリミジン
−６−カルボン酸エチルエステル７．４３ｇを得た。
収率 ８３．３％ｍｐ、２９５℃（分解） Ｉ Ｒ（Ｃ１１−’） ： ３２００ （ＮＨ） １７１０ （エステル）ｏｓｓ
ｏ−ａ。
ＮＭＲδア□、 ：
３．０３〜４．４３ （８Ｈ，ピペラジン環）４−１４
（２Ｈ−ｑ−０ＣＨｉＣＨｉ）８−０７ （Ｉ Ｈ，
ｓ 、Ｃ１Ｈ） １１．９０〜１２．５６ （ＩＨ，ブロード、ＮＨ） 実施例５ Ｎ−［２−（４−アセチル−１−ピペラジニル）明細書
の浄ａ（内容′♂偽更なし） −６−クロロ−４−ピリミジニルコアミノメチレンマロ
ン酸ジエチル２．０ｇ、０−ジクロロベンゼン１５ｍ１
の混合物を加熱攪拌した。この時、留去量にあわせて新
たな０−ジクロロベンゼンを滴加した。８時間後冷却し
、析出結晶を濾取、アセトン洗浄して２−（４−アセチ
ル−１−ピペラジニル）−４−クロロ−５，８−ジヒド
ロ−５−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−
カルボン酸エチルエステル１．５１ｇを得た。
（２Ｈ−ｑ−０ＣＨｉＣＨｉ）８−０７ （Ｉ Ｈ，
ｓ 、Ｃ１Ｈ） １１．９０〜１２．５６ （ＩＨ，ブロード、ＮＨ） 実施例５ Ｎ−［２−（４−アセチル−１−ピペラジニル）明細書
の浄ａ（内容′♂偽更なし） −６−クロロ−４−ピリミジニルコアミノメチレンマロ
ン酸ジエチル２．０ｇ、０−ジクロロベンゼン１５ｍ１
の混合物を加熱攪拌した。この時、留去量にあわせて新
たな０−ジクロロベンゼンを滴加した。８時間後冷却し
、析出結晶を濾取、アセトン洗浄して２−（４−アセチ
ル−１−ピペラジニル）−４−クロロ−５，８−ジヒド
ロ−５−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−
カルボン酸エチルエステル１．５１ｇを得た。
収率８４．７％ このものは実施例４で得たものとＩＲ
，ｍｐ、ＮＭＲ等完全完全致した。
，ｍｐ、ＮＭＲ等完全完全致した。
実施例６
Ｎ−［２−（４−エトキシカルボニル−１−ピペラジニ
ル）−６−クロロ−４−ピリミジニルコアミノメチレン
マロン酸ジエチル３．０ｇ、ｏ−ジクロロベンゼン１５
ｍ１の混合物を加熱攪拌した。
ル）−６−クロロ−４−ピリミジニルコアミノメチレン
マロン酸ジエチル３．０ｇ、ｏ−ジクロロベンゼン１５
ｍ１の混合物を加熱攪拌した。
この時、留去量に合わせあらたな０−ジクロロベンゼン
を滴加した。１０時間後冷却し、結晶を濾取、アセトン
で洗浄して２−（４−エトキシカルボニル−１−ピペラ
ジニル）−４−クロロ−５゜明細書の浄蹟内蓉り！更な
し） ８−ジヒドロ−５−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミ
ジン−６−カルボン酸エチルエステル２゜２４ｇを得た
。収率８３．１％ ｍｐ、２８５〜２８８℃（分解） ＩＲ（ａｎ力 ： ３２００ （ＮＨ） １７２０ （エステル）１７
００ （ウレタン） ｐｓｓｏ−ａ＆ ＮＭＲδアｓｓ ’ １．２０ （３Ｈ，ｔ、０ＣＨ２ＣＨ３）１．２５ （
３Ｈ，ｔ、０ＣＨ２ＣＨ）２．８３〜４．３７ （８Ｈ
，ピペラジン環）４．０４ （２Ｈ，（１，ＯＣＨ，Ｃ
Ｈ，）４．１５ （２Ｈ，ｑ、ＯＣＲ，ＣＭ、）８．０
８（ＩＨ、ｓ、Ｃ，−Ｈ） １１．６７〜１２．６７ （ＬＨ、ブロード、ＮＨ） 実施例７ Ｎ−［２−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）−６−
クロロ−４−ピリミジニルコアミノメチレンマロン酸ジ
エチル５．Ｑｇ、ｏ−ジクロロベン明細口のｊン亡（内
骨で一二更なし） ゼン２５ｍ１の混合物を加熱攪拌した。この時、留去量
にあわせ新たなＯ−ジクロロベゼンを滴加した。４時間
後冷却し、析出結晶を濾取、アセトンで洗浄して２−（
４−ベンジル−１−ピペラジニル）−４−クロロ−５，
８−ジヒドロ−５−オキソピリド［２，３−ｄｌピリミ
ジン−６−カルボン酸エチルエステル１．２８ｇを得た
。
を滴加した。１０時間後冷却し、結晶を濾取、アセトン
で洗浄して２−（４−エトキシカルボニル−１−ピペラ
ジニル）−４−クロロ−５゜明細書の浄蹟内蓉り！更な
し） ８−ジヒドロ−５−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミ
ジン−６−カルボン酸エチルエステル２゜２４ｇを得た
。収率８３．１％ ｍｐ、２８５〜２８８℃（分解） ＩＲ（ａｎ力 ： ３２００ （ＮＨ） １７２０ （エステル）１７
００ （ウレタン） ｐｓｓｏ−ａ＆ ＮＭＲδアｓｓ ’ １．２０ （３Ｈ，ｔ、０ＣＨ２ＣＨ３）１．２５ （
３Ｈ，ｔ、０ＣＨ２ＣＨ）２．８３〜４．３７ （８Ｈ
，ピペラジン環）４．０４ （２Ｈ，（１，ＯＣＨ，Ｃ
Ｈ，）４．１５ （２Ｈ，ｑ、ＯＣＲ，ＣＭ、）８．０
８（ＩＨ、ｓ、Ｃ，−Ｈ） １１．６７〜１２．６７ （ＬＨ、ブロード、ＮＨ） 実施例７ Ｎ−［２−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）−６−
クロロ−４−ピリミジニルコアミノメチレンマロン酸ジ
エチル５．Ｑｇ、ｏ−ジクロロベン明細口のｊン亡（内
骨で一二更なし） ゼン２５ｍ１の混合物を加熱攪拌した。この時、留去量
にあわせ新たなＯ−ジクロロベゼンを滴加した。４時間
後冷却し、析出結晶を濾取、アセトンで洗浄して２−（
４−ベンジル−１−ピペラジニル）−４−クロロ−５，
８−ジヒドロ−５−オキソピリド［２，３−ｄｌピリミ
ジン−６−カルボン酸エチルエステル１．２８ｇを得た
。
収率２８．４％ ｍｐ、２２０〜２２１℃（分解）ＩＲ
（■−１）： ３１８０ （ＮＨ） １７２０ （エステル）ＮＭ
Ｒδ０１４５０−ａｋ・ １Ｍ５ ” １．２７ （３Ｈ，ｔ、−ＣＩ（、ＣＨ３）２．２〜２
．７．３．５〜４．１ （８Ｈ、ピペラジン環） ３．５３ （２Ｈ，ｓ、−ＣＨ，Ｃ，Ｈ，）４．１８
（２Ｈ，（１、−ＣＨ，ＣＨ，）７．２７ （５Ｈ，ｓ
、ベンゼン環） ８．１２ （ＩＨ，ｓ、Ｃ，−Ｈ） 実施例８ ２−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−４−クロロ
−５，８−ジヒドロ−５−オキソピリド［２゜３−ｄ］
ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル５７．７６
ｇ、炭酸カリ４２．０２ｇ、ジエチル硫酸２８．１２ｇ
、アセトン２９０ｍ１の混合物を４時間加熱還流した。
（■−１）： ３１８０ （ＮＨ） １７２０ （エステル）ＮＭ
Ｒδ０１４５０−ａｋ・ １Ｍ５ ” １．２７ （３Ｈ，ｔ、−ＣＩ（、ＣＨ３）２．２〜２
．７．３．５〜４．１ （８Ｈ、ピペラジン環） ３．５３ （２Ｈ，ｓ、−ＣＨ，Ｃ，Ｈ，）４．１８
（２Ｈ，（１、−ＣＨ，ＣＨ，）７．２７ （５Ｈ，ｓ
、ベンゼン環） ８．１２ （ＩＨ，ｓ、Ｃ，−Ｈ） 実施例８ ２−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−４−クロロ
−５，８−ジヒドロ−５−オキソピリド［２゜３−ｄ］
ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル５７．７６
ｇ、炭酸カリ４２．０２ｇ、ジエチル硫酸２８．１２ｇ
、アセトン２９０ｍ１の混合物を４時間加熱還流した。
アセトンを減圧濃縮し、残渣に水４００ｍ１を加え、ク
ロロホルムで抽出した。クロロホルム層を水洗乾燥後、
減圧濃縮した。残渣にアセトンを加え、結晶を濾取して
２−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−４−クロロ
−８−エチル−５，８−ジヒドロ−５−オキソピリド［
２，３−ｄｌピリミジン−６−カルボン酸エチルエステ
ル５０．４ｇを得た。
ロロホルムで抽出した。クロロホルム層を水洗乾燥後、
減圧濃縮した。残渣にアセトンを加え、結晶を濾取して
２−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−４−クロロ
−８−エチル−５，８−ジヒドロ−５−オキソピリド［
２，３−ｄｌピリミジン−６−カルボン酸エチルエステ
ル５０．４ｇを得た。
収率８１．３％ このものをメタノールで再結晶すれば
ｍｐ、２４２〜２４５℃（分解）を示す。
ｍｐ、２４２〜２４５℃（分解）を示す。
ＩＲ（ｃ＋＋力 ：１７３０（エステル）ＮＭＲδ””
３ ・ ｒＭ５ ・ １．３７ （３Ｈ，ｔ、ＣＨ，ＣＨ，）３．３〜４．３
（８Ｈ、ピペラジン環）明細Ｃのル七（内容゛１ξ愛
更なし） ４．２０ （２Ｈ，ｑ、ＣＨ，ＣＨ３）４．３２
（２Ｈ，ｑ、ＣＨ−ＣＨ３）８ 、 ２３ （Ｉ Ｈ
，ｓ 、 Ｃ？ Ｈ）元素分析：Ｃ工、Ｈ２□ＣＩ
Ｎ、Ｏ，として理論値：Ｃ＝５３．０Ｌ Ｈ＝５．４
４Ｎ＝１７．１７ Ｃ１＝８．６９ 分析値：Ｃ＝５３．０Ｌ Ｈ＝５．５１Ｎ＝１７．３
８ Ｃ１＝８．５１ 実施例９ ２−（４−エトキシカルボニル−１−ピペラジニル）−
４−クロロ−５，８−ジヒドロ−５−オキソピリド［２
，３−ｄｌピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル
１１．４７ｇ、炭酸カリ７゜７４ｇ、ジエチル硫ｆｉ４
．７５ｇ、アセトン１１０ ｍ ｌの混合物を２時間加
熱還流した。残渣に水１００ｍ１を加え、クロロホルム
で抽出した。クロロホルム層を水洗乾燥後減圧濃縮した
。残渣をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドで再結して２−
（４−エトキシカルボニル−１−ピペラジニル）−４−
りロロー８−エチルー５，８−ジヒドロー−カルボン酸
エチルエステル１０．８６ｇを得た。
３ ・ ｒＭ５ ・ １．３７ （３Ｈ，ｔ、ＣＨ，ＣＨ，）３．３〜４．３
（８Ｈ、ピペラジン環）明細Ｃのル七（内容゛１ξ愛
更なし） ４．２０ （２Ｈ，ｑ、ＣＨ，ＣＨ３）４．３２
（２Ｈ，ｑ、ＣＨ−ＣＨ３）８ 、 ２３ （Ｉ Ｈ
，ｓ 、 Ｃ？ Ｈ）元素分析：Ｃ工、Ｈ２□ＣＩ
Ｎ、Ｏ，として理論値：Ｃ＝５３．０Ｌ Ｈ＝５．４
４Ｎ＝１７．１７ Ｃ１＝８．６９ 分析値：Ｃ＝５３．０Ｌ Ｈ＝５．５１Ｎ＝１７．３
８ Ｃ１＝８．５１ 実施例９ ２−（４−エトキシカルボニル−１−ピペラジニル）−
４−クロロ−５，８−ジヒドロ−５−オキソピリド［２
，３−ｄｌピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル
１１．４７ｇ、炭酸カリ７゜７４ｇ、ジエチル硫ｆｉ４
．７５ｇ、アセトン１１０ ｍ ｌの混合物を２時間加
熱還流した。残渣に水１００ｍ１を加え、クロロホルム
で抽出した。クロロホルム層を水洗乾燥後減圧濃縮した
。残渣をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドで再結して２−
（４−エトキシカルボニル−１−ピペラジニル）−４−
りロロー８−エチルー５，８−ジヒドロー−カルボン酸
エチルエステル１０．８６ｇを得た。
収率８８．６％ ｍｐ、１８７〜１８８℃ＩＲ（ａｎ−
’） ：１６９０ （ウレタン、エステル）ＮＭＲδ
が′ ・ １．１〜１．７ （９Ｈ１−ＣＨ２ＣＨ，Ｘ３）３．３
３〜４．１３ （８Ｈ、ピペラジン環）３．８〜４．６
（６Ｈ５−Ｃ：Ｈ，ＣＨ，Ｘ３）８．２２ （ＬＨ，
ｓ、Ｃ７−Ｈ） 元素分析： Ｃ，、Ｈ２４ＣＩ Ｎ、Ｏ，として理論値
：Ｃ＝５２．１２ Ｈ＝５．５２Ｎ＝１５．９９
ＣＩ”８．０１ 分析値：Ｃ＝５２．３３ Ｈ＝５．５８Ｎ＝１６．
１４ Ｃ１＝７．９８ 実施例１０ ２−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−４−クロロ
−８−エチル−５，８−ジヒドロ−５−オキソピリド［
２，３−ｄｌ ピリミジン−６−カルボン酸エチルエス
テル１６．３０ｇ、ｐ−トルエンスルホニルヒドラジド
８．１９ｇ、トリエチル明細口の１に（ト□−１害にｍ
Ｗなし）アミン４．４５ｇ、クロロホルム８２ｍ１の混
合物を５時間加熱還流した。冷却後、反応混合物を水、
希塩酸、水で順次洗浄した。クロロホルム層を乾燥後、
減圧濃縮し、残液にメタノールを加え、結晶を濾取して
２−（４−アセチル−１−ピペラジニル） −４−［Ｎ
’ −（ｐ−トルエンスルホニル）ヒドラジノコ−８−
エチル−５，８−ジヒドロ−５−オキソピリド［２，３
−ｄｌピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル１７
．８９ｇを得た。収率８０．３％ このものをメタノー
ルで再結すればｍｐ、２３０〜２３１℃を示す。
’） ：１６９０ （ウレタン、エステル）ＮＭＲδ
が′ ・ １．１〜１．７ （９Ｈ１−ＣＨ２ＣＨ，Ｘ３）３．３
３〜４．１３ （８Ｈ、ピペラジン環）３．８〜４．６
（６Ｈ５−Ｃ：Ｈ，ＣＨ，Ｘ３）８．２２ （ＬＨ，
ｓ、Ｃ７−Ｈ） 元素分析： Ｃ，、Ｈ２４ＣＩ Ｎ、Ｏ，として理論値
：Ｃ＝５２．１２ Ｈ＝５．５２Ｎ＝１５．９９
ＣＩ”８．０１ 分析値：Ｃ＝５２．３３ Ｈ＝５．５８Ｎ＝１６．
１４ Ｃ１＝７．９８ 実施例１０ ２−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−４−クロロ
−８−エチル−５，８−ジヒドロ−５−オキソピリド［
２，３−ｄｌ ピリミジン−６−カルボン酸エチルエス
テル１６．３０ｇ、ｐ−トルエンスルホニルヒドラジド
８．１９ｇ、トリエチル明細口の１に（ト□−１害にｍ
Ｗなし）アミン４．４５ｇ、クロロホルム８２ｍ１の混
合物を５時間加熱還流した。冷却後、反応混合物を水、
希塩酸、水で順次洗浄した。クロロホルム層を乾燥後、
減圧濃縮し、残液にメタノールを加え、結晶を濾取して
２−（４−アセチル−１−ピペラジニル） −４−［Ｎ
’ −（ｐ−トルエンスルホニル）ヒドラジノコ−８−
エチル−５，８−ジヒドロ−５−オキソピリド［２，３
−ｄｌピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル１７
．８９ｇを得た。収率８０．３％ このものをメタノー
ルで再結すればｍｐ、２３０〜２３１℃を示す。
Ｉ Ｒ（ａ＋＋−’） ：
３１５０ （ＮＨ） １７０５ （エステル）（、Ｑ
ＣＪｌ） ＮＭＲδＴＭｓ： １．３７ （６Ｈ，ｔ、−ＣＨ，ＣＨ，Ｘ２）２．１３
（３Ｈ，ｓ、二〇Ｈ，） ２．３２ （３Ｈ，ｓ、−ＣＨ，） ３．１０〜４．１７ （８Ｈ、ピペラジン環）３．７７
〜４．Ｇｏ （４Ｈ１−ＣＨ，ＣＨ，Ｘυり ７．６７〜８．０（ＬＨｌ、）ＮＨ） ８．２０ （ＬＨ，ｓ、Ｃ，−Ｈ） １１、 ６５ （ＬＨ，ｓ、 ンＮＨ）実施例１１ ２−（４−エトキシカルボニル− ル）−４−クロロ−８−エチル−５，８−ジヒドロ−５
−オキソピリド［２．３−ｄ］ピリミジン−６−カルボ
ン酸エチルエステル４．３８ｇ＋ ｐ−トルエンスルホ
ニルヒドラジド２．０５ｇ、トリエチルアミン１．ｌ１
ｇ、クロロホルム２２ｍｌの混合物を４．５時間加熱還
流した６冷却後、反応混合物を水、希塩酸、水で順次洗
浄した。クロロホルム層を乾燥後，減圧濃縮し，残渣を
シリカゲルカラムクロマトに付して２−（４−エトキシ
カルボニル−１−ピペラジニル）−４−［Ｎ’−Ｘ−９
−）Ｖ−ｓ７’＝ワラ′ρ曹許甲多嘘上ッピリト［２．
３−ｄｌ ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル
の白色結晶５．５１ｇを得た。
ＣＪｌ） ＮＭＲδＴＭｓ： １．３７ （６Ｈ，ｔ、−ＣＨ，ＣＨ，Ｘ２）２．１３
（３Ｈ，ｓ、二〇Ｈ，） ２．３２ （３Ｈ，ｓ、−ＣＨ，） ３．１０〜４．１７ （８Ｈ、ピペラジン環）３．７７
〜４．Ｇｏ （４Ｈ１−ＣＨ，ＣＨ，Ｘυり ７．６７〜８．０（ＬＨｌ、）ＮＨ） ８．２０ （ＬＨ，ｓ、Ｃ，−Ｈ） １１、 ６５ （ＬＨ，ｓ、 ンＮＨ）実施例１１ ２−（４−エトキシカルボニル− ル）−４−クロロ−８−エチル−５，８−ジヒドロ−５
−オキソピリド［２．３−ｄ］ピリミジン−６−カルボ
ン酸エチルエステル４．３８ｇ＋ ｐ−トルエンスルホ
ニルヒドラジド２．０５ｇ、トリエチルアミン１．ｌ１
ｇ、クロロホルム２２ｍｌの混合物を４．５時間加熱還
流した６冷却後、反応混合物を水、希塩酸、水で順次洗
浄した。クロロホルム層を乾燥後，減圧濃縮し，残渣を
シリカゲルカラムクロマトに付して２−（４−エトキシ
カルボニル−１−ピペラジニル）−４−［Ｎ’−Ｘ−９
−）Ｖ−ｓ７’＝ワラ′ρ曹許甲多嘘上ッピリト［２．
３−ｄｌ ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル
の白色結晶５．５１ｇを得た。
収率９３．７％ ｍｐ．２４Ｑ〜２４９℃（分解）ＩＲ
（口）：３１２５ （ＮＨ） １７０５ （エステル
、ウレタン） ＮＭ． δｃｏｃＪ２−３・ ７Ｍ５ ’ １、０７〜１．６３ （９Ｈ、−ＣＨ，ＣＨ，ｘ２、３
３ （３Ｈ．ｓ、−Ｃ６Ｈ４−ＣＨ，）３、２０〜３．
９７（８Ｈ、ピペラジン環）３、８７〜４．５７ （６
Ｈ．−ＣＨ，ＣＨ，ｘ７、６５ （ＬＨ．ｄ、〉ＮＨ
） − （ｐ−トルエンスルホニル）ヒドラジノ］−８８
、 ２ ７ （ Ｌ Ｈ． ｓ 、 Ｃｙ Ｈ）１１
、５８ （ＬＨ− ｄ、＞ＮＨ） 実施例１２ ２−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−４−［Ｎ’
−（ｐ−トルエンスルホニル）ヒドラジノコ−８−エチ
ル−５，８−ジヒドロ−５−オキソピリド［２．３−ｄ
］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル４．５ｇ
、１０％水酸化ナトリウム水溶液１６．２ｇの混合物を
３５〜４０℃で３９時間攪拌した。反応混合物に水３０
ｍ１を加え、酢酸にてｐＨ７．０とし、析出結晶を濾取
、水洗した，結晶を２５℃温風乾燥して８−エチル−５
。
（口）：３１２５ （ＮＨ） １７０５ （エステル
、ウレタン） ＮＭ． δｃｏｃＪ２−３・ ７Ｍ５ ’ １、０７〜１．６３ （９Ｈ、−ＣＨ，ＣＨ，ｘ２、３
３ （３Ｈ．ｓ、−Ｃ６Ｈ４−ＣＨ，）３、２０〜３．
９７（８Ｈ、ピペラジン環）３、８７〜４．５７ （６
Ｈ．−ＣＨ，ＣＨ，ｘ７、６５ （ＬＨ．ｄ、〉ＮＨ
） − （ｐ−トルエンスルホニル）ヒドラジノ］−８８
、 ２ ７ （ Ｌ Ｈ． ｓ 、 Ｃｙ Ｈ）１１
、５８ （ＬＨ− ｄ、＞ＮＨ） 実施例１２ ２−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−４−［Ｎ’
−（ｐ−トルエンスルホニル）ヒドラジノコ−８−エチ
ル−５，８−ジヒドロ−５−オキソピリド［２．３−ｄ
］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル４．５ｇ
、１０％水酸化ナトリウム水溶液１６．２ｇの混合物を
３５〜４０℃で３９時間攪拌した。反応混合物に水３０
ｍ１を加え、酢酸にてｐＨ７．０とし、析出結晶を濾取
、水洗した，結晶を２５℃温風乾燥して８−エチル−５
。
８−ジヒドロ−５−オキソ−２−（１−ピペラジニル）
−４ − ［Ｎ ’ − （ｐ−トルエンスルホニル
）ヒドラジノコ−ピリド［２．３−ｄｌ ピリミジン−
６−カルボン酸４水和物３．６７ｇを得た。収率８１．
０％ ｍｐ．１８６〜１８９℃（分解）カールフィッシ
ャー法により水分測定すると１２、６３％であった６
（計算量１２．８８％）Ｉ Ｒ （ｃｍ−’） ： ３４００ （Ｈ２０） ３０００〜２０００（
ＣＯＯＨ基（７）ＯＨ） １６４０ （ＣＯＯＨ基
のＣ＝○） １．１７ （３Ｈ，ｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）２．１２
（３Ｈ，ｓ、 ｃ−Ｈ４ＣＨ３）２．４５〜２．９
５、３．３５〜３．８０（８Ｈ、ピペラジン環） ３．９５ （２Ｈ，ｑ、−ＣＨ２ＣＨ３）８．０３ （
ＬＨ，ｓ、Ｃ，−Ｈ） この結晶を１００℃で２時間減圧乾燥すると結晶水を放
出し、ＩＲで１７３０ｃｍ に新たな吸収を認めた。（
カルボキシル基のＣ＝○） 実施例１３ ２−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−４−−８−
エチル−５，８−ジヒドロ−５−オキソピリド［２，３
−ｄｌピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル２．
３３ｇ、２％水酸化ナトリウム水溶液１６ｍ１の混合物
を４０℃で３０時間攪拌した。反応混合物をクロロホル
ム洗浄後、活性炭処理し、希塩酸にてｐＨ３，０とした
。析出結晶を濾取し水洗した後、メタノールで洗浄して
２−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−４−［Ｎ’
−（ｐ−トルエンスルホニル）ヒドラジノコ−８−エチ
ル−５，８−ジヒドロ−５−オキソピリド［２，３−ｄ
ｌピリミジン−６−カルボン酸２．０４ｇを得た。収率
９６．３％ ｍｐ、２７８〜２８１℃（分解） ＩＲ（ａｎカニ３４２５．３２７５（ＮＨ）１７０５（
Ｃ＝○） １．３０ （３Ｈ，ｔ、 ＣＨ２ＣＨ３）２．０７ （
３Ｈ，ｓ、 −ＣＨ，） ２．３２ （３Ｈ，ｓ、−ＣＨ，） 明！ｍ砲）７元・（丙台青変更なし） ２．９２〜４．１２ （８Ｈ、ピペラジン環）４．２５
（２Ｈ，ｑ、−ＣＨ２ＣＨ３）８ 、 ７５ （
Ｌ Ｈ，ｓ 、 Ｃｖ Ｈ）実施例１４ ２−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−４−［：Ｎ
’−（ｐ−トルエンスルホニル）ヒドラジノコ−８−エ
チル−５，８−ジヒドロ−５−オキソピリド［２，３−
ｄｌピリミジン−ローカルホン酸５．３０ｇ、１０％水
酸化ナトリウム水溶液２０ｇの混合物を３５〜４０℃で
４０時間攪拌した。
−４ − ［Ｎ ’ − （ｐ−トルエンスルホニル
）ヒドラジノコ−ピリド［２．３−ｄｌ ピリミジン−
６−カルボン酸４水和物３．６７ｇを得た。収率８１．
０％ ｍｐ．１８６〜１８９℃（分解）カールフィッシ
ャー法により水分測定すると１２、６３％であった６
（計算量１２．８８％）Ｉ Ｒ （ｃｍ−’） ： ３４００ （Ｈ２０） ３０００〜２０００（
ＣＯＯＨ基（７）ＯＨ） １６４０ （ＣＯＯＨ基
のＣ＝○） １．１７ （３Ｈ，ｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）２．１２
（３Ｈ，ｓ、 ｃ−Ｈ４ＣＨ３）２．４５〜２．９
５、３．３５〜３．８０（８Ｈ、ピペラジン環） ３．９５ （２Ｈ，ｑ、−ＣＨ２ＣＨ３）８．０３ （
ＬＨ，ｓ、Ｃ，−Ｈ） この結晶を１００℃で２時間減圧乾燥すると結晶水を放
出し、ＩＲで１７３０ｃｍ に新たな吸収を認めた。（
カルボキシル基のＣ＝○） 実施例１３ ２−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−４−−８−
エチル−５，８−ジヒドロ−５−オキソピリド［２，３
−ｄｌピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル２．
３３ｇ、２％水酸化ナトリウム水溶液１６ｍ１の混合物
を４０℃で３０時間攪拌した。反応混合物をクロロホル
ム洗浄後、活性炭処理し、希塩酸にてｐＨ３，０とした
。析出結晶を濾取し水洗した後、メタノールで洗浄して
２−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−４−［Ｎ’
−（ｐ−トルエンスルホニル）ヒドラジノコ−８−エチ
ル−５，８−ジヒドロ−５−オキソピリド［２，３−ｄ
ｌピリミジン−６−カルボン酸２．０４ｇを得た。収率
９６．３％ ｍｐ、２７８〜２８１℃（分解） ＩＲ（ａｎカニ３４２５．３２７５（ＮＨ）１７０５（
Ｃ＝○） １．３０ （３Ｈ，ｔ、 ＣＨ２ＣＨ３）２．０７ （
３Ｈ，ｓ、 −ＣＨ，） ２．３２ （３Ｈ，ｓ、−ＣＨ，） 明！ｍ砲）７元・（丙台青変更なし） ２．９２〜４．１２ （８Ｈ、ピペラジン環）４．２５
（２Ｈ，ｑ、−ＣＨ２ＣＨ３）８ 、 ７５ （
Ｌ Ｈ，ｓ 、 Ｃｖ Ｈ）実施例１４ ２−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−４−［：Ｎ
’−（ｐ−トルエンスルホニル）ヒドラジノコ−８−エ
チル−５，８−ジヒドロ−５−オキソピリド［２，３−
ｄｌピリミジン−ローカルホン酸５．３０ｇ、１０％水
酸化ナトリウム水溶液２０ｇの混合物を３５〜４０℃で
４０時間攪拌した。
反応混合物に水４０ｍ１を加え、酢酸にてｐＨ７゜０と
し、析出結晶を濾取、水洗した。結晶を２５℃温風乾燥
して８−エチル−５，８−ジヒドロ−５−オキソ−２−
（１−ピペラジニル）−４−［Ｎ’−（ｐ−ｌ−ルエン
スルホニル）ヒドラジノ〕明細四の（−・Ｌ＋’（内荏
謙蚤更なし）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−
カルボン酸４水和物４．６０ｇを得た。収率８２．１％
このものは実施例１２で得たものとＩＲ，ｍｐ、ＮＭＲ
等完全完全致した。
し、析出結晶を濾取、水洗した。結晶を２５℃温風乾燥
して８−エチル−５，８−ジヒドロ−５−オキソ−２−
（１−ピペラジニル）−４−［Ｎ’−（ｐ−ｌ−ルエン
スルホニル）ヒドラジノ〕明細四の（−・Ｌ＋’（内荏
謙蚤更なし）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−
カルボン酸４水和物４．６０ｇを得た。収率８２．１％
このものは実施例１２で得たものとＩＲ，ｍｐ、ＮＭＲ
等完全完全致した。
実施例１５
８−エチル−５，８−ジヒドロ−５−オキソ−２−（１
−ピペラジニル）−４−［Ｎ’ −（ｐ−トルエンスル
ホニル）ヒドラジノコ−ピリド［２゜３−ｄ］ピリミジ
ン−６−カルボン酸４水和物０゜５６ｇ、炭酸カリ０．
３５ｇ、水５ｍｌの混合物を６時間加熱還流した。冷却
後、酢酸にてｐ Ｈ７。
−ピペラジニル）−４−［Ｎ’ −（ｐ−トルエンスル
ホニル）ヒドラジノコ−ピリド［２゜３−ｄ］ピリミジ
ン−６−カルボン酸４水和物０゜５６ｇ、炭酸カリ０．
３５ｇ、水５ｍｌの混合物を６時間加熱還流した。冷却
後、酢酸にてｐ Ｈ７。
０とし、析出結晶を濾取、水洗して８−エチル−５，８
−ジヒドロ−５−オキソ−２−（１−ピペラジニル）−
ピリド［２，３−ｄコピリミジンー６−カルボン酸３水
和物０．３１ｇを得た。
−ジヒドロ−５−オキソ−２−（１−ピペラジニル）−
ピリド［２，３−ｄコピリミジンー６−カルボン酸３水
和物０．３１ｇを得た。
収率８６．１％ ｍｐ、２５３〜２５５°Ｃ（分解）Ｉ
Ｒ（ω−勺 ： ３４００ （結晶水） ３０００〜２０００（ＣＯ
ＯＩ（基のＯＨ） １６４０（ＣＯＯＨ基のＣ＝○
） １．３５ （３Ｈ，ｔ、−ＣＨ，ＣＨ，）３．４２〜
４．２２ （８Ｈ、ピペラジン環）４．０８ （２Ｈ
，ｑ、−ＣＨ，ＣＨ３）８．３７ （ＬＨ，ｓ、Ｃ，
−Ｈ） ８．８０ （ＬＨ，ｓ、Ｃ４−Ｈ） 実施例１６ 実施例１５において炭酸カリ０．３５ｇ、水５ｍｌの代
わりに２％水酸化ナトリウム水溶液５ ｍ ｌを用いて
５時間加熱還流した６同様の処理をして８−エチル−５
，８−ジヒドロ−５−オキソ−２−（１−ピペラジニル
）−ピリド［：２．３−ｄｌピリミジン−６−カルボン
酸３水和物０．３０ｇを得た。収率８３．３％ このものは実施例１５で得たものとＩＲ，ｍｐ、ＮＭＲ
等完全完全致した。
Ｒ（ω−勺 ： ３４００ （結晶水） ３０００〜２０００（ＣＯ
ＯＩ（基のＯＨ） １６４０（ＣＯＯＨ基のＣ＝○
） １．３５ （３Ｈ，ｔ、−ＣＨ，ＣＨ，）３．４２〜
４．２２ （８Ｈ、ピペラジン環）４．０８ （２Ｈ
，ｑ、−ＣＨ，ＣＨ３）８．３７ （ＬＨ，ｓ、Ｃ，
−Ｈ） ８．８０ （ＬＨ，ｓ、Ｃ４−Ｈ） 実施例１６ 実施例１５において炭酸カリ０．３５ｇ、水５ｍｌの代
わりに２％水酸化ナトリウム水溶液５ ｍ ｌを用いて
５時間加熱還流した６同様の処理をして８−エチル−５
，８−ジヒドロ−５−オキソ−２−（１−ピペラジニル
）−ピリド［：２．３−ｄｌピリミジン−６−カルボン
酸３水和物０．３０ｇを得た。収率８３．３％ このものは実施例１５で得たものとＩＲ，ｍｐ、ＮＭＲ
等完全完全致した。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１は低級アルキル基を、Ｙはヒドラジン残基
を示す。） で示される化合物を熱分解して式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１は前記と同じ。） で示される２−ピペラジニルピリドピリミジン化合物を
得ることを特徴とする２−ピペラジニルピリドピリミジ
ン化合物の製造方法。 ２、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１は低級アルキル基を、Ｒ＿２は低級アルキ
ル基を、Ｒ＿３はアシル基、アラルキル基又はアルコキ
シカルボニル基を、Ｙはヒドラジン残基を示す。） で示される化合物を加水分解し、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１、Ｙは前記と同じ） で示される化合物を得、熱分解して式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１は前記と同じ） で示される２−ピペラジニルピリドピリミジン化合物を
得ることを特徴とする２−ピペラジニルピリドピリミジ
ン化合物の製造方法。 ３、式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒ＿３はアシル基、アラルキル基又はアルコキシ
カルボニル基を、Ｘはハロゲン原子を示す。）で示され
る化合物にアルコキシメチレンマロン酸ジエステルを反
応させ、式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中Ｒ＿２は低級アルキル基を示す。Ｒ＿３、Ｘは前
記と同じ） で示される化合物を得、得られた化合物（II）を加熱閉
環させて式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｘは前記と同じ） で示される化合物を得、得られた化合物（III）をアル
キル化し、次いでヒドラジド化合物を反応させるか又は
、先にヒドラジド化合物を反応させ次いでアルキル化し
て式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中Ｒ＿１は低級アルキル基を、Ｙはヒドラジン残基
を示す。Ｒ＿２、Ｒ＿３は前記と同じ）で示される化合
物を得、得られた化合物（４）を加水分解し、式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中Ｒ＿１、Ｙは前記と同じ） で示される化合物を得、得られた化合物（Ｖ）を熱分解
して式（VI） ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （式中Ｒ＿１は前記と同じ） で示される２−ピペラジニルピリドピリミジン化合物を
得ることを特徴とする２−ピペラジニルピリドピリミジ
ン化合物の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60281565A JPS62142177A (ja) | 1985-12-13 | 1985-12-13 | ２−ピペラジニルピリドピリミジン化合物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60281565A JPS62142177A (ja) | 1985-12-13 | 1985-12-13 | ２−ピペラジニルピリドピリミジン化合物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62142177A true JPS62142177A (ja) | 1987-06-25 |
Family
ID=17640955
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60281565A Pending JPS62142177A (ja) | 1985-12-13 | 1985-12-13 | ２−ピペラジニルピリドピリミジン化合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS62142177A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2015506936A (ja) * | 2012-01-16 | 2015-03-05 | インスティテュート オブ ファーマコロジー アンド トキシコロジー アカデミー オブ ミリタリー メディカル サイエンシズ ピー．エル．エー．チャイナ | ピペラジニルピリミジン誘導体、その製造方法及び使用 |
-
1985
- 1985-12-13 JP JP60281565A patent/JPS62142177A/ja active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2015506936A (ja) * | 2012-01-16 | 2015-03-05 | インスティテュート オブ ファーマコロジー アンド トキシコロジー アカデミー オブ ミリタリー メディカル サイエンシズ ピー．エル．エー．チャイナ | ピペラジニルピリミジン誘導体、その製造方法及び使用 |
| US9493453B2 (en) | 2012-01-16 | 2016-11-15 | The Institute of Pharmacology and Toxicology Academy of Military Medical Science P.L.A. China | Piperazinyl pyrimidine derivatives, preparation method and use thereof |
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