WO2013104597A1 - Substituierte triazine derivate und ihre verwendung als stimulatoren der löslichen guanylatcyclase - Google Patents

Substituierte triazine derivate und ihre verwendung als stimulatoren der löslichen guanylatcyclase Download PDF

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WO2013104597A1
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trifluoromethyl
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Markus Follmann
Johannes-Peter Stasch
Gorden Redlich
Nils Griebenow
Frank Wunder
Dieter Lang
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
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    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Definitions

  • the present application relates to novel substituted triazines, processes for their preparation, their use alone or in combinations for the treatment and / or prophylaxis of diseases and their use for the preparation of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular for the treatment and / or prophylaxis of cardiovascular diseases.
  • cyclic guanosine monophosphate cGMP
  • NO nitric oxide
  • the guanylate cyclases catalyze the biosynthesis of cGMP from guanosine triphosphate (GTP).
  • GTP guanosine triphosphate
  • the previously known members of this family can be divided into two groups according to both structural features and the nature of the ligands: the particulate guanylate cyclases stimulable by natriuretic peptides and the soluble guanylate cyclases stimulable by NO.
  • the soluble guanylate cyclases consist of two subunits and most likely contain one heme per heterodimer that is part of the regulatory center. This is central to the activation mechanism. NO can bind to the iron atom of the heme and thus significantly increase the activity of the enzyme. On the other hand, heme-free preparations can not be stimulated by NO. Also, carbon monoxide (CO) is able to bind to the central iron atom of the heme, with stimulation by CO being significantly less than by NO.
  • CO carbon monoxide
  • guanylate cyclase plays a crucial role in various physiological processes, in particular in the relaxation and proliferation of smooth muscle cells, platelet aggregation and adhesion, neuronal signaling and diseases based on a disturbance of the above operations.
  • the NO / cGMP system may be suppressed, which may, for example, lead to hypertension, platelet activation, increased cell proliferation, endothelial dysfunction, arteriosclerosis, angina pectoris, heart failure, myocardial infarction, thrombosis, stroke and sexual dysfunction.
  • a NO-independent treatment option for such diseases which is aimed at influencing the cGMP pathway in organisms, is a promising approach on account of the expected high efficiency and low side effects.
  • WO 2004/009590 describes pyrazolopyridines with substituted 4-aminopyrimidines for the treatment of CNS diseases.
  • WO 2010/065275 discloses substituted pyrrolo and dihydropyridopyrimidines as sGC activators.
  • the object of the present invention was to provide new substances which act as stimulators of soluble guanylate cyclase and have a similar or improved therapeutic profile over the compounds known from the prior art, for example with respect to their in vivo properties, such as their pharmacokinetic and pharmacodynamic Behavior and / or its metabolism profile and / or its dose-response relationship.
  • the present invention relates to compounds of the general formula (I)
  • ring Q is 8- or 9-membered heteroaryl
  • R 1 is halogen, cyano, difluoromethyl, trifluoromethyl, (C 1 -C 4) -alkyl, hydroxy, oxo or (C 1 -C 4) -alkoxy, n is a number 0, 1 or 2,
  • R 2 is trifluoromethyl, (Ci -C 6 ) alkyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, phenyl or 5- or 6-membered heteroaryl, wherein (Ci-C6) alkyl is substituted with a substituent selected from the group consisting of difluoromethyl and trifluoromethyl, wherein (C 1 -C 6) -alkyl may be substituted by 1 to 3 substituents of fluorine, wherein (C 3 -C 9) -cycloalkyl having 1 or 2 substituents independently selected from the group of fluorine, methyl and methoxy may be substituted, wherein phenyl with 1 to 3 substituents fluorine
  • R 3 is difluoromethyl, trifluoromethyl, (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, (C 1 -C 6 ) -alkylsulfonylamino, (C 1 -C 6 ) -alkoxycarbonylamino, phenyl or 5 or 6 is a heteroaryl-containing heterocycle, where (C 1 -C 6) -alkyl, phenyl and 5 or 6-membered heteroaryl having 1 to 3 substituents independently of one another are selected from the group consisting of halogen, trifluoromethyl, (C 1 -C 4) -alkyl, (C 3 -C 4) -Cycloalkyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy and (Ci-C6) alkoxy, R is hydroxy or amino, and their N-oxides, salts, solvates, salts of N-oxides and
  • Compounds according to the invention are the compounds of the formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts comprising the compounds of the formulas below and their salts, solvates and solvates of the salts and of the formula (I) encompassed by formula (I), hereinafter referred to as exemplary compounds and their salts, solvates and solvates of the salts, as far as the compounds of formula (I), the compounds mentioned below are not already salts, solvates and solvates of the salts.
  • Salts used in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. Also included are salts which are themselves unsuitable for pharmaceutical applications but can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds of the invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds of the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, e.g. Salts of hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, methanesulfonic, ethanesulfonic, toluenesulfonic, benzenesulfonic, naphthalenedisulfonic, formic, acetic, trifluoroacetic, propionic, lactic, tartaric, malic, citric, fumaric, maleic and benzoic acids.
  • Salts of hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, methanesulfonic, ethanesulfonic, toluenesulfonic, benzenesulfonic, naphthalenedisulfonic formic, acetic, trifluoroacetic, propionic, lactic, tartaric, malic, citric, fumaric, maleic and benzoic
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention also include salts of customary bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having 1 to 16 carbon atoms, such as, by way of example and by way of illustration, ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine and N-methylpiperidine.
  • customary bases such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts
  • Solvates in the context of the invention are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water. As solvates, hydrates are preferred in the context of the present invention.
  • the compounds according to the invention may exist in different stereoisomeric forms, ie in the form of configurational isomers or optionally also as conformational isomers (enantiomers and / or diastereomers, including those in the case of atropisomers).
  • the present invention therefore includes the enantiomers and diastereomers and their respective mixtures. From such mixtures of enantiomers and / or Diastereomers can be the stereoisomerically uniform components in a known manner to isolate; Preferably, chromatographic methods are used for this, in particular HPLC chromatography on achiral or chiral phase.
  • the present invention encompasses all tautomeric forms.
  • the present invention also includes all suitable isotopic variants of the compounds of the invention.
  • An isotopic variant of a compound according to the invention is understood to mean a compound in which at least one atom within the compound according to the invention is exchanged for another atom of the same atomic number but with a different atomic mass than the atomic mass that usually or predominantly occurs in nature.
  • isotopes which can be incorporated into a compound of the invention are those of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, chlorine, bromine and iodine, such as 2 H (deuterium), 3 H (tritium), 13 C, 14 C, 15 N, 17 0, 18 0, 32 P, 33 P, 33 S, 34 S, 35 S, 36 S, 18 F, 36 Cl, 82 Br, 123 I, 124 I, 129 I and 131 I.
  • isotopic variants of a compound of the invention such as, in particular, those in which one or more radioactive isotopes are incorporated, may be useful, for example, for the study of the mechanism of action or drug distribution in the body; Due to the comparatively easy production and detectability, compounds labeled with 3 H or 14 C isotopes in particular are suitable for this purpose.
  • isotopes such as deuterium may result in certain therapeutic benefits as a result of greater metabolic stability of the compound, such as prolonging the body's half-life or reducing the required effective dose;
  • Such modifications of the compounds of the invention may therefore optionally also constitute a preferred embodiment of the present invention.
  • Isotopic variants of the compounds according to the invention can be prepared by the processes known to the person skilled in the art, for example by the methods described below and the rules given in the exemplary embodiments, by using appropriate isotopic modifications of the respective reagents and / or starting compounds.
  • the present invention also includes prodrugs of the compounds of the invention.
  • prodrugs refers to compounds which themselves may be biologically active or inactive, but are converted during their residence time in the body to compounds of the invention (for example metabolically or hydrolytically). Unless otherwise specified, in the context of the present invention, the substituents have the following meaning:
  • alkyl is a linear or branched alkyl radical having in each case the number of carbon atoms specified.
  • alkyl is a linear or branched alkyl radical having in each case the number of carbon atoms specified.
  • a 5- or 7-membered saturated or partially unsaturated carbocycle is a saturated or partially unsaturated cyclic alkyl radical having in each case the number of carbon atoms specified.
  • Examples which may be mentioned by way of example include cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl and cycloheptenyl.
  • Cycloalkyl or carbocycle in the context of the invention is a monocyclic, saturated alkyl radical having in each case the number of carbon atoms specified. Examples which may be mentioned by way of example include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl.
  • Alkoxy in the context of the invention is a linear or branched alkoxy radical having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms.
  • Examples include: methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, 1-methylpropoxy, n-butoxy, iso-butoxy, tert-butoxy, n-pentoxy, iso-pentoxy, 1-ethylpropoxy, 1-methylbutoxy, 2-methylbutoxy , 3-methylbutoxy and n-hexoxy. Preference is given to a linear or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms. Examples which may be mentioned are: methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, 1-methylpropoxy, n-butoxy, isobutoxy, tert-butoxy.
  • Alkoxycarbonylamino in the context of the invention represents an amino group having a linear or branched alkoxycarbonyl substituent which has 1 to 4 carbon atoms in the alkyl chain and is linked via the carbonyl group to the nitrogen atom.
  • alkoxycarbonylamino represents an amino group having a linear or branched alkoxycarbonyl substituent which has 1 to 4 carbon atoms in the alkyl chain and is linked via the carbonyl group to the nitrogen atom.
  • Alkylsulfonylamino in the context of the invention is an amino group having a linear or branched alkylsulfonyl substituent which has 1 to 6 carbon atoms and is linked via the sulfonyl group to the N-atom.
  • alkylsulfonylamino is an amino group having a linear or branched alkylsulfonyl substituent which has 1 to 6 carbon atoms and is linked via the sulfonyl group to the N-atom.
  • 5- to 7-membered saturated or partially unsaturated heterocycle in the context of the invention represents a saturated or partially unsaturated heterocycle having a total of 5 to 7 ring atoms, which is a ring heteroatom from the series N, O, S, SO and / or SO 2 contains.
  • Examples include: pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, piperidinyl, tetrahydropyranyl, dihydropyrrolyl, dihydropyridyl.
  • 5- or 6-membered heteroaryl is in the context of the invention for a monocyclic aromatic heterocycle (heteroaromatic) with a total of 5 or 6 ring atoms, which contains up to three identical or different ring heteroatoms from the series N, O and / or S. a ring carbon atom or optionally linked via a ring nitrogen atom.
  • Examples which may be mentioned are: furyl, pyrrolyl, thienyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, triazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl and triazinyl. Preference is given to pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl and triazinyl.
  • 8- or 9-membered heteroaryl is in the context of the invention for a bicyclic aromatic or partially unsaturated heterocycle having a total of 8 or 9 ring atoms, the at least two nitrogen atoms and up to two further, identical or different ring heteroatoms from the series N, O and / or S contains.
  • Examples which may be mentioned are: dihydrothienopyrazolyl, thienopyrazolyl, pyrazolopyrazolyl, imidazothiazolyl, tetrahydrocyclopentapyrazolyl, dihydrocyclopentapyrazolyl, tetrahydroindazolyl, dihydroindazolyl, indazolyl, pyrazolopyridinyl, tetrahydropyrazolopyridinyl, pyrazolopyrimidinyl, imidazopyridinyl and imidazopyridazinyl.
  • Halogen is in the context of the invention for fluorine, chlorine, bromine and iodine. Preference is given to bromine and iodine.
  • An oxo group in the context of the invention is an oxygen atom which is bonded via a double bond to a carbon atom.
  • the end point of the line on which the symbol * and ** stands does not stand for a carbon atom or a CH 2 group but is part of the bond to the respectively designated atom, is bound to the Q.
  • radicals are substituted in the compounds according to the invention, the radicals can, unless otherwise specified, be monosubstituted or polysubstituted. In the context of the present invention, the meaning is independent of each other for all radicals which occur repeatedly. Substitution with one, two or three identical or different substituents is preferred.
  • the term “treatment” or “treating” includes inhibiting, delaying, arresting, alleviating, attenuating, restraining, reducing, suppressing, restraining or curing a disease, a disease, a disease, an injury or a medical condition , the unfolding, the course or progression of such conditions and / or the symptoms of such conditions.
  • the term “therapy” is understood to be synonymous with the term “treatment”.
  • prevention means the avoidance or reduction of the risk, a disease, a disease, a disease, an injury or a health disorder, a development or a Progression of such conditions and / or to get, experience, suffer or have the symptoms of such conditions.
  • the treatment or the prevention of a disease, a disease, a disease, an injury or a health disorder can be partial or complete.
  • ** represents the point of attachment to the triazine ring, the ring Qi together with the atoms to which it is attached forms a 5- to 7-membered saturated or partially unsaturated carbocycle or a 5- to 7-membered saturated or partially unsaturated heterocycle , R 1 is fluorine, chlorine or methyl, n is a number 0, 1 or 2,
  • a 1 , A 2 , A 3 and A 4 are each independently N, CH or CR 1 , with the proviso that at most two of the groups A 1 , A 2 , A 3 and A 4 are N, R is trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 3,3,3-trifluoroprop-1-yl, 2,2,3,3,3-pentafluoroprop-1-yl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, phenyl, Pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl or pyridazinyl, where phenyl is substituted by 1 to 3 fluorine substituents, and where cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl and pyridazinyl may be substituted by 1 or 2
  • R 3 is difluoromethyl, trifluoromethyl, (Ci-C6) alkyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, methylsulfonylamino, methoxycarbonylamino, phenyl, pyrazolyl, oxazolyl or pyridyl, wherein (Ci-C6) alkyl having 1 to 3 substituents selected independently from the group of fluorine, trifluoromethyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, methoxy and ethoxy, and where phenyl, pyrazolyl, oxazolyl and pyridyl having 1 or 2 substituents independently of one another selected from the group fluorine, chlorine, difluoromethyl, Trifluoromethyl, methyl, ethyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopen
  • R 4 is hydroxy or amino, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • R lc is hydrogen or chlorine, N is N or CH, A is N, CH or CF,
  • R 2 is 3,3,3-trifluoroprop-1-yl, 2,2,3,3-tetrafluoroprop-1-yl, 2,2,3,3,3-pentafluoroprop-1-yl, phenyl or pyridyl, wherein phenyl is substituted with 1 to 3 substituents fluorine, and wherein pyridyl may be substituted with 1 substituent fluorine, R is difluoromethyl, trifluoromethyl, (Ci-C6) alkyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, methylsulfonylamino, methoxycarbonylamino, phenyl, pyrazolyl, oxazolyl or pyridyl, wherein (Ci-C6) alkyl having 1 to 3 substituents independently selected from the group fluorine, trifluoromethyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, difluorometh
  • R 4 is hydroxy or amino, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • R la represents hydrogen or fluorine
  • R lb represents hydrogen or methyl
  • R 1b represents hydrogen or methyl
  • R 2 is 2-fluorophenyl, 2,3-difluorophenyl or 2,3,6-trifluorophenyl, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • Another object of the invention is a process for the preparation of compounds of the formula (I) according to the invention characterized in that
  • n, Q, R 1 and R 2 each have the abovementioned meanings, in an inert solvent in the presence of a suitable transition metal catalyst with a compound of the formula (III)
  • T 1 is hydrogen or (Ci-C4) -alkyl, or the two radicals R 11 together are a -C (CH 3) 2-C (CH 3) 2 bridge form,
  • n, Q, R 1 , R 2 and R 3A each have the meanings given above, or
  • R 3B is difluoromethyl, trifluoromethyl, (C 1 -C 6 ) -alkyl or (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, where (C 1 -C 6 ) -alkyl having 1 to 3 substituents independently of one another selected from the group consisting of halogen, trifluoromethyl, (C 1 -C 4) -alkyl, (C 3 -C 7) -cycloalkyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy and (C 1 -C 6) -alkoxy may be substituted, and
  • T is (C 1 -C 4 ) -alkyl, to give a compound of the formula (IB)
  • n, Q, R 1 , R 2 and R 3B each have the meanings given above, implements, or
  • n, Q, R 1 , R 2 and R 3B are each as defined above, and these are reacted directly with ammonia to give a compound of the formula (IC)
  • n, Q, R 1 , R 2 and R 3B each have the meanings given above, and optionally the resulting compounds of the formula (IA), (IB) and (IC) optionally with the corresponding (i) solvents and / or (ii) converting acids or bases into their solvates, salts and / or solvates of the salts.
  • Suitable solvents are, for example, ethers, such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, or other solvents, such as dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), N, N'-dimethylpropyleneurea (DMPU), N-methylpyrrolidone (NMP), pyridine, acetonitrile or even water. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preference is given to acetonitrile.
  • ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether
  • other solvents such as dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), N, N'-dimethylpropyleneurea (DMPU), N-methylpyrrolidone (NMP), pyridine, ace
  • reaction (II) + (III) ⁇ (I-A) can be carried out in the presence of a suitable palladium and / or copper catalyst.
  • a suitable palladium catalyst for example, palladium on activated carbon, palladium (II) acetate, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), bis-
  • Suitable copper catalysts are, for example, copper bronze, copper (I) oxide, copper (I) iodide or copper (I) bromide.
  • Suitable bases for this reaction are the usual inorganic or organic bases. These include preferably alkali metal hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide, alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as lithium, sodium, potassium, calcium or cesium carbonate, alkali metal alcoholates such as sodium or potassium, sodium or potassium or sodium or potassium tert-butoxide, alkali metal hydrides such as sodium or potassium hydride, amides such as sodium amide, lithium, sodium or potassium bis (trimethylsilyl) amide or lithium diisopropylamide, or organic amines such as triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, N, N-diisopropylethylamine, pyridine, 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN), 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7
  • reaction (II) + (III) -> (IA) is generally carried out in a temperature range of 0 ° C to + 200 ° C, preferably at + 10 ° C to + 150 ° C.
  • the reaction can be carried out at normal, elevated or at reduced pressure (for example from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • radical R 3A is unsaturated, this can then be completely or partially saturated.
  • the reduction is carried out with hydrogen in conjunction with transition metal catalysts such as palladium (10% on activated carbon), Raney nickel or palladium hydroxide.
  • the reduction is generally carried out in a temperature range from + 20 ° C to + 50 ° C.
  • the Reaction can be carried out at normal or elevated pressure (eg in the range from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • Inert solvents for process step (IV) + (V) - > (IB) are, for example, alcohols, such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol, ethers, such as diethyl ether, dioxane, dimethoxyethane, tetrahydrofuran , Glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), N, N'-dimethylpropyleneurea (DMPU), N-methylpyrrolidone (NMP), Pyridine or acetonitrile.
  • alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropan
  • reaction (IV) + (V) -> (IB) is generally carried out in a temperature range from + 50 ° C to + 120 ° C, preferably from + 50 ° C to + 100 ° C, optionally in a microwave.
  • the reaction can be carried out at normal or elevated pressure (for example in the range from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • the reaction (I-B) -> (VI) can be carried out in a solvent which is inert under the reaction conditions or without a solvent.
  • Preferred solvent is sulfolane.
  • the reaction (I-B) -> (VI) is generally carried out in a temperature range from + 70 ° C to + 150 ° C, preferably from + 80 ° C to + 130 ° C, optionally in a microwave.
  • the reaction may be carried out at normal or elevated pressure (e.g., in the range of 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • the reaction is preferably carried out (I-B) without solvent in a temperature range from 0 ° C. to + 50 ° C. under atmospheric pressure.
  • Process step (VI) -> (I-C) takes place in a solvent which is inert under the reaction conditions.
  • Suitable solvents are, for example, ethers, such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, or other solvents, such as dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), N, N'-dimethylpropyleneurea (DMPU), N-methylpyrrolidone ( ⁇ ), pyridine, acetonitrile or else Water. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preference is given to acetonitrile.
  • the reaction (VI) -> (IC) is generally carried out in a temperature range from + 20 ° C to + 100 ° C, preferably from + 40 ° C to + 70 ° C, optionally in a microwave.
  • the reaction can be carried out at normal or elevated pressure (for example in the range from 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure. Preference is given to the reactions (IB) - » ⁇ (VI) -» ⁇ (IC) without isolation of the intermediate (VI)
  • Other compounds of the invention may optionally also be prepared by conversions of functional groups of individual substituents, in particular those listed under L and R 3 , starting from the compounds of the formula (I) obtained by the above methods.
  • transformations are carried out by conventional methods known to those skilled in the art and include, for example, reactions such as nucleophilic and electrophilic substitutions, oxidations, reductions, hydrogenations, transition metal-catalyzed coupling reactions, elimination, alkylation, amination, esterification, ester cleavage, etherification, ether cleavage, formation of carbonamides, and introduction and removal of temporary protection groups.
  • the compounds of the formula (II) can be prepared by reacting a compound of the formula (VI)
  • the compounds of the formula (VI) are known from the literature (see, for example, WO 2010/065275, WO 2011/115804 and WO 2011/149921) or can be prepared in analogy to processes known from the literature.
  • the compounds of the invention are potent stimulators of soluble guanylate cyclase, have valuable pharmacological properties, and have an improved therapeutic profile, such as in their in vivo properties and / or their pharmacokinetic behavior. They are therefore suitable for the treatment and / or prophylaxis of diseases in humans and animals.
  • the compounds of the invention cause vasorelaxation and inhibition of platelet aggregation and lead to a reduction in blood pressure and to an increase in coronary blood flow. These effects are mediated by a direct stimulation of soluble guanylate cyclase and an intracellular cGMP increase.
  • the compounds according to the invention enhance the effect of substances which increase cGMP levels, such as, for example, endothelium-derived relaxing factor (EDRF), NO donors, protoporphyrin IX, arachidonic acid or phenylhydrazine derivatives.
  • EDRF endothelium-derived relaxing factor
  • NO donors NO donors
  • protoporphyrin IX arachidonic acid or phenylhydrazine derivatives.
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment and / or prophylaxis of cardiovascular, pulmonary, thromboembolic and fibrotic disorders.
  • the compounds according to the invention can therefore be used in medicaments for the treatment and / or prophylaxis of cardiovascular diseases such as hypertension, acute and chronic heart failure, coronary heart disease, stable and unstable angina pectoris, peripheral and cardiac vascular diseases, arrhythmias, arrhythmia of the atria and the chambers and conduction disorders such for example atrio-ventricular blockades grade I-III (AB block I-III), supraventricular tachyarrhythmia, atrial fibrillation, atrial flutter, ventricular fibrillation, ventricular tachyarrhythmia, torsade de pointes tachycardia, atrial and ventricular extrasystoles, atrioventricular extrasystoles, Sick sinus syndrome, syncope, AV nodal reentrant tachycardia, Wolff-
  • cardiac insufficiency also encompasses more specific or related forms of disease such as acute decompensated heart failure, right heart failure, left heart failure, global insufficiency, ischemic cardiomyopathy, dilated cardiomyopathy, hypertrophic cardiomyopathy, idiopathic cardiomyopathy, congenital heart defects, heart valve defects, heart failure in cardiac valve defects, mitral stenosis, Mitral valve insufficiency, aortic valve stenosis, aortic valve insufficiency, tricuspid stenosis, tricuspid insufficiency, pulmonary valve stenosis, pulmonary valvular insufficiency, combined valvular heart failure, myocarditis, chronic myocarditis, acute myocarditis, viral myocarditis, diabetic heart failure, alcoholic cardiomyopathy, cardiac memory disease, diastolic heart failure and systolic heart failure.
  • ischemic cardiomyopathy dilated cardiomyopathy
  • the compounds according to the invention may also be used for the treatment and / or prophylaxis of arteriosclerosis, lipid metabolism disorders, hypolipoproteinemias, dyslipidemias, hypertriglyceridemias, hyperlipidemias, hypercholesterolemias, abetelipoproteinaemia, sitosterolemia, xanthomatosis, Tangier's disease, obesity (obesity) and combined hyperlipidemias and the metabolic syndrome.
  • the compounds of the invention may be used for the treatment and / or prophylaxis of primary and secondary Raynaud's phenomenon, microcirculatory disorders, claudication, peripheral and autonomic neuropathies, diabetic microangiopathies, diabetic retinopathy, diabetic ulcers on the extremities, gangrenous, CREST syndrome, erythematosis, onychomycosis , rheumatic diseases and to promote wound healing.
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment of urological diseases such as benign prostatic syndrome (BPS), benign prostatic hyperplasia (BPH), benign prostate enlargement (BPE), bladder emptying disorder (BOO), lower urinary tract syndromes (LUTS, including Feiine's urological syndrome ( FUS)), diseases of the urogenital system including neurogenic overactive bladder (OAB) and (IC), incontinence (UI) such as mixed, urge, stress, or overflow incontinence (MUI, UUI, SUI, OUI), Pelvic pain, benign and malignant diseases of the organs of the male and female urogenital system.
  • BPS benign prostatic syndrome
  • BPH benign prostatic hyperplasia
  • BPE benign prostate enlargement
  • BOO bladder emptying disorder
  • LUTS lower urinary tract syndromes
  • FUS lower urinary tract syndromes
  • UI incontinence
  • MUI mixed, urge, stress, or overflow incontinence
  • UUI UUI
  • SUI S
  • kidney diseases in particular of acute and chronic renal insufficiency, as well as of acute and chronic renal failure.
  • renal insufficiency includes both acute and chronic manifestations of renal insufficiency, as well as underlying or related renal diseases such as renal hypoperfusion, intradialytic hypotension, obstructive uropathy, glomerulopathies, glomerulonephritis, acute glomerulonephritis, glomerulosclerosis, tubulo-interstitial disorders, nephropathic disorders such as primary and congenital kidney disease, nephritis, immunological kidney diseases such as renal transplant rejection, immune complex-induced kidney disease, nephropathy induced by toxic substances, contrast agent-induced nephropathy, diabetic and non-diabetic nephropathy, pyelonephritis, renal cysts, nephrosclerosis, hyperten
  • the present invention also encompasses the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of sequelae of renal insufficiency, such as pulmonary edema, cardiac insufficiency, uremia, anemia, electrolyte imbalances (e.g., hyperkalemia, hyponatremia) and disorders in bone and carbohydrate metabolism.
  • sequelae of renal insufficiency such as pulmonary edema, cardiac insufficiency, uremia, anemia, electrolyte imbalances (e.g., hyperkalemia, hyponatremia) and disorders in bone and carbohydrate metabolism.
  • the compounds according to the invention are also suitable for the treatment and / or prophylaxis of asthmatic diseases, pulmonary arterial hypertension (PAH) and other forms of pulmonary hypertension (PH), including left heart disease, HIV, sickle cell anemia, thromboembolism (CTEPH), sarcoidosis, COPD or Pulmonary fibrosis-associated pulmonary hypertension, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), acute respiratory tract syndrome (ARDS), acute lung injury (ALI), alpha-1-antitrypsin deficiency (AATD), pulmonary fibrosis, pulmonary emphysema (eg, cigarette smoke-induced Pulmonary emphysema) and cystic fibrosis (CF).
  • PAH pulmonary arterial hypertension
  • PH pulmonary hypertension
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • ARDS acute respiratory tract syndrome
  • ALI acute lung injury
  • AATD alpha-1-antitrypsin deficiency
  • CF
  • the compounds described in the present invention are also agents for combating diseases in the central nervous system caused by disorders of the NO / cGMP- Systems are marked.
  • they are suitable for improving the perception, concentration performance, learning performance or memory performance after cognitive disorders such as occur in situations / diseases / syndromes such as mild cognitive impairment, age-associated learning and memory disorders, age-associated memory loss, vascular dementia, cranial brain -Trauma, stroke, post-stroke dementia, post-traumatic traumatic brain injury, generalized concentration disorder, difficulty concentrating in children with learning and memory problems, Alzheimer's disease, dementia with Lewy bodies , Dementia with degeneration of the frontal lobes including Pick's syndrome, Parkinson's disease, progressive nuclear palsy, dementia with corticobasal degeneration, amyolateral sclerosis (ALS), Huntington's disease, demyelinization, multiple sclerosis, thalamic degeneration, Creutzfeld-Jacob dementia, HIV dementia, schizophrenia with dementia or Korsakoff's psychosis. They are also
  • the compounds according to the invention are also suitable for regulating cerebral blood flow and are effective agents for combating migraine. They are also suitable for the prophylaxis and control of the consequences of cerebral infarct events (Apoplexia cerebri) such as stroke, cerebral ischaemias and craniocerebral trauma , Likewise, the compounds according to the invention can be used to combat pain and tinnitus.
  • cerebral infarct events Apoplexia cerebri
  • cerebral infarct events such as stroke, cerebral ischaemias and craniocerebral trauma
  • the compounds according to the invention can be used to combat pain and tinnitus.
  • the compounds of the invention have anti-inflammatory action and can therefore be used as anti-inflammatory agents for the treatment and / or prophylaxis of sepsis (SIRS), multiple organ failure (MODS, MOF), inflammatory diseases of the kidney, chronic inflammatory bowel disease (IBD, Crohn's Disease, UC), pancreatitis , Peritonitis, rheumatoid diseases, inflammatory skin diseases as well as inflammatory eye diseases.
  • SIRS sepsis
  • MODS multiple organ failure
  • IBD chronic inflammatory bowel disease
  • UC chronic inflammatory bowel disease
  • pancreatitis atitis
  • Peritonitis rheumatoid diseases
  • inflammatory skin diseases as well as inflammatory eye diseases.
  • the compounds of the invention can also be used for the treatment and / or prophylaxis of autoimmune diseases.
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment and / or prophylaxis of fibrotic disorders of the internal organs such as, for example, the lung, the heart, the kidney, the bone marrow and in particular the liver, as well as dermatological fibroses and fibrotic disorders of the eye.
  • fibrotic disorders includes in particular the following terms liver fibrosis, liver cirrhosis, Pulmonary fibrosis, endomyocardial fibrosis, nephropathy, glomerulonephritis, interstitial renal fibrosis, fibrotic damage resulting from diabetes, bone marrow fibrosis and related fibrotic diseases, scleroderma, morphea, keloids, hypertrophic scarring (also after surgery), nevi, diabetic retinopathy, proliferative vitroretinopathy and connective tissue disorders (eg sarcoidosis).
  • the compounds of the invention are useful for controlling postoperative scarring, e.g. as a result of glaucoma surgery.
  • the compounds according to the invention can likewise be used cosmetically for aging and keratinizing skin.
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment and / or prophylaxis of hepatitis, neoplasm, osteoporosis, glaucoma and gastroparesis.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of heart failure, angina pectoris, hypertension, pulmonary hypertension, ischaemia, vascular disease, renal insufficiency, thromboembolic disorders, fibrotic diseases and arteriosclerosis.
  • the present invention furthermore relates to the compounds according to the invention for use in a method for the treatment and / or prophylaxis of cardiac insufficiency, angina pectoris, hypertension, pulmonary hypertension, ischaemias, vascular disorders, renal insufficiency, thromboembolic disorders, fibrotic disorders and atherosclerosis.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of Erkrankun- gene, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of heart failure, angina pectoris, hypertension, pulmonary hypertension, ischemia, vascular diseases, renal insufficiency, thromboembolic disorders, fibrotic diseases and arteriosclerosis.
  • Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases, using an effective amount of at least one of the compounds of the invention.
  • the present invention further provides a method for the treatment and / or prophylaxis of cardiac insufficiency, angina pectoris, hypertension, pulmonary hypertension, ischaemias, vascular diseases, renal insufficiency, thromboembolic disorders, fibrotic diseases and atherosclerosis, using an effective amount of at least one of the compounds according to the invention ,
  • the compounds of the invention may be used alone or as needed in combination with other agents.
  • Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing at least one of the compounds of the invention and one or more other active ingredients, in particular for the treatment and / or prophylaxis of the aforementioned diseases.
  • suitable combination active ingredients may be mentioned by way of example and preferably:
  • organic nitrates and NO donors such as sodium nitroprusside, nitroglycerin, isosorbide mononitrate, isosorbide dinitrate, molsidomine or SIN-1, and inhaled NO;
  • cGMP cyclic guanosine monophosphate
  • PDE phosphodiesterases
  • Antithrombotic agents by way of example and preferably from the group of thrombocyte aggregation inhibitors, anticoagulants or profibrinolytic substances;
  • Antihypertensive agents by way of example and preferably from the group of calcium antagonists, angiotensin AII antagonists, ACE inhibitors, endothelin antagonists, renin inhibitors, alpha-receptor blockers, beta-receptor blockers, mineralocorticoid receptor Antagonists and diuretics; and / or ⁇ fat metabolism-altering agents, by way of example and preferably from the group of thyroid receptor agonists, cholesterol synthesis inhibitors such as by way of example and preferably HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, ACAT inhibitors, CETP inhibitors, MTP inhibitors , PPAR alpha, PPAR gamma and / or PPAR delta agonists, cholesterol absorption inhibitors, lipase inhibitors, polymeric bile acid adsorbers, bile acid reabsorption inhibitors, and lipoprotein (a) antagonists.
  • Antithrombotic agents are preferably understood as meaning compounds from the group of plate
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a platelet aggregation inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, aspirin, clopidogrel, ticlopidine or dipyridamole.
  • a platelet aggregation inhibitor such as, by way of example and by way of preference, aspirin, clopidogrel, ticlopidine or dipyridamole.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a thrombin inhibitor such as, by way of example and by way of preference, ximelagatran, dabigatran, melagatran, bivalirudin or Clexane.
  • a thrombin inhibitor such as, by way of example and by way of preference, ximelagatran, dabigatran, melagatran, bivalirudin or Clexane.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a GPIIb / IIIa antagonist, such as, by way of example and by way of preference, tirofiban or abciximab.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a factor Xa inhibitor, such as by way of example and preferably rivaroxaban (BAY 59-7939), DU-176b, apixaban, otamixaban, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, idraparinux, PMD No. 3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 or SSR-128428.
  • a factor Xa inhibitor such as by way of example and preferably rivaroxaban (BAY 59-7939), DU-176b, apixaban, otamixaban, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, idraparinux, PMD No. 3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM
  • the compounds according to the invention are administered in combination with heparin or a low molecular weight (LMW) heparin derivative.
  • LMW low molecular weight
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a vitamin K antagonist, such as by way of example and preferably coumarin.
  • antihypertensive agents are preferably compounds from the group of calcium antagonists, angiotensin AII antagonists, ACE inhibitors, endothelin antagonists, renin inhibitors, alpha-receptor blocker, beta-receptor blocker, mineralocorticoid receptor - understood antagonists and diuretics.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a calcium antagonist, such as, by way of example and by way of preference, nifedipine, amlodipine, verapamil or diltiazem.
  • a calcium antagonist such as, by way of example and by way of preference, nifedipine, amlodipine, verapamil or diltiazem.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an alpha-1-receptor blocker, such as by way of example and preferably prazosin.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a beta-receptor blocker, such as by way of example and preferably propranolol, atenolol, timolol, pindolol, alprenolol, oxprenolol, penbutolol, bupranolol, metipranolol, nadolol, mepindolol, carazalol, sotalol, Metoprolol, betaxolol, celiprolol, bisoprolol, carteolol, esmolol, labetalol, carvedilol, adaprolol, landiolol, nebivolol, epanolol or bucindolol.
  • a beta-receptor blocker such as by way of example and preferably propranolol, atenolol, timolol
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an angiotensin AII antagonist, such as by way of example and preferably losartan, candesartan, valsartan, telmisartan or embursatan.
  • an angiotensin AII antagonist such as by way of example and preferably losartan, candesartan, valsartan, telmisartan or embursatan.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an ACE inhibitor, such as by way of example and preferably enalapril, captopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril or trandopril.
  • an ACE inhibitor such as by way of example and preferably enalapril, captopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril or trandopril.
  • an endothelin antagonist such as, by way of example and by way of preference, bosentan, darusentan, ambrisentan or sitaxsentan.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a renin inhibitor, such as by way of example and preferably aliskiren, SPP-600 or SPP-800.
  • a renin inhibitor such as by way of example and preferably aliskiren, SPP-600 or SPP-800.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a mineralocorticoid receptor antagonist, such as, by way of example and by way of preference, spironolactone or eplerenone.
  • a mineralocorticoid receptor antagonist such as, by way of example and by way of preference, spironolactone or eplerenone.
  • the compounds of the present invention are used in combination with a loop diuretic such as furosemide, torasemide, bumetanide and piretanide with potassium sparing diuretics such as amiloride and triamterene with aldosterone antagonists such as spironolactone, potassium canrenoate and eplerenone and thiazide diuretics such as Hydrochlorothiazide, chlorthalidone, xipamide, and indapamide.
  • a loop diuretic such as furosemide, torasemide, bumetanide and piretanide
  • potassium sparing diuretics such as amiloride and triamterene with aldosterone antagonists such as spironolactone, potassium canrenoate and eplerenone and thiazide diuretics
  • Hydrochlorothiazide chlorthalidone
  • xipamide xipamide
  • indapamide indapamide
  • lipid metabolizing agents are preferably compounds from the group of CETP inhibitors, thyroid receptor agonists, cholesterol synthesis inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, ACAT inhibitors, MTP inhibitors, PPAR-alpha, PPAR-gamma and / or PPAR-delta agonists, cholesterol absorption inhibitors, polymeric bile acid adsorbers, bile acid reabsorption inhibitors, lipase Inhibitors as well as the lipoprotein (a) antagonists understood.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a CETP inhibitor, such as, for example and preferably, dalcetrapib, BAY 60-5521, anacetrapib or CETP vaccine (CETi-1).
  • a CETP inhibitor such as, for example and preferably, dalcetrapib, BAY 60-5521, anacetrapib or CETP vaccine (CETi-1).
  • the compounds of the invention are administered in combination with a thyroid receptor agonist such as, by way of example and by way of preference, D-thyroxine, 3,5,3'-triiodothyronine (T3), CGS 23425 or axitirome (CGS 26214).
  • a thyroid receptor agonist such as, by way of example and by way of preference, D-thyroxine, 3,5,3'-triiodothyronine (T3), CGS 23425 or axitirome (CGS 26214).
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an HMG-CoA reductase inhibitor from the class of statins, such as by way of example and preferably lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin or pitavastatin.
  • statins such as by way of example and preferably lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin or pitavastatin.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a squalene synthesis inhibitor, such as by way of example and preferably BMS-188494 or TAK-475.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an ACAT inhibitor, such as by way of example and preferably avasimibe, melinamide, pactimibe, eflucimibe or SMP-797.
  • an ACAT inhibitor such as by way of example and preferably avasimibe, melinamide, pactimibe, eflucimibe or SMP-797.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an MTP inhibitor such as, for example and preferably, implitapide, BMS-201038, R-103757 or JTT-130.
  • an MTP inhibitor such as, for example and preferably, implitapide, BMS-201038, R-103757 or JTT-130.
  • the compounds of the invention are administered in combination with a PPAR gamma agonist such as, by way of example and by way of preference, pioglitazone or rosiglitazone.
  • a PPAR gamma agonist such as, by way of example and by way of preference, pioglitazone or rosiglitazone.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a PPAR delta agonist, such as by way of example and preferably GW 501516 or BAY 68-5042.
  • a PPAR delta agonist such as by way of example and preferably GW 501516 or BAY 68-5042.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a cholesterol absorption inhibitor, such as by way of example and preferably ezetimibe, tiqueside or pamaqueside.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a lipase inhibitor, such as, for example and preferably, orlistat.
  • a lipase inhibitor such as, for example and preferably, orlistat.
  • the compounds of the invention are administered in combination with a polymeric bile acid adsorbent such as, by way of example and by way of preference, cholestyramine, colestipol, colesolvam, cholesta gel or colestimide.
  • a polymeric bile acid adsorbent such as, by way of example and by way of preference, cholestyramine, colestipol, colesolvam, cholesta gel or colestimide.
  • ASBT IBAT
  • AZD-7806 S-8921
  • AK-105 AK-105
  • BARI-1741 AK-105
  • SC-435 SC-635.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a lipoprotein (a) antagonist, such as, by way of example and by way of preference, gemcabene calcium (CI-1027) or nicotinic acid.
  • a lipoprotein (a) antagonist such as, by way of example and by way of preference, gemcabene calcium (CI-1027) or nicotinic acid.
  • compositions containing at least one compound of the invention are pharmaceutical compositions containing at least one compound of the invention, usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients, and their use for the purposes mentioned above.
  • the compounds according to the invention can act systemically and / or locally. For this purpose, they may be applied in a suitable manner, e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otic or as an implant or stent.
  • the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
  • the compounds of the invention rapidly and / or modified donating application forms containing the compounds of the invention in crystalline and / or amorphized and / or dissolved form, such as tablets (uncoated or coated Tablets, for example with enteric or delayed-dissolving or insoluble coatings which control the release of the compound of the invention), rapidly disintegrating in the oral cavity Tablets or films / wafers, films / lyophilisates, capsules (for example hard or soft gelatin capsules), dragees, granules, pellets, powders, emulsions, suspensions, aerosols or solutions.
  • tablets uncoated or coated Tablets, for example with enteric or delayed-dissolving or insoluble coatings which control the release of the compound of the invention
  • Tablets or films / wafers, films / lyophilisates capsules (for example hard or soft gelatin capsules), dragees, granules, pellets, powders, emulsions, suspensions, aerosols or solutions
  • Parenteral administration may be by circumvention of a resorption step (e.g., intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal, or intralumbar) or by absorption (e.g., intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous or intraperitoneal).
  • a resorption step e.g., intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal, or intralumbar
  • absorption e.g., intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous or intraperitoneal.
  • parenteral administration are suitable as application forms u.a. Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • Inhalation medicines including powder inhalers, nebulizers
  • nasal drops solutions or sprays
  • lingual, sublingual or buccal tablets films / wafers or capsules
  • suppositories ear or eye preparations
  • vaginal capsules aqueous suspensions (lotions, shake mixtures ), lipophilic suspensions, ointments, creams, transdermal therapeutic systems (eg patches), milk, pastes, foams, powdered powders, implants or stents.
  • Preference is given to oral or parenteral administration, in particular oral administration.
  • the compounds according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • excipients for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitol oleate
  • binders for example polyvinylpyrrolidone
  • synthetic and natural polymers for example albumin
  • stabilizers for example, antioxidants such as ascorbic acid
  • dyes eg, inorganic pigments such as iron oxides
  • flavor and / or odoriferous for example, antioxidants such ascorbic acid
  • dyes eg, inorganic pigments such as iron oxides
  • the dosage is about 0.001 to 2 mg / kg, preferably about 0.001 to 1 mg / kg of body weight.
  • Example 1 Exemplary embodiments: Example 1
  • the force of contraction is detected with Statham UC2 cells, amplified and digitized via A / D converter (DAS-1802 HC, Keithley Instruments Munich) and registered in parallel on a chart recorder.
  • a / D converter DAS-1802 HC, Keithley Instruments Munich
  • phenylephrine is added cumulatively to the bath in increasing concentration.
  • the substance to be examined is added in each subsequent course in increasing dosages and the height of the contraction is compared with the height of the contraction achieved in the last predistortion. This is used to calculate the concentration required to reduce the level of the control value by 50% (IC50 value).
  • the standard application volume is 5 ⁇ , the DMSO content in the bath solution corresponds to 0.1%.
  • the cellular activity of the compounds of the invention is measured on a recombinant guanylate cyclase reporter cell line as described in F. Wunder et al., Anal. Biochem. 339, 104-112 (2005).
  • a commercially available telemetry system from DATA SCIENCES INTERNATIONAL DSI, USA is used for the blood pressure measurement on awake rats described below.
  • the system consists of 3 main components: - Implantable transmitters (Physiotel® telemetry transmitters)
  • Data acquisition computer are connected.
  • the telemetry system allows a continuous recording of blood pressure heart rate and body movement on awake animals in their habitual habitat.
  • the experimental animals are kept individually in macroion cages type 3 after transmitter implantation. You have free access to standard food and water.
  • the day - night rhythm in the experimental laboratory is changed by room lighting at 6:00 in the morning and at 19:00 in the evening.
  • the TAH PA - C40 telemetry transmitters are surgically implanted into the experimental animals under aseptic conditions at least 14 days before the first trial.
  • the animals so instrumented are repeatedly used after healing of the wound and ingrowth of the implant.
  • the fasting animals are anaesthetized with pentobabital (Nembutal, Sanofi: 50 mg / kg ip) and shaved and disinfected on the ventral side.
  • pentobabital Nembutal, Sanofi: 50 mg / kg ip
  • the system's liquid-filled measuring catheter above the bifurcation is inserted cranially into the descending aorta and secured with tissue adhesive (VetBonD TM, 3M).
  • the transmitter housing is fixed intraperitoneally to the abdominal wall musculature and the wound is closed in layers.
  • an antibiotic is administered for infection prophylaxis (Tardomyocel COMP Bayer 1 ml / kg sc)
  • a solvent-treated group of animals is used as a control.
  • Experimental procedure The existing telemetry measuring device is configured for 24 animals. Each trial is registered under a trial number (VYear month day).
  • the instrumented rats living in the plant each have their own receiving antenna (1010 receivers, DSI).
  • the implanted transmitters can be activated externally via a built-in magnetic switch. They will be put on the air during the trial run.
  • the emitted signals can be recorded online by a data acquisition system (Dataquest TM A.R.T. for Windows, DSI) and processed accordingly. The storage of the data takes place in each case in a folder opened for this purpose which carries the test number.
  • SBP Systolic blood pressure
  • ACT Activity - Activity
  • the measured value acquisition is repeated computer-controlled in 5-minute intervals.
  • the absolute value of the source data is corrected in the diagram with the currently measured barometric pressure (Ambient Pressure Reference Monitor, APR-1) and in individual data stored. Further technical details can be found in the extensive documentation of the manufacturer (DSI).
  • test substances will take place at 9 o'clock on the day of the experiment. Following the application, the parameters described above are measured for 24 hours.
  • the collected individual data are sorted with the analysis software (DATAQUEST TM A.RT. TM ANALYSIS).
  • the blank value is assumed here 2 hours before application, so that the selected data record covers the period from 7:00 am on the day of the experiment to 9:00 am on the following day.
  • the data is smoothed over a presettable time by averaging (15 minutes average) and transferred as a text file to a disk.
  • the presorted and compressed measured values are transferred to Excel templates and displayed in tabular form.
  • the filing of the collected data takes place per experiment day in a separate folder that bears the test number. Results and test reports are sorted in folders and sorted by paper.
  • mice Male CD-1 mice, male Wister rats and female beagle dogs.
  • Intravenous administration is in mice and rats using a species-specific plasma / DMSO formulation and in dogs using a water / PEG400 / ethanol formulation.
  • Oral administration of the solute by gavage is performed in all species based on a water / PEG400 / ethanol formulation. Rats are placed in the right external jugular vein for ease of blood sampling prior to drug administration.
  • the operation is at least one day before the experiment under isoflurane anesthesia and with administration of an analgesic (atropine / rimadyl (3/1) 0.1 mL sc).
  • an analgesic atropine / rimadyl (3/1) 0.1 mL sc.
  • the blood collection (usually more than 10 times) takes place in a time window, which includes terminal times of at least 24 to a maximum of 72 hours after substance administration.
  • the blood is transferred to heparinized tubes at collection. So then the blood plasma is recovered by centrifugation and optionally stored at -20 ° C until further processing.
  • the pharmacokinetic parameters such as AUC, Cmax , ti 2 (terminal half-life), MRI (Mean Residence Time) and CL (clearance) are calculated from the plasma concentration-time profiles determined by means of a validated pharmacokinetic calculation program.
  • the blood / plasma distribution of the substance must be determined in order to adjust the pharmacokinetic parameters accordingly.
  • a defined amount of substance is incubated in heparinized whole blood of the corresponding species for 20 min in a tumble roll mixer. After centrifugation at 1000 g, the concentration in the plasma is measured (by means of LC-MS / MS, see above) and determined by quotient formation of the CBiut / Cpksma value.
  • CYP cytochrome P450
  • the compounds of the invention were incubated at a concentration of about 0.1-10 ⁇ .
  • stock solutions of the compounds according to the invention with a concentration of 0.01-1 mM in acetonitrile were prepared, and then pipetted with a 1: 100 dilution into the incubation mixture.
  • Liver microsomes and recombinant enzymes were detected in 50 mM potassium phosphate buffer pH 7.4 with and without NADPH-generating system, consisting of 1 mM NADP + , 10 mM glucose-6-phosphate and 1 unit of glucose-6-phosphate dehydrogenase, incubated at 37 ° C.
  • Primary hepatocytes were also incubated in suspension in Williams E medium also at 37 ° C.
  • the incubation mixtures were stopped with acetonitrile (final concentration about 30%) and the protein was centrifuged off at about 15,000 ⁇ g. The samples thus stopped were either analyzed directly or stored at -20 ° C until analysis.
  • the analysis is carried out by high performance liquid chromatography with ultraviolet and mass spectrometric detection (HPLC-UV-MS / MS).
  • HPLC-UV-MS / MS ultraviolet and mass spectrometric detection
  • the supernatants of the incubation samples are chromatographed with suitable C18-reversed-phase columns and variable eluent mixtures of acetonitrile and 10 mM aqueous ammonium formate solution or 0.05% formic acid.
  • the UV chromatograms in combination with mass spectrometry data serve to identify, structure elucidate and quantitatively estimate the metabolites, and quantitative metabolic decrease of the compound of the invention in the incubation approaches.
  • the compounds according to the invention can be converted into pharmaceutical preparations as follows:
  • composition
  • the mixture of compound of the invention, lactose and starch is granulated with a 5% solution (m / m) of the PVP in water.
  • the granules are mixed after drying with the magnesium stearate for 5 minutes.
  • This mixture is compressed with a conventional tablet press (for the tablet format see above).
  • a pressing force of 15 kN is used as a guideline for the compression.
  • the rhodigel is suspended in ethanol, the compound according to the invention is added to the suspension. While stirring, the addition of water. Until the completion of the swelling of Rhodigels is stirred for about 6 h.
  • the compound of the invention is suspended in the mixture of polyethylene glycol and polysorbate with stirring. The stirring is continued until complete dissolution of the compound according to the invention. iv -Solution:
  • the compound of the invention is dissolved at a concentration below saturation solubility in a physiologically acceptable solvent (e.g., isotonic saline, 5% glucose solution, and / or 30% PEG 400 solution).
  • a physiologically acceptable solvent e.g., isotonic saline, 5% glucose solution, and / or 30% PEG 400 solution.
  • the solution is sterile filtered and filled into sterile and pyrogen-free injection containers.

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Abstract

Die vorliegende Anmeldung betrifft neue substituierte Triazine der Formel (I), in welcher der Ring Q für 8- oder 9-gliedriges Heteroaryl und R 4 für Hydroxy oder Amino steht, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung allein oder in Kombinationen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herz-Kreislauf-Erkrankungen.

Description

SUBSTITUIERTE TRIAZINE DERIVATE UND IHRE VERWENDUNG ALS STIMULATOREN DER LÖSLICHEN GUANYLATCYCLASE
Die vorliegende Anmeldung betrifft neue substituierte Triazine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung allein oder in Kombinationen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herz-Kreislauf-Erkrankungen.
Eines der wichtigsten zellulären Übertragungssysteme in Säugerzellen ist das cyclische Guanosin- monophosphat (cGMP). Zusammen mit Stickstoffmonoxid (NO), das aus dem Endothel freigesetzt wird und hormonelle und mechanische Signale überträgt, bildet es das NO/cGMP-System. Die Guanylatcyclasen katalysieren die Biosynthese von cGMP aus Guanosintriphosphat (GTP). Die bisher bekannten Vertreter dieser Familie lassen sich sowohl nach strukturellen Merkmalen als auch nach der Art der Liganden in zwei Gruppen aufteilen: Die partikulären, durch natriuretische Peptide stimulierbaren Guanylatcyclasen und die löslichen, durch NO stimulierbaren Guanylatcyclasen. Die löslichen Guanylatcyclasen bestehen aus zwei Untereinheiten und enthalten höchstwahrscheinlich ein Häm pro Heterodimer, das ein Teil des regulatorischen Zentrums ist. Dieses hat eine zentrale Bedeutung für den Aktivierungsmechanismus. NO kann an das Eisenatom des Häms binden und so die Aktivität des Enzyms deutlich erhöhen. Hämfreie Präparationen lassen sich hingegen nicht durch NO stimulieren. Auch Kohlenmonoxid (CO) ist in der Lage, an das Eisen-Zentralatom des Häms zu binden, wobei die Stimulierung durch CO deutlich geringer ist als die durch NO.
Durch die Bildung von cGMP und der daraus resultierenden Regulation von Phosphodiesterasen, Ionenkanälen und Proteinkinasen spielt die Guanylatcyclase eine entscheidende Rolle bei unterschiedlichen physiologischen Prozessen, insbesondere bei der Relaxation und Proliferation glatter Muskelzellen, der Plättchenaggregation und -adhäsion, der neuronalen Signalübertragung sowie bei Erkrankungen, welche auf einer Störung der vorstehend genannten Vorgänge beruhen. Unter patho- physiologischen Bedingungen kann das NO/cGMP-System supprimiert sein, was zum Beispiel zu Bluthochdruck, einer Plättchenaktivierung, einer vermehrten Zellproliferation, endothelialer Dysfunktion, Arteriosklerose, Angina pectoris, Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, Thrombosen, Schlaganfall und sexueller Dysfunktion führen kann.
Eine auf die Beeinflussung des cGMP-Signalweges in Organismen abzielende NO-unabhängige Behandlungsmöglichkeit für derartige Erkrankungen ist aufgrund der zu erwartenden hohen Effizienz und geringen Nebenwirkungen ein vielversprechender Ansatz.
Zur therapeutischen Stimulation der löslichen Guanylatcyclase wurden bisher ausschließlich Verbindungen wie organische Nitrate verwendet, deren Wirkung auf NO beruht. Dieses wird durch Biokonversion gebildet und aktiviert die lösliche Guanylatcyclase durch Angriff am Eisen-Zentralatom des Häms. Neben den Nebenwirkungen gehört die Toleranzentwicklung zu den entscheidenden Nachteilen dieser Behandlungsweise.
In den letzten Jahren wurden einige Substanzen beschrieben, die die lösliche Guanylatcyclase direkt, d.h. ohne vorherige Freisetzung von NO stimulieren, wie beispielsweise 3-(5'-Hydroxymethyl-2'- furyl)-l-benzylindazol [YC-1 ; Wu et al., Blood 84 (1994), 4226; Mülsch et al., Brit. J. Pharmacol. 120 (1997), 681], Fettsäuren [Goldberg et al., J. Biol. Chem. 252 (1977), 1279], Diphenyl- iodonium-hexafluorophosphat [Pettibone et al., Eur. J. Pharmacol. 116 (1985), 307], Iso- liquiritigenin [Yu et al., Brit. J. Pharmacol. 114 (1995), 1587] sowie verschiedene substituierte Pyrazol-Derivate (WO 98/16223). Als Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase werden in WO 00/06568 und WO 00/06569 annellierte Pyrazol-Derivate und in WO 03/095451 Carbamat-substitutierte 3-Pyrimidinyl- Pyrazolopyridine offenbart. 3-Pyrimidinyl-Pyrazolopyridine mit Phenylamid-Substituenten werden in E. M. Becker et al., BMC Pharmacology 1 (13), 2001 beschrieben. WO 2004/009590 beschreibt Pyrazolopyridine mit substituierten 4-Aminopyrimidinen zur Behandlung von ZNS -Erkrankungen. WO 2010/065275 offenbart substituierte Pyrrolo- und Dihydropyridopyrimidine als sGC Aktivatoren.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war die Bereitstellung neuer Substanzen, die als Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase wirken und ein gleiches oder verbessertes therapeutisches Profil gegenüber den aus dem Stand der Technik bekannten Verbindungen aufweisen, wie beispielsweise hinsichtlich ihrer in-vivo Eigenschaften, wie beispielsweise ihrem pharmakokinetischem und pharmakodynamischem Verhalten und/oder ihres Metabolismus-Profils und/oder ihrer Dosis- Wirkungsbeziehung.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000004_0001
in welcher der Ring Q für 8- oder 9-gliedriges Heteroaryl steht,
R1 für Halogen, Cyano, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, Hydroxy, Oxo oder (Ci- C4)-Alkoxy steht, n für eine Zahl 0, 1 oder 2 steht, R2 für Trifluormethyl, (Ci-C6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht, wobei (Ci-C6)-Alkyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Difluormethyl und Trifluormethyl substituiert ist, wobei (Ci-C6)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten Fluor substituiert sein kann, wobei (C3-Cg)-Cycloalkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Methyl und Methoxy substituiert sein kann, wobei Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten Fluor substituiert ist, wobei Phenyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Methyl und Methoxy substituiert sein kann, und wobei 5- und 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und Methyl substituiert sein können,
R3 für Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (Ci-C6)- Alkylsulfonylamino, (Ci-C6)-Alkoxycarbonylamino, Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht, wobei (Ci-C6)-Alkyl, Phenyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Trifluormethyl, (C1-C4)- Alkyl, (C3-Cv)-Cycloalkyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy und (Ci-C6)-Alkoxy substituiert sein können, R für Hydroxy oder Amino steht, sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze. Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.
Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind, jedoch beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methyl- morpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in unterschied- liehen stereoisomeren Formen existieren, d.h. in Gestalt von Konfigurationsisomeren oder gegebenenfalls auch als Konformationsisomere (Enantiomere und/oder Diastereomere, einschließlich solcher bei Atropisomeren). Die vorliegende Erfindung umfasst deshalb die Enantiomere und Diastereomere und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/ oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren; vorzugsweise werden hierfür chromatographische Verfahren verwendet, insbesondere die HPLC- Chromatographie an achiraler bzw. chiraler Phase.
Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch alle geeigneten isotopischen Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen. Unter einer isotopischen Variante einer erfindungsgemäßen Verbindung wird hierbei eine Verbindung verstanden, in welcher mindestens ein Atom innerhalb der erfindungsgemäßen Verbindung gegen ein anderes Atom der gleichen Ordnungszahl, jedoch mit einer anderen Atommasse als der gewöhnlich oder überwiegend in der Natur vorkommenden Atommasse ausgetauscht ist. Beispiele für Isotope, die in eine erfindungsgemäße Verbindung inkorporiert werden können, sind solche von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Schwefel, Fluor, Chlor, Brom und Iod, wie 2H (Deuterium), 3H (Tritium), 13C, 14C, 15N, 170, 180, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36C1, 82Br, 123I, 124I, 129I und 131I. Bestimmte isotopische Varianten einer erfm- dungsgemäßen Verbindung, wie insbesondere solche, bei denen ein oder mehrere radioaktive Isotope inkorporiert sind, können von Nutzen sein beispielsweise für die Untersuchung des Wirkmechanismus oder der Wirkstoff-Verteilung im Körper; aufgrund der vergleichsweise leichten Herstell- und Detektierbarkeit sind hierfür insbesondere mit 3H- oder 14C-Isotopen markierte Verbindungen geeignet. Darüber hinaus kann der Einbau von Isotopen, wie beispielsweise von Deu- terium, zu bestimmten therapeutischen Vorteilen als Folge einer größeren metabolischen Stabilität der Verbindung führen, wie beispielsweise eine Verlängerung der Halbwertszeit im Körper oder eine Reduktion der erforderlichen Wirkdosis; solche Modifikationen der erfindungsgemäßen Verbindungen können daher gegebenenfalls auch eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung darstellen. Isotopische Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen können nach den dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden, so beispielsweise nach den weiter unten beschriebenen Methoden und den bei den Ausführungsbeispielen wiedergegebenen Vorschriften, indem entsprechende isotopische Modifikationen der jeweiligen Reagentien und/oder Ausgangsverbindungen eingesetzt werden.
Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff "Prodrugs" bezeichnet hierbei Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch). Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
Alkyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit der jeweils angegebenen Anzahl an Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, iso-Butyl, 1 -Methylpropyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, 1- Ethylpropyl, 1 -Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, n-Hexyl, 1 -Methylpentyl, 2- Methylpentyl, 3 -Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl und 2-Ethylbutyl.
5- bis 7-gliedrigen gesättigter oder teilweise ungesättigter Carbocyclus steht in Rahmen der Erfindung für einen gesättigten oder teilweise ungesättigten cyclischen Alkylrest mit der jeweils angegebenen Anzahl an Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl und Cycloheptenyl.
Cycloalkyl bzw. Carbocyclus steht in Rahmen der Erfindung für einen monocyclischen, gesättigten Alkylrest mit der jeweils angegebenen Anzahl an Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl. Alkoxy steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, 1 -Methylpropoxy, n-Butoxy, iso-Butoxy, tert.-Butoxy, n-Pentoxy, iso-Pentoxy, 1- Ethylpropoxy, 1 -Methylbutoxy, 2-Methylbutoxy, 3-Methylbutoxy und n-Hexoxy. Bevorzugt ist ein linearer oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, 1 -Methylpropoxy, n-Butoxy, iso-Butoxy, tert.-Butoxy.
Alkoxycarbonylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem linearen oder verzweigten Alkoxycarbonyl-Substituenten, der 1 bis 4 Kohlenstoffatome in der Alkylkette aufweist und über die Carbonylgruppe mit dem N-Atom verknüpft ist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxycarbonylamino, Ethoxycarbonylamino, Propoxycarbonylamino, n- Butoxycarbonylamino, iso-Butoxycarbonylamino und tert.-Butoxycarbonylamino.
Alkylsulfonylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem linearen oder verzweigten Alkylsulfonyl-Substituenten, der 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und über die Sulfonylgruppe mit dem N-Atom verknüpft ist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylsulfonylamino, Ethylsulfonylamino, n-Propylsulfonylamino, Isopropylsulfonylamino, n- Butylsulfonylamino, tert. -Butylsulfonylamino, n-Pentylsulfonylamino und n-Hexylsulfonylamino. 5- bis 7-gliedrigen gesättigter oder teilweise ungesättigter Heterocyclus steht im Rahmen der Erfindung für einen gesättigten oder teilweise ungesättigten Heterocyclus mit insgesamt 5 bis 7 Ringatomen, der ein Ring-Heteroatome aus der Reihe N, O, S, SO und/oder SO2 enthält. Beispielhaft seien genannt: Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Piperidinyl, Tetrahydropyranyl, Dihydropyrrolyl, Dihydropyridyl.
5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht im Rahmen der Erfindung für einen monocyclischen aromatischen Heterocyclus (Heteroaromaten) mit insgesamt 5 oder 6 Ringatomen, der bis zu drei gleiche oder verschiedene Ring-Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S enthält und über ein Ring-Kohlenstoffatom oder gegebenenfalls über ein Ring-Stickstoffatom verknüpft ist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Furyl, Pyrrolyl, Thienyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl und Triazinyl. Bevorzugt sind: Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl und Triazinyl.
8- oder 9-gliedriges Heteroaryl steht im Rahmen der Erfindung für einen bicyclischen aromatischen oder teilweise ungesättigten Heterocyclus mit insgesamt 8 oder 9 Ringatomen, der mindestens zwei Stickstoffatome und bis zu zwei weitere, gleiche oder verschiedene Ring-Heteroatome aus der Reihe N, O und/oder S enthält. Beispielhaft seien genannt: Dihydrothienopyrazolyl, Thienopyrazolyl, Pyrazolopyrazolyl, Imidazothiazolyl, Tetrahydrocyclopentapyrazolyl, Dihydrocyclopentapyrazolyl, Tetrahydroindazolyl, Dihydroindazolyl, Indazolyl, Pyrazolopyridinyl, Tetrahydropyrazolopyridinyl, Pyrazolopyrimidinyl, Imidazopyridinyl und Imidazopyridazinyl.
Halogen steht im Rahmen der Erfindung für Fluor, Chlor, Brom und Iod. Bevorzugt sind Brom und Iod.
Eine Oxo-Gruppe steht im Rahmen der Erfindung für ein Sauerstoffatom, das über eine Doppelbindung an ein Kohlenstoffatom gebunden ist. In der Formel der Gruppe, für die Q stehen kann, steht der Endpunkt der Linie, an dem das Zeichen * und ** steht, nicht für ein Kohlenstoffatom beziehungsweise eine CH2-Gruppe, sondern ist Bestandteil der Bindung zu dem jeweils bezeichneten Atom, an das Q gebunden ist.
Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach substituiert sein. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung gilt, dass für alle Reste, die mehrfach auftreten, deren Bedeutung unabhängig voneinander ist. Eine Substitution mit ein, zwei oder drei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt. Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff "Behandlung" oder "behandeln" ein Hemmen, Verzögern, Aufhalten, Lindern, Abschwächen, Einschränken, Verringern, Unterdrücken, Zurückdrängen oder Heilen einer Krankheit, eines Leidens, einer Erkrankung, einer Verletzung oder einer gesundheitlichen Störung, der Entfaltung, des Verlaufs oder des Fortschreitens solcher Zustände und/oder der Symptome solcher Zustände. Der Begriff "Therapie" wird hierbei als synonym mit dem Begriff "Behandlung" verstanden.
Die Begriffe "Prävention", "Prophylaxe" oder "Vorbeugung" werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung synonym verwendet und bezeichnen das Vermeiden oder Vermindern des Risikos, eine Krankheit, ein Leiden, eine Erkrankung, eine Verletzung oder eine gesundheitliche Störung, eine Entfaltung oder ein Fortschreiten solcher Zustände und/oder die Symptome solcher Zustände zu bekommen, zu erfahren, zu erleiden oder zu haben.
Die Behandlung oder die Prävention einer Krankheit, eines Leidens, einer Erkrankung, einer Verletzung oder einer gesundheitlichen Störung können teilweise oder vollständig erfolgen.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Verbindungen der Formel (I), in welcher der Ring Q für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000010_0001
(a-1) (b-1) (c-1)
Figure imgf000010_0002
(d-1) (e-1) (f-1)
Figure imgf000011_0001
(g-i) (h- 1) (i- 1)
Figure imgf000011_0002
ö-i) (k-1) (1-1)
Figure imgf000011_0003
(m- 1) (n- 1) (o-l) steht, wobei * für die Anknüpfungsstelle an -CH2-R2 steht,
** für die Anknüpfungsstelle an den Triazinring steht, der Ring Qi zusammen mit den Atomen, an die er gebunden ist, einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten oder teilweise ungesättigten Carbocyclus oder einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten oder teilweise ungesättigten Heterocyclus bildet, R1 für Fluor, Chlor oder Methyl steht, n für eine Zahl 0, 1 oder 2 steht,
A1, A2, A3 und A4 unabhängig voneinander jeweils für N, CH oder CR1 stehen, mit der Maßgabe, dass maximal zwei der Gruppen A1, A2, A3 und A4 für N stehen, R für Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 3,3,3-Trifluorprop-l -yl, 2,2,3,3,3-Pentafluorprop-l - yl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl oder Pyridazinyl steht, wobei Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten Fluor substituiert ist, und wobei Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl und Pyridazinyl mit 1 oder 2 Substituenten Fluor substituiert sein können,
R3 für Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C6)-Alkyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Methylsulfonylamino, Methoxycarbonylamino, Phenyl, Pyrazolyl, Oxazolyl oder Pyridyl steht, wobei (Ci-C6)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Methoxy und Ethoxy substituiert sein können, und wobei Phenyl, Pyrazolyl, Oxazolyl und Pyridyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Difluormethyl, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Trifluormethoxy, Methoxy und Ethoxy substituiert sein können,
R4 für Hydroxy oder Amino steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher der Ring Q für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000013_0001
(a-1) (b-D (c-la)
Figure imgf000013_0002
(c-l a) (d-1) (1-1) steht, wobei für die Aiilmüpf ngsstelle an -CH2-R2 steht, für die Anknüpfungsstelle an den Triazinring steht, für Wasserstoff oder Methyl steht, für Wasserstoff oder Fluor steht,
Rlc für Wasserstoff oder Chlor steht, für N oder CH steht, A für N, CH oder C-F steht,
R2 für 3,3,3-Trifluorprop-l-yl, 2,2,3, 3-Tetrafluorprop-l-yl, 2,2,3,3,3-Pentafluorprop-l-yl, Phenyl oder Pyridyl steht, wobei Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten Fluor substituiert ist, und wobei Pyridyl mit 1 Substituenten Fluor substituiert sein kann, R für Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C6)-Alkyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Methylsulfonylamino, Methoxycarbonylamino, Phenyl, Pyrazolyl, Oxazolyl oder Pyridyl steht, wobei (Ci-C6)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Methoxy und Ethoxy substituiert sein können, und wobei Phenyl, Pyrazolyl, Oxazolyl und Pyridyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Difluormethyl, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Trifluormethoxy, Methoxy und Ethoxy substituiert sein können,
R4 für Hydroxy oder Amino steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher der Ring Q für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000014_0001
(a-la) (a-lb) steht, wobei
* für die Anknüpfungsstelle an -CH2-R2 steht, ** für die Anknüpfungsstelle an den Triazinring steht, Rla für Wasserstoff oder Fluor steht, Rlb für Wasserstoff oder Methyl steht, R lb für Wasserstoff oder Methyl steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Bevorzugt sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R 2 für 2-Fluorphenyl, 2,3-Difluorphenyl oder 2,3,6-Trifluorphenyl steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Reste-Definitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Reste-Definitionen anderer Kombinationen ersetzt. Besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) dadurch gekennzeichnet, dass man
[A] eine Verbindung der Formel (II)
Figure imgf000015_0001
in welcher n, Q, R1 und R2 jeweils die oben genannten Bedeutungen haben, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines geeigneten Übergangsmetallkatalysators mit einer Verbindung der Formel (III)
Figure imgf000016_0001
(III) in welcher für Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht, wobei Phenyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, (C3-Cv)-Cycloalkyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy und (CI-CÖ)- Alkoxy substituiert sein können, und
T1 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, oder beide Reste R11 zusammen eine -C(CH3)2-C(CH3)2-Brücke bilden,
• Verbindung der Formel (I-A)
Figure imgf000016_0002
in welcher n, Q, R1, R2 und R3A jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, oder
[B] eine Verbindung der Formel (IV)
Figure imgf000017_0001
in welcher n, Q, R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, in einem inerten Lösungsmittel mit einer Verbindung der Formel (V)
Figure imgf000017_0002
in welcher
R3B für Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C6)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl steht, wobei (Ci-C6)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy und (Ci-C6)-Alkoxy substituiert sein kann, und
T für (Ci-C4)-Alkyl steht, zu einer Verbindung der Formel (I-B)
Figure imgf000017_0003
in welcher n, Q, R1, R2 und R3B jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, oder
[C] eine Verbindung der Formel (I-B) mit Phosphorylchlorid in eine Verbindung der Formel (VI)
Figure imgf000018_0001
in welcher n, Q, R1, R2 und R3B jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, überführt, und diese direkt mit Ammoniak zu einer Verbindung der Formel (I-C)
Figure imgf000018_0002
in welcher n, Q, R1, R2 und R3B jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, und gegebenenfalls die resultierenden Verbindungen der Formel (I-A), (I-B) und (I-C) gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Säuren oder Basen in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überführt.
Der Verfahrensschritt (II)+ (III)—> (I-A) erfolgt in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungmittel. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetra- hydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, oder anderen Lösungsmitteln wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), NN'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (NMP), Pyridin, Acetonitril oder auch Wasser. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt ist Acetonitril.
Gegebenenfalls kann die Umsetzung (II)+ (III)—> (I-A) in Gegenwart eines geeigneten Palladium- und/oder Kupferkatalysators erfolgen. Als Palladium-Katalysator ist beispielsweise Palladium auf Aktivkohle, Palladium(II)-acetat, Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(0), Bis-
(triphenylphosphin)-palladium(II)-chlorid, Bis-(acetonitril)-palladium(II)-chlorid, [1,1'-
Bis(diphenylphosphino)ferrocen]dichlorpalladium(II) und entsprechender Dichlormethan-Komplex, gegebenenfalls in Verbindung mit zusätzlichen Phosphanliganden wie beispielsweise (2-Biphenyl)di- tert. -butylphosphin, Dicyclohexyl[2',4',6'-tris(l -methylethyl)biphenyl-2-yl]phosphan (XPHOS), Bis(2-phenylphosphinophenyl)ether (DPEphos) or 4,5-Bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethylxanthen (Xantphos) [vgl. z.B. Hassan J. et al., Chem. Rev. 102, 1359-1469 (2002)] geeignet. Als Kupfer- Katalysatoren eignen sich beispielsweise Kupferbronze, Kupfer-(I)-oxid, Kupfer-(I)-iodid oder Kupfer-(I)-bromid.
Die Umsetzung (II)+ (III)—> (I-A) erfolgt in Gegenwart einer geeigneten Base. Geeignete Basen für diese Umsetzung sind die üblichen anorganischen oder organischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkali- oder Erdalkali- carbonate wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Cäsiumcarbonat, Alkali-Alkoholate wie Natrium- oder Kaliummethanolat, Natrium- oder Kaliumethanolat oder Natrium- oder Kalium-tert.- butylat, Alkalihydride wie Natrium- oder Kaliumhydrid, Amide wie Natriumamid, Lithium-, Natrium- oder Kalium-bis(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropylamid, oder organische Amine wie Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, NN-Diisopropylethylamin, Pyridin, 1,5- Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN), l,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) oder 1,4- Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO®). Bevorzugt wird Natriumhydrid oder Cäsiumcarbonat verwendet. Die Reaktion (II)+ (III)—> (I-A) wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +200°C, bevorzugt bei +10°C bis +150°C durchgeführt. Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck erfolgen (z.B. von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Ist der Rest R3A ungesättigt, kann dieser anschließend vollständig oder teilweise gesättigt werden. Die Reduktion erfolgt mit Wasserstoff in Verbindung mit Übergangsmetallkatalysatoren wie beispielsweise Palladium (10% auf Aktivkohle), Raney-Nickel oder Palladiumhydroxid. Die Reduktion erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +20°C bis +50°C. Die Umsetzung kann bei normalem oder erhöhtem Druck durchgeführt werden (z.B. im Bereich von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (IV) + (V)— »■ (I-B) sind beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, Ether wie Diethylether, Dioxan, Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), NN'-Dimethyl- propylenharnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (NMP), Pyridin oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt ist Methanol oder Ethanol. Die Reaktion (IV) + (V)—> (I-B) erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +50°C bis +120°C, bevorzugt von +50°C bis +100°C, gegebenenfalls in einer Mikrowelle. Die Umsetzung kann bei normalem oder erhöhtem Druck durchgeführt werden (z.B. im Bereich von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Die Umsetzung (I-B)—> (VI) kann in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel oder ohne Lösungsmittel erfolgen. Bevorzugtes Lösungsmittel ist Sulfolan.
Die Reaktion (I-B) —> (VI) erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +70°C bis +150°C, bevorzugt von +80°C bis +130°C, gegebenenfalls in einer Mikrowelle. Die Umsetzung kann bei normalem oder erhöhtem Druck durchgeführt werden (z.B. im Bereich von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck. Insbesondere bevorzugt erfolgt die Umsetzung (I-B) — »■ (VI) ohne Lösungsmittel in einem Temperaturbereich von 0°C bis +50°C bei Normaldruck.
Der Verfahrensschritt (VI) —> (I-C) erfolgt in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungmittel. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, oder anderen Lösungsmitteln wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), NN'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N-Methylpyrrolidon (ΝΜΡ), Pyridin, Acetonitril oder auch Wasser. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt ist Acetonitril.
Die Reaktion (VI) —> (I-C) erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +20°C bis +100°C, bevorzugt von +40°C bis +70°C, gegebenenfalls in einer Mikrowelle. Die Umsetzung kann bei normalem oder erhöhtem Druck durchgeführt werden (z.B. im Bereich von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck. Bevorzugt erfolgen die Umsetzungen (I-B)— »■ (VI)— »■ (I-C) ohne Isolierung der Zwischenstufe (VI)
Das beschriebene Herstellverfahren kann durch die folgenden Syntheseschemata (Schema 1, 2 und 3) beispielhaft verdeutlicht werden:
Schema 1
Figure imgf000021_0001
[a): NH3 in EtOH, THF, 0°C -> RT; b): PdCl2(dppf)2, K2C03, H20, Dioxan, Mikrowelle, 140°C]. Schema 2
Figure imgf000021_0002
[a): EtOH, Rückfluss; b): 1. POCl3, RT; NH3 (25%-ig), Acetonitril, RT Schema 3
Figure imgf000022_0001
[a): Hydrazinhydrat, EtOH, RT; b): Ethylamino(thioxo)acetat, MeOH, NEt3, Rückfluß; c): (1) SOCb, Rückfluß, (2) Ammoniak-Lösung; ACN, RT; d): Methansulfonsäurechlorid, NEt3, RT; e) Chlorameisensäuremethylester, NEt3, RT] . Die Verbindungen der Formel (III) und (V) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahen hergestellt werden.
Weitere erfindungsgemäße Verbindungen können gegebenenfalls auch hergestellt werden durch Umwandlungen von funktionellen Gruppen einzelner Substituenten, insbesondere den unter L und R3 aufgeführten, ausgehend von den nach obigen Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel (I). Diese Umwandlungen werden nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden durchgeführt und umfassen beispielsweise Reaktionen wie nukleophile und elektrophile Substitutionen, Oxidationen, Reduktionen, Hydrierungen, Übergangsmetall-katalysierte Kupplungsreaktionen, Eliminierungen, Alkylierung, Aminierung, Veresterung, Esterspaltung, Veretherung, Etherspaltung, Bildung von Carbonamiden, sowie Einführung und Entfernung temporärer Schutzgruppen.
Die Verbindungen der Formel (II), können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel (VI)
Figure imgf000023_0001
in welcher n, Q, R1 und R2 jeweils die zuvor genannten Bedeutungen haben, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base mit Hydrazinhydrat zu einer Verbindung der Formel (IV)
Figure imgf000023_0002
in welcher n, Q, R1 und R2 jeweils die zuvor genannten Bedeutungen haben, umsetzt, diese anschliessend in einem inerten Lösungsmittel mit Ethyloxoacetat in eine Verbindung der Formel (VII)
Figure imgf000024_0001
in welcher n, Q, R1 und R2 jeweils die oben genannten Bedeutungen haben, überfuhrt und diese mit Thionylchlorid zu einer Verbindung der Formel (II) umsetzt. Das nachfolgende Syntheseschema (Schema 4) verdeutlicht das zuvor beschreibene Verfahren: Schema 4
Figure imgf000024_0002
[a): Hydrazinhydrat, NEt3, EtOH, RT; b): Ethyloxoacetat, EtOH Rückfluss; c): Thionylchlorid, Rückfluss ].
Die Verbindungen der Formel (VI) sind literaturbekannt (siehe z.B. WO 2010/065275, WO 2011/ 115804 und WO 2011/149921) oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahen hergestellt werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind potente Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase, besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, und weisen ein verbessertes therapeutisches Profil auf, wie beispielsweise hinsichtlich ihrer in-vivo Eigenschaften und/oder ihres pharmakokinetischen Verhaltens. Sie eignen sich daher zur Behandlung und/ oder Prophylaxe von Erkrankungen bei Menschen und Tieren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen bewirken eine Gefäßrelaxation und eine Hemmung der Thrombozytenaggregation und fuhren zu einer Blutdrucksenkung sowie zu einer Steigerung des koronaren Blutflusses. Diese Wirkungen sind über eine direkte Stimulation der löslichen Guanylatcyclase und einen intrazellulären cGMP -Anstieg vermittelt. Außerdem verstärken die erfindungs- gemäßen Verbindungen die Wirkung von Substanzen, die den cGMP-Spiegel steigern, wie beispielsweise EDRF (endothelium-derived relaxing factor), NO-Donatoren, Protoporphyrin IX, Arachidon- säure oder Phenylhydrazin-Derivate.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich zur Behandlung und/oder Prophylaxe von kardiovaskulären, pulmonalen, thromboembolischen und fibrotischen Erkrankungen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können daher in Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von kardiovaskulären Erkrankungen wie beispielsweise Bluthochdruck, akute und chronische Herzinsuffizienz, koronare Herzerkrankung, stabile und instabile Angina pectoris, periphere und kardiale Gefäßerkrankungen, Arrhythmien, Rhythmusstörungen der Vorhöfe und der Kammern sowie Überleitungsstörungen wie beispielsweise atrio-ventrikuläre Blockaden Grad I-III (AB-Block I-III), supraventrikuläre Tachyarrhythmie, Vorhofflimmern, Vorhoffflattern, Kammerflimmern, Kammerflattern, ventrikuläre Tachyarrhytmie, Torsade de pointes-Tachykardie, Extrasystolen des Vorhoffs und des Ventrikels, AV-junktionale Extrasystolen, Sick-Sinus Syndrom, Synkopen, AV-Knoten-Reentrytachykardie, Wolff-Parkinson- White- Syndrom, von akutem Koronarsyndrom (ACS), autoimmune Herzerkrankungen (Perikarditis, Endokarditis, Valvolitis, Aortitis, Kardiomyopathien), Schock wie kardiogenem Schock, septischem Schock und anaphylaktischem Schock, Aneurysmen, Boxerkardiomyopathie (premature ventricular contraction (PVC)), zur Behandlung und/oder Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien wie myokardiale Ischämie, Myokardinfarkt, Hirnschlag, Herzhypertrophie, transistorischen und ischämischen Attacken, Präeklampsie, entzündliche kardiovaskuläre Erkrankungen, Spasmen der Koronararterien und peripherer Arterien, Ödembildung wie beispielsweise pulmonales Ödem, Hirnödem, renales Ödem oder Herzinsuffizienz-bedingtes Ödem, peripheren Durchblutungsstörungen, Reperfusionsschäden, arterielle und venöse Thrombosen, Mikroalbuminurie, Herzmuskelschwäche, endotheliale Dysfunktion, zur Verhinderung von Restenosen wie nach Thrombolysetherapien, percutan-transluminalen Angioplastien (PTA), transluminalen Koronarangioplastien (PTCA), Herztransplantationen und Bypass-Operationen, sowie mikro- und makrovaskuläre Schädigungen (Vasculitis), erhöhte Spiegel von Fibrinogen und von LDL geringer Dichte sowie erhöhte Konzentrationen von Plasminogenaktivator-Inhibitor 1 (PAI-1), sowie zur Behandlung und/oder Prophylaxe von erektiler Dysfunktion und weiblicher sexueller Dysfunktion eingesetzt werden.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff Herzinsuffizienz auch spezifischere oder verwandte Krankheitsformen wie akut dekompensierte Herzinsuffizienz, Rechtsherzinsuffizienz, Linksherzinsuffizienz, Globalinsuffizienz, ischämische Kardiomyopathie, dilatative Kardiomyopathie, hypertrophe Kardiomyopathie, idiopathische Kardiomyopathie, angeborene Herzfehler, Herz- klappenfehler, Herzinsuffizienz bei Herzklappenfehlern, Mitralklappenstenose, Mitralklappen- insuffizienz, Aortenklappenstenose, Aortenklappeninsuffizienz, Trikuspidalstenose, Trikuspidal- insuffizienz, Pulmonalklappenstenose, Pulmonalklappeninsuffizienz, kombinierte Herzklappenfehler, Herzmuskelentzündung (Myokarditis), chronische Myokarditis, akute Myokarditis, virale Myokarditis, diabetische Herzinsuffizienz, alkoholtoxische Kardiomyopathie, kardiale Speicher- erkrankungen, diastolische Herzinsuffizienz sowie systolische Herzinsuffizienz.
Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Arteriosklerose, Lipidstoffwechselstörungen, Hypolipoproteinämien, Dyslipidämien, Hypertriglyceridämien, Hyperlipidämien, Hypercholesterolämien, Abetelipoproteinämie, Sitosterolämie, Xanthomatose, Tangier Krankheit, Fettsucht (Adipositas), Fettleibigkeit (Obesitas) und von kombinierten Hyperlipidämien sowie des Metabolischen Syndroms eingesetzt werden.
Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von primärem und sekundärem Raynaud-Phänomen, von Mikrozirkulationsstörungen, Claudicatio, peripheren und autonomen Neuropathien, diabetischen Mikroangiopathien, diabetischer Retinopathie, diabetischen Geschwüren an den Extremitäten, Gangren, CREST-Syndrom, Erythematose, Onychomykose, rheumatischen Erkrankungen sowie zur Förderung der Wundheilung verwendet werden.
Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung urologischer Erkrankungen wie beispielsweise benignes Prostata-Syndrom (BPS), benigne Prostata-Hyperplasie (BPH), benigne Prostata Vergrösserung (BPE), Blasenentleerungsstörung (BOO), untere Harnwegssyndrome (LUTS, einschließlich Feiines Urologisches Syndrom (FUS)), Erkrankungen des Urogenital- Systems einschliesslich neurogene überaktive Blase (OAB) und (IC), Inkontinenz (UI) wie beispielsweise Misch-, Drang-, Stress-, oder Überlauf-Inkontinenz (MUI, UUI, SUI, OUI), Beckenschmerzen, benigne und maligne Erkrankungen der Organe des männlichen und weiblichen Urogenital- Systems .
Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Nierenerkrankungen, insbesondere von aktuer und chronischer Niereninsuffizienz, sowie von akutem und chronischem Nierenversagen. Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff Niereninsuffizienz sowohl akute als auch chronische Erscheinungsformen der Niereninsuffizienz, wie auch zugrundeliegende oder verwandte Nierenerkrankungen wie renale Hypoperfusion, intradialytische Hypotonie, obstruktive Uropathie, Glomerulopathien, Glomerulonephritis, akute Glomerulonephritis, Glomerulosklerose, tubulointerstitielle Erkrankungen, nephropathische Erkrankungen wie primäre und angeborene Nierenerkrankung, Nierenentzündung, immunologische Nierenerkrankungen wie Nierentransplantatabstoßung, Immunkomplex-induzierte Nierenerkrankungen, durch toxische Substanzen induzierte Nephropathie, Kontrastmittel-induzierte Nephropathie, diabetische und nicht-diabetische Nephropathie, Pyelonephritis, Nierenzysten, Nephrosklerose, hypertensive Nephrosklerose und nephrotisches Syndrom, welche diagnostisch beispielsweise durch abnorm verminderte Kreatinin- und/oder Wasser- Ausscheidung, abnorm erhöhte Blutkonzentrationen von Harnstoff, Stickstoff, Kalium und/oder Kreatinin, veränderte Aktivität von Nierenenzymen wie z.B. Glutamylsynthetase, veränderte Urinosmolarität oder Urinmenge, erhöhte Mikroalbuminurie, Makroalbuminurie, Läsionen an Glomerula und Arteriolen, tubuläre Dilatation, Hyperphosphatämie und/oder die Notwendigkeit zur Dialyse charakterisiert werden können. Die vorliegende Erfindung umfasst auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Folgeerscheinungen einer Niereninsuffizienz, wie beispielsweise Lungenödem, Herzinsuffizienz, Urämie, Anämie, Elektrolytstörungen (z.B. Hyperkalämie, Hyponaträmie) und Störungen im Knochen- und Kohlenhydrat-Metabolismus. Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Behandlung und/oder Prophylaxe von asthmatischen Erkrankungen, pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) und anderen Formen der pulmonalen Hypertonie (PH), umfassend mit Linksherzerkrankung, HIV, Sichelzellanämie, Thromboembolien (CTEPH), Sarkoidose, COPD oder Lungenfibrose assoziierte pulmonale Hypertonie, der chronisch-obstruktive Lungenerkrankung (COPD), des akuten Atemwegssyndrom (ARDS), der akuten Lungenschädigung (ALI), der alpha- 1 -Antitrypsin-Defizienz (AATD), der Lungenfibrose, des Lungenemphysem (z.B. durch Zigarettenrauch induziertes Lungenemphysem) und der zystischen Fibrose (CF).
Die in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Verbindungen stellen auch Wirkstoffe zur Bekämpfung von Krankheiten im Zentralnervensystem dar, die durch Störungen des NO/cGMP- Systems gekennzeichnet sind. Insbesondere sind sie geeignet zur Verbesserung der Wahrnehmung, Konzentrationsleistung, Lernleistung oder Gedächtnisleistung nach kognitiven Störungen, wie sie insbesondere bei Situationen/Krankheiten/Syndromen auftreten wie "Mild cognitive impairment", altersassoziierten Lern- und Gedächtnisstörungen, altersassoziierten Gedächtnisverlusten, vaskulärer Demenz, Schädel-Hirn-Trauma, Schlaganfall, Demenz, die nach Schlaganfällen auftritt ("post stroke dementia"), post-traumatischem Schädel-Hirn-Trauma, allgemeinen Konzentrationsstörungen, Konzentrationsstörungen bei Kindern mit Lern- und Gedächtnisproblemen, Alzheimer'scher Krankheit, Demenz mit Lewy-Körperchen, Demenz mit Degeneration der Frontallappen einschliesslich des Pick's-Syndroms, Parkinson'scher Krankheit, progressiver nuclear palsy, Demenz mit corticobasaler Degeneration, Amyolateralsklerose (ALS), Huntington'scher Krankheit, Demyelinisation, Multipler Sklerose, Thalamischer Degeneration, Creutzfeld- Jacob-Demenz, HIV- Demenz, Schizophrenie mit Demenz oder Korsakoff-Psychose. Sie eignen sich auch zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen des Zentralnervensystems wie Angst-, Spannungs- und Depressionszuständen, zentral-nervös bedingten Sexualdysfunktionen und Schlafstörungen sowie zur Regulierung krankhafter Störungen der Nahrungs-, Genuss- und Suchtmittelaufnahme.
Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Regulation der cerebralen Durchblutung und stellen wirkungsvolle Mittel zur Bekämpfung von Migräne dar. Auch eignen sie sich zur Prophylaxe und Bekämpfung der Folgen cerebraler Infarktgeschehen (Apoplexia cerebri) wie Schlaganfall, cerebraler Ischämien und des Schädel-Hirn-Traumas. Ebenso können die erfin- dungsgemäßen Verbindungen zur Bekämpfung von Schmerzzuständen und Tinnitus eingesetzt werden.
Zudem besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen antiinflammatorische Wirkung und können daher als entzündungshemmende Mittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Sepsis (SIRS), multiplem Organversagen (MODS, MOF), entzündlichen Erkrankungen der Niere, chronischen Darmentzündungen (IBD, Crohn's Disease, UC), Pankreatitis, Peritonitis, rheumatoiden Erkrankungen, entzündlichen Hauterkrankungen sowie entzündlichen Augenerkrankungen eingesetzt werden.
Des weiteren können die erfindungsgemäßen Verbindungen ebenfalls zur Behandlung und/ oder Prophylaxe von Autoimmunerkrankungen eingesetzt werden.
Weiterhin sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe fibrotischer Erkrankungen der inneren Organe, wie beispielsweise der Lunge, des Herzens, der Niere, des Knochenmarks und insbesondere der Leber, sowie dermatologischer Fibrosen und fibrotischer Erkrankungen des Auges, geeignet. Im Sinne der vorliegenden Erfindungen umfasst der Begriff fibrotischer Erkrankungen insbesondere die folgenden Begriffe Leberfibrose, Leberzirrhose, Lungenfibrose, Endomyocardfibrose, Nephropathie, Glomerulonephritis, interstitielle Nierenfibrose, fibrotische Schäden in Folge von Diabetes, Knochenmarksfibrose und ähnliche fibrotische Erkrankungen, Sklerodermie, Morphaea, Keloide, hypertrophe Narbenbildung (auch nach chirurgischen Eingriffen), Naevi, diabetische Retinopathie, proliferative Vitroretinopathie und Erkrankungen des Bindegewebes (z.B. Sarkoidose).
Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Bekämpfung postoperativer Narbenbildung, z.B. in Folge von Glaukom-Operationen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ebenfalls kosmetisch bei alternder und verhornender Haut eingesetzt werden. Außerdem sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/ oder Prophylaxe von Hepatitis, Neoplasma, Osteoporose, Glaukom und Gastroparese geeignet.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thromboembolischen Erkrankungen, fibrotischen Erkrankungen und Arteriosklerose.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/ oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thromboembolischen Erkrankungen, fibrotischen Erkrankungen und Arteriosklerose.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankun- gen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thromboembolischen Erkrankungen, fibrotischen Erkrankungen und Arteriosklerose. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer wirksamen Menge von mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thromboembolischen Erkrankungen, fibrotischen Erkrankungen und Arteriosklerose, unter Verwendung einer wirksamen Menge von mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder bei Bedarf in Kombination mit anderen Wirkstoffen eingesetzt werden. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor genannten Erkrankungen. Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt:
• organische Nitrate und NO-Donatoren, wie beispielsweise Natriumnitroprussid, Nitroglycerin, Isosorbidmononitrat, Isosorbiddinitrat, Molsidomin oder SIN-1, sowie inhalatives NO;
• Verbindungen, die den Abbau von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) inhibieren, wie beispielsweise Inhibitoren der Phosphodiesterasen (PDE) 1, 2 und/oder 5, insbesondere PDE 5- Inhibitoren wie Sildenafil, Vardenafil und Tadalafil;
• antithrombotisch wirkende Mittel, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thrombo- zytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien oder der profibrinolytischen Substanzen;
• den Blutdruck senkende Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Calcium- Antagonisten, Angiotensin AII-Antagonisten, ACE-Hemmer, Endothelin-Antagonisten, Renin- Inhibitoren, alpha-Rezeptoren-Blocker, beta-Rezeptoren-Blocker, Mineralocorticoid-Rezeptor- Antagonisten sowie der Diuretika; und/oder · den Fettstoffwechsel verändernde Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie beispielhaft und vorzugsweise HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT-Inhibitoren, CETP- Inhibitoren, MTP-Inhibitoren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta-Agonisten, Cholesterin-Absorptionshemmer, Lipase-Inhibitoren, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabsorptionshemmer und Lipoprotein(a)-Antagonisten. Unter antithrombotisch wirkenden Mittel werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien oder der profibrinolytischen Substanzen verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombozytenaggregationshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Aspirin, Clopidogrel, Ticlopidin oder Dipyridamol, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Ximelagatran, Dabigatran, Melagatran, Bivalirudin oder Clexane, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem GPIIb/IIIa-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Tirofiban oder Abciximab, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Faktor Xa-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Rivaroxaban (BAY 59-7939), DU-176b, Apixaban, Otamixaban, Fidexaban, Razaxaban, Fondaparinux, Idrapa- rinux, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 oder SSR-128428, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit Heparin oder einem low molecular weight (LMW)-Heparin-Derivat verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Vitamin K-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Coumarin, verabreicht.
Unter den Blutdruck senkenden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin AII-Antagonisten, ACE-Hemmer, Endothelin-Antagonisten, Renin-Inhibitoren, alpha-Rezeptoren-Blocker, beta-Rezeptoren-Blocker, Mineralocorticoid-Rezep- tor- Antagonisten sowie der Diuretika verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Calcium-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Nifedipin, Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem alpha- 1 -Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Prazosin, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem beta-Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Propranolol, Atenolol, Timolol, Pindolol, Alprenolol, Oxprenolol, Penbutolol, Bupranolol, Metipranolol, Nadolol, Mepindolol, Carazalol, Sotalol, Metoprolol, Betaxolol, Celiprolol, Bisoprolol, Carteolol, Esmolol, Labetalol, Carvedilol, Adaprolol, Landiolol, Nebivolol, Epanolol oder Bucindolol, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Angiotensin AII-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Losartan, Candesartan, Valsartan, Telmisartan oder Embursatan, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACE-Hemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Enalapril, Captopril, Lisinopril, Ramipril, Delapril, Fosinopril, Quinopril, Perindopril oder Trandopril, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Endothelin-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Bosentan, Darusentan, Ambrisentan oder Sitaxsentan, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Renin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Aliskiren, SPP-600 oder SPP-800, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Spironolacton oder Eplerenon, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Schleifendiuretikum, wie beispielsweise Furosemid, Torasemid, Bumetanid und Piretanid, mit kaliumsparenden Diuretika wie beispielsweise Amilorid und Triamteren, mit Aldosteronantagonisten, wie beispielsweise Spironolacton, Kaliumcanrenoat und Eplerenon sowie Thiaziddiuretika, wie beispielsweise Hydrochlorothiazid, Chlorthalidon, Xipamid, und Indapamid, verabreicht. Unter den Fettstoffwechsel verändernden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der CETP-Inhibitoren, Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT-Inhibitoren, MTP-Inhibitoren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta-Agonisten, Cholesterin- Absorptionshemmer, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabsorptionshemmer, Lipase-Inhibitoren sowie der Lipoprotein(a)-Antagonisten verstanden. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem CETP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Dalcetrapib, BAY 60- 5521, Anacetrapib oder CETP -Vaccine (CETi-1), verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thyroidrezeptor-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise D- Thyroxin, 3,5,3'-Triiodothyronin (T3), CGS 23425 oder Axitirome (CGS 26214), verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor aus der Klasse der Statine, wie beispielhaft und vorzugsweise Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Rosuvastatin oder Pitavastatin, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Squalensynthese-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise BMS- 188494 oder TAK-475, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACAT-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Avasimibe, Melinamide, Pactimibe, Eflucimibe oder SMP-797, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem MTP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Implitapide, BMS- 201038, R-103757 oder JTT-130, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-gamma- Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Pioglitazone oder Rosiglitazone, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-delta-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise GW 501516 oder BAY 68-5042, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Cholesterin-Absorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Ezetimibe, Tiqueside oder Pamaqueside, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Lipase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Orlistat, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie beispielhaft und vorzugsweise Cholestyramin, Colestipol, Colesolvam, CholestaGel oder Colestimid, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Gallensäure-Reabsoφtionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise ASBT (= IBAT)-Inhibitoren wie z.B. AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 oder SC- 635, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Lipoprotein(a)-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Gemcabene calcium (CI- 1027) oder Nicotinsäure, verabreicht.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent.
Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applika- tionsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende, die erfindungsgemäßen Verbindungen schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht-überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intra- venös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulver- Inhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen oder -sprays, lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augen- präparationen, Vaginalkapseln, wäßrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (z.B. Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents. Bevorzugt sind die orale oder parenterale Applikation, insbesondere die orale Applikation.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Lactose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige Poly- ethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien. Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0.001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 0.5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0.001 bis 2 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.001 bis 1 mg/kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszu- kommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt.
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen.
A. Beispiele Abkürzungen und Akronyme: aq. wässrige Lösung
ber. Berechnet
DCI direkte chemische Ionisation (bei MS)
DMF Dimethylformamid
DMSO Dimethylsulfoxid
d. TL der Theorie (bei Ausbeute)
eq. Äquivalent(e)
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)
Et Ethyl
gef. Gefunden
h Stunde(n)
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie
HRMS hochaufgelöste Massenspektrometrie
konz. konzentriert
LC/MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie
LiHMDS Lithiumhexamethyldisilazid
Me Methyl
min Minute(n)
MS Massenspektrometrie
NMR Kernresonanzspektrometrie
Pd/C Palladium auf Aktivkohle (10%-ig)
Ph Phenyl
RT Raumtemperatur
Rt Retentionszeit (bei HPLC)
t-Bu tert.-Butyl
TFA Trifluoressigsäure
THF Tetrahydrofuran
UV Ultraviolett-Spektrometrie
v/v Volumen zu Volumen- Verhältnis (einer Lösung)
XPHOS Dicyclohexyl-(2',4',6'-triisopropylbiphenyl-2-yl)-phosphin LC/MS-Methoden:
Methode 1 :
Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 50 x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure , Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -> 1.2 min 5% A -> 2.0 min 5% A Ofen: 50°C; Fluss: 0.40 ml/min; UV-Detektion: 208 - 400 nm.
Methode 2:
Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 30 x 2 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure , Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -> 1.2 min 5% A -> 2.0 min 5% A Ofen: 50°C; Fluss: 0.60 ml/min; UV-Detektion: 208 - 400 nm.
Methode 3:
Instrument: Micromass Quattro Premier mit Waters UPLC Acquity; Säule: Thermo Hypersil GOLD 1.9 μ 50 x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%>ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%>ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A— > 0.1 min 90% A— > 1.5 min 10% A -> 2.2 min 10% A Ofen: 50°C; Fluss: 0.33 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 4:
Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 50 x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure , Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 95% A -> 6.0 min 5% A -> 7.5 min 5% A Ofen: 50°C; Fluss: 0.35 ml/min; UV-Detektion: 210 - 400 nm.
Methode 5:
Instrument: Micromass Quattro Premier mit Waters UPLC Acquity; Säule: Thermo Hypersil GOLD 1.9 μ 50 x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 97% A -> 0.5 min 97% A -> 3.2 min 5% A -> 4.0 min 5% A Ofen: 50°C; Fluss: 0.3 ml/min; UV-Detektion: 210 nm. Ausgangsverbindungen und Intermediate: Beispiel 1A
1 -(2-Fluorbenzyl)- 1 H-pyrazolo [3 ,4-b]pyridin-3 -carboximidamid-Hydrochlorid
Figure imgf000039_0001
Die Synthese dieser Verbindung ist beschrieben in WO 03/095451 , Beispiel 6A. Beispiel 2A
1 -(2-Fluorbenzyl)- 1 H-pyrazolo [3 ,4-b]pyridin-3 -carboximidohydrazid
Figure imgf000039_0002
50.000 g (163.535 mmol) 1 -(2-Fluorbenzyl)- 1 H-pyrazolo [3, 4-b]pyridin-3-carboximidamid- Hydrochlorid wurden in 700 ml Ethanol gelöst und bei 0°C mit 66.192 g (654.141 mmol)
Triethylamin sowie 10.233 g (163.535 mmol) Hydrazinhydrat (80%-ige Lösung in Wasser) versetzt.
Das Gemisch wurde über Nacht bei RT gerührt und anschließend am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde in Essigsäureethylester aufgenommen und die Lösung dreimal mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde mit
Diethylether verrührt, abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 46.49 g (46 % d. Th.,
68%-ige Reinheit) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 5): Rt = 0.64 min; MS (ESIpos): m/z = 285 (M+H)+ Beispiel 3A
3-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-l,2,4-triazin-5-ol
Figure imgf000040_0001
Es wurden 22.000 g (Reinheit 68%, ca. 52.621 mmol) l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4- b]pyridin-3-carboximidohydrazid in 220 ml Ethanol vorgelegt, mit 18.265 (89.455 mmol) Ethyloxoacetat (50%-ige Lösung in Toluol) tropfenweise versetzt und über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Die entstandene Suspension wurde am Rotationsverdampfer eingeengt und mit Diethylether verrührt. Der Feststoff wurde abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Weitere Reinigung erfolgte durch Chromatographie an Kieselgel (Eluent: Dichlormethan/Methanol, Gradient 30:1—> 10:1). Es wurden 12.07 g der Zielverbindung erhalten (Reinheit 69%, 49% d. Th.).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.80 min; MS (ESIpos): m/z = 323 (M+H)+
Beispiel 4A
3 -(5,6-Dichlor- 1 ,2,4-triazin-3 -yl)- 1 -(2-fluorbenzyl)- 1 H-pyrazolo [3 ,4-b]pyridin
Figure imgf000041_0001
Es wurden 12.000 g (Reinheit 69%, ca. 25.690 mmol) 3-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4- b]pyridin-3-yl]-l,2,4-triazin-5-ol in 70 ml Thionylchlorid für 6h zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde am Rotationsverdampfer eingeengt und mit Toluol versetzt, erneut eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 13.10 g der Zielverbindung erhalten (Reinheit 38%, 52% d. TL).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.22 min; MS (ESIpos): m/z = 375 (M+H)+ Beispiel 5A
6-Chlor-3 - [ 1 -(2-fluorbenzyl)- 1 H-pyrazolo [3 ,4-b]pyridin-3 -yl] - 1 ,2,4-triazin-5-amin
Figure imgf000041_0002
Es wurden 7.000 g (Reinheit 38%, 7.090 mmol) 3-(5,6-Dichlor-l,2,4-triazin-3-yl)-l-(2-fluorbenzyl)- 1 H-pyrazolo [3 ,4-b]pyridin in 200 ml absolutem THF vorgelegt. Unter Eiskühlung wurden 4.254 ml (8.508 mmol) 2N Ammoniak-Lösung in Ethanol zugegeben und lh bei 0°C gerührt. Es wurden erneut unter Eiskühlung 4.254 ml (8.508 mmol) 2N Ammoniak-Lösung in Ethanol zugegeben und 1.5h bei RT gerührt. Es wurden 30 ml (60.000 mmol) 2N Ammoniak-Lösung in Ethanol addiert und 15 min bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde einrotiert, in 100 ml Dichlormethan suspendiert, mit 50 ml (100.00 mmol) 2N Ammoniak-Lösung in Ethanol versetzt und 2h bei RT gerührt. Die Mischung wurde einrotiert und durch Chromatographie an Kieselgel (Eluent: Dichlormethan/Methanol, Gradient 20:1— > 10:1) gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden eingeengt und mit DMSO verrührt. Der Feststoff wurde abgesaugt mit Acetonitril nachgewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 20:80 — »■ 100:0). Es wurden 1.68 g der Zielverbindung erhalten (Reinheit 65%, 43% d. TL).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.87 min; MS (ESIpos): m/z = 356 (M+H)+
Beispiel 6A
6-Amino-3 - [ 1 -(2-fluorbenzyl)- 1 H-pyrazolo [3 ,4-b]pyridin-3 -yl] - 1 ,2,4-triazin-5-ol
Figure imgf000042_0001
Es wurden 2.000 g (7.035 mmol) l-(2-Fluorbenzyl)-l H-pyrazolo [3 ,4-b]pyridin-3- carboximidohydrazid in 50 ml Methanol vorgelegt und mit 0.937 g (7.035 mmol) Ethylamino(thioxo)acetat, sowie 1.424 g (14.070 mmol) Triethylamin versetzt und 5h zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht stehen gelassen, der Niederschlag abgesaugt, mit wenig Ethanol gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 1.892 g der Zielverbindung erhalten (Reinheit 94%>, 75% d. Th.). LC-MS (Methode 1): Rt = 0.72 min; MS (ESIpos): m/z = 338 (M+H) Beispiel 7A
Ethyl-2-fluor-2- {3 - [ 1 -(2-fluorbenzyl)- 1 H-pyrazolo [3 ,4-b]pyridin-3 -yl] -5-hydroxy- 1 ,2,4-triazin-6- yljpropanoat
Figure imgf000043_0001
Es wurden 1.000 g (Reinheit 67%, ca. 2.357 mmol) l-(2-Fluorbenzyl)-l H-pyrazolo [3 ,4-b]pyridin-3- carboximidohydrazid in 15 ml absolutem Ethanol vorgelegt und mit 1.557 g (7.070 mmol) Diethyl- 2-fluor-2-methyl-3-oxobutandioat (beschrieben in j. Med. Chem. 1966 , 9, 149 - 151) versetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei RT gerührt und anschließend eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Eluent: Methanol/Wasser, Gradient 30:70— »■ 95:5) gereinigt. Es wurden 230 mg der Zielverbindung erhalten (Reinheit 95%, 21% d. TL).
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.01 min; MS (ESIpos): m/z = 441 (M+H)+
Beispiel 8A
2- {5-Amino-3 -[ 1 -(2-fluorbenzyl)- 1 H-pyrazolo [3 ,4-b]pyridin-3 -yl] - 1 ,2,4-triazin-6-yl} -2- fluorpropanamid
Figure imgf000044_0001
Es wurden 250 mg (0.522 mmol) Ethyl-2-fluor-2- {3-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin- 3-yl]-5-hydroxy-l,2,4-triazin-6-yl}propanoat mit 3 ml Phosphorylchlorid versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 10 ml trockenem Acetonitril verdünnt und unter Eiskühlung in 5 ml konzentrierte wässrige Ammoniak-Lösung (35%-ig) eingerührt. Es wurde für 2h bei RT und 16h bei 50°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurden wurde der Niederschlag abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Es wurden 294 mg (Reinheit 95%, quant. Ausbeute) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3) Rt = 0.96 min; MS (ESIpos): m/z
Ausführungsbeispiele : Beispiel 1
3 - [ 1 -(2-Fluorbenzyl)- 1 H-pyrazolo [3 ,4-b]pyridin-3 -yl] -6-(5-fluorpyridin-3 -yl)- 1 ,2,4-triazin-5-amin
Figure imgf000045_0001
Unter einer Argonatmosphäre wurden 100 mg (Reinheit 65%, 0.183 mmol) 6-Chlor-3-[l-(2- fluorberizyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-l,2,4-triazin-5-amin in 4 ml absolutem Dioxan suspendiert. Es wurden 103 mg (0.731 mmol) (5-Fluorpyridin-3-yl)boronsäure und 25 mg (0.183 mmol) Kaliumcarbonat addiert und 10 min unter Rühren Argon durch die Suspension geleitet. Anschließend wurden 3 mg (4.020 μιηοΐ) 1 , 1 '-Bis(diphenylphosphino)ferrocenpalladium(II)chlorid zugegeben und erneut für 1 min Argon durch die Mischung geleitet. Das Reaktionsgemisch wurde für 20 min in der Mikrowelle bei 140°C gerührt. Es wurden 5 mg (0.018 mmol) Tricyclohexylphosphin addiert und erneut für 20 Min. in der Mikrowelle bei 140°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung über eine Extrelut-Kartusche filtriert und mit einem Gemisch aus Dichlormethan/Methanol (v/v = 20:1) nachgewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 20:80 —> 100:0) gereinigt. Es wurden 59 mg der Zielverbindung erhalten (58% d. Th.).
LC-MS (Methode 4): Rt = 4.78 min; MS (ESIpos): m/z = 417 (M+H)+
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 5.92 (s, 2H), 7.17 (t, 1H), 7.23-7.27 (m, 3H), 7.35- 7.41 (m, 1H), 7.51 (dd, 1H), 8.08 (dt, 1H), 8.73-8.78 (m, 3H), 8.96 (dd, 1H). Beispiel 2
3 - [ 1 -(2-Fluorbenzyl)- 1 H-pyrazolo [3 ,4-b]pyridin-3 -yl] -6-(2-methylpyridin-3 -yl)- 1 ,2,4-triazin-5-
Figure imgf000046_0001
Unter einer Argonatmosphäre wurden 140 mg (Reinheit 65%, 0.256 mmol) 6-Chlor-3-[l-(2- fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-l,2,4-triazin-5-amin in 5 ml absolutem Dioxan suspendiert. Es wurden 105 mg (0.767 mmol) (2-Methylpyridin-3-yl)boronsäure, 1.023 ml (1.023 mmol) IN wässrige Kaliumcarbonat-Lösung sowie 14 mg (0.051 mmol) Tricyclohexylphosphin addiert und 10 min unter Rühren Argon durch die Suspension geleitet. Anschließend wurden 28 mg (0.038 mmol) 1 , 1 '-Bis(diphenylphosphino)ferrocenpalladium(II)chlorid zugegeben und das Reaktionsgemisch für 30 min in der Mikrowelle bei 140°C gerührt. Es wurden erneut 19 mg (0.026 mmol) 1 , 1 '-Bis(diphenylphosphino)ferrocenpalladium(II)chlorid zugegeben und das Reaktionsgemisch für 40 min in der Mikrowelle bei 150°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung über eine Extrelut-Kartusche filtriert und mit einem Gemisch aus Dichlormethan/Methanol (v/v = 20:1) nachgewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 20:80 —> 100:0) gereinigt. Es wurden 26 mg der Zielverbindung erhalten (18% d. Th.).
LC-MS (Methode 4): Rt = 4.27 min; MS (ESIpos): m/z
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 2.48 (s, 3H), 5.91 (s, 2H), 7.17 (t, 1H), 7.22-7.27 (m, 2H), 7.35-7.41 (m, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.68 (t, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.73 (dd, 1H), 8.77 (d, 1H), 8.95 (dd, 1H). Beispiel 3
6-(3,5-Dimethyl-l,2-oxazol-4-yl)-3-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-l,2,4- triazin-5-amin
Figure imgf000047_0001
Unter einer Argonatmosphäre wurden 140 mg (Reinheit 65%, 0.256 mmol) 6-Chlor-3-[l-(2- fluorberizyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-l,2,4-triazin-5-amin in 5 ml absolutem Dioxan suspendiert. Es wurden 154 mg (Reinheit 70%, 0.767 mmol) (3,5-Dimethyl-l,2-oxazol-4- yl)boronsäure, 1.023 ml (1.023 mmol) IN wässrige Kaliumcarbonat-Lösung sowie 14 mg (0.051 mmol) Tricyclohexylphosphin addiert und 10 min unter Rühren Argon durch die Suspension geleitet. Anschließend wurden 28 mg (0.038 mmol) 1 , 1 '-Bis(diphenylphosphino)ferrocenpalladium(II)chlorid zugegeben und das Reaktionsgemisch für 30 min in der Mikrowelle bei 140°C gerührt. Es wurden erneut das Reaktionsgemisch für 60 min in der Mikrowelle bei 140°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung über eine Extrelut-Kartusche filtriert und mit einem Gemisch aus Dichlormethan/Methanol (v/v = 20:1) nachgewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 20:80 —> 100:0) gereinigt. Es wurden 25 mg der Zielverbindung erhalten (Reinheit 95%, 18% d. Th.).
LC-MS (Methode 4): Rt = 4.73 min; MS (ESIpos): m/z
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 2.22 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 5.90 (s, 2H), 7.16 (t, 1H), 7.21-7.27 (m, 2H), 7.35-7.41 (m, 1H), 7.48 (dd, 1H), 8.72 (dd, 1H), 8.94 (dd, 1H). Beispiel 4
3 - [ 1 -(2-Fluorbenzyl)- 1 H-pyrazolo [3 ,4-b]pyridin-3 -yl] -6-(6-methoxypyridin-3 -yl)- 1 ,2,4-triazin-5- amin
Figure imgf000048_0001
Unter einer Argonatmosphäre wurden 140 mg (Reinheit 65%, 0.256 mmol) 6-Chlor-3-[l-(2- fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-l,2,4-triazin-5-amin in 5 ml absolutem Dioxan suspendiert. Es wurden 117 mg (0.767 mmol) (6-Methoxypyridin-3-yl)boronsäure, 1.023 ml (1.023 mmol) IN wässrige Kaliumcarbonat-Lösung sowie 14 mg (0.051 mmol) Tricyclohexylphosphin addiert und 10 min unter Rühren Argon durch die Suspension geleitet. Anschließend wurden 28 mg (0.038 mmol) 1 , 1 '-Bis(diphenylphosphino)ferrocenpalladium(II)chlorid zugegeben und das Reaktionsgemisch für 30 min in der Mikrowelle bei 140°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung über eine Extrelut-Kartusche filtriert und mit einem Gemisch aus Dichlormethan/Methanol (v/v = 20:1) nachgewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 20:80 —> 100:0) gereinigt. Es wurden 58 mg der Zielverbindung erhalten (Reinheit 85%, 36% d. Th.).
LC-MS (Methode 4): Rt = 4.77 min; MS (ESIpos): m/z = 429 (M+H)
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 3.96 (s, 3H), 5.92 (s, 2H), 7.02 (d, 1H), 7.16 (t, 1H), 7.21-7.27 (m, 2H), 7.36-7.40 (m, 1H), 7.51 (dd, 1H), 8.03 (dd, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.74 (dd, 1H), 8.95 (dd, 1H). Beispiel 5
3 - [ 1 -(2-Fluorbenzyl)- 1 H-pyrazolo [3 ,4-b]pyridin-3 -yl] -6-(pyridin-4-yl)- 1 ,2,4-triazin-5-amin
Figure imgf000049_0001
Unter einer Argonatmosphäre wurden 140 mg (Reinheit 65%, 0.256 mmol) 6-Chlor-3-[l-(2- fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-l,2,4-triazin-5-amin in 5 ml absolutem Dioxan suspendiert. Es wurden 122 mg (0.767 mmol) Pyridin-4-ylboronsäure-Hydrochlorid, 1.023 ml (1.023 mmol) IN wässrige Kaliumcarbonat-Lösung sowie 14 mg (0.051 mmol) Tricyclohexylphosphin addiert und 10 min unter Rühren Argon durch die Suspension geleitet. Anschließend wurden 28 mg (0.038 mmol) 1 , 1 '-Bis(diphenylphosphino)ferrocenpalladium(II)chlorid zugegeben und das Reaktionsgemisch für 30 min in der Mikrowelle bei 140°C gerührt. Es wurden erneut das Reaktionsgemisch für 60 min in der Mikrowelle bei 140°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung über eine Extrelut-Kartusche filtriert und mit einem Gemisch aus Dichlormethan/Methanol (v/v = 20:1) nachgewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 20:80 —> 100:0) gereinigt. Es wurden 36 mg der Zielverbindung erhalten (33% d. Th.).
LC-MS (Methode 4): Rt = 4.41 min; MS (ESIpos): m/z = 399 (M+H)
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 5.90 (s, 2H), 7.16 (t, 1H), 7.22-7.27 (m, 2H), 7.35- 7.41 (m, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.87 (d, 2H), 8.72 (dd, 1H), 8.84 (d, 2H), 8.96 (dd, 1H).
Beispiel 6 3-[l-(2-Fluorberizyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-6-(l-methyl-lH-pyrazol-4-yl)-l,2,4-triazin-5- amin
Figure imgf000050_0001
Unter einer Argonatmosphäre wurden 140 mg (Reinheit 65%, 0.256 mmol) 6-Chlor-3-[l-(2- fluorberizyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-l,2,4-triazin-5-amin in 5 ml absolutem Dioxan suspendiert. Es wurden 160 mg (0.767 mmol) l-Methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan- 2-yl)-lH-pyrazol, 1.023 ml (1.023 mmol) IN wässrige Kaliumcarbonat-Lösung sowie 14 mg (0.051 mmol) Tricyclohexylphosphin addiert und 10 min unter Rühren Argon durch die Suspension geleitet. Anschließend wurden 28 mg (0.038 mmol) 1 , 1 '-Bis(diphenylphosphino)ferrocenpalladium(II)chlorid zugegeben und das Reaktionsgemisch für 30 min in der Mikrowelle bei 140°C gerührt. Es wurden erneut das Reaktionsgemisch für 15 min in der Mikrowelle bei 140°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung über eine Extrelut-Kartusche filtriert und mit einem Gemisch aus Dichlormethan/Methanol (v/v = 20:1) nachgewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 20:80 —> 100:0) gereinigt. Es wurden 66 mg der Zielverbindung erhalten (47% d. Th.).
LC-MS (Methode 4): Rt = 4.40 min; MS (ESIpos): m/z = 402 (M+H)+ 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 3.95 (s, 3H), 5.90 (s, 2H), 7.16 (dt, 1H), 7.22-7.27 (m, 2H), 7.35-7.41 (m, 1H), 7.49 (dd, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.73 (dd, 1H), 8.96 (dd, 1H).
Beispiel 7
3 - [ 1 -(2-Fluorbenzyl)- 1 H-pyrazolo [3 ,4-b]pyridin-3 -yl] -6-(pyridin-3 -yl)- 1 ,2,4-triazin-5-amin
Figure imgf000051_0001
Unter einer Argonatmosphäre wurden 140 mg (Reinheit 65%, 0.256 mmol) 6-Chlor-3-[l-(2- fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-l,2,4-triazin-5-amin in 5 ml absolutem Dioxan suspendiert. Es wurden 94 mg (0.767 mmol) Pyridin-3-ylboronsäure, 1.023 ml (1.023 mmol) IN wässrige Kaliumcarbonat-Lösung sowie 14 mg (0.051 mmol) Tricyclohexylphosphin addiert und 10 min unter Rühren Argon durch die Suspension geleitet. Anschließend wurden 28 mg (0.038 mmol) 1 , 1 '-Bis(diphenylphosphino)ferrocenpalladium(II)chlorid zugegeben und das Reaktionsgemisch für 30 min in der Mikrowelle bei 140°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung über eine Extrelut-Kartusche filtriert und mit einem Gemisch aus Dichlormethan/Methanol (v/v = 20:1) nachgewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 20:80 — »■ 100:0) gereinigt. Es wurden 77 mg der Zielverbindung erhalten (65% d. TL).
LC-MS (Methode 4): Rt = 4.47 min; MS (ESIpos): m/z = 399 (M+H)+
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 5.92 (s, 2H), 7.17 (t, 1H), 7.22-7.27 (m, 2H), 7.36- 7.41 (m, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.73 (dd, 1H), 8.27 (dt, 1H), 8.74 (dd, 1H), 8.82 (dd, 1H), 8.96 (dd, 2H).
Beispiel 8
3 - [ 1 -(2-Fluorbenzyl)- 1 H-pyrazolo [3 ,4-b]pyridin-3 -yl] -6-(2-methoxypyridin-3 -yl)- 1 ,2,4-triazin-5-
Figure imgf000052_0001
Unter einer Argonatmosphäre wurden 140 mg (Reinheit 65%, 0.256 mmol) 6-Chlor-3-[l-(2- fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-l,2,4-triazin-5-amin in 5 ml absolutem Dioxan suspendiert. Es wurden 117 mg (0.767 mmol) (2-Methoxypyridin-3-yl)boronsäure, 1.023 ml (1.023 mmol) IN wässrige Kaliumcarbonat-Lösung sowie 14 mg (0.051 mmol) Tricyclohexylphosphin addiert und 10 min unter Rühren Argon durch die Suspension geleitet. Anschließend wurden 28 mg (0.038 mmol) 1 , 1 '-Bis(diphenylphosphino)ferrocenpalladium(II)chlorid zugegeben und das Reaktionsgemisch für 60 min in der Mikrowelle bei 140°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung über eine Extrelut-Kartusche filtriert und mit einem Gemisch aus Dichlormethan/Methanol (v/v = 20:1) nachgewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 20:80 —> 100:0) gereinigt. Es wurden 38 mg der Zielverbindung erhalten (27% d. Th.).
LC-MS (Methode 4): Rt = 4.72 min; MS (ESIpos): m/z = 429 (M+H)+
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 3.32 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 5.88 (s, 2H), 7.13-7.27 (m, 3H), 7.34-7.40 (m, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.53-7.65 (m, 1H), 7.87 (dd, 1H), 8.36 (dd, 1H), 8.69 (dd, 1H), 8.95 (dd, 1H).
Beispiel 9
3 - [ 1 -(2-Fluorbenzyl)- 1 H-pyrazolo [3 ,4-b]pyridin-3 -yl] -6-(2-methylpyridin-4-yl)- 1 ,2,4-triazin-5-amin
Figure imgf000053_0001
Unter einer Argonatmosphäre wurden 140 mg (Reinheit 65%, 0.256 mmol) 6-Chlor-3-[l-(2- fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-l,2,4-triazin-5-amin in 5 ml absolutem Dioxan suspendiert. Es wurden 105 mg (0.767 mmol) (2-Methylpyridin-4-yl)boronsäure, 1.023 ml (1.023 mmol) IN wässrige Kaliumcarbonat-Lösung sowie 14 mg (0.051 mmol) Tricyclohexylphosphin addiert und 10 min unter Rühren Argon durch die Suspension geleitet. Anschließend wurden 28 mg (0.038 mmol) 1 , 1 '-Bis(diphenylphosphino)ferrocenpalladium(II)chlorid zugegeben und das Reaktionsgemisch für 30 min in der Mikrowelle bei 140°C gerührt. Es wurden erneut 19 mg (0.026 mmol) 1 , 1 '-Bis(diphenylphosphino)ferrocenpalladium(II)chlorid zugegeben und das Reaktionsgemisch für 40 min in der Mikrowelle bei 150°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung über eine Extrelut-Kartusche filtriert und mit einem Gemisch aus Dichlormethan/Methanol (v/v = 20:1) nachgewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 20:80 —> 100:0) gereinigt. Es wurden 53 mg der Zielverbindung erhalten (Reinheit 92%, 41%> d. Th.).
LC-MS (Methode 4): Rt = 4.25 min; MS (ESIpos): m/z
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 2.72 (s, 3H), 5.91 (s, 2H), 7.16 (t, 1H), 7.22-7.29 (m, 2H), 7.35-7.41 (m, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7,93 (d, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.72 (dd, 1H), 8.83 (d, 1H), 8.96 (dd, 1H).
Beispiel 10 3-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-l,2,4-triazin-5,6-diamin
Figure imgf000054_0001
Es wurden 3.602 g (10.677 mmol) 6-Amino-3-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]- l,2,4-triazin-5-ol in 45 ml Thionylchlorid gegeben und 3h unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit 200 ml trockenem Acetonitril verdünnt und unter Eiskühlung in 500 ml konzentrierte wässrige Ammoniak-Lösung (35%-ig) getropft. Das Gemisch wurde über Nacht bei RT gerührt. Das Acetonitril wurde am Rotationsverdampfer entfernt und der Niederschlag abgesaugt. Es wurden 3.541 g (Reinheit 67%, 66% d. Th.) der Zielverbindung erhalten. Eine kleine Menge wurde mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% TFA, Gradient 30:70 — »■ 95:5) gereinigt. LC-MS (Methode 1): Rt = 0.71 min; MS (ESIpos): m/z = 337 (M+H)+
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 5.90 (s, 2H), 7.13-7.18 (m, 1H), 7.21-7.27 (m, 2H), 7.35-7.41 (m, 1H), 7.45-7.53 (m, 3H), 8.53 (s br, 1H), 8.75 (dd, 1H), 8.84 (dd, 1H), 9.52 (s br, 1H).
Beispiel 11 N- {5-Amino-3-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-l,2,4-triazin-6- yl } methansulfonamid
Figure imgf000055_0001
200 mg (0.595 mmol) 3-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-l,2,4-triazin-5,6- diamin wurden mit 8 ml Dichlormethan versetzt und auf 0°C gekühlt. Es wurden 545 mg 4.757 mmol) Methansulfonsäurechlorid sowie 481 mg (4.757 mmol) Triethylamin addiert und das Gemisch bei RT für 72 h gerührt. Das Gemisch wurde mit Dichlormethan verdünnt und der Niederschlag abgesaugt. Das Filtrat wurde zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% TFA, Gradient 30:70— > 95:5) gereinigt. Es wurden 57 mg (18% d. Th.) der Zielverbindung erhalten. LC-MS (Methode 2): Rt = 0.77 min; MS (ESIpos): m/z = 415 (M+H)+
'H-NMR (400 MHz, TFA-di): δ [ppm] = 3.47 (s, 3H), 6.05 (s, 2H), 7.08-7.14 (m, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.44-7.50 (m, 1H), 7.54-7.60 (m, 1H), 8.09 (dd, 1H), 9.05-9.09 (m, 1H), 9.54 (dd, 1H).
Beispiel 12
Methyl- {5-amino-3 - [ 1 -(2-fluorbenzyl)- 1 H-pyrazolo [3 ,4-b]pyridin-3 -yl] - 1 ,2,4-triazin-6-yl} carbamat
Figure imgf000056_0001
200 mg (Reinheit 67%, 0.398 mmol) 3-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]- 1,2,4- triazin-5,6-diamin wurden mit 4 ml Dichlormethan versetzt und auf 0°C gekühlt. Es wurden 151 mg 1.594 mmol) Chorameisensäuremethylester gelöst in 1 ml Dichlormethan sowie 161 mg (1.594 mmol) Triethylamin addiert und das Gemisch bei RT für 15 min gerührt. Der Niederschlag wurde abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 97 mg (61%> d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 5): Rt = 2.09 min; MS (ESIpos): m/z = 395 (M+H)+
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 4.00 (s, 3H), 5.79 (s, 2H), 7.11-7.16 (m, 2H), 7.20- 7.25 (m, 1H), 7.32-7.40 (m, 2H), 8.00 (d br, 1H), 8.56 (d br, 1H), 8.64 (dd, 1H), 8.75 (dd, 1H), 9.86 (s, 1H).
Beispiel 13
3 - [ 1 -(2-Fluorbenzyl)- 1 H-pyrazolo [3 ,4-b]pyridin-3 -yl] -6-(trifluormethyl)- 1 ,2,4-triazin-5-ol
Figure imgf000057_0001
Es wurden 1.098 g (7.035 mmol) Methyl-3,3,3-trifluor-2-oxopropanoat in 10 ml Ethanol vorgelegt und zum Rückfluss erhitzt. Anschließend wurden 2.000 g (7.035 mmol) l-(2-Fluorbenzyl)-lH- pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-carboximidohydrazid suspendiert in 25 ml Ethanol addiert und über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch filtriert, der Filterkuchen mit wenig Ethanol gewaschen und mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% TFA, Verhältnis 45:55) gereinigt. Es wurden 710 mg der Zielverbindung erhalten (Reinheit 93%, 24% d. TL).
LC-MS (Methode 1) Rt = 0.97 min; MS (ESIpos): m/z = 391 (M+H)+ 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 5.94 (s, 2H), 7.12-7.19 (m, 1H), 7.21-7.29 (m, 2H), 7.33-7.42 (m, 1H), 7.55 (dd, 1H), 8.73 (dd, 1H), 8.78 (dd, 1H).
Beispiel 14
3 - [ 1 -(2-Fluorbenzyl)- 1 H-pyrazolo [3 ,4-b]pyridin-3 -yl] -6-(trifluormethyl)- 1 ,2,4-triazin-5-amin
Figure imgf000058_0001
Es wurden 690 mg (1.768 mmol) 3-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-6- (trifluormethyl)-l,2,4-triazin-5-ol mit 9 ml Phosphorylchlorid versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 50 ml trockenem Acetonitril verdünnt und unter Eiskühlung in 123 ml konzentrierte wässrige Ammoniak-Lösung (25%-ig) eingerührt. Es wurde für 48h bei RT und 24h bei 50°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurden das Acetonitril am Rotationsverdampfer entfernt, Wasser addiert, der Niederschlag abgesaugt und der Filterkuchen mit wenig Wasser gewaschen. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% TFA, Gradient 30:70 ->· 95:5) gereinigt. Es wurden 125 mg (18% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 1) Rt = 1.02 min; MS (ESIpos): m/z = 390 (M+H)+
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 5.94 (s, 2H), 7.16 (t, 1H), 7.22-7.27 (m, 2H), 7.35- 7.40 (m, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.79 (s br, 1H), 8.72 (dd, 1H), 8.78 (s br, 1H), 8.94 (dd, 1H).
Beispiel 15 6-Cyclopentyl-3-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-l,2,4-triazin-5-ol
Figure imgf000059_0001
Es wurden 1.197 g (7.035 mmol) Ethylcyclopentyl(oxo)acetat in 15 ml Ethanol vorgelegt und zum Rückfluss erhitzt. Anschließend wurden 2.000 g (7.035 mmol) l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4- d]pyrimidin-3-carboximidohydrazid suspendiert in 20 ml Ethanol addiert und über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% TFA, Verhältnis 45:55) gereinigt. Es wurden 749 mg der Zielverbindung erhalten (26% d. Th.).
LC-MS (Methode 2) Rt = 1.10 min; MS (ESIpos): m/z = 391 (M+H)+
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.60-1.78 (m, 6H), 1.91-1.98 (m, 2H), 5.90 (s, 2H), 7.15 (t, 1H), 7.22-7.28 (m, 2H), 7.35-7.40 (m, 1H), 7.48-7.51 (m, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.75 (dd, 1H), 14.25 (s br, 1H).
Beispiel 16
6-Cyclopentyl-3 - [ 1 -(2-fluorbenzyl)- 1 H-pyrazolo [3 ,4-b]pyridin-3 -yl] - 1 ,2,4-triazin-5-amin
Figure imgf000060_0001
Es wurden 730 mg (1.870 mmol) 6-Cyclopentyl-3-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3- yl]-l,2,4-triazin-5-ol mit 9 ml Phosphorylchlorid versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 50 ml trockenem Acetonitril verdünnt und unter Eiskühlung in 130 ml konzentrierte wässrige Ammoniak-Lösung (25%-ig) eingerührt. Es wurde für 48h bei RT und 24h bei 50°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurden das Acetonitril am Rotationsverdampfer entfernt, der Niederschlag abgesaugt und der Filterkuchen mit wenig Wasser gewaschen. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% TFA, Gradient 30:70 ->■ 95:5) gereinigt. Es wurden 508 mg (70% d. Th.) der Zielverbindung erhalten. LC-MS (Methode 1) Rt = 0.90 min; MS (ESIpos): m/z = 390 (M+H)+
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.62-1.88 (m, 6H), 2.01-2.09 (m, 2H), 3.36 (qint, 1H), 5.92 (s, 2H), 7.16 (t, 1H), 7.22-7.29 (m, 2H), 7.35-7.41 (m, 1H), 7.54 (dd, 1H), 8.76 (dd, 1H), 8.90 (dd, 1H).
Beispiel 17 3-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-6-propyl-l,2,4-triazin-5-ol
Figure imgf000061_0001
Es wurden 0.916 g (7.035 mmol) Methyl-2-oxopentanoat in 15 ml Ethanol vorgelegt und zum Rückfluss erhitzt. Anschließend wurden 2.000 g (7.035 mmol) l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4- d]pyrimidin-3-carboximidohydrazid suspendiert in 20 ml Ethanol addiert und über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch abgesaugt, der Filterkuchen mit wenig Ethanol gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 1.75 g der Zielverbindung erhalten (Reinheit 92%, 63% d. TL).
LC-MS (Methode 1) Rt = 0.96 min; MS (ESIpos): m/z = 365 (M+H)+
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 0.95 (t, 3H), 1.66 (sext, 2H), 2.60 (t, 2H), 5.90 (s, 2H), 7.15 (t, 1H), 7.22-7.27 (m, 2H), 7.35-7.40 (m, 1H), 7.50 (dd, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.75 (dd, 1H), 14.27 (s br, 1H).
Beispiel 18
3 - [ 1 -(2-Fluorbenzyl)- 1 H-pyrazolo [3 ,4-b]pyridin-3 -yl] -6-propyl- 1 ,2,4-triazin-5-amin
Figure imgf000062_0001
Es wurden 1.730 g (4.748 mmol) 3-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-6-propyl- l,2,4-triazin-5-ol mit 23 ml Phosphorylchlorid versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 100 ml trockenem Acetonitril verdünnt und unter Eiskühlung in 330 ml konzentrierte wässrige Ammoniak-Lösung (25%-ig) eingerührt. Es wurde für 48h bei RT und 24h bei 50°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurden am Rotationsverdampfer eingeengt, der Rückstand mit 200 ml Wasser verrührt, abgesaugt und der Filterkuchen mit wenig Wasser gewaschen. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1 % TFA, Gradient 30:70— »■ 95:5) gereinigt. Es wurden 1.360 g (60%> d. Th.) der Zielverbindung erhalten. LC-MS (Methode 1) Rt = 0.82 min; MS (ESIpos): m/z = 364 (M+H)+
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.00 (t, 3H), 1.72 (sext, 2H), 2.76 (t, 2H), 5.92 (s, 2H), 7.16 (t, 1H), 7.22-7.28 (m, 2H), 7.35-7.41 (m, 1H), 7.53 (dd, 1H), 8.76 (dd, 1H), 8.89 (dd, 1H).
Beispiel 19 6-Ethyl-3-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-l,2,4-triazin-5-ol
Figure imgf000063_0001
Es wurden 0.817 g (7.035 mmol) Methyl-2-oxobutanoat in 15 ml Ethanol vorgelegt und zum Rückfluss erhitzt. Anschließend wurden 2.000 g (7.035 mmol) l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4- d]pyrimidin-3-carboximidohydrazid suspendiert in 20 ml Ethanol addiert und über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch abgesaugt, der Filterkuchen mit wenig Ethanol gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 1.83 g der Zielverbindung erhalten (74% d. Th.).
LC-MS (Methode 5) Rt = 1.98 min; MS (ESIpos): m/z = 351 (M+H)+
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.17 (t, 3H), 2.66 (q, 2H), 5.90 (s, 2H), 7.15 (t, 1H), 7.22-7.27 (m, 2H), 7.35-7.41 (m, 1H), 7.50 (dd, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.75 (d, 1H), 14.25 (s br, 1H).
Beispiel 20
6-Ethyl-3 - [ 1 -(2-fluorbenzyl)- 1 H-pyrazolo [3 ,4-b]pyridin-3 -yl] - 1 ,2,4-triazin-5-amin
Figure imgf000063_0002
Es wurden 1.800 g (5.138 mmol) 6-Ethyl-3-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]- l,2,4-triazin-5-ol mit 25 ml Phosphorylchlorid versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 100 ml trockenem Acetonitril verdünnt und unter Eiskühlung in 375 ml konzentrierte wässrige Ammoniak-Lösung (25%-ig) eingerührt. Es wurde für 4h bei RT gerührt. Es wurde am Rotationsverdampfer eingeengt und der Rückstand zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% TFA, Gradient 30:70 ->· 95:5) gereinigt. Es wurden 157 mg (8% d. Th.) der Zielverbindung erhalten. LC-MS (Methode 1) Rt = 0.81 min; MS (ESIpos): m/z = 350 (M+H)+
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.26 (t, 3H), 2.80 (q, 2H), 5.92 (s, 2H), 7.16 (t, 1H), 7.22-7.29 (m, 2H), 7.35-7.41 (m, 1H), 7.54 (dd, 1H), 8.76 (dd, 1H), 8.89 (dd, 1H).
Beispiel 21
3-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-6-isopropyl-l,2,4-triazin-5-ol
Figure imgf000064_0001
Es wurden 1.014 g (7.035 mmol) Ethyl-3-methyl-2-oxobutanoat in 15 ml Ethanol vorgelegt und zum Rückfluss erhitzt. Anschließend wurden 2.000 g (7.035 mmol) l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4- d]pyrimidin-3-carboximidohydrazid suspendiert in 20 ml Ethanol addiert und über Nacht zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch abgesaugt, der Filterkuchen mit wenig
Ethanol gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 918 mg der Zielverbindung erhalten (36% d. Th.).
LC-MS (Methode 1) Rt = 1.01 min; MS (ESIpos): m/z = 365 (M+H) 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.20 (d, 6H), 3.22 (sept, 1H), 5.90 (s, 2H), 7.15 (t, 1H), 7.22-7.27 (m, 2H), 7.35-7.40 (m, 1H), 7.49-7.52 (m, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.75 (dd, 1H), 14.30 (s br, 1H).
Beispiel 22 3-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-6-isopropyl-l,2,4-triazin-5-amin
Figure imgf000065_0001
Es wurden 900 mg (5.138 mmol) 3-[l-(2-Fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-6-isopropyl- l,2,4-triazin-5-ol mit 12 ml Phosphorylchlorid versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 50 ml trockenem Acetonitril verdünnt und unter Eiskühlung in 173 ml konzentrierte wässrige Ammoniak-Lösung (25%-ig) eingerührt. Das Reaktionsgemisch wurde für 2h bei RT und 6h bei 50°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurden am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde mit Diethylether verrührt, abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 266 mg (Reinheit 92%, 27%o d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 2) Rt = 0.82 min; MS (ESIpos): m/z = 364 (M+H)+
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.28 (d, 6H), 3.24 (sept, 1H), 5.84 (s, 2H), 7.12-7.26 (m, 3H), 7.33-7.39 (m, 1H), 7.41 (dd, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.91 (d, 1H).
Beispiel 23 3-[l-(2-Fluorberizyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-6-(l-fluorethyl)-l,2,4-triazin-5-amin
Figure imgf000066_0001
290 mg (Reinheit 95%, 0.671 mmol) 2- {5-Amino-3-[l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3- yl]-l,2,4-triazin-6-yl}-2-fluorpropanamid wurden in 2.6 ml Essigsäure vorgelegt und mit 2 Tropfen IN Salzsäure versetzt. Das Gemisch wurde 30 min bei 100°C in der Mikrowelle gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionslösung mit Essigsäureethylester versetzt und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser, Gradient 30:70— »■ 95:5) gereinigt. Es wurden 23 mg (Reinheit 89%, 8% d. Th.) der Zielverbindung erhalten. LC-MS (Methode 1) Rt = 0.88 min; MS (ESIpos): m/z = 368 (M+H)+
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.76 (dd, 3H), 5.86 (s, 2H), 6.03 (dq, 1H), 7.13-7.26 (m, 3H), 7.34-7.40 (m, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.50 (s br, 1H), 8.24 (s br, 1H), 8.69 (dd, 1H), 8.92 (dd, 1H).
B. Bewertung der pharmakologischen Wirksamkeit
Die pharmakologische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in folgenden Assays gezeigt werden:
B-l . Gefäßrelaxierende Wirkung in vitro Kaninchen werden durch Nackenschlag betäubt und entblutet. Die Aorta wird entnommen, von anhaftendem Gewebe befreit, in 1.5 mm breite Ringe geteilt und einzeln unter einer Vorspannung in 5 ml-Organbäder mit 37°C warmer, Carbogen-begaster Krebs-Henseleit-Lösung folgender Zusammensetzung gebracht (jeweils mM): Natriumchlorid: 119; Kaliumchlorid: 4.8; Calciumchlorid- Dihydrat: 1 ; Magnesiumsulfat-Heptahydrat: 1.4; Kaliumdihydrogenphosphat: 1.2; Natrium- hydrogencarbonat: 25; Glucose: 10. Die Kontraktionskraft wird mit Statham UC2-Zellen erfasst, verstärkt und über A/D-Wandler (DAS- 1802 HC, Keithley Instruments München) digitalisiert sowie parallel auf Linienschreiber registriert. Zur Erzeugung einer Kontraktion wird Phenylephrin dem Bad kumulativ in ansteigender Konzentration zugesetzt. Nach mehreren Kontrollzyklen wird die zu untersuchende Substanz in jedem weiteren Durchgang in jeweils steigender Dosierung zugesetzt und die Höhe der Kontraktion mit der Höhe der im letzten Vordurchgang erreichten Kontraktion verglichen. Daraus wird die Konzentration errechnet, die erforderlich ist, um die Höhe des Kontrollwertes um 50% zu reduzieren (ICso-Wert). Das Standardapplikationsvolumen beträgt 5 μΐ, der DMSO-Anteil in der Badlösung entspricht 0.1%.
Repräsentative IC50- Werte für die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in der nachstehenden Tabelle (Tabelle 1) wiedergegeben:
Tabelle 1 :
Beispiel Nr. IC50 [nM]
11 2960
12 112
13 2630
14 52
15 1090 Beispiel Nr. IC50 [nM]
16 25
18 30
20 30
21 916
22 27
23 23
B-2. Wirkung an rekombinanter Guanylatcyclase-Reporterzelllinie
Die zelluläre Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird an einer rekombinanten Guanylat- cyclase-Reporterzelllinie, wie in F. Wunder et al., Anal. Biochem. 339, 104-112 (2005) beschrieben, bestimmt.
Repräsentative Werte (MEC = minimal effektive Konzentration) für die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in der nachstehenden Tabelle (Tabelle 2) wiedergegeben:
Tabelle 2:
Beispiel Nr. MEC [μΜ]
1 0.1
2 0.1
3 0.3
4 0.03
5 0.1
6 0.1
7 0.1 Beispiel Nr. MEC [μΜ]
8 0.1
9 0.1
10 0.1
11 1.0
12 0.3
13 3.0
14 0.03
15 1.0
16 0.03
17 1.0
18 0.1
19 1.0
20 0.1
21 0.3
22 0.1
23 0.1
B-3. Radiotelemetrische Blutdruckmessung an wachen, spontan hypertensiven Ratten
Für die im Folgenden beschriebene Blutdruckmessung an wachen Ratten wird ein im Handel erhältliches Telemetriesystem der Firma DATA SCIENCES INTERNATIONAL DSI, USA eingesetzt.
Das System besteht aus 3 Hauptkomponenten: - Implantierbare Sender (Physiotel® Telemetrietransmitter)
- Empfänger (Physiotel® Receiver), die über einen Multiplexer (DSI Data Exchange Matrix ) mit einem
- Datenakquisitionscomputer verbunden sind.
Die Telemetrieanlage ermöglicht eine kontinuierliche Erfassung von Blutdruck Herzfrequenz und Körperbewegung an wachen Tieren in ihrem gewohnten Lebensraum.
Tiermaterial
Die Untersuchungen werden an ausgewachsenen weiblichen spontan hypertensiven Ratten (SHR Okamoto) mit einem Körpergewicht von >200 g durchgeführt. SHR/NCrl von Okamoto Kyoto School of Medicine, 1963 wurden aus männlichen Wistar Kyoto Ratten mit stark erhöhtem Blutdruck und weiblichen mit leicht erhöhtem Blutdruck gekreuzt und in der Fl 3 an die U.S. National Institutes of Health abgegeben.
Die Versuchstiere werden nach Senderimplantation einzeln in Makroion - Käfigen Typ 3 gehalten. Sie haben freien Zugang zu Standardfutter und Wasser.
Der Tag - Nacht - Rhythmus im Versuchslabor wird per Raumbeleuchtung um 6:00 Uhr morgens und um 19:00 Uhr abends gewechselt.
Senderimplantation
Die eingesetzten Telemetriesender TAH PA - C40 werden den Versuchstieren mindestens 14 Tage vor dem ersten Versuchseinsatz unter aseptischen Bedingungen chirurgisch implantiert. Die so instrumentierten Tiere sind nach Abheilen der Wunde und Einwachsen des Implantats wiederholt einsetzbar.
Zur Implantation werden die nüchternen Tiere mit Pentobabital (Nembutal, Sanofi: 50mg/kg i.p. ) narkotisiert und an der Bauchseite weiträumig rasiert und desinfiziert. Nach Eröffnung des Bauchraumes entlang der Linea alba wird der flüssigkeitsgefüllte Meßkatheter des Systems oberhalb der Bifurcation nach cranial in die Aorta descendens eingesetzt und mit Gewebekleber (VetBonD TM, 3M) befestigt. Das Sendergehäuse wird intraperitoneal an der Bauchwandmuskulatur fixiert und die Wunde wird schichtweise verschlossen. Postoperativ wird zur Infektionsprophylaxe ein Antibiotikum verabreicht (Tardomyocel COMP Bayer 1ml/kg s.c.)
Substanzen und Lösungen
Wenn nicht anders beschrieben werden die zu untersuchenden Substanzen jeweils einer Gruppe von Tieren (n = 6 ) per Schlundsonde oral verabreicht. Entsprechend einem Applikationsvolumen von 5 ml/kg Körpergewicht werden die Testsubstanzen in geeigneten Lösungsmittelgemischen gelöst oder in 0.5 %-iger Tylose suspendiert.
Eine Lösungsmittel- behandelte Gruppe von Tieren wird als Kontrolle eingesetzt. Versuchsablauf Die vorhandene Telemetrie - Meßeinrichtung ist für 24 Tiere konfiguriert. Jeder Versuch wird unter einer Versuchsnummer registiert (VJahr Monat Tag).
Den in der Anlage lebenden instrumentierten Ratten ist jeweils eine eigene Empfangsantenne zugeordnet (1010 Receiver, DSI ).
Die implantierten Sender sind über einen eingebauten Magnetschalter von außen aktivierbar. Sie werden bei Versuchsvorlauf auf Sendung geschaltet. Die ausgestrahlten Signale können durch ein Datenakquisitionssystem (Dataquest TM A.R.T. for WINDOWS, DSI ) online erfasst und entsprechend aufgearbeitet werden. Die Ablage der Daten erfolgt jeweils in einem hierfür eröffneten Ordner der die Versuchsnummer trägt.
Im Standardablauf werden über je 10 Sekunden Dauer gemessen: - Systolischer Blutdruck (SBP)
- Diastolischer Blutdruck (DBP)
- Arterieller Mitteldruck (MAP)
- Herzfrequenz (HR)
- Aktivität (ACT). Die Messwerterfassung wird rechnergesteuert in 5 Minuten Abständen wiederholt. Die als Absolutwert erhobenen Quelldaten werden im Diagramm mit dem aktuell gemessenen Barometerdruck (Ambient Pressure Reference Monitor; APR-1) korrigiert und in Einzeldaten abgelegt. Weitere technische Details sind der umfangreichen Dokumentation der Herstellerfirma (DSI) zu entnehmen.
Wenn nicht anders beschrieben erfolgt die Verabreichung der Prüfsubstanzen am Versuchstag um 9.00 Uhr. Im Anschluss an die Applikation werden die oben beschriebenen Parameter 24 Stunden gemessen.
Auswertung
Nach Versuchsende werden die erhobenen Einzeldaten mit der Analysis-Software (DATAQUEST TM A. R.T. TM ANALYSIS) sortiert. Als Leerwert werden hier 2 Stunden vor Applikation angenommen, so dass der selektierte Datensatz den Zeitraum von 7:00 Uhr am Versuchstag bis 9:00 Uhr am Folgetag umfasst.
Die Daten werden über eine voreinstellbare Zeit durch Mittelwertbestimmung geglättet (15 Minuten Average) und als Textdatei auf einen Datenträger übertragen. Die so vorsortierten und komprimierten Messwerte werden in Excel- Vorlagen übertragen und tabellarisch dargestellt. Die Ablage der erhobenen Daten erfolgt pro Versuchstag in einem eigenen Ordner, der die Versuchsnummer trägt. Ergebnisse und Versuchsprotokolle werden in Papierform nach Nummern sortiert in Ordnern abgelegt.
Literatur
Klaus Witte, Kai Hu, Johanna Swiatek, Claudia Müssig, Georg Ertl and Björn Lemmer: Experimental heart failure in rats: effects on cardio vascular circadian rhythms and on myocardial ß- adrenergic signaling. Cardiovasc Res 47 (2): 203-405, 2000; Kozo Okamoto: Spontaneous hypertension in rats. Int Rev Exp Pathol 7: 227- 270, 1969; Maarten van den Buuse: Circadian Rhythms of Blood Pressure, Heart Rate, and Locomotor Activity in Spontaneously Hypertensive Rats as Measured With Radio-Telemetry. Physiology & Behavior 55(4): 783-787, 1994
B-4. Bestimmung pharmakokinetischer Kenngrößen nach intravenöser und oraler Gabe Die pharmakokinetischen Parameter der erfindungsgemäßen Verbindungen werden in männlichen CD- 1 -Mäusen, männlichen Wister-Ratten und weiblichen Beagle-Hunden bestimmt. Die intravenöse Gabe erfolgt bei Mäusen und Ratten mittels einer speziesspezifischen Plasma/DMSO-Formulierung und bei Hunden mittels einer Wasser/PEG400/Ethanol-Formulierung. Die orale Gabe der gelösten Substanz mittels Schlundsonde wird in allen Spezies basierend auf einer Wasser/PEG400/Ethanol- Formulierung durchgeführt. Den Ratten wird zur vereinfachten Blutabnahme vor der Substanzgabe ein Silikonkatheter in die rechte Vena jugularis externa gelegt. Die Operation erfolgt mindestens einen Tag vor dem Versuch unter Isofluran-Narkose und unter Gabe eines Analgetikums (Atropin/Rimadyl (3/1) 0.1 mL s.c). Die Blutabnahme (in der Regel mehr als 10 Zeitpunkte) erfolgt in einem Zeitfenster, welches terminale Zeitpunkte von mindestens 24 bis maximal 72 Stunden nach Substanzgabe beinhaltet. Das Blut wird bei der Entnahme in heparinisierte Röhrchen geleitet. So dann wird mittels Zentrifugation das Blutplasma gewonnen und gegebenenfalls bis zur weiteren Bearbeitung bei -20°C gelagert.
Den Proben der erfindungsgemäßen Verbindungen, Kalibrierproben und Qualifier wird ein interner Standard zugesetzt (dies kann auch eine chemisch nicht verwandte Substanz sein) und es folgt eine Proteinfällung mittels Acetonitril im Überschuss. Nach Zugabe einer Puffer-Lösung, die an die LC- Bedingungen angepasst ist, und folgendem Vortexen wird bei 1000 g zentrifugiert. Der Überstand wird mittels LC-MS/MS unter Verwendung von Cl 8-reversed-phase-Säulen und variablen Eluenten- Gemischen vermessen. Die Quantifizierung der Substanzen erfolgt anhand der Peakhöhen oder - flächen aus extrahierten Ionenchromatogrammen spezifischer selected ion monitoring-Experimente.
Aus den ermittelten Plasmakonzentration-Zeit- Verläufen werden die pharmakokinetischen Kenngrößen wie AUC, Cmax, ti 2 (terminale Halbwertszeit), MRT (Mean Residence Time) und CL (Clearance) mittels eines validierten pharmakokinetischen Rechenprogramms berechnet.
Da die Substanzquantifizierung in Plasma durchgeführt wird, muss die Blut/Plasma- Verteilung der Substanz bestimmt werden, um die pharmakokinetischen Parameter entsprechend anpassen zu können. Dazu wird eine definierte Menge Substanz in heparinisiertem Vollblut der entsprechenden Spezies für 20 min im Taumelrollenmischer inkubiert. Nach Zentrifugation bei 1000g wird die Konzentration im Plasma gemessen (mittels LC-MS/MS; s.o.) und durch Quotientenbildung der CBiut/Cpksma-Wert ermittelt.
B-5. Metabolismus-Untersuchung
Zur Bestimmung des Metabolismus-Profils der erfindungsgemäßen Verbindungen werden diese mit rekombinanten humanen Cytochrom P450 (CYP) Enzymen, Lebermikrosomen oder mit primären frischen Hepatozyten verschiedener Tierspezies (z.B. Ratte, Hund) als auch humanen Ursprungs inkubiert, um Informationen über einen möglichst kompletten hepatischen Phase I- und Phase Ii- Metabolismus sowie über die am Metabolismus beteiligten Enzyme zu erhalten und zu vergleichen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden mit einer Konzentration von etwa 0.1-10 μΜ inkubiert. Dazu wurden Stammlösungen der erfindungsgemäßen Verbindungen mit einer Konzentration von 0.01-1 mM in Acetonitril hergestellt, und dann mit einer 1 :100 Verdünnung in den Inkubationsansatz pipettiert. Die Lebermikrosomen und rekombinanten Enzyme wurden in 50 mM Kaliumphosphatpuffer pH 7.4 mit und ohne NADPH-generierendem System, bestehend aus 1 mM NADP+, 10 mM Glucose-6-phosphat und 1 Unit Glucose-6-phosphat Dehydrogenase, bei 37°C inkubiert. Primäre Hepatozyten wurden in Suspension in Williams E Medium ebenfalls bei 37°C inkubiert. Nach einer Inkubationszeit von 0 - 4h wurden die Inkubationsansätze mit Acetonitril abgestoppt (Endkonzentration ca. 30%) und das Protein bei ca. 15000 x g abzentrifugiert. Die so abgestoppten Proben wurden entweder direkt analysiert oder bis zur Analyse bei -20°C gelagert.
Die Analyse erfolgt mittels Hochleistungsflüssigkeits-Chromatographie mit Ultraviolett- und massenspektrometrischer Detektion (HPLC-UV-MS/MS). Dazu werden die Überstände der Inkubationsproben mit geeigneten C18-reversed-phase-Säulen und variablen Eluenten-Gemischen aus Acetonitril und 10 mM wässriger Ammoniumformiat-Lösung oder 0.05 % Ameisensäure chromatographiert. Die UV-Chromatogramme in Verbindung mit massenspektrometrischen Daten dienen zur Identifizierung, Strukturaufklärung und quantitativen Abschätzung der Metabolite, und der quantitativen metabolischen Abnahme der erfindungsgemäßen Verbindung in den Inkubationsansätzen.
C. Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:
Tablette: Zusammensetzung:
100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm. Herstellung:
Die Mischung aus erfindungsgemäßer Verbindung, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat 5 Minuten gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet.
Oral applizierbare Suspension:
Zusammensetzung:
1000 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel® (Xanthan gum der Firma FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.
Herstellung:
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die erfindungsgemäße Verbindung wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluß der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt. Oral applizierbare Lösung:
Zusammensetzung:
500 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 2.5 g Polysorbat und 97 g Polyethylenglycol 400. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 20 g orale Lösung.
Herstellung:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in der Mischung aus Polyethylenglycol und Polysorbat unter Rühren suspendiert. Der Rührvorgang wird bis zur vollständigen Auflösung der erfindungsgemäßen Verbindung fortgesetzt. i.v. -Lösung:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in einer Konzentration unterhalb der Sättigungslöslichkeit in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel (z.B. isotonische Kochsalzlösung, Glucoselösung 5% und/oder PEG 400-Lösung 30%) gelöst. Die Lösung wird steril filtriert und in sterile und pyrogenfreie Injektionsbehältnisse abgefüllt.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindung der Formel (I)
Figure imgf000077_0001
in welcher der Ring Q für 8- oder 9-gliedriges Heteroaryl steht,
R1 für Halogen, Cyano, Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, Hydroxy, Oxo oder (Ci-C i)-Alkoxy steht, n für eine Zahl 0, 1 oder 2 steht,
R2 für Trifluormethyl, (Ci-C6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl oder 5- oder 6- gliedriges Heteroaryl steht, wobei (Ci-C6)-Alkyl mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Difluormethyl und Trifluormethyl substituiert ist, wobei (Ci-C6)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten Fluor substituiert sein kann, wobei (C3-C8)-Cycloalkyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Methyl und Methoxy substituiert sein kann, wobei Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten Fluor substituiert ist, wobei Phenyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Methyl und Methoxy substituiert sein kann, und wobei 5- und 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor und Methyl substituiert sein können,
R3 für Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (Ci-C6)- Alkylsulfonylamino, (Ci-C6)-Alkoxycarbonylamino, Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht, wobei (Ci-C6)-Alkyl, Phenyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy und (Ci-C6)-Alkoxy substituiert sein können,
R4 für Hydroxy oder Amino steht, sowie ihre N-Oxide, Salze, Solvate, Salze der N-Oxide und Solvate der N-Oxide und Salze.
2. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, in welcher der Ring Q für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000078_0001
(a-1) (b-1) (c-1)
Figure imgf000078_0002
(d-1) (e-1) (f-1)
Figure imgf000079_0001
(g-i) (h-1) (i-1)
Figure imgf000079_0002
ö-i) (k-1) (1-1)
Figure imgf000079_0003
(m-1) (n-1) (o-l) steht, wobei für die Anknüpfungsstelle an -CH2-R steht,
** für die Anknüpfungsstelle an den Triazinring steht, der Ring Qi zusammen mit den Atomen, an die er gebunden ist, einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten oder teilweise ungesättigten Carbocyclus oder einen 5- bis 7- gliedrigen gesättigten oder teilweise ungesättigten Heterocyclus bildet,
R1 für Fluor, Chlor oder Methyl steht, n für eine Zahl 0, 1 oder 2 steht,
A , A , A und A unabhängig voneinander jeweils für N, CH oder CR stehen, mit der Maßgabe, dass maximal zwei der Gruppen A1, A2, A3 und A4 für N stehen, R für Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 3,3,3-Trifluorprop-l-yl, 2,2,3,3,3- Pentafluorprop-l-yl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl oder Pyridazinyl steht, wobei Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten Fluor substituiert ist, und wobei Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl und Pyridazinyl mit 1 oder 2 Substituenten Fluor substituiert sein können,
R3 für Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C6)-Alkyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Methylsulfonylamino, Methoxycarbonylamino, Phenyl, Pyrazolyl, Oxazolyl oder Pyridyl steht, wobei (Ci-C6)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Methoxy und Ethoxy substituiert sein können, und wobei Phenyl, Pyrazolyl, Oxazolyl und Pyridyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Difluormethyl, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Trifluormethoxy, Methoxy und Ethoxy substituiert sein können,
R4 für Hydroxy oder Amino steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
3. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, in welcher der Ring Q für eine Gruppe der Formel
Figure imgf000080_0001
(a-1) (b-1) (c-la)
Figure imgf000081_0001
(c-la) (d-1) (1-1) steht, wobei für die Anknüpfungsstelle an -CH2-R steht, für die Anknüpfungsstelle an den Triazinring steht, für Wasserstoff oder Methyl steht,
R für Wasserstoff oder Fluor steht, für Wasserstoff oder Chlor steht, für N oder CH steht, für N, CH oder C-F steht,
R für 3,3,3-Trifluorprop-l-yl, 2,2,3, 3-Tetrafluorprop-l-yl, 2,2,3,3,3-Pentafluorprop- 1 -yl, Phenyl oder Pyridyl steht, wobei Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten Fluor substituiert ist, und wobei Pyridyl mit 1 Substituenten Fluor substituiert sein kann,
R für Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C6)-Alkyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Methylsulfonylamino, Methoxycarbonylamino, Phenyl, Pyrazolyl, Oxazolyl oder Pyridyl steht, wobei (Ci-C6)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Trifluormethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Methoxy und Ethoxy substituiert sein können, und wobei Phenyl, Pyrazolyl, Oxazolyl und Pyridyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Difluormethyl, Trifluormethyl, Methyl, Ethyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Trifluormethoxy, Methoxy und Ethoxy substituiert sein können,
R4 für Hydroxy oder Amino steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), wie in den Ansprüchen 1 bis 3 definiert, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (II)
Figure imgf000082_0001
in welcher n, Q, R1 und R2 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 3 genannten
Bedeutungen haben, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines geeigneten Übergang katalysators mit einer Verbindung der Formel (III)
Figure imgf000082_0002
(III) in welcher
R3A für Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht, wobei Phenyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy und (Ci-C6)-Alkoxy substituiert sein können, und
T1 für Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl steht, oder beide Reste R11 zusammen eine -C(CH3)2-C(CH3)2-Brücke bilden, zu einer Verbindung der Formel (I-A)
Figure imgf000083_0001
in welcher n, Q, R1, R2 und R3A jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, oder
[B] eine Verbindung der Formel (IV)
Figure imgf000083_0002
in welcher n, Q, R1 und R2 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen haben, in einem inerten Lösungsmittel mit einer Verbindung der Formel (V)
Figure imgf000084_0001
in welcher für Difluormethyl, Trifluormethyl, (Ci-C6)-Alkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl steht, wobei (Ci-C6)-Alkyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkyl, (C3-Cv)-Cycloalkyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy und (Ci-C6)-Alkoxy substituiert sein kann,
für (Ci-C4)-Alkyl steht, zu einer Verbindung der Formel (I-B)
Figure imgf000084_0002
in welcher n, Q, R1, R2 und R3B jeweils die zuvor angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, oder
[C] eine Verbindung der Formel (I-B) mit Phosphorylchlorid in eine Verbindung der Formel (VI)
Figure imgf000085_0001
in welcher n, Q, R1, R2 und R3B jeweils die zuvor angegebenen Bedeutungen haben, überführt, und diese direkt mit Ammoniak zu einer Verbindung der Formel (I-C)
Figure imgf000085_0002
in welcher n, Q, R1, R2 und R3B jeweils die zuvor angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, und gegebenenfalls die resultierenden Verbindungen der Formel (I-A), (I-B) und (I-C) gegebenenfalls mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Säuren oder Basen in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überführt.
5. Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
6. Verwendung einer Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thromboembolischen Erkrankungen, fibrotischen Erkrankungen und Arteriosklerose.
7. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, in Kombination mit einem inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff.
8. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, in Kombination mit einem weiteren Wirkstoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus organischen Nitraten, NO-Donatoren, cGMP-PDE-Inhibitoren, antithrombotisch wirkenden Mitteln, den Blutdruck senkenden Mitteln sowie den Fettstoffwechsel verändernden Mitteln.
9. Arzneimittel nach Anspruch 7 oder 8 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herz- Insuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Niereninsuffizienz, thromboembolischen Erkrankungen, fibrotischen Erkrankungen und Arteriosklerose.
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