WO2013018371A1 - ビアリールエステル誘導体、及びそれを含む医薬 - Google Patents

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WO2013018371A1
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general formula
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chloro
compound
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靖志 河野
佐藤　正則
裕明 小島
森生 樋口
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杏林製薬株式会社
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
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Definitions

  • the present invention relates to biaryl ester derivatives useful as, for example, phosphodiesterase 4 (PDE4) inhibitors.
  • PDE4 phosphodiesterase 4
  • Phosphodiesterase is an enzyme that degrades cyclic AMP (cAMP) and cyclic GMP (cGMP), which are second messengers in vivo.
  • cAMP cyclic AMP
  • cGMP cyclic GMP
  • 11 types of PDEs 1 to 11 have been found, and it is determined for each type whether cAMP is specifically decomposed, cGMP is specifically decomposed, or both are decomposed. There is a difference in the distribution of each type of PDE, and it is considered that the cell reaction is controlled by various types of PDEs depending on the type of organ.
  • PDE3 inhibitors are therapeutic agents for angina pectoris, heart failure, hypertension, etc., platelet aggregation inhibitors or anti-asthma drugs, and PDE5 inhibitors are male.
  • minocycline was effective as a PDE10A modulator by using it for a Huntington's disease patient (Patent Document 1).
  • PDE10 inhibitors are effective as therapeutic agents for various psychiatric disorders such as Huntington's disease, Alzheimer's disease, dementia, Parkinson's disease, and schizophrenia (Patent Document 2).
  • PDE10 inhibitors are effective against obesity and metabolic syndrome (Patent Document 3).
  • compounds having a biaryl structure have been reported as PDE inhibitors (Patent Documents 4 to 6).
  • PDE4 inhibitors are therapeutic agents for bronchial asthma, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), interstitial pneumonia, allergic rhinitis, atopic dermatitis, rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, Alzheimer's disease, dementia, Parkinson's disease, etc.
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • PDE4 inhibitors are therapeutic agents for bronchial asthma, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), interstitial pneumonia, allergic rhinitis, atopic dermatitis, rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, Alzheimer's disease, dementia, Parkinson's disease, etc.
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • PDE4 inhibitors are known to have systemic side effects such as vomiting and vasculitis
  • Non-patent Document 2 anti-inflammatory steroids developed for the purpose of reducing systemic side effects have recently been reported.
  • the anti-inflammatory steroid has activity locally, and when it enters the body, it is rapidly metabolized and inactivated, or exhibits a kinetics such that the activity becomes low.
  • An object of the present invention is to provide a biaryl ester derivative that has an excellent phosphodiesterase 4 inhibitory action, and is rapidly metabolized in vivo to enhance safety by reducing the activity.
  • the inventors of the present invention have made extensive studies with the aim of creating a compound having an excellent PDE4 inhibitory activity and being rapidly metabolized in vivo and having reduced activity. As a result, it has been found that a novel biaryl ester derivative has a strong PDE4 inhibitory activity and is rapidly metabolized in vivo to reduce the activity, thereby completing the present invention.
  • the first invention relates to a biaryl ester derivative represented by the general formula (1), a pharmacologically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof.
  • A represents a condensed aromatic heterocyclic group represented by the following formula a) or formula b):
  • B represents a condensed aromatic heterocyclic group represented by the following formula w), formula x), formula y) or formula z), and
  • R 1 represents a C 1-6 alkyl group or a C 7-10 aralkyl group.
  • R 2 represents a C 1-6 alkoxy group or an amino group which may be substituted with one or two C 1-6 alkyl groups
  • R 3 represents a hydrogen atom or a halogen atom
  • R 4 represents a hydrogen atom or a halogen atom.
  • R 5 represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group.
  • the second invention is a biaryl ester derivative according to the first invention, wherein the compound represented by the general formula (1) is a compound represented by any one of the following formulas (1a) to (1h): It relates to a pharmacologically acceptable salt thereof or a hydrate thereof.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are as described in the first invention.
  • the compound represented by the general formula (1) is represented by the following formula (1aa), the following formula (1bb), the following formula (1ee), the following formula (1ff), the following formula (1gg), or
  • the present invention relates to a biaryl ester derivative according to the first invention, a pharmacologically acceptable salt thereof or a hydrate thereof, which is a compound represented by the formula (1hh).
  • R 1a represents a C 1-6 alkyl group
  • R 3a represents a halogen atom.
  • R 2 , R 4 and R 5 are as described in the first invention.
  • the compound represented by the general formula (1) is: Ethyl 3-chloro-7-methoxy-4- (2-oxo-1,2-dihydroquinolin-6-yl) pyrazolo [1,5-a] pyridine-2-carboxylate, Ethyl 3-chloro-7-methylamino-4- (2-oxo-1,2-dihydroquinolin-6-yl) pyrazolo [1,5-a] pyridine-2-carboxylate, Ethyl 3-chloro-4- (4-chloro-1-oxo-1,2-dihydroisoquinolin-6-yl) -7-methoxypyrazolo [1,5-a] pyridine-2-carboxylate, Ethyl 3-chloro-4- (4-chloro-1-oxo-1,2-dihydroisoquinolin-6-yl) -7-methylaminopyrazolo [1,5-a] pyridine-2-carboxylate,
  • the fifth invention also relates to a medicament comprising the biaryl ester derivative according to any one of the first invention to the fourth invention, a pharmacologically acceptable salt thereof or a hydrate thereof.
  • the sixth invention also relates to a pharmaceutical external preparation containing the biaryl ester derivative according to any one of the first invention to the fourth invention, a pharmacologically acceptable salt thereof or a hydrate thereof.
  • the seventh invention provides bronchial asthma, chronic obstructiveness, comprising the biaryl ester derivative according to any one of the first invention to the fourth invention, a pharmacologically acceptable salt thereof or a hydrate thereof.
  • the present invention relates to a therapeutic or prophylactic agent for lung disease (COPD), interstitial pneumonia, allergic rhinitis, atopic dermatitis, psoriasis, rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, Alzheimer's disease, dementia or Parkinson's disease.
  • COPD lung disease
  • an eighth invention provides bronchial asthma, chronic obstructiveness containing the biaryl ester derivative according to any one of the first invention to the fourth invention, a pharmacologically acceptable salt thereof or a hydrate thereof.
  • the present invention relates to an external preparation for treatment or prevention of lung disease (COPD), atopic dermatitis or psoriasis.
  • novel biaryl ester derivatives, their addition salts and their hydrates related to the present invention have excellent PDE4 inhibitory activity and are rapidly metabolized in vivo to reduce the activity. Therefore, the novel biaryl ester derivatives according to the present invention, their addition salts and their hydrates are suitable, for example, for topical administration. In particular, it is useful as a preventive or therapeutic agent for bronchial asthma, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), atopic dermatitis, psoriasis and the like.
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • the compound according to this embodiment is a biaryl ester derivative represented by the general formula (1). Further, the compound according to the present embodiment may be a pharmacologically acceptable salt of the biaryl ester derivative, or may be a hydrate of the biaryl ester derivative or a hydrate of the salt of the biaryl ester derivative. May be.
  • A represents a condensed aromatic heterocyclic group represented by the following formula a) or formula b):
  • B represents a condensed aromatic heterocyclic group represented by the following formula w), formula x), formula y) or formula z), and
  • R 1 represents a C 1-6 alkyl group or a C 7-10 aralkyl group.
  • R 2 represents a C 1-6 alkoxy group or an amino group which may be substituted with one or two C 1-6 alkyl groups
  • R 3 represents a hydrogen atom or a halogen atom
  • R 4 represents a hydrogen atom or a halogen atom.
  • R 5 represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group.
  • the “C 1-6 alkyl group” is a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • Examples of the C 1-6 alkyl group include methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, pentyl group, hexyl group and the like.
  • the “C 7-10 aralkyl group” is a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms substituted with a phenyl group.
  • Examples of the C 7-10 aralkyl group include benzyl group, phenethyl group, 3-phenylpropyl group, 4-phenylbutyl group and the like.
  • the “C 1-6 alkoxy group” is a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms. Examples of the C 1-6 alkoxy group include a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, a butoxy group, an isobutoxy group, a sec-butoxy group, a tert-butoxy group, a pentyloxy group, and a hexyloxy group. It is done.
  • amino group optionally substituted with 1 or 2 C 1-6 alkyl groups means an amino group in which the hydrogen atom contained is unsubstituted, or 1 or 2 hydrogen atoms contained in the group is C 1-1. It is an amino group substituted with a 6 alkyl group.
  • amino group which may be substituted with 1 or 2 C 1-6 alkyl groups include, for example, an amino group, a methylamino group, an ethylamino group, a propylamino group, an isopropylamino group, a butylamino group, and an isobutylamino group.
  • the C 1-6 alkylamino group is an amino group substituted with one C 1-6 alkyl group.
  • Examples of the C 1-6 alkylamino group include a methylamino group, an ethylamino group, a propylamino group, an isopropylamino group, a butylamino group, an isobutylamino group, a sec-butylamino group, and a tert-butylamino group. It is done.
  • the “halogen atom” is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom.
  • Examples of the pharmacologically acceptable salt of the compound according to this embodiment include hydrochloride, hydrobromide, acetate, trifluoroacetate, methanesulfonate, citrate, and tartrate. Examples include acid addition salts.
  • R 1 is preferably a C 1-6 alkyl group, and more preferably an ethyl group.
  • R 2 is preferably a C 1-6 alkoxy group or a C 1-6 alkylamino group.
  • R 3 is preferably a halogen atom, and more preferably a chlorine atom.
  • Examples of the compound represented by the general formula (1) include a compound represented by the formula (1a), a compound represented by the formula (1b), a compound represented by the formula (1c), and a formula (1d).
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are Same meaning as above.
  • R 4 is preferably a halogen atom, and more preferably a chlorine atom.
  • R 5 is preferably a hydrogen atom.
  • R 4 is a halogen atom (preferably a chlorine atom)
  • R 5 is particularly preferably a hydrogen atom.
  • R 4 and R 5 are preferably hydrogen atoms.
  • R 4 is preferably a halogen atom, and more preferably a chlorine atom.
  • R 5 is preferably a hydrogen atom.
  • R 4 is a halogen atom (preferably a chlorine atom)
  • R 5 is particularly preferably a hydrogen atom.
  • R 4 is preferably a hydrogen atom.
  • R 5 is preferably a hydrogen atom or a methyl group.
  • R 4 when R 4 is a hydrogen atom, R 5 is particularly preferably a hydrogen atom or a methyl group.
  • R 2 is preferably a C 1-6 alkylamino group, and more preferably a methylamino group.
  • R 4 and R 5 are particularly preferably hydrogen atoms.
  • R 4 and R 5 when R 2 is a C 1-6 alkylamino group (preferably a methylamino group), R 4 and R 5 are particularly preferably a hydrogen atom.
  • R 2 is preferably a C 1-6 alkylamino group, and more preferably a methylamino group.
  • R 4 and R 5 are preferably hydrogen atoms.
  • R 4 and R 5 are particularly preferably a hydrogen atom.
  • R 1a represents a C 1-6 alkyl group
  • R 3a represents a halogen atom
  • R 2 , R 4 and R 5 are as defined above.
  • R 4 is preferably a halogen atom, and more preferably a chlorine atom.
  • R 5 is preferably a hydrogen atom.
  • R 4 is a halogen atom (preferably a chlorine atom)
  • R 5 is particularly preferably a hydrogen atom.
  • R 4 and R 5 are preferably hydrogen atoms.
  • R 4 is preferably a halogen atom, and more preferably a chlorine atom.
  • R 5 is preferably a hydrogen atom.
  • R 4 is a halogen atom (preferably a chlorine atom)
  • R 5 is particularly preferably a hydrogen atom.
  • R 4 is preferably a hydrogen atom.
  • R 5 is preferably a hydrogen atom or a methyl group.
  • R 5 when R 4 is a hydrogen atom, R 5 is particularly preferably a hydrogen atom or a methyl group.
  • R 2 is preferably a C 1-6 alkylamino group, and more preferably a methylamino group.
  • R 4 and R 5 are particularly preferably hydrogen atoms.
  • R 4 and R 5 are particularly preferably a hydrogen atom.
  • R 2 is preferably a C 1-6 alkylamino group, and more preferably a methylamino group.
  • R 4 and R 5 are preferably hydrogen atoms.
  • R 4 and R 5 are particularly preferably a hydrogen atom.
  • the compound represented by the general formula (1) according to this embodiment can be produced by various synthesis methods. Next, a typical method for producing the compound according to this embodiment will be described.
  • the compound represented by the general formula (1) can be produced, for example, by the synthesis route A shown below. ⁇ Synthesis route A>
  • the compound represented by the general formula (1) is obtained by reacting a compound represented by the general formula (2a) and a compound represented by the general formula (3a) with a Stille cross coupling reaction or Suzuki-Miyaura Cross. It can be produced by subjecting it to a coupling reaction (step A-1).
  • Y represents a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom
  • A, R 1 , R 2 and R 3 have the same meanings as described above.
  • M represents a group represented by -SnBu 3 , -SnMe 3 , -B (OH) 2 , -B (OMe) 2 or formula (HB), and B and R 4 are as defined above. It is.
  • the compound represented by the general formula (3a) can be produced by a known method, for example, a method described in International Publication No. 2010035745 or International Publication No. 2010041711.
  • a Pd (0) complex such as tetrakis (triphenylphosphine) palladium (Pd (PPh 3 ) 4 ) is used as a catalyst.
  • the compound represented by the general formula (2a) and the compound represented by the general formula (3a) are cross-coupled at a temperature.
  • toluene, N-methylpyrrolidone (NMP), N, N-dimethylformamide (DMF), tetrahydrofuran (THF), 1,4-dioxane, or the like can be used.
  • Pd (0) complexes such as bis (dibenzylideneacetone) palladium (0) (Pd (dba) 2 ) and triphenylphosphine (PPh 3 ) and 1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene (dppf )
  • bases such as diisopropylamine
  • Pd (0) complexes such as bis (dibenzylideneacetone) palladium (0) (Pd (dba) 2 ) and triphenylphosphine (PPh 3 ) and 1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene (dppf )
  • Pd (0) complexes such as bis (dibenzylideneacetone) palladium (0) (Pd (dba) 2 ) and triphenylphosphine (PPh 3 ) and 1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene (dppf )
  • palladium such as Pd (PPh 3 ) 4 is used as a catalyst in a solvent in the presence of a base, and the general formula (2a) The compound represented by the general formula (3a) is cross-coupled.
  • the palladium catalyst in addition to Pd (PPh 3 ) 4 , the catalyst used in the above-mentioned Stille cross coupling can be used.
  • the solvent dimethoxyethane, dimethyl sulfoxide (DMSO), DMF, THF, acetonitrile, 1,4-dioxane, or the like can be used.
  • the compound represented by the general formula (1) is obtained by reacting a compound represented by the general formula (2b) and a compound represented by the general formula (3b) with a Stille cross coupling reaction or a Suzuki-Miyaura cross cup. It can be produced by subjecting it to a ring reaction (step B-1).
  • A is a condensed aromatic heterocyclic group (pyrazolo [1,5-a] pyridine skeleton) represented by the formula a), and R 3 is a chlorine atom. That is, the compound represented by the general formula (2c) can be produced by the synthesis route C shown below.
  • R 2 has the same meaning as described above.
  • R 2 has the same meaning as described above.
  • R 6 represents a C 1-6 alkyl group or a benzyl group
  • R 7 represents a C 1-6 alkyl group
  • R 2 has the same meaning as described above.
  • R 2 and R 7 have the same meanings as described above.
  • R 2 and R 7 have the same meanings as described above.
  • R 9c R 2 and R 7 are as defined above.
  • R 2 , R 7 and Y have the same meanings as described above.
  • R 2 and Y are as defined above.
  • the mixture (5c) can be produced by reacting the compound represented by the general formula (4c) with O-mesitylenesulfonylhydroxylamine (MSH) (Step C-1).
  • MSH O-mesitylenesulfonylhydroxylamine
  • a compound represented by the general formula (4c) is dissolved in dichloromethane to prepare a dichloromethane solution of the compound represented by the general formula (4c).
  • MSH acts on the compound represented by the general formula (4c) by mixing the resulting dichloromethane solution of the compound represented by the general formula (4c) with a dichloromethane solution of MSH at 0 ° C. to room temperature.
  • normal temperature means 15 to 25 ° C. as defined in the Japanese Pharmacopoeia.
  • the compound represented by the general formula (6c) can be produced by reacting the mixture (5c) and the compound represented by the general formula (13) in the presence of a base (Step C- 2).
  • R 2 , R 6 and R 7 are as defined above.
  • R 6 and R 7 are as defined above.
  • the mixture (5c) and the compound represented by the general formula (13) are reacted in a solvent in the presence of a base.
  • a solvent methanol, ethanol, 1,4-dioxane, DMSO, DMF, THF, cyclopentyl methyl ether (CPME), toluene, benzene, cyclohexane, cyclopentane, dichloromethane, chloroform, acetonitrile and the like can be used.
  • CPME cyclopentyl methyl ether
  • an inorganic base such as sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium hydrogen carbonate, potassium carbonate, or an organic base such as triethylamine can be used.
  • the reaction temperature can be, for example, 0 ° C. to room temperature.
  • the compound is produced by a process C-2 of the formula two R 7 being represented in (6c) is formed by connecting, C 1-6 alkyl optionally substituted by a group C 2 It may be a compound having a -4 methylene chain.
  • the compound represented by the general formula (7c) can be produced by hydrolyzing the compound represented by the general formula (6c) (step C-3). Specifically, an aqueous base solution is added to a solution of the compound represented by the general formula (6c), and the base is allowed to act on the compound represented by the general formula (6c) at a temperature ranging from room temperature to heating reflux.
  • the solvent for preparing the solution of the compound represented by the general formula (6c) include methanol, ethanol, THF, CPME, DMSO, DMF, 1,4-dioxane and the like.
  • the aqueous solution of the base to be added include an aqueous potassium hydroxide solution, an aqueous sodium hydroxide solution, and an aqueous lithium hydroxide solution, preferably an aqueous sodium hydroxide solution.
  • the compound represented by the general formula (8c) can be produced by decarboxylation of the compound represented by the general formula (7c) (step C-4). Specifically, first, a solution of the compound represented by the general formula (7c) is prepared using an organic solvent such as benzene, chlorobenzene, dichlorobenzene, bromobenzene, toluene, and xylene. Next, the prepared compound solution represented by general formula (7c) is heated to 100 ° C. to 160 ° C. to decarboxylate the compound represented by general formula (5a).
  • an organic solvent such as benzene, chlorobenzene, dichlorobenzene, bromobenzene, toluene, and xylene.
  • the prepared compound solution represented by general formula (7c) is heated to 100 ° C. to 160 ° C. to decarboxylate the compound represented by general formula (5a).
  • the compound represented by the general formula (9c) can be produced by chlorinating the compound represented by the general formula (8c) (step C-5). Specifically, N-chlorosuccinimide (NCS) as a chlorinating agent is allowed to act on the compound represented by the general formula (8c) at 0 ° C. to 80 ° C. in a solvent such as acetonitrile or DMF.
  • NCS N-chlorosuccinimide
  • the compound represented by the general formula (10c) can be produced by chlorination, bromination or iodination of the compound represented by the general formula (9c) (step C-6).
  • a chlorinating agent, brominating agent, or iodinating agent is allowed to act on the compound represented by the general formula (9c) at 0 ° C. to 80 ° C. in a solvent such as acetonitrile or DMF.
  • chlorinating for example, NCS is used as the chlorinating agent.
  • N-bromosuccinimide (NBS) is used as a brominating agent.
  • N-iodosuccinimide (NIS) is used as an iodinating agent.
  • the compound represented by the general formula (11c) can be synthesized by deprotecting the compound represented by the general formula (10c) (step C-7). Specifically, an acid catalyst such as p-toluenesulfonic acid monohydrate or pyridinium p-toluenesulfonate (PPTS) in acetone is allowed to act on the compound represented by the general formula (10c) at a temperature ranging from room temperature to heating reflux. Thus, deprotection can be performed. In addition, deprotection can be performed by treating the compound represented by the general formula (10c) with methanol, ethanol, ethyl acetate or diethyl ether containing hydrogen chloride at 0 ° C. to room temperature.
  • an acid catalyst such as p-toluenesulfonic acid monohydrate or pyridinium p-toluenesulfonate (PPTS) in acetone is allowed to act on the compound represented by the general formula (10c) at a temperature ranging
  • the compound represented by the general formula (12c) can be produced by oxidizing the compound represented by the general formula (11c) (step C-8).
  • sodium chlorite is represented by the general formula (11c) in the presence of 2-methyl-2-butene and sodium dihydrogen phosphate in a mixed solvent of t-butanol, THF or DMSO and water. Act on compounds.
  • the compound represented by the general formula (2c) is produced by reacting the compound represented by the general formula (12c) with the compound represented by the general formula (14) in the presence of a base. (Step C-9).
  • R 1 and Y are as defined above. Specifically, in the presence of an inorganic base such as potassium carbonate or sodium carbonate or an organic base such as triethylamine or diisopropylethylamine in a solvent such as DMF or THF, it is represented by the general formula (12c) at a temperature of 0 ° C. to heating under reflux. And the compound represented by the general formula (14) are reacted.
  • R 1 of the compound represented by the general formula (2c) is a methyl group
  • the compound represented by the general formula (2c) is reacted with the compound represented by the general formula (12c) and diazomethane or trimethylsilyldiazomethane. Can also be produced.
  • the compound represented by the general formula (12c) is reacted with diazomethane in a solvent such as diethyl ether at 0 ° C. to room temperature.
  • a solvent such as diethyl ether, toluene, benzene, or chloroform at 0 ° C. to room temperature in the presence of methanol.
  • R 2 has the same meaning as described above.
  • Pro represents an alcohol protecting group such as paramethoxybenzyl group, tetrahydropyranyl group, methoxymethyl group, t-butyldimethylsilyl group, t-butyldiphenylsilyl group, triisopropylsilyl group, R 2 and R 6 are as defined above.
  • R 2 and Pro have the same meanings as described above.
  • R 2 and Pro have the same meanings as described above.
  • R 2 and Pro are as defined above.
  • Y, R 2 and Pro have the same meanings as described above.
  • (10d ′ Y and R 2 are as defined above.
  • the compound represented by the general formula (6d) can be produced by reacting the mixture (5c) and the compound represented by the general formula (15) in the presence of a base (step D— 1).
  • the compound represented by the general formula (7d) can be produced by hydrolyzing the compound represented by the general formula (6d) (step D-2). This reaction can be carried out by the same method as in Step C-3.
  • the compound represented by the general formula (8d) can be produced by decarboxylating the compound represented by the general formula (7d) (step D-3). This reaction can be carried out by the same method as in Step C-4.
  • the compound represented by the general formula (9d) can be produced by chlorinating the compound represented by the general formula (8d) (step D-4). This reaction can be carried out by the same method as in Step C-5.
  • the compound represented by the general formula (10d) can be produced by chlorination, bromination, or iodination of the compound represented by the general formula (9d) (step D-5). .
  • This reaction can be carried out by the same method as in Step C-6.
  • the compound represented by the general formula (10d ′) can be synthesized by deprotecting the compound represented by the general formula (10d) (step D-6).
  • the reaction can be performed, for example, as follows when the protecting group represented as Pro is a paramethoxybenzyl group.
  • deprotection is carried out by treating the compound represented by the general formula (10d) with an acid such as trifluoroacetic acid, preferably in the presence of anisole in a solvent such as dichloromethane or chloroform at 0 ° C. to room temperature.
  • an oxidizing agent such as 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone (DDQ) or ceric ammonium nitrate (CAN) is used, and a solvent such as dichloromethane is used in the presence of water.
  • DDQ 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone
  • CAN ceric ammonium nitrate
  • the protecting group represented by Pro is a methoxymethyl group or a tetrahydropyranyl group
  • methanol, ethanol, ethyl acetate or diethyl ether containing trifluoroacetic acid or hydrogen chloride is used at a general formula (0 Deprotection is carried out by treating the compound of 10d).
  • the protecting group represented by Pro is a silyl group such as t-butyldimethylsilyl group, t-butyldiphenylsilyl group, triisopropylsilyl group, for example, potassium fluoride, cesium fluoride, tetrabutylammonium fluoride, fluorine Deprotection is performed by treating the compound represented by the general formula (10d) with hydrofluoric acid in a solvent such as acetonitrile or THF at 0 ° C. to room temperature.
  • a solvent such as acetonitrile or THF
  • the compound represented by the general formula (11c) can be synthesized by oxidizing the compound represented by the general formula (10d ′) (step D-7).
  • a method generally used for converting alcohols into aldehydes or ketones by oxidation can be used.
  • oxidation using chromium oxide-pyridine complexes such as pyridinium chlorochromate and pyridinium dichromate
  • metal oxidants such as chromium oxide and manganese dioxide
  • sulfur trioxide-pyridine complex sulfur trioxide-pyridine complex
  • oxalyl chloride anhydrous trifluoro
  • oxidation using a hypervalent iodine oxidant such as DMSO oxidation or Dess-Martin oxidation using a DMSO activator such as acetic acid, acetic anhydride, N, N-dicyclohexylcarbodiimide (DCC).
  • the reaction temperature can be, for example, ⁇ 78 ° C. to 100 ° C.
  • the compound represented by general formula (11c) can also be obtained by oxidizing.
  • sodium hypochlorite and bisacetoxyiodobenzene that act as a reoxidant may be used as necessary.
  • the reaction temperature can be, for example, 0 ° C. to room temperature.
  • the compound represented by general formula (8c) in the synthetic pathway C can also be manufactured by the synthetic pathway E shown below. ⁇ Synthesis route E>
  • R 6 and R 7 are as defined above.
  • R 7 has the same meaning as described above.
  • R 7 has the same meaning as described above.
  • X represents a halogen atom, and R 7 has the same meaning as described above.
  • the compound represented by the general formula (6e) can be produced by reacting the compound represented by the formula (5e) with the compound represented by the general formula (13) in the presence of a base. Yes (step E-1). This reaction can be carried out by the same method as in Step C-2.
  • the compound represented by the general formula (7e) can be produced by hydrolyzing the compound represented by the general formula (6e) (step E-2). This reaction can be carried out by the same method as in Step C-3.
  • the compound represented by the general formula (8e) can be produced by decarboxylating the compound represented by the general formula (7e) (step E-3). This reaction can be carried out by the same method as in Step C-4.
  • the compound represented by the general formula (9e) can be produced by halogenating the compound represented by the general formula (8e) (step E-4).
  • the compound represented by the general formula (8e) is treated with a base at ⁇ 78 ° C. to 0 ° C. in a solvent such as THF or CPME.
  • a base such as THF or CPME.
  • the base include butyl lithium, lithium diisopropylamide (LDA), lithium hexamethyldisilazane (LHMDS), and sodium hexamethyldisilazane (NaHMDS).
  • LDA lithium diisopropylamide
  • LHMDS lithium hexamethyldisilazane
  • NaHMDS sodium hexamethyldisilazane
  • a halogenating agent is allowed to act on the compound represented by the general formula (8e) treated with a base at ⁇ 78 ° C. to room temperature.
  • halogenating agent for example, N-fluorobenzenesulfonimide, NCS, hexachloroethane, NBS, 1,2-dibromoethane, bromine, NIS, iodine, 1,2-diiodoethane can be used.
  • the compound represented by the general formula (8c) can be produced by alkoxylating or aminating the compound represented by the general formula (9e) (step E-5).
  • R 2 of the compound represented by the general formula (8c) is a C 1-6 alkoxy group, that is, when alkoxylation is performed
  • the reaction can be performed, for example, as follows. Specifically, a sodium salt, a potassium salt, or a lithium salt of an alcohol (compound represented by R 2 —H) corresponding to the introduced C 1-6 alkoxy group is represented by a general formula in a solvent at room temperature to 80 ° C. It is made to act on the compound represented by (9e).
  • an alcohol corresponding to the C 1-6 alkoxy group As the solvent, an alcohol corresponding to the C 1-6 alkoxy group, DMF, DMSO, THF and the like can be used, and an alcohol corresponding to the C 1-6 alkoxy group is preferable.
  • R 2 is an amino group which may be substituted with 1 or 2 C 1-6 alkyl groups, that is, when amination is performed, the reaction can be performed, for example, as follows. Specifically, an amine (compound represented by R 2 —H) corresponding to an amino group which may be substituted with 1 or 2 C 1-6 alkyl groups to be introduced is reacted at room temperature in a solvent. The compound is allowed to act on the compound represented by the general formula (9e) at 80 ° C.
  • DMF, DMSO, THF, or the like can be used as the solvent.
  • a base such as potassium t-butoxide, sodium t-butoxide and the like can also be used.
  • R 2 is an amino group substituted with one C 1-6 alkyl group
  • the corresponding N-alkylformamide (compound represented by R 2 NHCHO) is added in a solvent in the presence of a base.
  • the compound represented by the general formula (8c) can also be produced by allowing the compound represented by the general formula (9e) to act at a temperature of from 80 to 80 ° C.
  • the base for example, potassium t-butoxide, sodium t-butoxide and the like can be used.
  • DMF, DMSO, THF, or the like can be used as the solvent.
  • the compound represented by general formula (8d) in the synthetic pathway D can also be manufactured by the synthetic pathway F shown below. ⁇ Synthesis route F>
  • the compound represented by the general formula (6f) can be produced by reacting the compound represented by the formula (5e) with the compound represented by the general formula (15) in the presence of a base. Yes (step F-1). This reaction can be carried out by the same method as in Step C-2.
  • the compound represented by the general formula (7f) can be produced by hydrolyzing the compound represented by the general formula (6f) (step F-2). This reaction can be carried out by the same method as in Step C-3.
  • the compound represented by the general formula (8f) can be produced by decarboxylating the compound represented by the general formula (7f) (step F-3). This reaction can be carried out by the same method as in Step C-4.
  • the compound represented by the general formula (9f) can be produced by halogenating the compound represented by the general formula (8f) (Step F-4). This reaction can be carried out by the same method as in Step E-4.
  • the compound represented by the general formula (8d) can be produced by alkoxylating or aminating the compound represented by the general formula (9f) (step F-5). This reaction can be carried out by the same method as in Step E-5.
  • A is a condensed aromatic heterocyclic group (imidazo [1,2-a] pyridine skeleton) represented by the formula b), and R 3 is a chlorine atom. That is, the compound represented by the general formula (2g) can be produced by the synthesis route G shown below.
  • R 2 has the same meaning as described above.
  • R 1 and R 2 have the same meanings as described above.
  • R 1 and R 2 have the same meanings as described above.
  • the compound represented by the general formula (17) can be produced by reacting the compound represented by the general formula (16) with the compound represented by the general formula (19) (process) G-1).
  • R 1 and Y are as defined above.
  • the compound represented by the general formula (16) and the compound represented by the general formula (19) are reacted in methanol, ethanol, isopropanol or the like in a solvent at a temperature from room temperature to heating reflux.
  • the compound represented by the general formula (18) can be produced by chlorinating the compound represented by the general formula (17) (step G-2). This reaction can be carried out by the same method as in Step C-5.
  • the compound represented by the general formula (2g) can be produced by chlorination, bromination, or iodination of the compound represented by the general formula (18) (Step G-3). .
  • This reaction can be carried out by the same method as in Step C-6.
  • A is a condensed aromatic heterocyclic group (imidazo [1,2-a] pyridine skeleton) represented by the formula b), R 2 is one C 1- A compound in which an amino group substituted with a 6 alkyl group and R 3 is a chlorine atom, that is, a compound represented by the general formula (1h) can also be produced by the synthesis route H shown below.
  • R 8 represents a C 1-6 alkyl group
  • B, R 1 and R 4 have the same meanings as described above.
  • R 1 has the same meaning as described above.
  • Pro represents a t- butoxycarbonyl (Boc) group, benzyloxycarbonyl (Cbz) group, a methoxycarbonyl group, the protecting group of the general amino group such as an ethoxycarbonyl group, R 1 is Same meaning as above.
  • R 1 , R 8 and Pro ′ are as defined above.
  • R 1 , R 8 and Pro ′ are as defined above.
  • R 1 , R 8 , Pro ′, and Y are as defined above.
  • B, R 1 , R 4 , R 8 and Pro ′ are as defined above.
  • the compound represented by the general formula (21) can be produced by reacting the compound represented by the formula (20) with the compound represented by the general formula (19) (Step H -1). This reaction can be carried out by the same method as in Step G-1.
  • the compound represented by the general formula (22) can be produced by introducing a protecting group into the compound represented by the general formula (21) (step H-2).
  • R 1 and Pro ′ are as defined above.
  • Pro ′ is a Boc group
  • di-t-butyl dicarbonate acts on the compound represented by the general formula (21) at a temperature of 0 ° C. to heating under reflux in a solvent such as dichloromethane, acetonitrile, or THF.
  • a base such as triethylamine, diisopropylamine or diisopropylethylamine may be used as necessary.
  • DMAP 4-dimethylaminopyridine
  • LHMDS or NaHMDS is added as a base to a mixture of the compound represented by the general formula (21) and di-t-butyl dicarbonate in a solvent such as THF or diethyl ether, and the general formula (21
  • the compound represented by the general formula (22) can also be produced by reacting the compound represented by) with di-t-butyl dicarbonate.
  • Pro ′ is a Cbz group
  • it is represented by the formula (21) with benzyloxycarbonyl chloride at 0 ° C. to room temperature in a solvent such as sodium hydroxide aqueous solution or sodium carbonate aqueous solution added 1,4-dioxane.
  • the compound represented by the general formula (22) can be produced by reacting with a compound.
  • Pro ′ is a methoxycarbonyl group or an ethoxycarbonyl group
  • a base such as THF, dichloromethane, acetone and the like
  • the compound represented by the general formula (22) can be produced.
  • the base for example, an inorganic base such as potassium carbonate, or an organic base such as triethylamine, diisopropylethylamine, or pyridine can be used.
  • the compound represented by the general formula (23) is produced by reacting the compound represented by the general formula (22) and the compound represented by the general formula (27) in the presence of a base. (Step H-3).
  • R 8 and Y are as defined above.
  • the compound represented by the general formula (22) and the general formula (27) in the presence of a base such as sodium hydride, lithium hydride, or potassium hydride in a solvent such as DMF, THF, or diethyl ether. The compound represented by these is made to react.
  • the compound represented by the general formula (24) can be produced by chlorinating the compound represented by the general formula (23) (step H-4). This reaction can be carried out by the same method as in Step C-5.
  • the compound represented by the general formula (25) can be produced by chlorination, bromination, or iodination of the compound represented by the general formula (24) (Step H-5). .
  • This reaction can be carried out by the same method as in Step C-6.
  • the compound represented by the general formula (26) is obtained by reacting a compound represented by the general formula (25) and a compound represented by the general formula (3a) with a Stille cross coupling reaction or a Suzuki-Miyaura cross cup. It can be produced by subjecting it to a ring reaction (Step H-6). This reaction can be carried out by the same method as in step A-1.
  • the compound represented by the general formula (1h) in the synthesis route H can be produced by deprotecting the compound represented by the general formula (26) (step H-7).
  • Removal of Pro 'is a compound represented by the general formula (26) from 0 ° C to room temperature using methanol, ethanol, ethyl acetate or diethyl ether containing trifluoroacetic acid or hydrogen chloride when Pro' is a Boc group Can be performed by processing.
  • Pro 'is a Cbz group use palladium-activated carbon, palladium hydroxide-activated carbon, etc. as a catalyst in solvents such as ethanol, methanol, THF, ethyl acetate, etc.
  • Pro ′ under hydrogen atmosphere (normal pressure to medium pressure) Pro ′ can be removed by treating the compound represented by the formula (26).
  • Pro ′ When Pro ′ is a methoxycarbonyl group or an ethoxycarbonyl group, Pro ′ can be removed by treating the compound represented by the general formula (26) with hydrobromic acid-acetic acid or trimethylsilyl iodide. .
  • Pro ′ When Pro ′ is a methoxycarbonyl group or an ethoxycarbonyl group, Pro ′ can also be removed by applying alkaline hydrolysis conditions to the compound represented by the general formula (26).
  • A is a condensed aromatic heterocyclic group (pyrazolo [1,5-a] pyridine skeleton) represented by the formula a), and R 2 is one C 1-
  • An amino group substituted with a 6 alkyl group and a compound in which R 3 is a chlorine atom, that is, a compound represented by the general formula (1i) can also be produced by the synthesis route I shown below.
  • R 7 and R 8 have the same meanings as described above.
  • R 7 and R 8 are as defined above.
  • R 7 , R 8 and Y are as defined above.
  • R 7 , R 8 , Pro ′ and Y are as defined above.
  • R 8 , Pro ′ and Y have the same meanings as described above.
  • R 8 , Pro ′ and Y have the same meanings as described above.
  • R 1 , R 8 , Pro ′, and Y are as defined above.
  • B, R 1 , R 4 , R 8 and Pro ′ are as defined above.
  • the compound represented by the general formula (8c ′) can be produced by amination of the compound represented by the general formula (9e) (Step I-1). Specifically, using an N-alkylformamide (compound represented by R 8 NHCHO) corresponding to an amino group substituted with one C 1-6 alkyl group to be introduced, a DMF containing a base, DMSO The compound represented by the general formula (9e) is aminated in a solvent such as THF at room temperature to 80 ° C.
  • a solvent such as THF at room temperature to 80 ° C.
  • the base for example, potassium t-butoxide, sodium t-butoxide and the like can be used.
  • the compound represented by the general formula (9i) can be produced by chlorinating the compound represented by the general formula (8c ′) (step I-2). This reaction can be carried out by the same method as in Step C-5.
  • the compound represented by the general formula (10i) can be produced by chlorinating, brominating, or iodating the compound represented by the general formula (9i) (Step I-3). .
  • This reaction can be carried out by the same method as in Step C-6.
  • the compound represented by the general formula (28) can be produced by introducing a protecting group into the compound represented by the general formula (10i) (step I-4). This reaction can be carried out by the same method as in Step H-2.
  • the compound represented by the general formula (11i) can be produced by deprotecting the compound represented by the general formula (28) (step I-5). This reaction can be carried out by the same method as in Step C-7.
  • the compound represented by the general formula (12i) can be produced by oxidizing the compound represented by the general formula (11i) (step I-6). This reaction can be carried out by the same method as in Step C-8.
  • the compound represented by general formula (2i) in synthetic route I is produced by reacting the compound represented by general formula (12i) with the compound represented by general formula (14) in the presence of a base. (Step I-7). This reaction can be carried out by the same method as in Step C-9.
  • the compound represented by the general formula (29) is obtained by reacting the compound represented by the general formula (2i) and the compound represented by the general formula (3a) with a Stille cross coupling reaction or a Suzuki-Miyaura cross cup. It can be produced by subjecting it to a ring reaction (step I-8). This reaction can be carried out by the same method as in step A-1.
  • the compound represented by the general formula (1i) can be produced by deprotecting the compound represented by the general formula (29) (step I-9). This reaction can be carried out by the same method as in Step H-7.
  • the compound represented by the general formula (11i) in the synthetic route I can also be produced by the synthetic route J shown below. ⁇ Synthetic route J>
  • R 8 and Pro are as defined above.
  • R 8 and Pro are as defined above.
  • R 8 , Pro and Y have the same meanings as described above.
  • R 8 , Pro, Pro ′, and Y are as defined above.
  • R 8 , Pro ′ and Y have the same meanings as described above.
  • the compound represented by the general formula (9d ′) can be produced by aminating the compound represented by the general formula (9f) (step J-1). This reaction can be carried out by the same method as in Step I-1.
  • the compound represented by the general formula (9j) can be produced by chlorinating the compound represented by the general formula (9d ′) (step J-2). This reaction can be carried out by the same method as in Step C-5.
  • the compound represented by the general formula (10j) can be produced by chlorination, bromination, or iodination of the compound represented by the general formula (9j) (Step J-3). .
  • This reaction can be carried out by the same method as in Step C-6.
  • the compound represented by the general formula (28j) can be produced by introducing a protecting group into the compound represented by the general formula (10j) (step J-4). This reaction can be carried out by the same method as in Step H-2.
  • the compound represented by the general formula (10j ′) can be produced by deprotecting the compound represented by the general formula (28j) (step J-5). This reaction can be carried out by the same method as in Step D-6.
  • the compound represented by the general formula (11i) can be produced by oxidizing the compound represented by the general formula (10j ′) (step J-6). This reaction can be carried out by the same method as in Step D-7.
  • the compound of the present embodiment shows excellent PDE4 inhibitory activity.
  • the compound of this embodiment is a disease in which a PDE4 inhibitor is effective as a preventive or therapeutic agent, such as bronchial asthma, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), interstitial pneumonia, allergic rhinitis, atopic dermatitis Can be used to treat or prevent psoriasis, rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, Alzheimer's disease, dementia, or Parkinson's disease.
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • interstitial pneumonia allergic rhinitis, atopic dermatitis, psoriasis, rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, Alzheimer's disease, dementia, or Parkinson's disease It can also be used to manufacture a medicament for prevention.
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • the medicament containing the compound of this embodiment as an active ingredient is, for example, bronchial asthma, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), interstitial pneumonia, allergic rhinitis, atopic dermatitis, psoriasis, rheumatoid arthritis, multiple It can be used as a preventive or therapeutic agent for systemic sclerosis, Alzheimer's disease, dementia and Parkinson's disease.
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • interstitial pneumonia allergic rhinitis
  • atopic dermatitis psoriasis
  • rheumatoid arthritis multiple It can be used as a preventive or therapeutic agent for systemic sclerosis, Alzheimer's disease, dementia and Parkinson's disease.
  • the compound of the present embodiment has an excellent PDE4 inhibitory action, but is rapidly metabolized in vivo to reduce its activity.
  • the compound of this embodiment shows an excellent PDE4 inhibitory action when taken into a living body.
  • the compound of the present embodiment is rapidly metabolized after being absorbed into a living body, for example, and as a result of the ester moiety of the biaryl ester derivative represented by formula (1) being changed to a carboxyl group, the PDE4 inhibitory activity is attenuated. Therefore, the occurrence of systemic side effects such as vomiting and vasculitis can be suppressed as compared with conventional PDE4 inhibitors. Therefore, the compound of this embodiment is suitably used when performing local administration such as transdermal administration or inhalation administration.
  • the medicine containing the compound of the present embodiment can be in the form of a pharmaceutical composition, for example.
  • the pharmaceutical composition containing the compound of the present embodiment may be in any form of a solid composition, a liquid composition, and other compositions, and the optimal one is selected as necessary.
  • a pharmaceutical composition containing the compound of this embodiment can be produced by blending the compound of this embodiment with a pharmacologically acceptable carrier.
  • a pharmacologically acceptable carrier Specifically, conventional excipients, extenders, binders, disintegrants, coating agents, sugar coatings, pH adjusters, solubilizers, aqueous or non-aqueous solvents, etc. are added, and by conventional formulation techniques, It can be prepared into powders, granules, tablets, capsules, liquids and the like.
  • External preparations refer to all drugs used directly on the living body, excluding internal preparations and injections.
  • external preparations include coating agents, eye drops, nasal drops, ear drops, inhalants, sprays, suppositories and the like.
  • an inhalant and a spray are suitable
  • an external preparation for treatment or prevention of atopic dermatitis and psoriasis is used. Is suitable.
  • the compound of this embodiment is particularly suitable for local administration such as transdermal administration and inhalation administration for the reasons described above, the compound of this embodiment is suitable for bronchial asthma and chronic obstructive lung among the above-mentioned diseases. Particularly suitable for use in treating or preventing disease (COPD), atopic dermatitis or psoriasis.
  • COPD chronic obstructive lung
  • the dose of the compound of the present embodiment is not particularly limited and varies depending on the disease, symptoms, body weight, age, sex, administration route and the like.
  • it is preferably about 0.01 to about 1000 mg / kg body weight / day, more preferably about 0.5 to about 200 mg / kg body weight / day, It can be administered once or divided into several times.
  • those skilled in the art can appropriately determine the disease, symptom, body weight, age, sex, administration route and the like.
  • the medicament according to this embodiment includes, for example, about 0 of the compound of this embodiment. About 0.01% to about 95% by weight is contained.
  • a topical application for example, an ointment for the treatment of atopic dermatitis or psoriasis contains the compound of the present embodiment at a concentration of 0.01 to 95%, for example.
  • the dose of the compound of the present embodiment by inhalation is 0.5 to 200 mg per day.
  • the carboxylic acid compound (56.7 g) obtained above was dissolved in N, N-dimethylformamide (700 mL), and potassium carbonate (73.3 g) and iodoethane (43.8 mL) were added to prepare a reaction solution.
  • the reaction was stirred at ambient temperature for 3.5 hours. Ice water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with a hexane-ethyl acetate mixture (4: 1).
  • the organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous sodium sulfate. After anhydrous sodium sulfate was removed by filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (56 g) as a yellow oil.
  • N-methylformamide (2.24 mL) was added to a solution of potassium t-butoxide (4.31 g) in dimethyl sulfoxide (22 mL) to prepare a reaction solution.
  • the reaction was stirred at ambient temperature for 1 hour.
  • a solution of the compound of Reference Example 5 (2.87 g) in dimethyl sulfoxide (24 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours.
  • the reaction mixture was poured into ice water (200 mL) and extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Di-t-butyldicarbonate (3.54 g) and 4-dimethylaminopyridine (132 mg) were added to a solution of the compound of Reference Example 6 (2.37 g) in acetonitrile (12.0 mL), and the mixture was stirred at 60 ° C. for 3 hours.
  • Di-t-butyl carbonate (3.54 g) was further added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 2 hours. After allowing to cool, water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. After anhydrous sodium sulfate was removed by filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • N-chlorosuccinimide (1.52 g) was added to a solution of the compound of Reference Example 7 (3.31 g) in N, N-dimethylformamide (10.4 mL) to prepare a reaction solution.
  • the reaction was stirred at 70 ° C. for 1 hour. After allowing to cool, the reaction mixture was poured into ice water and extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. After anhydrous sodium sulfate was removed by filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a purple oil (4.44 g).
  • the purple oil (4.44 g) obtained above was dissolved in N, N-dimethylformamide (10.4 mL), and N-bromosuccinimide (2.03 g) was added to the resulting solution to obtain a reaction solution.
  • the reaction was stirred at ambient temperature for 4 hours.
  • the reaction mixture was poured into ice water and extracted with ethyl acetate.
  • the combined organic layers were washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. After anhydrous sodium sulfate was removed by filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • P-Toluenesulfonic acid monohydrate (76.1 mg) was added to a mixed solution of the compound of Reference Example 8 (1.72 g) in acetone (30 mL) and water (6 mL) to prepare a reaction solution. The reaction was heated to reflux for 16 hours. After allowing to cool, water was added to the reaction solution, and the precipitated solid was collected by filtration to obtain a brown solid.
  • the compound obtained above was suspended in acetonitrile (10 mL), and di-t-butyldicarbonate (1.10 g) and 4-dimethylaminopyridine (41.5 mg) were added to the resulting suspension. It was. The reaction was stirred at 60 ° C. for 1 hour.
  • 2-methyl-2-butene (2.41 mL) was added to a suspension of the compound of Reference Example 9 (883 mg) in tetrahydrofuran (20 mL) and t-butyl alcohol (10 mL) to give a reaction solution.
  • a mixed aqueous solution (5 mL) of sodium chlorite (770 mg) and sodium dihydrogen phosphate dihydrate (1.78 g) was slowly added dropwise to the reaction solution under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours.
  • the reaction mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate.
  • 2,3-Diaminopyridine (18.4 g) and ethyl bromopyruvate (36.1 g) were suspended in ethanol (330 mL) to prepare a reaction solution.
  • the reaction solution was stirred with heating under reflux for 14 hours.
  • saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction solution, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the solid was filtered off using celite and the filtrate was extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. After anhydrous sodium sulfate was removed by filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • a saturated aqueous ammonium chloride solution was added under ice-cooling, water and ethyl acetate were added, and the mixture was separated into an aqueous layer and an organic layer.
  • the compound of Reference Example 23 (7.79 g) was dissolved in N, N-dimethylformamide (100 mL), and 60% sodium hydride (1.22 g) was added under ice cooling to prepare a reaction solution.
  • the reaction solution was stirred at room temperature for 30 minutes.
  • To the reaction solution was added iodomethane (1.90 mL) under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • the reaction mixture was poured into ice water, and the precipitated solid was collected by filtration to give the title compound (6.91 g) as a pale yellow solid.
  • the compound of Reference Example 24 (3.90 g) was dissolved in N, N-dimethylformamide (61 mL), and N-chlorosuccinimide (1.71 g) was added to prepare a reaction solution.
  • the reaction solution was stirred at 70 ° C. for 2 hours, cooled to room temperature, and a saturated aqueous sodium carbonate solution was added. Subsequently, water and ethyl acetate were added to the reaction solution, and the mixture was separated into an aqueous layer and an organic layer. The organic layer was washed successively with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the compound of Reference Example 25 (3.31 g) was dissolved in N, N-dimethylformamide (47 mL), and N-bromosuccinimide (1.83 g) was added to prepare a reaction solution.
  • the reaction was stirred at 70 ° C. for 1.5 hours.
  • a saturated aqueous sodium carbonate solution was added to the reaction solution.
  • water and ethyl acetate were added to the reaction solution, and the mixture was separated into an aqueous layer and an organic layer. The organic layer was washed successively with water and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the compound of Reference Example 27 (343 mg) was dissolved in dichloromethane (2.0 mL), and trifluoroacetic acid (2 mL) was added under ice cooling to prepare a reaction solution.
  • the reaction was stirred at ambient temperature for 3.5 hours.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the residue under ice-cooling, and the mixture was extracted with chloroform.
  • the organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. After anhydrous sodium sulfate was removed by filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the compound of Reference Example 27 (440 mg) was dissolved in N, N-dimethylformamide (8.9 mL), and 60% sodium hydride (46.1 mg) was added under ice cooling to prepare a reaction solution.
  • the reaction was stirred at ambient temperature for 45 minutes.
  • methyl iodide (82.8 mL) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours.
  • the reaction solution was poured into ice water, and the precipitated solid was collected by filtration.
  • Example 10 The compound of Example 10 (124 mg) was suspended in ethanol (3 mL) -water (3 mL), and 2 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (0.325 mL) was added to give a reaction solution. The reaction was stirred at 60 ° C. for 40 minutes. 1 mol / L hydrochloric acid was added to the reaction solution under ice cooling to adjust the pH of the reaction solution to around 3-4. Water was added to the reaction solution, and the precipitated solid was collected by filtration. The obtained solid was washed with water to give the title compound (111 mg) as an orange solid.
  • Example 12 The reaction of Example 12 (40 mg) was carried out in the same manner as in Reference Example 12 to give the title compound (15 mg) as a yellow solid.
  • Example 1 PDE4 Inhibitory Activity
  • the compounds of Examples 1 to 12 were dissolved in dimethyl sulfoxide (hereinafter abbreviated as DMSO) to prepare 10 mmol / L test compound solutions.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • the obtained 10 mmol / L test compound solution was serially diluted with DMSO to prepare a test compound solution having a concentration of 0.5 nmol / L to 50 ⁇ mol / L.
  • test compound solution [100 nmol / L cAMP, 16 nmol / L [ 3 H] cAMP, 40 mmol / L Tris-HCl (pH 7.4), 10 mmol / L MgCl (concentration of each component in the substrate solution) 50 ⁇ L and enzyme solution [0.05 unit human-derived recombinant PDE4 catalytic region (hereinafter abbreviated as PDE4cat; manufactured by Scottish Biomedicals), 20 mmol / L Tris-HCl (pH 7.4)] 48 ⁇ L in 1.5 ⁇ l
  • PDE4cat human-derived recombinant PDE4 catalytic region
  • the concentration of each component in the substrate solution represents the concentration in the substrate solution.
  • 1 unit represents the amount of PDE that decomposes 1 pmol of cAMP in 1 minute under the conditions of pH 7.4 and 30 ° C.
  • the concentration of Tris-HCl represents the concentration in the enzyme solution.
  • the concentration of AG1-X8 Resin represents the concentration in the AG1-X8 Resin solution.
  • 300 ⁇ L of the supernatant is taken and added to 5 mL of ACS II Scintillation Cocktail (Amersham), and then scintillation counter (Liquid Scintillation Analyzer Tri-Carb 2300 TR (Packard) or Liquid
  • the radiation dose was measured using ScintillationAnalyzer Tri-Carb 2910 TR (manufactured by PerkinElmer).
  • the residual PDE4 activity was calculated from the measured radiation dose.
  • IC 50 value was calculated by the following formula.
  • A Minimum compound concentration at which PDE4 activity is less than 50%
  • B Maximum compound concentration at which PDE4 activity is greater than 50% activity
  • C PDE4 activity remaining rate at the minimum compound concentration at which PDE4 activity is less than 50%
  • D PDE4 activity remaining rate at the maximum compound concentration at which PDE4 activity is greater than 50% activity
  • the compounds according to the present embodiment is an ester body is rapidly metabolized when absorbed into the body, in the compounds of ester moiety becomes a carboxyl group (formula (1), R 1 is represented by H Compound, hereinafter referred to as carboxylic acid form). Since the carboxylic acid form has a weak PDE4 inhibitory activity, the risk of developing systemic side effects derived from the PDE4 inhibitory action is low. Therefore, it can be said that a compound having a larger PDE4 inhibitory activity ratio between the ester form and the carboxylic acid form is preferable as a topical administration agent. Therefore, IC 50 values were similarly calculated for the carboxylic acid compounds of the compounds of Examples 1 to 12.
  • the compounds of Examples 1-12 are esters and PDE4 inhibitory activity ratio of their carboxylic acid form (a carboxylic acid derivative IC 50 / ester IC 50), 1 ⁇ activity ratio ⁇ 10 (-), 10 ⁇ Activity ratio ⁇ 100 is represented in Table 1 as (+), and 100 ⁇ Activity ratio ⁇ 1000 is represented as (++).
  • the compound of this embodiment has potent PDE4 inhibitory activity.
  • 5v / v% tolylene 2,4-diisocyanate dissolved in acetone containing 20% olive oil 10 ⁇ L of the solution was applied to each mouse left and right hind limbs.
  • a compound solution containing the compound of Example 10 at a concentration of 0.03 w / v% dissolved in 10% DMSO-containing acetone was added to the left and right pinna. 20 ⁇ L each was applied.
  • the compound of Example 10 showed an inhibitory action of 40% or more. As described above, the effectiveness of the compound of this embodiment was also confirmed in animal experimental models.
  • Animal treated rats Crl: CD (SD), male.
  • Whole blood was collected from the abdominal aorta under ether anesthesia and collected in a vacuum blood collection tube containing ethylenediaminotetraacetate dipotassium (EDTA-2K).
  • EDTA-2K ethylenediaminotetraacetate dipotassium
  • the collected blood was centrifuged (2,000 ⁇ g, 10 minutes, 4 ° C.), and the supernatant was used as plasma.
  • Reaction Rat blank plasma was mixed with an additive solution to a final concentration of 10 ⁇ M, and incubated at 37 ° C. Take 20 ⁇ L after 0.5 min, 1 min, 2 min, 5 min (5 min, 10 min, 30 min, 60 min for non-ester compounds), and then add 20 ⁇ L of acetonitrile and internal standard. The reaction was stopped by adding 20 ⁇ L of the solution and stirring.
  • purified water 1: 1.
  • MS / MS Micromass Quattro Ultima HPLC: Agilent 1100 (Agilent)
  • Mobile phase A, 0.05% formic acid aqueous solution, B, 0.05% formic acid acetonitrile solution
  • the drug concentration was calculated by the internal standard method using the peak area ratio between the test drug and the internal standard substance. Further, the calibration curve measurement value was obtained by using the peak area of the calibration curve sample measured before and after the sample measurement, and the drug concentration in the sample was calculated from the standard calibration curve obtained by the weighted least square method (weight: 1 / Conc.). LC-MS / MS operation software Masslynx was used for peak identification, area ratio calculation, calibration curve creation and sample concentration calculation. As a result of calculating the half-life (t 1/2 ) according to the above method, for example, the compound of Example 10 has a half-life of 0.083 minutes, whereas the compound of Example 58 of WO2010041711 (non-ester compound) ) was> 300 minutes. From the above results, it can be seen that the compound of the present invention is rapidly metabolized in vivo and the activity is attenuated.
  • novel biaryl ester derivatives, their addition salts and their hydrates according to this embodiment have excellent PDE4 inhibitory activity, and are rapidly metabolized in vivo to reduce the activity. I found out.
  • Such a compound is useful as a preventive or therapeutic agent for bronchial asthma, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), atopic dermatitis, psoriasis and the like.
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease

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Abstract

【課題】優れたホスホジエステラーゼ４阻害作用を有するとともに、安全性が高められたビアリールエステル誘導体を提供する。 【課題を解決するための手段】一般式（１）で表される新規なビアリールエステル誘導体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物は、優れたＰＤＥ４阻害活性を有し、かつ生体内で速やかに代謝されて活性が減弱化するため、全身性の副作用が生じるのを抑えることができる。本特性から、本発明化合物は局所投与に特に適している。式（１）中、Ａは式ａ）又は式ｂ）で表される縮合芳香族複素環基を表し、Ｂは式ｗ）、式ｘ）、式ｙ）または式ｚ）で表される縮合芳香族複素環基を表す。

Description

ビアリールエステル誘導体、及びそれを含む医薬
　本発明は、例えばホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤として有用なビアリールエステル誘導体に関する。
　ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は生体内のセカンドメッセンジャーであるcycliｃ ＡＭＰ(cＡＭＰ)、及びcyclic ＧＭＰ(cＧＭＰ)を分解する酵素である。現在までに、ＰＤＥ１～１１の１１タイプが見つかっており、タイプ毎にｃＡＭＰを特異的に分解するか、ｃＧＭＰを特異的に分解するかあるいは両方を分解するかが決まっている。各タイプのＰＤＥ組織分布には差がみられ、臓器の種類により、様々なタイプのＰＤＥにより細胞反応がコントロールされていると考えられている。
　ＰＤＥ阻害剤の開発はこれまでに数多く行われており、例えばＰＤＥ３阻害剤は狭心症、心不全、高血圧症などの治療薬や血小板凝集抑制薬あるいは抗喘息薬として、またＰＤＥ５阻害剤は男性性機能障害治療薬としてすでに臨床において利用されている。さらに最近ではＰＤＥ１０Ａ modulatorとして、minocyclineをハンチントン病患者に試用して有効であったという報告があった（特許文献１）。また、ＰＤＥ１０阻害剤がハンチントン病、アルツハイマー病、認知症、パーキンソン病、統合失調症などの各種精神障害治療薬として有効であることも開示されている（特許文献２）。また、ＰＤＥ１０阻害剤が肥満やメタボリックシンドロームに対しても有効であることも開示されている（特許文献３）。
　また、ＰＤＥ阻害剤としてビアリール構造を有する化合物が報告されている（特許文献４～６）。また、ＰＤＥ阻害剤ではないが、ヘテロ２環式キノロン誘導体も報告されている（特許文献７～９）。
　ＰＤＥ４阻害剤は気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、多発性硬化症、アルツハイマー病、認知症、パーキンソン病などの治療薬として期待されている。しかしながら、ＰＤＥ４阻害剤には嘔吐、血管炎などの全身性の副作用が知られており、また外用剤であってもそのリスクがあることが知られている（非特許文献１）。
　ところで、全身性副作用を軽減する目的で開発された抗炎症ステロイドが近年報告されている（非特許文献２）。当該抗炎症ステロイドは、局所では活性を有するとともに、体内に入ると速やかに代謝されて不活化するか、又は活性が低くなるような動態を示す。
国際公開第０１/２４７８１号パンフレット 特開２００２－３６３１０３号公報 国際公開第２００５/１２０５１４号パンフレット 国際公開第２００５/０８７７４９号パンフレット 国際公開第２０１０/０３５７４５号 国際公開第２０１０/０４１７１１号 特開昭６３－２８００７８号公報 ＥＰ０２９０１５３号明細書 特開２００１－２７８８９０号公報
Annette M Doherty, CurrentOpinion in Chemical Biology, 3, 466 (1999). M.. Omar F. Khan and HenryJ. Lee, Chemical Review, 109, 5131 (2008).
　本発明は、優れたホスホジエステラーゼ４阻害作用を有する一方、生体内で速やかに代謝されて活性が減弱化することにより安全性が高められたビアリールエステル誘導体を提供することを目的とする。
　本発明者らは、優れたPDE４阻害作用を有し、かつ、生体内で速やかに代謝されて活性が減弱する、安全性の高められた化合物の創製を目指し、鋭意研究を重ねた。その結果、新規なビアリールエステル誘導体が強力なＰＤＥ４阻害活性を有し、かつ生体内で速やかに代謝されて活性が減弱化することを見出し、本発明を完成した。
　すなわち、第１発明は、一般式（１）で表されるビアリールエステル誘導体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物に関する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
式（１）中、Ａは以下の式ａ）又は式ｂ）で表される縮合芳香族複素環基を表し、
Ｂは以下の式ｗ）、式ｘ）、式ｙ）または式ｚ）で表される縮合芳香族複素環基を表し、Ｒ１はＣ１－６アルキル基又はＣ７－１０アラルキル基を表し、
Ｒ２はＣ１－６アルコキシ基又は１若しくは２個のＣ１－６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基を表し、
Ｒ３は水素原子又はハロゲン原子を表し、
Ｒ４は水素原子又はハロゲン原子を表す。
式ｗ）、式ｘ）、及び式ｙ）中、Ｒ５は水素原子又はＣ１－６アルキル基を表す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
　また、第２発明は、一般式（１）で表される化合物が、下記式（１ａ）～（１ｈ）のうちいずれか１つで表される化合物である第１発明記載のビアリールエステル誘導体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物に関する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
式（１ａ）～（１ｈ）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は第１発明に記載の通りである。
　また、第３発明は、一般式（１）で表される化合物が、下記式（１ａａ）、下記式（１ｂｂ）、下記式（１ｅｅ）、下記式（１ｆｆ）、下記式（１ｇｇ）又は下記式（１ｈｈ）で表される化合物である第１発明記載のビアリールエステル誘導体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物に関する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
　式（１ａａ）、式（１ｂｂ）、式（１ｅｅ）、式（１ｆｆ）、式（１ｇｇ）及び式（１ｈｈ）中、Ｒ１ａはＣ１－６アルキル基を表し、Ｒ３ａはハロゲン原子を表し、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は第１発明に記載の通りである。
　また、第４発明は、一般式（１）で表される化合物が、
3-クロロ-7-メトキシ-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル、
3-クロロ-7-メチルアミノ-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル、
3-クロロ-4-(4-クロロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-6-イル)-7-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル、
3-クロロ-4-(4-クロロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-6-イル)-7-メチルアミノピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル、
3-クロロ-5-(4-クロロイソキノリン-1 (2H)-オン-6-イル)-8-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル、
3-クロロ-8-メトキシ-5-(キノリン-2 (1H)-オン-6-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル、
3-クロロ-8-メチルアミノ-5-(キノリン-2 (1H)-オン-6-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル、
3-クロロ-5-(4-クロロイソキノリン-1 (2H)-オン-6-イル)-8-メチルアミノイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル、
3-クロロ-8-メチルアミノ-5-(1-メチルキノリン-2 (1H)-オン-6-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル、
3-クロロ-5-(イソキノリン-6-イル)-8-メチルアミノイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル、又は
3-クロロ-5-(3,4-ジヒドロイソキノリン-1 (2H)-オン-6-イル)-8-メチルアミノイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル
である第１発明記載のビアリールエステル誘導体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物に関する。
　また、第５発明は、第１発明～第４発明のいずれか１つに記載のビアリールエステル誘導体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物を含有する医薬に関する。
　また、第６発明は、第１発明～第４発明のいずれか１つに記載のビアリールエステル誘導体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物を含有する医薬外用剤に関する。
　また、第７発明は、第１発明～第４発明のいずれか１つに記載のビアリールエステル誘導体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物を含有する気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、関節リウマチ、多発性硬化症、アルツハイマー病、認知症若しくはパーキンソン病の治療又は予防薬に関する。
　また、第８発明は、第１発明～第４発明のいずれか１つに記載のビアリールエステル誘導体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物を含有する気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アトピー性皮膚炎若しくは乾癬の治療又は予防用外用剤に関する。
　本発明に関わる新規なビアリールエステル誘導体、それらの付加塩及びそれらの水和物は、優れたＰＤＥ４阻害活性を有し、かつ生体内で速やかに代謝されて活性が減弱化する。そのため、本発明に係る新規なビアリールエステル誘導体、それらの付加塩及びそれらの水和物は、例えば局所投与に適している。特に、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アトピー性皮膚炎、乾癬などの予防、または治療薬として有用である。
　以下、本発明の１つの実施形態について、詳細に説明する。
　本実施形態に係る化合物は、一般式（１）で表されるビアリールエステル誘導体である。また、本実施形態に係る化合物は当該ビアリールエステル誘導体の薬理学的に許容される塩であってもよいし、当該ビアリールエステル誘導体の水和物又は当該ビアリールエステル誘導体の塩の水和物であってもよい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
式（１）中、Ａは以下の式ａ）又は式ｂ）で表される縮合芳香族複素環基を表し、
Ｂは以下の式ｗ）、式ｘ）、式ｙ）または式ｚ）で表される縮合芳香族複素環基を表し、Ｒ１はＣ１－６アルキル基又はＣ７－１０アラルキル基を表し、
Ｒ２はＣ１－６アルコキシ基又は１若しくは２個のＣ１－６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基を表し、
Ｒ３は水素原子又はハロゲン原子を表し、
Ｒ４は水素原子又はハロゲン原子を表す。
式ｗ）、式ｘ）及び式ｙ）中、Ｒ５は水素原子又はＣ１－６アルキル基を表す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
　本明細書において、「Ｃ１－６アルキル基」とは、炭素数１～６の直鎖または分岐鎖のアルキル基である。Ｃ１－６アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基などが挙げられる。
　「Ｃ７－１０アラルキル基」とは、フェニル基で置換された炭素数１～４の直鎖または分岐鎖のアルキル基である。Ｃ７－１０アラルキル基としては、例えば、ベンジル基、フェネチル基、３－フェニルプロピル基、４－フェニルブチル基などが挙げられる。
　「Ｃ１－６アルコキシ基」とは、炭素数1～６の直鎖又は分岐鎖のアルコキシ基である。Ｃ１－６アルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、sec-ブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基などが挙げられる。
　「１若しくは２個のＣ１－６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基」とは、含まれる水素原子が非置換であるアミノ基、又は含まれる１又は２つの水素原子がＣ１－６アルキル基で置換されているアミノ基である。１若しくは２個のＣ１－６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基としては、例えば、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、sec-ブチルアミノ基、ｔｅｒｔ－ブチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、エチルメチルアミノ基などが挙げられる。また、本明細書において、Ｃ１－６アルキルアミノ基とは、１個のＣ１－６アルキル基で置換されているアミノ基である。Ｃ１－６アルキルアミノ基としては、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｓｅｃ－ブチルアミノ基、ｔｅｒｔ－ブチルアミノ基などが挙げられる。
　「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子である。
　本実施形態に係る化合物の薬理学的に許容される塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩のような酸付加塩が挙げられる。
　一般式（１）で表される化合物において、Ｒ１は、Ｃ１－６アルキル基が好ましく、エチル基が更に好ましい。
　Ｒ２は、Ｃ１－６アルコキシ基又はＣ１－６アルキルアミノ基が好ましい。
　Ｒ３は、ハロゲン原子が好ましく、塩素原子が更に好ましい。
　一般式（１）で表される化合物としては、例えば、式（１ａ）で表される化合物、式（１ｂ）で表される化合物、式（１ｃ）で表される化合物、式（１ｄ）で表される化合物、式（１e）で表される化合物、式（１f）で表される化合物、式（１g）で表される化合物又は式（１ｈ）で表される化合物が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
　式（１ａ）、（１ｂ）、（１ｃ）、（１ｄ）、（１e）、（１f）、（１g）、及び（１ｈ）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は前述と同義である。
　一般式（１）で表される化合物が式（１ａ）で表される化合物である場合、Ｒ４はハロゲン原子が好ましく、塩素原子が更に好ましい。式（１ａ）で表される化合物において、Ｒ５は水素原子が好ましい。式（１ａ）で表される化合物において、Ｒ４がハロゲン原子（好ましくは塩素原子）であるとき、Ｒ５は水素原子が特に好ましい。
　一般式（１）で表される化合物が式（１ｂ）で表される化合物である場合、Ｒ４及びＲ５は水素原子が好ましい。
　一般式（１）で表される化合物が式（１ｅ）で表される化合物である場合、Ｒ４はハロゲン原子が好ましく、塩素原子が更に好ましい。式（１e）で表される化合物において、Ｒ５は水素原子が好ましい。式（１ｅ）で表される化合物において、Ｒ４がハロゲン原子（好ましくは塩素原子）であるとき、Ｒ５は水素原子が特に好ましい。
　一般式（１）で表される化合物が式（１ｆ）で表される化合物である場合、Ｒ４は水素原子が好ましい。式（１ｆ）で表される化合物において、Ｒ５は水素原子又はメチル基が好ましい。式（１ｆ）で表される化合物において、Ｒ４が水素原子であるとき、Ｒ５は水素原子又はメチル基が特に好ましい。
　一般式（１）で表される化合物が式（１ｇ）で表される化合物である場合、Ｒ２はＣ１－６アルキルアミノ基が好ましく、メチルアミノ基が更に好ましい。式（１ｇ）で表される化合物において、Ｒ４及びＲ５は水素原子が特に好ましい。式（１ｇ）で表される化合物において、Ｒ２がＣ１－６アルキルアミノ基（好ましくはメチルアミノ基）であるとき、Ｒ４及びＲ５は水素原子が特に好ましい。
　一般式（１）で表される化合物が式（１ｈ）で表される化合物である場合、Ｒ２はＣ１－６アルキルアミノ基が好ましく、メチルアミノ基が更に好ましい。式（１ｈ）で表される化合物において、Ｒ４及びＲ５は水素原子が好ましい。式（１ｈ）で表される化合物において、Ｒ２がＣ１－６アルキルアミノ基（好ましくはメチルアミノ基）であるとき、Ｒ４及びＲ５は水素原子が特に好ましい。
　また、一般式（１）で表される化合物としては、式（１ａａ）、式（１ｂｂ）、式（１ｅｅ）、式（１ｆｆ）、式（１ｇｇ）又は式（１ｈｈ）で表される化合物が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
　式（１ａａ）、式（１ｂｂ）、式（１ｅｅ）、式（１ｆｆ）、式（１ｇｇ）及び式（１ｈｈ）中、Ｒ１ａはＣ１－６アルキル基を表し、Ｒ３ａはハロゲン原子を表し、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は前述と同義である。
　一般式（１）で表される化合物が式（１ａa）で表される化合物である場合、Ｒ４はハロゲン原子が好ましく、塩素原子が更に好ましい。式（１ａa）で表される化合物において、Ｒ５は水素原子が好ましい。式（１ａa）で表される化合物において、Ｒ４がハロゲン原子（好ましくは塩素原子）であるとき、Ｒ５は水素原子が特に好ましい。
　一般式（１）で表される化合物が式（１ｂb）で表される化合物である場合、Ｒ４及びＲ５は水素原子が好ましい。
　一般式（１）で表される化合物が式（１eｅ）で表される化合物である場合、Ｒ４はハロゲン原子が好ましく、塩素原子が更に好ましい。式（１ee）で表される化合物において、Ｒ５は水素原子が好ましい。式（１eｅ）で表される化合物において、Ｒ４がハロゲン原子（好ましくは塩素原子）であるとき、Ｒ５は水素原子が特に好ましい。
　一般式（１）で表される化合物が式（１ｆｆ）で表される化合物である場合、Ｒ４は水素原子が好ましい。式（１ｆｆ）で表される化合物において、Ｒ５は水素原子又はメチル基が好ましい。式（１ｆｆ）で表される化合物において、Ｒ４が水素原子であるとき、Ｒ５は水素原子又はメチル基が特に好ましい。
　一般式（１）で表される化合物が式（１ｇｇ）で表される化合物である場合、Ｒ２はＣ１－６アルキルアミノ基が好ましく、メチルアミノ基が更に好ましい。式（１ｇｇ）で表される化合物において、Ｒ４及びＲ５は水素原子が特に好ましい。式（１ｇｇ）で表される化合物において、Ｒ２がＣ１－６アルキルアミノ基（好ましくはメチルアミノ基）であるとき、Ｒ４及びＲ５は水素原子が特に好ましい。
　一般式（１）で表される化合物が式（１ｈｈ）で表される化合物である場合、Ｒ２はＣ１－６アルキルアミノ基が好ましく、メチルアミノ基が更に好ましい。式（１ｈｈ）で表される化合物において、Ｒ４及びＲ５は水素原子が好ましい。式（１ｈｈ）で表される化合物において、Ｒ２がＣ１－６アルキルアミノ基（好ましくはメチルアミノ基）であるとき、Ｒ４及びＲ５は水素原子が特に好ましい。
　本実施形態に係る一般式（１）で表される化合物は、種々の合成法によって製造することができる。次に、本実施形態に係る化合物の代表的な製造法について説明する。
　一般式（１）で表される化合物は、たとえば以下に示す合成経路Ａによって製造することができる。
 
＜合成経路Ａ＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
　合成経路Ａにおいて一般式（１）で表される化合物は、一般式（２a）で表される化合物と一般式（３a）で表される化合物とを、Stilleクロスカップリング反応又は鈴木－宮浦クロスカップリング反応に付すことによって製造することができる（工程Ａ－１）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
　式（２a）中、Ｙは塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を表し、A、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前述と同義である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
　式（３a）中、Ｍは-SnBu３、-SnMe３、-B(OH)２、-B(OMe)２又は式（HB）で表される基を表し、B及びＲ４は前述と同義である。
　一般式（３ａ）で表される化合物は、公知の方法、例えば国際公開第2010035745号や国際公開第2010041711号に記載の方法に基づき製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
　具体的には、スズ化合物を基質とするStilleクロスカップリングの場合、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Pd(PPh3)4）などのPd(0)錯体を触媒として用い、常温～加熱還流の温度で一般式（２a）で表される化合物と一般式（３a）で表される化合物とをクロスカップリングさせる。溶媒としては、トルエン、Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルミアミド（DMF）、テトラヒドロフラン（THF）又は１，４－ジオキサンなどを用いることができる。また、必要に応じてジイソプロピルアミンなどの塩基の存在下で当該反応を行なうようにしてもよい。
　また、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム(0)（Pd(dba)2）などのPd(0)錯体にトリフェニルホスフィン（PPh3）や、1,1’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（dppf）などの配位子を加えて行う手法や、酢酸パラジウム（Pd(OAc)2）、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム(II)（PdCl2(MeCN)2）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(II)（PdCl2(PPh3)2）又は[1,1’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム(II)（PdCl2(dppf)）などのPd(II)錯体を用いる手法によっても一般式（１）で表される化合物を製造することができる。
　有機ホウ素化合物を用いる鈴木－宮浦クロスカップリング反応の場合、溶媒中、塩基の存在下、Pd(PPh3)4などのパラジウムを触媒として用い、常温～加熱還流の温度で一般式（２a）で表される化合物と一般式（３a）で表される化合物とをクロスカップリングさせる。パラジウム触媒としてはPd(PPh3)4の他、上記のStilleクロスカップリングで用いられる触媒などを用いることもできる。溶媒としては、ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ＤＭＦ、ＴＨＦ、アセトニトリル又は１，４－ジオキサンなどを用いることができる。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リン酸カリウム又はジイソプロピルアミンなどを用いることができる。
　また、一般式（１）で表される化合物は、以下に示す合成経路Ｂによっても製造することができる。
 
＜合成経路Ｂ＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
　合成経路Ｂにおいて一般式（１）で表される化合物は、一般式（２ｂ）で表される化合物と一般式（３ｂ）で表される化合物とをStilleクロスカップリング反応又は鈴木－宮浦クロスカップリング反応に付すことによって製造することができる（工程Ｂ－１）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
　式（２ｂ）中、A、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびMは前述と同義である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
　式（３ｂ）中、B、Ｒ４及びＹは前述と同義である。当該反応は、工程Ａ－１と同様の方法によって行うことができる。
　合成経路Ａにおいて一般式（２ａ）で表される化合物のうち、Ａが式a）で表される縮合芳香族複素環基（ピラゾロ[１，５－a]ピリジン骨格）、Ｒ３が塩素原子である化合物、すなわち一般式（２ｃ）で表される化合物は、下記に示す合成経路Ｃによって製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
　式（２ｃ）中、Ｒ１、Ｒ２およびＹは前述と同義である。
 
＜合成経路Ｃ＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
　なお、一般式（４ｃ）中、Ｒ２は前述と同義である。
　（５ｃ）として表される混合物（以下、混合物（５ｃ）と略す）に含まれる化合物を表す構造式中、Ｒ２は前述と同義である。
　一般式（６ｃ）中、Ｒ６はC1-6アルキル基又はベンジル基を表し、Ｒ７はC1-6アルキル基を表し、Ｒ2は前述と同義である。
　一般式（７ｃ）中、Ｒ２及びＲ７は前述と同義である。
　一般式（８ｃ）中、Ｒ２及びＲ７は前述と同義である。
　一般式（９ｃ）中、Ｒ２及びＲ７は前述と同義である。
　一般式（１０ｃ）中、Ｒ２、Ｒ７及びYは前述と同義である。
　一般式（１１ｃ）中、Ｒ２及びYは前述と同義である。
　一般式（１２ｃ）中、Ｒ２及びYは前述と同義である。
　合成経路Ｃにおいて混合物（５ｃ）は、一般式（４ｃ）で表される化合物をＯ-メシチレンスルホニルヒドロキシルアミン（ＭＳＨ）と反応させることによって製造することができる（工程Ｃ-１）。
　好ましい反応例は、一般式（４ｃ）で表される化合物をジクロロメタンに溶解し、一般式（４ｃ）で表される化合物のジクロロメタン溶液を調製する。次に、得られた一般式（４ｃ）で表される化合物のジクロロメタン溶液に、０℃～常温でＭＳＨのジクロロメタン溶液を混合することにより、一般式（４ｃ）で表される化合物にＭＳＨを作用させる。
　なお、本明細書において、常温とは、日本薬局方において定義されている１５～２５℃を意味する。
　合成経路Ｃにおいて一般式（６ｃ）で表される化合物は、混合物（５ｃ）と一般式（１３）で表される化合物とを塩基存在下で反応させることによって製造することができる（工程Ｃ－２）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
　式（６ｃ）中、Ｒ2、Ｒ６及びＲ７は前述と同義である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
　式（１３）中、Ｒ６及びＲ７は前述と同義である。
　具体的には、溶媒中において、塩基存在下、混合物（５ｃ）と一般式（１３）で表される化合物とを反応させる。溶媒としては、メタノール、エタノール、１，４－ジオキサン、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＴＨＦ、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）、トルエン、ベンゼン、シクロヘキサン、シクロペンタン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリルなどを用いることができる。塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウムなどの無機塩基又はトリエチルアミンなどの有機塩基を用いることができる。反応温度は、例えば０℃～常温とすることができる。
　なお、工程C－２によって製造される化合物は、式（６ｃ）において表されている２つのR７が連結することにより形成される、C1-６アルキル基により置換されていてもよいC２－４のメチレン鎖を有する化合物であってもよい。
　合成経路Ｃにおいて一般式（７ｃ）で表される化合物は、一般式（６ｃ）で表される化合物を加水分解することによって製造することができる（工程Ｃ－３）。
　具体的には、一般式（６ｃ）で表される化合物の溶液に塩基の水溶液を加え、常温～加熱還流の温度で一般式（６ｃ）で表される化合物に塩基を作用させる。一般式（６ｃ）で表される化合物の溶液を調製するための溶媒は、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、ＣＰＭＥ、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、１，４－ジオキサンなどを挙げることができる。また、添加する塩基の水溶液は、水酸化カリウム水溶液、水酸化ナトリウム水溶液又は水酸化リチウム水溶液などを挙げることができ、好ましくは水酸化ナトリウム水溶液である。
　合成経路Ｃにおいて一般式（８ｃ）で表される化合物は、一般式（７ｃ）で表される化合物を脱炭酸させることによって製造することができる（工程Ｃ－４）。
　具体的には、まず、ベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ブロモベンゼン、トルエン、キシレンなどの有機溶媒を用いて一般式（７ｃ）で表される化合物の溶液を調製する。次に、調製された一般式（７ｃ）で表される化合物の溶液を１００℃～１６０℃に加熱することにより、一般式（５a）で表される化合物の脱炭酸を行う。
　合成経路Ｃにおいて一般式（９ｃ）で表される化合物は、一般式（８ｃ）で表される化合物を塩素化することによって製造することができる（工程Ｃ－５）。
　具体的には、アセトニトリル、ＤＭＦなどの溶媒中、塩素化剤としてのＮ－クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）を、０℃～８０℃で一般式（８ｃ）で表される化合物に作用させる。
　合成経路Ｃにおいて一般式（１０ｃ）で表される化合物は、一般式（９ｃ）で表される化合物を塩素化、臭素化もしくはヨウ素化することによって製造することができる（工程Ｃ－６）。
　具体的には、アセトニトリル、ＤＭＦなどの溶媒中、塩素化剤、臭素化剤、もしくはヨウ素化剤を、一般式（９ｃ）で表される化合物に０℃～８０℃で作用させる。塩素化を行なう場合は、塩素化剤として、例えばＮＣＳを用いる。臭素化を行なう場合は、臭素化剤として、例えばＮ－ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）を用いる。ヨウ素化を行なう場合は、ヨウ素化剤として、例えばＮ－ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）を用いる。
　合成経路Ｃにおいて一般式（１１ｃ）で表される化合物は、一般式（１０ｃ）で表される化合物について脱保護を行なうことによって合成することができる（工程Ｃ－７）。
　具体的には、アセトン中、パラトルエンスルホン酸一水和物、ピリジニウムパラトルエンスルホネート（PPTS）などの酸触媒を、常温～加熱還流の温度で一般式（１０ｃ）で表される化合物に作用させることにより、脱保護を行なうことができる。また、塩化水素を含有したメタノール、エタノール、酢酸エチル若しくはジエチルエーテルなどを用い０℃～常温で一般式（１０ｃ）で表される化合物を処理することにより脱保護を行なうこともできる。
　合成経路Ｃにおいて一般式（１２ｃ）で表される化合物は、一般式（１１ｃ）で表される化合物を酸化することによって製造することができる（工程Ｃ－８）。
　具体的には、ｔ－ブタノール、THF又はDMSOと水との混合溶媒中、２－メチル－２－ブテン及びリン酸二水素ナトリウム存在下、亜塩素酸ナトリウムを一般式（１１ｃ）で表される化合物に作用させる。
　合成経路Ｃにおいて一般式（２ｃ）で表される化合物は、一般式（１２ｃ）で表される化合物と一般式（１４）で表される化合物とを塩基存在下で反応させることによって製造することができる（工程Ｃ－９）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
　式（１４）中、Ｒ１およびＹは前述と同義である。
　具体的には、ＤＭＦ、ＴＨＦなどの溶媒中、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどの無機塩基、若しくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基存在下、０℃～加熱還流の温度で一般式（１２ｃ）で表される化合物と一般式（１４）で表される化合物とを反応させる。
　また、一般式（２ｃ）で表される化合物のＲ１がメチル基の場合は、一般式（１２ｃ）で表される化合物とジアゾメタン若しくはトリメチルシリルジアゾメタンとを反応させることによって一般式（２ｃ）で表される化合物を製造することもできる。
　ジアゾメタンを用いる場合、ジエチルエーテルなどの溶媒中、０℃～常温で一般式（１２ｃ）で表される化合物とジアゾメタンとを反応させる。また、トリメチルシリルジアゾメタンを用いる場合、メタノール存在下、ジエチルエーテル、トルエン、ベンゼン、クロロホルムなどの溶媒中、０℃～常温で一般式（１２a）で表される化合物とトリメチルシリルジアゾメタンとを反応させる。
　合成経路Ｃにおいて一般式（１１ｃ）で表される化合物は、以下に示す合成経路Ｄによって製造することもできる。
 
＜合成経路Ｄ＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
　なお、混合物（５ｃ）中、Ｒ2は前述と同義である。一般式（６ｄ）中、Ｐｒｏはパラメトキシベンジル基、テトラヒドロピラニル基、メトキシメチル基、ｔ－ブチルジメチルシリル基、ｔ－ブチルジフェニルシリル基、トリイソプロピルシリル基などのアルコール保護基を表し、Ｒ2及びＲ６は前述と同義である。
　一般式（７ｄ）中、Ｒ2及びProは前述と同義である。
　一般式（８ｄ）中、Ｒ2及びProは前述と同義である。
　一般式（９ｄ）中、Ｒ2及びProは前述と同義である。
　一般式（１０ｄ）中、Y、Ｒ2及びProは前述と同義である。
　一般式（１０ｄ’）中、Y及びＲ2は前述と同義である。
　合成経路Ｄにおいて一般式（６ｄ）で表される化合物は、混合物（５ｃ）と一般式（１５）で表される化合物とを塩基存在下で反応させることによって製造することができる（工程Ｄ－１）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
　式（１５）中、Ｒ６及びＰｒｏは前述と同義である。当該反応は、工程Ｃ－２と同様の方法によって行うことができる。
　合成経路Ｄにおいて一般式（７ｄ）で表される化合物は、一般式（６ｄ）で表される化合物を加水分解することによって製造することができる（工程Ｄ－２）。
　当該反応は、工程Ｃ－３と同様の方法によって行うことができる。
　合成経路Ｄにおいて一般式（８ｄ）で表される化合物は、一般式（７ｄ）で表される化合物を脱炭酸させることによって製造することができる（工程Ｄ－３）。
　当該反応は、工程Ｃ－４と同様の方法によって行うことができる。
　合成経路Ｄにおいて一般式（９ｄ）で表される化合物は、一般式（８ｄ）で表される化合物を塩素化することによって製造することができる（工程Ｄ－４）。
　当該反応は、工程Ｃ－５と同様の方法によって行うことができる。
　合成経路Ｄにおいて一般式（１０ｄ）で表される化合物は、一般式（９ｄ）で表される化合物を塩素化、臭素化、もしくはヨウ素化することによって製造することができる（工程Ｄ－５）。
　当該反応は、工程Ｃ－６と同様の方法によって行うことができる。
　合成経路Ｄにおいて一般式（１０ｄ´）で表される化合物は、一般式（１０ｄ）で表される化合物について脱保護を行なうことによって合成することができる（工程Ｄ－６）。
　当該反応は、Ｐｒｏとして表される保護基がパラメトキシベンジル基の場合、例えば以下のように行うことができる。例えば、トリフルオロ酢酸などの酸を用い、好ましくはアニソール存在下、ジクロロメタン、クロロホルムなどの溶媒中、０℃～常温で一般式（１０ｄ）で表される化合物を処理することにより脱保護を行う。また、他の例としては、２，３－ジクロロ－５，６－ジシアノ－１，４－ベンゾキノン（ＤＤＱ）、硝酸セリウムアンモニウム（ＣＡＮ）などの酸化剤を用い、水存在下、ジクロロメタンなどの溶媒中、０℃～常温で一般式（１０ｄ）で表される化合物を処理することにより脱保護を行う。
　Ｐｒｏとして表される保護基がメトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基の場合、例えば、トリフルオロ酢酸又は塩化水素を含有したメタノール、エタノール、酢酸エチル若しくはジエチルエーテルを用い、０℃～常温で一般式（１０ｄ）で表される化合物を処理することにより脱保護を行う。
　Ｐｒｏとして表される保護基がｔ－ブチルジメチルシリル基、ｔ－ブチルジフェニルシリル基、トリイソプロピルシリル基などのシリル基の場合、例えば、フッ化カリウム、フッ化セシウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、フッ化水素酸を用い、アセトニトリル又はＴＨＦなどの溶媒中、０℃～常温で一般式（１０ｄ）で表される化合物を処理することにより脱保護を行う。
　合成経路Ｄにおいて一般式（１１ｃ）で表される化合物は、一般式（１０ｄ´）で表される化合物を酸化することによって合成することができる（工程Ｄ－７）。
　当該反応は、酸化によりアルコール類をアルデヒド類又はケトン類とするために一般に用いられる手法を用いることができる。例えばクロロクロム酸ピリジニウム、二クロム酸ピリジニウムなどの酸化クロム－ピリジン錯体を用いた酸化、酸化クロム、二酸化マンガンなどの金属酸化剤を用いた酸化、三酸化硫黄－ピリジン錯体、塩化オキサリル、無水トリフルオロ酢酸、無水酢酸、N,N－ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）などのＤＭＳＯ活性化剤を用いたＤＭＳＯ酸化又はデス－マーチン酸化などの超原子価ヨウ素酸化剤を用いた酸化を挙げることができる。反応温度は、例えば‐78℃～100℃とすることができる。
　また、２，２，６，６‐テトラメチルピペリジン1‐オキシル（ＴＥＭＰＯ）、又は1‐メチルアザアダマンタンＮ‐オキシル（1‐Ｍｅ‐ＡＺＡＤＯ）を用いて一般式（１０ｄ´）で表される化合物を酸化することにより、一般式（１１ｃ）で表される化合物を得ることもできる。この場合、必要に応じて再酸化剤として作用する次亜塩素酸ナトリウム、ビスアセトキシヨードベンゼンを用いてもよい。反応温度は、例えば0℃～常温とすることができる。
　合成経路Ｃにおいて一般式（８ｃ）で表される化合物は、以下に示す合成経路Ｅによって製造することもできる。
 
＜合成経路Ｅ＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
　なお、一般式（６e）中、Ｒ6及びＲ７は前述と同義である。
　一般式（７e）中、Ｒ７は前述と同義である。
　一般式（８e）中、Ｒ７は前述と同義である。
　一般式（９e）中、Ｘはハロゲン原子を表し、Ｒ７は前述と同義である。
　合成経路Ｅにおいて一般式（６e）で表される化合物は、式（５e）で表される化合物と一般式（１３）で表される化合物とを塩基存在下で反応させることによって製造することができる（工程Ｅ－１）。
　当該反応は、工程Ｃ－２と同様の方法によって行うことができる。
　合成経路Ｅにおいて一般式（７e）で表される化合物は、一般式（６e）で表される化合物を加水分解することによって製造することができる（工程Ｅ－２）。
　当該反応は、工程Ｃ－３と同様の方法によって行うことができる。
　合成経路Ｅにおいて一般式（８e）で表される化合物は、一般式（７e）で表される化合物を脱炭酸させることによって製造することができる（工程Ｅ－３）。
　当該反応は、工程Ｃ－４と同様の方法によって行うことができる。
　合成経路Ｅにおいて一般式（９e）で表される化合物は、一般式（８e）で表される化合物をハロゲン化することによって製造することができる（工程Ｅ－４）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
　式（９e）中、Ｘ及びＲ７は前述と同義である。　
　具体的には、まず、塩基を用いて、ＴＨＦやＣＰＭＥなどの溶媒中、-78℃～０℃で、一般式（８e）で表される化合物を処理する。塩基は、例えば、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、リチウムヘキサメチルジシラザン（ＬＨＭＤＳ）、ナトリウムヘキサメチルジシラザン（ＮａＨＭＤＳ）などを用いることができる。次に、塩基で処理された一般式（８e）で表される化合物に、-78℃～常温で、ハロゲン化剤を作用させる。ハロゲン化剤は、例えば、Ｎ－フルオロベンゼンスルホンイミド、ＮＣＳ、ヘキサクロロエタン、ＮＢＳ、１，２－ジブロモエタン、臭素、ＮＩＳ、ヨウ素、１，２－ジヨードエタンなどを用いることができる。
　合成経路Ｅにおいて一般式（８ｃ）で表される化合物は、一般式（９e）で表される化合物をアルコキシ化、若しくはアミノ化することによって製造することができる（工程Ｅ－５）。
　一般式（８ｃ）で表される化合物のＲ２がＣ１－６アルコキシ基の場合、すなわちアルコキシ化を行う場合、当該反応は、例えば以下のように行うことができる。具体的には、導入されるＣ１－６アルコキシ基に対応するアルコール（Ｒ２－Ｈで表される化合物）のナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩を、溶媒中、常温から８０℃で一般式（９e）で表される化合物に作用させる。溶媒は、Ｃ１－６アルコキシ基に対応するアルコール、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦなどを用いることができ、Ｃ１－６アルコキシ基に対応するアルコールが好ましい。
　Ｒ２が１若しくは２個のＣ１－６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基の場合、すなわちアミノ化を行う場合、当該反応は、例えば以下のように行うことができる。具体的には、導入される１若しくは２個のＣ１－６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基に対応するアミン（Ｒ２－Ｈで表される化合物）を、溶媒中、常温から８０℃で一般式（９e）で表される化合物に作用させる。溶媒は、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦなどを用いることができる。必要に応じて、カリウムｔ－ブトキシド、ナトリウムｔ－ブトキシドなどの塩基を用いることもできる。
　また、Ｒ２が１個のＣ１－６アルキル基で置換されているアミノ基の場合は、対応するＮ－アルキルホルムアミド（Ｒ２ＮＨＣＨＯで表される化合物）を、溶媒中、塩基の存在下、常温から８０℃で一般式（９e）で表される化合物に作用させることによっても一般式（８ｃ）で表される化合物を製造することができる。塩基は、例えばカリウムｔ－ブトキシド、ナトリウムｔ－ブトキシドなどを用いることができる。溶媒は、例えばＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦなどを用いることができる。
　合成経路Ｄにおいて一般式（８ｄ）で表される化合物は、以下に示す合成経路Ｆによって製造することもできる。
 
＜合成経路Ｆ＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
　なお、一般式（６ｆ）中、Ｒ6及びProは前述と同義である。
　一般式（７ｆ）中、Proは前述と同義である。
　一般式（８ｆ）中、Proは前述と同義である。
　一般式（９ｆ）中、X及びProは前述と同義である。
　合成経路Ｆにおいて一般式（６ｆ）で表される化合物は、式（５e）で表される化合物と一般式（１５）で表される化合物とを塩基存在下で反応させることによって製造することができる（工程Ｆ－１）。
　当該反応は、工程Ｃ－２と同様の方法によって行うことができる。
　合成経路Ｆにおいて一般式（７ｆ）で表される化合物は、一般式（６ｆ）で表される化合物を加水分解することによって製造することができる（工程Ｆ－２）。
　当該反応は、工程Ｃ－３と同様の方法によって行うことができる。
　合成経路Ｆにおいて一般式（８ｆ）で表される化合物は、一般式（７ｆ）で表される化合物を脱炭酸させることによって製造することができる（工程Ｆ－３）。
　当該反応は、工程Ｃ－４と同様の方法によって行うことができる。
　合成経路Ｆにおいて一般式（９ｆ）で表される化合物は、一般式（８ｆ）で表される化合物をハロゲン化することによって製造することができる（工程Ｆ－４）。
　当該反応は、工程Ｅ－４と同様の方法によって行うことができる。
　合成経路Ｆにおいて一般式（８ｄ）で表される化合物は、一般式（９ｆ）で表される化合物をアルコキシ化、若しくはアミノ化することによって製造することができる（工程Ｆ－５）。
　当該反応は、工程Ｅ－５と同様の方法によって行うことができる。
　合成経路Ａにおいて一般式（２ａ）で表される化合物のうち、Ａが式ｂ）で表される縮合芳香族複素環基（イミダゾ[１，２－a]ピリジン骨格）、Ｒ３が塩素原子である化合物、すなわち一般式（２ｇ）で表される化合物は、以下に示す合成経路Ｇによって製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
　式（２ｇ）中、Ｒ１、Ｒ２及びＹは前述と同義である。
 
＜合成経路Ｇ＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
　なお、一般式（１６）中、Ｒ２は前述と同義である。
　一般式（１７）中、Ｒ１及びＲ２は前述と同義である。
　一般式（１８）中、Ｒ１及びＲ２は前述と同義である。
　合成経路Ｇにおいて一般式（１７）で表される化合物は、一般式（１６）で表される化合物と一般式（１９）で表される化合物とを反応させることによって製造することができる（工程Ｇ－１）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
　式（１９）中、Ｒ１及びＹは前述と同義である。
　具体的には、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどを溶媒中、常温～加熱還流の温度で一般式（１６）で表される化合物と一般式（１９）で表される化合物とを反応させる。
　合成経路Ｇにおいて一般式（１８）で表される化合物は、一般式（１７）で表される化合物を塩素化することによって製造することができる（工程Ｇ－２）。
　当該反応は、工程Ｃ－５と同様の方法によって行うことができる。
　合成経路Ｇにおいて一般式（２ｇ）で表される化合物は、一般式（１８）で表される化合物を塩素化、臭素化、もしくはヨウ素化することによって製造することができる（工程Ｇ－３）。
　当該反応は、工程Ｃ－６と同様の方法によって行うことができる。
　一般式（１）で表される化合物のうち、Ａが式ｂ）で表される縮合芳香族複素環基（イミダゾ[１，２－a]ピリジン骨格）、Ｒ２が１個のＣ１－６アルキル基で置換されているアミノ基、Ｒ３が塩素原子である化合物、すなわち一般式（１ｈ）で表される化合物は、以下に示す合成経路Ｈによって製造することもできる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
　式（１ｈ）中、Ｒ８はＣ１－６アルキル基を表し、B、Ｒ１及びＲ４は前述と同義である。
 
＜合成経路Ｈ＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
　なお、一般式（２１）中、Ｒ１は前述と同義である。
　一般式（２２）中、Pro’はｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基などの一般的なアミノ基の保護基を表し、Ｒ１は前述と同義である。
　一般式（２３）中、Ｒ１、Ｒ８及びPro’は前述と同義である。
　一般式（２４）中、Ｒ１、Ｒ８及びPro’は前述と同義である。
　一般式（２５）中、Ｒ１、Ｒ８、Pro’及びYは前述と同義である。
　一般式（２６）中、B、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ８及びPro’は前述と同義である。
　合成経路Ｈにおいて一般式（２１）で表される化合物は、式（２０）で表される化合物と一般式（１９）で表される化合物とを反応させることによって製造することができる（工程Ｈ－１）。
　当該反応は、工程Ｇ－１と同様の方法によって行うことができる。
　合成経路Ｈにおいて一般式（２２）で表される化合物は、一般式（２１）で表される化合物に保護基を導入することによって製造することができる（工程Ｈ－２）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
　式（２２）中、Ｒ１及びPro’は前述と同義である。
　反応は、Pro’がＢｏｃ基の場合、たとえばジクロロメタン、アセトニトリル、ＴＨＦなどの溶媒中、０℃～加熱還流の温度でジ－ｔ－ブチルジカーボネートを一般式（２１）で表される化合物に作用させる。必要に応じてトリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基が用いられてもよい。さらに、必要に応じて４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）が用いられてもよい。
　また、ＴＨＦ、ジエチルエーテルなどの溶媒中、一般式（２１）で表される化合物とジ－ｔ－ブチルジカーボネートとの混合物に塩基としてＬＨＭＤＳ若しくはＮａＨＭＤＳを加え、0℃～常温で一般式（２１）で表される化合物とジ－ｔ－ブチルジカーボネートとを反応させることによっても、一般式（２２）で表される化合物を製造することができる。
　Pro’がＣｂｚ基の場合、たとえば水酸化ナトリウム水溶液、若しくは炭酸ナトリウム水溶液など添加された１，４－ジオキサンなどの溶媒中、０℃～常温でベンジルオキシカルボニルクロリドと一般式（２１）で表される化合物とを反応させることによって、一般式（２２）で表される化合物を製造することができる。
　Pro’がメトキシカルボニル基若しくはエトキシカルボニル基の場合、たとえば塩基を含むＴＨＦ、ジクロロメタン、アセトンなどの溶媒中、０℃～加熱還流の温度でメトキシカルボニルクロリド、若しくはエトキシカルボニルクロリドと一般式（２１）で表される化合物とを反応させることによって、一般式（２２）で表される化合物を製造することができる。塩基は、例えば、炭酸カリウムなどの無機塩基、若しくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基を用いることができる。
　合成経路Ｈにおいて一般式（２３）で表される化合物は、一般式（２２）で表される化合物と一般式（２７）で表される化合物とを塩基存在下で反応させることによって製造することができる（工程Ｈ－３）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
　式（２７）中、Ｒ８及びＹは前述と同義である。
　具体的には、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジエチルエーテルなどの溶媒中、水素化ナトリウム、水素化リチウム、水素化カリウムなどの塩基の存在下、一般式（２２）で表される化合物と一般式（２７）で表される化合物とを反応させる。
　合成経路Ｈにおいて一般式（２４）で表される化合物は、一般式（２３）で表される化合物を塩素化することによって製造することができる（工程Ｈ－４）。
　当該反応は、工程Ｃ－５と同様の方法によって行うことができる。
　合成経路Ｈにおいて一般式（２５）で表される化合物は、一般式（２４）で表される化合物を塩素化、臭素化、もしくはヨウ素化することによって製造することができる（工程Ｈ－５）。
　当該反応は、工程Ｃ－６と同様の方法によって行うことができる。
　合成経路Ｈにおいて一般式（２６）で表される化合物は、一般式（２５）で表される化合物と一般式（３a）で表される化合物とをStilleクロスカップリング反応又は鈴木－宮浦クロスカップリング反応に付すことによって製造することができる（工程Ｈ－６）。
　当該反応は、工程Ａ－１と同様の方法によって行うことができる。
　合成経路Ｈにおいて一般式（１ｈ）で表される化合物は、一般式（２６）で表される化合物について脱保護を行なうことによって製造することができる（工程Ｈ－７）。
　Pro’の除去は、Pro’がＢｏｃ基の場合、トリフルオロ酢酸又は塩化水素を含有するメタノール、エタノール、酢酸エチル若しくはジエチルエーテルを用い、０℃～常温で一般式（２６）で表される化合物を処理することにより行なうことができる。
　Pro’がＣｂｚ基の場合、エタノール、メタノール、ＴＨＦ、酢酸エチルなどの溶媒中、触媒としてパラジウム－活性炭、水酸化パラジウム－活性炭などを用い、水素雰囲気下（常圧～中圧）、常温で一般式（２６）で表される化合物を処理することによりPro’を除去することができる。
　Pro’がメトキシカルボニル基又はエトキシカルボニル基の場合、臭化水素酸－酢酸、又はトリメチルシリルヨージドを用いて一般式（２６）で表される化合物を処理することによりPro’を除去することができる。また、Pro’がメトキシカルボニル基又はエトキシカルボニル基の場合、一般式（２６）で表される化合物にアルカリ加水分解条件を適用することによってもPro’を除去することができる。
　一般式（１）で表される化合物のうち、Ａが式a）で表される縮合芳香族複素環基(ピラゾロ[１，５－a]ピリジン骨格)、Ｒ２が１個のＣ１－６アルキル基で置換されているアミノ基、Ｒ３が塩素原子である化合物、すなわち一般式（１i）で表される化合物は、以下に示す合成経路Iによって製造することもできる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
式（１i）中、B、Ｒ１、Ｒ４及びＲ８は前述と同義である。
 
＜合成経路Ｉ＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
　なお、一般式（８c’）中、Ｒ7及びＲ８は前述と同義である。
　一般式（９i）中、Ｒ7及びＲ８は前述と同義である。
　一般式（１０i）中、Ｒ7、Ｒ８及びYは前述と同義である。
　一般式（２８）中、Ｒ７、Ｒ８、Pro’及びYは前述と同義である。
　一般式（１１i）中、Ｒ８、Pro’及びYは前述と同義である。
　一般式（１２i）中、Ｒ８、Pro’及びYは前述と同義である。
　一般式（２i）中、Ｒ１、Ｒ８、Pro’及びYは前述と同義である。
　一般式（２９）中、B、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ８及びPro’は前述と同義である。
　合成経路Ｉにおいて一般式（８ｃ’）で表される化合物は、一般式（９e）で表される化合物をアミノ化することによって製造することができる（工程Ｉ－１）。具体的には、導入される１個のＣ１－６アルキル基で置換されているアミノ基に対応するＮ－アルキルホルムアミド（Ｒ８ＮＨＣＨＯで表される化合物）を用い、塩基を含むＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦなどの溶媒中、常温から８０℃で一般式（９e）で表される化合物をアミノ化する。塩基は、例えば、カリウムｔ－ブトキシド、ナトリウムｔ－ブトキシドなどを用いることができる。
　合成経路Ｉにおいて一般式（９i）で表される化合物は、一般式（８ｃ’）で表される化合物を塩素化することによって製造することができる（工程Ｉ－２）。
　当該反応は、工程Ｃ－５と同様の方法によって行うことができる。
　合成経路Ｉにおいて一般式（１０i）で表される化合物は、一般式（９i）で表される化合物を塩素化、臭素化、もしくはヨウ素化することによって製造することができる（工程Ｉ－３）。
　当該反応は、工程Ｃ－６と同様の方法によって行うことができる。
　合成経路Ｉにおいて一般式（２８）で表される化合物は、一般式（１０i）で表される化合物に保護基を導入することによって製造することができる（工程Ｉ－４）。
　当該反応は、工程Ｈ－２と同様の方法によって行うことができる。
　合成経路Ｉにおいて一般式（１１i）で表される化合物は、一般式（２８）で表される化合物について脱保護を行なうことによって製造することができる（工程Ｉ－５）。
　当該反応は、工程Ｃ－７と同様の方法によって行うことができる。
　合成経路Ｉにおいて一般式（１２i）で表される化合物は、一般式（１１i）で表される化合物を酸化することによって製造することができる（工程Ｉ－６）。
　当該反応は、工程Ｃ－８と同様の方法によって行うことができる。
　合成経路Ｉにおいて一般式（２i）で表される化合物は、一般式（１２i）で表される化合物と一般式（１４）で表される化合物とを塩基存在下で反応させることによって製造することができる（工程Ｉ－７）。
　当該反応は、工程Ｃ－９と同様の方法によって行うことができる。
　合成経路Ｉにおいて一般式（２９）で表される化合物は、一般式（２i）で表される化合物と一般式（３a）で表される化合物とをStilleクロスカップリング反応又は鈴木－宮浦クロスカップリング反応に付すことによって製造することができる（工程Ｉ－８）。
　当該反応は、工程Ａ－１と同様の方法によって行うことができる。
　合成経路Ｉにおいて一般式（１i）で表される化合物は、一般式（２９）で表される化合物について脱保護を行なうことによって製造することができる（工程Ｉ－９）。
　当該反応は、工程Ｈ－７と同様の方法によって行うことができる。
　合成経路Ｉにおいて一般式（１１i）で表される化合物は、以下に示す合成経路Ｊによって製造することもできる。
 
＜合成経路Ｊ＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
　なお、一般式（９ｄ’）中、Ｒ８及びProは前述と同義である。
　一般式（９ｊ）中、Ｒ８及びProは前述と同義である。
　一般式（１０ｊ）中、Ｒ８、Pro及びYは前述と同義である。
　一般式（２８j）中、Ｒ８、Pro、Pro’及びYは前述と同義である。
　一般式（１０ｊ’）中、Ｒ８、Pro’及びYは前述と同義である。
　合成経路Ｊにおいて一般式（９ｄ’）で表される化合物は、一般式（９ｆ）で表される化合物をアミノ化することによって製造することができる（工程Ｊ－１）。
　当該反応は、工程Ｉ－１と同様の方法によって行うことができる。
　合成経路Ｊにおいて一般式（９ｊ）で表される化合物は、一般式（９ｄ’）で表される化合物を塩素化することによって製造することができる（工程Ｊ－２）。
　当該反応は、工程Ｃ－５と同様の方法によって行うことができる。
　合成経路Jにおいて一般式（１０ｊ）で表される化合物は、一般式（９ｊ）で表される化合物を塩素化、臭素化、もしくはヨウ素化することによって製造することができる（工程Ｊ－３）。
　当該反応は、工程Ｃ－６と同様の方法によって行うことができる。
　合成経路Jにおいて一般式（２８ｊ）で表される化合物は、一般式（１０ｊ）で表される化合物に保護基を導入することによって製造することができる（工程Ｊ－４）。
　当該反応は、工程Ｈ－２と同様の方法によって行うことができる。
　合成経路Jにおいて一般式（１０ｊ’）で表される化合物は、一般式（２８ｊ）で表される化合物について脱保護を行なうことによって製造することができる（工程Ｊ－５）。
　当該反応は、工程Ｄ－６と同様の方法によって行うことができる。
　合成経路Jにおいて一般式（１１i）で表される化合物は、一般式（１０ｊ’）で表される化合物を酸化することによって製造することができる（工程Ｊ－６）。
　当該反応は、工程Ｄ－７と同様の方法によって行うことができる。　
　本実施形態の化合物は、優れたＰＤＥ４阻害活性を示す。本実施形態の化合物は、ＰＤＥ４阻害剤が予防又は治療剤として効果が認められている疾患、例えば気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、関節リウマチ、多発性硬化症、アルツハイマー病、認知症、又はパーキンソン病を治療又は予防するために使用することができる。さらに、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、関節リウマチ、多発性硬化症、アルツハイマー病、認知症、又はパーキンソン病を治療又は予防するための医薬を製造するためにも使用できる。
　したがって、本実施形態の化合物を有効成分として含有する医薬は、例えば、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、関節リウマチ、多発性硬化症、アルツハイマー病、認知症、パーキンソン病の予防又は治療剤として使用できる。
　また、本実施形態の化合物は、優れたＰＤＥ４阻害作用を有する一方で、生体内で速やかに代謝されて活性が減弱する。
　例えば、本実施形態の化合物は、生体内に取り込まれると、優れたＰＤＥ４阻害作用を示す。また、本実施形態の化合物は、例えば生体内に吸収された後、速やかに代謝され、式（１）に示すビアリールエステル誘導体のエステル部位がカルボキシル基に変化する結果、ＰＤＥ４阻害活性が減弱する。よって、従来のＰＤＥ４阻害剤よりも嘔吐、血管炎などの全身性の副作用が生じるのを抑えることができる。
　そのため、本実施形態の化合物は、例えば、経皮投与や吸入投与などの局所投与を行うときに好適に用いられる。
　本実施形態の化合物を含む医薬は、例えば、医薬組成物の形態とすることができる。具体的には、本実施形態の化合物を含む医薬組成物は、固体組成物、液体組成物、及びその他の組成物のいずれの形態でもよく、必要に応じて最適のものが選択される。
　例えば、本実施形態の化合物を含む医薬組成物は、本実施形態の化合物に薬理学的に許容される担体を配合して製造することができる。具体的には、常用の賦形剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、被覆剤、糖衣剤、ｐＨ調整剤、溶解剤、又は水性若しくは非水性溶媒などを添加し、常用の製剤技術によって、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、液剤などに調製することができる。これらを用いて、更に内服剤、外用剤、注射剤などとすることもできる。
　外用剤とは、内服剤及び注射剤を除いた、生体へ直接用いる全ての薬剤をいう。外用剤としては、塗布剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、吸入剤、噴霧剤、坐剤などが挙げられる。例えば、気管支喘息及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療又は予防用外用剤としては吸入剤及び噴霧剤が適しており、アトピー性皮膚炎及び乾癬の治療又は予防用外用剤としては塗布剤が適している。
　言い換えれば、本実施形態の化合物は上述の理由から経皮投与や吸入投与などの局所投与に特に適しているため、本実施形態の化合物は、上述の疾患のうち、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アトピー性皮膚炎若しくは乾癬を治療または予防するために使用することが特に適している。
　本実施形態の化合物の投与量は、疾患、症状、体重、年齢、性別、投与経路等により異なり、特に限定されない。例えば、成人に対し、経口投与の場合、好ましくは約０．０１～約１０００ｍｇ／ｋｇ体重／日であり、より好ましくは約０．５～約２００ｍｇ／ｋｇ体重／日であり、これを１日１回又は数回に分けて投与することができる。
　また、当業者が疾患、症状、体重、年齢、性別、投与経路等を考慮し、適宜決定することができるが、例えば、本実施形態に係る医薬には、本実施形態の化合物が例えば約０．０１％～約９５重量％程度含有される。アトピー性皮膚炎若しくは乾癬の治療のための局所的適用剤（例えば軟膏）には、本実施形態の化合物が例えば０．０１～９５％の濃度で含有する。吸入による本実施形態の化合物の投与量は、一日あたり０．５～２００ｍｇである。
　次に本実施形態の化合物を具体例によって説明するが、これらの例によって本発明が限定されるものではない。
＜参考例１＞
3‐（1，3‐ジオキソラン‐2‐イル）プロピオール酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
　アルゴンガス雰囲気下、2-エチニル-1, 3-ジオキソラン(35.6 g)をテトラヒドロフラン（400 mL）に溶解した。‐78℃でn‐ブチルリチウム（2.66 mol/L ヘキサン溶液、137 mL）を得られた2-エチニル-1, 3-ジオキソラン溶液に滴下し、反応液とした。反応液を徐々に0℃まで昇温させながら1時間攪拌した。反応液を再度－78℃に冷却し、30分間反応液に炭酸ガスを吹き込んだ後、徐々に常温まで昇温させながら1時間攪拌した。反応液に1 mol/L塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾過により除去した後、減圧下溶媒留去し、カルボン酸体（56.7 g）を茶色油状物として得た。
　上記で得られたカルボン酸体（56.7 g）をN, N-ジメチルホルムアミド（700 mL）に溶解し、炭酸カリウム（73.3 g）およびヨードエタン（43.8 mL）を加え、反応液とした。反応液を常温で3.5時間攪拌した。反応液に氷水を加えた後、ヘキサン‐酢酸エチル混液（4：1）で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾過により除去した後、減圧下溶媒留去し、表題化合物（56 g）を黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.31 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.97-4.03 (2H, m), 4.05-4.13 (2H, m),4.25 (2H, q, J = 7.3 Hz), 5.79 (1H, s).
 
＜参考例２＞
2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボン酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
　参考例１の化合物 (9.31 g) の Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド (270 mL) 溶液に ヨウ化1-アミノピリジニウム (18.2 g)、炭酸カリウム (22.7 g) を加え、反応液とした。反応液を常温で 14 時間攪拌した。反応液を水 (600 mL) に注ぎ、ヘキサン-酢酸エチル (1 : 3) で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水 (100 mL) で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾過により除去した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン : 酢酸エチル = 2 : 1) を用いて精製し、表題化合物 (11.9 g) を無色固体として得た。
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) : δ1.44 (3H, t, J = 7.3 Hz), 4.08-4.20 (2H, m), 4.22-4.34 (2H, m), 4.42(2H, q, J = 7.3 Hz), 6.77 (1H, s), 6.97 (1H, dt, J = 6.7, 1.2 Hz), 7.37-7.46 (1H,m), 8.11-8.20 (1H, m), 8.51-8.58 (1H, m).
EIMS (+) : 262 [M]+.
 
＜参考例３＞
2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
　参考例２の化合物  (11.8 g) のエタノール (450 mL) 溶液に 1 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液 (135 mL) を加え、反応液とした。反応液を2 時間加熱還流した。放冷後、反応液から溶媒を留去し、得られた残渣を水に溶解した。得られた残渣の水溶液に10%クエン酸水溶液を加えて pH 4 とした。析出した固体を濾取することで表題化合物 (10.5 g) を無色固体として得た。
1H NMR(CDCl3, 400 MHz) : δ 4.10-4.24 (2H, m), 4.24-4.40 (2H, m), 6.73 (1H, s), 7.03 (1H, dt, J= 6.7, 1.2 Hz), 7.42-7.55 (1H, m), 8.23-8.35 (1H, m), 8.54-8.64 (1H, m).
EIMS (+) : 234 [M]+.
 
＜参考例４＞
2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
　参考例３の化合物 (10.5 g) の o-ジクロロベンゼン (650 mL) 溶液を 150 ℃ で 3 日間攪拌した。放冷後、溶媒を減圧留去し、得られた固体をヘキサン-酢酸エチル (1 : 1) に懸濁させ、不溶物を濾去した。濾液を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン : 酢酸エチル = 1 : 1) を用いて精製し、表題化合物(5.62 g) を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) : δ4.04-4.15 (2H, m), 4.15-4.26 (2H, m), 6.14 (1H, s), 6.60 (1H, s),6.76 (1H, dt, J = 6.7, 1.2 Hz), 7.07-7.16 (1H, m), 7.51 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.42-8.50(1H, m).
EIMS (+) : 190 [M]+.
 
＜参考例５＞
7-クロロ-2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
　参考例４の化合物  (5.62 g) のテトラヒドロフラン (60 mL) 溶液に、アルゴン雰囲気下、-78 ℃ で n-ブチルリチウム (1.65 mol/L, ヘキサン溶液) (19.7 mL) をゆっくり滴下し、反応液とした。反応液を同温度で 30分間攪拌した。-78 ℃ で反応液にヘキサクロロエタン (7.69 g) のテトラヒドロフラン (17.6 mL) 溶液を加え、常温で 1 時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾過により除去した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン : 酢酸エチル = 2 : 1 → 1 : 2) を用いて精製し、表題化合物 (5.74 g) を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) : δ 4.04-4.15 (2H, m), 4.15-4.26 (2H, m), 6.19 (1H, s), 6.75 (1H, s),6.92 (1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 9.1, 7.3 Hz), 7.47-7.54 (1H, m).
EIMS (+) : 224 [M]+ .
 
＜参考例６＞
2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-N-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
　カリウム t-ブトキシド (4.31 g) のジメチルスルホキシド(22 mL) 溶液に N-メチルホルムアミド (2.24 mL) を加え、反応液とした。反応液を常温で 1 時間攪拌した。参考例５の化合物 (2.87 g) のジメチルスルホキシド (24 mL) 溶液を反応液に加え、常温で 4 時間攪拌した。反応液を氷水 (200 mL) へ注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾過により除去した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン-酢酸エチル, 10 : 1 → 1 : 2) を用いて精製し、褐色油状物 (2.62 g) を得た。得られた油状物に対して再び カリウム t-ブトキシド (1.44 g)、N-メチルホルムアミド (0.75 mL) を上記と同様に反応させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン : 酢酸エチル = 1 : 1) を用いて精製し、表題化合物 (2.49 g) を褐色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) : δ 3.05 (3H, d, J = 4.9 Hz), 4.04-4.14 (2H, m), 4.14-4.25 (2H, m), 5.83(1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz), 5.93 (1H, brs), 6.15 (1H, s), 6.51 (1H, s), 6.90(1H, dd, J = 8.6, 1.2 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 8.6, 7.3 Hz).
EIMS (+) : 219 [M]+.
 
＜参考例７＞
tert-ブチル[2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イル](メチル)カルバメート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
　参考例６の化合物 (2.37 g) のアセトニトリル (12.0 mL) 溶液にジ-t-ブチルジカーボネート (3.54 g)、4-ジメチルアミノピリジン (132 mg) を加え、60 ℃ で 3 時間攪拌した。更にジ-t-ブチルカーボネート (3.54 g) を加え、60 ℃ で 2 時間攪拌した。放冷後、水 を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾過により除去した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン : 酢酸エチル= 10 : 1 → 1 : 2) を用いて精製し、表題化合物 (3.54 g) を褐色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) : δ 1.32 (9H, brs), 3.32 (3H, s), 4.02-4.15 (2H, m), 4.15-4.26 (2H, m),6.13 (1H, s), 6.63-6.74 (2H, m), 7.10 (1H, dd, J = 9.1, 7.3 Hz), 7.45 (1H, dd,J = 9.1, 1.2 Hz).
EIMS (+) : 319 [M]+.
 
＜参考例８＞
tert-ブチル[4-ブロモ-3-クロロ-2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イル](メチル)カルバメート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
　参考例７の化合物 (3.31 g) の N,N-ジメチルホルムアミド (10.4 mL) 溶液に N-クロロスクシンイミド (1.52 g) を加え、反応液とした。反応液を70 ℃ で 1 時間攪拌した。放冷後、反応液を氷水へ注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾過により除去した後、溶媒を減圧留去し、紫色油状物 (4.44 g) を得た。
　上記で得られた紫色油状物(4.44 g) を N,N-ジメチルホルムアミド (10.4 mL) に溶解させ、さらに得られた溶液にN-ブロモスクシンイミド (2.03 g) を加え、反応液とした。反応液を常温で 4 時間攪拌した。反応液を氷水へ注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾過により除去した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン : 酢酸エチル = 5 : 1) を用いて精製し、表題化合物 (3.56 g) を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) : δ 1.32 (9H, brs), 3.25 (3H, s), 4.03-4.16 (2H, m), 4.23-4.34 (2H, m),6.25 (1H, s), 6.58 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.35 (1H, d, J = 7.9 Hz).
CIMS (+) : 434 [M+H]+ .
 
＜参考例９＞
tert-ブチル[4-ブロモ-3-クロロ-2-ホルミルピラゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イル](メチル)カルバメート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
　参考例８の化合物 (1.72 g) のアセトン (30 mL)及び水 (6 mL)の混合溶液に p-トルエンスルホン酸一水和物 (76.1 mg) を加え、反応液とした。反応液を16 時間加熱還流した。放冷後、反応液に水を加え、析出した固体を濾取することで褐色固体を得た。
　上記で得られた化合物をアセトニトリル (10 mL) に懸濁させ、得られた懸濁液にジ-t-ブチルジカーボネート (1.10 g)、4-ジメチルアミノピリジン (41.5 mg) を加え、反応液とした。反応液を60 ℃ で 1 時間攪拌した。放冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾過により除去した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン : 酢酸エチル= 10 : 1 → 1 : 1) を用いて精製し、表題化合物 (883 mg) を黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) : δ 1.35 (9H, brs), 3.30 (3H, s), 6.77 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.45 (1H, d,J = 7.9 Hz), 10.25 (1H, s).
 
＜参考例１０＞
4-ブロモ-7-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]-3-クロロピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
　参考例９の化合物 (883 mg) のテトラヒドロフラン (20 mL)およびt-ブチルアルコール (10 mL) 懸濁液に 2-メチル-2-ブテン (2.41 mL) を加え、反応液とした。反応液に氷冷下で亜塩素酸ナトリウム (770 mg)、リン酸二水素ナトリウム二水和物 (1.78 g) の混合水溶液（5 mL）をゆっくり滴下し、常温で 4 時間攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することで黄色アモルファス状物 (1.13 g) を得た。
　上記で得られた黄色アモルファス状物(1.13 g) を N,N-ジメチルホルムアミド (11 mL) に溶解させ、得られた溶液に炭酸カリウム (408 mg) を加え、反応液とした。反応液に氷冷下でヨードエタン (0.22 mL) を加え、常温で6 時間攪拌した。反応液を氷水へ注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層にヘキサンを加え、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾過により除去した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン : 酢酸エチル = 5 : 1 → 0 : 1) を用いて精製し、表題化合物 (950 mg) を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) : δ 1.34 (9H, brs), 1.42 (3H, t, J = 6.7 Hz), 3.30 (3H, s), 4.47 (2H, q,J = 6.7 Hz), 6.70 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.42 (1H, d, J = 7.9 Hz).
CIMS (+) : 434 [M+H]+.
 
＜参考例１１＞
7-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]-3-クロロ-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
　参考例１０の化合物 (420 mg) の N,N-ジメチルホルムアミド (4.85 mL) 溶液に 国際公開第2010035745号の実施例35の化合物 (290 mg)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリド (79.2 mg)、炭酸カリウム (402 mg) を加え、反応液とした。反応液をアルゴン雰囲気下、80 ℃ で 6 時間攪拌した。更に 反応液に1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロリド (34.6 mg) を加え、80 ℃ で 6 時間した。放冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾過により除去した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (富士シリシア化学chromatorex NH, ヘキサン-酢酸エチル =  5 : 1 → 0 : 1) を用いて精製し、得られた固体を酢酸エチルに懸濁させ、濾取することで淡黄色固体 (168 mg) を得た。得られた淡黄色固体をさらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン : 酢酸エチル = 1 : 2) を用いて精製し、表題化合物 (115 mg) を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) : δ 1.30-1.50 (12H, m), 3.39 (3H, s), 4.38-4.54 (2H, m), 6.76 (1H, d, J= 9.2 Hz), 6.93 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.12 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.38 (1H, d, J =7.9 Hz), 7.60 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.65 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.84 (1H, d,J = 9.2 Hz), 10.73 (1H, brs).
ESIMS (+) : 497.2 [M+H]+.
 
＜実施例１＞
3-クロロ-7-メチルアミノ-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
　参考例１１の化合物 (114 mg) のジオキサン (18 mL) 溶液に常温で 4 mol/L 塩酸ジオキサン溶液 (5 mL) を加え、反応液とした。反応液を60 ℃ で 6 時間攪拌した。放冷後、溶媒を減圧留去し、得られた黄色固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン : 酢酸エチル = 5 : 1 → 0 : 1,   酢酸エチル : メタノール = 9 : 1) を用いて精製した。得られた残渣を更にシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム : メタノール = 50 : 1 → 4 : 1) を用いて精製し、表題化合物 (76.0 mg) を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ 1.32 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.99 (3H, d, J = 4.3 Hz), 4.37 (2H, q, J =7.3 Hz), 6.20 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.52 (1H, dd, J = 9.8, 1.8 Hz), 7.25 (1H, d,J = 7.9 Hz), 7.29 (1H, overlapped), 7.32 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.52 (1H, dd, J =8.6, 1.8 Hz), 7.68 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.93 (1H, d, J = 9.8 Hz), 11.82 (1H, s).
HRESIMS (+) : 397.10696 (C20H18ClN4O3として計算値 397.10674).
 
＜参考例１２＞
3-クロロ-7-メチルアミノ-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
　参考例１１の化合物 (36.0 mg) のテトラヒドロフラン (0.9 mL)及び水 (0.3 mL) 混合溶液に、常温で水酸化リチウム一水和物 (6.8 mg) を加え、反応液とした。反応液を同じ温度で 7 時間攪拌した。テトラヒドロフランを減圧留去後、反応液に水、1 mol/L 塩酸を pH 1 ‐ 2 になるまで加え、得られた固体を濾取した。さらに得られた固体をメタノールに懸濁させて濾取することで、表題化合物 (16.6 mg) を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6 + TFA-d, 400 MHz) : δ2.98 (3H, s), 6.18 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.52 (1H, d, J = 9.2Hz), 7.23 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.32 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 7.9,1.8 Hz), 7.68 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.94 (1H, d, J = 9.2 Hz).
HRESIMS (-) : 367.06039 (C18H12ClN4O3として計算値 367.05979).
 
＜参考例１３＞
7-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]-3-クロロ-4-(4-クロロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
　参考例１０の化合物 (420 mg) のジオキサン (9.7 mL) 溶液に 国際公開第2010035745の実施例124の化合物 (327 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (112 mg)、2 mol/L 炭酸ナトリウム水溶液 (1.46 mL) を加え、反応液とした。反応液をアルゴン雰囲気下、100℃ で 3 時間攪拌した。放冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾過により除去した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン : 酢酸エチル = 5 : 1 → 0 : 1) を用いて精製した。得られた固体を酢酸エチルに懸濁させ、濾取することで淡黄色固体 (265 mg) を得た。得られた淡黄色固体をさらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン : 酢酸エチル = 1 : 1) を用いて精製し、表題化合物 (196 mg) を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ 1.30-1.40 (12H, m), 3.28 (3H, s), 4.28-4.46 (2H, m), 7.34 (1H, d, J= 7.3 Hz), 7.47 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.57 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.72 (1H, dd, J= 7.9, 1.8 Hz), 7.84 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.33 (1H, d, J = 7.9 Hz), 11.69 (1H,d, J = 6.1 Hz).
ESIMS (+) : 531.1 [M+H]+.
 
＜実施例２＞
3-クロロ-4-(4-クロロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-6-イル)-7-メチルアミノピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
　参考例１３の化合物 (195 mg) を用い、実施例 １ と同様に反応を行い、表題化合物 (95.2 mg) を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ 1.33 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.01 (3H, d, J = 4.9 Hz), 4.38 (2H, q, J =7.3 Hz), 6.26 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.41 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.48 (1H, q, J =4.9 Hz), 7.51 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.76 (1H, d,J = 1.8 Hz), 8.26 (1H, d, J = 8.6 Hz), 11.58 (1H, d, J = 6.1 Hz).HRESIMS (+) : 431.06801 (C20H17Cl2N4O3として計算値 431.06777).
 
＜参考例１４＞
3-クロロ-4-(4-クロロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-6-イル)-7-メチルアミノピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
　実施例 ２の化合物 (41.0 mg)を用い、参考例１２ と同様に合成を行い、表題化合物 (15.2 mg) を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ 3.01 (3H, d, J = 4.9 Hz), 6.24 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.39 (1H, d, J =7.9 Hz), 7.46 (1H, q, J = 4.9 Hz), 7.51 (1H, d, J = 6.7 Hz), 7.65 (1H, dd, J =7.9, 1.8 Hz), 7.75 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.26 (1H, d, J = 7.9 Hz), 11.58 (1H, d,J = 6.7 Hz), 13.50 (1H, brs).
HRESIMS (-) : 401.02143 (C18H11Cl2N4O3として計算値 401.02082).
 
＜参考例１５＞
2-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-7-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
　参考例５の化合物 (3.50 g) の N,N-ジメチルホルムアミド (62.4 mL) 溶液にナトリウムメトキシド (2.53 g) を加え、反応液とした。反応液をアルゴン雰囲気下、60 ℃ で 1 時間攪拌した。放冷後、反応液を氷水へ注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層にヘキサンを加え、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾過により除去した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン : 酢酸エチル = 1 : 2) を用いて精製し、表題化合物 (2.24 g) を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) : δ 4.04-4.12 (2H, m), 4.13 (3H, s), 4.14-4.22 (2H, m), 6.09 (1H, dd, J= 7.3, 1.2 Hz), 6.19 (1H, s), 6.61 (1H, s), 7.08-7.20 (2H, m).
EIMS (+) : 220 [M]+.
 
＜参考例１６＞
4-ブロモ-3-クロロ-7-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルバルデヒド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
　参考例１５の化合物 (2.24 g) を用い、参考例８と同様に反応を行い、無色固体 (1.77 g) を得た。
　上記で得られた無色固体をアセトン (60 mL)及び水 (12 mL) に溶解させ、p-トルエンスルホン酸一水和物 (101 mg) を加え、反応液とした。反応液を7 時間加熱還流した。放冷後、反応液からアセトンを減圧下で留去し、水で希釈した後、析出した固体を濾取することで表題化合物 (1.11 g) を淡褐色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) : δ 4.20 (3H, s), 6.18 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.44 (1H, d, J = 7.9 Hz),10.31 (1H, s).
 
＜参考例１７＞
4-ブロモ-3-クロロ-7-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
　参考例１６の化合物 (1.11 g) を用い、参考例１０と同様に反応を行い、表題化合物 (927 mg) を無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) : δ 1.45 (3H, t, J = 7.3 Hz), 4.15 (3H, s), 4.51 (2H, q, J = 7.3 Hz),6.12 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.41 (1H, d, J = 7.9 Hz).
EIMS (+) : 334 [M]+.
 
＜実施例３＞
3-クロロ-7-メトキシ-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
　参考例１７の化合物 (406 mg) を用い、参考例１１と同様に合成を行い、表題化合物 (144 mg) を無色固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) : δ 1.32 (3H, t, J = 7.3 Hz), 4.18 (3H, s), 4.36 (2H, q, J = 7.3 Hz),6.54 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.72 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.31 (1H, d, J = 7.9 Hz),7.35 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.73 (1H, d, J = 1.8Hz), 7.95 (1H, d, J = 9.2 Hz), 11.87 (1H, s).
HRESIMS (+) : 398.09072 (C20H17ClN3O4として計算値 398.09076).
 
＜参考例１８＞
3-クロロ-7-メトキシ-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
　実施例 ３の化合物 (98.8 mg) を用い、参考例１２と同様に反応を行い、表題化合物(46.0 mg) を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ 4.16 (3H, s), 6.54 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.68 (1H, d, J = 7.9 Hz),7.28 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 8.6, 1.8Hz), 7.72 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.94 (1H, d, J = 9.2 Hz), 11.86 (1H, s), 13.42(1H, brs).
HRESIMS (-) : 368.04306 (C18H11ClN3O4として計算値 368.04381).
 
＜実施例４＞
3-クロロ-4-(4-クロロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-6-イル)-7-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
　参考例１７の化合物 (250 mg) を用い、参考例１３と同様に合成を行い、表題化合物 (111 mg)を無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ 1.33 (3H, t, J = 7.3 Hz), 4.20 (3H, s), 4.36 (2H, q, J = 7.3 Hz),6.76 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.45 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.54 (1H, d, J = 6.1 Hz),7.68 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.80 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.30 (1H, d, J = 7.9Hz), 11.65 (1H, d, J = 6.1 Hz).
HRESIMS (+) : 432.05201 (C20H16Cl2N3O4として計算値 432.05179).
元素分析：実測値 C 55.57%, H 3.50%, N 9.72%, C20H15Cl2N3O4 として計算値 C 55.33%, H 3.39%, N 9.38%.
 
＜参考例１９＞
3-クロロ-4-(4-クロロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-6-イル)-7-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
　実施例 ４の化合物 (50 mg) を用い、参考例１２ と同様に反応を行い、表題化合物 (48.0 mg) を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : δ 4.91 (3H, s), 6.73 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.43 (1H, d, J = 7.9 Hz),7.54 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.80 (1H, d, J = 1.8Hz), 8.29 (1H, d, J = 8.6 Hz), 11.64 (1H, d, J = 6.1 Hz).
HRESIMS (+) : 404.02098 (C18H12Cl2N3O4として計算値 404.02049).
 
＜参考例２０＞
8-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
　２－アミノ－３－メトキシピリジン (15.0 g) 及びブロモピルビン酸エチル (35.1 g) をエタノール (240 mL) に溶解し、反応液とした。反応液を加熱還流下8時間攪拌した。反応液を常温まで冷却し、溶媒を減圧留去した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び酢酸エチルを加え、水層と有機層とに分液した。水層を酢酸エチルで3回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾過により除去した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル = 1 : 4 → 0 : 1) を用いて精製した。得られた固体をエタノールに懸濁し、濾取することで表題化合物 (16.2 g) を無色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1.42 (3H, t, J = 7.3 Hz), 4.01 (3H, s), 4.44 (2H, q, J = 7.3 Hz),6.49 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.77 (1H, dd, J = 7.9, 6.7 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 6.7,1.2 Hz), 8.16 (1H, s).
EIMS (+) :220 [M] +.
 
＜参考例２１＞
3-クロロ-8-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
　アルゴンガス雰囲気下、参考例２０の化合物(202 mg) をエタノール(3 mL) に懸濁させ、得られた懸濁液にN-クロロスクシンイミド (138 mg) を加え、反応液とした。反応液を還流下20分間攪拌した。常温まで冷却し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン ： 酢酸エチル = 1: 4 → 1 : 5) を用いて精製し表題化合物 (195 mg) を無色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ1.44 (3H, t, J = 7.3 Hz), 4.02 (3H, s), 4.48 (2H, q, J = 7.3 Hz),6.57 (1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz), 6.92 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 7.3,1.2 Hz).
EIMS (+) :254 [M] +.
 
＜参考例２２＞
5-ブロモ-3-クロロ-8-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
　アルゴンガス雰囲気下、参考例２１の化合物 (189 mg) をN, N-ジメチルホルムアミド (2.4 mL) に溶解し、N-ブロモスクシンイミド (139 mg) を加え、反応液とした。反応液を70℃で1時間攪拌した。常温に冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾過により除去した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン ：酢酸エチル = 1 : 2 → 1 : 3)を用いて精製し、表題化合物 (153 mg) を無色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ1.43 (3H, t, J = 7.3 Hz), 4.00 (3H, s), 4.47 (2H, q, J = 7.3 Hz),6.41 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.01 (1H, d, J = 7.9 Hz).
EIMS (+) :332 [M] +.
 
＜実施例５＞
3-クロロ-5-(4-クロロイソキノリン-1 (2H)-オン-6-イル)-8-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
　アルゴンガス雰囲気下、参考例２２の化合物 (502 mg) を用い、参考例１３と同様に反応を行い、表題化合物 (106 mg) を無色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.30 (3H, t, J = 7.3 Hz), 4.01 (3H, s), 4.30 (2H, q, J = 7.3 Hz),6.91 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.99 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.57 (1H, s), 7.72 (1H, dd,J = 8.3, 1.2 Hz), 7.89 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.28 (1H, d, J = 8.3 Hz), 11.70(1H, brs).
HRESIMS (+) : 432.05194 (C20H16Cl2N3O4として計算値 432.05179).
 
＜実施例６＞
3-クロロ-8-メトキシ-5-(キノリン-2 (1H)-オン-6-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
　参考例２２の化合物 (507 mg)を用い、参考例１１と同様に反応を行い、表題化合物 (133 mg) を肌色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.29 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.99 (3H, s), 4.29 (2H, q, J = 7.3 Hz),6.56 (1H, d, J = 9.8 Hz), 6.85-6.89 (2H, m), 7.34 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.61 (1H,dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.80 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.93 (1H, d, J = 9.8 Hz), 11.93(1H, s).
HRESIMS (+) : 398.09090 (C20H17N3O4として計算値 398.09076).
 
＜参考例２３＞
8-{(tert-ブトキシカルボニル)アミノ}イミダゾ[1, 2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
　２,３－ジアミノピリジン (18.4 g) 及びブロモピルビン酸エチル (36.1 g) をエタノール (330 mL) に懸濁させ、反応液とした。反応液を加熱還流下14時間攪拌した。常温まで冷却し、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、溶媒を減圧留去した。固形物を、セライトを用いてろ去し、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾過により除去した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル = 1 : 4 → 0 : 1) を用いて精製し、得られた固体をジイソプロピルエーテルに懸濁し、濾取した。
　得られた赤色固体 (9.66 g) 及びtert-ブチルジカーボネート (10.3 g) をアルゴンガス雰囲気下、テトラヒドロフラン(235 mL) に溶解し、得られた溶液に10℃でナトリウムヘキサメチルジシラザン (1.0 mol/L テトラヒドロフラン溶液, 94.2 mL) を素早く加え、反応液とした。反応液を常温で25分間攪拌した。氷冷下飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ついで水及び酢酸エチルを加え、水層と有機層とに分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾過により除去した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル = 9 : 1) を用いて精製し、表題化合物 (7.80 g) を淡黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.43 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.54 (9H, s), 4.47 (2H, q, J = 7.3 Hz),6.84 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.76-7.78 (1H, m), 7.85 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.02(1H, brs), 8.14 (1H, s).
ESIMS (+) :306 [M+H] +.
 
＜参考例24＞
8-{(tert-ブトキシカルボニル)メチルアミノ}イミダゾ[1, 2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
　アルゴンガス雰囲気下、参考例23の化合物 (7.79 g) をN, N-ジメチルホルムアミド (100 mL) に溶解し、氷冷下60%水素化ナトリウム (1.22 g) を加え、反応液とした。反応液を常温で30分間攪拌した。反応液に氷冷下ヨードメタン (1.90 mL) を加え、常温で1時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、析出した固体を濾取し、表題化合物 (6.91 g) を淡黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.42 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.43 (9H, s), 3.44 (3H, s), 4.45 (2H, q,J = 7.3 Hz), 6.85 (1H, dd, J = 7.3, 6.7 Hz), 7.17 (1H, brd, J = 7.3 Hz), 8.02(1H, dd, J = 6.7, 1.2 Hz), 8.19 (1H, s).
ESIMS (+) :320 [M+H] +.
 
＜参考例25＞
8-{(tert-ブトキシカルボニル)メチルアミノ}-3-クロロイミダゾ[1, 2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
　アルゴンガス雰囲気下、参考例24の化合物 (3.90 g) をN, N-ジメチルホルムアミド (61 mL) に溶解し、N-クロロスクシンイミド (1.71 g) を加え、反応液とした。反応液を70℃で2時間攪拌した後、常温まで冷却し、飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えた。ついで反応液に水及び酢酸エチルを加え、水層と有機層とに分液した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾過により除去した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル = 3 : 1 → 1 : 1) を用いて精製し、表題化合物 (3.33 g) を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.43 (9H, s), 1.45 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.43 (3H, s), 4.48 (2H, q,J = 7.3 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 7.3, 6.7 Hz), 7.23-7.25 (1H, m), 8.04 (1H, dd, J= 6.7, 1.2 Hz).
ESIMS (+) : 354 [M+H] +.
 
＜参考例26＞
5-ブロモ-8-{(tert-ブトキシカルボニル)メチルアミノ}-3-クロロイミダゾ[1, 2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
　アルゴンガス雰囲気下、参考例25の化合物 (3.31 g) をN, N-ジメチルホルムアミド (47 mL) に溶解し、N-ブロモスクシンイミド (1.83 g) を加え、反応液とした。反応液を70℃で1.5時間攪拌した。常温に冷却後、反応液に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えた。ついで反応液に水及び酢酸エチルを加え、水層と有機層とに分液した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾過により除去した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル = 3 : 1 → 5 : 2) を用いて精製し表題化合物 (3.17 g) を無色アモルファス状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.42 (9H, s), 1.43 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.37 (3H, s), 4.47 (2H, q,J = 7.3 Hz), 7.02 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.10 (1H, d, J = 7.3 Hz).
ESIMS (+) : 432 [M+H] +.
 
＜参考例２７＞
8-[(t-ブトキシカルボニル)メチルアミノ]-3-クロロ-5-(キノリン-2 (1H)-オン-6-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
　参考例２６の化合物 (610 mg) を用い、参考例１１と同様に反応を行い、表題化合物 (363 mg) を無色アモルファス状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1.41 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.47 (9H, s), 3.47 (3H, s), 4.44 (2H, q,J = 7.3 Hz), 6.78 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.80 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.25-7.28 (1H,m), 7.40 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.65 (1H, d, J = 1.8Hz), 7.84 (1H, d, J = 9.8 Hz), 11.05 (1H, s).
ESIMS (+) : 497 [M+H] +.
 
＜実施例７＞
3-クロロ-8-メチルアミノ-5-(キノリン-2 (1H)-オン-6-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
　アルゴンガス雰囲気下、参考例２７の化合物(343 mg) をジクロロメタン (2.0 mL) に溶解し、氷冷下トリフルオロ酢酸 (2 mL) を加え、反応液とした。反応液を常温で3.5時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に氷冷下飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾過により除去した後、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチルに懸濁させ濾取し、表題化合物 (248 mg) を淡黄色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ:1.28 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.86 (3H, d, J = 4.9 Hz), 4.30 (2H, q, J= 7.3 Hz), 6.21 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.54 (1H, d, J = 9.8 Hz), 6.60 (1H, q, J =4.9 Hz), 6.77 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 8.6,1.8 Hz), 7.74 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.93 (1H, d, J = 9.8 Hz), 11.89 (1H, s).
HRESIMS (+) : 397.10749 (C20H18ClN4O3として計算値 397.10674).
 
＜実施例８＞
3-クロロ-5-(4-クロロイソキノリン-1 (2H)-オン-6-イル)-8-メチルアミノイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
　参考例２６の化合物 (644 mg) を用い、参考例１３と同様に反応を行った後、実施例７と同様に反応を行い、表題化合物 (165 mg) を黄色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.29 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.88 (3H, d, J = 4.9 Hz), 4.31 (2H, q, J= 7.3 Hz), 6.25 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.78 (1H, q, J = 4.9 Hz), 6.93 (1H, d, J =7.6 Hz), 7.54 (1H, s), 7.66 (1H, dd, J = 8.3, 1.8 Hz), 7.80 (1H, d, J = 1.8 Hz),8.25 (1H, d, J = 8.3 Hz), 11.64 (1H, s).
HRESIMS (+) : 431.06869 (C20H17Cl2N4O3として計算値 431.06777).
元素分析 : 実測値 C55.26 % , H3.80 %, N12.75 % (C20H16Cl2N4O3として計算値 C 55.70%, H3.74 %, N12.99%).
 
＜参考例２８＞
8-[(t-ブトキシカルボニル)メチルアミノ]-3-クロロ-5-(1-メチルキノリン-2 (1H)-オン-6-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
　アルゴンガス雰囲気下、参考例２７の化合物 (440 mg) をN, N-ジメチルホルムアミド (8.9 mL) に溶解し、氷冷下60%水素化ナトリウム (46.1 mg) を加え、反応液とした。反応液を常温で45分間攪拌した。ついで反応液にヨウ化メチル (82.8 mL) を加え、常温で3時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、析出した固体を濾取した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン ： 酢酸エチル = 1 : 1 → 1 : 4) を用いて精製し、表題化合物 (394 mg) を無色アモルファス状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.40 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.47 (9H, s), 3.47 (3H, s), 3.80 (3H, s),4.44 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.77 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.81(1H, d, J = 9.8 Hz),7.26 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.44 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.61-7.64 (2H, m), 7.70 (1H,d, J = 9.8 Hz).
ESIMS (+) : 511 [M+H] +.
 
＜実施例９＞
3-クロロ-8-メチルアミノ-5-(1-メチルキノリン-2 (1H)-オン-6-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
　参考例２８の化合物 (390 mg) を用い、実施例７と同様に反応を行い、表題化合物 (273 mg) を黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.41 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.02 (3H, d, J = 4.3 Hz), 3.78 (3H, s),4.46 (2H, q, J = 7.3 Hz), 5.52 (1H, q, J = 4.3 Hz), 6.18 (1H, d, J = 7.3 Hz),6.68 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.78 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.39-7.41 (1H, m),7.57-7.59 (2H, m), 7.69 (1H, d, J = 9.5 Hz).
HRESIMS (+) : 411.12279 (C21H20ClN4O3として計算値 411.12239).
 
＜参考例２９＞
8-[(t-ブトキシカルボニル)メチルアミノ]-3-クロロ-5-(イソキノリン-6-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
　参考例２６の化合物 (809 mg) 及び国際公開第2010041711号の実施例45の化合物 (572 mg) を用い、参考例１３と同様に反応を行い、表題化合物 (439 mg) を無色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1.40 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.48 (9H, s), 3.49 (3H, s), 4.44 (2H, q,J = 7.3 Hz), 6.84 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.29 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.65 (1H, dd,J = 8.6, 1.8 Hz), 7.72 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.93 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.05 (1H,d, J = 8.6 Hz), 8.65 (1H, d, J = 5.5 Hz), 9.37 (1H, s).
ESIMS (+) : 481 [M+H] +.
 
＜実施例１０＞
3-クロロ-5-(イソキノリン-6-イル)-8-メチルアミノイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
　参考例２９の化合物 (428 mg) を用い、実施例７と同様に反応を行い、表題化合物 (279 mg) を淡黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.41 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.03 (3H, d, J = 5.5 Hz), 4.46 (2H, q, J= 7.3 Hz), 5.58 (1H, q, J = 5.5 Hz), 6.20 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.78 (1H, d, J =7.9 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.69 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.86 (1H, d,J = 1.8 Hz), 7.99 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.60 (1H, d, J = 5.5 Hz), 9.32 (1H, s).
HRESIMS (+) : 381.11160 (C20H18ClN4O2として計算値 381.11183).
 
＜参考例３０＞
8-[(t-ブトキシカルボニル)メチルアミノ]-3-クロロ-5-(3,4-ジヒドロイソキノリン-1 (2H)-オン-6-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
　参考例２６の化合物 (863 mg) 及び6-(4, 4, 5, 5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジイソキノリン-1(2H)-オン (659 mg) を用い、参考例１３と同様に反応を行い、表題化合物 (574 m) を無色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.41 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.46 (9H, s), 3.00-3.15 (2H, m), 3.46(3H, s), 3.62-3.67 (2H, m), 4.44 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.00 (1H, s), 6.77 (1H, d,J = 7.3 Hz), 7.25 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.28 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.44 (1H, dd,J = 7.9, 1.2 Hz), 8.16 (1H, d, J = 7.9 Hz).
ESIMS (+) : 499 [M+H] +.
 
＜実施例１１＞
3-クロロ-5-(3,4-ジヒドロイソキノリン-1 (2H)-オン-6-イル)-8-メチルアミノイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
　参考例３０の化合物 (501 mg) を実施例７と同様に反応を行い、表題化合物 (313 mg) を無色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.41 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.97-3.12 (2H, m). 3.01 (3H, d, J = 5.5Hz), 3.61-3.65 (2H, m), 4.47 (2H, q, J = 7.3 Hz), 5.55 (1H, q, J = 5.5 Hz),6.00 (1H, brs), 6.17 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.70 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.23 (1H, d,J = 1.5 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 8.11 (1H, d, J = 7.9 Hz).
HRESIMS (+) : 399.12273 (C20H20ClN4O3として計算値 399.12239).
元素分析 : 実測値 C60.01 % , H4.75 %, N13.91 % (C20H19ClN4O3として計算値 C 60.23%, H4.80 %, N 14.05%).
 
＜参考例３１＞
3-クロロ-5-(4-クロロ-イソキノリン-1 (2H)-オン-6-イル)-8-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
　実施例５の化合物 (32.8 mg) を用い、参考例１２と同様に反応を行い、表題化合物 (28.5 mg) を無色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 4.00 (3H, s), 6.89 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.97 (1H, d, J = 7.9 Hz),7.56 (1H, d, J = 4.3 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.88 (1H, d, J = 1.8Hz), 8.28 (1H, d, J = 8.6 Hz), 11.71 (1H, d, J = 4.3 Hz).
HRESIMS (+) : 404.02047 (C18H12Cl2N3O4として計算値 404.02049).
 
＜参考例３２＞
3-クロロ-5-(4-クロロイソキノリン-1 (2H)-オン-6-イル)-8-メチルアミノイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
　実施例８の化合物 (60.1 mg)を用い、参考例１２と同様に反応を行い、表題化合物 (54.3 mg) を淡黄色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 2.89 (3H, d, J = 4.9 Hz), 6.21 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.89 (1H, d, J= 7.9 Hz), 7.53 (1H, s), 7.65 (1H, dd, J = 8.3, 1.8 Hz), 7.78 (1H, d, J = 1.8Hz), 8.24 (1H, d, J = 8.3 Hz), 11.65 (1H, brs).
HRESIMS (+) : 403.03668 (C18H13Cl2N4O3として計算値 403.03647).
 
＜参考例３３＞
3-クロロ-8-メトキシ-5-(キノリン-2 (1H)-オン-6-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
　実施例６の化合物 (56.7 mg) を用い、参考例１２と同様に反応を行い、表題化合物 (53.0 mg) を灰色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 3.98 (3H, s), 6.56 (1H, dd, J = 9.8, 1.8 Hz), 6.84 (1H, d, J = 7.9 Hz),6.86 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.60 (1H, dd, J = 8.6, 1.8Hz), 7.80 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.93 (1H, d, J = 9.8 Hz), 11.92 (1H, s).
HRESIMS (+) : 370.06009 (C18H13ClN3O4として計算値 370.05946).
 
＜参考例３４＞
3-クロロ-8-メチルアミノ-5-(キノリン-2 (1H)-オン-6-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
　実施例７の化合物 (101 mg) を用い、参考例１２と同様に反応を行い、表題化合物 (85.6 mg) を淡黄色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 2.86 (3H, d, J = 4.9 Hz), 6.19 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.52-6.55 (2H,m), 6.74 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 8.6,1.8 Hz), 7.74 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.93 (1H, d, J = 9.8 Hz), 11.88 (1H, s),12.96 (1H, brs).
HRESIMS (+) : 369.07556 (C18H14ClN4O3として計算値 369.07544).
 
＜参考例３５＞
3-クロロ-8-メチルアミノ-5-(1-メチルキノリン-2 (1H)-オン-6-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
　実施例９の化合物 (121 mg) を用い、参考例１２と同様に反応を行い、表題化合物 (90.7 mg) を無色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 2.87 (3H, d, J = 5.5 Hz), 3.66 (3H, s), 6.21 (1H, d, J = 7.6 Hz),6.56 (1H, q, J = 5.5 Hz), 6.67 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.77 (1H, d, J = 7.6 Hz),7.57 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.69 (1H, d, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.82 (1H, d, J = 1.8 Hz),7.94 (1H, d, J = 9.5 Hz), 12.91 (1H, br).
HRESIMS (+) : 383.09179 (C19H16ClN4O3として計算値 383.09109).
 
＜参考例３６＞
3-クロロ-5-(イソキノリン-6-イル)-8-メチルアミノイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
　実施例１０の化合物 (124 mg) をエタノール (3 mL)－水 (3 mL) に懸濁させ、2 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液 (0.325 mL) を加え、反応液とした。反応液を60℃で40分間攪拌した。反応液に氷冷下1 mol/L 塩酸を加え、反応液のpH を3～4付近とした。反応液に水を加え、析出した固体を濾取した。得られた固体を水で洗浄し、表題化合物 (111 mg) を橙色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 2.89 (3H, s), 6.26 (1H, d, J = 7.9 Hz), 677 (1H, brs), 6.95 (1H, d,J = 7.9 Hz), 7.82 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 8.01 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.12 (1H,d, J = 1.8 Hz), 8.21 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.58 (1H, d, J = 6.1 Hz), 9.47 (1H,s), 13.02 (1H, brs).
HRESIMS (+) : 353.08061 (C18H14ClN4O2として計算値 353.08053).
 
＜参考例３７＞
3-クロロ-5-(3,4-ジヒドロイソキノリン-1 (2H)-オン-6-イル)-8-メチルアミノイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
　実施例１１の化合物 (134 mg) を参考例３６と同様に反応を行い、表題化合物 (124 mg) を無色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 2.87 (3H, d, J = 5.5 Hz), 2.90-2.96 (2H, m), 3.37-3.43 (2H, m),6.21 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.62 (1H, q, J = 5.5 Hz), 6.80 (1H, d, J = 7.6 Hz),7.36-7.39 (2H, m), 7.85 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.98 (1H, brs).
HRESIMS (+) : 371.09170 (C18H16ClN4O3として計算値 371.09109).
 
＜参考例38＞
7-[(t-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]-3-クロロ-4-(イソキノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
　参考例10の化合物（396 mg）及び国際公開第2010041711号の実施例45の化合物（257 mg)を用い、参考例13と同様に反応を行い、表題化合物（211 mg）を無色固体として得た。
1H NMR (CDCｌ3, 500 MHz):　δ1.40-1.42 (12H, m), 3.41 (3H, s), 4.45 (2H, brs), 6.97 (1H, d, J =7.3 Hz), 7.20 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.69-7.72 (2H, m), 7.90 (1H, s), 8.06 (1H,d, J = 8.4 Hz), 8.61 (1H, d, J = 5.7 Hz), 9.35 (1H, s).
ESIMS (+) : 423[M+H]+.
 
＜実施例12＞
7-メチルアミノ-3-クロロ-4-(イソキノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
　参考例38の化合物（211 mg）を用い、実施例7と同様に反応を行い、表題化合物(145 mg）を黄色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz):　δ1.45 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.16(3H, d, J = 5.5 Hz), 4.50 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.10 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.26(1H, q, J = 5.5 Hz), 7.25-7.27 (1H, m), 7.68-7.69 (2H, m), 7.86 (1H, s), 8.00(1H, d, J = 8.4 Hz), 8.57 (1H, d, J = 5.8 Hz), 9.30 (1H, s).
HRESIMS (+) : 381.11158:C20H18Cl2N4O2として計算値 381.11183.
 
＜参考例39＞
7-メチルアミノ-3-クロロ-4-(イソキノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
　実施例12の化合物（40 mg）を用い、参考例12と同様に反応を行い、表題化合物（15 mg）を黄色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz):　δ3.04 (3H, d, J = 5.5 Hz), 6.28(1H, d, J = 8.0 Hz), 7.43 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.52 (1H, q, J = 5.5 Hz), 8.07(1H, brs), 8.10 (1H, s), 8.28 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.57 (1H, d, J = 5.8 Hz),9.52 (1H, s).
ESIMS (+) : 353[M+H]+.
 
＜実験例１＞PDE4阻害活性
　実施例１～１２の化合物を、それぞれジメチルスルホキシド（以下DMSOと略す）に溶解し、10 mmol/Lの被験化合物溶液を調製した。得られた10 mmol/Lの被験化合物溶液をDMSOで段階希釈し、0.5 nmol/Lから50μmol/Lまでの濃度の被験化合物溶液を調製した。被験化合物溶液2μL、基質溶液[100 nmol/L cAMP, 16nmol/L [3H]cAMP, 40 mmol/L Tris-HCl（pH7.4），10 mmol/L MgCl（各成分の濃度は基質溶液中の濃度を表す）] 50μL及び酵素溶液[0.05 unit量のヒト由来組換えPDE4触媒領域（以下PDE4catと略す。Scottish Biomedicals社製）, 20 mmol/L Tris-HCl（pH7.4）] 48μLを1.5 mLチューブに加え、30℃で40分間反応させた。その後70℃で2分間静置した後、これに1 mg/mL snakevenom（シグマ アルドリッチ社製）25μLを添加し、30℃で10分間反応させた。なお、基質溶液における各成分の濃度は、基質溶液中の濃度を表す。酵素溶液に関し、1 unitはpH7.4、30℃の条件下で1 pmolのcAMPを1分間に分解するPDE量を示す。また、Tris-HClの濃度は酵素溶液中の濃度を表す。
　反応終了後、AG1-X8 Resin溶液[250 mg/mL AG1-X8 Resin（Bio-Rad社製）, Methanol-水混合溶媒（2:1）] 500μLを添加し振動混合した後、10分経過ごとに振動混和しながら30分間室温に置いた。なお、AG1-X8 Resinの濃度はAG1-X8 Resin溶液中の濃度を表す。反応液を5分間遠心分離した後、上清を300μL取り、ACS II Scintillation Cocktail（Amersham社製）5 mLに添加して、シンチレーションカウンター（Liquid Scintillation Analyzer Tri-Carb 2300 TR （Packard社製）あるいはLiquid ScintillationAnalyzer Tri-Carb 2910 TR（PerkinElmer社製））を用いて放射線量を測定した。測定された放射線量からPDE4活性残存率を算出した。IC50値は、下記の計算式により算出した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000001
A ： PDE4の活性が50%未満となる最小の化合物濃度
B ： PDE4の活性が50%活性より大きくなる最大の化合物濃度
C ：PDE4の活性が50%未満となる最小の化合物濃度でのPDE4活性残存率
D ：PDE4の活性が50%活性より大きくなる最大の化合物濃度でのPDE4活性残存率
 
　結果を表１に示す。なお、表中、IC50≧100μmol/Lを（NI）、100μmol/L＞IC50≧1μmol/Lを（－）、1μmol/L＞IC50≧0.1μmol/Lを（＋）、0.1μmol/L＞IC50≧0.01μmol/Lを（＋＋）、0.01μmol/L＞IC50を（＋＋＋）として表記した。
　ところで、エステル体である本実施形態に係る化合物は生体内に吸収されると速やかに代謝され、エステル部位がカルボキシル基となった化合物（一般式（１）中、Ｒ１がＨで表される化合物、以下、カルボン酸体）となる。カルボン酸体はPDE4阻害活性が弱いため、PDE4阻害作用に由来する全身性の副作用の発現リスクが低い。したがって、エステル体とカルボン酸体のPDE4阻害活性比が大きい化合物ほど、局所投与剤として好ましいといえる。そのため、実施例１～１２の化合物のカルボン酸体についても同様にIC５０値を算出した。そして、エステル体である実施例１～１２の化合物とそれらのカルボン酸体のPDE4阻害活性比（カルボン酸体IC50 /エステル体IC50）について、1≦活性比＜10を（－）、10≦活性比＜100を（＋）、100≦活性比＜1000を（＋＋）として表１に表記した。
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　上記結果から、本実施形態の化合物は強力なPDE4阻害活性を有することがわかる。
＜実験例２＞マウスにおけるＴＤＩ誘発皮膚炎モデル
　試験開始後0、1、2および7日目に、20%オリブ油含有アセトンに溶解した5v/v%濃度の2,4-ジイソシアン酸トリレン（以下TDIと略す）溶液をマウスの左右後肢に10μLずつ塗布した。試験開始後21日目に、前記マウスの左右耳介の厚みを測定した後、10%DMSO含有アセトンに溶解した0.03w/v%濃度で実施例１０の化合物を含む化合物溶液を左右耳介に20μLずつ塗布した。当該化合物溶液塗布の1時間後に0.5 v/v %濃度のTDI溶液を左右耳介に20μLずつ塗布した。試験開始後22日目にも同様にして、0.03w/v%濃度で実施例１０の化合物を含む化合物溶液を左右耳介に20μLずつ塗布し、その1時間後に0.5v/v%濃度のTDI溶液を左右耳介に20μLずつ塗布した。試験開始後21日目のTDI溶液塗布後、45時間から51時間の間に左右耳介の厚みを測定し、耳介厚の増加に対する実施例１０の化合物の抑制作用を算出した。
　上記の方法に基づき測定した結果、実施例10の化合物は40%以上の抑制作用を示した。
　以上のように、本実施形態の化合物は動物実験モデルにおいてもその有効性が確認された。
＜実験例3＞ラットにおける血漿中安定性試験
添加溶液の調製
　被験化合物を秤量し、30mMとなるようにDMSOを加えて溶解した（標準原液）。この標準原液をDMSOで希釈し、1mMの添加溶液を調製した。
検量線用標準溶液の調製
　標準原液を10mMになるようにアセトニトリルで希釈し、さらにアセトニトリルで希釈し0.01～10μMの検量線用標準溶液を調製した。
内部標準溶液の調製
　内部標準物質を秤量し、30 mMになるようにDMSOを加えて溶解した。これを、1μMになるようにアセトニトリルで希釈し、内部標準溶液を調製した。
動物処置
ラット: Crl:CD (SD)、雄性　を用いた。エーテル麻酔下、腹大動脈より全血採血し、エチレンジアミノテトラアセテート二カリウム（EDTA-2K）入り真空採血管に採った。採取した血液は遠心分離（2,000×g、10分、4℃）を行い、その上清を血漿とした。
反応
　ラットブランク血漿に最終濃度10μMになるように添加溶液を加えて混合し、37℃でインキュベーションした。0.5分後、1分後、2分後、5分後（非エステル化合物の場合は5分後、10分後、30分後、60分後）に20μL採取し、これにアセトニトリル20μLおよび内部標準溶液20μLを加え、攪拌することで、反応を停止した。
測定試料
　反応停止液を遠心分離（10,600×g、5分）し、上清をアセトニトリル：精製水＝1：1混合液で希釈することで調製した。検量線試料は、検量線用標準溶液20μLに、ラットブランク血漿20μLおよび内部標準溶液20μLを加え、よく攪拌後、この遠心上清（10,600×g、5分）をアセトニトリル：精製水＝1：1混合液で希釈することで調製した。
測定条件
測定はLC-MS/MSを用いて行った。条件は以下の通りである。
MS/MS：　Micromass Quattro Ultima 
HPLC： Agilent 1100 (Agilent)
移動相： A,0.05% ギ酸水溶液、　B, 0.05% ギ酸アセトニトリル溶液
分析カラム：Develosil ODS-UG-5  (2.0 mmI.D.×150 mm, 5μm, 野村化学)
ガードカラム：Phenomenex security guard (2.0 mml.D.×4 mm, Phenomenex)
カラム温度： 40℃
注入量： 5μL
　薬物濃度は、被験薬物と内部標準物質とのピーク面積比を用いて、内部標準法で算出した。また、検量線測定値は試料測定前後に測定した検量線試料のピーク面積を用い、試料中薬物濃度は重み付け最小二乗法（重み：1/Conc.）により求めた標準検量線から算出した。ピークの同定、面積比の算出、検量線の作成およびサンプル中濃度の算出には、LC-MS/MSオペレーションソフトMasslynxを用いた。
　
　以上の方法に従い、半減期（t1/2）を算出した結果、例えば実施例10の化合物は半減期0.083分であるのに対し、国際公開第2010041711号の実施例58の化合物（非エステル化合物）の半減期は＞300分であった。
　上記結果から、本発明化合物は生体内で速やかに代謝され活性が減弱化することが分かる。
　上述のように、本実施形態に係る新規なビアリールエステル誘導体、それらの付加塩及びそれらの水和物が優れたＰＤＥ４阻害活性を有し、かつ生体内で速やかに代謝されて活性が減弱化することを見出した。このような化合物は、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アトピー性皮膚炎、乾癬などの予防又は治療薬として有用である。

Claims (8)

  1. 　一般式（１）で表されるビアリールエステル誘導体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
    式（１）中、Ａは以下の式ａ）又は式ｂ）で表される縮合芳香族複素環基を表し、
    Ｂは以下の式ｗ）、式ｘ）、式ｙ）または式ｚ）で表される縮合芳香族複素環基を表し、Ｒ１はＣ１－６アルキル基又はＣ７－１０アラルキル基を表し、
    Ｒ２はＣ１－６アルコキシ基又は１若しくは２個のＣ１－６アルキル基で置換されていてもよいアミノ基を表し、
    Ｒ３は水素原子又はハロゲン原子を表し、
    Ｒ４は水素原子又はハロゲン原子を表す。
    式ｗ）、式ｘ）及び式ｙ）中、Ｒ５は水素原子又はＣ１－６アルキル基を表す。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
  2. 　前記一般式（１）で表される化合物が、下記式（１ａ）～（１ｈ）のうちいずれか１つで表される化合物である請求項１に記載のビアリールエステル誘導体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
    式（１ａ）～（１ｈ）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は請求項１において定義した通りである。
  3. 　前記一般式（１）で表される化合物が、式（１ａａ）、式（１ｂｂ）、式（１ｅｅ）、式（１ｆｆ）、式（１ｇｇ）又は式（１ｈｈ）で表される化合物である請求項１に記載のビアリールエステル誘導体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
     式（１ａａ）、式（１ｂｂ）、式（１ｅｅ）、式（１ｆｆ）、式（１ｇｇ）及び式（１ｈｈ）中、Ｒ１ａはＣ１－６アルキル基を表し、Ｒ３ａはハロゲン原子を表し、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は請求項１において定義した通りである。
  4. 　前記一般式（１）で表される化合物が、
    3-クロロ-7-メトキシ-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル、
    3-クロロ-7-メチルアミノ-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-6-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル、
    3-クロロ-4-(4-クロロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-6-イル)-7-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル、
    3-クロロ-4-(4-クロロ-1-オキソ-1,2-ジヒドロイソキノリン-6-イル)-7-メチルアミノピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル、
    3-クロロ-5-(4-クロロイソキノリン-1 (2H)-オン-6-イル)-8-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル、
    3-クロロ-8-メトキシ-5-(キノリン-2 (1H)-オン-6-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル、
    3-クロロ-8-メチルアミノ-5-(キノリン-2 (1H)-オン-6-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル、
    3-クロロ-5-(4-クロロイソキノリン-1 (2H)-オン-6-イル)-8-メチルアミノイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル、
    3-クロロ-8-メチルアミノ-5-(1-メチルキノリン-2 (1H)-オン-6-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル、
    3-クロロ-5-(イソキノリン-6-イル)-8-メチルアミノイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル、又は
    3-クロロ-5-(3,4-ジヒドロイソキノリン-1 (2H)-オン-6-イル)-8-メチルアミノイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル
    である請求項１記載のビアリールエステル誘導体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物。
  5. 　請求項１～４のいずれか１項に記載のビアリールエステル誘導体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物を含有する医薬。
  6. 　請求項１～４のいずれか１項に記載のビアリールエステル誘導体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物を含有する外用剤。
  7. 　請求項１～４のいずれか１項に記載のビアリールエステル誘導体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物を含有する気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、関節リウマチ、多発性硬化症、アルツハイマー病、認知症若しくはパーキンソン病の治療又は予防薬。
  8. 　請求項１～４のいずれか１項に記載のビアリールエステル誘導体、薬理学的に許容されるその塩又はそれらの水和物を含有する気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アトピー性皮膚炎若しくは乾癬の治療又は予防用外用剤。
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