WO2012165605A1 - ヘミアミナール化合物の製造方法及びシアノアミン化合物の製造方法 - Google Patents

ヘミアミナール化合物の製造方法及びシアノアミン化合物の製造方法 Download PDF

Info

Publication number
WO2012165605A1
WO2012165605A1 PCT/JP2012/064246 JP2012064246W WO2012165605A1 WO 2012165605 A1 WO2012165605 A1 WO 2012165605A1 JP 2012064246 W JP2012064246 W JP 2012064246W WO 2012165605 A1 WO2012165605 A1 WO 2012165605A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
substituent
compound
mmol
formula
Prior art date
Application number
PCT/JP2012/064246
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
泰治 島▲崎▼
維奇 王
Original Assignee
住友化学株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 住友化学株式会社 filed Critical 住友化学株式会社
Priority to CN201280024711.1A priority Critical patent/CN103562181A/zh
Publication of WO2012165605A1 publication Critical patent/WO2012165605A1/ja

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/08—Oxygen atoms
    • C07D223/10—Oxygen atoms attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/056—Ortho-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a hemiaminal compound, a method for producing a cyanoamine compound, and the like.
  • ring W represents a heterocyclic ring which may have a substituent.
  • R 1 and R 2 each independently have a hydrogen atom, an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent, an alicyclic hydrocarbon group which may have a substituent or a substituent.
  • R 3 and R 4 each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent, an alicyclic hydrocarbon group which may have a substituent, or a substituent.
  • Aromatic hydrocarbon group which may have, heterocyclic group which may have substituent, amino group which may have substituent, alkoxy group which may have substituent, substituted An aryloxy group that may have a group, an alkylthio group that may have a substituent, or an arylthio group that may have a substituent.
  • a hemiaminal compound represented by the formula: [Wherein, ring W and R 1 to R 4 each have the same meaning as described above. ] Are useful as intermediates for the production of medical and agricultural chemicals and the like (see, for example, WO 98/19998). Tetrahedron, Vol. 62 (2006) p.
  • 6361-6369 includes reduction of N-benzyl-2-pyrrolidinone with sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride (Red-Al®) followed by treatment with sodium cyanide and acetic acid. N-benzyl-2-cyanopyrrolidine is obtained with a yield of 66%.
  • the present invention provides a method for producing a hemiaminal compound represented by formula (1) or a salt thereof and a cyanoamine compound represented by formula (4) or a salt thereof in high yield.
  • the hemiaminal compound represented by the formula (1) or a salt thereof is produced as follows.
  • Formula (1) including the following step A [Wherein, ring W represents a heterocyclic ring which may have a substituent.
  • R 1 and R 2 each independently have a hydrogen atom, an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent, an alicyclic hydrocarbon group which may have a substituent or a substituent. Represents an aromatic hydrocarbon group that may be used.
  • R 3 and R 4 each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, an aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent, an alicyclic hydrocarbon group which may have a substituent, or a substituent.
  • R 1 , R 2 , R 3 And R 4 examples of the aliphatic hydrocarbon group represented by the formula include an alkyl group, an alkenyl group, and an alkynyl group.
  • the alkyl group for example, linear or branched C 1 ⁇ C 10 Examples include an alkyl group, specifically, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, a sec-butyl group, a tert-butyl group, a pentyl group, a hexyl group, a heptyl group, an octyl group, a nonyl group, A decyl group etc. are mentioned.
  • a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, a sec-butyl group, and a tert-butyl group are mentioned.
  • alkenyl group include linear or branched C 2 ⁇ C 10
  • alkenyl groups include alkenyl groups, and specific examples include vinyl, allyl, butenyl, pentenyl, hexenyl, heptenyl, octenyl, nonenyl, and decenyl groups.
  • alkynyl group examples include linear or branched C 2 ⁇ C 10
  • alkynyl groups examples include alkynyl groups, and specific examples include ethynyl group, propargyl group, butynyl group, pentynyl group, hexynyl group, heptynyl group, octynyl group, nonyl group, decynyl group and the like.
  • R 1 , R 2 , R 3 And R 4 Examples of the alicyclic hydrocarbon group represented by the formula include a cycloalkyl group, a cycloalkenyl group, and a cycloalkynyl group.
  • cycloalkyl group for example, C 4 ⁇ C 10
  • Specific examples include a cycloalkyl group, and specific examples include a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, a cyclooctyl group, a cyclononyl group, and a cyclodecyl group.
  • Examples of the cycloalkenyl group include C 4 ⁇ C 10
  • a cycloalkenyl group is mentioned, Specifically, a cyclobutenyl group, a cyclopentenyl group, a cyclohexenyl group, a cycloheptenyl group, a cyclooctenyl group, a cyclononenyl group, a cyclodecenyl group, etc. are mentioned.
  • Examples of the cycloalkynyl group include C 4 ⁇ C 10
  • a cycloalkynyl group is exemplified, and specific examples include a cyclobutynyl group, a cyclopentynyl group, a cyclohexynyl group, a cycloheptynyl group, a cyclooctynyl group, a cyclononynyl group, a cyclodecynyl group, and the like.
  • R 1 , R 2 , R 3 And R 4 As an aromatic hydrocarbon group represented by, for example, C 6 ⁇ C 10
  • An aryl group is mentioned, Specifically, a phenyl group, a naphthyl group, etc. are mentioned.
  • R 3 And R 4 As the heterocyclic group represented by the formula, for example, a monocyclic or bicyclic aromatic or non-aromatic heterocyclic group containing 1 to 3 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom may be mentioned. Can be mentioned.
  • 5-membered aromatic heterocycle such as pyrrolyl group, thienyl group, furyl group, pyrazolyl group, imidazolyl group, oxazolyl group, isoxazolyl group, oxadiazolyl group, triazolyl group, tetrazolyl group, thiadiazolyl group, isothiazolyl group, etc.
  • 6-membered aromatic heterocycles such as pyranyl group, pyridyl group, pyridazinyl group, pyrimidinyl group, pyrazinyl group; pyrrolidinyl group, pyrrolinyl group, imidazolidinyl group, imidazolinyl group, pyrazolidinyl group, pyrazolinyl group, oxazolidinyl group, thiazolidinyl group, etc.
  • 5-membered non-aromatic heterocyclic group 6-membered non-aromatic heterocyclic group such as piperidyl group, tetrahydropyridyl group, dihydropyridyl group, piperazinyl group, morpholinyl group, thiomorpholinyl group; indolyl group, isoindolyl group, benzothiopheny group Group, isobenzothiophenyl group, benzofuranyl group, isobenzofuranyl group, indazolyl group, benzimidazolyl group, imidazolpyridyl group, benzthiazolyl group, quinolyl group, isoquinolyl group and the like bicyclic aromatic heterocyclic groups; indolinyl group, isoindolinyl And bicyclic non-aromatic heterocyclic groups such as a group, a thiochromanyl group, and a chromanyl group.
  • R 3 And R 4 As an alkoxy group represented by, for example, linear or branched C 1 ⁇ C 10 Specific examples thereof include methoxy group, ethoxy group, propoxy group, isopropoxy group, butoxy group, sec-butoxy group, tert-butoxy group, pentyloxy group, hexyloxy group, heptyloxy group, octyloxy Group, nonyloxy group, decyloxy group and the like.
  • alkylthio group represented by, for example, linear or branched C 1 ⁇ C 10 Specific examples include an alkylthio group, specifically a methylthio group, an ethylthio group, a propylthio group, an isopropylthio group, a butylthio group, a sec-butylthio group, a tert-butylthio group, a pentylthio group, a hexylthio group, a heptylthio group, an octylthio group, and a nonylthio group. And decylthio group.
  • R 3 And R 4 As the aryloxy group represented by, for example, C 6 ⁇ C 10 An aryloxy group is mentioned, Specifically, a phenoxy group, a naphthoxy group, etc. are mentioned.
  • R 3 And R 4 As the arylthio group represented by, for example, C 6 ⁇ C 10 An arylthio group is mentioned, Specifically, a phenylthio group, a naphthylthio group, etc. are mentioned.
  • R 1 , R 2 , R 3 And R 4 Examples of the substituent of the aliphatic hydrocarbon group, alkoxy group and alkylthio group represented by the formula: hydroxy group, halogen atom, nitro group, C 1 ⁇ C 10
  • An alkoxy group, a cycloalkoxy group, an aryl group (the aryl group is C 1 ⁇ C 10 And may be substituted with an alkyl group, a halogen atom or a nitro group).
  • cycloalkoxy group for example, C 4 ⁇ C 10
  • examples thereof include a cycloalkoxy group, and specific examples include a cyclobutoxy group, a cyclopentyloxy group, a cyclohexyloxy group, a cycloheptyloxy group, a cyclooctyloxy group, a cyclononyloxy group, and a cyclodecyloxy group.
  • R 1 , R 2 , R 3 And R 4 Examples of the substituent of the alicyclic hydrocarbon group, aromatic hydrocarbon group, heterocyclic group, aryloxy group or arylthio group represented by 1 ⁇ C 10 Alkyl group, hydroxy group, halogen atom, nitro group, halogen-substituted C 1 ⁇ C 10 Alkyl group, C 1 ⁇ C 10
  • An alkoxy group, a cycloalkoxy group, an aryl group (the aryl group is C 1 ⁇ C 10 And may be substituted with an alkyl group, a halogen atom or a nitro group).
  • the above-mentioned thing is mentioned as a cycloalkoxy group.
  • R 3 And R 4 As the substituent of the amino group represented by, for example, C 1 ⁇ C 10 Alkyl group, C 2 ⁇ C 10 Alkenyl group, C 7 ⁇ C 11 Aralkyl group, C 6 ⁇ C 10 An aryl group, (C 1 ⁇ C 10 Alkoxy) carbonyl group, (C 7 ⁇ C 11 Aralkyloxy) carbonyl groups, which can be independently substituted one or two.
  • the heterocycle in the ring W include a monocyclic 5- to 7-membered heterocycle containing 1 to 2 nitrogen atoms, 0 to 2 oxygen atoms and 0 to 1 sulfur atom, and bicyclic Examples thereof include 6-11 membered heterocycles and tricyclic 8-15 membered heterocycles.
  • pyrrolidine ring examples include a pyrrolidine ring, a piperidine ring, a morpholine ring, a piperazine ring, an azabicyclo [3.1.0] hexane ring, an azabicyclo [3.3.0] octane ring.
  • R 1 Is preferably a hydrogen atom, an alkyl group which may have a substituent, an alkenyl group which may have a substituent or an aryl group which may have a substituent, more preferably C 1 ⁇ C 10 Alkyl group, C 2 ⁇ C 10 C which may have an alkenyl group or a substituent 6 ⁇ C 10 An aryl group, more preferably C 1 ⁇ C 6 Alkyl group, C 2 ⁇ C 6 An alkenyl group or a phenyl group (the phenyl group is a halogen atom or C 1 ⁇ C 10 It may have an alkoxy group).
  • R 2 Is preferably a hydrogen atom, an alkyl group which may have a substituent, or an aryl group which may have a substituent, more preferably a hydrogen atom, C 1 ⁇ C 10 C which may have an alkyl group or a substituent 6 ⁇ C 10 An aryl group, more preferably a hydrogen atom, C 1 ⁇ C 6 An alkyl group or a phenyl group (the phenyl group may have a halogen atom or an alkoxy group).
  • R 3 Is preferably an alkyl group which may have a substituent or a hydrogen atom, more preferably a hydrogen atom.
  • R 4 Is preferably an alkyl group which may have a substituent or a hydrogen atom, more preferably a hydrogen atom.
  • Ring W is preferably a monocyclic 5-7 negative heterocycle (the heterocycle may have a substituent) or a bicyclic 6-11 membered heterocycle (the heterocycle is a substituent). May be included).
  • the hemiaminal compound represented by the formula (1) (hemaminal compound (1)) or a salt thereof can be produced in a high yield through the step A.
  • the cyanoamine compound or its salt shown by Formula (4) can be manufactured by a high yield by passing through the process A and the process B.
  • step A and step B will be described in detail.
  • Step A includes an amide compound (amide compound (2)) represented by formula (2) and formula (3) in the presence of a base.
  • R 5 , M s + , S, and m each have the same meaning as described above.
  • a reducing agent reducing agent (3)
  • the amide compound (2) a commercially available compound can be used, and it can be easily prepared from a commercially available compound. For example, Synthetic Communications, 2009, vol. 39, p. 2297-2303.
  • the amide compound (2) when it has an asymmetric carbon, it can exist as an optically active substance by the asymmetric carbon or as a racemate. When the optically active amide compound (2) is used, the optical purity is maintained through Step A and Step B.
  • the amide compound (2) include optically active substances such as compounds represented by the following formulas (2-1) to (2-75) and compounds represented by the formulas (2-1) to (2-75). Illustrated.
  • the “metal ion” include ions of alkali metals (lithium, sodium, potassium, etc.), alkaline earth metals (magnesium, calcium, etc.), preferably lithium ions, sodium ions, and potassium ions. Can be mentioned.
  • R in the reducing agent (3) 5 Examples of the alkyl group which may have a substituent represented by R 1 In the aliphatic hydrocarbon group represented by formula (1), the same as the examples of the alkyl group having 1 to 10 carbon atoms which may have a substituent described above.
  • R 6 Represents an alkyl group or a cycloalkyl group.
  • n, M s + , S, and m each have the same meaning as described above.
  • R 6 Specific examples of the alkyl group and cycloalkyl group represented by 1 , R 2 , R 3 And R 4 C described above with respect to the aliphatic hydrocarbon group and alicyclic hydrocarbon group represented by 1 ⁇ C 10 Alkyl group and C 4 ⁇ C 10 Same as cycloalkyl group.
  • the amount of the reducing agent (3) used is, for example, 0 with respect to 1 mole of the amide compound (2) in the case of the reducing agent (3) having one hydride in the molecule [reducing agent (3) where m is 3]. 8 to 10 mol, preferably 1 to 5 mol, more preferably 1.2 to 4 mol, and even more preferably 1.4 to 3.2 mol.
  • the reducing agent (3) having two hydrides in the molecule [reducing agent (3) where m is 2] for example, 0.4 to 5 moles, preferably 0. The amount is 5 to 2.5 mol, more preferably 0.6 to 2 mol, and still more preferably 0.7 to 1.5 mol.
  • the reducing agent (3) having three hydrides in the molecule [reducing agent (3) where m is 1] for example, 0.27 to 3.3 mol, preferably The amount is 0.33 to 1.7 mol, more preferably 0.4 to 1.1 mol, and still more preferably 0.47 to 1.1 mol.
  • Examples of the base used in Step A include alkyl metal alkoxides (potassium tert-butoxide, sodium ethoxide, sodium methoxide, lithium ethoxide, lithium methoxide, etc.), alkaline earth metal alkoxides (calcium methoxide, magnesium methoxide).
  • alkali metal hydroxide lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.
  • alkaline earth metal hydroxide calcium hydroxide, magnesium hydroxide, etc.
  • alkali metal carbonate lithium carbonate, sodium carbonate, carbonate, etc.
  • Potassium alkaline earth metal carbonates
  • alkaline earth metal carbonates calcium carbonate, magnesium carbonate, etc.
  • amines having two or more nitrogen atoms, or one or more oxygen atoms N, N′-dimethylethylenediamine, N, N, N ′, N ", N" -pentamethyldiethylene Triamine, bis (2-dimethylaminoethyl) ether, bis (2-methoxyethyl) amine, 1- (2-dimethylaminoethyl) -4-methylpiperazine, bis (2-morpholinoethyl) ether, etc.
  • Preferred examples include alkyl metal alkoxides and amines having two or more nitrogen atom
  • the amount of the base to be used is, for example, 0.01 to 10 mol, preferably 0.1 to 3 mol, more preferably 0.1 to 0.5 mol, per 1 mol of the amide compound (2).
  • the base used in Step A is an amine
  • the amount of the base used is preferably 1 mol or more with respect to 1 mol of the amide compound (2). .
  • Examples of the solvent include aliphatic hydrocarbons (hexane, heptane, etc.), aromatic hydrocarbons (benzene, toluene, xylene, ethylbenzene, chlorobenzene, dichlorobenzene, etc.), halogenated hydrocarbons (dichloromethane, dichloroethane, chloroform, etc.), Examples include ether (tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether, methyl tert-butyl ether, diethyl ether, etc.) or a mixed solvent thereof. A small amount of alcohol (methanol, ethanol, 2-propanol, etc.) can also be added.
  • aliphatic hydrocarbons hexane, heptane, etc.
  • aromatic hydrocarbons benzene, toluene, xylene, ethylbenzene, chlorobenzene, dichlor
  • Preferred solvents include aromatic hydrocarbons and ethers, more preferred solvents include toluene and ethers, and particularly preferred solvents include toluene, diethylene glycol dimethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, methyl tert-butyl ether and dimethoxyethane. Is mentioned.
  • the amount of the solvent used is, for example, 1 to 50 times, preferably 1.5 to 20 times, more preferably 2 to 10 times the weight of the amide compound (2).
  • the reaction temperature is, for example, ⁇ 80 ° C. to 60 ° C., preferably ⁇ 40 ° C. to 40 ° C., more preferably ⁇ 20 ° C.
  • reaction time can be appropriately selected by confirming the progress of the reaction and the amount of by-products, and is, for example, 30 minutes to 40 hours, preferably 1 hour to 10 hours.
  • a reaction mixture containing the hemiaminal compound (1) is obtained.
  • the resulting reaction mixture is preferably subjected to the subsequent step B as it is. However, the reaction mixture can be subjected to a post-treatment to isolate the hemiaminal compound (1) and then subjected to the step B.
  • the reducing agent is hydrolyzed by mixing the reaction mixture and water, and if necessary, an inorganic solvent in which the reducing agent is hydrolyzed can be separated by adding water and separating an organic solvent.
  • the components can be distributed to the aqueous layer and the hemiaminal compound (1) can be distributed to the organic layer.
  • the water to be mixed with the reaction mixture may be neutral water, a basic aqueous solution, or an acidic aqueous solution.
  • alkali metal hydroxide sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.
  • alkali metal carbonate sodium carbonate, potassium carbonate, etc.
  • alkali metal bicarbonate sodium bicarbonate, potassium oxyhydrogen etc.
  • alkaline earth An aqueous solution of an inorganic base such as a hydroxide hydroxide (magnesium hydroxide, calcium hydroxide, etc.) or an alkaline earth metal carbonate (magnesium carbonate, calcium carbonate, etc.) is used.
  • a chelating agent when the reaction mixture is mixed with water or a basic aqueous solution, it may be further mixed with a chelating agent.
  • the chelating agent examples include sodium gluconate, sodium tartrate, sodium potassium tartrate, ethylenediaminetetraacetic acid, diethylenetriaminepentaacetic acid, nitrilotriacetic acid and the like. Preferably sodium gluconate etc. are mentioned.
  • the liquid separation property is further improved.
  • the acid in the case of using an acidic aqueous solution include hydrogen chloride, hydrogen bromide, sulfuric acid, and phosphoric acid.
  • the amount of water, base, acid and chelating agent used is not particularly limited.
  • An amount necessary for dissolving the inorganic substance generated by hydrolysis of the reducing agent can be used, or an amount necessary for hydrolysis of the reducing agent is used, and the generated inorganic component is removed by filtration operation. May be.
  • the organic solvent that can be separated from the water described above include aliphatic hydrocarbons (hexane, heptane, cyclohexane, etc.), aromatic hydrocarbons (benzene, toluene, xylene, ethylbenzene, chlorobenzene, dichlorobenzene, etc.), ether (methyl).
  • the organic layer obtained by liquid separation may be further subjected to water washing, basic aqueous solution washing, acidic aqueous solution washing or the like. Water washing, basic aqueous solution washing or acidic aqueous solution washing may be repeated. Further, an inorganic salt or the like may be dissolved in water used for water washing.
  • the organic layer containing the obtained hemiaminal compound (1) can be subjected to concentration, distillation, recrystallization, column chromatography purification, etc., to isolate and purify the hemiaminal compound (1).
  • inorganic acid such as hydrogen chloride, hydrogen bromide, phosphoric acid, sulfuric acid, nitric acid, boric acid, or organic acid such as acetic acid, citric acid, oxalic acid, methanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid
  • acetic acid citric acid, oxalic acid, methanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid
  • Step B is a step of reacting the hemiaminal compound (1) obtained in Step A with a cyanating agent.
  • a cyanoamine compound represented by formula (4) cyanoamine compound (4) or a salt thereof is produced.
  • the step B is preferably performed by subjecting the reaction mixture obtained in the step A to the step B as it is, but the hemiaminal compound (1) isolated in the step A can also be used.
  • the reaction mixture obtained in step A is directly applied to step B, the reaction mixture obtained in step A and the cyanating agent may be further mixed with water, acid, or alcohol. Water, acid, or alcohol can be used by mixing each other, and can also be used by mixing with the chelating agent described above.
  • the water to be mixed with the reaction mixture may be neutral water, a basic aqueous solution, or an acidic aqueous solution.
  • Examples of the basic aqueous solution include alkali metal hydroxides (sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.), alkali metal carbonates (sodium carbonate, potassium carbonate, etc.), alkali metal bicarbonates (sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, etc.) ), Alkaline earth metal hydroxides (magnesium hydroxide, calcium hydroxide, etc.) and alkaline earth metal carbonates (magnesium carbonate, calcium carbonate, etc.) are used.
  • alkali metal hydroxides sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.
  • alkali metal carbonates sodium carbonate, potassium carbonate, etc.
  • alkali metal bicarbonates sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, etc.
  • Alkaline earth metal hydroxides magnesium hydroxide, calcium hydroxide, etc.
  • alkaline earth metal carbonates magnesium carbonate, calcium carbonate, etc.
  • Examples of the acid in the case of using an acidic aqueous solution include inorganic acids (hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, etc.) and organic acids (acetic acid, citric acid, p-toluenesulfonic acid, etc.).
  • hydrochloric acid and acetic acid are used.
  • examples of the alcohol to be mixed include methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, and 2-methyl-2-propanol.
  • methanol is used.
  • the amount of water, alcohol, acid and chelating agent used is not particularly limited.
  • the cyanating agent examples include metal cyanide (alkali metal cyanide such as sodium cyanide and potassium cyanide, alkaline earth metal cyanide such as calcium cyanide and magnesium cyanide), hydrogen cyanide, and trimethylsilyl cyanide.
  • metal cyanide alkali metal cyanide such as sodium cyanide and potassium cyanide, alkaline earth metal cyanide such as calcium cyanide and magnesium cyanide
  • hydrogen cyanide cyanide
  • trimethylsilyl cyanide Preferably, sodium cyanide and potassium cyanide are used.
  • These cyanating agents may be used in a solution state dissolved in water or an organic solvent.
  • the amount of the cyanating agent used is 0.8 to 30 mol, preferably 1 to 5 mol, more preferably 1.2 to 3 mol, per 1 mol of the theoretical amount of the hemiaminal compound (1). It is also preferable to add an acid.
  • Examples of the acid to be added include inorganic acids (hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, etc.), organic acids (acetic acid, citric acid, p-toluenesulfonic acid, etc.), preferably organic acids, More preferably, acetic acid is used.
  • the amount of the acid used is 0.01 to 30 mol, preferably 0.1 to 10 mol, more preferably 0.2 to 5 mol, per 1 mol of the theoretical amount of the hemiaminal compound (1).
  • the solvent used in step A can be used as it is, and the amount used in step A is also preferably used.
  • the reaction temperature is, for example, ⁇ 80 ° C. to 100 ° C., preferably ⁇ 20 ° C.
  • reaction time can be appropriately selected by confirming the progress of the reaction and the amount of by-products, and is, for example, 30 minutes to 40 hours, preferably 1 hour to 20 hours.
  • a reaction mixture containing the cyanoamine compound (4) is obtained.
  • This reaction mixture can be worked up according to conventional methods. For example, if necessary, excess cyanating agent can be distributed to the aqueous layer by adding water or water and an organic solvent that can be separated from water and separating the solution.
  • a cyanoamine compound (4) can be distributed to an organic layer. Furthermore, when the pH during the post-treatment is alkaline, the cyanating agent, the reducing agent and the inorganic components hydrolyzed by these can be efficiently distributed to the aqueous layer. After mixing with water, it is preferable to add a base to make it alkaline, or to use a basic aqueous solution as water to be mixed with the reaction mixture.
  • the pH range in the post-treatment operation is, for example, in the range of 8-14, and preferably in the range of 11-13.
  • Examples of the base in the post-treatment include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, and alkali metal bicarbonates such as sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate.
  • Inorganic bases are used.
  • Examples of the organic solvent that can be separated from water described above include aliphatic hydrocarbons (hexane, heptane, cyclohexane, etc.), aromatic hydrocarbons (toluene, xylene, monochlorobenzene, dichlorobenzene, etc.), ethers (methyl tert-butyl ether).
  • the obtained organic layer may be further subjected to washing with water, washing with a basic aqueous solution or an acidic aqueous solution. Washing with water, washing with a basic aqueous solution or an acidic aqueous solution, etc. may be repeated. Further, an inorganic salt or the like may be dissolved in water used for water washing. In order to decompose the excess cyanating agent, post-treatment may be performed using sodium hypochlorite or hydrogen peroxide.
  • the organic layer containing the obtained cyanoamine compound (4) can be subjected to concentration, distillation, recrystallization, column chromatography purification, etc. to isolate and purify the cyanoamine compound (4).
  • inorganic acids such as hydrogen chloride, hydrogen bromide, phosphoric acid, sulfuric acid, nitric acid, boric acid, or organic acids such as acetic acid, citric acid, oxalic acid, methanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, etc.
  • an acid the cyanoamine compound (4) can be taken out as an acid addition salt.
  • cyanoamine compound (4) optically active substances such as compounds represented by the following formulas (4-1) to (4-75) and compounds represented by the formulas (4-1) to (4-75): These acid addition salts are also exemplified.
  • the cyanoamine compound (4) obtained in Step B can also be derived into an amino acid compound or a salt thereof in accordance with, for example, the method described in US Pat. No. 4,691,022.
  • Example 1 [Step A]: Synthesis of (1R, 5S) -3-benzyl-6,6-dimethyl-3-azabicyclo [3.1.0] hexane-2-ol (Compound A1) (1R, 5S) -3-Benzyl-6,6-dimethyl-3-azabicyclo [3.1.0] hexan-2-one (Compound E) 64.6 g (300 mmol), potassium tert-butoxide 6.70 g ( 59.7 mmol) and 129 g of toluene were mixed and cooled to -11 ° C.
  • Example 11 [Step A]: Synthesis of Compound A1 Compound E 1.50 g (6.97 mmol), sodium ethoxide 95 mg (1.40 mmol) and tetrahydrofuran 3.0 g were mixed and cooled to ⁇ 10 ° C. 1.64 g of a toluene solution of bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride (70% weight concentration, 5.68 mmol) was added dropwise at ⁇ 10 ° C.
  • Example 1 Under the HPLC conditions of Example 1, the following conversion ratio and the ratio of Compound A1 and perreduct were calculated. Thereafter, the reaction mixture was added dropwise to a mixture of 1.52 g of sodium gluconate, 2.73 g of sodium cyanide and 20 g of water while maintaining a temperature between 4 and 7 ° C., and stirred at the same temperature for 15 hours. To the resultant reaction mixture, 14.4 g (12% weight concentration) of sodium hypochlorite water was added dropwise at the same temperature, and 10 g of toluene was added. Then, it stirred, left still and liquid-separated.
  • reaction mixture was added dropwise to a mixture of 1.52 g of sodium gluconate, 2.73 g of sodium cyanide, 5.0 g of isopropyl alcohol, and 20 g of water while maintaining a temperature of 5 to 7 ° C. Stir for hours.
  • 14.4 g (12% weight concentration) of sodium hypochlorite water was added dropwise at the same temperature, and 10 g of toluene was further added and stirred.
  • 14.6 g (10% weight concentration) of an aqueous sodium sulfite solution was added dropwise at the same temperature, and the mixture was stirred, allowed to stand, and separated.
  • the obtained organic layer was washed once with 20 g (10% weight concentration) of an aqueous sodium chloride solution at the same temperature, and further twice with 20 g of water. After the solvent was distilled off from the obtained organic layer under reduced pressure, a solution containing 10.00 g (yield 96.0%) of Compound B1 was obtained. The yield was analyzed by HPLC under the HPLC conditions of Example 21.
  • the reaction mixture was then added dropwise to 2.42 g (48.3% weight concentration) of acetic acid in methanol.
  • 17.8 g of a sodium cyanide aqueous solution (21.5% weight concentration, 78.2 mmol) was added dropwise at 5 ° C. over 35 minutes, followed by stirring at the same temperature for 11 hours.
  • 0.78 g of acetic acid was further added dropwise at 5 ° C. over 5 minutes, followed by stirring at the same temperature for 15 hours.
  • 0.32 (6.52 mmol) of sodium cyanide was added at the same temperature and stirred for 3 hours, and 0.64 g (13.1 mmol) of sodium cyanide was further added at the same temperature and stirred for 3 hours.
  • the obtained reaction mixture was dropped into a mixture of 4.44 g of sodium gluconate and 49.0 g of sodium hydroxide aqueous solution (2.85% by weight) at 10 ° C., stirred at the same temperature, allowed to stand, and separated. did.
  • the obtained organic layer was washed three times with 62.5 g (2.0% weight concentration) of an aqueous sodium hydroxide solution, and further washed with 29.4 g (4.8% weight concentration) of brine. After the solvent was distilled off from the obtained organic layer under reduced pressure, 17.8 g of a solution containing 13.44 g (59.4 mmol, yield 91%) of Compound B1 was obtained.
  • the yield was analyzed by GC under the GC conditions of Example 13.
  • Example 27 [Step A + B]: Synthesis of 1-benzylpyrrolidine-2-carbonitrile (Compound B2) 1-Benzylpyrrolidin-2-one 8.00 g (45.7 mmol), sodium methoxide 0.49 g (9.07 mmol) and tetrahydrofuran 16.0 g were mixed and cooled to ⁇ 10 ° C. 10.55 g of a toluene solution of bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride (70% weight concentration, 36.5 mmol) was added dropwise between ⁇ 10 ° C. and ⁇ 5 ° C. over 3 hours. Stir for hours.
  • the obtained organic layer was once with 40 g of aqueous sodium hydroxide solution (2% weight concentration), once with 40 g of aqueous sodium hydroxide solution (20% weight concentration), once with 40 g of aqueous sodium hydroxide solution (5% weight concentration), This was washed once with 21 g of a sodium chloride aqueous solution (5% weight concentration) to obtain 87.25 g of an organic layer containing 7.73 g (62.30 mmol: yield 70.5%) of Compound B4. The yield was analyzed by HPLC under the same HPLC conditions as in Example 21.
  • the obtained organic layer was once with 30 g of an aqueous sodium hydroxide solution (2% weight concentration), once with 40 g of an aqueous sodium hydroxide solution (10% weight concentration), once with 30 g of an aqueous sodium chloride solution (5% weight concentration), This was washed once with 15 g of a sodium chloride aqueous solution (5% weight concentration) to obtain 42.57 g of an organic layer containing 7.30 g (53.60 mmol: yield 89.4%) of Compound B5. The yield was analyzed by GC under the same GC conditions as in Example 13.
  • a mixture of acetic acid (0.49 g) and methanol (0.52 g) was added dropwise to the reaction mixture at a temperature between ⁇ 10 ° C. and ⁇ 4 ° C. over 3 minutes. Then, 11.98 g of an aqueous sodium cyanide solution (33% weight concentration, 81.2 mmol) was added dropwise between 0 ° C. and 6 ° C. over 10 minutes, followed by stirring at 5 ° C. for 16 hours.
  • Acetic acid (0.48 g) was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 3 hours and 30 minutes. Further, acetic acid (0.48 g) was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour and 20 minutes.
  • a hemiaminal compound represented by the formula (1) or a salt thereof and a cyanoamine compound represented by the formula (4) or a salt thereof, which are useful as intermediates for producing pharmaceuticals and agricultural chemicals, can be produced in high yield.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

下記の工程Ａを含むヘミアミナール化合物（１）の製造方法、並びに下記の工程Ａ及び工程Ｂを含む、 シアノアミン化合物（４）の製造方法により、ヘミアミナール化合物（１）及びシアノアミン化合物（ ４）を優れた収率で製造することができる。 〔工程Ａ〕塩基存在下、アミド化合物（２）と（Ｍｓ＋）１／ｓ Ｈ４－ｍＡｌ－（ＯＲ５）ｍで示される還元剤を反応させる工程。 〔工程Ｂ〕ヘミアミナール化合物（１）とシアノ化剤とを反応させる工程。

Description

ヘミアミナール化合物の製造方法及びシアノアミン化合物の製造方法
　本発明は、ヘミアミナール化合物の製造方法及びシアノアミン化合物の製造方法等に関する。
　式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000006
［式中、環Ｗは置換基を有していてもよいヘテロ環を表す。Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい脂環式炭化水素基又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を表す。Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい脂環式炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアリールオキシ基、置換基を有していてもよいアルキルチオ基又は置換基を有していてもよいアリールチオ基を表す。］
で示されるヘミアミナール化合物又はその塩、並びに式（４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000007
［式中、環Ｗ及びＲ１~Ｒ４はそれぞれ前記と同じ意味を表す。］
で示されるシアノアミン化合物又はその塩は、医農薬の製造中間体等として有用である（例えば、ＷＯ９８／１９９９８参照）。
　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，Ｖｏｌ．６２（２００６）ｐ．６３６１−６３６９には、Ｎ−ベンジル−２−ピロリジノンを水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（Ｒｅｄ−Ａｌ（登録商標））で還元し、続いてシアン化ナトリウム及び酢酸で処理することで、Ｎ−ベンジル−２−シアノピロリジンを収率６６％で得られることが記載されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000008
　本発明は、式（１）で示されるヘミアミナール化合物又はその塩並びに式（４）で示されるシアノアミン化合物又はその塩を高収率で製造する方法を提供する。
　本発明によれば、式（１）で示されるヘミアミナール化合物又はその塩は、以下のように製造される。
［１］　下記の工程Ａを含む、式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000009
［式中、環Ｗは置換基を有していてもよいヘテロ環を表す。Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい脂環式炭化水素基又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を表す。Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい脂環式炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアリールオキシ基、置換基を有していてもよいアルキルチオ基又は置換基を有していてもよいアリールチオ基を表す。］
で示されるヘミアミナール化合物又はその塩の製造方法：
〔工程Ａ〕
　塩基の存在下、式（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000010
［式中、環Ｗ及びＲ１~Ｒ４はそれぞれ上記と同じ意味を表す。］
で示されるアミド化合物と、式（３）
（Ｍｓ＋）１／ｓＨ４−ｍＡｌ−（ＯＲ５）ｍ
［式中、Ｒ５は置換基を有していてもよいアルキル基を表す。Ｍｓ＋は金属イオンを表す。ｓは金属イオンの価数を表す。ｍは１、２又は３を表す。］
で示される還元剤とを反応させる工程。
　また、本発明によれば、式（４）で示されるシアノアミン化合物又はその塩は、以下のように製造される。
［２］　上記の工程Ａ及び下記の工程Ｂを含む、式（４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000011
［式中、環Ｗ及びＲ１~Ｒ４はそれぞれ上記と同じ意味を表す。］
で示されるシアノアミン化合物又はその塩の製造方法：
〔工程Ｂ〕
　工程Ａで得られた式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000012
［式中、環Ｗ及びＲ１~Ｒ４はそれぞれ上記と同じ意味を表す。］
で示されるヘミアミナール化合物又はその塩とシアノ化剤とを反応させる工程。
　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４で表される脂肪族炭化水素基としては、例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基が挙げられる。
　ここで、アルキル基としては、例えば、直鎖又は分岐鎖のＣ１~Ｃ１０アルキル基が挙げられ、具体的にはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基等が挙げられる。好ましくは、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｓｅｃ−ブチル基及びｔｅｒｔ−ブチル基が挙げられる。アルケニル基としては、例えば、直鎖又は分岐鎖のＣ２~Ｃ１０アルケニル基が挙げられ、具体的にはビニル基、アリル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、ヘプテニル基、オクテニル基、ノネニル基、デセニル基等が挙げられる。アルキニル基としては、例えば、直鎖又は分岐鎖のＣ２~Ｃ１０アルキニル基が挙げられ、具体的にはエチニル基、プロパルギル基、ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基、ヘプチニル基、オクチニル基、ノニル基、デシニル基等が挙げられる。
　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４で表される脂環式炭化水素基としては、例えば、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基が挙げられる。
　ここで、シクロアルキル基としては、例えば、Ｃ４~Ｃ１０シクロアルキル基が挙げられ、具体的にはシクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基等が挙げられる。シクロアルケニル基としては、例えば、Ｃ４~Ｃ１０シクロアルケニル基が挙げられ、具体的にはシクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基、シクロオクテニル基、シクロノネニル基、シクロデセニル基等が挙げられる。シクロアルキニル基としては、例えば、Ｃ４~Ｃ１０シクロアルキニル基が挙げられ、具体的にはシクロブチニル基、シクロペンチニル基、シクロヘキシニル基、シクロヘプチニル基、シクロオクチニル基、シクロノニニル基、シクロデシニル基等が挙げられる。
　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４で表される芳香族炭化水素基としては、例えば、Ｃ６~Ｃ１０アリール基が挙げられ、具体的にはフェニル基及びナフチル基等が挙げられる。
　Ｒ３及びＲ４で表される複素環基としては、例えば、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１~３個のヘテロ原子を含む単環若しくは二環式の芳香族又は非芳香族の複素環基が挙げられる。
　具体的には、例えば、ピロリル基、チエニル基、フリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、オキサジアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、チアジアゾリル基、イソチアゾリル基等の５員芳香族複素環基；ピラニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基等の６員芳香族複素環；ピロリジニル基、ピロリニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、オキサゾリジニル基、チアゾリジニル基等の５員非芳香族複素環基；ピペリジル基、テトラヒドロピリジル基、ジヒドロピリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基等の６員非芳香族複素環基；インドリル基、イソインドリル基、ベンゾチオフェニル基、イソベンゾチオフェニル基、ベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル基、インダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、イミダゾピリジル基、ベンズチアゾリル基、キノリル基、イソキノリル基等の二環式芳香族複素環基；インドリニル基、イソインドリニル基、チオクロマニル基、クロマニル基等の二環式非芳香族複素環基が挙げられる。
　Ｒ３及びＲ４で表されるアルコキシ基としては、例えば、直鎖又は分岐鎖のＣ１~Ｃ１０アルコキシ基が挙げられ、具体的にはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、ヘプチルオキシ基、オクチルオキシ基、ノニルオキシ基、デシルオキシ基等が挙げられる。
　Ｒ３及びＲ４で表されるアルキルチオ基としては、例えば、直鎖又は分岐鎖のＣ１~Ｃ１０アルキルチオ基が挙げられ、具体的にはメチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ基、ｓｅｃ−ブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基、ペンチルチオ基、ヘキシルチオ基、ヘプチルチオ基、オクチルチオ基、ノニルチオ基、デシルチオ基等が挙げられる。
　Ｒ３及びＲ４で表されるアリールオキシ基としては、例えば、Ｃ６~Ｃ１０アリールオキシ基が挙げられ、具体的にはフェノキシ基、ナフトキシ基等が挙げられる。
　Ｒ３及びＲ４で表されるアリールチオ基としては、例えば、Ｃ６~Ｃ１０アリールチオ基が挙げられ、具体的にはフェニルチオ基、ナフチルチオ基等が挙げられる。
　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４で表される脂肪族炭化水素基、アルコキシ基、アルキルチオ基の置換基としては、例えば、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、Ｃ１~Ｃ１０アルコキシ基、シクロアルコキシ基、アリール基（該アリール基はＣ１~Ｃ１０アルキル基、ハロゲン原子又はニトロ基で置換されていてもよい）が挙げられる。ここで、シクロアルコキシ基としては、例えば、Ｃ４~Ｃ１０シクロアルコキシ基が挙げられ、具体的にはシクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基、シクロオクチルオキシ基、シクロノニルオキシ基、シクロデシルオキシ基等が挙げられる。
　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４で表される脂環式炭化水素基、芳香族炭化水素基、複素環基、アリールオキシ基又はアリールチオ基の置換基としては、例えば、Ｃ１~Ｃ１０アルキル基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、ハロゲン置換Ｃ１~Ｃ１０アルキル基、Ｃ１~Ｃ１０アルコキシ基、シクロアルコキシ基、アリール基（該アリール基はＣ１~Ｃ１０アルキル基、ハロゲン原子又はニトロ基で置換されていてもよい）が挙げられる。ここで、シクロアルコキシ基としては上述のものが挙げられる。
　Ｒ３及びＲ４で表されるアミノ基の置換基としては、例えば、Ｃ１~Ｃ１０アルキル基、Ｃ２~Ｃ１０アルケニル基、Ｃ７~Ｃ１１アラルキル基、Ｃ６~Ｃ１０アリール基、（Ｃ１~Ｃ１０アルコキシ）カルボニル基、（Ｃ７~Ｃ１１アラルキルオキシ）カルボニル基が挙げられ、独立して１つ又は２つ置換することができる。
　環Ｗにおけるヘテロ環としては、例えば、１~２個の窒素原子、０~２個の酸素原子及び０~１個の硫黄原子を含む単環性の５~７員ヘテロ環、二環性の６~１１員ヘテロ環及び三環性の８~１５員ヘテロ環が挙げられる。具体的には、ピロリジン環、ピペリジン環、モルホリン環、ピペラジン環、アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン環、アザビシクロ［３．３．０］オクタン環等が挙げられる。
　Ｒ１は、好ましくは、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基又は置換基を有していてもよいアリール基であり、より好ましくは、Ｃ１~Ｃ１０アルキル基、Ｃ２~Ｃ１０アルケニル基又は置換基を有していてもよいＣ６~Ｃ１０アリール基であり、さらに好ましくは、Ｃ１~Ｃ６アルキル基、Ｃ２~Ｃ６アルケニル基又はフェニル基（該フェニル基はハロゲン原子又はＣ１~Ｃ１０アルコキシ基を有していてもよい）である。
　Ｒ２は、好ましくは、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基又は置換基を有していてもよいアリール基であり、より好ましくは、水素原子、Ｃ１~Ｃ１０アルキル基又は置換基を有していてもよいＣ６~Ｃ１０アリール基であり、さらに好ましくは、水素原子、Ｃ１~Ｃ６アルキル基又はフェニル基（該フェニル基はハロゲン原子又はアルコキシ基を有していてもよい）である。
　Ｒ３は、好ましくは、置換基を有していてもよいアルキル基又は水素原子であり、より好ましくは、水素原子である。
　Ｒ４は、好ましくは、置換基を有していてもよいアルキル基又は水素原子であり、より好ましくは、水素原子である。
　環Ｗは、好ましくは、単環性の５~７負ヘテロ環（該ヘテロ環は置換基を有していてもよい）又は二環性の６~１１員ヘテロ環（該ヘテロ環は置換基を有していてもよい）である。
　本発明の製造方法によれば、工程Ａを経ることで、式（１）で示されるヘミアミナール化合物（ヘミアミナール化合物（１））又はその塩を高収率で製造することができる。また、工程Ａ及び工程Ｂを経ることで、式（４）で示されるシアノアミン化合物又はその塩を高収率で製造することができる。以下、工程Ａ及び工程Ｂを詳細に説明する。
〔工程Ａ〕
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000013
［式中、環Ｗ及びＲ１~Ｒ４はそれぞれ前記と同じ意味を表す。］
　工程Ａは、塩基の存在下、式（２）で示されるアミド化合物（アミド化合物（２））と、式（３）
（Ｍｓ＋）１／ｓＨ４−ｍＡｌ−（ＯＲ５）ｍ
［式中、Ｒ５、Ｍｓ＋、ｓ及びｍはそれぞれ前記と同じ意味を表す。］
で示される還元剤（還元剤（３））とを反応させる工程である。
　アミド化合物（２）は、市販の化合物が利用可能であり、また、市販の化合物から容易に調製することができる。例えば、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ　Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，２００９，ｖｏｌ．３９，ｐ．２２９７−２３０３に従って調製することができる。また、アミド化合物（２）が不斉炭素を有している場合は、その不斉炭素による光学活性体として、又はラセミ体として存在し得る。光学活性体のアミド化合物（２）を用いる場合は、工程Ａ及び工程Ｂを通して、その光学純度は維持される。
　アミド化合物（２）としては、以下の式（２−１）~（２−７５）で示される化合物等及び式（２−１）~（２−７５）で示される化合物等の光学活性体が例示される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000014
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000015
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000016
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000017
　工程Ａに用いる還元剤（３）において、Ｍｓ＋における「金属イオン」としては、例えば、アルカリ金属（リチウム、ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（マグネシウム、カルシウム等）等のイオンが挙げられ、好ましくは、リチウムイオン、ナトリウムイオン及びカリウムイオンが挙げられる。また、還元剤（３）におけるＲ５で表される置換基を有していてもよいアルキル基の例は、Ｒ１で表される脂肪族炭化水素基において上述した置換基を有していてもよい炭素数１~１０のアルキル基の例と同じである。
　還元剤（３）としては、式
（Ｍｓ＋）１／ｓＨ４−ｍＡｌ−［Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ６］ｍ
［式中、Ｒ６はアルキル基又はシクロアルキル基を表す。ｎ、Ｍｓ＋、ｓ及びｍはそれぞれ前記と同じ意味を表す。］
で示される還元剤が好ましく、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムがより好ましい。
　ジイソブチルアルミニウムヒドリド等の還元剤を用いて、アミド化合物（２）を還元すると、ヘミアミナール化合物（１）の段階で止まらずにさらに還元が進行した過還元体が多量に副生するが、還元剤（３）を用いると、過還元体の副生を良好に防止できる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000018
［式中、環Ｗ及びＲ１~Ｒ４はそれぞれ前記と同じ意味を表す。］
　Ｒ６で表されるアルキル基及びシクロアルキル基の具体例は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４で表される脂肪族炭化水素基及び脂環式炭化水素基に関して上述したＣ１~Ｃ１０アルキル基及びＣ４~Ｃ１０シクロアルキル基と同じである。
　還元剤（３）の使用量は、分子内にヒドリドを１つ有する還元剤（３）［ｍが３である還元剤（３）］の場合、アミド化合物（２）１モルに対して例えば０．８~１０モル、好ましくは１~５モル、より好ましくは１．２~４モル、より一層好ましくは１．４~３．２モルである。分子内にヒドリドを２つ有する還元剤（３）［ｍが２である還元剤（３）］の場合、アミド化合物（２）１モルに対して例えば０．４~５モル、好ましくは０．５~２．５モル、より好ましくは０．６~２モル、より一層好ましくは０．７~１．５モルである。分子内にヒドリドを３つ有する還元剤（３）［ｍが１である還元剤（３）］の場合、アミド化合物（２）１モルに対して例えば０．２７~３．３モル、好ましくは０．３３~１．７モル、より好ましくは０．４~１．１モル、より一層好ましくは０．４７~１．１モルである。尚、過還元体の副生を抑制するため、塩基を添加するのが効果的である。
　工程Ａに用いる塩基としては、例えば、アルキル金属アルコキシド（カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、リチウムエトキシド、リチウムメトキシド等）、アルカリ土類金属アルコキシド（カルシウムメトキシド、マグネシウムメトキシド等）、水酸化アルカリ金属（水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、水酸化アルカリ土類金属（水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム等）、炭酸アルカリ金属（炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）、炭酸アルカリ土類金属（炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム等）、窒素原子を２つ以上、又は酸素原子を１つ以上有するアミン（Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ”，Ｎ”−ペンタメチルジエチレントリアミン、ビス（２−ジメチルアミノエチル）エーテル、ビス（２−メトキシエチル）アミン、１−（２−ジメチルアミノエチル）−４−メチルピペラジン、ビス（２−モルホリノエチル）エーテル等）が挙げられ、好ましくはアルキル金属アルコキシド、窒素原子を２つ以上有するアミン等が挙げられ、さらに好ましくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン等が挙げられる。塩基の使用量は、アミド化合物（２）１モルに対して例えば０．０１~１０モル、好ましくは０．１~３モル、より好ましくは０．１~０．５モルである。但し、工程Ａで用いる塩基がアミンである場合、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンである場合、塩基の使用量はアミド化合物（２）１モルに対して、１モル以上であることが好ましい。
　溶媒としては、例えば、脂肪族炭化水素（ヘキサン、ヘプタン等）、芳香族炭化水素（ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等）、ハロゲン化炭化水素（ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等）、エーテル（テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジエチルエーテル等）、又はこれらの混合溶媒が挙げられる。また、少量のアルコール（メタノール、エタノール、２−プロパノール等）を添加することもできる。好ましい溶媒としては、芳香族炭化水素及びエーテルが挙げられ、より好ましい溶媒としては、トルエン及びエーテルが挙げられ、特に好ましい溶媒としては、トルエン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル及びジメトキシエタンが挙げられる。溶媒の使用量は、アミド化合物（２）の重量に対して例えば１倍~５０倍の量、好ましくは１．５倍~２０倍の量、より好ましくは２倍~１０倍の量である。
　反応温度は、例えば−８０℃~６０℃であり、好ましくは−４０℃~４０℃であり、より好ましくは−２０℃~３０℃であり、より一層好ましくは−１０℃~２０℃である。反応温度は低いほうが、過還元体の副生が抑えられる。反応時間は、反応の進行及び副生物の量を確認して適宜選択することができるが、例えば、３０分間~４０時間、好ましくは１時間~１０時間である。
　上記の反応終了後、ヘミアミナール化合物（１）を含む反応混合物が得られる。得られる反応混合物をそのまま、続く工程Ｂに付すことが好ましいが、反応混合物を後処理に付し、ヘミアミナール化合物（１）を単離した後、工程Ｂに付すこともできる。例えば、反応混合物と水とを混合することにより、還元剤を加水分解し、必要に応じて、水と分液可能な有機溶媒を加えて分液することにより、還元剤が加水分解された無機成分を水層に分配し、ヘミアミナール化合物（１）を有機層に分配することができる。無機成分が析出している場合には、濾過操作により無機成分を除去してもよい。
　反応混合物と混合する水は中性の水であってもよく、塩基性水溶液であってもよく、酸性水溶液であってもよい。好ましくは、アルカリ金属水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、アルカリ金属炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）、アルカリ金属重炭酸塩（炭酸水素ナトリウム、酸水素カリウム等）、アルカリ土類水酸化物（水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等）、アルカリ土類金属炭酸塩（炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム等）のような無機塩基の水溶液が使用される。
　また、反応混合物と、水又は塩基性水溶液とを混合する場合は、さらにキレート剤と混合してもよい。キレート剤としては、例えば、グルコン酸ナトリウム、酒石酸ナトリウム、酒石酸カリウムナトリウム、エチレンジアミン四酢酸、ジエチレントリアミン五酢酸、ニトリロ三酢酸等が挙げられる。好ましくはグルコン酸ナトリウム等が挙げられる。これらキレート剤と混合することで、分液性がより一層優れたものになる。
　酸性水溶液を用いる場合の酸としては例えば、塩化水素、臭化水素、硫酸、リン酸が挙げられる。
　これらの水、塩基、酸及びキレート剤の使用量は特に制限されるものではない。還元剤の加水分解により生じた無機物を溶解させるために必要な量を使用することもできるし、還元剤の加水分解に必要なだけの量を使用し、生じた無機成分を濾過操作により除去してもよい。
　上述した水と分液可能な有機溶媒としては例えば、脂肪族炭化水素（ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等）、芳香族炭化水素（ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等）、エーテル（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル等）、ハロゲン化炭化水素（ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロブタン等）、ケトン（メチルイソブチルケトン等）、エステル（酢酸エチル、酢酸ブチル等）が挙げられる。
　分液により得られた有機層は、さらに水洗浄、塩基性水溶液洗浄又は酸性水溶液洗浄等に付してもよい。水洗浄、塩基性水溶液洗浄又は酸性水溶液洗浄等は繰り返し行ってもよい。また、水洗浄に用いる水に無機塩等を溶解しておいてもよい。
　得られたヘミアミナール化合物（１）を含む有機層を、濃縮、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー精製等に付し、ヘミアミナール化合物（１）を単離・精製することもできる。再結晶において、塩化水素、臭化水素、リン酸、硫酸、硝酸、ホウ酸などの無機酸、又は酢酸、クエン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の有機酸を用いることで、ヘミアミナール化合物（１）を酸付加塩として取り出すこともできる。
　ヘミアミナール化合物（１）としては、以下の式（１−１）~（１−７５）で示される化合物等及び式（１−１）~（１−７５）で示される化合物等の光学活性体、並びにこれらの酸付加塩が例示される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000019
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000020
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000021
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000022
　〔工程Ｂ〕
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000023
［式中、環Ｗ及びＲ１~Ｒ４はそれぞれ前記と同じ意味を表す。］
　工程Ｂは、工程Ａで得られたヘミアミナール化合物（１）とシアノ化剤とを反応させる工程である。工程Ｂを行うことによって、式（４）で示されるシアノアミン化合物（シアノアミン化合物（４））又はその塩が製造される。工程Ｂは、工程Ａで得られた反応混合物をそのまま工程Ｂに付すことにより行うことが好ましいが、工程Ａで単離したヘミアミナール化合物（１）を用いることもできる。
　工程Ａで得られた反応混合物をそのまま工程Ｂに付す場合は、工程Ａで得られた反応混合物とシアノ化剤とを混合しながら、さらに水、酸又はアルコールと混合してもよい。水、酸又はアルコールは、それぞれを混合して使用することもでき、さらに上述したキレート剤と混合して使用することもできる。
　反応混合物と混合する水は中性の水であってもよく、塩基性水溶液であってもよく、酸性水溶液であってもよい。
　塩基性水溶液としては、例えばアルカリ金属水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、アルカリ金属炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）、アルカリ金属重炭酸塩（炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等）、アルカリ土類金属水酸化物（水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等）、アルカリ土類金属炭酸塩（炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム等）のような無機塩基の水溶液が使用される。
　酸性水溶液を用いる場合の酸としては、例えば、無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸等）、有機酸（酢酸、クエン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等）が挙げられる。好ましくは、塩酸及び酢酸が挙げられる。
　また、混合するアルコールとしては、例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−メチル−２−プロパノールが挙げられる。好ましくは、メタノールが挙げられる。
　これらの水、アルコール、酸及びキレート剤の使用量は特に制限されるものではない。
　シアノ化剤としては、例えば、シアン化金属（シアン化ナトリウム、シアン化カリウム等のシアン化アルカリ金属、シアン化カルシウム、シアン化マグネシウム等のシアン化アルカリ土類金属等）、シアン化水素、シアン化トリメチルシリルが挙げられ、好ましくはシアン化ナトリウム及びシアン化カリウムが挙げられる。これらのシアノ化剤は水又は有機溶媒に溶解された溶液状態のものを使用してもよい。シアノ化剤の使用量は、ヘミアミナール化合物（１）の理論量１モルに対して、０．８~３０モル、好ましくは１~５モル、より好ましくは１．２~３モルである。
　酸を添加することも好ましい。添加する酸としては、無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸等）、有機酸（酢酸、クエン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等）が挙げられ、好ましくは有機酸が挙げられ、より好ましくは酢酸が挙げられる。酸の使用量は、ヘミアミナール化合物（１）の理論量１モルに対して、０．０１~３０モル、好ましくは０．１~１０モル、より好ましくは０．２~５モルである。
　溶媒としては、工程Ａで用いる溶媒がそのまま使用でき、その使用量も、工程Ａの使用量が好適に用いられる。
　反応温度は、例えば−８０℃~１００℃、好ましくは−２０℃~３０℃、より好ましくは０℃~１０℃、より一層好ましくは０℃~５℃である。反応時間は、反応の進行及び副生物の量を確認して適宜選択することができるが、例えば、３０分間~４０時間、好ましくは１時間~２０時間である。
　ヘミアミナール化合物（１）とシアノ化剤との反応終了後、シアノアミン化合物（４）を含む反応混合物が得られる。この反応混合物は、常法に従って後処理に付すことができる。
　例えば、必要に応じて、水或いは、水及び水と分液可能な有機溶媒を加えて分液することにより、過剰のシアノ化剤を水層に分配させることができる。また、シアノアミン化合物（４）を有機層に分配させることができる。さらに、後処理時のｐＨがアルカリ性である方が、シアノ化剤、還元剤及びこれらが加水分解された無機成分を効率的に水層に分配することができることから、上記後処理時に反応混合物と水とを混合させた後、塩基を加えてアルカリ性にするか、あるいは、反応混合物と混合する水として塩基性水溶液を使用することが好ましい。後処理操作におけるｐＨの範囲は例えば８~１４の範囲であり、好ましくは１１~１３の範囲である。
　後処理における塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属重炭酸塩のような無機塩基が使用される。
　上述した水と分液可能な有機溶媒としては例えば、脂肪族炭化水素（ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等）、芳香族炭化水素（トルエン、キシレン、モノクロロベンゼン、ジクロロベンゼン等）、エーテル（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル等）、ハロゲン化炭化水素（ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロブタン等）、ケトン（メチルイソブチルケトン等）、エステル（酢酸エチル、酢酸ブチル等）が挙げられる。
　得られた有機層はさらに水洗浄、塩基性水溶液若しくは酸性水溶液による洗浄等に付してもよい。水洗浄、塩基性水溶液若しくは酸性水溶液による洗浄等は繰り返し行ってもよい。また、水洗浄に用いる水に無機塩等を溶解しておいてもよい。
　余剰のシアノ化剤を分解するため、次亜塩素酸ナトリウム又は過酸化水素等を用いて後処理を行ってもよい。
　得られたシアノアミン化合物（４）を含む有機層を、濃縮、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー精製等に付すことにより、シアノアミン化合物（４）を単離・精製することもできる。再結晶においては、塩化水素、臭化水素、リン酸、硫酸、硝酸、ホウ酸等の無機酸、又は酢酸、クエン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の有機酸を用いることで、シアノアミン化合物（４）を酸付加塩として取り出すこともできる。
　シアノアミン化合物（４）としては、以下の式（４−１）~（４−７５）で示される化合物等及び式（４−１）~（４−７５）で示される化合物等の光学活性体、並びにこれらの酸付加塩が例示される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000024
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000025
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000026
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000027
　工程Ｂで得られたシアノアミン化合物（４）は、例えば米国特許第４６９１０２２号明細書に記載される方法に準じて、アミノ酸化合物又はその塩に誘導することもできる。
　以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明する。
実施例１
〔工程Ａ〕：（１Ｒ，５Ｓ）−３−ベンジル−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オール（化合物Ａ１）の合成
　（１Ｒ，５Ｓ）−３−ベンジル−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン（化合物Ｅ）６４．６ｇ（３００ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド６．７０ｇ（５９．７ｍｍｏｌ）及びトルエン１２９ｇを混合し、−１１℃に冷却した。水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムのトルエン溶液（７０％重量濃度、２４０ｍｍｏｌ）６９．３ｇを１時間２０分かけて−１０℃で滴下し、同温度で２時間２０分撹拌した。その後、該反応混合液を２％水酸化ナトリウム水溶液１９５ｇとグルコン酸ナトリウム９．８ｇの混合液に、１０℃で２０分間かけて滴下した。その後、静置、分液し、得られた有機層を２％水酸化ナトリウム水溶液１３０ｇで２回、２％水酸化ナトリウム水溶液６６ｇで１回、５％塩化ナトリウム水溶液６６ｇで１回洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウム１１ｇで乾燥後、減圧下に溶媒を留去して、化合物Ａ１　６１．２ｇ（２８２ｍｍｏｌ：収率９３．９％）を含む白色結晶６２．４ｇを得た。収率はＨＰＬＣを用いて下記条件で分析した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３３~７．２６（５Ｈ，ｍ），４．１８（１Ｈ，ｓ），３．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，４Ｈｚ），２．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），１．３５~１．２８（２Ｈ，ｍ），１．０８（３Ｈ，ｓ），０．９６（３Ｈ，ｓ）
［ＨＰＬＣ条件］
　カラム：ＣＡＰＣＥＬＬＰＡＣ　Ｃ１８　ＭＧＩＩＩ、４．６ｍｍφ×１００ｍｍ，３μｍ（資生堂製）
　流速：　１．３５ｍｌ／ｍｉｎ
　検出波長：ＵＶ　２２０ｎｍ
　移動相：Ａ液（０．１％リン酸）／Ｂ液（アセトニトリル）
　グラジエント条件：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000028
　カラム温度：３５℃
実施例２
〔工程Ａ〕：化合物Ａ１の合成
　化合物Ｅ　１０．０ｇ（４６．４ｍｍｏｌ）、ナトリウムメトキシド０．５０ｇ（９．２５ｍｍｏｌ）及びトルエン２０ｇを混合して、１０℃に冷却した。水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムのトルエン溶液（７０％重量濃度、３０．２ｍｍｏｌ）８．７２ｇを２時間かけて１０℃で滴下し、同温度で３時間撹拌した。この反応混合液をＨＰＬＣで分析した。ＨＰＬＣ条件は実施例１の条件と同じである。
　原料から生成物への転化率：９９．８％
転化率（％）：（化合物Ａ１＋過還元体）／（化合物Ａ１＋過還元体＋原料）×１００
尚、転化率（％）は他の実施例でも同様に計算される。
　化合物Ａ１と（１Ｒ，５Ｓ）−３−ベンジル−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（過還元体）との比：１００．０／０．０
　化合物Ａ１のＨＰＬＣ面積百分率：９８．９％
実施例３
〔工程Ａ〕：化合物Ａ１の合成
　化合物Ｅ　１．００ｇ（４．６４ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド０．１０ｇ（０．８９ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン２．０ｇを混合して、−１０℃に冷却した。水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムのトルエン溶液（７０％重量濃度、４．７４ｍｍｏｌ）１．３７ｇを２０分間かけて−１０℃で滴下して、同温度で２５時間撹拌した。反応混合液をガスクロマトグラフィーで分析した。ＧＣ条件は下記の通りである。
　原料から生成物への転化率：９８．３％
　化合物Ａ１と過還元体との比：９９．４／０．６
　化合物Ａ１のＧＣ面積百分率：９６．６％
［ＧＣ条件］
　カラム：ＤＢ−１７０１，０．２５ｍｍφ×３０ｍ，０．２５μｍ（Ｊ＆Ｗ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製）
　検出方法：ＦＩＤ
　流速：　１ｍｌ／ｍｉｎ（ヘリウム）
　カラム温度：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000029
　インジェクター温度：１５０℃
　検出器温度：２８０℃
実施例４
〔工程Ａ〕：化合物Ａ１の合成
　化合物Ｅ　１．００ｇ（４．６４ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド１００ｍｇ（０．８９ｍｍｏｌ）及びメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル２．０ｇを混合して、−１０℃に冷却した。水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムのトルエン溶液（７０％重量濃度、３．７７ｍｍｏｌ）１．０９ｇを２０分間かけて−１０℃で滴下し、同温度で２２時間撹拌した。この反応混合液をガスクロマトグラフィーで分析した。ＧＣ条件は実施例３のＧＣ条件と同じである。
　原料から生成物への転化率：９９．２％
　化合物Ａ１と過還元体との比：９９．８／０．２
　化合物Ａ１のＧＣ面積百分率：９７．７％
実施例５
〔工程Ａ〕：化合物Ａ１の合成
　化合物Ｅ　１．００ｇ（４．６４ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド０．１０ｇ（０．８９ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン２．０ｇを混合して、−１０℃に冷却した。水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムのトルエン溶液（７０％重量濃度、３．７７ｍｍｏｌ）１．０９ｇを２０分間かけて−１０℃で滴下し、同温度で１時間撹拌した。この反応混合液をガスクロマトグラフィーで分析した。ＧＣ条件は実施例３のＧＣ条件と同じである。
　原料から化合物Ａ１への転化率：９８．７％
　化合物Ａ１と過還元体との比：９９．６／０．４
　化合物Ａ１のＧＣ面積百分率：９７．１％
実施例６
〔工程Ａ〕：化合物Ａ１の合成
　化合物Ｅ　１．５０ｇ（６．９７ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド０．１６ｇ（１．４０ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン３．０ｇを混合して、２０℃に加熱した。水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムのトルエン溶液（７０％重量濃度、５．６８ｍｍｏｌ）１．６４ｇを２０分間かけて２０℃で滴下して、同温度で２５時間撹拌した。この反応混合液をガスクロマトグラフィーで分析した。ＧＣ条件は実施例３のＧＣ条件と同じである。
　原料から生成物への転化率：９８．１％
　化合物Ａ１と過還元体との比：９９．７／０．３
　化合物Ａ１のＧＣ面積百分率：９６．１％
実施例７
〔工程Ａ〕：化合物Ａ１の合成
　化合物Ｅ　１．５０ｇ（６．９７ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド０．１６ｇ（１．４０ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン３．０ｇを混合して、４０℃に加熱した。水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムのトルエン溶液（７０％重量濃度、５．６８ｍｍｏｌ）１．６４ｇを２０分間かけて４０℃で滴下して、同温度で２５時間撹拌した。この反応混合液をガスクロマトグラフィーで分析した。ＧＣ条件は実施例３のＧＣ条件と同じである。
　原料から生成物への転化率：９８．２％
　化合物Ａ１と過還元体との比：９９．０／１．０
　化合物Ａ１のＧＣ面積百分率：８８．８％
実施例８
〔工程Ａ〕：化合物Ａ１の合成
　化合物Ｅ　１．５０ｇ（６．９７ｍｍｏｌ）、ナトリウムメトキシド３８ｍｇ（０．７０ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン３．０ｇを混合して、−１０℃に冷却した。水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムのトルエン溶液（７０％重量濃度、５．６８ｍｍｏｌ）１．６４ｇを２０分間かけて−１０℃で滴下し、同温度で２５時間撹拌した。この反応混合液をＨＰＬＣで分析した。ＨＰＬＣ条件は実施例１のＨＰＬＣ条件と同じである。
　原料から生成物への転化率：９９．９％
　化合物Ａ１と過還元体との比：９７．８／２．２
　化合物Ａ１のＨＰＬＣ面積百分率：９６．７％
実施例９
〔工程Ａ〕：化合物Ａ１の合成
　化合物Ｅ　１．５０ｇ（６．９７ｍｍｏｌ）、ナトリウムメトキシド７５ｍｇ（１．３９ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン３．０ｇを混合して、−１０℃に冷却した。水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムのトルエン溶液（７０％重量濃度、５．６８ｍｍｏｌ）１．６４ｇを２０分間かけて−１０℃で滴下し、同温度で１時間撹拌した。この反応混合液をガスクロマトグラフィーで分析した。ＧＣ条件は実施例３のＧＣ条件と同じである。
　原料から化合物Ａ１への転化率：９８．４％
　化合物Ａ１と過還元体との比：９９．２／０．８
　化合物Ａ１のＧＣ面積百分率：９２．７％
実施例１０
〔工程Ａ〕：化合物Ａ１の合成
　化合物Ｅ　１．５０ｇ（６．９７ｍｍｏｌ）、ナトリウムメトキシド１５１ｍｇ（２．７９ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン３．０ｇを混合して、−１０℃に冷却した。水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムのトルエン溶液（７０％重量濃度、５．６７ｍｍｏｌ）１．６４ｇを２０分間かけて−１０℃で滴下し、同温度で２５時間撹拌した。この反応混合液をＨＰＬＣで分析した。ＨＰＬＣ条件は実施例１のＨＰＬＣ条件と同じである。
　原料から生成物への転化率：１００．０％
　化合物Ａ１と過還元体との比：９９．７／０．３
　化合物Ａ１のＨＰＬＣ面積百分率：９８．５％
実施例１１
〔工程Ａ〕：化合物Ａ１の合成
　化合物Ｅ　１．５０ｇ（６．９７ｍｍｏｌ）、ナトリウムエトキシド９５ｍｇ（１．４０ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン３．０ｇを混合して、−１０℃に冷却した。水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムのトルエン溶液（７０％重量濃度、５．６８ｍｍｏｌ）１．６４ｇを２０分間かけて−１０℃で滴下し、同温度で２５時間撹拌した。この反応混合液をＨＰＬＣで分析した。ＨＰＬＣ条件は実施例１のＨＰＬＣ条件と同じである。
　原料から生成物への転化率：９９．８％
　化合物Ａ１と過還元体との比：９９．７／０．３
　化合物Ａ１のＨＰＬＣ面積百分率：９８．１％
実施例１２
〔工程Ａ〕：化合物Ａ１の合成
　化合物Ｅ　０．４３ｇ（含量９９．３％、１．８６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン０．１７ｇ（１．９３ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン３．７ｇを混合して、−１０℃に冷却した。水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムのトルエン溶液（７０％重量濃度、２．９８ｍｍｏｌ）０．８６ｇを２０分間かけて−１０℃で滴下し、同温度で２２時間撹拌した。その後、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムのトルエン溶液（７０％重量濃度、２．０４ｍｍｏｌ）０．５９ｇを−１０℃で滴下し、同温度で３時間撹拌した。この反応混合液をガスクロマトグラフィーで分析した。ＧＣ条件は実施例３のＧＣ条件と同じである。
　原料から化合物Ａ１への転化率：９５．３％
　化合物Ａ１と過還元体との比：１００／０
　化合物Ａ１のＧＣ面積百分率：９５．３％
実施例１３
〔工程Ａ〕：化合物Ａ１の合成
　化合物Ｅ　１．０５ｇ（含量９５．６％、４．６４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン０．２０ｇ（２．２７ｍｍｏｌ）及びジエチレングリコールジメチルエーテル２．０ｇを混合して、−１０℃に冷却した。水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムのトルエン溶液（７０％重量濃度、７．５８ｍｍｏｌ）２．１９ｇを２０分かけて−１０℃で滴下し、同温度で２５時間撹拌した。この反応混合液をガスクロマトグラフィーで分析した。ＧＣ条件は下記の通りである。
　原料から生成物への転化率：８７．９％
　化合物Ａ１と過還元体との比：１００．０／０．０
　化合物Ａ１のＧＣ面積百分率：８７．８％
［ＧＣ条件］
　カラム：ＤＢ−１，０．２５ｍｍφ×３０ｍ，０．２５μｍ（Ｊ＆Ｗ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製）
　検出方法：ＦＩＤ
　流速：　１ｍｌ／ｍｉｎ（ヘリウム）
　カラム温度：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000030
　インジェクター温度：１５０℃
　検出器温度：２８０℃
実施例１４
〔工程Ａ〕：化合物Ａ１の合成
　化合物Ｅ　１．０５ｇ（含量９５．６％、４．６４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン６１ｍｇ（０．６９ｍｍｏｌ）及びジエチレングリコールジメチルエーテル２．０ｇを混合して、−１０℃に冷却した。水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムのトルエン溶液（７０％重量濃度、７．５８ｍｍｏｌ）２．１９ｇを２０分かけて−１０℃で滴下し、同温度で２５時間撹拌した。この反応混合液をガスクロマトグラフィーで分析した。ＧＣ条件は実施例１３のＧＣ条件と同じである。
　原料から生成物への転化率：９７．５％
　化合物Ａ１と過還元体との比：９６．２／３．８
　化合物Ａ１のＧＣ面積百分率：９３．８％
実施例１５
〔工程Ａ〕：化合物Ａ１の合成
　化合物Ｅ　１．００ｇ（４．６４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ”，Ｎ”−ペンタメチルジエチレントリアミン０．４０ｇ（２．３２ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン２．０ｇを混合して、−１０℃に冷却した。その後、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムのトルエン溶液（７０％重量濃度、７．５８ｍｍｏｌ）２．１９ｇを２０分かけて−１０℃で滴下し、同温度で２５時間撹拌した。この反応混合液をガスクロマトグラフィーで分析した。ＧＣ条件は実施例３のＧＣ条件と同じである。
　原料から生成物への転化率：９８．３％
　化合物Ａ１と過還元体との比：８０／２０
　化合物Ａ１のＧＣ面積百分率：７８．３％
実施例１６
〔工程Ａ〕：化合物Ａ１の合成
　化合物Ｅ　１．００ｇ（４．６４ｍｍｏｌ）、１−（２−ジメチルアミノエチル）−４−メチルピペラジン０．４０ｇ（２．３４ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン２．０ｇを混合して、−１０℃に冷却した。水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムのトルエン溶液（７０％重量濃度、７．５８ｍｍｏｌ）２．１９ｇを２０分間かけて−１０℃で滴下し、同温度で２５時間撹拌した。その後、この反応混合液をガスクロマトグラフィーで分析した。ＧＣ条件は実施例３のＧＣ条件と同じである。
　原料から生成物への転化率：９８．１％
　化合物Ａ１と過還元体との比：８２／１８
　化合物Ａ１のＧＣ面積百分率：７９．６％
実施例１７
〔工程Ａ〕：化合物Ａ１の合成
　化合物Ｅ　１．００ｇ（４．６４ｍｍｏｌ）、ビス（２−ジメチルアミノエチル）エーテル０．３７ｇ（２．３１ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン２．０ｇを混合して、−１０℃に冷却した。水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムのトルエン溶液（７０％重量濃度、７．５８ｍｍｏｌ）２．１９ｇを２０分間かけて−１０℃で滴下し、滴下終了後に同温度で２５時間撹拌した。この反応混合液をガスクロマトグラフィーで分析した。ＧＣ条件は実施例３のＧＣ条件と同じである。
　原料から生成物への転化率：９７．９％
　化合物Ａ１と過還元体との比：８５／１５
　化合物Ａ１のＧＣ面積百分率：８３．２％
実施例１８
〔工程Ａ〕：化合物Ａ１の合成
　化合物Ｅ　１．００ｇ（４．６４ｍｍｏｌ）、ビス（２−モルホリノエチル）エーテル０．５６ｇ（２．２９ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン２．０ｇを混合して、−１０℃に冷却した。水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムのトルエン溶液（７０％重量濃度、７．５８ｍｍｏｌ）２．１９ｇを２０分間かけて−１０℃で滴下し、同温度で２５時間撹拌した。この反応混合液をガスクロマトグラフィーで分析した。ＧＣ条件は実施例３のＧＣ条件と同じである。
　原料から生成物への転化率：９７．８％
　化合物Ａ１と過還元体との比：８１／１９
　化合物Ａ１のＧＣ面積百分率：７７．１％
実施例１９
〔工程Ａ〕：化合物Ａ１の合成
　化合物Ｅ　１．００ｇ（４．６４ｍｍｏｌ）、ビス（２−メトキシエチル）アミン０．３１ｇ（２．３２ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン２．０ｇを混合して、−１０℃に冷却した。水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムのトルエン溶液（７０％重量濃度、７．５８ｍｍｏｌ）２．１９ｇを２０分間かけて−１０℃で滴下して、同温度で２５時間撹拌した。この反応混合液をガスクロマトグラフィーで分析した。ＧＣ条件は実施例３のＧＣ条件と同じである。
　原料から生成物への転化率：９７．９％
　化合物Ａ１と過還元体との比：９４／６
　化合物Ａ１のＧＣ面積百分率：８９．０％
実施例２０
〔工程Ａ〕：１−ベンジルアゼパン−２−オール（化合物Ａ２）の合成
　１−ベンジルアゼパン−２−オン８．０２ｇ（含量９９．８％、３９．３５ｍｍｏｌ）、ナトリウムメトキシド０．４３ｇ（７．９６ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン２４ｇを混合して、−１０℃に冷却した。水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムのトルエン溶液（７０％重量濃度、３１．４８ｍｍｏｌ）９．０９ｇを１時間かけて−８~−５℃の間で滴下した。その後、−１０℃で３時間撹拌し、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムのトルエン溶液（７０％重量濃度、０．５２ｍｍｏｌ）０．１５ｇを加え、同温で１７時間攪拌した。この反応混合液をＨＰＬＣで分析した。ＨＰＬＣ条件は実施例１のＨＰＬＣ条件と同じである。
　化合物Ａ２の構造はＬＣ／ＭＳで確認した。
　ＭＳ，ｍ／ｚ：２０６［Ｍ＋Ｈ］＋，１８８［Ｍ−Ｈ２Ｏ］＋
　原料から生成物への転化率：１００．０％
　化合物Ａ２と１−ベンジル−アゼパン（過還元体）との比：１００．０／０．０
　化合物Ａ２のＨＰＬＣ面積百分率：９５．０％
実施例２１
　〔工程Ａ＋Ｂ〕：（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−３−ベンジル−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボニトリル（化合物Ｂ１）の合成
　化合物Ｅ　２０．０ｇ（９２．９ｍｍｏｌ）、ナトリウムメトキシド１．００ｇ（１８．５ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン４０．０ｇを混合して、−１０℃に冷却した。水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムのトルエン溶液（７０％重量濃度、７４．３ｍｍｏｌ）２１．４６ｇを２時間かけて−１０℃で滴下し、同温度で２１時間撹拌した。その後、該反応混合液をグルコン酸ナトリウム６．３５ｇ（２９．１ｍｍｏｌ）とシアン化ナトリウム５．４６ｇ（１１１．４ｍｍｏｌ）と水４０ｇの混合液に３０分間かけて５℃で滴下した。この反応混合液に酢酸１．６７ｇ（２７．８ｍｍｏｌ）を５℃で滴下し、同温で１２時間攪拌した後、トルエン１０ｇを加え攪拌後、静置、分液した。得られた有機層を水酸化ナトリウム水溶液８９ｇ（２．０％重量濃度）で４回洗浄後、更に食塩水４２ｇ（４．８％重量濃度）で洗浄した。得られた有機層を減圧条件下に溶媒を留去後、化合物Ｂ１　２１．２ｇ（９３．５ｍｍｏｌ、収率１００％）を含む溶液を２７．０ｇ得た。収率はＨＰＬＣにより、下記のＨＰＬＣ条件で分析した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３３−７．２３（５Ｈ，ｍ），３．８３−３．７０（３Ｈ，ｍ），２．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）２．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１０Ｈｚ），１．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，７Ｈｚ），１．２９（３Ｈ，ｓ），０．９９（３Ｈ，ｓ）
［ＨＰＬＣ条件］
　カラム：ＺＯＲＢＡＸ　ＣＮ，４．６ｍｍφ×２５０ｍｍ，５μｍ（アジレント製）
　流速：　１．００ｍｌ／ｍｉｎ
　検出波長：ＵＶ　２２０ｎｍ
　移動相：Ａ液（ヘキサン）　／　Ｂ液（テトラヒドロフラン）
　グラジエント条件：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000031
　カラム温度：　２５℃
実施例２２
〔工程Ａ＋Ｂ〕：化合物Ｂ１の合成
　化合物Ｅ　１００．０ｇ（４６４．５ｍｍｏｌ）、ナトリウムメトキシド５．０２ｇ（９２．９ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン２００ｇを混合して、−１０℃に冷却した。水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムのトルエン溶液（７０％重量濃度、３７１．６ｍｍｏｌ）１０７．３２ｇを３時間かけて−１０℃で滴下し、同温度で２１時間撹拌した。実施例１のＨＰＬＣ条件にて、以下の転化率及び化合物Ａ１と過還元体との比を算出した。その後、該反応混合液をグルコン酸ナトリウム３１．８ｇ、シアン化ナトリウム２７．３ｇ及び水２００ｇの混合液に４~８℃の間を保ちながら滴下し、同温で２１時間攪拌した。得られた反応混合液を同温で、静置、分液した。得られた有機層にトルエン５０ｇを加えた後、水酸化ナトリウム水溶液４４６ｇ（２．０％重量濃度）で４回洗浄後、更に塩化ナトリウム水溶液２１０ｇ（４．８％重量濃度）で洗浄した。得られた有機層を減圧条件下に溶媒を留去後、化合物Ｂ１　１０２．８ｇ（収率９７．７％）を含む溶液を得た。収率はＨＰＬＣにて実施例２１のＨＰＬＣ条件で分析した。
　原料から生成物への転化率：９９．７％
　化合物Ａ１と過還元体との比：９９．４／０．６
実施例２３
〔工程Ａ＋Ｂ〕：化合物Ｂ１の合成
　化合物Ｅ　１０．０ｇ（４６．４５ｍｍｏｌ）、ナトリウムメトキシド０．５０ｇ（９．２９ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン２０ｇを混合して、２０℃に冷却した。水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムのトルエン溶液（７０％重量濃度、３７．１５ｍｍｏｌ）１０．７３ｇを２時間かけて２０℃で滴下し、同温度で１時間撹拌した。実施例１のＨＰＬＣ条件にて以下の転化率及び化合物Ａ１と過還元体との比を算出した。その後、該反応混合液をグルコン酸ナトリウム１．５２ｇ、シアン化ナトリウム２．７３ｇ及び水２０ｇの混合液に４~７℃の間を保ちながら滴下し、同温で１５時間攪拌した。得られた反応混合液に次亜塩素酸ナトリウム水１４．４ｇ（１２％重量濃度）を同温で滴下し、トルエン１０ｇを加えた。その後、攪拌し、静置、分液した。得られた有機層を塩化ナトリウム水溶液２０ｇ（１０％重量濃度）にて、同温で１回洗浄後、更に水２０ｇで２回洗浄した。得られた有機層を減圧条件下に溶媒を留去後、化合物Ｂ１　１０．３ｇ（収率９７．６％）を含む溶液を得た。収率はＨＰＬＣにて実施例２１のＨＰＬＣ条件で分析した。
　原料から生成物への転化率：９９．８％
　化合物Ａ１と過還元体との比：９９．３／０．７
実施例２４
〔工程Ａ＋Ｂ〕：化合物Ｂ１の合成
　化合物Ｅ　１０．０ｇ（４６．４５ｍｍｏｌ）、ナトリウムメトキシド０．５０ｇ（９．２９ｍｍｏｌ）及びトルエン２０ｇを混合して、１０℃に冷却した。水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムのトルエン溶液（７０％重量濃度、３７．１５ｍｍｏｌ）１０．７３ｇを２時間かけて１０℃で滴下し、同温度で１６時間撹拌した。実施例１のＨＰＬＣ条件にて以下の転化率及び化合物Ａ１と過還元体との比を算出した。その後、該反応混合液をグルコン酸ナトリウム１．５２ｇ、シアン化ナトリウム２．７３ｇ、酢酸１．３９ｇ、及び水２０ｇの混合液に４~８℃の間を保ちながら滴下し、同温で２４時間攪拌した。得られた反応混合液に次亜塩素酸ナトリウム水１４．４ｇ（１２％重量濃度）を同温で滴下し、トルエン１０ｇを加えた。その後、攪拌し、静置、分液した。得られた有機層を塩化ナトリウム水溶液２０ｇ（１０％重量濃度）にて、同温で１回洗浄し、更に水２０ｇで２回洗浄した。得られた有機層を減圧条件下に溶媒を留去後、化合物Ｂ１　９．９０ｇ（収率９４．３％）を含む溶液を得た。収率はＨＰＬＣにて実施例２１のＨＰＬＣ条件で分析した。
　原料から生成物への転化率：９９．８％
　化合物Ａ１と過還元体との比：９９．２／０．８
実施例２５
〔工程Ａ＋Ｂ〕：化合物Ｂ１の合成
　化合物Ｅ　１０．０ｇ（４６．４５ｍｍｏｌ）、ナトリウムメトキシド０．５０ｇ（９．２９ｍｍｏｌ）及びトルエン２０ｇを混合して、１０℃に冷却した。水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムのトルエン溶液（７０％重量濃度、３７．１５ｍｍｏｌ）１０．７３ｇを２時間かけて１０℃で滴下し、同温度で２時間撹拌した。実施例１のＨＰＬＣ条件にて以下の転化率及び化合物Ａ１と過還元体との比を算出した。その後、該反応混合液をグルコン酸ナトリウム１．５２ｇ、シアン化ナトリウム２．７３ｇ、イソプロピルアルコール５．０ｇ、及び水２０ｇの混合液に５~７℃の間を保ちながら滴下し、同温で１８時間攪拌した。得られた反応混合液に次亜塩素酸ナトリウム水１４．４ｇ（１２％重量濃度）を同温で滴下し、更にトルエン１０ｇを加え攪拌した。その後、亜硫酸ナトリウム水溶液１４．６ｇ（１０％重量濃度）を同温で滴下し、攪拌後、静置、分液した。得られた有機層を塩化ナトリウム水溶液２０ｇ（１０％重量濃度）にて、同温で１回洗浄し、更に水２０ｇで２回洗浄した。得られた有機層を減圧条件下に溶媒を留去後、化合物Ｂ１　１０．００ｇ（収率９６．０％）を含む溶液を得た。収率はＨＰＬＣにて実施例２１のＨＰＬＣ条件で分析した。
　原料から生成物への転化率：９９．８％
　化合物Ａ１と過還元体との比：９９．３／０．７
実施例２６
〔工程Ａ＋Ｂ〕：化合物Ｂ１の合成
　化合物Ｅ　１４．０ｇ（６５．０ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド１．４６ｇ（１３．０ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン２８．０ｇを混合して、−１０℃に冷却した。水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムのトルエン溶液（７０％重量濃度、５２．０ｍｍｏｌ）１５．０ｇを２時間かけて−１０℃で滴下し、同温度で２０時間撹拌した。その後、該反応混合液を酢酸のメタノール溶液２．４２ｇ（４８．３％重量濃度）に滴下した。この反応液にシアン化ナトリウム水溶液１７．８ｇ（２１．５％重量濃度、７８．２ｍｍｏｌ）を３５分間かけて５℃で滴下し、同温で１１時間攪拌した。その後、更に酢酸０．７８ｇを５分間かけて５℃で滴下し、同温で１５時間攪拌した。その後、同温で、シアン化ナトリウム０．３２（６．５２ｍｍｏｌ）を加え、３時間攪拌し、更に同温でシアン化ナトリウム０．６４ｇ（１３．１ｍｍｏｌ）を加え、３時間攪拌した。得られた反応混合液をグルコン酸ナトリウム４．４４ｇと水酸化ナトリウム水溶液４９．０ｇ（２．８５％重量濃度）の混合液に１０℃で滴下し、同温で攪拌後、静置、分液した。得られた有機層を水酸化ナトリウム水溶液６２．５ｇ（２．０％重量濃度）で３回洗浄後、更に食塩水２９．４ｇ（４．８％重量濃度）で洗浄した。得られた有機層を減圧条件下に溶媒を留去後、化合物Ｂ１　１３．４４ｇ（５９．４ｍｍｏｌ、収率９１％）を含む溶液１７．８ｇを得た。収率はＧＣにて実施例１３のＧＣ条件で分析した。
実施例２７
〔工程Ａ＋Ｂ〕：１−ベンジルピロリジン−２−カルボニトリル（化合物Ｂ２）の合成
　１−ベンジルピロリジン−２−オン８．００ｇ（４５．７ｍｍｏｌ）、ナトリウムメトキシド０．４９ｇ（９．０７ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン１６．０ｇを混合して、−１０℃に冷却した。水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムのトルエン溶液（７０％重量濃度、３６．５ｍｍｏｌ）１０．５５ｇを３時間かけて−１０℃から−５℃の間で滴下し、−１０℃で１９時間撹拌した。この反応混合物を実施例１３と同じＧＣ条件で分析したところ、１−ベンジルピロリジン（過還元体）は生成していなかった。その後、該反応混合液に酢酸０．８２ｇとメタノール０．８８ｇの混合液を、−１０℃で５分かけて滴下した。シアン化ナトリウム水溶液（２５％重量濃度、５４．９ｍｍｏｌ）１０．６９ｇを３０分かけて−１０℃~−２℃の間で滴下し、８℃に昇温後、同温で、２時間撹拌し、シアン化ナトリウム４．４８ｇ（９１．４ｍｍｏｌ）を加え、２時間攪拌した。更に、酢酸０．５４ｇを加え、１．５時間攪拌した。その後、該反応混合液にグルコン酸ナトリウム水溶液（１２％重量濃度）２７．１ｇを３０分かけて８~１２℃の間で滴下し、トルエン５０ｇを加え、攪拌後、静置、分液した。得られた有機層を水酸化ナトリウム水溶液（２％重量濃度）３５ｇで１回、塩化ナトリウム水溶液（５％重量濃度）３５ｇで４回洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、化合物Ｂ２　７．５０ｇ（４０．２９ｍｍｏｌ：収率８８．３％）を含む溶液８３．９５ｇを得た。収率はＧＣにて実施例１３のＧＣ条件で分析した。
　化合物Ｂ２と１−ベンジルピロリジン（過還元体）との比：１００／０
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３７−７．２６（５Ｈ，ｍ），３．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），３．７１−３．６９（１Ｈ，ｍ），３．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），２．９７−２．９１（１Ｈ，ｍ），２．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１７Ｈｚ），２．２０−２．０７（２Ｈ，ｍ），１．９０−１．８６（２Ｈ，ｍ）
実施例２８
〔工程Ａ＋Ｂ〕：１−ベンジルピペリジン−２−カルボニトリル（化合物Ｂ３）の合成
　１−ベンジルピペリジン−２−オン８．００ｇ（４２．２７ｍｍｏｌ）、ナトリウムメトキシド０．４６ｇ（８．５２ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン１６．０ｇを混合して、−１０℃に冷却した。水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムのトルエン溶液（７０％重量濃度、３３．８３ｍｍｏｌ）９．７７ｇを３時間かけて−１０℃から−６℃の間で滴下し、−１０℃で１．５時間撹拌した。この反応混合物を実施例１３と同じＧＣ分析条件で分析したところ、１−ベンジルピペリジン（過還元体）は生成していなかった。その後、該反応混合液に酢酸０．７６ｇとメタノール０．８１ｇの混合液を、−１０℃~−６℃の間で５分かけて滴下した。シアン化ナトリウム水溶液（２３．７％重量濃度、５０．８ｍｍｏｌ）１０．５ｇを５分かけて−１℃~６℃の間で滴下し、１℃で０．６時間撹拌した後、シアン化ナトリウム水溶液（２４％重量濃度、７６．３１ｍｍｏｌ）１５．７４ｇを加え、同温で１時間攪拌した。その後、該反応混合液にグルコン酸ナトリウム水溶液（１１％重量濃度）２６．９ｇを５~１０℃の間で加えた後、トルエン２４ｇを加え、攪拌後、静置、分液した。得られた有機層を水酸化ナトリウム水溶液（２％重量濃度）３６ｇで２回、塩化ナトリウム水溶液（５％重量濃度）３６ｇで１回、塩化ナトリウム水溶液（５％重量濃度）１７ｇで２回洗浄し、化合物Ｂ３　７．７４ｇ（３８．６３ｍｍｏｌ：収率９１．４％）を含む有機層を４１．２ｇを得た。収率はＨＰＬＣにて実施例２１と同じＨＰＬＣ条件で分析した。
　化合物Ｂ３と１−ベンジルピペリジン（過還元体）との比：１００／０
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３５−７．２５（５Ｈ，ｍ），３．７４−３．７２（１Ｈ，ｍ），３．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），３．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），２．８１−２．７３（１Ｈ，ｍ），２．４６−２．４０（１Ｈ，ｍ），１．８８−１．５４（６Ｈ，ｍ）
実施例２９
〔工程Ａ＋Ｂ〕：１−エチルピロリジン−２−カルボニトリル（化合物Ｂ４）の合成
　１−エチルピロリジン−２−オン１０．００ｇ（８８．３７ｍｍｏｌ）、ナトリウムメトキシド０．９５ｇ（１７．５９ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン２０．０ｇを混合して、−９℃に冷却した。水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムのトルエン溶液（７０％重量濃度、７０．７１ｍｍｏｌ）２０．４２ｇを３時間かけて−１０℃から−８℃の間で滴下した。その後、テトラヒドロフランを２０ｇ加え、−１０℃で２時間撹拌した。ＨＰＬＣにて実施例２１と同しＨＰＬＣ条件で分析した。その後、該反応混合液に酢酸１．５９ｇとメタノール１．７０ｇの混合液を、−１０℃~−１℃の間で５分かけて滴下した。シアン化ナトリウム水溶液（３４％重量濃度、１０６．１ｍｍｏｌ）１５．２ｇを５分かけて０℃~７℃の間で滴下し、５℃で１時間攪拌した。更に、シアン化ナトリウム水溶液（３４％重量濃度、１５９．２ｍｍｏｌ）２２．８ｇを加え、５℃で１時間攪拌した。その後、該反応混合液にグルコン酸ナトリウム水溶液（１７％重量濃度）３６ｇを５~１３℃の間で加えた後、トルエン３０ｇを加え、攪拌後、静置、分液した。得られた有機層を水酸化ナトリウム水溶液（２％重量濃度）４０ｇで１回、水酸化ナトリウム水溶液（２０％重量濃度）４０ｇで１回、塩化ナトリウム水溶液（５％重量濃度）４０ｇで１回、塩化ナトリウム水溶液（５％重量濃度）２１ｇで１回洗浄し、化合物Ｂ４　７．７３ｇ（６２．３０ｍｍｏｌ：収率７０．５％）を含む有機層を８７．２５ｇを得た。収率はＨＰＬＣにて実施例２１と同じＨＰＬＣ条件で分析した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，８Ｈｚ），２．９４−２．８８（１Ｈ，ｍ），２．７９−２．７３（１Ｈ，ｍ），２．６５−２．５１（２Ｈ，ｍ），２．２１−２．１１（２Ｈ，ｍ），１．９７−１．８７（２Ｈ，ｍ），１．１５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）
実施例３０
〔工程Ａ＋Ｂ〕：１−（プロプ−２−エン−１−イル）ピロリジン−２−カルボニトリル（化合物Ｂ５）の合成
　１−（プロプ−２−エン−１−イル）ピロリジン−２−オン７．６２ｇ（含量９８．４、５９．９８ｍｍｏｌ）、ナトリウムメトキシド０．６５ｇ（１２．０３ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン１５．０ｇを混合して、−１０℃に冷却した。水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムのトルエン溶液（７０％重量濃度、４７．９３ｍｍｏｌ）１３．８４ｇを３時間かけて−１０℃から−９℃の間で滴下した。その後、−１０℃で１．５時間撹拌した。この反応混合物を下記のＧＣ条件で分析したが、１−（プロプ−２−エン−１−イル）ピロリジン（過還元体）は生成していなかった。該反応混合液に酢酸１．０８ｇとメタノール１．１５ｇの混合液を、−１１℃~４℃の間で８分かけて滴下した。そしてシアン化ナトリウム水溶液（２５％重量濃度、１７９．８ｍｍｏｌ）３５．２４ｇを２０分かけて−２℃~７℃の間で滴下し、５℃で１時間２０分撹拌した後、酢酸０．７２ｇを加えた。その後、該反応混合物にグルコン酸ナトリウム水溶液（１５％重量濃度）２７ｇを６~１２℃で１０分かけて滴下した後、トルエン２３ｇを加え、攪拌後、静置、分液した。得られた有機層を水酸化ナトリウム水溶液（２％重量濃度）３０ｇで１回、水酸化ナトリウム水溶液（１０％重量濃度）４０ｇで１回、塩化ナトリウム水溶液（５％重量濃度）３０ｇで１回、塩化ナトリウム水溶液（５％重量濃度）１５ｇで１回洗浄し、化合物Ｂ５　７．３０ｇ（５３．６０ｍｍｏｌ：収率８９．４％）を含む有機層を４２．５７ｇ得た。収率はＧＣにて実施例１３と同じＧＣ条件で分析した。
　化合物Ｂ５と１−（プロプ−２−エン−１−イル）ピロリジン（過還元体）との比：１００／０
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．９６−５．７７（１Ｈ，ｍ），５．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１７Ｈｚ），５．２０−５．１６（１Ｈ，ｍ），３．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，７Ｈｚ），３．４０−３．３４（１Ｈ，ｍ），３．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１３Ｈｚ），２．９５−２．８９（１Ｈ，ｍ），２．５５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１０Ｈｚ，１０Ｈｚ），２．２４−２．０９（２Ｈ，ｍ），２．０４−１．８３（２Ｈ，ｍ）
［ＧＣ条件］
　カラム：ＤＢ−１，０．２５ｍｍφ×３０ｍ，０．２５μｍ（Ｊ＆Ｗ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製）
　検出方法：ＦＩＤ
　流速：　１ｍｌ／ｍｉｎ（ヘリウム）
　カラム温度：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000032
　インジェクター温度：１５０℃
　検出器温度：２８０℃
実施例３１
〔工程Ａ＋Ｂ〕：（５Ｓ）−１−ベンジル−５−（ベンジルオキシメチル）ピロリジン−２−カルボニトリル（化合物Ｂ６）の合成
　（Ｓ）−１−ベンジル−５−（ベンジルオキシメチル）ピロリジン−２−オン８．１４ｇ（含量９８．３％、２７．０８ｍｍｏｌ）、ナトリウムメトキシド０．２９ｇ（５．３７ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン１６ｇを混合して、−１０℃に冷却した。水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムのトルエン溶液（７０％重量濃度、２１．６７ｍｍｏｌ）６．２６ｇを３時間かけて−９℃で滴下した。その後、−１０℃で２．５時間撹拌し、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムのトルエン溶液（７０％重量濃度、１．３５ｍｍｏｌ）０．３９ｇを加え、同温で１時間２０分攪拌した。この反応混合物を実施例１３のＧＣ条件で分析したが、１−ベンジル−５−（ベンジルオキシメチル）ピロリジン（過還元体）は生成していなかった。該反応混合物に酢酸０．４９ｇとメタノール０．５２ｇの混合液を、−１０℃~−４℃の間で３分かけて滴下した。そしてシアン化ナトリウム水溶液（３３％重量濃度、８１．２ｍｍｏｌ）１１．９８ｇを１０分かけて０℃~６℃の間で滴下し、５℃で１６時間撹拌した。酢酸０．４８ｇを加え、同温で３時間３０分攪拌し、更に酢酸０．４８ｇを加え、同温で１時間２０分攪拌した。その後、該反応混合液にグルコン酸ナトリウム水溶液（７％重量濃度）２６ｇを５~１３℃の間で５分かけて滴下した後、トルエン２４ｇを加え、攪拌後、静置、分液した。得られた有機層を水酸化ナトリウム水溶液（２％重量濃度）３２ｇで１回、塩化ナトリウム水溶液（５％重量濃度）３２ｇで２回、塩化ナトリウム水溶液（５％重量濃度）１７ｇで１回洗浄し、化合物Ｂ６　７．０６ｇ（２３．０７ｍｍｏｌ：収率８５．２％）を含む有機層を３７．２ｇ得た。収率はＨＰＬＣにて実施例２１と同じＨＰＬＣ条件で分析した。収率は２種のジアステレオマー（８３：１７）を併せた値である。
　化合物Ｂ６と１−ベンジル−５−（ベンジルオキシメチル）ピロリジン（過還元体）との比：１００／０
主異性体の１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３６−７．１６（１０Ｈ，ｍ），４．５５（２Ｈ，ｓ），４．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，９Ｈｚ），３．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１０Ｈｚ），３．１２−３．０６（１Ｈ，ｍ），２．２７−２．１６（１Ｈ，ｍ），２．０８−１．９７（２Ｈ，ｍ），１．８６−１．７７（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ，ｍ／ｚ：３０７［Ｍ＋Ｈ］＋，２８０［Ｍ−ＣＮ］
参考例１：塩基非存在下での化合物Ａ１の合成
　化合物Ｅ　１．００ｇ（４．６４ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン２．０ｇを混合し、−１０℃に冷却した。水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムのトルエン溶液（７０％重量濃度、４．７４ｍｍｏｌ）１．３７ｇを２０分間かけて−１０℃で滴下して、同温度で２５時間撹拌した。この反応混合液をガスクロマトグラフィーで分析した。ＧＣ条件は実施例３と同じＧＣ条件である。
　原料から生成物への転化率：９８．８％
　化合物Ａ１と過還元体との比：６９／３１
　化合物Ａ１のＧＣ面積百分率：６７．６％
参考例２：ジイソブチルアルミニウムヒドリドを用いた化合物Ａ１の合成
　化合物Ｅ　１．０４ｇ（含量９６．２％，４．６４ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン１０ｍｌを混合して、−３５℃に冷却した。ジイソブチルアルミニウムヒドリドのヘプタン溶液４．３５ｇ（１９％重量濃度，５．８０ｍｍｏｌ）を２５分間かけて滴下し、同温度で１９時間撹拌した。この反応混合液をガスクロマトグラフィーで分析した。ＧＣ条件は実施例３と同じＧＣ条件である。
　原料から生成物への転化率：６３．２％
　化合物Ａ１と過還元体との比：３３／６７
　化合物Ａ１のＧＣ面積百分率：１７．３％
参考例３：化合物Ｂ２の合成（塩基非存在下での還元）
　１−ベンジルピロリジン−２−オン４．５０ｇ（２５．６８ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン９．０ｇを混合し、−１０℃に冷却した。水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムのトルエン溶液（７０％重量濃度、１５．５１ｍｍｏｌ）４．４８ｇを４５分かけて−１０℃から−７℃で滴下し、−１０℃で５時間撹拌した。この反応混合物を実施例３と同じ分析条件で分析した結果、１−ベンジルピロリジン（過還元体）の生成が確認できた。
　その後、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムのトルエン溶液（７０％重量濃度、５．１６ｍｍｏｌ）１．４９ｇを−１０℃で滴下し、同温で１９．５時間攪拌した。この反応混合液を実施例３と同じ分析条件で分析した結果、１−ベンジルピロリジン（過還元体）の生成が確認できた。その後、該反応混合液に酢酸０．４５ｇとメタノール０．４９ｇの混合液を、−１０℃~−７℃の間で５分かけて滴下した。シアン化ナトリウム水溶液（２５％重量濃度、３０．６５ｍｍｏｌ）６．０１ｇを３０分かけて−１０℃~−５℃の間で滴下し、８℃に昇温後、同温で１時間撹拌した後、シアン化ナトリウム２．５２ｇ（５１．４２ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した。更に、酢酸０．３０ｇを加え、４時間攪拌した。その後、２５℃に昇温し、同温で１時間攪拌した。該反応混合液にグルコン酸ナトリウム水溶液（１２％重量濃度）１５．３ｇを３０分かけて２５℃で滴下した後、トルエン２８ｇを加え、攪拌後、静置、分液した。得られた有機層を水酸化ナトリウム水溶液（２％重量濃度）２０ｇで１回、塩化ナトリウム水溶液（５％重量濃度）２０ｇで４回洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、化合物Ｂ２　３．１０ｇ（１６．６３ｍｍｏｌ：収率６４．８％）を含む濃縮液を４３．１７ｇを得た。収率はＧＣにて実施例１３と同じＧＣ条件で分析した。
化合物Ｂ２と１−ベンジルピロリジン（過還元体）との比：８０／２０
　本発明により、医農薬の製造中間体等として有用な、式（１）で示されるヘミアミナール化合物又はその塩及び式（４）で示されるシアノアミン化合物又はその塩を高収率で製造することができる。

Claims (9)

  1. 　下記の工程Ａを含む、式（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000001
    ［式中、環Ｗは置換基を有していてもよいヘテロ環を表す。Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい脂環式炭化水素基又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を表す。Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい脂環式炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアリールオキシ基、置換基を有していてもよいアルキルチオ基又は置換基を有していてもよいアリールチオ基を表す。］
    で示されるヘミアミナール化合物又はその塩の製造方法：
    〔工程Ａ〕
    　塩基存在下、式（２）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     ［式中、Ｒ１~Ｒ４はそれぞれ前記と同じ意味を表す。］
    で示されるアミド化合物と、
    式（３）：（Ｍｓ＋）１／ｓＨ４−ｍＡｌ−（ＯＲ５）ｍ
    ［式中、Ｒ５は置換基を有していてもよいアルキル基を表す。Ｍｓ＋は金属イオンを表す。ｓは金属イオンの価数を表す。ｍは１、２又は３を表す。］
    で示される還元剤とを反応させる工程。
  2. 　下記の工程Ａ及び工程Ｂを含む、式（４）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000003
    ［式中、環Ｗは置換基を有していてもよいヘテロ環を表す。Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい脂環式炭化水素基又は置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基を表す。Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい脂環式炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアリールオキシ基、置換基を有していてもよいアルキルチオ基又は置換基を有していてもよいアリールチオ基を表す。］
    で示されるシアノアミン化合物又はその塩の製造方法：
    〔工程Ａ〕
    　塩基存在下、式（２）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000004
    ［式中、環Ｗ及びＲ１~Ｒ４はそれぞれ上記と同じ意味を表す。］
    で示されるアミド化合物と、
    式（３）：（Ｍｓ＋）１／ｓＨ４−ｍＡｌ−（ＯＲ５）ｍ
    ［式中、Ｒ５は置換基を有していてもよいアルキル基を表す。Ｍｓ＋は金属イオンを表す。ｓは金属イオンの価数を表す。ｍは１、２又は３を表す。］
    で示される還元剤とを反応させる工程；及び
    〔工程Ｂ〕
    　工程Ａで得られた式（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000005
    ［式中、環Ｗ及びＲ１~Ｒ４はそれぞれ上記と同じ意味を表す。］
    で示されるヘミアミナール化合物又はその塩とシアノ化剤とを反応させる工程。
  3. 　工程Ａにおける式（３）で示される還元剤が、
    式：（Ｍｓ＋）１／ｓＨ４−ｍＡｌ−［Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ６］ｍ
    ［式中、Ｒ６はアルキル基又はシクロアルキル基を表す。ｎは１、２、３又は４を表す。Ｍｓ＋、ｓ及びｍはそれぞれ上記と同じ意味を表す。］
    で示される化合物である、請求項１記載の製造方法。
  4. 　工程Ａにおける式（３）で示される還元剤が、
    式：（Ｍｓ＋）１／ｓＨ４−ｍＡｌ−［Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ６］ｍ
    ［式中、Ｒ６はアルキル基又はシクロアルキル基を表す。ｎは１、２、３又は４を表す。Ｍｓ＋、ｓ及びｍはそれぞれ上記と同じ意味を表す。］
    で示される化合物である、請求項２記載の製造方法。
  5. 　工程Ａにおける式（３）で示される還元剤が水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムである、請求項１~４のいずれかに記載の製造方法。
  6. 　工程Ａにおける塩基がアルカリ金属アルコキシドである、請求項１~５のいずれかに記載の製造方法。
  7. 　工程Ａにおける塩基がＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンである、請求項１~５のいずれかに記載の製造方法。
  8. 　工程Ｂにおけるシアノ化剤がシアン化金属又はシアン化水素である、請求項２記載の製造方法。
  9. 　Ｒ１が置換基を有していてもよいフェニル基であり、Ｒ２が水素原子、置換基を有していてもよいＣ１~Ｃ１０アルキル基又は置換基を有していてもよいフェニル基である、請求項１~８のいずれかに記載の製造方法。
PCT/JP2012/064246 2011-06-03 2012-05-25 ヘミアミナール化合物の製造方法及びシアノアミン化合物の製造方法 WO2012165605A1 (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201280024711.1A CN103562181A (zh) 2011-06-03 2012-05-25 半胺缩醛化合物的制造方法及氰基胺化合物的制造方法

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2011-125580 2011-06-03
JP2011125580 2011-06-03
JP2011-273348 2011-12-14
JP2011273348A JP2013010733A (ja) 2011-06-03 2011-12-14 ヘミアミナール化合物の製造方法及びシアノアミン化合物の製造方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2012165605A1 true WO2012165605A1 (ja) 2012-12-06

Family

ID=47259456

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2012/064246 WO2012165605A1 (ja) 2011-06-03 2012-05-25 ヘミアミナール化合物の製造方法及びシアノアミン化合物の製造方法

Country Status (3)

Country Link
JP (1) JP2013010733A (ja)
CN (1) CN103562181A (ja)
WO (1) WO2012165605A1 (ja)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH02290887A (ja) * 1989-04-28 1990-11-30 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd ３‐ヒドロキシブチルアルデヒド誘導体の製造法
JP2000136183A (ja) * 1998-08-27 2000-05-16 Eisai Co Ltd Ｎ―ベンジル―４―ホルミルピペリジンの製造法
JP2007520434A (ja) * 2003-06-17 2007-07-26 シェーリング　コーポレイション （１ｒ，２ｓ，５ｓ）−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３，１，０］ヘキサン−２−カルボキシレートまたはその塩の調製のためのプロセスおよび中間体
WO2007122744A1 (ja) * 2006-04-17 2007-11-01 Sumitomo Chemical Company, Limited 多環式プロリン誘導体又はその酸付加塩の製造方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH02290887A (ja) * 1989-04-28 1990-11-30 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd ３‐ヒドロキシブチルアルデヒド誘導体の製造法
JP2000136183A (ja) * 1998-08-27 2000-05-16 Eisai Co Ltd Ｎ―ベンジル―４―ホルミルピペリジンの製造法
JP2007520434A (ja) * 2003-06-17 2007-07-26 シェーリング　コーポレイション （１ｒ，２ｓ，５ｓ）−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３，１，０］ヘキサン−２−カルボキシレートまたはその塩の調製のためのプロセスおよび中間体
WO2007122744A1 (ja) * 2006-04-17 2007-11-01 Sumitomo Chemical Company, Limited 多環式プロリン誘導体又はその酸付加塩の製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN103562181A (zh) 2014-02-05
JP2013010733A (ja) 2013-01-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5843182B2 (ja) 部分的に飽和された含窒素複素環化合物
WO2007058305A1 (ja) シンナミド誘導体の製造方法
JP2006523700A (ja) ピロリジンカルボン酸の調製のための方法及び中間体
CN101379029A (zh) 一种拆分外消旋混合物的方法以及拆分剂和目标对映体的非对映异构体复合物
EA013005B1 (ru) Производное изоксазолина и новый способ его получения
TW200808770A (en) Novel processes for the preparation of DPP IV inhibitors
EP2397141A1 (en) Process for the synthesis of beta-amino acids and derivatives thereof
CN103113351B (zh) 一种光学纯手性亚砜类化合物的制备方法
US10316001B2 (en) Method for producing (4S)-4-[4-cyano-2-(methylsulfonyl)phenyl]-3,6-dimethyl-2-oxo-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrohydro pyrimidine-5-carbonitrile
WO2014049133A1 (en) New positive allosteric modulators of nicotinic acetylcholine receptor
CN103304447B (zh) (s)-卡巴拉汀的合成工艺
US8742162B2 (en) Method for producing optically active 1-amino-2-vinylcyclopropanecarboxylic acid ester
CN112312902B (zh) Pd(II)催化的游离羧酸的对映选择性C-H芳基化
JP6173364B2 (ja) 部分的に飽和された含窒素複素環化合物を有効成分として含有する医薬
WO2012165605A1 (ja) ヘミアミナール化合物の製造方法及びシアノアミン化合物の製造方法
WO2012165607A1 (ja) プロリン化合物の製造方法
TW201236685A (en) New pyrazole amide derivatives
JP2007262040A (ja) ３−置換アミノ環状アミン誘導体の製造方法
EP4029861A1 (en) Method for producing pyrimidinyl bipyridine compound and intermediate therefor
Suresh Babu et al. A Practical and Enantiospecific Synthesis of (−)‐(R)‐and (+)‐(S)‐Piperidin‐3‐ols
US6825353B2 (en) Process for producing quinolonecarboxylic acids and intermediates thereof
Gajare et al. A short diastereoselective synthesis of cis-(2S, 4S) and cis-(2R, 4R)-4-hydroxyprolines
KR101686087B1 (ko) 광학 활성을 갖는 인돌린 유도체 또는 이의 염의 신규 제조 방법
JP5959417B2 (ja) 光学活性α−置換プロリン類の製造方法
WO2009125861A1 (ja) システインプロテアーゼ阻害剤

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 12793914

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 12793914

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1