WO2012139888A1 - Verzweigte 3-phenylpropionsäure-derivate und ihre verwendung - Google Patents

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Thomas Lampe
Johannes-Peter Stasch
Karl-Heinz Schlemmer
Frank Wunder
Volkhart Min-Jian Li
Eva-Maria Becker
Friedericke Stoll
Andreas Knorr
Elisabeth Woltering
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Definitions

  • the present application relates to novel 3-phenylpropionic acid derivatives bearing a branched or cyclic alkyl substituent in the 3-position, processes for their preparation, their use for the treatment and / or prevention of diseases and their use for the preparation of medicaments for treatment and / or disease prevention, in particular for the treatment and / or prevention of cardiovascular diseases.
  • cyclic guanosine monophosphate cGMP
  • NO nitric oxide
  • the guanylate cyclases catalyze the biosynthesis of cGMP from guanosine triphosphate (GTP).
  • GTP guanosine triphosphate
  • the previously known members of this family can be divided into two groups according to both structural features and the nature of the ligands: the particulate guanylate cyclases stimulable by natriuretic peptides and the soluble guanylate cyclases stimulable by NO.
  • the soluble guanylate cyclases consist of two subunits and most likely contain one heme per heterodimer that is part of the regulatory center. This is central to the activation mechanism. NO can bind to the iron atom of the heme and thus significantly increase the activity of the enzyme. On the other hand, heme-free preparations can not be stimulated by NO. Carbon monoxide (CO) is also capable of attacking the central iron atom of the heme, with stimulation by CO being significantly less than by NO.
  • CO Carbon monoxide
  • guanylate cyclase plays a crucial role in various physiological processes, in particular in the relaxation and proliferation of smooth muscle cells, platelet aggregation and adhesion and neuronal signaling as well as diseases based on a disturbance of the above operations.
  • the NO / cGMP system may be suppressed, which may, for example, lead to hypertension, platelet activation, increased cell proliferation, endothelial dysfunction, atherosclerosis, angina pectoris, cardiac insufficiency, thrombosis, stroke and myocardial infarction.
  • a NO-independent treatment option for such diseases which is aimed at influencing the cGMP pathway in organisms, is a promising approach on account of the expected high efficiency and low side effects.
  • soluble guanylate cyclase only compounds such as organic nitrates have been used, whose action is based on NO. This is formed by bioconversion and activates the soluble guanylate cyclase by attacks on the iron central atom of the heme.
  • tolerance development is one of the major disadvantages of this type of treatment [OV Evgenov et al., Nature Rev. Drug Disc. 5 (2006), 755].
  • NO and heme-independent sGC activators were identified. Common characteristics of these substances are that in combination with NO they exert only an additive effect on the enzyme activation, and that the activation of the oxidized or heme-free enzyme is markedly stronger compared to the heme-containing enzyme [Evgenov et al., Ibid .; JP Stasch et al., Br. J. Pharmacol. 136 (2002), 773; JP Stasch et al., J. Clin. luvest. 1 16 (2006), 2552].
  • the object of the present invention was therefore to provide novel compounds which act as activators of soluble guanylate cyclase in the manner described above and can be used as such in particular for the treatment and prevention of cardiovascular diseases.
  • EP 1 216 980-A1 EP 1 285 908-A1
  • EP 1 348 698-A1 EP 1 375 472-A1
  • EP 1 452 521-A1 US 2005/0187266-A1 and US 2005/0234066-A1 describes various arylalkanecarboxylic acid derivatives as PPAR agonists for the treatment of diabetes, dyslipidemia, arteriosclerosis, obesity and other diseases.
  • EP 1 312 601-A 1 and EP 1 431 267 A1 disclose substituted arylalkanecarboxylic acids as PGE 2 receptor antagonists for the treatment, for example, of pain, urological disorders, Alzheimer's disease and cancer.
  • arylalkanecarboxylic acids in WO 2005/086661-A2 are claimed as GPR40 modulators for the treatment of diabetes and dyslipidemias, and in WO 2004/099170-A2, WO 2006/050097-A1 and WO 2006/055625-A2, phenyl-sub- substituted carboxylic acids are described as PTP-1 B inhibitors for the treatment of diabetes, cancer and neurodegenerative diseases.
  • WO 96/12473 -A 1 and WO 96/30036-A1 disclose individual phenylacetamido-substituted phenylalkanecarboxylic acids which, in the form of non-covalent mixtures, improve the delivery of peptide active substances within the body.
  • WO 2009/067493-A2 3,5-disubstituted phenylacetic acid derivatives are claimed for the treatment of Alzheimer's disease.
  • WO 2009/127338-A1 and WO 2010/102717-A1 disclose oxo-heterocyclic substituted carboxylic acid derivatives which act as activators of the soluble guanylate cyclase.
  • the present invention relates to compounds of the general formula (I)
  • R 1 , R 2 and R 3 independently of one another are hydrogen or methyl, L is a bond or -CH 2 -,
  • R 4A and R 4B independently of one another represent methyl, trifluoromethyl or ethyl or
  • R 4A and R 4B are linked together and together with the carbon atom to which they are attached form a cyclopropyl or cyclobutyl ring which may be substituted up to two times by fluorine,
  • R 5 is hydrogen, fluorine, methyl or methoxy
  • R 6 represents hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, cyano, methyl, trifluoromethyl, ethyl, methoxy or trifluoromethoxy,
  • R 7 is hydrogen, fluorine, chlorine or methyl
  • R 8A is methyl or ethyl
  • R 8B is trifluoromethyl, or
  • R 8A and R 8B are linked together and, together with the carbon atom to which they are attached, an optionally difluoro-substituted cyclopentyl ring of the formula form, is fluorine, chlorine, bromine, cyano, (Ci-C alkyl, (C2-C4) alkenyl, cyclopropyl or cyclo-butyl, wherein
  • Cyclopropyl and cyclobutyl may be substituted up to two times by fluorine, and
  • R 10 is hydrogen, fluorine, chlorine, methyl, trifluoromethyl, ethyl or methoxy, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • Compounds according to the invention are the compounds of the formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts comprising the compounds of the formulas below and their salts, solvates and solvates of the salts and of the formula (I) encompassed by formula (I), hereinafter referred to as exemplary compounds and their salts, solvates and solvates of the salts, as far as the compounds of formula (I), the compounds mentioned below are not already salts, solvates and solvates of the salts.
  • Salts used in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. Also included are salts which are not suitable for pharmaceutical applications themselves, but can be used, for example, for the isolation, purification or storage of the compounds according to the invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention include in particular the salts of conventional bases, such as by way of example and preferably alkali metal salts (eg sodium and potassium salts), alkaline earth salts (eg calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines 1 to 16 C atoms, such as, by way of example and by way of preference, ethylamine, diethylamine, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dimethylaminoethanol, diethylaminoethanol, procaine, dicyclohexylamine, dibenzylamine, N-methylpiperidine,
  • Solvates in the context of the invention are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water. As solvates, hydrates are preferred in the context of the present invention.
  • the compounds of the invention may exist in different stereoisomeric forms depending on their structure, i. in the form of configurational isomers or optionally also as conformational isomers (enantiomers and / or diastereomers, including those in atropisomers).
  • the present invention therefore encompasses the enantiomers and diastereomers and their respective mixtures. From such mixtures of enantiomers and / or diastereomers, the stereoisomerically uniform components can be isolated in a known manner; Preferably, chromatographic methods are used for this, in particular HPLC chromatography on achiral or chiral phase.
  • the present invention encompasses all tautomeric forms.
  • the present invention also includes all suitable isotopic variants of the compounds of the invention.
  • An isotopic variant of a compound according to the invention is understood to mean a compound in which at least one atom within the compound according to the invention is exchanged for another atom of the same atomic number but with a different atomic mass than the atomic mass that usually or predominantly occurs in nature.
  • isotopes that can be incorporated into a compound of the invention are those of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, chlorine, bromine and iodine, such as 2 H (deuterium), H (tritium), 1 C , 14 C, 15 N, 17 0, 18 0, 2 P, P, S, 4 S, 5 S, 6 S, 18 F, 6 Cl, 82 Br, 12 I, 124 I, 129 I and 1 1 I.
  • isotopic variants of a compound of the invention such as those in which one or more radioactive isotopes are incorporated, may be useful, for example for the study of the mechanism of action or distribution of drug in the body; because of the comparatively easy production and detectability, compounds labeled with H or 14 C isotopes are particularly suitable for this purpose.
  • isotopes such as deuterium may result in certain therapeutic benefits as a result of greater metabolic stability of the compound, such as prolonging the body's half-life or reducing the required effective dose;
  • modifications of the compounds of the invention may therefore optionally also constitute a preferred embodiment of the present invention.
  • Isotopic variants of the compounds of the invention can according to commonly used, known in the art methods are prepared, for example, according to the methods described below and the reproduced in the exemplary embodiments provisions by this case corresponding isotopic modifications of the respective reagents and / or starting compounds are used.
  • the present invention also includes prodrugs of the compounds of the invention.
  • prodrugs here denotes compounds which may themselves be biologically active or inactive, but are converted during their residence time in the body by, for example, metabolic or hydrolytic routes to compounds of the invention.
  • the present invention comprises, as prodrugs, hydrolyzable ester derivatives of the carboxylic acids of the formula (I) according to the invention.
  • esters which can be hydrolyzed in physiological media, under the conditions of the biological assays described below, and in particular in vivo enzymatically or chemically to the free carboxylic acids, as the main biologically active compounds.
  • preference is given to (C 1 -C -alkyl esters in which the alkyl group may be straight-chain or branched.)
  • Particularly preferred are methyl, ethyl or tert-butyl esters.
  • (C 1 -C 4) -alkyl in the context of the invention is a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms.
  • alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms.
  • (C 2 -C 4) -alkenyl and (C 2 -C 3) -alkenyl are a straight-chain or branched alkenyl radical having one double bond and 2 to 4 or 2 or 3 carbon atoms. Preference is given to a straight-chain or branched alkenyl radical having 2 or 3 carbon atoms.
  • radicals are substituted in the compounds according to the invention, the radicals can, unless otherwise specified, be monosubstituted or polysubstituted. Substitution with one or two or three identical or different substituents is preferred. Particularly preferred is the substitution with one or two identical or different substituents.
  • Preferred in the context of the present invention are compounds of the formula (I) in which
  • R 1 is hydrogen or methyl
  • R 2 is hydrogen
  • R 3 is hydrogen or methyl, L is a bond or is -CH 2 -,
  • R 4A and R 4B are both methyl or linked together and together with the carbon atom to which they are attached form a cyclopropyl or cyclobutyl ring which may be substituted up to two times by fluorine,
  • R 5 is hydrogen, fluorine, methyl or methoxy
  • R 6 is fluorine, chlorine, methyl or ethyl
  • R 7 is hydrogen or fluorine
  • R 8A is methyl
  • R 8B is trifluoromethyl, or R 8A and R 8B are linked together and, together with the carbon atom to which they are attached, a difluoro-substituted cyclopentyl ring of the formula
  • Cyclopropyl and cyclobutyl may be substituted up to two times by fluorine, R 10 is hydrogen, fluorine, chlorine, methyl or methoxy, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • a particular embodiment of the present invention comprises compounds of the formula (I) in which R 1 and R 2 are both hydrogen, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • Another particular embodiment of the present invention comprises compounds of the formula (I) in which
  • R 3 is hydrogen or methyl
  • L is a bond, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • Another particular embodiment of the present invention comprises compounds of formula (I) in which R 3 is hydrogen and
  • L is -CH 2 -, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • Another particular embodiment of the present invention comprises compounds of the formula (I) in which
  • R 4A and R 4B are both methyl and
  • R 5 is hydrogen, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • Another particular embodiment of the present invention comprises compounds of the formula (I) in which
  • R 4A and R 4B are linked together and together with the carbon atom to which they are attached form a cyclopropyl or cyclobutyl ring which may be substituted up to two times by fluorine.
  • R 5 is hydrogen, fluorine or methyl, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • Another particular embodiment of the present invention comprises compounds of the formula (I) in which
  • R 6 is chlorine
  • R 7 is hydrogen, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • Another particular embodiment of the present invention comprises compounds of formula (I) in which
  • R 8A is methyl
  • R 8B is trifluoromethyl. and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • Another particular embodiment of the present invention comprises compounds of the formula (I) in which
  • R 8A and R 8B are linked together and, together with the carbon atom to which they are attached, a difluoro-substituted cyclopentyl ring of the formula form, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • a further particular embodiment of the present invention comprises compounds of the formula (I) in which R 9 is fluorine, chlorine, (C 1 -C 4 -alkyl or cyclopropyl, where (C 1 -C 4 -alkyl is up to three times fluorinated and cyclopropyl up to may be substituted twice with fluorine, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • Another particular embodiment of the present invention comprises compounds of the formula (I) in which R 10 is hydrogen, fluorine, chlorine, methyl or methoxy, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • R 1 and R 2 are both hydrogen, R 3 is hydrogen or methyl,
  • L is a bond or -CH2-
  • R 4A and R 4B are both methyl or linked together and together with the carbon atom to which they are attached form a cyclopropyl or cyclobutyl ring which may be substituted up to two times by fluorine, R 5 is hydrogen, fluorine or methyl stands,
  • R 6 is chlorine
  • R 7 is hydrogen
  • R 8A is methyl
  • R 8B is trifluoromethyl
  • R 9 is fluorine, chlorine, methyl, trifluoromethyl, ethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, isopropyl, tert. Is butyl, cyclopropyl or 2,2-difluorocyclopropyl, and R 10 is hydrogen, fluoro, methyl or methoxy, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • the invention further provides a process for the preparation of the compounds of the formula (I) according to the invention, which comprises reacting a carboxylic acid of the formula (II)
  • R 8A , R 8B , R 9 and R 10 have the meanings given above, in an inert solvent with the aid of a condensing agent or via the intermediate of the corresponding carbonyl chloride in the presence of a base with an amine of the formula (III)
  • T 1 is (Ci-C 4 ) alkyl or benzyl, to a Carboxylic acid amide of the formula (IV)
  • Inert solvents for process step (II) + (III) - »(IV) [amide coupling] are, for example, ethers, such as diethyl ether, tert. Butyl methyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, trichlorethylene or chlorobenzene , or other solvents such as acetone, acetonitrile, ethyl acetate, pyridine, dimethyl sulfoxide (DMSO), N, N-dimethylformamide (DMF), NN'-dimethylpropyleneurea (DM
  • Suitable condensing agents for this coupling reaction are, for example, carbodiimides such as NN'-diethyl, NN'-dipropyl, NN'-diisopropyl, NN'-dicyclohexylcarbodiimide (DCC) or N- (3-dimethylaminopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC), phosgene derivatives as NN'-carbonyldiimidazole (CDI) or isobutyl chloroformate, 1,2-oxazolium compounds such as 2-ethyl-5-phenyl-1, 2-oxazolium-3-sulfate or 2-tert , Butyl-5-methylisoxazolium perchlorate, acyl amino compounds such as 2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline, ot-chloroeneamines such as 1-chloro-2-methyl
  • TBTU 0- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N'N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate
  • TBTU 0- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate
  • TPTU 2- (2-oxo-l- (2H) -pyridyl) -1,3,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate
  • TPTU 2- (2-oxo-l- (2H) -pyridyl) -1,3,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate
  • HATU 7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyl uronium hexafluorophosphate
  • TCTU O- (1H-6-chlorobenzotriazol-1-yl
  • HOBt 1-Hydroxybenzotriazole
  • HOSu N-hydroxysuccinimide
  • alkali metal carbonates e.g. Sodium or potassium carbonate
  • tertiary amine bases such as triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, N, N-diisopropylethylamine, pyridine or 4-N, N-dimethylaminopyridine.
  • HATU 7-azabenzotriazol-1-yl
  • EDC 1-hydroxybenzotriazole
  • HOBt 1-hydroxybenzotriazole
  • reaction (II) + (III) - »(IV) is usually carried out in a temperature range from 0 ° C to + 60 ° C, preferably at + 10 ° C to + 40 ° C.
  • the coupling with the amine component (III) in the presence of a conventional organic auxiliary base such as triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, N, N-diisopropylethylamine, pyridine, 4-N, N-dimethylamino pyridine, l, 8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU) or l, 5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN).
  • a conventional organic auxiliary base such as triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, N, N-diisopropylethylamine, pyridine, 4-N, N-dimethylamino pyridine, l, 8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU) or l, 5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN).
  • DBU 5-di
  • the reaction of the amine (III) with the carboxylic acid chloride is generally carried out in a temperature range from -20 ° C to + 60 ° C, preferably in the range of -10 ° C to + 30 ° C.
  • the preparation of the carbonyl chlorides themselves is done in the usual way by treatment of the carboxylic acid (II) with thionyl chloride or oxalyl chloride.
  • the cleavage of the ester group T 1 in process step (IV) - »(I) is carried out by customary methods by treating the ester in inert solvents with acids or bases, wherein in the latter variant, the salt initially formed by treatment with acid in the free Carboxylic acid is transferred.
  • the tert-butyl ester ester cleavage is preferably carried out with acids.
  • Benzyl esters are preferably cleaved off by hydrogenolysis (hydrogenation) in the presence of a suitable catalyst, for example palladium on activated carbon.
  • Suitable inert solvents for these reactions are water or the organic solvents customary for ester cleavage. These include, preferably, alcohols, such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol, or ethers, such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane or glycol dimethyl ether, or other solvents, such as acetone, dichloromethane, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned.
  • alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert-butanol
  • ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane or glycol dimethyl ether
  • other solvents such as acetone, dichloromethane,
  • Suitable bases are the customary inorganic bases. These include in particular alkali metal or alkaline earth metal hydroxides such as lithium, sodium, potassium or barium hydroxide, or alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as sodium, potassium or calcium carbonate. Preference is given to lithium, sodium or potassium hydroxide.
  • Suitable acids for ester cleavage are generally sulfuric acid, hydrochloric acid / hydrochloric acid, hydrobromic / hydrobromic acid, phosphoric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid or trifluoromethanesulfonic acid or mixtures thereof, if appropriate with the addition of water.
  • Hydrogen chloride or trifluoroacetic acid are preferred in the case of the tert-butyl esters and hydrochloric acid in the case of the methyl esters.
  • the ester cleavage is generally carried out in a temperature range from -20 ° C to + 100 ° C, preferably at 0 ° C to + 60 ° C.
  • the intermediates of the formula (II) can be prepared, for example, by reacting [A] with a carboxylic acid ester of the formula (V)
  • R 8A and R 8B have the meanings given above and is (Ci-C alkyl or benzyl, deprotonated in an inert solvent, first with the aid of a base and then in the presence of a suitable palladium catalyst with a phenyl bromide of the formula (VI)
  • T 2 is (C 1 -C 4 ) -alkyl or benzyl, in an inert solvent in the presence of a base with a compound of the formula (IX) in which R 8A and R 8B have the meanings given above, and
  • X 1 is a suitable leaving group such as bromine or iodine, to the compound of formula (VII)
  • R 8A , R 8B , R 9 , R 10 and T 2 have the meanings given above, alkylated and in each case subsequently the ester radical T 2 by basic or acid solvolysis or in the case that T 2 is benzyl, also by Hydrogenolysis to give the carboxylic acid (II) splits off.
  • the arylation reaction in process step (V) + (VI) -> (VII) is preferably carried out in toluene or toluene / tetrahydrofuran mixtures in a temperature range from + 20 ° C to + 100 ° C.
  • the base used for deprotonation of the ester (V) is preferably lithium bis (trimethylsilyl) amide.
  • Suitable palladium catalysts are, for example, palladium (II) acetate or tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, in each case in combination with an electron-rich sterically demanding phosphine ligand such as 2-dicyclohexylphosphino-2 '- (N, N-dimethylamino) biphenyl or 2 Di-tert-butylphosphino-2 '- (N, N-dimethylamino) biphenyl [cf. eg WA Moradi, SL Buchwald, J. Am. Chem. Soc. 123, 7996-8002 (2001)].
  • phosphine ligand such as 2-dicyclohexylphosphino-2 '- (N, N-dimethylamino) biphenyl or 2 Di-tert-butylphosphino-2 '- (N, N-dimethylamino) biphenyl [cf. e
  • Inert solvents for the alkylation reaction (VIII) + (IX) -> (VII) are, for example, ethers, such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons, such as benzene, toluene, xylene, hexane , Cyclohexane or petroleum fractions, or dipolar aprotic solvents such as N, N-dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), NN'-dimethylpropyleneurea (DMPU) or N-methylpyrrolidinone ( ⁇ ). It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preference is given to using tetrahydrofuran, dimethylformamide or mixtures thereof.
  • ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether
  • Suitable bases for process step (VIII) + (IX) -> (VII) are customary strong inorganic or organic bases. These include, in particular, alkali metal alkoxides, such as sodium or potassium methoxide, sodium or potassium ethoxide or sodium or potassium tert-butoxide, alkali metal hydrides, such as sodium or potassium hydride, or amides, such as lithium, sodium or potassium bis (trimethylsilyl ) amide or lithium diisopropylamide. Preference is given to using potassium tert-butoxide, sodium hydride or lithium diisopropylamide.
  • alkali metal alkoxides such as sodium or potassium methoxide, sodium or potassium ethoxide or sodium or potassium tert-butoxide
  • alkali metal hydrides such as sodium or potassium hydride
  • amides such as lithium, sodium or potassium bis (trimethylsilyl ) amide or lithium diisopropylamide.
  • reaction (VIII) + (IX) -> (VII) is generally carried out in a temperature range from -80 ° C to + 40 ° C, preferably at -20 ° C to + 20 ° C.
  • an amide base such as lithium diisopropylamide or lithium bis (trimethylsilyl) amide is preferably used for deprotonation of the ester (VIII).
  • an amide base such as lithium diisopropylamide or lithium bis (trimethylsilyl) amide is preferably used for deprotonation of the ester (VIII).
  • the intermediates of the formula (III) can be prepared, for example, by reacting either [C-1] a phosphonoacetic acid ester of the formula (XI)
  • R 11 is (Ci-C 4 ) -alkyl, in an inert solvent in a base-induced olefination reaction with 3-nitrobenzoyl compound of the formula (XII)
  • R 11 is (Ci-C 4 ) -alkyl, in an inert solvent in a base-induced olefination reaction with protected 3-aminobenzoyl compound of the formula (XIV)
  • R 12 is amino or nitro, to give a compound of the formula (XIX)
  • T 3 is methyl or ethyl, to give a compound of formula (XXVI)
  • Deprotonation of the phosphonoester (XI) in the olefination reactions (XI) + (XII) - (XIII) and (XI) + (XIV) - (XV) is especially suitable for non-nucleophilic, strong bases such as, for example, sodium or potassium hydride , Lithium, sodium or potassium bis (trimethylsilyl) amide or lithium diisopropylamide; Preferably, sodium hydride is used.
  • the hydrogenation in the process steps (XIII) -> (III-A), (XV) -> ( ⁇ - ⁇ ), (XIX) -> (III-A) and (XXIV) -> ⁇ (III-B) becomes usually under a steady state hydrogen atmosphere at normal or elevated pressure.
  • the catalyst used here is preferably palladium or platinum on activated carbon (as support material).
  • the palladium catalyst for the reaction (XVII) + (XVIII) -> (XIX) is preferably palladium (II) acetate or tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), each in combination with a phosphine ligand such as for example, tri-tert-butylphosphine, triphenylphosphine or tri-2-tolylphosphine used.
  • ⁇ -deprotonation of the carboxylic acid ester (XXVIII) in the alkylation reaction (XXVIII) + (XXIX) - »(XXX) are in particular non-nucleophilic, strong bases such as sodium or potassium tert-butoxide, sodium or potassium hydride, Lithium diisopropylamide or lithium, sodium or potassium bis (trimethylsilyl) amide; Lithium diisopropylamide is preferably used.
  • the inert solvents used in this reaction are preferably ethers, such as diethyl ether, diisopropyl ether, methyl tert-butyl ether, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether.
  • ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, methyl tert-butyl ether, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether.
  • the reactions described above can be carried out at normal, elevated or reduced pressure (e.g., in the range of 0.5 to 5 bar); In general, one works at normal pressure.
  • a separation of the compounds according to the invention into the corresponding enantiomers and / or diastereomers may, if appropriate, also be carried out at the stage of the compounds (II), (III), (IV), (VII), (XVI), (XXII), depending on the expediency. , (XXIII), (XXIV), (XXVI), (XXVII), (XXX) or (XXXI), which are then further reacted in separated form according to the process sequences described above.
  • Such a separation of the stereoisomers can be carried out by customary methods known to the person skilled in the art. In the context of the present invention, preference is given to using chromatographic methods on achiral or chiral separation phases; in the case of carboxylic acids as intermediates or end products may alternatively be carried out via diastereomeric salts.
  • the compounds according to the invention have valuable pharmacological properties and can be used for the prevention and treatment of diseases in humans and animals.
  • the compounds according to the invention are potent activators of soluble guanylate cyclase. They lead to vascular relaxation, antiplatelet inhibition and a lowering of blood pressure and an increase in coronary blood flow. These effects are mediated by a direct, heme-independent activation of soluble guanylate cyclase and an intracellular cGMP increase.
  • the compounds according to the invention have advantageous pharmacokinetic properties, in particular with respect to their bioavailability and / or duration of action after intravenous or oral administration.
  • the compounds according to the invention are particularly suitable for the treatment and / or prevention of cardiovascular, pulmonary, thromboembolic and fibrotic disorders.
  • cardiovascular diseases such as hypertension (Hypertension), heart failure, coronary heart disease, stable and unstable angina pectoris, pulmonary arterial hypertension (PAH) and other forms of pulmonary hypertension (PH), renal hypertension, peripheral and cardiac vascular diseases, arrhythmias, atrial and ventricular arrhythmias, and conduction disorders such as for example atrio-ventricular blockades of grade I-III, supraventricular tachyarrhythmia, atrial fibrillation, atrial flutter, ventricular fibrillation, ventricular flutter, ventricular tachyarrhythmia, torsade de pointes tachycardia, atrial and ventricular extrasystoles, atrioventricular extrasystoles, sick sinus syndrome, syncope , AV node reentry tachycardia, Wolff-Parkinson-White syndrome, acute coronary syndrome (ACS), autoimmune heart disease (peri
  • cardiac failure encompasses both acute and chronic manifestations of cardiac insufficiency, as well as specific or related forms of disease thereof, such as acute decompensated heart failure, right heart failure, left heart failure, global insufficiency, ischemic cardiomyopathy, dilated cardiomyopathy, hyperplastic cardiomyopathy, idiopathic cardiomyopathy, congenital heart defects, heart valve defects, heart failure in heart valve defects, mitral valve stenosis, mitral valve insufficiency, aortic valve stenosis, aortic valve insufficiency, tricuspid stenosis, tricuspid insufficiency, pulmonary valve stenosis, pulmonary valve insufficiency, combined heart valve defects, myocarditis, chronic myocarditis, acute myocarditis, viral myocarditis, diabetic cardiac insufficiency, alcoholic cardiomyopathy, cardiac storage disorders as well as diastolic and systolic
  • the compounds according to the invention may also be used for the treatment and / or prevention of arteriosclerosis, lipid metabolism disorders, hypolipoproteinemias, dyslipidemias, hypertriglyceridemias, hyperlipidemias, combined hyperlipidemias, hypercholesterolemias, Abetalipoproteinemia, sitosterolemia, xanthomatosis, Tangier's disease, obesity (obesity), obesity, and the metabolic syndrome.
  • the compounds according to the invention can be used for the treatment and / or prevention of primary and secondary Raynaud's phenomenon, microcirculatory disorders, claudication, tinnitus, peripheral and autonomic neuropathies, diabetic microangiopathies, diabetic retinopathy, diabetic ulcers on the extremities, gangrene, CREST syndrome, erythematosis, Onychomycosis as well as rheumatic diseases.
  • the compounds according to the invention can be used to prevent ischemia- and / or reperfusion-related damage to organs or tissues and as additives for perfusion and preservation solutions of organs, organ parts, tissues or tissue parts of human or animal origin, in particular in surgical interventions or in the field of transplantation medicine , Find use.
  • kidney diseases in particular renal insufficiency and kidney failure.
  • renal insufficiency and renal failure include both acute and chronic manifestations thereof as well as underlying or related renal diseases such as renal hypoperfusion, intradialytic hypotension, obstructive uropathy, glomerulopathies, glomerulonephritis, acute glomerulonephritis, glomerulosclerosis, tubulointerstitial disorders, nephropathic disorders such as primary and congenital kidney disease, nephritis, immunological kidney diseases such as renal transplant rejection and immune complex-induced kidney disease, toxicology-induced nephropathy, contrast agent-induced nephropathy, diabetic and nondiabetic nephropathy, pyelonephritis, renal cysts, nephrosclerosis, hypertensive nephrosclerosis, and nephrotic syndrome.
  • the present invention also encompasses the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prevention of sequelae of renal insufficiency, such as hypertension, pulmonary edema, heart failure, uremia, anemia, electrolyte imbalances (eg, hyperkalemia, hyponatremia) and disorders in bone and carbohydrate metabolism.
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment and / or prevention of diseases of the genitourinary system, such as benign prostatic syndrome (BPS), benign prostatic hyperplasia (BPH), benign prostatic hyperplasia (BPE), bladder emptying disorders (BOO), lower urinary tract syndromes (LUTS) , neurogenic overactive bladder (OAB), incontinence such as mixed, urgency, stress or overflow incontinence (MUI, UUI, SUI, OUI), pelvic pain, as well as erectile dysfunction and female sexual dysfunction.
  • BPS benign prostatic syndrome
  • BPH benign prostatic hyperplasia
  • BPE benign prostatic hyperplasia
  • BOO bladder emptying disorders
  • LUTS lower urinary tract syndromes
  • OAB neurogenic overactive bladder
  • incontinence such as mixed, urgency, stress or overflow incontinence (MUI, UUI, SUI, OUI), pelvic pain, as well as erectile dysfunction and female sexual dysfunction.
  • the compounds according to the invention are also suitable for the treatment and / or prevention of asthmatic diseases, chronic obstructive pulmonary diseases (COPD), acute respiratory tract syndrome (ARDS) and acute lung injury (ALI), alpha-1-antitrypsin deficiency (AATD).
  • COPD chronic obstructive pulmonary diseases
  • ARDS acute respiratory tract syndrome
  • ALI acute lung injury
  • AATD alpha-1-antitrypsin deficiency
  • PAH pulmonary arterial hypertension
  • PH pulmonary hypertension
  • the compounds described in the present invention are also agents for controlling diseases in the central nervous system, which are characterized by disorders of the NO / cGMP system.
  • they are suitable for improving the perception, concentration performance, learning performance or memory performance after cognitive disorders, as they occur in particular in situations / diseases / syndromes such as "mild cognitive impairment".
  • age-related learning and memory disorders age-related memory loss
  • vascular dementia traumatic brain injury, stroke, post-stroke dementia, post-traumatic traumatic brain injury, generalized concentration disorders, concentration disorders in children with post-stroke dementia Learning and memory problems
  • Alzheimer's disease dementia with Lewy bodies, dementia with degeneration of the frontal lobe including Pick's syndrome, Parkinson's disease, progressive nuclear palsy, dementia with corticobasal degeneration, amyolateral sclerosis (ALS), Huntington's disease , Demyelinization, multiple sclerosis, thalamic degeneration, Creutzfeld-Jacob dementia, HIV dementia, schizophrenia with dementia or Korsakoff's psychosis.
  • central nervous system disorders such as states of anxiety, tension and depression, centrally-induced sexual dysfunctions and sleep disorders as well as for the regulation of pathological disorders of the intake of food, pleasure and addictive substances.
  • the compounds according to the invention are also suitable for regulating cerebral blood flow and are effective agents for combating migraine. They are also suitable for the prophylaxis and control of the consequences of cerebral infarct events (Apoplexia cerebri). such as stroke, cerebral ischemia and traumatic brain injury. Likewise, the compounds of the invention can be used to combat pain.
  • the compounds of the invention have anti-inflammatory activity and can therefore be used as anti-inflammatory agents for the treatment and / or prevention of sepsis (SIRS), multiple organ failure (MODS, MOF), inflammatory diseases of the kidney, chronic intestinal inflammation (IBD, Crohn's disease, ulcerative colitis ), Pancreatitis, peritonitis, rheumatoid diseases, inflammatory skin diseases and inflammatory eye diseases.
  • SIRS sepsis
  • MODS multiple organ failure
  • IBD chronic intestinal inflammation
  • Crohn's disease Crohn's disease
  • ulcerative colitis ulcerative colitis
  • Pancreatitis peritonitis
  • rheumatoid diseases inflammatory skin diseases and inflammatory eye diseases.
  • the compounds according to the invention are furthermore suitable for the treatment and / or prevention of fibrous diseases of the internal organs, such as, for example, the lung, heart, kidney, bone marrow and especially the liver, as well as dermatological fibroses and fibrotic disorders of the eye.
  • fibrotic disorders includes in particular such diseases as liver fibrosis, liver cirrhosis, pulmonary fibrosis, endomyocardial fibrosis, nephropathy, glomerulonephritis, interstitial renal fibrosis, fibrotic damage as a consequence of diabetes, bone marrow fibrosis and similar fibrotic disorders, scleroderma, morphea, keloids, hypertrophic scarring , Nevi, diabetic retinopathy, proliferative vitroretinopathy and connective tissue disorders (eg sarcoidosis).
  • the compounds of the invention may also be used to promote wound healing, to combat postoperative scarring, e.g. after glaucoma surgery, and for cosmetic purposes on aging or keratinizing skin.
  • the compounds according to the invention are particularly suitable for the treatment and / or prevention of cardiovascular diseases such as heart failure, angina pectoris, hypertension and pulmonary hypertension, as well as thromboembolic disorders and ischaemias, vascular disorders, microcirculation disorders, renal insufficiency, fibrotic diseases and arteriosclerosis.
  • cardiovascular diseases such as heart failure, angina pectoris, hypertension and pulmonary hypertension, as well as thromboembolic disorders and ischaemias, vascular disorders, microcirculation disorders, renal insufficiency, fibrotic diseases and arteriosclerosis.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention in a method for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases, using an effective amount of at least one of the compounds of the invention.
  • the compounds of the invention may be used alone or as needed in combination with other agents.
  • Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing at least one of the compounds of the invention and one or more other active ingredients, in particular for the treatment and / or prevention of the aforementioned diseases.
  • suitable combination active ingredients may be mentioned by way of example and preferably:
  • organic nitrates and NO donors such as sodium nitroprusside, nitroglycerin, isosorbide mononitrate, isosorbide dinitrate, molsidomine or SIN-1, and inhaled NO;
  • cGMP cyclic guanosine monophosphate
  • PDE phosphodiesterases
  • Inhibitors such as sildenafil, vardenafil and tadalafil;
  • NO-independent, but heme-dependent guanylate cyclase stimulators in particular riociguat, and the compounds described in WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301 and WO 03/095451;
  • Antithrombotic agents by way of example and preferably from the group of platelet aggregation inhibitors, anticoagulants or profibrinolytic substances;
  • Hypertensive agents by way of example and preferably from the group of calcium antagonists, angiotensin AII antagonists, ACE inhibitors, endothelin antagonists, renin inhibitors, alpha-receptor blockers, beta-receptor blockers, mineralocorticoid receptor Antagonists and diuretics; and or
  • Lipid metabolism-altering agents by way of example and preferably from the group of thyroid receptor agonists, cholesterol synthesis inhibitors such as by way of example and preferably HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, ACAT inhibitors, CETP inhibitors, MTP inhibitors, PPAR inhibitors alpha, PPAR gamma and / or PPAR delta agonists, Cholesterol absorption inhibitors, lipase supplements, polymeric bile acid adsorbers, bile acid reabsorption inhibitors, and lipoprotein (a) antagonists.
  • cholesterol synthesis inhibitors such as by way of example and preferably HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, ACAT inhibitors, CETP inhibitors, MTP inhibitors, PPAR inhibitors alpha, PPAR gamma and / or PPAR delta agonists, Cholesterol absorption inhibitors, lipase supplements, polymeric bile acid adsorbers,
  • Antithrombotic agents are preferably understood as meaning compounds from the group of platelet aggregation inhibitors, anticoagulants or profibrinolytic substances.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a platelet aggregation inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, aspirin, clopidogrel, ticlopidine or dipyridamole.
  • a platelet aggregation inhibitor such as, by way of example and by way of preference, aspirin, clopidogrel, ticlopidine or dipyridamole.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a thrombin inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, ximelagatran, melagatran, dabigatran, bivalirudin or Clexane.
  • a thrombin inhibitor such as, by way of example and by way of preference, ximelagatran, melagatran, dabigatran, bivalirudin or Clexane.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a GPIIb / IIIa antagonist, such as, by way of example and by way of preference, tirofiban or abciximab.
  • a GPIIb / IIIa antagonist such as, by way of example and by way of preference, tirofiban or abciximab.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a factor Xa inhibitor such as, for example and preferably, rivaroxaban, apixaban, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, idraparinux, DU-176b, PMD-31 12, YM-150, KFA- 1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 or SSR-128428.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with heparin or a low molecular weight (LMW) heparin derivative.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a vitamin K antagonist, such as by way of example and preferably coumarin.
  • a vitamin K antagonist such as by way of example and preferably coumarin.
  • the antihypertensive agents are preferably compounds from the group of calcium antagonists, angiotensin AII antagonists, ACE inhibitors, endothelin antagonists, renin inhibitors, alpha-receptor blocker, beta-receptor blocker, mineralocorticoid receptor Antagonists and diuretics understood.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a calcium antagonist, such as, by way of example and by way of preference, nifedipine, amlodipine, verapamil or diltiazem.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an alpha-1-receptor blocker, such as by way of example and preferably prazosin.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a beta-receptor blocker, such as by way of example and preferably propranolol, atenolol, timolol, pindolol, alprenolol, oxprenolol, penbutolol, bupranolol, metipranolol, nadolol, mepindolol, carazalol, sotalol, Metoprolol, betaxolol, celiprolol, bisoprolol, carteolol, esmolol, labetalol, carvedilol, adaprolol, landiolol, nebivolol, epanolol or bucindolol.
  • a beta-receptor blocker such as by way of example and preferably propranolol, atenolol, timolol
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an angiotensin AII antagonist, such as by way of example and preferably losartan, candesartan, valsartan, telmisartan or embursatan.
  • an ACE inhibitor such as, by way of example and by way of preference, enalapril, captopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril or trandopril.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an endothelin antagonist such as, by way of example and by way of preference, bosentan, darusentan, ambrisentan or sitaxsentan.
  • an endothelin antagonist such as, by way of example and by way of preference, bosentan, darusentan, ambrisentan or sitaxsentan.
  • the compounds of the invention are administered in combination with a renin inhibitor, such as by way of example and preferably aliskiren, SPP-600 or SPP-800.
  • a renin inhibitor such as by way of example and preferably aliskiren, SPP-600 or SPP-800.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a mineralocorticoid receptor antagonist, such as by way of example and preferably spironolactone or eplerenone.
  • a mineralocorticoid receptor antagonist such as by way of example and preferably spironolactone or eplerenone.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a diuretic, such as by way of example and preferably furosemide, bumetanide, torsemide, bendroflumethiazide, chlorothiazide, hydrochlorothiazide, hydroflumethiazide, methyclothiazide, polythiazide, trichloromethiazide, chlorthalidone, indapamide, metolazone, quineth- azon, acetazolamide, dichlorophenamide, methazolamide, glycerol, isosorbide, mannitol, amiloride or triamterene.
  • a diuretic such as by way of example and preferably furosemide, bumetanide, torsemide, bendroflumethiazide, chlorothiazide, hydrochlorothiazide, hydroflumethiazide, methyclothiazide, polythiazide, trich
  • lipid metabolizing agents are preferably compounds from the group of CETP inhibitors, thyroid receptor agonists, cholesterol synthesis inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, ACAT inhibitors, MTP inhibitors, PPAR-alpha, PPAR gamma and / or PPAR delta agonists, cholesterol absorption inhibitors, polymeric bile acid adsorbers, bile acid reabsorption inhibitors, lipase inhibitors and the lipoprotein (a) antagonists understood.
  • CETP inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors
  • ACAT inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors
  • MTP inhibitors MTP inhibitors
  • PPAR-alpha PPAR-alpha
  • PPAR gamma and / or PPAR delta agonists cholesterol absorption inhibitors
  • polymeric bile acid adsorbers bil
  • the compounds of the invention are administered in combination with a CETP inhibitor such as, by way of example and by way of preference, torcetrapib (CP-529 414), JJT-705 or CETP vaccine (Avant).
  • a CETP inhibitor such as, by way of example and by way of preference, torcetrapib (CP-529 414), JJT-705 or CETP vaccine (Avant).
  • the compounds of the invention are administered in combination with a thyroid receptor agonist such as, by way of example and by way of preference, D-thyroxine, 3,5,3'-triiodothyronine (T3), CGS 23425 or axitirome (CGS 26214).
  • a thyroid receptor agonist such as, by way of example and by way of preference, D-thyroxine, 3,5,3'-triiodothyronine (T3), CGS 23425 or axitirome (CGS 26214).
  • T3 3,5,3'-triiodothyronine
  • CGS 23425 CGS 23425
  • axitirome CGS 26214
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an HMG-CoA reductase inhibitor from the class of statins, such as by way of example and preferably lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastat
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a squalene synthesis inhibitor, such as by way of example and preferably BMS-188494 or TAK-475.
  • a squalene synthesis inhibitor such as by way of example and preferably BMS-188494 or TAK-475.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an ACAT inhibitor, such as by way of example and preferably avasimibe, melinamide, pactimibe, eflucimibe or SMP-797.
  • an MTP inhibitor such as, for example and preferably, implitapide, BMS-201038, R-103757 or JTT-130.
  • the compounds of the invention are administered in combination with a PPAR-gamma agonist such as, by way of example and by way of preference, pioglitazone or rosiglitazone.
  • a PPAR delta agonist such as by way of example and preferably GW 501516 or BAY 68-5042.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a cholesterol absorption inhibitor, such as by way of example and preferably ezetimibe, tiqueside or pamaqueside.
  • a cholesterol absorption inhibitor such as by way of example and preferably ezetimibe, tiqueside or pamaqueside.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a lipase inhibitor, such as, for example and preferably, orlistat.
  • a lipase inhibitor such as, for example and preferably, orlistat.
  • the compounds of the invention are administered in combination with a polymeric bile acid adsorbent such as, by way of example and by way of preference, cholestyramine, colestipol, colesolvam, cholesta gel or colestimide.
  • a polymeric bile acid adsorbent such as, by way of example and by way of preference, cholestyramine, colestipol, colesolvam, cholesta gel or colestimide.
  • ASBT IBAT
  • ASBT IBAT
  • the compounds of the invention are administered in combination with a lipoprotein (a) antagonist such as, by way of example and by way of preference, gemcabene calcium (CI-1027) or nicotinic acid.
  • a lipoprotein (a) antagonist such as, by way of example and by way of preference, gemcabene calcium (CI-1027) or nicotinic acid.
  • compositions containing at least one inventive compound are pharmaceutical compositions containing at least one inventive compound, usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients, and their use for the purposes mentioned above.
  • the compounds according to the invention can act systemically and / or locally.
  • they may be applied in a suitable manner, e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otic or as an implant or stent.
  • the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
  • the inventive compounds rapidly and / or modified donating application forms that the Compounds according to the invention in crystalline and / or amorphised and / or dissolved form, such as tablets (uncoated or coated tablets, for example, with enteric or delayed-dissolving or insoluble coatings, which control the release of the compound of the invention) in the oral cavity quickly disintegrating tablets or films / wafers, films / lyophilisates, capsules (for example hard or soft gelatin capsules), dragées, granules, pellets, powders, emulsions, suspensions, aerosols or solutions.
  • Parenteral administration can be accomplished by bypassing a resorption step (e.g., intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinal, or intralumbar) or by resorting to absorption (e.g., intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously, or intraperitoneally).
  • a resorption step e.g., intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinal, or intralumbar
  • absorption e.g., intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously, or intraperitoneally.
  • parenteral administration are suitable as application forms u.a. Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • Inhalation medicines including powder inhalers, nebulizers
  • nasal drops solutions or sprays
  • lingual, sublingual or buccal tablets films / wafers or capsules
  • suppositories ear or ophthalmic preparations
  • vaginal capsules aqueous suspensions (lotions, shake mixtures)
  • lipophilic suspensions ointments
  • creams transdermal therapeutic systems (eg patches)
  • milk pastes, foams, powdered powders, implants or stents.
  • the compounds according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • excipients e.g., microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents e.g, liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersing or wetting agents e.g., sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitol oleate
  • binders e.g., polyvinylpyrrolidone
  • synthetic and natural polymers e.g.
  • Albumin e.g, albumin
  • stabilizers e.g, antioxidants such as ascorbic acid
  • dyes eg, inorganic pigments such as iron oxides
  • flavor and / or odor remedies it has proven to be advantageous, when administered parenterally, to administer amounts of about 0.001 to 1 mg / kg, preferably about 0.01 to 0.5 mg / kg of body weight, in order to achieve effective results.
  • the dosage is about 0.01 to 100 mg / kg, preferably about 0.01 to 20 mg / kg and most preferably 0.1 to 10 mg / kg of body weight.
  • LiHMDS lithium hexamethyldisilazide lithium bis (trimethylsilyl) amide
  • Instrument Micromass GCT, GC 6890; Column: Restek RTX-35, 15 m ⁇ 200 ⁇ x 0.33 ⁇ ; constant flow with helium: 0.88 ml / min; Oven: 70 ° C; Inlet: 250 ° C; Gradient: 70 ° C, 30 ° C / min -> 310 ° C (hold for 3 min).
  • Device Type MS Waters Micromass Quattro Micro
  • Device type HPLC Agilent 1 100 series
  • Eluent A 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid
  • eluent B 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid
  • Oven 50 ° C
  • Flow 2 ml / min
  • UV detection 210 nm.
  • Device type MS Micromass ZQ
  • Device type HPLC HP 1 100 Series
  • UV DAD Column: Phenomenex Gemini 3 ⁇ 30 mm x 3.00 mm
  • Eluent A 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid
  • eluent B 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid
  • Flow 0.0 min 1 ml / min -> 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min
  • Oven 50 ° C
  • UV detection 210 nm.
  • the organic phase was washed twice with 100 ml of water, dried over magnesium sulfate and concentrated on a rotary evaporator in vacuo (water bath temperature 40 ° C, pressure not lower than 150 mbar).
  • the residue obtained was taken up in about 100 ml of diethyl ether and allowed to stand for 2 days at + 3 ° C in the refrigerator.
  • the precipitated triphenylphosphine oxide was filtered off and the filtrate was concentrated in vacuo.
  • the residue obtained was purified by chromatography on silica gel (mobile phase cyclohexane / ethyl acetate 100: 1 ⁇ 50: 1). There were obtained 7.06 g (73% of theory) of the title compound as a colorless liquid.
  • Example 4A and Example 5A are Example 4A and Example 5A.
  • Example 8A and Example 9A tert. Butyl-3 - (3-amino-4-chlorophenyl) -3 -cyclobutyl acrylate
  • Example 17A and Example 18A are Example 17A and Example 18A.
  • the aqueous phase was extracted three more times with about 10 ml of dichloromethane each time.
  • the combined organic phases were dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. From the residue, the product was isolated by preparative RP-HPLC (eluent methanol / water). 31 mg of the target product were obtained (34% of theory).
  • Example 30A and Example 31A tert. Butyl 3 - (3-amino-4-chlorophenyl) -3-cyclopropylpropanoate ⁇ enantiomer 1 and 2)
  • the aqueous phase was extracted twice more with 10 ml of ethyl acetate.
  • the combined organic phases were washed with about 50 ml of a saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. 2.2 g (96% of theory) of the target compound were obtained, which was used without further purification in the next step.
  • the organic phase was separated and the aqueous phase was extracted twice more with ethyl acetate.
  • the combined organic phases were washed with saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo.
  • the crude product was purified by chromatography on silica gel (mobile phase cyclohexane: ethyl acetate 100: 1 ⁇ 50: 1 ⁇ 20: 1). 1.38 g (62% of theory) of the target compound were obtained.
  • reaction solution was cooled again to 0 ° C and treated with 30.6 ml (378.5 mmol) of pyridine in 20 ml of chloroform. After completion of the addition, the solution was warmed to room temperature and stirred overnight at this temperature. Subsequently, the reaction solution was cooled again to 0 ° C and slowly added with 50 ml of water. The phases obtained were separated and the aqueous phase was extracted twice more with approx. 50 ml dichloromethane each time. The combined organic phases were washed with saturated sodium bicarbonate solution and with saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. The crude product was purified by chromatography on silica gel (eluent cyclohexane / ethyl acetate 20: 1). There were obtained 9.4 g (62% of theory) of the target compound.
  • Example Name / Structure / Educts Analytical data Example Name / Structure / Educts Analytical data
  • the crude product obtained was initially pre-purified by chromatography over silica gel (mobile phase cyclohexane / ethyl acetate 20: 1). Subsequently, the product was purified by preparative RP-HPLC (eluent MethanolAVasser). 3.38 g (42% of theory) of the target compound were obtained.
  • the aqueous phase was extracted three more times with about 10 ml of dichloromethane each time.
  • the combined organic phases were dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. From the residue, the product was isolated by preparative RP-HPLC (eluent methanol / water). 283 mg of the target product were obtained (78% of theory).
  • reaction mixture was added to about 50 ml of water, the phases were separated and the organic phase dried over magnesium sulfate. After evaporating the solution, the residue obtained was purified by chromatography on silica gel (eluent cyclohexane / ethyl acetate 20: 1). There were obtained 2.3 g (85% of theory) of the target compound.
  • Example 50A and Example 51A are Example 50A and Example 51A.
  • Example 50A 1700 mg (6.30 mmol) of the racemate of methyl 3 - (3-amino-4-chlorohexyl) -3,4-dimethylpentanoate (Example 49A) were separated into the enantiomers by preparative HPLC on a chiral phase [column: Daicel Chiralpak AY -H, 5 ⁇ , 250 mm x 20 mm; Eluent: isohexane isopropanol 95: 5 (v / v); Flow: 20 ml / min; UV detection: 230 nm; Temperature: 25 ° C]. The material obtained in each case was further purified by chromatography on silica gel (mobile phase cyclohexane ethyl acetate 10: 1).
  • Example 50A Enantiomer 1:
  • reaction solution was stirred for a further 20 min. After cooling, the reaction mixture was dissolved in several liters of ethyl acetate taken and shaken with saturated aqueous sodium bicarbonate solution. After separation of the phases, the organic phase was dried over magnesium sulfate, filtered and the filtrate was concentrated to dryness.
  • the crude product obtained was purified by chromatography on silica gel (about 2 kg) (eluent cyclohexane / ethyl acetate 10: 1). 63 g of the target product (53% of theory) were obtained.
  • Example 57A 610 mg of the mixture consisting of methyl 3- (4-chlorohexyl) -3- (2,2-difluorocyclopropyl) propanoate and methyl 3- (4-chlorophenyl) -5,5-difluorohexanoate (Example 57A) were prepared in 12 Dissolved dichloromethane and cooled to 0 ° C. Subsequently, 351 mg (2.65 mmol) of nitromum tetrafluoroborate were added in portions. After completion of the addition, the reaction solution was stirred at 0 ° -10 ° C for 1 h. Thereafter, the batch was slowly warmed to room temperature and stirred for a further 2 h at this temperature.
  • reaction mixture was then added to about 20 ml of water, the phases were separated and the organic phase was dried over magnesium sulfate. After evaporating the solution, the residue obtained was purified by chromatography on silica gel (eluent cyclohexane / ethyl acetate 20: 1). 637 mg of the mixture of the two target compounds were obtained.
  • Example 58A 640 mg of the mixture consisting of methyl 3 - (4-chloro-3-nitrophenyl) -3- (2,2-difluorocyclopropyl) propanoate and methyl 3- (4-chloro-3-nitrophenyl) -5,5- Difluorohexanoate (Example 58A) was dissolved in 40 ml of ethyl acetate and treated with 106 mg of palladium on carbon (10%). The reaction mixture was stirred vigorously overnight under a hydrogen atmosphere at atmospheric pressure. It was then filtered through Celite and the resulting filtrate evaporated to dryness.
  • reaction solution was cooled to -10 ° C, slowly added with 7 g (38.0 mmol) (+/-) - ethyl-4,4,4-trifluoro-3-methyl butanoate and stirred at -10 ° C for 10 min. Then 5 g (29.2 mmol) of 4-bromotoluene dissolved in 50 ml of toluene were added dropwise and the reaction solution was heated to RT and then to 80 ° C. The mixture was stirred for 2 h at this temperature, then cooled to RT and stirred overnight.
  • reaction solution was then cooled to -78 ° C and slowly treated with 7.2 ml (86.1 mmol) of 2-cyclopenten-1-one dissolved in 60 ml of THF. After completion of the addition, the solution was stirred at -78 ° C for 1 h.
  • TLC monitoring mobile phase cyclohexane / ethyl acetate 9: 1
  • the batch was admixed with saturated aqueous ammonium chloride solution and taken up in ethyl acetate.
  • the aqueous phase was extracted twice with ethyl acetate.
  • the combined organic phases were dried over magnesium sulfate. After filtration, the solvent was removed in vacuo.
  • reaction solution was slowly added 15.65 g (58.67 mmol) of methyl (4-chlorophenyl) (3-oxocyclopentyl) - acetate, dissolved in 200 ml of toluene, then heated to 55 ° C and stirred at this temperature for 60 h.
  • the reaction mixture was then added to a cooled to 0 ° C mixture consisting of 100 ml of toluene and 100 ml of 2 M sodium hydroxide solution.
  • the organic phase was separated and the aqueous phase was extracted three more times with ethyl acetate.
  • the combined organic phases were dried over sodium sulfate. After filtration, the solvent was removed in vacuo.
  • reaction mixture was admixed with 299 ⁇ (3.7 mmol) of pyridine and 315 mg (1.23 mmol) of methyl 3- (3-amino-4-chlorohexyl) -4-methylpentanoate (enantiomer 1, Example 17A) and overnight further stirred.
  • the reaction mixture was then concentrated under reduced pressure and the crude product obtained was purified directly by means of preparative RP-HPLC (eluent methanol / water 80:20). There were obtained 237 mg of the target compound (38% of theory).
  • reaction mixture was admixed with 232 ⁇ (2.87 mmol) of pyridine and 245 mg (0.96 mmol) of methyl 3- (3-amino-4-chlorohexyl) -4-methylpentanoate (enantiomer 2, Example 18A) and further stirred overnight , The reaction mixture was then concentrated in vacuo and the resulting crude product purified directly by preparative RP-HPLC (eluent methanol / water 80:20). 228 mg of the target compound were obtained (47% of theory).
  • Butyl-3 - (3-amino-4-chlorophenyl) -3-cyclopropyl-propanoate (enantiomer 1, Example 30A), dissolved in 1 ml of dichloromethane, are added and stirring is continued for 1 h.
  • the reaction mixture was then concentrated under reduced pressure and the crude product obtained was purified by chromatography directly on silica gel (mobile phase cyclohexane / ethyl acetate 20: 1). There were obtained 78 mg of the target compound (85% of theory).
  • Example Name / Structure / Educts Analytical data Example Name / Structure / Educts Analytical data
  • reaction mixture was then treated with 300 ⁇ (3.71 mmol) of pyridine and 360 mg of the mixture consisting of ⁇ ⁇ 1-3 (3 ⁇ ⁇ -4- ⁇ 1 ⁇ 1 ⁇ 1 ⁇ ⁇ 1) -3- (2,2-difluorocyclopropyl) propanoate and methyl 3- (3-amino-4-chlorophenyl) -5,5-difluorohexanoate (Example 59A), dissolved in 1 ml of dichloromethane, and stirring was continued for 1 h. The reaction mixture was then concentrated under reduced pressure and the crude product obtained was purified by chromatography directly on silica gel (mobile phase cyclohexane / ethyl acetate 20: 1). This gave 479 mg of the mixture of the two target compounds.
  • Example 126A ter ⁇ . Butyl-3- (4-chloro-3 - ⁇ [(25 ', 3 ⁇ ) - 2- (4-chlorohexyl) -4,4,4-trifluoro-3-methylbutanoyl] amino ⁇ phenyl) -3 - (3,3-difluorocyclobutyl) propanoate (mixture of diastereomers)
  • Example 1 Exemplary embodiments: Example 1
  • (+) - 3- (4- € ⁇ -3 - ⁇ [(25,3 ⁇ ) -2- (4- ⁇ ⁇ 1) -4,4,4- ⁇ -3- ⁇ 1 ⁇ 10 ⁇ 1] ⁇ ⁇ 1 ⁇ 1) -3- cyclopropylpropanoic acid ⁇ diastereomer 2)

Abstract

Die vorliegende Anmeldung betrifft neue, in 3-Position einen verzweigten oder cyclischen Alkylsubstituenten tragende 3-Phenylpropionsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen.

Description

Verzweigte 3-Phenylpropionsäure-Derivate und ihre Verwendung
Die vorliegende Anmeldung betrifft neue, in 3 -Position einen verzweigten oder cyclischen Alkyl- substituenten tragende 3-Phenylpropionsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Her- Stellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen.
Eines der wichtigsten zellulären Übertragungssysteme in Säugerzellen ist das cyclische Guanosin- monophosphat (cGMP). Zusammen mit Stickstoffmonoxid (NO), das aus dem Endothel freigesetzt wird und hormonelle und mechanische Signale überträgt, bildet es das NO/cGMP-System. Die Guanylatcyclasen katalysieren die Biosynthese von cGMP aus Guanosintriphosphat (GTP). Die bisher bekannten Vertreter dieser Familie lassen sich sowohl nach strukturellen Merkmalen als auch nach der Art der Liganden in zwei Gruppen aufteilen: Die partikulären, durch natriuretische Peptide stimulierbaren Guanylatcyclasen und die löslichen, durch NO stimulierbaren Guanylatcyclasen. Die löslichen Guanylatcyclasen bestehen aus zwei Untereinheiten und enthalten höchstwahrscheinlich ein Häm pro Heterodimer, das ein Teil des regulatorischen Zentrums ist. Dieses hat eine zentrale Bedeutung für den Aktivierungsmechanismus. NO kann an das Eisenatom des Häms binden und so die Aktivität des Enzyms deutlich erhöhen. Hämfreie Präparationen lassen sich hingegen nicht durch NO stimulieren. Auch Kohlenmonoxid (CO) ist in der Lage, am Eisen-Zentralatom des Häms anzugreifen, wobei die Stimulierung durch CO deutlich geringer ist als die durch NO. Durch die Bildung von cGMP und der daraus resultierenden Regulation von Phosphodiesterasen, Ionenkanälen und Proteinkinasen spielt die Guanylatcyclase eine entscheidende Rolle bei unterschiedlichen physiologischen Prozessen, insbesondere bei der Relaxation und Proliferation glatter Muskelzellen, der Plättchenaggregation und -adhäsion und der neuronalen Signalübertragung sowie bei Erkrankungen, welche auf einer Störung der vorstehend genannten Vorgänge beruhen. Unter pathophysiologischen Bedingungen kann das NO/cGMP-System supprimiert sein, was zum Beispiel zu Bluthochdruck, einer Plättchenaktivierung, einer vermehrten Zellproliferation, endothelialer Dysfunktion, Atherosklerose, Angina pectoris, Herzinsuffizienz, Thrombosen, Schlaganfall und Myokardinfarkt führen kann.
Eine auf die Beeinflussung des cGMP-Signalweges in Organismen abzielende NO-unabhängige Behandlungsmöglichkeit für derartige Erkrankungen ist aufgrund der zu erwartenden hohen Effizienz und geringen Nebenwirkungen ein vielversprechender Ansatz. Zur therapeutischen Stimulation der löslichen Guanylatcyclase wurden bisher ausschließlich Verbindungen wie organische Nitrate verwendet, deren Wirkung auf NO beruht. Dieses wird durch Biokonversion gebildet und aktiviert die lösliche Guanylatcyclase durch Angriffe am Eisen-Zentralatom des Häms. Neben den Nebenwirkungen gehört die Toleranzentwicklung zu den entscheidenden Nachteilen dieser Behandlungsweise [O.V. Evgenov et al, Nature Rev. Drug Disc. 5 (2006), 755] .
In den letzten Jahren wurden Substanzen identifiziert, die die lösliche Guanylatcyclase direkt, d.h. ohne vorherige Freisetzung von NO stimulieren. Mit dem Indazolderivat YC-1 wurde erstmals ein NO-unabhängiger, jedoch Häm-abhängiger Stimulator der sGC beschrieben [Evgenov et al, ibid.] . Ausgehend von YC-1 wurden weitere Substanzen gefunden, welche eine höhere Potenz als YC-1 besitzen und keine relevante Hemmung von Phosphodiesterasen (PDE) aufweisen. Dies führte zur Identifizierung der Pyrazolopyridin-Derivate BAY 41-2272, BAY 41-8543 und BAY 63-2521. Diese Verbindungen bilden gemeinsam mit den kürzlich publizierten, strukturell diversen Substanzen CMF-1571 und A-350619 die neue Klasse der sGC-Stimulatoren [Evgenov et al, ibid.] . Gemeinsames Charakteristikum dieser Substanzklasse ist eine NO-unabhängige und selektive Akti- vierung der hämhaltigen sGC. Darüber hinaus zeigen die sGC-Stimulatoren in Kombination mit NO einen synergistischen Effekt auf die sGC -Aktivierung, welcher auf einer Stabilisierung des Nitrosyl- Häm-Komplexes basiert. Die genaue Bindungsstelle der sGC-Stimulatoren an der sGC ist bis heute Gegenstand der Diskussion. Entfernt man von der löslichen Guanylatcyclase die Häm-Gruppe, zeigt das Enzym immer noch eine nachweisbare katalytische Basalaktivität, d.h. es wird nach wie vor cGMP gebildet. Die verbleibende katalytische Basalaktivität des Häm-freien Enzyms ist durch keinen der vorstehend genannten Stimulatoren stimulierbar [Evgenov et al, ibid.] .
Darüber hinaus wurden NO- und Häm-unabhängige sGC -Aktivatoren, mit BAY 58-2667 als Prototyp dieser Klasse, identifiziert. Gemeinsame Charakteristika dieser Substanzen sind, dass sie in Kombination mit NO nur einen additiven Effekt auf die Enzymaktivierung ausüben, und dass die Aktivierung des oxidierten oder hämfreien Enzyms im Vergleich zum hämhaltigen Enzym deutlich stärker ist [Evgenov et al., ibid.; J.P. Stasch et al., Br. J. Pharmacol. 136 (2002), 773 ; J.P. Stasch et al., J. Clin. luvest. 1 16 (2006), 2552] . Spektroskopische Untersuchungen lassen erkennen, dass BAY 58-2667 die oxidierte Hämgruppe verdrängt, die durch Schwächung der Eisen-Histidin- Bindung nur schwach an der sGC gebunden ist. Auch wurde gezeigt, dass das charakteristische sGC-Hämbindungsmotiv Tyr-x-Ser-x-Arg sowohl für die Interaktion der negativ geladenen Propionsäuren der Hämgruppe als auch für die Wirkung von BAY 58-2667 zwingend erforderlich ist. Vor diesem Hintergrund wird angenommen, dass die Bindungsstelle von BAY 58-2667 an der sGC identisch zur Bindungsstelle der Hämgruppe ist [J.P. Stasch et al, J. Clin. Invest. 1 16 (2006), 2552] . Die in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Verbindungen sind nun ebenfalls in der Lage, die Häm-freie Form der löslichen Guanylatcyclase zu aktivieren. Dies wird auch dadurch belegt, dass diese neuartigen Aktivatoren einerseits am Häm-haltigen Enzym keine synergistische Wirkung mit NO zeigen und andererseits sich ihre Wirkung nicht durch den Häm-abhängigen Inhibitor der lös- liehen Guanylatcyclase, lH-l,2,4-Oxadiazolo[4,3-a]chinoxalin-l-on (ODQ), blockieren lässt, sondern durch diesen sogar potenziert wird [vgl. O.V. Evgenov et al, Nature Rev. Drug Disc. 5 (2006), 755; J.P. Stasch et al., J. Clin. luvest. 116 (2006), 2552].
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war somit die Bereitstellung neuer Verbindungen, welche in der oben beschriebenen Weise als Aktivatoren der löslichen Guanylatcyclase wirken und als solche ins- besondere zur Behandlung und zur Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen eingesetzt werden können.
In WO 00/64888-A1, EP 1 216 980-A1, EP 1 285 908-A1, EP 1 348 698-A1, EP 1 375 472-A1, EP 1 452 521-A1, US 2005/0187266-A1 und US 2005/0234066-A1 werden verschiedene Aryl- alkancarbonsäure-Derivate als PPAR-Agonisten zur Behandlung von Diabetes, Dyslipidämie, Arteriosklerose, Obesitas und anderen Erkrankungen beschrieben. In EP 1 312 601-A 1 und EP 1 431 267-A1 werden substituierte Arylalkancarbonsäuren als PGE2-Rezeptorantagonisten zur Behandlung beispielsweise von Schmerzzuständen, urologischen Erkrankungen, der Alzheimer'schen Krankheit und Krebs offenbart. Weiterhin werden Arylalkancarbonsäuren in WO 2005/ 086661-A2 als GPR40-Modulatoren für die Behandlung von Diabetes und Dyslipidämien beansprucht, und in WO 2004/099170-A2, WO 2006/050097-A1 sowie WO 2006/055625 -A2 werden Phenyl-sub- stituierte Carbonsäuren als PTP-1 B-Inhibitoren für die Behandlung von Diabetes, Krebs und neurodegenerativen Erkrankungen beschrieben. Ferner sind aus WO 96/ 12473 -A 1 und WO 96/30036-A1 einzelne Phenylacetamido-substituierte Phenylalkancarbonsäuren bekannt, die in Form nicht-kovalenter Mischungen die Zuführung von Peptid-Wirkstoffen innerhalb des Körpers verbessern. In WO 2009/067493-A2 werden 3,5-disubstituierte Phenylessigsäure-Derivate zur Behandlung der Alzheimer'schen Krankheit beansprucht. In WO 2009/127338-Al und WO 2010/ 102717-A1 werden oxo-heteroeyclisch substituierte Carbonsäure-Derivate offenbart, die als Aktivatoren der löslichen Guanylatcyclase wirken.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000006_0001
in welcher
R1, R2 und R3 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Methyl stehen, L für eine Bindung oder für -CH2- steht,
R4A und R4B unabhängig voneinander für Methyl, Trifluormethyl oder Ethyl stehen oder
R4A und R4B miteinander verknüpft sind und gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclopropyl- oder Cyclobutyl-Ring bilden, der bis zu zweifach mit Fluor substituiert sein kann,
R5 für Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Methoxy steht,
R6 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Methyl, Trifluormethyl, Ethyl, Methoxy oder Trifluormethoxy steht,
R7 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht,
R8A für Methyl oder Ethyl steht,
R8B für Trifluormethyl steht, oder
R8A und R8B miteinander verknüpft sind und gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen optional difluor-substituierten Cyclopentyl-Ring der Formel bilden,
Figure imgf000007_0001
für Fluor, Chlor, Brom, Cyano, (Ci-C -Alkyl, (C2-C4)-Alkenyl, Cyclopropyl oder Cyclo- butyl steht, wobei
(Ci-C4)-Alkyl und (d-C^-Alkenyl bis zu dreifach mit Fluor und
Cyclopropyl und Cyclobutyl bis zu zweifach mit Fluor substituiert sein können, und
R10 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Trifluormethyl, Ethyl oder Methoxy steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.
Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind, jedoch beispielsweise für die Isolierung, Reinigung oder Lagerung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können. Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen insbesondere die Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetall-Salze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkali-Salze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammonium-Salze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, N,N-Diisopropylethylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dimethylaminoethanol, Diethylaminoethanol, Procain, Dicyclo- hexylamin, Dibenzylamin, N-Methylpiperidin, N-Methylmorpholin, Arginin, Lysin und 1,2-Ethylen- diamin. Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in unterschiedlichen stereoisomeren Formen existieren, d.h. in Gestalt von Konfigurationsisomeren oder gegebenenfalls auch als Konformationsisomere (Enantiomere und/oder Diastereomere, einschließlich solcher bei Atropisomeren). Die vorliegende Erfindung umfasst deshalb die Enantiomere und Diastereo- mere und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/ oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren; vorzugsweise werden hierfür chromatographische Verfahren verwendet, insbesondere die HPLC- Chromatographie an achiraler bzw. chiraler Phase.
Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch alle geeigneten isotopischen Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen. Unter einer isotopischen Variante einer erfindungsgemäßen Verbindung wird hierbei eine Verbindung verstanden, in welcher mindestens ein Atom innerhalb der erfindungsgemäßen Verbindung gegen ein anderes Atom der gleichen Ordnungszahl, jedoch mit einer anderen Atommasse als der gewöhnlich oder überwiegend in der Natur vorkommenden Atommasse ausgetauscht ist. Beispiele für Isotope, die in eine erfindungsgemäße Verbindung inkorporiert werden können, sind solche von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Schwefel, Fluor, Chlor, Brom und Iod, wie 2H (Deuterium), H (Tritium), 1 C, 14C, 15N, 170, 180, 2P, P, S, 4S, 5S, 6S, 18F, 6C1, 82Br, 12 I, 124I, 129I und 1 1I. Bestimmte isotopische Varianten einer erfin- dungsgemäßen Verbindung, wie insbesondere solche, bei denen ein oder mehrere radioaktive Isotope inkorporiert sind, können von Nutzen sein beispielsweise für die Untersuchung des Wirkmechanismus oder der Wirkstoff- Verteilung im Körper; aufgrund der vergleichsweise leichten Herstell- und Detektierbarkeit sind hierfür insbesondere mit H- oder 14C-Isotopen markierte Verbindungen geeignet. Darüber hinaus kann der Einbau von Isotopen, wie beispielsweise von Deu- terium, zu bestimmten therapeutischen Vorteilen als Folge einer größeren metabolischen Stabilität der Verbindung führen, wie beispielsweise zu einer Verlängerung der Halbwertszeit im Körper oder zu einer Reduktion der erforderlichen Wirkdosis; solche Modifikationen der erfindungsgemäßen Verbindungen können daher gegebenenfalls auch eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung darstellen. Isotopische Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen können nach allgemein gebräuchlichen, dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden, so beispielsweise nach den weiter unten beschriebenen Methoden und den bei den Ausfuhrungsbeispielen wiedergegebenen Vorschriften, indem hierbei entsprechende isotopische Modifikationen der jeweiligen Reagentien und/oder Ausgangsverbindungen eingesetzt werden. Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff "Prodrugs" bezeichnet hierbei Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper auf beispielsweise metabolischem oder hydrolytischem Wege zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden.
Insbesondere umfasst die vorliegende Erfindung als Prodrugs hydrolysierbare Ester-Derivate der erfindungsgemäßen Carbonsäuren der Formel (I). Hierunter werden Ester verstanden, die in physiologischen Medien, unter den Bedingungen der im weiteren beschriebenen biologischen Tests und insbesondere in vivo auf enzymatischem oder chemischem Wege zu den freien Carbonsäuren, als den biologisch hauptsächlich aktiven Verbindungen, hydrolysiert werden können. Als solche Ester werden (Ci-C- -Alkylester, in welchen die Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt sein kann, bevorzugt. Besonders bevorzugt sind Methyl-, Ethyl- oder fert.-Butylester.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
(Ci-C4)-Alkyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, «-Propyl, Isopropyl, «-Butyl, zso-Butyl, sec.-Butyl und fert.-Butyl.
(C2-C4)-Alkenyl und (C2-C3)-Alkenyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkenylrest mit einer Doppelbindung und 2 bis 4 bzw. 2 oder 3 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkenylrest mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Vinyl, Allyl, «-Prop-l-en-l-yl, Isopropenyl, «-But-l-en-1- yl, «-But-2-en-l-yl, «-But-3-en-l-yl, 2-Methylprop-l-en-l-yl und 2-Methylprop-2-en-l-yl.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung gilt, dass für alle Reste, die mehrfach auftreten, deren Bedeutung unabhängig voneinander ist. Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach substituiert sein. Eine Substitution mit einem oder zwei oder drei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevor- zugt. Besonders bevorzugt ist die Substitution mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Substituenten. Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R2 für Wasserstoff steht,
R3 für Wasserstoff oder Methyl steht, L für eine Bindung oder für -CH2- steht,
R4A und R4B beide für Methyl stehen oder miteinander verknüpft sind und gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclopropyl- oder Cyclobutyl-Ring bilden, der bis zu zweifach mit Fluor substituiert sein kann,
R5 für Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Methoxy steht, R6 für Fluor, Chlor, Methyl oder Ethyl steht,
R7 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R8A für Methyl steht,
R8B für Trifluormethyl steht, oder R8A und R8B miteinander verknüpft sind und gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen difluor-substituierten Cyclopentyl-Ring der Formel
bilden,
Figure imgf000010_0001
für Fluor, Chlor, (Ci-C -Alkyl, (C2-C3)-Alkenyl, Cyclopropyl oder Cyclobutyl steht, wobei
(Ci-C -Alkyl und (C2-C3)-Alkenyl bis zu dreifach mit Fluor und
Cyclopropyl und Cyclobutyl bis zu zweifach mit Fluor substituiert sein können, R10 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Eine besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher R1 und R2 beide für Wasserstoff stehen, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Eine weitere besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher
R3 für Wasserstoff oder Methyl steht und
L eine Bindung steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Eine weitere besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher R3 für Wasserstoff steht und
L für -CH2- steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Eine weitere besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher
R4A und R4B beide für Methyl stehen und
R5 für Wasserstoff steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. Eine weitere besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher
R4A und R4B miteinander verknüpft sind und gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclopropyl- oder Cyclobutyl-Ring bilden, der bis zu zweifach mit Fluor substituiert sein kann. und
R5 für Wasserstoff, Fluor oder Methyl steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Eine weitere besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher
R6 für Chlor steht und
R7 für Wasserstoff steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. Eine weitere besondere Ausfühmngsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher
R8A für Methyl steht und
R8B für Trifluormethyl steht. sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Eine weitere besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher
R8A und R8B miteinander verknüpft sind und gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen difluor-substituierten Cyclopentyl-Ring der Formel bilden,
Figure imgf000013_0001
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Eine weitere besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher R9 für Fluor, Chlor, (Ci-C -Alkyl oder Cyclopropyl steht, wobei (Ci-C -Alkyl bis zu dreifach mit Fluor und Cyclopropyl bis zu zweifach mit Fluor substituiert sein können, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Eine weitere besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher R10 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1 und R2 beide für Wasserstoff stehen, R3 für Wasserstoff oder Methyl steht,
L für eine Bindung oder für -CH2- steht,
R4A und R4B beide für Methyl stehen oder miteinander verknüpft sind und gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclopropyl- oder Cyclobutyl-Ring bilden, der bis zu zweifach mit Fluor substituiert sein kann, R5 für Wasserstoff, Fluor oder Methyl steht,
R6 für Chlor steht,
R7 für Wasserstoff steht,
R8A für Methyl steht, R8B für Trifluormethyl steht,
R9 für Fluor, Chlor, Methyl, Trifluormethyl, Ethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, Isopropyl, tert. -Butyl, Cyclopropyl oder 2,2-Difluorcyclopropyl steht, und R10 für Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Methoxy steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Von besonderer Bedeutung im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I-A)
Figure imgf000014_0001
in welcher das mit * gekennzeichnete C-Atom der Phenylacetamid-Gruppierung die abgebildete ^-Konfiguration aufweist und die Reste R3, R4A, R4B, R5, R6, R8A, R8B, R9 und R10 sowie L jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Reste-Definitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Reste-Definitionen anderer Kombinationen ersetzt. Ganz besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche. Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass man eine Carbonsäure der Formel (II)
Figure imgf000015_0001
in welcher R8A, R8B, R9 und R10 die oben angegebenen Bedeutungen haben, in einem inerten Lösungsmittel mit Hilfe eines Kondensationsmittels oder über die Zwischenstufe des entsprechenden Carbonsäurechlorids in Gegenwart einer Base mit einem Amin der Formel (III)
Figure imgf000015_0002
in welcher L, R1, R2, R3, R4A, R4B, R5, R6 und R7 die oben angegebenen Bedeutungen haben und T1 für (Ci-C4)-Alkyl oder Benzyl steht, zu einem Carbonsäureamid der Formel (IV)
Figure imgf000016_0001
in welcher L, R1, R2, R3, R4A, R4B, R5, R6, R7, R8A, R8B, R9, R10 und T1 die oben angegebenen Bedeutungen haben, kuppelt und anschließend den Ester-Rest T1 durch basische oder saure Solvolyse oder im Fall, dass T1 für Benzyl steht, auch durch Hydrogenolyse unter Erhalt der Carbonsäure der Formel (I) abspaltet und gegebenenfalls die Verbindungen der Formel (I) nach dem Fachmann bekannten Methoden in ihre Enantiomere und/oder Diastereomere trennt und/oder mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Basen zu ihren Solvaten, Salzen und/oder Solvaten der Salze umsetzt. Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (II) + (III) -» (IV) [Amid-Kupplung] sind beispielsweise Ether wie Diethylether, tert. -Butyl-methylether, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, Glykoldimethyl- ether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1,2-Dichlorethan, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, oder andere Lösungsmittel wie Aceton, Acetonitril, Ethylacetat, Pyridin, Dimethylsulfoxid (DMSO), N,N-Dimethylformamid (DMF), NN'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU) oder N-Methylpyrrolidinon ( ΜΡ). Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt werden Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Gemische dieser Lösungsmittel verwendet.
Als Kondensationsmittel für diese Kupplungsreaktion eignen sich beispielsweise Carbodiimide wie NN'-Diethyl-, NN'-Dipropyl-, NN'-Diisopropyl-, NN'-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) oder N-(3- Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC), Phosgen-D e rivate wi e NN'-Carbonyldiimidazol (CDI) oder Isobutylchlorformiat, 1,2-Oxazolium- Verbindungen wie 2-Ethyl-5 -phenyl- 1 ,2-oxazolium-3 -sulfat oder 2-tert. -Butyl-5 -methylisoxazolium-perchlorat, Acyl- amino-Verbindungen wie 2-Ethoxy-l-ethoxycarbonyl-l,2-dihydrochinolin, ot-Chlorenamine wie l-Chlor-2-methyl-l-dimethylamino-l-propen, Phosphor- Verbindungen wie Propanphosphonsäurean- hydrid, Cyanophosphonsäurediethylester, Bis-(2-oxo-3 -oxazolidinyl)-phosphorylchlorid, Benzotri- azol- 1 -yloxy-tris(dimethylamino)phosphonium-hexafluorophosphat oder Benzotriazol- 1 -yloxy-tris- (pyrrolidino)phosphonium-hexafluorophosphat (PyBOP), oder Uronium-Verbindungen wie
0- (Benzotriazol- 1 -yl)-N,N,N'N'-tetramethyluronium-tetrafluoroborat (TBTU), 0-(Benzotriazol- 1 - yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium-hexafluorophosphat (HBTU), 2-(2-Oxo-l-(2H)-pyridyl)-l, 1,3,3- tetramethyluronium-tetrafluoroborat (TPTU), 0-(7-Azabenzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'-tetramethyl- uronium-hexafluorophosphat (HATU) oder 0-(lH-6-Chlorbenzotriazol-l-yl)-l, l,3,3-tetramethyl- uronium-tetrafluoroborat (TCTU), gegebenenfalls in Kombination mit weiteren Hilfsstoffen wie
1- Hydroxybenzotriazol (HOBt) oder N-Hydroxysuccinimid (HOSu), sowie als Basen Alkalicarbo- nate, z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder tertiäre Aminbasen wie Triethylamin, N-Methyl- morpholin, N-Methylpiperidin, N,N-Diisopropylethylamin, Pyridin oder 4-NN-Dimethylamino- pyridin. Bevorzugt eingesetzt werden 0-(7-Azabenzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium- hexafluorophosphat (HATU) in Kombination mit Pyridin oder NN-Diisopropylethylamin, oder N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC) in Ve rb indung mit 1-Hydroxybenzotriazol (HOBt) und Triethylamin, oder l-Chlor-2-methyl-l-dimethylamino-l-propen zusammen mit Pyridin.
Die Reaktion (II) + (III)— » (IV) wird in der Regel in einem Temperaturbereich von 0°C bis +60°C, bevorzugt bei + 10°C bis +40°C durchgeführt.
Bei Einsatz eines der Verbindung (II) entsprechenden Carbonsäurechlorids wird die Kupplung mit der Amin-Komponente (III) in Gegenwart einer üblichen organischen Hilfsbase wie Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, NN-Diisopropylethylamin, Pyridin, 4-NN-Dimethylamino- pyridin, l,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) oder l,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN) durchgeführt. Bevorzugt wird Triethylamin oder NN-Diisopropylethylamin verwendet.
Die Umsetzung des Amins (III) mit dem Carbonsäurechlorid erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von -20°C bis +60°C, bevorzugt im Bereich von -10°C bis +30°C.
Die Herstellung der Carbonsäurechloride selbst geschieht auf übliche Weise durch Behandlung der Carbonsäure (II) mit Thionylchlorid oder Oxalylchlorid. Die Abspaltung der Ester-Gruppe T1 im Verfahrensschritt (IV)— » (I) wird nach üblichen Methoden durchgeführt, indem man den Ester in inerten Lösungsmitteln mit Säuren oder Basen behandelt, wobei bei letzterer Variante das zunächst entstehende Salz durch Behandeln mit Säure in die freie Carbonsäure überführt wird. Im Falle der fert.-Butylester erfolgt die Esterspaltung vorzugsweise mit Säuren. Benzylester werden bevorzugt durch Hydrogenolyse (Hydrierung) in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie beispielsweise Palladium auf Aktivkohle, abgespalten.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich für diese Reaktionen Wasser oder die für eine Esterspaltung üblichen organischen Lösungsmittel. Hierzu gehören bevorzugt Alkohole wie Methanol, Ethanol, n- Propanol, Isopropanol, «-Butanol oder fert.-Butanol, oder Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Glykoldimethylether, oder andere Lösungsmittel wie Aceton, Dichlormethan, Dimethyl- formamid oder Dimethylsulfoxid. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Im Falle einer basischen Ester-Hydrolyse werden bevorzugt Gemische von Wasser mit Dioxan, Tetrahydrofuran, Methanol und/oder Ethanol eingesetzt. Im Falle der Umsetzung mit Tri- fluoressigsäure wird bevorzugt Dichlormethan und im Falle der Umsetzung mit Chlorwasserstoff bevorzugt Tetrahydrofuran, Diethylether, Dioxan oder Wasser verwendet.
Als Basen sind die üblichen anorganischen Basen geeignet. Hierzu gehören insbesondere Alkali- oder Erdalkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium-, Kalium- oder Bariumhydroxid, oder Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Natrium-, Kalium- oder Calciumcarbonat. Bevorzugt sind Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid.
Als Säuren eignen sich für die Esterspaltung im Allgemeinen Schwefelsäure, Chlorwasserstoff/ Salzsäure, Bromwasserstoff/Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder Trifluormethansulfonsäure oder deren Gemische gegebe- nenfalls unter Zusatz von Wasser. Bevorzugt sind Chlorwasserstoff oder Trifluoressigsäure im Falle der fert.-Butylester und Salzsäure im Falle der Methylester.
Die Esterspaltung erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von -20°C bis + 100°C, bevorzugt bei 0°C bis +60°C.
Die Intermediate der Formel (II) können beispielsweise dadurch hergestellt werden, dass man [A] einen Carbonsäureester der Formel (V)
Figure imgf000018_0001
in welcher R8A und R8B die oben angegebenen Bedeutungen haben und für (Ci-C -Alkyl oder Benzyl steht, in einem inerten Lösungsmittel zunächst mit Hilfe einer Base deprotoniert und dann in Gegenwart eines geeigneten Palladium-Katalysators mit einem Phenylbromid der Formel (VI)
Figure imgf000019_0001
in welcher R9 und R10 die oben angegebenen Bedeutungen haben, zu einer Verbindung der Formel (VII)
Figure imgf000019_0002
in welcher R , R , R , R und T die oben angegebenen Bedeutungen haben, aryliert oder einen Phenylessigsäureester der Formel (VIII)
Figure imgf000019_0003
in welcher R9 und R10 die oben angegebenen Bedeutungen haben und T2 für (Ci-C4)-Alkyl oder Benzyl steht, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel (IX)
Figure imgf000020_0001
in welcher R8A und R8B die oben angegebenen Bedeutungen haben und
X1 für eine geeignete Abgangsgruppe wie beispielsweise Brom oder Iod steht, zu der Verbindung der Formel (VII)
Figure imgf000020_0002
in welcher R8A, R8B, R9, R10 und T2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, alkyliert und jeweils nachfolgend den Ester-Rest T2 durch basische oder saure Solvolyse oder im Fall, dass T2 für Benzyl steht, auch durch Hydrogenolyse unter Erhalt der Carbonsäure (II) abspaltet.
Die Arylierungsreaktion im Verfahrensschritt (V) + (VI)— » (VII) wird vorzugsweise in Toluol oder Toluol/Tetrahydrofüran-Gemischen in einem Temperaturbereich von +20°C bis +100°C durchgeführt. Als Base zur Deprotonierung des Esters (V) wird hierbei bevorzugt Lithium-bis(trimethyl- silyl)amid eingesetzt. Geeignete Palladium-Katalysatoren sind beispielsweise Palladium(II)acetat oder Tris(dibenzylidenaceton)-dipalladium, jeweils in Kombination mit einem elektronenreichen, sterisch anspruchsvollen Phosphin-Liganden wie 2-Dicyclohexylphosphino-2'-(N,N-dimethylamino)- biphenyl oder 2-Di-teri.-butylphosphino-2'-(N,N-dimethylamino)biphenyl [vgl. z.B. W.A. Moradi, S.L. Buchwald, J. Am. Chem. Soc. 123, 7996-8002 (2001)]. Inerte Lösungsmittel für die Alkylierungsreaktion (VIII) + (IX)— » (VII) sind beispielsweise Ether wie Diethylether, Methyl-fert.-butylether, Dioxan, Tetrahydrof ran, Glykoldimethylether oder Di- ethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder dipolar-aprotische Lösungsmittel wie NN-Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), NN'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU) oder N-Methylpyrrolidinon (ΝΜΡ). Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt werden Tetrahydrofüran, Dimethylformamid oder Gemische hiervon verwendet.
Als Base für den Verfahrensschritt (VIII) + (IX)— » (VII) eignen sich übliche starke anorganische oder organische Basen. Hierzu gehören insbesondere Alkalialkoholate wie Natrium- oder Kalium- methanolat, Natrium- oder Kaliumethanolat oder Natrium- oder Kalium-fert.-butylat, Alkalihydride wie Natrium- oder Kaliumhydrid, oder Amide wie Lithium-, Natrium- oder Kalium-bis(trimethyl- silyl)amid oder Lithiumdiisopropylamid. Bevorzugt wird Kalium-fert.-butylat, Natriumhydrid oder Lithiumdiisopropylamid verwendet.
Die Umsetzung (VIII) + (IX)— » (VII) wird im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von -80°C bis +40°C, bevorzugt bei -20°C bis +20°C durchgeführt.
Die Abspaltung der Ester-Gruppe T2 im Verfahrensschritt (VII) -> (II) erfolgt auf analoge Weise wie zuvor für den Ester-Rest T1 beschrieben.
Intermediate der Formel (Π-Α)
Figure imgf000021_0001
in welcher R9 und R10 die oben angegebenen Bedeutungen haben, können alternativ auch dadurch hergestellt werden, dass man den Phenylessigsäureester der Formel (VIII)
Figure imgf000022_0001
in welcher R , R und T die oben angegebenen Bedeutungen haben, zunächst durch baseninduzierte Addition an 2-Cyclopenten-l-on zu einer Verbindung der Formel (X)
Figure imgf000022_0002
in welcher R , R und T die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, diese anschließend mit l, Γ-[(Trifluor-λ4-sulfanyl)imino]bis(2-methoxyethan) unter Bor- trifluorid-Katalyse zu einer Verbindung der Formel (VII-A)
Figure imgf000022_0003
in welcher R9, R10 und T2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, fluoriert und nachfolgend wiederum die Ester-Gruppe T2 unter Erhalt der Carbonsäure (II-A) abspaltet.
Im Verfahrensschritt (VIII) -» (X) wird zur Deprotonierung des Esters (VIII) bevorzugt eine Amid- Base wie Lithiumdiisopropylamid oder Lithium-bis(trimethylsilyl)amid verwendet. Zur Deoxy- Fluorierung in der Transformation (X) — » (VII-A) können an Stelle des oben genannten 1, 1'- [(Trifluor-λ4-sulfanyl)imino]bis(2-methoxyethan) ("Desoxofluor") gegebenenfalls auch andere bekannte Fluorierungsagentien, wie Diethylaminoschwefeltrifluorid (DAST) oder Morpholinoschwefel- trifluorid (Morpho-DAST), eingesetzt werden [zur Reaktionssequenz (VIII)— » (X)— » (VII-A) vgl. z.B. T. Mase et al. , J. Org. Chem. 66 (20), 6775-6786 (2001)].
Die Intermediate der Formel (III) können in Abhängigkeit von ihrem Substitutionsmuster beispielsweise dadurch hergestellt werden, dass man entweder [C-l] einen Phosphonoessigsäureester der Formel (XI)
Figure imgf000023_0001
in welcher R1 und T die oben angegebenen Bedeutungen haben und
R 11 för (Ci-C4)-Alkyl steht, in einem inerten Lösungsmittel in einer Basen-induzierten Olefinierungsreaktion mit 3-Nitrobenzoyl-Verbindung der Formel (XII)
Figure imgf000023_0002
in welcher L, R4A, R4B, R5, R6 und R7 die oben angegebenen Bedeutungen haben, zu einer Verbindung der Formel (XIII)
Figure imgf000024_0001
in welcher L, R1, R4A, R4B, R5, R6, R7 und T1 die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt und diese dann in Gegenwart eines geeigneten Palladium- oder Platin-Katalysators zu einem 3-(3-Aminophenyl)propionsäureester der Formel (ΙΠ-Α)
Figure imgf000024_0002
in welcher L, R1, R4A, R4B, R5, R6, R7 und T1 die oben angegebenen Bedeutungen haben, hydriert, oder einen Phosphonoessigsäureester der Formel (XI)
Figure imgf000024_0003
in welcher R1 und T1 die oben angegebenen Bedeutungen haben und
R11 för (Ci-C4)-Alkyl steht, in einem inerten Lösungsmittel in einer Basen-induzierten Olefinierungsreaktion mit geschützten 3-Aminobenzoyl-Verbindung der Formel (XIV)
Figure imgf000025_0001
in welcher L, R4A, R4B. R5, R6 und R7 die oben angegebenen Bedeutungen haben und für Benzyl oder 4-Methoxybenzyl als inerte Amino-Schutzgruppe steht. zu einer Verbindung der Formel (XV)
Figure imgf000025_0002
in welcher L, PG, R , R , R , R , R , R und T die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, diese dann entw eder ( ) mit Magnesium in Methanol zu einer Verbindung der Formel (XVI)
Figure imgf000026_0001
in welcher L, PG, R1, R4A, R4B, R5, R6, R7 und T1 die oben angegebenen Bedeutungen haben, reduziert und anschließend die Amino-Schutzgruppen PG nach üblichen Methoden durch Hydrogenolyse oder auf oxidativem Wege unter Erhalt des 3-(3-Aminophenyl)propionsäure- esters der Formel (III-A)
Figure imgf000026_0002
in welcher L, R , R , R , R , R , R und T die oben angegebenen Bedeutungen haben, entfernt oder (/'/') die Verbindung der Formel (XV) in einem einstufigen Verfahren durch Hydrierung in Gegenwart eines geeigneten Palladium- oder Platin-Katalysators in den 3-(3- Aminophenyl)propionsäureester der Formel (III-A) überführt, oder
[D] ein Acrylsäureester-Derivat der Formel (XVII)
Figure imgf000026_0003
(XVII). in welcher L, R1, R4A, R4B, R5 und T1 die oben angegebenen Bedeutungen haben, in einem inerten Lösungsmittel unter Palladium-Katalyse mit einem 3-Amino- oder 3-Nitro- phenylbromid der Formel (XVIII)
Figure imgf000027_0001
(XVIII), in welcher R6 und R7 die oben angegebenen Bedeutungen haben und
R12 für Amino oder Nitro steht, zu einer Verbindung der Formel (XIX)
Figure imgf000027_0002
in welcher L, R1, R4A, R4B, R5, R6, R7, R12 und T1 die oben angegebenen Bedeutungen haben, kuppelt und diese dann mit Wasserstoff in Gegenwart eines geeigneten Palladium- oder Platin-Katalysators oder im Fall, dass R12 für Amino steht, alternativ mit Magnesium in Methanol zum 3-(3-Aminophenyl)propionsäureester der Formel (III-A)
Figure imgf000028_0001
in welcher L, R , R , R , R , R , R und T die oben angegebenen Bedeutungen haben, reduziert, oder [E-l] ein Phenyliodid der Formel (XX)
Figure imgf000028_0002
in welcher R6 und R7 die oben angegebenen Bedeutungen haben, in einem inerten Lösungsmittel mit Isopropylmagnesiumchlorid in Gegenwart von Lithiumchlorid in die entsprechende Phenylmagnesium- Verbindung überfuhrt, diese dann in situ unter Kupfer(I)-Katalyse mit einem Alkylidenmalonsäureester der Formel (XXI)
Figure imgf000028_0003
in welcher L, R , R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben und für Methyl oder Ethyl steht, zu einer Verbindung der Formel (XXII)
Figure imgf000029_0001
in welcher L, R , R , R , R , R , R und T die oben angegebenen Bedeutungen haben, kuppelt, anschließend eine der beiden Ester-Gruppierungen durch Erhitzen mit Lithiumchlorid in einem DMSOAVasser-Gemisch abspaltet, den resultierenden 3-Phenylpropion- säureester der Formel (XXIII)
Figure imgf000029_0002
(XXIII), in welcher L, R , R , R , R , R , R und T die oben angegebenen Bedeutungen haben, dann durch Umsetzung mit Nitroniumtetrafluoroborat in das 3-Nitrophenyl-Derivat der Formel (XXIV)
Figure imgf000029_0003
in welcher L, R , R , R , R , R , R und T die oben angegebenen Bedeutungen haben, überfuhrt und schließlich in Gegenwart eines geeigneten Palladium- oder Platin-Katalysators zu einem 3-(3-Aminophenyl)propionsäureester der Formel (III-B)
Figure imgf000030_0001
in welcher L, R , R , R , R , R , R und T die oben angegebenen Bedeutungen haben, hydriert, oder [E-2] ein geschütztes 3-Aminophenyliodid der Formel (XXV)
Figure imgf000030_0002
(XXV), in welcher R6 und R7 die oben angegebenen Bedeutungen haben und für Benzyl oder 4-Methoxybenzyl als inerte Amino-Schutzgruppe steht, in einem inerten Lösungsmittel mit Isopropylmagnesiumchlorid in Gegenwart von Lithiumchlorid in die entsprechende Phenylmagnesium- Verbindung überführt, diese dann in situ unter Kupfer(I)-Katalyse mit einem Alkylidenmalonsäureester der Formel (XXI)
Figure imgf000030_0003
(XXI), in welcher L, R3, R4A, R4B und R5 die oben angegebenen Bedeutungen haben und
T3 för Methyl oder Ethyl steht, zu einer Verbindung der Formel (XXVI)
Figure imgf000031_0001
(XXVI), in welcher L, PG, R3, R4A, R4B, R5, R6, R7 und T3 die oben angegebenen Bedeutungen haben, kuppelt, diese anschließend durch Hydrogenolyse oder durch Behandlung mit einem geeigneten Oxidationsmittel wie beispielsweise 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-l,4-benzochinon (DDQ) zu einer Verbindung der Formel (XXVII)
Figure imgf000031_0002
(XXVII), in welcher L, R3, R4A, R4B, R5, R6, R7 und T3 die oben angegebenen Bedeutungen haben, entschützt und dann eine der beiden Ester-Gruppierungen durch Erhitzen mit Lithiumchlorid in einem DMSOAVasser-Gemisch unter Erhalt des 3-(3-Aminophenyl)propionsäureesters der Formel (III-B)
Figure imgf000032_0001
in welcher L, R\ R , R , R , R , R und T1 die oben angegebenen Bedeutimgen haben, abspaltet, oder einen Carbonsäureester der Formel (XXVIII)
Figure imgf000032_0002
(XXVIII), in welcher R , R und T die oben angegebenen Bedeutimgen haben, in einem inerten Lösungsmittel nach α-Deprotonierung mit einer 3 -Brombenzyl -Verbindung der Formel (XXIX)
Figure imgf000032_0003
in welcher L, R4A, R4B. R5, R6 und R7 die oben angegebenen Bedeutungen haben und für eine geeignete Abgangsgnippe wie Chlor, Brom, lod, Mesylat, Triflat oder Tosylat steht. zu einer Verbindung der Formel (XXX)
Figure imgf000033_0001
in welcher L, R1, R2, R4A, R4B, R5, R6, R7 und T1 die oben angegebenen Bedeutungen haben, alkyliert, anschließend mit Benzylamin in Gegenwart einer Base und eines Palladium- Katalysators zu einer Verbindung der Formel (XXXI)
Figure imgf000033_0002
in welcher L, R1, R2, R4A, R4B, R5, R6, R7 und T1 die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt und die N-Benzylgruppe dann durch Hydrogenolyse unter Erhalt eines 3-(3-Amino- phenyl)propionsäureesters der Formel (III-C)
Figure imgf000034_0001
in welcher L, R1, R2, R4A, R4B, R5, R6, R7 und T1 die oben angegebenen Bedeutungen haben, entfernt.
Zur Deprotonierung des Phosphonoesters (XI) bei den Olefinierungsreaktionen (XI) + (XII) — » (XIII) und (XI) + (XIV)— » (XV) eignen sich insbesondere nicht-nukleophile, starke Basen wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumhydrid, Lithium-, Natrium- oder Kalium-bis(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropylamid; bevorzugt wird Natriumhydrid verwendet.
Die Hydrierung in den Verfahrensschritten (XIII) -> (III-A), (XV) -> (ΙΠ-Α), (XIX) -> (III-A) und (XXIV)— >· (III-B) wird in der Regel unter einer stationären Wasserstoffatmosphäre bei normalem oder erhöhtem Druck durchgeführt. Als Katalysator wird hierbei bevorzugt Palladium oder Platin auf Aktivkohle (als Trägermaterial) eingesetzt. Die Entfernung der Amino-Schutzgruppe(n) in den Transformationen (XVI) -> (III-A), (XXVI) -> (XXVII) und (XXXI) -> (III-C) erfolgt üblicherweise durch Hydrogenolyse nach der gleichen Prozedur; im Falle, dass PG in (XVI) bzw. (XXVI) für »-Methoxybenzyl steht, kann dies alternativ auch auf oxidativem Wege geschehen, beispielsweise mit Hilfe von 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-l,4-benzochinon (DDQ) oder Ammoniumcer(IV)nitrat.
Als Palladium-Katalysator für die Umsetzung (XVII) + (XVIII) -> (XIX) [Heck-Reaktion] wird vorzugsweise Palladium(II)acetat oder Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0), jeweils in Kombination mit einem Phosphin-Liganden wie beispielsweise Tri-fert.-butylphosphin, Triphenylphosphin oder Tri-2-tolylphosphin, eingesetzt. Die Umwandlung des Phenyliodids (XX) in die korrespondierende Phenylmagnesium- Verbindung und deren Kupfer(I)-vermittelte 1,4-Addition an das Alkylidenmalonat (XXI) zum Produkt der Formel (XXII) werden nach einer literaturbekannten allgemeinen Methode durchgeführt [siehe z.B. P. Knöchel et al., Tetrahedron 56, 2727-2731 (2000) und dort zitierte Literatur]; gleiches gilt für die analoge Umsetzung (XXV) + (XXI) -> (XXVI). Zur α-Deprotonierung des Carbonsäureesters (XXVIII) bei der Alkylierungsreaktion (XXVIII) + (XXIX) — » (XXX) eignen sich insbesondere nicht-nukleophile, starke Basen wie beispielsweise Natrium- oder Kalium-fert.-butylat, Natrium- oder Kaliumhydrid, Lithiumdiisopropylamid oder Lithium-, Natrium- oder Kalium-bis(trimethylsilyl)amid; bevorzugt wird Lithiumdiisopropylamid verwendet. Als inerte Lösungsmittel werden bei dieser Reaktion vorzugsweise Ether wie Diethyl- ether, Diisopropylether, Methyl-fert.-butylether, Tetrahydrofüran, Glykoldimethylether oder Di- ethylenglykoldimethylether eingesetzt. Die Umsetzung erfolgt üblicherweise in einem Temperaturbereich von -80°C bis +25°C.
Für die Transformation (XXX) -» (XXXI) [Buchwald-Hartwig-Kupplung mit Benzylamin] wird bevorzugt Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) als Katalysator in Verbindung mit (±)-2,2'-Bis- (diphenylphosphino)-l, l'-binaphthyl als Phosphin-Liganden und Natrium- oder Kalium-fert.-butylat als Base verwendet [vgl. z.B. J. P. Wolfe und S. L. Buchwald, Organic Syntheses, Coli. Vol. 10, 423 (2004), Vol. 78, 23 (2002)] .
Die zuvor beschriebenen Reaktionen können bei normalem, bei erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. im Bereich von 0.5 bis 5 bar); im Allgemeinen arbeitet man jeweils bei Normaldruck.
Eine Trennung der erfindungsgemäßen Verbindungen in die entsprechenden Enantiomere und/ oder Diastereomere kann gegebenenfalls, je nach Zweckmäßigkeit, auch bereits auf der Stufe der Verbindungen (II), (III), (IV), (VII), (XVI), (XXII), (XXIII), (XXIV), (XXVI), (XXVII), (XXX) oder (XXXI) erfolgen, welche dann in separierter Form entsprechend den zuvor beschriebenen Verfahrenssequenzen weiter umgesetzt werden. Eine solche Auftrennung der Stereoisomeren läßt sich nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden durchführen. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden vorzugsweise chromatographische Verfahren an achiralen bzw. chiralen Trennphasen angewandt; im Falle von Carbonsäuren als Zwischen- oder Endprodukten kann alternativ auch eine Trennung über diastereomere Salze erfolgen.
Die Verbindungen der Formeln (V), (VI), (VIII), (IX), (XI), (XII), (XIV), (XVII), (XVIII), (XX), (XXI), (XXV), (XXVIII) und (XXIX) sind entweder kommerziell erhältlich oder als solche in der Literatur beschrieben, oder sie können auf für den Fachmann offenkundigem Wege in Analogie zu in der Literatur publizierten Methoden hergestellt werden. Zahlreiche detaillierte Vorschriften sowie Literaturangaben zur Herstellung der Ausgangsmaterialien befinden sich auch im Experimentellen Teil im Abschnitt zur Herstellung der Ausgangsverbindungen und Intermediate. Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch die folgenden Reaktionsschemata beispielhaft veranschaulicht werden:
Schema 1
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000036_0002
Schema 3a
Figure imgf000037_0001
[PMB = /j>-Methoxybenzyl]. Schema 4
Figure imgf000038_0001
H2, Pd/C oder
Mg, MeOH
Figure imgf000038_0002
Schema 5a
Figure imgf000039_0001
[PMB = /j>-Methoxyb Schema 6
Figure imgf000040_0001
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und können zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen bei Menschen und Tieren verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen potente Aktivatoren der löslichen Guanylatcyclase dar. Sie fuhren zu einer Gefäßrelaxation, zu einer Thrombozytenaggregationshemmung und zu einer Blutdrucksenkung sowie zu einer Steigerung des koronaren Blutflusses. Diese Wirkungen sind über eine direkte, Häm-unabhängige Aktivierung der löslichen Guanylatcyclase und einen intrazellulären cGMP -Anstieg vermittelt.
Darüber hinaus verfugen die erfindungsgemäßen Verbindungen über vorteilhafte pharmakokinetische Eigenschaften, insbesondere bezüglich ihrer Bioverfügbarkeit und/oder Wirkdauer nach intravenöser oder oraler Gabe.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich in besonderem Maße zur Behandlung und/oder Prävention von kardiovaskulären, pulmonalen, thromboembolischen und fibrotischen Erkrankungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können daher in Arzneimitteln eingesetzt werden zur Behandlung und/oder Prävention von kardiovaskulären Erkrankungen, wie beispielsweise Bluthochdruck (Hypertonie), Herzinsuffizienz, koronare Herzerkrankung, stabile und instabile Angina pectoris, pulmonale arterielle Hypertonie (PAH) und andere Formen der pulmonalen Hypertonie (PH), renale Hypertonie, periphere und kardiale Gefaßerkrankungen, Arrhythmien, Rhythmusstörungen der Vorhöfe und der Kammern sowie Überleitungsstörungen wie beispielsweise atrio-ventrikuläre Blockaden des Grades I-III, supraventrikuläre Tachyarrhythmie, Vorhofflimmern, Vorhofflattern, Kammerflimmern, Kammerflattern, ventrikuläre Tachyarrhythmie, Torsade de pointes-Tachykardie, Extrasystolen des Vorhofs und des Ventrikels, AV-junktionale Extrasystolen, Sick-Sinus-Syndrom, Synkopen, AV-Knoten-Reentry-Tachykardie, Wolff-Parkinson-White-Syndrom, akutes Koronarsyndrom (ACS), autoimmune Herzerkrankungen (Perikarditis, Endokarditis, Valvolitis, Aortitis, Kardio- myopathien), Boxerkardiomyopathie, Aneurysmen, Schock wie kardiogener Schock, septischer Schock und anaphylaktischer Schock, ferner zur Behandlung und/oder Prävention von thrombo- embolischen Erkrankungen und Ischämien, wie myokardiale Ischämie, Myokardinfarkt, Hirnschlag, Herzhypertrophie, transistorische und ischämische Attacken, Präeklampsie, entzündliche kardiovaskuläre Erkrankungen, Spasmen der Koronararterien und peripherer Arterien, Ödembildung wie beispielsweise pulmonales Ödem, Hirnödem, renales Ödem oder Herzinsuffizienz-bedingtes Ödem, periphere Durchblutungsstörungen, Reperfusionsschäden, arterielle und venöse Thrombosen, Mikroalbuminurie, Herzmuskelschwäche, endotheliale Dysfunktion, mikro- und makrovaskuläre Schädigungen (Vaskulitis), sowie zur Verhinderung von Restenosen beispielsweise nach Throm- bolyse-Therapien, percutan-transluminalen Angioplastien (PTA), percutan-transluminalen Koronarangioplastien (PTCA), Herztransplantationen und Bypass-Operationen.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff Herzinsuffizienz sowohl akute als auch chronische Erscheinungsformen der Herzinsuffizienz wie auch spezifische oder verwandte Krankheitsformen hiervon, wie akute dekompensierte Herzinsuffizienz, Rechtsherzinsuffizienz, Linksherzinsuffizienz, Globalinsuffizienz, ischämische Kardiomyopathie, dilatative Kardiomyopathie, hyper- trophe Kardiomyopathie, idiopathische Kardiomyopathie, angeborene Herzfehler, Herzklappenfehler, Herzinsuffizienz bei Herzklappenfehlern, Mitralklappenstenose, Mitralklappeninsuffizienz, Aortenklappenstenose, Aortenklappeninsuffizienz, Trikuspidalstenose, Trikuspidalinsuffizienz, Pulmonalklappenstenose, Pulmonalklappeninsuffizienz, kombinierte Herzklappenfehler, Herzmuskelentzündung (Myokarditis), chronische Myokarditis, akute Myokarditis, virale Myokarditis, diabetische Herzinsuffizienz, alkoholtoxische Kardiomyopathie, kardiale Speichererkrankungen sowie diastolische und systolische Herzinsuffizienz.
Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Behandlung und/oder Prävention von Arteriosklerose, Lipidstoffwechselstörungen, Hypolipoproteinämien, Dyslipidämien, Hypertriglyceridämien, Hyperlipidämien, kombinierten Hyperlipidämien, Hypercholesterolämien, Abetalipoproteinämie, Sitosterolämie, Xanthomatose, Tangier-Krankheit, Fettsucht (Adipositas), Fettleibigkeit (Obesitas) sowie des Metabolischen Syndroms eingesetzt werden.
Weiterhin können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prävention von primärem und sekundärem Raynaud-Phänomen, Mikrozirkulationsstörungen, Claudicatio, Tinnitus, peripheren und autonomen Neuropathien, diabetischen Mikroangiopathien, diabetischer Retinopathie, diabetischen Geschwüren an den Extremitäten, Gangrän, CREST-Syndrom, Erythematose, Onychomykose sowie von rheumatischen Erkrankungen verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können darüber hinaus zur Verhinderung von ischämie- und/oder reperfusionsbedingten Schädigungen von Organen oder Geweben sowie als Zusatzstoffe für Perfusions- und Konservierungslösungen von Organen, Organteilen, Geweben oder Gewebeteilen menschlichen oder tierischen Ursprungs, insbesondere bei chirurgischen Eingriffen oder im Bereich der Transplantationsmedizin, Verwendung finden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich außerdem zur Behandlung und/oder Prävention von Nierenerkrankungen, insbesondere von Niereninsuffizienz und Nierenversagen. Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfassen die Begriffe Niereninsuffizienz und Nierenversagen sowohl akute als auch chronische Erscheinungsformen hiervon wie auch diesen zugrundeliegende oder verwandte Nierenerkrankungen, wie renale Hypoperfusion, intradialytische Hypotonie, obstruktive Uropathie, Glomerulopathien, Glomerulonephritis, akute Glomerulonephritis, Glomerulosklerose, tubulointerstitielle Erkrankungen, nephropathische Erkrankungen wie primäre und angeborene Nierenerkrankung, Nierenentzündung, immunologische Nierenerkrankungen wie Nierentransplantat- Abstoßung und Immunkomplex-induzierte Nierenerkrankungen, durch toxische Substanzen induzierte Nephropathie, Kontrastmittel-induzierte Nephropathie, diabetische und nicht-diabetische Nephropathie, Pyelonephritis, Nierenzysten, Nephrosklerose, hypertensive Nephrosklerose und nephrotisches Syndrom, welche diagnostisch beispielsweise durch abnorm verminderte Kreatinin- und/oder Wasser-Ausscheidung, abnorm erhöhte Blutkonzentrationen von Harnstoff, Stickstoff, Kalium und/oder Kreatinin, veränderte Aktivität von Nierenenzymen wie z.B. Glutamylsynthetase, veränderte Urinosmolarität oder Urinmenge, erhöhte Mikroalbuminurie, Makroalbuminurie, Läsionen an Glomerula und Arteriolen, tubuläre Dilatation, Hyperphosphatämie und/oder die Notwendigkeit zur Dialyse charakterisiert werden können. Die vorliegende Erfindung umfasst auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prävention von Folgeerscheinungen einer Niereninsuffizienz, wie beispielsweise Hypertonie, Lungenödem, Herzinsuffizienz, Urämie, Anämie, Elektrolytstörungen (z.B. Hyperkalämie, Hyponaträmie) und Störungen im Knochen- und Kohlenhydrat-Metabolismus. Darüber hinaus sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen des Urogenitalsystems geeignet, wie beispielsweise benignes Prostata-Syndrom (BPS), benigne Prostatahyperplasie (BPH), benigne Prostatavergrößerung (BPE), Blasenentleerungsstörungen (BOO), untere Harnwegssyndrome (LUTS), neurogene überaktive Blase (OAB), Inkontinenz wie beispielsweise Misch-, Drang-, Stress- oder Überlauf-Inkontinenz (MUI, UUI. SUI, OUI), Beckenschmerzen sowie erektile Dysfunktion und weibliche sexuelle Dysfunktion.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch zur Behandlung und/oder Prävention von asthmatischen Erkrankungen, chronisch-obstruktiven Atemwegserkrankungen (COPD), des akuten Atemwegssyndroms (ARDS) und der akuten Lungenschädigung (ALI), alpha- 1-Antitrypsin-Defi- zienz (AATD), Lungenfibrose, Lungenemphysem (z.B. durch Zigarettenrauch induziertes Lungenemphysem) und zystischer Fibrose (CF) sowie von pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) und anderen Formen der pulmonalen Hypertonie (PH), einschließlich der mit Linksherzerkrankung. HIV, Sichelzellanämie, Thromboembolien. Sarkoidose, COPD oder Lungenfibrose assoziierten pulmonalen Hypertonie. Die in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Verbindungen stellen auch Wirkstoffe zur Bekämpfung von Krankheiten im Zentralnervensystem dar, die durch Störungen des NO/cGMP- Systems gekennzeichnet sind. Insbesondere sind sie geeignet zur Verbesserung der Wahrnehmung, Konzentrationsleistung, Lernleistung oder Gedächtnisleistung nach kognitiven Störungen, wie sie insbesondere bei Situationen/Krankheiten/Syndromen auftreten wie "Mild cognitive impairment". altersassoziierte Lern- und Gedächtnisstörungen, altersassoziierte Gedächtnisverluste, vaskuläre Demenz, Schädel-Hirn-Trauma, Schlaganfall, Demenz, die nach Schlaganfällen auftritt ("post stroke dementia"), post-traumatisches Schädel-Hirn-Trauma, allgemeine Konzentrationsstörungen, Konzentrationsstörungen bei Kindern mit Lern- und Gedächtnisproblemen, Alzheimer'sche Krankheit, Demenz mit Lewy-Körperchen, Demenz mit Degeneration der Frontallappen einschließlich des Pick's-Syndroms, Parkinson'sche Krankheit, progressiver nuclear palsy, Demenz mit corticobasaler Degeneration, Amyolateralsklerose (ALS), Huntington'sche Krankheit, Demyelinisation, Multiple Sklerose, thalamische Degeneration, Creutzfeld-Jacob-Demenz, HIV-Demenz, Schizophrenie mit Demenz oder Korsakoff-Psychose. Sie eignen sich auch zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen des Zentralnervensystems wie Angst-, Spannungs- und Depressionszuständen, zentral- nervös bedingten Sexualdysfünktionen und Schlafstörungen sowie zur Regulierung krankhafter Störungen der Nahrungs-, Genuss- und Suchtmittelaufhahme.
Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Regulation der cerebralen Durchblutung und stellen wirkungsvolle Mittel zur Bekämpfung von Migräne dar. Auch eignen sie sich zur Prophylaxe und Bekämpfung der Folgen cerebraler Infarktgeschehen (Apoplexia cerebri) wie Schlaganfall, cerebraler Ischämien und des Schädel-Hirn-Traumas. Ebenso können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Bekämpfung von Schmerzzuständen eingesetzt werden.
Zudem besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen anti-inflammatorische Wirkung und können daher als entzündungshemmende Mittel zur Behandlung und/oder Prävention von Sepsis (SIRS), multiplem Organversagen (MODS, MOF), entzündlichen Erkrankungen der Niere, chronischen Darmentzündungen (IBD, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa), Pankreatitis, Peritonitis, rheumatoiden Erkrankungen, entzündlichen Hauterkrankungen und entzündlichen Augenerkrankungen eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind ferner zur Behandlung und/oder Prävention von fibro- tischen Erkrankungen der inneren Organe, wie beispielsweise der Lunge, des Herzens, der Niere, des Knochenmarks und insbesondere der Leber, sowie von dermatologischen Fibrosen und fibrotischen Erkrankungen des Auges geeignet. Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff fibrotische Erkrankungen insbesondere solche Erkrankungen wie Leberfibrose, Leberzirrhose, Lungenfibrose, Endomyokardfibrose, Nephropathie, Glomerulonephritis, interstitielle Nierenfibrose, fibrotische Schäden in Folge von Diabetes, Knochenmarksfibrose und ähnliche fibrotische Erkrankungen, Sklerodermie, Morphaea, Keloide, hypertrophe Narbenbildung, Naevi, diabetische Retinopathie, proliferative Vitroretinopathie und Erkrankungen des Bindegewebes (z.B. Sarkoidose). Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ebenso verwendet werden zur Förderung der Wundheilung, zur Bekämpfung postoperativer Narbenbildung, z.B. nach Glaukom-Operationen, und zu kosmetischen Zwecken bei alternder oder verhornender Haut.
Aufgrund ihres Wirkprofils eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen wie Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie und pulmonale Hypertonie, sowie von thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien, Gefäßerkrankungen, Mikrozirkulationsstörungen, Niereninsuffizienz, fibrotischen Er- krankungen und Arteriosklerose.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prä- vention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer wirksamen Menge von mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder bei Bedarf in Kombination mit anderen Wirkstoffen eingesetzt werden. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention der zuvor genannten Erkrankungen. Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt:
• organische Nitrate und NO-Donatoren, wie beispielsweise Natriumnitroprussid, Nitroglycerin, Isosorbidmononitrat, Isosorbiddinitrat, Molsidomin oder SIN-1, sowie inhalatives NO;
• Verbindungen, die den Abbau von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) inhibieren, wie beispielsweise Inhibitoren der Phosphodiesterasen (PDE) 1, 2 und/oder 5, insbesondere PDE 5-
Inhibitoren wie Sildenafil, Vardenafil und Tadalafil;
• NO-unabhängige, jedoch Häm-abhängige Stimulatoren der Guanylatcyclase, wie insbesondere Riociguat sowie die in WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301 und WO 03/095451 beschriebenen Verbindungen; · antithrombotisch wirkende Mittel, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien oder der profibrinolytischen Substanzen;
• den Blutdruck senkende Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin AII-Antagonisten, ACE-Hemmer, Endothelin-Antagonisten, Renin-Inhibitoren, alpha-Rezeptoren-Blocker, beta-Rezeptoren-Blocker, Mineralocorticoid- Rezeptor-Antagonisten sowie der Diuretika; und/oder
• den Fettstoffwechsel verändernde Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie beispielhaft und vorzugsweise HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT-Inhibitoren, CETP- Inhibitoren, MTP-Inhibitoren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta-Agonisten, Cholesterin-Absorptionshemmer, Lipase-Mubitoren, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabso tionshemmer und Lipoprotein(a)-Antagonisten.
Unter antithrombotisch wirkenden Mittel werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien oder der profibrinolytischen Substanzen verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombozytenaggregationshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Aspirin, Clopidogrel, Ticlopidin oder Dipyridamol, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Ximelagatran, Melagatran, Dabigatran, Bivalirudin oder Clexane, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem GPIIb/IIIa-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Tirofiban oder Abciximab, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Faktor Xa-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Rivaroxaban, Apixaban, Fidexaban, Razaxaban, Fondaparinux, Idraparinux, DU- 176b, PMD-31 12, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 oder SSR-128428, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit Heparin oder einem low molecular weight (LMW)-Heparin-Derivat verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Vitamin K-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Coumarin, verabreicht. Unter den Blutdruck senkenden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin AII-Antagonisten, ACE-Hemmer, Endothelin-Antagonisten, Renin-Inhibitoren, alpha-Rezeptoren-Blocker, beta-Rezeptoren-Blocker, Mineralocorticoid-Rezep- tor-Antagonisten sowie der Diuretika verstanden. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Calcium-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Nifedipin, Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem alpha- 1 -Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Prazosin, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem beta-Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Propranolol, Atenolol, Timolol, Pindolol, Alprenolol, Oxprenolol, Penbutolol, Bupranolol, Metipranolol, Nadolol, Mepindolol, Carazalol, Sotalol, Metoprolol, Betaxolol, Celiprolol, Bisoprolol, Carteolol, Esmolol, Labetalol, Carvedilol, Adaprolol, Landiolol, Nebivolol, Epanolol oder Bucindolol, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Angiotensin AII-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Losartan, Candesartan, Valsartan, Telmisartan oder Embursatan, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACE-Hemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Enalapril, Captopril, Lisinopril, Ramipril, Delapril, Fosinopril, Quinopril, Perindopril oder Trandopril, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Endothelin-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Bosentan, Darusentan, Ambrisentan oder Sitaxsentan, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Renin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Aliskiren, SPP-600 oder SPP-800, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Spironolacton oder Eplerenon, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Diuretikum, wie beispielhaft und vorzugsweise Furosemid, Bumetanid, Torsemid, Bendroflumethiazid, Chlorthiazid, Hydrochlorthiazid, Hydroflumethiazid, Methyclothiazid, Polythiazid, Trichlormethiazid, Chlorthalidon, Indapamid, Metolazon, Quineth- azon, Acetazolamid, Dichlorphenamid, Methazolamid, Glycerin, Isosorbid, Mannitol, Amilorid oder Triamteren, verabreicht.
Unter den Fettstoffwechsel verändernden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der CETP -Inhibitoren, Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT-Inhibitoren, MTP -Inhibitoren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta-Agonisten, Cholesterin-Absorptionshemmer, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabsorptionshemmer, Lipase-Inhibitoren sowie der Lipoprotein(a)-Antagonisten verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem CETP -Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Torcetrapib (CP-529 414), JJT-705 oder CETP -Vaccine (Avant), verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thyroidrezeptor-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise D- Thyroxin, 3,5,3'-Triiodothyronin (T3), CGS 23425 oder Axitirome (CGS 26214), verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor aus der Klasse der Statine, wie beispielhaft und vorzugsweise Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Rosu- vastatin oder Pitavastatin, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Squalensynthese-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise BMS- 188494 oder TAK-475, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACAT-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Avasimibe, Melinamide, Pactimibe, Eflucimibe oder SMP-797, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem MTP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Implitapide, BMS- 201038, R-103757 oder JTT-130, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-gamma-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Pioglitazone oder Rosiglitazone, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-delta-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise GW 501516 oder BAY 68-5042, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Cholesterin-Abso tionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Ezetimibe, Tiqueside oder Pamaqueside, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Lipase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Orlistat, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie beispielhaft und vorzugsweise Cholestyramin, Colestipol, Colesolvam, CholestaGel oder Colestimid, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Gallensäure-Reabso tionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise ASBT (= IBAT)-Inhibitoren wie z.B. AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 oder SC- 635, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Lipoprotein(a)-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Gemcabene calcium (CI-1027) oder Nicotinsäure, verabreicht.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfin- dungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent.
Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende, die erfin- dungsgemäßen Verbindungen schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht-überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen oder -sprays, lingual, sublingual oder buccal zu appli- zierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wäßrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (z.B . Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.
Bevorzugt sind die orale oder parenterale Applikation, insbesondere die orale und die intravenöse Applikation.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Lactose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige Polyethylen- glycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B . anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien. Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0.001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 0.5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0.01 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 20 mg/kg und ganz besonders bevorzugt 0.1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt.
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen.
A. Beispiele
Abkürzungen und Akronyme: abs. absolut
Ac Acetyl
AIBN 2,2'-Azobis-(2-methylpropionitril)
aq. wässrig, wässrige Lösung
ATP Adenosin-5'-triphosphat
Bn Benzyl
Brij ® Polyethylenglycoldodecylether
BSA bovines Serumalbumin
Bsp. Beispiel
Bu Butyl
c Konzentration
ca. circa, ungefähr
cat. katalytisch
CI chemische Ionisation (bei MS)
d Tag(e)
DAST Diethylaminoschwefeltrifluorid
DC Dünnschichtchromatographie
DCI direkte chemische Ionisation (bei MS)
DDQ 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-l,4-benzochinon
de Diastereomerenüberschuss
DMF Dimethylformamid
DMSO Dimethylsulfoxid
d. Th. der Theorie (bei Ausbeute)
DTT Dithiothreitol
EDC N'-(3 -Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid ee Enantiomerenüberschuss
EI Elektronenstoß-Ionisation (bei MS)
ent enantiomerenrein, Enantiomer
eq. Äquivalent(e)
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)
Et Ethyl
GC Gaschromatographie ges. gesättigt
GTP Guanosin-5'-triphosphat
h Stunde(n)
HATU 0-(7-Azabenzotriazol- 1 -yl)-N,N,N' N'-tetramethyluronium-
Hexafluorophosphat
HOBt 1 -Hydroxy-7H-benzotriazol-Hydrat
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie iPr Isopropyl
konz. konzentriert
LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektroskopie
LDA Lithiumdiisopropylamid
LiHMDS Lithiumhexamethyldisilazid [Lithium-bis(trimethylsilyl)amid]
Me Methyl
min Minute(n)
MS Massenspektroskopie
NBS N-Bromsuccinimid
ΝΜΡ N-Methylpyrrolidin-2-on
NMR Kernresonanzspektroskopie
p para
Pd/C Palladium auf Aktivkohle
Ph Phenyl
PMB /?-Methoxybenzyl
Pr Propyl
Pt/C Platin auf Aktivkohle
rac racemisch, Racemat
Rf Retentionsindex (bei DC)
RP reverse phase (Umkehrphase, bei HPLC)
RT Raumtemperatur
Rt Retentionszeit (bei HPLC oder GC)
s.o. siehe oben
tBu fert.-Butyl
TEA Triethanolamin
TFA Trifluoressigsäure
THF Tetrahydrofuran
UV Ultraviolett-Spektroskopie v/v Volumen zu Volumen- Verhältnis (einer Lösung)
zus. zusammen
GC-MS- und LC-MS-Methoden:
Methode 1 (GC-MS):
Instrument: Micromass GCT, GC 6890; Säule: Restek RTX-35, 15 m x 200 μιη x 0.33 μιη; konstanter Fluss mit Helium: 0.88 ml/min; Ofen: 70°C; Inlet: 250°C; Gradient: 70°C, 30°C/min -> 310°C (3 min halten).
Methode 2 (LC-MS):
Gerätetyp MS: Waters Micromass Quattro Micro; Gerätetyp HPLC: Agilent 1 100 Serie; Säule : Thermo Hypersil GOLD 3 μ 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100% A— » 3.0 min 10% A -> 4.0 min 10% A -> 4.01 min 100% A (Fluss 2.5 ml/min) -> 5.00 min 100% A; Ofen: 50°C; Fluss: 2 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 3 (LC-MS):
Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1 100 Series; UV DAD; Säule: Phenomenex Gemini 3 μ 30 mm x 3.00 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -> 2.5 min 30% A -> 3.0 min 5% A -> 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min -> 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 4 (LC-MS):
Instrument: Micromass Quattro Premier mit Waters UPLC Acquity; Säule: Thermo Hypersil GOLD 1.9 μ 50 mm x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -> 0.1 min 90% A -> 1.5 min 10% A -> 2.2 min 10% A; Fluss: 0.33 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 5 (LC-MS):
Instrument: Waters Acquity SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ, 50 mm x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -> 1.2 min 5% A -> 2.0 min 5% A; Fluss: 0.40 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 210-400 nm. Methode 6 (GC-MS):
Instrument: Thermo DFS, Trace GC Ultra; Säule: Restek RTX-35, 15 m x 200 μιη x 0.33 μιη; konstanter Fluss mit Helium: 1.20 ml/min; Ofen: 60°C; Inlet: 220°C; Gradient: 60°C, 30°C/min -> 300°C (3.33 min halten). Methode 7 (LC-MS):
Instrument: Waters Acquity SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ, 30 mm x 2 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -> 1.2 min 5% A -> 2.0 min 5% A; Fluss: 0.60 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 208-400 nm. Methode 8 (LC-MS):
Instrument: Micromass Quattro Premier mit Waters UPLC Acquity; Säule: Thermo Hypersil GOLD 1.9 μ 50 mm x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 97% A -> 0.5 min 97% A -> 3.2 min 5% A -> 4.0 min 5% A; Fluss: 0.3 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 210 nm.
Ausgangsverbindungen und Intermediate: Beispiel 1A teri.-Butyl-(2£7Z)-4-methoxy-4-methylpent-2-enoat
Figure imgf000056_0001
Zu einem Gemisch von 24 ml (48 mmol) einer 2 M Lösung von Oxalsäuredichlorid in Dichlor- methan und weiteren 100 ml Dichlormethan wurden bei -70°C unter Argon 6.8 ml (96 mmol) DMSO in 10 ml Dichlormethan getropft und der Ansatz 15 min nachgerührt. Anschließend wurden 5.2 ml (48 mmol) 2-Methoxy-2-methylpropan-l-ol [H. Garcia et al , Chem. Eur. J. 16 (28), 8530- 8536 (2010)], gelöst in 15 ml Dichlormethan, zugetropft und erneut 15 min bei -70°C nachgerührt. Nach langsamer Zugabe von 22.1 ml (158 mmol) Triethylamin wurde das Reaktionsgemisch nochmals 15 min nachgerührt und dann langsam auf Raumtemperatur erwärmt. Danach wurde die Reaktionsmischung mit 22 g (58 mmol) fert. -Butyl(triphenyl^5-phosphanyliden)acetat versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde dann langsam auf 100 ml Eiswasser gegeben und die erhaltenen Phasen getrennt. Die organische Phase wurde zweimal mit jeweils 100 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer im Vakuum eingeengt (Wasserbad-Temperatur 40°C, Druck nicht unter 150 mbar). Der erhaltene Rückstand wurde in ca. 100 ml Diethylether aufgenommen und 2 Tage bei +3°C im Kühlschrank stehengelassen. Das ausgefallene Triphenylphosphinoxid wurde abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Chromatographie an Silicagel gereinigt (Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 100: 1 -> 50: 1). Es wurden 7.06 g (73% d. Th.) der Titelverbindung als farblose Flüssigkeit erhalten.
GC-MS (Methode 6): R, = 3.32 min, m/z = 218 (M+NH4)+.
Analog zu Synthesebeispiel 1A wurden die beiden folgenden Verbindungen erhalten:
Figure imgf000057_0001
Beispiel 4A und Beispiel 5A
Methyl-(2£7Z)-3 -(3 -amino-4-chlo henyl)-4-methylpent-2-enoat
und
Methyl-3 -(3 -amino-4-chlo henyl)-4-methylpent-3 -enoat
Unter Argon wurde eine Mischung aus 3.22 g (15.6 mmol) 5-Brom-2-chloranilin, 3.0 g (23.4 mmol) Methyl-(2£)-4-methylpent-2 -enoat, 143 mg (0.16 mmol) Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium, 63 mg (0.31 mmol) Tri-fert.-butylphosphin sowie 3.64 ml (17.2 mmol) N,N-Dicyclohexylmethylamin in 30 ml Dioxan auf 120°C erhitzt und drei Tage bei dieser Temperatur gerührt. Jeweils nach dem ersten und dem zweiten Reaktionstag wurde nochmals die gleiche Menge an Palladium-Katalysator und Phosphin-Ligand dem Reaktionsgemisch zugegeben. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch über Celite filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silicagel (Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 50: 1) in seine Komponenten aufgetrennt. Es wurden 1.52 g Methyl-(2£,/ )-3-(3-amino-4-chlo henyl)-4-methylpent-2-enoat (38% d. Th.) sowie 906 mg Methyl-3-(3-amino-4-chlo henyl)-4-methylpent-3-enoat (22% d. Th.) erhalten. Beispiel 4A
Methyl-(2£/Z)-3 -(3 -amino-4-chlo henyl)-4-methylpent-2-enoat
Figure imgf000058_0001
LC-MS (Methode 2): R, = 2.46 min, m/z = 254 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO- 6): δ [ppm] = 1.03 (d, 6H), 3.65 (s, 3H), 3.90-4.03 (m, 1H), 5.42 (br. s, 2H), 5.63 (s, 1H), 6.40 (dd, 1H), 6.69 (d, 1H), 7.16 (d, 1H).
Beispiel 5A
Methyl-3 -(3 -amino-4-chloφhenyl)-4-methylpent-3 -enoat
Figure imgf000058_0002
LC-MS (Methode 2): R, = 2.28 min, m/z = 254 (M+H)+. Analog zu Synthesebeispiel 4A / 5A wurde die folgende Verbindung erhalten:
Figure imgf000059_0001
Beispiel 7A ferf.-Butyl-(2ii)-3-cyclobutylacrylat
Figure imgf000059_0002
Stufe 1:
Eine Lösung von 11.1 ml (116.1 mmol) Oxalylchlorid in 50 ml abs. Dichlormethan wurde auf -78°C abgekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von 16.5 ml (232.2 mmol) DMSO in 50 ml abs. Dichlormethan versetzt, wobei die Temperatur unterhalb von -50°C gehalten wurde. Nach 5 min wurde eine Lösung von 10.0 g (116.1 mmol) Cyclobutanmethanol in 20 ml abs. Dichlormethan zugetropft. Nach weiteren 15 min Rühren bei -78°C wurden 80.9 ml (580.5 mmol) Triethylamin hinzugefügt. Nach 5 min wurde die Kühlung entfernt und die Mischung langsam auf RT erwärmt, bevor die Reaktionsmischung auf Wasser gegeben wurde. Es wurde mit Natriumchlorid gesättigt, und die abgetrennte organische Phase wurde zweimal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung, dreimal mit 1 N Salzsäure und dreimal mit pH 7-Pufferlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum (500 mbar) eingeengt. Es wurden 6.28 g Cyclobutancarbaldehyd als Rohprodukt erhalten, das direkt weiter umgesetzt wurde. Stufe 2:
Zu einer auf 0°C gekühlten Suspension von 1.05 g (60%-ig in Mineralöl, 26.2 mmol) Natriumhydrid in einer Mischung aus 22 ml THF und 22 ml DMF wurden 6.4 ml (27.3 mmol) fert. -Butyl- (diethoxyphosphoryl)acetat getropft. Nach 30 min wurde die Mischung auf -10°C abgekühlt, und in mehreren Portionen wurden 2.0 g (roh, ca. 23.8 mmol) Cyclobutancarbaldehyd hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde 5 h bei 0°C gerührt und dann langsam über Nacht auf RT erwärmt, bevor auf Wasser gegeben und dreimal mit Ethylacetat extrahiert wurde. Die organischen Phasen wurden vereinigt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silicagel gereinigt (Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 50: 1). Es wurden 1.21 g des Zielprodukts (ca. 28% d. Th.) erhalten.
GC-MS (Methode 1): R, = 3.26 min; m/z = 126 (M-C4H8)+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO- 6): δ [ppm] = 1.42 (s, 9H), 1.74-1.96 (m, 4H), 2.05-2.17 (m, 2H), 3.03-3.16 (m, 1H), 5.66 (dd, 1H), 6.86 (dd, 1H).
Beispiel 8A und Beispiel 9A tert. -Butyl-3 -(3 -amino-4-chlorphenyl)-3 -cyclobutylacrylat
und
tert. -Butyl-3 -(3 -amino-4-chlorphenyl)-3 -cyclobutylidenpropanoat
Zu einer Mischung von 385.2 mg (1.87 mmol) 5-Brom-2-chloranilin und 510 mg (2.80 mmol) tert. - Butyl-(2£)-3 -cyclobutylacrylat in 2.8 ml DMF wurden 0.78 ml (5.60 mmol) Triethylamin gegeben. Die Mischung wurde dreimal evakuiert und jeweils mit Argon wieder belüftet. Nach Zugabe von 41.9 mg (0.187 mmol) Palladium(II)acetat und 1 13.6 mg (0.373 mmol) Tri-2-tolylphosphin wurde erneut zweimal evakuiert und jeweils mit Argon belüftet und die Reaktionsmischung dann 3 h lang bei 150°C gerührt. Danach wurden weitere 193 mg 5-Brom-2-chloranilin hinzugefügt und die Reaktionsmischung nochmals 1 h bei 150°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung über Celite filtriert und der Filter-Rückstand zweimal mit DMF nachgewaschen. Das vereinigte Filtrat wurde im Hochvakuum eingeengt, und aus dem Rückstand wurden durch Chromatographie an Silicagel (Laufmittel Cyclohexan Ethylacetat 60: 1) die beiden isomeren Zielprodukte isoliert. Es wurden 203 mg tert. -Butyl-3 -(3 -amino-4-chlorphenyl)-3 -cyclobutylacrylat (35.4% d. Th.) sowie 137 mg tert. -Butyl-3 -(3 -amino-4-chlorphenyl)-3 -cyclobutylidenpropanoat (23.8% d. Th.) erhalten. Beispiel 8A tert. -Butyl-3 -(3 -amino-4-chlo henyl)-3 -cyclobutylacrylat
Figure imgf000061_0001
LC-MS (Methode 5): R, = 1.36 min, m/z = 308 (M+H)+. Ή-NMR (400 MHz, DMSO- 6): δ [ppm] = 1.45 (s, 9H), 1.52-1.63 (m, 1H), 1.74-1.85 (m, 3H), 2.09-2.18 (m, 2H), 4.10 (quin, 1H), 5.35-5.41 (m, 2H), 5.55 (d, 1H), 6.38 (dd, 1H), 6.66 (d, 1H), 7.16 (d, 1H).
Beispiel 9A tert. -Butyl-3 -(3 -ammo-4-chk^henyl)-3 -cyclobutylidenpropanoat
Figure imgf000061_0002
LC-MS (Methode 5): R, = 1.27 min, m/z = 252 (M+H-C4H8)+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-ifc): δ [ppm] = 1.31 (s, 9H), 1.93 (quin, 2H), 2.72-2.86 (m, 4H), 3.12 (s, 2H), 5.18-5.24 (m, 2H), 6.42 (dd, 1H), 6.69 (d, 1H), 7.06-7.11 (m, 1H).
Analog zu Synthesebeispiel 8A / 9A wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
Figure imgf000062_0001
Beispiel Name / Struktur / Edukte Analytische Daten
12A tert. -Butyl-(2£7Z)-3-(3-amino -4-chlorphenyl)- Ή-NMR (400 MHz, DMSO- e):
4-cyclopropylbut-2-enoat δ [ppm] = 0.05-0.11 (m, 2H),
0.27-0.34 (m, 2H), 0.64-0.75 (m,
1H), 1.45 (s, 9H), 2.91 (d, 2H),
CH, 0 5.42 (br. s, 2H), 5.84 (s, 1H),
6.70 (dd, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.19 (d, 1H).
LC-MS (Methode 5):
NH2
R, = 1.35 min, m/z = 308 aus tert. -Butyl-(2£)-4-cyclopropylbut-2-enoat (M+H)+.
und 5-Brom-2-chloranilin
Beispiel 13A
Methyl-3 -(3 -amino-4-chlorphenyl)-4-methylpentanoat
Figure imgf000063_0001
Zu 2.2 g (90.7 mmol) Magnesiumspänen und einigen Körnchen lod wurde bei RT eine Lösung von 6.77 g (26.7 mmol) Methyl-(2£'/Z)-3-(3-amino-4-ch^henyl)-4-methylpent-2-enoat in 130 ml Methanol gegeben. Nach ca. 30 min stieg die Innentemperatur auf ca. 60°C an. Nachdem die Reaktionslösung auf Raumtemperatur abgekühlt war, wurde noch 2 h bei Raumtemperatur nachgerührt. Die dunkle Reaktionsmischung wurde dann langsam mit 50 ml gesättigter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung versetzt und mehrfach mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid- Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Chromatographie an Silicagel gereinigt (Laufmittel Cyclohexan Ethylacetat 10: 1). Es wurden 2.95 g (40% d. Th.) der Titelverbindung als Öl erhalten. LC-MS (Methode 5): R, = min; m/z = 256 (M+H)
Ή-NMR (400 MHz, DMSO- 6): δ [ppm] = 0.69 (d, 3H), 0.87 (d, 3H), 1.67-1.80 (m, 1H), 2.44- 2.56 (m, 1H, verdeckt durch DMSO-Signal), 2.57-2.66 (m, 1H), 2.69-2.77 (m, 1H), 3.46 (s, 3H), 5.15-5.26 (br. s, 2H), 6.35 (dd, 1H), 6.58 (d, 1H), 7.05 (d, 1H). Analog zu Synthesebeispiel 13A wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
Figure imgf000064_0001
Figure imgf000065_0001
Beispiel 17A und Beispiel 18A
Methyl-3-(3-amino-4-chlorphenyl)-4-methylpentanoat (Enantiomer 1 und 2)
Figure imgf000065_0002
960 mg (3.75 mmol) des Racemats von Methyl-3-(3-amino-4-chlorphenyl)-4-methylpentanoat (Beispiel 13A) wurden mittels präparativer HPLC an chiraler Phase in die Enantiomere aufgetrennt [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μιη, 250 mm x 20 mm; Elutionsmittel: Isohexan Isopropanol 90: 10 (v/v); Fluss: 20 ml/min; UV-Detektion: 230 nm; Temperatur: 25°C]:
Beispiel 17A (Enantiomer 1): Ausbeute: 315 mg
Rt = 6.90 min; chemische Reinheit >99%; >99% ee
[Säule: Daicel AD-H, 5 μιη, 250 mm x 4 mm; Elutionsmittel: Isohexan/(Isopropanol + 0.2% Diethylamin) 90: 10 (v/v); Fluss: 1 ml/min; UV-Detektion: 220 nm; Temperatur: 25°C]. LC-MS (Methode 8): Rt = 2.34 min; m/z = 256 (M+H)
Ή-NMR (400 MHz, DMSO- e): δ [ppm] = 0.69 (d, 3H), 0.87 (d, 3H), 1.67-1.80 (m, 1H), 2.44- 2.56 (m, 1H, verdeckt durch DMSO-Signal), 2.57-2.66 (m, 1H), 2.69-2.77 (m, 1H), 3.46 (s, 3H), 5.15-5.26 (br. s, 2H), 6.35 (dd, 1H), 6.58 (d, 1H), 7.05 (d, 1H). Beispiel 18A (Enantiomer 2):
Ausbeute: 247 mg
Rt = 7.76 min; chemische Reinheit >99%; >99% ee
[Säule: Daicel AD-H, 5 μιη, 250 mm x 4 mm; Elutionsmittel: Isohexan (Isopropanol + 0.2% Diethylamin) 90: 10 (v/v); Fluss: 1 ml/min; UV-Detektion: 220 nm; Temperatur: 25°C]. LC-MS (Methode 8): R, = 2.34 min; m/z = 256 (M+H)+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO- 6): δ [ppm] = 0.69 (d, 3H), 0.87 (d, 3H), 1.67-1.80 (m, 1H), 2.44- 2.56 (m, 1H, verdeckt durch DMSO-Signal), 2.57-2.66 (m, 1H), 2.69-2.77 (m, 1H), 3.46 (s, 3H), 5.15-5.26 (br. s, 2H), 6.35 (dd, 1H), 6.58 (d, 1H), 7.05 (d, 1H).
Beispiel 19A 2-Chlor-5 -iod-N,N-bis(4-methoxybenzyl)anilin
Figure imgf000066_0001
Unter Argon wurden 12.62 g (316.16 mmol, 60% in Mineralöl) Natriumhydrid in 250 ml abs. DMF suspendiert und auf 0°C abgekühlt. Anschließend wurden 32 g (126.3 mmol) 2-Chlor-5-iodanilin, gelöst in 80 ml abs. DMF, langsam zugetropft und das Gemisch 30 min bei 0°C gerührt. Danach wurden langsam 41 ml (303 mmol) l-(Chlormethyl)-4-methoxybenzol zur Reaktionsmischung gegeben und der Ansatz dann auf Raumtemperatur erwärmt. Das Gemisch wurde über Nacht bei RT gerührt und danach vorsichtig auf 150 ml Eiswasser gegossen. Nach Abtrennung der organischen Phase wurde die wässrige Phase noch dreimal mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das erhaltene Rohprodukt wurde durch Chromatographie an Silicagel gereinigt (Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 40: 1). Es wurden 59 g der Titelverbindung erhalten (94% d. TL).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.77 min; m/z = 494/496 (M+H)+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO- 6): δ [ppm] = 3.71 (s, 6H), 4.08 (s, 4H), 6.86 (d, 4H), 7.22 (d, 5H), 7.29-7.35 (m, 2H). Beispiel 20A
{ 3 -[Bis(4-methoxybenzyl)amino] -4-chlorphenyl} ( 1 -methylcyclopropyl)methanon
Figure imgf000067_0001
7.587 g (15.37 mmol) 2-Chlor-5-iod-N,N-bis(4-methoxybenzyl)anilin wurden unter Argon in 100 ml THF gelöst und auf -78°C abgekühlt. Anschließend wurden 7.65 ml (15.27 mmol) einer 2 M Lösung von Isopropylmagnesiumchlorid in Diethylether langsam zugetropft. Die Reaktionslösung wurde danach langsam auf -40°C erwärmt und 30 min bei dieser Temperatur nachgerührt. Anschließend wurden zur Reaktionslösung langsam 2 g (13.97 mmol) N-Methoxy-N, l-dimethyl- cyclopropancarboxamid [R. Shintani et al., Chem. Eur. J. , 15 (35), 8692-8694 (2009)], gelöst in 20 ml THF, getropft. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde danach langsam auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht bei dieser Temperatur nachgerührt. Dann wurden 50 ml einer eiskalten, gesättigten wässrigen Ammoniumchlorid-Lösung zur Reaktionsmischung gegeben. Nach Trennung der Phasen wurde die wässrige Phase noch dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert, und die ver- einigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und bis zur Trockene eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde über Kieselgel chromatographisch gereinigt (Laufmittel Cyclohexan/Essigsäureethylester 10: 1). Es wurden 3.977 g (63% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 5): R, = 1.50 min; m/z = 450/452 (M+H)+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO- 6): δ [ppm] = 0.72-0.76 (m, 2H), 0.93-0.98 (m, 2H), 1.09 (s 3.69 (s, 6H), 4.15 (s, 4H), 6.85 (d, 4H), 7.23 (d, 4H), 7.25-7.29 (m, 2H), 7.52-7.57 (m, 1H).
Beispiel 21A
tert. -Butyl-(2£ Z)-3 - { 3 -[bis(4-methoxybenzyl)amino] -4-chlorphenyl} -3 -( 1 -methylcyclopropyl) acrylat
Figure imgf000068_0001
Zu einer auf 0°C gekühlten Suspension von 143 mg (60% in Mineralöl, 3.57 mmol) Natriumhydrid in 15 ml THF wurden 0.84 ml (3.57 mmol) tert. -Butyl-(diethoxyphosphoryl)acetat getropft. Nach 30 min wurden 1070 mg (2.38 mmol) {3-[B s(4-methoxybenzyl)am no]-4-chlo henyl}(l-methylcyclo- propyl)methanon, gelöst in 10 ml THF, hinzugefügt. Das Kältebad wurde entfernt und die Reaktionsmischung über Nacht bei RT gerührt. Dann wurden 50 ml einer eiskalten, gesättigten wässrigen Ammoniumchlorid-Lösung zur Reaktionsmischung gegeben. Nach Trennung der Phasen wurde die wässrige Phase noch dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silicagel gereinigt (Laufmittel Cyclohexan Ethylacetat 50: 1). Es wurden 960 mg des Zielprodukts als £7Z-Isomerengemisch erhalten (74% d. Th.). LC-MS (Methode 7): Rt = 1.67 min (Isomer 7), m/z = 548/550 (M+H)+; Rt = 1.70 min (Isomer 2), m/z = 548/550 (M+H)+.
Beispiel 22A tert. -Butyl-3 - { 3 -[bis(4-methoxybenzyl)amino] -4-chlorphenyl} -3 -( 1 -methylcyclopropyl)propanoat
Figure imgf000069_0001
130 mg (1.58 mmol) Magnesiumspäne und einige Körnchen lod wurden vorgelegt, mit 865 mg (1.58 mmol) tert. -Butyl-(2£/Z)-3 - { 3 -[bis(4-methoxybenzyl)amino] -4-chlorphenyl} -3 -( 1 -methylcyclo- propyl)acrylat in 10 ml Methanol versetzt und bei Raumtemperatur gerührt. Nach ca. 10 min begann eine schwache Gasentwicklung in Verbindung mit einem Temperaturanstieg. Mit Hilfe eines Eisbades wurde die Temperatur bei 35°-40°C gehalten. Nach Beendigung der Reaktion wurden dem Reaktionsgemisch 10 ml einer gesättigten wässrigen Ammoniumchlorid-Lösung und 20 ml Dichlormethan zugesetzt. Anschließend wurde die organische Phase abgetrennt und die wässrige Phase noch dreimal mit jeweils ca. 10 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Aus dem Rückstand wurde das Produkt durch präparative RP-HPLC isoliert (Eluent Methanol/Wasser 9: 1 isokratisch). Es wurden 159 mg des Zielprodukts erhalten (18% d. Th.).
LC-MS (Methode 4): R, = 1.91 min; m/z = 550/552 (M+H)+.
Beispiel 23A tert. -Butyl-3 -(3 -amino-4-chlorphenyl)-3 -( 1 -methylcyclopropyl)propanoat
Figure imgf000070_0001
159 mg (0.29 mmol) terί. -Butyl-3-{3-[bis(4-methoxybenzyl)amino]-4-chlo henyl}-3-(l-methyl- cyclopropyl)propanoat wurden in 7 ml Dichlormethan und 1.2 ml Wasser aufgenommen. Anschließend wurden 145 mg (0.64 mmol) 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-l,4-benzochinon (DDQ) hinzugefügt und die Reaktionslösung 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch auf 10 ml gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonat-Lösung gegeben. Nach Trennung der Phasen wurde die wässrige Phase noch dreimal mit jeweils ca. 10 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Aus dem Rückstand wurde das Produkt durch präparative RP-HPLC isoliert (Eluent Methanol/Wasser). Es wurden 31 mg des Zielprodukts erhalten (34% d. Th.).
LC-MS (Methode 7): R, = 1.35 min; m/z = 310 (M+H)+.
Beispiel 24A
(4-Chlor-3-nitrophenyl)(cyclopropyl)methanon
Figure imgf000070_0002
Unter Argon wurden zu 60 ml konzentrierter Salpetersäure bei -10°C langsam 20 g (110.7 mmol) (4-Chlorphenyl)(cyclopropyl)methanon gegeben. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch langsam auf 5°C erwärmt und 6 h bei dieser Temperatur gerührt. Danach wurde die Reaktionslösung vorsichtig unter Rühren auf ca. 100 ml Eiswasser gegeben. Dabei fiel ein weißer Feststoff aus, der abgesaugt und mehrfach mit Wasser gewaschen wurde. Der so erhaltene Feststoff wurde dann im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 24.3 g (97% d. Th.) des gewünschten Produkts erhalten.
LC-MS (Methode 7): R, = 1.06 min; m/z = 224/226 (M-H) . 1H-NMR (400 MHz, DMSO-t/6): δ [ppm] = 1.05-1.18 (m, 4H), 2.92-3.02 (m, 1H), 7.97 (d, 1H), 8.32 (dd, 1H), 8.66 (d, 1H).
Analog zu Synthesebeispiel 24A wurde die folgende Verbindung erhalten:
Figure imgf000071_0002
Beispiel 26A tert. -Butyl-(2£yZ)-3 -(4-chlor-3 -nitrophenyl)-3 -cyclopropylacrylat
Figure imgf000071_0001
Zu einer auf 0°C gekühlten Suspension von 2.3 g (60% in Mineralöl, 57.6 mmol) Natriumhydrid in 50 ml THF und 50 ml DMF wurden 13.5 ml (57.6 mmol) fert. -Butyl-(diethoxyphosphoryl)acetat getropft. Nach 30 min wurden 10 g (44.3 mmol) (4-Chlor-3-nitrophenyl)(cyclopropyl)methanon portionsweise hinzugefügt, das Kältebad entfernt und die Reaktionsmischung über Nacht bei RT gerührt. Dann wurden 50 ml einer eiskalten, gesättigten wässrigen Ammoniumchlorid-Lösung zur Reaktionsmischung gegeben. Nach Trennung der Phasen wurde die wässrige Phase noch dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silicagel gereinigt (Laufinittel Cyclohexan— » Cyclohexan/Ethylacetat 40: 1). Erhalten wurden 13.4 g des Zielprodukts als £7Z-Isomerengemisch (93% d. Th.). MS (DCI): m/z = 324 (M+H)+, 341 (M+NH4)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO- 6): δ [ppm] = 0.32-0.39 (m, 0.5H), 0.51-0.58 (m, 1.5H), 0.79-0.87 (m, 1.5H), 0.88-0.96 (m, 0.5H), 1.17 (s, 6.75H), 1.47 (s, 2.25H), 1.73-1.82 (m, 0.75H), 2.81-2.90 (m, 0.25H), 5.84 (s, 0.25H), 5.88 (s, 0.75H), 7.43 (dd, 0.75H), 7.59 (dd, 0.25H), 7.72-7.78 (m, 1H), 7.81 (d, 0.75H), 7.95 (d, 0.25H). Analog zu Synthesebeispiel 26A wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
Beispiel Name / Struktur / Edukte Analytische Daten
27A tert. -Butyl-(2E/Z)-3 -(4-chlor-3 -nitrophenyl)- MS (DCI): m/z = 359
3 -( 1 -fluorcyclopropyl)acrylat (M+NH4)+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-
CH3 O Y-F d6): δ [ppm] = 1.01-1.10 (m,
2H), 1.19 (s, 7.74H), 1.31-1.41 (m, 2H), 1.51 (s, 1.26H), 6.13
(s, 0.86H), 6.77 (s, 0.14H),
N02 7.55 (dd, 1H), 7.81 (d, 0.86H),
7.84 (d, 0.14H), 7.95 (d, aus (4-Chlor-3 -nitrophenyl)( 1 -fluorcyclopropyl)- 0.86H), 8.29 (d, 0.14H).
methanon und tert. -Butyl-(diethoxyphosphoryl)acetat
Figure imgf000073_0001
Beispiel 29A tert. -Butyl-3 -(3 -amino-4-chlorphenyl)-3 -cyclopropylpropanoat
Figure imgf000073_0002
200 mg (0.62 mmol) teri. -Butyl-(2£'/Z)-3-(4-chlor-3-nitrophenyl)-3-cyclopropylacrylat wurden in 12 ml Ethylacetat gelöst und mit 20 mg (0.06 mmol) Platin (10% auf Kohle) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde bei RT 12 Stunden unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Normaldruck gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde danach über Kieselgur abgesaugt und das Filtrat eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie an Silicagel gereinigt (Laufmittel Cyclohexan/ Ethylacetat 40: 1). Es wurden 96 mg (52.1% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 5): R, = 1.24 min; m/z = 296 (M+H)+.
Beispiel 30A und Beispiel 31A tert. -Butyl-3 -(3 -amino-4-chlorphenyl)-3 -cyclopropylpropanoat {Enantiomer 1 und 2)
Figure imgf000074_0001
500 mg (1.69 mmol) des Racemats von fert. -Butyl-3-(3-amino-4-chlorphenyl)-3-cyclopropyl- propanoat (Beispiel 29A) wurden mittels präparativer HPLC an chiraler Phase in die Enantiomere aufgetrennt [Säule: Daicel Chiralpak AZ-H, 5 μιη, 250 mm x 20 mm; Elutionsmittel: Isohexan/ Ethanol 90: 10 (v/v): Fluss: 15 ml/min; UV-Detektion: 220 nm; Temperatur: 30°C] :
Beispiel 30A (Enantiomer 1):
Ausbeute: 237 mg
Rt = 4.91 min; chemische Reinheit >99%; >99% ee
[Säule: Daicel AZ-H. 5 μιη, 250 mm x 4.6 mm: Elutionsmittel: Isohexan/Ethanol 90: 10 (v/v); Fluss: 1 ml/min; UV-Detektion: 220 nm; Temperatur: 30°C] .
LC-MS (Methode 5): R, = 1.23 min; m/z = 296 (M+H)+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO- 6): δ [ppm] = 0.02-0.10 (m, 1H), 0.16-0.25 (m, 1H), 0.27-0.36 (m, 1H), 0.45-0.54 (m, 1H), 0.85-0.98 (m, 1H), 1.28 (s, 9H), 2.02-2.1 1 (m, 1H), 2.43-2.62 (m, 2H, teilweise verdeckt durch DMSO-Signal), 5.21 (br. s, 2H), 6.43 (dd, 1H), 6.64 (d, 1H), 7.06 (d, 1H). [oc]D 20 = -22.3°, c = 0.465, Methanol.
Beispiel 31A (Enantiomer 2):
Ausbeute: 207 mg
Rt = 5.25 min; chemische Reinheit >99%; >99% ee
[Säule: Daicel AZ-H. 5 μιη, 250 mm x 4.6 mm: Elutionsmittel: Isohexan/Ethanol 90: 10 (v/v); Fluss: 1 ml/min; UV-Detektion: 220 nm; Temperatur: 30°C] .
LC-MS (Methode 5): R, = 1.23 min; m/z = 296 (M+H)+. Ή-NMR (400 MHz, DMSO- 6): δ [ppm] = 0.02-0.10 (m, 1H), 0.16-0.25 (m, 1H), 0.27-0.36 (m, 1H), 0.45-0.54 (m, 1H), 0.85-0.98 (m, 1H), 1.28 (s, 9H), 2.02-2.11 (m, 1H), 2.43-2.62 (m, 2H, teilweise verdeckt durch DMSO-Signal), 5.21 (br. s, 2H), 6.43 (dd, 1H), 6.64 (d, 1H), 7.06 (d, 1H).
[ot]D 20 = +24. Γ, c = 0.330, Methanol. Beispiel 32A tert. -Butyl-3 -(3 -amino-4-chlorphenyl)-3 -( 1 -fluorcyclopropyl)propanoat
Figure imgf000075_0001
384 mg (1.12 mmol) tert. -Butyl-(2i?/Z)-3-(4-chlor-3-nitrophenyl)-3-(l-fluorcyclopropyl)acrylat wurden in 12 ml Ethylacetat gelöst und mit 38 mg (0.17 mmol) Platin(IV)oxid versetzt. Die Reak- tionsmischung wurde bei RT über Nacht unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Normaldruck gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde danach über Kieselgur abgesaugt und das Filtrat eingeengt. Aus dem Rückstand wurde das Produkt durch präparative RP-HPLC isoliert (Eluent Methanol/ Wasser). Es wurden 68 mg (19% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 7): R, = 1.24 min; m/z = 314 (M+H)+. Beispiel 33A
(+/-)-tert. -Butyl-3 -(3 -amino-4-chlorphenyl)-3 -cyclobutylpropanoat
Figure imgf000075_0002
Ver fahren A:
133 mg (9.432 mmol) tert -Butyl-3-(3-amino-4-chlo henyl)-3-cyclobutylidenpropanoat wurden in 20 ml Ethylacetat gelöst. Die Lösung wurde mit Argon deoxygeniert und mit 30 mg 10%-igem Palladium auf Kohle versetzt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei RT unter einer Wasser- Stoffatmosphäre bei Normaldruck gerührt. Danach wurde über Celite abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Aus dem Rückstand wurde das Produkt durch präparative RP-HPLC isoliert (Eluent Acetonitril/Wasser). Es wurden 67 mg der Zielverbindung erhalten (50% d. Th.).
LC-MS (Methode 5): Rt = 1.3 1 min; m/z = 310 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO- 6): δ [ppm] = 1.24 (s, 9H), 1.47-1.57 (m, 1H), 1.57-1.77 (m, 4H), 1.94-2.05 (m, 1H), 2.19 (dd, 1H), 2.31-2.40 (m, 1H), 2.43 (dd, 1H), 2.71 (td, 1H), 5.13-5.22 (m, 2H), 6.36 (dd, 1H), 6.59 (d, 1H). 7.04 (d, 1H).
Verfahren B:
Zu 39 mg ( 1.60 mmol) Magnesiumspänen und einigen Kömchen Iod wurde bei RT eine Lösung von 189 mg (0.614 mmol) ter/. -Butyl-3-(3-amino-4-chlo henyl)-3-cyclobutylaclylat in 0.9 ml Methanol gegeben. Die dunkle Reaktionsmischung wurde über Nacht bei RT gerührt, dann auf Wasser gegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter Natrium- hydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Aus dem Rückstand wurde das Produkt durch präparative RP-HPLC isoliert. Es wurden 57.7 mg der Zielverbindung erhalten (30.3% d. Th.). Beispiel 34A
Ethyl-(2£yZ)-3 -(3 -amino-4-chlorphenyl)-3 -cyclopropyl-2-methylacrylat
Figure imgf000076_0001
Unter Argon wurden 2.53 g (8.17 mmol) Ethyl-(2i?/Z)-3-(4-chlor-3-nitrophenyl)-3-cyclopropyl-2- methylacrylat in 10 ml Dioxan gelöst und mit 9.22 g (40.84 mmol) Zinn(II)chlorid-Dihydrat versetzt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung auf 70°C erwärmt und über Nacht bei dieser Temperatur gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit ca. 20 ml Essigsäureethylester versetzt und dann auf ca. 20 ml einer 10%-igen wässrigen Kaliumfluorid- Lösung gegeben. Das resultierende Gemisch wurde 10 min kräftig gerührt. Nach Abtrennung der Phasen wurde die wässrige Phase noch zweimal mit je 10 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit ca. 50 ml einer gesättigten Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Es wurden 2.2 g (96% d. Th.) der Zielverbindung erhalten, welche ohne weitere Aufreinigung in der nächsten Stufe eingesetzt wurde.
LC-MS (Methode 7): R, = 1.19 min; m/z = 280/282 (M+H)+. Beispiel 35A
Ethyl-3 -(3 -amino-4-chlorphenyl)-3 -cyclopropyl-2-methylpropanoat (Diastereomerengemisch)
Figure imgf000077_0001
Zu 497 mg (20.45 mmol) Magnesiumspänen und einigen Körnchen lod wurde unter Argon bei RT eine Lösung von 2.2 g (7.86 mmol) Ethyl-(2£,/ )-3-(3-amino-4-chlo henyl)-3-cyclopropyl-2- methylacrylat in 20 ml Methanol gegeben. Die dunkle Reaktionsmischung wurde über Nacht bei RT gerührt und anschließend unter Argon zwei Tage stehengelassen. Danach wurde die Reaktionslösung mit Ethylacetat verdünnt und mit 1 M Salzsäure versetzt. Das Gemisch wurde 5 min gerührt und anschließend mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung auf pH 8-9 eingestellt. Die organische Phase wurde abgetrennt, und die wässrige Phase wurde noch zweimal mit Essigsäure- ethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchlorid- Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie an Silicagel gereinigt (Laufmittel Cyclohexan Ethylacetat 100: 1 — » 50: 1 -» 20: 1). Es wurden 1.38 g (62% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 5): R, = 1.13 min; m/z = 282/284 (M+H)+. Beispiel 36A
Dimethyl-(3-methylbutan-2-yliden)malonat
Figure imgf000078_0001
Unter Argon wurden bei 0°C zu einer Lösung von 16.6 ml (151.4 mmol) Titantetrachlorid in 60 ml Chloroform 10 g (75.7 mmol) Malonsäuredimethylester in 20 ml Chloroform langsam zugetropft. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Reaktionslösung noch 30 min bei 0°C nachgerührt. Anschließend wurden bei 0°C 6.52 g (75.7 mmol) 3-Methyl-2-butanon in 20 ml Chloroform zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde langsam auf Raumtemperatur erwärmt und 4 h bei dieser Temperatur nachgerührt. Danach wurde die Reaktionslösung wieder auf 0°C abgekühlt und mit 30.6 ml (378.5 mmol) Pyridin in 20 ml Chloroform versetzt. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Lösung auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht bei dieser Temperatur nachgerührt. Anschließend wurde die Reaktionslösung wieder auf 0°C abgekühlt und langsam mit 50 ml Wasser versetzt. Die erhaltenen Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase noch zweimal mit je ca. 50 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natrium- hydrogencarbonat-Lösung und mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie an Silicagel gereinigt (Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 20: 1). Es wurden 9.4 g (62% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
GC-MS (Methode 1): R, = 3.57 min; m/z = 185 (M-CH3)+. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-t/6): δ [ppm] = 1.00 (d, 6H), 1.92 (s, 3H), 2.86-2.98 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.69 (s, 3H).
Analog zu Synthesebeispiel 36A wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
Beispiel Name / Struktur / Edukte Analytische Daten Beispiel Name / Struktur / Edukte Analytische Daten
37A Dimethyl-( 1 -cyclobutylethyliden)malonat MS (DCI): m/z = 213 (M+H)+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO- 6):
5 [ppm] = 1.64-1.77 (m, 1H),
1.79-1.93 (m, 1H), 1.94-2.09 (m,
4H), 2.03 (s, 3H), 3.43-3.55 (m,
Figure imgf000079_0001
1H), 3.66 (s, 3H), 3.68 (s, 3H). aus Malonsäuredimethylester und
1 -Cyclobutylethanon
38A Dimethyl-( 1 -cyclopropylethyliden)malonat GC-MS (Methode 1):
R, = 4.36 min; m z = 198 (M)+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO- 6): δ [ppm] = 0.83-0.89 (m, 4H),
1.62 (s, 3H), 2.10-2.20 (m, 1H),
Figure imgf000079_0002
3.67 (s, 3H), 3.70 (s, 3H).
aus Malonsäuredimethylester und
1 -Cyclopropylethanon
Beispiel 39A
Dimethyl-[2-(4-chlo henyl)-3-methylbutan-2-yl]malonat
Figure imgf000079_0003
6.2 g (26 mmol) l-Chlor-4-iodbenzol wurden unter Argon in 50 ml THF gelöst und auf -78°C abgekühlt. Anschließend wurden 24 ml (31.2 mmol) einer 1.3 M Lösung von Isopropylmagnesium- chlorid x Lithiumchlorid in THF langsam zugetropft. Die Reaktionslösung wurde danach langsam auf -40°C erwärmt und 2 h bei dieser Temperatur nachgerührt. Dann wurde die Reaktionslösung auf -10°C erwärmt und mit 495 mg (2.6 mmol) Kupfer(I)iodid versetzt. Anschließend wurden zu der Reaktionslösung langsam 5 g (24.97 mmol) Dimethyl-(3-methylbutan-2-yliden)malonat, gelöst in 30 ml THF, zugetropft. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde langsam auf Raumtemperatur erwärmt und 1 h bei dieser Temperatur nachgerührt. Danach wurde das Gemisch auf 0°C abgekühlt und vorsichtig mit eiskalter 1 M Salzsäure versetzt (pH ~2). Nach Trennung der Phasen wurde die wäss- rige Phase noch dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und bis zur Trockene eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde zunächst über Kieselgel chromatographisch vorgereinigt (Laufmittel Cyclo- hexan/Essigsäureethylester 20: 1). Anschließend wurde das Produkt durch präparative RP-HPLC nachgereinigt (Eluent MethanolAVasser). Es wurden 3.38 g (42% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO- 6): δ [ppm] = 0.63-0.71 (m, 6H), 1.52 (s, 3H), 2.1 1-2.24 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 4.31 (s, 1H), 7.29-7.38 (m, 4H).
Analog zu Synthesebeispiel 39A wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
Beispiel Name / Struktur / Edukte Analytische Daten
40A Dimethyl-[ 1 -(4-chlorphenyl)- 1 -cyclobutyl- Ή-NMR (400 MHz, DMSO- 6):
ethyl]malonat δ [ppm] = 1.34-1.49 (m, 3H),
1.53 (s, 3H), 1.55-1.65 (m, 2H), 1.66-1.76 (m, 1H), 2.79-2.91 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 4.07 (s, 1H), 7.35 (q, 4H).
Figure imgf000080_0001
aus l-Chlor-4-iodbenzol und Dimethyl- ( 1 -cyclobutylethyliden)malonat
Figure imgf000081_0001
Beispiel 42A
Dimethyl-[ 1 -(3 -amino-4-chlorphenyl)- 1 -cyclopropylethyl]malonat
Figure imgf000081_0002
627 mg (1.11 mmol) Dimethyl-(l-{3-[bis(4-methoxybenzyl)amino]-4-chlo henyl}-l-cyclopropyl- ethyl)malonat wurden in 60 ml Dichlormethan und 15 ml Wasser aufgenommen. Anschließend wurden 553 mg (2.44 mmol) 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-l,4-benzochinon (DDQ) hinzugefügt und das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde die Reaktionsmischung auf ca. 50 ml gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonat-Lösung gegeben. Nach Trennung der Phasen wurde die wässrige Phase noch dreimal mit jeweils ca. 10 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Aus dem Rückstand wurde das Produkt durch präparative RP-HPLC isoliert (Eluent Methanol/Wasser). Es wurden 283 mg des Zielprodukts erhalten (78% d. Th.).
LC-MS (Methode 5): R, = 1.03 min; m/z = 326/328 (M+H)+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO- 6): δ [ppm] = 0.1 1-0.18 (m, 2H), 0.31-0.39 (m, 2H), 1.12 (s, 3H), 1.40-1.49 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 4.10 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 6.61 (dd, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.05 (d, 1H).
Beispiel 43A
Methyl-3 -(4-chlorphenyl)-3 ,4-dimethylpentanoat
Figure imgf000082_0001
3.38 g (10.81 mmol) Dimethyl-[2-(4-ch^henyl)-3-methylbutan-2-yl]malonat, 0.92 g (21.61 mmol) Lithiumchlorid und 0.2 ml Wasser wurden in 10 ml DMSO 4 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionslösung mit ca. 50 ml Diethylether versetzt und die Phasen getrennt. Die organische Phase wurde zweimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie an Silicagel gereinigt (Laufmittel Cyclohexan Ethylacetat 10: 1). Es wurden 2.3 g (84% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
GC-MS (Methode 1): R, = 5.43 min; m/z = 254 (M)+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO- 6): δ [ppm] = 0.54 (d, 3H), 0.83 (d, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.86-1.98 (m, 1H), 2.62 (d, 1H), 2.87 (d, 1H), 3.35 (s, 3H), 7.32 (s, 4H).
Analog zu Synthesebeispiel 43A wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
Beispiel Name / Struktur / Edukt Analytische Daten
Figure imgf000083_0001
1 -cyclopropylethyl]malonat
Beispiel 46A
Methyl-3 -(4-chlor-3 -nitrophenyl)-3 ,4-dimethylpentanoat
Figure imgf000083_0002
2.3 g (9.03 mmol) Methyl-3-(4-chlo henyl)-3,4-dimethylpentanoat wurden in 50 ml Dichlormethan gelöst und auf 0°C abgekühlt. Anschließend wurden 1.44 g (10.8 mmol) Nitromumtetrafluoroborat portionsweise zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Reaktionslösung zunächst 1 h bei 0°-10°C gerührt. Danach wurde der Ansatz langsam auf Raumtemperatur erwärmt und noch 2 h bei dieser Temperatur nachgerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf ca. 50 ml Wasser gegeben, die Phasen getrennt und die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen der Lösung wurde der erhaltene Rückstand durch Chromatographie an Silicagel gereinigt (Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 20: 1). Es wurden 2.3 g (85% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
MS (DCI): m/z = 317 (M+NH4)+. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-t/6): δ [ppm] = 0.56 (d, 3H), 0.84 (d, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.89-2.02 (m, 1H), 2.66 (d, 1H), 3.02 (d, 1H), 3.39 (s, 3H), 7.63-7.71 (m, 2H), 7.96 (s, 1H).
Analog zu Synthesebeispiel 46A wurde die folgende Verbindung erhalten:
Beispiel Name / Struktur / Edukt Analytische Daten
47A Methyl-3 -(4-chlor-3 -nitrophenyl)-3 -cyclobutyl- GC-MS (Methode 6):
butanoat R, = 7.62 min; m/z = 329
(M+NH4)+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO- 6): δ [ppm] = 1.38 (s, 3H), 1.50-
1.58 (m, 2H), 1.58-1.70 (m, 2H),
1.70-1.81 (m, 2H), 2.54 (d, 1H,
N02 teilweise verdeckt durch DMSO-
Signal), 2.57-2.66 (m, 1H), 2.95 aus Methyl-3 -(4-chlo henyl)-3 -cyclobutylbutanoat
(d, 1H), 3.44 (s, 3H), 7.62-7.70 (m, 2H), 7.94 (d, 1H).
Beispiel 48A
Methyl-3 -(3 -amino-4-chlorphenyl)-3 -cyclobutylbutanoat
Figure imgf000085_0001
1.79 g (5.74 mmol) Methyl-3 -(4-chlor-3-nitrophenyl)-3 -cyclobutylbutanoat wurden in 50 ml Ethyl- acetat gelöst und mit ca. 150 mg 10%-igem Palladium auf Kohle versetzt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei RT unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Normaldruck kräftig gerührt. Es wurde danach über Celite filtriert und das erhaltene Filtrat bis zur Trockene eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie an Silicagel gereinigt (Laufmittel Cyclohexan Ethyl- acetat 20: 1). Erhalten wurden 1.36 g des Zielprodukts (84% d. TL).
LC-MS (Methode 7): R, = 1.22 min; m/z = 282 (M+H)+. Ή-NMR (400 MHz, OMSO-d6): δ [ppm] = 1.31 (s, 3H), 1.45-1.67 (m, 4H), 1.68-1.77 (m, 2H), 2.43 (d, 1H), 2.48-2.60 (m, 1H, teilweise verdeckt durch DMSO-Signal), 2.66 (d, 1H), 3.43 (s, 3H), 5.16 (br. s, 2H), 6.47 (dd, 1H), 6.73 (d, 1H), 7.04 (d, 1H).
Analog zu Synthesebeispiel 48A wurde die folgende Verbindung erhalten:
Figure imgf000086_0002
Beispiel 50A und Beispiel 51A
Methyl-3 -(3 -amino-4-chlo henyl)-3,4-dimethylpentanoat (Enantiomer 1 und 2)
Figure imgf000086_0001
1700 mg (6.30 mmol) des Racemats von Methyl-3 -(3 -amino-4-chlo henyl)-3,4-dimethylpentanoat (Beispiel 49A) wurden mittels präparativer HPLC an chiraler Phase in die Enantiomere getrennt [Säule: Daicel Chiralpak AY-H, 5 μιη, 250 mm x 20 mm; Elutionsmittel: Isohexan Isopropanol 95:5 (v/v); Fluss: 20 ml/min; UV-Detektion: 230 nm; Temperatur: 25°C] . Das jeweils erhaltene Material wurde durch Chromatographie an Silicagel nochmals nachgereinigt (Laufmittel Cyclo- hexan Ethylacetat 10: 1). Beispiel 50A (Enantiomer 1):
Ausbeute: 588 mg
Rt = 7.21 min; chemische Reinheit >99%; >99% ee
[Säule: Daicel AY-H, 5 μιη, 250 mm x 4.6 mm; Elutionsmittel: Isohexan (Isopropanol + 0.2% Diethylamin) 95:5 (v/v); Fluss: 1 ml/min; UV-Detektion: 230 nm; Temperatur: 30°C].
LC-MS (Methode 5): R, = 1.15 min; m/z = 270 (M+H)+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO- 6): δ [ppm] = 0.56 (d, 3H), 0.83 (d, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.80-1.92 (m, 1H), 2.57 (d, 1H), 2.72 (d, 1H), 3.38 (s, 3H), 5.15 (br. s, 2H), 6.48 (dd, 1H), 6.73 (d, 1H), 7.04 (d, 1H). [ot]D 20 = -30°, c = 0.275, Methanol. Beispiel 51A (Enantiomer 2): Ausbeute: 499 mg
Rt = 8.59 min; chemische Reinheit >99%; >96.7% ee
[Säule: Daicel AY-H, 5 μιη, 250 mm x 4.6 mm; Elutionsmittel: Isohexan (Isopropanol + 0.2% Diethylamin) 95:5 (v/v); Fluss: 1 ml/min; UV-Detektion: 230 nm; Temperatur: 30°C].
LC-MS (Methode 5): R, = 1.15 min; m/z = 270 (M+H)+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO- 6): δ [ppm] = 0.56 (d, 3H), 0.83 (d, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.80-1.92 (m, 1H), 2.57 (d, 1H), 2.72 (d, 1H), 3.38 (s, 3H), 5.15 (br. s, 2H), 6.48 (dd, 1H), 6.73 (d, 1H), 7.04 (d, 1H). [ot]D 20 = +29°, c = 0.270, Methanol. Beispiel 52A und Beispiel 53A
Methyl-3-(3-amino-4-chlo henyl)-3-cyclobutylbutanoat (Enantiomer 1 und 2)
Figure imgf000088_0001
1075 mg (3.82 mmol) des Racemats von Methyl-3-(3-amino-4-chlorphenyl)-3-cyclobutylbutanoat (Beispiel 48A) wurden mittels präparativer HPLC an chiraler Phase in die Enantiomere getrennt [Säule: Daicel Chiralpak AY-H, 5 μιη, 250 mm x 20 mm; Elutionsmittel: Isohexan/Ethanol 95 :5 (v/v); Fluss: 15 ml/min; UV-Detektion: 220 nm; Temperatur: 25°C] :
Beispiel 52A (Enantiomer 1):
Ausbeute: 472 mg
Rt = 6.40 min; chemische Reinheit >99%; >99% ee
[Säule: Daicel AY-H, 5 μιη, 250 mm x 4.6 mm; Elutionsmittel: Isohexan (Ethanol + 0.2% Diethyl- amin) 95 :5 (v/v); Fluss: 1 ml/min; UV-Detektion: 220 nm; Temperatur: 40°C].
LC-MS (Methode 5): R, = 1.15 min; m/z = 282/284 (M+H)+.
Ή-NMR (400 MHz, OMSO-d6): δ [ppm] = 1.3 1 (s, 3H), 1.45-1.67 (m, 4H), 1.68-1.78 (m, 2H), 2.43 (d, 1H), 2.48-2.60 (m, 1H, teilweise verdeckt durch DMSO-Signal), 2.66 (d, 1H), 3.43 (s, 3H), 5.16 (br. s, 2H), 6.47 (dd, 1H), 6.73 (d, 1H), 7.04 (d, 1H). [ot]D 20 = -2.3°, c = 0.450, Methanol.
Beispiel 53A (Enantiomer 2):
Ausbeute: 489 mg = 7.85 min; chemische Reinheit >99%; >99% ee
[Säule: Daicel AY-H, 5 μιη, 250 mm x 4.6 mm; Elutionsmittel: Isohexan (Ethanol + 0.2% Diethyl- amin) 95 :5 (v/v); Fluss: 1 ml/min; UV-Detektion: 220 nm; Temperatur: 40°C] .
[ot]D 20 = +2.5°, c = 0.330, Methanol. Beispiel 54A
1 -(4-Chlorphenyl)prop-2-en- 1 -on
Figure imgf000089_0001
60 g (295.5 mmol) 3-Chlor-l-(4-chlorphenyl)propan-l-on wurden in 900 ml Acetonitril gelöst. An- schließend wurden zu der Lösung unter Eisbad-Kühlung 41.2 ml (295.5 mmol) Triethylamin langsam zugetropft (exotherme Reaktion). Nach Beendigung der Zugabe wurde die Reaktionslösung 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch mit ca. einem Liter Wasser, einem Liter Essigsäureethylester und ca. 250 ml gesättigter Natriumchlorid-Lösung versetzt. Nach Trennung der Phasen wurde die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat bis zur Trockene eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde durch Chromatographie an Silicagel (ca. 1.3 kg) gereinigt (Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 6: 1). Erhalten wurden 45 g des Zielprodukts (91% d. Th.).
Ή-NMR (400 MHz, OMSO-d6): δ [ppm] = 6.02 (d, 1H), 6.36 (dd, 1H), 7.34-7.44 (m, 1H), 7.63 (d, 1H), 8.03 (d, 2H). Beispiel 55A
(4-Chlo henyl)(2,2-difluorcyclopropyl)methanon
Figure imgf000089_0002
Unter Argon wurden in einem 3 Liter-Dreihalskolben 91 g (546 mmol) l-(4-Chlorphenyl)prop-2-en- 1-on, 2.293 g (54.6 mmol) Natriumfluorid sowie 2.41 g (10.92 mmol) 2,6-Di-fert. -butyl-4-methyl- phenol auf 1 10°C erhitzt und 5 min bei dieser Temperatur gerührt. Anschließend wurden zu der Lösung bei 1 10°-125°C Innentemperatur innerhalb von 30-35 min 183 ml (928.5 mmol) Trimethyl- silyl-2,2-difluor-2-(fluorsulfonyl)acetat langsam zugetropft (Vorsicht: Gasentwicklung). Nach Beendigung der Zugabe und der Gasentwicklung wurde die Reaktionslösung noch 20 min weitergerührt. Nach Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch in mehreren Litern Essigsäureethylester aufgenommen und mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung ausgeschüttelt. Nach Trennung der Phasen wurde die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat bis zur Trockene eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde durch Chromatographie an Silicagel (ca. 2 kg) gereinigt (Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 10: 1). Erhalten wurden 63 g des Zielprodukts (53% d. TL).
Ή-NMR (400 MHz, OMSO-d6): δ [ppm] = 2.04-2.14 (m, 1H), 2.21-2.3 1 (m, 1H), 3.98-4.09 (m, 1H), 7.65-7.70 (m, 2H), 8.06-8.1 1 (m, 2H).
Beispiel 56A
Methyl-(2Z)-3 -(4-chlorphenyl)-3 -(2,2-difluorcyclopropyl)acrylat
und
Methyl-(2£)-3 -(4-chlorphenyl)-3 -(2,2-difluorcyclopropyl)acrylat
Figure imgf000090_0001
2.2 g (60% in Mineralöl, 55 mmol) Natriumhydrid wurden mit 20 ml THF verrührt, dann abgesaugt und mit 20 ml THF nachgewaschen. Das so gereinigte Natriumhydrid wurde unter Argon in 200 ml THF eingetragen. Das Gemisch wurde anschließend auf 0°C gekühlt und mit 10.1 g (55 mmol) Methyl-(diethoxyphosphoryl)acetat, gelöst in 10 ml THF, versetzt. Nach Erwärmung auf Raumtemperatur wurde die Lösung 1 h nachgerührt. Anschließend wurden 5.15 g ( 19.73 mmol) (4-Chlo henyl)(2,2-difluorcyclopropyl)methanon in 50 ml THF zugetropft. Nach vollständiger Zugabe wurde die Lösung auf Rückfluss erhitzt und 2 h gerührt. Danach wurde auf 5°C abgekühlt und der Ansatz auf 400 ml Eiswasser gegossen. Nach Trennung der Phasen wurde die wässrige Phase noch dreimal mit tert. -Butylmethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden nacheinander mit 1 M Salzsäure und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bis zur Trockene eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde durch Chromatographie an Silicagel gereinigt (Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 20: 1 — » 8: 1). Hierbei wurden die E/Z-Isomere in getrennter Form isoliert. Es wurden so 2.23 g (37% d. Th.) Methyl-(2£)- 3-(4-ch^henyl)-3-(2,2-difluorcyclopropyl)acrylat und 1.6 g (24.4% d. Th.) Methyl-(2Z)-3-(4- chlorphenyl)-3 -(2,2-difluorcyclopropyl)acrylat erhalten. Methyl-(2£)-3 -(4-chlorphenyl)-3 -(2,2-difluorcyclopropyl)acrylat:
1H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.00-1.12 (m, 1H), 1.92-2.06 (m, 1H), 3.21-3.37 (m, 1H, teilweise verdeckt durch H20-Signal), 3.71 (s, 3H), 6.42 (d, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.55 (d, 2H).
Methyl-(2Z)-3 -(4-chlorphenyl)-3 -(2,2-difluorcyclopropyl)acrylat: Ή-NMR (400 MHz, DMSO- 6): δ [ppm] = 1.83-1.96 (m, 1H), 1.97-2.09 (m, 1H), 2.76-2.88 (m, 1H), 3.51 (s, 3H), 6.10 (s, 1H), 7.23 (d, 2H), 7.46 (d, 2H).
Beispiel 57A
Methyl-3 -(4-chlorphenyl)-3 -(2,2-difluorcyclopropyl)propanoat
und
Methyl-3 -(4-chlorphenyl)-5 , 5 -difluorhexanoat
Figure imgf000091_0001
1000 mg (3.67 mmol) Methyl-(2 )-3-(4-chlo henyl)-3-(2,2-difluorcyclopropyl)acrylat wurden in 75 ml Ethylacetat gelöst und in einer mit einer Katalysator-Kartusche (10% Palladium auf Kohle) ausgestatteten Durchfluss-Hydrierapparatur (H-Cube, Firma Thaies Nano, Budapest) bei einem Durchfluss von 1 ml/min und bei Raumtemperatur und Normaldruck mit Wasserstoff hydriert. Nach vollständiger Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt. Es wurden 980 mg eines Produktgemisches bestehend aus Methyl-3 -(4-οΜοφηεην1)-3-(2,2-(ΰΑυοΓονο1ορΓορν1)- propanoat und Methyl-3-(4-chlo henyl)-5,5-difluorhexanoat als farbloses Öl erhalten.
GC-MS (Methode 6): R, = 5.38 min; m/z = 292/294/296 (M+NH4)+. Beispiel 58A
Methyl-3 -(4-chlor-3 -nitrophenyl)-3 -(2,2-difluorcyclopropyl)propanoat
und
Methyl-3 -(4-chlor-3 -nitrophenyl)-5 ,5 -difluorhexanoat
Figure imgf000092_0001
610 mg des Gemisches bestehend aus Methyl-3-(4-chlo henyl)-3-(2,2-difluorcyclopropyl)propanoat und Methyl-3-(4-chlorphenyl)-5,5-difluorhexanoat (Beispiel 57A) wurden in 12 ml Dichlormethan gelöst und auf 0°C gekühlt. Anschließend wurden 351 mg (2.65 mmol) Nitromumtetrafluoroborat portionsweise zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Reaktionslösung 1 h bei 0°-10°C gerührt. Danach wurde der Ansatz langsam auf Raumtemperatur erwärmt und weitere 2 h bei dieser Temperatur nachgerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch auf ca. 20 ml Wasser gegeben, die Phasen getrennt und die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen der Lösung wurde der erhaltene Rückstand durch Chromatographie an Silicagel gereinigt (Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 20: 1). Es wurden 637 mg des Gemisches der beiden Zielverbindungen erhalten.
GC-MS (Methode 6): R, = 6.74 min; m/z = 337/339/341 (M+NH4)+. Beispiel 59A
Methyl-3 -(3 -amino-4-chlorphenyl)-3 -(2,2-difluorcyclopropyl)propanoat
und
Methyl-3 -(3 -amino-4-chlorphenyl)-5 ,5 -difluorhexanoat
Figure imgf000092_0002
640 mg des Gemisches bestehend aus Methyl-3 -(4-chlor-3-nitrophenyl)-3-(2,2-difluorcyclopropyl)- propanoat und Methyl-3-(4-chlor-3-nitrophenyl)-5,5-difluorhexanoat (Beispiel 58A) wurden in 40 ml Ethylacetat gelöst und mit 106 mg Palladium auf Kohle (10%) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Normaldruck kräftig gerührt. Es wurde dann über Celite filtriert und das erhaltene Filtrat bis zur Trockene eingedampft. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie an Silicagel gereinigt (Laufmittel Cyclohexan/ Ethylacetat 4: 1). Es wurden 361 mg des Gemisches der beiden Zielverbindungen erhalten. LC-MS (Methode 5): R, = 0.98 min; m/z = 290/292 (M+H)+.
Beispiel 60A
(+)-Ethyl-(3i?)-4,4,4-trifluor-3-methylbutanoat
Figure imgf000093_0001
287 g (1.65 mol) (3R)-4,4,4-Trifluor-3-methylbutansäure [A. Gerlach und U. Schulz, Speciality Chemicals Magazine 24 (4), 37-38 (2004); CAS Acc.-Nr. 142: 179196] in 580 ml Ethanol wurden bei Raumtemperatur langsam mit 133 ml (1.82 mol) Thionylchlorid versetzt. Die Reaktionslösung wurde anschließend auf 80°C erwärmt und 2 h bei dieser Temperatur gerührt. Danach wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, langsam mit 250 ml Wasser versetzt und dreimal mit je 150 ml tert. - Butylmethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrock- net. Nach Filtration wurde das Lösungsmittel im Vakuum bei 30°C und einem Druck von 300 mbar entfernt. Das Rohprodukt wurde anschließend bei 100 mbar und einer Kopftemperatur von 65°C destilliert. Es wurden 225.8 g (1 13 mol, 74% d. Th.) der Titelverbindung als farblose Flüssigkeit isoliert.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 4.10 (2H, q), 2.88-2.72 ( 1H, m), 2.66-2.57 ( 1H, m), 2.46- 2.36 (1H, m), 1.19 (3H, t), 1.1 1 (3H, d).
GC-MS (Methode 1): R, = 1.19 min; m/z = 184 (M)+.
[ot]D 20 = +16. Γ, c = 0.41, Methanol.
Beispiel 61A
Ethyl-4,4,4-trifluor-3-methyl-2-(4-methylphenyl)butanoat (Diastereomerengemisch)
Figure imgf000094_0001
Unter Argon wurden 196.9 mg (0.88 mmol) Palladium(II)acetat und 724.8 mg (1.84 mmol) 2-Di- cyclohexylphosphino-2'-(N,N-dimethylamino)biphenyl in 50 ml wasserfreiem Toluol vorgelegt. Die Reaktionslösung wurde anschließend langsam mit 43.8 ml (43.8 mmol) einer 1 M Lösung von Lithiumhexamethyldisilazid in THF versetzt und 10 min bei RT gerührt. Nachfolgend wurde die Reaktionslösung auf -10°C abgekühlt, langsam mit 7 g (38.0 mmol) (+/-)-Ethyl-4,4,4-trifluor-3- methylbutanoat versetzt und 10 min bei -10°C nachgerührt. Danach wurden 5 g (29.2 mmol) 4-Bromtoluol, gelöst in 50 ml Toluol, zugetropft und die Reaktionslösung erst auf RT und dann auf 80°C erwärmt. Das Gemisch wurde 2 h bei dieser Temperatur gerührt, dann auf RT abgekühlt und über Nacht nachgerührt. Nach erfolgter Umsetzung (DC-Kontrolle; Laufinittel Cyclohexan/ Dichlormethan 2: 1) wurde die Reaktionsmischung über Kieselgur filtriert, der Rückstand mehrfach mit Essigsäureethylester und Dichlormethan gewaschen und die vereinigten Filtrate im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde über Kieselgel chromatographisch gereinigt (Laufmittel Petrolether/Dichlormethan 4: 1 -> 3 : 1). Es wurden 3.91 g (14.3 mmol, 48.8% d. Th.) der Titel- Verbindung als farblose Flüssigkeit isoliert.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.26 (2H, d), 7.20-7.12 (2H, m), 4.17-3.95 (2H, m), 3.74 (0.25H, d), 3.66 (0.75H, d), 3.35-3.07 (1H, m), 2.29 (2.25H, s), 2.28 (0.75H, s), 1.17 (0.75H, d), 1.1 1 (3H, t), 0.76 (2.25H, d).
GC-MS (Methode 1): Rt = 4.20 min, m/z = 275 (M+H)+ {Diastereomer 7); R, = 4.23 min, m/z = 275 (M+H)+ (Diastereomer 2).
Beispiel 62A
Ethyl-(3i?)-4,4,4-trifluor-3-methyl-2-(4-methylphenyl)butanoat (Diastereomerengemisch)
Figure imgf000095_0001
Herstellung von Lösung A: 16.3 ml einer 1 M Lösung von Lithiumhexamethyldisilazid in Toluol wurden unter Argon auf -10°C bis -20°C gekühlt (Kühlung mittels Aceton/Trockeneis) und langsam mit 2 g (10.86 mmol) (+)-Ethyl-(3i?)-4,4,4-trifluor-3-methylbutanoat, gelöst in 10 ml Toluol, ver- setzt, wobei darauf geachtet wurde, dass eine Temperatur von -10°C nicht überschritten wurde. Die Lösung wurde anschließend 10 min bei maximal -10°C nachgerührt.
Herstellung von Lösung B: 2.415 g (14.12 mmol) 4-Bromtoluol wurden unter Argon bei RT in 10 ml Toluol gelöst und mit 73 mg (0.33 mmol) Palladium(II)acetat und 269 mg (0.68 mmol) 2-Di- cyclohexylphosphino-2'-(N,N-dimethylamino)biphenyl versetzt. Die Lösung wurde 10 min bei RT nachgerührt.
Zunächst wurde das Kühlbad von Lösung A entfernt. Anschließend wurde zu der noch kalten Lösung A langsam die Lösung B hinzugetropft. Die nun vereinigten Lösungen wurden langsam auf RT erwärmt und 1 h bei dieser Temperatur gerührt. Anschließend wurde die Reaktionslösung auf 80°C (Innentemperatur) erwärmt und 3 h bei dieser Temperatur gerührt. Danach wurde die Reak- tionslösung langsam auf RT abgekühlt und noch 12 h nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde schließlich über Kieselgur filtriert, der Rückstand mehrfach mit Toluol nachgewaschen und die vereinigten Filtrate im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde über Kieselgel chromatographisch gereinigt (Laufmittel Cyclohexan/Dichlormethan 10: 1—» 4: 1). Es wurden 2.35 g (79% d. Th.) der Titelverbindung isoliert. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 0.76 (d, 2.13H), 1.1 1 (t, 3H), 1.17 (d, 0.87H), 3.07-3.30 (m, 1H), 3.66 (d, 0.7H), 3.75 (d, 0.3H), 3.94-4.15 (m, 2H), 7.12-7.20 (m, 2H), 7.23-7.29 (m, 2H).
GC-MS (Methode 1): Rt = 3.88 min, m/z = 275 (M+H)+ (Diastereomer 7); Rt = 3.90 min, m/z = 275 (M+H)+ (Diastereomer 2).
Beispiel 63A Εΐην1-(3Λ)-2-(4-ϋη1ο ηεην1)-4,4,4-ΐΓΐίτιιθΓ-3 -methylbutanoat (Diastereomerengemisch)
Figure imgf000096_0001
Herstellung von Lösung A: 163.9 ml einer 1 M Lösung von Lithiumhexamethyldisilazid in Toluol wurden unter Argon auf -10°C bis -20°C gekühlt (Kühlung mittels Aceton/Trockeneis) und langsam mit 20 g (108.6 mmol) (+)-Ethyl-(3i?)-4,4,4-trifluor-3-methylbutanoat, gelöst in 150 ml Toluol, ver- setzt, wobei darauf geachtet wurde, dass eine Temperatur von -10°C nicht überschritten wurde. Die Lösung wurde anschließend 10 min bei maximal -10°C nachgerührt.
Herstellung von Lösung B: 27.03 g (141.2 mmol) l-Brom-4-chlorbenzol wurden unter Argon bei RT in 100 ml Toluol gelöst und mit 731 mg (3.26 mmol) Palladium(II)acetat und 2.693 g (6.84 mmol) 2-Dicyclohexylphosphino-2'-(N,N-dimethylamino)biphenyl versetzt. Die Lösung wurde 10 min bei RT nachgerührt.
Zunächst wurde das Kühlbad von Lösung A entfernt. Anschließend wurde zu der noch kalten Lösung A langsam die Lösung B hinzugetropft. Die nun vereinigten Lösungen wurden langsam auf RT erwärmt und 1 h bei dieser Temperatur gerührt. Anschließend wurde die Reaktionslösung auf 80°C (Innentemperatur) erwärmt und 3 h bei dieser Temperatur gerührt. Danach wurde die Reak- tionslösung langsam auf RT abgekühlt und noch 12 h nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde schließlich über Kieselgur filtriert, der Rückstand mehrfach mit Toluol nachgewaschen und die vereinigten Filtrate im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde über Kieselgel chromatographisch gereinigt (Laufmittel Cyclohexan/Dichlormethan 4: 1). Es wurden 27.4 g (92.98 mmol, 86% d. Th.) der Titelverbindung als gelbes Öl in einem Diastereomerenverhältnis von 3 : 1 isoliert. GC-MS (Methode 1): Rt = 4.45 min, m/z = 294 (M)+ {Diastereomer 7); Rt = 4.48 min, m/z = 294 (M)+ (Diastereomer 2).
Analog zu Synthesebeispiel 61A und 63 A wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
Beispiel Name / Struktur / Edukte Analytische Daten
Figure imgf000097_0001
Figure imgf000098_0001
Ethyl-4,4,4-trifluor-3-methylbutanoat
Beispiel 68A
(3i?)-2-(4-Ethylphenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutansäureethylester (Diastereomerengemisch)
Figure imgf000099_0001
24.4 ml (24.4 mmol) einer 1 M Lösung von Lithiumhexamethyldisilazid in Toluol wurden auf -10°C abgekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von 3.0 g (16.29 mmol) (+)-Ethyl-(3i?)-4,4,4-trifluor- 3-methylbutanoat in 15 ml abs. Toluol versetzt. Die Mischung wurde 10 min nachgerührt. An- schließend wurde bei -10°C eine zuvor hergestellte Lösung von 3.92 g (21.18 mmol) l-Brom-4- ethylbenzol, 110 mg (0.49 mmol) Palladium(II)acetat und 404 mg (1.03 mmol) 2'-Dicyclohexyl- phosphino-2-(N,N-dimethylamino)biphenyl in 20 ml abs. Toluol zugetropft. Die resultierende Reaktionsmischung wurde zunächst 1 h bei RT, dann 3 h bei 80°C gerührt. Danach wurde die Mischung im Vakuum eingeengt und der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen und auf Wasser gegeben. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat rückextrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Aus dem Rückstand wurden nach Chromatographie an Silicagel (Laufmittel zunächst Cyclohexan, dann Gradient Cyclo- hexan/Ethylacetat 200: 1 -> 50: 1) 3.051 g der Titelverbindung erhalten (64.9% d. TL, Diastereo- merenverhältnis ca. 3: 1).
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.52 min, m/z = 289 (M+H)+ (Neben-Diastereomer); Rt = 1.54 min, m/z = 289 (M+H)+ (Haupt-Diastereomer).
1H-NMR (400 MHz, DMSO- 6): Haupt-Diastereomer: δ [ppm] = 0.76 (d, 3H), 1.13 (t, 3H), 1.17 (t, 3H), 2.55-2.63 (m, 2H), 3.21-3.31 (m, 1H), 3.67 (d, 1H), 3.95-4.16 (m, 2H), 7.15-7.23 (m, 2H), 7.25-7.31 (m, 2H).
Auf vergleichbare Weise wurden ausgehend von (+)-Ethyl-(3i?)-4,4,4-trifluor-3-methylbutanoat und den entsprechenden Phenylbromiden die folgenden Verbindungen hergestellt:
Beispiel 69A
(3i?)-4,4,4-Trifluor-3-methyl-2-(4-vinylphenyl)butansäureethylester (Diastereomerengemisch)
Figure imgf000100_0001
GC-MS (Methode 1): Rt = 4.64 min und 4.66 min; jeweils m/z = 286 (M)+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO- 6): Haupt-Diastereomer: δ [ppm] = 0.79 (d, 3H), 1.12 (t, 3H), 3.22- 3.32 (m, 1H), 3.73 (d, 1H), 3.99-4.17 (m, 2H), 5.28 (d, 1H), 5.84 (d, 1H), 6.72 (dd, 1H), 7.34-7.40 (m, 2H), 7.45-7.51 (m, 2H).
Beispiel 70A
(3 ?)-4,4,4-Trifluor-2-(4-fluo henyl)-3-methylbutansäureethylester (Diastereomerengemisch)
Figure imgf000100_0002
GC-MS (Methode 1): Rt = 3.63 min, m z = 278 (M)+ (Neben-Diastereomer); Rt = 3.66 min, m/z = 278 (M)+ (Haupt-Diastereomer).
Ή-NMR (400 MHz, DMSO- 6): Haupt-Diastereomer: δ [ppm] = 0.77 (d, 3H), 1.12 (t, 3H), 3.23- 3.30 (m, 1H), 3.79 (d, 1H), 4.01-4.14 (m, 2H), 7.19-7.24 (m, 2H), 7.43-7.47 (m, 2H).
Beispiel 71A
(3 ?)-2-(4-Chlor-3-fluo henyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutansäureethylester
(Diastereomerengemisch)
Figure imgf000101_0001
GC-MS (Methode 1): Rt = 4.33 min und 4.36 min; jeweils m/z = 312 (M)+.
Ή-NMR (400 MHz, OMSO-d6): Haupt-Diastereomer δ [ppm] = 0.80 (d, 3H), 1.08-1.19 (m, 3H), 3.34-3.41 (m, 1H), 3.88 (d, 1H), 4.01-4.18 (m, 2H), 7.28-7.34 (m, 1H), 7.51-7.64 (m, 2H). Beispiel 72A
Ethyl-(3i?)-2-[4-(2,2-difluorcyclopropyl)phenyl]-4,4,4-trifluor-3-methylbutanoat
Figure imgf000101_0002
1.58 g (5.52 mmol) Ethyl-(3i?)-4,4,4-trifluor-3-methyl-2-(4-vinylphenyl)butanoat, 23 mg (0.55 mmol) Natriumfluorid und 24 mg (0.11 mmol) 2,6-Di-fert.-butyl-4-methylphenol wurden auf 110°C erhitzt und 5 min gerührt. Anschließend wurden langsam 1.9 ml (9.38 mmol) Trimethylsilyl-2,2- difluor-2-(fluorsulfonyl)acetat zugetropft und das Gemisch 60 min bei 110°C nachgerührt (Vorsicht: Gasentwicklung nach ca. 30 min). Nach Abkühlen auf Raumtemperatur und Zugabe von Essig- säureethylester und gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung wurde die organische Phase abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und bis zur Trockene eingeengt. Das Rohprodukt wurde über Kieselgel chromatographisch gereinigt (Laufmittel Cyclohexan/ Dichlormethan 4: 1). Es wurden 1.5 g der Titelverbindung erhalten (81% d. Th.).
GC-MS (Methode 1): R = 4.99 min, m/z = 336 (M)+ (Diastereomer 7); R = 5.01 min, m/z = 336 (M)+ {Diastereomer 2).
MS (DCI): m/z = 354 (M+NH4)+. Beispiel 73A
Ethyl-2-[4-(brommeth)'l)phenyl]-4,4,4-trifluor-3-methylbutanoat
Figure imgf000102_0001
2.25 g (8.2 mmol) Ethyl-4,4,4-trifluor-3-methyl-2-(4-methylphenyl)butanoat, 1.53 g (8.6 mmol) N- Bromsuccinimid und 67 mg (0.41 mmol) 2,2'-Azobis-(2-methylpropannitril) in 36 ml Trichlor- methan wurden über Nacht unter Rückfluss gerührt. Nach vollständiger Umsetzung wurde das Succinimid abfiltriert, der Filterrückstand mit Dichlormethan nachgewaschen und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde über Kieselgel chromatographisch gereinigt (Laufmittel Cyclohexan/Essigsäureethylester 40: 1). Es wurden 2.667 g (7.5 mmol, 92% d. Th.) eines gelblichen Öls isoliert.
GC-MS (Methode 1): Rt = 5.72 min, m/z = 373 (M-Br)+ (Diastereomer 1); Rt = 5.74 min, m/z = 373 (M-Br)+ (Diastereomer 2).
Beispiel 74A
Ethyl-4,4,4-trifluor-3-methyl-2-[4-(2,2,2-trifluorethyl)phenyl]butanoat
Figure imgf000102_0002
3.77 g (10.67 mmol) Ethyl-2-[4-(brommethyl)phenyl]-4,4,4-trifluor-3-methylbutanoat in 40 ml l-Methylpyrrolidin-2-οη wurden mit 529 mg (2.78 mmol) Kupfer(I)iodid und 4 g (20.82 mmol) Methyl-2,2-difluor-2-(fluorsulfonyl)acetat versetzt und über Nacht bei 80°C gerührt. Nach erfolgter Umsetzung wurde die Reaktionslösung langsam auf 100 ml Eiswasser gegossen. Das erhaltene Gemisch wurde anschließend dreimal mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das erhaltene Rohprodukt wurde über Kieselgel chromatographisch gereinigt (Laufmittel Cyclohexan/Dichlormethan 4: 1). Es wurden 1.48 g (4.32 mmol, 41% d. Th.) der Titelverbindung als gelbliches Öl isoliert.
GC-MS (Methode 1): Rt = 4.06 min, m/z = 342 (M)+ (Diastereomer 7); Rt = 4.09 min, m/z = 342 (M)+ {Diastereomer 2).
MS (DCI): m/z = 360 (M+NH4)+. Beispiel 75A
Methyl-(4-chlorphenyl)(3-oxocyclopentyl)acetat
Figure imgf000103_0001
Unter Argon wurden 14.8 ml (105.6 mmol) Diisopropylamin in 150 ml THF vorgelegt, auf -30°C abgekühlt und langsam mit 42.3 ml (105.75 mmol) einer 2.5 M Lösung von «-Butyllithium in Hexan versetzt. Anschließend wurde die Reaktionslösung auf -20°C erwärmt, langsam mit 15 g (81.25 mmol) Methyl-(4-chlorphenyl)acetat, gelöst in 90 ml THF, versetzt und 2 h bei dieser Temperatur nachgerührt. Die Reaktionslösung wurde dann auf -78°C abgekühlt und langsam mit 7.2 ml (86.1 mmol) 2-Cyclopenten-l-on, gelöst in 60 ml THF, versetzt. Nach beendeter Zugabe wurde die Lösung 1 h bei -78°C nachgerührt. Nach DC-Kontrolle (Laufinittel Cyclohexan/Essigsäureethylester 9: 1) wurde der Ansatz mit gesättigter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung versetzt und in Essig- säureethylester aufgenommen. Die wässrige Phase wurde zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde über Kieselgel chromatographisch gereinigt (Laufmittel Cyclohexan/Essigsäureethylester 4: 1). Es wurden 15.65 g (58.67 mmol, 72% d. Th.) der Titelverbindung als gelbliches Öl isoliert.
GC-MS (Methode 1): Rt = 7.02 min, m/z = 266 (M)+ (Diastereomer 7); Rt = 7.04 min, m/z = 266 (M)+ (Diastereomer 2). MS (DCI): m/z = 284 (M+NH4)+.
Beispiel 76A
Μεΐ1ιγ1-(4-ο1ι1ο 1ιεηγ1)(3,3-(ϋΑηοΓογο1ορεηΐγ1)αοεΐαΐ
Figure imgf000104_0001
Unter Argon wurden 82.5 ml (82.14 mmol) einer 50%-igen Lösung von l, l'-[(Trifluor^4-sulfanyl)- imino]bis(2-methoxyethan) (Desoxofluor) in THF, verdünnt mit 200 ml Toluol, vorgelegt, auf 5°C abgekühlt und langsam mit 744 μΐ (5.87 mmol) einer 1 M Bortrifluorid-Diethylether-Komplex- Lösung versetzt. Die Mischung wurde 2 h bei 5 °C nachgerührt. Anschließend wurde die Reaktionslösung langsam mit 15.65 g (58.67 mmol) Methyl-(4-chlorphenyl)(3-oxocyclopentyl)- acetat, gelöst in 200 ml Toluol, versetzt, dann auf 55°C erwärmt und 60 h bei dieser Temperatur nachgerührt. Die Reaktionsmischung wurde danach in ein auf 0°C gekühltes Gemisch bestehend aus 100 ml Toluol und 100 ml 2 M Natronlauge gegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt, und die wässrige Phase wurde noch dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde über Kieselgel chromatographisch gereinigt (Laufmittel Cyclohexan Essigsäureethylester 7: 1). Es wurden 13.24 g (45.86 mmol, 78% d. Th.) der Titelverbindung als farbloses Öl isoliert.
MS (DCI): m/z = 306 (M+NH4)+.
GC-MS (Methode 1): Rt = 5.83 min, m z = 288 (M)+ (Diastereomer 7); Rt = 5.86 min, m/z = 288 (M)+ {Diastereomer 2).
Beispiel 77A
(+)-(25',3 ^)-2-(4-Chloφhenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutansäure
Figure imgf000105_0001
Methode A:
5.086 g (17.26 mmol) Ethyl-(3i?)-2-(4-ch^henyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutanoat wurden in 68 ml Dioxan gelöst und mit 34 ml 1 N Natronlauge versetzt. Der Ansatz wurde 2 h bei 50°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 1 N Salzsäure auf pH 1 angesäuert und mehrmals mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Es wurden 3.9 g (14.63 mmol, 85% d. Th., 83% de) der Zielverbindung erhalten.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-t/6, δ/ppm): 12.95-12.73 ( 1H, br. s), 7.49-7.34 (4H, m), 3.68 (1H, d), 3.31-3.18 (1H, m), 1.20 (0.25H, d), 0.78 (2.75H, d).
GC-MS (Methode 1): R, = 4.85 min; m/z = 266 (M)+.
[ot]D 20 = +57.2°, c = 0.41, Methanol.
Methode B:
16.28 g (55.24 mmol) Ethyl-(3 ?)-2-(4-chlo henyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutanoat wurden in 220 ml Dioxan gelöst und mit 1 10.5 ml 1 N Natronlauge versetzt. Der Ansatz wurde 3 h bei 50°C gerührt. Anschließend wurde das Dioxan am Rotationsverdampfer entfernt und die verbliebene wässrige Lösung unter Eiskühlung mit 1 N Salzsäure neutralisiert (~ pH 7). Der ausgefallene Feststoff wurde abgesaugt und über Nacht im Hochvakuum bei 40°C getrocknet. Es wurden 9.2 g der Zielverbindung als leicht beiger Feststoff erhalten (Fraktion 1 ; 62.5% d. Th., 94% de). Das Filtrat wurde durch weitere Zugabe von 1 N Salzsäure angesäuert (~ pH 1) und über Nacht gerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde wiederum abgesaugt und im Hochvakuum über Nacht bei 40°C getrocknet. Es wurden weitere 3.46 g der Zielverbindung als weißer Feststoff erhalten (Fraktion 2; verunreinigt mit 10% des zweiten Diastereomers). Das verbliebene wässrige Filtrat wurde mehrmals mit Dichlormethan extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Es wurden so nochmals 2.44 g der Zielverbindung als farbloses Öl erhalten (Fraktion 3; verunreinigt mit 15% des zweiten Diastereomers). Die Fraktionen 2 und 3 wurden schließlich vereinigt und über Kieselgel chromatographisch nachgereinigt (Lauf- mittel Cyclohexan/Essigsäureethylester 10: 1). Hieraus wurden 3.7 g der Zielverbindung als weißer Feststoff isoliert (Fraktion 4; 25% d. TL, >95% de).
Fraktion 1 (= Natriumsalz der Titelverbindung):
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 7.44-7.33 (4H, m), 3.61 (1H, d), 3.30-3.15 (1H, m), 1.17 (0.09H, d, Nebendiastereomer), 0.76 (2.91H, d, Hauptdiastereomer).
Fraktion 4:
Ή-NMR (400 MHz, DMSO- 6, δ/ppm): 13.03-12.69 (br. s, 1H), 7.47-7.39 (4H, m), 3.68 (1H, d), 3.39-3.17 (1H, m, teilweise verdeckt durch H20-Signal), 0.77 (3H, d).
Auf analoge Weise wurden die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen hergestellt:
Beispiel Name / Struktur / Edukt Analytische Daten
78A (2S,3i?)-4,4,4-Trifluor-3-methyl-2-(4-methyl- GC-MS (Methode 1):
phenyl)butansäure Rt = 4.17 min; m/z = 246 (M)
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 0.75 (d, 2.75H, Haupt- diastereomer), 1.19 (d, 0.25H, Nebendiastereomer), 2.29 (s, 3H),
Figure imgf000107_0001
3.15-3.28 (m, 1H), 3.55 (d,
0.915H, Hauptdiastereomer), 3.60 aus Ethyl-(3i?)-4,4,4-trifluor-3 -methyl- (d, 0.085H, Nebendiastereomer), 2-(4-methylphenyl)butanoat
7.17 (d, 2H), 7.24 (d, 2H), 12.68 (br. s. 1H) (83% de).
79A (2S,3i?)-2-(4-Ethylphenyl)-4,4,4-trifluor- LC-MS (Methode 5):
3 -methylbutansäure R, = 1.06 min; m/z = 259 (M-H) .
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 0.75 (d, 3H), 1.17 (t, 3H), 2.59 (q, 2H), 3.14-3.29 (m, 1H), 3.56 (d, 1H), 7.20 (d, 2H), 7.27 (d,
Figure imgf000107_0002
2H), 12.53-12.86 (br. s, 1H). aus Ethyl-(3i?)-2-(4-ethylphenyl)-4,4,4-trifluor- 3 -methylbutanoat
I (2,$*,3β)-2-(4-€η1θΓ-3-Αυο ηεηγ1)-4,4,4-ΐΓΐί1υοΓ- LC-MS (Methode 5):
3 -methylbutansäure R, = 1.06 min; m/z = 259 (M-H) .
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 0.80 (d, 2.75H, Hauptdiastereomer), 1.19 (d, 0.25H, Nebendiastereomer), 3.21-3.37 (m,
Figure imgf000107_0003
1H, teilweise verdeckt durch H2O- Signal), 3.75 (d, 1H), 7.29 (dd, aus Ethyl-(3i?)-2-(4-chlor-3 -fluorphenyl)- 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.60 (t, 1H), 4,4,4-trifluor-3 -methylbutanoat
12.97 (br. s, 1H) (83% de). Beispiel Name / Struktur / Edukt Analytische Daten
81A (2S,3i?)-4,4,4-Trifluor-2-(4-fh^henyl)- LC-MS (Methode 5):
3 -methylbutansäure R, = 0.97 min; m/z = 249 (M-H) .
^-NMR (vom Natriumsalz;
400 MHz, DMSO-de, δ/ppm):
H3C"'.. f"" i 0.76 (d, 2.73H, Hauptdiastereo- mer), 1.19 (d, 0.27H, Nebendia-
F stereomer), 3.16-3.31 (m, 1H),
3.66 (d, 1H), 7.15-7.23 (m, 2H), aus Ethyl-(3i?)-4,4,4-trifluor-2-(4-fh^henyl)- 7.37-7.46 (m, 2H) (82% de). 3 -methylbutanoat
82A (2S,3i?)-4,4,4-Trifluor-2-(4-isopropylphenyl)- Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6,
3 -methylbutansäure δ/ppm): 12.56 (1H, br. s), 7.25
(4H, q), 3.56 (lH, d), 3.28-3.16 (1H, m), 2.94-2.81 (1H, m), 1.19
(6H, d), 0.75 (3H, d).
GC-MS (Methode 1):
R, = 4.93 min; m/z = 274 (M)+.
Figure imgf000108_0001
aus Ethyl-(3i?)-4,4,4-trifluor-
2-(4-isopropylphenyl)-3-methylbutanoat
Beispiel Name / Struktur / Edukt Analytische Daten
83A (2S,3i?)-2-(4-fert. -Butylphenyl)-4A4-trifluor- GC-MS (Methode 1):
3 -methylbutansäure Rt = 5.15 min; m/z = 288 (M)+.
Figure imgf000109_0001
aus Ethyl-(2S,3R)-2-(4-tert. -butylphenyl)-
4,4,4-trifluor-3 -methylbutanoat
84A 4,4,4-Trifluor-3-methyl-2-[4-(2,2,2-trifluorethyl)- Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6, phenyl]butansäure δ/ppm): 12.95-12.59 (1H, br. s),
7.37 (4H, q), 3.70-3.57 (3H, m),
3.30-3.18 (1H, m), 0.76 (3H, d).
GC-MS (Methode 1):
R, = 4.45 min; m/z = 315 (M+H)+.
Figure imgf000109_0002
aus Ethyl-4,4,4-trifluor-3 -methyl-2-
[4-(2,2,2-trifluorethyl)phenyl]butanoat
Figure imgf000110_0001
Beispiel Name / Struktur / Edukt Analytische Daten
87A 2-(4-Chlor-3-methylphenyl)-4,4,4-trifluor- GC-MS (Methode 1):
3 -methylbutansäure R, = 5.20 min; m/z = 280/282 (M)+
(Diastereomer 7);
R, = 5.23 min; m/z = 280/282 (M)+
(Diastereomer 2).
Figure imgf000111_0001
aus Ethyl-2-(4-chlor-3 -methylphenyl)-4,4,4- trifluor-3 -methylbutanoat
88A (2S,3i?)-2-[4-(2,2-Difluorcyclopropyl)phenyl]- LC-MS (Methode 5):
4,4,4-trifluor-3 -methylbutansäure R, = 1.09 min; m/z = 307 (M-H) .
{Diastereomerengemisch)
Ή-NMR (400 MHz, DMSO- 6): δ [ppm] = 0.76 (d, 3H), 1.86-2.04 (m, 2H), 2.92-3.06 (m, 1H), 3.18- 3.29 (m, 1H), 3.61 (d, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 12.72 (br. s, 1H).
F
(aus Ethyl-(2S,3ß)-2-[4-(2,2-difluorcyclopropyl)- phenyl] -4,4,4-trifluor-3 -methylbutanoat)
Beispiel 89A
(3i?)-2-(4-Ethylphenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutansäure (Diastereomerengemisch)
Figure imgf000111_0002
3.0 g (3i?)-2-(4-Ethylphenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutansäureethylester (ca. 88% Reinheit, ca. 9.16 mmol; Diastereomerengemisch) wurden in einem Gemisch aus je 12.4 ml Methanol, THF und Wasser gelöst und portionsweise mit 5.49 g (137.35 mmol) Natriumhydroxid versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 9 h bei 40°C gerührt. Nach Abkühlen wurden die flüchtigen Lösungsmittel im Vakuum weitgehend entfernt und der Rückstand mit Wasser verdünnt. Durch Zugabe von Salzsäure wurde angesäuert, und die wässrige Phase wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Erhalten wurden 2.61 g der Titelverbindung als Rohprodukt, welches nicht weiter aufgereinigt wurde (Diastereomerenverhältnis ca. 9: 1). LC-MS (Methode 5): Rt = 1.08 min, m/z = 259 (M-H) {Neben-Diastereomer); R = 1.1 1 min, m/z = 259 (M-H) {Haupt-Diastereomer).
Ή-NMR (400 MHz, DMSO- 6): Haupt-Diastereomer: δ [ppm] = 0.76 (d, 3H), 1.17 (t, 3H), 2.54- 2.66 (m, 4H), 3.10-3.29 (m, 1H), 3.56 (d, 1H), 7.14-7.22 (m, 2H), 7.22-7.32 (m, 2H), 12.58 (br. s, 1H). Auf vergleichbare Weise (Reaktionstemperatur: RT bis +40°C; Reaktionszeit: 9-12 h) wurden aus den entsprechenden Estern die folgenden Carbonsäuren hergestellt:
Beispiel 90A
(3 ?)-4,4,4-Trifluor-2-(4-fluo henyl)-3-methylbutansäure {Diastereomerengemisch)
Figure imgf000112_0001
Diastereomerenverhältnis ca. 9: 1.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO- 6): Haupt-Diastereomer: δ [ppm] = 0.77 (d, 3H), 3.18-3.30 (m, 1H), 3.67 (d, 1H), 7.17-7.24 (m, 2H), 7.39-7.47 (m, 2H), 12.78 (br. s, 1H).
Beispiel 91A
Figure imgf000112_0002
{Diastereomerengemisch)
Figure imgf000113_0001
Diastereomerenverhältnis ca. 1 : 1.
GC-MS (Methode 1): R, = 4.79 min; m/z = 284 (M)+.
1H-NMR (400 MHz, OMS0-d6): beide Diastereomere: δ [ppm] = 0.80/1.19 (je d, 3H), 3.18-3.29 (m, 1H), 3.74/3.77 (je dd, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.43-7.65 (m, 2H), 12.91/13.24 (je br. s, 1H).
Beispiele 92A - 95A
(4-Chlo henyl)(3,3-difluorcyclopentyl)essigsäure (Isomer 1 - 4)
Figure imgf000113_0002
4 g (14.56 mmol) des Diastereomerengemisches von (4-Chlo henyl)(3,3-difluorcyclopentyl)essig- säure (Beispiel 85A) wurden mittels präparativer HPLC an chiraler Phase in die vier enantiomeren- reinen Diastereomere aufgetrennt [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μιη, 250 mm x 20 mm; Elutionsmittel: Isohexan (Ethanol + 0.2% Trifluoressigsäure + 1% Wasser) 95 : 5 (v/v) ; Fluss : 20 ml/min; UV-Detektion: 230 nm; Temperatur: 25 °C] :
Beispiel 92A (Isomer 1): Ausbeute: 682 mg
Rt = 8.12 min; chemische Reinheit >94%
[Säule: Daicel AD-H, 5 μιη, 250 mm x 4.6 mm; Elutionsmittel: Isohexan (Ethanol + 0.2% Trifluoressigsäure + 1% Wasser) 95 :5 (v/v); Fluss: 1.25 ml/min; UV-Detektion: 230 nm; Temperatur: 30°C] . LC-MS (Methode 5): R, = 1.03 min; m/z = 273 (M-H) Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.46-1.82 (m, 3H), 1.96-2.27 (m, 3H), 2.62-2.77 (m, 1H), 3.50 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 12.60 (br. s, 1H).
[ot]D 20 = -54.2°, c = 0.490, Methanol.
Beispiel 93 A (Isomer 2): Ausbeute: 543 mg
Rt = 9.53 min; chemische Reinheit >97%
[Säule: Daicel AD-H, 5 μιη, 250 mm x 4.6 mm; Elutionsmittel: Isohexan (Ethanol + 0.2% Tri- fluoressigsäure + 1% Wasser) 95 :5 (v/v); Fluss: 1.25 ml/min; UV-Detektion: 230 nm; Temperatur: 30°C] . LC-MS (Methode 5): R, = 1.03 min; m/z = 273 (M-H) .
Ή-NMR (400 MHz, DMSO- 6): δ [ppm] = 1.46-1.82 (m, 3H), 1.96-2.27 (m, 3H), 2.63-2.77 (m, 1H), 3.50 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 12.61 (br. s, 1H).
[ot]D 20 = +53.0°, c = 0.375, Methanol.
Beispiel 94A (Isomer 3): Ausbeute: 530 mg
Rt = 10.36 min; chemische Reinheit >92%
[Säule: Daicel AD-H, 5 μιη, 250 mm x 4.6 mm; Elutionsmittel: Isohexan (Ethanol + 0.2% Tri- fluoressigsäure + 1% Wasser) 95 :5 (v/v); Fluss: 1.25 ml/min; UV-Detektion: 230 nm; Temperatur: 30°C] . LC-MS (Methode 5): R, = 1.04 min; m/z = 273 (M-H) .
1H-NMR (400 MHz, DMSO- 6): δ [ppm] = 1.21-1.34 (m, 1H), 1.34-1.45 (m, 1H), 1.76-2.17 (m, 3H), 2.27-2.42 (m, 1H), 2.60-2.75 (m, 1H), 3.49 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 12.60 (br. s, 1H).
[ot]D 20 = -61.0°, c = 0.340, Methanol.
Beispiel 95 A (Isomer 4):
Ausbeute: 560 mg Rt = 11.35 min; chemische Reinheit >91%
[Säule: Daicel AD-H, 5 μιη, 250 mm x 4.6 mm; Elutionsmittel: Isohexan (Ethanol + 0.2% Tri- fluoressigsäure + 1% Wasser) 95 :5 (v/v); Fluss: 1.25 ml/min; UV-Detektion: 230 nm; Temperatur: 30°C] . LC-MS (Methode 5): R, = 1.04 min; m/z = 273 (M-H) .
1H-NMR (400 MHz, DMSO- 6): δ [ppm] = 1.21-1.34 (m, 1H), 1.34-1.45 (m, 1H), 1.77-2.17 (m, 3H), 2.27-2.42 (m, 1H), 2.60-2.75 (m, 1H), 3.49 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 12.59 (br. s,
1H).
[ot]D 20 = +56.4°, c = 0.485, Methanol. Beispiel 96A
Methyl-3-(4-chlor-3-{ [(25',3 ^)-2-(4-chlo henyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutanoyl]amino}phenyl)-4- methylpentanoat (Diastereomer 1)
Figure imgf000115_0001
328 mg (1.23 mmol) (25',3 ?)-2-(4-Chlo henyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutansäure wurden in 17.5 ml Dichlormethan gelöst, mit 263 mg (1.97 mmol) l-Chlor-N,N,2-trimethylprop-l-en-l-amin versetzt und 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung mit 299 μΐ (3.7 mmol) Pyridin und 315 mg (1.23 mmol) Methyl-3-(3-amino-4-chlo henyl)-4-methyl- pentanoat (Enantiomer 1 ; Beispiel 17A) versetzt und über Nacht weiter gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde danach im Vakuum eingeengt und das erhaltene Rohprodukt direkt mittels präpa- rativer RP-HPLC gereinigt (Elutionsmittel Methanol/Wasser 80:20). Es wurden 237 mg der Zielverbindung erhalten (38% d. Th.).
LC-MS (Methode 5): R, = 1.43 min; m/z = 504/506 (M+H)+. Ή-NMR (400 MHz, OMSO-d6): δ [ppm] = 0.68 (d, 3H), 0.80 (d, 3H), 0.85 (d, 3H), 1.70-1.85 (m, 1H), 2.48-2.58 (m, 1H, teilweise verdeckt durch DMSO-Signal), 2.70-2.80 (m, 2H), 3.30-3.41 (m, 1H, teilweise verdeckt durch H20-Signal), 3.42 (s, 3H), 4.12 (d, 1H), 7.01 (dd, 1H), 7.31-7.37 (m, 2H), 7.43-7.50 (m, 4H), 9.83 (s, 1H). [ot]D 20 = +1 1 Γ, c = 0.25, Methanol.
Beispiel 97A
Methyl-3-(4-chlor-3-{ [(25',3 ^)-2-(4-chlo henyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutanoyl]amino
methylpentanoat (Diastereomer 2)
Figure imgf000116_0001
255 mg (0.96 mmol) (25',3 ^)-2-(4-Chlo henyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutansäure wurden in 14 ml Dichlormethan gelöst, mit 205 mg (1.53 mmol) l-Chlor-N,N,2-trimethylprop-l-en-l-amin versetzt und 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung mit 232 μΐ (2.87 mmol) Pyridin und 245 mg (0.96 mmol) Methyl-3-(3-amino-4-chlo henyl)-4-methylpentanoat (Enantiomer 2; Beispiel 18A) versetzt und über Nacht weiter gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde danach im Vakuum eingeengt und das erhaltene Rohprodukt direkt mittels präparativer RP-HPLC gereinigt (Elutionsmittel Methanol/Wasser 80:20). Es wurden 228 mg der Zielverbindung erhalten (47% d. TL).
LC-MS (Methode 5): R, = 1.43 min; m/z = 504/506 (M+H)+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO- 6): δ [ppm] = 0.67 (d, 3H), 0.80 (d, 3H), 0.85 (d, 3H), 1.71-1.82 (m, 1H), 2.47-2.58 (m, 1H, teilweise verdeckt durch DMSO-Signal), 2.70-2.80 (m, 2H), 3.29-3.41 (m, 1H, teilweise verdeckt durch H20-Signal), 3.43 (s, 3H), 4. 12 (d, 1H), 7.01 (dd, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.43-7.50 (m, 4H), 9.82 (s, 1H). [a]D 20 = +84.7°, c = 0.325, Methanol.
Beispiel 98A tert. -Butyl-3 -(4-chlor-3 - { [(2S,3i?)-2-(4-ch^henyl)-4,4,4-trifluor-3 -methylbutanoyl]
phenyl)-3-cyclopropylpropanoat (Diastereomer 1)
Figure imgf000117_0001
45 mg (0.17 mmol) (25',3 ?)-2-(4-Chlo henyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutansäure wurden in 1 ml Dichlormethan gelöst, mit 36 mg (0.27 mmol) l-Chlor-N,N,2-trimethylprop-l-en-l-amin versetzt und 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung mit 41 μΐ (0.51 mmol) Pyridin und 50 mg (0.17 mmol) tert. -Butyl-3 -(3 -amino-4-chlorphenyl)-3-cyclopropyl- propanoat (Enantiomer 1; Beispiel 30A), gelöst in 1 ml Dichlormethan, versetzt und 1 h weiter gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde danach im Vakuum eingeengt und das erhaltene Rohprodukt direkt über Kieselgel chromatographisch gereinigt (Laufmittel Cyclohexan/Essigsäureethylester 20: 1). Es wurden 78 mg der Zielverbindung erhalten (85% d. Th.).
LC-MS (Methode 7): R, = 1.52 min; m/z = 542/544 (M-H) . Beispiel 99 A terί. -Butyl-3-(4-chlor-3-{[(25',3 ^)-2-(4-chlo henyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutanoyl]amino}- phenyl)-3-cyclopropylpropanoat (Diastereomer 2)
Figure imgf000118_0001
119 mg (0.45 mmol) (25',3 ?)-2-(4-Chlo henyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutansäure wurden in 2 ml Dichlormethan gelöst, mit 95 mg (0.71 mmol) l-Chlor-N,N,2-trimethylprop-l-en-l-amin versetzt und 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung mit 108 μΐ (1.34 mmol) Pyridin und 132 mg (0.45 mmol) fert. -Butyl-3-(3-amino-4-chlorphenyl)-3-cyclopropyl- propanoat (Enantiomer 2; Beispiel 31 A), gelöst in 2 ml Dichlormethan, versetzt und 1 h weiter gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde danach im Vakuum eingeengt und das erhaltene Rohprodukt direkt über Kieselgel chromatographisch gereinigt (Laufmittel Cyclohexan/Essigsäureethylester 20: 1). Es wurden 206 mg der Zielverbindung als farbloses Öl erhalten (85% d. Th.). LC-MS (Methode 7): R, = 1.53 min; m/z = 542/544 (M-H) .
1H-NMR (400 MHz, OMSO-d6): δ [ppm] = 0.03-0.1 1 (m, 1H), 0.17-0.34 (m, 2H), 0.45-0.55 (m, 1H), 0.80 (d, 3H), 0.88-1.00 (m, 1H), 1.21 (s, 9H), 2.14-2.24 (m, 1H), 2.47-2.57 (m, 1H, verdeckt durch DMSO-Signal), 2.58-2.66 (m, 1H), 3.29-3.44 (m, 1H, teilweise verdeckt durch H20-Signal), 4.14 (d, 1H), 7.11 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.40-7.51 (m, 5H), 9.82 (s, 1H). Auf analoge Weise wurden die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen hergestellt:
Beispiel Name / Struktur / Edukte Analytische Daten Beispiel Name / Struktur / Edukte Analytische Daten
100A tert. -Butyl-3-(4-chlor-3-{ [(2S,3i?)-2-(4-ch^henyl)- LC-MS (Methode 7):
4,4,4-trifluor-3-methylbutanoyl]amino}phenyl)-3-(l- Rt = 1.56 min; m/z = 556/558 methylcyclopropyl)propanoat (M-H) .
Figure imgf000119_0001
aus tert. -Butyl-3 -(3 -amino-4-chlc^henyl)-3 -( 1 - methylcyclopropyl)propanoat und (2S,3R)-2-(4- Chlo henyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutansäure
101A tert. -Butyl-3 -(4-chlor-3-{ [(2S,3i?)-2-(4-ch^henyl)- LC-MS (Methode 5):
4,4,4-trifluor-3-methylbutanoyl]amino}phenyl)-4- Rt = 1.48 min; m/z = 574/576 methoxy-4-methylpentanoat (M-H) .
Figure imgf000119_0002
methoxy-4-methylpentanoat und (2S,3R)-2-(4- Chloφhenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutansäure
Figure imgf000120_0001
Figure imgf000121_0001
Figure imgf000122_0001
Figure imgf000123_0001
Figure imgf000124_0001
Figure imgf000125_0001
Figure imgf000126_0001
Beispiel Name / Struktur / Edukte Analytische Daten
111A Methyl-3 - [4-chlor-3 -( {4,4,4-trifluor-3 -methyl-2- LC-MS (Methode 5):
[4-(2,2,2-trifluorethyl)phenyl]butanoyl}amino)- Rt = 1.40 min; m/z = 552/554 phenyl] -4-methylpentanoat (M+H)+.
Diastereomerengemisch)
Figure imgf000127_0001
aus Methyl-3 -(3 -amino-4-chlo henyl)-4-methyl- pentanoat (Enantiomer 1, Beispiel 17A) und 4,4,4- Trifluor-3-methyl-2-[4-(2,2,2-trifluorethyl)- phenyl]butansäure {Diastereomerengemisch)
Beispiel Name / Struktur / Edukte Analytische Daten
112A Methyl-3 -[4-chlor-3 -( { (2S,3i?)-2-[4-(2,2-difluor- LC-MS (Methode 5):
cyclopropyl)phenyl] -4,4,4-trifluor-3 -methyl- Rt = 1.39 min; m/z = 546/548 butanoyl } amino)phenyl] -4-methylpentanoat (M+H)+.
{Diastereomerengemisch)
Figure imgf000128_0001
aus Methyl-3 -(3 -amino-4-chlo henyl)-4-methyl- pentanoat (Enantiomer 1, Beispiel 17A) und (2S,3R)- 2-[4-(2,2-Difluorcyclopropyl)phenyl]-4,4,4-trifluor- 3 -methylbutansäure {Diastereomerengemisch)
Figure imgf000129_0001
Beispiel Name / Struktur / Edukte Analytische Daten
114A Methyl-3 -(4-chlor-3 - { [(2S,3R)-2-(4-chlor-3 - LC-MS (Methode 4):
methoxyphenyl)-4,4,4-trifluor-3 -methylbutanoyl] - Rt = 2.91 min; m/z = 534/536 amino}phenyl)-4-methylpentanoat {Diastereomer 1) (M+H)+.
Figure imgf000130_0001
aus Methyl-3 -(3 -amino-4-chlo henyl)-4-methyl- pentanoat (Enantiomer 1, Beispiel 17A) und (2S,3R)- 2-(4-Chlor-3 -methoxyphenyl)-4,4,4-trifluor-3 - methylbutansäure
Figure imgf000131_0001
Figure imgf000132_0001
Figure imgf000133_0001
Figure imgf000134_0001
Beispiel 121A
Methyl-3-(4-chlor-3-{ [(2^,3 ^)-2-(4-chlo henyl)-4,4,4 rifluor-3-methylbutanoyl]amino}phenyl)-3- (2,2-difluorcyclopropyl)propanoat
und
Methyl-3-(4-chlor-3-{ [(2^,3 ^)-2-(4-chlo henyl)-4,4,4 rifluor-3-methylbutanoyl]amino}phenyl)- 5 , 5 -difluorhexanoat
Figure imgf000135_0001
330 mg (1.24 mmol) (25',3 ?)-2-(4-Chlo henyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutansäure wurden in 10 ml Dichlormethan gelöst, mit 264 mg (1.98 mmol) l-Chlor-N,N,2-trimethylprop-l-en-l-amin versetzt und 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung mit 300 μΐ (3.71 mmol) Pyridin und 360 mg des Gemisches bestehend aus Με^1-3-(3^Γηίηο-4-ϋ1ι1οφ1ιε^1)-3- (2,2-difluorcyclopropyl)propanoat und Methyl-3-(3-amino-4-chloφhenyl)-5,5-difluorhexanoat (Beispiel 59A), gelöst in 1 ml Dichlormethan, versetzt und 1 h weiter gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde danach im Vakuum eingeengt und das erhaltene Rohprodukt direkt über Kieselgel chromatographisch gereinigt (Laufmittel Cyclohexan/Essigsäureethylester 20: 1). Es wurden so 479 mg des Gemisches der beiden Zielverbindungen erhalten.
LC-MS (Methode 5): R, = 1.33 min; m/z = 538/540/542 (M+H)+.
Beispiele 122A - 125A
476 mg des Gemisches von Methyl-3-(4-chlor-3-{ [(25',3 ^)-2-(4-chloφhenyl)-4,4,4-trifluor-3- methylbutanoyl]amino}phenyl)-3-(2,2-difluorcyclopropyl)propanoat und Methyl-3-(4-chlor-3- { [(25',3 ?)-2-(4-chloφhenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutanoyl]amino}phenyl)-5,5-difluorhexanoat (Beispiel 121A) wurden mittels präparativer HPLC an chiraler Phase weiter aufgetrennt [Säule: Daicel Chiralpak AZ-H, 5 μιη, 250 mm x 20 mm; Elutionsmittel: Isohexan Isopropanol 95:5 (v/v); Fluss: 15 ml/min; UV-Detektion: 220 nm; Temperatur: 30°C]. Das zu Peak 2 und Peak 3 zunächst erhaltene Material wurde wieder vereinigt und dann durch erneute präparative HPLC an chiraler Phase aufgetrennt [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μιη, 250 mm x 20 mm; Elutionsmittel: Isohexan/Isopropanol 95:5 (v/v); Fluss: 15 ml/min; UV-Detektion: 220 nm; Temperatur: 30°C].
Beispiel 122A
Methyl-3-(4-chlor-3-{[(25',3 ^)-2-(4-chlo henyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutanoyl]amino}phenyl)- 5,5-difluorhexanoat {Diastereomer 1)
Figure imgf000136_0001
Ausbeute: 100 mg
Rt = 8.42 min; chemische Reinheit >99%, >99% de
[Säule: Daicel AZ-H, 5 μιη, 250 mm x 4.6 mm; Elutionsmittel: Isohexan/(Isopropanol + 0.2% Tri- fluoressigsäure + 1% Wasser) 95:5 (v/v); Fluss: 1 ml/min; UV-Detektion: 220 nm; Temperatur: 30°C].
LC-MS (Methode 5): R, = 1.33 min; m/z = 540/542 (M+H)+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO- 6): δ [ppm] = 0.80 (d, 3H), 1.46 (t, 3H), 2.19-2.32 (m, 2H), 2.46- 2.60 (m, 1H, teilweise verdeckt durch DMSO-Signal), 2.69-2.78 (m, 1H), 3.20-3.30 (m, 1H), 3.30- 3.43 (m, 1H, verdeckt durch H20-Signal), 3.48 (s, 3H), 4.12 (d, 1H), 7.14 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.43-7.50 (m, 4H), 9.84 (s, 1H). Beispiel 123A
Methyl-3 -(4-chlor-3 - { [(2S,3Ä)-2-(4-chlorphenyl)-4,4,4-trifluor-3 -methylbutanoyl] amino } phenyl)- 5,5-difluorhexanoat (Diastereomer 2)
Figure imgf000137_0001
Ausbeute: 96 mg
Rt = 10.14 min; chemische Reinheit >94%, >99% de
[Säule: Daicel AZ-H, 5 μιη, 250 mm x 4.6 mm; Elutionsmittel: Isohexan (Isopropanol + 0.2% Tri- fluoressigsäure + 1% Wasser) 95:5 (v/v); Fluss: 1 ml/min; UV-Detektion: 220 nm; Temperatur: 30°C]. LC-MS (Methode 5): Rt = 1.33 min; m/z = 540/542 (M+H)+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.80 (d, 3H), 1.47 (t, 3H), 2.19-2.32 (m, 2H), 2.46- 2.60 (m, 1H, teilweise verdeckt durch DMSO-Signal), 2.69-2.78 (m, 1H), 3.20-3.30 (m, 1H), 3.30- 3.43 (m, 1H, verdeckt durch H20-Signal), 3.46 (s, 3H), 4.12 (d. 1H), 7.14 (dd, 1H), 7.37 (d. 1H), 7.41 (d. 1H), 7.43-7.50 (m, 4H). 9.84 (s, 1H). Beispiel 124A
Methyl-3-(4-chlor-3-{[(25',3Ä)-2-(4-chlo henyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutanoyl]amino}phenyl)-3- (2,2-difluorcyclopropyl)propanoat (Isomer 1)
Figure imgf000138_0001
Ausbeute: 124 mg
Rt = 9.00 min; chemische Reinheit >96%
[Säule: Daicel AZ-H, 5 μιη, 250 mm x 4.6 mm; Elutionsmittel: Isohexan (Isopropanol + 0.2% Tri- fluoressigsäure + 1% Wasser) 95:5 (v/v); Fluss: 1 ml/min; UV-Detektion: 220 nm; Temperatur:
30°C].
LC-MS (Methode 5): R, = 1.34 min; m/z = 538/540 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO- 6): δ [ppm] = 0.80 (d, 3H), 1.06-1.18 (m, IH), 1.38-1.51 (m, IH), 2.01-2.16 (m, IH), 2.64-2.82 (m, 3H), 3.28-3.54 (m, IH, teilweise verdeckt durch H20-Signal), 3.50 (s, 3H), 4.12 (d, IH), 7.22 (dd, IH), 7.41 (d, IH), 7.43-7.50 (m, 5H), 9.88 (s, IH).
Beispiel 125A
Methyl-3-(4-chlor-3-{[(25',3 ^)-2-(4-chlo henyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutanoyl]amino}phenyl)-3- (2,2-difluorcyclopropyl)propanoat (Isomer 2)
Figure imgf000139_0001
Ausbeute: 118 mg
Rt = 9.47 min; chemische Reinheit >99%
[Säule: Daicel AZ-H, 5 μιη, 250 mm x 4.6 mm; Elutionsmittel: Isohexan (Isopropanol + 0.2% Tri- fluoressigsäure + 1% Wasser) 95:5 (v/v); Fluss: 1 ml/min; UV-Detektion: 220 nm; Temperatur:
30°C].
LC-MS (Methode 5): R, = 1.33 min; m/z = 538/540 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO- 6): δ [ppm] = 0.80 (d, 3H), 1.06-1.18 (m, 1H), 1.38-1.52 (m, 1H), 2.01-2.15 (m, 1H), 2.63-2.83 (m, 3H), 3.28-3.58 (m, 1H, teilweise verdeckt durch H20-Signal), 3.49 (s, 3H), 4.12 (d, 1H), 7.21 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.42-7.50 (m, 5H), 9.87 (s, 1H).
Beispiel 126A terί. -Butyl-3-(4-chlor-3-{[(25',3 ^)-2-(4-chlo henyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutanoyl]amino}- phenyl)-3 -(3 ,3 -difluorcyclobutyl)propanoat (Diastereomerengemisch)
Figure imgf000140_0001
Eine Lösung von 76 mg (0.29 mmol) (25',3 ?)-2-(4-Chlo henyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutansäure, 45 mg (0.13 mmol) terί. -Butyl-3-(3-amino-4-chlo henyl)-3-(3,3-difluorcyclobutyl)propanoat, 119 mg (0.31 mmol) 0-(lH-7-Azabenzotriazol-l-yl)-N,N,N'N'-tetramethyluronium-hexafluorophos- phat (HATU) und 0.51 ml Pyridin wurden in 1 ml DMF über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde der Ansatz direkt ohne weitere Aufarbeitung mittels präparativer HPLC in seine Komponenten aufgetrennt. Es wurden 19 mg (25% d. Th.) der Titelverbindung als ein farbloses Öl erhalten.
LC-MS (Methode 5): R, = 1.47 min; m/z = 592/594 (M-H) . Auf analoge Weise wurden die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen hergestellt:
Figure imgf000141_0001
Beispiel Name / Struktur / Edukte Analytische Daten
129A Ethyl-3 -(4-chlor-3 - { [(2S,3i?)-2-(4-chlorphenyl)- LC-MS (Methode 7):
4,4,4-trifluor-3-methylbutanoyl]amino}phenyl)- Rt = 1.49 min; m/z = 530/532 3 -cyclopropyl-2-methylpropanoat (M+H)+.
{Diastereomerengemisch)
Figure imgf000142_0001
aus Ethyl-3 -(3 -amino-4-chlo henyl)-3 -cyclopropyl- 2-methylpropanoat {Diastereomerengemisch) und
(+)-(2S,3i?)-2-(4-Ch^henyl)-4A4-trifluor- 3 -methylbutansäure
130A Methyl-3 -(4-chlor-3 - { [(2S,3i?)-2-(4-chlc^henyl)- LC-MS (Methode 5):
4,4,4-trifluor-3-methylbutanoyl]amino}phenyl)- Rt = 1.41 min; m/z = 516/518 3 -cyclopropylbutanoat {Diastereomerengemisch) (M+H)+.
Figure imgf000142_0002
aus Methyl-3 -(3 -amino-4-chlc^henyl)-3 -cyclopropylbutanoat {Racemat) und {+)-{2S,3R)-2- (4-Chloφhenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutansäure Beispiel 131A
2-( 1 -Methylcyclopropyl)ethanol
Figure imgf000143_0001
11.23 g (87.1 mmol) Zink-Kupfer-Paar wurden in 50 ml Diethylether aufgenommen und bei Raumtemperatur mit 6.76 ml (92.9 mmol) Chloriodmethan versetzt. Anschließend wurden 5.84 ml (58.1 mmol) 3-Methylbut-3-en-l-ol, gelöst in 10 ml Diethylether, hinzugetropft. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch auf 40°C erhitzt und über Nacht bei dieser Temperatur gerührt. Nach dem Abkühlen wurde der Ansatz über Kieselgur abgesaugt und das Kieselgur mehrmals mit Diethylether nachgewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend im Vakuum bis zur Trockene eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Chromatographie an Silicagel gereinigt (Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 10: 1). Es wurden so 3.58 g (62% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. GC-MS (Methode 1): R, = 1.23 min; m/z = 100 (M)+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-t/6): δ [ppm] = 0.24-0.29 (m, 2H), 0.29-0.34 (m, 2H), 1.05 (s, 3H), 1.37 (t, 1H), 1.53 (t, 2H), 3.74-3.80 (m, 2H).
Analog zu Synthesebeispiel 1A wurde die folgende Verbindung erhalten:
Beispiel Name / Struktur / Edukte Analytische Daten
Figure imgf000144_0001
Analog zu Synthesebeispiel 4A / 5A wurde die folgende Verbindung erhalten:
Figure imgf000144_0002
Beispiel 134A
tert. -Butyl-3 -(3 -amino-4-chlorphenyl)-4-( 1 -methylcyclopropyl)butanoat
Figure imgf000145_0001
187 mg (0.58 mmol) terί. -Butyl-(2£7 )-3-(3-amino-4-chlo henyl)-4-(l-methylcyclopropyl)but-2- enoat wurden in 10 ml Ethylacetat gelöst und mit 1 1 mg (0.06 mmol) Platin (IV)oxid versetzt. Die Reaktionsmischung wurde bei RT über Nacht unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Normaldruck gerührt. Nach erneuter Zugabe von 11 mg (0.06 mmol) Platin(IV)oxid wurde nochmals über Nacht bei RT unter Wasserstoffatmosphäre bei Normaldruck gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch über Kieselgur abgesaugt und das Filtrat eingeengt. Es wurden 36 mg (19% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 5): R, = 1.37 min; m/z = 324 (M+H)+. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-t/6): δ [ppm] = -0.10 - -0.03 (m, 1H), -0.03-0.04 (m, 1H), 0.13-0.25 (m, 2H), 0.95 (s, 3H), 1.27 (s, 9H), 1.40-1.52 (m, 2H), 2.24-2.33 (m, 1H), 2.47-2.58 (m, 1H, teilweise verdeckt durch DMSO-Signal), 2.95-3.05 (m, 1H), 5.19 (br. s, 2H), 6.41 (dd, 1H), 6.65 (d, 1H), 7.05 (d, 1H).
Analog zu Synthesebeispiel 99A wurde die folgende Verbindung hergestellt:
Beispiel Name / Struktur / Edukte Analytische Daten
Figure imgf000146_0001
Ausführungsbeispiele: Beispiel 1
(+)-3-(4-Chlor-3-{[(25',3 ^)-2-(4-chlo henyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutanoyl]amino
methylpentansäure {Diastereomer 1)
Figure imgf000147_0001
225 mg (0.45 mmol) Methyl-3-(4-chlor-3-{[(25',3 ^)-2-(4-chloφhenyl)-4,4,4-trifluor-3-methyl- butanoyl]amino}phenyl)-4-methylpentanoat (Diastereomer 1; Beispiel 96A) wurden mit 4 ml konzentrierter Essigsäure und 2 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 2 h bei 100°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch auf Eiswasser gegeben, und die entstandenen Kristalle wurden abgesaugt. Nach zweimaligem Waschen mit Wasser wurden die Kristalle im Hochvakuum-Trockenschrank bei 40°C über Nacht getrocknet. Es wurden so 193 mg (88% d. Th.) der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten.
LC-MS (Methode 7): R, = 1.30 min; m/z = 490/492 (M+H)+.
Ή-NMR (400 MHz, OMSO-d6): δ [ppm] = 0.68 (d, 3H), 0.80 (d, 3H), 0.84 (d, 3H), 1.70-1.80 (m, 1H), 2.36-2.48 (m, 1H), 2.61-2.70 (m, 1H), 2.70-2.80 (m, 1H), 3.29-3.43 (m, 1H, teilweise verdeckt durch H20-Signal), 4.13 (d, 1H), 7.00 (dd, 1H), 7.31-7.37 (m, 2H), 7.43-7.50 (m, 4H), 9.82 (s, 1H), 11.95 (br. s, 1H).
[ot]D 20 = +11 Γ, c = 0.285, Methanol.
Beispiel 2
(+)-3-(4-Chlor-3-{[(25,3 ^)-2-(4-chlo henyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutanoyl]amino
methylpentansäure (Diastereomer 2)
Figure imgf000148_0001
218 mg (0.43 mmol) Methyl-3-(4-chlor-3-{ [(25',3i?)-2-(4-ch^henyl)-4,4,4-trifluor-3-methyl- butanoyl]amino}phenyl)-4-methylpentanoat (Diastereomer 2; Beispiel 97A) wurden mit 4 ml konzentrierter Essigsäure und 2 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 2 h bei 100°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch auf Eiswasser gegeben, und die entstandenen Kristalle wurden abgesaugt. Nach zweimaligem Waschen mit Wasser wurden die Kristalle im Hochvakuum-Trockenschrank bei 40°C über Nacht getrocknet. Es wurden so 188 mg (89% d. Th.) der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten.
LC-MS (Methode 7): R, = 1.30 min; m/z = 490/492 (M+H)+. Ή-NMR (400 MHz, OMSO-d6): δ [ppm] = 0.67 (d, 3H), 0.80 (d, 3H), 0.84 (d, 3H), 1.69-1.80 (m, 1H), 2.39-2.48 (m, 1H), 2.62-2.70 (m, 1H), 2.71-2.79 (m, 1H), 3.29-3.44 (m, 1H, teilweise verdeckt durch H20-Signal), 4.13 (d, 1H), 7.00 (dd, 1H), 7.32-7.38 (m, 2H), 7.41-7.51 (m, 4H), 9.82 (s, 1H), 1 1.96 (br. s, 1H).
[ot]D 20 = +82°, c = 0.275, Methanol. Auf analoge Weise wurden die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen hergestellt:
Beispiel Name / Struktur / Edukt Analytische Daten
3-(4-Chlor-3-{[(2S,3i?)-2-(4-ch^henyl)-4,4,4- LC-MS (Methode 5): trifluor-3-methylbutanoyl]amino}phenyl)-3,4- Rt = 1.30 min; m/z = 504/506 dimeth lpentansäure {Diastereomer 1) (M+H)+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO- 6): δ [ppm] = 0.55 (d, 3H), 0.80 (d, 6H), 1.30 (s, 3H), 1.75-1.88 (m, 1H), 2.46-2.58 (d, 1H, verdeckt durch DMSO-Signal), 2.69 (d, 1H), 3.28-3.45 (m, 1H, teilweise verdeckt durch IrbO-Signal), 4.13 (d, 1H), 7.12 (dd, 1H), 7.33 (d,
Figure imgf000149_0001
1H), 7.43-7.51 (m, 5H), 9.81 (s,
1H), 11.75 (br. s, 1H).
aus Methyl-3-(4-chlor-3-{ [(2S,3i?)-2-(4-chlor- phenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutanoyl]amino}- [ot]D 20 = +95°, c = 0.285, phenyl)-3,4-dimethylpentanoat {Diastereomer 1) Methanol.
3-(4-Chlor-3-{[(2S,3i?)-2-(4-ch^henyl)-4,4,4- LC-MS (Methode 5): trifluor-3-methylbutanoyl]amino}phenyl)-3,4- Rt = 1.30 min; m/z = 504/506 dimeth lpentansäure {Diastereomer 2) (M+H)+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO- 6): δ [ppm] = 0.56 (d, 3H), 0.80 (d, 6H), 1.30 (s, 3H), 1.75-1.89 (m, 1H), 2.46-2.57 (d, 1H, verdeckt durch DMSO-Signal), 2.69 (d, 1H), 3.29-3.45 (m, 1H, teilweise verdeckt durch H20-Signal), 4.13 (d, 1H), 7.12 (dd, 1H), 7.32 (d,
Figure imgf000149_0002
1H), 7.42-7.48 (m, 4H), 7.49 (d,
1H), 9.81 (s, 1H), 11.75 (br. s, aus Methyl-3-(4-chlor-3-{ [(2S,3i?)-2-(4-chlor- 1H).
phenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutanoyl]amino}- phenyl)-3,4-dimethylpentanoat {Diastereomer 2) [ot]D 20 = +105.7°, c = 0.305,
Methanol. Beispiel Name / Struktur / Edukt Analytische Daten
5 3-(4-Chlor-3-{[(2^,3i?)-2-(4-ch^henyl)-4,4,4- LC-MS (Methode 5):
trifluor-3 -methylbutanoyl] amino } phenyl)-3 - Rt = 1.32 min; m/z = 516/518 cyclobutylbutansäure {Diastereomer 1) (M+H)+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO- 6): 5 [ppm] = 0.80 (d, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.41-1.52 (m, 1H), 1.52- 1.66 (m, 3H), 1.66-1.78 (m, 2H), 2.37 (d, 1H), 2.45-2.58 (m, 1H, verdeckt durch DMSO-Signal), 2.64 (d, 1H), 3.28-3.47 (m, 1H, teilweise verdeckt durch H2O-
F Signal), 4.13 (d, 1H), 7.10 (dd,
1H), 7.33 (d, 1H), 7.40-7.52 (m, aus Methyl-3 -(4-chlor-3-{ [(2S,3i?)-2-(4-chlor- 5H), 9.81 (s, 1H), 11.83 (br. s, phenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutanoyl]amino}- 1H).
phenyl)-3-cyclobutylbutanoat {Diastereomer 1)
[a]D 20 = +105°, c = 0.250, Methanol.
Beispiel Name / Struktur / Edukt Analytische Daten
6 3-(4-Chlor-3-{[(2^,3i?)-2-(4-ch^henyl)-4,4,4- LC-MS (Methode 5):
trifluor-3 -methylbutanoyl] amino } phenyl)-3 - Rt = 1.32 min; m/z = 516/518 cyclobutylbutansäure {Diastereomer 2) (M+H)+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO- 6): 5 [ppm] = 0.80 (d, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.42-1.52 (m, 1H), 1.52- 1.67 (m, 3H), 1.67-1.79 (m, 2H), 2.37 (d, 1H), 2.45-2.58 (m, 1H, verdeckt durch DMSO-Signal), 2.64 (d, 1H), 3.30-3.47 (m, 1H, teilweise verdeckt durch H2O-
F Signal), 4.13 (d, lH), 7.10 (dd,
1H), 7.33 (d, 1H), 7.41-7.52 (m, aus Methyl-3 -(4-chlor-3-{ [(2S,3i?)-2-(4-chlor- 5H), 9.81 (s, 1H), 11.84 (br. s, phenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutanoyl]amino}- 1H).
phenyl)-3-cyclobutylbutanoat (Diastereomer 2)
[a]D 20 = +100°, c = 0.30, Methanol.
Figure imgf000152_0001
Figure imgf000153_0001
Beispiel Name / Struktur / Edukt Analytische Daten
11 3-(4-Chlor-3-{[(2^,3i?)-4,4,4-trifluor-2-(4-fluor- LC-MS (Methode 5):
phenyl)-3-methylbutanoyl]amino}phenyl)-4-methyl- Rt = 1.19 min; m/z = 474/476 pentansäure {Diastereomer 1) (M+H)+.
0 Ή-NMR (400 MHz, DMSO- 6):
δ [ppm] = 0.68 (d, 2.76H, Hauptdiastereomer), 0.80 (d, 3H), 0.84 (d, 3H), 1.25 (d, 0.24H, Nebendiastereomer),
I .68-1.80 (m, 1H), 2.36-2.47 (m, 1H), 2.60-2.70 (m, 1H), 2.70- 2.80 (m, 1H), 3.29-3.44 (m, 1H,
F
teilweise verdeckt durch H2O- aus Methyl-3-(4-chlor-3-{ [(2,S*,3i?)-4,4,4-trifluor- Signal), 4.12 (d, 1H), 7.00 (dd, 2-(4-fluorphenyl)-3-methylbutanoyl]amino}phenyl)- 1H), 7.22 (t, 2H), 7.31-7.37 (m, 4-methylpentanoat (Diastereomer 1) 2H), 7.45-7.52 (m, 2H), 9.80 (s,
0.92H, Hauptdiastereomer), 9.94 (s, 0.08H, Nebendiastereomer),
I I .96 (br. s, lH) (84% de).
Beispiel Name / Struktur / Edukt Analytische Daten
12 3-[4-Chlor-3-({4,4,4-trifluor-3-methyl-2-[4-(2,2,2- LC-MS (Methode 5):
trifluorethyl)phenyl]butanoyl}amino)phenyl]- Rt = 1.26 min; m/z = 538/540 4-methylpentansäure {Diastereomerengemisch) (M+H)+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO- 6): δ [ppm] = 0.64-0.71 (m, 3H), 0.79 (d, 3H), 0.84 (d, 3H), 1.68- 1.81 (m, 1H), 2.38-2.47 (m, 1H), 2.61-2.69 (m, 1H), 2.70-2.80 (m, 1H), 3.28-3.44 (m, 1H, teilweise verdeckt durch fbO-Signal), 3.64 (q, 2H), 4.11 (d, 1H), 6.99 (d,
Figure imgf000155_0001
1H), 7.30-7.39 (m, 4H), 7.46 (d, aus Methyl-3 - [4-chlor-3 -( {4,4,4-trifluor-3 -methyl- 2H), 9.80 (s, 1H), 1 1.95 (br. s, 2-[4-(2,2,2-trifluorethyl)phenyl]butanoyl}amino)- 1H).
phenyl] -4-methylpentanoat
{Diastereomerengemisch)
Beispiel Name / Struktur / Edukt Analytische Daten
13 3 -[4-Chlor-3 -( { (2S,3i?)-2-[4-(2,2-difluorcyclo- LC-MS (Methode 5):
propyl)phenyl]-4,4,4-trifluor-3-methylbutanoyl}- R, = 1.26 min; m/z = 532/534 amino)phenyl] -4-methylpentansäure (M+H)+.
(Diastereomerengemisch)
Ή-NMR (400 MHz, DMSO- 6): δ [ppm] = 0.68 (d, 3H), 0.79 (d, 3H), 0.84 (d, 3H), 1.68-1.80 (m, 1H), 1.87-2.04 (m, 2H), 2.36- 2.47 (m, 1H), 2.61-2.69 (m, 1H), 2.70-2.79 (m, 1H), 2.93-3.06 (m, 1H), 3.29-3.44 (m, 1H, teilweise verdeckt durch IrbO-Signal), 4.10 (d, 1H), 6.99 (dd, 1H), 7.27 (d,
Figure imgf000156_0001
2H), 7.33 (d, 1H), 7.37 (s, 1H),
7.42 (d, 2H), 9.77 (s, 1H), 11.95 aus Methyl-3-[4-chlor-3-({(2S,3i?)-2-[4-(2,2- (br. s, 1H).
difluorcyclopropyl)phenyl] -4,4,4-trifluor-3 -methyl- butanoyl}amino)phenyl]-4-methylpentanoat
(Diastereomerengemisch)
Beispiel Name / Struktur / Edukt Analytische Daten
14 3-(3-{[(2S,3i?)-2-(4-fert.-Butylphenyl)-4,4,4- LC-MS (Methode 5):
trifluor-3-methylbutanoyl]amino}-4-chlo henyl)-4- Rt = 1.39 min; m/z = 512/514 meth lpentansäure {Diastereomer 1) (M+H)+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO- 6): δ [ppm] = 0.68 (d, 3H), 0.79 (d, 3H), 0.84 (d, 3H), 1.27 (s, 9H),
I .68-1.80 (m, 1H), 2.36-2.47 (m, 1H), 2.60-2.69 (m, 1H), 2.70- 2.79 (m, 1H), 3.27-3.43 (m, 1H, teilweise verdeckt durch H2O- Signal), 4.08 (d, 1H), 6.97 (dd, 1H), 7.30-7.44 (m, 6H), 9.73 (s,
Figure imgf000157_0001
0.96H, Hauptdiastereomer), 9.86 aus Methyl-3-(3-{ [(2S,3i?)-2-(4-fer/\-butylphenyl)- (s, 0.04H, Nebendiastereomer), 4,4,4-trifluor-3-methylbutanoyl]amino}-4-chlor-
I I .95 (br. s, lH) (92% de). phenyl)-4-methylpentanoat {Diastereomer 1)
15 3 -(4-Chlor-3 - { [(2,S*,3i?)-2-(4-chlor-3 -methoxy- LC-MS (Methode 5):
phenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutanoyl]amino}- R, = 1.24 min; m/z = 520/522 phenyl)-4-methylpentansäure {Diastereomer 1) (M+H)+.
0 Ή-NMR (400 MHz, DMSO- 6):
δ [ppm] = 0.68 (d, 3H), 0.80- 0.88 (m, 6H), 1.68-1.81 (m, 1H), 2.35-2.48 (m, 1H), 2.61-2.70 (m, 1H), 2.70-2.81 (m, 1H), 3.36-
1 3 3.49 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 4.10 (d, 1H), 7.01 (t, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.32-7.37 (m, 2H), 7.43 (d,
F
1H), 9.81 (s, 1H), 1 1.96 (br. s, aus Methyl-3-(4-chlor-3-{ [(2S,3i?)-2-(4-chlor-3- 1H).
methoxyphenyl)-4,4,4-trifluor-3 -methylbutanoyl] - amino}phenyl)-4-methylpentanoat {Diastereomer 1) Beispiel Name / Struktur / Edukt Analytische Daten
16 3-(4-Chlor-3-{[(2^,3i?)-4,4,4-trifluor-3-methyl-2- LC-MS (Methode 8):
(4 -methylphenyl)butanoyl] amino } phenyl) - Rt = 2.70 min; m/z = 470/472 4-methylpentansäure {Diastereomer 1) (M+H)+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO- 6): δ [ppm] = 0.68 (d, 3H), 0.79 (d, 3H), 0.84 (d, 3H), 1.68-1.80 (m, IH), 2.29 (s, 3H), 2.36-2.47 (m, IH), 2.61-2.69 (m, IH), 2.70- 2.79 (m, IH), 3.26-3.40 (m, IH, teilweise verdeckt durch H2O- Signal), 4.05 (d, IH), 6.98 (dd,
Figure imgf000158_0001
IH), 7.17 (d, 2H), 7.29-7.39 (m, aus Methyl-3-(4-chlor-3-{ [(2,S*,3i?)-4,4,4-trifluor- 4H), 9.73 (s, 0.96H, Hauptdia- 3-methyl-2-(4-methylphenyl)butanoyl]amino}- stereomer), 9.87 (s, 0.04H, phenyl)-4-methylpentanoat {Diastereomer 1) Nebendiastereomer), 11.95 (br. s,
IH) (92% de).
17 I 3-(4-Chlor-3-{[(2S,3i?)-2-(4-chlor-3-methylphenyl)- LC-MS (Methode 5):
4,4,4-trifluor-3-methylbutanoyl]amino}phenyl)-4- R, = 1.33 min; m/z = 504/506 methylpentansäure {Diastereomer 1) (M+H)+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO- 6): δ [ppm] = 0.68 (d, 3H), 0.75- 0.89 (m, 6H), 1.68-1.81 (m, IH), 2.33 (s, 3H), 2.36-2.59 (m, IH, teilweise verdeckt durch DMSO- Signal), 2.61-2.70 (m, IH), 2.70- 2.81 (m, IH), 3.25-3.43 (m, IH, teilweise verdeckt durch H2O-
Figure imgf000158_0002
Signal), 4.07 (d, IH), 7.00 (d, aus Methyl-3-(4-chlor-3-{ [(2S,3R)-2-(4-chlor-3- IH), 7.25-7.39 (m, 3H), 7.39- methylphenyl)-4,4,4-trifluor-3 -methylbutanoyl] - 7.47 (m, 2H), 9.81 (s, IH), 11.95 amino}phenyl)-4-methylpentanoat {Diastereomer 1) (br. s, IH). Beispiel Name / Struktur / Edukt Analytische Daten
18 3 -(4-Chlor-3 - { [(4-chlorphenyl)(3 ,3 -difluor- LC-MS (Methode 8):
cyclopentyl)acetyl] amino } phenyl)-4-methyl- Rt = 2.71 min; m/z = 498/500 pentansäure (Isomer 1) (M+H)+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO- 6): δ [ppm] = 0.67 (d, 3H), 0.84 (d, 3H), 1.52-1.69 (m, 2H), 1.70- 1.81 (m, 1H), 1.81-1.96 (m, 1H), 1.98-2.31 (m, 3H), 2.36-2.47 (m, 1H), 2.61-2.70 (m, 1H), 2.70- 2.80 (m, 1H), 2.80-2.93 (m, 1H), 3.78 (d, 1H), 7.02 (dd, 1H),
Figure imgf000159_0001
7.31-7.39 (m, 2H), 7.44 (q, 4H), aus Methyl-3 -(4-chlor-3 - { [(4-chlorphenyl)- 9.78 (s, 1H), 1 1.95 (br. s, 1H). (3,3 -difluorcyclopentyl)acetyl] amino } phenyl)- 4-methylpentanoat (Isomer 1)
3 -(4-Chlor-3 - { [(4-chlorphenyl)(3 ,3 -difluor- LC-MS (Methode 8):
cyclopentyl)acetyl] amino } phenyl)-4-methyl- Rt = 2.71 min; m/z = 498/500 pentansäure (Isomer 2) (M+H)+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO- 6): δ [ppm] = 0.67 (d, 3H), 0.85 (d, 3H), 1.52-1.69 (m, 2H), 1.70- 1.81 (m, 1H), 1.81-1.96 (m, 1H), 1.98-2.31 (m, 3H), 2.36-2.48 (m, 1H), 2.61-2.70 (m, 1H), 2.70- 2.79 (m, 1H), 2.80-2.93 (m, 1H), 3.79 (d, 1H), 7.01 (dd, 1H),
Figure imgf000159_0002
7.32-7.39 (m, 2H), 7.43 (q, 4H), aus Methyl-3 -(4-chlor-3 - { [(4-chlorphenyl)- 9.77 (s, 1H), 1 1.95 (br. s, 1H). (3,3 -difluorcyclopentyl)acetyl] amino } phenyl)- 4-methylpentanoat (Isomer 2) Beispiel Name / Struktur / Edukt Analytische Daten
20 3 -(4-Chlor-3 - { [(4-chlorphenyl)(3 ,3 -difluor- LC-MS (Methode 8):
cyclopentyl)acetyl] amino } phenyl)-4-methyl- Rt = 2.71 min; m/z = 498/500 pentansäure (Isomer 3) (M+H)+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO- 6): δ [ppm] = 0.67 (d, 3H), 0.84 (d, 3H), 1.20-1.34 (m, 1H), 1.45- 1.56 (m, 1H), 1.70-1.81 (m, 1H), 1.85-2.19 (m, 3H), 2.28-2.40 (m, 1H), 2.40-2.53 (m, 1H, teilweise verdeckt durch DMSO-Signal), 2.61-2.70 (m, 1H), 2.70-2.90 (m,
Figure imgf000160_0001
2H), 3.75 (d, 1H), 7.02 (dd, 1H), aus Methyl-3 -(4-chlor-3 - { [(4-chlorphenyl)- 7.34 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.44 (3,3 -difluorcyclopentyl)acetyl] amino } phenyl)- (q, 4H), 9.74 (s, 1H), 1 1.95 (br.
4-methylpentanoat (Isomer 3) s, 1H).
3 -(4-Chlor-3 - { [(4-chlorphenyl)(3 ,3 -difluor- LC-MS (Methode 8):
cyclopentyl)acetyl] amino } phenyl)-4-methyl- Rt = 2.71 min; m/z = 498/500 pentansäure (Isomer 4) (M+H)+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO- 6): δ [ppm] = 0.68 (d, 3H), 0.85 (d, 3H), 1.20-1.34 (m, 1H), 1.45- 1.56 (m, 1H), 1.70-1.81 (m, 1H), 1.85-2.20 (m, 3H), 2.29-2.41 (m, 1H), 2.41-2.53 (m, 1H, teilweise verdeckt durch DMSO-Signal), 2.62-2.70 (m, 1H), 2.70-2.90 (m,
Figure imgf000160_0002
2H), 3.75 (d, 1H), 7.02 (dd, 1H), aus Methyl-3 -(4-chlor-3 - { [(4-chlorphenyl)- 7.32-7.39 (m, 2H), 7.44 (q, 4H), (3,3 -difluorcyclopentyl)acetyl] amino } phenyl)- 9.73 (s, 1H), 1 1.95 (br. s, 1H).
4-methylpentanoat (Isomer 4) Beispiel 22
(+)-3-(4-€ωοΓ-3-{[(25,3Λ)-2-(4-οωο Ηεηγ1)-4,4,4-ΐΓίΑηοΓ-3-ηιεΐ1ιγ10ηΐαηογ1]αηιίηο}ρ1ιεηγ1)-3- cyclopropylpropansäure {Diastereomer 2)
Figure imgf000161_0001
78 mg (0.14 mmol) tert. -Butyl-3-(4-chlor-3-{[(25',3i?)-2-(4-ch^henyl)-4,4,4-trifluor-3-methyl- butanoyl]amino}phenyl)-3-cyclopropylpropanoat (Diastereomer 2; Beispiel 99A) wurden in 10 ml Dichlormethan gelöst und bei RT mit 0.33 ml (4.3 mmol) Trifluoressigsäure versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 4 h bei RT gerührt und dann mit 10 ml Wasser verdünnt. Nach Trennung der Phasen wurde die wässrige Phase noch dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde durch präparative RP-HPLC gereinigt (Eluent Methanol/ Wasser 8:2 isokratisch). Es wurden 56 mg der Zielverbindung erhalten (81% d. Th.).
LC-MS (Methode 5): R, = 1.20 min; m/z = 488/490 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, DMSO- 6): δ [ppm] = 0.02-0.10 (m, 1H), 0.19-0.33 (m, 2H), 0.44-0.53 (m, 1H), 0.80 (d, 3H), 0.89-0.99 (m, 1H), 2.20-2.29 (m, 1H), 2.47-2.68 (m, 2H, teilweise verdeckt durch DMSO-Signal), 3.30-3.43 (m, 1H, teilweise verdeckt durch H20-Signal), 4.13 (d, 1H), 7.10 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.43-7.50 (m, 4H), 9.84 (s, 1H), 12.04 (br. s, 1H).
[ot]D 20 = +98.8°, c = 0.325, Chloroform.
Auf analoge Weise wurden die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen hergestellt: Beispiel Name / Struktur / Edukt Analytische Daten
23 (+)-3-(4-Chlor-3-{[(2^,3i?)-2-(4-ch^henyl)-4,4,4- LC-MS (Methode 5):
trifluor-3 -methylbutanoyl] amino } phenyl) - Rt = 1.20 min; m/z = 488/490 3-cyclopropylpropansäure (Diastereomer 1) (M+H)+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO- 6): 5 [ppm] = 0.03-0.12 (m, 1H), 0.19-0.35 (m, 2H), 0.44-0.54 (m, 1H), 0.80 (d, 3H), 0.88-0.99 (m, 1H), 2.20-2.29 (m, 1H), 2.47- 2.69 (m, 2H, teilweise verdeckt durch DMSO-Signal), 3.29-3.43 (m, 1H, teilweise verdeckt durch
F H20-Signal), 4.13 (d, 1H), 7.10
(dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.41 (d, aus tert. -Butyl-3-(4-chlor-3-{ [(2,S*,3i?)-2-(4-chlor- 1H), 7.43-7.50 (m, 4H), 9.84 (s, phenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutanoyl]amino}- 1H), 12.03 (br. s, 1H).
phenyl)-3-cyclopropylpropanoat (Diastereomer 1)
[a]D 20 = +57.3°, c = 0.355, Chloroform.
Beispiel Name / Struktur / Edukt Analytische Daten
24 3-(4-Chlor-3-{ [(2^,3i?)-2-(4-ch^henyl)-4,4,4- LC-MS (Methode 5):
trifluor-3 -methylbutanoyl] amino } phenyl)-3 - Rt = 1.31 min; m/z = 502 cyclobutylpropansäure {Diastereomerengemisch) (M+H)+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO- 6): 5 [ppm] = 0.80 (d, 3H), 1.44- 1.62 (m, 2H), 1.62-1.75 (m, 3H), 1.97-2.02 (m, 1H), 2.29 (dd, 1H), 2.33-2.42 (m, 1H), 2.46 (dd, 1H), 2.87 (td, 1H), 3.36- 3.42 (m, 1H), 4.13 (d, 1H), 7.01 (dd, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.43-7.51 (m, 4H), 9.81 (s,
Figure imgf000163_0001
1H), 1 1.99 (br. s, ca. 1H).
aus tert. -Butyl-3-(4-chlor-3-{ [(25',3R)-2-(4-chlor- phenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutanoyl]amino}- phenyl)-3 -cyclobutylpropanoat
{Diastereomerengemisch)
Figure imgf000164_0001
Beispiel Name / Struktur / Edukt Analytische Daten
26 3-(4-Chlor-3-{ [(2^,3i?)-2-(4-ch^henyl)-4,4,4- LC-MS (Methode 5):
trifluor-3 -methylbutanoyl] amino } phenyl)-3 - Rt = 1.27 min (Diastereomer 1), ( 1 -methylcyclopropyl)propansäure m/z = 502/504 (M+H)+;
{Diastereomerengemisch) Rt = 1.31 min {Diastereomer 2), m/z = 502/504 (M+H)+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO- 6): δ [ppm] = 0.80 (d, 3H), 0.88- 0.96 (m, 5H), 1.66-1.78 (m, 2H), 2.76-2.85 (m, 1H), 3.05-3.17 (m, 1H), 3.30-3.45 (m, 1H, teilweise verdeckt durch IrbO-Signal), 3.57-3.66 (m, 1H), 4.10-4.18 (m,
F 1H), 7.19 (dd, 1H), 7.40-7.51
(m, 6H), 9.92 (d, 1H).
aus tert. -Butyl-3-(4-chlor-3-{ [(25',3R)-2-(4-chlor- phenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutanoyl]amino}- phenyl)-3 -( 1 -methylcyclopropyl)propanoat
{Diastereomerengemisch)
Beispiel Name / Struktur / Edukt Analytische Daten
27 3-(4-Chlor-3-{ [(2^,3i?)-2-(4-ch^henyl)-4,4,4- LC-MS (Methode 5):
trifluor-3 -methylbutanoyl] amino } phenyl)-3 - Rt = 1.18 min; m/z = 506/508 ( 1 -fluorcyclopropyl)propansäure (M+H)+.
{Diastereomerengemisch)
Ή-NMR (400 MHz, DMSO- 6): δ [ppm] = 0.65-0.90 (m, 2H), 0.80 (d, 3H), 0.90-1.08 (m, 1H),
I .1 1-1.31 (m, 1H), 1.56-1.73 (m, 1H), 2.69-2.89 (m, 2H), 3.30-
3.44 (m, 1H, teilweise verdeckt durch H20-Signal), 4.13 (d, 1H), 7.14 (dd, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.42-7.52 (m, 5H), 9.87 (s, 1H),
Figure imgf000166_0001
I I .85-12.70 (br. s, 1H). aus tert. -Butyl-3-(4-chlor-3-{ [(25',3R)-2-(4-chlor- phenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutanoyl]amino}- phenyl)-3 -( 1 -fluorcyclopropyl)propanoat
{Diastereomerengemisch)
Beispiel Name / Struktur / Edukt Analytische Daten
28 3-(4-Chlor-3-{ [(2^,3i?)-2-(4-ch^henyl)-4,4,4- LC-MS (Methode 5):
trifluor-3 -methylbutanoyl] amino } phenyl)-3 -(3,3- Rt = 1.24 min; m/z = 538/540 difluorcyclobutyl)propansäure (M+H)+.
{Diastereomerengemisch)
Ή-NMR (400 MHz, DMSO- 6): 5 [ppm] = 0.80 (d, 2.29H), 1.21- 1.31 (m, 1.71H), 2.02-2.17 (m, 1H), 2.18-2.39 (m, 3H), 2.40- 2.75 (m, 2H, teilweise verdeckt durch DMSO-Signal), 2.91-3.03 (m, 1H), 3.17-3.44 (m, 1H, teilweise verdeckt durch H2O- Signal), 4.13 (d, 1H), 7.05-7.16 (m, 1H), 7.33-7.53 (m, 6H), 9.85
Figure imgf000167_0001
(s, 0.7H), 9.98 (s, 0.3H), 1 1.96- 12.18 (br. s, 1H).
aus tert. -Butyl-3 -(4-chlor-3 - { [(2S,3i?)-2-(4-chlor- phenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutanoyl]amino}- phenyl)-3 -(3,3 -difluorcyclobutyl)propanoat
{Diastereomerengemisch)
Beispiel Name / Struktur / Edukt Analytische Daten
29 3-(4-Chlor-3-{ [(2^,3i?)-2-(4-ch^henyl)-4,4,4- LC-MS (Methode 5):
trifluor-3 -methylbutanoyl] amino } phenyl) -4 - Rt = 1.29 min; m/z = 502/504 cyclopropylbutansäure (Diastereomerengemisch) (M+H)+.
Figure imgf000168_0001
aus tert. -Butyl-3-(4-chlor-3-{ [(25',3R)-2-(4-chlor- phenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutanoyl]amino}- phenyl)-4-cyclopropylbutanoat
(Diastereomerengemisch)
Beispiel 30
3-(4-Chlor-3-{ [(3 ?)-2-(4-chlo henyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutanoyl]amino}phenyl)-3-cyclo- propyl-2-methylpropansäure (Diastereomerengemisch)
Figure imgf000168_0002
250 mg (0.47 mmol) Εΐ1ιγ1-3-(4-ο1ι1θΓ-3-{[(25',3Λ)-2-(4-ο1ι1οφ1ιεηγ1)-4,4,4-ΐΓίΑηοΓ-3^εΐ1ιγ1- butanoyl]amino}phenyl)-3-cyclopropyl-2-methylpropanoat (Diastereomerengemisch; Beispiel 129A) wurden in einer Mischung aus 1.0 ml Methanol, 0.5 ml THF und 0.5 ml Wasser gelöst und bei 0°C mit 40 mg (0.94 mmol) Lithiumhydroxid-Monohydrat versetzt. Die Mischung wurde zunächst 1 h bei 0°C und anschließend über Nacht bei RT gerührt. Danach wurde die Reaktionslösung nochmals mit 40 mg (0.94 mmol) Lithiumhydroxid-Monohydrat versetzt und auf 50°C erwärmt. Nach weiterem Rühren bei dieser Temperatur über Nacht wurde dem Reaktionsgemisch noch 1 ml Methanol zudosiert und die Mischung weitere 12 h bei 60°C gerührt. Danach wurde die Lösung mit Wasser verdünnt und mit 1 N Salzsäure sauer gestellt (pH ca. 2). Die wässrige Phase wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Es wurden 204 mg (86% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch erhalten.
LC-MS (Methode 7): Rt = 1.26 min, m/z = 502/504 (M+H)+ (Diastereomer 7); Rt = 1.27 min, m/z = 502/504 (M+H)+ (Diastereomer 2); Rt = 1.28 min, m/z = 502/504 (M+H)+ (Diastereomer 3); Rt = 1.30 min, m/z = 502/504 (M+H)+ (Diastereomer 4).
Ή-NMR (400 MHz, OMSO-d6): δ [ppm] = -0.20 - -0.05 (m, 0.85H), 0.13-0.36 (m, 2H), 0.47-0.65 (m, 0.85H), 0.68-0.75 (m, 0.3H), 0.80 (d, 2.63H), 0.93-1.09 (m, 1H), 1.17 (d, 1.5H), 1.21-1.29 (m, 1.87H), 1.84-2.08 (m, 1H), 2.61-2.77 (m, 1H), 3.16-3.27 (m, 0.5H), 3.28-3.43 (m, 0.5H, teilweise verdeckt durch H20-Signal), 4.09-4.17 (m, 1H), 6.70-6.78 (m, 0.16H), 7.02-7.13 (m, 1H), 7.30- 7.53 (m, 5.84H), 9.80-10.01 (m, 1H), 11.79-12.35 (br. m, 1H).
Beispiel 31
3-(4-Chlor-3-{[(3 ^)-2-(4-chlo henyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutanoyl]amino}phenyl)-3-(2,2-di- fluorcyclopropyl)propansäure (Diastereomerengemisch 1)
Figure imgf000170_0001
1 14 mg (0.21 mmol) Methyl-3-(4-chlor-3-{[(2,S',3Ä)-2-(4-ch^henyl)-4,4,4-trifluor-3-methyl- butanoyl]amino}phenyl)-3-(2,2-difluorcyclopropyl)propanoat (Isomer 1; Beispiel 124A) wurden in einer Mischung aus 2 ml Dioxan und 1 ml Wasser gelöst und mit 27 mg (0.64 mmol) Lithium- hydroxid-Monohydrat versetzt. Die Mischung wurde über Nacht bei RT gerührt. Danach wurde die Lösung mit Wasser verdünnt und mit 1 N Salzsäure sauer gestellt (pH ca. 2). Der ausgefallene Feststoff wurde abgesaugt und über Nacht im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 89 mg (80% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
LC-MS (Methode 5): R, = 1.26 min; m/z = 524/526 (M+H)+. 'H-NMR (400 MHz, OMSO-d6): δ [ppm] = 0.80 (d, 1.63H), 1.04-1.19 (m, 1H), 1.26 (d, 1.37H), 1.36-1.50 (m, 1H), 1.97-2.14 (m, 1H), 2.46-2.82 (m, 3H, teilweise verdeckt durch DMSO-Signal), 3.15-3.43 (m, 1H, teilweise verdeckt durch H20-Signal), 4.07-4.17 (m, 1H), 7.17-7.26 (m, 1H), 7.36-7.53 (m, 6H), 9.87 (s, 0.55H), 10.01 (s, 0.45H), 12.16 (br. s, 1H).
Beispiel 32 3-(4-Chlor-3-{[(3i?)-2-(4-ch^henyl)-4A
fluorcyclopropyl)propansäure {Diastereomerengemisch 2)
Figure imgf000171_0001
115 mg (0.21 mmol) Methyl-3-(4-chlor-3-{[(25',3i?)-2-(4-ch^henyl)-4,4,4-trifluor-3-methyl- butanoyl]amino}phenyl)-3-(2,2-difluorcyclopropyl)propanoat (Isomer 2; Beispiel 125A) wurden in einer Mischung aus 2 ml Dioxan und 1 ml Wasser gelöst und mit 27 mg (0.64 mmol) Lithium- hydroxid-Monohydrat versetzt. Die Mischung wurde über Nacht bei RT gerührt. Danach wurde die Lösung mit Wasser verdünnt und mit 1 N Salzsäure sauer gestellt (pH ca. 2). Die wässrige Phase wurde dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Es wurden 101 mg (90% d. Th.) der Titelverbindung als Diastereomerengemisch in Form eines farblosen Öls erhalten. LC-MS (Methode 5): R, = 1.26 min; m/z = 524/526 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, OMSO-d6): δ [ppm] = 0.80 (d, 1.68H), 1.05-1.18 (m, 1H), 1.26 (d, 1.32H), 1.35-1.50 (m, 1H), 1.96-2.12 (m, 1H), 2.44-2.82 (m, 3H, teilweise verdeckt durch DMSO-Signal), 3.15-3.42 (m, 1H, teilweise verdeckt durch H20-Signal), 4.08-4.16 (m, 1H), 7.17-7.25 (m, 1H), 7.37-7.52 (m, 6H), 9.87 (s, 0.56H), 10.01 (s, 0.44H), 12.16 (br. s, 1H). Beispiel 33 und Beispiel 34
(+)-3-(4-Chlor-3-{[(25,3 ^)-2-(4-chlo henyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutanoyl]amino}phenyl)- 3-cyclobutylpropansäure (Diastereomer 1 und 2)
Figure imgf000172_0001
Das oben erhaltene Diastereomerengemisch der 3-(4-Chlor-3-{ [(25',3 ?)-2-(4-chlo henyl)-4,4,4-tri- fluor-3-methylbutanoyl]amino}phenyl)-3-cyclobutylpropansäure (Beispiel 24) wurde durch präpa- rative HPLC an chiraler Phase weiter aufgetrennt [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μιη, 250 mm x 20 mm; Injektionsvolumen: 0.40 ml; Eluent: 90% Isohexan / 10% Isopropanol; Fluss: 15 ml/min; Detektion: 220 nm; Temperatur: 25 °C] . Ausgehend von 63 mg Diastereomerengemisch wurden 29 mg von Diastereomer 1 {Beispiel 33) und 32 mg von Diastereomer 2 (Beispiel 34) erhalten.
Beispiel 33 (Diastereomer 1):
LC-MS (Methode 5): R, = 1.31 min; m/z = 502 (M+H)+. Ή-NMR (400 MHz, DMSO- 6): δ [ppm] = 0.80 (d, 3H), 1.45-1.62 (m, 2H), 1.62-1.79 (m, 3H),
1.97- 2.03 (m, 1H), 2.24-2.39 (m, 2H), 2.42-2.47 (m, 1H), 2.87 (td, 1H), 3.35-3.40 (m, 1H), 4.13 (d, 1H), 7.01 (dd, 1H), 7.23-7.39 (m, 2H), 7.42-7.54 (m, 4H), 9.81 (s, 1H), 1 1.98 (br. s, 1H).
[ot]D 20 = +69°, c = 0.260, Chloroform.
Beispiel 34 (Diastereomer 2): LC-MS (Methode 5): R, = 1.31 min; m/z = 502 (M+H)+.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO- 6): δ [ppm] = 0.80 (d, 3H), 1.45-1.63 (m, 2H), 1.63-1.76 (m, 3H),
1.98- 2.04 (m, 1H), 2.22-2.42 (m, 2H), 2.44-2.48 (m, 1H), 2.87 (td, 1H), 4.13 (d, 1H), 7.02 (dd, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.42-7.51 (m, 4H), 9.81 (s, 1H), 12.00 (br. s, 1H).
[ot]D 20 = +53°, c = 0.250, Chloroform. Beispiel 35 und Beispiel 36
3-(4-θωοΓ-3-{[(2^,3Λ)-2-(4-οωο Ηεηγ1)-4,4,4-ΐΓίΑηοΓ-3-ηιεΐ1ιγ10ηΐ ηογ1]αηιίηο}ρ1ιεηγ1)-4-ογο1ο- propylbutansäure {Diastereomer 1 und 2)
Figure imgf000173_0001
55 mg (0.11 mmol) des Diastereomerengemisches von 3-(4-01ι1οΓ-3-{[(25',3Λ)-2-(4-ο1ι1οφ1ιεηγ1)- 4,4,4-trifluor-3-methylbutanoyl]amino}phenyl)-4-cyclopropylbutansäure (Beispiel 29) wurden mittels präparativer HPLC an chiraler Phase weiter aufgetrennt [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μιη, 250 mm x 20 mm; Elutionsmittel: Isohexan Ethanol 90: 10 (v/v); Fluss: 15 ml/min; UV-Detektion: 220 nm; Temperatur: 30°C]: Beispiel 35 (Diastereomer 1):
Ausbeute: 28 mg
Rt = 7.47 min; chemische Reinheit >99%; >99% de
[Säule: Chiralpak AD-H, 5 μιη, 250 mm x 4.6 mm; Elutionsmittel: Isohexan/(Ethanol + 0.2% Tri- fluoressigsäure + 1% Wasser) 90: 10 (v/v); Fluss: 1 ml/min; UV-Detektion: 220 nm; Temperatur: 30°C].
LC-MS (Methode 5): R, = 1.26 min; m/z = 502/504 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, OMSO-d6): δ [ppm] = -0.14 - -0.06 (m, 1H), -0.06 - -0.03 (m, 1H), 0.22-0.37 (m, 2H), 0.39-0.50 (m, 1H), 0.80 (d, 3H), 1.27-1.36 (m, 1H), 1.45-1.56 (m, 1H), 2.39-2.47 (m, 1H), 2.57-2.66 (m, 1H), 2.99-3.09 (m, 1H), 3.28-3.43 (m, 1H, teilweise verdeckt durch H20- Signal), 4.13 (d, 1H), 7.07 (dd, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.43-7.50 (m, 1H), 9.82 (s, 1H), 12.02 (br. s, 1H). [a]D 20 = +41°, c = 0.260, Chloroform
Beispiel 36 (Diastereomer 2):
Ausbeute: 25 mg
Rt = 8.75 min; chemische Reinheit >99%; >98.7% de
[Säule: Chiralpak AD-H, 5 μιη, 250 mm x 4.6 mm; Elutionsmittel: Isohexan (Ethanol + 0.2% Tri- fluoressigsäure + 1% Wasser) 90: 10 (v/v); Fluss: 1 ml/min; UV-Detektion: 220 nm; Temperatur: 30°C].
LC-MS (Methode 5): R, = 1.26 min; m/z = 502/504 (M+H)+.
1H-NMR (400 MHz, OMSO-d6): δ [ppm] = -0.14 - -0.07 (m, IH), -0.06 - -0.02 (m, IH), 0.22-0.36 (m, 2H), 0.38-0.49 (m, IH), 0.80 (d, 3H), 1.27-1.36 (m, IH), 1.46-1.55 (m, IH), 2.39-2.47 (m, IH), 2.58-2.66 (m, IH), 2.99-3.09 (m, IH), 3.28-3.43 (m, IH, teilweise verdeckt durch H20- Signal), 4.13 (d, IH), 7.07 (dd, IH), 7.35 (d, IH), 7.42 (d, IH), 7.43-7.50 (m, 4H), 9.82 (s, IH), 12.02 (br. s, IH).
Analog zu Beispiel 22 wurde die folgende Verbindung hergestellt:
Beispiel Name / Struktur / Edukt Analytische Daten
37 3-(4-Chlor-3-{ [(2^,3i?)-2-(4-ch^henyl)-4,4,4- LC-MS (Methode 7):
trifluor-3 -methylbutanoyl] amino } phenyl) -4 - Rt = 1.34 min; m/z = 516/518 ( 1 -methylcyclopropyl)butansäure (M+H)+.
{Diastereomerengemisch)
Ή-NMR (400 MHz, DMSO- 6): δ [ppm] = -0.16 - -0.09 (m, 1H), -0.09 - -0.02 (m, 1H), 0.1 1-0.18 (m, 1H), 0.18-0.25 (m, 1H), 0.80 (d, 3H), 0.92 (d, 3H), 1.47-1.55 (m, 2H), 2.31-2.42 (m, 1H), 2.57-2.65 (m, 1H), 3.05-3.20 (m, 1H), 3.28-3.43 (m, 1H, teilweise verdeckt durch IrbO-Signal), 4.12 (d, 1H), 7.01-7.13 (m, 1H), 7.33
Figure imgf000175_0001
(d, 1H), 7.39-7.51 (m, 5H), 9.81 aus tert. -Butyl-3-(4-chlor-3-{ [(25',3R)-2-(4-chlor- (d, 1H), 12.03 (br. s, 1H).
phenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutanoyl]amino}- phenyl)-4-( 1 -methylcyclopropyl)butanoat
{Diastereomerengemisch)
B. Bewertung der pharmakologischen Wirksamkeit
Die pharmakologische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in folgenden Assays gezeigt werden:
B-l . Stimulation der rekombinanten löslichen Guanylatcyclase (sGC) in vitro Die Untersuchungen zur Stimulation der rekombinanten löslichen Guanylatcyclase (sGC) durch die erfindungsgemäßen Verbindungen mit und ohne Natriumnitroprussid sowie mit und ohne den Häm- abhängigen sGC -Inhibitor lH-l,2,4-Oxadiazolo[4,3-a]chinoxalin-l-on (ODQ) werden nach der in folgender Literaturstelle im Detail beschriebenen Methode durchgeführt: M. Hoenicka, E. M. Becker, H. Apeler, T. Sirichoke, H. Schroeder, R. Gerzer und J.-P. Stasch, "Purified soluble guanylyl cyclase expressed in a baculovirus/Sf9 System: Stimulation by YC-1, nitric oxide, and carbon oxide", J. Mol. Med. TJ_ (1999), 14-23. Die Häm-freie Guanylatcyclase wird durch Zugabe von Tween 20 zum Probenpuffer (0.5% in der Endkonzentration) erhalten.
Die Aktivierung der sGC durch eine Prüfsubstanz wird als x-fache Stimulation der Basalaktivität angegeben. Das Ergebnis für Beispiel 22 ist in Tabelle 1 gezeigt: Tabelle 1 : Stimulation (x-fach) der rekombinanten löslichen Guanylatcyclase (sGC) in vitro durch Beispiel 22
Figure imgf000176_0001
[DEA NO = 2-(N,N-Diethylamino)diazenolat-2-oxid; ODQ = lH-l,2,4-Oxadiazolo[4,3-a]chinoxa- lin-l-on]. Aus der Tabelle 1 ist ersichtlich, dass eine Stimulation sowohl des Häm-haltigen als auch des Häm- freien Enzyms erreicht wird. Weiterhin zeigt die Kombination von Beispiel 22 mit 2-(N,N-Diethyl- amino)diazenolat-2-oxid (DEA/ΝΟ), einem NO-Donor, keinen synergistischen Effekt, d.h. die Wirkung von DEA/NO wird nicht potenziert, wie dies bei einem über einen Häm-abhängigen Mechanismus wirkenden sGC -Aktivator zu erwarten wäre. Darüber hinaus wird die Wirkung des erfindungsgemäßen sGC -Aktivators durch lH-l,2,4-Oxadiazolo[4,3-a]chinoxalin-l-on (ODQ), einen Häm-abhängigen Inhibitor der löslichen Guanylatcyclase, nicht blockiert, sondern sogar gesteigert. Die Ergebnisse in Tabelle 1 belegen somit den Wirkmechanismus der erfindungsgemäßen Verbindungen als Aktivatoren der löslichen Guanylatcyclase. B-2. Wirkung an rekombinanter Guanylatcyclase-Reporterzelllinie
Die zelluläre Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird an einer rekombinanten Guanylat- cyclase-Reporterzelllinie, wie in F. Wunder et al., Anal. Biochem. 339, 104-112 (2005) beschrieben, bestimmt.
Repräsentative Ergebnisse zu den erfindungsgemäßen Verbindungen sind in Tabelle 2 aufgeführt: Tabelle 2: sGC -aktivierende Wirkung in der CHO-Reporterzelle in vitro
Beispiel Nr. MEC [nM]
1 3
2 6.5
3 0.3
4 3
5 0.3
6 1
7 300
8 1
9 1
10 0.3
11 3 Beispiel Nr. MEC [nM]
12 1
13 0.3
14 0.3
15 3
16 3
17 1
18 300
19 30
20 1000
21 10
22 1.8
23 3
25 10
26 10
27 3
28 30
30 10
31 3
32 3
33 1
34 10
35 0.3
36 3
(MEC = minimale effektive Konzentration). B-3. Stimulation der sGC-Enzvmaktivität
Lösliche Guanylatcyclase (sGC) setzt unter Stimulation GTP zu cGMP und Pyrophosphat (PPi) um. PPi wird mit Hilfe des nachfolgend beschriebenen Tests nachgewiesen. Das im Test entstehende Signal nimmt mit fortschreitender Umsetzung zu und dient als Maß für die sGC -Enzymaktivität unter der gegebenen Stimulation.
Zur Durchführung des Tests werden 29 μΐ Enzymlösung [0-10 nM lösliche Guanylatcyclase (hergestellt nach Hönicka et al., J. Mol. Med. 77, 14-23 (1999)) in 50 mM TEA, 2 mM MgCl2, 0.1% BSA (Fraktion V), 0.005% Brij®, pH 7.5] in eine Mikroplatte vorgelegt und 1 μΐ der zu testenden Substanz (als seriell verdünnte Lösung in DMSO) hinzugegeben. Der Ansatz wird 10 min bei Raum- temperatur inkubiert. Anschließend werden 20 μΐ Detektionsmix [1.2 nM Firefly-Luciferase (Photinus /jyrato-Luciferase, Fa. Promega), 29 μΜ Dehydro-Luziferin (hergestellt nach Bitler & McElroy, Arch. Biochem. Biophys. 72, 358 (1957)), 122 μΜ Luziferin (Fa. Promega), 153 μΜ ATP (Fa. Sigma) und 0.4 mM DTT (Fa. Sigma) in 50 mM TEA, 2 mM MgCl2, 0.1% BSA (Fraktion V), 0.005% Brij®, pH 7.5] zugegeben. Die Enzymreaktion wird durch Zugabe von 20 μΐ Sub- stratlösung [1.25 mM Guanosin-5'-triphosphat (Fa. Sigma) in 50 mM TEA, 2 mM MgCl2, 0.1% BSA (Fraktion V), 0.005% Brij®, pH 7.5] gestartet und kontinuierlich luminometrisch vermessen. Das Maß der Stimulation durch die zu testende Substanz kann relativ zum Signal der nicht stimulierten Reaktion bestimmt werden.
Durch Zugabe von 25 μΜ lH-l,2,4-Oxadiazolo[4,3-a]chinoxalin-l-on (ODQ) zur Enzymlösung und anschließende 30-minütige Inkubation wird die Aktivierung der Häm-freien Guanylatcyclase untersucht und mit der Stimulation des nativen Enzyms verglichen.
Repräsentative Ergebnisse zu den erfindungsgemäßen Verbindungen sind in Tabelle 3 aufgeführt:
Tabelle 3 : Aktivierende Wirkung am sGC -Enzym in vitro
Beispiel Nr. MEC [nM] EC50 [nM]
1 1 22
2 4 89
3 1 37
4 2.4 1 10
5 0.3 5.2 Beispiel Nr. MEC [nM] EC50 [nM]
6 1.1 56
10 0.5 10
12 1.1 17
13 0.5 14
14 0.5 8.4
22 2.4 68
25 5.1 220
27 1.7 68
30 17 640
33 0.4 11
35 1 11
(MEC = minimale effektive Konzentration; EC50 = Konzentration bei 50% der maximalen Wirksamkeit).
B-4. Gefäßrelaxierende Wirkung in vitro
Kaninchen werden durch intravenöse Injektion von Thiopental-Natrium narkotisiert bzw. getötet (ca. 50 mg/kg) und entblutet. Die Arteria Saphena wird entnommen und in 3 mm breite Ringe geteilt. Die Ringe werden einzeln auf je einem triangelförmigen, am Ende offenen Häkchenpaar aus 0.3 mm starkem Spezialdraht (Remanium®) montiert. Jeder Ring wird unter Vorspannung in 5 ml- Organbäder mit 37°C warmer, carbogenbegaster Krebs-Henseleit-Lösung folgender Zusammensetzung gebracht: NaCl 119 mM; KCl 4.8 mM; CaCl2 x 2 H20 1 mM; MgS04 x 7 H20 1.4 mM; KH2PO4 1.2 mM; NaHC03 25 mM; Glucose 10 mM; Rinderserumalbumin 0.001%. Die Kontraktionskraft wird mit Statham UC2-Zellen erfasst, verstärkt und über A/D-Wandler (DAS- 1802 HC, Keithley Instruments, München) digitalisiert sowie parallel auf Linienschreibern registriert. Kontraktionen werden durch Zugabe von Phenylephrin induziert.
Nach mehreren (allgemein 4) Kontrollzyklen wird die zu untersuchende Substanz in jedem weiteren Durchgang in steigender Dosierung zugesetzt und die Höhe der unter dem Einfluss der Testsubstanz erzielten Kontraktion mit der Höhe der im letzten Vordurchgang erreichten Kontraktion verglichen. Daraus wird die Konzentration errechnet, die erforderlich ist, um die in der Vorkontrolle erreichte Kontraktion auf 50% zu reduzieren (ICso-Wert). Das Standard-Applikationsvolumen beträgt 5 μΐ. Der DMSO-Anteil in der Badlösung entspricht 0.1%.
Repräsentative Ergebnisse zu den erfindungsgemäßen Verbindungen sind in Tabelle 4 aufgeführt: Tabelle 4: Gefäßrelaxierende Wirkung in vitro
Figure imgf000181_0001
B-5. Radiotelemetrische Messung von Blutdruck und Herzfrequenz an wachen SH-Ratten
Für die im Folgenden beschriebenen Messungen an wachen SH-Ratten wird ein im Handel erhältliches Telemetriesystem der Firma Data Sciences International DSI, USA, eingesetzt.
Das System besteht aus 3 Hauptkomponenten: (7) Implantierbare Sender, (2) Empfänger, die über einen Multiplexer mit einem (3) Datenakquisitionscomputer verbunden sind. Die Telemetrieanlage ermöglicht eine kontinuierliche Erfassung von Blutdruck und Herzfrequenz an wachen Tieren in ihrem gewohnten Lebensraum.
Die Untersuchungen werden an ausgewachsenen weiblichen, spontan-hypertensiven Ratten (SH- Ratten) mit einem Körpergewicht von >200 g durchgeführt. Die Versuchstiere werden nach Sender- Implantation einzeln in Makrolon-Käfigen Typ 3 gehalten. Sie haben freien Zugang zu Standardfutter und Wasser. Der Tag/Nacht-Rhythmus im Versuchslabor wird per Raumbeleuchtung um 6:00 Uhr morgens und um 19:00 Uhr abends gewechselt.
Die eingesetzten Telemetriesender (TAM PA-C40, DSI) werden den Versuchstieren mindestens 14 Tage vor dem ersten Versuchseinsatz unter aseptischen Bedingungen chirurgisch implantiert. Die so instrumentierten Tiere sind nach Abheilen der Wunde und Einwachsen des Implantats wiederholt einsetzbar. Zur Implantation werden die nüchternen Tiere mit Pentobarbital (Nembutal, Sanofi, 50 mg/kg i.p.) narkotisiert und an der Bauchseite weiträumig rasiert und desinfiziert. Nach Eröffnung des Bauchraumes entlang der Linea alba wird der flüssigkeitsgefüllte Messkatheter des Systems oberhalb der Bifürcation nach cranial in die Aorta descendens eingesetzt und mit Gewebekleber (VetBonD™, 3M) befestigt. Das Sendergehäuse wird intraperitoneal an der Bauchwandmuskulatur fixiert und die Wunde schichtweise verschlossen. Postoperativ wird zur Infektionsprophylaxe ein Antibiotikum verabreicht (Tardomyocel COMP, Bayer AG, 1 ml/kg s.c).
Versuchsablauf:
Die zu untersuchenden Substanzen werden jeweils einer Gruppe von Tieren (n = 6) per Schlund- sonde oral verabreicht. Entsprechend einem Applikationsvolumen von 5 ml/kg Körpergewicht werden die Testsubstanzen in geeigneten Lösungsmittelgemischen gelöst oder in 0.5%-iger Tylose suspendiert. Eine Lösungsmittel-behandelte Gruppe von Tieren wird als Kontrolle eingesetzt.
Die Telemetrie-Messeinrichtung ist für 24 Tiere konfiguriert. Jeder Versuch wird unter einer Versuchsnummer registriert. Den in der Anlage lebenden instrumentierten Ratten ist jeweils eine eigene Empfangsantenne zugeordnet (1010 Receiver, DSI). Die implantierten Sender sind über einen eingebauten Magnetschalter von außen aktivierbar und werden bei Versuchsvorlauf auf Sendung geschaltet. Die ausgestrahlten Signale können durch ein Datenakquisitionssystem (Dataquest™ A.R.T. for Windows, DSI) online erfasst und entsprechend aufgearbeitet werden. Die Ablage der Daten erfolgt jeweils in einem hierfür eröffneten Ordner, der die Versuchsnummer trägt.
Im Standardablauf werden über je 10 Sekunden Dauer gemessen: (7) systolischer Blutdruck (SBP), (2) diastolischer Blutdruck (DBP), (3) arterieller Mitteldruck (MAP) und (4) Herzfrequenz (HR).
Die Messwerterfassung wird rechnergesteuert in 5 Minuten-Abständen wiederholt. Die als Absolutwert erhobenen Quelldaten werden im Diagramm mit dem aktuell gemessenen Barometerdruck korrigiert und in Einzeldaten abgelegt. Weitere technische Details sind in der Dokumentation der Herstellerfirma (DSI) aufgeführt.
Die Verabreichung der Prüfsubstanzen erfolgt am Versuchstag um 9:00 Uhr. Im Anschluss an die Applikation werden die oben beschriebenen Parameter über 24 Stunden gemessen. Nach Versuchsende werden die erhobenen Einzeldaten mit der Analysis-Software (Dataquest™ A.R.T. Analysis) sortiert. Als Leerwert wird der Zeitpunkt 2 Stunden vor Substanz-Applikation angenommen, so dass der selektierte Datensatz den Zeitraum von 7:00 Uhr am Versuchstag bis 9:00 Uhr am Folgetag umfasst.
Die Daten werden über eine voreinstellbare Zeit durch Mittelwertbestimmung geglättet (15 Minuten- Mittelwert, 30 Minuten-Mittelwert) und als Textdatei auf einen Datenträger übertragen. Die so vorsortierten und komprimierten Messwerte werden in Excel-Vorlagen übertragen und tabellarisch dargestellt.
C. Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden: Tablette:
Zusammensetzung :
100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat. Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm. Herstellung:
Die Mischung aus erfindungsgemäßer Verbindung, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat 5 Minuten gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet.
Oral applizierbare Suspension:
Zusammensetzung :
1000 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel® (Xanthan gum der Firma FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser.
Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension. Herstellung:
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die erfindungsgemäße Verbindung wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluß der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt.
Oral applizierbare Lösung:
Zusammensetzung :
500 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 2.5 g Polysorbat und 97 g Polyethylenglycol 400. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 20 g orale Lösung. Herstellung:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in der Mischung aus Polyethylenglycol und Polysorbat unter Rühren suspendiert. Der Rührvorgang wird bis zur vollständigen Auflösung der erfindungsgemäßen Verbindung fortgesetzt. i.v.-Lösung: Die erfindungsgemäße Verbindung wird in einer Konzentration unterhalb der Sättigungslöslichkeit in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel (z.B. isotonische Kochsalzlösung, Glucoselösung 5% und/oder PEG 400-Lösung 30%) gelöst. Die Lösung wird steril filtriert und in sterile und pyrogenfreie Injektionsbehältnisse abgefüllt.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindung der Formel (I)
Figure imgf000186_0001
in welcher
R1, R2 und R3 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Methyl stehen, L für eine Bindung oder für -CH2- steht,
R4A und R4B unabhängig voneinander für Methyl, Trifluormethyl oder Ethyl stehen oder
R4A und R4B miteinander verknüpft sind und gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclopropyl- oder Cyclobutyl-Ring bilden, der bis zu zweifach mit Fluor substituiert sein kann,
R5 für Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Methoxy steht,
R6 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Methyl, Trifluormethyl, Ethyl, Methoxy oder Trifluormethoxy steht,
R7 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht,
R8A für Methyl oder Ethyl steht,
R8B für Trifluormethyl steht, oder R8A und R8B miteinander verknüpft sind und gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen optional difluor-substituierten Cyclopentyl-Ring der Formel
bilden,
Figure imgf000187_0001
R9 für Fluor, Chlor, Brom, Cyano,
Figure imgf000187_0002
(C2-C4)-Alkenyl, Cyclopropyl oder Cyclobutyl steht, wobei
(Ci-C -Alkyl und (C2-C4)-Alkenyl bis zu dreifach mit Fluor und
Cyclopropyl und Cyclobutyl bis zu zweifach mit Fluor substituiert sein können, und
R10 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Trifluormethyl, Ethyl oder Methoxy steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, in welcher
R1 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R2 für Wasserstoff steht,
R3 für Wasserstoff oder Methyl steht,
L für eine Bindung oder für -CH2- steht,
R4A und R4B beide für Methyl stehen oder miteinander verknüpft sind und gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclopropyl- oder Cyclo- butyl-Ring bilden, der bis zu zweifach mit Fluor substituiert sein kann,
R5 für Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Methoxy steht,
R6 für Fluor, Chlor, Methyl oder Ethyl steht,
R7 für Wasserstoff oder Fluor steht, R8A für Methyl steht,
R8B für Trifluormethyl steht, oder
R8A und R8B miteinander verknüpft sind und gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen difluor-substituierten Cyclopentyl-Ring der Formel
bilden,
Figure imgf000188_0001
R9 für Fluor, Chlor, (Ci-C4)-Alkyl, (C2-C3)-Alkenyl, Cyclopropyl oder Cyclobutyl steht, wobei
(Ci-C -Alkyl und (C2-C3)-Alkenyl bis zu dreifach mit Fluor und
Cyclopropyl und Cyclobutyl bis zu zweifach mit Fluor substituiert sein können, und
R10 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. 3. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, in welcher R1 und R2 beide für Wasserstoff stehen, R3 für Wasserstoff oder Methyl steht, L für eine Bindung oder für -CH2- steht,
R4A und R4B beide für Methyl stehen oder miteinander verknüpft sind und gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclopropyl- oder Cyclo- butyl-Ring bilden, der bis zu zweifach mit Fluor substituiert sein kann,
R5 für Wasserstoff, Fluor oder Methyl steht, R6 für Chlor steht,
R7 für Wasserstoff steht,
R8A für Methyl steht,
R8B für Trifluormethyl steht,
R9 für Fluor, Chlor, Methyl, Trifluormethyl, Ethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, Isopropyl, tert - Butyl, Cyclopropyl oder 2,2-Difluorcyclopropyl steht, und
R10 für Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Methoxy steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), wie in den Ansprüchen 1 bis 3 definiert, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Carbonsäure der Formel (II)
Figure imgf000189_0001
in welcher R8A, R8B, R9 und R10 die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen haben, in einem inerten Lösungsmittel mit Hilfe eines Kondensationsmittels oder über die Zwischenstufe des entsprechenden Carbonsäurechlorids in Gegenwart einer Base mit einem Amin der Formel (III)
Figure imgf000189_0002
(ΠΙ), I i in welcher L, R1, R2, R3, R4A, R4B, R5, R6 und R7 die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen haben und
T1 für (Ci-C4)-Alkyl oder Benzyl steht, zu einem Carbonsäureamid der Formel (IV)
Figure imgf000190_0001
in welcher L, R1, R2, R3, R4A, R4B, R5, R6, R7, R8A, R8B, R9, R10 und T1 die oben angegebenen Bedeutungen haben, kuppelt und anschließend den Ester-Rest T1 durch basische oder saure Solvolyse oder im Fall, dass T1 für Benzyl steht, auch durch Hydrogenolyse unter Erhalt der Carbonsäure der Formel (I) abspaltet und gegebenenfalls die Verbindungen der Formel (I) nach dem Fachmann bekannten Methoden in ihre Enantiomere und/oder Diastereomere trennt und/oder mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und oder (ii) Basen zu ihren Solvaten, Salzen und/oder Solvaten der Salze umsetzt.
5. Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten.
6. Verwendung einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, thromboembolischen Erkrankungen, Ischämien, Gefaßerkrankungen, Mikrozirkulationsstörungen, Niereninsuffizienz, fibro- tischen Erkrankungen und Arteriosklerose.
7. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen.
8. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus organischen Nitraten, NO-Donatoren, cGMP-PDE-Inhibitoren, Stimulatoren der Guanylatcyclase, antithrombotisch wirkenden Mitteln, den Blutdruck senkenden Mitteln sowie den Fettstoffwechsel verändernden Mitteln.
9. Arzneimittel nach Anspruch 7 oder 8 zur Behandlung und/oder Prävention von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, thromboembolischen Erkrankungen, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Mikrozirkulationsstörungen, Niereninsuffizienz, fibrotischen Erkrankungen und Arteriosklerose. 10. Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, thromboembolischen Erkrankungen, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Mikrozirkulationsstörungen, Niereninsuffizienz, fibrotischen Erkrankungen und Arteriosklerose in Menschen und Tieren durch Verabreichung einer wirksamen Menge mindestens einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, oder eines Arzneimittels, wie in einem der Ansprüche 7 bis 9 definiert.
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MA36326A MA35039B1 (fr) 2011-04-13 2012-03-28 Dérivés ramifiés de l'acide 3-phénylpropionique et leur utilisation
KR1020137029773A KR101944559B1 (ko) 2011-04-13 2012-03-28 분지 3-페닐프로피온산 유도체 및 그의 용도
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TNP2013000411A TN2013000411A1 (en) 2011-04-13 2013-10-10 Branched 3-phenylpropionic acid derivatives and the use thereof
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Cited By (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20150090157A (ko) * 2012-11-30 2015-08-05 아스테라스 세이야쿠 가부시키가이샤 이미다조피리딘 화합물
WO2016177660A1 (en) 2015-05-06 2016-11-10 Bayer Pharma Aktiengesellschaft The use of sgc stimulators, sgc activators, alone and combinations with pde5 inhibitors for the treatment of digital ulcers (du) concomitant to systemic sclerosis (ssc)
WO2017013010A1 (de) 2015-07-23 2017-01-26 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Stimulatoren und/oder aktivatoren der löslichen guanylatzyklase (sgc) in kombination mit einem inhibitor der neutralen endopeptidase (nep inhibitor) und/oder einem angiotensin aii-antagonisten und ihre verwendung
US9765067B2 (en) 2014-07-02 2017-09-19 Novartis Ag Thiophen-2-yl-pyridin-2-yl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid derivatives and the use thereof as soluble guanylate cyclase activators
WO2018069148A1 (de) 2016-10-11 2018-04-19 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Kombination enthaltend sgc aktivatoren und mineralocorticoid-rezeptor-antagonisten
US9957254B2 (en) 2014-07-02 2018-05-01 Novartis Ag Cyclohexen-1-yl-pyridin-2-yl-1h-pyrazole-4-carboxylic acid derivatives and the use thereof as soluble guanylate cyclase activators
WO2018153899A1 (de) 2017-02-22 2018-08-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Selektive partielle adenosin a1 rezeptor-agonisten in kombination mit stimulatoren und/oder aktivatoren der löslichen guanylatcyclase (sgc)
US10172814B2 (en) 2014-12-18 2019-01-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted pyridyl-cycloalkyl-carboxylic acids, compositions containing them and medical uses thereof
US10208018B2 (en) 2014-07-02 2019-02-19 Novartis Ag Indane and indoline derivatives and the use thereof as soluble guanylate cyclase activators
US10265314B2 (en) 2013-07-25 2019-04-23 Bayer Pharma Aktiengesellschaft SGC stimulators in combination with additional treatment for the therapy of cystic fibrosis
WO2019081456A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Aktiengesellschaft USE OF SGC ACTIVATORS AND STIMULATORS COMPRISING A BETA2 SUBUNIT
WO2019081353A1 (de) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte imidazopyridinamide und ihre verwendung
WO2019105881A1 (de) 2017-12-01 2019-06-06 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Verfahren zur herstellung von (3s)-3-(4-chlor-3-{[(2s,3r)-2-(4-chlorphenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutanoyl]amino}phenyl)-3-cyclopropylpropansäure und dessen kristalline form für die verwendung als pharmazeutischer wirkstoff
EP3498298A1 (de) 2017-12-15 2019-06-19 Bayer AG Verwendung von sgc-stimulatoren und sgc-aktivatoren alleine oder in kombination mit pde5-inhibitoren zur behandlung von knochenerkrankungen einschliesslich osteogenesis imperfecta (oi)
US10364229B2 (en) 2011-11-25 2019-07-30 Adverio Pharma Gmbh Crystalline substituted 5-fluoro-1H-pyrazolopyridines and process for preparing
WO2019211081A1 (en) 2018-04-30 2019-11-07 Bayer Aktiengesellschaft The use of sgc activators and sgc stimulators for the treatment of cognitive impairment
WO2019219672A1 (en) 2018-05-15 2019-11-21 Bayer Aktiengesellschaft 1,3-thiazol-2-yl substituted benzamides for the treatment of diseases associated with nerve fiber sensitization
EP3574905A1 (de) 2018-05-30 2019-12-04 Adverio Pharma GmbH Verfahren zum identifizieren einer untergruppe von patienten mit dcssc, die von einer behandlung mit sgc-stimulatoren und sgc-aktivatoren in einem höheren grad als eine kontrollgruppe profitiert
WO2020020790A1 (de) 2018-07-24 2020-01-30 Bayer Aktiengesellschaft Oral applizierbare pharmazeutische darreichungsform mit modifizierter freisetzung
WO2020020789A1 (de) 2018-07-24 2020-01-30 Bayer Aktiengesellschaft Oral applizierbare pharmazeutische darreichungsform mit modifizierter freisetzung
WO2020148379A1 (en) 2019-01-17 2020-07-23 Bayer Aktiengesellschaft Methods to determine whether a subject is suitable of being treated with an agonist of soluble guanylyl cyclase (sgc)
WO2020165010A1 (en) 2019-02-13 2020-08-20 Bayer Aktiengesellschaft Process for the preparation of porous microparticles
WO2020216669A1 (de) 2019-04-23 2020-10-29 Bayer Aktiengesellschaft Phenylsubstituierte imidazopyridinamide und ihre verwendung
WO2020225095A1 (en) 2019-05-07 2020-11-12 Bayer Aktiengesellschaft Masp inhibitory compounds and uses thereof
WO2020245342A1 (en) 2019-06-07 2020-12-10 Bayer Aktiengesellschaft The use of sgc activators for the treatment of ophthalmologic diseases
US10905667B2 (en) 2018-07-24 2021-02-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Orally administrable modified-release pharmaceutical dosage form
EP3822265A1 (de) 2019-11-15 2021-05-19 Bayer AG Substituierte hydantoinamide als adamts7 antagonisten
EP3822268A1 (de) 2019-11-15 2021-05-19 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte hydantoinamide als adamts7 antagonisten
EP4011874A1 (de) 2020-12-10 2022-06-15 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte pyrazolo-piperidin-carbonsäuren
EP4011873A1 (de) 2020-12-10 2022-06-15 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte pyrazolo-piperidin-carbonsäuren
WO2022122917A1 (en) 2020-12-10 2022-06-16 Bayer Aktiengesellschaft The use of sgc activators for the treatment of ophthalmologic diseases
WO2022122914A1 (en) 2020-12-10 2022-06-16 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrazolo piperidine carboxylic acids
WO2022122916A1 (en) 2020-12-10 2022-06-16 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrazolyl piperidine carboxylic acids
US11377417B2 (en) 2011-04-13 2022-07-05 Bayer Intellectual Property Gmbh Branched 3-phenylpropionic acid derivatives and their use
WO2023275796A1 (en) * 2021-07-01 2023-01-05 Novartis Ag Heterocyclic derivatives as sphingosine-1-phosphate 3 inhibitors
WO2023237577A1 (en) 2022-06-09 2023-12-14 Bayer Aktiengesellschaft Soluble guanylate cyclase activators for use in the treatment of heart failure with preserved ejection fraction in women

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102009012314A1 (de) * 2009-03-09 2010-09-16 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Oxo-heterocyclisch substituierte Alkylcarbonsäuren und ihre Verwendung
DE102009046115A1 (de) 2009-10-28 2011-09-08 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 3-Phenylpropansäuren und ihre Verwendung
AU2011340721A1 (en) 2010-12-07 2013-06-20 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted 1-benzylcycloalkylcarboxlic acids and use thereof
DE102012208530A1 (de) 2012-05-22 2013-11-28 Bayer Pharma AG Substituierte Piperidinoacetamide und ihre Verwendung
WO2014186704A2 (en) * 2013-05-17 2014-11-20 N30 Pharmaceuticals, Inc. Novel compounds for the treatment of cystic fibrosis
EP3525779A1 (de) 2016-10-11 2019-08-21 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Kombination enthaltend sgc stimulatoren und mineralocorticoid-rezeptor-antagonisten
CN117337278A (zh) * 2021-05-14 2024-01-02 南京明德新药研发有限公司 烷基羧酸化合物及其应用
TW202317510A (zh) * 2021-07-15 2023-05-01 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 3-苯基丙酸類化合物、其製備方法及其在醫藥上的應用
TW202342420A (zh) * 2022-02-18 2023-11-01 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 羧酸類化合物、其製備方法及其在醫藥上的應用

Citations (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996012473A1 (en) 1994-10-25 1996-05-02 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
WO1996030036A1 (en) 1995-03-31 1996-10-03 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
WO2000006568A1 (de) 1998-07-29 2000-02-10 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte pyrazolderivate
WO2000006569A1 (de) 1998-07-29 2000-02-10 Bayer Aktiengesellschaft Mit sechsgliedrigen heterocyclischen ringen kondensierte substituierte pyrazolderivate
WO2000064888A1 (en) 1999-04-28 2000-11-02 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Di-aryl acid derivatives as ppar receptor ligands
WO2002042301A1 (de) 2000-11-22 2002-05-30 Bayer Aktiengesellschaft Neue pyridin-substituierte pyrazolopyridinderivate
EP1216980A1 (de) 1999-10-01 2002-06-26 Eisai Co., Ltd. Carbonsäurederivate und medikamente, die diese enthalten
EP1285908A1 (de) 2000-05-29 2003-02-26 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Substituierte phenylpropionsäure-derivate
EP1312601A1 (de) 2000-08-22 2003-05-21 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Carbonsäurederivate, verfahren zu deren herstellung und medikamente, die diese als wirkstoff enthalten
EP1348698A1 (de) 2000-12-05 2003-10-01 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Substituierte carbonsäurederivate
WO2003095451A1 (de) 2002-05-08 2003-11-20 Bayer Healthcare Ag Carbamat-substituierte pyrazolopyridine
EP1375472A1 (de) 2001-03-30 2004-01-02 Eisai Co., Ltd. Benzolverbindung und salz davon
EP1431267A1 (de) 2001-08-09 2004-06-23 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Carbonsäurederivatverbindungen und arzneimittel, die diese verbindung als wirkstoff enthalten
EP1452521A1 (de) 2001-08-17 2004-09-01 Eisai Co., Ltd. Cyclische verbindung und ppar-agonist
WO2004099170A2 (en) 2003-04-30 2004-11-18 The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc Phenyl substituted carboxylic acids as inhibitors of protein tyrosine phosphatase-1b
US20050187266A1 (en) 2003-04-15 2005-08-25 Pfizer Inc Alpha substituted carboxylic acids
WO2005086661A2 (en) 2004-02-27 2005-09-22 Amgen Inc. Compounds, pharmaceutical compositions and methods for use in treating metabolic disorders
US20050234066A1 (en) 2004-04-15 2005-10-20 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Alpha substituted carboxylic acids
WO2006050097A1 (en) 2004-10-28 2006-05-11 The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc Substituted phenylalkanoic acids
WO2006055625A2 (en) 2004-11-18 2006-05-26 The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc Heterocyclylbiphenyl derivates as protein tyrosine phosphatase inhibitors
WO2009067493A2 (en) 2007-11-19 2009-05-28 Envivo Pharmaceuticals, Inc. 1,3,5 tri-subtituted benzenes for treatment of alzheimer's disease and other disorders
WO2009127338A1 (de) 2008-04-14 2009-10-22 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Oxo-heterocyclisch substituierte carbonsäure-derivate und ihre verwendung
WO2010102717A1 (de) 2009-03-09 2010-09-16 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Oxo-heterocyclisch substituierte alkylcarbonsäuren und ihre verwendung
WO2011051165A1 (de) * 2009-10-28 2011-05-05 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 3-phenylpropionsäuren und ihre verwendung

Family Cites Families (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
GB1478759A (en) 1974-11-18 1977-07-06 Alza Corp Process for forming outlet passageways in pills using a laser
US4063064A (en) 1976-02-23 1977-12-13 Coherent Radiation Apparatus for tracking moving workpiece by a laser beam
US4111202A (en) 1976-11-22 1978-09-05 Alza Corporation Osmotic system for the controlled and delivery of agent over time
US4327725A (en) 1980-11-25 1982-05-04 Alza Corporation Osmotic device with hydrogel driving member
US4765989A (en) 1983-05-11 1988-08-23 Alza Corporation Osmotic device for administering certain drugs
NZ206600A (en) 1983-05-11 1987-01-23 Alza Corp Osmotic drug delivery device
ATE72111T1 (de) 1987-01-14 1992-02-15 Ciba Geigy Ag Therapeutisches system fuer schwerloesliche wirkstoffe.
US5041453A (en) 1990-05-30 1991-08-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Quinolinyl-benzoheterobicyclic derivatives as antagonists of leukotriene D4
WO1994012181A1 (en) 1992-12-01 1994-06-09 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
DE4301900A1 (de) 1993-01-25 1994-07-28 Bayer Ag 2-Oxochinolin-1-yl-methylphenylessigsäurederivate
DE4326344A1 (de) 1993-08-05 1995-02-09 Thomae Gmbh Dr K Carbonamide, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
FR2722145B1 (fr) 1994-07-05 1996-09-27 Michelin & Cie Bande de roulement pour pneumatique hivernaux
NL9401707A (nl) 1994-10-17 1996-06-03 Dsm Nv Werkwijze voor de bereiding van 3-fenylpropaanzuur.
DE4443892A1 (de) 1994-12-09 1996-06-13 Bayer Ag 4-(Chinolin-2-yl-methoxy)-phenyl-essigsäurederivate
DE19546918A1 (de) 1995-12-15 1997-06-19 Bayer Ag Bicyclische Heterocyclen
EP0802192A1 (de) 1996-04-17 1997-10-22 Bayer Ag Heterocyclisch-substituierte Phenylglycinolamide mit antiatherosklerotischer Wirkung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19747261A1 (de) 1997-10-25 1999-04-29 Bayer Ag Osmotisches Arzneimittelfreisetzungssystem
DE19821483A1 (de) 1998-05-14 1999-11-18 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
JP4070957B2 (ja) 1999-02-24 2008-04-02 エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー フェニルおよびピリジニル誘導体
NZ515087A (en) 1999-04-28 2003-11-28 Aventis Pharma Gmbh Tri-aryl acid derivatives as PPAR receptor ligands
DE19929065A1 (de) 1999-06-25 2000-12-28 Bayer Ag Kombination von MTP-Inhibitoren und HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren und ihre Verwendung in Arzneimitteln
DE19943636A1 (de) 1999-09-13 2001-03-15 Bayer Ag Neuartige Dicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
CA2385972A1 (en) 1999-10-01 2001-04-12 Haruhisa Ogita Novel diarylamide derivatives and use thereof as medicines
AU2001288067A1 (en) 2000-09-21 2002-04-02 Sankyo Company Limited Phenylpropionic acid derivatives
MXPA03003829A (es) 2000-11-04 2003-07-28 Aventis Pharma Ltd Acidos alcanoicos substituidos.
CA2433573A1 (en) 2000-12-28 2002-07-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Alkanoic acid derivatives, process for their production and use thereof
EP1394154A4 (de) 2001-03-23 2005-05-18 Takeda Pharmaceutical Fünfgliedriges heterocyclisches alkansäurederivat
US20030105097A1 (en) 2001-05-14 2003-06-05 Pfizer Inc. Alkylamide compounds
US20030161882A1 (en) 2002-02-01 2003-08-28 Waterman Kenneth C. Osmotic delivery system
AU2003262023A1 (en) 2002-09-10 2004-04-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Five-membered heterocyclic compounds
US20060015480A1 (en) 2004-07-19 2006-01-19 Shawn Conahan Dynamic knowledge-based networking system and method
WO2006030036A1 (es) 2004-08-10 2006-03-23 Microelectronica Española, S.A.U Unidad de procesado y método de gestión de memoria en sistemas de procesado con recursos limitados
MY145712A (en) * 2004-09-15 2012-03-30 Janssen Pharmaceutica Nv 4-((phenoxyalkyl)thio)-phenoxyacetic acids and analogs
GT200500375A (es) 2004-12-20 2006-11-28 Derivados de piperidina y su uso como agentes antiinflamatorios
DE102004062475A1 (de) 2004-12-24 2006-07-06 Bayer Healthcare Ag Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit modifizierter Freisetzung
PL372356A1 (pl) 2005-01-20 2006-07-24 ADAMED Sp.z o.o. Nowe związki, pochodne kwasu 3-fenylopropionowego
CN101296914B (zh) 2005-08-26 2012-07-18 盐野义制药株式会社 具有ppar激动活性的衍生物
DE102005050377A1 (de) 2005-10-21 2007-04-26 Bayer Healthcare Ag Heterocyclische Verbindungen und ihre Verwendung
CN101116660A (zh) * 2006-08-04 2008-02-06 瑟维尔实验室 抗动脉粥样化血栓形成的化合物在获得用于治疗血管疾病的药物中的用途
MX2010014572A (es) 2008-06-27 2011-03-24 Novartis Ag Compuestos organicos.
EP2179992A1 (de) 2008-10-21 2010-04-28 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Sulfonsubstituierte Anlinopyrimidinderivative als CDK-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
EP2179993A1 (de) 2008-10-21 2010-04-28 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Sulfoxidsubstituierte Anilinopyrimidinderivative als CDK-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
DE102008059206A1 (de) 2008-11-27 2010-06-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Pharmazeutische Darreichungsform enthaltend Nifedipin oder Nisoldipin und einen Angiotensin-II Antagonisten und/oder ein Diuretikum
DE102010021637A1 (de) 2010-05-26 2011-12-01 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 5-Fluor-1H-Pyrazolopyridine und ihre Verwendung
CN106977530A (zh) 2010-07-09 2017-07-25 拜耳知识产权有限责任公司 环稠合的嘧啶和三嗪以及其用于治疗和/或预防心血管疾病的用途
DE102010040233A1 (de) 2010-09-03 2012-03-08 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Bicyclische Aza-Heterocyclen und ihre Verwendung
DE102010043379A1 (de) 2010-11-04 2012-05-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 6-Fluor-1H-Pyrazolo[4,3-b]pyridine und ihre Verwendung
AU2011340721A1 (en) * 2010-12-07 2013-06-20 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted 1-benzylcycloalkylcarboxlic acids and use thereof
DE102011007272A1 (de) 2011-04-13 2012-10-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Verzweigte 3-Phenylpropionsäure-Derivate und ihre Verwendung
DE102012208530A1 (de) 2012-05-22 2013-11-28 Bayer Pharma AG Substituierte Piperidinoacetamide und ihre Verwendung
AU2013292046C1 (en) 2012-07-20 2018-03-15 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Novel 5-aminotetrahydroquinoline-2-carboxylic acids and use thereof
CN109890379A (zh) 2016-10-11 2019-06-14 拜耳制药股份公司 包含sGC活化剂和盐皮质激素受体拮抗剂的组合产品
MX2020005646A (es) 2017-12-01 2020-08-20 Bayer Pharma AG Procedimiento para la preparacion de (3s)-3-(4-cloro-3-{[(2s,3r)-2 -(4-clorofenil)-4,4,4-trifluor-3-metilbutanoil]amino}fenil)-3-aci do ciclo-propilpropanoico y su forma cristalina para uso como principio activo farmaceutico.
US10905667B2 (en) 2018-07-24 2021-02-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Orally administrable modified-release pharmaceutical dosage form
EP3826619A1 (de) 2018-07-24 2021-06-02 Bayer Aktiengesellschaft Oral applizierbare pharmazeutische darreichungsform mit modifizierter freisetzung
US20200237648A1 (en) 2018-07-24 2020-07-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Orally administrable modified-released pharmaceutical dosage form
WO2020245342A1 (en) 2019-06-07 2020-12-10 Bayer Aktiengesellschaft The use of sgc activators for the treatment of ophthalmologic diseases

Patent Citations (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996012473A1 (en) 1994-10-25 1996-05-02 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
WO1996030036A1 (en) 1995-03-31 1996-10-03 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
WO2000006568A1 (de) 1998-07-29 2000-02-10 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte pyrazolderivate
WO2000006569A1 (de) 1998-07-29 2000-02-10 Bayer Aktiengesellschaft Mit sechsgliedrigen heterocyclischen ringen kondensierte substituierte pyrazolderivate
WO2000064888A1 (en) 1999-04-28 2000-11-02 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Di-aryl acid derivatives as ppar receptor ligands
EP1216980A1 (de) 1999-10-01 2002-06-26 Eisai Co., Ltd. Carbonsäurederivate und medikamente, die diese enthalten
EP1285908A1 (de) 2000-05-29 2003-02-26 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Substituierte phenylpropionsäure-derivate
EP1312601A1 (de) 2000-08-22 2003-05-21 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Carbonsäurederivate, verfahren zu deren herstellung und medikamente, die diese als wirkstoff enthalten
WO2002042301A1 (de) 2000-11-22 2002-05-30 Bayer Aktiengesellschaft Neue pyridin-substituierte pyrazolopyridinderivate
EP1348698A1 (de) 2000-12-05 2003-10-01 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Substituierte carbonsäurederivate
EP1375472A1 (de) 2001-03-30 2004-01-02 Eisai Co., Ltd. Benzolverbindung und salz davon
EP1431267A1 (de) 2001-08-09 2004-06-23 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Carbonsäurederivatverbindungen und arzneimittel, die diese verbindung als wirkstoff enthalten
EP1452521A1 (de) 2001-08-17 2004-09-01 Eisai Co., Ltd. Cyclische verbindung und ppar-agonist
WO2003095451A1 (de) 2002-05-08 2003-11-20 Bayer Healthcare Ag Carbamat-substituierte pyrazolopyridine
US20050187266A1 (en) 2003-04-15 2005-08-25 Pfizer Inc Alpha substituted carboxylic acids
WO2004099170A2 (en) 2003-04-30 2004-11-18 The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc Phenyl substituted carboxylic acids as inhibitors of protein tyrosine phosphatase-1b
WO2005086661A2 (en) 2004-02-27 2005-09-22 Amgen Inc. Compounds, pharmaceutical compositions and methods for use in treating metabolic disorders
US20050234066A1 (en) 2004-04-15 2005-10-20 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Alpha substituted carboxylic acids
WO2006050097A1 (en) 2004-10-28 2006-05-11 The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc Substituted phenylalkanoic acids
WO2006055625A2 (en) 2004-11-18 2006-05-26 The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc Heterocyclylbiphenyl derivates as protein tyrosine phosphatase inhibitors
WO2009067493A2 (en) 2007-11-19 2009-05-28 Envivo Pharmaceuticals, Inc. 1,3,5 tri-subtituted benzenes for treatment of alzheimer's disease and other disorders
WO2009127338A1 (de) 2008-04-14 2009-10-22 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Oxo-heterocyclisch substituierte carbonsäure-derivate und ihre verwendung
WO2010102717A1 (de) 2009-03-09 2010-09-16 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Oxo-heterocyclisch substituierte alkylcarbonsäuren und ihre verwendung
WO2011051165A1 (de) * 2009-10-28 2011-05-05 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 3-phenylpropionsäuren und ihre verwendung

Non-Patent Citations (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A. GERLACH; U. SCHULZ, SPECIALITY CHEMICALS MAGAZINE, vol. 24, no. 4, 2004, pages 37 - 38
BITLER; MCELROY, ARCH. BIOCHEM. BIOPHYS., vol. 72, 1957, pages 358
F. WUNDER ET AL., ANAL. BIOCHEM., vol. 339, 2005, pages 104 - 112
H. GARCIA ET AL., CHEM. EUR. J, vol. 16, no. 28, 2010, pages 8530 - 8536
HÖNICKA ET AL., J MOL. MED., vol. 77, 1999, pages 14 - 23
J. P. WOLFE; S. L. BUCHWALD: "Organic Syntheses", COLL., vol. 10, 2004, pages 423
J.P. STASCH ET AL., J CLIN. INVEST., vol. 116, 2006, pages 2552
M. HOENICKA; E. M. BECKER; H. APELER; T. SIRICHOKE; H. SCHROEDER; R. GERZER; J.-P. STASCH: "Purified soluble guanylyl cyclase expressed in a baculovirus/Sf9 system: Stimulation by YC-1, nitric oxide, and carbon oxide", J MOL. MED., vol. 77, 1999, pages 14 - 23
O.V. EVGENOV ET AL., NATURE REV. DRUG DISC., vol. 5, 2006, pages 755
P. KNOCHEL ET AL., TETRAHEDRON, vol. 56, 2000, pages 2727 - 2731
R. SHINTANI ET AL., CHEM. EUR. J, vol. 15, no. 35, 2009, pages 8692 - 8694
STASCH ET AL., BR. J PHARMACOL., vol. 136, 2002, pages 773
T. MASE ET AL., J ORG. CHEM., vol. 66, no. 20, 2001, pages 6775 - 6786
W.A. MORADI; S.L. BUCHWALD, J AM. CHEM. SOC., vol. 123, 2001, pages 7996 - 8002

Cited By (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11377417B2 (en) 2011-04-13 2022-07-05 Bayer Intellectual Property Gmbh Branched 3-phenylpropionic acid derivatives and their use
US10633357B2 (en) 2011-11-25 2020-04-28 Adverio Pharma Gmbh Intermediates and process for preparing intermediates in the production of substituted pyrazolopyridines
US10633356B2 (en) 2011-11-25 2020-04-28 Adverio Pharma Gmbh Hydrates of substituted 5-fluoro-1H-pyrazolopyridines
US10364229B2 (en) 2011-11-25 2019-07-30 Adverio Pharma Gmbh Crystalline substituted 5-fluoro-1H-pyrazolopyridines and process for preparing
KR102093608B1 (ko) 2012-11-30 2020-03-26 아스테라스 세이야쿠 가부시키가이샤 이미다조피리딘 화합물
EP2927231A4 (de) * 2012-11-30 2016-04-20 Astellas Pharma Inc Imidazopyridinverbindung
KR20150090157A (ko) * 2012-11-30 2015-08-05 아스테라스 세이야쿠 가부시키가이샤 이미다조피리딘 화합물
US10265314B2 (en) 2013-07-25 2019-04-23 Bayer Pharma Aktiengesellschaft SGC stimulators in combination with additional treatment for the therapy of cystic fibrosis
US10208018B2 (en) 2014-07-02 2019-02-19 Novartis Ag Indane and indoline derivatives and the use thereof as soluble guanylate cyclase activators
US10550102B2 (en) 2014-07-02 2020-02-04 Novartis Ag Indane and indoline derivatives and the use thereof as soluble guanylate cyclase activators
US9957254B2 (en) 2014-07-02 2018-05-01 Novartis Ag Cyclohexen-1-yl-pyridin-2-yl-1h-pyrazole-4-carboxylic acid derivatives and the use thereof as soluble guanylate cyclase activators
US9765067B2 (en) 2014-07-02 2017-09-19 Novartis Ag Thiophen-2-yl-pyridin-2-yl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid derivatives and the use thereof as soluble guanylate cyclase activators
US10172814B2 (en) 2014-12-18 2019-01-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted pyridyl-cycloalkyl-carboxylic acids, compositions containing them and medical uses thereof
WO2016177660A1 (en) 2015-05-06 2016-11-10 Bayer Pharma Aktiengesellschaft The use of sgc stimulators, sgc activators, alone and combinations with pde5 inhibitors for the treatment of digital ulcers (du) concomitant to systemic sclerosis (ssc)
EP3325013B1 (de) 2015-07-23 2020-09-23 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Stimulatoren und/oder aktivatoren der löslichen guanylatzyklase (sgc) in kombination mit einem inhibitor der neutralen endopeptidase (nep inhibitor) und/oder einem angiotensin aii-antagonisten und ihre verwendung
CN108430510A (zh) * 2015-07-23 2018-08-21 拜耳制药股份公司 与中性肽链内切酶的抑制剂(NEP抑制剂)和/或血管紧张素AII拮抗剂组合的可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)的刺激剂和/或活化剂及其用途
WO2017013010A1 (de) 2015-07-23 2017-01-26 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Stimulatoren und/oder aktivatoren der löslichen guanylatzyklase (sgc) in kombination mit einem inhibitor der neutralen endopeptidase (nep inhibitor) und/oder einem angiotensin aii-antagonisten und ihre verwendung
US11166932B2 (en) 2015-07-23 2021-11-09 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Stimulators and/or activators of soluble guanylate cyclase (sGC) in combination with an inhibitor of neutral endopeptidase (NEP inhibitor) and/or an angiotensin AII antagonist and the use thereof
CN108430510B (zh) * 2015-07-23 2021-10-29 拜耳制药股份公司 与中性肽链内切酶的抑制剂(NEP抑制剂)和/或血管紧张素AII拮抗剂组合的可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)的刺激剂和/或活化剂及其用途
WO2018069148A1 (de) 2016-10-11 2018-04-19 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Kombination enthaltend sgc aktivatoren und mineralocorticoid-rezeptor-antagonisten
WO2018153899A1 (de) 2017-02-22 2018-08-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Selektive partielle adenosin a1 rezeptor-agonisten in kombination mit stimulatoren und/oder aktivatoren der löslichen guanylatcyclase (sgc)
WO2019081353A1 (de) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte imidazopyridinamide und ihre verwendung
WO2019081456A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Aktiengesellschaft USE OF SGC ACTIVATORS AND STIMULATORS COMPRISING A BETA2 SUBUNIT
US11332435B2 (en) 2017-12-01 2022-05-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Method for producing (3S)-3-(4-chloro-3-{[(2S,3R)-2-(4- chlorophenyl)-4,4,4-trifluoro-3-methylbutanoyl]amino}phenyl)-3-cyclo-propylpropanoic acid and the crystalline form thereof for use as a pharmaceutical ingredient
WO2019105881A1 (de) 2017-12-01 2019-06-06 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Verfahren zur herstellung von (3s)-3-(4-chlor-3-{[(2s,3r)-2-(4-chlorphenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutanoyl]amino}phenyl)-3-cyclopropylpropansäure und dessen kristalline form für die verwendung als pharmazeutischer wirkstoff
EP3498298A1 (de) 2017-12-15 2019-06-19 Bayer AG Verwendung von sgc-stimulatoren und sgc-aktivatoren alleine oder in kombination mit pde5-inhibitoren zur behandlung von knochenerkrankungen einschliesslich osteogenesis imperfecta (oi)
WO2019211081A1 (en) 2018-04-30 2019-11-07 Bayer Aktiengesellschaft The use of sgc activators and sgc stimulators for the treatment of cognitive impairment
WO2019219672A1 (en) 2018-05-15 2019-11-21 Bayer Aktiengesellschaft 1,3-thiazol-2-yl substituted benzamides for the treatment of diseases associated with nerve fiber sensitization
EP3574905A1 (de) 2018-05-30 2019-12-04 Adverio Pharma GmbH Verfahren zum identifizieren einer untergruppe von patienten mit dcssc, die von einer behandlung mit sgc-stimulatoren und sgc-aktivatoren in einem höheren grad als eine kontrollgruppe profitiert
US11508483B2 (en) 2018-05-30 2022-11-22 Adverio Pharma Gmbh Method of identifying a subgroup of patients suffering from dcSSc which benefits from a treatment with sGC stimulators and sGC activators in a higher degree than a control group
US11344519B2 (en) 2018-07-24 2022-05-31 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Orally administrable modified-release pharmaceutical dosage form
WO2020020790A1 (de) 2018-07-24 2020-01-30 Bayer Aktiengesellschaft Oral applizierbare pharmazeutische darreichungsform mit modifizierter freisetzung
WO2020020789A1 (de) 2018-07-24 2020-01-30 Bayer Aktiengesellschaft Oral applizierbare pharmazeutische darreichungsform mit modifizierter freisetzung
US10905667B2 (en) 2018-07-24 2021-02-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Orally administrable modified-release pharmaceutical dosage form
WO2020148379A1 (en) 2019-01-17 2020-07-23 Bayer Aktiengesellschaft Methods to determine whether a subject is suitable of being treated with an agonist of soluble guanylyl cyclase (sgc)
WO2020165010A1 (en) 2019-02-13 2020-08-20 Bayer Aktiengesellschaft Process for the preparation of porous microparticles
WO2020216669A1 (de) 2019-04-23 2020-10-29 Bayer Aktiengesellschaft Phenylsubstituierte imidazopyridinamide und ihre verwendung
WO2020225095A1 (en) 2019-05-07 2020-11-12 Bayer Aktiengesellschaft Masp inhibitory compounds and uses thereof
WO2020245342A1 (en) 2019-06-07 2020-12-10 Bayer Aktiengesellschaft The use of sgc activators for the treatment of ophthalmologic diseases
EP3822268A1 (de) 2019-11-15 2021-05-19 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte hydantoinamide als adamts7 antagonisten
WO2021094436A1 (en) 2019-11-15 2021-05-20 Bayer Aktiengesellschaft Substituted hydantoinamides as adamts7 antagonists
EP3822265A1 (de) 2019-11-15 2021-05-19 Bayer AG Substituierte hydantoinamide als adamts7 antagonisten
WO2021094434A1 (en) 2019-11-15 2021-05-20 Bayer Aktiengesellschaft Substituted hydantoinamides as adamts7 antagonists
EP4011873A1 (de) 2020-12-10 2022-06-15 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte pyrazolo-piperidin-carbonsäuren
WO2022122917A1 (en) 2020-12-10 2022-06-16 Bayer Aktiengesellschaft The use of sgc activators for the treatment of ophthalmologic diseases
WO2022122910A1 (en) 2020-12-10 2022-06-16 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrazolo piperidine carboxylic acids
WO2022122914A1 (en) 2020-12-10 2022-06-16 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrazolo piperidine carboxylic acids
WO2022122916A1 (en) 2020-12-10 2022-06-16 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrazolyl piperidine carboxylic acids
WO2022122913A1 (en) 2020-12-10 2022-06-16 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyrazolo piperidine carboxylic acids
EP4011874A1 (de) 2020-12-10 2022-06-15 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte pyrazolo-piperidin-carbonsäuren
WO2023275796A1 (en) * 2021-07-01 2023-01-05 Novartis Ag Heterocyclic derivatives as sphingosine-1-phosphate 3 inhibitors
WO2023237577A1 (en) 2022-06-09 2023-12-14 Bayer Aktiengesellschaft Soluble guanylate cyclase activators for use in the treatment of heart failure with preserved ejection fraction in women

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