WO2012017166A2 - Traitement d'une pathologie liee a un effet excessif du tnf par un compose de benzene sulfonamide - Google Patents

Traitement d'une pathologie liee a un effet excessif du tnf par un compose de benzene sulfonamide Download PDF

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    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Definitions

  • the present invention relates to sulfonated compounds for use in a method of treating a condition related to an excessive effect of TNF.
  • TNF alpha can be beneficial and need to be enhanced, which is excessive and should be reduced.
  • TNF alpha tumor necrosis factor
  • septic shock can be mentioned.
  • TNF alpha is also involved in Crohn's disease, heart failure and atherosclerosis. It also plays an important role in rheumatoid arthritis.
  • Thalidomide decreases TNF alpha production in vitro and in vivo. But it causes, when taken by pregnant women, very many malformations. It is a teratogenic product. In addition to its teratogenic effect, thalidomide prolonged administration causes neuropathies. A steroidal anti-inflammatory drug, dexamethasone, also decreases the release of TNF.
  • Anti-TNF monoclonal antibodies bind to TNF, neutralize it and block its action.
  • Patients treated with infliximab for the treatment of rheumatoid arthritis, Crohn's disease and ankylosing spondylitis may be subject to immune system responses to infleximab.
  • Adalimumab is a humanized anti-TNF alpha monoclonal antibody that decreases this type of reaction. Soluble TNF receptors can also bind to TNF and prevent it from acting. Etanercept is used in the treatment of rheumatoid arthritis and ankylosing spondylitis. But, like monoclonal antibodies, soluble anti-TNF receptors can be associated with adverse effects such as infections (tuberculosis, others) or the appearance of certain cancers.
  • these approaches have significantly improved the treatment of chronic inflammatory diseases and show that inhibition of TNF alpha is an important means of treating these diseases.
  • these products have serious drawbacks: they require the subcutaneous or intravenous injection of the product every two to four weeks and they can induce rare side effects (1%) but serious (tuberculosis, lymphomas).
  • ⁇ R1 represents
  • R4 represents a hydrogen atom or a C1-C5 alkyl
  • R3 represents an organic group, said organic group comprising 1 1 or more than 1 1 atoms other than H and containing from 6 to 30 carbon atoms, one or more rings or heterocycles, saturated or unsaturated, fused or otherwise, optionally substituted by a or more substituents, preferably 1, 2 or 3, especially 1 or 2 substituents selected from C 1 -C 5 alkyl, C 1 -C 5 alkenyl, halo, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 1 -C 5 alkoxy, C 1 alkylthio radicals -C 5, C 1 -C 5 alkylsulfonyl, acyl, hydroxy, NH 2, nitro, C 1 -C 5 alkylamino, di (C 1 -C 5 alkyl) amino, acylamino, said organic group not being bound to the carboxyl by a group -NH-CH2- or by a group -NH-CH-alk- where alk represents an alkyl radical of 1 to
  • n 1 or 2 and R1 represents H, Halogen, CN, alkyl or lower alkoxy, optionally substituted with halogen,
  • a benzofuran group preferably 5-benzofuran or naphthofuran, preferably 5-naphthofuran optionally substituted with one or more substituents, preferably 1, 2 or 3, in particular 1 or 2 substituents chosen from C 1 -C 5 alkyl and alkenyl radicals; C1-C5-alkyl, halo, C3-C8 cycloalkyl, C1-C5 alkoxy, C1-C5 alkylthio, C1-C5 alkylsulfonyl, acyl, hydroxy, NH2, nitro, C1-C6 alkylamino, C1-C6 alkyl -C6) amino, acylamino,
  • R1 and R2 can not at the same time represent hydrogen
  • X represents a hydrogen atom or one or more substituents, preferably 1, 2 or 3, in particular 1 or 2 substituents selected from C 1 -C 5 alkyl, C 1 -C 5 alkoxy, C 1 -C 5 alkenyl, halogen , C 3 -C 8 cycloalkyl, C 1 -C 5 alkylthio, C 1 -C 5 alkylsulfonyl, acyl, Hydroxy, NH 2, nitro, C 1 -C 6 alkylamino, di (C 1 -C 6 alkyl) amino, acylamino, it being understood that X is not 3,4-dialkoxy or 3,4-dialkylthio,
  • R1 H and X is 3-nitro, 4-chloro, R2 is not a methyl, ethyl or benzyl radical,
  • R1 H
  • R2 is not 3,4-dimethoxyphenethyl
  • R2 is not an optionally substituted phenyl radical
  • sulphonated compounds are known and commercially available, in particular from ChemBridge Corporation (www.chembridge.com). These sulfonated compounds can be prepared according to well known methods. Lemaire et al., Eur J Org Chem 13, 2840: 2847 (2004), and Adams, R and Whitaker, J. Chem Soc (1953), 78: 658-663, showing how different benzinic acids or derivatives of active methylenes in the presence of p-quinonemonobenzenesulfonimide or naphthoquinonemonobenzene sulfonimides in an acid medium, respectively form benzofuran or naphthofuran derivatives.
  • WO 02/32864 A1 and WO 2010/125831 A1 also describe compounds of formula I or of a close structure.
  • C1-C5 alkyl refers to a linear or branched alkyl group of 1 to 5 carbon atoms inclusive, such as methyl, ethyl, propyl, 1-propyl, 2-propyl, butyl, 2-butyl, 2-methyl-2-propyl and 2-methyl-1-propyl, preferably methyl or ethyl,
  • C2-C5 alkenyl and “C2-C5 alkynyl” refer to such groups having 2 to 5 carbon atoms inclusive, respectively.
  • Halogeno means fluoro, chloro, bromo or iodo, preferably bromo or chloro, especially the latter.
  • C3-C8 cycloalkyl refers to a monocyclic or bicyclic carbocycle of 3 to 8 carbon atoms, including, but not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and cyclooctyl.
  • C 1 -C 5 alkoxy, C 1 -C 5 alkylthio and C 1 -C 5 alkylsulfonyl denote such groups in which the C 1 -C 5 alkyl group is as defined above.
  • acyl means -CO-alkyl wherein the alkyl group is C1-C5 alkyl as defined above.
  • Amino means NH2.
  • Acylamino means -NH-acyl where acyl has the above definition.
  • the organic group comprising 1 1 or more than 1 1 atoms other than H and containing from 6 to 30 carbon atoms, one or more rings or heterocycles, saturated or unsaturated, fused or not, can comprise, as cycles or heterocycles, phenyl groups, mono- or bicyclic heterocyclic groups containing at least one N, S or O atom, such as furyl, pyrrolyl, thienyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, pyridyl, pyrimidyl, tetrazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, indolyl.
  • Preferred heterocycles are monocyclic. Particularly preferred are thienyl and piperidinyl as well as piperazinyl.
  • Organic groups comprising 1 1 or more than 1 1 atoms other than H and containing from 6 to 30 carbon atoms, one or more rings or heterocycles, saturated or unsaturated, fused or not preferred are phenyl, benzyl, phenethyl, piperazinyl groups , phenylpiperazinyl, phenylamino, benzylamino, benzo (c) piperidinyl.
  • Their preferred substituents are C 1 -C 5 alkyl, C 1 -C 5 alkenyl, halo and C 1 -C 5 alkoxy groups.
  • organic acid addition salts are those formed with maleic, fumaric, benzoic, ascorbic, succinic, oxalic, bis-methylenesalicylic, methanesulphonic, ethanedisulphonic, acetic, propionic, tartaric, salicylic and citric acids.
  • inorganic acid addition salts according to the invention are those formed with hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, sulfamic, phosphoric and nitric acids.
  • the acid addition salts of the invention are preferably pharmaceutically acceptable salts formed with non-toxic acids.
  • the Applicant has discovered with astonishment that the sulfonated compounds of formula I above have very interesting original pharmacological properties. They are particularly endowed with remarkable anti-TNF-alpha direct properties by acting on the cytokine detimerization, transforming it into an inactive dimer. As a reminder, TNF alpha is pharmacologically active in the form of a trimer. This technical effect has to the knowledge of the applicant never been described for the sulfonated compounds above.
  • a non-cancerous disease related to an excessive effect of TNF alpha selected from inflammatory bowel diseases, inflammation, chronic inflammatory diseases, polyarthritis rheumatoid arthritis, juvenile rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, osteoarthritis, refractory rheumatoid arthritis, chronic non-rheumatoid arthritis, bone resorption / osteoporosis, Crohn's disease, ulcerative colitis, septic shock, endotoxin shock , atherosclerosis, ischemia-reperfusion injury, coronary heart disease, vasculitis, amydoloidis, multiple sclerosis, sepsis, recurrent chronic uveitis Hepatitis C virus, malaria, ulcerative colitis, cachexia, psoriasis, endometriosis, Behçet's disease, Wegener's granulomatosis, meningitis,
  • the present invention also relates to the sulfonated compounds described above for use in a method for treating a pathology related to an excessive effect of TNF-alpha, in particular by direct action by acting on the TNF-alpha.
  • R1 represents a group - CHR4 - CO-R3, wherein
  • R 4 represents a hydrogen atom or a C 1 -C 5 alkyl and R 3 has the meanings already indicated and in particular represents an organic group comprising 11 or more than 11 atoms other than H and containing from 6 to 20 carbon atoms; especially
  • a group * w wherein m is 0, 1 or 2 and preferably 0 or 1, Z has the meanings N or CH, and Ar represents an aryl radical, preferably phenyl, the aryl radical may be substituted with a or more radicals having the meaning already indicated, but preferably the aryl radical is unsubstituted or substituted by 1 or 2 halogens or alkoxy, and
  • R2 and X have the meaning already indicated, X being preferably H, halo, alkoxy or alkyl.
  • R1 represents R1 represents a group - CHR4 - CO-R3, in which R3 and R4 have the meaning already indicated,
  • R2 represents an optionally substituted phenyl group, said phenyl group being directly attached to the nitrogen, or connected by a - (CH 2 ) - group, and X has the meaning already indicated, preferably H, halo, alkoxy or alkyl, as well as as their addition salts with pharmaceutically acceptable acids.
  • R 1 represents a group - CHR 4 --CO-R 3, wherein R 4 represents a hydrogen atom or a C 1 -C 5 alkyl and R 3 represents an organic group comprising 11 or more than 11 atoms other than H and containing from 6 to 20 carbon atoms, particularly a group
  • m is 0, 1 or 2 and preferably 0 or 1
  • Z has the meanings N or CH
  • Ar represents an aryl radical, preferably phenyl.
  • the aryl radical may be substituted by one or more radicals having the meaning already indicated, but preferably the aryl radical is unsubstituted or substituted by 1 or 2 halogens or alkoxy.
  • R2 represents an optionally substituted phenyl group, said phenyl group being directly attached to the nitrogen, or connected by a - (CH 2 ) - group
  • X has the meaning already indicated, preferably H, halo, alkoxy or alkyl, as well as as their addition salts with pharmaceutically acceptable acids.
  • R1 represents a group - CHR4 - CO- R3 where R3 represents a
  • a benzofuran group preferably 5-benzofuran or naphthofuran, preferably 5-naphthofuran optionally substituted with one or more substituents, preferably 1, 2 or 3, in particular 1 or 2 substituents chosen from C 1 -C 5 alkyl radicals, preferably methyl or ethyl, C 1 -C 5 alkenyl, halo, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 1 -C 5 alkoxy, preferably methoxy or ethoxy, C 1 -C 5 alkylthio, C 1 -C 5 alkylsulfonyl, acyl, amino, C 1 -C 5 alkylamino -C6, di (C1-C6) alkylamino, acylamino, or
  • a group chosen from groups a, b, c, d, e, f, g, h, i and j above, and
  • X has the meaning already indicated, preferably H, halo, alkoxy or alkyl, and their addition salts with pharmaceutically acceptable acids
  • R 1 represents a group - CHR 4 --CO-R 3, in which R 3 and R 4 have the meaning already indicated
  • R 2 represents a phenyl or C 4 -C 7 cycloalkyl group, substituted
  • X has the meaning already indicated, preferably H, halo, alkoxy or alkyl, and their addition salts with pharmaceutically acceptable acids.
  • the sulfonated compounds according to the present invention have direct anti-TNF alpha properties by acting on the cytokine detimerization, transforming it into an inactive dimer.
  • they can be used in conjunction with compounds having anti-TNF alpha properties of a different nature, for example compounds which inhibit the production of TNF alpha, such as compounds which are active in the production of TNF by monocytes, or inhibiting compounds. the production of pro-inflammatory cytokines including TNF.
  • the subject of the present invention is also a pharmaceutical composition characterized in that it contains, as active ingredient, a direct anti-TNF alpha sulfonated compound as defined above, a compound having anti-TNF alpha properties. of different nature, as well as one or more pharmaceutically acceptable excipients.
  • the sulfonated compounds according to the present invention find their use in both the curative and the preventive treatment of non-cancerous diseases known to be related to the overproduction of TNF alpha.
  • the sulfonated compounds according to the present invention find their use for example in the treatment as well as preventive treatment of chronic inflammatory diseases known to be related to overproduction of TNF alpha such as: inflammatory bowel diseases, inflammations, chronic inflammatory diseases, rheumatoid arthritis, juvenile rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, osteoarthritis, refractory rheumatoid arthritis, chronic non-rheumatoid arthritis, bone resorption / osteoporosis, Crohn's disease, ulcerative colitis, septic shock, endotoxinic shock, atherosclerosis, ischemia-reperfusion injury, coronary heart disease, vasculitis, amydoloidis, multiple sclerosis, sepsis, chronic recurrent uveitis
  • the sulfonated compounds according to the present invention find their use particularly in the treatment of the following diseases: inflammatory bowel diseases, rheumatoid arthritis, juvenile rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, refractory rheumatoid arthritis, ulcerative colitis, osteoarthritis. Crohn's disease, septic shock, multiple sclerosis, chronic recurrent uveitis, cachexia, psoriasis, autoimmune diseases, immune deficiency, ankylosing spondylitis, systemic lupus erythematosus, and allergic asthma.
  • diseases inflammatory bowel diseases, rheumatoid arthritis, juvenile rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, refractory rheumatoid arthritis, ulcerative colitis, osteoarthritis. Crohn's disease, septic shock, multiple sclerosis, chronic recurrent uveitis, cachexia, psorias
  • the usual dose, variable according to the subject being treated and the affection in question, may be, for example, from 10 mg to 10,000 mg, preferably from 50 mg to 5000 mg, or even from 200 mg to 3000 mg per day orally. in the man of compound of Example 1, taken daily or in alternate periods depending on the disease.
  • the sulfonated compounds described above can be administered as the only active agent or in combination with other active agents, of different nature, with the same therapeutic aim or not.
  • the present invention also relates to the sulfonated compounds described above for use in a method for treating the human or animal body, in particular human.
  • the sulphonated compounds corresponding to the general formula I and their addition salts with pharmaceutically acceptable acids may be incorporated into pharmaceutical compositions intended for the digestive or parenteral route.
  • compositions can be, for example, solid or liquid and be in the pharmaceutical forms commonly used in human medicine, such as for example single or coated tablets, capsules, granules, suppositories, injectable preparations; they are prepared according to the usual methods.
  • the active ingredient (s) can be incorporated into excipients usually employed in these pharmaceutical compositions, such as talc, gum arabic, lactose, starch, magnesium stearate, cocoa butter, aqueous or non aqueous vehicles.
  • excipients usually employed in these pharmaceutical compositions, such as talc, gum arabic, lactose, starch, magnesium stearate, cocoa butter, aqueous or non aqueous vehicles.
  • the active ingredient is advantageously present at physiologically effective doses; the aforementioned compositions contain in particular a dose of 500 mg or for example 100 mg or else 10 mg effective of at least one active ingredient above, depending on the compound used.
  • the present invention therefore also relates to the above pharmaceutical compositions, in particular the above pharmaceutical compositions for their use in a method of treating a pathology related to an excessive effect of TNF in particular by direct action on TNF.
  • the subject of the present invention is also a process for the preparation of a composition described above, characterized in that, by methods known per se, the active ingredient (s) are mixed with acceptable excipients, in particular pharmaceutically acceptable excipients.
  • Another subject of the present invention is a process for the preparation of an anti-TNF agent, in particular anti-TNF-alpha direct, characterized in that a compound is used as the essential active constituent of said agent. of formula I or one of its addition salts with pharmaceutically acceptable acids.
  • a method of treating diseases known to be related to overproduction of TNF alpha, including chronic inflammatory diseases comprises administering to a patient a physiologically effective dose of at least one active ingredient above.
  • FIG. 1 shows the inhibition curve obtained by the compound Z1 on the apoptogenic activity of human TNF-alpha at a concentration of 0.150 ng / ml on the L929 line (OD measured at 570 nm) as a function of the log of the concentration of the compound 6.
  • Figure 2 shows the activity index obtained with compound Z2 as a function of time in days after administration of DSS in a model of DSS-induced mouse colitis.
  • Figure 3 shows the average length (ordinate in cm) of the mice colonists in each group after exposure to DSS.
  • Compounds Z1 to Z10 are described below.
  • Figure 4 shows the average clinical scores of arthritis obtained in each group with compounds Z1 to Z5 as a function of time in days (abscissa) after last collagen injection in an arthritis model. murine induced by collagen.
  • the control groups Cremophor® and etanercept are also present.
  • Figure 5 shows the mean clinical scores of arthritis achieved in each group with Z6 compounds at Z10 versus time in days (abscissa) after last collagen injection, in a murine collagen-induced arthritis model.
  • the control groups Cremophor® and etanercept are also present.
  • Figure 6 shows the number of surviving mice in a murine model endotoxin shock experiment following intraperitoneal injection of the Z1 compound with Cremophor®, PBS controls, or without product injection.
  • Figure 7 shows the number of surviving mice in a mouse model of endotoxin shock as a function of the product administered orally (Z1 to Z10).
  • Two control groups are present with administration of DMSO or water administration.
  • Figure 8 shows the mean overall score for each group of mice (ordinate) treated with compounds Z1 through Z10 during the treatment time (abscissa) to imiquimod in a psoriasis model.
  • Three groups of controls are present: treatment with petrolatum (excipient of imiquimod), treatment with imiquimod alone, treatment with imiquimod and absorption of DMSO.
  • Figure 9 shows the mean sacrifice ear size for each group of mice treated with Z1 to Z10 following treatment of the ears with TPA.
  • Three groups of controls are present: treatment with acetone (excipient of TPA), treatment with TPA alone, treatment with TPA with DMSO absorption.
  • Figure 10 shows the evolution of the mean scores of groups of 6 mice treated with the compounds Z1 to Z5, following the induction of experimental autoimmune encephalopathy, a murine model of multiple sclerosis.
  • the average paralysis score of the group of mice On the abscissa, the number of days following the first MOG injection, on the ordinate, the average paralysis score of the group of mice.
  • FIG. 11 shows the evolution of mean scores of groups of 6 mice treated with compounds Z6 to Z10, following the induction of experimental autoimmune encephalopathy, a murine model of multiple sclerosis.
  • the abscissa the number of days following the first MOG injection, on the ordinate, the average paralysis score of the group of mice.
  • the compounds are dissolved in DMSO for use in vitro or in vivo orally and in Cremophor® for in vivo intraperitoneal use.
  • Human TNF alpha using a human TNF alpha-induced apoptosis assay on murine L929 cells.
  • the cells were cultured in DMEM medium supplemented with 10% fetal bovine serum. 4 ⁇ 10 4 cells in 100 ⁇ l of culture medium were exposed for 24 h in 96-well plates to human TNF alpha (R & D Diagnostics) at 0.150 ng / ml, and the test compound added to a final concentration of 100 ⁇ or 10 ⁇ .
  • An MTT stain solution was added (100 ⁇ to 0.5 mg / ml) to each well for two hours to measure cell survival. Absorbance was measured using a BMG Fluostar microplate reader at 570 nm.
  • the inhibitory activity of the products was expressed in% survival calculated from the control cells without the addition of TNF.
  • the inhibitory activity of the compounds is expressed in% survival at 10 ⁇ and inhibitory concentration 50 (IC50).
  • IC50 inhibitory concentration 50
  • the compounds were tested for their ability to directly inhibit murine TNF alpha using an L929 murine cell-induced apoptosis assay for murine TNF-alpha.
  • the cells were cultured in DMEM supplemented with 10% fetal bovine serum. 4 ⁇ 10 4 cells in 100 ⁇ l of culture medium were exposed for 24 h in 96-well plates to murine TNF alpha (R & D Diagnostics) at 0.3 ng / ml, and the compound tested to a final concentration of 100 ⁇ or 10 ⁇ .
  • MTT solution 100 ⁇ to 0.5 mg / ml
  • Absorbance was measured using a BMG Fluostar microplate reader at 570 nm.
  • the inhibitory activity of the drugs was expressed in% survival calculated from the control cells without the addition of TNF.
  • the benzenesulfonamide derivatives were tested in vivo in a model of DSS-induced mouse colitis.
  • Colitis is induced by the absorption of sodium sulfate dextran (DSS) in distilled water during the first 7 days of the test (3%).
  • the presence of colitis was measured by an index of disease activity associating weight loss, rectal bleeding, diarrhea and the presence of blood in the stool.
  • DSS-induced colitis was also assessed by macroscopic and histological analyzes of the colon.
  • Groups of 10 C57BL mice were formed.
  • the mice in the control group received distilled water until the end of the protocol.
  • the DSS group DSS-DMSO mice and the DSS-BSD group mice received distilled water with 3% DSS for 7 days and then distilled water until the end of the protocol.
  • the mice received 100 ⁇ of phosphate buffer (PBS) orally (po MAS group), DMSO (DSS-DMSO-group), or 10 mg benzene-sulfonamide derivatives dissolved in DMSO (DSS-BSD group).
  • PBS phosphate buffer
  • DSS-DMSO-group DMSO
  • benzene-sulfonamide derivatives dissolved in DMSO
  • mice were killed by cervical dislocation.
  • the entire colon (including the cecum, proximal colon, and distal colon) was excised.
  • the colon was macroscopically evaluated by determining (a) the presence or absence of blood and (b) the length.
  • the presence or absence of blood in the cecum, proximal colon and distal colon was indexed as 1 or 0, respectively.
  • Colon biopsies were indexed histopathologically by an investigator (to estimate the severity of inflammation, extent of inflammation and damage to digestive crypts), blinded.
  • DSS treatment significantly reduced colon length. More importantly, benzene-sulfonamide derivatives, administered concomitantly with DSS treatment (group 1), strongly inhibited DSS-induced shortening of the colon. In contrast, the DMSO group (control excipient for benzenesulfonamide derivatives) had no effect on DSS-induced shortening of the colon. Macroscopic observation revealed the constant presence of blood in the colon of DSS mice, but rarely, if ever, in the colon of control mice. The occurrence of blood was significantly less common (particularly in the proximal and distal colon) in DSS-BSD-treated mice compared to DSS-DMSO mice.
  • the activity of the sulfonated compounds was tested in vivo in a murine model of collagen-induced arthritis.
  • Collagen-induced arthritis is a well-known model of rheumatoid arthritis, which reproduces the main features of the disease in humans.
  • the experimental disease is induced in the animal by two successive injections of bovine type II collagen in the tail.
  • the clinical signs of the disease occur a few days later, mainly marked by severe joint inflammation and destruction of the joints.
  • Joint inflammation can be measured and recorded as clinical scores by those skilled in the art: a score of 0 (no clinical sign) at 4 (total inflammation) is given for each joint of each mouse. Groups of 10 mice are compared by the average value of the scores obtained on the mice. Similarly, joint inflammation and destruction can be observed on histological sections of the joints and reported as histological scores by those skilled in the art.
  • EXPERIMENTATION 5 Mouse model of endotoxin shock The activity of the sulfonated compounds was tested in vivo in a murine model of endotoxin shock which is a simple conventional model of systemic inflammation by intraperitoneal (IP) administration of 0.2 ⁇ g lipopolysaccharide (LPS) and 20 mg of D-galactosamine (GaIN).
  • IP intraperitoneal
  • LPS lipopolysaccharide
  • GaIN D-galactosamine
  • mice Co-administration of LPS and GaIN to mice produces an endotoxic lethal shock essentially due to overproduction of TNF-alpha. After a few hours, the mice begin to be affected and present with shock syndrome. They usually die within 48 hours and the survival of the mice in each group is measured in the week following the shock.
  • the dose of injected compound IP for each mouse corresponds to 1 mg of the benzenesulphonamide compounds (diluted in PBS with Cremophor® in a final volume of 50 ⁇ l).
  • the dose administered orally to each mouse corresponds to 10 mg of sulfonated compounds diluted in DMSO in a final volume of 100 ⁇ l.
  • the results show that treatment with sulfonated compounds after IP or oral administration provides significant protection against shock similar to that provided by etanercept.
  • the activity of the benzenesulfonamide compounds was tested in vivo in a model of inflammation of the skin by applying on the back of previously shaved animals a cream containing Imiquimod 5%.
  • This product causes psoriasiform lesions on the skin of animals at the site of application.
  • the mice receive daily 62.5 mg of cream on the back which corresponds to 3.125 mg of imiquimod per animal for 5 days.
  • Clinical scores are scored on a scale of 0 to 4 for erythema, desquamation and skin thickness in the back. The cumulative clinical scores of these three parameters allow us to determine the severity of the inflammation with a score ranging from 0 to 12. Histological sections of the skin at the level of the back are made and analyzed by those skilled in the art.
  • EXPERIMENT 7 Model of inflammation of the skin by application of 12-0-tetradecanoylphorbol-1 3-acetate (TPA) on the ears of animals
  • TPA is a product that causes lesions characterized by erythema and edema in the ears of animals, similar to dermatitis.
  • the lesions are induced by brushing the ears of Balb / C mice with 20 ⁇ l. acetone solution containing 0.01% TPA, the other ear being brushed with 20 ⁇ . acetone solution and serves as a control.
  • the mice receive TPA every 2 days for 10 days and the thickness of the ears is measured for the duration of the experiment.
  • the activity of myeloperoxidase (measuring neutrophil infiltration) is determined and histological sections of the ears are made.
  • the animals also receive 5 mg of benzenesulphonamide compounds per 50 ⁇ l per os. of DMSO every day for the duration of the experiment or DMSO alone.
  • the thickness of the ears is determined daily. The results show that benzenesulfonamide compounds decrease the inflammatory response. They cause a decrease in the thickness of the ears of animals as well as a decrease in the activity of myeloperoxidase and cellular infiltrates in the ears of treated animals.
  • EAE autoimmune encephalitis
  • Clinical monitoring is carried out daily by those skilled in the art and the progress of the disease is evaluated by scores ranging from 0 (no clinical sign) to 5 where the animal is paralyzed of the four limbs and moribund. An average score per group is thus calculated every two days.

Abstract

ou l'un de ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, pour son utilisation dans une méthode de traitement d'une pathologie lie un effet excessif du TNF-alpha et pour son utilisation dans une méthode de traitement du corps humain ou animal comme inhibiteur direct du TNF alpha.

Description

Titre : Traitement d'une pathologie liée à un effet excessif du TNF par un composé de benzène sulfonamide
La présente invention concerne des composés sulfonés pour leur utilisation dans une méthode de traitement d'une pathologie liée à un effet excessif du TNF.
Sur le plan pharmacologique, les effets du TNF alpha peuvent être soit bénéfiques et il faut les renforcer, soit excessifs et il serait souhaitable de les réduire.
Un certain nombre de pathologies liées à l'excès de TNF alpha (tumor necrosis factor) restent un problème. On peut citer en particulier le choc septique. Le TNF alpha est aussi impliqué dans la maladie de Crohn, l'insuffisance cardiaque et l'athérosclérose. Il joue aussi un rôle important dans la polyarthrite rhumatoïde.
On considère qu'il y a trois voies pour s'opposer au TNF : diminuer sa production, le neutraliser et bloquer ses cibles.
La thalidomide diminue la production de TNF alpha in vitro et in vivo. Mais elle provoque, lorsqu'elle est prise par des femmes enceintes, de très nombreuses malformations. C'est un produit tératogène. Outre son effet tératogène, la thalidomide en administration prolongée est à l'origine de neuropathies. Un anti-inflammatoire stéroïdien, la dexaméthasone, diminue aussi la libération de TNF.
Les anticorps monoclonaux anti-TNF se lient au TNF, le neutralisent et bloquent son action. Les malades traités par l'infliximab pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, de la maladie de Crohn et de la spondylarthrite ankylosante peuvent être sujets à des réactions du système immunitaire contre l'infleximab. L'adalimumab est un anticorps monoclonal humanisé anti TNF alpha qui diminue ce type de réaction. Les récepteurs solubles du TNF peuvent aussi se fixer sur le TNF et l'empêcher d'agir. L'étanercept est utilisé dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde et de la spondylarthrite ankylosante. Mais, comme les anticorps monoclonaux, les récepteurs solubles anti-TNF peuvent être associés à des effets indésirables comme des infections (tuberculose, autres) ou l'apparition de certains cancers.
En résumé, ces approches ont considérablement amélioré le traitement des maladies inflammatoires chroniques et montrent que l'inhibition du TNF alpha est un moyen important pour traiter ces maladies. Toutefois, ces produits présentent de sérieux inconvénients: ils nécessitent l'injection sous- cutanée ou intraveineuse du produit toutes les deux à quatre semaines et ils peuvent induire des effets secondaires rares (1 %) mais graves (tuberculose, lymphomes).
C'est pourquoi on recherche toujours des petites molécules destinées à lutter contre les effets néfastes du TNF alpha, car elles montrent plusieurs avantages: 1 . ils peuvent être absorbés par voie orale et par conséquent permettre une meilleure observance du traitement par le patient et une meilleure pénétration des tissus, 2. Ils n'ont pas ou moins de risque d'immunogénicité indésirables, 3. Le traitement peut être arrêté et le produit disparaît immédiatement en cas d'effets secondaires indésirables.
Par ailleurs, s sulfonés de formule I
Figure imgf000004_0001
(I)
dans laquelle
· R1 représente
♦ un groupe - CHR4 - CO- R3, dans lequel
R4 représente un atome d'hydrogène ou un alkyle en C1 -C5 et
R3 représente un groupement organique, ledit groupement organique comprenant 1 1 ou plus de 1 1 atomes autres que H et renfermant de 6 à 30 atomes de carbone dont un ou plusieurs cycles ou hétérocycles, saturés ou insaturés, fusionnés ou non, optionnellement substitués par un ou plusieurs substituants, de préférence 1 , 2 ou 3, notamment 1 ou 2 substituants choisis parmi les radicaux alkyle en C1 -C5, alcényle en C1 -C5, halogéno, cycloalkyle en C3-C8, alcoxy en C1 -C5, alkylthio en C1 -C5 , alkylsulfonyle en C1 -C5, acyle, hydroxy, NH2, nitro, alkylamino en C1 -C5, di(alkyl en C1 -C5)amino, acylamino, ledit groupement organique n'étant pas lié au carboxyle par un groupement -NH-CH2- ou par un groupement -NH-CH-alk- où alk représente un radical alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, ledit groupement organique ne
comprenant pas un groupement
Figure imgf000005_0001
dans lequel m représente 0, 1 ou 2 , a, b et c représentent CR, où chaque R représente indépendamment un hydrogène ou un alkyle en C1 -C4, R1 représente un alkyle en C1 -C4 ou un cycloalkyle en C3-C7, ledit groupement organique ne comprenant pas un groupement - -NHOH, ledit groupement organique ne
représentant pas un groupement
Figure imgf000005_0002
dans lequel n = 1 ou 2 et R1 représente H, Halogène, CN, alkyl ou alkoxy inférieurs, éventuellement substitués par un halogène,
♦ un groupe benzofurane, de préférence 5- benzofurane ou naphtofurane, de préférence 5- naphtofurane optionnellement substitué par un ou plusieurs substituants, de préférence 1 , 2 ou 3, notamment 1 ou 2 substituants choisis parmi les radicaux alkyle en C1 -C5, alcényle en C1 -C5, halogéno, cycloalkyle en C3-C8, alcoxy en C1 -C5, alkylthio en C1 -C5 , alkylsulfonyle en C1 -C5, acyle, hydroxy, NH2, nitro, alkylamino en C1 -C6, di(alkyl en C1 -C6)amino, acylamino,
♦ un atome d'hydrogène,
♦ un groupe choisi parmi
Figure imgf000006_0001
• R2 représente ♦ un groupe phényl ou cycloalkyle en C4-C7 optionnellement substitué par un ou plusieurs substituants, de préférence 1 , 2 ou 3, notamment 1 ou 2 substituants choisis parmi les radicaux alkyle en C1 -C5, alcényle en C1 -C5, halogéno, cycloalkyle en C3-C8, alcoxy en C1 -C5, alkylthio en C1 -C5 , alkylsulfonyle en C1 -C5, acyle sauf -CO NHOH, hydroxy, NH2, nitro, alkylamino en C1 -C6, di(alkyl en C1 -C6)amino, deux substituants en méta l'un de l'autre pouvant former un cycle, ledit groupe étant directement relié à l'azote, ou relié par un groupe -(CH2)n- où n= 1 , 2 ou 3, de préférence 1 ou 2,
♦ un atome d'hydrogène,
étant entendu que R1 et R2 ne peuvent en même temps représenter l'hydrogène,
• X représente un atome d'hydrogène ou un ou plusieurs substituants, de préférence 1 , 2 ou 3, notamment 1 ou 2 substituants choisis parmi les radicaux alkyle en C1 -C5, alcoxy en C1 -C5, alcényle en C1 -C5, halogéno, cycloalkyle en C3-C8, alkylthio en C1 -C5 , alkylsulfonyle en C1 -C5, acyle, Hydroxy, NH2, nitro, alkylamino en C1 -C6, di(alkyl en C1 -C6)amino, acylamino, étant entendu que X n'est pas un 3,4-dialcoxy ou un 3,4-dialkylthio,
ainsi que le composé de formule I suivant our lequel R2 = H:
Figure imgf000007_0001
le composé pour lequel X= 2-méth l et 5- et R1 =
le composé pour lequel X
Figure imgf000007_0002
Figure imgf000007_0003
le composé pour lequel X= 4- et R1 =
Figure imgf000008_0001
le composé pour lequel X= 4 et R1 =
le composé pour lequel X= 3-
Figure imgf000008_0002
et R1 =
le composé pour lequel X= 2-méthyl et 5-
Figure imgf000008_0003
et R1 =
étant entendu que
-si R1 = H et X est un 3-nitro,4-chloro, R2 n'est pas un radical méthyl, éthyl ou benzyl,
-si R1 = H, R2 n'est pas un 3,4-diméthoxy phénéthyl,
-si X= H ou alkyle en position 4 éventuellement substitué, R2 n'est pas un radical phényl éventuellement substitué,
ainsi que le 3-(3-phénoxyphényl)-2-(phénylsulfonyl)-N-(3-pyridinylméthyl) acrylamide, de même que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.
Ces composés sulfonés sont connus et disponibles dans le commerce notamment auprès de ChemBridge Corporation (www.chembridge.com). Ces composés sulfonés peuvent être préparés selon des méthodes bien connues. On peut citer notamment Lemaire et al, Eur J Org Chem 13, 2840 :2847 (2004), et Adams, R and Whitaker, L, J Am Chem Soc (1953), 78 :658-663 montrant comment différents acides benziniques ou dérivés de méthylènes actifs mis en présence de p-quinonemonobenzènesulfonimide ou de naphtoquinonemonobenzène-sulfonimides en milieu acide, forment respectivement des dérivés benzofuranes ou naphtofuranes.
WO 99/26616 A1 , WO 94/02465 A1 , Meng Charles Q et al: "Nitrobenzène compounds inhibit expression of VCAM-1 ", Bioorganic & Médicinal Chemistry Letters, Pergamon, Elsevier Science, GB, vol. 1 1 , no. 14, 23 juillet 2001 , Kumar Parai et al: "Design, synthesis and antimalarial activity of benzène and isoquinoline sulfonamide derivatives, Bioorganic & Médicinal Chemistry Letters, Pergamon, Elsevier Science, GB, vol. 18, no. 2, 17 novembre 2007 (2007-1 1 -17), pages 776-781 , Namba K et al: Design and synthesis of benzènesulfonanilides active against methicillin-resistant Staphylococcus aureus and vancomycin-resistant Enterococcus, Bioorganic & Médicinal Chemistry, Pergamon, GB, vol. 16, no. 1 1 , 1 er juin 2008 (2008-06- 01 ), pages 6131 -6144, WO 2008/076918 A2, US 2009/1 18292 A1 , WO 98/33768 A1 , WO 98/16503 A2, WO 03/026651 A1 , US 6 294 539 B1 , WO 96/14317 A1 , US 2009/186920 A1 , WO 01 /47875 A1 , WO 2007/1 16374 A1 , US 2002/120137 A1 , US 2009/093415 A1 , WO 2010/003023 A2, WO 02/32864 A1 et WO 2010/125831 A1 décrivent aussi des composés de formule I ou de structure proche.
Dans la présente demande, l'expression "alkyle en C1 -C5" désigne un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 5 atomes de carbone inclus, comme les groupes méthyle, éthyle, propyle, 1 -propyle, 2-propyle, 1 -butyle, 2- butyle, 2-méthyl-2-propyle et 2-méthyl-1 -propyle, de préférence méthyle ou éthyle,
De façon similaire, "alcényle en C2-C5" et "alcynyle en C2-C5" désignent respectivement de tels groupes ayant de 2 à 5 atomes de carbone inclus.
Halogèno signifie fluoro, chloro, bromo ou iodo, de préférence bromo ou chloro, particulièrement ce dernier.
L'expression "cycloalkyle en C3-C8" désigne un carbocycle monocyclique ou bicyclique de 3 à 8 atomes de carbone, comprenant, mais sans y être limité, les groupes cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle et cyclooctyle. Les expressions alcoxy en C1 -C5, alkylthio en C1 -C5 et alkylsulfonyle en C1 -C5, désignent de tels groupes dans lesquels le groupe alkyle en C1 -C5 est tel que défini ci-dessus.
Le terme "acyle" signifie -CO-alkyle où le groupe alkyle est un alkyle en C1 -C5 tel que défini ci-dessus.
"Amino" signifie NH2.
"Alkylamino en C1 -C5" signifie -NH-alkyle et "di(alkyl en C1 - C5)amino" signifie -N=(alkyle)2 où le groupe alkyle est un alkyle en C1 -C5 tel que défini ci-dessus.
"Acylamino" signifie -NH-acyle où acyle a la définition ci-dessus.
Le groupement organique comprenant 1 1 ou plus de 1 1 atomes autres que H et renfermant de 6 à 30 atomes de carbone dont un ou plusieurs cycles ou hétérocycles, saturés ou insaturés, fusionnés ou non peut comprendre comme cycles ou hétérocycles des groupes phényl, des groupes hétérocycliques mono- ou bicycliques contenant au moins un atome N, S ou O, comme les groupes furyle, pyrrolyle, thiényle, oxazolyle, isoxazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, imidazolyle, pyridyle, pyrimidyle, tétrazolyle, benzofuranyle, benzothiényle, benzimidazolyle, indolyle. Des hétérocycles préférés sont des monocycliques. On préfère spécialement les groupes thiényle et pipéridinyle, ainsi que pipérazinyle.
Des groupements organiques comprenant 1 1 ou plus de 1 1 atomes autres que H et renfermant de 6 à 30 atomes de carbone dont un ou plusieurs cycles ou hétérocycles, saturés ou insaturés, fusionnés ou non préférés sont des groupements phényl, benzyl, phénéthyl, pipérazinyl, phénylpipérazinyl, phénylamino, benzylamino, benzo(c)pipéridinyl. Leurs substituants préférés sont des groupements alkyle en C1 -C5, alcényle en C1 -C5, halogéno et alcoxy en C1 -C5.
Des exemples de sels d'addition d'acides organiques selon l'invention sont ceux formés avec les acides maléique, fumarique, benzoïque, ascorbique, succinique, oxalique, bis-méthylènesalicylique, méthanesulfonique, éthanedisulfonique, acétique, propionique, tartrique, salicylique, citrique, gluconique, lactique, malique, mandélique, cinnamique, citraconique, aspartique, stéarique, palmitique, itaconique, glycolique, p-aminobenzoïque, glutamique, benzènesulfonique et théophylline-acétique. Des exemples de sels d'addition d'acides inorganiques selon l'invention sont ceux formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, sulfamique, phosphorique et nitrique. Les sels d'addition d'acides de l'invention sont de préférence des sels pharmaceutiquement acceptables formés avec des acides non toxiques.
Leurs propriétés toxicologiques sont également bien connues.
Or la demanderesse a découvert avec étonnement que les composés sulfonés de formule I ci-dessus possèdent de très intéressantes propriétés pharmacologiques originales. Ils sont doués notamment de remarquables propriétés anti-TNF-alpha directes en agissant sur la détrimérisation de la cytokine, la transformant en dimère inactif. Pour rappel, le TNF alpha est pharmacologiquement actif sous forme de trimère. Cet effet technique n'a à la connaissance de la demanderesse jamais été décrit pour les composés sulfonés ci-dessus.
Ces propriétés sont illustrées plus loin dans la partie expérimentale.
Elles justifient l'utilisation des composés sulfonés de formule I ci-dessus et du composé sulfoné 3-(3-phénoxyphényl)-2-(phénylsulfonyl)-N-(3-pyridinylméthyl) acrylamide ou de l'un de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, pour leur utilisation dans une méthode de traitement d'une pathologie non cancéreuse liée à un effet excessif du TNF alpha choisie parmi les maladies inflammatoires de l'intestin, l'inflammation, les maladies inflammatoires chroniques, la polyarthrite rhumatoïde, la polyarthrite rhumatoïde juvénile, l'arthrite psoriasique, l'arthrose, la polyarthrite rhumatoïde réfractaire, l'arthrite chronique non rhumatoïde, la résorption osseuse/ostéoporose, la maladie de Crohn, la rectocolite hémorragique, le choc septique, le choc endotoxinique, l'athérosclérose, les lésions d'ischémie- reperfusion, les maladies coronariennes, la vascularite, l'amydoloidis, la sclérose en plaques, la septicémie, l'uvéite récurrente chronique, l'hépatite à C virus, le paludisme, la colite ulcéreuse, la cachexie , le psoriasis, l'endométriose, la maladie de Behçet, la granulomatose de Wegener, la méningite, le sida, les infections à HIV, les maladies auto-immunes, le déficit immunitaire, le déficit immunitaire commun variable (DICV), les maladies chroniques du greffon/hôte, les traumatismes et rejets de greffe, le syndrome de détresse respiratoire , la fibrose pulmonaire, le diabète, le diabète juvénile, la spondylarthrite ankylosante, et des troubles de la peau dus à des réactions d'hypersensibilité retardée, la maladie d'Alzheimer, le lupus érythémateux disséminé, et l'asthme allergique et plus généralement les maladies inflammatoires pour lesquelles les biothérapies anti-TNF (anticorps monoclonaux, récepteurs solubles) sont efficaces.
Elles justifient l'utilisation des composés sulfonés ci-dessus ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement d'une pathologie liée à un effet excessif du TNF-alpha, ou pour la fabrication d'un agent anti-TNF-alpha notamment anti-TNF-alpha direct.
C'est pourquoi la présente invention a aussi pour objet les composés sulfonés ci-dessus décrits pour leur utilisation dans une méthode de traitement d'une pathologie liée à un effet excessif du TNF-alpha, notamment par action directe en agissant sur la détrimérisation du TNF-alpha.
Parmi les composés sulfonés ci-dessus décrits on retient notamment les composés sulfonés de formule I pour lesquels
R1 représente un groupe - CHR4 - CO- R3, dans lequel
- R4 représente un atome d'hydrogène ou un alkyle en C1 -C5 et - R3 a les significations déjà indiquées et notamment représente un groupement organique comprenant 1 1 ou plus de 1 1 atomes autres que H et renfermant de 6 à 20 atomes de carbone, particulièrement
un groupement
Figure imgf000012_0001
*w dans lequel m a la valeur 0, 1 ou 2 et de préférence la valeur 0 ou 1 , Z a la signification N ou CH, et Ar représente un radical aryle, de préférence un radical phényle, le radical aryle pouvant être substitué par un ou plusieurs radicaux ayant la signification déjà indiquée, mais de préférence, le radical aryle n'est pas substitué ou est substitué par 1 ou 2 halogènes ou alcoxy, et
R2 et X ont la signification déjà indiquée, X étant de préférence H, halo, alcoxy ou alkyle. Parmi les composés sulfonés ci-dessus décrits on retient aussi notamment les composés sulfonés de formule I pour lesquels
R1 représente R1 représente un groupe - CHR4 - CO- R3, dans lequel R3 et R4 ont la signification déjà indiquée,
R2 représente un groupe phényl optionnellement substitué, ledit groupe phényl étant directement relié à l'azote, ou relié par un groupe -(CH2)-, et X a la signification déjà indiquée, de préférence H, halo, alcoxy ou alkyle, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.
Parmi les composés sulfonés ci-dessus décrits on retient aussi notamment les composés sulfonés de formule I pour lesquels
R1 représente un groupe - CHR4 - CO- R3, dans lequel R4 représente un atome d'hydrogène ou un alkyle en C1 -C5 et R3 représente un groupement organique comprenant 1 1 ou plus de 1 1 atomes autres que H et renfermant de 6 à 20 atomes de carbone, particulièrement un groupement
Z € »«wyi
\»««« *^ dans lequel m a la valeur 0, 1 ou 2 et de préférence la valeur 0 ou 1 , Z a la signification N ou CH, et Ar représente un radical aryle, de préférence un radical phényle. Le radical aryle peut être substitué par un ou plusieurs radicaux ayant la signification déjà indiquée, mais de préférence, le radical aryle n'est pas substitué ou est substitué par 1 ou 2 halogènes ou alcoxy. R2 représente un groupe phényl optionnellement substitué, ledit groupe phényl étant directement relié à l'azote, ou relié par un groupe -(CH2)-, et X a la signification déjà indiquée, de préférence H, halo, alcoxy ou alkyle, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.
Parmi les composés sulfonés ci-dessus décrits on retient aussi notamment les composés sulfonés de formule I pour lesquels
R1 re résente un groupe - CHR4 - CO- R3 où R3 représente un
groupement
Figure imgf000013_0001
,jans lequel m a la valeur 0, 1 ou 2 et de préférence la valeur 0 ou 1 , Z a la signification N ou CH, et Ar représente un radical aryle, de préférence un radical phényle optionnellement substitué, et R2 et X ont la signification indiquée dans le paragraphe précédent, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.
Parmi les composés sulfonés ci-dessus décrits on retient aussi les composés sulfonés de formule I pour lesquels R2=H ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.
On retient aussi les composés sulfonés de formule I pour lesquels R2=H, R1 représente
- un groupe benzofurane, de préférence 5- benzofurane ou naphtofurane, de préférence 5- naphtofurane optionnellement substitué par un ou plusieurs substituants, de préférence 1 , 2 ou 3, notamment 1 ou 2 substituants choisis parmi les radicaux alkyle en C1 -C5, de préférence méthyle ou éthyle, alcényle en C1 -C5, halogéno, cycloalkyle en C3-C8, alcoxy en C1 - C5, de préférence méthoxy ou éthoxy, alkylthio en C1 -C5 , alkylsulfonyle en C1 -C5, acyle, amino, alkylamino en C1 -C6, di(alkyl en C1 -C6)amino, acylamino, ou
- un groupe choisi parmi les groupes a, b, c, d, e, f, g, h, i et j ci- dessus, et
X a la signification déjà indiquée, de préférence H, halo, alcoxy ou alkyle, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables
On retient aussi plus particulièrement les composés sulfonés de formule I ci-dessus pour lesquels R1 représente un groupe - CHR4 - CO- R3, dans lequel R3 et R4 ont la signification déjà indiquée, R2 représente un groupe phényl ou cycloalkyle en C4-C7 optionnellement substitué, et X a la signification déjà indiquée, de préférence H, halo, alcoxy ou alkyle, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.
Parmi les composés sulfonés de l'invention on peut citer plus particulièrement les produits cités dans les expérimentations, notamment ceux dont le pourcentage d'inhibition 10μΜ est supérieur à 50%, particulièrement supérieur à 55%, plus particulièrement supérieur à 60%, tout particulièrement supérieur à 70% ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. On peut citer plus particulièrement les produits suivants, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables :
I - le N-(3-acetyl-2-méthylnaphtho[1 ,2-b]furan-5-yl)-4-éthoxybenzène sulfonamide (Z1 )
2- le N-(3-acetyl-2,6-diméthyl-1 -benzofuran-5-yl)-4-méthoxybenzène sulfonamide
3- le N-benzyl-4-méthoxy-N-{2-[4-(2-méthoxyphényl)-1 -pipérazinyl]-2- oxoéthyl}-3-méthylbenzènesulfonamide (Z2=32)
4- le méthyl 1 -(2-fluorophényl)-2-méthyl-5-oxo-4-[(5- {[(phénylsulfonyl)amino]méthyl}-2-furyl)méthylene]-4,5-dihydro-1 H-pyrrole-3- carboxylate
5- le méthyl 5-{[(4-méthoxyphényl)sulfonyl]amino}-2-méthyl-1 -benzofuran-3- carboxylate
6- le N-(1 ',2-dihydroxy-1 ,2'-binaphthalen-4'-yl)-4-méthoxybenzène- sulfonamide
7- le N~2~-(3-chlorobenzyl)-N~1 ~-(2,4-diméthoxyphényl)-N~2~-[(4- méthylphényl)sulfonyl]glycinamide
8- le 3-(4-fluorophényl)-4-oxo-4H-chromen-7-yl N-[(4-méthylphényl)sulfonyl]- beta-alaninate
9- le méthyl 2-méthyl-5-{[(4-méthylphényl)sulfonyl]amino}-1 -benzofuran-3- carboxylate
10- le 5-[4-(benzylamino)-1 -phthalazinyl]-2-méthyl-N-(tétrahydro-2- furanylméthyl)benzènesulfonamide
I I - le N-(1 ,2-dihydro-5-acenaphthylenyl)-2,4,6-triméthylbenzènesulfonamide 12- le N~1 ~-(3-acetylphényl)-N~2~-(2,5-diméthoxyphényl)-N~2~-[(4- méthylphényl)sulfonyl]glycinamide, ainsi que
13- le N-[2-(4-benzyl-1 -pipérazinyl)-2-oxoéthyl]-N-(3-chlorophényl)-4-méthyl benzènesulfonamide (Z4=65)
14- le N-benzyl-4-chloro-N-{2-[4-(2-méthoxyphényl)-1 -pipérazinyl]-2-oxoéthyl} benzènesulfonamide (Z5=66)
15- le N-benzyl-4-bromo-N-{2-[4-(2-méthoxyphényl)-1 -pipérazinyl]-2-oxoéthyl} benzènesulfonamide (Z6=67) 16- N-[2-(4-benzyl-1 -pipérazinyl)-2-oxoéthyl]-N-(4-chlorophényl)-4-méthyl benzènesulfonamide (Z7=68)
17- N-benzyl-4-méthoxy-N-{2-[4-(2-méthoxyphényl)-1 -pipérazinyl]-2-oxoéthyl}- 3-méthylbenzènesulfonamide
18- N-benzyl-4-méthyl-N-[2-oxo-2-(4-phényl-1 -pipérazinyl)éthyl]
benzènesulfonamide (Z8=69)
19- N-{2-[4-(2-fluorophényl)-1 -pipérazinyl]-2-oxoéthyl}-N-(4-méthylbenzyl) benzènesulfonamide (Z3=70)
20- 4-chloro-N-(4-fluorobenzyl)-N-{2-[4-(2-méthoxyphényl)-1 -pipérazinyl]-2- oxoéthyl}benzènesulfonamide
21 - N-[2-(4-benzyl-1 -pipérazinyl)-2-oxoéthyl]-N-(3,4-diméthylphényl)-4- méthylbenzènesulfonamide (Z9=72)
22- N-[2-(4-benzyl-1 -pipérazinyl)-2-oxoéthyl]-N-(3-chloro-2- méthylphényl)benzènesulfonamide (Z10=73)
23- 4-chloro-N-(3,4-dichlorobenzyl)-N-[2-(4-méthyl-1 -piperidinyl)-2- oxoéthyl]benzènesulfonamide
24- N-benzyl-4-fluoro-N-{2-[4-(2-méthoxyphényl)-1 -pipérazinyl]-2- oxoéthyl}benzènesulfonamide
25- N-[2-(4-benzyl-1 -pipérazinyl)-2-oxoéthyl]-N-(3,5-diméthylphényl)-4- méthylbenzènesulfonamide
26- N-benzyl-N-{2-[4-(2-fluorophényl)-1 -pipérazinyl]-2-oxoéthyl}-4- méthoxybenzènesulfonamide
27- N-[2-(3,4-dihydro-2(1 H)-isoquinolinyl)-2-oxoéthyl]-N-(3,5-diméthylphényl)- 3,4-diméthoxybenzènesulfonamide
28- 3,4-diméthoxy-N-(4-méthylphényl)-N-[2-oxo-2-(4-phényl-1 - pipérazinyl)éthyl]benzènesulfonamide
29- N-{2-[4-(4-fluorophényl)-1 -pipérazinyl]-2-oxoéthyl}-N-(4- méthylbenzyl)benzènesulfonamide
30- N-[2-(4-benzyl-1 -piperidinyl)-2-oxoéthyl]-N-(4-fluorophényl)-4- méthylbenzènesulfonamide
31 - N-[2-(4-benzyl-1 -pipérazinyl)-2-oxoéthyl]-4-méthyl-N-(2- méthylphényl)benzènesulfonamide 32- N-benzyl-N-{2-[4-(4-fluorophényl)-1 -pipérazinyl]-2-oxoéthyl}-4- méthylbenzènesulfonamide
33- N-(3-chlorophényl)-4-méthyl-N-[2-oxo-2-(4-phényl-1 - pipérazinyl)éthyl]benzènesulfonamide
34- N-benzyl-N-{2-[4-(4-fluorophényl)-1 -pipérazinyl]-2-oxoéthyl}-3,4- diméthoxybenzènesulfonamide
35- N-{2-[4-(diphénylméthyl)-1 -pipérazinyl]-2-oxoéthyl}-N,4-diméthyl
benzènesulfonamide
36- N-(3-nitrophényl)-N-[2-oxo-2-(4-phényl-1 -pipérazinyl)éthyl]
benzènesulfonamide.
On peut citer encore plus particulièrement les produits portant les numéros 1 , 2, 13, 14, 15, 16, 18, 19, 21 et 22, et tout particulièrement 13, 14, 16 et 21 , ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.
Toutefois, des composés non conformes à la formule I telle que définie ci-dessus et n'entrant pas dans le champ des produits revendiqués sont présentés pour comparaison uniquement.
Les composés sulfonés selon la présente invention ont des propriétés anti-TNF alpha directes en agissant sur la détrimérisation de la cytokine, la transformant en dimère inactif. Ainsi, ils peuvent être utilisés conjointement à des composés ayant des propriétés anti-TNF alpha de nature différente comme par exemple des composés inhibant la production de TNF alpha, tels que des composés actifs sur la production de TNF par les monocytes, ou des composés inhibant la production des cytokines pro-inflammatoires dont les TNF. Ainsi, la présente invention a aussi pour objet une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient, à titre de principe actif, un composé sulfoné anti-TNF alpha direct tel que défini ci-dessus, un composé ayant des propriétés anti-TNF alpha de nature différente, ainsi qu'un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.
Les composés sulfonés selon la présente invention trouvent leur emploi dans le traitement tant curatif que préventif des maladies non cancéreuses connues pour être liées à la surproduction de TNF alpha. Les composés sulfonés selon la présente invention trouvent leur emploi par exemple dans le traitement tant curatif que préventif des maladies inflammatoires chroniques connues pour être liées à la surproduction de TNF alpha comme: les maladies inflammatoires de l'intestin, les inflammations, les maladies inflammatoires chroniques, la polyarthrite rhumatoïde, la polyarthrite rhumatoïde juvénile, l'arthrite psoriasique, l'arthrose, la polyarthrite rhumatoïde réfractaire, l'arthrite chronique non rhumatoïde, la résorption osseuse/ostéoporose, la maladie de Crohn, la rectocolite hémorragique, le choc septique, le choc endotoxinique, l'athérosclérose, les lésions d'ischémie-reperfusion, les maladies coronariennes, la vascularite, l'amydoloidis, la sclérose en plaques, la septicémie, l'uvéite récurrente chronique, l'hépatite à C virus, le paludisme, la colite ulcéreuse, la cachexie , le psoriasis, l'endométriose, la maladie de Behçet, la granulomatose de Wegener, la méningite, le sida, les infections à HIV, les maladies auto-immunes, le déficit immunitaire, le déficit immunitaire commun variable (DICV), les maladies chroniques du greffon/hôte, les traumatismes et rejets de greffe, le syndrome de détresse respiratoire , la fibrose pulmonaire, le diabète, le diabète juvénile, la spondylarthrite ankylosante, et des troubles de la peau dus à des réactions d'hypersensibilité retardée, la maladie d'Alzheimer, le lupus érythémateux disséminé, et l'asthme allergique et plus généralement les maladies inflammatoires pour lesquelles les biothérapies anti-TNF (anticorps monoclonaux, récepteurs solubles) sont efficaces.
Les composés sulfonés selon la présente invention trouvent leur emploi particulièrement dans le traitement des maladies suivantes: les maladies inflammatoires de l'intestin, la polyarthrite rhumatoïde, la polyarthrite rhumatoïde juvénile, l'arthrite psoriasique, la polyarthrite rhumatoïde réfractaire, la rectocolite hémorragique, la maladie de Crohn, le choc septique, la sclérose en plaques, l'uvéite récurrente chronique, la cachexie, le psoriasis, les maladies auto- immunes, le déficit immunitaire, la spondylarthrite ankylosante, le lupus érythémateux disséminé, et l'asthme allergique.
La dose usuelle, variable selon le sujet traité et l'affection en cause, peut être, par exemple, de 10 mg à 10000 mg, de préférence de 50 mg à 5000 mg, voire de 200 mg à 3000 mg par jour par voie orale chez l'homme du composé de l'exemple 1 , en prise quotidienne ou en prise par périodes alternées selon la maladie considérée.
Evidemment, les composés sulfonés ci-dessus décrits peuvent être administrés en tant que seul agent actif ou en combinaison avec d'autres agents actifs, de nature différente, avec la même visée thérapeutique ou non.
La présente invention a aussi pour objet les composés sulfonés ci- dessus décrits pour leur utilisation dans une méthode de traitement du corps humain ou animal, notamment humain.
A titre de médicaments les composés sulfonés répondant à la formule générale I ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables peuvent être incorporés dans des compositions pharmaceutiques destinées à la voie digestive ou parentérale.
Ces compositions pharmaceutiques peuvent être, par exemple, solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
Dans ces compositions, le principe actif est avantageusement présent à des doses physiologiquement efficaces ; les compositions précitées renferment notamment une dose de 500 mg ou par exemple de 100 mg ou encore de 10 mg efficace d'au moins un principe actif ci-dessus, selon le composé utilisé.
La présente invention a donc aussi pour objet les compositions pharmaceutiques ci-dessus, notamment les compositions pharmaceutiques ci- dessus pour leur utilisation dans une méthode de traitement d'une pathologie liée à un effet excessif du TNF notamment par action directe sur le TNF. La présente invention a encore pour objet un procédé de préparation d'une composition ci-dessus décrite, caractérisé en ce que l'on mélange, selon des méthodes connues en elles mêmes le ou les principes actifs avec des excipients acceptables, notamment pharmaceutiquement acceptables.
La présente invention a tout autant pour objet un procédé de préparation d'un agent anti-TNF, notamment anti-TNF-alpha direct, caractérisé en ce que l'on met en oeuvre, en tant que constituant actif essentiel dudit agent, un composé de formule I ou de l'un de ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.
Une méthode de traitement des maladies connues pour être liées à la surproduction de TNF alpha, notamment des maladies inflammatoires chroniques comprend l'administration à un patient d'une dose physiologiquement efficace d'au moins un principe actif ci-dessus.
Les conditions préférentielles de mise en œuvre des utilisations des composés sulfonés de formule I ci-dessus décrites s'appliquent également aux autres objets de l'invention visés ci-dessus, notamment aux procédés ci- dessus.
Les exemples qui suivent illustrent la présente demande. La figure 1 montre la courbe d'inhibition obtenue par le composé Z1 sur l'activité apoptogène du TNF-alpha humain à concentration de 0.150 ng/ml sur la lignée L929 (DO mesurée à 570 nm) en fonction du log de la concentration du composé 6.
La figure 2 montre l'indice d'activité obtenu avec le composé Z2 en fonction du temps en jours après administration de DSS dans un modèle de colite de la souris induite par le DSS.
La figure 3 présente la longueur moyenne (ordonnée en cm) des colons des souris de chaque groupe après exposition au DSS. Les composés Z1 à Z10 sont décrits ci-dessous.
La figure 4 montre les scores cliniques moyens de l'arthrite obtenus dans chaque groupe avec les composé Z1 à Z5 en fonction du temps en jours (en abscisse) après dernière injection de collagène dans un modèle d'arthrite murine induite par le collagène. Les groupes témoin, Crémophor®, et etanercept sont aussi présents.
La figure 5 montre les scores cliniques moyens de l'arthrite obtenus dans chaque groupe avec les composés Z6 à Z10 en fonction du temps en jours (en abscisse) après dernière injection de collagène, dans un modèle d'arthrite murine induite par le collagène. Les groupes témoin, Crémophor®, et etanercept sont aussi présents.
La figure 6 montre le nombre de souris survivantes dans une expérience de choc endotoxinique en modèle murin, suite à l'injection intrapéritonéale du composé Z1 avec les contrôles Crémophor®, PBS, ou sans injection de produit.
La figure 7 montre le nombre de souris survivantes dans un modèle murin de choc endotoxinique en fonction du produit administré par voie orale (Z1 à Z10). Deux groupes contrôles sont présents avec administration de DMSO ou administration d'eau.
La figure 8 montre le score global moyen pour chaque groupe de souris (en ordonnée) traitées par les composés Z1 à Z10 durant le temps de traitement (en abscisse) à l'imiquimod dans un modèle de psoriasis. Trois groupes de contrôles sont présents : traitement à la vaseline (excipient de l'imiquimod), traitement par imiquimod seul, traitement par imiquimod et absorption de DMSO.
La figure 9 montre la taille moyenne des oreilles au sacrifice pour chaque groupe de souris traitées par les composés Z1 à Z10, suite au traitement des oreilles par le TPA. Trois groupes de contrôles sont présents : traitement à l'acétone (excipient du TPA), traitement par le TPA seul, traitement par TPA avec absorption de DMSO.
La figure 10 montre l'évolution des scores moyens de groupes de 6 souris traitées par les composés Z1 à Z5, suite à l'induction d'encéphalopathie expérimentale autoimmune, modèle murin de sclérose en plaques. En abscisse, le nombre de jours suite à la première injection de MOG, en ordonnée, le score moyen de paralysie du groupe de souris. La figure 1 1 montre l'évolution des scores moyens de groupes de 6 souris traitées par les composés Z6 à Z10, suite à l'induction d'encéphalopathie expérimentale autoimmune, modèle murin de sclérose en plaques. En abscisse, le nombre de jours suite à la première injection de MOG, en ordonnée, le score moyen de paralysie du groupe de souris.
Les composés Z1 à Z10 représentent respectivement les composés tels qu'identifiés ci-avant dans la liste des composés 1 à 36 ; le second nombre dans la parenthèse correspond au numéro du produit testé ci-après (voir tableaux): 1 = (Z1 ), 3= (Z2=32), 19= (Z3=70), 13= (Z4=65), 14= (Z5=66), 15= (Z6=67), 16= (Z7=68), 18= (Z8=69), 21 = (Z9=72), 22= (Z10=73).
EXEMPLE 1
On a préparé des comprimés répondant à la formule
N-(3-acetyl-2-méthylnaphtho[1 ,2-b]furan-5-yl)-4-éthoxybenzène sulfonamide 10 mg
Excipient q.s. pour un comprimé terminé à .. 100 mg
(détail de l'excipient : lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium)
EXEMPLE 2
On a préparé des comprimés sécables répondant à la formule
N-(3-acetyl-2,6-diméthyl-1 -benzofuran-5-yl)-4-méthoxybenzène sulfonamide 15 mg
Excipient q.s. pour un comprimé terminé à .. 100 mg
(détail de l'excipient : lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium).
EXEMPLE 3
On a préparé des comprimés répondant à la formule
N-[2-(4-benzyl-1 -pipérazinyl)-2-oxoéthyl]-N-(3-chlorophényl)-4-méthyl
benzènesulfonamide 500 mg
Excipient q.s. pour un comprimé terminé à .. 100 mg
(détail de l'excipient : lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium) EXEMPLE 4
On a préparé des comprimés répondant à la formule
N-benzyl-4-chloro-N-{2-[4-(2-méthoxyphényl)-1 -pipérazinyl]-2-oxoéthyl} benzènesulfonamide 250 mg
Excipient q.s. pour un comprimé terminé à .. 100 mg
(détail de l'excipient : lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium)
EXEMPLE 5
On a préparé des comprimés répondant à la formule
N-benzyl-4-bromo-N-{2-[4-(2-méthoxyphényl)-1 -pipérazinyl]-2-oxoéthyl} benzènesulfonamide 1 g
Excipient q.s. pour un comprimé terminé à .. 100 mg
(détail de l'excipient : lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium) EXPERIMENTATION 1 / Effets des composés sulfonés de formule I sur l'activité TNF-alpha humain
Les composés sont dissous dans du DMSO pour leur utilisation in vitro ou in vivo par voie orale, et dans du Crémophor® pour leur utilisation in vivo par voie intrapéritonéale.
Les composés ont été testés pour leur potentiel d'inhibition directe du
TNF alpha humain à l'aide d'un test d'apoptose induite par le TNF alpha humain sur des cellules murines L929. Les cellules ont été cultivées dans du milieu DMEM additionné de sérum bovin fœtal 10%. 4 x 104 cellules dans 100μΙ de milieu de culture ont été exposées pendant 24 h dans des plaques 96 puits au TNF alpha humain (R & D Diagnostics) à 0.150 ng/ml, et le composé testé ajouté à une concentration finale de 100 μΜ ou de 10 μΜ. Une solution d'agent de coloration MTT a été ajoutée (100 μΙ à 0,5 mg / ml) dans chaque puits pendant deux heures pour mesurer la survie cellulaire. L'absorbance a été mesurée à l'aide d'un lecteur de microplaques BMG Fluostar à 570 nm. L'activité inhibitrice des produits a été exprimée en % de survie calculé à partir des cellules témoins sans addition de TNF. L'activité inhibitrice des composés est exprimée en % de survie à 10 μΜ et concentration inhibitrice 50 (IC50). Le tableau ci-dessous résume les résultats obtenus pour les composés sulfonés de formule I testés comme décrit ci-dessus.
Les composés montrant une efficacité inhibitrice du TNF alpha humain supérieure à 50% à 1 00 μΜ et 1 0μΜ ont été aussi testés sur une gamme de concentration allant de 0,01 μΜ à 1 00 μΜ : la Figure 1 montre la courbe d'inhibition obtenue pour le composé 6.
Les numéros de composé entre parenthèses renvoient aux numéros des composés préférés cités dans la partie générale de la description.
Pour les composés sulfonés ci-dessous, R2 = H :
Composé Position du ou des X sur le 4 %
cycle du benzène -..,_,.;;/"· . i Inhibition sulfonamide 10 μΜ
/— Λ R1 =
î 6
1 4-O-CH3 2-CH3 ; 3-CO-CH3 ; 6-CH3 71 .15
2 4-0-CH3 2-CH3 ; 3-CO-O-CH3 57.51
3 4-CH3 2-CH3 ; 3-CO-O-CH3 48.09
4 4-0-CH3 2-CH3 ; 3-CO-0-CH2-CH3 41 .55
5 4-0-CH2-CH3 2-CH3 ; 3-CO-0-CH2-CH3 39.09
6 4-0-CH2-CH3 2-CH3 ; 3-CO-O-CH3 23.91
7 4-0-CH2-CH3 2-CH3 ; 3-CO-0-CH2-CH3 ; 7-Br 21 .80
8 4-0-CH2-CH3 2-CH3 ; 3-CO-0-CH2-CH3 ; 7-CI 18.36
9 4-CH(CH3)3 2-CH3 ; 3-CO-O-CH3 17.93
10 4-CI ; 3-CH3 2-CH3 ; 3-CO-O-CH3 16.15
1 1 4-CH3; 3-N02 2-CH3 ; 3-CO-CH3 13.57
12 4-O-CH3 2-CH3 ; 3-CO-OH 13.31
13 2- CH3 ; 5-CH3 2-CH3 ; 3-CO-O-CH3 12.41
14 4-CI 2-CH2-0-CH3 ; 3-CO-O-CH3 1 1 .26
15 4-CI ; 3-N02 2-CH3 ; 3-CO-O-CH3 10.6
Figure imgf000024_0001
16 (1 ) 4-0-CH2-CH3 2-CH3 ; 3-CO-CH3 80.40
17 3-N02 2-CH3 ; 3-CO-0-CH2-CH3 14.93
18 4-CH3 2-CH3 ; 3-CO-CH3 13.61
19 H 2-CH3 ; 3-CO-CH3 6.64
20 4-CI 2-CH3 ; 3-CO-CH3 5.12
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000026_0001
Pour les composés sulfonés ci-dessous,
R1 =un groupe - CR4 - CO- R3 où R4=H:
Figure imgf000026_0002
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000032_0001
EXPERIMENTATION 2
Les composés ont été testés pour leur capacité à inhiber directement le TNF alpha murin à l'aide d'un test d'apoptose induite sur les cellules murines L929 par le TNF-alpha murin. Les cellules ont été cultivées dans du DMEM additionné de sérum bovin foetal 10%. 4 x 104 cellules dans 100 μΙ de milieu de culture ont été exposés pendant 24 h dans des plaques 96 puits à du TNF alpha murin (R & D Diagnostics) à 0.3 ng/ml, et le composé testé à une concentration finale de 100 μΜ ou 10 μΜ. De la solution MTT a été ajoutée (100 μΙ à 0,5 mg / ml) dans chaque puits pendant deux heures pour mesurer la survie cellulaire. L'absorbance a été mesurée à l'aide d'un lecteur de microplaque BMG Fluostar à 570 nm. L'activité inhibitrice des médicaments a été exprimée en % de survie calculés à partir des cellules témoins sans addition de TNF.
Les activités obtenues avec les dérivés du benzène-sulfonamide contre le TNF-alpha murin ont été similaires à celles obtenues contre le TNF alpha humain. EXPERIMENTATION 3 Modèle de colite de la souris induite par le sulfate de sodium dextran
Les dérivés du benzène-sulfonamide ont été testés in vivo dans un modèle de colite de la souris induite par le DSS. La colite est induite par l'absorption de sulfate de sodium dextran (DSS) dans l'eau distillée pendant les 7 premiers jours du test (3%). La présence d'une colite a été mesurée par un indice d'activité de la maladie associant une perte de poids, des saignements rectaux, la diarrhée et la présence de sang dans les selles.
La colite induite par le DSS a également été évaluée par des analyses macroscopiques et histologiques du côlon. Des groupes de 10 souris C57BL ont été constitués. Les souris du groupe contrôle ont reçu de l'eau distillée jusqu'à la fin du protocole. Les souris du groupe DSS, DSS-DMSO et les souris du groupe DSS-BSD ont reçu de l'eau distillée avec DSS 3% pendant 7 jours et ensuite de l'eau distillée jusqu'à la fin du protocole. Au cours de l'essai, du jour 1 à 20 (groupe 1 ) ou du jour 8 à 20 (groupe 2) les souris ont reçu quotidiennement par voie orale (po) 100 μΙ de tampon phosphate (PBS) (groupe témoin et le groupe MAS), de DMSO (DSS-DMSO-groupe), ou de dérivés du benzène-sulfonamide à 10 mg dissous dans le DMSO (groupe DSS-BSD). En effet, l'activité des dérivés du benzène-sulfonamide sur le TNF alpha humain et sur le TNF alpha murin sont similaires (voir expérimentations 1 et 2).
À la fin du traitement, les souris ont été tuées par dislocation cervicale. La totalité du côlon (y compris le caecum, le côlon proximal et le côlon distal) a été excisée. Le colon a été macroscopiquement évalué par la détermination (a) la présence ou l'absence de sang et (b) la longueur. La présence ou l'absence de sang (dans le caecum, le côlon proximal et le côlon distal) a été indexé en tant que 1 ou 0, respectivement. Les biopsies coliques ont été indexées histopathologiquement par un investigateur (pour estimer la gravité de l'inflammation, l'étendue de l'inflammation et les dommages sur les cryptes digestives), en aveugle.
Le traitement au DSS a considérablement réduit la longueur du côlon. Plus important encore, les dérivés du benzène-sulfonamide, administrés concomitamment au traitement au DSS (groupe 1 ), ont fortement inhibé le raccourcissement du côlon induit par le DSS. En revanche, le groupe DMSO (excipient contrôle pour les dérivés du benzène-sulfonamide) n'a eu aucun effet sur le raccourcissement du côlon induit par le DSS. L'observation macroscopique a révélé la présence constante de sang dans le côlon des souris DSS, mais rarement, sinon jamais, dans le côlon des souris témoins. L'apparition de sang a été nettement moins fréquente (en particulier dans le côlon proximal et distal) chez les souris traitées du groupe DSS-BSD par rapport aux souris du groupe DSS-DMSO.
II est notable que les dérivés du benzène-sulfonamide administrés après que le traitement au DSS ait été initié (groupe 2) ont sensiblement inversé le raccourcissement du côlon induit par le DSS. Plus important encore, la longueur moyenne du colon des souris traitées au DSS et ayant reçu des dérivés du benzène-sulfonamide après initiation du traitement au DSS n'était pas significativement différente de celle des souris témoins n'ayant reçu que de l'eau. En accord avec ces observations sur la longueur du côlon, l'apparition de sang était moins fréquente (en particulier dans le côlon proximal et distal) chez les souris traitées au DSS BSD, comparativement aux souris traitées au DSS ou aux souris du groupe DSS-DMSO.
Voir Figures 2 et 3.
EXPERIMENTATION 4 Modèle d'arthrite murine induite par le collaqène
L'activité des composés sulfonés a été testée in vivo dans un modèle d'arthrite murine induite par le collagène. L'arthrite induite par le collagène est un modèle bien connu de la polyarthrite rhumatoïde, qui reproduit les principales caractéristiques de la maladie chez l'homme. La maladie expérimentale est induite chez l'animal par deux injections successives de collagène de type II bovin dans la queue. Les signes cliniques de la maladie se produisent quelques jours plus tard, principalement marqués par une grave inflammation articulaire et la destruction des articulations. L'inflammation articulaire peut être mesurée et enregistrée sous forme de scores cliniques par l'homme de l'art: un score de 0 (aucun signe clinique) à 4 (inflammation totale) est donné pour chaque articulation de chaque souris. Des groupes de 10 souris sont comparés par la valeur moyenne des scores obtenus sur les souris. De même, l'inflammation articulaire et la destruction peuvent être observés sur des coupes histologiques des articulations et être signalés comme des scores histologiques par l'homme de l'art.
Des souris DBA-1 (n = 10 par groupe de traitement) ont été traitées deux heures avant la première injection de collagène ou ont reçu un contrôle fait de PBS seul. Ensuite, les souris reçoivent deux fois par semaine des injections correspondant à une quantité de 1 mg de composés sulfonés (dilués dans du Cremophor), de Cremophor seul (volume de 50 μΙ), ou bien d'etanercept (10 mg/kg) jusqu'à la fin de l'essai. Les signes cliniques de la maladie sont apparus de façon concomitante à la dernière injection de collagène et les scores cliniques ont progressivement augmenté pour chaque animal malade jusqu'au jour 80 (compté à partir de la première injection de collagène) où les animaux ont été euthanasiés. Les résultats montrent que le traitement par les composés sulfonés procure une protection statistiquement significative au stade tardif de la maladie, semblable à celle de l'étanercept.
Voir Figures 4 et 5.
EXPERIMENTATION 5 Modèle murin de choc endotoxinigue L'activité des composés sulfonés a été testée in vivo dans un modèle murin de choc endotoxinique qui est un modèle conventionnel simple d'inflammation systémique par administration par voie intrapéritonéale (IP) de 0.2 μg lipopolysaccharide (LPS) et de 20 mg de D-galactosamine (GaIN).
La co-administration de LPS et GaIN à des souris produit un choc létal endotoxinique essentiellement dû à une surproduction de TNF-alpha. Après quelques heures, les souris commencent à être atteintes et présentent un syndrome de choc. Elles meurent généralement dans les 48 heures et on mesure la survie des souris de chaque groupe dans la semaine suivant le choc. Des souris Balb/C (n = 10 par groupe de traitement) ont été traitées de huit à vingt quatre heures avant l'injection de LPS-GalN. La dose de composé injectée IP à chaque souris correspond à 1 mg des composé de benzène-sulfonamide (dilués dans du PBS avec du Crémophor® dans un volume final de 50 μΙ). La dose administrée par voie orale à chaque souris correspond à 10 mg des composés sulfonés dilués dans du DMSO dans un volume final de 100 μΙ. Les résultats montrent que le traitement par les composés sulfonés après administration IP ou par voie orale offre une protection significative contre le choc similaire à celui fourni par l'étanercept.
Voir Figures 6 et 7 EXPERIMENTATION 6 Modèle d'inflammation de la peau de type psoriasiforme par application d'imiquimod sur le dos des animaux
L'activité des composés de benzène-sulfonamide a été testée in vivo dans un modèle d'inflammation de la peau en appliquant sur le dos des animaux préalablement rasées une crème contenant de l'Imiquimod à 5%. Ce produit provoque des lésions de type psoriasiforme sur la peau des animaux à l'endroit de l'application. Les souris reçoivent de façon journalière 62,5 mg de crème sur le dos ce qui correspond à 3,125 mg d'imiquimod par animal pendant 5 jours. Les scores cliniques sont évalués sur une échelle de 0 à 4 concernant l'érythème, la desquamation et l'épaisseur de la peau au niveau du dos. Les scores cliniques cumulés de ces trois paramètres nous permettent de déterminer la sévérité de l'inflammation avec un score allant de 0 à 12. Des coupes histologiques de la peau au niveau du dos sont réalisées et analysées par l'homme de l'art.
Des souris Balb/C (n = 8 par groupe de traitement) sont rasées au niveau du dos et traitées avec 62,5 mg de crème contenant 5 % d'Imiquod (soit 3,125 mg d'imiquimod par animal). L'application de la crème se fait de façon journalière pendant 5 jours. L'établissement de l'inflammation (évaluation des scores cliniques) est suivi quotidiennement pendant toute la durée de l'expérimentation suivant 3 paramètres : l'érythème, la desquamation et l'épaisseur de la peau du dos. Des groupes de 8 souris reçoivent par voie orale durant les 6 jours d'expérimentation 5 mg de composés de benzène-sulfonamide dans 50 μί. de DMSO, un groupe recevant du DMSO seul. Les résultats montrent que les composés de benzène-sulfonamide apportent une protection significative contre l'inflammation de la peau de type psoriasiforme.
Voir Figure 8
EXPERIMENTATION 7 Modèle d'inflammation de la peau par application de 12-0-tétradecanoylphorbol-1 3-acetate (TPA) sur les oreilles des animaux
L'activité des composés de benzène-sulfonamide a été testée in vivo dans un modèle d'inflammation de la peau en administrant sur les oreilles des animaux du TPA dilué dans de l'acétone. Le TPA est un produit provoquant des lésions caractérisées par un érythème et un œdème au niveau des oreilles des animaux s'apparentant à une dermatite. Les lésions sont induites en badigeonnant les oreilles de souris Balb/C avec 20 μί. d'une solution d'acétone contenant 0,01 % de TPA, l'autre oreille étant badigeonnée avec 20 μί. d'une solution d'acétone et sert de contrôle. Les souris reçoivent le TPA tous les 2 jours pendant 10 jours et l'épaisseur des oreilles est mesurée pendant toute la durée de l'expérience. Au sacrifice, l'activité de la myéloperoxydase (mesurant l'infiltration par les neutrophiles) est déterminée et des coupes histologiques des oreilles sont réalisées.
Des souris Balb/C (n=8 par groupe de traitement) sont traitées par une solution d'acétone 0,01 % TPA, sur une oreille et reçoivent une solution d'acétone sur l'autre oreille tous les deux jours pendant 10 jours. Les animaux reçoivent également per os 5 mg de composés de benzène-sulfonamide dans 50 μί. de DMSO tous les jours pendant la durée de l'expérimentation ou du DMSO seul. L'épaisseur des oreilles est déterminée tous les jours. Les résultats montrent que les composés de benzène-sulfonamide diminuent la réponse inflammatoire. Ils provoquent une diminution de l'épaisseur des oreilles des animaux ainsi qu'une diminution de l'activité de la myéloperoxidase et des infiltrats cellulaires au niveau des oreilles des animaux traités.
Voir Figure 9 EXPERIMENTATION 8 Modèle d'encéphalite auto-immune expérimentale (EAE).
L'activité des composés de benzène-sulfonamide a été testée in vivo dans un modèle d'encéphalite auto-immune expérimentale (EAE). L'EAE est un modèle connu de la sclérose en plaques qui reproduit les principales caractéristiques de la maladie chez l'homme. La maladie est induite chez l'animal par deux immunisations successives (JO et J14) contre un polypeptide de Myelin Oligodendrocyte Glycoprotein (MOG) ainsi que par deux injections de toxine pertussique (JO et J2). Les signes cliniques apparaissent quelques jours après la deuxième injection de MOG et sont marqués par des atteintes neurologiques provoquant des paralysies au niveau des membres de l'animal. Le suivi clinique est effectué quotidiennement par l'homme de l'art et l'avancée de la maladie est évaluée par des scores allant de 0 (aucun signe clinique) à 5 où l'animal est paralysé des quatre membres et moribond. Un score moyen par groupe est ainsi calculé tous les deux jours.
Des souris C57BL/6 (n=6 par groupe de traitement) ont été traitées à partir de J14 par des composés du benzène-sulfonamide. Elles reçoivent ainsi deux fois par semaine une quantité de 1 mg par souris de composés du benzène- sulfonamide jusqu'à la fin de l'expérimentation (J45) par voie intrapéritonéale (dilués avec du Crémophor). L'établissement de la maladie est suivi quotidiennement par l'évaluation des scores cliniques de JO (jour de la première injection de MOG) à J45 (jour de sacrifice des animaux). Les résultats montrent que les composés de benzène-sulfonamide protègent les animaux de l'encéphalite auto-immune expérimentale
Voir Figures 10 et 1 1 .

Claims

REVENDICATIONS
Dimpo
Figure imgf000039_0001
(I) dans laquelle
• R1 représente
♦ un groupe - CHR4 - CO- R3, dans lequel
R4 représente un atome d'hydrogène ou un alkyle en C1 -C5 et
R3 représente un groupement organique, ledit groupement organique comprenant 1 1 ou plus de 1 1 atomes autres que H et renfermant de 6 à 30 atomes de carbone dont un ou plusieurs cycles ou hétérocycles, saturés ou insaturés, fusionnés ou non, optionnellement substitués par un ou plusieurs substituants, de préférence 1 , 2 ou 3, notamment 1 ou 2 substituants choisis parmi les radicaux alkyle en C1 -C5, alcényle en C1 -C5, halogéno, cycloalkyle en C3-C8, alcoxy en C1 -C5, alkylthio en C1 -C5 , alkylsulfonyle en C1 -C5, acyle, hydroxy, NH2, nitro, alkylamino en C1 -C5, di(alkyl en C1 -C5)amino, acylamino, ledit groupement organique n'étant pas lié au carboxyle par un groupement -NH-CH2- ou par un groupement -NH-CH-alk- où alk représente un radical alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, ledit groupement organique ne
comprenant pas un groupement
Figure imgf000039_0002
dans lequel m représente 0, 1 ou 2 , a, b et c représentent CR, où chaque R représente indépendamment un hydrogène ou un alkyle en C1 -C4, R1 représente un alkyle en C1 -C4 ou un cycloalkyle en C3-C7, ledit groupement organique ne comprenant pas un groupement -CO-NHOH, ledit groupement organique ne représentant pas un groupement
Figure imgf000040_0001
dans lequel n = 1 ou 2 et R1 représente H, Halogène, CN, alkyl ou alkoxy inférieurs, éventuellement substitués par un halogène,
♦ un groupe benzofurane, de préférence 5- benzofurane ou naphtofurane, de préférence 5- naphtofurane optionnellement substitué par un ou plusieurs substituants, de préférence 1 , 2 ou 3, notamment 1 ou 2 substituants choisis parmi les radicaux alkyle en C1 -C5, alcényle en C1 -C5, halogéno, cycloalkyle en C3-C8, alcoxy en C1 -C5, alkylthio en C1 -C5 , alkylsulfonyle en C1 -C5, acyle, hydroxy, NH2, nitro, alkylamino en C1 -C6, di(alkyl en C1 -C6)amino, acylamino,
♦ un atome d'hydrogène,
♦ un groupe choisi parmi
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000041_0002
• R2 représente ♦ un groupe phényl ou cycloalkyle en C4-C7 optionnellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les radicaux alkyle en C1 -C5, alcényle en C1 -C5, halogéno, cycloalkyle en C3-C8, alcoxy en C1 -C5, alkylthio en C1 - C5 , alkylsulfonyle en C1 -C5, acyle sauf -CO NHOH, hydroxy, NH2, nitro, alkylamino en C1 -C6, di(alkyl en C1 -C6)amino, deux substituants en méta l'un de l'autre pouvant former un cycle, ledit groupe étant directement relié à l'azote, ou relié par un groupe -(CH2)n- où n= 1 , 2 ou 3,
♦ un atome d'hydrogène,
étant entendu que R1 et R2 ne peuvent en même temps représenter l'hydrogène,
• X représente un atome d'hydrogène ou un ou plusieurs substituants choisis parmi les radicaux alkyle en C1 -C5, alcoxy en C1 -C5, alcényle en C1 -C5, halogéno, cycloalkyle en C3-C8, alkylthio en C1 -C5, alkylsulfonyle en C1 -C5, acyle, Hydroxy, NH2, nitro, alkylamino en C1 -C6, di(alkyl en C1 -C6)amino, acylamino, étant entendu que X n'est pas un 3,4-dialcoxy ou un 3,4-dialkylthio, ainsi que le composé de formule I suivant pour lequel R2 = H:
le composé pour lequel X= 2-méth l et 5-
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000042_0002
le composé pour lequel X= 4- et R1 =
Figure imgf000042_0003
le composé pour lequel X= 4- et R1 =
Figure imgf000043_0001
le composé pour lequel X= 4 et R1 =
Figure imgf000043_0002
le composé pour lequel X= 3- et R1 =
le composé pour lequel X= 2-méthyl et 5-
Figure imgf000043_0003
étant entendu que
-si R1 = H et X est un 3-nitro,4-chloro, R2 n'est pas un radical méthyl, éthyl ou benzyl,
-si R1 = H, R2 n'est pas un 3,4-diméthoxy phénéthyl,
-si X= H ou alkyle en position 4 éventuellement substitué, R2 n'est pas un radical phényl éventuellement substitué,
ainsi que le 3-(3-phénoxyphényl)-2-(phénylsulfonyl)-N-(3-pyridinylméthyl) acrylamide, ou l'un de ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, pour son utilisation comme inhibiteur direct du TNF alpha.
2. Un composé sulfoné tel que défini à la revendication 1 pour son utilisation dans une méthode de traitement d'une pathologie non cancéreuse liée à un effet excessif du TNF choisie parmi les maladies inflammatoires de l'intestin, les inflammations, les maladies inflammatoires chroniques, la polyarthrite rhumatoïde, la polyarthrite rhumatoïde juvénile, l'arthrite psoriasique, l'arthrose, la polyarthrite rhumatoïde réfractaire, l'arthrite chronique non rhumatoïde, la résorption osseuse/ostéoporose, la maladie de Crohn, la rectocolite hémorragique, le choc septique, le choc endotoxinique, l'athérosclérose, les lésions d'ischémie-reperfusion, les maladies coronariennes, la vascularite, l'amycloloidis, la sclérose en plaques, la septicémie, l'uvéite récurrente chronique, l'hépatite à C virus, le paludisme, la colite ulcéreuse, la cachexie , le psoriasis, l'endométriose, la maladie de Behçet, la granulomatose de Wegener, la méningite, le sida, les infections à HIV, les maladies auto-immunes, le déficit immunitaire, le déficit immunitaire commun variable (DICV), les maladies chroniques du greffon/hôte, les traumatismes et rejets de greffe, le syndrome de détresse respiratoire , la fibrose pulmonaire, le diabète, le diabète juvénile, la spondylarthrite ankylosante, et des troubles de la peau dus à des réactions d'hypersensibilité retardée, la maladie d'Alzheimer, le lupus érythémateux disséminé, et l'asthme allergique et plus généralement les maladies inflammatoires pour lesquelles les biothérapies anti-TNF (anticorps monoclonaux, récepteurs solubles) sont efficaces.
3. Un composé sulfoné selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que
R1 représente un groupe - CHR4 - CO- R3, dans lequel
- R4 représente un atome d'hydrogène ou un alkyle en C1 -C5 et
- R3 a les significations déjà indiquées à la revendication 1 et R2 et X ont la signification déjà indiquée à la revendication 1 ,
ou l'un de ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.
4. Un composé sulfoné selon la revendication 1 , 2 ou 3, caractérisé en ce que
R1 représente un groupe -CHR4-CO-R3, dans lequel R3 et R4 ont la signification déjà indiquée,
R2 représente un groupe phényl optionnellement substitué, ledit groupe phényl étant directement relié à l'azote, ou relié par un groupe -(CH2)-, et
X a la signification déjà indiquée,
ou l'un de ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.
5. Un composé sulfoné selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que
R1 représente un groupe - CHR4 - CO- R3, dans lequel
R4 représente un atome d'hydrogène ou un alkyle en C1 -C5 et /
R3 représente un groupement »»»»» f ■> dans lequel m a la valeur 0, 1 ou 2 et de préférence la valeur 0 ou 1 , Z a la signification N ou CH, et Ar représente un radical aryle, éventuellement substitué,
R2 représente un groupe phényl optionnellement substitué, ledit groupe phényl étant directement relié à l'azote, ou relié par un groupe -(CH2)-, et
X a la signification déjà indiquée,
ou l'un de ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.
6. Un composé sulfoné selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que
R1 représente un groupe - CHR4 - CO- R3 dans lequel
R4 représente un atome d'hydrogène ou un alkyle en C1 -C5 et
R3 représente un groupement \—— *^ dans lequel m a la valeur 0, 1 ou 2, Z a la signification N ou CH, et Ar représente un radical aryle optionnellement substitué, et
R2 et X ont la signification déjà indiquée,
ou l'un de ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.
7. Un composé sulfoné selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que
R1 représente un groupe benzofurane ou naphtofurane optionnellement substitué
R2=H et
X a la signification déjà indiquée,
ou l'un de ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.
8. Un composé sulfoné selon la revendication 1 choisi parmi les composés dont les noms suivent :
1 - le N-(3-acetyl-2-méthylnaphtho[1 ,2-b]furan-5-yl)-4-éthoxybenzène sulfonamide (Z1 ) 2- le N-(3-acetyl-2,6-diméthyl-1 -benzofuran-5-yl)-4-méthoxybenzène sulfonamide
3- le N-benzyl-4-méthoxy-N-{2-[4-(2-méthoxyphényl)-1 -pipérazinyl]-2- oxoéthyl}-3-méthylbenzènesulfonamide (Z2=32)
4- le méthyl 1 -(2-fluorophényl)-2-méthyl-5-oxo-4-[(5-
{[(phénylsulfonyl)amino]méthyl}-2-furyl)méthylene]-4,5-dihydro-1 H-pyrrole-3- carboxylate
5- le méthyl 5-{[(4-méthoxyphényl)sulfonyl]amino}-2-méthyl-1 -benzofuran-3- carboxylate
6- le N-(1 ',2-dihydroxy-1 ,2'-binaphthalen-4'-yl)-4-méthoxybenzène- sulfonamide
7- le N~2~-(3-chlorobenzyl)-N~1 ~-(2,4-diméthoxyphényl)-N~2~-[(4- méthylphényl)sulfonyl]glycinamide
8- le 3-(4-fluorophényl)-4-oxo-4H-chromen-7-yl N-[(4-méthylphényl)sulfonyl]- beta-alaninate
9- le méthyl 2-méthyl-5-{[(4-méthylphényl)sulfonyl]amino}-1 -benzofuran-3- carboxylate
10- le 5-[4-(benzylamino)-1 -phthalazinyl]-2-méthyl-N-(tétrahydro-2- furanylméthyl)benzènesulfonamide
1 1 - le N-(1 ,2-dihydro-5-acenaphthylényl)-2,4,6-triméthylbenzènesulfonamide
12- le N~1 ~-(3-acetylphényl)-N~2~-(2,5-diméthoxyphényl)-N~2~-[(4- méthylphényl)sulfonyl]glycinamide
ou l'un de ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.
9. Un composé de benzène sulfonamide selon la revendication 1 choisi parmi les composés dont les noms suivent :
13- le N-[2-(4-benzyl-1 -pipérazinyl)-2-oxoéthyl]-N-(3-chlorophényl)-4-méthyl benzènesulfonamide (Z4=65)
14- le N-benzyl-4-chloro-N-{2-[4-(2-méthoxyphényl)-1 -pipérazinyl]-2-oxoéthyl} benzènesulfonamide (Z5=66)
15- le N-benzyl-4-bromo-N-{2-[4-(2-méthoxyphényl)-1 -pipérazinyl]-2-oxoéthyl} benzènesulfonamide (Z6=67)
16- N-[2-(4-benzyl-1 -pipérazinyl)-2-oxoéthyl]-N-(4-chlorophényl)-4-méthyl benzènesulfonamide (Z7=68)
17- N-benzyl-4-méthoxy-N-{2-[4-(2-méthoxyphényl)-1 -pipérazinyl]-2-oxoéthyl}- 3-méthylbenzènesulfonamide
18- N-benzyl-4-méthyl-N-[2-oxo-2-(4-phényl-1 -pipérazinyl)éthyl]
benzènesulfonamide (Z8=69)
19- N-{2-[4-(2-fluorophényl)-1 -pipérazinyl]-2-oxoéthyl}-N-(4-méthylbenzyl) benzènesulfonamide (Z3=70)
20- 4-chloro-N-(4-fluorobenzyl)-N-{2-[4-(2-méthoxyphényl)-1 -pipérazinyl]-2- oxoéthyl}benzènesulfonamide
21 - N-[2-(4-benzyl-1 -pipérazinyl)-2-oxoéthyl]-N-(3,4-diméthylphényl)-4- méthylbenzènesulfonamide (Z9=72)
22- N-[2-(4-benzyl-1 -pipérazinyl)-2-oxoéthyl]-N-(3-chloro-2- méthylphényl)benzènesulfonamide (Z10=73)
23- 4-chloro-N-(3,4-dichlorobenzyl)-N-[2-(4-méthyl-1 -piperidinyl)-2- oxoéthyl]benzènesulfonamide
24- N-benzyl-4-fluoro-N-{2-[4-(2-méthoxyphényl)-1 -pipérazinyl]-2- oxoéthyl}benzènesulfonamide
25- N-[2-(4-benzyl-1 -pipérazinyl)-2-oxoéthyl]-N-(3,5-diméthylphényl)-4- méthyl benzènesulfonamide
26- N-benzyl-N-{2-[4-(2-fluorophényl)-1 -pipérazinyl]-2-oxoéthyl}-4- méthoxybenzènesulfonamide
27- N-[2-(3,4-dihydro-2(1 H)-isoquinolinyl)-2-oxoéthyl]-N-(3,5-diméthylphényl)- 3,4-diméthoxybenzènesulfonamide
28- 3,4-diméthoxy-N-(4-méthylphényl)-N-[2-oxo-2-(4-phényl-1 - pipérazinyl)éthyl]benzènesulfonamide
29- N-{2-[4-(4-fluorophényl)-1 -pipérazinyl]-2-oxoéthyl}-N-(4- méthylbenzyl)benzènesulfonamide
30- N-[2-(4-benzyl-1 -piperidinyl)-2-oxoéthyl]-N-(4-fluorophényl)-4- méthyl benzènesulfonamide
31 - N-[2-(4-benzyl-1 -pipérazinyl)-2-oxoéthyl]-4-méthyl-N-(2- méthylphényl)benzènesulfonamide 32- N-benzyl-N-{2-[4-(4-fluorophényl)-1 -pipérazinyl]-2-oxoéthyl}-4- méthylbenzènesulfonamide
33- N-(3-chlorophényl)-4-méthyl-N-[2-oxo-2-(4-phényl-1 - pipérazinyl)éthyl]benzènesulfonamide
34- N-benzyl-N-{2-[4-(4-fluorophényl)-1 -pipérazinyl]-2-oxoéthyl}-3,4- diméthoxybenzènesulfonamide
35- N-{2-[4-(diphénylméthyl)-1 -pipérazinyl]-2-oxoéthyl}-N,4-diméthyl
benzènesulfonamide
36- N-(3-nitrophényl)-N-[2-oxo-2-(4-phényl-1 -pipérazinyl)éthyl]
benzènesulfonamide.
ou l'un de ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.
10. Un composé de benzène sulfonamide portant le numéro 1 , 2, 13,
14, 15, 16, 18, 19, 21 ou 22, selon la revendication 8 ou 9, ou l'un de ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.
1 1 . Un composé de benzène sulfonamide portant le numéro 13, 14,
16 et 21 , selon la revendication 10, ou l'un de ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.
12. Une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient, à titre de principe actif, un composé sulfoné anti-TNF alpha direct ou l'un de ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables tel que défini à l'une des revendications 1 à 1 1 , un composé ayant des propriétés anti-TNF alpha de nature différente ou l'un de ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, ainsi qu'un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.
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