WO2011158334A1 - ゼデロン又はゼデロン類縁物質を有効成分として含む美白用の食品及び経口投与剤 - Google Patents

ゼデロン又はゼデロン類縁物質を有効成分として含む美白用の食品及び経口投与剤 Download PDF

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WO2011158334A1
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zederone
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food
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whitening
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末次　一博
哲史 森田
山田　泰弘
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株式会社ナリス化粧品
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
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    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
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    • A23L33/105—Plant extracts, their artificial duplicates or their derivatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders

Definitions

  • the present invention relates to a food having a whitening effect and containing orally administered ederone or a zederone-related substance as an active ingredient, and oral administration liquids.
  • various animal and plant extracts such as rumbling extract, scallop extract, chamomile extract, mulberry bark extract, and placenta extract, and seaweed extract are also used as active ingredients for whitening agents. .
  • Non-Patent Document 1 Zederone represented by the following structural formula has been confirmed not only in gadgets (Non-Patent Document 1) but also in gadgets (Our, Curcuma zedoaria Roscoe (aka purple turmeric)).
  • Plants belonging to the genus Turmeric which are related plants, such as C.ephaeocaulis and the turmeric (Curcuma longa [syn. C. domestica]: also known as autumn turmeric), spring turmeric (Curcuma aromatica Salisb) (Chloranthus serratus (Chloranthaceae)) and the like have been reported a lot (see, for example, Non-Patent Documents 2 to 4).
  • the gadget extract or turmeric extract has an antiallergic effect (see Patent Documents 3 to 6), a slimming action (see Patent Document 7), and a hair growth promoting action (Patent Document) 8), blood circulation promoting action (see Patent Document 9), skin aging and wrinkle-preventing action (see Patent Document 10), and various other pharmacological actions have been reported.
  • the gadget extract had a strong bitter taste and was resistant to administration as an oral administration agent such as a food or oral liquid.
  • zederone when referring to zederone as a substance, zederone has antibacterial activity (see Non-Patent Document 5), and has an action to prevent liver damage induced by D-GalN / LPS (see Non-Patent Document 6). ) Is only known. Further, in Patent Document 3, a gadget extract containing zederone promotes skin activation, and in Patent Document 11, an essential oil component of gadget containing zederone promotes the detoxification function, diuretic action, and cardiotonic action of the liver. In the above-mentioned patent document 12, it is described that terpenes such as zederone exhibit an anti-lifestyle-related disease action, and each patent document discloses zederone. It is not clarified that directly shows these effects.
  • furanodienone contained in gadget is known as a substance having anti-inflammatory activity (see Non-Patent Document 7), and a component isolated from gadget has an action of suppressing stress ulcer and is a substance having anti-ulcer activity.
  • Furanodienone is known (see Non-Patent Document 8).
  • furanodienone and cruzelenone which are zederone-related substances are known as substances having antimicrobial action, antibacterial effect and antiviral effect (see Patent Document 13).
  • the present inventors have sought a whitening ingredient that can be administered orally differently. That is, ascorbic acid is easily oxidized and unstable, and various derivatives are used.
  • a cosmetic ingredient that touches human skin a natural product-derived ingredient is preferable.
  • Glutathione and colloidal sulfur have the disadvantage of producing a characteristic odor and precipitation.
  • Animal and plant extracts and seaweed extracts have problems such as insufficient effects and inconsistent quality. Since kojic acid, arbutin and ellagic acid having a phenol group may cause coloring in the presence of an alkali or metal ions, there is a problem in formulation that maintenance of the stability must be considered.
  • the sesquiterpene lactones described in Patent Document 2 often have a characteristic odor, and it is known that oily compounds are not stable, and it is difficult to stably add them to products. It was. Furthermore, the ganj extract has a strong bitter taste and it is difficult to take an effective amount orally. As described above, each of the whitening components so far has certain drawbacks.
  • Japanese Patent No. 3650245 JP 2005-2050 A Japanese Patent Laid-Open No. 2-209804 JP 61-291524 A JP-A-62-108822 JP 09-208480 A JP-A-11-193240 Japanese Patent Laid-Open No. 2002-20242 JP 2002-249435 A JP 2005-194246 A JP 2006-246752 A JP 2007-129920 A JP 2000-119188 A
  • Makabe et al. Natural Product Research, Part B: Bioactive Natural Products (2006), 20 (7), 680-685.
  • Kazuo Watanabe et al. Yakugaku Zasshi (1986), 106 (12), 1137-1142.
  • the present invention has been made in view of the above-mentioned background art, and an object of the present invention is to provide a whitening food and an oral administration agent that have a high whitening effect and can be easily taken.
  • the present inventors have found that a group of substances has an excellent whitening effect, starting with a gadget extract, and the substances themselves have no bitterness,
  • the present invention has been completed by finding that it is suitable for oral intake.
  • R 1 is H or C 1-3 alkyl
  • R 2 and R 3 are independently H, OH or C 1-3 alkyl
  • R 4 is H or C 1-3 alkyl
  • X and Y are represented by formula (2): [Where: symbol: Represents a single bond or a double bond; R 5 is H or C 1-3 alkyl; R 6 is H, OH or C 1-3 alkyl; R 7 and R 8 are independently H or C 1-3 alkyl, or R 5 and either R 7 or R 8 are not present when bond (1) is a double bond.
  • R 6 and R 7 together form —O— R 9 is H or C 1-3 alkyl; R 10 is H or C 1-3 alkyl, or R 10 is not present when the bond (2) is a double bond].
  • a food and a medicine for oral administration that have a high whitening effect and are easily taken orally. Therefore, in the past, in order to enhance the effect, although it was required to blend the ganj extract at a high concentration, it could not be blended at a certain concentration or more due to its bitterness.
  • the present invention provides a food product that can be taken orally with an effective amount of an active ingredient without being affected by the above, and an agent for oral use.
  • 2 is a mass spectrum of a purified melanin production inhibitor (Zederon).
  • 1 is a 1 H-NMR spectrum of a purified melanin production inhibitor (Zederon).
  • 3 is a 13 C-NMR spectrum of a purified melanin production inhibitor (Zederon).
  • 3 is an HPLC chart of a fraction eluted with hexane-ethyl acetate (8: 2) of ganjyu extract powder (A). It is an ultraviolet absorption spectrum of a purified melanin production inhibitor (furanodienone). It is the chart by IR of the refined melanin production inhibitory substance (furanodienone). It is an ultraviolet absorption spectrum of the purified melanin production inhibitory substance (cruzelenone).
  • the present invention provides a whitening food and an orally-administered agent containing zederone or a zederone-related substance as an active ingredient.
  • the food and the oral preparation of the present invention comprise a group of substances having a gelmacron-like skeleton as active ingredients.
  • these active ingredients used in the present invention are known as ingredients contained in plants belonging to the ginger family, including gadgets.
  • Substances used as active ingredients in the present invention include those produced by hydrogenating natural ingredients isolated from plants belonging to the ginger family.
  • the substance contained in the orally administered agent of the present invention has no bitterness and is easy to ingest and exhibits a high whitening effect as shown in the following examples.
  • a group of substances contained as an active ingredient in the food and the oral preparation of the present invention is a part or whole plant of roots, stems, leaves, etc., preferably rhizomes of cucumber (Curcumaozedoaria Roscoe (aka purple turmeric)). And extracted with various organic solvents and purified using activated carbon, a styrene-divinylbenzene synthetic adsorbent (for example, Mitsubishi Kasei Co., Ltd .: HP-20), octadecylsilylated silica gel or silica gel.
  • a styrene-divinylbenzene synthetic adsorbent for example, Mitsubishi Kasei Co., Ltd .: HP-20
  • octadecylsilylated silica gel or silica gel for example, Mitsubishi Kasei Co., Ltd .: HP-20
  • lower alcohol having about 1 to 4 carbon atoms such as water, methanol and ethanol or an aqueous solution thereof, ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, esters such as methyl acetate, ethyl acetate and butyl acetate,
  • ketones such as acetone and methyl ethyl ketone
  • esters such as methyl acetate, ethyl acetate and butyl acetate
  • One or two or more solvents selected from various types of saturated and unsaturated hydrocarbons, whether linear or branched, such as n-pentane, n-hexane, cyclohexane, benzene, and toluene can be used.
  • the hydrogenated substance contained as an active ingredient in the foodstuff and oral administration agent of this invention can be obtained by hydrogenating the obtained compound according to a well-known method.
  • the substance used as an active ingredient in the present invention does not necessarily have to be purified to a single pure substance.
  • extraction, adsorption, liquid-liquid distribution, crystallization using various solvents By relatively high concentration, for example, 60% (w / w), 65% or more, 70% or more, 75% or more, preferably 80% or more, more preferably 85%. More preferably, it is obtained as a crude product containing a substance having a purity of 90% or more, 95% or more, 96% or more, 97% or more, 98% or more, 99% or more, and most preferably 99.5% or more. It is also possible.
  • a group of substances contained as an active ingredient in the oral administration agent of the present invention includes the formula (4): Zedelon represented by formula (5):
  • zederone furanodienone and cruzelenone
  • zederone most preferred is zederone.
  • these substances may be synthesized by known methods or commercially available.
  • a group of substances contained as an active ingredient in the food and oral preparation of the present invention are: (1) Prepare a garnet extract by immersing the dried cucumber (Curcuma zedoaria) in a solvent. (2) Distilling off the solvent of the ganj extract under reduced pressure, (3) The produced crystal content can be washed with a small amount of solvent, and then (4) the obtained crystal content can be obtained by a recrystallization process from the solvent.
  • a group of substances contained as an active ingredient in the food and oral administration of the present invention (1) A dried extract of gadget is soaked in a solvent to prepare a gadget extract, (2) Distilling off the solvent of the ganj extract under reduced pressure, (3) Dissolving the dried product thus obtained in a solvent and performing fractionation by column chromatography using silica gel as a filler, and then (4) crystallizing the solvent distillate of the fraction from the solvent. It can obtain by the manufacturing method containing.
  • a group of substances contained as an active ingredient in the food and oral administration of the present invention (1) A dried extract of gadget is soaked in a solvent to prepare a gadget extract, (2) Add activated carbon to the ganj extract and stir, (3) The mixture is filtered, the residue is washed with a solvent, and then (4) a melanin production inhibitor is extracted from the washed residue with a solvent.
  • a group of substances contained as an active ingredient in the food and oral administration of the present invention (1) A dried extract of gadget is soaked in a solvent to prepare a gadget extract, (2) A liquid-liquid distribution between a non-aqueous solvent and a hydrophilic solvent, (3) A non-aqueous solvent layer is subjected to column chromatography, the solvent of the objective fraction is dried under reduced pressure, and then (4) obtained by a production method including a step of recrystallization from a non-aqueous solvent. Can do.
  • the group of materials is about 1:50 to about 1: 3 (volume ratio), preferably about 1:10 to about 1: 4 (volume ratio) of ganjut: solvent bath ratio, about
  • the reaction is carried out by stirring, Soxhlet extraction or standing for about 2 hours to about 14 days, preferably about 7 days, from 10 ° C. to the boiling point of the extraction solvent, preferably from room temperature to about 10 ° C. lower than the boiling point of the solvent.
  • the solvent used for operations such as extraction, adsorption, liquid partitioning, crystallization, and chromatography mobile phase is water, methanol, ethanol, 30-95% (v / v) methanol aqueous solution or ethanol aqueous solution, Hexane or ethyl acetate, and these solvents can be used alone or in combination.
  • the chromatography conditions are as follows. Column: Chemcobond 5-ODS-W (6.0 x 150 (6A)) (Chemco Corporation) Mobile phase: 75% (v / v) aqueous methanol column temperature: 55 ° C Flow rate: 1.0mL / min Injection volume: 10 ⁇ L Monitor: UV 280nm Absorbance
  • zederone contained as an active ingredient in the food and oral preparation of the present invention is: (1) Soaked dried radish rhizomes in ethyl acetate and allowed to stand at room temperature for extraction. (2) The extract was filtered through a filter (ADVANTEC No.131), the solvent was distilled off under reduced pressure, (3) The dried product was subjected to column chromatography (same as the above analysis conditions) with silica gel as a packing material using a mixed liquid of hexane and ethyl acetate (volume ratio 7: 3) as the mobile phase, and the wavelength was 210 nm.
  • furanodienone contained as an active ingredient in the food and oral preparation of the present invention (1) Concentrate the dried ganj rhizome by refluxing with hexane, (2) The dried product obtained by distilling the collected extract under reduced pressure was dissolved in a small amount of hexane, (3) Apply to a silica column and elute sequentially with hexane, hexane: ethyl acetate (volume ratio 9: 1), hexane: ethyl acetate (volume ratio 8: 2), (4) Collect the fraction eluted with hexane: ethyl acetate (volume ratio 8: 2), and then (5) dissolve in a small amount of 75% (v / v) aqueous methanol solution and apply to an ODS column. It can be obtained by a production method including a step of fractionating to obtain furanodienone.
  • cruzelenone contained as an active ingredient in the food and oral preparation of the present invention is: (1) Concentrate the dried ganj rhizome by refluxing with hexane, (2) The dried product obtained by distilling the collected extract under reduced pressure was dissolved in a small amount of hexane, (3) Apply to a silica column and elute sequentially with hexane, hexane: ethyl acetate (volume ratio 9: 1), hexane: ethyl acetate (volume ratio 8: 2), (4) Collect the fraction eluted with hexane: ethyl acetate (volume ratio 8: 2), and then (5) dissolve in a small amount of 75% (v / v) aqueous methanol solution and apply to an ODS column. It can be obtained by a production method including a step of fractionating to obtain cruzelenone.
  • hydrogenated zederone contained as an active ingredient in the food and oral administration of the present invention is: (1) Dissolve zederone obtained by the above production method in 99.5% (v / v) ethanol, (2) Add 5% Pd-alumina and perform hydrogenation reaction using hydrogen bag, then (3) Filter after completion of the reaction, and distill off the solvent of the filtrate under reduced pressure to obtain hydrogenated zederone. It can be obtained by a production method including steps.
  • the hydrogenated furanodienone included as an active ingredient in the food and oral preparation of the present invention is: (1) Furanodienone obtained by the above production method or the like is dissolved in 99.5% (v / v) ethanol, (2) Add 5% Pd-alumina and perform hydrogenation reaction using hydrogen bag, then (3) Perform filtration after completion of the reaction, and distill off the solvent of the filtrate under reduced pressure to obtain hydrogenated furanodienone. It can be obtained by a production method including steps.
  • the hydrogenated cruzelenone contained as an active ingredient in the food and oral preparation of the present invention is: (1) Dissolve kruzelenone obtained by the above-mentioned production method in 99.5% (v / v) ethanol, (2) Add 5% Pd-alumina and conduct hydrogenation reaction using hydrogen bag, then (3) Perform filtration after completion of the reaction, and distill off the solvent of the filtrate under reduced pressure to obtain hydrogenated cruzelenone. It can be obtained by a production method including steps.
  • the total amount of one or more substances is about 0.1 to 30% by mass, preferably about 0.2 to 20% by mass, based on the whole agent. %, About 0.2 to 15% by weight, more preferably about 0.3 to 10% by weight of the above substances are included as active ingredients.
  • the whitening food and the oral administration agent of the present invention are preferably about 2 to 100 mg / day, about 3 to 100 mg / day, about 5 to 100 mg / day as the total dose of one or more substances.
  • the food for whitening of the present invention includes all foods and drinks other than those classified as quasi-drugs or drugs prescribed in the Pharmaceutical Affairs Law.
  • the oral administration agent for whitening of the present invention is not particularly limited as long as it is a dosage form that can be administered orally classified as a quasi-drug or a pharmaceutical specified in the Pharmaceutical Affairs Law, but it is a liquid agent, a jelly agent, a gummi agent. , Syrup, dry syrup, tablet, powder, granule, fine granule, chewable preparation, orally disintegrating powder, orally disintegrating granule, orally disintegrating fine granule or orally disintegrating tablet Can do.
  • the liquid preparation includes suspensions and internal liquids.
  • a granule or an orally disintegrating tablet is mentioned. From the standpoint of adjusting the dose according to the patient, liquids, syrups, dry syrups, powders, granules, fine granules, orally disintegrating powders, orally disintegrating granules, orally disintegrating fine granules, etc. preferable.
  • the food and oral preparation of the present invention may contain non-toxic and inert additives that are usually used in the food or pharmaceutical field.
  • additives include those that do not substantially affect the effects of the present invention and are generally added as additives to foods and pharmaceuticals.
  • excipients such as D-mannitol, xylitol, sorbitol, erythritol, maltitol, reduced starch saccharified, reduced palatinose, talc, kaolin, calcium hydrogen phosphate, calcium sulfate, calcium carbonate, crystalline cellulose, stearic acid, stearin Lubricants such as magnesium acid, calcium stearate, sodium stearyl fumarate, fluidizing agents such as light anhydrous silicic acid, disintegrating agents such as carboxymethylcellulose calcium and low-substituted hydroxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hypromellose (hydroxypropylmethylcellulose) , Povidone (polyvinylpyrrolidone), gelatin, methylcellulose, gum arabic powder, polyvinyl alcohol, alkylhydroxyethylcellulose, etc.
  • excipients such as D-mannitol, xylitol, sorbitol, erythritol
  • Agents coloring agents such as yellow ferric oxide, sweeteners, flavoring agents, adsorbents, preservatives, stabilizers, wetting agents, antistatic agents, pH adjusting agents, polysorbates (for example, polysorbate 80) Agents, starches such as corn starch, solvents such as water, suspending agents and the like. Especially in the case of oral solid preparations that can be taken without water, such as dry syrup, orally disintegrating powder, orally disintegrating granules, orally disintegrating fine granules, orally disintegrating tablets, Disintegration and solubility in the oral cavity are improved, and administration is easier.
  • water-soluble excipients examples include sorbitol, D-mannitol, maltitol, reduced starch saccharified product, xylitol, reduced palatinose, or erythritol, which are mixed in an appropriate ratio. Can be used.
  • Preferred water-soluble excipients include D-mannitol, xylitol or erythritol, more preferably D-mannitol or erythritol.
  • the blending amount of the water-soluble excipient in the food and oral preparation of the present invention is not particularly limited, but can be usually 15 to 75% (w / w), preferably 25 to 50% (w / w).
  • the compounding amount of additives other than the above-mentioned water-soluble excipient is not particularly limited, and an amount known per se can be appropriately selected according to the dosage form.
  • the production method of the food and oral preparation of the present invention is not particularly limited and includes known methods.
  • a solid preparation for example, as a granulation method, extrusion granulation method, crushing granulation method, dry method Consolidation granulation method, fluidized bed granulation method, tumbling granulation method, rolling fluidized bed granulation method, high speed stirring granulation method, kneading granulation method, etc.
  • a granule compression method and a direct compression method.
  • the lower aqueous layer was taken out, and the upper hexane layer was separated into another flask.
  • the taken out aqueous layer was returned to the separatory funnel again, almost the same volume of hexane as the aqueous layer was added, and the same operation was repeated twice more.
  • the aqueous layer was returned again to the separatory funnel, and a liquid separation operation was performed by adding approximately the same volume of ethyl acetate as the aqueous layer.
  • the upper ethyl acetate layer was collected, the taken-out aqueous layer was returned to the separatory funnel again, and ethyl acetate having almost the same volume as the aqueous layer was added again, and the same operation was further repeated twice.
  • the collected hexane layer, ethyl acetate layer, and the remaining aqueous layer were concentrated under reduced pressure and used as samples for the melanin production inhibition test (samples (A) to (D)).
  • Melanin production inhibition test As a melanin production inhibition test, a test using a three-dimensional cultured skin model and a test using the amount of melanin and protein produced at that time as indices were performed. The melanin production inhibition test was performed using a commercially available three-dimensional cultured skin model (MEL-300 kit Asian donor: Kurabo Industries). Set the MEL-300 skin model cup in each well of a 6-well plate according to the method of using the kit, and warm it in a 37 ° C incubator (EPI-100: SCF at a final concentration of 10 ng / mL when the medium is added) Aseptically, 5 mL each was put into a skin model cup.
  • MEL-300 kit Asian donor Kurabo Industries
  • each sample solution 100 ⁇ L was added directly into the skin model cup, and the 6-well plate containing the skin model cup was placed in an incubator (37 ° C., 5% CO 2 , humidified state) and cultured for 14 days. Every two days, the medium was replaced with a new medium, and each time 100 ⁇ L of the solution of each sample was added to the skin model cup.
  • PBS (-) for cell culture was used for the preparation of each sample solution.
  • the MEL-300 skin model cup was washed 3 times with PBS (-), the cell part was detached and placed in a 1.5 mL Eppendorf tube, 0.5 mL of 2 mol / L-NaOH was added, and at room temperature. Left overnight. After boiling for 15 minutes, 250 ⁇ L of each sample was transferred to a 96-well plate, and melanin was quantified at 405 nm.
  • the concentrate was dissolved in a small amount of hexane, and mixed with hexane and ethyl acetate in a preparative thin layer plate (silica gel 60 / F254, Merck, thickness 2 mm). Fractionation was performed using (volume ratio 7: 3) as a developing solvent. Detection was performed visually and with a UV lamp having a wavelength of 254/366 nm. The result is shown in FIG. As shown in FIG. 3, three distinct bands (S1 to S3), two bands (S5, S7) that were slightly observed, and one band (S8) tailed from the origin were observed.
  • Example 2 The purity was determined by operating under the above liquid chromatography conditions.
  • the zederone obtained in Example 1 was used as a standard product, and zederone was quantified from the peak height ratio at a detection wavelength of 220 nm (the same applies to Production Example 2).
  • the structure was determined based on analysis by ultraviolet absorption spectrum (solvent: hexane), infrared absorption analysis (IR), and 1 H-NMR (solvent: CDCl 3 ), and the following physical property values were obtained. Charts by ultraviolet absorption and infrared absorption analysis are shown in FIGS. It was found that the melanin production inhibitor obtained from these physical properties was furanodienone.
  • Zederone, furanodienone, cruzelenone, hydrogenated zederone and hydrogenated furanodienone are all less toxic to cells than arbutin, which is known to have a whitening effect, and have been confirmed to show a whitening effect at very low concentrations. It was.
  • Preparation of Oral Administration Agent for Whitening 2 g of obtained Zedelone was evenly dispersed in 98 g of dextrin to prepare an oral administration agent. 250 mg of the prepared oral preparation was dispensed into commercially available cellulose capsules and used for the test as a group for administration of 10 mg per two. Moreover, 0.2 g of zederone was evenly dispersed in 98.8 g of dextrin to prepare an oral administration agent. 250 mg of the prepared oral preparation was dispensed into commercially available cellulose capsules and used in the test for the 1 mg administration group per two.
  • 1 mg / day of zederone which corresponds to the conventional intake, is considered to be the food with the highest content as food containing zederone, and foods in which the gadget powder itself is taken can be considered, and the average zederone content is about 0
  • the intake of zederone by taking 3 g / day of gadget powder was about 0.3 to 1 mg / day, and the maximum was set to correspond to about 1 mg / day.
  • the whitening effect (increase in skin lightness) was evaluated after 1 and 2 months.
  • the measurement items were a questionnaire regarding the skin condition and the color difference of the exposed part (cheek part) and the non-exposed part (inner and outer arms).
  • the color difference was measured after acclimatization for 15 minutes in an environment of a temperature of 20 ° C. and a humidity of 30%, measuring six locations in the vicinity of the same part, and obtaining the average value excluding the maximum and minimum values. .
  • the results are shown in Table 7.
  • Formulation Example 1 Tablet Health Food 2 g of purified Zederon, 70 g of dextrin, 90 g of powdered sugar and 10 g of glycerin fatty acid ester were mixed and stirred to prepare uniformly and tableted to obtain health food as a tablet of 200 mg.
  • Formulation Example 2 Beverage Granules 1 g of purified zederone, 40 g of oligosaccharide, 50 g of sugar and 380 g of dextrin are mixed and stirred to prepare uniformly, granulated by a fluidized bed granulator to obtain a granule for beverage that is 5 g in a package. It was.
  • Formulation Example 3 Drink Agent 10 mg of purified zederone, 3000 mg of sorbitol, 4500 mg of oligosaccharide, 500 mg of cyclodextrin and 100 mg of ascorbic acid were mixed and dissolved in appropriate amounts of purified water to make 50 mL, thereby obtaining a drink.
  • Formulation Example 4 Capsule Powder 5 g of purified zederone, 40 g of oligosaccharide and 200 g of dextrin were mixed and stirred to prepare uniformly to obtain a capsule powder of 250 mg per capsule.
  • the present invention relates to the field of whitening foods (health foods, etc.) and oral administration agents (quasi-drugs, pharmaceuticals, etc.) that exhibit a high whitening effect and can be easily administered without bitterness.

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Abstract

　高い美白効果を奏し、容易に摂取し得る美白用の経口投与剤を提供する。詳細には、１種又は２種以上のガジュツ抽出物から精製した特定のゲルマクロン様骨格を有する一群の物質及び水添物を有効成分として含む美白用の経口投与剤を提供する。本発明の経口投与剤は、ゼデロン、フラノジエノン、クルゼレノン、水添ゼデロン及び水添フラノジエノンを有効成分として含み、ガジュツ抽出物から調製されたこれらの物質には苦味がない。

Description

ゼデロン又はゼデロン類縁物質を有効成分として含む美白用の食品及び経口投与剤
　本発明はゼデロン又はゼデロン類縁物質を有効成分として含む、美白効果を奏する食品、及び経口内服液などの経口投与剤に関する。
　従来から、皮膚の色黒やシミ、ソバカス等を改善する各種の美白用外用剤が提供されてきた。美白剤の有効成分として配合される美白成分として、アルブチンやコウジ酸、アスコルビン酸及びこれらの誘導体、グルタチオン、コロイドイオウなどが周知の物質として用いられており、近年では、４－ＭＳＫ（４－メトキシサリチル酸カリウム塩）やルシノール（登録商標）、マグノリグナン（登録商標）、エラグ酸やリノール酸などが市販されている美白用外用剤の有効成分として用いられている。
　こうした化合物以外にも、ウワウルシ抽出物やガジュツ抽出物、カミツレ抽出物、桑白皮抽出物、プラセンタ抽出物などの各種動植物抽出物、海藻抽出物も美白用外用剤の有効成分として用いられている。
　しかしながら、これらの動植物等の抽出物に含まれている成分のなかでどの成分が美白効果を奏するのか特定されているものは少ない。これまでのところ、ウワウルシ抽出物中のアルブチンが美白作用を有することが知られているにすぎず、近年においても、美白作用が公知であるジャトバ抽出物から特定構造の縮合型タンニン型物質が美白作用を有することが開示されているのみである（特許文献１参照）。一方、美白効果が知られていない植物抽出物からも種々の美白成分が見いだされているのも事実である（例えば特許文献２参照）。
　下記の構造式で示されるゼデロン（zederone）は、ガジュツ（我朮、Curcuma zedoaria Roscoe (Zingiberaceae)：別名紫ウコン）中にその存在が確認されて以来（非特許文献１）、ガジュツのみならずその類縁植物であるウコン属の植物、例えば、C. phaeocaulisや日本で言われるウコン（Curcuma longa 〔syn. C. domestica〕：別名秋ウコン）、春ウコン（Curcuma aromatica Salisb）、センリョウ科チャラン属のフタリシズカ（Chloranthus serratus (Chloranthaceae)）などに存在していることが数多く報告されている（例えば非特許文献２～４参照）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
　ガジュツ抽出物やウコン抽出物が美白作用の他に抗アレルギー作用を有すること(特許文献３～６参照）や痩身作用を有すること（特許文献７参照）、発毛促進作用を有すること（特許文献８参照）、血行促進作用を有すること（特許文献９参照）、皮膚の老化やシワ防止作用を有すること（特許文献１０参照）など種々の薬理作用を示すことについては多くの報告がある。
　しかしながら、ウコン属の植物である秋ウコンについては美白作用がないことが本願出願人によって確認されており（特許文献１１参照）、同じくゼデロンを含有する植物抽出物であってもそれぞれ美白作用を発揮するとは限られず、ゼデロンが美白成分の本質であるとは考えられなかった。
　さらに、美白作用のメカニズムについては種々の研究が行われ、様々な作用機序が見いだされている。例えば、メラニンの生成にはｃ－ｋｉｔ遺伝子が関与することが見いだされ、前記特許文献１１には、ガジュツの５０％（v/v）エタノール抽出物がｃ－ｋｉｔ遺伝子の発現を抑制することにより美白作用が発揮されることが開示されている。しかしながら、このようにガジュツ抽出物の作用機序としてｃ－ｋｉｔ遺伝子の発現抑制が見いだされたとしても、上記のようにガジュツ抽出物中に含まれるいかなる物質がｃ－ｋｉｔ遺伝子の発現抑制に関与しているかどうかは不明である。
　また、ガジュツ抽出物は苦味が強く、それを食品や経口内服液などの経口投与剤として投与することに対して抵抗があった。
　一方、物質としてのゼデロンについて言及するならば、ゼデロンが抗菌活性を有すること（非特許文献５参照）、D-GalN/LPSで誘導される肝障害を防ぐ作用があること（非特許文献６参照）が知られているにすぎない。また、前記特許文献３にはゼデロンを含むガジュツ抽出物が皮膚活性化促進を図ることが、前記特許文献１１にはゼデロンを含むガジュツの精油成分が肝臓の解毒機能促進作用や利尿作用、強心作用、抗菌作用、血中コレステロールの抑制作用を示すことが、前記特許文献１２にはゼデロン等のテルペン類が抗生活習慣病作用を示すことがそれぞれ記載されているが、いずれの特許文献においてもゼデロンが直接これらの作用を示すことについては明確にされていない。
　また、抗炎症活性を有する物質としてガジュツに含まれるフラノジエノンが知られており（非特許文献７参照）、ガジュツから単離される成分にストレス性潰瘍を抑える作用があり、抗潰瘍活性を有する物質としてフラノジエノンが知られている（非特許文献８参照）。
　また、抗微生物作用、抗菌、抗ウィルス効果を有する物質としてゼデロン類縁物質であるフラノジエノン及びクルゼレノンが知られている（特許文献１３参照）。
　このように、これまでのところゼデロン又はゼデロン類縁物質が美白作用を有することについての報告は見あたらず、ガジュツ抽出物中の美白成分についてはほとんど知られていないのが実情である。
　このような技術背景の下、本発明者らはこれまでとは異なる経口投与し得る美白成分を求めていた。すなわち、アスコルビン酸は酸化されやすく不安定であり、種々の誘導体が用いられているが、人の肌に触れる化粧料の成分としては天然物由来の成分が好ましいという事情がある。グルタチオンやコロイドイオウは特有の異臭や沈殿を生じるという欠点を有する。動植物抽出物や海藻抽出物は効果が不十分であったり、品質が一定しないといった問題点がある。コウジ酸やフェノール基を有するアルブチンやエラグ酸はアルカリ下や金属イオンの存在で着色を起こす虞があるので、その安定性の維持に配慮しなければならないという製剤上の問題を有していた。また、前記特許文献２に記載のセスキテルペンラクトン類は特有の匂いを有することが多く、オイル状である化合物は安定性がよくないことが知られており、製品への安定配合が困難であった。さらに、ガジュツ抽出物は苦味が強く、有効な量を経口摂取するのは困難であった。このように、これまでの美白成分はそれぞれある種の欠点を有していた。
特許第３６５０２４５号公報 特開２００５－２０５０号公報 特開平２－２０９８０４号公報 特開昭６１－２９１５２４号公報 特開昭６２－１０８８２２号公報 特開平０９－２０８４８０号公報 特開平１１－１９３２４０号公報 特開２００２－２０２４２号公報 特開２００２－２４９４３５号公報 特開２００５-１９４２４６号公報 特開２００６－２４６７５２号公報 特開２００７－１２９９２０号公報 特開２０００－１１９１８８号公報
Hiroshi Hikino et al., Chemical Pharmaceutical Bulletin （1968）, 16(6), 1081-1087. Yu-Chi Hou et al., Chinese Pharmaceutical Journal (Taipei) (1997), 49(2), 119-125. Jun Kawabata et. al., Agricultural and Biological Chemistry (1985), 49(5), 1479-1485. Minh Giang Phan et al., Tap Chi Hoa Hoc (2000), 38(4), 96-99. Minh Giang Phan et al., Tap Chi Hoa Hoc (2000), 38(1), 91-94. Hisashi Matsuda, Chemical Pharmaceutical Bulletin (2001), 49(12), 1558-1566. H. Makabe et al., Natural Product Research, Part B: Bioactive Natural Products (2006), 20(7), 680-685. Kazuo Watanabe et al., Yakugaku Zasshi (1986), 106(12), 1137-1142.
　本発明は上記の背景技術に鑑みてなされたものであって、本発明の目的は高い美白効果を奏し、容易に摂取し得る美白用の食品及び経口投与剤を提供することにある。
　本発明者らは上記の背景技術の下、鋭意努力したところ、ガジュツ抽出物を出発点として、一群の物質が優れた美白効果を有することを見いだし、また、その物質自体には苦味がなく、経口摂取するのに好適なことを見出し本願発明を完成するに至った。すなわち、本発明は
　［１］
　式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 ｛式中、
　Ｒ１はＨ又はＣ１－３アルキルであり、
　Ｒ２及びＲ３は、独立して、Ｈ、ＯＨ又はＣ１－３アルキルであり、
あるいはＲ２とＲ３は一緒になって＝Ｏになり、
　Ｒ４はＨ又はＣ１－３アルキルであり、
　Ｘ及びＹは、式（２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 ［式中、
　記号：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 は単結合又は二重結合を表し；
　Ｒ５はＨ又はＣ１－３アルキルであり、
　Ｒ６はＨ、ＯＨ又はＣ１－３アルキルであり、
　Ｒ７及びＲ８は、独立して、Ｈ又はＣ１－３アルキルであり、又は結合（１）が二重結合である場合はＲ５とＲ７又はＲ８のいずれか一方とは存在せず、あるいはＲ６とＲ７は一緒になって－Ｏ－を形成し、
　Ｒ９はＨ又はＣ１－３アルキルであり、
　Ｒ１０はＨ又はＣ１－３アルキルであり、又は結合（２）が二重結合である場合はＲ１０は存在しない］で表される二価の基、
又は式（３）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 ［式中、
　Ｒ１１は直鎖若しくは分岐鎖のＣ１－５アルキル又は直鎖若しくは分岐鎖のＣ１－５アルケニルであり、
　Ｒ１２は直鎖若しくは分岐鎖のＣ１－５アルキル又は直鎖若しくは分岐鎖のＣ１－５アルケニルであり、
　Ｒ１３はＨ又はＣ１－３アルキルである］で表される二価の基
を形成する｝
で表される１種又２種以上の単離された物質を有効成分として含む美白用の食品及び経口投与剤；
　［２］
　該物質が、式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 ｛式中、
　Ｒ１はメチルであり、
　Ｒ２及びＲ３は、独立して、Ｈ又はＯＨであるか、又はＲ２とＲ３は一緒になって＝Ｏになり、
　Ｒ４はＨであり、
　Ｘ及びＹは、式（２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 ［式中、記号：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 は単結合又は二重結合を表し；
　Ｒ５はＨであるか、又は存在せず、
　Ｒ６はＨ又はＯＨであり、
　Ｒ７及びＲ８は、独立して、Ｈ又はメチルであり、又は結合（１）が二重結合である場合はＲ５とＲ７又はＲ８のいずれか一方とは存在せず、あるいはＲ６とＲ７は一緒になって－Ｏ－を形成し、
　Ｒ９はメチルであり、
　Ｒ１０はＨであるか、又は結合（２）が二重結合である場合はＲ１０は存在しない］で示される二価の基、
又は式（３）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 ［式中、
　Ｒ１１はイソプロペニルであり、
　Ｒ１２はエテニルであり、
　Ｒ１３はメチルである］で示される二価の基
を形成する｝
で表される１種又２種以上の物質である前記［１］記載の美白用の食品及び経口投与剤；
　［３］
　該物質が、式（４）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 で表されるゼデロン、式（５）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 で表されるフラノジエノン、式（６）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 で表されるクルゼレノン、式（７）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 で表される水添ゼデロン、及び式（８）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
で表される水添フラノジエノン
よりなる群から選択される１種又は２種以上の物質である前記［１］記載の美白用の食品及び経口投与剤；
　［４］
　１種又は２種以上の物質の合計量として剤全体に対して約０.１～３０質量％の該物質を有効成分として含む前記［１］ないし［３］のいずれか１に記載の美白用の食品及び経口投与剤；
　［５］
　１種又は２種以上の物質の合計投与量として約２ｍｇ～１００ｍｇ／日の日用量で投与される前記［１］ないし［４］のいずれか１に記載の美白用の食品及び経口投与剤；
　［６］
　ゼデロン、フラノジエノン及びクルゼレノンよりなる群から選択される１種又は２種以上の物質を有効成分として含み、ゼデロン、フラノジエノン及びクルゼレノンよりなる群から選択される１種又は２種以上を含む天然物抽出物を含まない前記［１］ないし［５］のいずれか１に記載の美白用の食品及び経口投与剤；
　［７］
　液剤、ゼリー剤、グミ剤、シロップ剤、ドライシロップ、錠剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、チュアブル製剤、口腔内崩壊型散剤、口腔内崩壊型顆粒、口腔内崩壊型細粒又は口腔内崩壊錠よりなる群から選択される剤型である前記［１］ないし［６］のいずれか１に記載の美白用の食品及び経口投与剤
を提供するものである；
　本発明によると、高い美白効果を奏し、経口摂取が容易な食品及び経口内服用の剤が提供される。したがって、従来は効果を高めるためにガジュツ抽出物を高濃度で配合することが求められていたにもかかわらずその苦味に起因して一定濃度以上で配合できなかったが、本発明によるとその苦味に影響されることなく有効量の有効成分を経口摂取することができる食品及び経口内服用の剤が提供される。
　なお、本発明において美白効果が確認された上記の物質以外にも、水添クルゼレノンや以下の化合物が公知であるが、本発明によれば、これらの化合物も経口投与により美白効果が期待される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
ガジュツエキス末（Ａ)から液々分配による分画を示すフロー図である。 ガジュツエキス末（Ａ)の液々分配物によるメラニン生成抑制効果を示す写真であって、（ａ）はコントロール、（ｂ）はアルブチン、（ｃ）はガジュツエキス末（Ａ）、（ｄ）はヘキサン画分（Ｂ）、（ｅ）は酢酸エチル画分（Ｃ）、（ｆ）は水画分（Ｄ）の結果である。 分取薄層クロマトグラフィーによるクロマトグラムである。 分取薄層クロマトグラフィーにより得られた各画分のクロマトグラムである。 分取薄層クロマトグラフィーにより得られた画分のメラニン生成抑制効果を示す写真であって、（ａ）はコントロール、（ｂ）はアルブチン、（ｃ）はガジュツエキス末（Ａ）、（ｄ）はヘキサン画分（Ｂ）、（ｅ）は試料Ｂ－１（バンドＳ１）、（ｆ）は試料Ｂ－２（バンドＳ２）、（ｇ）は試料Ｂ－３（バンドＳ３～Ｓ５）、（ｈ）は試料Ｂ－４（バンドＳ６～Ｓ８）の結果である。 精製されたメラニン生成抑制物質（ゼデロン）の紫外部吸収スペクトルである。 精製されたメラニン生成抑制物質（ゼデロン）のＩＲによるチャートである。 精製されたメラニン生成抑制物質（ゼデロン）のマススペクトルである。 精製されたメラニン生成抑制物質（ゼデロン）の１Ｈ－ＮＭＲスペクトルである。 精製されたメラニン生成抑制物質（ゼデロン）の１３Ｃ－ＮＭＲスペクトルである。 ガジュツエキス末（Ａ)のヘキサン－酢酸エチル（８：２）溶出画分のＨＰＬＣチャートである。 精製されたメラニン生成抑制物質（フラノジエノン）の紫外部吸収スペクトルである。 精製されたメラニン生成抑制物質（フラノジエノン）のＩＲによるチャートである。 精製されたメラニン生成抑制物質（クルゼレノン）の紫外部吸収スペクトルである。 精製されたメラニン生成抑制物質（クルゼレノン）のＩＲによるチャートである。 生成したメラニン生成抑制物質（水添ゼデロン）の紫外部吸収スペクトルである。 生成したメラニン生成抑制物質（水添フラノジエノン）の紫外部吸収スペクトルである。 製造例１の製造物によるメラニン生成抑制効果を示す写真であって、（ａ）はコントロール、（ｂ）はアルブチン、（ｃ）はガジュツエキス末（Ａ）、（ｄ）は製造例１の結果である。
　本発明は、ゼデロン又はゼデロン類縁物質を有効成分として含む美白用の食品及び経口投与剤を提供する。
　本発明の食品及び経口投与剤は、ゲルマクロン様骨格を有する一群の物質を有効成分とする。本発明で用いるこれらの有効成分は、上記のように、ガジュツを始めとして、その多くはショウガ科に属する植物に含まれる成分として知られている。また、本発明で有効成分として用いる物質には、ショウガ科に属する植物から単離される天然成分を水素添加して生成したものも含まれる。
　本発明の経口投与剤に含まれる物質は、下記の実施例に示すように、苦味がなくて摂取し易く、高い美白効果を示す。
　本発明の食品及び経口投与剤に有効成分として含まれる一群の物質は、ガジュツ（Curcuma zedoaria Roscoe (Zingiberaceae)：別名紫ウコン）の根や茎、葉などの各部位又は全草、好ましくはその根茎から各種有機溶媒にて抽出され、活性炭、スチレン－ジビニルベンゼン系合成吸着剤（例えば、三菱化成社：ＨＰ－２０）、オクタデシルシリル化シリカゲルやシリカゲルを用いて精製を行うことによって得ることができる。このとき、抽出溶媒としては、水やメタノール、エタノールなどの炭素数１～４程度の低級アルコール又はそれらの水溶液、アセトンやメチルエチルケトンなどのケトン類、酢酸メチルや酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル類、ｎ－ペンタンやｎ－ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエンなど直鎖、分岐を問わず各種の飽和、不飽和炭化水素などより選択される１種又は２種以上の溶媒を用いることができる。そして、これら溶媒を適宜使い分け、例えば、植物からの抽出には非極性溶媒よりは極性溶媒を用いるのが好ましく、その後、極性を低めることにより分画することができる。また、得られた化合物を公知の方法に従って水素化することによって、本発明の食品及び経口投与剤に有効成分として含まれる水添物を得ることができる。
　もっとも、本発明に有効成分として用いる物質は、必ずしも単一の純粋な物質にまで精製する必要もなく、下記実施例において述べるように、各種の溶媒を用いた抽出、吸着、液々分配、結晶化、クロマトグラフィー分画などの操作によって比較的高濃度の、例えば、６０％（w/w）以上、６５％以上、７０％以上、７５％以上、好ましくは８０％以上、より好ましくは８５％以上、さらにより好ましくは９０％以上、９５％以上、９６％以上、９７％以上、９８％以上、９９％以上、最も好ましくは９９.５％以上の純度の物質を含む粗精製物として入手することも可能である。
　本発明の経口投与剤に有効成分として含まれる一群の物質には、式（４）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
 で表されるゼデロン、式（５）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
 で表されるフラノジエノン、式（６）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
 で表されるクルゼレノン、式（７）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
 で表される水添ゼデロン、式（８）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
 で表される水添フラノジエノンなどが含まれ、好ましい化合物はゼデロン、フラノジエノン、クルゼレノンであり、最も好ましくはゼデロンである。
　これらの物質は、本明細書中に記載する方法のほか、公知の方法により合成したものや、市販されているものを用いることも可能である。
　１つの形態において、本発明の食品及び経口投与剤に有効成分として含まれる一群の物質は、
　（１）ガジュツ（Curcuma zedoaria）の乾燥物を溶媒に浸漬してガジュツ抽出液を調製し、
　（２）ガジュツ抽出液の溶媒を減圧下にて留去し、
　（３）生成した結晶分を少量の溶媒で洗浄し、ついで
　（４）得られた結晶分を溶媒から再結晶化する
工程を含む製造方法により得ることができる。
　また、別の形態において、本発明の食品及び経口投与剤に有効成分として含まれる一群の物質は、
　（１）ガジュツの乾燥物を溶媒に浸漬してガジュツ抽出液を調製し、
　（２）ガジュツ抽出液の溶媒を減圧下にて留去し、
　（３）得られた乾固物を溶媒に溶解して、シリカゲルを充填剤とするカラムクロマトグラフィーによる分画を行い、ついで
　（４）画分の溶媒留去物を溶媒から結晶化する
工程を含む製造方法により得ることができる。
　また、別の形態において、本発明の食品及び経口投与剤に有効成分として含まれる一群の物質は、
　（１）ガジュツの乾燥物を溶媒に浸漬してガジュツ抽出液を調製し、
　（２）ガジュツ抽出液に活性炭を加えて攪拌し、
　（３）混合物を濾過し、残渣を溶媒で洗浄し、ついで
　（４）洗浄した残渣からメラニン生成抑制剤を溶媒で抽出する
工程を含む製造方法により得ることができる。
　さらに、別の形態において、本発明の食品及び経口投与剤に有効成分として含まれる一群の物質は、
　（１）ガジュツの乾燥物を溶媒に浸漬してガジュツ抽出液を調製し、
　（２）非水性溶媒－親水性溶媒間の液々分配に付し、
　（３）非水性溶媒層をカラムクロマトグラフィーに付し、目的の画分の溶媒を減圧下にて乾固させ、ついで
　（４）非水性溶媒から再結晶化させる
工程を含む製造方法により得ることができる。
　好ましい形態において、一群の物質は、約１：５０～約１：３（容量比）、好ましくは約１：１０～約１：４（容量比）のガジュツ乾燥物：溶媒の浴比で、約１０℃ないし抽出溶媒の沸点まで、好ましくは室温ないし溶媒の沸点より約１０℃低い温度にて約２時間～約１４日間、好ましくは約７日間、攪拌、ソックスレー抽出又は静置して行う。
　好ましい形態において、抽出、吸着、液々分配、結晶化、クロマトグラフィーの移動相などの操作に用いる溶媒は、水、メタノール、エタノール、３０～９５％（v/v）のメタノール水溶液若しくはエタノール水溶液、ヘキサン又は酢酸エチルであり、これらの溶媒は１種又は２種以上を混合して用いることもできる。
　好ましい形態において、クロマトグラフィーの条件は以下のとおりである。
　カラム：Chemcobond　5-ODS-W（6.0×150（6A））（株式会社ケムコ社）
　移動相：75%（v/v）メタノール水溶液
　カラム温度：55℃
　流速：1.0mL／min
　注入量：10μL
　モニター：UV　280nm　吸光度
　好ましい形態において、本発明の食品及び経口投与剤に有効成分として含まれるゼデロンは、
　（１）ガジュツの根茎乾燥物を酢酸エチルに浸漬して室温下で放置して抽出し、
　（２）抽出液をフィルター（ADVANTEC No.131）にて濾過し、濾液を減圧下にて溶媒を留去し、
　（３）乾固物を移動相をヘキサンと酢酸エチルの混液（容量比７：３）を用いて、シリカゲルを充填剤とするカラムクロマトグラフィー（上記分析条件と同じ）に付して波長210nmによる紫外部吸収を指標として分画を行い、
　（４）吸収が認められた画分を収集して減圧下にて溶媒を留去し、
　（５）留去物をヘキサンを用いて再結晶化し、ついで
　（６）１％程度の濃度で５０％エタノール水溶液に加熱溶解した後、室温下で再結晶化してゼデロンを得る
工程を含む製法により得ることができる。
　好ましい形態において、本発明の食品及び経口投与剤に有効成分として含まれるフラノジエノンは、
　（１）ガジュツの根茎乾燥物をヘキサンで還流して濃縮し、
　（２）収集した抽出液を減圧下にて留去した乾固物を少量のヘキサンに溶解し、
　（３）シリカカラムに付して、ヘキサン、ヘキサン：酢酸エチル（容量比９：１）、ヘキサン：酢酸エチル（容量比８：２）で順次溶出し、
　（４）ヘキサン：酢酸エチル（容量比８：２）溶出画分を収集し、ついで
　（５）少量の７５％（v/v）メタノール水溶液に溶解して、ODSカラムに付し、特定の画分を分取してフラノジエノンを得る
工程を含む製法により得ることができる。
　好ましい形態において、本発明の食品及び経口投与剤に有効成分として含まれるクルゼレノンは、
　（１）ガジュツの根茎乾燥物をヘキサンで還流して濃縮し、
　（２）収集した抽出液を減圧下にて留去した乾固物を少量のヘキサンに溶解し、
　（３）シリカカラムに付して、ヘキサン、ヘキサン：酢酸エチル（容量比９：１）、ヘキサン：酢酸エチル（容量比８：２）で順次溶出し、
　（４）ヘキサン：酢酸エチル（容量比８：２）溶出画分を収集し、ついで
　（５）少量の７５％（v/v）メタノール水溶液に溶解して、ODSカラムに付し、特定の画分を分取してクルゼレノンを得る
工程を含む製法により得ることができる。
　好ましい形態において、本発明の食品及び経口投与剤に有効成分として含まれる水添ゼデロンは、
　（１）上記の製法などにより得られたゼデロンを９９.５％（v/v）エタノールに溶解し、
　（２）５％Ｐｄ－アルミナを加えて水素バッグを用いて水添反応を行い、ついで
　（３）反応終了後に濾過を行い、濾液の溶媒を減圧下にて留去して水添ゼデロンを得る
工程を含む製法により得ることができる。
　好ましい形態において、本発明の食品及び経口投与剤に有効成分として含まれる水添フラノジエノンは、
　（１）上記の製法などにより得られたフラノジエノンを９９.５％（v/v）エタノールに溶解し、
　（２）５％Ｐｄ－アルミナを加えて水素バッグを用いて水添反応を行い、ついで
　（３）反応終了後に濾過を行い、濾液の溶媒を減圧下にて留去して水添フラノジエノンを得る
工程を含む製法により得ることができる。
　好ましい形態において、本発明の食品及び経口投与剤に有効成分として含まれる水添クルゼレノンは、
　（１）上記の製法などにより得られたクルゼレノンを９９.５％（v/v）エタノールに溶解し、
　（２）５％Ｐｄ－アルミナを加えて水素バッグを用いて水添反応を行い、ついで
　（３）反応終了後に濾過を行い、濾液の溶媒を減圧下にて留去して水添クルゼレノンを得る
工程を含む製法により得ることができる。
　本発明の美白用の食品及び経口投与剤には、１種又は２種以上の物質の合計量として、剤全体に対して約０.１～３０質量％、好ましくは約０.２～２０質量％、約０.２～１５質量％、より好ましくは約０.３～１０質量％の上記の物質が有効成分として含まれる。
　また、本発明の美白用の食品及び経口投与剤は、１種又は２種以上の物質の合計投与量として、好ましくは約２～１００ｍｇ／日、約３～１００ｍｇ／日、約５～１００ｍｇ／日、約７～１００ｍｇ／日、約１０～１００ｍｇ／日、より好ましくは約３～８０ｍｇ／日、約５～８０ｍｇ／日、約７～８０ｍｇ／日、約１０～８０ｍｇ／日、約３～７０ｍｇ／日、約５～７０ｍｇ／日、約７～７０ｍｇ／日、約１０～７０ｍｇ／日、約３～６０ｍｇ／日、約５～６０ｍｇ／日、約７～６０ｍｇ／日、約１０～６０ｍｇ／日、最も好ましくは約８～５０ｍｇ／日、約９～５０ｍｇ／日、約１０～５０ｍｇ／日の日用量で投与される。
　本発明の美白用の食品には、薬事法上に規定される医薬部外品又は医薬品に分類されるもの以外の、すべての飲食物が含まれる。
　一方、本発明の美白用の経口投与剤は、薬事法上に規定される医薬部外品又は医薬品に分類される経口投与できる剤型であれば特に限定されないが、液剤、ゼリー剤、グミ剤、シロップ剤、ドライシロップ、錠剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、チュアブル製剤、口腔内崩壊型散剤、口腔内崩壊型顆粒、口腔内崩壊型細粒又は口腔内崩壊錠などの剤型にすることができる。また、液剤には懸濁液剤や内服液が包含される。より好ましくは、服用時に水を必要としないことから時間や場所に影響されず投与できる液剤、ゼリー剤、グミ剤、チュアブル製剤、口腔内崩壊型散剤、口腔内崩壊型顆粒、口腔内崩壊型細粒又は口腔内崩壊錠が挙げられる。患者に合わせた用量の調整が可能な観点からは、液剤、シロップ剤、ドライシロップ、散剤、顆粒剤、細粒剤、口腔内崩壊型散剤、口腔内崩壊型顆粒、口腔内崩壊型細粒などが好ましい。また、嚥下困難な患者、高齢者、小児にも投与がし易いという観点からは、液剤、シロップ剤、ゼリー剤、グミ剤、ドライシロップ、散剤、顆粒剤、細粒剤、チュアブル製剤、口腔内崩壊型散剤、口腔内崩壊型顆粒、口腔内崩壊型細粒、口腔内崩壊錠などが好ましい。
　本発明の食品及び経口投与剤においては、上記した以外にも、食品または製薬分野において通常使用される無毒性かつ不活性な添加剤を添加することもできる。これらの添加剤としては、実質的に本発明の効果に影響を与えず、一般的に食品や医薬品などに添加剤として添加されるものが挙げられる。例えば、Ｄ－マンニトール、キシリトール、ソルビトール、エリスリトール、マルチトール、還元澱粉糖化物、還元パラチノース、タルク、カオリン、リン酸水素カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、結晶セルロースなどの賦形剤、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウムなどの滑沢剤、軽質無水ケイ酸などの流動化剤、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシメチルセルロースなどの崩壊剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ポビドン（ポリビニルピロリドン）、ゼラチン、メチルセルロース、アラビアゴム末、ポリビニルアルコール、アルキルヒドロキシエチルセルロースなどの結合剤、黄色三二酸化鉄などの着色剤、甘味剤、矯味剤、吸着剤、防腐剤、安定化剤、湿潤剤、帯電防止剤、ｐＨ調節剤、ポリソルベート類（例えば、ポリソルベート８０）などの界面活性剤、トウモロコシデンプンなどのデンプン、水などの溶剤、懸濁化剤などが挙げられる。特に、ドライシロップ、口腔内崩壊型散剤、口腔内崩壊型顆粒、口腔内崩壊型細粒、口腔内崩壊錠など、水なしで服用可能な経口固形剤の場合には水溶性賦形剤の添加により口腔内での崩壊性、溶解性が向上し、投与がより容易になる。
　水溶性賦形剤の例としてはソルビトール、Ｄ－マンニトール、マルチトール、還元澱粉糖化物、キシリトール、還元パラチノース又はエリスリトールなどが挙げられ、これらはその１種又は２種以上を適宜の割合で混合して用いることができる。好ましい水溶性賦形剤としてはＤ－マンニトール、キシリトール又はエリスリトールが挙げられ、さらに好ましくはＤ－マンニトール又はエリスリトールが挙げられる。
　本発明の食品及び経口投与剤における水溶性賦形剤の配合量としては、特に限定されないが、通常１５～７５％（w/w）、好ましくは２５～５０％（w/w）とし得る。
　上記した水溶性賦形剤以外の添加剤の配合量は、特に限定されるものではなく、剤型に応じて、自体公知の量を適宜選択することができる。
　本発明の食品及び経口投与剤の製造方法としては、特に限定されず、公知の方法が挙げられるが、固形製剤の場合は例えば、造粒方法として、押し出し造粒法、破砕造粒法、乾式圧密造粒法、流動層造粒法、転動造粒法、転動流動層造粒法、高速撹拌造粒法、練合造粒法などが挙げられ、口腔内崩壊錠の場合には湿式顆粒圧縮法、直接圧縮法などが挙げられる。
　次に、下記実施例に基づいて本発明についてさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例の内容に制限されるものではない。なお、特に断らない限り、配合量は質量％を表す。
　〔ガジュツからの抽出・分画精製〕
　ガジュツからの本発明に係るメラニン生成抑制剤の抽出、精製に当たり、まず図１に示す方法により分画操作を行い、各画分について美白作用を調べた。美白作用は下記に示すようにメラニンの生成抑制作用を調べることによって行った。なお、ガジュツは新和物産株式会社より入手したものを用いた。
　３００ｇのガジュツ（Curcuma zedoaria Roscoe (Zingiberaceae)）の根茎乾燥物に５０％（v/v）エタノール水溶液１８００ｍＬを加え、室温で５日間放置した。その後、濾過して１６００ｍＬの抽出液を得た。抽出液を減圧濃縮し乾固物７.５ｇを得た（ガジュツエキス末（Ａ））。その乾固物１ｇを少量の５０％（v/v）エタノール水溶液に溶解した上で分液漏斗へ投入し、更に、水とヘキサン（容量比で１：１）を加えてよく振り混ぜ、静置した。下層の水層を取り出し、上層のヘキサン層を別のフラスコに分取した。取り出した水層を再び分液漏斗に戻し、水層とほぼ同容量のヘキサンを加え、同様の操作をさらに２回繰り返した。次いで、水層を再び、分液漏斗に戻し、水層とほぼ同容量の酢酸エチルを加えて分液操作を行った。上層の酢酸エチル層を集め、取り出した水層を再び分液漏斗に戻し、再び水層とほぼ同容量の酢酸エチルを加え、同様の操作をさらに２回繰り返した。集めたヘキサン層、酢酸エチル層及び残部の水層は減圧下、濃縮を行い、メラニン生成抑制試験の試料とした（試料（Ａ）～（Ｄ））。
　（メラニン生成抑制試験）
　メラニン生成抑制試験として、三次元培養皮膚モデルによる試験とその際に生成されたメラニン量及びタンパク量を指標にした試験を行った。
　メラニン生成抑制試験は、市販されている三次元培養皮膚モデル（ＭＥＬ-３００キットＡｓｉａｎ　ｄｏｎｏｒ：クラボウ社)を用いて行った。キットの使用方法に従い、ＭＥＬ-３００皮膚モデルカップを６ウエルプレートの各ウエルにセットし、３７℃インキュベーターで温めたキット用維持培地（ＥＰＩ－１００：培地添加時にＳＣＦを最終濃度１０ｎｇ/ｍＬになるように添加した）を皮膚モデルカップに無菌的に５ｍＬずつ入れた。皮膚モデルカップの内部に直接的に各試料の溶液を１００μＬずつ加え、皮膚モデルカップの入った６ウエルプレートをインキュベーター（３７℃、５％ＣＯ２、加湿状態）に入れ、１４日間培養した。２日毎に新しい培地と培地交換を行い、交換の都度、各試料の溶液１００μＬを皮膚モデルカップに加えた。なお、各試料の溶液の調製には細胞培養用のＰＢＳ（－）を用いた。
　培養後、ＭＥＬ-３００皮膚モデルカップをＰＢＳ（－）で３回洗浄後、細胞部分を剥離して１.５ｍＬエッペンドルフチューブに入れ、０.５ｍＬの２ｍｏｌ/Ｌ－ＮａＯＨを添加し、室温下で一晩放置した。１５分間煮沸後、各サンプル２５０μＬを９６ウエルプレートに移し、405nmでメラニンを定量した。
　さらに、上記煮沸後のメラニン定量用サンプル４０μＬを９６ウエルプレートに移し、タンパク定量用のＢＣＡ試薬（商品名：タカラバイオ（株）社）２００μＬを各ウエルに入れて、３７℃で３０分間インキュベートした後、540nmの吸光度を測定した。
　また、コントロールとしてＰＢＳ（－）と、陽性対照としてアルブチン－ＰＢＳ（－）溶液（２.０％（w/v））を用いて同様の試験を行い、コントロールを１００としたときのメラニン量（相対比）及びタンパク量（相対比）を算出し、メラニン生成抑制度を調べた。その結果を表１に示す。また、そのときの三次元培養皮膚モデルの結果を示す写真を図２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000034
　（ＴＬＣによる分画精製）
　表１及び図２の結果から、図１の（Ｂ）に示されるヘキサン抽出画分が最も強いメラニン生成抑制度を示すことが分かった（図２の（ｄ））。そこで、この画分をさらに分取ＴＬＣ（分取薄層クロマトグラフィー）を用いて精製を進めた。
　ヘキサン抽出層から溶媒を留去した後、その濃縮物を少量のヘキサンに溶解し、分取用薄層プレート（シリカゲル６０・Ｆ２５４、メルク社、厚さ２ｍｍ）にて、ヘキサン及び酢酸エチルの混液（容量比７：３）を展開溶媒として分画を行った。検出は目視及び波長254／366nmのＵＶランプにより行った。その結果を図３に示す。図３に示すように、明確な３つのバンド（Ｓ１～Ｓ３）とうっすらと観察された２つのバンド（Ｓ５、Ｓ７）並びに原点からテーリングした１つのバンド（Ｓ８）が観察された。そこで、図に示すように８つのバンド（バンドＳ１～バンドＳ８）に分画した。分画された各バンド部分をかき取って酢酸エチルにて抽出した後、酢酸エチルを留去し、各分画成分を得た。
　次に上記分画成分について分画状況をＴＬＣにより確認した。各分画濃縮物の少量を再び少量のヘキサンに溶解した後、薄層プレート（シリカゲル６０・Ｆ２５４、厚さ０.２ｍｍ（メルク社））を用いて上記の展開溶媒による展開を行った。この結果を図４に示す。左側から順にバンドＳ１、Ｓ２、Ｓ３、・・Ｓ７、Ｓ８のヘキサン溶液をスポットしたレーンを示す。この結果、バンドＳ２では単一のスポットが検出された（ヨウ素による検出）。
　（メラニン生成抑制試験）
　次に分画された試料についてメラニン生成抑制試験を行った。試験に際し、このＴＬＣの結果に基づいて、バンドＳ１、Ｓ２については各バンドをそれぞれ試料（試料Ｂ－１、試料Ｂ－２）として用い、バンドＳ３～バンドＳ５、バンドＳ６～Ｓ８については前記バンドをまとめたものをそれぞれ試料（試料Ｂ－３、試料Ｂ－４）として用いた。メラニン量及びタンパク量から求めたメラニン生成抑制度の結果を表２に示す。また、参考として、ガジュツエキス末（Ａ）及びヘキサン層の濃縮物（Ｂ）についても試験を行った。この結果、単一スポットが得られた試料Ｂ－２の画分が最も強いメラニン生成抑制度を示した。また、このときの三次元培養皮膚モデルの結果を示す写真を図５に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000035
　〔メラニン生成抑制物質の構造決定〕
　表２に示すとおり、バンドＳ２の画分が最も強いメラニン生成抑制度を示し、また紫外部吸収による検出、ヨウ素による検出においても単一のスポットが確認できたので、この画分に存在するメラニン生成抑制物質の構造決定を行った。構造決定は、紫外部吸収スペクトルによる分析（溶媒：ヘキサン）、赤外吸収分析（ＩＲ）、質量分析、１Ｈ－ＮＭＲ（溶媒：CDCl3）及び１３Ｃ－ＮＭＲ（溶媒：CDCl3）に基づき行った。その結果は次のとおりであり、各分析によるチャートを図６～図１０に示す。また、ＮＭＲによる帰属を表３に示した。これらの結果から、生成されたメラニン生成抑制物質は、ゼデロンであると同定された。この物質のメラニン生成抑制度は、表２から理解されるように、これまで美白効果があるとされてきたアルブチンと対比して、アルブチン濃度の約１／４００の濃度でほぼ同等の効果を示し、その作用はアルブチンの約４００倍の強さがあると言える。
　性状：白色の結晶性固体
　紫外部吸収：極大吸収波長（λmax）281nm
　質量分析：246(m/e)
　赤外吸収スペクトル（cm-1）:1662,1523,1427,1400,1232,1066,1020,929,881,863.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000036
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
　〔安定性の確認〕
　上記方法で得たゼデロン１００ｍｇを５０％（v/v）エタノール水溶液２００ｍＬに溶解した液を高温（６０℃）下で、また、この液に０.５ｍｏｌ／Ｌ－ＮａＯＨを加え終濃度０.１２５ｍｏｌ／Ｌ－ＮａＯＨとした液並びに０.５ｍｏｌ／Ｌ－ＨＣｌを加え終濃度０.１２５ｍｏｌ／Ｌ－ＨＣｌとした液を室温下で、それぞれ保存し、安定性の確認を行った。また、コントロールには同上のエタノール溶液を４℃で保管したものを使用した。安定性は、下記条件による高速液体クロマトグラフィーを行い、ピーク面積による百分率から残存率を求めることにより測定した。なお、アルカリ保存、酸保存したサンプル溶液はそれぞれ中和後に測定を行った。
　（分析条件）
　カラム：Chemcobond　5-ODS-W（6.0×150（6A））（株式会社ケムコ社）
　移動相：メタノール
　カラム温度：55℃
　流速：1.0mL／min
　注入量：10μL
　モニター：UV　280nm　吸光度
　その結果を表４に示した。アルブチンやエラグ酸などフェノール性の化合物はアルカリ域で褐変することはよく知られているが、ゼデロンに変化は認められなかった。また、酸性域では若干の低下が見られるもののアルカリ域及び高温条件下でも安定であることが判明し、ゼデロンは様々な物理的条件の組成物に配合することができ、また、様々な条件下で使用し得ることが明らかになった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000038
 ［実施例２］
　次に、下記製造法に従い本発明の食品及び経口投与剤に含まれる一群の物質を調製した。
　〔製造例１〕ゼデロン
　ガジュツ（Curcuma zedoaria）の根茎乾燥物１ｋｇをヘキサン６Ｌに浸漬し、室温下で７日間放置して抽出した。その抽出液をフィルター（ADVANTEC No.131）にて濾過し、濾液を減圧下にて溶媒を留去した後、冷暗所で放置した。生成してきた結晶分を分取し、これを少量のヘキサンで洗浄した。更に、得た結晶分をヘキサンで再結晶を行い、ゼデロン３００ｍｇ（純度約９５％）を得た。純度は、上記液体クロマトグラフィーの条件で操作して求めた。実施例１で得られたゼデロンを標準品として用い、検出波長220nmにおけるピーク高さ比からゼデロンの定量を行った（製造例２においても同じ）。
　〔製造例２〕ゼデロン
　ガジュツの根茎乾燥物１ｋｇを酢酸エチル６Ｌに浸漬し、室温下で４日間放置して抽出した。その抽出液をフィルター（ADVANTEC No.131）にて濾過し、濾液を減圧下にて溶媒を留去した後、移動層をヘキサンと酢酸エチルの混液（容量比７：３）を用いて、シリカゲルを充填剤とするカラムクロマトグラフィー（上記分析条件と同じ）による精製を行った。分画はフラクションコレクターにより行い、各フラクション毎に測定した波長280nmによる紫外部吸収を指標として分画を行った。吸収が見られた画分の溶媒留去物をヘキサンを用いて再結晶し、白色結晶２２００ｍｇ（ゼデロン含量２０００ｍｇ）を得た。
　〔製造例３〕フラノジエノン
　ガジュツの根茎乾燥物３５０ｇをヘキサン１７５０ｍＬで３時間還流した。溶媒を濾別し、濃縮を行った。残渣にヘキサン１７５０ｍＬを加えて還流し、同操作を繰り返した。集めた抽出液を減圧下にて留去し、３.１２ｇの乾固物を得た。それを少量のヘキサン（約２０ｍＬ）に溶解し、不溶分を濾過後、シリカカラム（BW300（富士シリシア社）、φ=20mm、h=200mm）に付し、ヘキサン、ヘキサン：酢酸エチル（容量比９：１）、ヘキサン：酢酸エチル（容量比８：２）各１００ｍＬで順次溶出した。ヘキサン：酢酸エチル（容量比８：２）溶出画分を収集し、溶媒を留去して収量０.４８４ｇを得た。次いで、それを少量の７５％（v/v）メタノール水溶液に溶解し、下記条件のカラムに付した。フラクションコレクターで分取し、それぞれの画分について液体クロマトグラフィーを用いて下記条件で分析を行い、図１１のチャートにある＊１にあたる部分ピークのみを持つ画分を集め、溶媒を留去後、０.１０ｇ（収率０.０２８％）の白色の結晶性固体を得た。この画分に存在するメラニン生成抑制物質の構造決定を行った。構造決定は、紫外部吸収スペクトルによる分析（溶媒：ヘキサン）、赤外吸収分析（ＩＲ）、１Ｈ－ＮＭＲ（溶媒：CDCl3）に基づき行い、以下の物性値が得られた。紫外部吸収及び赤外吸収分析によるチャートを図１２及び図１３に示す。
　これらの物性値から得られたメラニン生成抑制物質がフラノジエノンであることが判明した。
カラム：Chemcobond 5-ODS-W（6.0×150(6A)）（株式会社ケムコ社）
移動相：メタノール：水＝７５：２５（v:v）
カラム温度：55℃
流速：1.0mL／min
注入量：10μＬ
検出波長：280nm
　紫外部吸収：極大吸収波長（λmax）：なし
　赤外吸収スペクトル（cm-1）:1644,1523,1375,1270,1240,1105,1020,931
　1H-NMRスペクトル:1.30(3H,s),1.99(3H,s),2.13(3H,s),1.85-2.49(4H,m),3.70(2H,m),5.17(1H,m),5.81(1H,s),7.07(1H,s).
　〔製造例４〕クルゼレノン
　また、図１１のチャートにある＊２にあたる部分ピークのみを持つ画分を集め、溶媒を留去後、０.０７g（収率０.０２％）の透明油状液体を得た。この画分に存在するメラニン生成抑制物質の構造決定を行った。構造決定は、紫外部吸収スペクトルによる分析（溶媒：ヘキサン）、赤外吸収分析（ＩＲ）、１Ｈ－ＮＭＲ（溶媒：CDCl3）に基づき行い、以下の物性値が得られた。紫外部吸収及び赤外吸収分析によるチャートを図１４及び図１５に示す。
　これらの物性値から得られたメラニン生成抑制物質がクルゼレノンであることが判明した。
　紫外部吸収：極大吸収波長（λmax）：272nm
　赤外吸収スペクトル（cm-1）：1675,1562,1427,1257,1070,997
　1H－NMRスペクトル：1.222(3H),1.658(3H),2.97(1H,q),2.262(3H),3.166(1H,d),3.249(1H,d),3.104(1H),5.028(1H,d),5.029(1H,d),5.039(1H,d),5.126(1H,d),5.729(1H,d),7.068(1H).
　〔製造例５〕水添ゼデロン
　製造例２で得たゼデロン５００ｍｇを９９.５％（v/v）エタノール１００ｍＬに溶解し、５％Ｐｄ－アルミナ１００ｍｇを加え、水素バッグを用いて水添反応を行った。反応は室温下にて１５時間行った。反応終了後に濾過を行い、濾液の溶媒を減圧下にて留去し、５００ｍｇの白色の結晶性固体を得た。この画分に存在するメラニン生成抑制物質の構造決定を行った。構造決定は、紫外部吸収スペクトルによる分析（溶媒：ヘキサン）及び１Ｈ－ＮＭＲ（溶媒：CDCl3）に基づき行い、以下の物性値が得られた。紫外部吸収分析によるチャートを図１６に示す。
　これらの物性値から得られたメラニン生成抑制物質が水添ゼデロンであることが判明した。
　紫外部吸収：極大吸収波長（λmax）：287nm
　1H－NMRスペクトル：2.180(3H,m),1.008(3H,d),1.059(3H,d),7.093(1H),1.434(1H,d),1.604(1H,d),1.434(1H,d),1.653(1H,d),1.343(1H,d),1.474(1H,d),2.995(1H,d),2.454(1H,d),1.743(1H,d),1.657(1H,d),2.113(1H,d),1.776(1H,d),4.199(1H,d).
　〔製造例６〕水添フラノジエノン
　製造例３で得たフラノジエノン５００ｍｇを９９.５％エタノール１００ｍＬに溶解し、５％Ｐｄ－アルミナ１００ｍｇを加え、水素バッグを用いて水添反応を行った。反応は室温下にて１５時間行った。反応終了後に濾過を行い、濾液の溶媒を減圧下にて留去し、５００ｍｇの白色の結晶性固体を得た。この画分に存在するメラニン生成抑制物質の構造決定を行った。構造決定は、紫外部吸収スペクトルによる分析（溶媒：ヘキサン）及び１Ｈ－ＮＭＲ（溶媒：CDCl3）に基づき行い、以下の物性値が得られた。紫外部吸収分析によるチャートを図１７に示す。
　これらの物性値から得られたメラニン生成抑制物質が水添フラノジエノンであることが判明した。
　紫外部吸収：極大吸収波長（λmax）：なし
　1H－NMRスペクトル：2.167(3H,m),0.467(3H,d),0.909(3H,d),6.594(1H),1.440(1H,d),1.579(1H,d),1.400(1H,d),1.779(1H,d),1.601(1H,d),1.366(1H,d),2.808(1H,d),2.676(1H,d),2.212(1H,d),1.884(1H,d),4.774(1H,d),3.665(1H,d).
　〔ヒト・メラノサイトを用いたメラニン生成抑制試験〕
　（ヒト・メラノサイトの培養）
　ヒト・メラノサイト（ＮＨＥＭ（Moderately）、クラボウ社）を、Medium254培地（成長因子ＨＭＧＳ－２含有）１０００μＬを入れた１２ウエルプレートに１ウエルあたり２.５×１０４個ずつ播き、翌日、培地に幹細胞増殖因子（ＳＣＦ、最終濃度１０ｎｇ／ｍＬ）、そして４時間後に被検試料を添加した。それを３７℃でインキュベートし、３日後に培地を交換して、ＳＣＦ（最終濃度１０ｎｇ／ｍＬ）を再添加後、４時間後に被検試料を添加し、３７℃にて７日間インキュベートした。その後、以下の方法に従ってメラニン量及びタンパク量を測定した。
　（メラニンの定量）
　ウエル中の培地を取り除き、ＰＢＳ（－）５００μＬで細胞を３回洗浄した後にＰＢＳ（－）を完全に取り除いた。洗浄した細胞に２ｍｏｌ／Ｌ－ＮａＯＨ　４００μＬを加えて細胞を溶解し、シェ－カーで３０分間振動させて細胞溶解物を調製した。各細胞溶解物を１.５ｍＬエッペンドルフチューブに移して１０分間沸騰湯で加熱し、Voltexミキサーで激しく攪拌した。その３５０μＬを９６ウエルに移し、405nmで吸光度を測定した。
　（タンパクの定量）
　上記で得た細胞溶解物４０μＬをＢＣＡ溶液２００μＬと混合して、３７℃にて３０分間インキュベートした後、540nmで吸光度を測定した。
　〔製造例１〕及び〔製造例３〕～〔製造例６〕で得られたゼデロン、フラノジエノン、クルゼレノン、水添ゼデロン及び水添フラノジエノンについて、上述したメラニン及びタンパクの定量を指標としたメラニン生成抑制試験を行った。各成分によるメラニン及びタンパク量を表５に示す。〔製造例１〕及び〔製造例３〕～〔製造例６〕で得られたゼデロン、フラノジエノン、クルゼレノン、水添ゼデロン及び水添フラノジエノンは、薄層クロマトグラフィーにより単離されたゼデロンとほぼ同程度ないしそれを超えるメラニン生成抑制効果が認められた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000039
　ゼデロン、フラノジエノン、クルゼレノン、水添ゼデロン及び水添フラノジエノンはすべて、美白効果を持つことで知られているアルブチンと比較して、細胞に対する毒性は弱く、極めて低い濃度で美白効果を示すことが確認された。
　また、上述した（メラニン生成抑制試験）と同様に、三次元皮膚培養モデルを用いて〔製造例１〕で得られたゼデロンについてメラニン生成抑制試験を行った。その結果を表６及び図１８に示す。〔製造例１〕で得られたゼデロンには、薄層クロマトグラフィーにより単離されたゼデロンとほぼ同程度のメラニン生成抑制効果が認められた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000040
〔経口投与剤による美白効果試験〕
ゼデロンの調製
　ガジュツ（Curcuma zedoaria）の根茎乾燥物１０ｋｇをヘキサン６０Ｌに浸漬し、室温下で７日間放置して抽出した。その抽出液をフィルター（ADVANTEC No.131）にて濾過し、濾液を減圧下にて溶媒を留去した後、冷暗所で放置した。生成してきた結晶分を分取し、これを少量のヘキサンで洗浄した。更に、得られた結晶分をヘキサンで再結晶を行い、ゼデロン３ｇを得た。ヘキサンによる再結晶により得た結晶３ｇを５０％エタノール溶液２００ｍLに加え、加熱溶解後、不溶分をフィルター（ADVANTEC No.131）にて濾過した。濾液を室温下で放置し、再結晶を行い２.１ｇの結晶を得、これを経口投与剤の有効成分として用いた。
美白用の経口投与剤の調製
　得られたゼデロン２ｇをデキストリン９８ｇに均等に分散し、経口投与剤を調製した。調製した経口投与剤を市販のセルロースカプセルに２５０ｍｇずつ分配し、２個当たり１０ｍｇ投与群用として試験に用いた。
　また、ゼデロン０.２ｇをデキストリン９８.８ｇに均等に分散し、経口投与剤を調製した。調製した経口投与剤を市販のセルロースカプセルに２５０ｍｇずつ分配し、２個当たり１ｍｇ投与群用として試験に用いた。
美白効果試験
　健康な男女１８名を、ゼデロン１０ｍｇ／日摂取群、従来の健康食品に配合されるガジュツ抽出物としての摂取量に相当するゼデロン１ｍｇ／日摂取群、及びゼデロンを含有しないプラセボ摂取群の３群に分け、それぞれ１日１回内服させた。試験は、ダブルブラインドで実施した。なお、従来の摂取量に相当するゼデロン１ｍｇ／日は、ゼデロンを含有する食品として最も含有量が多いものとして、ガジュツ粉末そのものを服用する食品が考えられ、その平均的なゼデロン含有量は約０.０１～０.０３％で、ガジュツ粉末３ｇ／日摂取によるゼデロン摂取量は約０.３～１ｍｇ／日となり、最大でも約１ｍｇ／日に相当するとして設定した。
　美白効果（皮膚明度の上昇）の評価は、１及び２ヶ月経過後に行った。
　測定項目は、皮膚状態に関するアンケート及び露光部（頬部）及び非露光部（上腕　内側及び外側）の色差を測定した。色差の測定は、温度２０℃、湿度３０％の環境下で、１５分間馴化したあと測定を行い、同一部位の近辺６箇所を測定し、数値の最大、最小を除いた平均値を結果とした。その結果を表７に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000041
　表７から明らかなように、プラセボ摂取群やゼデロン１ｍｇ／日摂取群においては２ヶ月後に顕著な皮膚明度の上昇は認められなかったのに対し、ゼデロン１０ｍｇ／日摂取群においては顕著な皮膚明度の上昇が認められた。
　したがって、従来のガジュツ抽出物を含む食品に含まれるゼデロンの摂取量では美白効果が奏されないのに対し、ゼデロン１０ｍｇ／日摂取となる本発明の美白用の食品及び経口投与剤によれば美白効果が奏されることが明らかとなった。
　なお、皮膚明度の上昇が認められたゼデロン１０ｍｇ／日を従来のガジュツ抽出物を配合した粉末食品で摂取するためには３０ｇ／日という大量の粉末を摂取する必要があり実質的に日常的な摂取が困難である。
〔経口投与剤の味覚試験〕
　市販されているガジュツ末は、３ｇ（約小さじ１杯、ゼデロン含量約１ｍｇ）／日の日用量を目安として、お湯を注いでお茶として、又は牛乳、各種健康茶若しくはジュースなどと一緒に摂取されるものである。そこで、ガジュツ末３ｇをお湯に分散したものを比較例１、牛乳に分散したものを比較例２とし、ゼデロン１０ｍｇをデキストリン３ｇに均一に分散し、お湯に分散したものを実施例１、牛乳に分散したものを実施例２とし、男女１０名に飲用してもらい、味覚の評価を行った。その結果を表８に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000042
　表８から明らかなように、未精製のガジュツ抽出物（比較例１及び２）が苦味などの味覚に対する評価がよくなかったのに対し、ガジュツ抽出物から精製したゼデロンは未精製のガジュツ抽出物中に含まれるゼデロン含量より多いにもかかわらず、味覚への影響はなかった。したがって、ガジュツ抽出物からゼデロンを精製することにより、苦味がなく、多量の有効成分を容易に摂取し得る食品及び経口投与剤への配合が可能になることが示された。
製剤例１　錠剤健康食品
　精製ゼデロン２ｇ、デキストリン７０ｇ、粉糖９０ｇ及びグリセリン脂肪酸エステル１０ｇを混合・撹拌して均一に調製し、打錠し、１錠２００ｍｇである錠剤として健康食品を得た。
製剤例２　飲料用顆粒
　精製ゼデロン１ｇ、オリゴ糖４０ｇ、砂糖５０ｇ及びデキストリン３８０ｇを混合・攪拌して均一に調製し、流動層造粒機による顆粒を行い、一包５ｇである飲料用顆粒を得た。
製剤例３　ドリンク剤
　精製ゼデロン１０ｍｇ、ソルビトール３０００ｍｇ、オリゴ糖４５００ｍｇ、サイクロデキストリン５００ｍｇ及びアスコルビン酸１００ｍｇを適量の精製水に混合、溶解させて５０ｍＬとし、ドリンク剤を得た。
製剤例４　カプセル用粉末
　精製ゼデロン５ｇ、オリゴ糖４０ｇ及びデキストリン２００ｇを混合・攪拌して均一に調製し、１カプセル当たり２５０ｍｇであるカプセル用粉末を得た。
　本発明は、高い美白効果を発揮し、苦味がなく容易に投与することができる美白用の食品（健康食品など）及び経口投与剤（医薬部外品及び医薬品など）の分野に関する。

Claims (7)

  1. 　式（１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ｛式中、
    　Ｒ１はＨ又はＣ１－３アルキルであり、
    　Ｒ２及びＲ３は、独立して、Ｈ、ＯＨ又はＣ１－３アルキルであり、
    あるいはＲ２とＲ３は一緒になって＝Ｏになり、
    　Ｒ４はＨ又はＣ１－３アルキルであり、
    　Ｘ及びＹは、式（２）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     ［式中、
    　記号：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     は単結合又は二重結合を表し；
    　Ｒ５はＨ又はＣ１－３アルキルであり、
    　Ｒ６はＨ、ＯＨ又はＣ１－３アルキルであり、
    　Ｒ７及びＲ８は、独立して、Ｈ又はＣ１－３アルキルであり、又は結合（１）が二重結合である場合はＲ５とＲ７又はＲ８のいずれか一方とは存在せず、あるいはＲ６とＲ７は一緒になって－Ｏ－を形成し、
    　Ｒ９はＨ又はＣ１－３アルキルであり、
    　Ｒ１０はＨ又はＣ１－３アルキルであり、又は結合（２）が二重結合である場合はＲ１０は存在しない］で表される二価の基、
    又は式（３）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     ［式中、
    　Ｒ１１は直鎖若しくは分岐鎖のＣ１－５アルキル又は直鎖若しくは分岐鎖のＣ１－５アルケニルであり、
    　Ｒ１２は直鎖若しくは分岐鎖のＣ１－５アルキル又は直鎖若しくは分岐鎖のＣ１－５アルケニルであり、
    　Ｒ１３はＨ又はＣ１－３アルキルである］で表される二価の基
    を形成する｝
    で表される１種又２種以上の単離された物質を有効成分として含む美白用の食品及び経口投与剤。
  2. 　該物質が、式（１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     ｛式中、
    　Ｒ１はメチルであり、
    　Ｒ２及びＲ３は、独立して、Ｈ又はＯＨであるか、又はＲ２とＲ３は一緒になって＝Ｏになり、
    　Ｒ４はＨであり、
    　Ｘ及びＹは、式（２）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     ［式中、記号：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     は単結合又は二重結合を表し；
    　Ｒ５はＨであるか、又は存在せず、
    　Ｒ６はＨ又はＯＨであり、
    　Ｒ７及びＲ８は、独立して、Ｈ又はメチルであり、又は結合（１）が二重結合である場合はＲ５とＲ７又はＲ８のいずれか一方とは存在せず、あるいはＲ６とＲ７は一緒になって－Ｏ－を形成し、
    　Ｒ９はメチルであり、
    　Ｒ１０はＨであるか、又は結合（２）が二重結合である場合はＲ１０は存在しない］で示される二価の基、
    又は式（３）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
     ［式中、
    　Ｒ１１はイソプロペニルであり、
    　Ｒ１２はエテニルであり、
    　Ｒ１３はメチルである］で示される二価の基
    を形成する｝
    で表される１種又２種以上の物質である請求項１記載の美白用の食品及び経口投与剤。
  3. 　該物質が、式（４）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
     で表されるゼデロン、式（５）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
     で表されるフラノジエノン、式（６）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
     で表されるクルゼレノン、式（７）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
     で表される水添ゼデロン、及び式（８）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
    で表される水添フラノジエノン
    よりなる群から選択される１種又は２種以上の物質である請求項１記載の美白用の食品及び経口投与剤。
  4. 　１種又は２種以上の物質の合計量として剤全体に対して約０.１～３０質量％の該物質を有効成分として含む請求項１ないし３のいずれか１項に記載の美白用の食品及び経口投与剤。
  5. 　１種又は２種以上の物質の合計投与量として約２ｍｇ～１００ｍｇ／日の日用量で投与される請求項１ないし４のいずれか１項に記載の美白用の食品及び経口投与剤。
  6. 　ゼデロン、フラノジエノン及びクルゼレノンよりなる群から選択される１種又は２種以上の物質を有効成分として含み、ゼデロン、フラノジエノン及びクルゼレノンよりなる群から選択される１種又は２種以上を含む天然物抽出物を含まない請求項１ないし５のいずれか１項に記載の美白用の食品及び経口投与剤。
  7. 　液剤、ゼリー剤、グミ剤、シロップ剤、ドライシロップ、錠剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、チュアブル製剤、口腔内崩壊型散剤、口腔内崩壊型顆粒、口腔内崩壊型細粒又は口腔内崩壊錠よりなる群から選択される剤型である請求項１ないし６のいずれか１項に記載の美白用の食品及び経口投与剤。
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