WO2011125666A1 - チューインガム及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

　長期保存後にもラクトフェリンの保存安定性に優れ、ラクトフェリン由来の歯周病予防効果が安定かつ効果的に発揮され、外観安定性も確保できる、チューインガム主体が２層以上の被覆層で被覆されたチューインガム及びその製造方法を提供する。　チューインガム主体が２層以上の被覆層で被覆されたチューインガムであって、チューインガム主体の外側にラクトフェリンを含有する内側被覆層が形成され、該内側被覆層の外側に金属酸化物を含有しラクトフェリンを含有しない外側被覆層が形成されていることを特徴とするチューインガム。　（Ｉ）チューインガム主体を形成する工程、 （ＩＩ）チューインガム主体の外側にラクトフェリンを含有する内側被覆層を形成する工程及び該内側被覆層の外側に金属酸化物を含有しラクトフェリンを含有しない外側被覆層を形成する工程 を含む上記チューインガムの製造方法。

Description

チューインガム及びその製造方法

　本発明は、長期保存後においてもラクトフェリンの保存安定性が高く、歯周病予防効果に優れる上に、製品の外観安定性に優れるチューインガム及びその製造方法に関する。

　ラクトフェリンは、歯周病菌毒素の中和・内毒素の中和作用などを有することから、口腔用組成物への配合成分として有効であることが知られており、ラクトフェリンを配合した糖衣チューインガム等のチューインガム組成物は公知である。

　ラクトフェリンはタンパク質であり、熱や製剤成分の影響を受け易く、立体構造が崩れ易いことから、長期保存した場合に製剤中での保存安定性に劣り、特に長期に亘ってチューインガム中に安定配合することは難しい。

　ラクトフェリンをリポソーム化することにより胃酸や消化管内の種々の酵素に対する安定性を向上させたチューインガム組成物（特許文献１：特開２００４－３５９６４７号公報）が報告されているが、この組成物では胃酸や消化管内の種々の酵素に対する安定性は向上しているものの、長期に亘ってチューインガム中のラクトフェリンを安定化させることは難しかった。また、ラクトフェリンをリポソーム化することで、バイオフィルムへの透過性を高めたチューインガム組成物（特許文献２：特開２００７－２２３９７５号公報）についても、同様に長期に亘ってチューインガム中のラクトフェリンを安定化させることは難しかった。

　ラクトフェリンは多機能タンパク質であり、感染防御、免疫賦活等の薬理作用（特許文献３：特許第３８１９４４１号公報）や歯周病菌毒素の中和・内毒素の中和（特許文献４：特開２００５－３０６８９０号公報）などの機能が知られており、ラクトフェリンを配合したチューインガム組成物が提案されている。ムシ歯予防目的でラクトフェリンを配合したチューインガム組成物（特許文献５：特開平０３－２２０１３０号公報）や、抗菌目的でラクトフェリンを配合したチューインガム組成物（特許文献６：特開平０５－２５５１０９号公報）、及び任意の成分としてラクトフェリンを含有するチューインガム組成物（特許文献７：特開２００９－５２５２８４号公報、特許文献８：特開２００８－５１４５７３号公報。特許文献９：特表２００１－５０８４２３号公報、特許文献１０：特開２００４－５３５４５３号公報、特許文献１１：特開２００５－１０４８９１号公報）などが提案されている。

　しかしながら、上記のチューインガム組成物は、チューインガム主体中にラクトフェリンを配合するもので、保存中にガムベースとラクトフェリンが相互作用して長期保存後に溶出しにくくなり、ラクトフェリンの歯周病予防効果が満足に発揮されないという問題点があった。

　また、ラクトフェリンは鉄結合性蛋白質であり、淡赤橙色を呈している。ラクトフェリンをチューインガムの糖衣に配合した場合、長期保存後に糖衣チューインガム組成物が濃赤橙色に変色するという問題があった。

　以上のことから、ラクトフェリンを含有するチューインガムにおいて、長期に亘って保存した後のラクトフェリンの保存安定性を高め、ラクトフェリン由来の効果の発現や製剤の外観安定性を満足に確保できる技術が望まれる。

特開２００４－３５９６４７号公報 特開２００７－２２３９７５号公報 特許第３８１９４４１号公報 特開２００５－３０６８９０号公報 特開平０３－２２０１３０号公報 特開平０５－２５５１０９号公報 特開２００９－５２５２８４号公報 特開２００８－５１４５７３号公報 特表２００１－５０８４２３号公報 特開２００４－５３５４５３号公報 特開２００５－１０４８９１号公報 特開２００８－２８３９６４号公報 特開平０９－１２４７３号公報 特開平０８－２１７６９３号公報

　出願人は、糖衣層を形成する成分がラクトフェリンとマルチトールとを含有することで、ラクトフェリンの口中での溶出性に優れ、かつその効果が安定かつ効果的に発揮される糖衣チューインガム組成物を提案した（特許文献１２：特開２００８－２８３９６４号公報）。出願人が、更にこの技術について検討したところ、長期保存すると製剤が変色し易く、ラクトフェリンの安定性において未だ改善の余地があることがわかった。

　本発明は上記事情に鑑みなされたもので、長期保存後においてもラクトフェリンの保存安定性に優れ、ラクトフェリン由来の歯周病予防効果が安定かつ効果的に発揮され、かつ製品の外観安定性も確保できるチューインガム及びその製造方法を提供することを目的とする。

　本発明者らは、上記目的を達成するために鋭意研究を重ねた結果、チューインガム主体が２層以上の被覆層で被覆されたチューインガムにおいて、チューインガム主体の外側にラクトフェリンを含有する内側被覆層を形成し、該内側被覆層の外側に金属酸化物を含有しラクトフェリンを含有しない外側被覆層を形成することにより、長期保存後においてもラクトフェリンの経時保存安定性に優れ、このためラクトフェリンを安定配合でき、ラクトフェリン由来の歯周病予防効果が効果的に発揮され、かつ製品の外観安定性も満足に確保できることを見出し、本発明をなすに至った。

　更に、本発明者らは、上記内側被覆層と外側被覆層との間に、金属酸化物及びラクトフェリンを含有しない中間被覆層を少なくとも１層介在させることが、上記効果の発現により好適であることを見出した。

　また更に、上記チューインガムにおいて、チューインガム主体又は少なくとも１層の被覆層が、デキストラナーゼ及び／又はムタナーゼを含有することが、歯垢形成抑制効果を発揮させる点で有効で、特にデキストラナーゼ及び／又はムタナーゼに加えてゼラチンを含有することで、デキストラナーゼ及び／又はムタナーゼをより安定に配合でき、歯垢形成抑制効果をより高めることができることを見出した。
　本発明のチューインガムは、各被覆層が、それぞれ糖及び／又は糖アルコールを含有する糖衣層であることが好ましく、チューインガム主体が２層以上の糖衣層で被覆された糖衣チューインガムとして好適である。

　本発明では、その詳細は明確ではないが、ラクトフェリンを含有する被覆層を、金属酸化物を含有しラクトフェリンを含有しない被覆層で被覆することによって、ラクトフェリンの不安定化要因となる被覆層中に存在する水分が二酸化チタン等の金属酸化物含有の被覆層に集まることで、ラクトフェリン含有の被覆層中に存在する水分量が減少することが一つの要因となり、ラクトフェリンをより安定化でき、その効果発現も改善し、外観安定性も大幅に向上するものと推測される。更に、本発明では、ラクトフェリンと共にデキストラナーゼ及び／又はムタナーゼも安定化でき、これら酵素由来の効果もより有効に発現させることができると考えられる。

　上述したように、特許文献１２は、ラクトフェリンの放出速度を改善し安定化した技術であり、例えば一年に亘って長期保存した場合のラクトフェリンの製剤中への安定化配合やその効果発現といった保存安定性については検討されておらず、糖衣に配合したラクトフェリンに起因する組成物の変色などの外観安定性についても言及されていない。また、二酸化チタンを任意に配合できる記載はあるものの、これはチューインガム主体のガムベースに着色剤として用いられるものである。このような従来技術から、ラクトフェリン含有被覆層の外側に形成した金属酸化物含有被覆層が、チューインガム中のラクトフェリンの経時保存安定性の向上に寄与し、ラクトフェリンを安定化配合でき、ラクトフェリンに起因する歯周病予防の効果の維持や製剤の変色を抑制できることは予想し難い。

　従って、本発明は、下記のチューインガム及びその製造方法を提供する。
請求項１：
　チューインガム主体が２層以上の被覆層で被覆されたチューインガムであって、チューインガム主体の外側にラクトフェリンを含有する内側被覆層が形成され、該内側被覆層の外側に金属酸化物を含有しラクトフェリンを含有しない外側被覆層が形成されていることを特徴とするチューインガム。
請求項２：
　内側被覆層と外側被覆層との間に、金属酸化物及びラクトフェリンを含有しない中間被覆層を少なくとも１層介在させた請求項１記載のチューインガム。
請求項３：
　更に、チューインガム主体又は少なくとも１層の被覆層が、デキストラナーゼ及び／又はムタナーゼを含有することを特徴とする請求項１又は２記載のチューインガム。
請求項４：
　更に、チューインガム主体又は少なくとも１層の被覆層が、デキストラナーゼ及び／又はムタナーゼに加えてゼラチンを含有することを特徴とする請求項３記載のチューインガム。
請求項５：
　金属酸化物が二酸化チタンである請求項１～４のいずれか１項記載のチューインガム。
請求項６：
　被覆層が、糖及び／又は糖アルコールを含有する糖衣層である請求項１～５のいずれか１項記載のチューインガム。
請求項７：
　チューインガム主体が２層以上の被覆層で被覆されたチューインガムの製造方法であって、
（Ｉ）チューインガム主体を形成する工程、
（ＩＩ）チューインガム主体の外側にラクトフェリンを含有する内側被覆層を形成する工程及び該内側被覆層の外側に金属酸化物を含有しラクトフェリンを含有しない外側被覆層を形成する工程
を含むことを特徴とするチューインガムの製造方法。
請求項８：
　内側被覆層を形成する工程と外側被覆層を形成する工程との間に、金属酸化物及びラクトフェリンを含有しない中間被覆層を形成する工程を含む請求項７記載のチューインガムの製造方法。
請求項９：
　更に、チューインガム主体又は少なくとも１層の被覆層が、デキストラナーゼ及び／又はムタナーゼを含有する請求項７又は８記載のチューインガムの製造方法。
請求項１０：
　更に、チューインガム主体又は少なくとも１層の被覆層が、デキストラナーゼ及び／又はムタナーゼに加えてゼラチンを含有する請求項７又は８記載のチューインガムの製造方法。

　本発明によれば、長期保存後においてもラクトフェリンの保存安定性が高く、歯周病予防効果に優れる上、製品の外観安定性に優れる、チューインガム主体が２層以上の被覆層で被覆されたチューインガムを提供できる。本発明のチューインガムは、ラクトフェリン含有の糖衣チューインガム等として好適である。更に、本発明では、そのチューインガム主体又は少なくとも１層の被覆層にデキストラナーゼ及び／又はムタナーゼを配合することにより、上記特性に優れる上、ムシ歯予防効果も兼ね備えたチューインガムを提供できる。また、本発明の製造方法によれば、上記の優れた特性を有するチューインガムを効率良く得ることができる。

　以下、本発明を更に詳しく説明する。
　本発明のチューインガムは、チューインガム主体が、２層以上の被覆層で被覆されたチューインガムであって、チューインガム主体の外側にラクトフェリンを含有する内側被覆層が形成され、該内側被覆層の外側に金属酸化物を含有しラクトフェリンを含有しない外側被覆層が形成されているものである。更に、上記チューインガムは、内側被覆層と外側被覆層との間に、金属酸化物及びラクトフェリンを含有しない中間被覆層を少なくとも１層介在させることができる。
　また更に、本発明のチューインガムは、チューインガム主体又は少なくとも１層の被覆層が、デキストラナーゼ及び／又はムタナーゼを含有することができ、また、デキストラナーゼ及び／又はムタナーゼに加えてゼラチンを含有することができる。

　本発明において、チューインガム主体に被覆されている被覆層は特に制限されないが、糖衣層であることが好ましく、また、２層以上の複層であれば特に制限はなく、２層であっても３層以上であってもよい。
　本発明のチューインガムは、糖衣チューインガムとして好適であり、被覆層が糖衣層である糖衣チューインガムを具体例として挙げて、本発明を詳細に説明する。

　糖衣チューインガムの具体例としては、チューインガム主体が２層の糖衣層で被覆された糖衣チューインガムが挙げられる。この２層糖衣チューインガムでは、チューインガム主体を被覆する内層が、ラクトフェリンを含有する第１糖衣層であり、該第１糖衣層が、金属酸化物を含有しラクトフェリンを含有しない第２糖衣層で被覆されたものとすることができる。この２層糖衣チューインガムにおいては、上記第１糖衣層が、チューインガム主体の外側に形成されるラクトフェリンを含有する内側被覆層に相当し、上記第２糖衣層が、内側被覆層の外側に形成される金属酸化物を含有しラクトフェリンを含有しない外側被覆層に相当する。
　以下、このようなチューインガム主体が２層の糖衣層で被覆された糖衣チューインガムを「２層糖衣ガム」と略記し、更に、チューインガム主体を被覆する内層である第１の糖衣層を「２層糖衣ガムの第１糖衣層」、該第１糖衣層を被覆する第２の糖衣層（糖衣外層）を「２層糖衣ガムの第２糖衣層」と略記する。

　また、糖衣チューインガムの他の具体例としては、チューインガム主体が、少なくとも３層の糖衣層で被覆された糖衣チューインガムが挙げられる。この少なくとも３層糖衣チューインガムでは、チューインガム主体を被覆する内層が、ラクトフェリンを含有する第１糖衣層であり、該第１糖衣層が金属酸化物及びラクトフェリンを含有しない第２糖衣層で被覆され、かつ該第２糖衣層が金属酸化物を含有しラクトフェリンを含有しない第３糖衣層で被覆されたものとすることができる。この少なくとも３層糖衣チューインガムにおいては、上記第１糖衣層が、チューインガム主体の外側に形成されるラクトフェリンを含有する内側被覆層に相当し、上記第３糖衣層が、内側被覆層の外側に形成された、金属酸化物を含有しラクトフェリンを含有しない外側被覆層に相当する。更に、上記第２糖衣層は、内側被覆層と外側被覆層との間に介在させた、金属酸化物及びラクトフェリンを含有しない中間被覆層に相当するものである。
　以下、このようなチューインガム主体が少なくとも３層の糖衣層で被覆された糖衣チューインガムを「少なくとも３層糖衣ガム」と略記し、更に、チューインガム主体を被覆する第１の糖衣層を「少なくとも３層糖衣ガムの第１糖衣層」、該第１糖衣層を被覆する第２の糖衣層を「少なくとも３層糖衣ガムの第２糖衣層」、該第２糖衣層を被覆する第３の糖衣層を「少なくとも３層糖衣ガムの第３糖衣層」と略記する。

　ここで、チューインガム主体は、公知のものを使用できる。また、糖衣層は、糖衣チューインガムに一般的に用いられる公知の糖衣成分を配合して調製できる。その組成の詳細は後述する。

　「２層糖衣ガム」の糖衣層は、チューインガム主体を直接被覆する、ラクトフェリンを含有する「２層糖衣ガムの第１糖衣層」、及びこの「２層糖衣ガムの第１糖衣層」を被覆する、金属酸化物を含有しラクトフェリンを含有しない「２層糖衣ガムの第２糖衣層」が積層されたものとして調製することができる。
　「少なくとも３層糖衣ガム」の糖衣層は、チューインガム主体を被覆する、ラクトフェリンを含有する「少なくとも３層糖衣ガムの第１糖衣層」と、この「少なくとも３層糖衣ガムの第１糖衣層」を被覆する、金属酸化物及びラクトフェリンを含有しない「少なくとも３層糖衣ガムの第２糖衣層」と、この「少なくとも３層糖衣ガムの第２糖衣層」を被覆する、金属酸化物を含有しラクトフェリンを含有しない「少なくとも３層糖衣ガムの第３糖衣層」とが積層されたものとして調製することができる。この場合、チューインガム主体を被覆する「少なくとも３層糖衣ガムの第１糖衣層」は、チューインガム主体を直接被覆する糖衣層とすることができる。また、「少なくとも３層糖衣ガムの第３糖衣層」は、糖衣最外層とすることができる。

　なお、「少なくとも３層糖衣ガム」は、上記３層の糖衣層に加えて、本発明の効果を妨げない範囲で必要に応じて更に他の糖衣層が１又は２層以上形成され、チューインガム主体が４層以上の糖衣層で被覆されていてもよい。例えば、「少なくとも３層糖衣ガム」については、チューインガム主体と「少なくとも３層糖衣ガムの第１糖衣層」との間や、「少なくとも３層糖衣ガムの第１糖衣層」と「少なくとも３層糖衣ガムの第２糖衣層」との間、又は「少なくとも３層糖衣ガムの第２糖衣層」と「少なくとも３層糖衣ガムの第３糖衣層」との間に、新たな任意の糖衣層が形成されてもよく、また、「少なくとも３層糖衣ガムの第３糖衣層」の外側に更に新たな糖衣層が形成され被覆されていてもよい。

　更に本発明では、チューインガム主体又は少なくとも１層の糖衣層を形成する成分として、デキストラナーゼ及び／又はムタナーゼを含有することができ、特にデキストラナーゼ及び／又はムタナーゼに加えてゼラチンを併用して配合することが、酵素を安定配合でき、歯垢形成抑制効果を有効に付与できることからより好適である。
　この場合、デキストラナーゼ及び／又はムタナーゼは、チューインガム主体に配合しても被覆層に配合してもよいが、被覆層に配合することが歯垢形成抑制効果を十分に発揮させるのに有効である。さらに湿度などの影響を考慮すると、最外層ではない被覆層、例えばチューインガム主体の外側に形成される内側被覆層や、内側被覆層とその外側に形成される外側被覆層との間に介在させる中間被覆層への配合が、より好適である。
　具体的に、「２層糖衣ガム」では、内側被覆層に相当する「２層糖衣ガムの第１糖衣層」への配合が好適である。「少なくとも３層糖衣ガム」では、内側被覆層に相当する「少なくとも３層糖衣ガムの第１糖衣層」、及び／又は中間被覆層に相当する「少なくとも３層糖衣ガムの第２糖衣層」へ配合することが好適である。

　これらの「２層糖衣ガム」及び「少なくとも３層糖衣ガム」の各糖衣層には、それぞれ、更に食用ガム質等の結合剤、他の有効成分や甘味剤、色素、酸味料、香料等を配合することができる。その詳細は後述する。

　また、「２層糖衣ガムの第１糖衣層」、「少なくとも３層糖衣ガムの第１糖衣層」は、いずれもラクトフェリンを含有する糖衣成分で形成され、それぞれ同様の成分を配合することができる。また、「２層糖衣ガムの第２糖衣層」、「少なくとも３層糖衣ガムの第３糖衣層」は、いずれも金属酸化物を含有しラクトフェリンを含有しない糖衣成分で形成され、それぞれ同様の成分を配合することができる。

　本発明において、糖衣層に用いる糖衣成分としては、公知の糖及び／又は糖アルコールなどを使用することができる。糖衣成分として用いる糖及び／又は糖アルコールは、ラクトフェリンの歯周病菌毒素不活性化効果や長期保存時のラクトフェリンの安定化剤として、また甘味剤として配合される。
　糖及び糖アルコールとしては、例えば、マルチトール、キシリトール、ソルビトール、パラチノース、還元パラチノース、ラクチトール、エリスリトール、トレハロース、マンニトール、還元水飴、水飴、砂糖、ブドウ糖、果糖、麦芽糖、乳糖、転化糖、デキストリン、オリゴ糖等が挙げられ、これらの１種又は２種以上を配合することができる。中でも、マルチトール、キシリトール、エリスリトール、ソルビトール、還元パラチノース、還元水飴、トレハロースが好ましく、特にマルチトールがより好ましい。

　糖衣成分として用いる糖及び／又は糖アルコールの配合量は特に制限されず適宜調整できるが、製剤全体（糖衣チューインガムを調製するためのチューインガム主体成分及び糖衣層成分の総計。以下、同様に略記。）の１５％以上（特に断らない限り、％は質量％を表す。以下、同様。）が好ましく、上限は５０％未満とすることができる。また、各糖衣層中の含有量は５０％以上が好ましい。配合量が少なすぎるとラクトフェリンの安定化効果に劣ったり、歯周病予防効果が満足に得られない場合がある。多すぎると製品の外観安定性が劣る場合がある。

　「２層糖衣ガム」における糖衣成分としての糖及び／又は糖アルコールの総配合量は特に制限されないが、製剤全体の２０～４９．９７％、特に２５～４９．８３％の範囲が望ましい。配合量が２０％未満では、ラクトフェリンの安定化効果に劣ったり、歯周病予防効果が満足に得られない場合があり、４９．９７％を超えると製品の外観安定性が劣る場合がある。
　この場合、「２層糖衣ガムの第１糖衣層」中への糖及び／又は糖アルコールの配合量は、この第１糖衣層全体の７０～９９．９８％、特に８０～９９．９％であることが好ましい。「２層糖衣ガムの第２糖衣層」中への糖及び／又は糖アルコールの配合量は、この第２糖衣層全体の８０～９９．９６％、特に８５％～９９．９％が好ましい。

　なお、「２層糖衣ガム」でその糖衣層にデキストラナーゼ及び／又はムタナーゼを配合する場合の糖衣成分としての糖及び／又は糖アルコールの総配合量は、製剤全体の１５～４９．９６％、とりわけ２２～４９．８％の範囲とすることができる。１５％に満たないと、ラクトフェリンの安定化効果が劣ったり、歯周病予防効果が満足に得られない場合があり、４９．９６％を超えると製品の外観安定性が劣る場合がある。
　この場合、デキストラナーゼ及び／又はムタナーゼを「２層糖衣ガム」のいずれかの糖衣層に配合する場合の糖及び／又は糖アルコールの量を下記に示す。即ち、「２層糖衣ガムの第１糖衣層」にデキストラナーゼ及び／又はムタナーゼを配合する場合、この糖衣層中への糖及び／又は糖アルコールの配合量は、この第１糖衣層全体の５０～９９．９６％、特に６０～９９．８４％が好ましい。「２層糖衣ガムの第２糖衣層」にデキストラナーゼ及び／又はムタナーゼを配合する場合、この糖衣層中への糖及び／又は糖アルコールの配合量は、この第２糖衣層全体の６０～９９．９４％、特に６５～９９．８４％が好ましい。

　また、「少なくとも３層糖衣ガム」における糖衣成分としての糖及び／又は糖アルコールの総配合量は特に制限されないが、製剤全体の２０～４９．９７％、特に２５～４９．８３％の範囲が好ましい。配合量が、２０％未満ではラクトフェリンの安定化効果が劣ったり、歯周病予防効果が満足に得られない場合があり、４９．９７％を超えると製品の外観安定性が劣る場合がある。
　この場合、「少なくとも３層糖衣ガムの第１糖衣層」中への糖及び／又は糖アルコールの配合量は、この第１糖衣層全体の７０～９９．９８％、特に８０～９９．９％が好ましい。「少なくとも３層糖衣ガムの第２糖衣層」中への糖及び／又は糖アルコールの配合量は、この第２糖衣層全体の８０～９９．９８％、特に９０～９９．９４％が好ましい。「少なくとも３層糖衣ガムの第３糖衣層」中への糖及び／又は糖アルコールの配合量は、この第３糖衣層全体の８０～９９．９６％、特に８５～９９．９％が好ましい。

　なお、「少なくとも３層糖衣ガム」でその糖衣層にデキストラナーゼ及び／又はムタナーゼを配合する場合の糖衣成分としての糖及び／又は糖アルコールの総配合量は、製剤全体の１５～４９．９６％、とりわけ２２～４９．８％の範囲とすることができる。配合量が１５％未満では、ラクトフェリンの安定化効果が劣ったり、歯周病予防効果が満足に得られない場合があり、４９．９６％を超えると製品の外観安定性が劣る場合がある。
　この場合、デキストラナーゼ及び／又はムタナーゼを「少なくとも３層糖衣ガム」のいずれかの糖衣層に配合する場合の糖及び／又は糖アルコール量を下記に示す。即ち、「少なくとも３層糖衣ガムの第１糖衣層」にデキストラナーゼ及び／又はムタナーゼを配合する場合、この糖衣層中への糖及び／又は糖アルコールの配合量は、この第１糖衣層全体の５０～９９．９６％、特に６０～９９．８４％が好ましい。「少なくとも３層糖衣ガムの第２糖衣層」にデキストラナーゼ及び／又はムタナーゼを配合する場合、この糖衣層中への糖及び／又は糖アルコールの配合量は、この第２糖衣層全体の６０～９９．９８％、特に７０～９９．９４％の範囲が望ましい。「少なくとも３層糖衣ガムの第３糖衣層」にデキストラナーゼ及び／又はムタナーゼを配合する場合、この糖衣層中への糖及び／又は糖アルコールの配合量は、この第３糖衣層全体の６０～９９．９４％、特に６５～９９．８４％が好ましい。

　本発明において、チューインガムの糖衣層等の被覆層の総質量は特に限定されないが、チューインガム主体１ｇに対して１０ｍｇ以上、特に１００～１，０００ｍｇであることが好適である。被覆層の質量が少なすぎると、ラクトフェリンの歯周病予防効果が満足に得られない場合や製品の外観安定性が劣る場合がある。また、多すぎると、製品の外観安定性が劣る場合やラクトフェリンの歯周病予防効果が満足に得られない場合がある。

　具体的に「２層糖衣ガムの第１糖衣層」の質量は、チューインガム主体１ｇに対して、１０～９９０ｍｇが望ましく、特に４０～５００ｍｇが望ましい。１０ｍｇ未満の場合はラクトフェリンの歯周病予防効果が満足に得られない場合があり、９９０ｍｇを超える場合は、製品の外観安定性が劣る場合がある。

　「２層糖衣ガムの第２糖衣層」の質量は、チューインガム主体１ｇに対して、１０～９９０ｍｇが望ましく、特に１００～５００ｍｇが望ましい。１０ｍｇ未満の場合は製品の外観安定性が劣る場合があり、９９０ｍｇを超える場合は、ラクトフェリンの歯周病予防効果が満足に得られない場合がある。

　また、「少なくとも３層糖衣ガムの第１糖衣層」の質量は、チューインガム主体１ｇに対して１０～９００ｍｇが望ましく、特に４０～５００ｍｇが望ましい。１０ｍｇ未満の場合はラクトフェリンの歯周病予防効果が満足に得られない場合があり、９００ｍｇを超える場合は、製品の外観安定性が劣る場合がある。

　「少なくとも３層糖衣ガムの第２糖衣層」の質量は、チューインガム主体１ｇに対して、５０～９４０ｍｇが望ましく、特に１００～５００ｍｇが望ましい。５０ｍｇ未満の場合はラクトフェリンの歯周病予防効果が満足に得られない場合があり、９４０ｍｇを超える場合は、製品の外観安定性が劣る場合がある。

　「少なくとも３層ガムの第３糖衣層」の質量は、チューインガム主体１ｇに対して、５０～９４０ｍｇが望ましく、特に１００～５００ｍｇが望ましい。５０ｍｇ未満では、製品の外観安定性が劣る場合があり、９４０ｍｇを超える場合は長期保存後のラクトフェリンの保存安定性が劣る場合がある。

　本発明に用いるラクトフェリンは、動物の体内で広く分布しているものであり、ラクトフェリンの生物学的機能としては、抗菌作用、抗ウィルス作用、生態防御作用及び内毒素中和作用を有し、ムチン産生促進剤（特許文献１３：特開平０９－１２４７３号公報）、新規医薬組成物（特許文献１４：特開平０８－２１７６９３号公報）等が提案されている。ラクトフェリンは、１本のポリペプチド鎖にガラクトース、マンノース、シアル酸などからなる糖鎖が結合した分子量約８万の鉄結合性の糖タンパク質である。市販のラクトフェリンは、哺乳類（例えば人、牛、羊、山羊、馬等）の初乳、移行乳、常乳、末期乳等、又はこれらの乳の処理物である脱脂乳、ホエー等から常法（例えば、イオン交換クロマトグラフィー等）により分離したラクトフェリン、植物（トマト、イネ、タバコ）から生産されたラクトフェリンである。本発明では、ラクトフェリンとして市販品を使用しても、或いは公知の方法により調製したものを使用してもよいが、特にウシ由来のものが好ましい。ウシ由来の市販ラクトフェリンとしては、森永乳業（株）及び日本新薬（株）などから発売されているラクトフェリンを好適に使用できる。

　なお、糖衣チューインガムにおいて、「２層糖衣ガム」では、ラクトフェリンは「２層糖衣ガムの第１糖衣層」に配合され、「２層糖衣ガムの第２糖衣層」には配合されない。「少なくとも３層糖衣ガム」では、ラクトフェリンは「少なくとも３層糖衣ガムの第１糖衣層」に配合され、更に「少なくとも３層糖衣ガムの第２糖衣層」にも配合してもよいが、「少なくとも３層糖衣ガムの第３糖衣層」には配合されない。

　本発明のチューインガム組成物へのラクトフェリンの配合量は、歯周病予防効果を満足に発揮させるために、製剤全体の０．０１～３％、特に０．１～２％が好ましい。更に、被覆層へのラクトフェリンの配合量は、配合する被覆層全体の０．０２～２０％、特に０．１～１０％の範囲が好ましい。配合量が少なすぎると、ラクトフェリンの歯周病予防効果が満足に得られない場合があり、多すぎると製品の外観安定性が劣る場合がある。

　「２層糖衣ガム」又は「少なくとも３層糖衣ガム」において、ラクトフェリンの製剤中への配合量は上記範囲内であればよい。また、ラクトフェリンの各糖衣層中への配合量は、製剤中への配合量が上記範囲内において、具体的に「２層糖衣ガムの第１糖衣層」又は「少なくとも３層糖衣ガムの第１糖衣層」への配合量は、それぞれの糖衣層全体の０．０２～２０％、特に０．１～１０％の範囲が好ましい。

　本発明において、金属酸化物は、ラクトフェリンの長期保存時の安定化効果及び歯周病予防効果や製品の外観安定性を向上させるための成分として配合される。なお、本発明で金属酸化物は、ラクトフェリンを含有する被覆層には配合せず、ラクトフェリンを含有する被覆層の外側、好ましくは被覆最外層のラクトフェリンを含有しない被覆層に配合することができる。このように金属酸化物を配合することが、本発明の目的を達成するのに重要である。

　金属酸化物としては、例えば二酸化チタン、酸化マグネシウム、二三酸化鉄、酸化亜鉛、酸化アルミニウム、シリカ（二酸化ケイ素）等が挙げられ、これらの１種又は２種以上を用いることができるが、特に二酸化チタンが好適である。

　金属酸化物の配合量は、製剤全体の０．０２～１％、特に０．０７～０．４％が好ましい。配合量が０．０２％未満では、製品の外観安定性の低下抑制効果、ラクトフェリンの長期保存安定性の低下抑制効果、歯周病予防効果が満足に得られない場合があり、１％を超えると製品の形状が損なわれ外観安定性が劣る場合がある。
　また、被覆層への金属酸化物の配合量は、配合する被覆層全体の０．０４～１５％、特に０．１～６％の範囲が好ましい。具体的には、製剤中への配合量が上記範囲内において、金属酸化物の「２層糖衣ガムの第２糖衣層」及び「少なくとも３層糖衣ガムの第３糖衣層」への配合量は、それぞれの糖衣層全体の０．０４～１５％、特に０．１～６％の範囲が好ましい。

　本発明の組成物においては、チューインガム主体又は少なくとも１層の被覆層を形成する成分として、更にデキストラナーゼ及び／又はムタナーゼを配合することができる。これら成分を配合することにより、歯垢形成抑制効果を付与することができる。なお、上記したようにデキストラナーゼ及びムタナーゼは、特に被覆層、とりわけ最外層以外の被覆層へ配合することが、湿度などに影響することなく歯垢形成抑制効果が十分に発揮されることから好適である。

　従来、デキストラナーゼは歯垢形成抑制効果を有することが知られており、本発明で使用するデキストラナーゼとしては、公知のもの、即ち、種々のデキストラナーゼ産生菌から産生したものを使用することができる。例えば、ペニシリウム属、アスペルギルス属、ケトミウム属、ストレプトマイセス属、スポロチチャム属、バチルス属等のデキストラナーゼ産生菌由来のものを使用することができるが、デキストラン分解能の点から糸状ケトミウム属由来のものを使用することが最も好ましい。市販品としては、三菱化学フーズ（株）製のデキストラナーゼなどを用いることができる。

　酵素の配合量は、酵素の種類と力価に応じた有効量とすることができる。
　デキストラナーゼを配合する場合、その配合量は、１２，０００単位品を基準とした場合、製剤全体の０．０１～５％、特に０．０３～３％であることが、歯垢形成抑制効果を満足に得るために好ましい。配合量が０．０１％未満では、歯垢形成抑制効果が満足に得られない場合があり、５％を超えると、製品の外観安定性が劣る場合がある。
　なお、デキストラナーゼ１単位とは、デキストランを基質として反応を行った場合に、１分間当たりにグルコース１μｍｏｌに相当する遊離還元糖を生じるデキストラナーゼの量である。

　従来、ムタナーゼは歯垢形成抑制効果を有することが知られており、本発明で使用するムタナーゼとしては、公知のもの、即ち、種々のムタナーゼ産生菌から産生したものを使用することができる。例えば、アスペルギルス属、ペニシリウム属、トリコデルマ属、クラドスポリウム属、***酵母、クリプトコッカス属、ロドトゥーラ属、エンドマイセス属、ストレプトマイセス属、フラボバクテリウム属、シュードモナス属、バクテロイデス属、バチルス属、パエニバチルス属等のムタナーゼ産生菌由来のものを使用することができるが、ムタン分解能の点からパエニバチルス属、バチルス属、トリコデルマ属、又はシュードモナス属由来のものを使用することが最も好ましい。市販品としては、天野エンザイム（株）製のムタナーゼを好適に利用することができる。

　ムタナーゼを配合する場合、その配合量は、６，０００単位品を基準とした場合、製剤全体の０．０１～５％、特に０．０３～３％であることが、歯垢形成抑制効果を満足に得るために好ましい。配合量が０．０１％未満では、歯垢形成抑制効果が満足に得られない場合があり、５％を超えると、製品の外観安定性が劣る場合がある。
　なお、ムタナーゼ１単位とは、ムタンを基質として反応を行った場合に、１分間当たりにブドウ糖１μｍｏｌ相当量の還元糖を生じるムタナーゼの量である。

　１２，０００単位のデキストラナーゼ及び６，０００単位のムタナーゼを両方配合する場合、これらの合計配合量は、製剤全体の０．０２～５％、特に０．０６～３％であることが、併用による優れた歯垢形成抑制効果を満足に得るために好ましい。配合量が０．０２％未満では、併用による優れた歯垢形成抑制効果が満足に得られない場合があり、５％を超えると、製品の外観安定性が劣る場合がある。

　本発明では、チューインガムのチューインガム主体又は少なくとも１層の被覆層を形成する成分として、デキストラナーゼ及び／又はムタナーゼに加えて、ゼラチンを配合することが好ましい。ゼラチンを配合することで、デキストラナーゼやムタナーゼの安定性が向上し、長期保存後の歯垢形成抑制効果をより高めることができる。

　本発明で使用するゼラチンとしては、牛、豚、鳥、魚など由来は限定されず、ゼラチンの処理方法及び分子量や等電点などその物理化学的諸性質に関しても限定されず、市販品を使用でき、例えば新田ゼラチン社製のものなどを使用できる。

　ゼラチンの配合量は、デキストラナーゼやムタナーゼの安定性を向上させ、長期保存後の歯垢形成抑制効果を高めるために、製剤全体の０．０１～５％が好ましく、特に０．０３～３％が好ましい。ゼラチンの含有量が０．０１％未満では、歯垢形成抑制効果が満足に向上しない場合があり、５％を超えると、製品の外観安定性が劣る場合がある。なお、必要に応じて各被覆層やチューインガム主体にもゼラチンを配合してもよい。

　本発明のチューインガムは、上記成分以外に必要に応じて、チューインガムに配合される公知成分を添加してもよい。被覆層、例えば糖衣層には、それぞれ、更に食用ガム質等の結合剤や、ラクトフェリン、デキストラナーゼ及びムタナーゼ以外の有効成分、甘味剤、色素、酸味料、香料等を配合することができ、チューインガム主体には甘味剤、色素、酸味料、香料等を配合することができる。

　本発明チューインガムには、被覆成分として、更にその被覆性を向上させるために結合剤を配合することが好ましく、結合剤を配合することによりチューインガム主体表面を糖衣等でより満足に被覆することができる。結合剤としては、例えばアラビアガム等の食用ガム、でんぷんなどが好適に使用されるが、特に被覆し易いことからアラビアガムが好適である。

　結合剤を配合する場合、その配合量は、製剤全体の０．１～１０％、とりわけ０．５～５％が好ましい。結合剤の各糖衣層への配合量は、各被覆層成分中の糖及び／又は糖アルコールに対して０．２～２０％、とりわけ１～１０％が好ましい。

　本発明において、チューインガム主体は公知のものを使用でき、具体的にはガムベース、甘味剤、香料、有効成分、着色料などが配合される。チューインガム主体に配合されるガムベースとしては、チューインガム組成物に通常用いられるものを使用でき、例えば平均重合度１００～１，０００のポリ酢酸ビニル樹脂、天然樹脂類（チクル、ジェルトン、ソルバ等）、ポリイソブチレン、ポリブデン、エステルガム等のガムベース用樹脂（基礎剤）、乳化剤、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、タルク等の充填剤、ラノリン、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カリウム、グリセリルトリアセテート、グリセリン等の可塑剤又は軟化剤、更には天然ワックス、石油ワックス、パラフィン等を配合した市販のガムベースを使用でき、具体的には、ナチュラルベース（株）製のガムベース、ユース（株）製のガムベース等が好適である。なお、上記ガムベースは、クチナシ、ベニバナ、ベニコウジ等の天然色素を含有していてもよい。
　ガムベースの配合量は、製剤全体の１０～５０％、特に１５～３０％であることが好ましい。

　本発明のチューインガムでは、チューインガム主体に甘味を付与するために、糖及び／又は糖アルコール以外の甘味剤を、チューインガム主体に配合することができる。甘味剤としては、通常用いられる甘味料、例えばスクラロース、アスパルテーム、アセスルファムカリウム等を含有することができる。これら甘味剤をチューインガム主体に配合する場合、その配合量は本発明の効果を妨げない範囲で通常量とすることができる。これら甘味料の添加量は、製剤全体の０．００１～１％であることが望ましい。

　また、本発明製剤には、香料を配合することができる。なお、香料は、香味を付与する目的で糖衣等の被覆成分に配合しても、あるいはチューインガム主体に香味を付与するためにガムベースと共に配合してもよく、被覆成分及びチューインガム主体の両方に配合してもよい。

　香料としては、天然香料、合成香料などの油脂香料や粉末香料を１種又は２種以上使用できる。例えば天然香料として、マスティック油、パセリ油、アニス油、ユーカリ油、ウィンターグリーン油、カシア油、メントール油、スペアミント油、ペパーミント油、レモン油、コリアンダー油、オレンジ油、マンダリン油、ライム油、ラベンダー油、ローレル油、カモミール油、カルダモン油、キャラウェイ油、ベイ油、レモングラス油、パインニードル油、ネロリ油、ローズ油、ジャスミン油、イリスコンクリート、アブソリュートペパーミント、アブソリュートローズ、オレンジフラワー、シトラス油、ミックスフルーツ油、ストロベリー油、シナモン油、クローブ油、グレープ油等が挙げられる。
　単品香料としては、カルボン、アネトール、サリチル酸メチル、シンナミックアルデヒド、リナロール、リナリールアセテート、リモネン、メントン、メンチルアセテート、ピネン、オクチルアルデヒド、シトラール、プレゴン、カルビールアセテート、アニスアルデヒド、エチルアセテート、エチルブチレート、アリルシクロヘキサンプロピオネート、メチルアンスラニレート、エチルメチルアンスラニレート、バニリン、ウンデカラクトン、ヘキサナール、エチノンアルコール、プロピルアルコール、ブタノール、イソアミルアルコール、ヘキセノール、ジメチルサルフェイド、シクロテン、フルフラール、トリメチルピラジン、エチルラクテート、エチルリオアセテート等が挙げられる。単品香料及び／又は天然香料も含む調合香料として、ストロベリーフレーバー、アップルフレーバー、バナナフレーバー、パイナップルフレーバー、グレープフレーバー、マンゴーフレーバー、トロピカルフルーツフレーバー、バターフレーバー、ミルクフレーバー、ヨーグルトフレーバー、フルーツミックスフレーバー、ハーブミントフレーバー等が挙げられる。また、香料の形態は、精油、抽出物、固形物、又はこれらを噴霧乾燥した粉体でも構わない。
香料の総配合量は、製剤全体の０．００１～２０％、特に０．００１～５％とすることが好ましい。

　更に、本発明の組成物には、被覆層やチューインガム主体への配合成分として、必要に応じて、その他の添加剤、例えば酸味料、光沢剤、増粘剤、乳化剤、ｐＨ調整剤、保存料等を本発明の効果を損なわない範囲で適宜添加してもよい。

　本発明のチューインガム主体が２層以上の被覆層で被覆されたチューインガムは、下記（Ｉ）、（ＩＩ）の工程を行うことで製造できる。
（Ｉ）チューインガム主体を形成する工程。
（ＩＩ）チューインガム主体の外側にラクトフェリンを含有する内側被覆層を形成する工程及び該内側被覆層の外側に金属酸化物を含有しラクトフェリンを含有しない外側被覆層を形成する工程。
　更に、上記内側被覆層を形成する工程と外側被覆層を形成する工程との間に、
（ＩＩＩ）金属酸化物及びラクトフェリンを含有しない中間被覆層を形成する工程
を含むことができる。
　更に、上記チューインガム主体又は少なくとも１層の被覆層が、デキストラナーゼ及び／又はムタナーゼを含有するものとすることができ、また、デキストラナーゼ及び／又はムタナーゼに加えてゼラチンを含有するものとすることができる。

　以下、本発明のチューインガムの製造方法について、具体的に糖衣チューインガムの「２層糖衣ガム」、「少なくとも３層糖衣ガム」の場合について記載する。
　本発明にかかわる「２層糖衣ガム」は、
（１）チューインガム主体を形成する工程、
（２）ラクトフェリンを含有する糖衣層成分で、チューインガム主体を被覆する第１糖衣層（「２層糖衣ガムの第１糖衣層」）を形成する工程、
（３）更に、金属酸化物を含有しラクトフェリンを含有しない糖衣層成分で、前記第１糖衣層を被覆する第２糖衣層（「２層糖衣ガムの第２糖衣層」）を形成する工程
を含む方法で製造することができる。この場合、工程（１）が上述の工程（Ｉ）に相当し、工程（２）、（３）が上述の工程（ＩＩ）に相当する。

　「２層糖衣ガム」を製造するには、例えば、上記第１工程として、まず、ガムベース用樹脂を主成分とし、ワックス、乳化剤、充填剤等からなるガムベースに、必要により所定量の甘味料、デキストラナーゼ、ムタナーゼ、ゼラチン、香料、着色料、軟化剤、矯味物質等の添加剤を加え、５０℃前後にてニーダーを用いて均一に混練し、次いで、板状、ブロック状などの適宜な形状に切断し、チューインガム主体を得ることができる。この際、チューインガム主体の質量が約１～２ｇになるようにすることが好ましい。

　得られたチューインガム主体表面に、上記「２層糖衣ガム」製造方法の工程（２）、（３）を行って「２層糖衣ガムの第１糖衣層」、「２層糖衣ガムの第２糖衣層」を形成するには、糖衣パンあるいは回転釜を使用し、通常の方法を採用して行うことができる。

　なお、糖衣工程は、食用ガム質と糖衣液のみを使用するいわゆるハード糖衣方法と、粉糖等からなる微細粉末原料とかかる糖衣液とを交互にかけるいわゆるソフト糖衣方法のいずれによってもよい。どちらの方法においても、「２層糖衣ガム」の場合は、チューインガム主体を「２層糖衣ガムの第１糖衣層」で被覆した後に、「２層糖衣ガムの第２糖衣層」を形成させることが好ましい。これらの工程の中で、必要に応じてデキストラナーゼ、ムタナーゼ、ゼラチンを配合することができる。なお、糖衣層全体の質量は、チューインガム主体１ｇに対して０．１～２ｇが望ましいが、目的に応じて適宜調製することができる。

　「２層糖衣ガム」の糖衣工程は、例えば下記方法で行うことができる。
　糖衣パンあるいは回転釜は、駆動モータに接続され、垂直線に対して、例えば１０～６０°傾斜させて配置された回転駆動軸に取り付けられた上方開口型の有底容器であるのが好ましい。具体的には、糖衣パンあるいは回転釜中にチューインガム主体を投入し、糖衣パンを５～３０回転／分で回転させながら、「２層糖衣ガムの第１糖衣層」の原料であるラクトフェリンやマルチトール等の糖及び／又は糖アルコール、更にはアラビアガム等の結合剤などを含有する糖衣液を添加して、チューインガム主体表面にかけ、この糖衣液によりチューインガム主体の表面全体が被覆されたところで、送風により乾燥させて、「２層糖衣ガムの第１糖衣層」を形成させる。乾燥は、例えば、粉体成分を供給して被覆物全体に行き渡らせることにより行うことができ、あるいは、粉体成分での処理後に送風することにより行うこともできる。送風を行う場合、風量は３～３０ｍ²／分とするのが好ましく、例えば水分含量が１～３％となるように乾燥を行うのが好ましい。次に、糖衣パンを５～３０回転／分で回転させながら「２層糖衣ガムの第２糖衣層」の原料である二酸化チタン等の金属酸化物やマルチトール等の糖及び／又は糖アルコール、更にはアラビアガム等の結合剤などを含有する糖衣液を添加して、「２層糖衣ガムの第１糖衣層」表面にかけ、この糖衣液により「２層糖衣ガムの第１糖衣層」の表面全体が被覆されたところで、送風により乾燥させて、「２層糖衣ガムの第２糖衣層」を形成させる。これらの工程の中で、必要に応じてデキストラナーゼ、ムタナーゼ、ゼラチンを糖衣液に配合することができ、また、結晶化された糖及び／又は糖アルコールなどの粉体成分やオイル香料、色素などの液体成分を投入することができる。この工程を、「２層糖衣ガム」については全糖衣層の割合が「２層糖衣ガム」製剤全体の５．５～５０％、特に１０～４０％、とりわけ２０～３５％になるまで糖衣層を形成することが好ましい。

　また、本発明の「少なくとも３層糖衣ガム」は、
（１）チューインガム主体を形成する工程、
（２）ラクトフェリンを含有する糖衣層成分で、チューインガム主体を被覆する第１糖衣層（「少なくとも３層糖衣ガムの第１糖衣層」）を形成する工程、
（３）金属酸化物及びラクトフェリンを含有しない糖衣層成分で、前記第１糖衣層を被覆する第２糖衣層（「少なくとも３層糖衣ガムの第２糖衣層」）を形成する工程、
（４）更に、金属酸化物を含有しラクトフェリンを含有しない糖衣層成分により、前記第２糖衣層を被覆する第３糖衣層（「少なくとも３層糖衣ガムの第３糖衣層」）を形成する工程
を含む方法で製造することができる。この場合、工程（１）が上述の工程（Ｉ）に相当し、工程（２）、（４）が上述の工程（ＩＩ）に相当する。工程（３）は上述の工程（ＩＩＩ）に相当する。

　「少なくとも３層糖衣ガム」を製造するには、例えば、上記第１工程として、まず、ガムベース用樹脂を主成分とし、ワックス、乳化剤、充填剤等からなるガムベースに、必要により所定量の甘味料、香料、着色料、軟化剤、矯味物質等の添加剤を加え、５０℃前後にてニーダーを用いて均一に混練し、次いで、板状、ブロック状などの適宜な形状に切断し、チューインガム主体を得ることができる。この際、チューインガム主体の質量が約１～２ｇになるようにすることが好ましい。

　得られたチューインガム主体表面に、上記「少なくとも３層糖衣ガム」製造方法の工程（２）～（４）を行って第１～３糖衣層を形成するには、糖衣パンあるいは回転釜を使用し、通常の方法を採用して行うことができる。
　なお、糖衣工程は、ハード糖衣方法又はソフト糖衣方法のいずれによってもよく、「少なくとも３層糖衣ガム」の場合は、チューインガム主体を「少なくとも３層糖衣ガムの第１糖衣層」で被覆した後に、「少なくとも３層糖衣ガムの第２糖衣層」を形成させることが好ましく、更に、「少なくとも３層糖衣ガムの第１糖衣層」を「少なくとも３層糖衣ガムの第２糖衣層」で被覆した後に、「少なくとも３層糖衣ガムの第３糖衣層」を形成させることが好ましい。なお、糖衣層全体の質量は、チューインガム主体１ｇに対して０．１～２ｇが望ましいが、目的に応じて適宜調製することができる。

　「少なくとも３層糖衣ガム」の糖衣工程は、例えば下記方法で行うことができる。
　糖衣パンあるいは回転釜は、駆動モータに接続され、垂直線に対して、例えば１０～６０°傾斜させて配置された回転駆動軸に取り付けられた上方開口型の有底容器であるのが好ましい。具体的には、糖衣パンあるいは回転釜中にチューインガム主体を投入し、糖衣パンを５～３０回転／分で回転させながら「少なくとも３層糖衣ガムの第１糖衣層」の原料であるラクトフェリンやマルチトール等の糖及び／又は糖アルコール、更にはアラビアガム等の結合剤などを含有する糖衣液を添加して、チューインガム主体表面にかけ、この糖衣液によりチューインガム主体の表面全体が被覆されたところで、送風により乾燥させて、「少なくとも３層糖衣ガムの第１糖衣層」を形成させる。乾燥は、例えば、粉体成分を供給して被覆物全体に行き渡らせることにより行うことができ、あるいは、粉体成分での処理後に送風することにより行うこともできる。送風を行う場合、風量は３～３０ｍ²／分とするのが好ましく、例えば水分含量が１～３％となるように乾燥を行うのが好ましい。次に、糖衣パンを５～３０回転／分で回転させながら「少なくとも３層糖衣ガムの第２糖衣層」の原料であるマルチトール等の糖及び／又は糖アルコール、更にはアラビアガム等の結合剤などを含有する糖衣液を添加して、「少なくとも３層糖衣ガムの第１糖衣層」表面にかけ、この糖衣液により「少なくとも３層糖衣ガムの第１糖衣層」の表面全体が被覆されたところで、送風により乾燥させて、「少なくとも３層糖衣ガムの第２糖衣層」を形成させる。そして、糖衣パンを５～３０回転／分で回転させながら「少なくとも３層糖衣ガムの第３糖衣層」の原料である金属酸化物や糖及び／又は糖アルコール、更にはアラビアガム等の結合剤などを含有する糖衣液を添加して、「少なくとも３層糖衣ガムの第２糖衣層」表面にかけ、この糖衣液により「少なくとも３層糖衣ガムの第２糖衣層」の表面全体が被覆されたところで、送風により乾燥させて、「少なくとも３層糖衣ガムの第３糖衣層」を形成させる。これらの工程の中で、必要に応じてデキストラナーゼ、ムタナーゼ、ゼラチンを糖衣液に配合することができ、また、結晶化された糖及び／又は糖アルコールなどの粉体成分やオイル香料、色素などの液体成分を投入することができる。この工程を、「少なくとも３層糖衣ガム」については全糖衣層の割合が「少なくとも３層糖衣ガム」製剤全体の５．５～５０％、特に１０～４０％、とりわけ２０～３５％になるまで糖衣層を形成することが好ましい。

　糖衣層を形成した後は、艶出しなどの更なる工程を採用してもよく、例えば、艶出し工程は、回転釜内に艶出しワックスを供給し、回転釜を回転させながら、糖衣チューインガムの糖衣層の表面にワックスをコーティングすることにより行うこともできる。この場合、ワックスにはカルナウバワックスやキャンデリラワックス等を用いてもよい。また、糖衣層等で被覆後のコーティングにセラックを用いてもよい。

　以下、実験例、実施例及び比較例により本発明を更に詳細に説明するが、本発明は下記実施例に制限されるものではない。なお、各例中の％は特に断らない限りいずれも質量％であり、配合量は、水分を除いたドライアップ後の純分換算したものである。

〔実験例〕
　表１、２に示すガムベースを用い、表３～１１に示す組成の糖衣チューインガムを下記方法で調製し、下記方法で評価を行った。結果を表３～１１に示す。なお、表中の数値は各層の成分の組成を１００％として記載した。

〈糖衣チューインガムの調製〉
「２層糖衣ガム」又は「３層糖衣ガム」のチューインガム主体の調製：
　表１、２に示す組成に従い、ガムベース〔ナチュラルベース（株）製〕、キシリトール〔三菱商事フードテック（株）製〕、マルチトール〔アマルティＭＲ－１００、三菱商事フードテック（株）製〕、還元水飴〔日研化成（株）製〕、スクラロース〔三栄源エフエフアイ（株）製〕、香料を加え、５０℃前後にて１Ｌ容量ニーダー〔（株）トーシン製〕中で均一に混練して８００ｇの混練物を得た。この混練物をブロック状に切断し、チューインガム主体（センターガム層）を得た。この際、チューインガム主体の質量が約１ｇになるようにした。

「２層糖衣ガム」の糖衣層の調製：
　チューインガム主体に対して、表３～７の記載に従い、各糖衣層の組成からなる糖衣液を用い、「２層糖衣ガムの第１糖衣層」、「２層糖衣ガムの第２糖衣層」の順番に糖衣層を形成、積層させて糖衣チューインガムを製造した。
　具体的には、３０°に傾斜した糖衣パンに上記チューインガム主体を投入し、糖衣パン〔（株）富士薬品機械製〕を１５回転／分で回転させながら、「２層糖衣ガムの第１糖衣層」を形成するための糖衣液をチューインガム主体表面にかけ、５ｍ²／分で送風により乾燥させる操作を繰り返し、チューインガム主体表面に「２層糖衣ガムの第１糖衣層」を形成させた。引き続き、糖衣パンを１５回転／分で回転させながら、「２層糖衣ガムの第２糖衣層」を形成するための糖衣液を「２層糖衣ガムの第１糖衣層」の表面にかけ、５ｍ²／分で送風により乾燥させる操作を繰り返し、「２層糖衣ガムの第１糖衣層」の表面に「２層糖衣ガムの第２糖衣層」を形成させた。この工程により、「２層糖衣ガムの第１糖衣層」及び「２層糖衣ガムの第２糖衣層」により被覆された糖衣チューインガムを製造した。この時に、糖衣液を乾燥させて得られる固形化した糖衣層は、チューインガム主体１ｇに対して０．５～１ｇ（５００～１，０００ｍｇ）形成させ、１．２～１．６ｋｇの「２層糖衣ガム」を得た。
　なお、比較例の調製方法は、上記の方法に準じ、各組成を有する糖衣チューインガムを調製した。比較例１の１層糖衣ガムは、糖衣層を１層形成する以外は同様にして調製した。

「３層糖衣ガム」の糖衣層の調製：
　チューインガム主体に対して、表８～１１の記載に従い、各糖衣層の組成からなる糖衣液を用い、「３層糖衣ガムの第１糖衣層」、「３層糖衣ガムの第２糖衣層」、「３層糖衣ガムの第３糖衣層」の順番に糖衣層を形成、積層させて糖衣チューインガムを製造した。
　具体的には、３０°に傾斜した糖衣パンに上記チューインガム主体を投入し、糖衣パン〔（株）富士薬品機械製〕を１５回転／分で回転させながら、「３層糖衣ガムの第１糖衣層」を形成するための糖衣液をチューインガム主体表面にかけ、風量５ｍ²／分で送風により乾燥させる操作を繰り返し、チューインガム主体表面に「３層糖衣ガムの第１糖衣層」を形成させた。引き続き、糖衣パンを１５回転／分で回転させながら、「３層糖衣ガムの第２糖衣層」を形成するための糖衣液を「３層糖衣ガムの第１糖衣層」の表面にかけ、風量５ｍ²／分で送風により乾燥させる操作を繰り返し、「３層糖衣ガムの第１糖衣層」の表面に「３層糖衣ガムの第２糖衣層」を形成させた。更に、糖衣パンを１５回転／分で回転させながら、「３層糖衣ガムの第３糖衣層」を形成するための糖衣液を「３層糖衣ガムの第２糖衣層」の表面にかけ、風量５ｍ²／分で送風により乾燥させる操作を繰り返し、「３層糖衣ガムの第２糖衣層」の表面に「３層糖衣ガムの第３糖衣層」を形成させた。この工程により、「３層糖衣ガムの第１糖衣層」、「３層糖衣ガムの第２糖衣層」及び「３層糖衣ガムの第３糖衣層」により被覆された糖衣チューインガムを製造した。この時に、糖衣液を乾燥させて得られる固形化した糖衣層は、チューインガム主体１ｇに対して０．５～１ｇ（５００～１，０００ｍｇ）形成させ、１．２～１．６ｋｇの「３層糖衣ガム」を得た。
　なお、比較例の調製方法は、上記の方法に準じ、各組成を有する糖衣チューインガムを調製した。

　各例において、ラクトフェリンは森永乳業（株）製の森永ラクトフェリン、二酸化チタンは三栄源エフエフアイ（株）製の二酸化チタン、ゼラチンは新田ゼラチン（株）製のＡＰ１００（商品名）、デキストラナーゼは三菱化学フーズ（株）製のデキストラナーゼ（１２，０００単位品）、ムタナーゼは天野エンザイム（株）製のムタナーゼ（６，０００単位品）を使用した。糖衣層のマルチトールは三菱商事フードテック（株）製のレシス（商品名）を使用した。

〈糖衣チューインガムからのラクトフェリンの抽出方法〉
　糖衣チューインガム１粒を１００ｍＬビーカーに移し、６０℃に保温した３％の塩化ナトリウム水溶液８０ｍＬに３０分間溶解させた後、ビーカー壁を３％塩化ナトリウム水溶液で洗いながら、メスフラスコに移し入れ、３％塩化ナトリウム水溶液で１００ｍＬにメスアップし、５分間超音波処理し、孔径０．４５μｍ、膜径２５ｍｍのフィルターでろ過した。これをガム抽出液とした。

〈糖衣チューインガム中のラクトフェリンの定量方法〉
　液体クロマトグラフィーの設定条件は以下のとおりである。
液体クロマトグラフィー：島津サイエンス社製　高速液体クロマトグラフィー
カラム：Ｓｈｏｄｅｘ　Ａｓａｈｉｐａｋ　Ｃ４Ｐ－５０　４Ｄ
　　　　長さ１５０ｍｍ×内径４．６ｍｍ
移動相：
　Ａ液　アセトニトリル：０．５ｍｏｌ／Ｌ塩化ナトリウム水溶液＝１０（ｖｏｌ％）：９０（ｖｏｌ％）
　Ｂ液　アセトニトリル：０．５ｍｏｌ／Ｌ塩化ナトリウム水溶液＝５０（ｖｏｌ％）：５０（ｖｏｌ％）
　Ａ液及びＢ液それぞれに０．０３％（ｖｏｌ％）トリフルオロ酢酸を入れた。なお、アセトニトリル、塩化ナトリウム、トリフルオロ酢酸は和光純薬工業（株）製を使用した。

グラジエント条件：
　Ａ液、Ｂ液を５０：５０（ｖｏｌ％比）でスタートさせ、２５分後にＡ：Ｂ＝０：１００（ｖｏｌ％比）になるように直線的にＢ液の濃度を上げた。次に２５分後にＡ：Ｂ＝５０：５０（ｖｏｌ％比）になるように移動相の条件をもどし、その条件で３５分まで保持した。
　流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ
　温度：３０℃
　検出器：紫外分光検出器（２８０ｎｍ）
　サンプル量：２５μＬ
　０．０２５％ラクトフェリン標準溶液（質量％）の示すピーク面積から、ガム抽出液中のラクトフェリン量を求めた。

実験１：ラクトフェリンの長期保存安定性の評価：
　糖衣チューインガム５０ｇを凸版印刷（株）製２００ｍＬボトル容器に入れ、蓋をして、室温の保存室に放置し、１年後に取り出した。そして、製造直後及び室温１年保存後の糖衣チューインガム中のラクトフェリンを上記の方法で抽出し、得られたガム抽出液中のラクトフェリン量を上記ラクトフェリンの定量方法により定量した。室温１年保存品のラクトフェリンの保存安定性を下記の式より求めた。
ラクトフェリン保存安定性（％）＝〔（室温で１年保存後のガム抽出液中のラクトフェリン量（ｍｇ））／（製造直後のガム抽出液中のラクトフェリン量（ｍｇ））〕×１００

実験２：長期保存後の糖衣チューインガムの外観安定性の評価：
　糖衣チューインガム５０ｇを凸版印刷（株）製２００ｍＬのボトル容器に入れ、蓋をして室温の保存室に保管し、１年後に取り出した。製品の変色及び形状の変化の程度を５℃の恒温室に１年間保管した対照品と比較して、室温１年保存品の外観安定性を下記４段階で評価した。評価結果が○以上を良好なレベルと判断した。
　◎：対照と比較して変化無し
　○：対照と比較してごくわずかに色又は形状に変化が認められるが、単独
　　　での識別が困難で問題ないレベル
　△：対照と比較してやや変色又は形状の変化が認められる
　×：対照と比較して著しい変色又は形状の変化が認められる

実験３：長期保存後の糖衣チューインガムの歯周病予防効果の評価：
　エンドスペシー法（生化学工業（株）製）を変法して、下記方法でインビトロ歯周病菌毒素活性抑制試験を行った。
　歯周病の原因菌の一つであるポルフィロモナス・ジンジバリス　３８１の内毒素（以下、Ｐｇ・ＬＰＳと略す。）１００μＬ（５０μｇ／ｍＬ）と、注射用蒸留水１００μＬ（下記Ａの場合）、又は、上記方法で得た室温１年保存後のガム抽出液サンプル液１００μＬ（下記Ｂの場合）とを混合し反応させた。各サンプル液を３７℃、３０分インキュベーション後、更に注射用蒸留水で３，０００倍希釈し、エンドスペシー法により歯周病菌毒素活性を５４５ｎｍの吸光度により測定した。室温１年保存品の歯周病菌毒素活性抑制率を下記式により算出した。

　歯周病菌毒素活性抑制率（％）＝〔（Ａ－Ｂ）／Ａ〕×１００
　　Ａ＝〔（注射用蒸留水とＰｇ・ＬＰＳの反応物）のＡＢＳ＊）〕－（注射用蒸留水のＡＢＳ＊）
　　Ｂ＝〔（室温１年保存後のガム抽出液とＰｇ・ＬＰＳ混合物）のＡＢＳ＊）〕－（ガム抽出液のＡＢＳ＊）
＊ＡＢＳ：５４５ｎｍの吸光度

実験４：長期保存後の糖衣チューインガムの歯垢形成抑制効果の評価：
　表７、１１に示す組成の糖衣チューインガム５０ｇを凸版印刷（株）製２００ｍＬボトル容器に入れ、蓋をして室温の保存室に保管し、１年後に取り出した。同様に、５℃の恒温室に１年間保管した製品を初期品として評価し、各々の製品の歯垢形成抑制率を下記方法で試験し、５℃で１年保存品と室温で１年保存品の歯垢形成抑制率をそれぞれ下記式により計算した。

　糖衣チューインガム２粒を、０．０１％アルブミン含有リン酸バッファー（ｐＨ７）３０ｍＬで抽出し、サンプルとした。このサンプル１ｍＬを１％ショ糖添加ＴＳＢ〔（ＢＤ社製トリプチック　ソイ　ブロス（Ｔｒｙｐｔｉｃ　Ｓｏｙ　Ｂｒｏｔｈ）〕培地４ｍＬに混和し、これを試験管に入れるとともに、予め嫌気培養したストレプトコッカス・ミュータンス菌を接種後、傾斜して１８時間嫌気培養し、試験管壁に付着した菌量を測定した。コントロールとして、バッファー１ｍＬを混和した培地を用いて同様の実験を行い、そのときの付着菌量（Ｘ₀）とサンプルを用いた付着菌量（Ｘ_s）より、歯垢形成抑制率を次式より求めた。
　歯垢形成抑制率（％）＝〔（Ｘ₀－Ｘ_s）／Ｘ₀〕×１００
　　Ｘ₀：バッファーを用いた付着菌量
　　Ｘ_s：サンプルを用いた付着菌量

Claims (10)

1. 　チューインガム主体が２層以上の被覆層で被覆されたチューインガムであって、チューインガム主体の外側にラクトフェリンを含有する内側被覆層が形成され、該内側被覆層の外側に金属酸化物を含有しラクトフェリンを含有しない外側被覆層が形成されていることを特徴とするチューインガム。
2. 　内側被覆層と外側被覆層との間に、金属酸化物及びラクトフェリンを含有しない中間被覆層を少なくとも１層介在させた請求項１記載のチューインガム。
3. 　更に、チューインガム主体又は少なくとも１層の被覆層が、デキストラナーゼ及び／又はムタナーゼを含有することを特徴とする請求項１又は２記載のチューインガム。
4. 　更に、チューインガム主体又は少なくとも１層の被覆層が、デキストラナーゼ及び／又はムタナーゼに加えてゼラチンを含有することを特徴とする請求項３記載のチューインガム。
5. 　金属酸化物が二酸化チタンである請求項１～４のいずれか１項記載のチューインガム。
6. 　被覆層が、糖及び／又は糖アルコールを含有する糖衣層である請求項１～５のいずれか１項記載のチューインガム。
7. 　チューインガム主体が２層以上の被覆層で被覆されたチューインガムの製造方法であって、
   （Ｉ）チューインガム主体を形成する工程、
   （ＩＩ）チューインガム主体の外側にラクトフェリンを含有する内側被覆層を形成する工程及び該内側被覆層の外側に金属酸化物を含有しラクトフェリンを含有しない外側被覆層を形成する工程
   を含むことを特徴とするチューインガムの製造方法。
8. 　内側被覆層を形成する工程と外側被覆層を形成する工程との間に、金属酸化物及びラクトフェリンを含有しない中間被覆層を形成する工程を含む請求項７記載のチューインガムの製造方法。
9. 　更に、チューインガム主体又は少なくとも１層の被覆層が、デキストラナーゼ及び／又はムタナーゼを含有する請求項７又は８記載のチューインガムの製造方法。
10. 　更に、チューインガム主体又は少なくとも１層の被覆層が、デキストラナーゼ及び／又はムタナーゼに加えてゼラチンを含有する請求項７又は８記載のチューインガムの製造方法。