WO2011103789A1 - 复方丹参滴丸胶囊 - Google Patents

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capsule shell
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sanqi
pills
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孙鹤
周水平
张兰兰
黄芝娟
宋兆辉
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Definitions

  • the invention belongs to the technical field of pharmaceutical preparations, and particularly relates to a medicine capsule preparation prepared by processing a capsule shell of different colors and materials.
  • Compound Danshen Dripping Pill is a new generation of medicine for treating cardiovascular diseases. It is exclusively produced by Tianjin Tianshili Pharmaceutical Co., Ltd. Compound Danshen Dripping Pills are made with Danshen as the drug, Sanqi as the drug, and borneol as the adjuvant. It has the effect of promoting blood circulation, removing phlegm, relieving pain and aroma. It is mainly used for the treatment of cardiovascular diseases.
  • the compound Danshen Dripping Pills in the domestic market are packaged in high-density polyethylene bottles in the specifications of 180 pills/bottle, 150 pills/bottle, 100 pills/bottle, and 60 pills/bottle. Take 10 pills each time you take it. However, this type of administration is less accepted abroad. In order to enter the international market, the applicant plans to further make the compound Danshen dripping pills into capsule preparations.
  • capsule shells of different nature may have certain effects on the stability of medicines and foods.
  • hard capsule shells sold on the market are generally divided into gelatin capsule shells and plant capsule shells. .
  • the gelatin capsule shell is made of a protein product obtained by partially hydrolyzing and purifying collagen from the skin, bone and tendons of an animal, and the capsule shell contains a large amount of strontium.
  • the fish gelatin capsule shell is a new type of gelatin capsule shell developed in recent years.
  • the plant capsule shell is a capsule shell made of a plant-derived raw material (the raw material contains a polysaccharide and an essential component of a plant cell wall), for example, hydroxypropylmethylcellulose (HPMC).
  • the currently common plant capsule shells are a plant capsule shell made of pullulan, a plant capsule shell made of seaweed polysaccharide, and a plant capsule shell made of hydroxypropylmethylcellulose.
  • the transparent capsule shell is more likely to enhance the affinity of Chinese medicine to customers, enhance sensory awareness, and is widely welcomed by the international market.
  • the transparent capsule shells of different colors reflect light of different wavelength bands, which causes the medicine to receive light of different wavelengths. Therefore, the transparent capsule shells of different colors have certain influence on the stability of the drug itself.
  • capsule shells of different materials have different effects on the stability of the drug due to differences in hygroscopicity, stability, and physicochemical properties of the material itself.
  • the applicant has studied the effect of the capsules of different materials and colors on the stability of the drug after a long period of research, and the capsule shell which is beneficial to the stability of the drug is selected through screening.
  • the object of the present invention is to provide a compound Danshen dripping pill capsule with good stability.
  • the capsule preparation of the present invention is made of a drug and a capsule shell, and the medicine is filled in a capsule shell, wherein the capsule shell is a colored capsule shell, and the medicine is a compound Danshen dripping pill.
  • the color of the capsule shell is preferably: an orange-yellow-green-blue capsule shell having a corresponding wavelength range of 446 nm to 620 nm.
  • the preferred capsule shell color is: orange, corresponding wavelength range is 592nm-620nm; blue, corresponding wavelength range It is 446nm-500nm; yellow, corresponding wavelength range is 577nm-592nm; and green, corresponding wavelength range is 500nm-577nm.
  • the most preferred color is yellow-based capsule shells, corresponding to the wavelength range 577n m -592nm; and green lines, corresponding to a wavelength range of 500nm-577nm.
  • the capsule shell is selected from the group consisting of a gelatin capsule shell and a plant capsule shell.
  • the capsule shell is preferably a plant capsule shell.
  • the compound Danshen dripping pill of the invention is prepared from Danshen, Sanqi and borneol.
  • the compound danshen dropping pills of the present invention are made of the following weight percentages of the drug substance relative to the total weight of the three Chinese herbal medicines: salvia miltiorrhiza, notoginseng and borneol:
  • the compound Danshen dropping pills of the present invention are prepared from the following weight percentages of the drug substance relative to the total weight of the three Chinese herbal medicines: salvia miltiorrhiza, notoginseng and borneol:
  • the compound Danshen dropping pills of the present invention are made of the following weight percent of the drug substance relative to the total weight of the three Chinese herbal medicines: salvia miltiorrhiza, notoginseng and borneol:
  • the drug substance is relative to the excipient, and the drug substance is the active ingredient in the preparation.
  • raw material medicine refers to raw medicine or traditional Chinese medicine decoction pieces that have not been further purified.
  • the excipient refers to the collective name of all the medicinal materials except the bulk drug added to the prescription in order to solve the formability, effectiveness, stability and safety of the preparation during the formulation design of the preparation.
  • the Salvia miltiorrhiza is the dry root and rhizome of the dicotyledon Labiatae salvia mi'to'orr/w'zfl Bge. Danshen can be sliced or crushed for use.
  • the Panax notoginseng refers to the dried roots and rhizomes of Panax notoginseng (Burk.) FH Chen of the Araliaceae plant.
  • the borneol is a crystal obtained by extracting the resin of the dipterocarp plant Dipterocarp and the volatile oil processed product, and can also be obtained by chemical synthesis, and can be finely sieved and used before use.
  • the preparation of the traditional Chinese medicine composition of the present invention can be prepared by a prior art method, for example, Chinese patent application
  • Danshen, Sanqi medicine, boiled water or alkaline water can be boiled, filtered, the filtrate is combined, and the filtrate is appropriately concentrated; ethanol is added to the concentrate for alcohol precipitation, and the supernatant is allowed to recover ethanol.
  • the compound danshen dropping pills can be prepared according to the following steps: The Danshen and Sanqi medicinal materials are weighed according to the above ratio, and heated and refluxed in water or an aqueous solution of pH 7-9 for 2-4 times, each extraction is 0.5-3 hours. , the reflux extraction temperature is 60-100 ° C, the weight of each added water is 2-12 times the weight of the medicinal material, the obtained extract is filtered, the filtrate is concentrated to a relative density of 1.05-1.25, and the alcohol content of the ethanol is added to the liquid medicine. 50%-85% (v/v), let stand for 4 to 36 hours, filter the supernatant, recover the ethanol, and collect the extract to a sugar content of 50-90 brix ( ⁇ , Danshen Sanqi extract);
  • the matrix adjuvant used in the compound Danshen dropping pill of the present invention may be polyethylene glycol-6000, and its freezing point is 53-58 ° C, and the ratio of the weight of the raw material drug to the auxiliary material is 1: (0.31-0.49)
  • the mixture i.e., the chemical
  • the molten medicine is dropped into a low-temperature cooling liquid (for example, liquid paraffin) to remove the cooling liquid, and the pellet is selected.
  • the temperature of the chemical is 60-100 ° C; the temperature of the coolant is 0-10 ° C, preferably 5-10 ° C.
  • the compound Danshen dropping pill of the present invention contains an auxiliary material which may be only a matrix auxiliary material or a combination of a matrix auxiliary material and a plasticizing auxiliary material.
  • the matrix adjuvant used may also be a natural matrix adjuvant of plant origin, for example, may be selected from pharmaceutically acceptable D-ribose, fructose, xylose, trehalose, raffinose, maltose, agarose, sucrose ester, D -ribonic acid- ⁇ -lactone, erythritol, sorbitol, xylitol, arabinol, isomalt, lactitol, malic acid, glyceryl stearate, shellac, phenylethylene glycol, poly An oxyethylene decyl ether, and the above compound containing water of crystallization; the auxiliary material may further include a plasticizing auxiliary material, which may be selected, for example, from pregelatinized starch, carboxy, carb
  • the compound Danshen dropping pill may be a vegetarian pill or a coated pill.
  • the specific preparation method of the compound pellet of the compound danshen dropping pill can be, for example:
  • the specific preparation method of the coated pellet of the compound danshen dropping pill can be, for example:
  • the compound Danshen dripping pill capsule of the present invention produced an unexpected effect and was further proved by the following experiment.
  • the experimental capsule shell was purchased from Sino-US joint venture Suzhou Capsule Co., Ltd. and is one of the production bases of Pfizer Capsule (CAPSUGEL).
  • Capsule shells of different colors and materials were selected to contain compound Danshen dropping pills as test samples.
  • the contents of various components of Danshen, Sanqi and Borneol were detected by HPLC, UV and GC in the environment of intense light irradiation and accelerated test.
  • MMM Stability Test Case
  • the compound Danshen Xiao Drop Pills was selected as the test sample, and the production line of Tianjin Tianshili Pharmaceutical Co., Ltd. was used for dripping.
  • the test samples were divided into two types: coated pill and vegetarian pill.
  • the average pill weight of the small drop pill is 10mg, and the ordinary No. 1 capsule can be filled with 30-35 capsules.
  • the coarsely pulverized Danshen and Sanqi medicinal materials are taken into the extraction tank, and 5 times of the water of the above-mentioned Danshen and Sanqi medicinal materials is added, and the mixture is decocted for 2 hours, filtered, and the filter residue is subjected to the second extraction, and the above-mentioned Danshen and Sanqi medicinal materials are added. 4 times the amount of water, decocted for 1 hour, filtered, the filter residue was discarded, and the filtrate was combined.
  • the filtrate was concentrated under reduced pressure to a relative density of 1.05, and 95% (v/v) ethanol was slowly added.
  • the drug solution was subjected to an alcohol concentration of 69-71% (v/v) and allowed to stand for 12 hours.
  • the supernatant of the liquid after the alcohol precipitation is filtered, and the filtrate is recovered into ethanol, and the extract is collected to an extract having a sugar content of 50 brix (ie, Danshen Sanqi extract).
  • the average pill weight is 10mg/pill.
  • the coarsely pulverized Danshen and Sanqi medicinal materials were taken into the extraction tank, and 5 times of the above-mentioned NaOH solution of Salvia miltiorrhiza and Radix Notoginseng was added to the NaOH aqueous solution of pH 9, and the mixture was decocted for 2 hours, filtered, and the filter residue was extracted for the second time.
  • Four times the amount of the above alkaline solution of the medicinal materials of Panax notoginseng was boiled for 1 hour, filtered, and the filter residue was discarded, and the filtrate was combined.
  • the filtrate was concentrated under reduced pressure to a relative density of 1.25, and 95% (v/v) of ethanol was slowly added to make the solution having an alcohol concentration of 69-71% (v/v) and allowed to stand for 12 hours.
  • the supernatant of the liquid after the alcohol precipitation is filtered, and the filtrate is recovered to ethanol, and the extract is collected to an extract having a sugar content of 90 brix (i.e., Salvia miltiorrhiza extract).
  • Capsule shells of gelatin and plant are used to cover 16 kinds of capsule shells of red, orange, yellow, green, cyan, blue and purple in the visible light range (Table 1).
  • Table 1 Manufacturer number of capsule shell material and color
  • the test is divided into two parts, the strong light irradiation test and the accelerated stability test.
  • Accelerated test conditions temperature 40 ° C, relative humidity 75%. Samples were taken in October, January, February, March, April, and June.
  • the capsules of the above 17 different colors and materials were selected to contain the compound Danshen dropping pills and the coated pills, and the degree of change of the compound Danshen dropping pills in the whole process of the accelerated test was investigated.
  • Phase A Phase A: 0.02% (v/v) aqueous phosphoric acid
  • Phase B Linear gradient elution procedure with 80% acetonitrile in 0.02% (v/v) phosphoric acid: Omin (90: 10), 8 min (78: 22), 15min (74:26), 35min (61:39) Flow rate lml/min, detection wavelength 280nm, column temperature 30 °C.
  • each indicator component in Salvia miltiorrhiza Bge. is: 5.842 min of Danshensu, 9.750 min of protocatechuic aldehyde, and L is salvianolic acid. 17.106min, salvianolic acid M was 18.041min, salvianolic acid D was 20.588min, rosmarinic acid 24.005min, salvianolic acid B was 27.908min, and salvianolic acid A was 31.085min.
  • Phase A 0.01% (v/v) aqueous acetic acid
  • phase B aqueous solution of acetonitrile containing 0.01% (v/v) acetic acid.
  • the linear gradient elution procedure is shown in the following table:
  • the flow rate was 0.8 ml/min, the detection wavelength was 203 nm, and the column temperature was 30 °C.
  • the retention time of each indicator component in Sanqi is: R1 is 11.001min, Rgl+Re is 12.252min, Rbl is 20.142min,
  • Rc was 20.877 min
  • Rb2 was 22.418 min
  • Rb3 was 23.422 min
  • Rd was 25.151 min.
  • the protocatechuic aldehyde solution is a reference solution, and 0.3 wt% sodium dodecylsulfonate and 0.6% potassium ferricyanide solution and 0.9 wt% ferric chloride solution are added to the reference solution, the sample solution and the blank control solution. Using the color reaction, the total phenolic acid content in the sample was calculated according to the comparison method of the reference substance.
  • the ginsenoside Rgl solution was used as a reference solution, and a coloring reaction was carried out by adding 5 wt% vanillin-glacial acetic acid solution and perchloric acid, and a standard curve was prepared by taking the absorbance of the standard solution of different concentrations to calculate the total saponin content in the sample.
  • Glucose was used as the reference solution, and the fluorenone reagent was added to develop a color reaction.
  • the standard curve was prepared by the absorbance of the standard solution of different concentrations, and the total sugar content in the sample was calculated. 3.3.4 Determination of borneol content
  • the naphthalene standard was used as the internal standard solution, and the standard solution was prepared from the borneol and isobornyl standards.
  • the injection amount was lul.
  • the efficiency evaluation model is used to evaluate the advantages and disadvantages of the packaging.
  • the method used in the process is Data Envelopment Analysis (DEA).
  • the specific model is the super-efficiency model.
  • the different packages are used as the object of investigation.
  • the initial indicators of different packages are used as input objects, and the measured values of different indicators are measured for each month.
  • the output object is calculated by MYDEA software to obtain the component retention efficiency of each package in different months. The less the component loss, the higher the efficiency value, and vice versa.
  • the 19 indicator components are 8 indicator components of Salvia miltiorrhiza (Table 3), 7 components of Panax 7 (Table 4), and 3 major components (total phenolic acid, total saponin and total sugar). (Table 5); and borneol (Table 6).
  • Table 4 The three-seven parts of nine different color capsule shell samples
  • the protective effect on the contents of the capsule shell is more preferably the capsule shell of the capsule than the shell of the gelatin capsule.
  • the strong light has an effect on the components of the compound Danshen dropping pills, and the protective ability of the capsule shells of different colors is different, but as long as it is a colored capsule shell The content will be protected, and the opaque white is ranked at the bottom of both the significant indicator and the score of all indicators.
  • the experimental data also enables sorting of different color capsule shells.
  • the preferred colors are: orange-yellow-green-blue-capsule shells, corresponding to a wavelength range of 446 nm to 620 nm.
  • the orange system has a corresponding wavelength range of (592 nm to 620 nm); the blue system has a corresponding wavelength range of (446 nm to 500 nm); the yellow system has a corresponding wavelength range of 577 nm to 592 nm and a green color, and the corresponding wavelength range is 500 nm. -577nm.
  • it can scatter medium-wavelength visible light (500-592nm), that is, yellow (corresponding wavelength range is 577nm-592nm) and green
  • the capsule shell (corresponding to the wavelength range of 500nm-577n m ) has the strongest protective effect on the compound danshen dropping pills.
  • the plant capsule shell is superior to the gelatin capsule shell;
  • an orange-yellow-green-blue capsule shell is preferred, and the corresponding wavelength range is 446 nm-620 nm; More preferably, a yellow shell (corresponding to a wavelength range of 577 nm to 592 nm) and a green shell (corresponding to a wavelength range of 500 nm to 577 nm); (3) combining the above two considerations, preferably for a compound Danshen dripping pill capsule
  • the capsule shells are: plant yellow capsule shell, plant green capsule shell, gelatin yellow capsule shell and gelatin green capsule shell.
  • the wavelength range can be appropriately relaxed to orange and blue.
  • the compound Danshen dripping pill capsule of the present invention is beneficial for maintaining the physical and chemical properties of the compound Danshen dripping pills and the stability of the active ingredients.
  • the pharmaceutical ingredient was prepared in the same manner as in Example 1. After the pill was obtained, the 572 nm green plant capsule shell was wrapped.
  • the pharmaceutical composition was prepared in the same manner as in Example 1. After the pellet was obtained, a plant capsule shell having a wavelength of 500 nm was coated.
  • the pharmaceutical composition was prepared in the same manner as in Example 1. After obtaining the pellet, it was wrapped with a 592 nm yellow plant capsule shell.
  • the pharmaceutical composition was prepared in the same manner as in Example 1. After the pellet was obtained, a plant capsule shell having a wavelength of 577 nm was coated.
  • the pharmaceutical ingredient was prepared in the same manner as in Example 1. After the pill was obtained, a plant capsule shell having a wavelength of 592 nm was coated.
  • the pharmaceutical composition was prepared in the same manner as in Example 1. After the pellet was obtained, an orange plant capsule shell of 620 nm was coated.
  • the pharmaceutical composition was prepared in the same manner as in Example 1. After the pellet was obtained, a blue 466 nm plant capsule shell was wrapped.
  • the pharmaceutical composition was prepared in the same manner as in Example 1. After the pellet was obtained, a yellow plant capsule shell of 580 nm was coated.
  • the pharmaceutical composition was prepared in the same manner as in Example 1. After obtaining the pellet, it was wrapped with a 460 nm blue plant capsule shell.
  • the pharmaceutical composition was prepared in the same manner as in Example 1. After the pellet was obtained, a green plant capsule shell of 550 nm was coated.
  • the filtrate was concentrated under reduced pressure to a relative density of 1.25, and 95% (v/v) of ethanol was gradually added to make the drug solution having an alcohol concentration of 69-71% (v/v) and allowed to stand for 12 hours.
  • the supernatant of the alcohol solution was taken, filtered, and the filtrate was recovered to ethanol, and the extract was collected to an extract having a sugar content of 90 brix.
  • the pharmaceutical composition in the same manner as in Example 12, was coated with a 572 nm green plant capsule shell.
  • the pharmaceutical composition was prepared in the same manner as in Example 12, and the plant capsule shell having a wavelength of 500 nm was coated.
  • the pharmaceutical composition in the same manner as in Example 12, was wrapped with a 592 nm yellow plant capsule shell.
  • the pharmaceutical composition in the same manner as in Example 12, was coated with a plant capsule shell having a wavelength of 577 nm.
  • the pharmaceutical composition was prepared in the same manner as in Example 12, and the plant capsule shell having a wavelength of 592 nm was coated.
  • the pharmaceutical composition in the same manner as in Example 12, was coated with a 620 nm orange plant capsule shell.
  • the pharmaceutical composition in the same manner as in Example 12, was wrapped with a 446 nm blue plant capsule shell.
  • the pharmaceutical composition in the same manner as in Example 12, was coated with a 580 nm yellow plant capsule shell.
  • the pharmaceutical composition in the same manner as in Example 12, was coated with a 460 nm blue plant capsule shell.
  • the pharmaceutical composition in the same manner as in Example 12, was coated with a 550 nm green plant capsule shell.

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Description

复方丹参滴丸胶囊
技术领域
本发明属于医药制剂技术领域， 具体涉及由不同颜色和材质的胶囊壳加工制成的药品胶囊 制剂。
背景技术
复方丹参滴丸是新一代的治疗心血管疾病的药物， 由天津天士力制药股份有限公司独家生 产。 复方丹参滴丸以丹参为君药、 三七为臣药、 冰片为佐药制成具有活血化瘀、 宣痹止痛、 芳 香开窍之功效的药物， 临床上主要用于治疗心血管疾病。 目前， 国内市场的复方丹参滴丸是以 180丸 /瓶、 150丸 /瓶、 100丸 /瓶、 60丸 /瓶的规格包装到高密度聚乙烯瓶中。 服用时每次取出 10丸服用。 然而， 这种服用方式在国外的接受度较低。 为了进入国际市场， 申请人计划将复方 丹参滴丸进一步制成胶囊制剂。
作为药品和食品的可食性包装材料， 不同性质的胶囊壳可能对药品和食品的稳定性会产生 一定的影响， 目前， 市场上销售的硬胶囊壳一般分为明胶胶囊壳和植物胶囊壳两种。
明胶胶囊壳是由来自动物的皮、 骨、 筋腱中的胶原质经部分水解后提纯而获得的蛋白质制 品制成的， 该胶囊壳内含有大量嘌呤。 鱼明胶胶囊壳就是近年来开发的新型明胶胶囊壳。
植物胶囊壳是以由来源于植物的原料（原料含多聚糖和植物细胞壁的基本成分）， 例如， 羟 丙基甲基纤维素 （HPMC) 制成的胶囊壳。 目前常见的植物胶囊壳有普鲁兰多糖制成的植物胶 囊壳、 海藻多糖制成的植物胶囊壳以及由羟丙基甲基纤维素制成的植物胶囊壳。
透明胶囊壳更容易增强中药对顾客的亲和性， 提高感官认识， 广受国际市场欢迎。 但不同 颜色的透明胶囊壳由于反射了不同波长段的光线， 导致药物接受了不同波段能量的光线， 因此 不同颜色的透明胶囊壳对药物本身的稳定性产生一定的影响。 另外， 不同材质的胶囊壳由于材 质本身的吸湿性、 稳定性、 理化性质等差异， 同样导致对药品稳定性的影响作用不同。
为了使药物得到最佳的保护作用， 申请人经过长时间的研究， 考察了不同材质和颜色的胶 囊壳对药品稳定性的影响作用， 经过筛选优选出有益于药物稳定性的胶囊壳。
发明内容
本发明的目的在于提供一种稳定性好的复方丹参滴丸胶囊剂。
本发明所述的胶囊制剂， 由药物和胶囊壳制成， 药物填装于胶囊壳中， 其中， 所述胶囊壳 为有颜色的胶囊壳， 所述药物为复方丹参滴丸。
所述胶囊壳的颜色优选为： 橙色系-黄色系-绿色系 -蓝色系的胶囊壳， 对应波长范围是 446nm-620nm。
优选的胶囊壳的颜色为： 橙色系， 对应波长范围是 592nm-620nm; 蓝色系， 对应波长范围 是 446nm-500nm ; 黄色系， 对应波长范围是 577nm-592nm ; 和绿色系， 对应波长范围是 500nm-577nm。
最优选的胶囊壳的颜色为黄色系， 对应波长范围是 577nm-592nm; 和绿色系， 对应波长范 围是 500nm-577nm。
所述的胶囊壳选自明胶胶囊壳和植物胶囊壳。
从材质角度考虑， 所述胶囊壳优选为植物胶囊壳。
本发明的复方丹参滴丸由丹参、 三七和冰片制备而成。
优选地， 相对于丹参、 三七和冰片这三种中药材的总重量， 本发明的复方丹参滴丸由下述 重量百分含量的原料药制成：
丹参 48.0%-97.0%
三七 1.0%-50.0%
冰片 0.1%-3.0%。
更优选地， 相对于丹参、 三七和冰片这三种中药材的总重量， 本发明的复方丹参滴丸由以 下重量百分含量的原料药制成：
丹参 63.0%-94.0%
三七 4.0%-35.0%
冰片 0.5%-2.0%。
最优选地， 相对于丹参、 三七和冰片这三种中药材的总重量， 本发明的复方丹参滴丸由以 下重量百分含量的原料药制成：
丹参 82.87%
三七 16.21%
冰片 0.92%。
本文中， 原料药是相对于辅料而言的， 原料药是制剂中的有效成分。 本文中， 原料药是指 未经进一步提纯处理的生药材或中药饮片。 所述辅料是指在制剂的处方设计时， 为解决制剂的 成型性、 有效性、 稳定性、 安全性加入处方中的、 除原料药以外的所有药用物料的统称。
在进行上述配方前， 上述原料药经过如下处理：
所述丹参是双子叶植物唇形科 （Labiatae ) 丹参 mi'to'orr/w'zfl Bge.的干燥根及根茎。 丹 参可以切片或粉碎后使用。
所述三七是指五加科植物三七 Panax notoginseng (Burk.) F. H. Chen的干燥根及根茎。 所述冰片是龙脑香科植物龙脑香的树脂和挥发油加工品提取获得的结晶， 也可通过化学方 法合成而获得， 使用前可以研细过筛， 备用。 本发明的中药组合物的制备可以采用现有技术的方法制备， 例如， 中国专利申请
01 136155.7、 01820875.4、 03144300.1、 200310107279.5、 200410018758.4、 200410019827.3和 02100884.1 , 以上专利申请文本在此并入本文作为参考。
举例来说， 可以取丹参、 三七药材， 沸水或碱水煮提， 滤过， 合并滤液， 并将滤液适当浓 缩； 在浓缩液中加入乙醇进行醇沉， 静置， 上清液回收乙醇， 浓缩成丹参三七浸膏； 将所得浸 膏与冰片及辅料混和均匀后， 制成滴丸。
具体地说， 复方丹参滴丸可以按照如下步骤制备： 按上述比例称取丹参、 三七药材， 在水 中或 pH 7-9的水溶液中加热回流提取 2-4次， 每次提取 0.5-3小时， 回流提取温度为 60-100°C， 每次加水重量为药材重量的 2-12倍， 所得提取液滤过， 滤液浓缩至相对密度为 1.05- 1.25， 加乙 醇至药液的含醇量为 50%-85% (v/v) ， 静置 4-36小时， 上清液滤过， 回收乙醇、 收膏至糖度 为 50-90 brix的提取物 （ΒΡ， 丹参三七浸膏） ；
本发明的复方丹参滴丸所使用的基质辅料可以是聚乙二醇 -6000， 其凝固点 53-58°C， 原料 药和辅料的重量之比是 1 :(0.31-0.49 将上述所得浸膏与冰片及辅料混和均匀后， 加热熔融上述 混合物 （即， 化料）， 移入滴丸机的滴罐， 将熔融药液滴至低温冷却液 （例如， 液体石蜡） 中， 除去冷却液， 选丸即可。 化料温度为 60- 100 °C ; 冷却液的温度为 0- 10°C， 优选为 5-10°C。
另外， 本发明的复方丹参滴丸含有辅料， 所述辅料可以仅为基质辅料， 也可以是基质辅料 和增塑性辅料二者的组合。 其中， 所使用的基质辅料也可以是植物来源的天然基质辅料， 例如 可以选自可药用的 D-核糖、 果糖、 木糖、 海藻糖、 棉子糖、 麦芽糖、 琼脂糖、 蔗糖酯、 D-核糖 酸 -γ-内酯、 赤藓糖醇、 山梨醇、 木糖醇、 ***醇、 异麦芽醇、 乳糖醇、 苹果酸、 硬脂酸甘油 酯、 虫胶、 苯基乙二醇、 聚氧乙烯垸基醚， 以及含结晶水的上述化合物； 所述辅料还可以包括 增塑性辅料， 所述增塑性辅料例如可以选自预胶化淀粉、 羧甲基淀粉、 ***胶、 右旋糖酐、 田箐胶、 卡拉胶 （角叉菜胶）、 印度胶、 红藻胶、 西黄蓍胶、 罗望子胶、 果胶、 黄原胶、 海藻酸 及其盐、 琼脂、 乳糖、 单硬脂酸甘油酯、 聚氧乙烯单硬脂酸酯、 交联羧甲基纤维素钠、 二氧化 硅等。
所述复方丹参滴丸可以是素丸， 也可以是包衣丸。
其中， 所述复方丹参滴丸的素丸的具体制法例如可以为：
【成分】 丹参、 三七、 冰片
【制法】 取丹参三七浸膏， 加入浸膏重量的 2.5-3.5倍的聚乙二醇 -6000， 于 85-90°C化料， 化料均匀后， 按处方量加入研细过筛后的冰片，搅拌混匀，转移至滴丸机于 80-85Ό滴制， 即得。
所述复方丹参滴丸的包衣丸具体制法例如可以为：
【成分】 丹参、 三七、 冰片 【制法】 取丹参三七浸膏， 加入浸膏重量的 2.5-3.5倍的聚乙二醇 -6000， 于 85-90°C化料， 化料均匀后， 按处方量加入研细过筛后的冰片， 搅拌混匀， 转移至滴丸机于 80-85Ό滴制， 得到 小滴丸的素丸。 按照包衣增重 6wt%的比例， 用水溶解胃溶型包衣材料， 充分搅拌均匀后， 将素 丸转移到包衣设备内， 在平均进风温度 85°C、 平均片床温度 35-38°C、 雾化压力 2bar、 平均转 速 15-23rpm、 平均物料流速 3-4g/min的条件下进行包衣， 即得。
本发明所述的复方丹参滴丸胶囊产生了意想不到的效果， 通过以下试验进一步证明。 实验用胶囊壳购买自中美合资苏州胶囊有限公司， 是美国辉瑞公司胶囊部 (CAPSUGEL)的 生产基地之一。
1、 试验方法：
选择不同颜色和材质的胶囊壳内装复方丹参滴丸， 作为试验样品， 在强光照射和加速试验 的环境下利用 HPLC、 UV、 GC的手段检测丹参、 三七、 冰片各指标成分含量的变化。
2.仪器设备与样品
2.1仪器设备
稳定性试验考察箱 （MMM) CLIMACELL 404， 附带光照功能。
高效液相色谱仪 Agilent 1100
紫外可见光谱仪 Hitachi U3010
气相色谱仪 Agilent 8890
2.2样品
2.2.1复方丹参滴丸 （取自天津天士力制药股份有限公司生产部）
根据试验目的和技术可行性， 选取复方丹参小滴丸为试验样品， 利用天津天士力制药股份 有限公司生产线进行滴制， 试验样品分为包衣丸和素丸 2种。 小滴丸的平均丸重 10mg， 普通 1 号胶囊可以装进 30-35粒。
复方丹参滴丸的滴制工艺：
( 1 ) 小滴丸素丸
丹参 41.06g 三七 8.03g 冰片 0.46g
辅料聚乙二醇 -6000 18g
制成 1000粒滴丸
丹参、 三七的提取
取经粗粉碎的丹参、 三七药材至提取罐中， 加入上述丹参和三七药材的 5倍量的水， 煎煮 2小时， 滤过， 滤渣进行第二次提取， 加入上述丹参和三七药材的 4倍量的水， 煎煮 1小时， 滤过， 滤渣弃去， 合并滤液。 滤液减压浓缩至相对密度为 1.05， 缓缓加入 95% (v/v) 的乙醇， 使药液含醇浓度为 69-71% (v/v), 静置 12小时。取醇沉后药液的上清液， 滤过， 滤液回收乙醇， 收膏至糖度为 50 brix的提取物 （即， 丹参三七浸膏）。
产品的制备
取丹参三七浸膏， 加入浸膏重量的 2.5-3.5倍的聚乙二醇 -6000， 于 85-90°C化料， 化料均匀 后， 按处方量加入研细过筛后的冰片， 搅拌混匀， 转移至滴丸机于 80-85Ό滴制， 即得。
【规格】 平均丸重 10mg/丸。
(2) 小滴丸包衣丸
丹参 41.06g 三七 8.03g 冰片 0.46g
辅料聚乙二醇 -6000 18g
制成 1000粒滴丸
丹参、 三七的提取
取经粗粉碎的丹参、 三七药材至提取罐中， 加入上述丹参和三七药材的 5倍量 pH为 9的 NaOH水溶液， 煎煮 2小时， 滤过， 滤渣进行第二次提取， 加入上述丹参和三七药材的 4倍量 的上述碱溶液， 煎煮 1小时， 滤过， 滤渣弃去， 合并滤液。 滤液减压浓缩至相对密度为 1.25， 缓缓加入 95% (v/v) 的乙醇， 使药液含醇浓度在 69-71% (v/v), 静置 12小时。 取醇沉后药液 的上清液， 滤过， 滤液回收乙醇， 收膏至糖度为 90 brix的提取物 （即， 丹参三七浸膏）。
产品的制备
取丹参三七浸膏， 加入浸膏重量的 2.5-3.5倍的聚乙二醇 -6000， 于 85-90°C化料， 化料均匀 后， 按处方量加入研细过筛后的冰片， 搅拌混匀， 转移至滴丸机于 80-85Ό滴制， 得到小滴丸素 丸。
按照包衣增重 6wt%的比例用水溶解胃溶型包衣材料， 充分搅拌均匀后， 将素丸转移到包衣 设备内， 在平均进风温度 85°C、 平均片床温度 35-38°C、 雾化压力 2bar、 平均转速 15-23rpm、 平均物料流速 3-4g/min的条件下进行包衣， 即得小滴丸包衣丸。
【规格】 平均丸重 l lmg/丸。
2.2.2胶囊壳（来自中美合资苏州胶囊有限公司）
选用明胶和植物两种材质的胶囊壳， 覆盖全可见光波段的赤、 橙、 黄、 绿、 青、 蓝、 紫各 颜色共 16种胶囊壳 （表 1 )。 表 1 胶囊壳材质和颜色的厂家编号
Figure imgf000007_0001
2.2.3试验样品
选具有代表性的 17种滴丸和胶囊壳的不同组合进行试验，在不同材质和颜色的胶囊壳内填 装有素丸或包衣丸 （表 2)。 表 2 进行试验的胶囊壳样品及代码
Figure imgf000007_0002
3.试验过程
3.1试验内容
试验分为 2大部分， 强光照射试验和加速稳定性考察试验。
3.1.1强光试验
强光照射条件： 温度为 25°C， 相对湿度为 60%， 风速为 100%。 设定 40%光照， 距离 10厘 米。 照射强度达到 4500 Lux。 在第 0天、 5天、 10天取样。
先选择 MWB和 MWS两个样品进行， 考察光照是否会对复方丹参滴丸产生影响； 再选择 MBBB、 MBZBB、 MCB、 MZB、 MHB、 MHUB、 MLB、 MGB、 MBHB不同颜色、 同一材质的 明胶胶囊壳内装包衣丸的 9种样品进行， 考察在强光照射下不同颜色的胶囊壳对复方丹参滴丸 的保护作用的优劣。
3.1.2加速稳定性考察试验
加速试验条件： 温度为 40°C， 相对湿度 75%。 在第 0月、 1月、 2月、 3月、 4.5月、 6月 取样。
选择上述 17种不同颜色和材质的胶囊壳内装复方丹参滴丸的素丸和包衣丸进行，考察在加 速试验全过程中复方丹参滴丸的变化程度。
3.2试验考察指标
测定以下成分的含量：
丹参中的指标成分： 丹参素、 原儿茶醛、 丹酚酸 L、 丹酚酸 M、 丹酚酸 D、 迷迭香酸、 丹 酚酸 B和丹酚酸 A;
三七中的指标成分： Rl、 Rgl+Re、 Rbl、 Rc、 Rb2、 Rb3和 Rd;
总酚酸、 总皂苷和总糖； 以及冰片。
外观变化， 考察经过极限条件下， 滴丸的外观变化。 是否出现干裂或是湿粘、 是否结块、 表面是否出现白色析出物、 颜色和丸重是否发生变化。
3.3试验方法
3.3.1丹参指标成分指纹图谱和含量测定方法
3.3.1.1供试品制备
取各样品中的复方丹参滴丸 10粒于 10ml容量瓶中， 加入适量蒸熘水， 超声 15min， 定容 至刻度， 离心过滤 。 上述样品平行制备 2份。 各样品的进样量均为 10ul。
取丹参素、 原儿茶醛、 迷迭香酸、 丹酚酸 B、 丹酚酸 A、 丹酚酸 L、 丹酚酸 M、 丹酚酸 D 标准品制备标准品溶液， 各样品的进样量均为 10ul。
3.3.1.2 HPLC方法
Agilent SB-C 18分析柱 （4.6mmx250mm)
流动相： A相： 0.02% (v/v) 磷酸水溶液； B相： 含 0.02% (v/v) 磷酸的 80%乙腈水溶液 线性梯度洗脱程序： Omin (90: 10)、 8min (78:22)、 15min (74:26)、 35min (61 :39) 流速 lml/min， 检测波长 280nm， 柱温 30°C。
丹参中各指标成分的保留时间为： 丹参素 5.842min、 原儿茶醛 9.750min、 丹酚酸 L 为 17.106min、 丹酚酸 M为 18.041min、 丹酚酸 D为 20.588min、 迷迭香酸 24.005min、 丹酚酸 B 为 27.908min、 丹酚酸 A为 31.085min。
3.3.2三七指标成分指纹图谱和含量测定方法
3.3.2.1供试品制备
取各样品 lg， 溶于 10ml 4% (v/v) 氨水， 超声使全部溶解， 过 0.45um滤膜， 取 5ml滤液 过 C18小柱， 10ml水洗后用甲醇洗脱， 定容到 10ml容量瓶中。 上述样品平行制备 2份。 各样 品的进样量均为 20ul。
取 Rl、 Rgl+Re、 Rbl、 Rc、 Rb2、 Rb3、 Rd标准品制备标准品溶液， 各样品的进样量均为
20ul。
3.3.2.2 HPLC方法
Agilent SB-C18分析柱 （4.6mmx250mm)
流动相： A相： 0.01% (v/v) 醋酸水溶液； B相： 含 0.01% (v/v) 醋酸的乙腈水溶液。 线性梯度洗脱程序如下表所示:
时间 (min) A相 B相
0 80 ~W
15 65 35
25 65 35
40 57 43
50 57 43
65 42 58
75 25 75
流速 0.8ml/min， 检测波长 203nm， 柱温 30°C。
三七中各指标成分的保留时间为： R1为 11.001min、Rgl+Re为 12.252min、Rbl为 20.142min、
Rc为 20.877min、 Rb2为 22.418min、 Rb3为 23.422min、 Rd为 25.151min。
3.3.3各大类成分含量测定方法
3.3.3.1总酚酸含量
原儿茶醛溶液为对照品溶液， 在对照品溶液、样品溶液及空白对照溶液加入 0.3wt%十二垸 基磺酸钠及 0.6^%铁***溶液、 0.9wt%≡氯化铁溶液， 利用显色反应， 按对照品比较法计算 样品中总酚酸含量。
3.3.3.2总皂苷含量
人参皂苷 Rgl溶液为对照品溶液，加入 5wt%香草醛-冰醋酸溶液和高氯酸，发生显色反应， 以不同浓度的标准品溶液的吸光度绘制标准曲线， 计算样品中总皂苷的含量。
3.3.3.3总糖含量
以葡萄糖为对照品溶液， 加入蒽酮试剂， 发生显色反应， 以不同浓度的标准品溶液的吸光 度绘制标准曲线， 计算样品中总糖的含量。 3.3.4冰片含量测定方法
3.3.4.1供试品制备
以萘标准物为内标溶液， 以冰片和异冰片标准品制成标准品溶液， 进样量为 lul。
称取压破包衣的滴丸 0.5g， 于 50ml塑料离心管中， 加水 10ml， 加乙酸乙酯 25ml剧烈震摇 萃取， 用吸管吸取萃取液置于 50ml容量瓶中。 依此法再用乙酸乙酯萃取两次， 每次萃取使用的 乙酸乙酯的量为 10ml， 合并萃取液， 加内标液 4ml， 最后用乙酸乙酯定容至刻度， 摇匀作为供 试品溶液。 进样量为 lul。
3.3.4.2色谱条件
HP5% PHME siloxana 30m (柱长） x0.25mm (膜厚） 石英毛细管柱； 柱温： 自 60°C起， 以 15 °C/min的速度升温至 135 ( 150 ) V， 维持 2min， 总过程 8min; FID (氢火焰离子化检测器)； 240 °C ;载气：氮气；流速： 2.6ml/min;气化室温度 200 °C ; 理论塔板数按萘计算应不低于 10000， 分离度大于 2。
3.3.5数据统计方法
双尾成对 t检验（软件为： SPSS13.0 )进行 t检验， 以确定各指标在实验条件下是否有显著 性变化。
利用效率评价模型对包装的优劣进行评价。 处理过程中使用的方法是数据包络分析法 (DEA) , 具体模型是超效率模型， 以不同包装为考察对象， 以各不同包装的初始指标为输入对 象， 以不同指标各月份的测量值为输出对象， 经 MYDEA软件进行计算后得到各包装不同月份 的成分保留效率。 成分损失越少， 则效率值越高， 反之亦然。
4.实验结果
4.1强光照射实验数据
9种颜色的胶囊壳样品按照 0、 5、 10天分别取样进行 19种指标成分的检验 （见表 3-6)。 所述的 19种指标成分分别为丹参部分的 8种指标成分（表 3 )，三七部分的 7种指标成分（表 4)， 3种大类成分 （总酚酸、 总皂苷以及总糖） （表 5 ) ; 以及冰片 （表 6)。
4.2加速稳定性实验数据
17种不同材质和颜色的胶囊壳样品按照 0、 1、 2、 3、 4.5、 6个月分别取样， 进行上述 19 种指标成分的检验 （见表 7- 10) 以及外观变化的判断 （见表 11 )。
4.3数据分析结果
4.3.1强光照射实验数据的统计分析结果 （见表 12 )
4.3.2加速稳定性试验数据的统计分析结果 （见表 13 )
4.3.3 加速稳定性实验剔除非显著性变化指标后的评价结果与所有指标评价结果两种的 t检验 结果 （见表 14 )
4.3.4 17种胶囊壳的最终评价结果 （见表 15 ) 表 3 9种不同颜色胶囊壳样品的丹参部分 8种指标成分实验数据
Figure imgf000011_0001
表 4 9种不同颜色胶囊壳样品的三七部分 7种指标成分实验数据
Figure imgf000012_0001
表 5 9种不同颜色胶囊壳样品的大类成分 3种指标成分实验数据
Figure imgf000013_0001
K 表 6 9种不同颜色胶囊壳样品的冰片含量测定实验数据
Figure imgf000013_0002
表 7 17种不同材质和颜色的胶囊壳样品的丹参部分 8种指标成分实验数据
Figure imgf000014_0001
表 7 17种不同材质和颜色的胶囊壳样品的丹参部分 8种指标成分实验数据 （续上页）
Figure imgf000015_0001
表 7 17种不同材质和颜色的胶囊壳样品的丹参部分 8种指标成分实验数据 （续上页）
Figure imgf000016_0001
表 7 17种不同材质和颜色的胶囊壳样品的丹参部分 8种指标成分实验数据 （续上页）
Figure imgf000017_0001
表 8 17种不同材质和颜色的胶囊壳样品的三七部分 7种指标成分实验数据
Figure imgf000018_0001
表 8 17种不同材质和颜色的胶囊壳样品的三七部分 7种指标成分实验数据 （续上页）
Figure imgf000019_0001
表 8 17种不同材质和颜色的胶囊壳样品的三七部分 7种指标成分实验数据 （续上页）
Figure imgf000020_0001
表 8 17种不同材质和颜色的胶囊壳样品的三七部分 7种指标成分实验数据 （续上页）
Figure imgf000021_0001
17种不同颜色胶囊壳样品的大类成分 3种指标成分实验数据
Figure imgf000021_0002
表 9 17种不同颜色胶囊壳样品的大类成分 3种指标成分实验数据 （续上页）
Figure imgf000022_0001
17种不同颜色胶囊壳样品的冰片含量测定实验数据
Figure imgf000023_0001
表 11 不同材质胶囊壳在加速试验中的外观变化
Figure imgf000024_0001
表 12 不同颜色胶囊壳样品强光照射试验数据统计结果
CCR-I 5天排序
显著指标 全部指标 胶囊颜色 胶囊代码 评分 胶囊颜色 胶囊代码 评分 黄色 MHUB 2.4641138 黄色 MHUB 2.4641138 蓝色 MLB 1.6512504 绿色 MGB 1.903328 橙色 MCB 1.3923229 蓝色 MLB 1.6512504 红色 MHB 1.1832373 橙色 MCB 1.3923229 宝石红色（紫） MBHB 1.0732775 红色 MHB 1.2512533 棕色 MZB 1.0595455 宝石红色 （紫） MBHB 1.0732775 绿色 MGB 0.9725099 棕色 MZB 1.0600987 不透明白色 MBBB 0.9326656 不透明白色 MBBB 1.0109615
CCR-I 10天排序
显著指标 全部指标 胶囊颜色 胶囊代码 评分 胶囊颜色 胶囊代码 评分 棕色 MZB 1.7547322 棕色 MZB 1.7547322 黄色 MHUB 1.401499 黄色 MHUB 1.5094458 蓝色 MLB 1.3260946 蓝色 MLB 1.3867348 绿色 MGB 1.1930523 绿色 MGB 1.1930523 红色 MHB 1.1234442 红色 MHB 1.1234442 橙色 MCB 1.0666818 橙色 MCB 1.0666818 宝石红色（紫） MBHB 1.0416402 宝石红色 （紫） MBHB 1.0416402 不透明白色 MBBB 1.0091647 不透明白色 MBBB 1.0300917 表 13 不同材质和颜色胶囊壳加速稳定性试验数据统计分析结果
A 所有指标数据包络分析法 （DEA) 评价结果
Figure imgf000025_0001
B 剔除不显著性指标后的 DEA评价结果及排序
Figure imgf000026_0001
表 14 加速稳定性实验剔除非显著性变化指标后的评价结果与所有指标评价结果两种评价结果的 t 检验结果
Figure imgf000026_0002
表 15 17种胶囊壳的最终评价结果 （数据来源于表 13B最后两列的统计数据)
Figure imgf000026_0003
Figure imgf000026_0004
15 5.结论
5.1胶囊壳的优选材质
通过加速试验的结果看出， 对胶囊壳内的内容物保护作用， 无论是从滴丸外观和成分含量变 化来看， 相对于明胶胶囊壳， 更优选的是植物胶囊壳。
5.2胶囊壳的优选颜色
由强光照射试验数据的统计结果 （表 12 ) 看， 强光对复方丹参滴丸中各成分是有影响的， 不 同颜色的胶囊壳保护能力各不相同， 但是， 只要是有颜色的胶囊壳就会对内容物起到保护作用， 而 不透明白色无论在显著指标还是全部指标的评分中，都排在末位。实验数据还能够对不同颜色胶囊 壳进行排序。 总体而言， 优选的颜色为： 橙色系-黄色系-绿色系 -蓝色系的胶囊壳， 对应波长范围是 446nm-620nm。 具体而言， 橙色系， 对应波长范围是 （592nm-620nm) ; 蓝色系， 对应波长范围是 (446nm-500nm) ;黄色系，对应波长范围是 577nm-592nm和绿色系，对应波长范围是 500nm-577nm。 其中， 能散射出中波长可见光（500-592nm)， 即黄色系（对应波长范围是 577nm-592nm)和绿色系
(对应波长范围是 500nm-577nm) 的胶囊壳， 对复方丹参滴丸的保护作用最强。
5.3长期稳定性试验选择依据
根据加速稳定性实验的最终统计结果 （表 15 )， 能够得出如下结论：
( 1 )对于胶囊的材质， 植物胶囊壳优于明胶胶囊壳； （2 )对于胶囊的颜色， 优选橙色系 -黄色 系-绿色系 -蓝色系的胶囊壳， 对应波长范围是 446nm-620nm; 更优选的是， 黄色系 （对应波长范围 是 577nm-592nm) 和绿色系 （对应波长范围是 500nm-577nm) 的胶囊壳； （3 )综合上述两方面的考 虑， 对于复方丹参滴丸胶囊优选的胶囊壳种类有： 植物黄色胶囊壳、 植物绿色胶囊壳、 明胶黄色胶 囊壳和明胶绿色胶囊壳。 另外， 对于胶囊壳的颜色， 可以适当放宽波长范围至橙色和蓝色。
综上所述，本发明的复方丹参滴丸胶囊，有益于维持复方丹参滴丸的理化性质和活性成分的稳 定性。 具体实施方式
通过以下具体实施方式进一步说明本发明。
实施例 1 小滴丸素丸
配方用量
丹参 41.06g 三七 8.03g 冰片 0.46g
辅料聚乙二醇 -6000 18g
制成 1000粒滴丸
丹参、 三七的提取
取经粗粉碎的丹参、 三七药材至提取罐中， 加入上述丹参和三七药材的 5倍量水， 煎煮 2小 时， 滤过， 滤渣进行第二次提取， 加入上述丹参和三七药材的 4倍量水， 煎煮 1小时， 滤过， 滤渣 弃去， 合并滤液。 滤液减压浓缩至相对密度为 1.05， 缓缓加入 95% (v/v) 的乙醇， 使药液含醇浓 度在 69-71% (v/v), 静置 12小时。 取醇沉后药液的上清液， 滤过， 滤液回收乙醇， 收膏至糖度为 50 brix的提取物。
取丹参三七浸膏， 加入浸膏重量的 2.5-3.5倍的聚乙二醇 -6000， 于 85-90°C化料， 化料均匀后， 按处方量加入研细过筛后的冰片， 搅拌混匀， 转移至滴丸机于 80-85Ό滴制， 得到素丸，
最后， 将得到的素丸包裹上 586nm黄色的植物胶囊壳。
实施例 2 小滴丸素丸
药品成分， 制法同实施例 1， 得到素丸后， 包裹上 572nm绿色的植物胶囊壳。
实施例 3 小滴丸素丸
药品成分， 制法同实施例 1， 得到素丸后， 包裹上对应波长为 500nm的植物胶囊壳。
实施例 4 小滴丸素丸
药品成分， 制法同实施例 1， 得到素丸后， 包裹上 592nm的黄色的植物胶囊壳。
实施例 5 小滴丸素丸
药品成分， 制法同实施例 1， 得到素丸后， 包裹上对应波长为 577nm的植物胶囊壳。
实施例 6 小滴丸素丸
药品成分， 制法同实施例 1， 得到素丸后， 包裹上对应波长为 592nm的植物胶囊壳。
实施例 7 小滴丸素丸
药品成分， 制法同实施例 1， 得到素丸后， 包裹上 620nm的橙色的植物胶囊壳。
实施例 8 小滴丸素丸
药品成分， 制法同实施例 1， 得到素丸后， 包裹上 446nm的蓝色的植物胶囊壳。
实施例 9 小滴丸素丸
药品成分， 制法同实施例 1， 得到素丸后， 包裹上 580nm的黄色的植物胶囊壳。
实施例 10 小滴丸素丸
药品成分， 制法同实施例 1， 得到素丸后， 包裹上 460nm的蓝色的植物胶囊壳。
实施例 11 小滴丸素丸
药品成分， 制法同实施例 1， 得到素丸后， 包裹上 550nm的绿色的植物胶囊壳。
实施例 12 小滴丸包衣丸
配方用量
丹参 41.06g 三七 8.03g 冰片 0.46g
辅料聚乙二醇 -6000 18g
制成 1000粒滴丸
丹参、 三七的提取 取经粗粉碎的丹参、三七药材至提取罐中，加入上述丹参和三七药材的 5倍量 pH为 9的 NaOH 水溶液， 煎煮 2小时， 滤过， 滤渣进行第二次提取， 加入上述丹参和三七药材的 4倍量的上述碱溶 液， 煎煮 1小时， 滤过， 滤渣弃去， 合并滤液。 滤液减压浓缩至相对密度为 1.25， 缓缓加入 95% (v/v) 的乙醇， 使药液含醇浓度在 69-71% (v/v), 静置 12小时。 取醇沉后药液的上清液， 滤过， 滤液回收乙醇， 收膏至糖度为 90 brix的提取物。
取丹参三七浸膏， 加入浸膏重量的 2.5-3.5倍的聚乙二醇 -6000， 于 85-90°C化料， 化料均匀后， 按处方量加入研细过筛后的冰片， 搅拌混匀， 转移至滴丸机于 80-85Ό滴制， 得到小滴丸素丸。
按照包衣增重 6wt%的比例用水溶解胃溶型包衣材料， 充分搅拌均匀后， 将素丸转移到包衣设 备内， 在平均进风温度 85°C、 平均片床温度 35-38°C、 雾化压力 2bar、 平均转速 15-23rpm、 平均 物料流速 3-4g/min的条件下进行包衣， 得到包衣丸。
最后， 将得到的包衣丸包裹上 586nm黄色的植物胶囊壳， 即得。
实施例 13 小滴丸包衣丸
药品成分， 制法同实施例 12， 包裹上 572nm的绿色的植物胶囊壳。
实施例 14 小滴丸包衣丸
药品成分， 制法同实施例 12， 包裹上对应波长为 500nm的植物胶囊壳。
实施例 15 小滴丸包衣丸
药品成分， 制法同实施例 12， 包裹上 592nm的黄色的植物胶囊壳。
实施例 16 小滴丸包衣丸
药品成分， 制法同实施例 12， 包裹上对应波长为 577nm的植物胶囊壳。
实施例 17 小滴丸包衣丸
药品成分， 制法同实施例 12， 包裹上对应波长为 592nm的植物胶囊壳。
实施例 18 小滴丸包衣丸
药品成分， 制法同实施例 12， 包裹上 620nm的橙色的植物胶囊壳。
实施例 19 小滴丸包衣丸
药品成分， 制法同实施例 12， 包裹上 446nm的蓝色的植物胶囊壳。
实施例 20 小滴丸包衣丸
药品成分， 制法同实施例 12， 包裹上 580nm的黄色的植物胶囊壳。
实施例 21 小滴丸包衣丸
药品成分， 制法同实施例 12， 包裹上 460nm的蓝色的植物胶囊壳。
实施例 22 小滴丸包衣丸
药品成分， 制法同实施例 12， 包裹上 550nm的绿色的植物胶囊壳。

Claims

权利要求书
1、 一种胶囊制剂， 由药物和胶囊壳制成， 所述药物填装于所述胶囊壳中， 其特征在于， 所述胶 囊壳为有颜色的胶囊壳， 所述药物为复方丹参滴丸。
2、 根据权利要求 1 所述的胶囊制剂， 其特征在于， 所述胶囊壳为对应于波长范围为
446nm-620nm的橙色系、 黄色系、 绿色系或蓝色系胶囊壳。
3、 根据权利要求 1 所述的胶囊制剂， 其特征在于， 所述胶囊壳为对应于波长范围为
577nm-592nm的黄色系或 577nm-500nm的绿色系胶囊壳。
4、 根据权利要求 1 所述的胶囊制剂， 其特征在于， 所述胶囊壳为对应于波长范围为
592nm-620nm的橙色系胶囊壳。
5、 根据权利要求 1所述的胶囊制剂，其特征在于，所述胶囊壳为对应波长范围是 446nm-500nm 的蓝色系胶囊壳。
6、 根据权利要求 1-5任一项所述的胶囊制剂， 其特征在于， 所述胶囊壳选自明胶胶囊壳或植物 胶囊壳。
7、 根据权利要求 1-5任一项所述的胶囊制剂， 其特征在于， 所述的复方丹参滴丸为素丸或包衣 丸。
8、 根据权利要求 1所述的胶囊制剂 ， 其特征在于， 相对于丹参、三七和冰片三种中药材的总重 量， 所述复方丹参滴丸由下述重量百分含量的原料药制成：
丹参 48.0%-97.0%
三七 1.0%-50.0%
冰片 0.1%-3.0%o
9、 根据权利要求 1所述的胶囊制剂 ， 其特征在于， 相对于丹参、三七和冰片三种中药材的总重 量， 所述复方丹参滴丸由以下重量百分含量的原料药制成：
丹参 63.0%-94%
三七 4.0%-35.0%
冰片 0.5%-2.0%o
、 根据权利要求 1所述的胶囊制剂 ， 其特征在于， 相对于丹参、三七和冰片三种中药材的总重 量， 所述复方丹参滴丸由以下重量百分含量的原料药制成：
丹参 82.87%
三七 16.21%
冰片 0.92%。
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