JP2013520450A

JP2013520450A - 複方タンジン滴丸剤のカプセル剤

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Publication number: JP2013520450A
Application number: JP2012554204A
Authority: JP
Inventors: スン，ヘ; ジョウ，シュイピン; ジャン，ランラン; ファン，ジージュアン; ジャオフイソン，
Original assignee: Tasly Pharmaceutical Group Co Ltd
Current assignee: Tasly Pharmaceutical Group Co Ltd
Priority date: 2010-02-23
Filing date: 2011-02-17
Publication date: 2013-06-06
Anticipated expiration: 2031-02-17
Also published as: CN102160872A; EP2540285A4; KR20150018908A; NZ602771A; DOP2012000226A; HK1166695A1; ZA201206502B; WO2011103789A1; CA2789064C; EP2540285A1; AU2011220206A1; CN102686220A; AR080238A1; JP5926692B2; AU2011220206B2; KR101652394B1; EP2540285B1; KR20120132513A; HUE027756T2; CA2789064A1

Abstract

複方タンジン滴丸剤のカプセル剤が開示される。カプセルシェルの色は、橙色、黄色、緑色または青色であり、これらの色すべては４４６〜６２０ｎｍの波長範囲にある。

Description

本発明は、医薬品の技術分野に関し、特に異なる色および異なる材料を用いたカプセルシェルから作られるカプセル製剤に関する。

複方タンジン滴丸剤（ＣＳＤＰ）は、心血管疾患治療の次世代薬であると考えられており、天士力製薬（ＴａｓｌｙＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＧｒｏｕｐＣｏ．，Ｌｔｄ．）より独占的に供給されている。ＣＳＤＰは、タンジンが君薬として作用し、田七人参が臣薬として作用し、ボルネオールが佐薬として作用する漢方薬（ＴＣＭ）からなり、血液を循環することによって鬱血をとり除き、双坐骨（Ｂｉ）を解放することにとって痛みを和らげ、薬草芳香植物を用いて蘇生を誘発する効能を有する。臨床的に、主に心血管疾患を治療するために使用されてきた。現在、中国市場で市販されているＣＳＤＰは、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）の薬瓶に１８０丸剤／瓶、１５０丸剤／瓶、１００丸剤／瓶および６０丸剤／瓶の仕様で包装されている。毎回使用の度に、経口投与のために１０粒の滴丸剤を瓶から取り出す。しかし、中国国外の患者がこのようなＣＳＤＰの服用の仕方を受け入れることは難しい。国際市場に参入するために、出願人は、本ＣＳＤＰをＣＳＤＰカプセル剤にさらに発展させることを計画した。

食品および薬物のための食用パッケージ材料として、異なる特性をもつカプセルシェルは、食品および薬の安定性にいくらか影響しうる。現在、市販のカプセルシェルは通常２つのタイプ：ゼラチンカプセルシェルおよび植物由来カプセルシェルに分類される。

供給源に関して、ゼラチンカプセルシェルは、主に部分加水分解によって精製された動物の皮膚、骨および腱に由来するタンパク質の一種であるコラーゲンから作られ、それ故に大量のプリンを含有する。魚類ゼラチンカプセルシェルは、近年開発された新型のゼラチンカプセルシェルである。

また、植物由来のカプセルシェルは、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を原料として使用することによって、主に植物に由来し、その原料は多糖類および植物細胞壁の基本的構成要素を含有する。現在、一般的な植物由来のカプセルシェルとしては、次のものが挙げられる：プルランから作られた植物由来のカプセルシェル、海藻類の多糖類から作られた植物由来のカプセルシェルおよびＨＰＭＣから作られた植物由来のカプセルシェル。

実用的に、透明なカプセルシェルは、消費者の感覚的な理解を直接向上するので、ＴＣＭ使用への関心を容易に高めることができる。よって、透明なカプセルシェルによって、ＴＣＭが世界的に大きな需要を得ることになると予期できる。しかしながら、異なる色をもつ透明なカプセルシェルは、異なる波長にて光を反射し得、カプセル内容物を異なる波エネルギーを有する光に曝される状態となる。結果として、異なる色をもつ透明なカプセルシェルは、内容物の安定性にいくらか影響し得る。同様に、異なる材料から作られるカプセルシェルは、それ自身の吸湿性、安定性および物理化学特性の違いのため、薬物内容物の安定性に異なる影響を及ぼす。

薬物内容物に対する最適な保護をより良く達成するために、本発明の発明者らは、異なる材料から作られる異なる色をもつカプセルシェルのカプセル剤の内容物への影響についての長年の研究後、カプセル剤の内容物の安定性に役立つ数種類のカプセルシェルを探求して最適化した。

本発明の目的は、安定した複方タンジン滴丸剤カプセル剤を提供することである。

本発明の前記カプセル剤は、カプセルシェル、および前記カプセルシェルに充填されている薬物内容物からなり、前記カプセルシェルが、着色シェルおよび前記薬物内容物が、複方タンジン滴丸剤であることを特徴とする。

好ましくは、カプセルシェルは、４４６〜６２０ｎｍの範囲の対応波長をもつ橙色、黄色、緑色または青色である。

さらに、カプセルシェルの好ましい色は、５９２〜６２０ｎｍの範囲の対応波長をもつ橙色、４４６〜５００ｎｍの範囲の対応波長をもつ青色、５７７〜５９２ｎｍの範囲の対応波長をもつ黄色、および５００〜５７７ｎｍの範囲の対応波長をもつ緑色である。

最も好ましくは、カプセルシェルの色は、５７７〜５９２ｎｍの範囲の対応波長をもつ黄色、または５００〜５７７ｎｍの範囲の対応波長をもつ緑色である。

本発明によれば、前記カプセルシェルは、ゼラチンカプセルシェルまたは植物由来のカプセルシェルである。

材料の観点から、好ましくは、前記カプセルシェルは植物由来のカプセルシェルである。

本発明によれば、前記ＣＳＤＰは、タンジン、田七人参およびボルネオールの３つのＴＣＭから作られる。好ましくは、３つのＴＣＭの合計重量に対して、以下の重量割合：
タンジン４８．０％〜９７．０％
田七人参１．０％〜５０．０％
ボルネオール０．１％〜３．０％
の生薬からなる製剤から調製される。

より好ましくは、３つのＴＣＭの合計重量に対して、重量割合：
タンジン６３．０％〜９４．０％
田七人参４．０％〜３５．０％
ボルネオール０．５％〜２．０％
の生薬からなる製剤から調製される。

最も好ましくは、３つのＴＣＭの合計重量に対して、重量割合：
タンジン８２．８７％
田七人参１６．２１％
ボルネオール０．９２％
の生薬からなる製剤から調製される。

本明細書において、前記生薬は、製剤中で薬理学的に活性な物質であり、それは補助剤と異なる成分である。さらに、本明細書において、前記生薬は、未加工の生のＴＣＭまたはＴＣＭを煎じたものを指す。くわえて、前記補助剤は、生薬を除く、薬学的に許容されるあらゆる成分の一般的名称である。前記補助剤は、成形性、有効性、安定性および安全性における医薬品の課題を解決するために、処方を考案する際に、処方に加えられる。

本発明の実施形態によると、上述した製剤化の前に、生薬を以下の手順によって加工する。

前記タンジンは、双子葉植物シソ科タンジン（Ｓａｌｖｉａｍｉｌｔｉｏｒｒｈｉｚａ）Ｂｇｅの乾燥した根および根茎であり、薄切りまたは粉砕するかして、後の使用のために保存することができる。

前記田七人参は、ウコギ科田七人参（Ｐａｎａｘｎｏｔｏｇｉｎｓｅｎｇ）（Ｂｕｒｋ．）Ｆ．Ｈ．Ｃｈｅｎ．の乾燥した根および根茎である。

前記ボルネオールは、フタバガキ科のカンホールの松やにおよび揮発性油の加工生成物から抽出するかまたは化学合成するかのいずれかによって得られる結晶であり、続いて粉砕してふるいで分け、後の使用のために保存することができる。

本発明によれば、薬草組成物は、先行技術、例えば中国特許出願第０１１３６１５５．７号、同第０１８２０８７５．４号、同第０３１４４３００．１号、同第２００３１０１０７２７９．５号、同第２００４１００１８７５８．４号、同第２００４１００１９８２７．３および同第０２１００８８４．１号において公知の方法によって調製することができる。これらの特許出願文書は、参照により本明細書に組み込まれる。

例えば、滴丸剤を次のように調製することができる。タンジンおよび田七人参の生薬を準備し、沸騰水またはアルカリ性水溶液で抽出し、ろ過する。濾液を合わせ、ある程度まで濃縮する。濃縮溶液にエタノールを加えて沈殿させ、静置して上澄みを得る。さらに、エタノールを回収することによって、得られた上澄みを濃縮し、タンジンおよび田七人参の抽出物を得た。最後に、得られた抽出物を、ボルネオールおよび補助剤と均一に混ぜ、滴丸剤を調製した。

具体的には、前記ＣＳＤＰを以下の工程を含む方法によって調製することができる。タンジンおよび田七人参の生薬を上述した比率に従って計量し、水または水溶液（ｐＨ７〜９）で、各回、６０〜１００℃の還流温度にて０．５〜３時間の加熱を２〜４回することによって還流抽出する。毎回加えられる水の重量は、生薬の重量の２〜１２倍である。得られた抽出溶液をろ過、混合し、濾液を得て、さらに、その濾液を１．０５〜１．２５の相対密度をもつ抽出溶液に濃縮する。次いで、得られた抽出溶液にエタノールを加え、最終的なエタノール含有量が５０％〜８５％（ｖ／ｖ）として、４〜３６時間静置して上澄みを得て、その得られた上澄みをろ過して濾液を得る。エタノールを回収することによって、濾液を濃縮し、５０〜９０ブリックスの糖度をもつ抽出物、すなわちタンジンおよび田七人参抽出物を得る。

本発明の前記ＣＳＤＰに使用されるマトリックス補助剤（ｍａｔｒｉｘａｄｊｕｖａｎｔ）は、５３〜５８℃の凝凝固点を有するポリエチレングリコール−６０００（ＰＥＧ−６０００）であり得る。生薬のマトリックス補助剤に対する重量比は、１：（０．３１〜０．４９）である。前述の如く得られた抽出物およびボルネオールを、マトリックス補助剤と均一に混ぜ、混合物を得る。その混合物をさらに溶融によって加熱し（すなわち融解し）、滴下タンクに移し、そこで融解した混合物を低温冷却液体（例えば流体パラフィン）に滴下する。次に、冷却液を拭い取り、その後、適格な丸剤を選び、最終生成物を得る。ここで、融点は６０〜１００℃に保たれ、冷却液の温度は０〜１０℃、好ましくは５〜１０℃である。

付加的には、本発明によれば、前記ＣＳＤＰは、１つまたは複数の補助剤を含有する。その１つまたは複数の補助剤は、マトリックス補助剤単独、またはマトリックス補助剤および可塑化補助剤（ｐｌａｓｔｉｆｙｉｎｇａｄｊｕｖａｎｔ）の組合せのいずれかであり得る。ここで、前記マトリックス補助剤は、例えば、薬学的に許容されるＤ−リボース、フルクトース、キシロース、フコース、ラフィノース、マルトース、アガロース、蔗糖エステル、Ｄ−リボン酸−γ−ラクトン、エリトリトール、ソルビトール、キシリトール、アラビトール、イソマルチトール、ラクチトール、リンゴ酸、ステリン、セラック、フェニルエチレングリコール、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、および水和水を含有する前記化合物からなる群から選択される、植物由来の天然のマトリックス補助剤であり得る。それら以外に、マトリックス補助剤は、例えば、アルファ化澱粉、カルボキシメチル澱粉、アラビアゴム、デキストラン、セスバニアガム、カラゲーニン、インドゴム、ファーセレラン（ｆｕｒｅｅｌｌａｒａｎ）、トラガカントゴム、タマリンドガム、ペクチン、キサンタンガム、アルギン酸およびそれらの塩、寒天、ラクトース、モノステアリン酸グリセリン、モノステアリン酸ポリオキシエチレン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびシリカなどからなる群から選択される、可塑化補助剤をさらに含み得る。

本発明によれば、前記ＣＳＤＰは、コーティングされた丸剤またはコーティングされていない丸剤のいずれかでありうる。ここで、前記コーティングされていないＣＳＤＰは、例えば、以下の手順に従って調製される。
成分：
タンジン、田七人参およびボルネオール
調製：
タンジンおよび田七人参の抽出物にＰＥＧ−６０００を加え、添加ＰＥＧ−６０００の重量は、抽出物の重量の２．５〜３．５倍であり、８５〜９０℃の温度にて溶解する。よく溶解するまで、粉砕してふるいで分けられたボルネオールを処方の用量に従って加える。ホモジナイズして混合した後、その混合物を滴下機（ｄｒｉｐｐｉｎｇｍａｃｈｉｎｅ）に移し、８０〜８５℃の温度で滴下して、最終生成物を得る。

前記コーティングされたＣＳＤＰを調製する具体的な方法は、例えば次の通りでありうる。
成分：
タンジン、田七人参およびボルネオール
調製：
タンジンおよび田七人参の抽出物にＰＥＧ−６０００を加え、添加ＰＥＧ−６０００の重量は、抽出物の重量の２．５〜３．５倍であり、８５〜９０℃の温度にて溶解する。よく溶解するまで、粉砕してふるいで分けられたボルネオールを処方の用量に従って加える。ホモジナイズして混合した後、その混合物を滴下機に移し、８０〜８５℃の温度で滴下して、コーティングしていない滴丸剤を得る。胃溶性コーティング材料を、水によく溶かす。ホモジナイズして混合した後、コーティングされていない滴丸剤をコーティング機に移し、コーティング後６％の重量増加に準ずる以下のコーティング条件：平均流入空気温度８５℃、平均コーティング床温度３５〜３８℃、吹き付け圧力２ｂａｒ、平均回転速度１５〜２３ｒｐｍおよび平均的材料流速３〜４ｇ／ｍｉｎ、にてコーティング操作を行った。

本発明によれば、幾つかの予想外の効果がもたらされ、以下の試験によってさらに証明される。

なお、本試験に使用されたカプセルシェルは、ファイザーカプスゲル（ＰｆｉｚｅｒＣＡＰＳＵＧＥＬ、米国）の生産基地の１つである、中国−米国合弁事業であるカプスゲ
ル（蘇州）社（Ｃａｐｓｕｇｅｌ（Ｓｕｚｈｏｕ）Ｉｎｃ．）より購入した。

１．方法
ＣＳＤＰが充填された異なる材料および色をもつカプセルシェルが選ばれ、試験試料として提供された。例えば、ＨＰＬＣ、ＵＶおよびＧＣなど、さまざまな試験方法が採用され、タンジン、田七人参およびボルネオールのそれぞれに含有される指標成分の含有量変化を加速安定性試験の環境および集中光曝露試験（ｉｎｔｅｎｓｉｖｅｌｉｇｈｔｅｘｐｏｓｕｒｅｔｅｓｔ）の環境においてアッセイした。

２．装置および試験サンプル
２．１装置
安定性試験用観察箱（Ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎｂｏｘ）：付加的照明装置を備えた（ＭＭＭ）ＣＬＩＭＡＣＥＬＬ４０４；
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）：アジレント１１００
紫外線可視分光光度計：日立Ｕ３０１０
ガスクロマトグラフィー：アジレント８８９０

２．２試験試料
２．２．１天士力製薬グループ社（ＴａｓｌｙＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＧｒｏｕｐＣｏ．Ｌｔｄ）製造部門によって調製されたＣＳＤＰ
試験目的および技術的な実現可能性に照らして、天士力製薬グループ社（ＴａｓｌｙＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＧｒｏｕｐＣｏ．Ｌｔｄ）生産ラインによって調製された、１０ｍｇ／丸剤の平均丸剤重量をもつ小さいＣＳＤＰを、試験試料として選択し、３０〜３５丸剤を各々一般的な＃１カプセルに充填した。選択された試料を、２つの種類：コーティングされた滴丸剤およびコーティングしてない滴丸剤に分けた。

前記ＣＳＤＰの滴下プロセスは以下の通りである。
（１）小さいコーティングされていないＣＳＤＰ
タンジン４１．０６ｇ
田七人参８．０３ｇ
ボルネオール０．４６ｇ
補助剤ＰＥＧ−６０００１８ｇ
１０００滴丸剤を調製した。

タンジンおよび田七人参の抽出：
粗く粉砕したタンジンおよび田七人参を、抽出タンクに入れ、タンジンおよび田七人参生薬の重量の５倍の水を注ぎ、２時間煎じた。溶液をろ過した後、その残渣で二度目の抽出を続けた。この抽出では、残渣にタンジンおよび田七人参生薬の重量の４倍の水を加え、１時間煎じた。溶液をろ過し、残渣を破棄した。上記二度の抽出で得られた濾液を合わせ、減圧下で、１．０５の相対密度をもつ抽出溶液に濃縮した。次いで、９５％（ｖ／ｖ）エタノールを得られた抽出溶液にゆっくりと加え、最終的なエタノール含有量を６９％〜７１％（ｖ／ｖ）にして、１２時間静置して上澄みを分離し、その上澄みをろ過した。エタノールを回収することによって、濾液を濃縮し、５０ブリックスの糖度をもつ抽出物（すなわち、タンジンおよび田七人参抽出物）を得た。

生成物の調製
前述の如く得られた抽出物を計量し、抽出物の重量の２．５〜３．５倍のＰＥＧ−６０００を抽出物に加え、８５〜９０℃の温度にて溶解した。よく溶解するまで、粉砕してふるいで分けられたボルネオールを処方の用量に従って溶解物に加えた。ホモジナイズして混合した後、その混合物を滴下機に移し、８０〜８５℃の温度で滴下して、小さいコーテ
ィングしていないＣＳＤＰを得た。
仕様：１０ｍｇ／丸剤（平均重量）

（２）小さいコーティングされたＣＳＤＰ
タンジン４１．０６ｇ
田七人参８．０３ｇ
ボルネオール０．４６ｇ
補助剤ＰＥＧ−６０００１８ｇ
１０００滴丸剤を調製した。

タンジンおよび田七人参の抽出：
粗く粉砕したタンジンおよび田七人参を、抽出タンクに入れ、タンジンおよび田七人参生薬の重量の５倍の水酸化ナトリウム水溶液（ｐＨ９）を注ぎ、２時間煎じた。溶液をろ過した後、その残渣で二度目の抽出を続けた。この抽出では、タンジンおよび田七人参生薬の重量の４倍の水酸化ナトリウム水溶液（ｐＨ９）を加え、１時間煎じた。溶液をろ過し、残渣を破棄した。上記二度の抽出で得られた濾液を合わせ、減圧下で、１．２５の相対密度をもつ抽出物に濃縮した。次いで、９５％（ｖ／ｖ）エタノールを得られた抽出溶液にゆっくりと加え、最終的なエタノール含有量を６９％〜７１％（ｖ／ｖ）にして、１２時間静置して上澄みを分離し、その上澄みをろ過した。エタノールを回収することによって、濾液を濃縮し、９０ブリックスの糖密度をもつ抽出物（すなわち、タンジンおよび田七人参抽出物）を得た。

生成物の調製
前述の如く得られた抽出物を計量し、抽出物の重量の２．５〜３．５倍のＰＥＧ−６０００を抽出物に加え、８５〜９０℃の温度にて溶解した。よく溶解するまで、粉砕してふるいで分けられたボルネオールを処方の用量に従って溶解物に加えた。ホモジナイズして混合した後、その混合物を滴下機に移し、８０〜８５℃の温度で滴下して、小さいコーティングしていないＣＳＤＰを得た。続けて、胃溶性コーティング材料を、水によく溶かす。得られたコーティングされていない丸剤をコーティング機に移し、コーティング後６％の重量増加に準ずる以下のコーティング条件：平均流入空気温度８５℃、平均コーティング床温度３５〜３８℃、吹き付け圧力２ｂａｒ、平均回転速度１５〜２３ｒｐｍおよび平均的材料流速３〜４ｇ／ｍｉｎ、にてコーティング操作を行い、小さいコーティングされたＣＳＤＰを得た。
仕様：１１ｍｇ／丸剤（平均重量）

２．２．２カプセルシェル（中国−米国合弁事業プスゲル（蘇州）社により製造）
全体として、赤色、橙色、黄色、緑色、青緑色、青色および紫色の全スペクトルの可視光をカバーする１６種類のカプセルシェルを含む、ゼラチンカプセルシェルおよび植物由来のカプセルシェルの両方が選択された（表１を参照のこと）。

２．２．３試験試料
滴丸剤およびカプセルシェルの１７の代表的な異なる組合せを選び、試験した。コーティングされた滴丸剤またはコーティングされていない滴丸剤を異なる材料から作られた異なる色のカプセルシェルに充填した（表２を参照のこと）。

３．試験プロセス
３．１試験
試験は、集中光曝露試験および加速安定性試験を含む２つの部分に分けられた。

３．１．１集中光曝露試験
集中光曝露条件：温度２５℃、相対湿度６０％、気流速度１００％。光曝露条件は、距離１０ｃｍの４０％光である。光曝露強度は、４５００ルクスである。試験試料は、０日目、５日目および１０日目に集めた。初めに、試料ＭＷＢおよびＭＷＳを選び、光に起因するなんらかの影響がＣＳＤＰにあるか否かを調べた。次いで、同一ゼラチン材料から作られた異なる色のＭＢＢＢ、ＭＢＺＢＢ、ＭＣＢ、ＭＺＢ、ＭＨＢ、ＭＨＵＢ、ＭＬＢ、ＭＧＢおよびＭＢＨＢの９試料を、集中光に曝露することによって調べ、そのＣＳＤＰへの保護効果を観察した。

３．１．２加速安定性試験
加速安定性試験条件：温度４０℃、相対湿度７５％。試験試料は、０か月目、１か月目、２か月目、３か月目、４．５か月目および６か月目に集めた。
コーティングされたＣＳＤＰまたはコーティングされていないＣＳＤＰを、異なる材料から作られた異なる色の上記１７の選ばれたカプセルシェルに充填し、加速試験の期間中、ＣＳＤＰの変化を調べた。

３．２試験における調査指標
以下の成分の含有量を測定した。
タンジン中の指標成分：サルビアン酸（ｓａｌｖｉａｎｉｃａｃｉｄ）Ａ、プロトカテクアルデヒド、サルビアノール酸Ｌ、サルビアノール酸Ｍ、サルビアノール酸Ｄ、ロスマリン酸、サルビアノール酸Ｂおよびサルビアノール酸Ａ；
田七人参中の指標成分：Ｒ１、Ｒｇ１＋Ｒｅ、Ｒｂ１、Ｒｃ、Ｒｂ２、Ｒｂ３およびＲｄ；
総フェノール酸、総サポニンおよび全糖；ならびに
ボルネオール。

外観変化：極限環境に曝した後、乾燥亀裂、湿潤接着性、固化、表面の白色沈殿が生じたかどうか、ならびに色および丸剤重量の変化を含む、滴丸剤の外観変化を観察した。

３．３試験方法
３．３．１タンジンのフィンガープリントグラフ（Ｆｉｎｇｅｒｐｒｉｎｔｇｒａｐｈ）および含有量測定方法
３．３．１．１試験試料の調製
それぞれ、各試料の１０粒のＣＳＤＰを計量し、１０ｍＬメスフラスコに入れ、適当量の蒸留水を加え、１５分間、超音波によって溶かし、１０ｍＬに希釈した。得られた溶液を遠心ろ過した。２つの並行試料を調製した。各試料の注入量は、１０μＬであった。
サルビアン酸（ｓａｌｖｉａｎｉｃａｃｉｄ）Ａ、プロトカテクアルデヒド、サルビアノール酸Ｌ、サルビアノール酸Ｍ、サルビアノール酸Ｄ、ロスマリン酸、サルビアノール酸Ｂおよびサルビアノール酸Ａの標準物質をそれぞれ計量し、標準溶液を調製した。各試料の注入量は、１０μＬであった。

３．３．１．２ＨＰＬＣ法
アジレントＳＢ−Ｃ１８分析カラム（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ）
移動相：Ａ：０．０２％（ｖ／ｖ）リン酸水溶液、Ｂ：０．０２％（ｖ／ｖ）リン酸を含有する８０％アセトニトリル水溶液
直線勾配溶出プログラム：０分（９０：１０）、８分（７８：２２）、１５分（７４：２６）、３５分（６１：３９）
流速：１ｍＬ／ｍｉｎ
検出波長：２８０ｎｍ
カラム温度：３０℃
タンジン中の各指標成分のそれぞれの保持時間は、サルビアン酸（ｓａｌｖｉａｎｉｃ
ａｃｉｄ）Ａ５．８４２分、プロトカテクアルデヒド９．７５０分、サルビアノール酸Ｌ１７．１０６分、サルビアノール酸Ｍ１８．０４１分、サルビアノール酸Ｄ２０．５８８分、ロスマリン酸２４．００５分、サルビアノール酸Ｂ２７．９０８分およびサルビアノール酸Ａ３１．０８５分である。

３．３．２田七人参のフィンガープリントグラフ（Ｆｉｎｇｅｒｐｒｉｎｔｇｒａｐｈ）および含有量測定方法
３．３．２．１試験試料の調製
それぞれ、各試料１ｇを計量し、１０ｍＬの４％（ｖ／ｖ）アンモニア水に超音波によって完全に溶かし、０．４５μｍフィルター膜に通した。５ｍＬの濾液をＣ１８小カラムに載せ、１０ｍＬの水で洗った後、メタノールで溶出した。得られた溶出液を１０ｍＬメスフラスコに移し、１０ｍＬに希釈した。
２つの並行試料を調製した。各試料の注入量は、２０μＬであった。
Ｒ１、Ｒｇ１＋Ｒｅ、Ｒｂ１、Ｒｃ、Ｒｂ２、Ｒｂ３、Ｒｄの標準物質をそれぞれ計量して、標準溶液を調製した。各試料の注入量は、２０μＬであった。

３．３．２．２ＨＰＬＣ法
アジレントＳＢ−Ｃ１８分析カラム（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ）
移動相：Ａ：０．０１％（ｖ／ｖ）酢酸水溶液、Ｂ：０．０１％（ｖ／ｖ）酢酸を含有するアセトニトリル水溶液
直線勾配溶出プログラムを次の表に示す。

流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ
検出波長：２０３ｎｍ
カラム温度：３０℃
田七人参中の各指標成分のそれぞれの保持時間は、Ｒ１１１．００１分、Ｒｇ１＋Ｒｅ１２．２５２分、Ｒｂ１２０．１４２分、Ｒｃ２０．８７７分、Ｒｂ２２２．４１８分、Ｒｂ３２３．４２２分およびＲｄ２５．１５１分である。

３．３．３数種類の有効画分の含有量測定方法
３．３．３．１総フェノール酸の含有量
プロトカテクアルデヒド溶液を標準液とした。それぞれ、０．３重量％ドデシル硫酸ナトリウムおよび０．６重量％フェリシアン化カリウムの溶液、ならびに０．９重量％塩化鉄溶液を、標準液、試料溶液およびブランク溶液に加えた。呈色反応を使用することによって、総フェノール酸の含有量を、標準物質比較法に従って算出した。

３．３．３．２総サポニンの含有量
ジンセノサイドＲｇ１溶液を標準液として、５重量％バニリン−氷酢酸溶液および過塩素酸を加えて、呈色反応を起こした。標準曲線を、異なる濃度をもつ標準液の吸光度に照らして描いた。試料中の総サポニンの含有量を、標準曲線を使用することによって算出した。

３．３．３．３全糖の含有量
グルコースを標準液とし、アントロン試薬を加えて呈色反応を起こした。標準曲線を、異なる濃度をもつ標準液の吸光度に照らして描いた。試料中の全糖の含有量を、標準曲線を使用することによって算出した。

３．３．４ボルネオール含有量の測定法
３．３．４．１試験試料の調製
ナフタレン標準物質を使用して、内部標準液を調製し、ボルネオールおよびイソボルネオール標準物質を使用して、標準溶液を調製した。注入量は１μＬであった。

破砕コーティング（ｃｒｕｓｈｅｄｃｏａｔｉｎｇ）における０．５ｇの滴丸剤を計量し、５０ｍＬプラスチック遠心分離機チューブに入れ、１０ｍＬの水を加えた。次いで、２５ｍＬの酢酸エチルを、激しい振とうによって抽出物に加えた。抽出液をピペットで吸い取り、５０ｍＬメスフラスコに移した。この方法で、溶液を酢酸エチルを用いて二度再抽出し、毎回使用した酢酸エチルは１０ｍＬであった。抽出液を合わせ、４ｍＬの内部標準液を加え、酢酸エチルで５０ｍＬに希釈した。得られた溶液をよく振って、テスト試験溶液として使用した。注入量は１μＬであった。

３．３．４．２クロマトグラフィー条件
ＨＰ５％ＰＨＭＥｓｉｌｏｘａｎａ３０ｍ（長さ）×０．２５ｍｍ（フィルム厚）石英キャピラリーカラム
カラム温度：６０℃から１３５（１５０）℃へ１５℃／ｍｉｎのペースで増加し、２分間維持して、全手順は８分間続く
検出器：ＦＩＤ（水素炎イオン化検出器）
温度：２４０℃
キャリアガス：Ｎ₂
流速：２．６ｍＬ／ｍｉｎ
気化器内温度：２００℃
ナフタレンによって算出された理論段（ｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌｐｌａｔｅｓ）の数は、１００００以上であった。
解像度は２より大きかった。

３．３．５データ統計法
対応のある両側ｔ検定（ソフトウェア：ＳＰＳＳ１３．０）を使用して、ｔ検定を行い、試験条件下において各指標に有意な変化があったかどうかを確認した。有効性評価モデルを利用して、包装を評価し、包絡分析法（ＤＥＡ）を導入した。特定のモデルは、調査対象として異なる包装を用いることによる超有効性モデルであった。異なる包装の初期の指標を入力オブジェクトとし、各月に測定された実際の値を出力オブジェクトとした。ＭＹＤＥＡソフトウェアによって算出後、異なる月ごとにおける異なる包装の成分の保持有効性を得た。結果として、成分の損失が少ないほど、保持効率がより高く、逆もまた同様である。

４結果
４．１集中光曝露試験の試験データ
１９の指標成分を、９色のカプセルシェル試料中において、０日目、５日目および１０
日目に検証した（表３〜６に示す）。前記１９の指標成分は、タンジン由来の８指標成分（表３）、田七人参由来の７指標成分（表４）、３種類の有効画分（総フェノール酸、総サポニンおよび全糖）（表５）ならびにボルネオール（表６）を含む。

４．２加速安定性試験のデータ
それぞれ、異なる材料から作られた異なる色の１７のカプセルシェル試料を、０か月、１か月、２か月、３か月、４．５か月および６か月にサンプリングした。１９の指標成分を検証して（表７〜１０に示す）、外観の変化を決定した（表１１に示す）。

４．３データの分析結果
４．３．１集中光曝露試験の統計分析結果（表１２に示す）
４．３．２加速安定性試験の統計分析結果（表１３に示す）
４．３．３すべての指標の評価結果と加速安定性試験において有意でない変化をした指標を除外した後の指標の評価結果との間のｔ検定結果（表１４に示す）
４．３．４１７カプセルシェルの最終的な評価結果（表１５に示す）

５結論
５．１カプセルシェルの好ましい材料
上述した加速安定性結果において明らかなように、カプセルの内容物の外観および成分濃度の変化の点からみて、植物由来のカプセルシェルは、ゼラチンカプセルシェルと比べて、より良い保護効果を示した。

５．２カプセルシェルの好ましい色
集中光曝露試験において得られた試験データの統計結果から（表１２）、集中光はＣＳＤＰの成分すべてに影響し、異なる色のカプセルシェルは異なる保護効果を示した。しか
しながら、いずれの着色カプセルシェルも内容物に保護効果をもたらすことができ、不透明白色が、有意な指標評価およびすべての指標評価の両方の場合で最下位にランクされた。異なる着色カプセルシェルを、試験データに基づいてランク付けすることができる。総合的に、カプセルシェルの好ましい色は、４４６〜６２０ｎｍの範囲の対応波長をもつ橙色、黄色、緑色または青色である。具体的に、カプセルシェルの色は次のとおりである：
５９２〜６２０ｎｍに対応波長をもつ橙色、４４６〜５００ｎｍに対応波長をもつ青色、５７７〜５９２ｎｍに対応波長をもつ黄色、および５００〜５７７ｎｍに対応波長をもつ緑色。ここで、中間の波長の可視光（５００〜５９２ｎｍ）を散乱することができる黄色（５７７〜５９２ｎｍ）および緑色（５００〜５７７ｎｍ）カプセルシェルが、ＣＳＤＰに対して最も効果的な保護を提供する。

５．３長期の安定性試験についての選択基準
加速安定性試験（表１５）の最終的な統計結果に照らして、結論を以下のように導くことができる。（１）材料の点では、植物由来のカプセルシェルが、ゼラチンより良い。（２）色の点では、カプセルシェルの好ましい色は、４４６〜６２０ｎｍの範囲の対応波長をもつ橙色、黄色、緑色または青色である。より好ましくは、色は、黄色（５７７〜５９２ｎｍ）および緑色（５００〜５７７ｎｍ）である。（３）上述した２つの面を考慮して、ＣＳＤＰカプセルのシェルは、次から選択されることが好ましい：黄色の植物由来カプセルシェル、緑色の植物由来カプセルシェル、黄色のゼラチンカプセルシェル、緑色のゼラチンカプセルシェル。くわえて、カプセルシェルの色について、波長範囲を橙色および青色に広げることができる。要約すれば、本発明のＣＳＤＰカプセルは、ＣＳＤＰの物理化学特性および生理活性成分の安定性を維持するにあたって有用でありうる。

以下の実施例は、本発明をさらに説明する目的でのみ提供される。

実施例１：小さいコーティングされていないＣＳＤＰの調製
（１）配合
タンジン４１．０６ｇ
田七人参８．０３ｇ
ボルネオール０．４６ｇ
補助剤ＰＥＧ−６０００１８ｇ
１０００滴丸剤を調製した。

タンジンおよび田七人参の抽出：
粗く粉砕したタンジンおよび田七人参を、抽出タンクに入れ、タンジンおよび田七人参生薬の重量の５倍の水を注ぎ、２時間煎じた。溶液をろ過した後、その残渣で二度目の抽出を続けた。この抽出では、残渣にタンジンおよび田七人参生薬の重量の４倍の水を加え、１時間煎じた。溶液をろ過し、残渣を破棄した。上記二度の抽出で得られた濾液を合わせ、減圧下で、１．０５の相対密度をもつ抽出物を得た。次いで、９５％（ｖ／ｖ）エタノールを得られた抽出溶液にゆっくりと加え、最終的なエタノール含有量を６９％〜７１％（ｖ／ｖ）にして、１２時間静置して上澄みを分離し、その上澄みをろ過した。エタノールを回収することによって、濾液を濃縮し、５０ブリックスの糖度をもつ抽出物（すなわち、タンジンおよび田七人参抽出物）を得た。

前述の如く得られた抽出物を計量し、抽出物の重量の２．５〜３．５倍のＰＥＧ−６０００を抽出物に加え、８５〜９０℃の温度にて溶解した。よく溶解するまで、粉砕してふるいで分けられたボルネオールを処方の用量に従って溶解物に加えた。ホモジナイズして混合した後、その混合物を滴下機に移し、８０〜８５℃の温度で滴下して、コーティングしていないＣＳＤＰを得た。最後に、コーティングされていないＣＳＤＰを、５８６ｎｍ
の対応波長をもつ黄色の植物由来カプセルシェルに充填した。

実施例２：小さいコーティングされていないＣＳＤＰの調製
小さいコーティングされていないＣＳＤＰを、実施例１と同じ薬物成分および方法によって調製した。次いで、得られた丸剤を５７２ｎｍの対応波長をもつ緑色の植物由来カプセルシェルに充填した。

実施例３：小さいコーティングされていないＣＳＤＰの調製
小さいコーティングされていないＣＳＤＰを、実施例１と同じ薬物成分および方法によって調製した。次いで、得られた丸剤を５００ｎｍの対応波長をもつ植物由来のカプセルシェルに充填した。

実施例４：小さいコーティングされていないＣＳＤＰの調製
小さいコーティングされていないＣＳＤＰを、実施例１と同じ薬物成分および方法によって調製した。次いで、得られた丸剤を５９２ｎｍの対応波長をもつ黄色の植物由来カプセルシェルに充填した。

実施例５：小さいコーティングされていないＣＳＤＰの調製
小さいコーティングされていないＣＳＤＰを、実施例１と同じ薬物成分および方法によって調製した。次いで、得られた丸剤を５７７ｎｍの対応波長をもつ植物由来のカプセルシェルに充填した。

実施例６：小さいコーティングされていないＣＳＤＰの調製
小さいコーティングされていないＣＳＤＰを、実施例１と同じ薬物成分および方法によって調製した。次いで、得られた丸剤を５９２ｎｍの対応波長をもつ植物由来のカプセルシェルに充填した。

実施例７：小さいコーティングされていないＣＳＤＰの調製
小さいコーティングされていないＣＳＤＰを、実施例１と同じ薬物成分および方法によって調製した。次いで、得られた丸剤を６２０ｎｍの対応波長をもつ橙色の植物由来カプセルシェルに充填した。

実施例８：小さいコーティングされていないＣＳＤＰの調製
小さいコーティングされていないＣＳＤＰを、実施例１と同じ薬物成分および方法によって調製した。次いで、得られた丸剤を４４６ｎｍの対応波長をもつ青色の植物由来カプセルシェルに充填した。

実施例９：小さいコーティングされていないＣＳＤＰの調製
小さいコーティングされていないＣＳＤＰを、実施例１と同じ薬物成分および方法によって調製した。次いで、得られた丸剤を５８０ｎｍの対応波長をもつ黄色の植物由来カプセルシェルに充填した。

実施例１０：小さいコーティングされていないＣＳＤＰの調製
小さいコーティングされていないＣＳＤＰを、実施例１と同じ薬物成分および方法によって調製した。次いで、得られた丸剤を４６０ｎｍの対応波長をもつ青色の植物由来カプセルシェルに充填した。

実施例１１：小さいコーティングされていないＣＳＤＰの調製
小さいコーティングされていないＣＳＤＰを、実施例１と同じ薬物成分および方法によって調製した。次いで、得られた丸剤を５５０ｎｍの対応波長をもつ緑色の植物由来カプ
セルシェルに充填した。

実施例１２：小さいコーティングされたＣＳＤＰの調製
（１）配合
タンジン４１．０６ｇ
田七人参８．０３ｇ
ボルネオール０．４６ｇ
補助剤ＰＥＧ−６０００１８ｇ
１０００滴丸剤を調製した。

タンジンおよび田七人参の抽出：
粗く粉砕したタンジンおよび田七人参を、抽出タンクに入れ、タンジンおよび田七人参生薬の重量の５倍の水酸化ナトリウム水溶液（ｐＨ９）を注ぎ、２時間煎じた。溶液をろ過した後、その残渣で二度目の抽出を続けた。この抽出では、タンジンおよび田七人参生薬の重量の４倍の水酸化ナトリウム水溶液（ｐＨ９）を加え、１時間煎じた。溶液をろ過し、残渣を破棄した。上記二度の抽出で得られた濾液を合わせ、減圧下で、１．２５の相対密度をもつ抽出物に濃縮した。次いで、９５％（ｖ／ｖ）エタノールを得られた抽出溶液にゆっくりと加え、最終的なエタノール含有量を６９％〜７１％（ｖ／ｖ）にして、１２時間静置して上澄みを分離し、その上澄みをろ過した。エタノールを回収することによって、濾液を濃縮し、９０ブリックスの糖度をもつ抽出物（すなわち、タンジンおよび田七人参抽出物）を得た。

前述の如く得られた抽出物を計量し、抽出物の重量の２．５〜３．５倍のＰＥＧ−６０００を抽出物に加え、８５〜９０℃の温度にて溶解した。よく溶解するまで、粉砕してふるいで分けられたボルネオールを処方の用量に従って溶解物に加えた。ホモジナイズして混合した後、その混合物を滴下機に移し、８０〜８５℃の温度で滴下して、小さいコーティングしていないＣＳＤＰを得た。

続けて、胃溶性コーティング材料を、水によく溶かした。ホモジナイズして混合した後、得られたコーティングされていない丸剤をコーティング機に移し、コーティング後６％の重量増加に準ずる以下のコーティング条件：平均流入空気温度８５℃、平均コーティング床温度３５〜３８℃、吹き付け圧力２ｂａｒ、平均回転速度１５〜２３ｒｐｍおよび平均的材料流速３〜４ｇ／ｍｉｎ、にてコーティング操作を行い、小さいコーティングされたＣＳＤＰを得た。

最後に、コーティングされたＣＳＤＰを、５８６ｎｍの対応波長をもつ黄色の植物由来カプセルシェルに充填した。

実施例１３：小さいコーティングされたＣＳＤＰの調製
小さいコーティングされたＣＳＤＰを、実施例１２と同じ薬物成分および方法によって調製した。次いで、得られた丸剤を５７２ｎｍの対応波長をもつ緑色の植物由来カプセルシェルに充填した。

実施例１４：小さいコーティングされたＣＳＤＰの調製
小さいコーティングされたＣＳＤＰを、実施例１２と同じ薬物成分および方法によって調製した。次いで、得られた丸剤を５００ｎｍの対応波長をもつ植物由来のカプセルシェルに充填した。

実施例１５：小さいコーティングされたＣＳＤＰの調製
小さいコーティングされたＣＳＤＰを、実施例１２と同じ薬物成分および方法によって
調製した。次いで、得られた丸剤を５９２ｎｍの対応波長をもつ黄色の植物由来カプセルシェルに充填した。

実施例１６：小さいコーティングされたＣＳＤＰの調製
小さいコーティングされたＣＳＤＰを、実施例１２と同じ薬物成分および方法によって調製した。次いで、得られた丸剤を５７７ｎｍの対応波長をもつ植物由来のカプセルシェルに充填した。

実施例１７：小さいコーティングされたＣＳＤＰの調製
小さいコーティングされたＣＳＤＰを、実施例１２と同じ薬物成分および方法によって調製した。次いで、得られた丸剤を５９２ｎｍの対応波長をもつ植物由来のカプセルシェルに充填した。

実施例１８：小さいコーティングされたＣＳＤＰの調製
小さいコーティングされたＣＳＤＰを、実施例１２と同じ薬物成分および方法によって調製した。次いで、得られた丸剤を６２０ｎｍの対応波長をもつ橙色の植物由来カプセルシェルに充填した。

実施例１９：小さいコーティングされたＣＳＤＰの調製
小さいコーティングされたＣＳＤＰを、実施例１２と同じ薬物成分および方法によって調製した。次いで、得られた丸剤を４４６ｎｍの対応波長をもつ青色の植物由来カプセルシェルに充填した。

実施例２０：小さいコーティングされたＣＳＤＰの調製
小さいコーティングされたＣＳＤＰを、実施例１２と同じ薬物成分および方法によって調製した。次いで、得られた丸剤を５８０ｎｍの対応波長をもつ黄色の植物由来カプセルシェルに充填した。

実施例２１：小さいコーティングされたＣＳＤＰの調製
小さいコーティングされたＣＳＤＰを、実施例１２と同じ薬物成分および方法によって調製した。次いで、得られた丸剤を４６０ｎｍの対応波長をもつ青色の植物由来カプセルシェルに充填した。

実施例２２：小さいコーティングされたＣＳＤＰの調製
小さいコーティングされたＣＳＤＰを、実施例１２と同じ薬物成分および方法によって調製した。次いで、得られた丸剤を５５０ｎｍの対応波長をもつ緑色の植物由来カプセルシェルに充填した。

Claims

カプセルシェル、および前記カプセルシェルに充填されている薬物内容物からなり、前記カプセルシェルが着色シェルであり、前記薬物内容物が複方タンジン滴丸剤であることを特徴とするカプセル剤。
前記カプセルシェルが、４４６〜６２０ｎｍの範囲の対応波長をもつ橙色、黄色、緑色または青色であることを特徴とする請求項１に記載のカプセル剤。
前記カプセルシェルの色が、５７７〜５９２ｎｍの範囲の対応波長をもつ黄色、または５００〜５７７ｎｍの範囲の対応波長をもつ緑色であることを特徴とする、請求項１に記載のカプセル剤。
前記カプセルシェルの色が、５９２〜６２０ｎｍの範囲の対応波長をもつ橙色であることを特徴とする、請求項１に記載のカプセル剤。
前記カプセルシェルの色が、４４６〜５００ｎｍの範囲の対応波長をもつ青色であることを特徴とする、請求項１に記載のカプセル剤。
前記カプセルシェルが、ゼラチンカプセルシェルまたは植物由来のカプセルシェルであることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項に記載のカプセル剤。
前記複方タンジン滴丸剤が、コーティングされているかまたはコーティングされていないことを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項に記載のカプセル剤。
タンジン、田七人参およびボルネオールの３つの漢方薬の合計重量に対して、前記複方タンジン滴丸剤が、以下の重量割合：
タンジン４８．０％〜９７．０％
田七人参１．０％〜５０．０％
ボルネオール０．１％〜３．０％
の生薬からなる製剤から調製されることを特徴とする、請求項１に記載のカプセル剤。
タンジン、田七人参およびボルネオールの３つの漢方薬の合計重量に対して、前記複方タンジン滴丸剤が、以下の重量割合：
タンジン６３．０％〜９４．０％
田七人参４．０％〜３５．０％
ボルネオール０．５％〜２．０％
の生薬からなる製剤から調製されることを特徴とする、請求項１に記載のカプセル剤。
タンジン、田七人参およびボルネオールの３つの漢方薬の合計重量に対して、前記複方タンジン滴丸剤が、以下の重量割合：
タンジン８２．８７％
田七人参１６．２１％
ボルネオール０．９２％
の生薬からなる製剤から調製されることを特徴とする、請求項１に記載のカプセル剤。