WO2011059198A2 - 비스포스포네이트를 함유하는 약학 조성물 - Google Patents

비스포스포네이트를 함유하는 약학 조성물 Download PDF

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김정훈
장선우
이정우
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Definitions

  • the present invention relates to pharmaceutical compositions containing bisphosphonates, which are therapeutic agents for osteoporosis.
  • Osteoporosis refers to a condition in which bone fracture is high due to weakened bone strength due to the amount or quality of bone, and is caused by genetic factors, early menopause, steroids, and other drugs.
  • Drugs used for the treatment of osteoporosis include calcium, vitamin D, female hormone preparations, bisphosphonate preparations and parathyroid hormones.
  • bisphosphonate preparations are the most widely used drugs for treating osteoporosis. By preventing the reabsorption of bone mediated by), it prevents the escape of calcium from the bone.
  • Representative bisphosphonates for treating osteoporosis include alendronate, risedronate, zoledronate, ibandronate, and minodronate, and these drugs are acid or metal salts. Used in the form of
  • Stimulation of bisphosphonates in the gastrointestinal mucosa has not been shown to be associated with changes in mucosal prostaglandin levels, which has not been shown to be systemic, such as NSAIDs (Digestive and Liver Disease, 35, 2003). , 67-70).
  • NSAIDs Disigestive and Liver Disease, 35, 2003. , 67-70.
  • the irritation of gastrointestinal mucosa is not expressed, which means that the drug acts directly on the gastrointestinal mucosa and shows stimulating properties.
  • Alendronate a representative drug of bisphosphonates, is present in the form of a nonionic acid (Acid) under strongly acidic conditions of pH 2 or less and is much more irritating than the sodium salt of allendronate, which results in direct irritation to the gastrointestinal mucosa. It is known to cause oxidative damage with neutrophil infiltration into tissues. Due to this characteristic, when oral administration of a formulation containing alendronate results in a low pH in the stomach, most of allendronate is present in a nonionic form, which causes severe irritation of the esophagus upon gastric reflux (Prostaglandins, Leukotriens, Essential fatty acids, 72, 2005, 1-11).
  • the pH-dependent irritation of bisphosphonates on the gastrointestinal mucosa was found by the administration of various pH solutions containing allendronate and risedronate in esophageal perfusion models using beagle dogs.
  • a solution containing no pH at all pH values containing alendronate or risedronate and a solution without pH were perfused through the esophagus of a beagle dog for a period of time, and then compared with irritation. After perfusion, some cell infiltration was expressed in the mucosal tissue, but more severe mucosal damage occurred such as esophagitis or ulcer during perfusion of the buffer containing drug.
  • administration of solutions at pH 3.5 and 5 showed no esophageal irritation at all, regardless of drug content.
  • the irritation properties of the bisphosphonate-containing solution vary greatly depending on pH, and it can be seen that mucosal irritation is severe especially under strong acid conditions of pH 2 or below (Digestive disease and sciences, 43, 9, 1998, 1998-2002).
  • Bisphosphonate formulation patents to improve this problem are as follows.
  • Korean Patent Publication No. 10-0372966 discloses the use of an alendronate liquid formulation for treating or preventing bone loss in a patient who is difficult to swallow as a liquid alendronate formulation for oral administration.
  • the composition is characterized in that it contains a complexing agent for preventing precipitation in aqueous solution while maintaining the pH in the range of 2-8.
  • the buffer is not used for the purpose of preventing mucosal irritation in the stomach of bisphosphonate but is used for the purpose of keeping the pH of the formulation constant in terms of formulation.
  • Korean Patent Laid-Open Publication No. 10-2000-0048829 has the advantage of further relieving heartburn symptoms with alendronate for the purpose of preventing heartburn in patients with symptoms of reflux esophagitis among patients in need of alendronate.
  • Liquid alendronate formulations are disclosed.
  • the present invention apart from the irritation of the alendronate, the present invention may be different from the present invention in that it is intended to prevent heartburn by administering an allandronate liquid having a buffering capacity to osteoporosis patients having heartburn symptoms due to gastric reflux.
  • This composition also does not disclose a method that can prevent the irritation that can be caused by the alendronate when gastric reflux when the pH of the content is less than 3.5 because the buffer capacity is not sufficient in the stomach.
  • U.S. Patent No. 5853759 discloses a foam formulation containing an alendronate and this composition is also aimed at improving the ease of administration when administering to elderly patients. However, this also does not mention the buffering capacity of the dosage solution, nor does it disclose a protection against irritation that may occur when the buffering capacity is insufficient.
  • U.S. Patent No. US7488496 discloses a foaming agent having a buffering capacity consisting of an alendronate, an acid component, and an alkali foaming component, but this composition also has an insufficient buffering capacity in the stomach, so that when the pH of the contents is lower than 3.5, the alendronate when gastric reflux occurs It is not disclosed how to prevent the stimulation that may occur by.
  • Korean Patent Publication No. 10-2008-0030643 discloses a composition for the treatment of reflux esophagitis, gastritis or peptic ulcer as a particulate composition composed of alginate and / or alginic acid, bicarbonate and / or carbonate, organic acid, and flocculant.
  • the composition of the present invention is characterized in that it further contains a drug for treating gastrointestinal diseases, but does not disclose a composition containing bisphosphonate, which is a therapeutic agent for osteoporosis, which is not intended to treat gastrointestinal diseases, and further, uses for preventing gastrointestinal mucosal irritation of bisphosphonates. It is also not disclosed.
  • this composition does not contain a left pill, it does not have the function of adjusting the pH in the stomach after taking it, and also contains about 33-35% of sodium alginate in the unit dosage form so that it does not disintegrate when prepared in the form of tablets.
  • the composition is intended to be taken directly in the form of a powder, in which case there is a fundamental problem that the raft gel cannot be formed because sodium alginate in solid form is directly contacted with gastric acid.
  • the floating swelling type raft refers to a swellable gel that has a characteristic of floating like a raft in the stomach when taken.
  • a representative commercial product is Geviscon® (Liquid Gaviscon® GSK).
  • Gebiscone contains a large amount of divalent metal ions such as aluminum or magnesium in addition to alginic acid as a antacid, and when bisphosphonates are simply included in such a raft gel composition, polyvalent cations such as aluminum, calcium, and magnesium are contained in bisphosphonates. The formation of complexes results in serious problems that inhibit the absorption of bisphosphonates in the body.
  • Gebiscones also contain a large amount of sodium alginate, which does not disintegrate when prepared in tablet form, which limits the formulation to suspension form and limits the preparation of effervescent tablets or foam granules.
  • the inventors of the present invention provide a patient with sufficient buffering capacity to maintain the pH of the gastric contents above 3.5 for the purpose of solving the problem of the conventional bisphosphonate-containing formulations, which are to be taken with a large amount of water and maintain a standing posture for a long time after the administration. Even if the pH in the stomach decreases to 3.5 or less, it immediately forms a floating swelling type raft to prevent esophageal irritation due to gaseous reflux, and can be taken as a small solution / suspension or dissolved / suspended in a small amount of water.
  • the present invention has completed the invention of a bisphosphonate-containing pH-sensitive floating swelling Raft pharmaceutical composition that does not require a separate standing posture.
  • the present invention provides a pH-sensitive floating swelling Raft pharmaceutical composition containing bisphosphonate, a therapeutic agent for osteoporosis.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a bisphosphonate, a pH sensitive polymer material, a bubble former and a buffer.
  • Bisphosphonates according to the present invention are used for the purpose of treating osteoporosis and are drugs of bisphosphonates including bisphosphonate structures in the drug, such as, for example, alendronate, risedronate, zoleronate, ibandro Ibandronate, minodronate and the like, and these drugs are used in the form of acid or metal salts and anhydrides or hydrates.
  • the pH-sensitive polymer material contained in the composition of the present invention means a polymer material that forms a gel under a condition of pH 3.5 or less.
  • alginic acid or a metal salt thereof, pectin, and the like may be used.
  • Alginic acid is a viscous natural polysaccharide obtained from natural algae and consists of carbon, hydrogen and oxygen, and has a molecular weight ranging from 10,000 to 600,000, and is a continuous chain of (1, 4) ⁇ -Mannuronate and (1, 4) aL-Gluronate. It has different physical properties according to the characteristics of their arrangement.
  • Metal salts of alginic acid, in particular sodium alginate, are soluble in water and have the characteristic of forming gels selectively at pH 3.5 or below, depending on the pH and of physical properties.
  • Sodium alginate can have a variety of viscosities in aqueous solution.
  • sodium alginate supplied under the trade name Protanal from FMC Biopolymer depending on the viscosity, LFR5 / 60 (300-700 mPa.s, 10% aqueous solution), LF 120 M (70-150 mPa.s, 1% aqueous solution), LF 240 D (70-200 mPa.s, 1% aqueous solution), LF 200 M (200-400 mPa.s, 1% aqueous solution), HF 120 RBS (600 1000 mPa.s, 1% aqueous solution) and the like can be supplied.
  • LFR5 / 60 300-700 mPa.s, 10% aqueous solution
  • LF 120 M 70-150 mPa.s, 1% aqueous solution
  • LF 240 D 70-200 mPa.s, 1% aqueous solution
  • LF 200 M 200-400 mPa.s, 1% aqueous solution
  • HF 120 RBS 600
  • the viscosity of the present invention in the effervescent tablet or expanded granule composition in 120 ml of water or the viscosity of the solution / suspension was 26 cP measured at a rotational speed of 50 rpm using the Brookfield type viscometer spindle 2 It is preferable to select the kind and amount of sodium alginate so as to show the following.
  • Pectin is a natural complex polysaccharide present in the cell walls of plants (1, 4) partially substituted (1, 2) LR hamnose, D-Galactose, D-Arabinose, D-Xylose in the linear chain of ⁇ -D- Galacturonic acid It has a structure in the form of a compound and has a molecular weight of 60 to 130,000.
  • Pectin is classified according to the degree of methylation of the carboxyl group of Galacturonic acid by esterification reaction, and in case of pectin supplied under the trade name Genu Pectin by CPKELCO, Type LM 101 AS (35% esterification), LM 102 AS (30% esterification), LM 104 AS (27% esterification) and the like can be supplied.
  • pectin supplied under the trade name Genu Pectin by CPKELCO, Type LM 101 AS (35% esterification), LM 102 AS (30% esterification), LM 104 AS (27% esterification) and the like can be supplied.
  • the lower the degree of esterification the better the gel formation ability.
  • the foaming agent according to the present invention generates carbon dioxide bubbles in the stomach when the composition of the present invention is directly taken in the form of a solution or suspension, or dissolved or suspended in water, and then the bubbles generated are pH sensitive.
  • the gel-forming polymer forms the swelling gel under acidic conditions, it is trapped inside the gel to give the gel a floating property. As a result, the gel floats on the upper surface of the gastric juice to form a raft-type floating swelling gel. To form.
  • the bubble forming agent contained in the composition of the present invention may be in the form of a bicarbonate metal salt or a metal salt of carbonate alone or in combination with an organic acid, more preferably a combination of a metal salt of an organic bicarbonate and an organic acid.
  • Metal salts of bicarbonate will generate bubbles at acidic pH, and bubble formation can be further promoted by combination with organic acids.
  • metal salt of bicarbonate sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate and the like can be used, and carbonate metal salts include sodium carbonate and potassium carbonate.
  • Citric acid, succinic acid, malic acid, tartaric acid, fumaric acid, adipic acid, etc. may be used as the organic acid.
  • the bubble forming agent is more preferably a combination of sodium bicarbonate and citric acid.
  • the composition according to the invention is in the form of effervescent tablets or effervescent granules
  • bubbles are generated at each step when dissolved or suspended in water and when taken and then reacted with pH in the stomach to form a raft gel.
  • a preferable weight ratio of sodium bicarbonate and citric acid to be able to generate a sufficient amount of bubbles in each step is 1: 0.01 to 0.99, more preferably. Is 1: 0.1 to 0.75. If the ratio of citric acid is too high, the total amount of sodium bicarbonate in the composition is used to generate air bubbles when the initial effervescent tablet is dissolved or suspended in water.
  • the buffer according to the present invention functions to maintain the pH of the gastric contents above a certain level when the composition of the present invention is directly taken in the form of a solution or suspension, dissolved or suspended in water, and then taken. Is characterized by having a buffering ability to adjust to pH 3.5 or more is known that the mucosal irritant of bisphosphonates do not appear.
  • the buffering capacity of the compositions of the present invention generally provides a constant level of gastric pH in the gastric pH of many patients taking bisphosphonates by setting the composition and proportion of the buffer to meet the in vitro buffering capacity evaluation criteria of the antacid.
  • the buffer of the present invention was dissolved in 120 ml of water by dispersing the pharmaceutical composition of the present invention, and then each test solution was added to 37 ° C and 250 ml of 0.02 N hydrochloric acid solution, and the 0.1 N hydrochloric acid solution was added at a rate of 2 ml / min. It is desirable to be able to maintain at least 8 meq when measuring the amount of 0.1 N hydrochloric acid used until the pH of the solution drops from 4.5 to 2.5 with addition.
  • an organic acid and its base may be used, for example, citric acid, succinic acid, malic acid, acetic acid, malic acid and its base. It is preferable to use citric acid anhydride or its hydrate together with its base base as a buffer, more preferably citric acid and sodium citrate.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention may be prepared in the form of a dosage form of a solution or suspension for administration to the human body, or in the form of a dosage form such as effervescent tablets or effervescent granules, which is taken by dissolution or suspension in water.
  • a dosage form such as effervescent tablets or effervescent granules, which is taken by dissolution or suspension in water.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention is in the form of a solution or a suspension, it may be prepared by further using a solvent, a sweetener, a flavoring agent, a coloring agent, a stabilizer, and a preservative, and the manufacturing method is a general method of preparing a solution or suspension. It can be prepared through.
  • composition of the present invention is prepared in the form of a form in which it is dissolved or suspended in water
  • effervescent tablets for example in the form of effervescent tablets, excipients, sweeteners, flavoring agents, colorants, binders, disintegrants, glidants and the like can be prepared.
  • the effervescent tablet according to the present invention should be quickly disintegrated within 3 minutes, preferably within 2 minutes when added to water, the buffer capacity to adjust the pH in the stomach after disintegration dissolved or suspended in water And under a condition of pH 3.5 or less, it is desirable to be able to quickly react to form a raft (Raft) gel.
  • Bisphosphonates are sodium risedronate; the pH sensitive polymeric material is sodium alginate; Bubble formers are sodium bicarbonate and citric acid;
  • the buffer is an effervescent tablet or expanded granule composition, wherein the buffer is citric acid and sodium citrate.
  • the bisphosphonate is sodium ibandronate; the pH sensitive polymeric material is sodium alginate; Bubble formers are sodium bicarbonate and citric acid;
  • the buffer is an effervescent tablet or expanded granule composition, wherein the buffer is citric acid and sodium citrate.
  • the bisphosphonate is sodium alendronate; the pH sensitive polymeric material is sodium alginate; Bubble formers are sodium bicarbonate and citric acid;
  • the buffer is an effervescent tablet or expanded granule composition, wherein the buffer is citric acid and sodium citrate.
  • the bisphosphonate is sodium risedronate; the pH sensitive polymeric material is pectin; Bubble formers are sodium bicarbonate and citric acid;
  • the buffer is an effervescent tablet or expanded granule composition, wherein the buffer is citric acid and sodium citrate.
  • Bisphosphonates are sodium ibandronate; the pH sensitive polymeric material is pectin; Bubble formers are sodium bicarbonate and citric acid;
  • the buffer is an effervescent tablet or expanded granule composition, wherein the buffer is citric acid and sodium citrate.
  • the bisphosphonate is sodium alendronate; the pH sensitive polymeric material is pectin; Bubble formers are sodium bicarbonate and citric acid;
  • the buffer is an effervescent tablet or expanded granule composition, wherein the buffer is citric acid and sodium citrate.
  • the composition of the present invention does not need to take a large amount of water at the time of administration, and also has sufficient buffering ability to maintain the pH in the stomach after taking the drug after taking the drug by preventing esophageal irritation due to gaseous reflux There is no need to maintain a separate standing posture.
  • floating swelling rafts can be formed to prevent esophageal irritation due to gaseous reflux, so that patients taking bisphosphonate drugs for a long period of time. It greatly improves the convenience of medication, and has a foaming effect in two stages.
  • the type and amount of the pH-sensitive polymer material are differently selected and mixed with sodium risedronic acid, bubble forming agent (citric acid), and other excipients (mannitol) at room temperature, and the binder solution.
  • PVP k30 solution was added and granulated using a high speed mixer (Diosna, Pharma mixer 1/6), followed by drying and sizing to prepare granules, which contained a foaming agent (sodium bicarbonate) and a buffer (sodium citrate).
  • Citric acid an appropriate amount of lubricant (PEG 6000), flavoring agent (pepamine) and sweetening agent (sucralose) were added and compressed.
  • a foamed tablet containing no polymer for forming a pH sensitive gel was prepared.
  • citric acid was used as sodium citrate, pH-sensitive polymer material (sodium alginate) by using different ratios of sodium bicarbonate to citric acid used as a bubble forming agent and sodium citrate to citric acid used as a buffer.
  • the granules were prepared by mixing with other excipients (mannitol) and adding a binder solution (PVP k30 solution), followed by assembly using a high speed mixer, followed by drying and sizing.
  • a foaming agent sodium bicarbonate
  • a buffer sodium citrate, citric acid
  • an appropriate amount of lubricant PEG 6000
  • pepamine a flavoring agent
  • a sweetening agent sucralose
  • Example 25 In Example 2 of the above [Table 1], sodium ibandronate-containing effervescent tablets were prepared in the same manner as in Example 2, except that 150 mg of sodium ibandronate was added instead of 150 mg of sodium riseron. Prepared.
  • Example 26 In Example 2 of the above [Table 1], sodium ibandronate-containing effervescent tablets were prepared in the same manner as in Example 2, except that 70 mg of allentroate was added instead of 150 mg of sodium riseronate. Prepared.
  • bisphosphonates sodium dredron, sodium ibandronate, sodium alendronate
  • pH-sensitive polymer materials sodium alginate, pectin
  • foaming agents sodium bicarbonate, citric acid
  • buffers Citric acid, sodium citrate
  • other excipients sucralose, peppermint, methyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate
  • disintegration was completed within 3 minutes when the example composition was dissolved in 120 ml of water and measured at 26 rpm by rotating spindle 2 at 50 rpm using a Brookfield type viscometer.
  • disintegration was completed within approximately 2 minutes regardless of the content in the unit dosage form.
  • Examples 2, 21 to 23, 25, 26 and Comparative Examples 3 and 4 were dispersed and dissolved in 120 ml of water, and each test solution was added to 37 ° C. and 250 ml of 0.02 N hydrochloric acid solution for 4 minutes and 20 minutes. The pH was then measured and the amount of 0.1N hydrochloric acid used was measured until the pH of the solution dropped to 2.5 while adding 0.1N hydrochloric acid solution at a rate of 2 ml / min. Evaluation of the buffer capacity was evaluated by the following four parameters, the calculation of each parameter is shown in the following [Table 9].
  • Examples 1 to 22 and 24 to 26, Comparative Examples 1 and 2, respectively, were added to 120 ml of water to dissolve, and then to 50 ml of artificial gastric juice having two concentrations of hydrochloric acid, and then visually evaluated gel formation. There are two levels of gastric juice: 0.1N and 1N.
  • the example composition was dissolved in 120 ml of water and Brookfield Raft gels formed well at 26 cps or less as measured by rotating spindle 2 at 50 rpm using a type viscometer.
  • the raft gel was formed in response to the pH regardless of the content in the unit dosage form.
  • the effervescent tablet of the present invention exhibited bubble formation in two stages when the ratio of sodium bicarbonate to citric acid exceeds 1, and this composition ratio showed a certain aspect regardless of the type of bisphosphonate.
  • the test solution obtained by dissolving the foamed tablets of Examples 2 and 17 and the foamed granules of Example compositions 27 and 30, respectively, in 120 ml of water was added to 50 ml of various types of artificial gastric juice, and then visually examined with time for the formation of raft gel.
  • the gel was formed by evaluating the drug concentration in the solution the drug release pattern from the gel was compared with the solution.
  • the composition of the gastric juice used in the test is as follows.
  • Example Test solution 2 17, 27, 30 dissolved in water was added to 50 ml of artificial gastric juice, 1 ml of the test solution at the bottom of the beaker at 5, 10, 15, 30, 60 minutes and filtered, and then After dilution with distilled water, it was used as a sample solution.
  • 150 mg of sodium risedronate standard (Fleming) was taken, dissolved and diluted in 170 ml of tertiary distilled water to obtain a standard solution.
  • the release rate was calculated by analysis using liquid chromatography under the following conditions with the sample solution and the standard solution.
  • Mobile phase Dissolve 1.8 g of ethylenediaminetetraacetic dihydrogen dihydrate dihydrate in 1 L of water and adjust to pH 9.5 ⁇ 0.1 with 1 mol / L sodium hydroxide solution.
  • the foamed tablets of Examples 2 and 17 and the foamed granules of Examples 27 and 30 were rapidly dissolved with foaming in 120 ml of water, and raft gel formation behavior when the formed solution was added to 50 ml of various artificial gastric fluids was as follows. It was like

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Abstract

본 발명은 골다공증 치료 효과를 가지는 비스포스포네이트, pH 감응형 고분자 물질, 기포 형성제 및 완충제를 포함하는 약학조성물을 제공한다. 본 발명의 조성물은 복용시 다량의 물을 의무적으로 복용할 필요가 없으며, 아울러 복용후 위 내 pH를 3.5 이상으로 유지할 수 있도록 충분한 완충능을 가지기 때문에 위 역류로 인한 식도자극을 방지함으로써 약물 복용 후 별도의 기립자세를 유지할 필요가 없다. 또한, 위산도가 지나치게 낮은 일부 환자에 있어서 위 내 pH가 3.5 이하로 낮아지더라도 부유 팽윤형 래프트(Raft)를 형성함으로써 위 역류로 인한 식도자극을 방지할 수 있어 비스포스포네이트 약물을 장기간 동안 복용하는 환자의 복약편이성을 획기적으로 개선하며, 2단계에 걸친 발포효과를 갖는다.

Description

비스포스포네이트를 함유하는 약학 조성물
본 발명은 골다공증 치료제인 비스포스포네이트를 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
골다공증은 뼈의 양이나 질적인 변화로 인하여 뼈의 강도가 약해져서 골절이 일어날 가능성이 높은 상태를 말하며, 유전적인 요인, 조기폐경, 스테로이드 등의 약제 등의 원인에 의하여 발생하는 질환이다.
골다공증의 치료를 위해 사용되어지는 약물로는 칼슘, 비타민 D, 여성호르몬 제제, 비스포스포네이트(Bisphosphonate)제제, 부갑상선 호르몬 등이 있으며, 이 중에서 비스포스포네이트 제제는 골다공증 치료제 중에서 가장 널리 사용되는 약물로서 파골세포(Osteoclast)에 의하여 매개되는 뼈의 재흡수를 막음으로써 골로부터 칼슘이 빠져나가는 것을 방지하는 효과를 나타낸다. 대표적인 골다공증 치료용 비스포스포네이트로는 알렌드로네이트(alendronate), 리세드로네이트(risedronate), 졸레드로네이트(zoledronate), 이반드로네이트(ibandronate), 미노드로네이트(minodronate) 등이 있으며, 이들 약물은 산 또는 금속염의 형태로 사용된다.
경구 투여되는 비스포스포네이트를 함유하는 제제는 대부분이 고형제제 형태로 투여되며, 투여 시 식도에 걸릴 경우 국소적인 자극에 의하여 염증 또는 궤양을 유발할 위험이 있으므로 이를 방지하기 위하여 제품의 용법용량 기재 사항에 170~240 ml의 다량의 물과 함께 복용하도록 되어 있다. 아울러 복용 후에도 위 역류에 의한 식도 자극을 방지하기 위하여 약 30분~1시간동안 기립자세를 유지하도록 되어있다. 따라서 이러한 복용방법은 이 약물을 장기간 동안 복용해야 하는 환자들에게 있어서 복약 순응도를 크게 저하시킬 뿐 아니라 비스포스포네이트 약물을 투약받는 대부분의 환자가 고령이며 위장기능이 약하다는 측면에서 볼 때 개선이 시급한 심각한 문제라고 할 수 있다.
비스포스포네이트의 위장점막에 대한 자극현상은 점막의 프로스타글란딘 수치의 변화와 관계가 없는 것으로 밝혀짐으로써 비스테로이드성소염진통제 등과 같이 전신작용에 의한 자극은 아닌것으로 밝혀진 바 있다(Digestive and Liver Disease, 35, 2003, 67~70). 특히 비스포스포네이트를 정맥 주사로 투여시 위장점막에 대한 자극현상이 발현되지 않는다는 점은 본 약물이 위장점막에 직접 작용하여 자극특성을 나타냄을 의미한다.
비스포스포네이트의 대표적인 약물인 알렌드로네이트는 pH 2 이하의 강산성 조건에서 비이온형의 산(Acid) 형태로 존재하며 알렌드로네이트의 나트륨 염에 비하여 자극이 훨씬 심하고, 이러한 알렌드로네이트는 위장 점막에 직접적으로 자극을 유발함으로써 결과적으로 조직에 호중구 침윤과 함께 산화적 손상을 유발하는 것으로 알려져 있다. 이러한 특징으로 인하여 알렌드로네이트를 함유하는 제제를 경구 투여할 경우 위 내의 낮은 pH로 인하여 대부분의 알렌드로네이트가 비이온형 형태로 존재하게 되고, 이들은 위 역류시 식도에 심각한 자극을 초래하게 된다 (Prostaglandins, Leukotriens, Essential fatty acids, 72, 2005, 1~11).
비스포스포네이트의 위장 점막에 대한 자극특성이 pH 의존적이라는 점은 비글견을 이용한 식도관류모델에 알렌드로네이트 및 리세드로네이트를 함유하는 다양한 pH의 용액을 투여함으로써 밝혀졌다. 알렌드로네이트 또는 리세드로네이트를 함유하는 다양한 pH의 용액과 약물을 함유하지 않는 다양한 pH의 용액을 각각 비글견의 식도를 통해 일정시간 관류시킨 다음 자극성을 비교한 결과, pH 2 에서는 약물을 함유하지 않은 완충액을 관류 하자 점막 조직의 근육층에서 약간의 세포침윤현상이 발현되었으나, 약물을 함유하는 완충액을 관류시에는 식도염 또는 궤양과 같이 보다 심각한 점막손상이 발생한 것으로 나타났다. 반면 pH 3.5 및 5의 용액을 투여시에는 약물 함유 여부에 관계 없이 식도 자극이 전혀 발생하지 않았다. 이와 같이 비스포스포네이트를 함유하는 용액의 자극 특성은 pH에 따라 크게 달라지는데, 특히 pH 2 이하의 강산 조건에서 점막자극성이 심각함을 알 수 있다(Digestive disease and sciences, 43, 9, 1998, 1998~2002).
이러한 문제점을 개선하기 위한 비스포스포네이트 제제 특허 현황은 다음과 같다.
대한민국 등록특허공보 10-0372966에는 경구투여용 액체 알렌드로네이트 제형으로서 삼키는 것이 곤란한 환자의 골소실을 치료하거나 예방하기 위한 알렌드로네이트 액체 제형의 용도가 개시되어 있다. 이 조성물은 pH를 2~8의 범위로 유지하며 수용액 중에서 침전을 방지용으로 착화제를 포함하는 것을 특징으로 한다. 그러나 본 발명에서는 완충제를 비스포스포네이트의 위 내에서의 점막 자극성을 방지하기 위한 목적으로 사용한 것이 아니라 제제학적 측면에서 제형의 pH를 일정하게 유지하기 위한 목적으로 사용하였기 때문에 복용시 위 내에서의 pH를 예상할 수 있는 완충능에 대해서는 언급되어 있지 않으며 이에 따라 환자가 이 조성물을 복용하였을 때 위 내 pH를 조절할 수 있다고 판단하기 어렵고 제제의 완충능이 충분하지 않아 내용물의 pH가 3.5보다 낮아질 경우에 위 역류로 인하여 발생할 수 있는 자극을 방지할 수 있는 방법이 실질적으로 언급되어 있지 않다.
대한민국 공개특허공보 10-2000-0048829에는 알렌드로네이트를 필요로 하는 환자들 중에서 역류성 식도염 증상을 갖는 환자들에 대하여 가슴쓰림을 방지하기 위한 목적으로 알렌드로네이트 복용과 함께 가슴쓰림 증상을 추가로 완화시킬 수 있는 이점을 갖는 액체 알렌드로네이트 제형이 개시 되어 있다. 상기 발명에서는 알렌드로네이트의 자극성과는 별도로 기존에 위 역류로 인하여 가슴쓰림증상을 갖는 골다공증 환자들에게 완충능을 갖는 알렌드로네이트 액체를 투약함으로써 속쓰림 방지하고자 한다는 점에서 본 발명과 그 목적이 상이하다 할 수 있으며 이 조성물 역시 위 내에서 완충능이 충분하지 않아 내용물의 pH가 3.5보다 낮아질 경우 위역류 시 알렌드로네이트에 의하여 발생할 수 있는 자극을 방지할 수 있는 방법은 개시되어 있지 않다.
미국등록특허 US 5853759에는 알렌드로네이트를 함유하는 발포제형이 개시되어 있으며 이 조성물 역시 고령환자에게 투약시 복용 편이성을 개선하기 위한 목적으로 이루어져있다. 그러나, 이 또한 투약액의 완충능에 대한 언급이 되어 있지 않고, 완충능이 부족한 경우에 발생할 수 있는 자극성에 대한 방지책 역시 개시되어 있지 않다.
미국등록특허 US7488496에는 알렌드로네이트, 산성분, 및 알칼리 발포성분으로 구성되는 완충능을 갖는 발포제형이 개시되어 있으나 이 조성물 역시 위 내에서 완충능이 충분하지 않아 내용물의 pH가 3.5보다 낮아질 경우 위역류 시 알렌드로네이트에 의하여 발생할 수 있는 자극을 방지할 수 있는 방법은 개시되어 있지 않다.
대한민국특허공개공보 10-2008-0030643에는 알긴산염 및/또는 알긴산, 중탄산염 및/또는 탄산염, 유기산, 및 응집제로 구성되는 미립자 조성물로서 역류성 식도염, 위염 또는 소화성 궤양의 치료목적의 조성물이 개시되어 있다. 본 발명의 조성물에는 위장질환 치료용 약물을 추가로 함유하는 것으로 특징으로 하지만, 위장질환 치료목적이 아닌 골다공증 치료제인 비스포스포네이트를 함유하는 조성은 개시되어 있지 않으며, 더욱이 비스포스포네이트의 위장 점막 자극 방지를 위한 용도 역시 개시되어 있지 않다. 그러나, 이 조성물은 왼충제를 함유하지 않기 때문에 복용 후 위 내 pH를 조정할 수 있는 기능이 없으며 또한 알긴산 나트륨을 단위 제형 중 33~35% 가량 함유함으로 인하여 정제의 형태로 제조할 때 붕해가 되지 않는 문제점을 가지며 이로 인하여 제형이 산제의 형태로 제한된다. 또한, 이 조성물은 산제의 형태로 직접 복용하도록 되어 있는데 이 경우 고체 형태의 알긴산 나트륨이 직접 위 산과 접촉하여 침전이 형성되기 때문에 래프트겔이 형성되지 못하는 근본적인 문제를 가지고 있다.
한편, 부유 팽윤형 래프트(Raft)는 복용시 위 내에서 뗏목(Raft)처럼 부유 하는 특징을 갖는 팽윤성 겔을 말하는데 대표적인 시판제품으로 게비스콘®(Liquid Gaviscon® GSK)이 있다. 게비스콘은 제산제로서 알긴산 외에 알루미늄이나 마그네슘 등의 2가 금속이온을 다량 함유하는데 이와 같은 래프트 겔 조성에 단순히 비스포스포네이트를 함유시킬 경우에는 제형 중에 함유되어 있는 알루미늄이나 칼슘, 마그네슘 등의 다가 양이온이 비스포스포네이트와 착화합물을 형성시킴으로써 결과적으로 비스포스포네이트의 체 내 흡수를 저해하는 심각한 문제를 일으키게 된다.
게비스콘은 또한 다량의 알긴산 나트륨을 함유하기 때문에 정제 형태로 제조시 붕해가 되지 않는 문제를 가지고 있으며 이로 인하여 제형이 현탁액의 형태로 제한되며 발포정 또는 발포형 과립으로 제조되는데 한계를 가지고 있다.
본 발명자들은 다량의 물과 함께 복용하고 복용후 장시간 기립자세를 유지해야하는 기존의 비스포스포네이트 함유 제제의 문제점을 해소하기 위한 목적으로 투약시 위 내용물의 pH 를 3.5 이상으로 유지할 수 있는 충분한 완충능력과 함께 환자의 위내 pH가 3.5 이하로 낮아지더라도 즉시 부유 팽윤형 래프트 (Raft)를 형성함으로써 위 역류로 인한 식도자극을 방지하고, 소량의 용액/현탁액으로서 복용하거나 소량의 물에 용해/현탁시켜 복용할 수 있으며, 아울러 복용후 별도의 기립자세 유지가 필요없는 비스포스포네이트 함유 pH 감응형 부유 팽윤형 래프트(Raft) 약학 조성물에 관한 발명을 완성하게 되었다.
본 발명은 골다공증 치료제인 비스포스포네이트를 함유하는 pH 감응형 부유 팽윤형 래프트(Raft) 약학 조성물을 제공 한다.
본 발명은 비스포스포네이트, pH 감응형 고분자 물질, 기포 형성제 및 완충제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
이하, 본 발명에 대해 상세하게 설명한다.
본 발명에 따른 비스포스포네이트는 골다공증 치료 목적으로 사용 되고, 약물 내에 비스포스포네이트 구조를 포함하는 비스포스포네이트류의 약물로서, 예컨대, 알렌드로네이트(alendronate), 리세드로네이트(risedronate), 졸레드로네이트(zoledronate), 이반드로네이트(ibandronate), 미노드로네이트(minodronate) 등이 있으며, 이들 약물은 산 또는 금속염 및 무수물 또는 수화물의 형태 사용된다.
본 발명의 조성물에 함유되는 pH 감응형 고분자 물질은 pH 3.5 이하의 조건에서 겔을 형성하는 고분자 물질을 의미하며, 예를 들어, 알긴산(alginic acid) 또는 이의 금속염, 펙틴 등이 사용될 수 있다.
알긴산은 천연 해조류로부터 얻어지는 점성을 가지는 천연 다당체로서 탄소, 수소, 산소로 구성되며 분자량은 10,000~600,000으로 다양하고, (1, 4) β-Mannuronate 및 (1, 4) a-L- Gluronate 의 연속된 사슬로 이루어지며, 이들의 배열의 특성에 따라 각기 다른 물리적 특성을 갖는다. 알긴산의 금속염, 특히 알긴산 나트륨은 물에 용해되며 pH에 따라 물리적 특성이 달라지는데 pH 3.5 이하에서 선택적으로 겔을 형성하는 특징을 가진다. 알긴산 나트륨은 수용액 상태에서 다양한 점도를 나타낼 수 있는데, 예컨대 FMC Biopolymer사에서 Protanal이라는 상품명으로 공급되는 알긴산 나트륨의 경우 점도에 따라서 LFR5/60 (300~700 mPa.s, 10% 수용액), LF 120 M (70~150 mPa.s, 1% 수용액), LF 240 D (70~200 mPa.s, 1% 수용액), LF 200 M (200~400 mPa.s, 1% 수용액), HF 120 RBS (600~1000 mPa.s, 1% 수용액) 등이 공급될 수 있다. 본 발명의 조성물의 pH 감응형 겔 형성을 위한 고분자 물질로 알긴산 나트륨을 사용하는 경우 고점도의 알긴산 나트륨을 다량 사용하는 때에는 위내 pH에 반응하여 부유 팽윤형 래프트 (Raft)를 형성하기 어려우며 동시에 제형의 붕해나 맛 등에 문제를 일으킬 수 있다. 따라서, 본 발명의 발포정 또는 발포과립 조성물을 물 120 ml에 용해시켰을 때의 점도 또는 용액/현탁액의 점도가 브루크필드 타입 점도계 스핀들 2호를 사용하여 50 rpm의 회전수로 측정하였을 때 26 cP 이하를 나타낼 수 있도록 알긴산 나트륨의 종류와 양을 선택하는 것이 바람직하다.
펙틴은 식물의 세포벽에 존재하는 천연 복합 다당체로서 (1, 4) α-D- Galacturonic acid의 선형 사슬에 부분적으로 (1, 2) L-R hamnose, D-Galactose, D-Arabinose, D-Xylose가 치환된 형태의 구조를 가지며 분자량은 60~130,000에 이르기까지 다양하다. 펙틴은 Galacturonic acid의 카르복시기가 에스테르화 반응에 의한 메틸화되는 정도에 따라 분류되며, CPKELCO사에서 Genu Pectin 이라는 상품명으로 공급 되는 펙틴의 경우 에스테르화 정도에 따라 Type LM 101 AS (에스테르화도 35%), LM 102 AS (에스테르화도 30%), LM 104 AS (에스테르화도 27%) 등이 공급될 수 있다. 본 발명의 조성물의 pH 감응형 겔 형성을 위한 고분자 물질로 펙틴을 사용하는 경우 에스테르화도가 낮을수록 겔 형성능력이 우수한 특징을 갖는다.
본 발명에 따른 기포 형성제는 본 발명의 조성물을 용액 또는 현탁액의 형태로 직접 복용하거나 물에 용해 또는 현탁시킨 다음 복용할 경우 위 내에서 이산화탄소 기포를 발생시키는데, 이 때 발생되는 기포는 pH 감응형 겔 형성 고분자가 산성조건에서 팽윤형 겔을 형성할 때 겔의 내부에 포집됨으로서 겔에 부유특성을 주게 되고, 결과적으로는 겔이 위액 상단면에 부유함으로써 뗏목(Raft) 형태의 부유 팽윤형 겔을 형성하도록 한다.
본 발명의 조성물에 함유되는 기포 형성제는 비카르보네이트(bicarbonate)금속염 또는 카르보네이트의 금속염 단독 또는 유기산과 조합된 형태일 수 있으며, 비카르보네이트의 금속염과 유기산의 조합이 보다 바람직하다. 비카르보네이트의 금속염은 산성 pH에서 기포를 발생시키게 되며, 유기산과의 조합에 의하여 기포 형성은 더욱 촉진될 수 있다.
비카르보네이트의 금속염으로서 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등이 사용 될 수 있으며 카르보네이트 금속염은 탄산나트륨, 탄산칼륨 등이 있다.
유기산으로는 구연산(citric acid), 호박산(succinic acid), 말산(malic acid), 타르타르산(tartaric acid), 푸말산(fumaric acid), 아디프산(adipic acid)등이 사용될 수 있다. 기포 형성제는 탄산수소나트륨 및 구연산의 조합이 보다 바람직하다.
본 발명에 따른 조성물이 발포정 또는 발포과립의 형태일 경우에는 물에 용해 또는 현탁될 때와 복용한 다음 위 내 pH에 반응하여 래프트(Raft) 겔을 형성할 때 각각의 단계에서 기포를 발생시킬 수 있어야 하며, 예컨대 기포 형성제로서 탄산수소나트륨과 구연산이 사용될 경우 각각의 단계에서 충분한 양의 기포를 발생시킬 수 있도록 하기 위한 바람직한 탄산수소나트륨과 구연산의 중량비는 1 : 0.01 ~ 0.99, 더욱 바람직하게는 1 : 0.1 ~ 0.75이다. 구연산의 비율이 지나치게 높으면 초기 발포정이 물에 용해 또는 현탁될 때 조성물 내의 탄산수소나트륨이 기포를 발생시키는데 전량 소모됨으로써 이후 복용시 위 내 pH에 반응하여 겔을 형성시킬 때 겔에 충분한 양의 기포를 발생시키지 못하는 문제가 발생한다. 한편, 탄산수소나트륨에 대한 구연산의 비율이 지나치게 낮으면 발포정을 물에 용해 또는 현탁시킬 때 충분량의 기포가 발생하지 않아 붕해가 되지 않거나 붕해시간이 지연되는 문제가 발생하게 된다.
또한, 본 발명에 따른 완충제는 본 발명의 조성물을 용액 또는 현탁액의 형태로 직접 복용하거나 물에 용해 또는 현탁시킨 다음 복용할 경우 위 내용액의 pH를 일정 수치 이상으로 유지하는 기능을 하는데, 바람직하게는 비스포스포네이트의 점막 자극성이 나타나지 않는 것으로 알려진 pH 3.5 이상으로 조정할 수 있도록 완충능을 갖는 것을 특징으로 한다. 본 발명 조성물의 완충능은 일반적으로 제산제의 생체 외 (In vitro) 완충능 평가 시험 기준에 적합하도록 완충제의 조성과 비율을 설정함으로써 비스포스포네이트를 복용하는 다수의 환자의 위 내 pH를 일정수준, 바람직하게는 3.5 이상으로 유지시켜 줄 수 있도록 하되, 위 산도가 극히 낮아 pH 조정이 되지 않는 환자에 대해서는 pH 감응형 래프트(Raft) 겔 형성을 통하여 위 역류에 의한 점막자극을 차단할 수 있도록 하는 특징을 갖는다. 본 발명의 완충제는 본 발명의 약학 조성물을 120 ml의 물에 분산 용해시킨 다음 각각의 시험액을 37℃, 250 ml의 0.02 N 염산용액에 첨가한 후 0.1N 염산 용액을 2 ml/분의 속도로 첨가하면서 용액의 pH가 4.5에서 2.5로 떨어질 때까지 사용되는 0.1N 염산의 양을 측정할 때 8 meq 이상으로 유지할 수 있도록 하는 것이 바람직하다.
본 발명의 조성물에 함유되는 완충제로는 유기산 및 이의 짝 염기가 사용될 수 있으며, 예를 들어, 구연산, 호박산, 사과산, 초산, 말산 및 이의 짝염기가 사용될 수 있다. 완충제로 무수구연산 또는 이의 수화물을 이의 짝염기와 함께 사용하는 것이 바람직하며, 구연산 및 구연산나트륨을 사용하는 것이 보다 바람직하다.
또한, 본 발명에 따른 약학 조성물은 인체에 투약하기 위한 목적으로 용액 또는 현탁액의 투여 형태로 제조하거나 물에 용해 또는 현탁시켜 복용하는 형태의 제형, 예컨대 발포정 또는 발포과립의 형태로 제조될 수 있다. 본 발명에 따른 약학 조성물이 용액 또는 현탁액 형태인 경우에는 용제, 감미제, 착향제, 착색제, 안정제 및 보존제 등을 추가로 사용하여 제조할 수 있으며, 제조방법은 액제 또는 현탁제를 제조하는 일반적인 방법을 통하여 제조할 수 있다.
본 발명의 조성물을 물에 용해 또는 현탁시켜 복용하는 형태의 제형, 예컨대 발포정의 형태로 제조하는 때에는 부형제, 감미제, 착향제, 착색제, 결합제, 붕해제, 활택제 등을 추가로 사용하여 제조할 수 있는데, 본 발명에 따른 발포정은 물에 투입시 3분 이내, 바람직하게는 2분 이내에 신속하게 붕해가 완료되어야하고, 붕해되어 물에 용해 또는 현탁된 다음에도 위 내에서 pH를 조정할 수 있는 완충능과 pH 3.5 이하의 조건에서는 이에 반응하여 신속하게 래프트 (Raft)겔을 형성할 수 있는 것이 바람직하다.
또한 본 발명의 바람직한 비스포스포네이트 함유 약학 조성물의 예는 다음과 같다:
1. 비스포스포네이트는 리세드론산나트륨이고; pH 감응형 고분자 물질은 알긴산 나트륨이며; 기포 형성제는 탄산수소나트륨 및 구연산이고; 완충제는 구연산 및 구연산나트륨인 발포정 또는 발포과립 조성물.
2. 비스포스포네이트는 이반드론산나트륨이고; pH 감응형 고분자 물질은 알긴산 나트륨이며; 기포 형성제는 탄산수소나트륨 및 구연산이고; 완충제는 구연산 및 구연산나트륨인 발포정 또는 발포과립 조성물.
3. 비스포스포네이트는 알렌드론산나트륨이고; pH 감응형 고분자 물질은 알긴산 나트륨이며; 기포 형성제는 탄산수소나트륨 및 구연산이고; 완충제는 구연산 및 구연산나트륨인 발포정 또는 발포과립 조성물.
4. 비스포스포네이트는 리세드론산나트륨이고; pH 감응형 고분자 물질은 펙틴이며; 기포 형성제는 탄산수소나트륨 및 구연산이고; 완충제는 구연산 및 구연산나트륨인 발포정 또는 발포과립 조성물.
5. 비스포스포네이트는 이반드론산나트륨이고; pH 감응형 고분자 물질은 펙틴이며; 기포 형성제는 탄산수소나트륨 및 구연산이고; 완충제는 구연산 및 구연산나트륨인 발포정 또는 발포과립 조성물.
6. 비스포스포네이트는 알렌드론산나트륨이고; pH 감응형 고분자 물질은 펙틴이며; 기포 형성제는 탄산수소나트륨 및 구연산이고; 완충제는 구연산 및 구연산나트륨인 발포정 또는 발포과립 조성물.
본 발명의 조성물은 복용시 다량의 물을 의무적으로 복용할 필요가 없으며, 아울러 복용후 위 내 pH를 3.5 이상으로 유지할 수 있도록 충분한 완충능을 가지기 때문에 위 역류로 인한 식도자극을 방지함으로써 약물 복용 후 별도의 기립자세를 유지할 필요가 없다. 또한, 위산도가 지나치게 낮은 일부 환자에 있어서 위 내 pH가 3.5 이하로 낮아지더라도 부유 팽윤형 래프트(Raft)를 형성함으로써 위 역류로 인한 식도자극을 방지할 수 있어 비스포스포네이트 약물을 장기간 동안 복용하는 환자의 복약편이성을 획기적으로 개선하며, 2단계에 걸친 발포효과를 갖는다.
도 1 내지 도 22는 각각 실시예 1 내지 22의 0.1N 및 1N HCl 농도에서의 래프트 겔 형성 평가 사진이다.
도 23 내지 도 27은 실시예 24, 25 및 26, 비교예 1 및 2의 0.1N 및 1N HCl 농도에서의 래프트 겔 형성 평가 사진이다.
도 28 내지 도31은 실시예2, 17, 27 및 30의 다양한 인공위액에서의 래프트 겔 형성 평가 사진이다.
도 32 내지 도35는 실시예2, 17, 27 및 30의 다양한 인공위액에서의 용출률 평가 결과를 그래프로 나타낸 것이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나, 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
[실시예 A]비스포스포네이트를 함유하는 pH 감응형 래프트(Raft) 발포정의 제조
a. pH 감응형 고분자 물질의 종류 및 양에 따른 발포정 제조
하기 [표 1] 및 [표 2]와 같이 pH 감응형 고분자 물질의 종류 및 양을 달리 선택하여 리세드론산 나트륨, 기포 형성제(구연산), 기타 부형제(만니톨)와 실온에서 혼합하고, 결합액(PVP k30 용액)을 첨가하여 high speed mixer(Diosna, Pharma mixer 1/6)를 사용하여 조립한 다음 건조 및 정립하여 과립을 제조하고, 여기에 기포 형성제(탄산수소나트륨), 완충제(구연산나트륨, 구연산), 적당량의 활택제 (PEG 6000)와 착향제(페파민트), 감미제(수크랄로스)을 첨가하여 타정하였다. 비교예 1에서는 pH 감응형 겔 형성을 위한 고분자를 포함하지 않는 발포정을 제조하였다.
표 1
Figure PCTKR2010007643-appb-T000001
표 2
Figure PCTKR2010007643-appb-T000002
b. 기포 형성제 및 완충제의 용량을 달리한 발포정의 제조
하기 [표 3]과 같이 기포 형성제로 사용한 구연산에 대한 탄산수소나트륨의 비율, 완충제로 사용한 구연산에 대한 구연산 나트륨의 비율을 달리 사용하여 구연산을 리세드론산 나트륨, pH 감응형 고분자 물질(알긴산 나트륨), 기타 부형제(만니톨)와 혼합하고 결합액(PVP k30 용액)을 첨가하여 high speed mixer를 사용하여 조립한 다음 건조 및 정립하여 과립을 제조하였다. 여기에 기포 형성제(탄산수소나트륨), 완충제(구연산나트륨, 구연산), 적당량의 활택제 (PEG 6000)와 착향제(페파민트), 감미제(수크랄로스)을 첨가하여 타정하였다. 비교예 2, 3 및 4에서는 기포 형성제인 탄산수소나트륨 또는 구연산, 완충제인 구연산 나트륨을 각각 포함하지 않는 발포정을 제조하였다.
표 3
Figure PCTKR2010007643-appb-T000003
c. 다양한 비스포스포네이트 함유 발포정 제조
실시예 25 : 상기 [표1]의 실시예2에서, 리세드론산 나트륨150mg 대신에 이반드론산나트륨 150mg을 넣은 것을 제외하고는 실시예2와 동일한 방법으로 제조하여 이반드론산 나트륨 함유 발포정을 제조하였다.
실시예 26 : 상기 [표1]의 실시예2에서, 리세드론산 나트륨150mg 대신에 알렌트로산나트륨 70mg을 넣은 것을 제외하고는 실시예2와 동일한 방법으로 제조하여 이반드론산 나트륨 함유 발포정을 제조하였다.
[실시예 B]비스포스포네이트 함유하는 pH 감응형 래프트(Raft) 과립의 제조
하기 [표 4]과 같이 다양한 비스포스포네이트(리세드론산 나트륨, 이반드론산 나트륨, 알렌드론산 나트륨), pH 감응형 고분자 물질(알긴산 나트륨, 펙틴), 기포 형성제(구연산), 기타 부형제(만니톨)를 혼합하고 결합제(PVP k30)를 첨가하여 high speed mixer를 사용하여 조립한 다음 건조 및 정립하여 과립을 제조하였다. 여기에 기포 형성제(탄산수소나트륨), 완충제(구연산나트륨), 착향제(페파민트), 감미제(수크랄로스)을 첨가하여 혼합하였다.
표 4
Figure PCTKR2010007643-appb-T000004
[실시예 C]비스포스포네이트 함유하는 pH 감응형 래프트(Raft) 용액/현탁액의 제조
하기 [표 5]과 같이 비스포스포네이트(리세드론산 나트륨, 이반드론산 나트륨, 알렌드론산 나트륨), pH 감응형 고분자 물질(알긴산 나트륨, 펙틴), 기포 형성제(탄산수소나트륨, 구연산), 완충제(구연산, 구연산 나트륨), 기타 부형제(수크랄로스, 페파민트, 파라옥시안식향산메틸, 파라옥시안식향산프로필)를 실온에서 정제수에 용해시킨 다음 여과 및 고온 멸균하여 액제를 제조하였다.
표 5
Figure PCTKR2010007643-appb-T000005
[실험예 1] 발포정의 붕해능 시험
1. 시험방법
실시예 조성물 1 내지 22, 25 및 26, 비교예2 및 3의 발포정을 120 ml의 물이 들어 있는 비이커에 투입한 다음 발포 여부, 정제가 붕해되는 양상 및 시간을 육안으로 측정하였으며, 실측 점도는 하기 실시예 및 비교예의 발포정을 120 ml의 물에 분산 용해시킨후, 브루크필드타입 점도계를 사용하여 스핀들 2호를 50 rpm으로 회전하였을 때의 값을 측정한 것이다.
2. 시험결과
표 6
Figure PCTKR2010007643-appb-T000006
표 7
Figure PCTKR2010007643-appb-T000007
표 8
Figure PCTKR2010007643-appb-T000008
상기 [표 6] 내지 [표 8]에 기재된 바와 같이 대부분의 실시예의 발포정의 경우 발포와 함께 대략 3분 이내에 붕해가 완료되었으며, 알긴산 나트륨의 점도가 낮고 단위 제형 중 함유량이 적을 수록 붕해가 빨리 일어나는 경향을 나타내었다.
특히, 실시예 조성물을 120 ml의 물에 용해시키고 브루크필드 타입 점도계를 사용하여 스핀들 2호를 50 rpm으로 회전하여 측정할 때 26 cps 이하일 경우 붕해는 3분 이내에 완료되었다. 에스테르화도 35%이하의 펙틴을 함유하는 실시예 10 내지 18의 경우 단위 제형 중 함유량에 관계없이 붕해는 대략 2 분 이내에 완료되었다.
실시예 2, 19, 20에 대한 평가결과 기포형성제로서 탄산수소나트륨의 양이 증가할수록 붕해속도가 빨라짐을 확인할 수 있었고, 실시예 2, 21, 22에 대한 평가결과 구연산 양이 증가할수록 붕해속도가 빨라짐이 확인되었다. 그러나, 탄산수소나트륨이나 구연산을 함유하지 않은 비교예 2 및 3의 경우 발포가 일어나지 않았으며 이에 따라 붕해도 되지 않았다.
또한, 실시예 2, 25 및 26에 대한 평가 결과로부터 탄산수소나트륨과 구연산을 함유하여 발포능을 갖는 경우 비스포스포네이트의 종류 따른 붕해시간은 차이가 없음이 확인되었다.
[실험예 2] 완충능 시험
1. 시험방법
제산제의 인체외 (In vitro) 평가 시험방법으로서 RIGO 2 개량 시험법 (An improved in vitro method for the evaluation of antacids with in vivo relevance, European Journal of pharmaceutics and Biopharmaceutics 53(2002) 217-225)을 사용하여 다음과 같이 평가 하였다.
실시예 2, 21 내지 23, 25, 26 및 비교예 3 및 4를 120 ml의 물에 분산 용해시킨 다음 각각의 시험액을 37℃, 250 ml의 0.02 N 염산용액에 첨가한 후 4분, 20분 후 pH를 측정하고, 0.1N 염산 용액을 2 ml/분의 속도로 첨가하면서 용액의 pH가 2.5로 떨어질 때까지 사용되는 0.1N 염산의 양을 측정하였다. 완충능의 평가는 다음의 4가지 파라미터로 평가하였으며 각 파라미터의 계산은 다음 [표 9]와 같다.
표 9
Figure PCTKR2010007643-appb-T000009
2. 시험결과
표 10
Figure PCTKR2010007643-appb-T000010
상기 [표 10]에 기재된 바와 같이 완충제로서 구연산나트륨 또는 구연산이 포함되지 않은 비교예 3 및 4에서는 완충능(buffer capacity)이 확보되지 않았다. 그러나 실시예 2, 21내지 23, 25 및 26의 경우 모든 평가 파라메터가 기준에 적합하였는데 조성물에 함유되는 구연산의 사용양이 감소할 때 완충능을 확보하기 위한 구연산나트륨의 최소 사용량은 증가하는 특징을 나타내었다.
[실험예 3] 래프트 겔 형성 능력 시험
1. 시험방법
실시예 1 내지 22 및 24 내지 26, 비교예 1 및 2, 각각을 120 ml 물에 투입하여 용해시킨 다음 두가지 염산농도를 갖는 인공위액 50 ml에 투입한 다음 육안으로 겔 형성 여부를 평가하였다. 인공위액의 농도는 0.1N, 1N 두가지이다.
2. 시험결과
표 11
Figure PCTKR2010007643-appb-T000011
표 12
Figure PCTKR2010007643-appb-T000012
표 13
Figure PCTKR2010007643-appb-T000013
상기 [표 11] 내지 [표13]의 비교예 1 및 2에 나타난 바와 같이 pH 감응형 고분자 물질 또는 기포 형성제를 함유하지 않는 발포정에서는 인공위액의 농도에 관계없이 래프트 겔은 형성되지 않았다. 반면, pH 고분자 물질 및 기포 형성제를 함유하는 실시예 1 내지 22, 25 및 26의 경우, 이들을 120 ml의 물에 분산 용해시킨 각 시험액을 0.1 N 인공위액 50 ml에 투입하였을 때 시험액의 pH는 약 5.3~5.6이고, 래프트겔은 형성되지 않았으나, 각 시험액을 1 N 인공위액 50 ml에 투입하였을 때 시험액의 pH는 0.8~1.0이었으며, 부유 팽윤형 래프트겔이 즉시 형성되었다. 특히, pH 감응 고분자로서 알긴산 나트륨을 함유하는 경우에는 알긴산의 점도가 높고 단위 제형 중 함유량이 많을수록 겔 두께 및 용적이 증가하는 경향을 나타내었는데, 실시예 조성물을 120 ml의 물에 용해시키고 브루크필드 타입 점도계를 사용하여 스핀들 2호를 50 rpm으로 회전하여 측정할 때 26 cps 이하일 경우 래프트 겔이 잘 형성되었다. 또한, 에스테르화도 35% 이하의 펙틴을 함유하는 실시예 10 내지 18의 경우 단위 제형 중 함유량에 관계없이 모두 pH에 반응하여 래프트 겔을 형성하였다.
또한, 본 발명의 발포정은 탄산수소나트륨의 구연산에 대한 비율이 1을 초과하는 경우 2단계에 걸친 기포형성을 나타내었으며, 이러한 조성비는 비스포스포네이트의 종류와 관계없이 일정한 양상을 나타내었다.
[실험예 4] 다양한 인체 외 (In vitro) 조건에서의 겔형성 및 방출특성 평가
1. 시험방법
실시예 2 및 17의 발포정과 실시예 조성물 27 및 30의 발포과립을 각각 120 ml의 물에 용해시켜 얻은 시험액을 다양한 종류의 인공위액 50 ml에 투입한 다음, 육안으로 래프트 겔 형성 여부와 함께 시간대별로 용액중의 약물 농도를 평가함으로써 겔이 형성된 경우 겔로부터의 약물 방출패턴을 용액과 비교하였다. 시험에 사용한 인공위액의 조성은 다음과 같다.
표 14
Figure PCTKR2010007643-appb-T000014
약물의 방출 평가는 고속액체크로마토그래프법을 이용하여 다음과 같은 방법으로 시험하였다. 물에 용해시킨 실시예 조성물 2, 17, 27, 30의 시험액을 50 ml의 인공위액에 투입한 다음 5, 10, 15, 30, 60 분째 비이커 하단부의 시험액 1 ml을 취하여 여과한 후, 3차 증류수로 희석한 다음 이를 검액으로 하였다. 리세드론산나트륨 표준품(Fleming)을 150 mg을 취하여 170 ml의 3차 증류수에 용해, 희석하여 표준액으로 하였다. 검액 및 표준액을 가지고 다음과 같은 조건으로 액체크로마토그래피법을 이용하여 분석하여 방출률을 계산하였다.
[액체크로마토그래피 분석조건]
- 칼럼 : IonPac® AG7(10 um, 4 X 50 mm)
- 검출파장 : 263 nm
- 이동상 : 에칠렌디아민테트라초산이수소디나트륨이수화물 1.8 g을 물 1 L에 녹인 다음 1 mol/L 수산화나트륨시액으로 pH 9.5 ±0.1로 조정한다.
- 유속 : 0.8 ml / min
- 시료 주입량 : 20 ul
- 방출률 계산식
Figure PCTKR2010007643-appb-I000001
2. 시험결과
실시예 2, 17의 발포정과 실시예 27, 30의 발포과립은 120 ml의 물에 발포와 함께 신속하게 용해되었으며, 형성된 용액을 다양한 인공위액 50 ml에 투입하였을 때의 래프트 겔 형성 양상은 다음과 같았다.
표 15
Figure PCTKR2010007643-appb-T000015
상기 [표 15]에 나타난 바와 같이 조성물 용액을 다양한 인공위액 50 ml에 투입한 결과 시험액의 pH가 3.5보다 낮은 경우에는 래프트 겔이 형성되었으며, 래프트 겔 형성 여부에 관계 없이 혼합액 중으로 약물은 방출된 약물의 양은 일정하였다.

Claims (23)

  1. 비스포스포네이트, pH 감응형 고분자 물질, 기포 형성제 및 완충제를 포함하는 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서, pH 감응형 고분자 물질은 pH 3.5 이하의 조건에서 겔을 형성하는 고분자 물질인 약학 조성물.
  3. 제2항에 있어서, pH 감응형 고분자 물질은 약학 조성물을 물 120 ml에 용해시키고 브루크필드 타입 점도계 스핀들 2호를 사용하여 50 rpm의 회전수로 측정하였을 때 조성물의 점도가 26 cP 이하가 되게하는 것인 약학 조성물.
  4. 제3항에 있어서, pH 감응형 고분자 물질은 알긴산 또는 이의 금속염인 약학 조성물.
  5. 제4항에 있어서, pH 감응형 고분자 물질은 알긴산나트륨인 약학 조성물.
  6. 제2항에 있어서, pH 감응형 고분자 물질은 펙틴인 약학 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 펙틴은 카르복시기의 에스테르화 반응에 의한 메틸화도가 35%이하인 것인 약학 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한항에 있어서, 비스포스포네이트는 알렌드로네이트, 리세드로네이트, 이반드로네이트의 산, 이들의 금속염, 무수물 또는 수화물인 약학 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 기포 형성제는 비카르보네이트 또는 카르보네이트의 금속염 단독 또는 유기산과의 조합된 형태인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 기포 형성제는 비카르보네이트 금속염 및 유기산인 약학 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 비카르보네이트 금속염 및 유기산의 중량비가 1: 0.1 내지 0.75인 약학 조성물.
  12. 제9항에 있어서, 유기산이 구연산이고, 카르보네이트 금속염이 탄산수소나트륨인 약학 조성물 약학 조성물.
  13. 제1항에 있어서, 완충제는 약학 조성물의 pH를 3.5 이상으로 유지시켜주는 것인 약학 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 완충제는 조성물을 120 ml의 물에 분산 용해시킨 다음 각각의 시험액을 37℃, 250 ml의 0.02 N 염산용액에 첨가한 후 0.1N 염산 용액을 2 ml/분의 속도로 첨가하면서 용액의 pH가 4.5에서 2.5로 떨어질 때까지 사용되는 0.1N 염산의 양을 측정할 때 8 meq 이상으로 유지할 수 있도록 선택되는 것인 약학 조성물.
  15. 제13항에 있어서, 완충제가 구연산 및 구연산 나트륨인 약학 조성물.
  16. 제1항에 있어서, 약학 조성물은 용액, 현탁액, 발포정 또는 발포과립인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  17. 제1항에 있어서, 비스포스포네이트는 리세드론산나트륨이고; pH 감응형 고분자 물질은 알긴산 나트륨이며; 기포 형성제는 탄산수소나트륨 및 구연산이고; 완충제는 구연산 및 구연산나트륨인 발포정 또는 발포과립 조성물.
  18. 제1항에 있어서, 비스포스포네이트는 이반드론산나트륨이고; pH 감응형 고분자 물질은 알긴산 나트륨이며; 기포 형성제는 탄산수소나트륨 및 구연산이고; 완충제는 구연산 및 구연산나트륨인 발포정 또는 발포과립 조성물.
  19. 제1항에 있어서, 비스포스포네이트는 알렌드론산나트륨이고; pH 감응형 고분자 물질은 알긴산 나트륨이며; 기포 형성제는 탄산수소나트륨 및 구연산이고; 완충제는 구연산 및 구연산나트륨인 발포정 또는 발포과립 조성물.
  20. 제17 내지 19항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물을 물 120 ml에 용해시키고 브루크필드 타입 점도계 스핀들 2호를 사용하여 50 rpm의 회전수로 측정하였을 때 조성물의 점도가 26 cP 이하인 것인 약학 조성물.
  21. 제1항에 있어서, 비스포스포네이트는 리세드론산나트륨이고; pH 감응형 고분자 물질은 펙틴이며; 기포 형성제는 탄산수소나트륨 및 구연산이고; 완충제는 구연산 및 구연산나트륨인 발포정 또는 발포과립 조성물.
  22. 제1항에 있어서, 비스포스포네이트는 이반드론산나트륨이고; pH 감응형 고분자 물질은 펙틴이며; 기포 형성제는 탄산수소나트륨 및 구연산이고; 완충제는 구연산 및 구연산나트륨인 발포정 또는 발포과립 조성물.
  23. 제1항에 있어서, 비스포스포네이트는 알렌드론산나트륨이고; pH 감응형 고분자 물질은 펙틴이며; 기포 형성제는 탄산수소나트륨 및 구연산이고; 완충제는 구연산 및 구연산나트륨인 발포정 또는 발포과립 조성물.
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