JP4276545B2

JP4276545B2 - 改良組成物

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Publication number: JP4276545B2
Application number: JP2003567427A
Authority: JP
Inventors: ソフィーユージェニーアークスフォード; ポールアンドリューディクソン; イアンゴードンジョリフィー; ロルフミルヴォルド; ポールマーシャル
Original assignee: レキットベンキサーヘルスケア（ユーケイ）リミテッド
Priority date: 2002-02-12
Filing date: 2003-02-07
Publication date: 2009-06-10
Anticipated expiration: 2023-02-07
Also published as: KR20040086364A; US20050069583A1; CA2474520C; CN1315483C; EP1474154B1; CA2474520A1; ZA200405848B; RU2317087C2; AU2003205868A1; GB0203269D0; JP2005517037A; DE60300862D1; WO2003068246A3; KR100976071B1; MXPA04007779A; EP1474154A2; GB2384986B; PL210931B1; DE60300862T2; ES2242939T3

Description

本発明は、製薬組成物、特に逆流性食道炎、胃炎、消化不良または消化性潰瘍を治療するためまたは徐放性または標的送達組成物として使用するための組成物に関する。

逆流性食道炎は、少量の胃液、食物及び／または胆汁酸が食道の下方部分に入り、胸やけの形になりうる痛みを伴う食道の炎症を引き起こすときに起こる。
逆流性食道炎の問題の対処法の一は、胃酸と接触したときに胃の内容物中に浮かぶ炭酸ガスを飽和させたゼラチン状のフォームまたは漂流物(raft)を発生させる製剤を投与することである。逆流が起こる場合には、この漂流物が胃の内容物より先行して食道に入り、更なる刺激から粘膜を保護する。この種の公知の製剤には、アルギン酸ナトリウム、重炭酸ナトリウムまたはカリウム及び炭酸カルシウムを含む液体製剤が含まれる。そのような組成物はGAVISCON及びGAVISCON ADVANCEという商標名で市販されており、第GB-A-1,524,740号及び第WO 95/11668号に記載されている。
その他のそのような製剤は、これもまたGAVISCONという商標名で市販されているもののような、例えば粉末または錠剤の形の固体の形の物である。そのような製剤は、アルギン酸、重炭酸ナトリウム及び炭酸カルシウムを含む。アルギン酸及び重炭酸塩及び炭酸塩は口の中の水性環境中で反応してアルギン酸塩フォームを形成し、それが飲み込まれる。酸性の胃の環境中では、アルギン酸塩は不溶性のアルギン酸に変換され、それが胃の内容物の上部における漂流物を形成する。

口の中で発泡する固体組成物は、飲み込むのが困難であり、場合によっては不快であることが見いだされた。発泡しない固体組成物を提供するため、アルギン酸をアルギン酸塩に交換することが試みられた。しかしながら、そのような組成物は舌触りが非常に悪いことが見いだされた。アルギン酸塩は粘着性であり、組成物が口蓋、特に歯に粘着する。

驚くべきことに、組成物中に更なる成分を含むことにより、そのような組成物の舌触り及び粘着性が改良されうることが見いだされた。
したがって、本発明は、
ａ．アルギン酸塩、
ｂ．重炭酸塩及び／または炭酸塩、及び
ｃ．C₂-C₅ポリオールまたは分子量が６０００以上のポリ(C₂-C₅アルキレングリコール)、
を含む固体の経口摂取可能な組成物を提供する。
本発明の組成物は、アルギン酸ではなくてアルギン酸塩を含むので、現在GAVISCONという商標名で市販されている錠剤より発泡しない。それはまた舌触りが良好で、ポリオールまたはポリアルキレングリコールを含まない組成物ほど歯に粘着しない。
本発明の組成物はアルギン酸塩を含む。いずれのアルギン酸塩でも使用しうるが、アルギン酸ナトリウムまたはカリウムのようなアルギン酸のアルカリ金属塩を使用することが特に望ましい。好ましくは、低粘度のグレードのアルギン酸塩を使用する。これらは一般的には、１０％w/v水溶液の粘度が、２０℃において回転数２０回／分でスピンドル数３のブルックフィールドRVT粘度計で測定した場合に２００乃至１５００mPa・秒であるグレードのアルギン酸塩である。適する市販の低粘度グレードのアルギン酸ナトリウムの例は、FMC Biopolymerから得られるProtanal LFR 5/60である。高粘度グレードのアルギン酸塩も使用しうる。これらは一般的には、１％w/v水溶液の粘度が、２０℃において回転数２０回／分でスピンドル数３のブルックフィールドRVT粘度計で測定した場合に５００mPa・秒以上であるグレードのアルギン酸塩である。適する市販の高粘度グレードのアルギン酸ナトリウムの例は、これもまたFMC Biopolymerから得られるProtanal SF200である。

本発明の組成物は、一般的には組成物の総質量に対して２乃至９０質量％、好ましくは５乃至５０質量％のアルギン酸塩を含む。
本発明の組成物はまた、重炭酸塩及び／または炭酸塩も含む。重炭酸塩の例は、重炭酸ナトリウム及びカリウムのようなアルカリ金属重炭酸塩及びアルカリ土類金属重炭酸塩である。１種以上の異なる重炭酸塩を使用しうる。炭酸塩の例は、炭酸ナトリウム及びカリウムのようなアルカリ金属炭酸塩及び炭酸カルシウム及びマグネシウムのようなアルカリ土類金属炭酸塩である。更なる例は、炭酸アルミニウム及び炭酸グリシンナトリウムのような混合アルカリ金属炭酸塩である。１種以上の異なる炭酸塩を使用しうる。更に、１種以上の重炭酸塩を１種以上の炭酸塩とともに使用しうる。特に好ましい組合せは、重炭酸ナトリウム及び／またはカリウム及び炭酸カルシウムである。
炭酸塩及び／または重炭酸塩は、アルギン酸塩が胃の中の胃酸と接触した場合に、生成するゲルを浮かせるのに適する量のガス（二酸化炭素）を提供するような量存在する。炭酸塩漂流物の剛性及び厚さは、例えば、炭酸塩及び／または重炭酸塩の相対的な量及びアルギン酸塩のグレードに依存するであろう。
単独で使用する場合には、重炭酸塩は、一般的には本発明の組成物中に１．５乃至３５質量％、好ましくは２乃至１５質量％、最も好ましくは３乃至１０質量％存在する。単独で使用する場合には、炭酸塩は、一般的には本発明の組成物中に０．２乃至５５質量％、好ましくは０．５乃至１０質量％、最も好ましくは１乃至４質量％存在する。
好ましくは重炭酸塩及び炭酸塩は組成物中に一緒に存在し、好ましくは１乃至２０質量％、例えば合計して１乃至４０質量％、好ましくは１乃至１２質量％一緒に存在しうる。組成物中にはほぼ当量の重炭酸塩及び炭酸塩が存在しうる。あるいは、組成物は炭酸塩より多い重炭酸塩を含みうる。組成物中における重炭酸塩の炭酸塩に対する質量比は１：１乃至２：１でありうる。

本発明の組成物はまた、C₂-C₅ポリオールまたはポリ(C₂-C₅アルキレングリコール)を含む。適するポリオールは、２、３、４または５個の炭素原子を有し、２個以上のヒドロキシル基、例えば２、３、４または５個のヒドロキシル基を含む。適する化合物の例は、エチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール及びエリトリトールである。
ポリ(C₂-C₅アルキレングリコール)は、好ましくはポリエチレングリコールまたはプロピレングリコールである。ポリアルキレングリコールは、例えば分子量が６０００以上のいくつかのアルキレングリコール単位を含みうる。ポリアルキレングリコールは、室温（２０℃）において液体でも固体でもよい。固体の形、特に取扱及びブレンドへの混合が容易なさらさらした粉末の形で使用するのが好ましい。
ポリオールまたはポリ(C₂-C₅アルキレングリコール)は、一般的には本発明の組成物中に１乃至５０質量％、好ましくは１乃至１５質量％、更に好ましくは１．５乃至１０質量％、最も好ましくは２乃至６質量％存在する。
ポリオールまたはポリ(C₂-C₅アルキレングリコール)及びアルギン酸塩は、例えば、本発明の組成物中に２：１乃至１：２５、好ましくは１：４乃至１：１２．５の質量比で存在しうる。
本発明の組成物はまた更に任意の成分を含みうる。
例えば、本発明の組成物は、好ましくは２価及び／または３価の金属イオンを含みうる。そのようなイオンは胃の中で形成される漂流物を強化する。適する金属イオンはカルシウム及びアルミニウムである。イオンは、重炭酸塩及び／または炭酸塩の一部として提供されうるが、所望に応じてその他のアニオンも含みうる。例えば、適するカルシウムイオン源は、炭酸カルシウム、乳酸カルシウム、塩化カルシウム、グルコン酸カルシウム、燐酸カルシウム、燐酸水素カルシウム、硫酸カルシウム、酒石酸カルシウムまたはクエン酸カルシウムであり、適するアルミニウムイオン源は、炭酸アルミニウム、乳酸アルミニウム、グリシン酸アルミニウムまたは燐酸アルミニウム、炭酸マグネシウムアルミニウム、水酸化マグネシウムアルミニウムまたはマガルドレート、炭酸ナトリウムアルミニウム、水酸化ナトリウムアルミニウムまたはケイ酸ナトリウムアルミニウムである。使用する場合には、カルシウムイオンは、好ましくはアルギン酸塩５００質量部当たり８乃至８００部存在し、アルミニウムイオンは、好ましくは２乃至５００部存在する。

本発明の組成物はまた、微生物による汚染及びその後の変質を防ぐために防腐剤を含みうる。適する防腐剤の例は、メチル、エチル、プロピル及びブチルp-ヒドロキシベンゾエート及びそれらの塩であり、好ましくは、例えばメチル及びプロピルまたはエチル及びブチルの組合せで使用される。本発明の組成物はそのような防腐剤を含む必要はないが、防腐剤が存在する場合には、例えば組成物の総質量に対して０．５質量％まで使用しうる。
本発明の組成物はまた一以上の着色剤、甘味料、香料、pH調整成分及び充填剤を含みうる。本発明の組成物が徐放性組成物として使用される場合には、それらはまた薬剤のような特に胃に送達するのに適する一種以上の活性成分を含むであろう。適する薬剤の例は、鎮痛剤（例えば、スカセトアミノフェン（sucacetaminophen）、イブプロフェン、ナプロキセン、ジクロフェナク、ケトプロフェン、サリチル酸コリン、ベンジダミン、ブプレノルフィン、ヒドロコルチゾン、ベータメタゾン）、鬱血除去薬（例えば、偽エフェドリン、フェニレフリン、オキシメタゾリン、キシロメタゾリン）、鎮咳剤（例えば、デキストロメトルファン、コデイン、フォロコダイン（pholocodine））、去痰薬（例えば、グアイフェネシン（guaiphenesin）、n-アセチルシステイン、ブロムヘキシン）、防腐剤（例えば、トリクロサン、クロロキシレノール、アミルメタクレゾール、ヘキシルレゾルシノール、ジクロロベンジルアルコール、ベンジルアルコール）、心血管作動薬（例えば、グリセリルトリニトレート）、局部麻酔薬（例えば、ベンゾカイン、リグノカイン）、防酸剤（例えば、炭酸カルシウム、重炭酸ナトリウム、三ケイ酸マグネシウム、水酸化アルミニウム、マガルドレート）、抗潰瘍薬（例えば、カルベノキソロン、スクラルフェート、シメチジン、ラニチジン（ranitidine）、ニザチジン（nizatidine）、ファモチジン、オメプラゾール、パントプラゾール（pantoprazole））、抗ヒスタミン剤（例えば、ロラチジン（loratidine）、テルフェナジン（terfenadine）、ジフェンヒドラミン、クロルフェンヒドラミン、トリプロリジン、アクリバスチン（acrivastine））、制嘔吐剤（例えば、プロクロルペラジン、スマトリプタン（sumatriptan））、整腸剤（例えば、ジフェノキシレート、ロペラミド、センノシド（sennosides））、抗真菌薬（例えば、クロトリマゾール）、抗菌薬及び抗生物質（例えば、フサフンジン（fusafungine）、チロトリシン）である。

アルギン酸は口の中で望ましくない発泡を引き起こしうるので好ましくないけれども、本発明の組成物がアルギン酸を含むことも可能である。
本発明の組成物はいずれかの固体の形でありうる。例えば、チュアブル錠のような錠剤の形でもよい。それらはまた、噛むことができるガム、ファッジまたは加熱したキャンデーのような糖菓の形または、例えばさらさらしたまたはカプセル（例えば軟質または硬質カプセル）に詰めた粒子または顆粒の形でもよい。
本発明の組成物は、ヒトまたは動物の体を治療する方法、特に逆流性食道炎、胃炎、消化不良または消化性潰瘍の治療に使用するためまたは徐放性または標的送達組成物として使用するための方法において使用しうる。
本発明の組成物は、逆流性食道炎、胃炎、消化不良または消化性潰瘍の治療のための、または徐放性または標的送達組成物としての使用のための薬剤の製造に使用しうる。
本発明の組成物は、逆流性食道炎、胃炎、消化不良または消化性潰瘍を治療する方法、または送達組成物の持続的放出または標的方法であって、それらが必要なまたは有効量の組成物を必要とする被験者に経口的に投与することを含む方法において使用しうる。
組成物は、一般的には単位服用量あたり１００乃至２０００mgのアルギン酸塩が投与される。
本発明の組成物は、成分を単に混合することにより調製しうる。成分を微粒子の形で一緒にして混合し、次いで水、エタノールまたはイソプロパノールのようなC₂〜C₄アルコール、またはそれらの混合物のような適する造粒剤を用いて粒子を造粒または凝集させることが特に好ましい。使用するPEGがもともと固体である場合にはこのことが特に適する。PEGが液体である場合には、造粒剤としてそれを用い残りの成分を造粒することも可能である。例えば、ポビドン、HPMCのようなセルロース誘導体またはでんぷん糊のような追加の造粒バインダーも使用しうる。好ましいでんぷん糊は造粒溶媒として水を使用し、ポビドンは一般的にはエタノールまたはイソプロパノール溶媒とともに使用される。本出願人らは、驚くべきことに、湿式造粒を実施する場合には、満足な舌触りを保持しつつポリオールまたはポリアルキレングリコールの量を減少させうることを見いだした。通常の造粒方法では、ポリオールまたはポリアルキレングリコールのアルギン酸塩に対する質量比は約１：１まで必要とする。しかしながら、湿式造粒方法を使用すると、満足な舌触りを保持しつつ、ポリオールまたはポリアルキレングリコールのアルギン酸塩に対する質量比が０．２５：１未満、特に０．１５：１未満に低下しうる。

造粒後に１種以上の成分を添加しうる。適する舌触りを得るためにはポリオールまたはポリアルキレングリコールの量を増大させることは必要ではないので好ましくないけれども、特にこの成分は造粒後に添加しうる。経口摂取されうるこの成分の量は監督機関により制限されうるので、過剰量のポリオールまたはポリアルキレングリコールを使用することは回避するのが好ましい。
本発明の組成物を調製する好ましい方法においては、アルギン酸塩、炭酸塩及び／または重炭酸塩及びポリオールまたはポリアルキレングリコールを一緒に造粒し、乾燥して、更なる成分の混合前に選別する。例えば、残りの成分を添加する前にアルギン酸塩及びポリオールまたはポリアルキレングリコールのみを造粒することも可能である。
本発明を以下の実施例において更に記載する。

〔実施例１〕
以下の粒子状成分（各成分は最大粒子寸法が１mmである）を高剪断ミキサー中で１分間混合した。
アルギン酸ナトリウム LFR 5/60 ２５０g
重炭酸ナトリウム１３３．５g
炭酸カルシウム８０g
PEG 20,000 ３０g
次いで混合物を、造粒剤として７５mlの蒸留した脱イオン水を用い、造粒機中で造粒した。
次いで顆粒を４０℃の流動層乾燥機中で２０分間乾燥させ、その後Quadro Comillを用いて最初に６１０μmのスクリーンにより、次にに４５７μmのスクリーンにより選別した。次いで選別した顆粒を低剪断タンブルブレンダー中で５分間、以下の成分とブレンドした。
マンニトール５２２．７５g
クロスポビドン（分散剤）５５g
香料１５．５g
香料２１．１g
アセサルファム（acesulfame）K ５．５g
アスパルテーム１．６５g
最後に、１５gのステアリン酸マグネシウムをブレンダーに添加し、更に２分間ブレンドを継続した。
次いで顆粒を圧縮し、各々が２５０または５００mgのアルギン酸ナトリウムを含む錠剤とした。錠剤は、有意に歯に詰まったり粘着性の残留物が存在したりせず、すべすべした、わずかに噛む必要のあるテクスチャーであった。

〔実施例２〕
以下の成分を使用すること以外は実施例１の方法にしたがって２５０及び５００mgの錠剤を調製した。
アルギン酸ナトリウム LFR 5/60 ２５０g
重炭酸ナトリウム１３３．５g
炭酸カルシウム８０g
PEG 20,000 ３０g
マンニトール５１６．５g
クロスポビドン５５g
香料１０g
アスパルテーム１０g
ステアリン酸マグネシウム１５g

〔比較例１及び実施例３〜７〕
組成物の舌触りに及ぼすポリアルキレングリコールの有利な影響を明らかにするために比較試験を実施した。
以下の組成物を調製した。

〔比較例２及び実施例８〕
以下に示す方法により製造した錠剤を舌触りについて評価した。

方法
５５０gが製造されるバッチ規模
１．Turbula T2Cタンブルミキサーを用い、ステアリン酸マグネシウム以外の成分を５分間ブレンドする。
２．ステアリン酸マグネシウムを添加し、更に２分間ブレンドする。
３．１６mmのFBEパンチを具備するRiva Piccola錠剤プレスを用い、圧縮して錠剤とする。
PEGを含まない比較例２の組成物の錠剤成形は不十分で、積層及びキャッピングの形跡があった。
これらの錠剤の官能検査による性質を試験室において評価した。

漂流物の形成性及び漂流物の外観を調べるために、４個の粉砕した錠剤（合計１gのアルギン酸ナトリウム）を２０mlの水と混合し、３７℃において１５０mlの０．１M HClを含む２５０mlのビーカーに注いだ。３０分間にわたって酸の表面に凝集性の泡沫状の浮遊したゲル“漂流物”の形成能が観察された。
いずれの場合にも浮遊する漂流物は迅速に形成された。これはビーカーの表面のいたるところにも連続していて裂けにくかった。２種類の配合物間に差異は観察されなかった。
したがって、組成物へのPEGの添加は、逆流を抑える漂流物の形成能に影響を及ぼすことなく、生成物の舌触りに有意な影響を及ぼす。

〔実施例９〕
以下の成分を含む錠剤を調製した。
アルギン酸ナトリウム LFR 5/60 ２５０．００mg
重炭酸ナトリウム１３３．５０mg
炭酸カルシウム８０．００mg
マンニトール５１６．５０mg
ポリエチレングリコール 20,000 ３０．００mg
クロスポビドン５５．００mg
ミント香料１０．００mg
甘味料１０．００mg
ステアリン酸マグネシウム１５．００mg
錠剤の質量１１００mg
方法
１．顆粒成分
１．１．アルギン酸ナトリウム LFR 5/60、重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、及びポリエチレングリコール 20000をフードプロセッサボール（大きなボールを具備するMagimix 3000ミキサー）に添加する。
１．２．プロセッサを作動させて粉末を２分間ブレンドする。
１．３．湿った塊が形成し始めるまで水中に噴霧することにより造粒する（約７０〜１１０gの水）。
１．４．入口空気温度が４０℃の流動層乾燥機（Aeromatic Strea 1）中で顆粒を乾燥させる。
１．５．４５７μmのスクリーンを具備するQuadro Comilミルを用い、乾燥した顆粒を選別する。
１．６．８５０μmの篩により顆粒を選別する。
２．錠剤成形混合物
２．１．顆粒及び適量のステアリン酸マグネシウム以外の残りの成分を５分間タンブル混合する。
２．２．ステアリン酸マグネシウムを添加して更に２分間タンブル混合する。
３．錠剤成形
３．１．１６mmのFBEパンチを具備するRiva Piccolaベンチトップ回転錠剤プレスを用い、得られた錠剤ブレンドを錠剤とする。
PEGを用いた成分の湿式造粒は、許容しうる舌触りを保持しつつ、実施例８の乾式造粒と比較して使用すべきPEGの量を低下させうることが見いだされた。

〔実施例１０〕
実施例９に記載した方法を用い、以下の成分から錠剤を調製した。
アルギン酸ナトリウム LFR 5/60 （ソルビトールなし）５００．００mg
重炭酸カリウム、中程度の顆粒状１００．００mg
炭酸カルシウム１００．００mg
ポリエチレングリコール 20,000 ６０．００mg
マンニトール１２６０．００mg
クロスポビドン１１０．００mg
ミント香料２０．００mg
甘味料２０．００mg
ステアリン酸マグネシウム３０．００mg
総質量２２００．００mg
２２mmの平縁工具を用い５００mgの質量の錠剤を製造した。
これらの錠剤は満足な舌触り及び漂流物の形成を提供し、テクスチャーは実施例９のそれと同程度以上に良好であった。

〔実施例１１〕
以下の成分を用いるが、実施例１０を繰り返した。
アルギン酸ナトリウム LFR 5/60 ２５０g
重炭酸ナトリウム１３３．５g
炭酸カルシウム８０g
PEG 20,000 ３０g
マンニトール５７１．５g
ミント香料１０g
甘味料１０g
ステアリン酸マグネシウム１５g
製造した錠剤は、クロスポピドンを含まなくても、実施例１０のそれより舌触りが良好であると判断された。

〔実施例１２〜１７〕
以下の成分から錠剤を調製した。

〔実施例１８〕
以下の成分から錠剤を調製した。

Claims

ａ．アルギン酸塩、
ｂ．重炭酸塩及び／または炭酸塩、及び
ｃ．組成物中に１乃至５０質量％の量で存在する、分子量が６０００以上のポリ (C ₂ -C ₅ アルキレングリコール ) 、
を含む固体の経口摂取可能な組成物。
前記ポリアルキレングリコールがポリエチレングリコールである請求項１記載の組成物。
前記アルギン酸塩がアルギン酸ナトリウムである請求項１または２記載の組成物。
前記重炭酸塩が重炭酸ナトリウムである請求項１乃至３のいずれか一項に記載の組成物。
前記炭酸塩が炭酸カルシウムである請求項１乃至４のいずれか一項に記載の組成物。
錠剤の形である請求項１乃至５のいずれか一項に記載の組成物。
ヒトまたは動物の体を治療する方法において使用するための請求項１乃至６のいずれか一項に記載の組成物。
逆流性食道炎、胃炎、消化不良または消化性潰瘍の治療に使用するためまたは徐放性または標的送達組成物として使用するための請求項１乃至６のいずれか一項に記載の組成物。
逆流性食道炎、胃炎、消化不良または消化性潰瘍の治療のためまたは徐放性または標的送達組成物としての使用のための薬剤を製造するための請求項１乃至６のいずれか一項に記載の組成物の使用。
請求項１乃至６のいずれか一項に記載の組成物を含む、徐放性または標的送達組成物。
逆流性食道炎、胃炎、消化不良または消化性潰瘍の治療方法または送達組成物の持続的放出または標的方法であって、それらが必要なまたは有効量の請求項１乃至６のいずれか一項に記載の組成物を必要とする被験体（人を除く）に経口的に投与することを含む方法。
アルギン酸塩、重炭酸塩及び／または炭酸塩及びポリオールまたはポリアルキレングリコールを一緒に混合することを含む請求項１乃至６のいずれか一項に記載の組成物を調製する方法。
前記成分が湿式造粒方法において一緒に造粒される請求項１２記載の方法。
前記ポリオールまたはポリアルキレングリコールのアルギン酸塩に対する質量比が０．２５：１未満である請求項１３記載の方法。