WO2011040510A1 - インダゾール類縁体 - Google Patents
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Definitions
- the present invention relates to an indazole analog having a ⁇ 3-adrenergic receptor stimulating action, a pharmaceutical composition containing the same, and uses thereof.
- Noradrenaline and adrenaline are known to exhibit various actions on nerves or smooth muscles as neurotransmitters and hormones in vivo.
- adrenergic receptors that bind and respond to the neurotransmitter / hormone are considered target molecules for various therapeutically important drugs.
- Adrenergic receptors belong to the G protein-coupled receptor family and are classified into three subfamilies, namely ⁇ 1, ⁇ 2, and ⁇ -adrenergic receptors. In other words, all of the adrenergic receptor subfamilies operate by binding to noradrenaline and adrenaline, but are known to use different intracellular signal transduction pathways thereafter, and the ⁇ 1 adrenergic receptor increases calcium ions, ⁇ 2 It has been suggested that the adrenergic receptor mainly inhibits adenylyl cyclase, and the ⁇ -adrenergic receptor mainly causes stimulation of adenylyl cyclase (see, for example, Non-Patent Document 1).
- the physiological actions associated with the activation of the subfamily are also different.
- the ⁇ -adrenergic receptor subfamily is further classified into three subtypes, ⁇ 1, ⁇ 2, and ⁇ 3, of which ⁇ 1 adrenergic receptors It is known that the stimulating action increases the heart rate, and the ⁇ 2 adrenergic receptor stimulating action induces relaxation of smooth muscle tissue, and particularly when vascular smooth muscle is relaxed, the blood pressure decreases.
- ⁇ 3 adrenergic receptors have been reported to exist in adipocytes, brain, gallbladder, prostate, intestinal tract, etc. Therefore, ⁇ 3 adrenergic receptor stimulating action has been reported to be diabetic, obesity, hyperlipidemia, depression. It is thought to be useful as a preventive or therapeutic agent for diseases, diseases caused by gallstones, increased biliary tract movements, diseases caused by enhanced gastrointestinal function, or diseases associated with a decrease in tears (eg, non-patented) References 2 to 9 and Patent References 1 and 2).
- ⁇ 3 adrenergic receptor is also expressed in bladder smooth muscle, and it has been shown that bladder smooth muscle relaxes by ⁇ 3 adrenergic receptor stimulation (see, for example, Non-Patent Documents 10 and 11).
- Adrenergic receptor agonists are expected to be useful as preventive and therapeutic agents for frequent urination and incontinence in overactive bladder.
- ⁇ 1 adrenergic receptor another adrenergic receptor subfamily, has been reported to be expressed in the vas deferens, submandibular line, kidney, spleen, liver and aorta, and prostate and urethra in rats.
- Some selective antagonists of the receptor are also used for the treatment of benign prostatic hypertrophy (see, for example, Non-Patent Document 1 and Non-Patent Document 13).
- Non-Patent Document 12 also describes the relationship between subtype selective activation of ⁇ 1 adrenergic receptor and urinary incontinence.
- ⁇ 1 adrenergic receptors are further classified into subtypes such as ⁇ 1A, ⁇ 1B, ⁇ 1D, etc., but selective agonists for the ⁇ 1A subtype are able to act via the contractile action of the bladder neck and urethral smooth muscle, It is expected to be used for the treatment and prevention of stress urinary incontinence.
- beta-adrenergic receptor agonists may be diabetes, obesity, hyperlipidemia, depression, gallstones, diseases caused by increased biliary motility, or diseases caused by gastrointestinal hyperactivity, or frequent urination in overactive bladder
- a adrenergic receptor subtype it is usual to select an agonist with high selectivity for the ⁇ 3 adrenergic receptor subtype. That is, as described above, stimulation to the ⁇ 1 and ⁇ 2 adrenergic receptor subtypes may be judged as a concern that causes an undesirable increase in heart rate or a decrease in blood pressure in some patients.
- ⁇ 1 adrenergic receptor which is another subfamily, as a factor causing an unintended secondary physiological action on blood vessels of peripheral tissues depending on the patient.
- Patent Documents 3 to 6 and Non-Patent Document 14 describe specific compounds having the ⁇ 3-adrenergic receptor stimulating action [the following general formulas (4) to (8)]. Is not disclosed.
- Patent Documents 3 to 6 and Non-Patent Document 14 do not disclose selective stimulation of ⁇ 3 adrenergic receptor compared to ⁇ 1 adrenergic receptor stimulation.
- the present invention relates to an agent that selectively stimulates ⁇ 3 adrenergic receptor, particularly an agent that can preferentially stimulate ⁇ 3 adrenergic receptor as compared to ⁇ 1 adrenergic receptor (hereinafter referred to as “ ⁇ 3 / ⁇ 1 adrenergic”). It is also intended to provide a “receptor selective agonist”.
- the drug minimizes the expression of undesired physiological effects associated with ⁇ 1 adrenergic receptor stimulation, while diabetics, obesity, hyperlipidemia, depression, gallstones, diseases caused by increased biliary motility, increased gastrointestinal function It can be used for the treatment and prevention of diseases derived from, interstitial cystitis, overactive bladder, or urinary incontinence, or diseases associated with decreased tears.
- the compound can be used as a ⁇ 3 / ⁇ 1 adrenergic receptor selective agonist of the present invention.
- the present invention relates to the following.
- R 1 represents a lower alkyl group, a cyclic lower alkyl group which may have a substituent, a halogen atom, a perfluoroalkyl group, —OR 4 , —CH (R 5 ) OR 6 Or — (CH 2 ) n CONR 7-1 R 7-2 , wherein R 2 is a cyclic lower alkyl group which may have a substituent, and a lower alkyl substituted with one or more halogen atoms Group, an optionally substituted heterocycle, or a substituted phenyl group, R 3 is a hydrogen atom or a halogen atom, Y 1 is an oxygen atom, —NR 8 —, or a methylene group R 4 is a lower alkyl group, an optionally substituted cyclic lower alkyl group, a difluoromethyl group, or a trifluoromethyl group, and R 5 is a hydrogen atom, a lower alkyl group,
- R 6 is a hydrogen atom, a lower alkyl group
- the substituent may annular have a lower alkyl group, a difluoromethyl group, or trifluoromethyl group
- R 7-1, R 7- 2 may be the same or different and each independently represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, or a cyclic lower alkyl group which may have a substituent
- R 8 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group.
- n is 0, 1 or 2
- * means an asymmetric carbon. Or a salt thereof.
- R 1 represents a lower alkyl group, a cyclic lower alkyl group which may have a substituent, a halogen atom, a perfluoroalkyl group, —OR 4 , —CH (R 5 ) OR 6 Or — (CH 2 ) n CONR 7-1 R 7-2 , wherein R 2 is a cyclic lower alkyl group which may have a substituent, and a lower alkyl substituted with one or more halogen atoms Group, an optionally substituted heterocycle, or a substituted phenyl group, R 3 is a hydrogen atom or a halogen atom, Y 1 is an oxygen atom, —NR 8 —, or a methylene group R 4 is a lower alkyl group, an optionally substituted cyclic lower alkyl group, a difluoromethyl group, or a trifluoromethyl group, and R 5 is a hydrogen
- R 6 is a hydrogen atom, a lower alkyl group
- the substituent may annular have a lower alkyl group, a difluoromethyl group, or trifluoromethyl group
- R 7-1, R 7- 2 may be the same or different and each independently represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, or a cyclic lower alkyl group which may have a substituent
- R 8 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group.
- a cyclic lower alkyl group which may have a substituent, and n is 0, 1, or 2; provided that when R 2 is a cyclobutyl group, R 1 is an ethyl group or a trifluoromethyl group. , -OMe, or -CH 2 OH, except for compounds wherein R 3 is a hydrogen atom and Y 1 is an oxygen atom; * means an asymmetric carbon. Or a salt thereof.
- R 1 represents a lower alkyl group, a cyclic lower alkyl group which may have a substituent, a halogen atom, a perfluoroalkyl group, —OR 4 , —CH (R 5 ) OR 6 Or — (CH 2 ) n CONR 7-1 R 7-2 , wherein R 2 is a cyclic lower alkyl group which may have a substituent, and a lower alkyl substituted with one or more halogen atoms Group, an optionally substituted heterocycle, or a substituted phenyl group, R 3 is a hydrogen atom or a halogen atom, Y 1 is an oxygen atom, —NR 8 —, or a methylene group R 4 is a lower alkyl group, an optionally substituted cyclic lower alkyl group, a difluoromethyl group, or a trifluoromethyl group, and R 5 is a hydrogen
- R 6 is a hydrogen atom, a lower alkyl group
- the substituent may annular have a lower alkyl group, a difluoromethyl group, or trifluoromethyl group
- R 7-1, R 7- 2 may be the same or different and each independently represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, or a cyclic lower alkyl group which may have a substituent
- R 8 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group.
- n is 0, 1, or 2; provided that when R 2 is a cyclobutyl group, R 1 is a methyl group or an iso-propyl group.
- R 1 represents a lower alkyl group, a cyclic lower alkyl group which may have a substituent, a halogen atom, a perfluoroalkyl group, —OR 4 , —CH (R 5 ) OR 6 Or — (CH 2 ) n CONR 7-1 R 7-2 , wherein R 2 is a cyclic lower alkyl group which may have a substituent, and a lower alkyl substituted with one or more halogen atoms Group, an optionally substituted heterocycle, or a substituted phenyl group, R 3 is a hydrogen atom or a halogen atom, Y 1 is an oxygen atom, —NR 8 —, or a methylene group R 4 is a lower alkyl group, an optionally substituted cyclic lower alkyl group, a difluoromethyl group, or a trifluoromethyl group, and R 5 is a hydrogen
- R 6 is a hydrogen atom, a lower alkyl group
- the substituent may annular have a lower alkyl group, a difluoromethyl group, or trifluoromethyl group
- R 7-1, R 7- 2 may be the same or different and each independently represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, or a cyclic lower alkyl group which may have a substituent
- R 8 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group.
- a cyclic lower alkyl group which may have a substituent, and n is 0, 1, or 2; provided that when R 2 is a cyclobutyl group, R 1 is a methyl group or a cyclobutyl group.
- R 3 is a hydrogen atom, and Y 1 is an oxygen atom; * means an asymmetric carbon. Or a salt thereof.
- R 1 is a lower alkyl group, a cyclic lower alkyl group which may have a substituent, a halogen atom, a trifluoromethyl group, —OR 4 , —CH 2 OR 6 , or — (CH 2 ) 2 CONR 7-1 R 7-2 , R 2 is an optionally substituted cyclic lower alkyl group, an optionally substituted heterocycle, or a substituted phenyl group, and R 3 is hydrogen An atom, a fluorine atom, or a chlorine atom; Y 1 is an oxygen atom, —NH—, or a methylene group; R 4 is a lower alkyl group, an optionally substituted cyclic lower alkyl group, difluoromethyl; Or a trifluoromethyl group, R 6 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, or a cyclic lower alkyl group, and R 7-1 and R 7-2 may be the same or different, Independently a hydrogen atom,
- R 1 is a lower alkyl group, a cyclic lower alkyl group which may have a substituent, a halogen atom, a trifluoromethyl group, —OR 4 , —CH 2 OH, or — (CH 2 ) 2 CONR 7-1 R is 7-2, R 2 is which may have a substituent cyclic lower alkyl group, a phenyl group having a may have a substituent heterocycle, or a substituent, R 3 is a hydrogen atom , A fluorine atom, or a chlorine atom, Y 1 is an oxygen atom, R 4 is a lower alkyl group, a cyclic lower alkyl group that may have a substituent, a difluoromethyl group, or a trifluoromethyl group.
- R 7-1 and R 7-2 may be the same or different and each independently represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, or a cyclic lower alkyl group which may have a substituent.
- R 2 is a group represented by any of the following formulas (VI) to (VV): Or a group represented by any of the following formulas (VII-I) to (VII-V) and (VII-IX): The compound or salt thereof according to any one of [1] to [5] above.
- R 1 is a methyl group, an ethyl group, an iso-propyl group, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a chlorine atom, a trifluoromethyl group, —OMe, or —OCHF 2 [1 ] To [6] or a salt thereof.
- Y 1 is an oxygen atom.
- R 3 is a hydrogen atom.
- R 1 is a lower alkyl group, an optionally substituted cyclic lower alkyl group, a chlorine atom, a trifluoromethyl group, —OR 4 , —CH 2 OH, or — (CH 2 ) 2 CONMe 2 ;
- R 2 is a cyclic lower alkyl group which may have a substituent, a hetero ring which may have a substituent, or a phenyl group having a substituent, and
- R 3 is a hydrogen atom, a fluorine atom or chlorine
- the atom, Y 1 is an oxygen atom
- R 4 is a lower alkyl group, an optionally substituted cyclic lower alkyl group, a difluoromethyl group, or a trifluoromethyl group, as described in [1] above. Or a salt thereof.
- R 1 is a lower alkyl group, an optionally substituted cyclic lower alkyl group, a chlorine atom, a trifluoromethyl group, —OR 4 , or — (CH 2 ) 2 CONMe 2
- R 2 is cyclopropyl A group, a cyclobutyl group, an optionally substituted heterocycle, or a phenyl group having a substituent
- R 3 is a hydrogen atom, a fluorine atom, or a chlorine atom
- Y 1 is an oxygen atom
- R 4 is the lower alkyl group, cyclic lower alkyl group, or difluoromethyl group, the compound or salt thereof according to [1] above.
- R 1 is a methyl group, an ethyl group, an iso-propyl group, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a chlorine atom, a trifluoromethyl group, —OMe, —OCHF 2 , or — (CH 2 ) 2 CONMe 2
- R 2 Is a cyclic lower alkyl group, an optionally substituted heterocyclic ring, or a phenyl group having a substituent
- R 3 is a hydrogen atom, a fluorine atom, or a chlorine atom
- Y 1 is an oxygen atom
- R 1 is a methyl group, an ethyl group, an iso-propyl group, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a chlorine atom, a trifluoromethyl group, —OMe, —OCHF 2 , or — (CH 2 ) 2 CONMe 2
- R 2 Is a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a heterocyclic ring which may have a substituent, or a phenyl group having a substituent
- R 3 is a hydrogen atom, a fluorine atom or a chlorine atom
- Y 1 is an oxygen atom
- R 1 is a methyl group, an ethyl group, an iso-propyl group, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a chlorine atom, a trifluoromethyl group, —OMe, —OCHF 2 , or — (CH 2 ) 2 CONMe 2
- R 2 Is a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, an optionally substituted heterocycle, or a phenyl group having a substituent
- R 3 is a hydrogen atom
- Y 1 is an oxygen atom. Or a salt thereof.
- R 1 is a methyl group, an ethyl group, an iso-propyl group, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a chlorine atom, a trifluoromethyl group, —OMe, —OCHF 2 , or — (CH 2 ) 2 CONMe 2
- R 2 Is a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a group represented by any of the following formulas (VI) to (VV):
- R 1 is a methyl group, an ethyl group, an iso-propyl group, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a chlorine atom, a trifluoromethyl group, —OMe, —OCHF 2 , or — (CH 2 ) 2 CONMe 2
- R 2 Is a cyclopropyl group or a cyclobutyl group
- R 3 is a hydrogen atom
- Y 1 is an oxygen atom, or the compound or salt thereof according to [1] above.
- R 1 is a methyl group, an ethyl group, an iso-propyl group, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a chlorine atom, a trifluoromethyl group, —OMe, —OCHF 2 , or — (CH 2 ) 2 CONMe 2
- R 2 Is a group represented by any of the following formulas (VI) to (VV):
- R 1 is a methyl group, an ethyl group, an iso-propyl group, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a chlorine atom, a trifluoromethyl group, —OMe, —OCHF 2 , or — (CH 2 ) 2 CONMe 2
- R 2 Is a group represented by any of the following formulas (VII-I) to (VII-X):
- R 1 is a methyl group or —OCHF 2 group
- R 2 is a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, or a 2-fluorophenyl group
- R 3 is a hydrogen atom
- Y 1 is an oxygen atom. 1] or a salt thereof.
- R 1 is a methyl group, a chlorine atom, a trifluoromethyl group, or —OMe
- R 2 is represented by the following formula (VII), (V-III), (VII-I), or (VII-IX):
- a method for preventing and / or treating overactive bladder and urinary incontinence which comprises administering an effective amount of the compound or salt thereof according to any one of [1] to [33] to a patient.
- [38-1] The method according to [38] above, wherein the patient is a patient whose substantial activation of ⁇ 1 adrenergic receptor by drug administration should be avoided.
- a pharmaceutical composition comprising the compound or a salt thereof according to any one of the above [1] to [33] and a pharmaceutically acceptable salt.
- the “compound represented by the general formula (I) or a salt thereof” (hereinafter sometimes simply referred to as “the compound of the present invention”) is a potent ⁇ 3 adrenergic receptor agonist when administered to humans or animals.
- Excellent pharmaceutical composition for the treatment of overactive bladder and urinary incontinence which has an excellent characteristic that it has the effect of relaxing bladder smooth muscle due to its activity, and also has high ⁇ 3 / ⁇ 1 adrenergic receptor selectivity Things can be provided.
- the “lower alkyl group” is a C 1 to C 6 alkyl group which may have a branch, and includes a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an n-butyl group, an iso-propyl group, an iso-propyl group.
- a butyl group and a sec-butyl group are preferable, a methyl group, an ethyl group, and an iso-propyl group are more preferable, and a methyl group is particularly preferable.
- an ethyl group or an iso-propyl group is preferred.
- Cyclic lower alkyl group means a C 3 -C 6 cyclic alkyl group.
- the substituent is preferably selected from a lower alkyl group, and therefore, examples of “an optionally substituted cyclic lower alkyl group” As the following general formulas (II) to (III)
- a 1-1 , A 1-2 , A 1-3 , A 2-1 , A 2-2 , A 2-3 , and A 2-4 are the same. And each independently represents a hydrogen atom or a methyl group.
- 1-methylcyclopropyl group, cyclopropyl group, 1-methylcyclobutyl group and cyclobutyl group are more preferable, and cyclopropyl group and cyclobutyl group are particularly preferable.
- halogen atom is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, preferably a fluorine atom or a chlorine atom, particularly preferably a chlorine atom.
- a fluorine atom is preferred.
- the “perfluoroalkyl group” is a C 1 to C 3 perfluoroalkyl group, and includes a trifluoromethyl group, a pentafluoroethyl group, a 1, 1, 1, 2, 2 , 3 , 3- heptafluoropropyl group. And a trifluoromethyl group is more preferable.
- the “lower alkyl group substituted with one or two or more halogen atoms” is a C 1 -C 6 alkyl group which may have one or more of the halogen atoms and may have a branch.
- the halogen atom is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, preferably a fluorine atom or a chlorine atom, and particularly preferably a fluorine atom.
- a chlorine atom is preferred.
- Examples of the optionally branched C 1 -C 6 alkyl group having one or more of the halogen atoms include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an n-butyl group, and an iso-propyl group. Group, iso-butyl group and sec-butyl group.
- the heterocycle in the “optionally substituted heterocycle” usually represents a 5- to 6-membered monocyclic ring, and at least one atom of the ring is a nitrogen, sulfur or oxygen atom. is there.
- the heterocycle may be aromatic or non-aromatic, and may be partially unsaturated. Aromatic heterocycles are preferred.
- the substituent is a lower alkyl group, a cyclic lower alkyl group, a halogen atom, —N (P 1-1 ) (P 1-2 ) ⁇ where P 1-1 , P 1-2 may be the same or different and each independently represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a cyclic lower alkyl group, or an acetyl group ⁇ , or —OP 2 ⁇ where P 2 is Represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, or a cyclic lower alkyl group.
- suitable “heterocycle optionally having substituent (s)” include the following general formulas (IV-I) to (IV-XI)
- G 1-1 , G 1-2 , G 2-1 , G 2-2 , G 3-1 , G 3-2 , G 4-1 , G 4-2 , G 5-1 , G 5-2 , G 6-1 , G 6-2 , G 7-1 , G 7-2 , G 8-1 , G 8-2 , G 8-3 , G 9-1 , G 9-2 , G 9-3 , G 10-1 , G 10-2 , G 11-1 , G 11-2 are a hydrogen atom, a lower alkyl group, a cyclic lower alkyl group, a halogen atom , -N (P 1-1 ) (P 1-2 ), or -OP 2 , and P 1-1 and P 1-2 may be the same or different, and each independently represents a hydrogen atom , lower alkyl group, a cyclic lower alkyl group, or an acetyl group, P 2 represents a hydrogen atom,
- G 1-1 , G 1-2 , G 2-1 , G 2-2 , G 3-1 , G 3-2 , G 4-1 , G 4-2 , G 5-1 , G 5-2 , G 6-1 , G 6-2 , G 7-1 , G 7-2 , G 8-1 , G 8-2 , G 8-3 , G 9-1 , G 9-2 , G 9-3 , G 10-1 , G 10-2 , G 11-1 , G 11-2 are a hydrogen atom, a lower alkyl group, a cyclic lower alkyl group, a halogen atom , -N (P 1-1 ) (P 1-2 ), or -OP 2 , and P 1-1 and P 1-2 may be the same or different, and each independently represents a hydrogen atom , lower alkyl group, a cyclic lower alkyl group, or an acetyl group, P 2 represents a hydrogen atom,
- the ring represented by is more preferable.
- G 12-1 , G 12-2 and G 12-3 are a hydrogen atom, a lower alkyl group, a cyclic lower alkyl group, a halogen atom, a trifluoromethyl group, —COOH, a nitro group, — N (Q 1-1 ) (Q 1-2 ) or —OQ 2 , and Q 1-1 and Q 1-2 may be the same or different, and each independently represents a hydrogen atom, lower An alkyl group, a cyclic lower alkyl group, or an acetyl group, and Q 2 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a cyclic lower alkyl group, a difluoromethoxy group, or a trifluoromethyl group; provided that G 12-1 , G 12 -2 and combinations in which G 12-3 are all hydrogen atoms are excluded.
- R 1 represents a lower alkyl group, a cyclic lower alkyl group which may have a substituent, a halogen atom, a perfluoroalkyl group, —OR 4 , —CH (R 5 ) OR 6 , Or — (CH 2 ) n CONR 7-1 R 7-2 , wherein R 2 is a cyclic lower alkyl group which may have a substituent, and a lower alkyl group substituted by one or more halogen atoms , A heterocyclic ring which may have a substituent, or a phenyl group having a substituent, R 3 is a hydrogen atom or a halogen atom, Y 1 is an oxygen atom, —NR 8 —, or a methylene group R 4 is a lower alkyl group, an optionally substituted cyclic lower alkyl group, a difluoromethyl group, or a trifluoromethyl group, and R 5 has a hydrogen
- R 6 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, which may have a substituent cyclic lower alkyl group, a difluoromethyl group, or trifluoromethyl group
- R 7-1, R 7- 2 may be the same or different and each independently represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, or a cyclic lower alkyl group which may have a substituent
- R 8 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group.
- n is 0, 1 or 2
- * means an asymmetric carbon.
- R 1 is a lower alkyl group, a cyclic lower alkyl group which may have a substituent, a halogen atom, a perfluoroalkyl group, —OR 4 , —CH (R 5 ) OR 6 , or — (CH 2 ).
- n CONR 7-1 R 7-2 including a lower alkyl group, an optionally substituted cyclic lower alkyl group, a halogen atom, a perfluoroalkyl group, —OR 4 , or — (CH 2 )
- n CONR 7-1 R 7-2 is preferred, methyl group, ethyl group, iso-propyl group, cyclopropyl group, cyclobutyl group, chlorine atom, trifluoromethyl group, —OMe, —OCHF 2 , or — (CH 2 ).
- CONMe 2 is more preferable, methyl group, ethyl group, cyclopropyl group, chlorine atom, trifluoromethyl group, —OMe, —OCHF 2 are particularly preferable, Groups are more preferred.
- an ethyl group is preferred, in other embodiments in which a cyclopropyl group is preferred, in other embodiments in which a chlorine atom is preferred, in other embodiments in which a trifluoromethyl group is preferred, and in other embodiments in which -OMe is preferred
- —OCHF 2 is preferred.
- R 2 include a cyclic lower alkyl group which may have a substituent, a hetero ring which may have a substituent, or a phenyl group having a substituent.
- G 1-1 , G 1-2 , G 2-1 , G 2-2 , G 3-1 , G 3-2 , G 4-1 , G 4-2 , G 5-1 , G 5-2 , G 6-1 , G 6-2 , G 7-1 , G 7-2 , G 8-1 , G 8-2 , G 8-3 , G 9-1 , G 9-2 , G 9-3 , G 10-1 , G 10-2 , G 11-1 , G 11-2 are a hydrogen atom, a lower alkyl group, a cyclic lower alkyl group, a halogen atom , -N (P 1-1 ) (P 1-2 ), or -OP 2 , and P 1-1 and P 1-2 may be the same or different, and each independently represents a hydrogen atom , lower alkyl group, a cyclic lower alkyl group, or an acetyl group, P 2 represents a hydrogen atom,
- G 12-1 , G 12-2 and G 12-3 are a hydrogen atom, a lower alkyl group, a cyclic lower alkyl group, a halogen atom, a trifluoromethyl group, —COOH, a nitro group, — N (Q 1-1 ) (Q 1-2 ) or —OQ 2 , and Q 1-1 and Q 1-2 may be the same or different, and each independently represents a hydrogen atom, lower An alkyl group, a cyclic lower alkyl group, or an acetyl group, and Q 2 is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a cyclic lower alkyl group, a difluoromethoxy group, or a trifluoromethyl group; provided that G 12-1 , G 12 -2 and combinations in which G 12-3 are all hydrogen atoms are excluded.
- 1-methylcyclopropyl group, cyclopropyl group, 1-methylcyclobutyl group
- 2-fluorophenyl group, cyclopropyl group, and cyclobutyl group are particularly preferable, and cyclobutyl group is more preferable.
- a 2-fluorophenyl group is preferred
- a cyclopropyl group is preferred
- formulas (VI) to (VV) are preferred.
- ⁇ (VII-XI) is preferred.
- R 3 includes a hydrogen atom or a halogen atom, preferably a hydrogen atom, a fluorine atom or a chlorine atom, and particularly preferably a hydrogen atom.
- a fluorine atom is preferred
- a chlorine atom is preferred.
- Y 1 includes an oxygen atom, —NR 8 —, or a methylene group, and an oxygen atom is preferable.
- R 4 includes a lower alkyl group, a cyclic lower alkyl group which may have a substituent, a difluoromethyl group, or a trifluoromethyl group, and a methyl group or a difluoromethyl group is preferable.
- R 5 includes a hydrogen atom, a lower alkyl group and a cyclic lower alkyl group, preferably a hydrogen atom or a methyl group, more preferably a hydrogen atom. There is also another embodiment in which a methyl group is preferred.
- R 6 includes a hydrogen atom, a lower alkyl group, a cyclic lower alkyl group, a difluoromethyl group, or a trifluoromethyl group, preferably a hydrogen atom or a methyl group, and more preferably a hydrogen atom. There is also another embodiment in which a methyl group is preferred.
- R 7-1 and R 7-2 may be the same or different, and each independently represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, or an optionally substituted cyclic lower alkyl group, A lower alkyl group or an optionally substituted cyclic lower alkyl group is preferred, and a methyl group is more preferred.
- R 8 includes a hydrogen atom, a lower alkyl group, or a cyclic lower alkyl group which may have a substituent, and a hydrogen atom is preferable.
- N may be 0, 1, or 2, with 2 being preferred.
- the compound of the present invention includes any optically pure optical isomer based on the asymmetric carbon, any mixture of optical isomers, or a racemate.
- isomers based on the presence of asymmetric carbons R- or S-isomers, isomers based on ⁇ - or ⁇ -configuration, enantiomers, diastereomers, etc.
- optically active substances having optical activity D -Or L-form, or d- or l-form
- isomers based on the difference in polarity by chiral chromatogram separation high polarity or low polarity
- equilibrium compounds rotational isomers, tautomers or these Any mixture or racemic mixture in any proportion is included in the compounds of the present invention.
- a compound in which R 1 is —CH (R 5 ) OR 6 and the configuration of the asymmetric carbon indicated by * is the (R) configuration is a mixture of diastereomers, Included in the compounds of the present invention.
- the “compound represented by the general formula (I)” is generally understood as a free compound represented by the general formula (I). Moreover, the following salts are mentioned as the salt.
- the kind of the salt in the compound of the present invention is not particularly limited, and may be an acid addition salt and may take the form of an intramolecular counter ion.
- a pharmaceutically acceptable salt is particularly preferable as the salt.
- the salts in the compounds of the present invention are generally understood to be pharmaceutically acceptable salts.
- the types of acids that form pharmaceutically acceptable salts are well known to those skilled in the art, see, for example, Berge et al. Pharm. Sci. 1-19 (1977), and the like.
- acid addition salts include hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, nitrate, sulfate, hydrosulfate, phosphate, or mineral acid salts such as hydrophosphate, acetic acid Salt, trifluoroacetate, gluconate, lactate, salicylate, citrate, tartrate, ascorbate, succinate, maleate, fumarate, formate, benzoate, methanesulfonic acid Salt, ethanesulfonate, or organic acid salt such as p-toluenesulfonate.
- a salt with an inorganic acid it is preferable to dissolve the compound represented by the general formula (I) in an aqueous solution containing at least one equivalent of an inorganic acid.
- a water-miscible inert organic solvent such as methanol, ethanol, acetone, or dioxane may be mixed.
- a hydrochloric acid solution can be obtained by using hydrochloric acid.
- the compound of the present invention may be an anhydride.
- the compound of the present invention is preferably a hydrate.
- the compound of the present invention is preferably a solvate, but a solvate is also a preferred example.
- the compound of the present invention may be crystalline or amorphous.
- the crystal may be a single crystal, a mixture of a plurality of crystal forms, or an arbitrary mixture of crystal and amorphous.
- it may be an anhydride and a solvate of “a compound represented by the general formula (I)”, or a hydrate and / or solvate thereof, or further An example of this is shown as a preferred example.
- it may be an anhydrate and / or a solvate of the “salt of the compound represented by the general formula (I)”, or a hydrate and / or solvate of the salt. It may be anhydrous and solvated, or a hydrate and / or solvate of the salt thereof.
- Preferred combinations of substituents in the compound of the present invention represented by the general formula (I) or a salt thereof include the following combinations.
- R 1 is a methyl group, an ethyl group, an iso-propyl group, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a chlorine atom, a trifluoromethyl group, —OMe, —OCHF 2 , or — (CH 2 ) 2
- CONMe 2 is a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a group represented by any of formulas (VI) to (VV), or a group represented by any of formulas (VII-I) to (VII-X) Group
- R 3 is a hydrogen atom, a fluorine atom or a chlorine atom
- Y 1 is an oxygen atom, —NH— or a methylene group
- the configuration of the asymmetric carbon indicated by * is the (R) configuration.
- R 1 is a methyl group, an ethyl group, an iso-propyl group, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a chlorine atom, a trifluoromethyl group, —OMe, —OCHF 2 , or — (CH 2 ) 2 CONMe 2
- R 2 is a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a group represented by any one of formulas (VI) to (VV), or a group represented by any one of formulas (VII-I) to (VII-X).
- R 3 is a hydrogen atom, a fluorine atom or a chlorine atom
- Y 1 is an oxygen atom
- the configuration of the asymmetric carbon represented by * is the (R) configuration, or a salt thereof.
- R 1 is a methyl group
- R 2 is a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a group represented by any one of formulas (VI) to (VV), or a group represented by formulas (VII-I) to A group represented by any one of (VII-XI)
- R 3 is a hydrogen atom
- Y 1 is an oxygen atom
- the configuration of the asymmetric carbon represented by * is the (R) configuration, or a salt thereof.
- R 1 is a methyl group
- R 2 is a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a group represented by any one of formulas (VI) to (VV), or a group represented by formulas (VII-I) to A group represented by any one of (VII-X)
- R 3 is a hydrogen atom, a fluorine atom or a chlorine atom
- Y 1 is an oxygen atom
- the configuration of the asymmetric carbon represented by * is the (R) configuration, or a salt thereof.
- R 1 is a methyl group
- R 2 is a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a group represented by any one of the formulas (VI) to (VV), or a group represented by the formula (VII-I)
- R 3 is a hydrogen atom
- Y 1 is an oxygen atom
- the configuration of the asymmetric carbon represented by * is the (R) configuration, or a salt thereof.
- R 1 is a methyl group
- R 2 is a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a group represented by any one of the following formulas (VI) to (VV): Or a group represented by any one of the following formulas (VII-I) to (VII-V) and (VII-IX):
- R 3 is a hydrogen atom
- Y 1 is an oxygen atom
- the compound of the present invention or a salt thereof in which the configuration of the asymmetric carbon indicated by * is the (R) configuration.
- R 1 is an ethyl group
- R 2 is a cyclopropyl group
- R 3 is a hydrogen atom
- Y 1 is an oxygen atom
- the compound of the present invention or a salt thereof in which the configuration of the asymmetric carbon indicated by * is the (R) configuration.
- R 1 is a cyclopropyl group
- R 2 is a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a group represented by any one of the following formulas (VI) to (VV): Or a group represented by any one of the following formulas (VII-I) to (VII-V) and (VII-IX):
- R 3 is a hydrogen atom
- Y 1 is an oxygen atom
- the compound of the present invention or a salt thereof in which the configuration of the asymmetric carbon indicated by * is the (R) configuration.
- R 1 is a cyclopropyl group
- R 2 is a cyclopropyl group
- R 3 is a hydrogen atom
- Y 1 is an oxygen atom
- the compound of the present invention or a salt thereof in which the configuration of the asymmetric carbon indicated by * is the (R) configuration.
- R 1 is a chlorine atom
- R 2 is a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a group represented by any one of the following formulas (VI) to (VV): Or a group represented by any one of the following formulas (VII-I) to (VII-V) and (VII-IX):
- R 3 is a hydrogen atom
- Y 1 is an oxygen atom
- the compound of the present invention or a salt thereof in which the configuration of the asymmetric carbon indicated by * is the (R) configuration.
- R 1 is a chlorine atom
- R 2 is a cyclopropyl group
- R 3 is a hydrogen atom
- Y 1 is an oxygen atom
- the compound of the present invention or a salt thereof in which the configuration of the asymmetric carbon indicated by * is the (R) configuration.
- R 1 is a trifluoromethyl group
- R 2 is a cyclopropyl group
- R 3 is a hydrogen atom
- Y 1 is an oxygen atom
- the compound of the present invention or a salt thereof in which the configuration of the asymmetric carbon indicated by * is the (R) configuration.
- R 1 is —OMe
- R 2 is a cyclopropyl group, a group represented by any of the following formulas (VI) to (VV): Or a group represented by any one of the following formulas (VII-I) to (VII-V) and (VII-IX):
- R 3 is a hydrogen atom
- Y 1 is an oxygen atom
- the compound of the present invention or a salt thereof in which the configuration of the asymmetric carbon indicated by * is the (R) configuration.
- R 1 is —OCHF 2 and R 2 is a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a group represented by any one of the following formulas (VI) to (VV): Or a group represented by any one of the following formulas (VII-I) to (VII-V) and (VII-IX): R 3 is a hydrogen atom, Y 1 is an oxygen atom, and the compound of the present invention or a salt thereof in which the configuration of the asymmetric carbon indicated by * is the (R) configuration.
- R 1 is a methyl group, an iso-propyl group, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a chlorine atom, or —OCHF 2
- R 2 is a cyclopropyl group, a cyclobutyl group
- R 3 is a hydrogen atom
- Y 1 is an oxygen atom
- the compound of the present invention or a salt thereof, in which the configuration of the asymmetric carbon indicated by * is the (R) configuration.
- R 1 is a methyl group, an ethyl group, an iso-propyl group, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a chlorine atom, a trifluoromethyl group, -OMe, or -OCHF 2
- R 2 is a cyclopropyl group
- R 3 is a hydrogen atom
- Y 1 is an oxygen atom
- the compound of the present invention or a salt thereof in which the configuration of the asymmetric carbon indicated by * is the (R) configuration.
- R 1 is a methyl group, iso-propyl group, cyclopropyl group, cyclobutyl group, chlorine atom, or —OCHF 2
- R 2 is a cyclobutyl group
- R 3 is a hydrogen atom
- Y 1 is The compound of the present invention or a salt thereof, which is an oxygen atom and the configuration of the asymmetric carbon represented by * is the (R) configuration.
- R 1 is a methyl group or a cyclobutyl group
- R 2 is a cyclobutyl group
- R 3 is a hydrogen atom
- Y 1 is an oxygen atom
- the configuration of the asymmetric carbon represented by * is (R) A compound of the present invention or a salt thereof in the configuration.
- R 2 is a cyclopropyl group
- R 1 is a methyl group, an ethyl group, an iso-propyl group, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a chlorine atom, a trifluoromethyl group, —OMe, —OCHF 2 , or — (CH 2 ) 2 CONMe 2
- R 3 is a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom
- Y 1 is an oxygen atom, —NH—, or a methylene group, and the configuration of the asymmetric carbon indicated by * Or a salt thereof of the present invention wherein is in the (R) configuration.
- R 2 is a cyclopropyl group
- R 1 is a methyl group, an ethyl group, an iso-propyl group, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a chlorine atom, a trifluoromethyl group, —OMe, —OCHF 2 , or — (CH 2 ) 2 CONMe 2
- R 3 is a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom
- Y 1 is an oxygen atom
- the configuration of the asymmetric carbon indicated by * is the (R) configuration.
- R 2 is a cyclopropyl group
- R 1 is a methyl group, an ethyl group, an iso-propyl group, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a chlorine atom, a trifluoromethyl group, —OMe, —OCHF 2 , or — (CH 2 ) 2 CONMe 2
- R 3 is a hydrogen atom
- Y 1 is an oxygen atom, —NH—, or a methylene group
- the configuration of the asymmetric carbon indicated by * is (R) configuration.
- R 2 is a cyclopropyl group
- R 1 is a methyl group, an ethyl group, an iso-propyl group, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a chlorine atom, a trifluoromethyl group, —OMe, —OCHF 2 , or — (CH 2 ) 2 CONMe 2
- R 3 is a hydrogen atom
- Y 1 is an oxygen atom
- the configuration of the asymmetric carbon represented by * is the (R) configuration, or a salt thereof .
- R 2 is a cyclobutyl group
- R 1 is a methyl group, an ethyl group, an iso-propyl group, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a chlorine atom, a trifluoromethyl group, —OMe, —OCHF 2 , or — ( CH 2 ) 2 CONMe 2
- R 3 is a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom
- Y 1 is an oxygen atom, —NH—, or a methylene group
- the configuration of the asymmetric carbon indicated by * is (R) A compound of the present invention or a salt thereof in the configuration.
- R 2 is a cyclobutyl group
- R 1 is a methyl group, an ethyl group, an iso-propyl group, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a chlorine atom, a trifluoromethyl group, —OMe, —OCHF 2 , or —
- the present invention is CH 2 ) 2 CONMe 2
- R 3 is a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom
- Y 1 is an oxygen atom
- the configuration of the asymmetric carbon indicated by * is the (R) configuration. Or a salt thereof.
- R 2 is a cyclobutyl group
- R 1 is a methyl group, an ethyl group, an iso-propyl group, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a chlorine atom, a trifluoromethyl group, —OMe, —OCHF 2 , or — ( CH 2 ) 2 CONMe 2
- R 3 is a hydrogen atom
- Y 1 is an oxygen atom, —NH—, or a methylene group
- the configuration of the asymmetric carbon indicated by * is the (R) configuration.
- R 2 is a cyclobutyl group
- R 1 is a methyl group, an ethyl group, an iso-propyl group, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a chlorine atom, a trifluoromethyl group, —OMe, —OCHF 2 , or —
- R 2 is a 2-fluorophenyl group
- R 1 is a methyl group, an ethyl group, a cyclopropyl group, a chlorine atom, a trifluoromethyl group, —OMe, or —OCHF 2
- R 3 is a hydrogen atom
- a fluorine atom, a chlorine atom, Y 1 is an oxygen atom, —NH—, or a methylene group, and the compound of the present invention or a salt thereof in which the configuration of the asymmetric carbon represented by * is the (R) configuration.
- R 2 is a 2-fluorophenyl group
- R 1 is a methyl group, an ethyl group, a cyclopropyl group, a chlorine atom, a trifluoromethyl group, —OMe, or —OCHF 2
- R 3 is a hydrogen atom
- a fluorine atom, a chlorine atom, Y 1 is an oxygen atom, and a compound of the present invention or a salt thereof in which the configuration of the asymmetric carbon represented by * is the (R) configuration.
- R 2 is a 2-fluorophenyl group
- R 1 is a methyl group, an ethyl group, a cyclopropyl group, a chlorine atom, a trifluoromethyl group, —OMe, or —OCHF 2
- R 3 is a hydrogen atom
- Y 1 is an oxygen atom, —NH—, or a methylene group
- the configuration of the asymmetric carbon indicated by * is the (R) configuration, or a salt thereof.
- R 2 is a 2-fluorophenyl group
- R 1 is a methyl group, an ethyl group, a cyclopropyl group, a chlorine atom, a trifluoromethyl group, —OMe, or —OCHF 2
- R 3 is a hydrogen atom
- Y 1 is an oxygen atom
- the configuration of the asymmetric carbon represented by * is the (R) configuration, or a salt thereof.
- R 2 is a 3-aminophenyl group
- R 1 is a methyl group, an ethyl group, an iso-propyl group, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a chlorine atom, a trifluoromethyl group, —OMe, —OCHF 2 , Or — (CH 2 ) 2 CONMe 2
- R 3 is a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom
- Y 1 is an oxygen atom, —NH—, or a methylene group, and an asymmetric carbon represented by *
- the compound of the present invention or a salt thereof in which the configuration is the (R) configuration.
- R 2 is a 3-aminophenyl group
- R 1 is a methyl group, an ethyl group, an iso-propyl group, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a chlorine atom, a trifluoromethyl group, —OMe, —OCHF 2 , Or — (CH 2 ) 2 CONMe 2
- R 3 is a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom
- Y 1 is an oxygen atom
- the configuration of the asymmetric carbon indicated by * is (R) configuration.
- R 2 is a 3-aminophenyl group
- R 1 is a methyl group, an ethyl group, an iso-propyl group, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a chlorine atom, a trifluoromethyl group, —OMe, —OCHF 2 , Or — (CH 2 ) 2 CONMe 2
- R 3 is a hydrogen atom
- Y 1 is an oxygen atom —NH—, or a methylene group
- the configuration of the asymmetric carbon indicated by * is the (R) configuration
- R 2 is a 3-aminophenyl group
- R 1 is a methyl group, an ethyl group, an iso-propyl group, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a chlorine atom, a trifluoromethyl group, —OMe, —OCHF 2 , Or-(CH 2 ) 2 CONMe 2
- R 3 is a hydrogen atom
- Y 1 is an oxygen atom
- the configuration of the asymmetric carbon represented by * is the (R) configuration, or Its salt.
- R 2 is a 2-thienyl group
- R 1 is a methyl group, an ethyl group, a cyclopropyl group, a chlorine atom, a trifluoromethyl group, —OMe, or —OCHF 2
- R 3 is a hydrogen atom
- Y 1 is an oxygen atom, —NH—, or a methylene group
- the configuration of the asymmetric carbon represented by * is the (R) configuration.
- R 2 is a 2-thienyl group
- R 1 is a methyl group, an ethyl group, a cyclopropyl group, a chlorine atom, a trifluoromethyl group, —OMe, or —OCHF 2
- R 3 is a hydrogen atom
- Y 1 is an oxygen atom
- the steric configuration of the asymmetric carbon indicated by * is the (R) configuration.
- R 2 is a 2-thienyl group
- R 1 is a methyl group, an ethyl group, a cyclopropyl group, a chlorine atom, a trifluoromethyl group, —OMe, or —OCHF 2
- R 3 is a hydrogen atom
- Y 1 is an oxygen atom, —NH—, or a methylene group
- the steric configuration of the asymmetric carbon indicated by * is the (R) configuration, or a salt thereof.
- R 2 is a 2-thienyl group
- R 1 is a methyl group, an ethyl group, a cyclopropyl group, a chlorine atom, a trifluoromethyl group, —OMe, or —OCHF 2
- R 3 is a hydrogen atom
- Y 1 is an oxygen atom
- the steric configuration of the asymmetric carbon represented by * is the (R) configuration, or a salt thereof.
- R 2 is a 3-thienyl group
- R 1 is a methyl group, an ethyl group, a cyclopropyl group, a chlorine atom, a trifluoromethyl group, —OMe, or —OCHF 2
- R 3 is a hydrogen atom
- Y 1 is an oxygen atom, —NH—, or a methylene group
- the configuration of the asymmetric carbon represented by * is the (R) configuration.
- R 2 is a 3-thienyl group
- R 1 is a methyl group, an ethyl group, a cyclopropyl group, a chlorine atom, a trifluoromethyl group, —OMe, or —OCHF 2
- R 3 is a hydrogen atom
- Y 1 is an oxygen atom
- the steric configuration of the asymmetric carbon indicated by * is the (R) configuration.
- R 2 is a 3-thienyl group
- R 1 is a methyl group, an ethyl group, a cyclopropyl group, a chlorine atom, a trifluoromethyl group, —OMe, or —OCHF 2
- R 3 is a hydrogen atom
- Y 1 is an oxygen atom, —NH—, or a methylene group
- the steric configuration of the asymmetric carbon indicated by * is the (R) configuration, or a salt thereof.
- R 2 is a 3-thienyl group
- R 1 is a methyl group, an ethyl group, a cyclopropyl group, a chlorine atom, a trifluoromethyl group, —OMe, or —OCHF 2
- R 3 is a hydrogen atom
- Y 1 is an oxygen atom
- the steric configuration of the asymmetric carbon represented by * is the (R) configuration, or a salt thereof.
- R 2 is the formula (V-IV)
- R 1 is a methyl group, ethyl group, cyclopropyl group, chlorine atom, trifluoromethyl group, —OMe or —OCHF 2
- R 3 is a hydrogen atom
- Y 1 is an oxygen atom
- —NH A compound of the present invention or a salt thereof, which is-or a methylene group, and the configuration of the asymmetric carbon indicated by * is the (R) configuration.
- R 2 is the formula (V-IV)
- R 1 is a methyl group, an ethyl group, a cyclopropyl group, a chlorine atom, a trifluoromethyl group, —OMe, or —OCHF 2
- R 3 is a hydrogen atom
- Y 1 is an oxygen atom
- R 2 is the formula (VV)
- R 1 is a methyl group, ethyl group, cyclopropyl group, chlorine atom, trifluoromethyl group, —OMe or —OCHF 2
- R 3 is a hydrogen atom
- Y 1 is an oxygen atom
- —NH A compound of the present invention or a salt thereof, which is-or a methylene group, and the configuration of the asymmetric carbon indicated by * is the (R) configuration.
- R 2 is the formula (VV)
- R 1 is a methyl group, an ethyl group, a cyclopropyl group, a chlorine atom, a trifluoromethyl group, —OMe, or —OCHF 2
- R 3 is a hydrogen atom
- Y 1 is an oxygen atom
- R 2 is a 3-pyridyl group
- R 1 is a methyl group, an ethyl group, a cyclopropyl group, a chlorine atom, a trifluoromethyl group, —OMe, or —OCHF 2
- R 3 is a hydrogen atom
- Y 1 is an oxygen atom, —NH—, or a methylene group
- the steric configuration of the asymmetric carbon indicated by * is the (R) configuration, or a salt thereof.
- R 2 is a 3-pyridyl group
- R 1 is a methyl group, an ethyl group, a cyclopropyl group, a chlorine atom, a trifluoromethyl group, —OMe, or —OCHF 2
- R 3 is a hydrogen atom
- Y 1 is an oxygen atom
- the steric configuration of the asymmetric carbon represented by * is the (R) configuration, or a salt thereof.
- R 2 is a 3-chlorophenyl group
- R 1 is a methyl group, an ethyl group, a cyclopropyl group, a chlorine atom, a trifluoromethyl group, —OMe, or —OCHF 2
- R 3 is a hydrogen atom
- Y 1 is an oxygen atom, —NH—, or a methylene group
- the steric configuration of the asymmetric carbon indicated by * is the (R) configuration, or a salt thereof.
- R 2 is a 3-chlorophenyl group
- R 1 is a methyl group, an ethyl group, a cyclopropyl group, a chlorine atom, a trifluoromethyl group, —OMe, or —OCHF 2
- R 3 is a hydrogen atom
- Y 1 is an oxygen atom
- the steric configuration of the asymmetric carbon represented by * is the (R) configuration, or a salt thereof.
- R 2 is a 3-methylphenyl group
- R 1 is a methyl group, an ethyl group, a cyclopropyl group, a chlorine atom, a trifluoromethyl group, —OMe, or —OCHF 2
- R 3 is a hydrogen atom
- Y 1 is an oxygen atom, —NH—, or a methylene group
- the configuration of the asymmetric carbon indicated by * is the (R) configuration, or a salt thereof.
- R 2 is a 3-methylphenyl group
- R 1 is a methyl group, an ethyl group, a cyclopropyl group, a chlorine atom, a trifluoromethyl group, —OMe, or —OCHF 2
- R 3 is a hydrogen atom
- Y 1 is an oxygen atom
- the configuration of the asymmetric carbon represented by * is the (R) configuration, or a salt thereof.
- R 2 is a 3-methoxyphenyl group
- R 1 is a methyl group, an ethyl group, a cyclopropyl group, a chlorine atom, a trifluoromethyl group, —OMe, or —OCHF 2
- R 3 is a hydrogen atom
- Y 1 is an oxygen atom, —NH—, or a methylene group
- the configuration of the asymmetric carbon indicated by * is the (R) configuration, or a salt thereof.
- R 2 is a 3-methoxyphenyl group
- R 1 is a methyl group, an ethyl group, a cyclopropyl group, a chlorine atom, a trifluoromethyl group, —OMe, or —OCHF 2
- R 3 is a hydrogen atom
- Y 1 is an oxygen atom
- the configuration of the asymmetric carbon represented by * is the (R) configuration, or a salt thereof.
- R 2 is the formula (VII-XI)
- R 1 is a methyl group, an ethyl group, a cyclopropyl group, a chlorine atom, a trifluoromethyl group, —OMe, or —OCHF 2
- R 3 is a hydrogen atom
- Y 1 is an oxygen atom
- preferred compounds of the present invention include the following compounds or salts thereof.
- the reaction time is not particularly limited, but the progress of the reaction can be easily traced by an analysis means described later, and therefore it may be terminated when the yield of the target product is maximized.
- the protecting group that can be used in each reaction and the protecting / deprotecting method are not limited as long as it is a protecting group used in ordinary organic synthesis and a protecting / deprotecting method.
- Examples of the protecting group used in the present invention include an indazole (—NH—) protecting group, a hydroxyl group (—OH) protecting group, a methanesulfonamide group (—NHSO 2 Me) protecting group, and an amino group (—NH—). Or a protecting group of —NH 2 ).
- Examples of the protecting group for indazole (—NH—) include trityl group, benzyl group, methylbenzyl group, chlorobenzyl group, dichlorobenzyl group, fluorobenzyl group, trifluoromethylbenzyl group, nitrobenzyl group, methoxyphenyl group, N-methylaminobenzyl group, N, N-dimethylaminobenzyl group, phenacyl group, acetyl group, trifluoroacetyl group, pivaloyl group, benzoyl group, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, allyloxycarbonyl (Alloc) group, 2 , 2,2-trichloroethoxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl (Cbz) group, tert-butoxycarbonyl (Boc) group, 1-methyl-1- (4-biphenyl) ethoxycarbonyl (Bpoc) group, 9-fluor
- Examples of the protecting group for hydroxyl group (—OH) include, for example, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms, and an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms substituted with an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms.
- Examples of the protecting group for the methanesulfonamide group include, for example, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a tert-butoxycarbonyl (Boc) group, a benzyl group, a methylbenzyl group, a chlorobenzyl group, a dichlorobenzyl group, Fluorobenzyl group, trifluoromethylbenzyl group, nitrobenzyl group, methoxyphenyl group, N-methylaminobenzyl group, N, N-dimethylaminobenzyl group, tert-butyl group, diphenylmethyl group, methoxyphenyl group, etc. It is done.
- Examples of protecting groups for amino groups include benzyl, methylbenzyl, chlorobenzyl, dichlorobenzyl, fluorobenzyl, trifluoromethylbenzyl, nitrobenzyl, methoxyphenyl Group, N-methylaminobenzyl group, N, N-dimethylaminobenzyl group, phenacyl group, acetyl group, trifluoroacetyl group, pivaloyl group, benzoyl group, allyloxycarbonyl group, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl group Benzyloxycarbonyl group, tert-butoxycarbonyl (Boc) group, 1-methyl-1- (4-biphenyl) ethoxycarbonyl (Bpoc) group, 9-fluorenylmethoxycarbonyl group, 2-nitrobenzenesulfonyl group, 4- A nitrobenzenesulfonyl group, , 4-
- the protecting group can be converted to the target compound by deprotecting in the middle of the production process or at the same time or sequentially in the final stage of production.
- the protection / deprotection reaction may be carried out in accordance with a known method, for example, the method described in Protective Groups in Organic Synthesis, published by John Wiley and Sons (2007 edition). For example, the following (1) to ( It can be carried out by the method mentioned in 3).
- the deprotection reaction under acidic conditions can be performed, for example, in an inert solvent, in an organic acid, a Lewis acid, an inorganic acid, or a mixture thereof at a temperature of ⁇ 10 to 100 ° C.
- the amount of the acid used is preferably 1-fold mole to large excess, and there is a method of adding ethanethiol or 1,2-ethanedithiol as an additive.
- Examples of the inert solvent include dichloromethane, chloroform, 1,4-dioxane, ethyl acetate, methyl-tert-butyl ether, tetrahydrofuran, and anisole.
- Examples of the organic acid include acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, and p-toluenesulfonic acid.
- Examples of the Lewis acid include boron tribromide, boron trifluoride, aluminum bromide, and aluminum chloride.
- Examples of the inorganic acid include hydrochloric acid, hydrogen chloride-1,4-dioxane, hydrogen chloride-ethyl acetate, hydrobromic acid, and sulfuric acid.
- Examples of the organic acid, Lewis acid, inorganic acid, or a mixture thereof include hydrogen bromide / acetic acid.
- Deprotection reaction by hydrogenolysis is performed by adding 0.1 to 300% by weight of a catalyst in an inert solvent, for example, hydrogen gas or ammonium formate under normal pressure or pressure, or a hydrogen source such as hydrazine hydrate. In the presence, it can be carried out at a temperature of ⁇ 10 to 70 ° C. In addition, the reaction can be carried out by adding 0.05 times mole to large excess of an inorganic acid to the above reaction solution.
- an inert solvent for example, hydrogen gas or ammonium formate under normal pressure or pressure, or a hydrogen source such as hydrazine hydrate. In the presence, it can be carried out at a temperature of ⁇ 10 to 70 ° C.
- the reaction can be carried out by adding 0.05 times mole to large excess of an inorganic acid to the above reaction solution.
- inert solvent examples include ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, or diethyl ether, alcohols such as methanol or ethanol, benzenes such as benzene or toluene, ketones such as acetone or methyl ethyl ketone, and nitriles such as acetonitrile.
- An amide such as dimethylformamide, an ester such as ethyl acetate, water, or acetic acid is used alone, or a mixed solvent thereof can be used.
- the catalyst include palladium carbon powder, platinum oxide (PtO 2 ), activated nickel, and the like.
- inorganic acids include hydrochloric acid and sulfuric acid.
- organic solvent examples include tetrahydrofuran, acetic acid, and acetonitrile.
- fluoride ion for example, tetra-n-butylammonium fluoride, hydrofluoric acid, hydrogen fluoride-pyridine complex, hydrogen fluoride-triethylamine complex, or the like may be used.
- STEP means a step
- STEP 1-1 indicates, for example, step 1-1.
- R 1 , R 2 , R 3 and Y 1 are as defined above, R 10 is a protecting group for the amino group, and R 11 is a protecting group for the amino group. And R 12 is the hydroxyl-protecting group.
- R 10 is preferably a benzyl group, tert-butoxycarbonyl group, or tetrahydropyranyl group
- R 11 is preferably a tert-butoxycarbonyl group
- R 12 is triethylsilyl. Groups are preferred.
- Step 1-1 By reacting the compound represented by the general formula (XI) with the compound represented by the general formula (X-II) in an inert solvent by adding a base, the compound represented by the general formula (X-III) is reacted. can get.
- inert solvent examples include ketone-based organic solvents such as methyl isobutyl ketone, hydrocarbon-based solvents such as toluene, halogen-based hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, or 1,2-dichloroethane, and acetonitrile. preferable.
- the base can be an organic tertiary amine such as 1,8-diazabicyclo [5,4,0] -undecene, trimethylamine, N, N-diisopropylethylamine, or triethylamine, or an organic base such as pyridine or 4-dimethylaminopyridine, or Examples thereof include inorganic bases such as potassium carbonate and sodium hydrogen carbonate, and pyridine or 1,8-diazabicyclo [5,4,0] -undecene is preferable.
- organic tertiary amine such as 1,8-diazabicyclo [5,4,0] -undecene, trimethylamine, N, N-diisopropylethylamine, or triethylamine
- organic base such as pyridine or 4-dimethylaminopyridine
- examples thereof include inorganic bases such as potassium carbonate and sodium hydrogen carbonate, and pyridine or 1,8-diazabicyclo [5,4,0]
- the amount of the base used is 1 to 10 times mol, preferably 1 to 5 times mol, of the compound represented by the general formula (XI). With respect to the use amount of the compound represented by the Formula (X-II), it can be 1 to 10 moles compared to the compounds represented by the Formula (XI), and preferably 1 to 5 moles.
- Preferred examples include performing the deprotection reaction under the above acidic conditions, or using the above deprotection reaction by hydrogenolysis alone or in combination.
- an appropriate deprotection reaction may be selected for various protecting groups present in the compound represented by the general formula (X-III).
- the compound represented by the general formula (I) in the deprotection reaction under acidic conditions, can be obtained by adding an acid in an inert solvent for reaction.
- Examples of the inert solvent include ethyl acetate, 1,4-dioxane, MTBE and the like.
- Examples of the acid include hydrochloric acid-1,4-dioxane solution or hydrochloric acid-ethyl acetate solution.
- the reaction temperature it can be ⁇ 20 ° C. to 60 ° C., and preferably 0 ° C. to 40 ° C.
- the reaction time it can be 0.1 to 24 hours. 1 to 20 hours is preferable.
- step 1-2 conversion to an amino group by reduction of a nitro group as in Example 1, or acetylation of an amino group as in Example 240, or as in Reference Examples 119 to 122 Conversion to a carboxylic acid group by hydrolysis of an ester group may be performed, followed by conversion to a hydroxymethyl group by reduction of the carboxylic acid.
- R 10 is preferably a benzyl group, a tert-butoxycarbonyl group, or a tetrahydropyranyl group, more preferably a tert-butoxycarbonyl group
- R 11 is a benzyl group, tert-butoxy group, or the like.
- a carbonyl group is preferred
- R 12 is preferably a triethylsilyl group
- R 13 is preferably a benzyl group.
- alcohols such as methanol, ethanol, 1-butanol, 2-butanol, or 2-propanol, or N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, or acetonitrile alone are used. These may be used or a mixed solvent thereof, but 2-propanol is preferred.
- the molar ratio of the compound represented by the general formula (XI-I) and the compound represented by the general formula (XI-II) is represented by the compound represented by the general formula (XI-I) / general formula (XI-II).
- the compound may be 0.2 to 5 times mol, but preferably 0.75 to 1.5 times mol.
- the reaction temperature it can be ⁇ 10 ° C. to heating under reflux, and preferably 60 ° C. to heating under reflux.
- the reaction time it can be 0.5 to 48 hours, and preferably 12 to 48 hours.
- a Lewis acid catalyst may be added.
- Step 2-2 (STEP 2-2) By carrying out the protective reaction of the hydroxyl group of the compound represented by the general formula (XI-III) according to a known method, for example, the method described in Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons (2007 edition), etc. A compound represented by the general formula (XI-VI) can be obtained.
- Preferable examples include a method of obtaining a compound represented by the general formula (XI-VI) by adding a base to the compound represented by the general formula (XI-III) in an inert solvent and reacting with a silylating agent. Is mentioned.
- Examples of the inert solvent include N, N-dimethylformamide.
- Examples of the base include imidazole.
- Examples of the silylating agent include triethylchlorosilane and tert-butyldimethylchlorosilane.
- the reaction temperature it can be ⁇ 20 ° C. to 60 ° C., and preferably 0 ° C. to 30 ° C.
- the reaction time it can be 0.5 to 48 hours, and preferably 1 to 24 hours.
- Step 2-3 The compound represented by the general formula (XI-V) is obtained by adding a catalyst in an inert solvent and reacting in the presence of hydrogen gas.
- the inert solvent examples include alcohols such as methanol, ethanol, 1-butanol, 2-butanol or 2-propanol, ethers such as tetrahydrofuran and diethyl ether, or a mixed solvent thereof. Ethanol is preferred.
- the catalyst examples include palladium carbon powder, platinum oxide (PtO 2 ), activated nickel, and the like, and palladium carbon powder is preferable.
- the reaction temperature it can be 0 ° C. to heating under reflux, and preferably 0 ° C. to 60 ° C.
- the reaction time it can be 0.5 to 48 hours, and preferably 1 to 24 hours.
- Step 2-4 A compound represented by the general formula (XI-V) and a compound represented by the general formula (XI-IV) are reacted with each other by adding a phosphine and an azo compound in an inert solvent. ) Can be obtained.
- inert solvent examples include ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, or dimethoxyethane, halogen solvents such as methylene chloride, or benzenes such as benzene, toluene, or xylene, and toluene or tetrahydrofuran is preferable.
- phosphines include triphenylphosphine or tributylphosphine, with triphenylphosphine being preferred.
- Examples of the azo compound include diethyl azodicarboxylate, diisopropyl azodicarboxylate, N, N, N ′, N′-tetramethylazodicarboxamide, or 1,1 ′-(azodicarbonyl) dipiperidine, N, N, N ′. , N′-tetraisopropylcarboxamide, di-2-methoxyethyl azodicarboxylate, and the like, diisopropyl azodicarboxylate, N, N, N ′, N′-tetramethylazodicarboxamide, or di-2-methoxy Ethyl azodicarboxylate is preferred.
- the amount of the phosphine used is 1 to 10 moles compared to the compound represented by the general formula (XI-IV), and preferably 1 to 5 moles.
- the use amount of the azo compound it can be 1 to 10 moles compared to the compounds represented by the Formula (XI-IV), and preferably 1 to 5 moles.
- the molar ratio of the compound represented by the general formula (XI-V) and the compound represented by the general formula (XI-IV) is represented by the compound represented by the general formula (XI-V) / general formula (XI-IV).
- the compound may be 0.2 to 5 times mol, but preferably 0.75 to 1.5 times mol.
- the reaction temperature it can be ⁇ 20 ° C. to heating under reflux, and preferably 20 to 70 ° C.
- the reaction time it can be 0.5 to 48 hours, and preferably 1 to 24 hours.
- Step 3-1 A compound represented by the general formula (XII-II) is obtained by reacting a compound represented by the general formula (XI-I) with a compound represented by the general formula (XII-I) in an inert solvent.
- alcohols such as methanol, ethanol, 1-butanol, 2-butanol, or 2-propanol, or N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, or acetonitrile alone are used. These may be used or a mixed solvent thereof, but 2-propanol is preferred.
- Step 3-2 A compound represented by the general formula (XII-II) is obtained by adding a catalyst in an inert solvent and reacting in the presence of hydrogen gas.
- the inert solvent examples include alcohols such as methanol, ethanol, 1-butanol, 2-butanol or 2-propanol, ethers such as tetrahydrofuran and diethyl ether, or a mixed solvent thereof. , Ethanol, or a tetrahydrofuran-methanol mixed solvent is preferable.
- the catalyst is palladium carbon powder, platinum oxide (PtO 2 ), N.P. E. Examples thereof include CM-101 catalyst available from Chemcat, etc., or activated nickel. Palladium carbon powder or CM-101 catalyst is preferred.
- the reaction temperature it can be 0 ° C. to heating under reflux, and preferably 0 ° C. to 60 ° C.
- the reaction time it can be 0.5 to 3 days, and preferably 1 to 3 days.
- Preferable examples include a method for obtaining a compound represented by the general formula (XI) by adding a base to the compound represented by the general formula (XII-III) in an inert solvent and reacting with a silylating agent. Is mentioned.
- Examples of the inert solvent include N, N-dimethylformamide.
- Examples of the base include imidazole.
- Examples of the silylating agent include triethylchlorosilane and tert-butyldimethylchlorosilane.
- the reaction temperature is -20 ° C to 60 ° C, preferably 0 ° C to 30 ° C. With respect to the reaction time, it can be 0.5 to 48 hours, and preferably 1 to 24 hours.
- R 3 is as defined above, and L 1 is a leaving group.
- L 1 includes a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a p-toluenesulfonyloxy group, a methanesulfonyloxy group, and the like, and a chlorine atom is preferable.
- R 3 in the general formula (XI-I) is a hydrogen atom, it can be produced by a method such as Example 6 of International Publication No. WO01 / 17962 (incorporated herein by reference).
- R 3 in the general formula (XIII-I) is a fluorine atom, it can be obtained from Aldrich Corporation.
- R 3 in the general formula (XI-I) is a chlorine atom, it can be produced by a method such as Example 19 of International Publication No. WO01 / 17962.
- Step 4-1 A compound represented by the general formula (XIII-II) is obtained by reacting the compound represented by the general formula (XIII-I) in an inert solvent by adding a halogenating agent and further adding methanol as necessary. It is done.
- inert solvent examples include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane, and chloroform, with dichloromethane being preferred.
- halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane, and chloroform
- halogenating agent examples include chlorine gas, bromine gas, and sulfuryl chloride, and sulfuryl chloride is preferable.
- the amount of the halogenating agent used is preferably 1 to 3 moles compared to the compound represented by the general formula (XIII-I). With respect to the use amount of methanol, it can be 0 to 5 moles compared to the compounds represented by the Formula (XIII-I), and preferably 0.1 to 3 moles.
- the reaction temperature is preferably ⁇ 10 ° C. to 50 ° C.
- the reaction time is preferably 1 to 10 hours including the dropping time of the halogenating agent and methanol.
- Step 4-2 A compound represented by the general formula (XIII-III) is obtained by reacting a compound represented by the general formula (XIII-II) with a reducing agent in an organic solvent.
- organic solvent examples include alcohol solvents such as methanol or ethanol, or ether solvents such as tetrahydrofuran.
- ether solvents such as tetrahydrofuran.
- reducing agent examples include sodium borohydride.
- a method for carrying out an asymmetric reduction reaction As a method for obtaining an optically active substance, a method for carrying out an asymmetric reduction reaction can be mentioned.
- the asymmetric reduction reaction is described in ordinary chemical literature, for example, the method described in the 5th edition Experimental Chemistry Course (edited by the Chemical Society of Japan, published by Maruzen Co., Ltd.), Volume 19, pages 65 to 171 or the reference thereof. It can be carried out according to the method.
- the compound represented by the general formula (XIII-III) is reacted in an inert solvent by adding an optically active ligand and a reducing agent. Obtainable.
- the amount of the optically active ligand used is preferably 0.05 to 1 times the molar amount of the compound represented by the general formula (XIII-II).
- the amount of the reducing agent used is preferably 1 to 10 moles compared to the compounds represented by the general formula (XIII-II).
- the reaction temperature it can be ⁇ 78 to 50 ° C., preferably ⁇ 10 to 30 ° C.
- the reaction time it can be 0.1 to 12 hours. 1 to 12 hours is preferable.
- Bases include alkali metal compounds such as potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium methoxide, 28% sodium methoxide-methanol solution, or potassium t-butoxide, or Examples thereof include organic tertiary amines such as pyridine, 4-dimethylaminopyridine, 1,8-diazabicyclo [5,4,0] -undecene, trimethylamine, and triethylamine, and sodium hydroxide is preferable.
- alkali metal compounds such as potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium methoxide, 28% sodium methoxide-methanol solution, or potassium t-butoxide
- organic tertiary amines such as pyridine, 4-dimethylaminopyridine, 1,8-diazabicyclo [5,4,0] -undecene, trimethylamine, and
- the amount of the base used is preferably 1 to 10 moles compared to the compound represented by the general formula (XIII-III).
- the reaction temperature it can be ⁇ 40 ° C. to heating under reflux, and preferably ⁇ 10 to 50 ° C.
- the reaction time it can be 0.1 to 48 hours, and preferably 0.1 to 12 hours.
- R 11 in the general formula (XIV-I) is a benzyl group and R 14 is a benzyl group is available from Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.
- inert solvent examples include ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, or dimethoxyethane, halogen solvents such as methylene chloride, or benzenes such as benzene, toluene, or xylene, and toluene or tetrahydrofuran is preferable.
- phosphines include triphenylphosphine or tributylphosphine, with triphenylphosphine being preferred.
- Examples of the azo compound include diethyl azodicarboxylate, diisopropyl azodicarboxylate, N, N, N ′, N′-tetramethylazodicarboxamide, or 1,1 ′-(azodicarbonyl) dipiperidine, N, N, N ′. , N′-tetraisopropylcarboxamide and the like, and N, N, N ′, N′-tetramethylazodicarboxamide is preferable.
- Step 5-2 A compound represented by the general formula (XIV-II) is obtained by reacting the compound represented by the general formula (XIV-I) by adding a base and a sulfonylating reagent in an inert solvent.
- the compound represented by the general formula (XIV-I) is converted into a method described in ordinary chemical literature, for example, 4th edition Experimental Chemistry Course (edited by the Chemical Society of Japan, published by Maruzen Co., Ltd.), Vol. 19, pp. 438-446.
- the compound represented by the general formula (XIV-II) can also be obtained according to the method described in the reference thereof.
- a method of obtaining a compound represented by the general formula (XIV-I) by reacting a compound represented by the general formula (XIV-I) by adding a halogenating reagent and a phosphine in an inert solvent Is mentioned.
- the inert solvent examples include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane or chloroform, ethers such as tetrahydrofuran, hydrocarbon solvents such as benzene or toluene, or a mixed solvent thereof.
- halogenating reagent examples include thionyl chloride, thionyl bromide, phosphorus tribromide, and the like.
- the base examples include organic tertiary amines such as pyridine, 4-dimethylaminopyridine, triethylamine, diisopropylethylamine, or 1,8-diazabicyclo [5,4,0] -undecene.
- the amount of the halogenating reagent used is preferably 1 to 10 moles compared to the compounds represented by the general formula (XIV-I).
- the use amount of the base it can be 0 to 10 moles compared to the compounds represented by the Formula (XIV-I), and preferably 1 to 10 moles.
- the reaction temperature it can be ⁇ 10 ° C. to heating under reflux, and preferably ⁇ 10 ° C. to 40 ° C.
- the reaction time it can be 0.1 to 24 hours, and preferably 0.5 to 12 hours.
- Examples of the base include alkali metal compounds such as potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium methoxide, 28% sodium methoxide-methanol solution, or potassium t-butoxide, or Examples thereof include organic tertiary amines such as pyridine, 4-dimethylaminopyridine, 1,8-diazabicyclo [5,4,0] -undecene, trimethylamine, or triethylamine.
- alkali metal compounds such as potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium methoxide, 28% sodium methoxide-methanol solution, or potassium t-butoxide
- organic tertiary amines such as pyridine, 4-dimethylaminopyridine, 1,8-diazabicyclo [5,4,0] -undecene, trimethylamine, or triethylamine.
- the use amount of the base it can be 1 to 10 moles compared to the compounds represented by the Formula (XI-IV), and preferably 1 to 5 moles.
- the use amount of the compound represented by the Formula (XIV-II) it can be 1 to 10 moles compared to the compounds represented by the Formula (XI-IV), and preferably 1 to 3 moles .
- the reaction temperature it can be ⁇ 20 ° C. or higher to heating under reflux, and preferably 0 to 60 ° C.
- the reaction time is 0.1 to 48 hours, preferably 2 to 24 hours including the reagent dropping time.
- a catalyst such as 0.1 to 1.5 moles of potassium iodide or sodium iodide can be added to the compound represented by the general formula (XIV-II) as necessary. Good.
- Step 5-4 When it is necessary to remove the protecting group of the compound represented by the general formula (XIV-III), it is based on a known method such as the method described in Protective Groups in Organic Synthesis, published by John Wiley and Sons (2007 edition). Thus, the deprotection reaction of R 14 may be selectively performed on R 10 and R 11 . There is also another embodiment in which the deprotection reaction of R 11 is selectively performed on R 10 and R 14 .
- the condition that only one of the benzyl groups of R 11 or R 14 is selectively deprotected can be mentioned.
- the conditions include a method of obtaining a compound represented by the general formula (XII-I) by carrying out the reaction by adding a catalyst and hydrochloric acid in an inert solvent in the presence of hydrogen gas at normal pressure or under pressure. Can be mentioned.
- the amount of the catalyst used is 1 to 40% by weight, preferably 5 to 40% by weight, based on the compound represented by the general formula (XIV-III).
- the use amount of hydrochloric acid it can be 0.05 to 3 moles compared to the compounds represented by the Formula (XIV-III), and preferably 0.1 to 1 moles.
- the reaction temperature it can be 0 to 60 ° C, and preferably 0 to 40 ° C.
- the reaction time it can be 0.1 to 24 hours, and preferably 0.1 to 12 hours.
- R 1 represents a group other than —OR 4 or — (CH 2 ) n CONR 7-1 R 7-2 in the above definition, and R 10 is as defined above.
- L 3 represents a leaving group, and R 15 represents a hydroxyl-protecting group.
- Step 6-1 The hydroxyl group protecting reaction of the compound (XV-I) available from Tokyo Chemical Industry Co., Ltd. is carried out in accordance with a known method, for example, the method described in Protective Groups in Organic Synthesis, published by John Wiley and Sons (2007 edition). To obtain a compound represented by the general formula (XV-II).
- Step 6-2 The compound represented by the general formula (XV-II) can be obtained by a method described in ordinary chemical literature, for example, the 4th edition Experimental Chemistry Course (edited by the Chemical Society of Japan, published by Maruzen Co., Ltd.), Vol. 19, pp.
- the compound represented by the general formula (XV-III) can be obtained by carrying out according to the method described in the references described in the literature.
- a method for obtaining a compound represented by the general formula (XV-III) by reacting a compound represented by the general formula (XV-II) with an addition of a halogenating reagent and a radical initiator in an inert solvent.
- a radical initiator reagent Is mentioned.
- the inert solvent include benzene, benzene such as chlorobenzene, or halogenated hydrocarbons such as carbon tetrachloride, or a mixed solvent thereof.
- Step 6-3 A compound represented by the general formula (XV-III) is reacted in an inert solvent by adding a nucleophilic reagent for introducing the R 1 group and, if necessary, adding a catalyst. Is obtained.
- the compound represented by the general formula (XV-IV) when R 1 is a trifluoromethyl group, the compound represented by the general formula (XV-III) can be converted into an ordinary chemical literature, for example, OrganoFluorine Chemistry (by Kenji Uneyama) Blackwell publication), the method described in pages 292-300, or the method described in the references described in this document, the compound represented by the general formula (XV-IV) is obtained.
- a compound represented by the general formula (XV-IV) is reacted with a compound represented by the general formula (XV-III) in an inert solvent by adding a trifluoromethylating reagent and a catalyst. can get.
- the inert solvent examples include aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, and N-methylpyrrolidone, and N, N-dimethylformamide is preferable.
- aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, and N-methylpyrrolidone, and N, N-dimethylformamide is preferable.
- Examples of the trifluoromethylating reagent include trifluoromethyl iodide, sodium trifluoroacetate, methyl 2,2-difluoro-2- (fluorosulfonyl) acetate, trifluoromethyl-trimethylsilane, trifluoromethyl-triethylsilane, or chloro Examples include methyl difluoroacetate-potassium fluoride, and methyl 2,2-difluoro-2- (fluorosulfonyl) acetate is preferred.
- Examples of the catalyst include copper salts, copper salts such as copper iodide or copper bromide, or copper powder, and copper iodide is preferable.
- the amount of the trifluoromethylating reagent used is preferably 1 to 10 moles compared to the compound represented by the general formula (XV-III). With respect to the use amount of the catalyst, it can be 0.001 to 10 moles compared to the compounds represented by the Formula (XV-III), and preferably 0.1 to 1 moles. With respect to the reaction temperature, it can be 0 ° C. to heating under reflux, and preferably 40 ° C. to 130 ° C. With respect to the reaction time, it can be 0.1 to 48 hours, and preferably 1 to 12 hours.
- Step 6-4 The compound represented by the general formula (XV-IV) can be prepared by a method described in ordinary chemical literature, for example, the 4th edition Experimental Chemistry Course (edited by the Chemical Society of Japan, published by Maruzen Co., Ltd.), Volume 26, pages 159-266, or The compound represented by the general formula (XV-V) can be obtained by carrying out according to the method described in the references described in the literature. Preferable examples include a method of obtaining a compound represented by the general formula (XV-V) by reacting the compound represented by the general formula (XV-IV) in an inert solvent by adding a catalyst and a hydrogen source. .
- Examples of the inert solvent include methanol and alcohols such as ethanol, and methanol is preferable.
- the catalyst include Raney nickel or palladium carbon, and palladium carbon is preferable.
- Examples of the hydrogen source include hydrogen gas or formic acid-ammonium, and hydrogen gas is preferable.
- Step 6-5 The compound represented by the general formula (XV-V) is converted into an ordinary chemical literature, for example, a new edition of a heterocyclic compound (Hiroshi Yamanaka, Satoshi Hino, Masako Nakagawa, Nao Sakamoto, published by Kodansha Co., Ltd.), pages 41-63
- the compound represented by the general formula (XV-VI) can be obtained by carrying out according to the method described in the above, or the method described in the references described in this document.
- the compound represented by the general formula (XV-V) is reacted by adding a diazonium reagent or a nitrosating reagent in an inert solvent and, if necessary, adding acetic anhydride.
- the method of obtaining the compound shown by VI) is mentioned.
- inert solvent examples include acetic acid, benzenes such as benzene, toluene, and monochlorobenzene, or a mixed solvent thereof. Monochlorobenzene is preferable.
- diazonium reagent or nitrosator reagent examples include sodium nitrite, tertbutyl nitrite, or isoamyl nitrite, and isoamyl nitrite is preferred.
- the amount of the diazonium reagent or nitrosator reagent used is preferably 1 to 10 moles compared to the compound represented by the general formula (XV-V). With respect to the use amount of acetic anhydride, it can be 0 to 10 moles compared to the compounds represented by the Formula (XV-V), and preferably 1 to 10 moles. With respect to the reaction temperature, it can be ⁇ 20 ° C. to heating under reflux, and 40 ° C. to heating under reflux is preferable. With respect to the reaction time, it can be 0.1 to 24 hours. 1 to 20 hours is preferable.
- Step 6-6 When it is necessary to remove the protecting group of the compound represented by the general formula (XV-VI), a known method such as Protective Groups in Organic Synthesis, published by John Wiley and Sons (2007 version) is used. To obtain a compound represented by the general formula (XI-IV). Preferable examples include the method described in Reference Example 50. Further, it may be changed to an appropriate protecting group as in Reference Examples 46 to 49.
- R 1 is as defined above and represents a group other than —OR 4 , or — (CH 2 ) n CONR 7-1 R 7-2 , and R 10 is as defined above. Street.
- R 15 is a hydrogen atom or a protecting group for a hydroxyl group
- X 1 is a halogen atom.
- X 1 is preferably a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom.
- R 15 is preferably an acetyl group or a tert-butyldiphenylsilyl group.
- R 1 is a chlorine atom
- Step 7-1 Compound (XVI-I) available from Tokyo Chemical Industry Co., Ltd. is described in ordinary chemical literature, for example, 4th edition Experimental Chemistry Course (Edited by The Chemical Society of Japan, published by Maruzen Co., Ltd.), Volume 20, pages 112-114
- the compound represented by the general formula (XVI-II) is obtained by carrying out according to the method described in the above or the method described in the references described in this document.
- compound (XVI-I) is reacted by adding a diazonium or nitrosating reagent and an acid in an inert solvent, and then passing through the diazonium salt of compound (XVI-I), followed by acetic acid.
- the inert solvent water or the like is preferable.
- the diazonium reagent or nitrosator reagent include sodium nitrite, tertbutyl nitrite, and isoamyl nitrite, and sodium nitrite is preferred.
- the acid include hydrochloric acid, sulfuric acid, and tetrafluoroboric acid, and tetrafluoroboric acid is preferable.
- the amount of the diazonium reagent or nitrosator reagent used is preferably 1 to 10 moles compared to the compound (XVI-I).
- the amount of the acid to be used is preferably 1 to a large excess mole relative to compound (XVI-I).
- the reaction temperature is preferably ⁇ 20 to 100 ° C. With respect to the reaction time, it can be 0.1 to 48 hours, and preferably 1 to 24 hours.
- R 15 is a hydrogen atom
- the hydroxyl group can be protected.
- the protection reaction may be performed according to a known method, for example, a method described in Protective Groups in Organic Synthesis, published by John Wiley and Sons (2007 edition).
- the inert solvent examples include ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, or dimethoxyethane, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, or 1,2-dichloroethane, benzenes such as benzene, toluene, or xylene, or acetonitrile.
- Etc. are used alone, or a mixed solvent thereof can be mentioned, and tetrahydrofuran or acetonitrile is preferable.
- halogenating reagent examples include chlorine gas, bromine, iodine, N-bromosuccinimide, N-chlorosuccinimide, or N-iodosuccinimide, and N-chlorosuccinimide, N-bromosuccinimide, or iodine is preferable.
- Examples of the base include alkali metal compounds such as potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium methoxide, or potassium t-butoxide, or pyridine, 4-dimethylaminopyridine, 1 Organic tertiary amines such as 1,8-diazabicyclo [5,4,0] -undecene, trimethylamine, or triethylamine, and potassium t-butoxide is preferred.
- alkali metal compounds such as potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium methoxide, or potassium t-butoxide, or pyridine, 4-dimethylaminopyridine, 1
- Organic tertiary amines such as 1,8-diazabicyclo [5,4,0] -undecene, trimethylamine, or triethylamine, and potassium t-butoxide is preferred.
- Step 7-3 When the protecting group of the compound represented by the general formula (XVI-III) is necessary, the protecting group of the above amino group is selected and a known method such as Protective Groups in Organic Synthesis, published by John Wiley and Sons (2007 edition) ), A compound represented by the general formula (XVI-IV) can be obtained.
- a compound represented by the general formula (XVI-III) is reacted in a general formula (XVI-IV) by adding a protecting reagent in an inert solvent and adding a base or a catalyst as necessary.
- a method of obtaining the compound shown is mentioned.
- inert solvent examples include ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, or dimethoxyethane, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane or 1,2-dichloroethane, benzenes such as benzene, toluene, or xylene, or acetonitrile. These may be used alone or a mixed solvent thereof.
- the protecting reagent include dihydropyran or di-tert-butyl carbonate.
- the protective reagent it can be 1 to 10 moles compared to the compounds represented by the Formula (XVI-III), and preferably 1 to 5 moles.
- the use amount of the base it can be 0 to 10 moles compared to the compounds represented by the Formula (XVI-III), and preferably 0 to 5 moles.
- the use amount of the catalyst it can be 0.001 to 1 moles compared to the compounds represented by the Formula (XVI-III), and preferably 0.01 to 0.5 moles.
- the reaction temperature it can be ⁇ 20 ° C. to heating under reflux, and preferably 0 ° C. to 100 ° C.
- the reaction time it can be 0.1 to 48 hours, and preferably 1 to 24 hours.
- Step 7-4 A compound represented by the general formula (XVI-IV) is reacted in a general formula (XV-VI) by adding a nucleophilic reagent for introducing R 1 in an inert solvent and adding a catalyst as necessary. The compound shown is obtained.
- the nucleophile for introducing R 1 is a commercially available product of Grignard reagent, organozinc reagent, organoboronic acid reagent, organoboronic acid ester reagent, organolithium reagent, organocopper reagent, or organotin reagent, Or it can prepare and obtain according to a conventional method.
- the catalyst include a palladium complex, a nickel complex, a copper complex, a copper salt, a copper powder, or a lithium salt.
- the compound represented by the general formula (XVI-IV) when R 1 is a trifluoromethyl group, the compound represented by the general formula (XVI-IV) can be converted into an ordinary chemical literature such as OrganoFluorine Chemistry (by Kenji Unayayama, Blackwell publication), The compound represented by the general formula (XV-VI) is obtained by carrying out according to the method described on pages 292-300 or the method described in the references described in this document. As a preferred example, a compound represented by the general formula (XV-VI) is reacted with a compound represented by the general formula (XVI-IV) in an inert solvent by adding a trifluoromethylation reagent and a catalyst. The method of obtaining is mentioned.
- the inert solvent examples include aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, or N-methylpyrrolidone, and N-methylpyrrolidone is preferable.
- aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, or N-methylpyrrolidone, and N-methylpyrrolidone is preferable.
- R 1 , R 7-1 , R 7-2 and R 10 are as defined above, R 15 is a hydroxyl-protecting group, R 16 and R 17 are C6 alkyl group.
- a preferred example is the method described in Reference Example 69.
- Step 8-2 By reacting compound (XVII-II) according to a method of converting a carboxylic acid into an ester, for example, a method described in Protective Groups in Organic Synthesis, published by John Wiley and Sons (2007 edition), etc., the general formula ( A compound represented by XVII-III) can be obtained.
- Preferable examples include a method of obtaining a compound represented by the general formula (XVII-III) by reacting compound (XVII-II) in an alcohol solvent by adding an acid catalyst or thionyl chloride.
- the silylating agent it can be 1 to 10 moles compared to the compounds represented by the Formula (XVII-III), and preferably 1 to 5 moles.
- the use amount of the base it can be 1 to 10 moles compared to the compounds represented by the Formula (XVII-III), and preferably 1 to 5 moles.
- the reaction temperature it can be ⁇ 20 ° C. to heating under reflux, and preferably 0 to 40 ° C.
- the reaction time it can be 0.1 to 48 hours, and preferably 0.1 to 12 hours.
- Step 8-4 When the protecting group of the compound represented by the general formula (XVII-IV) is necessary, the protecting group of the above amino group is selected, and a known method such as Protective Groups in Organic Synthesis, published by John Wiley and Sons (2007 edition) ), The compound represented by the general formula (XVII-V) can be obtained.
- a compound represented by the general formula (XVII-IV) is reacted in an inert solvent by adding a protecting reagent and, if necessary, adding a base or an acid catalyst to react. The method of obtaining the compound shown by these is mentioned.
- inert solvent examples include ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, or dimethoxyethane, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane or 1,2-dichloroethane, benzenes such as benzene, toluene, or xylene, or acetonitrile. These may be used alone or a mixed solvent thereof.
- ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, or dimethoxyethane
- halogenated hydrocarbons such as dichloromethane or 1,2-dichloroethane
- benzenes such as benzene, toluene, or xylene
- acetonitrile examples include dihydropyran, chloromethyl methyl ether, and 2- (chloromethoxy) ethoxytrimethylsilane.
- Examples of the base include alkali metal compounds such as potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium methoxide, or potassium t-butoxide, or pyridine, 4-dimethylaminopyridine, 1 Organic tertiary amines such as 1,8-diazabicyclo [5,4,0] -undecene, trimethylamine, or triethylamine.
- Examples of the acid catalyst include hydrochloric acid, trifluoroacetic acid, and p-toluenesulfonyl acid.
- the protective reagent can be 1 to 10 moles compared to the compounds represented by the Formula (XVII-IV), and preferably 1 to 5 moles.
- the use amount of the base it can be 0 to 10 moles compared to the compounds represented by the Formula (XVII-IV), and preferably 0 to 5 moles.
- the use amount of the catalyst it can be 0.001 to 1 moles compared to the compounds represented by the Formula (XVII-IV), and preferably 0.01 to 0.5 moles.
- the reaction temperature it can be ⁇ 20 ° C. to heating under reflux, and preferably 0 ° C. to 100 ° C.
- the reaction time it can be 0.1 to 48 hours, and preferably 1 to 24 hours.
- Step 8-6 The compound represented by the general formula (XVII-VI) is converted into a conventional chemical literature, for example, the method described in the 4th edition Experimental Chemistry Course (edited by the Chemical Society of Japan, published by Maruzen Co., Ltd.), Volume 21, pages 1 to 23, or A compound represented by the general formula (XVII-VII) can be obtained by carrying out the reaction according to the method described in the references described in the literature.
- Preferable examples include a method of obtaining a compound represented by the general formula (XVII-VII) by reacting the compound represented by the general formula (XVII-VI) with an oxidizing agent in an inert solvent.
- oxidizing agent examples include 1,1,1, -triacetoxy-1,1-dihydro-1,2-benziodoxol-3 (1H) -one, 2-iodoxybenzoic acid, pyridinium chlorochromate, active dioxide Manganese, dimethyl sulfoxide-dicyclohexylcarbodiimide, dimethyl sulfoxide-acetic anhydride, dimethyl sulfoxide-trifluoroacetic anhydride, dimethyl sulfoxide-thionyl chloride, dimethyl sulfoxide-oxalyl chloride, dimethyl sulfide-N-chlorosuccinimide, dimethyl sulfoxide-chlorine gas, oxoammonium Examples thereof include salts or tetrapropylammonium perruthenium, and active manganese dioxide is preferred.
- the required amount of the oxidizing agent is 1 to 10 moles compared to the compound represented by the general formula (XVII-VI).
- the reaction temperature it can be ⁇ 20 ° C. to heating under reflux, and preferably ⁇ 20 to 40 ° C.
- the reaction time it can be 0.1 to 48 hours, and preferably 0.1 to 12 hours.
- Step 8-7 A compound represented by the general formula (XVII-VII) is prepared by a method described in ordinary chemical literature, for example, 4th edition, Experimental Chemistry Course (edited by the Chemical Society of Japan, published by Maruzen Co., Ltd.), Vol.
- a compound represented by the general formula (XVII-VIII) can be obtained by carrying out according to a method described in a reference or the like.
- a compound represented by the general formula (XVII-VII) is reacted with a general formula (XVII-VIII) by adding the following phosphorylide or phosphonate in an inert solvent and adding a base as necessary.
- the compounds shown can be obtained.
- the inert solvent examples include ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, or dimethoxyethane, benzenes such as benzene, toluene, or xylene, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, or 1,2-dichloroethane, or dimethyl
- ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, or dimethoxyethane
- benzenes such as benzene, toluene, or xylene
- halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, or 1,2-dichloroethane
- dimethyl such as aprotic polar solvent
- Phosphorus ylide can be prepared according to a conventional method.
- the amount of phosphorus ylide or phosphonate to be used is 1 to 10 times mol, preferably 1 to 5 times mol, of the compound represented by the general formula (XVII-VII).
- the use amount of the base it can be 0 to 10 moles compared to the compounds represented by the Formula (XVII-VII), and preferably 0 to 5 moles.
- the reaction temperature it can be ⁇ 20 ° C. to heating under reflux, and preferably ⁇ 20 to 40 ° C.
- the reaction time it can be 0.1 to 48 hours, and preferably 0.1 to 12 hours.
- Step 8-9 The compound represented by the general formula (XVII-IX) is prepared by a method described in ordinary chemical literature, for example, 4th edition Experimental Chemistry Course (edited by the Chemical Society of Japan, published by Maruzen Co., Ltd.), Vol.
- the compound represented by the general formula (XVII-X) can be obtained according to the method described in a reference.
- the compound represented by the general formula (XVII-IX) may be represented by the general formula (XVII-X) according to the method described in Protective Groups in Organic Synthesis, published by John Wiley and Sons (2007 edition).
- a compound can be obtained.
- Preferable examples include a method of obtaining a compound represented by the general formula (XVII-X) by reacting the compound represented by the general formula (XVII-IX) with an addition of a base in an inert solvent. .
- the compound represented by the general formula (XVII-XI) is obtained according to the method described in the document or the method described in the reference thereof.
- a compound of general formula (XVII-X) is reacted in an inert solvent by adding alkyloxychloride or acid chloride and a base to form a mixed acid anhydride, and then (R 7 A method of obtaining a compound represented by the general formula (XVII-XI) by adding -1 ) (R 7-2 ) NH can be mentioned.
- halogen-based hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, or 1,2-dichloroethane, or aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide are used alone, or a mixed solvent thereof.
- Bases include organic tertiary amines such as triethylamine, diisopropylethylamine, or 1,8-diazabicyclo [5,4,0] -undecene, or alkali metal compounds such as potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, or sodium bicarbonate And triethylamine, diisopropylethylamine, potassium carbonate, or imidazole is preferable.
- the protective reagent include tert-butyldimethylchlorosilane, methoxymethyl chloride, benzyl chloride, or benzyl bromide.
- Examples of the amount of base used include 1 to 5 moles compared to Compound (XVIII-I).
- the protecting reagent is exemplified by 1 to 5 moles compared to Compound (XVIII-I).
- the reaction temperature it can be ⁇ 20 ° C. to heating under reflux, and preferably 0 to 40 ° C.
- With respect to the reaction time it can be 0.1 to 48 hours, and preferably 0.1 to 12 hours.
- R 10 is preferably a tert-butoxycarbonyl group
- R 15 is preferably a benzyl group.
- Examples of the base include potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium methoxide, potassium t-butoxide, and other inorganic bases, or pyridine, 4-dimethylaminopyridine, 1, Examples thereof include organic amines such as 8-diazabicyclo [5,4,0] -undecene, trimethylamine and triethylamine, and potassium carbonate is preferred.
- Step 10-2 A compound represented by the general formula (XIX-III) is obtained by reacting the compound represented by the general formula (XIX-II) in an inert solvent by adding hydrazines and optionally a base.
- Examples of the base include an inorganic base such as potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium methoxide, or potassium t-butoxide, or pyridine, 4-dimethylaminopyridine, 1, Examples include organic tertiary amines such as 8-diazabicyclo [5,4,0] -undecene, trimethylamine, or triethylamine, with triethylamine being preferred. Examples of the catalyst include 4-N, N-dimethylaminopyridine.
- R 11 may be converted to an appropriate protecting group as necessary.
- Step 11-3 The compound represented by the general formula (XX-I) is converted into a conventional chemical literature, for example, the method described in Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions (Edited by Armin de Meijere, Francis Diederich), pages 317-394, or The compound represented by the general formula (XX-II) can be obtained by carrying out according to the method described in the reference.
- Step 11-4 The compound represented by the general formula (XX-II) is converted into a conventional chemical literature, for example, the method described in the 4th edition, Experimental Chemistry Course (edited by the Chemical Society of Japan, published by Maruzen Co., Ltd.), Volume 26, pages 159 to 266, or The compound represented by the general formula (XII-I) can be obtained by carrying out according to the method described in the reference.
- R 11 may be converted to an appropriate protecting group as necessary.
- R 5 , R 6 , R 10 , R 15 and L 2 are as defined above.
- the amount of the base used is preferably 1 to 5 moles compared to the compounds represented by the general formula (XXI-I).
- the amount of R 6 -L 2 used is preferably 1 to 5 moles compared to the compounds represented by the Formula (XXI-I).
- the reaction temperature it can be ⁇ 20 ° C. to heating under reflux, and preferably ⁇ 20 to 40 ° C.
- the reaction time it can be 0.1 to 48 hours, and preferably 0.1 to 12 hours.
- oxidizing agent examples include 1,1,1, -triacetoxy-1,1-dihydro-1,2-benziodoxol-3 (1H) -one, 2-iodoxybenzoic acid, pyridinium chlorochromate, active dioxide Manganese, dimethyl sulfoxide-dicyclohexylcarbodiimide, dimethyl sulfoxide-acetic anhydride, dimethyl sulfoxide-trifluoroacetic anhydride, dimethyl sulfoxide-thionyl chloride, dimethyl sulfoxide-oxalyl chloride, dimethyl sulfide-N-chlorosuccinimide, dimethyl sulfoxide-chlorine gas, oxoammonium Examples thereof include salts or tetrapropylammonium perruthenium, and active manganese dioxide is preferred.
- the necessary amount of the oxidizing agent is 1 to 10 moles compared to the compound represented by the general formula (XVII-VI). With respect to the reaction temperature, it can be ⁇ 20 ° C. to heating under reflux, and preferably ⁇ 20 to 40 ° C. With respect to the reaction time, it can be 0.1 to 48 hours, and preferably 0.1 to 12 hours.
- the amount of the oxidizing agent can be reduced to a catalytic amount by coexisting the oxidizing agent and a reoxidizing agent such as 4-methylmorpholine-N-oxide.
- Step 12-4 The compound represented by the general formula (XXI-III) is prepared by the method described in the 4th edition, Experimental Chemistry Course (Edited by The Chemical Society of Japan, published by Maruzen Co., Ltd.), Volume 25, pages 60-72, or a reference described in this document.
- the compound represented by the general formula (XXI-IV) is obtained by performing the reaction according to the method described in 1.
- a compound represented by the general formula (XXI-III) is reacted with a Grignard reagent for introduction of R 5 in an inert solvent and reacted.
- the method of obtaining a compound is mentioned.
- the inert solvent examples include ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, and dimethoxyethane, benzenes such as benzene, toluene, and xylene, or a mixed solvent thereof.
- the Grignard reagent for introducing R 5 is preferably a commercially available Grignard reagent or prepared according to a conventional method.
- a method for carrying out an asymmetric carbon-carbon bond synthesis reaction can be mentioned.
- the asymmetric carbon-carbon bond synthesis reaction can be carried out by using the usual chemical literature, for example, the method described in the 4th edition, Experimental Chemistry Course (edited by the Chemical Society of Japan, published by Maruzen Co., Ltd.), Vol. It can carry out according to the method described in the above.
- the amount of the base used is preferably 1 to 5 moles compared to the compounds represented by the general formula (XXI-IV).
- the amount of R 6 -L 2 used is preferably 1 to 5 moles compared to the compounds represented by the Formula (XXI-IV).
- the reaction temperature it can be ⁇ 20 ° C. to heating under reflux, and preferably ⁇ 20 to 40 ° C.
- the reaction time it can be 0.1 to 48 hours, and preferably 0.1 to 12 hours.
- each raw material compound, and their intermediates can be isolated and purified according to conventional methods such as extraction, distillation, chromatography, recrystallization and the like.
- optical fractional crystallization method There are a classical optical fractional crystallization method and a method in which a diastereomer formed by condensation with an optically active reagent is separated and purified and then decomposed again.
- the precursor is separated into an optically active substance
- the optically active compound of the present invention can be produced by carrying out the production method shown above.
- Examples of safety-related tests include those listed below, but are not limited to this example. Cytotoxicity tests (such as tests using HL60 cells and hepatocytes), genotoxicity tests (Ames test, mouse lymphoma TK test, chromosome abnormality test, micronucleus test, etc.), skin sensitization tests (Buhler method, GPMT method) , APT method, LLNA test, etc.), skin photosensitization test (Adjuvant and Strip method, etc.), eye irritation test (single eye drop, short-term continuous eye drop, repeated eye drop, etc.), safety pharmacology test for cardiovascular system ( Measurement of ECG heart rate and blood pressure by telemetry method, APD method, hERG inhibition evaluation method, etc.) Safety pharmacology test for central nervous system (FOB method, Irwin method, etc.), Safety pharmacology test for respiratory system (respiratory function) Measurement method (plethysmography method), measurement method using blood gas analyzer, etc.), general
- the cell viability is evaluated using the MTT method or WST-1 method (Ishiyama, M. et al., In Vitro Toxology, 8, p. 187, 1995). By measuring the cytotoxicity of the compound of the present invention against cells, its usefulness as an active ingredient of a medicine can be confirmed.
- mouse lymphoma TK test is a gene mutation ability detection test targeting the thymidine kinase gene of mouse lymphoid L5178Y cells (1999, Medicinal Examination No. 1604, “Genotoxicity Test Guidelines” II-3.
- Former TK test Clive, D. et al., Mutat. Res., 31, pp. 17-29, 1975; Cole, J. et al., Mutat. Res., 111, pp. 371-386, 1983) It is.
- the usefulness of the compound of the present invention as an active pharmaceutical ingredient can be confirmed, for example, by conducting a skin sensitization test.
- a skin sensitization test as a skin sensitization test using guinea pigs, the Buehler method (Buehler, EV, Arch. Dermatol., 91, pp. 171-177, 1965), the GPMT method (maximization) Method (Magnusson, B. et al., J. Invest. Dermatol., 52, pp. 268-276, 1969)) or APT method (adjuvant & patch method (Sato, Y. et al., Contact Dermatitis, 7, pp.225-237, 1981)).
- Reproductive and developmental toxicity test is a study that examines the induction of adverse effects in the reproductive development process of test compounds using rodents such as rats and mice, or non-rodents such as monkeys and dogs (“Pharmaceuticals Non-clinical Study Guidelines, 2002” “Please refer to Yakuji Nippo, 2002, 1-6: Reproductive and Developmental Toxicity Test.)
- Reproductive and developmental toxicity tests include fertility and early embryonic development up to implantation, prenatal and postnatal development, maternal function, and embryo / fetal development (2000, Pharmaceutical Examined No.
- tert-butyl 6-hydroxy-3-methylindazole-1-carboxylate instead of tert-butyl 6-hydroxy-3-methylindazole-1-carboxylate, tert-butyl 6-hydroxy-3-iso-propylindazole-1- can be produced by the method described in Reference Example 68, etc.
- the title compound (633.1 mg) was obtained in the same manner as in Reference Example 1 using carboxylate (419.7 mg).
- tert-butyl 6-hydroxy-3-methylindazole-1-carboxylate instead of tert-butyl 6-hydroxy-3-methylindazole-1-carboxylate, tert-butyl 3- (3- (dimethylamino) -3-oxo, which can be produced by the method described in Reference Example 83, etc.
- the title compound (453 mg) was obtained in the same manner as in Reference Example 1 using propyl) -6-hydroxyindazole-1-carboxylate (502.1 mg).
- the reaction mixture was poured into saturated sodium hydrogen carbonate and extracted once with ethyl acetate.
- the organic layer was washed once with water and once with saturated brine, and then dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
- the obtained residue (41.3621 g) was dissolved in CH 2 Cl 2 (350 mL), triethylamine (8.5155 g; manufactured by Kokusan Chemical Co., Ltd.), Boc 2 O (18.3611 g; manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), 4-N , N-dimethylaminopyridine (846.7 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight.
- the reaction mixture was washed twice with 1 mol / L-hydrochloric acid solution and once with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
- 6- (tert-butyldiphenylsilyloxy) -3-chloroindazole (18.458 g), which can be produced by the method described in Reference Example 40, is dissolved in dehydrated THF (200 mL), and triethylamine (7.67 mL; (Optical Yakuhin Co., Ltd.), Boc 2 O (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) and 4-N, N-dimethylaminopyridine (550 mg; manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) were added and stirred overnight at room temperature.
- 3-trifluoromethylindazol-6-ol (1.818 g) and imidazole (1.363 g; manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.), which can be produced by the method described in Reference Example 47, etc., are dehydrated DMF (22 mL, Kanto Chemical Co., Inc.).
- TBDPSCl (5.14 mL; manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) was added and stirred overnight at room temperature.
- Ethyl acetate was added to the reaction mixture, and the organic layer was washed twice with water and once with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
- Tert-Butyl 6- (tert-butyldiphenylsilyloxy) -3-iso-propylindazole-1-carboxylate (8.12 g), which can be produced by the method described in Reference Example 67, is dehydrated THF (56. 4 mL (manufactured by Kanto Chemical Co., Inc.) and cooled to 0 ° C., 1 mol / L-TBAF-THF solution (31.5 mL; manufactured by Aldrich) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Water and saturated brine were added to the reaction mixture, and the mixture was extracted 3 times with ethyl acetate.
- THF 56. 4 mL (manufactured by Kanto Chemical Co., Inc.)
- 1 mol / L-TBAF-THF solution 31.5 mL; manufactured by Aldrich
- tert-butyl 6-hydroxy-3-methylindazole-1-carboxylate which can be produced by the method described in Reference Example 26 and the like (5.321 g) was used to give the title compound (9.456 g) in the same manner as in Reference Example 90.
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Abstract
Description
下記一般式(I)
〔1-1〕
下記一般式(I)
〔1-2〕
下記一般式(I)
〔1-3〕
下記一般式(I)
R1が低級アルキル基、置換基を有していても良い環状低級アルキル基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、-OR4、-CH2OR6、又は-(CH2)2CONR7-1R7-2であり、R2が置換基を有していても良い環状低級アルキル基、置換基を有していても良いヘテロ環、又は置換基を有するフェニル基であり、R3は水素原子、フッ素原子、又は塩素原子であり、Y1は酸素原子、-NH-、又はメチレン基であり、R4は低級アルキル基、置換基を有していても良い環状低級アルキル基、ジフルオロメチル基、又はトリフルオロメチル基であり、R6は水素原子、低級アルキル基、又は環状低級アルキル基であり、R7-1、R7-2は同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に、水素原子、低級アルキル基、又は置換基を有していても良い環状低級アルキル基である前記〔1〕に記載の化合物又はその塩。
R1が低級アルキル基、置換基を有していても良い環状低級アルキル基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、-OR4、-CH2OH、又は-(CH2)2CONR7-1R7-2であり、R2が置換基を有していても良い環状低級アルキル基、置換基を有していても良いヘテロ環、又は置換基を有するフェニル基であり、R3は水素原子、フッ素原子、又は塩素原子であり、Y1は酸素原子であり、R4は低級アルキル基、置換基を有していても良い環状低級アルキル基、ジフルオロメチル基、又はトリフルオロメチル基であり、R7-1、R7-2は同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に、水素原子、低級アルキル基、又は置換基を有していても良い環状低級アルキル基である前記〔1〕に記載の化合物又はその塩。
〔4〕
R1がメチル基、エチル基、iso-プロピル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、塩素原子、トリフルオロメチル基、-OMe、又は-OCHF2である前記〔1〕~〔3〕のいずれかに記載の化合物又はその塩。
〔5〕
R2が置換基を有していても良い環状低級アルキル基、下記式(V-I)~(V-V)のいずれかで表される基、
〔6〕
R2が置換基を有していても良い環状低級アルキル基である前記〔1〕~〔5〕のいずれかに記載の化合物又はその塩。
〔7〕
R2が下記式(V-I)~(V-V)のいずれかで表される基、
〔8〕
R2がシクロブチル基、又はシクロペンチル基のとき、R1がメチル基、iso-プロピル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、塩素原子、又は-OCHF2である前記〔1〕~〔6〕のいずれかに記載の化合物又はその塩。
〔9〕
R2がシクロプロピル基のとき、R1がメチル基、エチル基、iso-プロピル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、塩素原子、トリフルオロメチル基、-OMe、又は-OCHF2である前記〔1〕~〔6〕のいずれかに記載の化合物又はその塩。
〔10〕
Y1が酸素原子である前記〔1〕~〔9〕のいずれかに記載の化合物又はその塩。
〔11〕
R3が水素原子である前記〔1〕~〔10〕のいずれかに記載の化合物又はその塩。
〔12〕
R1がメチル基である前記〔1〕~〔11〕のいずれかに記載の化合物又はその塩。
〔13〕
R1が-OCHF2である前記〔1〕~〔11〕のいずれかに記載の化合物又はその塩。
〔14〕
R1が低級アルキル基、置換基を有していても良い環状低級アルキル基、塩素原子、トリフルオロメチル基、-OR4、-CH2OH、又は-(CH2)2CONMe2であり、R2が置換基を有していても良い環状低級アルキル基、置換基を有していても良いヘテロ環、又は置換基を有するフェニル基であり、R3は水素原子、フッ素原子、又は塩素原子であり、Y1は酸素原子であり、R4は低級アルキル基、置換基を有していても良い環状低級アルキル基、ジフルオロメチル基、又はトリフルオロメチル基である前記〔1〕に記載の化合物又はその塩。
R1が低級アルキル基、置換基を有していても良い環状低級アルキル基、塩素原子、トリフルオロメチル基、-OR4、又は-(CH2)2CONMe2であり、R2がシクロプロピル基、シクロブチル基、置換基を有していても良いヘテロ環、又は置換基を有するフェニル基であり、R3は水素原子、フッ素原子、又は塩素原子であり、Y1は酸素原子であり、R4は低級アルキル基、環状低級アルキル基、又はジフルオロメチル基である前記〔1〕に記載の化合物又はその塩。
R1がメチル基、エチル基、iso-プロピル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、塩素原子、トリフルオロメチル基、-OMe、-OCHF2、又は-(CH2)2CONMe2であり、R2が環状低級アルキル基、置換基を有していても良いヘテロ環、又は置換基を有するフェニル基であり、R3は水素原子、フッ素原子、又は塩素原子であり、Y1は酸素原子である前記〔1〕に記載の化合物又はその塩。
R1がメチル基、エチル基、iso-プロピル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、塩素原子、トリフルオロメチル基、-OMe、-OCHF2、又は-(CH2)2CONMe2であり、R2がシクロプロピル基、シクロブチル基、置換基を有していても良いヘテロ環、又は置換基を有するフェニル基であり、R3は水素原子、フッ素原子、又は塩素原子であり、Y1は酸素原子である前記〔1〕に記載の化合物又はその塩。
R1がメチル基、エチル基、iso-プロピル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、塩素原子、トリフルオロメチル基、-OMe、-OCHF2、又は-(CH2)2CONMe2であり、R2がシクロプロピル基、シクロブチル基、置換基を有していても良いヘテロ環、又は置換基を有するフェニル基であり、R3は水素原子であり、Y1は酸素原子である前記〔1〕に記載の化合物又はその塩。
R1がメチル基、エチル基、iso-プロピル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、塩素原子、トリフルオロメチル基、-OMe、-OCHF2、又は-(CH2)2CONMe2であり、R2がシクロプロピル基、シクロブチル基、下記式(V-I)~(V-V)のいずれかで表される基、
R1がメチル基、エチル基、iso-プロピル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、塩素原子、トリフルオロメチル基、-OMe、-OCHF2、又は-(CH2)2CONMe2であり、R2がシクロプロピル基、又はシクロブチル基であり、R3は水素原子であり、Y1は酸素原子である前記〔1〕に記載の化合物又はその塩。
R1がメチル基、エチル基、iso-プロピル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、塩素原子、トリフルオロメチル基、-OMe、-OCHF2、又は-(CH2)2CONMe2であり、R2が下記式(V-I)~(V-V)のいずれかで表される基であり、
R1がメチル基、エチル基、iso-プロピル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、塩素原子、トリフルオロメチル基、-OMe、-OCHF2、又は-(CH2)2CONMe2であり、R2が下記式(VII-I)~(VII-X)のいずれかで表される基であり、
R1がメチル基、又は-OCHF2基であり、R2がシクロプロピル基、シクロブチル基、又は2-フルオロフェニル基であり、R3は水素原子であり、Y1は酸素原子である前記〔1〕に記載の化合物又はその塩。
R1がメチル基、又は-OCHF2基であり、R2がシクロプロピル基、又はシクロブチル基であり、R3は水素原子であり、Y1は酸素原子である前記〔1〕に記載の化合物又はその塩。
R1がメチル基、塩素原子、トリフルオロメチル基、又は-OMeであり、R2が下記式(V-II)、(V-III)、(VII-I)、又は(VII-IX)で表される基であり、
*で示される不斉炭素の立体配置が(R)配置である前記〔1〕~〔25〕のいずれか1項に記載の化合物又はその塩。
(R)-3-アミノ-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メトキシインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メトキシインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)チオフェン-2-スルホンアミド;
(R)-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)シクロブタンスルホンアミド;
(R)-N-(3-(2-(2-(3-(ジフルオロメトキシ)-インダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェニル)シクロプロパンスルホンアミド;
(R)-2-フルオロ-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メトキシインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)-5-アミノ-2-フルオロ-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メトキシインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メトキシインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)チオフェン-3-スルホンアミド;
(R)-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メトキシインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)ピリジン-3-スルホンアミド;
(R)-3-クロロ-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メトキシインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メトキシインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)シクロプロパンスルホンアミド;
(R)-3-アミノ-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)-3-クロロ-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)-3-メトキシベンゼンスルホンアミド;
(R)-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)ピリジン-3-スルホンアミド;
(R)-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)チオフェン-2-スルホンアミド;
(R)-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)チオフェン-3-スルホンアミド;
(R)-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)シクロプロパンスルホンアミド;
(R)-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
(R)-2-アミノ-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)-5-アミノ-2-フルオロ-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)-1-メチルピラゾール-4-スルホンアミド;
(R)-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)ピラゾール-4-スルホンアミド;
(R)-3-アミノ-N-(3-(2-(2-(3-(ジフルオロメトキシ)-インダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)-N-(3-(2-(2-(3-(ジフルオロメトキシ)-インダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェニル)ピラゾール-4-スルホンアミド;
(R)-3-アミノ-N-(3-(2-(2-(3-エチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)-N-(3-(2-(2-(3-エチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェニル)シクロプロパンスルホンアミド;
(R)-N-(3-(2-(2-(3-エチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェニル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
(R)-N-(3-(2-(2-(3-エチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェニル)-1-メチルピラゾール-4-スルホンアミド;
(R)-N-(3-(2-(2-(3-エチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェニル)ピラゾール-4-スルホンアミド;
(R)-N-(3-(2-(2-(3-クロロインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェニル)シクロプロパンスルホンアミド;
(R)-3-アミノ-N-(3-(2-(2-(3-クロロインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-(トリフルオロメチル)-インダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)シクロプロパンスルホンアミド;
(R)-N-(3-(2-(2-(3-シクロプロピルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェニル)シクロプロパンスルホンアミド;
(R)-3-アミノ-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-iso-プロピルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)-3-(6-(2-(2-(3-(3-アミノ-フェニルスルホンアミド)フェニル)-2-ヒドロキシエチルアミノ)エトキシ)インダゾール-3-イル)-N,N-ジメチルプロパンアミド;
(R)-2-フルオロ-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)-3-ヒドロキシ-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)-3-(メチルアミノ)-ベンゼンスルホンアミド;
(R)-2-ヒドロキシ-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)-N-(3-(2-(2-(3-シクロブチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェニル)シクロブタンスルホンアミド;
(R)-N-(3-(2-(2-(3-シクロブチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェニル)シクロプロパンスルホンアミド;
(R)-N-(3-(2-(2-(3-クロロインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェニル)-2-フルオロベンゼンスルホンアミド;
(R)-2-フルオロ-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-(トリフルオロメチル)-インダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド;及び
(R)-2,5-ジフルオロ-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド;
からなる群より選ばれた化合物又はその塩。
(R)-N-(3-(2-(2-(3-シクロブチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェニル)シクロブタンスルホンアミド又はその塩。
(R)-N-(3-(2-(2-(3-シクロブチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェニル)シクロプロパンスルホンアミド又はその塩。
(R)-N-(3-(2-(2-(3-クロロインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェニル)-2-フルオロベンゼンスルホンアミド又はその塩。
(R)-2-フルオロ-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-(トリフルオロメチル)-インダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド又はその塩。
〔27-5〕
(R)-2,5-ジフルオロ-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド又はその塩。
(R)-3-アミノ-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メトキシインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メトキシインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)チオフェン-2-スルホンアミド;
(R)-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)シクロブタンスルホンアミド;
(R)-N-(3-(2-(2-(3-(ジフルオロメトキシ)-インダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェニル)シクロプロパンスルホンアミド;
(R)-2-フルオロ-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メトキシインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)-5-アミノ-2-フルオロ-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メトキシインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メトキシインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)チオフェン-3-スルホンアミド;
(R)-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メトキシインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)ピリジン-3-スルホンアミド;
(R)-3-クロロ-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メトキシインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メトキシインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)シクロプロパンスルホンアミド;
(R)-3-アミノ-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)-3-クロロ-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)-3-メトキシベンゼンスルホンアミド;
(R)-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)ピリジン-3-スルホンアミド;
(R)-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)チオフェン-2-スルホンアミド;
(R)-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)チオフェン-3-スルホンアミド;
(R)-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)シクロプロパンスルホンアミド;
(R)-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
(R)-2-アミノ-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)-5-アミノ-2-フルオロ-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)-1-メチルピラゾール-4-スルホンアミド;
(R)-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)ピラゾール-4-スルホンアミド;
(R)-3-アミノ-N-(3-(2-(2-(3-(ジフルオロメトキシ)-インダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)-N-(3-(2-(2-(3-(ジフルオロメトキシ)-インダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェニル)ピラゾール-4-スルホンアミド;
(R)-3-アミノ-N-(3-(2-(2-(3-エチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)-N-(3-(2-(2-(3-エチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェニル)シクロプロパンスルホンアミド;
(R)-N-(3-(2-(2-(3-エチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェニル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
(R)-N-(3-(2-(2-(3-エチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェニル)-1-メチルピラゾール-4-スルホンアミド;
(R)-N-(3-(2-(2-(3-エチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェニル)ピラゾール-4-スルホンアミド;
(R)-N-(3-(2-(2-(3-クロロインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェニル)シクロプロパンスルホンアミド;
(R)-3-アミノ-N-(3-(2-(2-(3-クロロインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-(トリフルオロメチル)-インダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)シクロプロパンスルホンアミド;
(R)-N-(3-(2-(2-(3-シクロプロピルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェニル)シクロプロパンスルホンアミド;
(R)-3-アミノ-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-iso-プロピルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)-3-(6-(2-(2-(3-(3-アミノ-フェニルスルホンアミド)フェニル)-2-ヒドロキシエチルアミノ)エトキシ)インダゾール-3-イル)-N,N-ジメチルプロパンアミド;
(R)-2-フルオロ-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)-3-ヒドロキシ-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)-3-(メチルアミノ)-ベンゼンスルホンアミド;及び
(R)-2-ヒドロキシ-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド;
からなる群より選ばれた化合物又はその塩。
(R)-3-アミノ-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メトキシインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド又はその塩。
(R)-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メトキシインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)チオフェン-2-スルホンアミド又はその塩。
(R)-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)シクロブタンスルホンアミド又はその塩。
(R)-N-(3-(2-(2-(3-(ジフルオロメトキシ)-インダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェニル)シクロプロパンスルホンアミド又はその塩。
(R)-2-フルオロ-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メトキシインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド又はその塩。
(R)-5-アミノ-2-フルオロ-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メトキシインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド又はその塩。
(R)-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メトキシインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)チオフェン-3-スルホンアミド又はその塩。
(R)-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メトキシインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)ピリジン-3-スルホンアミド又はその塩。
(R)-3-クロロ-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メトキシインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド又はその塩。
(R)-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メトキシインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)シクロプロパンスルホンアミド又はその塩。
(R)-3-アミノ-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド又はその塩。
(R)-3-クロロ-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド又はその塩。
(R)-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)-3-メトキシベンゼンスルホンアミド又はその塩。
(R)-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)ピリジン-3-スルホンアミド又はその塩。
(R)-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)チオフェン-2-スルホンアミド又はその塩。
(R)-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)チオフェン-3-スルホンアミド又はその塩。
(R)-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)シクロプロパンスルホンアミド又はその塩。
(R)-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド又はその塩。
(R)-2-アミノ-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド又はその塩。
(R)-5-アミノ-2-フルオロ-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド又はその塩。
(R)-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)-1-メチルピラゾール-4-スルホンアミド又はその塩。
(R)-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)ピラゾール-4-スルホンアミド又はその塩。
(R)-3-アミノ-N-(3-(2-(2-(3-(ジフルオロメトキシ)-インダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド又はその塩。
(R)-N-(3-(2-(2-(3-(ジフルオロメトキシ)-インダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェニル)ピラゾール-4-スルホンアミド又はその塩。
(R)-3-アミノ-N-(3-(2-(2-(3-エチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド又はその塩。
(R)-N-(3-(2-(2-(3-エチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェニル)シクロプロパンスルホンアミド又はその塩。
(R)-N-(3-(2-(2-(3-エチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェニル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド又はその塩。
(R)-N-(3-(2-(2-(3-エチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェニル)-1-メチルピラゾール-4-スルホンアミド又はその塩。
(R)-N-(3-(2-(2-(3-エチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェニル)ピラゾール-4-スルホンアミド又はその塩。
(R)-N-(3-(2-(2-(3-クロロインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェニル)シクロプロパンスルホンアミド又はその塩。
(R)-3-アミノ-N-(3-(2-(2-(3-クロロインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド又はその塩。
(R)-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-(トリフルオロメチル)-インダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)シクロプロパンスルホンアミド又はその塩。
(R)-N-(3-(2-(2-(3-シクロプロピルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェニル)シクロプロパンスルホンアミド又はその塩。
(R)-3-アミノ-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-iso-プロピルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド又はその塩。
(R)-3-(6-(2-(2-(3-(3-アミノ-フェニルスルホンアミド)フェニル)-2-ヒドロキシエチルアミノ)エトキシ)インダゾール-3-イル)-N,N-ジメチルプロパンアミド又はその塩。
(R)-2-フルオロ-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド又はその塩。
(R)-3-ヒドロキシ-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド又はその塩。
(R)-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)-3-(メチルアミノ)-ベンゼンスルホンアミド又はその塩。
(R)-2-ヒドロキシ-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド又はその塩。
(R)-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)シクロブタンスルホンアミド;
(R)-N-(3-(2-(2-(3-(ジフルオロメトキシ)-インダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェニル)シクロプロパンスルホンアミド;及び
(R)-2-フルオロ-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド;
からなる群より選ばれた化合物又はその塩。
(R)-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)シクロブタンスルホンアミド;及び
(R)-N-(3-(2-(2-(3-(ジフルオロメトキシ)-インダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェニル)シクロプロパンスルホンアミド;
からなる群より選ばれた化合物又はその塩。
(R)-N-(3-(2-(2-(3-(ジフルオロメトキシ)-インダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェニル)シクロプロパンスルホンアミド;及び
(R)-2-フルオロ-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド;
からなる群より選ばれた化合物又はその塩。
(R)-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)シクロブタンスルホンアミド;及び
(R)-2-フルオロ-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド;
からなる群より選ばれた化合物又はその塩。
〔33〕
前記〔1〕に記載の、前記〔27〕~〔32〕のいずれか1つに記載の化合物又はその塩。
前記〔1〕~〔33〕のいずれか1つに記載の化合物又はその塩を有効成分として含有するβ3アドレナリン受容体作動薬。
前記〔1〕~〔33〕のいずれか1つに記載の化合物又はその塩を有効成分として含有する医薬。
過活動膀胱並びに尿失禁の予防及び/又は治療剤である前記〔35〕に記載の医薬。
前記〔1〕~〔33〕のいずれか1つに記載の化合物又はその塩を、過活動膀胱並びに尿失禁の予防及び/又は治療の必要のある患者に投与することを特徴とする、患者の生体内でβ3アドレナリン受容体を作動する方法。
前記投与が、前記患者の生体内においてα1アドレナリン受容体を実質的に作動しない、前記〔37〕に記載の方法。
前記患者が、薬物投与によるα1アドレナリン受容体の実質的な作動が避けられるべき患者である、前記〔37〕に記載の方法。
前記〔1〕~〔33〕のいずれか1つに記載の化合物又はその塩の有効量を患者に投与することを特徴とする過活動膀胱並びに尿失禁の予防及び/又は治療方法。
前記患者が、薬物投与によるα1アドレナリン受容体の実質的な作動が避けられるべき患者である、前記〔38〕に記載の方法。
〔39〕
予防医薬又は治療医薬として用いる為の、前記〔1〕~〔33〕のいずれか1つに記載の化合物又はその塩。
〔40〕
前記〔1〕~〔33〕のいずれか1つに記載の化合物又はその塩と、薬学上許容される塩とを含有する医薬組成物。
〔41〕
過活動膀胱並びに尿失禁の予防及び/又は治療に用いる為の、前記〔1〕~〔33〕のいずれか1つに記載の化合物又はその塩。
〔42〕
過活動膀胱並びに尿失禁の予防及び/又は治療用医薬組成物を製造するための、前記〔1〕~〔33〕のいずれか1つに記載の化合物又はその塩の使用。
で示される基が好ましく、1-メチルシクロプロピル基、シクロプロピル基、1-メチルシクロブチル基、シクロブチル基がより好ましく、シクロプロピル基、シクロブチル基が特に好ましい。
で示される環が挙げられ、以下の一般式(IV-I)~(IV-XI)
で示される環が好ましく、
以下の式(V-I)~(V-V)
で示される基が挙げられ、以下の式(VII-I)~(VII-XI)
R2は置換基を有していても良い環状低級アルキル基、置換基を有していても良いヘテロ環、又は置換基を有するフェニル基が挙げられ、下記一般式(II)~(III)
で示される基、下記一般式(IV-I)~(IV-XI)
で示される環、又は下記一般式(VI)
で示される基が好ましく、1-メチルシクロプロピル基、シクロプロピル基、1-メチルシクロブチル基、シクロブチル基、式(V-I)~(V-V)、
(2)R1がメチル基、エチル基、iso-プロピル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、塩素原子、トリフルオロメチル基、-OMe、-OCHF2、又は-(CH2)2CONMe2であり、R2がシクロプロピル基、シクロブチル基、式(V-I)~(V-V)のいずれかで表される基、又は式(VII-I)~(VII-X)のいずれかで表される基
(4)R1がメチル基であり、R2がシクロプロピル基、シクロブチル基、式(V-I)~(V-V)のいずれかで表される基、又は式(VII-I)~(VII-XI)のいずれかで表される基
(6)R1がメチル基であり、R2がシクロプロピル基、シクロブチル基、式(V-I)~(V-V)のいずれかで表される基、又は式(VII-I)~(VII-X)のいずれかで表される基
(10)R1がシクロプロピル基であり、R2がシクロプロピル基、下記式(V-I)~(V-V)のいずれかで表される基、
(12)R1が塩素原子であり、R2がシクロプロピル基、下記式(V-I)~(V-V)のいずれかで表される基、
(19)R1がメチル基、又はシクロブチル基であり、R2がシクロブチル基であり、R3は水素原子であり、Y1は酸素原子であり、*で示される不斉炭素の立体配置が(R)配置である本発明の化合物又はその塩。
(56)R2が式(VII-XI)
(R)-3-アミノ-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メトキシインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メトキシインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)チオフェン-2-スルホンアミド;
(R)-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)シクロブタンスルホンアミド;
(R)-N-(3-(2-(2-(3-(ジフルオロメトキシ)-インダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェニル)シクロプロパンスルホンアミド;
(R)-2-フルオロ-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メトキシインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)-5-アミノ-2-フルオロ-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メトキシインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メトキシインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)チオフェン-3-スルホンアミド;
(R)-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メトキシインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)ピリジン-3-スルホンアミド;
(R)-3-クロロ-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メトキシインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メトキシインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)シクロプロパンスルホンアミド;
(R)-3-アミノ-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)-3-クロロ-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)-3-メトキシベンゼンスルホンアミド;
(R)-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)ピリジン-3-スルホンアミド;
(R)-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)チオフェン-2-スルホンアミド;
(R)-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)チオフェン-3-スルホンアミド;
(R)-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)シクロプロパンスルホンアミド;
(R)-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
(R)-2-アミノ-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)-5-アミノ-2-フルオロ-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)-1-メチルピラゾール-4-スルホンアミド;
(R)-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)ピラゾール-4-スルホンアミド;
(R)-3-アミノ-N-(3-(2-(2-(3-(ジフルオロメトキシ)-インダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)-N-(3-(2-(2-(3-(ジフルオロメトキシ)-インダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェニル)ピラゾール-4-スルホンアミド;
(R)-3-アミノ-N-(3-(2-(2-(3-エチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)-N-(3-(2-(2-(3-エチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェニル)シクロプロパンスルホンアミド;
(R)-N-(3-(2-(2-(3-エチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェニル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
(R)-N-(3-(2-(2-(3-エチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェニル)-1-メチルピラゾール-4-スルホンアミド;
(R)-N-(3-(2-(2-(3-エチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェニル)ピラゾール-4-スルホンアミド;
(R)-N-(3-(2-(2-(3-クロロインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェニル)シクロプロパンスルホンアミド;
(R)-3-アミノ-N-(3-(2-(2-(3-クロロインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-(トリフルオロメチル)-インダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)シクロプロパンスルホンアミド;
(R)-N-(3-(2-(2-(3-シクロプロピルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェニル)シクロプロパンスルホンアミド;
(R)-3-アミノ-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-iso-プロピルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)-3-(6-(2-(2-(3-(3-アミノ-フェニルスルホンアミド)フェニル)-2-ヒドロキシエチルアミノ)エトキシ)インダゾール-3-イル)-N,N-ジメチルプロパンアミド;
(R)-2-フルオロ-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)-3-ヒドロキシ-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)-3-(メチルアミノ)-ベンゼンスルホンアミド;
(R)-2-ヒドロキシ-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)-N-(3-(2-(2-(3-シクロブチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェニル)シクロブタンスルホンアミド;
(R)-N-(3-(2-(2-(3-シクロブチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェニル)シクロプロパンスルホンアミド;
(R)-N-(3-(2-(2-(3-クロロインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェニル)-2-フルオロベンゼンスルホンアミド;
(R)-2-フルオロ-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-(トリフルオロメチル)-インダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド;及び
(R)-2,5-ジフルオロ-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド;
本発明のより好ましい化合物の具体例としては、以下の化合物又はその塩が挙げられる。
(R)-3-アミノ-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メトキシインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メトキシインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)チオフェン-2-スルホンアミド;
(R)-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)シクロブタンスルホンアミド;
(R)-N-(3-(2-(2-(3-(ジフルオロメトキシ)-インダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェニル)シクロプロパンスルホンアミド;
(R)-2-フルオロ-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メトキシインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)-5-アミノ-2-フルオロ-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メトキシインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メトキシインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)チオフェン-3-スルホンアミド;
(R)-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メトキシインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)ピリジン-3-スルホンアミド;
(R)-3-クロロ-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メトキシインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メトキシインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)シクロプロパンスルホンアミド;
(R)-3-アミノ-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)-3-クロロ-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)-3-メトキシベンゼンスルホンアミド;
(R)-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)ピリジン-3-スルホンアミド;
(R)-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)チオフェン-2-スルホンアミド;
(R)-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)チオフェン-3-スルホンアミド;
(R)-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)シクロプロパンスルホンアミド;
(R)-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
(R)-2-アミノ-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)-5-アミノ-2-フルオロ-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)-1-メチルピラゾール-4-スルホンアミド;
(R)-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)ピラゾール-4-スルホンアミド;
(R)-3-アミノ-N-(3-(2-(2-(3-(ジフルオロメトキシ)-インダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)-N-(3-(2-(2-(3-(ジフルオロメトキシ)-インダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェニル)ピラゾール-4-スルホンアミド;
(R)-3-アミノ-N-(3-(2-(2-(3-エチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)-N-(3-(2-(2-(3-エチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェニル)シクロプロパンスルホンアミド;
(R)-N-(3-(2-(2-(3-エチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェニル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
(R)-N-(3-(2-(2-(3-エチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェニル)-1-メチルピラゾール-4-スルホンアミド;
(R)-N-(3-(2-(2-(3-エチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェニル)ピラゾール-4-スルホンアミド;
(R)-N-(3-(2-(2-(3-クロロインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェニル)シクロプロパンスルホンアミド;
(R)-3-アミノ-N-(3-(2-(2-(3-クロロインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-(トリフルオロメチル)-インダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)シクロプロパンスルホンアミド;
(R)-N-(3-(2-(2-(3-シクロプロピルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェニル)シクロプロパンスルホンアミド;
(R)-3-アミノ-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-iso-プロピルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)-3-(6-(2-(2-(3-(3-アミノ-フェニルスルホンアミド)フェニル)-2-ヒドロキシエチルアミノ)エトキシ)インダゾール-3-イル)-N,N-ジメチルプロパンアミド;
(R)-2-フルオロ-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)-3-ヒドロキシ-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)-3-(メチルアミノ)-ベンゼンスルホンアミド;及び
(R)-2-ヒドロキシ-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド;
本発明のさらに好ましい化合物の具体例としては、以下の化合物又はその塩が挙げられる。
(R)-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)シクロブタンスルホンアミド;
(R)-N-(3-(2-(2-(3-(ジフルオロメトキシ)-インダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェニル)シクロプロパンスルホンアミド;及び
(R)-2-フルオロ-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド;
本発明の化合物は、文献には記載されていない新規化合物である。一般式(I)で示される本発明の化合物は、例えば下記のスキーム1~12に記載した方法により製造できるが、本発明の化合物の製造方法は下記の方法に限定されるものではない。
水酸基(-OH)の保護基としては、例えば、炭素数1~4個のアルキル基、炭素数2~4個のアルケニル基、炭素数1~4個のアルコキシ基で置換された炭素数1~4個のアルキル基、1~3個のハロゲン原子で置換された炭素数1~4個のアルキル基、3個の同一又は異なる炭素数1~4個のアルキル基あるいはフェニル基により置換されたシリル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフリル基、プロパルギル基、トリメチルシリルエチル基などを表す。具体的には、メチル基、エチル基、tert-ブチル基、アリル基、メトキシメチル(MOM)基、メトキシエトキシメチル(MEM)基、トリクロロエチル基、フェニル基、メチルフェニル基、クロロフェニル基、ベンジル基、メチルベンジル基、クロロベンジル基、ジクロロベンジル基、フルオロベンジル基、トリフルオロメチルベンジル基、ニトロベンジル基、メトキシフェニル基、N-メチルアミノベンジル基、N,N-ジメチルアミノベンジル基、フェナシル基、トリチル基、1-エトキシエチル(EE)基、テトラヒドロピラニル(THP)基、テトラヒドロフリル基、プロパルギル基、トリメチルシリル(TMS)基、トリエチルシリル(TES)基、tert-ブチルジメチルシリル(TBDMS)基、tert-ブチルジフェニルシリル(TBDPS)基、アセチル(Ac)基、ピバロイル基、ベンゾイル基、アリルオキシカルボニル(Alloc)基、又は2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル(Troc)基などが挙げられる。
メタンスルホンアミド基(-NHSO2Me)に対する保護基としては、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、tert-ブトキシカルボニル(Boc)基、ベンジル基、メチルベンジル基、クロロベンジル基、ジクロロベンジル基、フルオロベンジル基、トリフルオロメチルベンジル基、ニトロベンジル基、メトキシフェニル基、N-メチルアミノベンジル基、N,N-ジメチルアミノベンジル基、tert-ブチル基、ジフェニルメチル基、又はメトキシフェニル基などが挙げられる。
一般式(X-I)で示される化合物と一般式(X-II)で示される化合物を、不活性溶媒中、塩基を加えて反応させることにより一般式(X-III)で示される化合物が得られる。
工程1-2(STEP 1-2)
一般式(X-III)で示される化合物を、公知の方法、例えばProtective Groups in Organic Synthesis、John Wiley and Sons刊(2007年版)に記載の方法などに準じて脱保護反応を行い、一般式(I)で示される化合物を製造することができる。
工程2-1(STEP 2-1)
一般式(XI-I)で示される化合物と一般式(XI-II)で示される化合物を、不活性溶媒中、反応させることにより一般式(XI-III)で示される化合物が得られる。
一般式(XI-III)で示される化合物の水酸基の保護反応を、公知の方法、例えばProtective Groups in Organic Synthesis、John Wiley and Sons刊(2007年版)に記載の方法などに準じて行うことで、一般式(XI-VI)で示される化合物を得ることができる。
一般式(XI-VI)で示される化合物を不活性溶媒中、触媒を加え、水素ガスの存在下で反応を行うことにより一般式(XI-V)で示される化合物が得られる。
工程2-4(STEP 2-4)
一般式(XI-V)で示される化合物と一般式(XI-IV)で示される化合物とを、不活性溶媒中、ホスフィン類とアゾ化合物を加えて反応させることにより、一般式(X-I)で示される化合物を得ることができる。
一般式(XI-I)で示される化合物と一般式(XII-I)で示される化合物を、不活性溶媒中、反応させることにより一般式(XII-II)で示される化合物が得られる。
一般式(XII-II)で示される化合物を不活性溶媒中、触媒を加え、水素ガスの存在下で反応を行うことにより一般式(XII-III)で示される化合物が得られる。
工程3-3(STEP 3-3)
一般式(XII-III)で示される化合物の水酸基の保護反応を、公知の方法、例えばProtective Groups in Organic Synthesis、John Wiley and Sons刊(2007年版)に記載の方法などに準じて行うことで、一般式(X-I)で示される化合物を得ることができる。
一般式(XIII-I)で示される化合物を不活性溶媒中、ハロゲン化剤を加え、必要に応じてさらにメタノールを加えて反応させることにより、一般式(XIII-II)で示される化合物が得られる。
一般式(XIII-II)で示される化合物を有機溶媒中、還元剤と反応させることにより、一般式(XIII-III)で示される化合物が得られる。
一般式(XIII-III)で示される化合物を不活性溶媒中、塩基を加えて反応させることにより、一般式(XI-I)で示される化合物が得られる。
一般式(XIV-I)で示される化合物と一般式(XI-IV)で示される化合物とを、不活性溶媒中、ホスフィン類とアゾ化合物を加えて反応させることにより、一般式(XIV-III)で示される化合物を得ることができる。
一般式(XIV-I)で示される化合物を不活性溶媒中、塩基及びスルホニル化試薬を加えて反応させることにより、一般式(XIV-II)で示される化合物が得られる。
ハロゲン化試薬としては、塩化チオニル、臭化チオニル、又は三臭化リンなどが挙げられる。塩基としては、ピリジン、4-ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、又は1,8-ジアザビシクロ〔5,4,0〕-ウンデセンなどの有機第3級アミンなどが挙げられる。
ハロゲン化試薬の使用量としては、一般式(XIV-I)で示される化合物に対して1~10倍モルが好ましい。塩基の使用量としては、一般式(XIV-I)で示される化合物に対して0~10倍モルが挙げられ、1~10倍が好ましい。反応温度は-10℃~加熱還流が挙げられ、-10℃~40℃が好ましい。反応時間は0.1時間~24時間が挙げられ、0.5~12時間が好ましい。
一般式(XIV-II)で示される化合物と一般式(XI-IV)で示される化合物とを、不活性溶媒中、塩基を加えて反応させることにより、一般式(XIV-III)で示される化合物が得られる。
不活性溶媒としては、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、又はアセトニトリルなどを単独で用いるか、或いはこれらの混合溶媒が挙げられる。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、28%ナトリウムメトキシド-メタノール溶液、若しくはカリウムt-ブトキシド等のアルカリ金属化合物、又はピリジン、4-ジメチルアミノピリジン、1,8-ジアザビシクロ〔5,4,0〕-ウンデセン、トリメチルアミン、若しくはトリエチルアミンなどの有機第3級アミンが挙げられる。
一般式(XIV-III)で示される化合物の保護基の除去が必要な場合には、公知の方法、例えばProtective Groups in Organic Synthesis、John Wiley and Sons刊(2007年版)に記載の方法などに準じて、R10、R11に対してR14の脱保護反応を選択的に行えばよい。また、R10、R14に対してR11の脱保護反応を選択的に行う別の態様もある。例えば、一般式(XIV-III)においてR11とR14が共にベンジル基である場合、R11又はR14のベンジル基が選択的に片方だけ脱保護される条件が挙げられる。その条件としては、不活性溶媒中、常圧又は加圧下の水素ガス存在下、触媒、塩酸を加えて反応を制御しながら行って、一般式(XII-I)で示される化合物を得る方法が挙げられる。
東京化成工業株式会社などより入手可能な化合物(XV-I)の水酸基の保護反応を、公知の方法、例えばProtective Groups in Organic Synthesis、John Wiley and Sons刊(2007年版)に記載の方法などに準じて行うことにより、一般式(XV-II)で示される化合物が得られる。
工程6-2(STEP 6-2)
一般式(XV-II)で示される化合物を通常の化学文献、例えば第4版実験化学講座(日本化学会編、丸善株式会社出版)、19巻、416~482頁に記載の方法、又は当文献記載の参考文献などに記載の方法に準じて行うことにより、一般式(XV-III)で示される化合物が得られる。好適な例として、一般式(XV-II)で示される化合物を不活性溶媒中、ハロゲン化試薬及びラジカル開始試薬を加えて反応させることにより一般式(XV-III)で示される化合物を得る方法が挙げられる。また、ラジカル開始試薬を加える代わりに光照射下で本反応を行ってもよい。
不活性溶媒としては、ベンゼン、若しくはクロロベンゼンなどのベンゼン類、又は四塩化炭素などのハロゲン系炭化水素類などを単独で用いるか、あるいはこれらの混合溶媒が挙げられ、四塩化炭素が好ましい。ハロゲン化試薬としては、臭素、又はN-ブロモスクシンイミドなどが挙げられ、N-ブロモスクシンイミドが好ましい。ラジカル開始試薬としては、アゾビスブチロニトリル、又は過酸化ベンゾイルなどが挙げられ、過酸化ベンゾイルが好ましい。
一般式(XV-III)で示される化合物を不活性溶媒中、R1基を導入するための求核試薬を加え、必要に応じて触媒を加えて反応させることにより一般式(XV-IV)で示される化合物が得られる。
一般式(XV-IV)で示される化合物を通常の化学文献、例えば第4版実験化学講座(日本化学会編、丸善株式会社出版)、26巻、159-266頁に記載の方法、又は当文献記載の参考文献などに記載の方法に準じて行うことにより、一般式(XV-V)で示される化合物が得られる。好適な例として、一般式(XV-IV)で示される化合物を不活性溶媒中、触媒及び水素源を加えて反応させることにより一般式(XV-V)で示される化合物を得る方法が挙げられる。
一般式(XV-V)で示される化合物を通常の化学文献、例えば新編へテロ環化合物 応用編(山中 宏,日野 亨,中川昌子,坂本尚夫/著、株式会社講談社発行)、41-63頁に記載の方法、又は当文献記載の参考文献などに記載の方法に準じて行うことにより、一般式(XV-VI)で示される化合物が得られる。好適な例として、一般式(XV-V)で示される化合物を不活性溶媒中、ジアゾニウム化試薬又はニトロソ化試薬を加え、必要に応じて無水酢酸を加えて反応させることにより一般式(XV-VI)で示される化合物を得る方法が挙げられる。
一般式(XV-VI)で示される化合物の保護基の除去が必要な場合には、公知の方法、例えばProtective Groups in Organic Synthesis、John Wiley and Sons刊(2007年版)に記載の方法などに準じて行うことで、一般式(XI-IV)で示される化合物が得られる。
好適な例としては、参考例50に記載した方法などが挙げられる。また、参考例46~参考例49のように適切な保護基に変更してもよい。
スキーム7における各一般式中、X1としては、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子が好ましい。R15としては、アセチル基、tert-ブチルジフェニルシリル基が好ましい。
東京化成工業株式会社などから入手可能な化合物(XVI-I)を通常の化学文献、例えば第4版実験化学講座(日本化学会編、丸善株式会社出版)、20巻、112~114頁に記載の方法、或いは当文献記載の参考文献などに記載の方法に準じて行うことにより、一般式(XVI-II)で示される化合物が得られる。好適な例として、化合物(XVI-I)を不活性溶媒中、ジアゾニウム化試薬又はニトロソ化試薬、及び酸を加えて反応させることにより、化合物(XVI-I)のジアゾニウム塩を経由した後、酢酸などと反応させることにより一般式(XVI-II)で示される化合物を得る方法が挙げられる。
一般式(XVI-II)で示される化合物を不活性溶媒中、ハロゲン化試薬を加え、必要に応じて塩基を加えて反応させることにより一般式(XVI-III)で示される化合物が得られる。
工程7-3(STEP 7-3)
一般式(XVI-III)で示される化合物の保護基が必要な場合は、上記のアミノ基の保護基を選択し、公知の方法、例えばProtective Groups in Organic Synthesis、John Wiley and Sons刊(2007年版)に記載の方法などに準じて行うことにより、一般式(XVI-IV)で示される化合物を得ることができる。好適な例として、一般式(XVI-III)で示される化合物を不活性溶媒中、保護試薬を加え、必要に応じて塩基又は触媒を加えて反応させることにより、一般式(XVI-IV)で示される化合物を得る方法が挙げられる。
一般式(XVI-IV)で示される化合物を不活性溶媒中、R1を導入するための求核試薬を加え、必要に応じて触媒を加えて反応させることにより一般式(XV-VI)で示される化合物が得られる。
ChemPacific社などから入手可能な化合物(XVII-I)を、公知の方法、例えばProtective Groups in Organic Synthesis、John Wiley and Sons刊(2007年版)に記載の方法などに準じて反応を行うことにより、化合物(XVII-II)が得られる。
化合物(XVII-II)を、カルボン酸をエステルに変換する方法、例えばProtective Groups in Organic Synthesis、John Wiley and Sons刊(2007年版)に記載の方法などに準じて反応を行うことにより、一般式(XVII-III)で示される化合物を得ることができる。好適な例として、化合物(XVII-II)をアルコール類溶媒中、酸触媒又は塩化チオニルを加えて反応を行うことにより一般式(XVII-III)で示される化合物を得る方法が挙げられる。
一般式(XVII-III)で示される化合物の水酸基の保護が必要な場合は、上記の水酸基の保護基を選択し、公知の方法、例えばProtective Groups in Organic Synthesis、John Wiley and Sons刊(2007年版)に記載の方法などに準じて水酸基の保護反応を行うことにより、一般式(XVII-IV)で示される化合物が得られる。好適な例として、一般式(XVII-III)で示される化合物を不活性溶媒中、塩基を加え、シリル化剤と反応させることにより、一般式(XVII-IV)で示される化合物を得る方法が挙げられる。
一般式(XVII-IV)で示される化合物の保護基が必要な場合は、上記のアミノ基の保護基を選択し、公知の方法、例えばProtective Groups in Organic Synthesis、John Wiley and Sons刊(2007年版)に記載の方法などに準じて行うことにより、一般式(XVII-V)で示される化合物が得られる。好適な例として、一般式(XVII-IV)で示される化合物を不活性溶媒中、保護試薬を加え、必要に応じて塩基又は酸触媒を加えて反応させることにより、一般式(XVII-V)で示される化合物を得る方法が挙げられる。
一般式(XVII-V)で示される化合物を通常の化学文献、例えば第4版実験化学講座(日本化学会編、丸善株式会社出版)、26巻、159~266頁に記載の方法、或いはその参考文献などに記載の方法に準じて行うことで、一般式(XVII-VI)で示される化合物が得られる。好適な例として、一般式(XVII-V)で示される化合物を不活性溶媒中、還元剤を加えて反応を行い、一般式(XVII-VI)で示される化合物を得る方法が挙げられる。
工程8-6(STEP 8-6)
一般式(XVII-VI)で示される化合物を通常の化学文献、例えば第4版実験化学講座(日本化学会編、丸善株式会社出版)、21巻、1~23頁に記載の方法、或いは当文献記載の参考文献などに記載の方法に準じて反応を行うことにより、一般式(XVII-VII)で示される化合物が得られる。好適な例として、一般式(XVII-VI)で示される化合物を不活性溶媒中、酸化剤を加えて反応させることにより、一般式(XVII-VII)で示される化合物を得る方法が挙げられる。
一般式(XVII-VII)で示される化合物を通常の化学文献、例えば第4版実験化学講座(日本化学会編、丸善株式会社出版)、19巻、53~101頁に記載の方法、或いはその参考文献などに記載の方法に準じて行うことにより、一般式(XVII-VIII)で示される化合物を得ることができる。好適な例として、一般式(XVII-VII)で示される化合物を不活性溶媒中、下記のリンイリド又はホスホナートを加え、必要に応じて塩基を加えて反応させることにより一般式(XVII-VIII)で示される化合物を得ることができる。
一般式(XVII-VIII)で示される化合物を通常の化学文献、例えば第4版実験化学講座(日本化学会編、丸善株式会社出版)、26巻、159~266頁に記載の方法、或いはその参考文献などに記載の方法に準じて行うことにより、一般式(XVII-IX)で示される化合物を得ることができる。
好適な例として、一般式(XVII-VIII)で示される化合物を不活性溶媒中、還元剤を加え、必要に応じてさらに塩基を加えて反応を行うことにより、一般式(XVII-IX)で示される化合物を得る方法が挙げられる。
一般式(XVII-IX)で示される化合物を通常の化学文献、例えば第4版実験化学講座(日本化学会編、丸善株式会社出版)、22巻、1~43頁に記載の方法、或いはその参考文献などに記載の方法に準じて行い、一般式(XVII-X)で示される化合物を得ることができる。また、一般式(XVII-IX)で示される化合物をProtective Groups in Organic Synthesis、John Wiley and Sons刊(2007年版)に記載の方法などに準じて行っても一般式(XVII-X)で示される化合物を得ることができる。好適な例としては、一般式(XVII-IX)で示される化合物を不活性溶媒中、塩基を加えて反応を行うことにより、一般式(XVII-X)で示される化合物を得る方法が挙げられる。
工程8-10(STEP 8-10)
一般式(XVII-X)で示される化合物を通常の化学文献、例えば第4版実験化学講座(日本化学会編、丸善株式会社出版)、22巻、137~173頁、又は258~309頁に記載の方法、或いはその参考文献などに記載の方法に準じて行い、一般式(XVII-XI)で示される化合物が得られる。好適な例として、一般式(XVII-X)で示される化合物を不活性溶媒中、アルキルオキシクロリド又は酸塩化物、及び塩基を加えて反応を行い、混合酸無水物を形成後、(R7-1)(R7-2)NHを加えることにより、一般式(XVII-XI)で示される化合物を得る方法が挙げられる。
一般式(XVII-XI)で示される化合物の保護基の除去が必要な場合には、公知の方法、例えばProtective Groups in Organic Synthesis、John Wiley and Sons刊(2007年版)に記載の方法などに準じて行うことにより、一般式(XI-IV)で示される化合物が得られる。
和光純薬工業株式会社などから入手可能な化合物(XVIII-I)の水酸基の保護反応は、公知の方法、例えばProtective Groups in Organic Synthesis、John Wiley and Sons刊(2007年版)に記載の方法などに準じて行うことにより、一般式(XVIII-II)で示される化合物が得られる。
一般式(XVIII-II)で示される化合物を通常の化学文献、例えば第4版実験化学講座(日本化学会編、丸善株式会社出版)、25巻、59~82頁に記載の方法、あるいは当文献記載の参考文献などに記載の方法に準じて行うことにより、一般式(XVIII-III)で示される化合物が得られる。
一般式(XVIII-III)で示される化合物の保護基の除去が必要な場合には、公知の方法、例えばProtective Groups in Organic Synthesis、John Wiley and Sons刊(2007年版)に記載の方法などに準じて行うことで、一般式(XVIII-IV)で示される化合物が得られる。R15を適切に選択することにより工程9-2と工程9-3を連続して行うこともできる。
一般式(XVIII-IV)で示される化合物を不活性溶媒下、ヒドラジン類を加え、必要に応じて塩基を加えて反応させることにより、一般式(XI-IV)で示される化合物が得られる。
Chanzou Fine Chem社などから入手可能な化合物(XIX-I)の水酸基の保護が必要な場合には、公知の方法、例えばProtective Groups in Organic Synthesis、John Wiley and Sons刊(2007年版)に記載の方法などに準じて行うことにより、一般式(XIX-II)で示される化合物が得られる。
一般式(XIX-II)で示される化合物を不活性溶媒下、ヒドラジン類、必要に応じて塩基は加えて反応させることにより、一般式(XIX-III)で示される化合物が得られる。
一般式(XIX-III)で示される化合物のアミンの保護基が必要な場合は、公知の方法、例えばProtective Groups in Organic Synthesis、John Wiley and Sons刊(2007年版)に記載の方法などに準じて行うことで、一般式(XIX-IV)で示される化合物が得られる。
一般式(XIX-IV)で示される化合物を通常の化学文献、例えば第5版実験化学講座(日本化学会編、丸善株式会社出版)、14巻、239~314頁に記載の方法、或いはその参考文献などに記載の方法に準じて行うことにより、一般式(XIX-V)で示される化合物が得られる。
また、一般式(XIX-IV)で示される化合物を通常の化学文献、例えばOrganoFluorine Chemistry(Kenji Uneyama著、Blackwell出版)、257-292頁、又は310頁に記載の方法、あるいは当文献記載の参考文献などに記載の方法に準じて行うことで、一般式(XIX-V)で示される化合物を得ることができる。
ジフルオロメチル化試薬は一般式(XIX-IV)で示される化合物に対して1~20倍モルが挙げられ、1~10倍モルが好ましい。塩基は一般式(XIX-IV)で示される化合物に対して1~20倍モルが挙げられ、1~10倍モルが好ましい。反応温度は25℃~加熱還流が挙げられ、25~100℃が好ましい。反応時間は0.1~48時間が挙げられ、1時間~24時間が好ましい。
一般式(XIX-V)で示される化合物の保護基の除去が必要な場合には、公知の方法、例えばProtective Groups in Organic Synthesis、John Wiley and Sons刊(2007年版)に記載の方法などに準じて行うことで、一般式(XI-IV)で示される化合物が得られる。
一般式(XI-IV)で示される化合物を不活性溶媒中、塩基存在下、無水トリフルオロメタンスルホン酸を加えることにより、一般式(XX-I)で示される化合物を得ることができる。
一般式(XX-I)で示される化合物を通常の化学文献、例えばMetal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions(Edited by Armin de Meijere,Francois Diederich)、699-760頁に記載の方法、あるいは当文献記載の参考文献などに記載の方法に準じて行うことで、一般式(XII-I)で示される化合物が得られる。
一般式(XX-I)で示される化合物を通常の化学文献、例えばMetal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions(Edited by Armin de Meijere,Francois Diederich)、317-394頁に記載の方法、あるいは当文献記載の参考文献などに記載の方法に準じて行うことで、一般式(XX-II)で示される化合物が得られる。
一般式(XX-II)で示される化合物を通常の化学文献、例えば第4版実験化学講座(日本化学会編、丸善株式会社出版)、26巻、159~266頁に記載の方法、或いはその参考文献などに記載の方法に準じて行うことにより、一般式(XII-I)で示される化合物が得られる。
一般式(XVII-VI)で示される化合物を通常の化学文献、例えば第4版実験化学講座(日本化学会編、丸善株式会社出版)、20巻、187~200頁に記載の方法、或いは当文献記載の参考文献などに記載の方法に準じて反応を行うことにより、一般式(XXI-I)で示される化合物が得られる。好適な例としては、一般式(XVII-VI)で示される化合物を不活性溶媒中、塩基及びR6-L2を加えて反応させることにより一般式(XXI-I)で示される化合物を得る方法が挙げられる。
一般式(XXI-I)で示される化合物の保護基の除去が必要な場合には、公知の方法、例えばProtective Groups in Organic Synthesis、John Wiley and Sons刊(2007年版)に記載の方法などに準じて行うことで、一般式(XXI-II)で示される化合物が得られる。
一般式(XVII-VI)で示される化合物を通常の化学文献、例えば第4版実験化学講座(日本化学会編、丸善株式会社出版)、21巻、1~23頁に記載の方法、或いは当文献記載の参考文献などに記載の方法に準じて反応を行うことにより、一般式(XXI-III)で示される化合物が得られる。好適な例として、一般式(XVII-VI)で示される化合物を不活性溶媒中、酸化剤を加えて反応させることにより、一般式(XXI-III)で示される化合物を得る方法が挙げられる。
また、上記の酸化剤と4-メチルモルホリン-N-オキシドなどの再酸化剤を共存させることにより、上記の酸化剤の量を触媒量まで減らすこともできる。
一般式(XXI-III)で示される化合物を第4版実験化学講座(日本化学会編、丸善株式会社出版)、25巻、60~72頁に記載の方法、或いは当文献記載の参考文献などに記載の方法に準じて反応を行うことで、一般式(XXI-IV)で示される化合物が得られる。好適な例としては、一般式(XXI-III)で示される化合物を不活性溶媒中、R5の導入のためのGrignard試薬を加えて反応させることにより、一般式(XXI-IV)で示される化合物を得る方法が挙げられる。
不活性溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等のベンゼン類などを単独で用いるか、或いはこれらの混合溶媒が挙げられる。R5の導入のためのGrignard試薬は、市販のGrignard試薬を用いるか、又は常法に準じて調製することが好ましい。
一般式(XXI-IV)で示される化合物を通常の化学文献、例えば第4版実験化学講座(日本化学会編、丸善株式会社出版)、20巻、187~200頁に記載の方法、或いは当文献記載の参考文献などに記載の方法に準じて反応を行うことにより、一般式(XXI-V)で示される化合物が得られる。好適な例としては、一般式(XXI-IV)で示される化合物を不活性溶媒中、塩基及びR6-L2を加えて反応させることにより一般式(XXI-V)で示される化合物を得る方法が挙げられる。
一般式(XXI-V)で示される化合物の保護基の除去が必要な場合には、公知の方法、例えばProtective Groups in Organic Synthesis、John Wiley and Sons刊(2007年版)に記載の方法などに準じて行うことで、一般式(XXI-VI)で示される化合物が得られる。
「COLUMN-A」;マルチプレップYFLC(山善社製)を用い、カラムは同社製Hi-FlashTM Column-Silicagelシリーズを使用した。
「COLUMN-B」;マルチプレップYFLC(山善社製)を用い、カラムはMORITEX社製PurifPack-Siシリーズを使用した。
「COLUMN-C」;MORITEX社製2chパラレル精製装置「Purif-α2(50F)」を用い、カラムは同社製PurifPack-Siシリーズを使用した。
「COLUMN-D」;MORITEX社製2chパラレル精製装置「Purif-α2(50F)」を用い、カラムは山善社製Hi-FlashTM Column-Silicagelシリーズを使用した。
「COLUMN-E」;シリカゲル60N(球状、中性、40~100μm、関東化学社製)を使用した。
「COLUMN-F」;BOND ELUTシリーズ(MEGA BE-Si;VARIAN社製)を使用した。
「COLUMN-G」;Quad1分取システム(Biotage社製)用い、カラムは同社製KP-Sil-12M、40Sまたは40Mのいずれかのカートリッジカラムを試料の量に応じて1本または数本使用した。
「COLUMN-H」;シリカゲル(Merck社製)を使用した。
「COLUMN-I」;BONDESIL-SCX 40UM(VARIAN社製)を使用した。
、qu;quintet、dd ;doublet doublet、td;triplet doublet、m;multiplet、brs;broadsinglet、brd;broad
doublet、brdd;broad doublet doublet、brddd;broad doublet doubletdoubletで表した。
「LCMS条件:A」;質量分析装置としてPlatform-LC型質量分析装置[マイクロマス(Micromass)社製]を用いエレクトロスプレー(ESI)法により測定した。液体クロマト装置はギルソン(GILSON)社製の装置を使用した。分離カラムはDevelosil C30-UG-5(50×4.6mm)(野村化学社製)を用いた。溶出は一般には、流速2ml/分、溶媒としてA液=水[0.1%(v/v)酢酸含有]、B液=アセトニトリル[0.1%(v/v)酢酸含有]を用い、0分から4分までB液を5~98%(v/v)直線グラジェントした後、6分までB液を98%で溶出する条件で測定した。
「LCMS条件:C」;質量分析装置としてシングル四重極型質量分析装置;UPLC/SQDシステム[Waters社製]を用い、エレクトロスプレー(ESI)法により測定した。液体クロマト装置はWaters社製AcquityUltra
Performance LCシステムを使用した。分離カラムはACQUITY UPLC BEH C18 2.1×50mm 1.7μm[Waters社製]を用いた。溶出は一般には、流速 0.6mL/分、A液=水[0.1%(v/v)酢酸含有]、B液=アセトニトリル[0.1%(v/v)酢酸含有]として、0分から2.0分までB液を5~90%(v/v)直線グラジェント、2.0分から2.5分までB液を90~98%(v/v)直線グラジェントした後、2.6分から2.8分までB液を5%で溶出する条件で測定した。
「LCMS条件:D」;質量分析装置としてシングル四重極型質量分析装置;UPLC/SQDシステム[Waters社製]を用い、エレクトロスプレー(ESI)法により測定した。液体クロマト装置はWaters社製AcquityUltra
Performance LCシステムを使用した。分離カラムはACQUITY UPLC BEH C18 2.1×50mm 1.7μm[Waters社製]を用いた。溶出は一般には、流速 0.6mL/分、A液=水[0.1%(v/v)酢酸含有]、B液=アセトニトリル[0.1%(v/v)酢酸含有]として、0分から2.0分までB液を50~90%(v/v)直線グラジェント、2.0分から2.5分までB液を90~98%(v/v)直線グラジェントした後、2.6分から2.8分までB液を50%で溶出する条件で測定した。
「LCMS条件:E」;質量分析装置としてシングル四重極型質量分析装置;UPLC/SQDシステム[Waters社製]を用い、エレクトロスプレー(ESI)法により測定した。液体クロマト装置はWaters社製AcquityUltra
Performance LCシステムを使用した。分離カラムはACQUITY UPLC BEH C18 2.1×50mm 1.7μm[Waters社製]を用いた。溶出は一般には、流速 0.6mL/分、A液=水[0.1%(v/v)酢酸含有]、B液=アセトニトリル[0.1%(v/v)酢酸含有]として、0分から2.0分までB液を70~90%(v/v)直線グラジェント、2.0分から2.5分までB液を90~98%(v/v)直線グラジェントした後、2.6分から2.8分までB液を50%で溶出する条件で測定した。
THF;テトラヒドロフラン
Boc2O;二炭酸ジ-tert-ブチル
DMF;N,N-ジメチルホルムアミド
TBDMSCl;tert-ブチルジメチルシリルクロリド
TBDPSCl;tert-ブチルジフェニルシリルクロリド
DMAP;4-ジメチルアミノピリジン
TBAF;テトラ-n-ブチルアンモニウムフルオリド
TMAD;N,N,N’,N’-テトラメチルアゾジカルボキサミド
MTBE;メチル-tert-ブチルエーテル
NBS;N-ブロモスクシンイミド
NCS;N-クロロスクシンイミド
DBU;1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセン
DIAD;ジイソプロピル アゾジカルボキシレート
Et2O;ジエチルエーテル
(R)-CBS;(R)-5,5-ジフェニル-2-メチル-3,4-プロパノ-1,3,2-オキサザボロリジン
また、化学構造式を示す化式において、次のような略語及び単語を用いる。
Bn;ベンジル基
Boc;tert-ブトキシカルボニル基
TBDMSO;tert-ブチルジメチルシリルオキシ基
TBDPSO;tert-ブチルジフェニルシリルオキシ基
THP;テトラヒドロ-2H-ピラニル基
Cbz;ベンジルオキシカルボニル基
実施例又は参考例中で合成法及び引用文献を記述しない中間体について、以下に合成法の記載されている文献とともに列挙する。
1-ベンジル-3-メチルインダゾール-6-オール;国際公開特許第WO03/035620号(引用することによりここに組み込まれる。)の参考例11
(R)-tert-ブチル 6-(2-((2-(3-アミノフェニル)-2-(トリエチルシリルオキシ)エチル)(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エトキシ)-3-メチルインダゾール-1-カルボキシレート
1H-NMR(300MHz,CDCl3);δ(ppm)0.48-0.56(6H,m),0.84-0.91(9H,m),1.48(9H,s),1.70(9H,s),2.52-2.53(3H,m),3.18-3.73(4H,m),4.04-4.13(2H,m),4.80-4.99(1H,m),6.56-6.89(4H,m),7.09(1H,t,J=7.6),7.46(1H,dd,J=2.1,8.7),7.54(1H,s)
LCMS:641[M+H];保持時間:1.71分;LCMS条件:E
[参考例2]
(R)-tert-ブチル 6-(2-((2-(3-アミノフェニル)-2-(トリエチルシリルオキシ)エチル)(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エトキシ)-3-メトキシインダゾール-1-カルボキシレート
1H-NMR(300MHz,CDCl3);δ(ppm)0.48-0.57(6H,m),0.88(9H,t,J=8.0),1.47-1.48(9H,m),1.68(9H,s),3.14-3.74(4H,m),4.00-4.10(2H,m),4.13(3H,s),4.79-4.99(1H,m),6.56-6.84(4H,m),7.08(1H,t,J=7.6),7.41(1H,s),7.47(1H,dd,J=2.9,8.7)
LCMS:657[M+H];保持時間:1.88分;LCMS条件:E
[参考例3]
(R)-tert-ブチル 6-(2-((2-(3-アミノフェニル)-2-(トリエチルシリルオキシ)エチル)(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エトキシ)-3-(ジフルオロメトキシ)-インダゾール-1-カルボキシレート
1H-NMR(300MHz,CDCl3);δ(ppm)0.55(6H,q,J=8.0),0.88(9H,t,J=8.0),1.48-1.49(9H,m),1.67(9H,s),3.14-3.75(4H,m),4.01-4.11(2H,m),4.80-4.99(1H,m),6.57-6.92(4H,m),7.09(1H,t,J=7.6),7.35(1H,t,J=72.2),7.48-7.54(2H,m)
LCMS:693[M+H];保持時間:7.24分;LCMS条件:B
[参考例4]
(R)-tert-ブチル 6-(2-((2-(3-アミノフェニル)-2-(トリエチルシリルオキシ)エチル)(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エトキシ)-3-エチルインダゾール-1-カルボキシレート
1H-NMR(300MHz,CDCl3);δ(ppm)0.53(6H,q,J=7.6),0.88(9H,t,J=7.6),1.38(3H,t,J=7.6),1.48(9H,s),1.70(9H,s),2.95(2H,q,J=7.6),3.20-3.73(4H,m),4.04-4.10(2H,m),4.86-4.96(1H,m),6.56-6.88(4H,m),7.09(1H,t,J=7.6),7.48-7.52(2H,m)
LCMS:655[M+H];保持時間:1.94分;LCMS条件:E
[参考例5]
(R)-tert-ブチル 6-(2-((2-(3-アミノフェニル)-2-(トリエチルシリルオキシ)エチル)(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エトキシ)-3-クロロインダゾール-1-カルボキシレート
1H-NMR(300MHz,CDCl3);δ(ppm)0.56(6H,q,J=8.0),0.88(9H,t,J=8.0),1.48(9H,s),1.69(9H,s),3.15-3.77(4H,m),4.06-4.13(2H,m),4.80-4.99(1H,m),6.58-6.79(3H,m),6.92-6.95(1H,m),7.09(1H,t,J=7.6),7.50(1H,dd,J=2.9,8.7),7.57(1H,s)
LCMS:661[M+H];保持時間:2.22分;LCMS条件:E
(R)-tert-ブチル 6-(2-((2-(3-アミノフェニル)-2-(トリエチルシリルオキシ)エチル)(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エトキシ)-3-(トリフルオロメチル)-インダゾール-1-カルボキシレート
1H-NMR(300MHz,CDCl3);δ(ppm)0.53(6H,q,J=8.0),0.88(9H,t,J=8.0),1.48(9H,s),1.71(9H,s),3.15-3.78(4H,m),4.03-4.14(2H,m),4.80-4.99(1H,m),6.58-6.79(3H,m),6.99(1H,dd,J=1.8,8.7),7.09(1H,t,J=7.6),7.60-7.66(2H,m)
LCMS:695[M+H];保持時間:2.03分;LCMS条件:E
(R)-tert-ブチル 6-(2-((2-(3-アミノフェニル)-2-(トリエチルシリルオキシ)エチル)(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エトキシ)-3-シクロプロピルインダゾール-1-カルボキシレート
1H-NMR(300MHz,CDCl3);δ(ppm)0.53(6H,q,J=8.0),0.88(9H,t,J=8.0),1.02-1.09(2H,m),1.15-1.20(2H,m),1.47(9H,s),1.68(9H,s),2.12-2.19(1H,m),3.37-3.77(4H,m),4.03-4.11(2H,m),4.79-4.99(1H,m),6.56-6.87(4H,m),7.08(1H,t,J=7.6),7.49-7.52(2H,m)
LCMS:667[M+H];保持時間:2.06分;LCMS条件:E
(R)-tert-ブチル 6-(2-((2-(3-アミノフェニル)-2-(トリエチルシリルオキシ)エチル)(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エトキシ)-3-シクロブチルインダゾール-1-カルボキシレート
1H-NMR(300MHz,CDCl3);δ(ppm)0.48-0.57(6H,m),0.87(9H,t,J=8.0),1.47(9H,s),1.69(9H,s),2.01-2.17(2H,m),2,42-2.59(4H,m),3.20-3.72(4H,m),3.87(1H,qu,J=8.7),4.03-4.12(2H,m),4.79-4.96(1H,m),6.56-6.87(4H,m),7.08(1H,t,J=7.6),7.50-7.53(2H,m)
LCMS:681[M+H];保持時間:2.28分;LCMS条件:E
(R)-tert-ブチル 6-(2-((2-(3-アミノフェニル)-2-(トリエチルシリルオキシ)エチル)(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エトキシ)-3-iso-プロピルインダゾール-1-カルボキシレート
1H-NMR(300MHz,CDCl3);δ(ppm)0.49-0.57(6H,m),0.88(9H,t,J=8.0),1.44(6H,d,J=6.9),1.47(9H,s),1.74(9H,s),3.15-3.78(5H,m),4.02-4.12(2H,m),4.79-4.99(1H,m),6.56-6.87(4H,m),7.08(1H,t,J=7.6),7.51(1H,s),7.57(1H,d,J=8.7)
LCMS:669[M+H];保持時間:2.18分;LCMS条件:E
(R)-tert-ブチル 6-(2-((2-(3-アミノフェニル)-2-(トリエチルシリルオキシ)エチル)(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エトキシ)-3-(3-(ジメチルアミノ)-3-オキソプロピル)インダゾール-1-カルボキシレート
1H-NMR(300MHz,CDCl3);δ(ppm)0.49-0.57(6H,m),0.88(9H,t,J=8.0),1.47(9H,s),1.69(9H,s),2.88(2H,t,J=6.9),2.95(3H,s),3.01(3H,s),3.18-3.72(4H,m),3.26(2H,t,J=6.9),4.03-4.12(2H,m),4.7904.98(1H,m),6.56-6.88(4H,m),7.08(1H,t,J=7.3),7.48(1H,s),7.48-7.53(1H,m)
LCMS:726[M+H];保持時間:6.46分;LCMS条件:B
(R)-tert-ブチル 6-(2-((2-(3-アミノ-4-フルオロフェニル)-2-(トリエチルシリルオキシ)エチル)(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エトキシ)-3-メチルインダゾール-1-カルボキシレート
1H-NMR(300MHz,CDCl3);δ(ppm)0.52(6H,q,J=8.0),0.88(9H,t,J=8.0),1.47(9H,s),1.70(9H,s),2.53(3H,s),3.13-3.76(4H,m),4.04-4.12(2H,m),4.77-4.96(1H,m),6.57-6.94(4H,m),7.46(1H,d,J=8.7),7.55(1H,s)
LCMS:659[M+H];保持時間:1.87分;LCMS条件:E
(R)-tert-ブチル 6-(2-((2-(3-アミノ-4-クロロフェニル)-2-(トリエチルシリルオキシ)エチル)(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エトキシ)-3-メチルインダゾール-1-カルボキシレート
1H-NMR(300MHz,CDCl3);δ(ppm)0.53(6H,q,J=7.6),0.88(9H,t,J=7.6),1.46-1.47(9H,m),1.70(9H,s),2.53(3H,s),3.12-3.77(4H,m),4.03-4.12(4H,m),4.77-4.98(1H,m),6.59-6.89(3H,m),7.17(1H,d,J=8.0),7.46(1H,d,J=8.7),7.55(1H,s)
(R)-tert-ブチル 6-(2-((2-(3-アミノ-4-フルオロフェニル)-2-(トリエチルシリルオキシ)エチル)(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エトキシ)-3-メトキシインダゾール-1-カルボキシレート
1H-NMR(300MHz,CDCl3);δ(ppm)0.51(6H,q,J=8.0),0.87(9H,t,J=8.0),1.46(9H,s),1.68(9H,s),3.12-3.75(4H,m),4.05-4.12(2H,m),4.13(3H,s),4.76-4.96(1H,m),6.57-6.94(4H,m),7.42(1H,brs),7.47(1H,dd,J=2.1,8.7)
LCMS:675[M+H];保持時間:2.03分;LCMS条件:E
[参考例14]
(R)-tert-ブチル 6-(2-((2-(3-アミノ-4-クロロフェニル)-2-(トリエチルシリルオキシ)エチル)(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エトキシ)-3-メトキシインダゾール-1-カルボキシレート
1H-NMR(300MHz,CDCl3);δ(ppm)0.52(6H,q,J=7.6),0.88(9H,t,J=7.6),1.46(9H,s),1.67(9H,s),3.12-3.76(4H,m),4.02-4.10(2H,m),4.13(3H,s),4.76-4.97(1H,m),6.58-6.83(3H,m),7.17(1H,d,J=8.0),7.42(1H,brs),7.47(1H,dd,J=1.8,8.4)
(R)-tert-ブチル 6-(2-((2-(3-アミノ-4-フルオロフェニル)-2-(トリエチルシリルオキシ)エチル)(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エトキシ)-3-クロロインダゾール-1-カルボキシレート
1H-NMR(300MHz,CDCl3);δ(ppm)0.52(6H,q,J=8.0),0.88(9H,q,J=8.0),1.47(9H,s),1.69(9H,s),3.12-3.76(4H,m),4.06-4.12(2H,m),4.77-4.97(1H,m),6.57-6.96(4H,m),7.51(1H,dd,J=2.1,8.4),7.58(1H,s)
LCMS:679[M+H];保持時間:2.29分;LCMS条件:E
[参考例16]
(R)-tert-ブチル 6-(2-((2-(3-アミノ-4-クロロフェニル)-2-(トリエチルシリルオキシ)エチル)(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エトキシ)-3-クロロインダゾール-1-カルボキシレート
1H-NMR(300MHz,CDCl3);δ(ppm)0.53(6H,q,J=7.6),0.88(9H,t,J=7.6),1.46-1.47(9H,m),1.69(9H,s),3.11-3.77(4H,m),4.03-4.12(2H,m),4.77-4.98(1H,m),6.59-6.95(3H,m),7.17(1H,d,J=8.0),7.51(1H,dd,J=1.8,8.7),7.58(1H,s)
LCMS:694[M+H];保持時間:2.56分;LCMS条件:E
[参考例17]
(R)-tert-ブチル 6-(2-((2-(3-アミノ-4-フルオロフェニル)-2-(トリエチルシリルオキシ)エチル)(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エトキシ)-3-(トリフルオロメチル)-インダゾール-1-カルボキシレート
1H-NMR(300MHz,CDCl3);δ(ppm)0.52(6H,q,J=7.6),0.88(9H,t,J=7.6),1.47(9H,s),1.71(9H,s),3.12-3.77(6H,m),4.06-4.13(2H,m),4.77-4.97(1H,m),6.57-7.01(4H,m),7.61(1H,s),7.65(1H,d,J=8.7)
(R)-tert-ブチル 6-(2-((2-(3-アミノ-4-クロロフェニル)-2-(トリエチルシリルオキシ)エチル)(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エトキシ)-3-(トリフルオロメチル)-インダゾール-1-カルボキシレート
1H-NMR(300MHz,CDCl3);δ(ppm)0.53(6H,q,J=7.6),0.89(9H,t,J=7.6),1.46-1.48(9H,m),1.71(9H,s),3.12-3.80(4H,m),4.05-4.14(2H,m),4.78-5.04(1H,m),6.54-6.80(2H,m),6.96-7.01(1H,m),7.18(1H,d,J=8.4),7.61(1H,d,J=1.8),7.65(1H,d,J=8.7)
シクロブタンスルホニル クロリド
2-フルオロピリジン-3-スルホニル クロリド
「溶液20-2」:酢酸(10mL;Aldrich社製)を0℃に冷却し、SO2ガスを10分間バブリングした後、塩化銅(II)2水和物(183.5mg;和光純薬社製)を加えた。
3-(ベンジルオキシ)ベンゼン-1-スルホニル クロリド
メチル 4-(ベンジルオキシ)-2-フルオロベンゾエート
1H-NMR(300MHz,CDCl3);δ(ppm)3.89(3H,s),5.09(2H,s),6.70(1H,dd,J=2.3,12.6),6.78(1H,dd,J=2.3,8.8),7.31-7.41(5H,m),7.89(1H,t,J=8.6)
6-(ベンジルオキシ)-1,2-ジヒドロインダゾール-3-オン
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6);δ(ppm)5.13(2H,s),6.66(1H,dd,J=2.0,8.6),6.74(1H,d,J=2.0),7.30-7.48(6H,m)
LCMS:241[M+H];保持時間;3.18分;LCMS条件:A
tert-ブチル 6-(ベンジルオキシ)-3-オキソ-2,3-ジヒドロインダゾール-1-カルボキシレート
1H-NMR(300MHz,CDCl3);δ(ppm)1.70(9H,s),5.15(2H,s),6.96(1H,dd,J=2.0,8.6),7.32-7.60(6H,m),7.68(1H,d,J=8.6)
LCMS:341[M+H];保持時間:4.57分;LCMS条件:A
[参考例25]
tert-ブチル 6-(ベンジルオキシ)-3-メトキシインダゾール-1-カルボキシレート
1H-NMR(300MHz,CDCl3);δ(ppm)1.68(9H,s),4.14(3H,s),5.14(2H,s),6.94(1H,dd,J=2.2,8.6),7.31-7.46(5H,m),7.51(1H,d,J=8.6),7.60(1H,brs)
LCMS;355[M+H];保持時間:5.79分;LCMS条件:A
[参考例26]
tert-ブチル 6-ヒドロキシ-3-メトキシインダゾール-1-カルボキシレート
1H-NMR(300MHz,CDCl3);δ(ppm)1.64(9H,s),4.10(3H,s),6.60(1H,brs),6.83(1H,dd,J=1.8,8.4),7.43(1H,brs),7.48(1H,d,J=8.4)
LCMS:265[M+H];保持時間:3.74分;LCMS条件:A
3-メチルインダゾール-6-オール
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6);δ(ppm)2.38(3H,s),6.58(1H,dd,J=2.2,8.4),6.67(1H,d,J=2.2),7.44(1H,d,J=8.4),9.47(1H,brs),12.09(1H,brs)
LCMS:149[M+H];保持時間:7.48分;LCMS条件:A
tert-ブチル 6-ヒドロキシ-3-メチルインダゾール-1-カルボキシレート
1H-NMR(300MHz,CDCl3);δ(ppm)1.66(9H,s),2.52(3H,s),6.42(1H,brs),6.88(1H,dd,J=2.2,8.4),7.48(1H,d,J=8.4),7.57(1H,s)
LCMS:249[M+H];保持時間:1.29分;LCMS条件:C
[参考例29]
tert-ブチル 6-(ベンジルオキシ)-3-ジフルオロメトキシインダゾール-1-カルボキシレート
1H-NMR(CDCl3);δ(ppm)1.68(9H,s),5.15(2H,s),7.02(1H,dd,J=2.2,8.8),7.32-7.60(5H,m),7.36(1H,t,J=72.0),7.56(1H,d,J=8.8),7.63(1H,brs)
LCMS:391[M+H];保持時間:5.97分;LCMS条件:A
tert-ブチル 3-ジフルオロメトキシ-6-ヒドロキシインダゾール-1-カルボキシレート
1H-NMR(CDCl3);δ(ppm)1.68(9H,s),6.08(1H,brs),6.89(1H,dd,J=2.2,8.6),7.34(1H,t,J=72.0),7.48(1H,brs),7.54(1H,d,J=8.6)
LCMS:301[M+H];保持時間:4.04分;LCMS条件:A
4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-2-フルオロベンゾニトリル
1H-NMR(300MHz,CDCl3);δ(ppm)0.25(3H,s),0.25(3H,s),0.98(9H,s),6.62-6.70(2H,m),7.44-7.50(1H,m)
1-(2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)プロパン-1-オン
1H-NMR(300MHz,CDCl3);δ(ppm)1.14(3H,t,J=7.3),2.86-2.95(2H,m),6.55(1H,dd,J=2.2,13.2),6.67(1H,dd,J=2.2,8.8),7.71-7.77(1H,m),10.22(1H,brs)
LCMS:167[M-H];保持時間:3.31分;LCMS条件:B
1-ベンジル-3-エチルインダゾール-6-オール
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6);δ(ppm)1.28(3H,t,J=7.7),2.84(2H,q,J=7.7),5.42(2H,s),6.62(1H,dd,J=1.8,8.4),6.72(1H,d,J=1.8)7.14-7.33(5H,m),7.51(1H,d,J=8.8),9.58(1H,brs)
LCMS:253[M+H];保持時間:3.78分;LCMS条件:A
3-エチルインダゾール-6-オール
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6);1.31(3H,t,J=7.7),2.95(2H,q,J=7.7),6.68-6.78(2H,m),7.59-7.67(1H,m)
LCMS:163[M+H];保持時間:2.76分;LCMS条件:A
6-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)-3-エチルインダゾール
1H-NMR(300MHz,CDCl3);δ(ppm)1.11(9H,s),1.35(3H,t,J=7.7),2.90(2H,q,J=7.7),6.61(1H,d,J=1.5),6.74(1H,dd,J=2.2,8.8)7.33-7.45(7H,m),7.72-7.76(4H,m)
LCMS:401[M+H];保持時間:6.23分;LCMS条件:B
tert-ブチル 6-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)-3-エチルインダゾール-1-カルボキシレート
LCMS:501[M+H];保持時間:7.48分;LCMS条件:B
tert-ブチル 6-ヒドロキシ-3-エチルインダゾール-1-カルボキシレート
1H-NMR(300MHz,CDCl3);δ(ppm)1.37(3H,t,J=7.7),1.63(9H,s),2.94(2H,q,J=7.7),6.89(1H,dd,J=2.2,8.4),6.91-6.93(1H,m)7.47-7.61(2H,m)
LCMS:263[M+H];保持時間:3.74分;LCMS条件:B
インダゾール-6-オール
1H-NMR(DMSO-d6);δ(ppm)6.64(1H,dd,J=1.8,8.8),6.78(1H,dd,J=0.7,1.8),7.52(1H,d,J=8.8),7.86(1H,d,J=0.7),9.54(1H,s),12.56(1H,s)
LCMS:134[M+H];保持時間;0.72分;LCMS条件:C
[参考例39]
6-tert-ブチルジフェニルシリルオキシインダゾール
1H-NMR(CDCl3);δ(ppm)1.11(9H,s),6.66-6.67(1H,m),6.78(1H,dd,J=2.0、8.8),7.33-7.45(6H,m),7.48(1H,dd,J=0.5,8.8),7.71-7.74(4H,m),7.88(1H,s)
LCMS:373[M+H];保持時間:5.88分;LCMS条件:A
6-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)-3-クロロインダゾール
1H-NMR(CDCl3);δ(ppm)1.11(9H,s),6.60(1H,d,J=2.1),6.83(1H,dd,J=2.1,8.7),7.33-7.46(6H,m),7.69-7.74(5H,m),9.53(1H,brs)
LCMS:407[M+H];保持時間:2.44分;LCMS条件:C
tert-ブチル 6-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)-3-クロロインダゾール-1-カルボキシレート
1H-NMR(CDCl3);δ(ppm)1.11(9H,s),1.71(9H,s),6.82(1H,d,J=8.7),7.34-7.43(6H,m),7.69-7.72(6H,m)
tert-ブチル 3-クロロ-6-ヒドロキシインダゾール-1-カルボキシレート
1H-NMR(CDCl3);δ(ppm)1.68(9H,s),6.03(1H,s),6.95(1H,dd,J=2.1,8.7),7.53(1H,d,J=8.7),7.60(1H,d,J=2.1)
LCMS:269[M+H];保持時間:1.60分;LCMS条件:C
1-(ブロモメチル)-4-メトキシ-2-ニトロベンゼン
1H-NMR(300MHz,CDCl3);δ(ppm)3.88(3H,s),4.80(2H,s),7.13(1H,dd,J=2.5,8.9),7.45(1H,d,J=8.4),7.55(1H,d,J=2.5)
4-メトキシ-2-ニトロ-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンゼン
1H-NMR(300MHz,CDCl3);δ(ppm)3.83(2H,q,J=10.2),3.88(3H,s),7.14(1H,dd,J=2.5,8.4),7.35(1H,d,J=8.4),7.51(1H,d,J=2.9)
5-メトキシ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンゼンアミン
LCMS:206[M+H];保持時間:1.41分;LCMS条件:C
1-(6-メトキシ-3-(トリフルオロメチル)-インダゾール-1-イル)エタノン
1H-NMR(300MHz,CDCl3);δ(ppm)2.81(3H,s),3.93(3H,s),7.06(1H,dd,J=2.2,8.7),7.67(1H,d,J=8.7),7.90(1H,d,J=2.2)
LCMS:259[M+H];保持時間:1.90分;LCMS条件:C
3-(トリフルオロメチル)-インダゾール-6-オール
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6);δ(ppm)6.85(1H,dd,J=1.8,8.7),6.87(1H,d,J=1.8),7.57(1H,d,J=8.7),9.98(1H,brs),13.45(1H,brs)
LCMS:202[M+H];保持時間:1.23分;LCMS条件:C
6-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)-3-(トリフルオロメチル)-インダゾール
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6);δ(ppm)6.75(1H,d,J=1.8),6.93(1H,dd,J=2.2,8.7),7.37-7.53(6H,m),7.62(1H,d,J=8.7),7.69-7.72(4H,m),13.49(1H,brs)
tert-ブチル 6-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)-3-(トリフルオロメチル)-インダゾール-1-カルボキシレート
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6);δ(ppm)1.06(9H,s),1.36(9H,s),7.11(1H,dd,J=2.2,8.7),7.33(1H,d,J=1.8),7.38-7.53(6H,m),7.63-7.72(4H,m),7.75(1H,d,J=8.7)
tert-ブチル 6-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)-インダゾール-1-カルボキシレート
1H-NMR(300MHz,CDCl3);δ(ppm)1.72(9H,s),5.39(1H,s),6.98(1H,dd,J=2.1,8.7),7.62(1H,d,J=2.1),7.68(1H,d,J=8.7)
LCMS:301[M-H];保持時間:1.73;LCMS条件:C
シクロプロピル(2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)メタノン
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6);δ(ppm)0.97-1.04(4H,m),2.56-2.65(1H,m),6.61-6.72(2H,m),7.64-7.72(1H,m)
LCMS:179[M-H];保持時間:3.20分;LCMS条件:B
1-ベンジル-3-シクロプロピルインダゾール-6-オール
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6);δ(ppm)0.87-0.99(4H,m),2.14-2.26(1H,m),5.38(2H,s),6.61(1H,dd,J=2.0,8.8),6.69(1H,d,J=1.8),7.11-7.31(5H,m),7.53(1H,d,J=8.8),9.57(1H,brs)
LCMS:265[M+H];保持時間:4.02分;LCMS条件:A
3-シクロプロピルインダゾール-6-オール
LCMS:175[M+H];保持時間:2.85分;LCMS条件:A
6-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)-3-シクロプロピルインダゾール
1H-NMR(300MHz,CDCl3);δ(ppm)0.95-1.00(4H,m),1.11(9H,s),2.04-2.14(1H,m),6.59(1H,d,J=2.2),6.73(1H,dd,J=2.2,8.8),7.33-7.49(7H,m),7.72-7.75(4H,m)
LCMS:413[M+H];保持時間:6.23分;LCMS条件:B
tert-ブチル 6-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)-3-シクロプロピルインダゾール-1-カルボキシレート
1H-NMR(300MHz,CDCl3);δ(ppm)0.97-1.28(13H,m),1.41(9H,s),2.07-2.15(1H,m),6.78(1H,dd,J=2.2,8.4),7.33-7.45(8H,m),7.66-7.74(4H,m)
LCMS:513[M+H];保持時間:7.59分;LCMS条件:B
tert-ブチル 6-ヒドロキシ-3-シクロプロピルインダゾール-1-カルボキシレート
1H-NMR(300MHz,CDCl3);δ(ppm)0.96-1.23(4H,m),1.64(9H,s),2.12-2.22(1H,m),6.26(1H,brs),6.87(1H,dd,J=2.2,8.8),7.50-7.61(2H,m)
LCMS:275[M+H];保持時間:4.08分;LCMS条件:B
シクロブチル(2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)メタノン
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6);δ(ppm)1.71-1.80(1H,m),1.92-2.04(1H,m),2.15-2.23(4H,m),3.79-3.85(1H,m),6.61(1H,dd,J=2.0,13.5),6.72(1H,dd,J=2.0,8.42),7.70-7.76(1H,m),10.80(1H,brs)
LCMS:195[M+H];保持時間;3.68分;LCMS条件:B
1-ベンジル-3-シクロブチルインダゾール-6-オール
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6);δ(ppm)1.89-2.10(2H,m),2.32-2.41(4H,m),3.78-3.84(1H,m),5.44(2H,s),6.62(1H,dd,J=1.8,8.4),6.72(1H,d,J=1.8),7.14-7.32(5H,m),7.51(1H,d,J=8.4),10.33(1H,brs)
LCMS:279[M+H];保持時間;4.25分;LCMS条件:B
3-シクロブチルインダゾール-6-オール
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6);1.87-2.20(2H,m),2.25-2.42(4H,m),3.43-3.92(1H,m),6.65(1H,dd,J=2.0,8.8),6.73(1H,d,J=2.0),7.56(1H,d,J=8.8)
LCMS:189[M+H];保持時間:3.06分;LCMS条件:A
6-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)-3-シクロブチルインダゾール
1H-NMR(300MHz,CDCl3);δ(ppm)1.11(9H,s),1.94-2.16(2H,m),2.39-2.49(4H,m),3.80-3.86(1H,m),6.61(1H,d,J=1.8),6.72(1H,dd,J=1.8,8.4)7.33-7.47(7H,m),7.72-7.75(4H,m)
LCMS:427[M+H];保持時間:6.63分;LCMS条件:B
tert-ブチル 6-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)-3-シクロブチルインダゾール-1-カルボキシレート
1H-NMR(300MHz,CDCl3);δ(ppm)1.11(9H,s),1.42(9H,s),1.98-2.13(2H,m),2.38-2.57(4H,m),3.79-3.85(1H,m),6.77(1H,dd,J=2.0,8.6),7.32-7.44(8H,m),7.70-7.74(4H,m)
LCMS:527[M+H];保持時間:7.99分;LCMS条件:B
tert-ブチル 6-ヒドロキシ-3-シクロブチルインダゾール-1-カルボキシレート
1H-NMR(300MHz,CDCl3);δ(ppm)1.63(9H,s),1.94-2.17(2H,m),2.37-2.59(4H,m),3.87-3.89(1H,m),6.86(1H,dd,J=1.8,8.4),7.53-7.55(2H,m)
LCMS:289[M+H];保持時間:4.42分;LCMS条件:B
1-(2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-2-メチルプロパン-1-オン
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6);δ(ppm)1.06(6H,d,J=6.6),3.27-3.33(1H,m),6.62(1H,dd,J=2.2,13.6),6.70(1H,dd,J=2.2,8.6),7.66-7.72(1H,m)
LCMS:181[M-H];保持時間:3.70分;LCMS条件:A
1-ベンジル-3-iso-プロピルインダゾール-6-オール
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6);δ(ppm)1.35(6H,d,J=6.8),3.25-3.29(1H,m),5.42(2H,s),6.61(1H,dd,J=2.0,8.6),6.70(1H,d,J=1.6),7.12-7.57(5H,m),7.56(1H,d,J=8.6),10.32(1H,brs)
LCMS:267[M+H];保持時間:3.99分;LCMS条件:A
3-iso-プロピルインダゾール-6-オール
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6);δ(ppm)1.35(6H,d,J=7.0),3.32-3.36(1H,m),6.69(1H,dd,J=2.0,8.8),6.75(1H,d,J=2.0),7.64(1H,d,J=8.8)
LCMS:177[M+H];保持時間:2.83分;LCMS条件:A
6-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)-3-iso-プロピルインダゾール
1H-NMR(300MHz,CDCl3);δ(ppm)1.11(9H,s),1.39(6H,d,J=7.0),3.24-3.38(1H,m),6.61(1H,d,J=8.8),6.73(1H,dd,J=2.0,8.8),7.34-7.48(7H,m),7.72-7.76(4H,m)
LCMS:415[M+H];保持時間:6.40分;LCMS条件:B
tert-ブチル 6-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)-3-iso-プロピルインダゾール-1-カルボキシレート
1H-NMR(300MHz,CDCl3);1.11(9H,s),1.39-1.52(15H,m),3.26-3.35(1H,m),6.89(1H,dd,J=2.2,8.6),7.33-7.46(8H,m),7.71-7.74(4H,m)
LCMS:515[M+H];保持時間:7.93分;LCMS条件:B
tert-ブチル 6-ヒドロキシ-3-iso-プロピルインダゾール-1-カルボキシレート
1H-NMR(300MHz,CDCl3);δ(ppm)1.43(6H,d,J=7.0),1.64(9H,s),3.28-3.40(1H,m),6.22(1H,brs),6.86(1H,dd,J=2.2,8.4),7.53-7.54(1H,m),7.59(1H,d,J=8.4)
LCMS:277[M+H];保持時間:4.08分;LCMS条件:B
6-ヒドロキシインダゾール-3-カルボン酸
LCMS:179[M+H];保持時間:1.94分;LCMS条件:A
エチル 6-ヒドロキシインダゾール-3-カルボキシレート
LCMS:207[M+H];保持時間:2.80分;LCMS条件:A
エチル 6-tert-ブチルジフェニルシリルオキシインダゾール-3-カルボキシレート
1H-NMR(300MHz,CDCl3);δ(ppm)1.14(9H,s),1.42(3H,t,J=6.9),1.47-2.18(5H,m),3.46-3.54(1H,m),3.84-3.87(1H,m),4.44(2H,q,J=7.1),5.47(1H,dd,J=2.7,9.9),6.86(1H,d,J=2.0),7.33-7.46(6H,m),7.71-7.76(4H,m),7.90(1H,d,J=8.6)
LCMS:445[M+H];保持時間:6.09分;LCMS条件:B
エチル 6-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)インダゾール-3-カルボキシレート
1H-NMR(300MHz,CDCl3);δ(ppm)1.14(9H,s),1.42(3H,t,J=6.9),1.47-2.18(5H,m),3.46-3.54(1H,m),3.84-3.87(1H,m),4.44(2H,q,J=7.1),5.47(1H,dd,J=2.7,9.9),6.86(1H,d,J=2.0),7.33-7.46(6H,m),7.71-7.76(4H,m),7.90(1H,d,J=8.6)
LCMS:529[M+H];保持時間:6.83分;LCMS条件:B
エチル 6-ヒドロキシ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)インダゾール-3-カルボキシレート
1H-NMR(300MHz,CDCl3);δ(ppm)1.45(3H,t,J=7.1),1.60-1.76(3H,m),2.03-2.08(2H,m),2.42-2.53(1H,m),3.67-3.75(1H,m),4.01-4.05(1H,m),4.48(2H,q,J=7.1),5.40(1H,brs),5.71(1H,dd,J=2.7,9.7),6.88(1H,dd,J=2.0,8.8),7.07(1H,d,J=2.0),8.03(1H,d,J=8.8)
LCMS:291[M+H];保持時間:3.69分;LCMS条件:A
エチル 6-ベンジルオキシ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)インダゾール-3-カルボキシレート
1H-NMR(300MHz,CDCl3);δ(ppm)1.46(3H,t,J=7.2),1.67-1.78(3H,m),2.04-2.12(2H,m),2.42-2.49(1H,m),3.69-3.75(1H,m),4.01-4.05(1H,m),4.49(2H,q,J=7.2),5.16(2H,s),5.75(1H,dd,J=2.6,9.2),7.04(1H,dd,J=2.2,8.8),7.11(1H,d,J=1.7),7.32-7.49(5H,m),8.06(1H,d,J=8.9)
(6-(ベンジルオキシ)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)インダゾール-3-イル)メタノール
1H-NMR(300MHz,CDCl3);δ(ppm)1.54-1.79(3H,m),1.98-2.14(2H,m),2.05(1H,t,J=5.9),2.46-2.59(1H,m),3.72-3.77(1H,m),4.02-4.06(1H,m),4.98(2H,d,J=5.9),5.15(2H,s),5.58(1H,dd,J=2.8,9.5),6.91(1H,dd,J=2.2,8.8),6.98(1H,d,J=2.0),7.32-7.49(5H,m),7.65(1H,d,J=8.6)
LCMS:339[M+H];保持時間:4.02分;LCMS条件:A
(6-(ベンジルオキシ)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)インダゾール-3-カルバルデヒド
1H-NMR(300MHz,CDCl3);δ(ppm)1.66-1.87(3H,m),2.04-2.22(2H,m),2.49-2.61(1H,m),3.71-3.79(1H,m),3.96-4.01(1H,m),5.16(2H,s),5.74(1H,dd,J=3.1,8.8),7.06-7.10(2H,m),7.32-7.49(5H,m),8.15(1H,d,J=9.4),10.19(1H,s)
LCMS:337[M+H];保持時間:5.14分;LCMS条件:A
(E)-エチル 3-(6-(ベンジルオキシ)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)インダゾール-3-イル)アクリレート
1H-NMR(300MHz,CDCl3);δ(ppm)1.35(3H,t,J=7.2),1.68-1.75(3H,m),2.07-2.16(2H,m),2.50-2.54(1H,m),3.70-3.77(1H,m),3.96-4.00(1H,m),4.28(2H,q,J=7.2),5.15(2H,s),5.66(1H,dd,J=2.9,8.8),6.73(1H,d,J=16.3),6.99(1H,dd,J=2.2,8.8),7.05(1H,d,J=1.8),7.32-7.49(5H,m),7.79(1H,d,J=9.0),7.94(1H,d,J=16.3)
LCMS:407[M+H];保持時間:5.72分;LCMS条件:B
エチル 3-(6-(ベンジルオキシ)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)インダゾール-3-イル)プロパノエート
1H-NMR(300MHz,CDCl3);δ(ppm)1.24(3H,t,J=7.2),1.54-1.76(3H,m),1.96-2.01(1H,m),2.11-2.14(1H,m),2.45-2.56(1H,m),2.81-2.86(2H,m),3.20-3.25(2H,m),3.67-3.75(1H,m),4.00-4.03(1H,m),4.13(2H,q,J=7.2),5.13(2H,s),5.54(1H,dd,J=2.8,9.4),6.87(1H,dd,J=2.2,8.8),6.96(1H,d,J=2.0),7.31-7.55(6H,m)
LCMS:409[M+H];保持時間:2.04分;LCMS条件:C
3-(6-(ベンジルオキシ)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)インダゾール-3-イル)プロパン酸
1H-NMR(300MHz,CDCl3);δ(ppm)1.64-1.76(3H,m),1.99-2.12(2H,m),2.43-2.54(1H,m),2.92(2H,t,J=7.3),3.24(2H,t,J=7.3),3.68-3.75(1H,m),4.00-4.03(1H,m),5.14(2H,s),5.56(1H,dd,J=2.6,9.4),6.88(1H,dd,J=2.2,8.4),6.96(1H,d,J=1.5),7.31-7.54(6H,m)
LCMS:381[M+H];保持時間:4.34分;LCMS条件:A
3-(6-(ベンジルオキシ)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)インダゾール-N,N-ジメチルプロパンアミド
1H-NMR(300MHz,CDCl3);δ(ppm)1.61-1.77(3H,m),1.96-2.13(2H,m),2.50-2.53(1H,m),2.81-2.86(2H,m),2.95(3H,s),2.97(3H,s),3.24-3.29(2H,m),3.72-3.75(1H,m),4.04-4.08(1H,m),5.14(2H,s),5.53(1H,dd,J=2.6,9.7),6.86(1H,dd,J=2.2,8.8),6.95(1H,d,J=2.0),7.31-7.57(6H,m)
LCMS:408[M+H];保持時間:4.28分;LCMS条件:B
3-(6-(ベンジルオキシ)インダゾール-3-イル)-N,N-ジメチルプロパンアミド
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6);δ(ppm)2.73(2H,t,J=8.0),2.81(3H,s),2.94(3H,s),3.05(2H,t,J=8.0),5.15(2H,s),6.77(1H,dd,J=2.1,8.7),6.91(1H,d,J=2.1),7.30-7.48(5H,m),7.59(1H,d,J=8.7),12.39(1H,s)
LCMS:324[M+H];保持時間:1.37分;LCMS条件:C
tert-ブチル 6-(ベンジルオキシ)-3-(3-(ジメチルアミノ)-3-オキソプロピル)インダゾール-1-カルボキシレート
LCMS:424[M+H];保持時間:1.85分;LCMS条件:C
tert-ブチル 3-(3-(ジメチルアミノ)-3-オキソプロピル)-6-ヒドロキシインダゾール-1-カルボキシレート
1H-NMR(300MHz,CDCl3);δ(ppm)1.62(9H,s),2.94(2H,t,J=6.5),2.97(3H,s),3.05(3H,s),3.24(2H,t,J=6.5),6.69(1H,dd,J=1.8,8.4),7.26-7.29(1H,m),7.41(1H,s),8.65(1H,s)
LCMS:334[M+H];保持時間:1.17分;LCMS条件:C
N-ベンジル-2-(ベンジルオキシ)エタンアミン
1H-NMR(300MHz,CDCl3);δ(ppm)2.84(2H,t,J=5.1),3.62(2H,t,J=5.1),3.80(2H,s),4.52(2H,s),7.20-7.37(10H,m)
(R)-2-(ベンジル(2-(ベンジルオキシ)エチル)アミノ)-1-(3-ニトロフェニル)エタノール
1H-NMR(300MHz,CDCl3);δ(ppm)2.61(1H,dd,J=3.2,10.2),2.75-3.01(3H,m),3.51-3.63(2H,m),3.78(2H,dd,J=13.5,68.9),4.53(2H,s),4.70(1H,dd,J=3.2,10.2),7.27-7.39(10H,m),7.44(1H,t,J=8.0),7.59(1H,d,J=8.0),8.08(1H,qd,J=1.1,8.0),8.16(1H,d,J=1.1)
LCMS:407[M+H];保持時間:1.31分;LCMS条件:C
(R)-N-ベンジル-N-(2―(ベンジルオキシ)エチル)-2-(3-ニトロフェニル)-2-(トリエチルシリルオキシ)エタンアミン
1H-NMR(300MHz,CDCl3);δ(ppm)0.44-0.53(6H,m),0.85(9H,t,J=8.0),2.67-2.85(4H,m),3.40-3.45(2H,m),3.62(2H,dd,J=13.5,42.8),4.42(2H,s),4.68(1H,dd,J=7.3),7.05-7.36(10H,m),7.56(1H,d,J=7.6),8.02-8.06(1H,m),8.11-8.12(1H,m)
(R)-tert-ブチル 2-(3-アミノフェニル)-2-(トリエチルシリルオキシ)エチル(2-ヒドロキシエチル)カルバメート
1H-NMR(300MHz,CDCl3);δ(ppm)0.43-0.57(6H,m),0.87(9H,t,J=8.0),1.48-1.50(9H,m),2.04-3.86(6H,m),4.08-5.19(1H,m),6.57-6.77(3H,m),7.09(1H,t,J=7.6)
LCMS:411[M+H];保持時間:2.03分;LCMS条件:C
2-クロロ-1-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)エタノン
1H-NMR(300MHz,CDCl3);δ(ppm)4.66(2H,s),7.46(1H,dd,J=8.7,9.8),8.28(1H,ddd,J=2.1,4.0,8.7),8.67(1H,dd,J=2.1,7.3)
(R)-2-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)オキシラン
[光学純度測定条件]:カラム;As-H(ダイセル社製)、移動層;ヘキサン:エタノール=90:10、流速;0.5mL/min、検出UV;254nm、温度;40℃
1H-NMR(300MHz,CDCl3);δ(ppm)2.76(1H,dd,J=2.5,5.4),3.20(1H,dd,J=4.0,5.4),3.92(1H,dd,J=2.5,4.0),7.28(1H,dd,J=8.4,10.2),7.54(1H,ddd,J=2.1,4.0,8.4),7.99(1H,dd,J=2.1,6.9)
tert-ブチル 6-(2-(ジベンジルアミノ)エトキシ)3-メチルインダゾール-1-カルボキシレート
1H-NMR(300MHz,CDCl3);δ(ppm)1.71(9H,s),2.53(3H,s),2.95(2H,t,J=5.8),3.73(4H,s),4.13(2H,t,J=5.8),6.87(1H,dd,J=1.4,8.7),7.20-7.41(10H,m),7.46(1H,d,J=8.7),7.56(1H,d,J=1.4)
LCMS:472[M+H];保持時間:2.04分;LCMS条件:C
tert-ブチル 6-(2-(ベンジルアミノ)エトキシ)-3-メチルインダゾール-1-カルボキシレート
1H-NMR(300MHz,CDCl3);δ(ppm)1.71(9H,s),2.53(3H,s),3.07(2H,t,J=5.4),3.89(2H,s),4.19(2H,t,J=5.4),6.91(1H,dd,J=1.8,8.4),7.27-7.37(5H,m),7.48(1H,d,J=8.4),7.61(1H,d,J=1.8)
LCMS:382[M+H];保持時間:1.09分;LCMS条件:C
(R)-tert-ブチル 6-(2-(ベンジル(2-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)-2-ヒドロキシエチル)アミノ)エトキシ)-3-メチルインダゾール-1-カルボキシレート
(1.4963g)、参考例89に記載の方法などで製造することができる(R)-2-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)オキシラン(723.2mg)、2-プロパノール(8mL)を加え、加熱還流下にて終夜攪拌した。反応液を室温に冷却後、減圧下にて濃縮した。得られた残渣を得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(「COLUMN-B」;n-ヘキサン:酢酸エチル=71:29→50:50)にて精製し、標題化合物(1.3571g)を得た。
1H-NMR(300MHz,CDCl3);δ(ppm)1.71(9H,s),2.55(3H,s),2.65(1H,dd,J=10.2,13.1),2.91(1H,dd,J=3.6,13.1),3.01-3.23(2H,m),3.86(2H,dd,13.1,67.4),4.10-4.20(2H,m),4.71(1H,dd,J=3.2,10.2),6.94(1H,dd,J=2.1,8.4),7.18-7.33(6H,m),7.51(1H,d,J=8.4),7.56(1H,ddd,J=2.1,4.0,8.4),7.62(1H,s),8.00(1H,dd,J=2.1,7.3)
LCMS:565[M+H];保持時間:1.87分;LCMS条件:C
(R)-tert-ブチル 6-(2-((2-(3-アミノ-4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル)(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エトキシ)-3-メチルインダゾール-1-カルボキシレート
LCMS:545[M+H];保持時間:1.85分;LCMS条件:C
(R)-tert-ブチル 6-(2-(ベンジル(2-(4-クロロ-3-ニトロフェニル)-2-ヒドロキシエチル)アミノ)エトキシ)-3-メチルインダゾール-1-カルボキシレート
1H-NMR(300MHz,CDCl3);δ(ppm)1.71(9H,s),2.55(3H,s),2.65(1H,dd,J=10.2,12.8),2.91(1H,dd,J=3.2,12.8),3.01-3.22(2H,m),3.85(2H,dd,J=13.5,66.3),4.13-4.21(3H,m),4.70(1H,dd,J=3.2,9.8),6.94(1H,dd,J=2.1,8.4),7.27-7.35(5H,m),7.42-7.53(2H,m),7.52(1H,d,J=8.4),7.61(1H,d,J=1.4),7.83(1H,d,J=1.4)
LCMS:581[M+H];保持時間:2.01分;LCMS条件:C
(R)-tert-ブチル 6-(2-((2-(3-アミノ-4-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル)(ベンジル)アミノ)エトキシ)-3-メチルインダゾール-1-カルボキシレート
LCMS:551[M+H];保持時間:1.53分;LCMS条件:C
(R)-tert-ブチル 6-(2-((2-(3-アミノ-4-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル)(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エトキシ)-3-メチルインダゾール-カルボキシレート
1H-NMR(300MHz,CDCl3);δ(ppm)1.48(9H,s),1.70(9H,s),2.54(3H,s),3.22-3.78(4H,m),4.06-4.34(5H,m),4.91(1H,brs),6.68-6.91(3H,m),7.19(1H,d,J=8.0),7.48(1H,d,J=8.7),7.60(1H,brs)
tert-ブチル 6-(2-(ジベンジルアミノ)エトキシ)3-メトキシインダゾール-1-カルボキシレート
1H-NMR(300MHz,CDCl3);δ(ppm)1.69(9H,s),2.94(2H,t,J=5.8),3.73(4H,s),4.10(2H,t,J=5.8),4.14(3H,s),6.81(1H,dd,J=2.1,8.4),7.20-7.40(11H,m),7.47(1H,d,J=8.4)
LCMS:488[M+H];保持時間:2.10分;LCMS条件:C
tert-ブチル 6-(2-(ベンジルアミノ)エトキシ)3-メトキシインダゾール-1-カルボキシレート
1H-NMR(300MHz,CDCl3);δ(ppm)1.69(9H,s),3.06(2H,t,J=5.1),3.89(2H,s),4.14(3H,s),4.16(2H,t,J=5.1),6.86(1H,dd,J=2.1,8.7),7.27-7.37(5H,m),7.47-7.50(2H,m)
LCMS:398[M+H];保持時間:1.18分;LCMS条件:C
(R)-tert-ブチル 6-(2-(ベンジル(2-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)-2-ヒドロキシエチル)アミノ)エトキシ)-3-メトキシインダゾール-1-カルボキシレート
1H-NMR(300MHz,CDCl3);δ(ppm)1.69(9H,s),2.65(1H,dd,J=10.2,12.8),2.91(1H,dd,J=3.2,12.8),3.02-3.22(2H,m),3.86(2H,dd,J=13.5,66.7),4.10-4.13(2H,m),4.15(3H,s),4.71(1H,dd,J=3.2,10.2),6.88(1H,dd,J=2.1,8.7),7.20(1H,d,J=8.4),7.27-7.33(5H,m),7.49(1H,s),7.52(1H,d,J=8.7),7.57(1H,ddd,J=2.1,4.0,8.4),8.00(1H,dd,J=2.1,6.9)
LCMS:581[M+H];保持時間:1.99分;LCMS条件:C
(R)-tert-ブチル 6-(2-((2-(3-アミノ-4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル)(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エトキシ)-3-メトキシインダゾール-1-カルボキシレート
1H-NMR(300MHz,CDCl3);δ(ppm)1.48(9H,s),1.68(9H,s),3.17-3.89(4H,m),4.14-4.38(5H,m),4.89(1H,brs),6.67-6.97(4H,m),7.48-7.51(2H,m)
LCMS:561[M+H];保持時間:1.93分;LCMS条件:C
(R)-tert-ブチル 6-(2-(ベンジル(2-(4-クロロ-3-ニトロフェニル)-2-ヒドロキシエチル)アミノ)エトキシ)-3-メトキシインダゾール-1-カルボキシレート
1H-NMR(300MHz,CDCl3);δ(ppm)1.69(9H,s),2.64(1H,dd,J=10.2,12.8),2.92(1H,dd,J=3.2,12.8),3.00-3.21(2H,m),3.85(2H,dd,J=13.5,64.5),4.08-4.13(2H,m),4.14(3H,s),4.70(1H,dd,J=3.2,10.2),6.88(1H,dd,J=2.1,8.4),7.27-7.35(5H,m),7.44-7.48(2H,m),7.52(1H,d,J=8.4),7.83(1H,d,J=1.4)
LCMS:597[M+H];保持時間:2.08分;LCMS条件:C
(R)-tert-ブチル 6-(2-((2-(3-アミノ-4-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル)(ベンジル)アミノ)エトキシ)-3-メトキシインダゾール-1-カルボキシレート
LCMS:567[M+H];保持時間:1.73分;LCMS条件:C
(R)-tert-ブチル 6-(2-((2-(3-アミノ-4-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル)(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エトキシ)-3-メトキシインダゾール-カルボキシレート
1H-NMR(300MHz,CDCl3);δ(ppm)1.48(9H,s),1.68(9H,s),3.19-3.64(4H,m),4.05-4.29(5H,m),4.90(1H,brs),6.68-6.84(3H,m),7.20(1H,d,J=8.4),7.49-7.51(2H,m)
LCMS:577[M+H];保持時間:2.03分;LCMS条件:C
tert-ブチル 3-クロロ-6-(2-(ジベンジルアミノ)エトキシ)インダゾール-1-カルボキシレート
LCMS:492[M+H];保持時間:2.29分;LCMS条件:C
tert-ブチル 6-(2-ベンジルアミノ)エトキシ)3-クロロインダゾール-1-カルボキシレート
1H-NMR(300MHz,CDCl3);δ(ppm)1.70(9H,s),3.08(2H,t,J=5.1),3.89(2H,s),4.17-4.21(2H,m),6.98(1H,dd,J=1.8,8.7),7.27-7.37(5H,m),7.53(1H,d,J=8.7),7.63(1H,d,J=1.8)
LCMS:402[M+H];保持時間:1.29分;LCMS条件:C
(R)-tert-ブチル 6-(2-(ベンジル(2-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)-2-ヒドロキシエチル)アミノ)エトキシ)-3-クロロインダゾール-1-カルボキシレート
1H-NMR(300MHz,CDCl3);δ(ppm)1.70(9H,s),2.65(1H,dd,J=10.2,12.8),2.92(1H,dd,J=3.2,12.8),3.03-3.23(2H,m),3.86(2H,dd,J=13.5,68.9),4.08-4.18(2H,m),4.71(1H,dd,J=3.2,10.2),7.00(1H,dd,J=1.8,8.7),7.21(1H,dd,J=1.8,8.7),7.27-7.33(5H,m),7.54-7.63(3H,m),8.00(1H,dd,J=2.1,6.9)
LCMS:585[M+H];保持時間:2.05分;LCMS条件:C
(R)-tert-ブチル 6-(2-((2-(3-アミノ-4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル)(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エトキシ)-3-クロロインダゾール-1-カルボキシレート
1H-NMR(300MHz,CDCl3);δ(ppm)1.49(9H,s),1.70(9H,s),3.36-3.74(4H,m),4.11-4.32(2H,m),4.90(1H,brs),6.68-6.97(4H,m),7.53(1H,d,J=8.7),7.62(1H,brs)
LCMS:565[M+H];保持時間:2.05分;LCMS条件:C
(R)-tert-ブチル 6-(2-(ベンジル(2-(4-クロロ-3-ニトロフェニル)-2-ヒドロキシエチル)アミノ)エトキシ)-3-クロロインダゾール-1-カルボキシレート
1H-NMR(300MHz,CDCl3);δ(ppm)1.70(9H,s),2.64(1H,dd,J=10.2,13.1),2.92(1H,dd,J=3.6,13.1),3.01-3.23(2H,m),3.85(2H,dd,J=13.5,67.8),4.06-4.19(2H,m),4.70(1H,dd,J=3.6,10.2),6.98(1H,dd,J=2.1,8.7),7.27-7.35(5H,m),7.42-7.49(2H,m),7.56(1H,d,J=8.7),7.62(1H,d,J=2.1),7.83(1H,d,J=1.4)
LCMS:601[M+H];保持時間:5.88分;LCMS条件:C
(R)-tert-ブチル 6-(2-((2-(3-アミノ-4-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル)(ベンジル)アミノ)エトキシ)-3-クロロインダゾール-1-カルボキシレート
LCMS:571[M+H];保持時間:2.02分;LCMS条件:C
(R)-tert-ブチル 6-(2-((2-(3-アミノ-4-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル)(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エトキシ)-3-クロロインダゾール-カルボキシレート
1H-NMR(300MHz,CDCl3);δ(ppm)1・48(9H,s),1.70(9H,s)3.33-3.76(4H,m),4.06-4.24(2H,m),4.90(1H,brs),6.68-6.97(3H,m),7.20(1H,d,J=8.0),7.53(1H,d,J=8.7),8.04(1H,brs)
LCMS:581[M+H];保持時間:2.14分;LCMS条件:C
tert-ブチル 6-(2-(ジベンジルアミノ)エトキシ)3-(トリフルオロメチル)-インダゾール-1-カルボキシレート
1H-NMR(300MHz,CDCl3);δ(ppm)1.71(9H,s),2.96(2H,t,J=5.8),3.73(4H,s),4.14(2H,t,J=5.8),6.97(1H,dd,J=2.1,8.7),7.20-7.41(10H,m),7.59(1H,d,J=2.1),7.65(1H,d,J=8.7)
LCMS:526[M+H];保持時間:2.44分;LCMS条件:C
tert-ブチル 6-(2-(ベンジルアミノ)エトキシ)3-(トリフルオロメチル)-インダゾール-1-カルボキシレート
1H-NMR(300MHz,CDCl3);δ(ppm)1.72(9H,s),3.09(2H,t,J=5.1),3.89(2H,s),4.20(2H,t,J=5.1),7.03(1H,dd,J=2.1,9.1),7.27-7.37(5H,m),7.66-7.68(2H,m)
LCMS:436[M+H];保持時間:1.37分;LCMS条件:C
(R)-tert-ブチル 6-(2-(ベンジル(2-(4-フルオロ-3-ニトロフェニル)-2-ヒドロキシエチル)アミノ)エトキシ)-3-(トリフルオロメチル)-インダゾール-1-カルボキシレート
1H-NMR(300MHz,CDCl3);δ(ppm)1.72(9H,s),2.66(1H,dd,J=10.2,12.8),2.92(1H,dd,J=3.2,12.8),3.03-3.23(2H,m),3.86(2H,dd,J=13.4,69.2),4.12-4.18(2H,m),4.71(1H,dd,J=3.2,10.2),7.05(1H,dd,J=2.1,8.7),7.23(1H,d,J=8.7),7.27-7.36(5H,m),7.57(1H,ddd,J=2.1,4.0,8.7),7.66(1H,d,J=2.1),7.69(1H,d,J=8.7),8.01(1H,dd,J=2.1,6.9)
LCMS:619[M+H];保持時間:2.23分;LCMS条件:C
(R)-tert-ブチル 6-(2-((2-(3-アミノ-4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル)(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エトキシ)-3-(トリフルオロメチル)-インダゾール-1-カルボキシレート
LCMS:599(MH+);保持時間:2.11分;LCMS条件:C
(R)-tert-ブチル 6-(2-(ベンジル(2-(4-クロロ-3-ニトロフェニル)-2-ヒドロキシエチル)アミノ)エトキシ)-3-(トリフルオロメチル)-インダゾール-1-カルボキシレート
1H-NMR(300MHz,CDCl3);δ(ppm)1.72(9H,s),2.65(1H,dd,J=10.2,12.8),2.92(1H,dd,J=3.6,12.8),3.01-3.19(2H,m),3.86(2H,dd,J=13.5,68.1),4.13-4.17(2H,m),4.70(1H,dd,J=3.6,10.2),7.04(1H,d,J=1.8,8.7),7.27-7.42(5H,m),7.45-7.46(2H,m),7.66(1H,d,J=1.8),7.70(1H,d,J=8.7),7.83(1H,d,J=1.4)
LCMS:635[M+H];保持時間:2.32分;LCMS条件:C
(R)-tert-ブチル 6-(2-((2-(3-アミノ-4-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル)(ベンジル)アミノ)エトキシ)-3-(トリフルオロメチル)-インダゾール-1-カルボキシレート
1H-NMR(300MHz,CDCl3);δ(ppm)1.71(9H,s),2.72-2.75(1H,m),2.87(1H,dd,J=3.2,12.8),3.08-3.19(2H,m),3.90(2H,dd,J=13.9,73.6),4.15-4.18(2H,m),4.65(1H,d,J=6.5),6.59(1H,dd,J=1.8,8.4),6.78(1H,d,J=1.8),7.04(1H,dd,J=1.8,9.1),7.15(1H,d,J=8.4),7.27-7.35(5H,m),7.64(1H,d,J=1.8),7.67(1H,d,J=9.1)
LCMS:605[M+H];保持時間:1.88分;LCMS条件:C
(R)-tert-ブチル 6-(2-((2-(3-アミノ-4-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル)(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エトキシ)-3-(トリフルオロメチル)-インダゾール-カルボキシレート
1H-NMR(300MHz,CDCl3);δ(ppm)1.49(9H,s),1.71(9H,s),3.59-3.66(4H,m),4.05-4.21(2H,m),4.90(1H,brs),6.68(1H,brs),6.85(1H,brs),7.03(1H,brs),7.21(1H,d,J=8.0),7.67-7.70(2H,m)
LCMS:615[M+H];保持時間:2.20分;LCMS条件:C
(R)-tert-ブチル 6-(2-((2-(3-(3-アミノフェニルスルホンアミド)フェニル)-2-(トリエチルシリルオキシ)エチル)(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エトキシ)-3-メチルインダゾール-1-カルボキシレート
LCMS:796[M+H];保持時間:2.45分;LCMS条件:C
エチル 6-(2-(((R)-2-(3-アミノフェニル)-2-(トリエチルシリルオキシ)エチル)(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エトキシ)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)インダゾール-3-カルボキシレート
LCMS:683[M+H];保持時間:1.69分;LCMS条件:E
エチル 6-(2-(tert-ブトキシカルボニル((R)-2-(3-(シクロブタンスルホンアミド)フェニル)-2-(トリエチルシリルオキシ)エチル)アミノ)エトキシ)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)インダゾール-3-カルボキシレート
LCMS:801[M+H];保持時間:1.78分;LCMS条件:E
6-(2-(tert-ブトキシカルボニル((R)-2-(3-(シクロブタンスルホンアミド)フェニル)-2-ヒドロキシエチル)アミノ)エトキシ)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)インダゾール-3-カルボン酸
LCMS:659[M+H];保持時間:1.57分;LCMS条件:C
tert-ブチル (R)-2-(3-(シクロブタンスルホンアミド)フェニル)-2-ヒドロキシエチル(2-(3-ヒドロキシメチル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)インダゾール-6-イルオキシ)エチル)カルバメート
LCMS:645[M+H];保持時間:1.54分;LCMS条件:C
(R)-3-アミノ-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メトキシインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド
LCMS:498[M+H];保持時間:0.98分;LCMS条件:C
(R)-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メトキシインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)チオフェン-2-スルホンアミド
LCMS:489[M+H];保持時間:1.02分;LCMS条件:C
[実施例3]「Route-C」
(R)-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)シクロブタンスルホンアミド
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6);δ(ppm)1.81-1.98(2H,m),2.08-2.20(2H,m),2.25-2.38(2H,m),2.45(3H,s),3.03-3.07(1H,m),3.23(1H,brs),3.40-3.47(2H,m),3.89(1H,qu,J=8.0),4.35-4.36(2H,m),4.99(1H,d,J=8.0),6.78(1H,dd,J=1.8,8.4),6.91(1H,d,J=1.8),7.09-7.14(2H,m),7.28-7.34(2H,m),7.61(1H,d,J=8.4),9.00(1H,brs),9.31(1H,brs),9.78(1H,s)
LCMS:445[M+H];保持時間:0.98分;LCMS条件:C
(R)-N-(3-(2-(2-(3-(ジフルオロメトキシ)-インダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェニル)シクロプロパンスルホンアミド
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6);δ(ppm)0.91-0.94(4H,m),2.57-2.65(1H,m),3.02-3.09(1H,m),3.23-3.27(1H,m),3.47(2H,brs),4.36-4.38(2H,m),4.99(1H,d,J=10.9),6.24(1H,d,J=3.6),6.84(1H,dd,J=1.8,8.7),6.92(1H,d,J=1.8),7.12(1H,d,J=7.6),7.17(1H,d,J=8.7),7.33(1H,t,J=7.6),7.47(1H,t,J=72.9),7.54(1H,d,J=8.7),9.00(1H,brs),9.22(1H,brs),9.81(1H,s),12.54(1H,s)
LCMS:483[M+H];保持時間:1.06分;LCMS条件:C
(R)-2-フルオロ-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メトキシインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド
LCMS:501[M+H];保持時間:1.03分;LCMS条件:C
(R)-5-アミノ-2-フルオロ-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メトキシインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド
LCMS:516[M+H];保持時間:0.98分;LCMS条件:C
(R)-3-アミノ-4-クロロ-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド
LCMS:516[M+H];保持時間:1.05分;LCMS条件:C
(R)-N-(2-クロロ-5-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メトキシインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)チオフェン-2-スルホンアミド
LCMS:523[M+H];保持時間:0.97分;LCMS条件:C
(R)-3-アミノ-N-(2-クロロ-5-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メトキシインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド
LCMS:532[M+H];保持時間:0.95分;LCMS条件:C
(R)-3-フルオロ-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド
LCMS:485[M+H];保持時間:1.02分;LCMS条件:C
表1中の記号は以下に示すとおりである。
(R)-2-フルオロ-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド
LCMS:485[M+H];保持時間:0.98分;LCMS条件:C
[実施例236]
(R)-3-ヒドロキシ-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド
LCMS:483[M+H];保持時間:0.96分;LCMS条件:C
[実施例237]
(R)-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)シクロペンタンスルホンアミド
LCMS:459[M+H];保持時間:0.95分;LCMS条件:C
[実施例238]
(R)-3-(ジメチルアミノ)-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド
LCMS:510[M+H];保持時間:1.12分;LCMS条件:C
[実施例239]
(R)-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)-3-(メチルアミノ)ベンゼンスルホンアミド
LCMS:496[M+H];保持時間:1.03分;LCMS条件:C
[実施例240]
(R)-N-(3-(N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)スルファモイル)フェニル)アセトアミド
LCMS:524[M+H];保持時間:0.93分;LCMS条件:C
[実施例241]
(R)-2-ヒドロキシ-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド
LCMS:483[M+H];保持時間:0.98分;LCMS条件:C
[実施例242]
(R)-5-アミノ-N-(3-(2-(2-(3-クロロインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェニル)-2-フルオロベンゼンスルホンアミド
LCMS:520[M+H];保持時間:1.01分;LCMS条件:C
[実施例243]
(R)-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-(ヒドロキシメチル)インダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)シクロブタンスルホンアミド
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6);δ(ppm)1.84-1.89(2H,m),2.12-2.17(2H,m),2.26-2.34(2H,m),3.04-3.07(1H,m),3.24(brs,1H),3.88(1H,qu,J=8.0),4.34(2H,brs),4.72(2H,s),4.94(1H,d,J=8.0),6.78(1H,dd,J=2.1,8.7),6.91(1H,d,J=1.8),7.08-7.13(2H,m),7.28-7.34(2H,m),7.73(1H,d,J=8.7),8.88(1H,brs),9.02(1H,brs),9.77(1H,s)
LCMS:461[M+H];保持時間:0.75分;LCMS条件:C
[実施例244]
(R)-N-(3-(2-(2-(3-シクロプロピルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェニル)-2-フルオロベンゼンスルホンアミド
LCMS:511[M+H];保持時間:1.04分;LCMS条件:C
表1のReagentの詳細を表2に示す。
ヒトβ3アドレナリン受容体アゴニスト活性の測定
ヒトβ3アドレナリン受容体アゴニスト活性は、ヒトβ3遺伝子をpcDNA3(In
vitrogen)に挿入したものをトランスフェクトしたCHO(チャイニーズハムスター卵巣)細胞を用いて行う。ヒトβ3遺伝子は、まずβ3のプライマー(Kriefら、J.Clin.Invest.、Vol.91、pp344-349(1993))でヒト脂肪組織cDNA(クローンテック社製)を用いPCRによりヒトβ3断片を得、これをプローブとしてヒトゲノミックライブラリー(クローンテック社製)より全長のヒトβ3遺伝子を得る。この細胞を10%ウシ胎児血清、400μg/mlジェネチシン(Invitrogen)、を含むハムF-12培地で培養する。1×105
cells/wellになるように、この細胞を24穴プレートに播種し、約20時間培養後、無血清のハムF-12培地で2時間放置する。被験化合物を最初DMSOで溶かした後、20mmol/L HEPES、1mmol/Lイソブチルメチルキサンチン、及び1mmol/Lアスコルビン酸を含むハムF-12で段階希釈し、細胞に加える。30分培養後、培地を抜き取り、1N NaOHを0.1ml加え、20分放置する。1N 酢酸を0.1ml加え、撹拌後遠心をし、cAMP-EIAキット(ケイマン社製)でcAMPの定量を行う。陽性対照であるイソプロテレノール(isoproterenol)の最大反応を100%として、各被験化合物の最大反応の比率をIntrinsic Activity[I.A.(%)]として算出する。また、反応率が50%となる薬液濃度(EC50)も求める。
ヒトβ3アドレナリン受容体アゴニスト活性の測定
ヒトβ3アドレナリン受容体アゴニスト活性は、ヒトβ3遺伝子をpcDNA3(Invitrogen)に挿入したものをトランスフェクトしたCHO(チャイニーズハムスター卵巣)細胞を用いて行う。ヒトβ3遺伝子は、まずβ3のプライマー(Kriefら、J.Clin.Invest.、Vol.91、pp344-349(1993))でヒト脂肪組織cDNA(クローンテック社製)を用いPCRによりヒトβ3断片を得、これをプローブとしてヒトゲノミックライブラリー(クローンテック社製)より全長のヒトβ3遺伝子を得る。この細胞を10%ウシ胎児血清、400μg/mlジェネチシン(Invitrogen)、を含むハムF-12培地で培養する。2×104
cells/wellになるように、この細胞を96穴プレートに播種し、約20時間培養後、無血清のハムF-12培地80uLで15分間放置する。被験化合物を最初DMSOで溶かした後、100mmol/L HEPES、1mmol/Lイソブチルメチルキサンチンを含むハムF-12で段階希釈し、20μLを細胞に加える。30分培養後、培地を抜き取り、cAMP-Screenキット(アプライドバイオシステムズ社製)に含まれるAssay/lysis Bufferを0.1ml加え、30分間、37度でインキュベートする。このCell Lysateを、上記のcAMP-ScreenキットでcAMPの定量を行う。陽性対照であるイソプロテレノール(isoproterenol)の最大反応を100%として、各被験化合物の最大反応の比率をIntrinsic Activity[I.A.(%)]として算出する。また、反応率が50%となる薬液濃度(EC50)も求める。
ヒトβ1アドレナリン受容体アゴニスト活性の測定
ヒトβ1アドレナリン受容体アゴニスト活性は、ヒトβ1遺伝子をpcDNA3(In
vitrogen)に挿入したものをトランスフェクトしたCHO(チャイニーズハムスター卵巣)細胞を用いて、試験例1-Aの測定と同様の方法で行う。陽性対照であるイソプロテレノール(isoproterenol)の最大反応を100%として、各被験化合物の最大反応の比率をIntrinsic Activity[I.A.(%)]として算出する。また、反応率が50%となる薬液濃度(EC50)も求める。
ヒトβ1アドレナリン受容体アゴニスト活性の測定
ヒトβ1アドレナリン受容体アゴニスト活性は、ヒトβ1遺伝子をpcDNA3(In
vitrogen)に挿入したものをトランスフェクトしたCHO(チャイニーズハムスター卵巣)細胞を用いて、試験例1-Bの測定と同様の方法で行う。陽性対照であるイソプロテレノール(isoproterenol)の最大反応を100%として、各被験化合物の最大反応の比率をIntrinsic Activity[I.A.(%)]として算出する。また、反応率が50%となる薬液濃度(EC50)も求める。
ヒトβ1アドレナリン受容体アゴニスト活性の測定
Cerep,2008 CATALOG IN VITRO PHAMACOLOGY&ADME-TOX 54貢に掲載のCELLULAR Functional GPCR・Gs,beta1(Ref.758-28a)にて測定することができる。
ヒトβ2アドレナリン受容体アゴニスト活性の測定
ヒトβ2アドレナリン受容体アゴニスト活性は、ヒトβ2遺伝子をpcDNA3(In
vitrogen)に挿入したものをトランスフェクトしたCHO(チャイニーズハムスター卵巣)細胞を用いて、試験例1-Aの測定と同様の方法で行う。陽性対照であるイソプロテレノール(isoproterenol)の最大反応を100%として、各被験化合物の最大反応の比率をIntrinsic Activity[I.A.(%)]として算出する。また、反応率が50%となる薬液濃度(EC50)も求める。
ヒトβ2アドレナリン受容体アゴニスト活性の測定
ヒトβ2アドレナリン受容体アゴニスト活性は、ヒトβ2遺伝子をpcDNA3(In
vitrogen)に挿入したものをトランスフェクトしたCHO(チャイニーズハムスター卵巣)細胞を用いて、試験例1-Bの測定と同様の方法で行う。陽性対照であるイソプロテレノール(isoproterenol)の最大反応を100%として、各被験化合物の最大反応の比率をIntrinsic Activity[I.A.(%)]として算出する。また、反応率が50%となる薬液濃度(EC50)も求める。
ヒトβ2アドレナリン受容体アゴニスト活性の測定
Cerep,2008 CATALOG IN VITRO PHAMACOLOGY&ADME-TOX 55貢に掲載のCELLULAR Functional GPCR・Gs,beta2(Ref.758-55a)にて測定することができる。
ヒトα1Aアドレナリン受容体アゴニスト活性の測定
ヒトα1Aアドレナリン受容体アゴニスト活性は、ヒトα1A遺伝子をpcDNA3.1(-)(Invitrogen)に挿入したものをトランスフェクトしたHEK293細胞を用いて行う。この細胞を10%ウシ胎児血清、400μg/mlハイグロマイシンB(GibcoBRL)、100U/mlペニシリン、100μg/mlストレプトマイシンを含むDMEM培地で培養した後、0.2%Pluronic F-127(Invitrogen)及び20μmol/L Fura-2AM(和光純薬工業社製)含有アッセイバッファー(20mmol/L HEPES-KOH(pH7.4)、115mmol/L NaCl、5.4mmol/L KCl、0.8mmol/L MgCl2、1.8mmol/L CaCl2、13.8mmol/L D-glucose、0.1%bovine serum albumin)で5×106cells/mlに調製する。CO2incubator中で30分間ローディングをおこなった後、アッセイバッファーで2回洗浄して過剰のFura-2AMを除去する。遠心後の細胞をアッセイバッファーで5×106cells/mlに調製後、96穴UVプレート(コーニング社製)に80μl/wellで分注し、細胞プレートとする。アッセイバッファーで10-5から10-12Mまで10倍希釈した被験化合物を添加したサンプルプレート及び細胞プレートをFDSS4000(浜松ホトニクス社製)にセットし、180秒間プレインキュベーション後、2秒間隔で蛍光強度の測定(励起波長340nm、380nm、測定波長500nm)を開始する。約30秒間の測定後、サンプルプレートから20μlの被験サンプルを細胞プレートに添加し、更に270秒測定を続ける。被験化合物によるCa fluxは、被験化合物添加後の340nmと380nmの蛍光強度比の最大値と、被験化合物添加前の蛍光強度比の差をpeak heightとして計算する。陽性対照であるノルエピネフリン(Norephinephrine)の最大反応を100%として、各披験化合物の最大反応の比率をIntrinsic Activity[I.A.(%)]として算出する。また、反応率が50%となる薬液濃度(EC50)も求める。
ヒトα1Aアドレナリン受容体アゴニスト活性の測定
Cerep,2008 CATALOG IN VITRO PHAMACOLOGY&ADME-TOX 52貢に掲載のCELLULAR Functional GPCR・Gq,alpha1A(Ref.722-36a)にて測定することができる。
[試験例5]
ヒトα1Bアドレナリン受容体アゴニスト活性の測定
ヒトα1Bアドレナリン受容体アゴニスト活性の測定は、ヒトα1B遺伝子をpcDNA3.1(Invitrogen)に挿入したものとルシフェラーゼ遺伝子発現ベクターのpSRE-Luc.プラスミド(Stratagene)をHEK293細胞に一過性にトランスフェクションして行う。40,000cells/wellで96穴プレートに播種し、2%ウシ胎児血清含むDMEM培地で、37℃、5%CO2の条件下で一晩培養する。被験化合物をDMSOで溶かした後、培地で希釈したものを細胞に加え数時間反応させる。培地を吸引除去し、30μl/wellのピッカジーンLT2.0(東洋インキ)を加え、30分後の発光値を測定する。陽性対照であるフェニレフェリン(Phenylephrine)の最大反応を100%として、各被験化合物の最大反応の比率をInstrinsic Activity[I.A.(%)]として算出する。また、反応率が50%となる薬液濃度(EC50)も求める。
ヒトα1Dアドレナリン受容体アゴニスト活性の測定
ヒトα1Dアドレナリン受容体アゴニスト活性の測定は、ヒトα1D遺伝子をpcDNA3.1(Invitrogen)に挿入したものとルシフェラーゼ遺伝子発現ベクターのpSRE-Luc.プラスミド(Stratagene)をHEK293細胞に一過性にトランスフェクションして行う。40,000cells/wellで96穴プレートに播種し、2%ウシ胎児血清含むDMEM培地で、37℃,5%CO2の条件下で一晩培養する。被験化合物をDMSOで溶かした後、培地で希釈したものを細胞に加え数時間反応させる。培地を吸引除去し、30μl/wellのピッカジーンLT2.0(東洋インキ)を加え、30分後の発光値を測定する。陽性対照であるフェニレフェリン(Phenylephrine)の最大反応を100%として、各被験化合物の最大反応の比率をInstrinsic Activity[I.A.(%)]として算出する。また、反応率が50%となる薬液濃度(EC50)も求める。
コモンマーモセット摘出膀胱平滑筋弛緩作用試験
British Journal of Pharmacology、1997年、122号、1720-1724貢を参考に試験を行い、被験化合物のコモンマーモセット摘出膀胱平滑筋弛緩作用を確認することができる。コモンマーモセット(日本クレア株式会社)を放血致死後、開腹して膀胱を摘出する。摘出した膀胱から平滑筋標本を作製し、95%O2と5%CO2の混合ガスを通気した10mLのKrebs-Henseleit液で満たしたオルガンバス中に懸垂する。標本に1gの静止張力を負荷し、30分以上安定させる。標本の静止張力が安定した後、終濃度40mmol/L KClを繰り返し添加し、KClに対する収縮がほぼ一定となることを確認する。終濃度40mmol/LのKClにより標本を収縮させ、発生張力が安定した後に、被験化合物を(20分間隔で)10倍比で累積添加し、弛緩反応を観察する。終濃度は、10-9、10-8、10-7、10-6、10-5及び10-4mol/Lとする。被験化合物の最高濃度の弛緩反応の終了後、終濃度10-4mol/Lのpapaverineを添加して、各標本の最大弛緩反応を求める。その弛緩反応を100%として被験化合物濃度が10-5及び10-4mol/Lの弛緩率(%)を算出する。
ヒト摘出膀胱平滑筋弛緩作用試験
The Journal of Urology、2003年、170号、649-653貢を参考に試験を行い、被験化合物のヒト摘出膀胱平滑筋弛緩作用を確認することができる。すなわち、ヒト摘出膀胱から得た平滑筋標本を95%O2
と5%CO2の混合ガスを通気したKrebs-Henselit液で満たしたオルガンバス中に懸垂する。平滑筋標本に1gの静止張力を負荷し、30分以上安定させる。標本の静止張力が安定した後、終濃度0.1μmol/Lのcarbacholを繰り返し添加し、carbacholに対する収縮がほぼ一定となることを確認する。終濃度0.1μmol/Lのcarbacholにより標本を収縮させ、発生張力が安定した後に、被験化合物を10分間隔で10倍比で累積添加し、弛緩反応を観察する。終濃度は、10-9、10-8、10-7、10-6、10-5及び10-4mol/Lとする。被験化合物の最高濃度の弛緩反応の終了後、終濃度10-4mol/Lのpapaverineを添加して、各標本の最大弛緩反応を求める。その弛緩反応を100%として弛緩率を算出する。
ペントバルビタール麻酔下ラットの血圧・心拍数に及ぼす影響
ペントバルビタール麻酔下ラットの血圧、心拍数を測定し、被験化合物の静脈内急速投与による血圧、心拍数に及ぼす影響を検討することができる。雄性SD系ラット(日本SLC株式会社)にペントバルビタールナトリウム(東京化成工業株式会社)50mg/kgを腹腔内投与して麻酔を導入した後、維持麻酔としてペントバルビタールナトリウム25mg/kgを皮下投与する。左大腿静脈を露出、剥離した後、生理食塩液で満たしたポリエチレンチューブSP10(1/4静脈針を介して三方活栓に接続)を挿入して静脈内に留置する。
左大腿部内側を切開して大腿動脈を露出、剥離し、ヘパリン生理食塩液で満たしたポリエチレンチューブ(SP31、テルモ注射針22Gを介して三方活栓に接続)を挿入し、圧トランスデューサーに接続した。血圧は圧トランスデューサーから歪圧力アンプ(AP-641G、日本光電(株))を介して測定する。心拍数は、血圧の脈波をトリガーとしてHeart Rate Counter(AT-601G、日本光電(株))を介して測定した。血圧、平均血圧及び心拍数は記録器に出力させて記録する。なお、平均血圧は、{拡張期血圧+(収縮期血圧―拡張期血圧)/3 }の式に従って歪圧力アンプ(AP-641G)を介して記録する。
マウス立毛試験
雄性C57BL/6 Crマウス(日本エスエルシー株式会社)を用い、溶解した化合物を尾静脈内に急速投与し、投与後5、15、30および60分後に観察台に乗せ、立毛の状態を観察する。立毛の状態は、Irwin(Psychopharmacologia 1968、13;222-257)の方法での例示に準じて、次に挙げる7段階のスコアで評価する。
純水の飽和溶解度
被験化合物を純水中、飽和状態になるように調製する。その液を室温で1時間、振とうする。フィルターチューブに振とう後の溶液を全量移し入れ、室温で遠心ろ過する。ろ液をHPLCにて分析を行い、ピークのエリア値から検量線を用いて被験化合物の飽和溶解度を求める。
分離カラムはYMC-Pack C18(4.6mmx150mm)(YMC社製)を用いる。検出はUV-254nmで行う。カラム内の温度は40℃で行う。溶出は、流速1ml/分、溶媒としてA液=水[0.1%(v/v)酢酸含有]、B液=アセトニトリルを用い、0分から20分までB液を5~98%(v/v)直線グラジェントした後、25分までB液を98%で溶出し、25.01分から35分までB液を5%で溶出する条件で測定する。
pH1.2塩酸緩衝液中の溶解度試験
被験化合物は500μg精秤し、1000μg/mLになるようにpH1.2塩酸緩衝液を加える。その液を37℃で1時間、振とうする。フィルターチューブに振とう後の溶液を全量移し入れ、室温で遠心ろ過する。ろ液をHPLCにて分析を行い、ろ液のピークのエリア値を標準溶液のピークのエリア値で割り、被験化合物の溶解度を求める。
生理食塩水中の溶解度試験
pH1.2塩酸緩衝液を生理食塩水に変える以外は試験例12と同様の試験を行い、被験化合物の溶解度を求める。
純水中の安定性試験
被験化合物を純水中、飽和状態になるように調製する。その液を室温で1時間、振とうする。フィルターチューブに振とう後の溶液を全量移し入れ、室温で遠心ろ過する。ろ液を直後、24時間後、48時間後それぞれHPLCにて分析を行い、ピークのエリア値から検量線を用いて被験化合物の安定性を求める。
分離カラムはYMC-Pack C18(4.6mmx150mm)(YMC社製)を用いる。検出はUV-254nmで行う。カラム内の温度は40℃で行う。溶出は、流速1ml/分、溶媒としてA液=水[0.1%(v/v)酢酸含有]、B液=アセトニトリルを用い、0分から20分までB液を5~98%(v/v)直線グラジェントした後、25分までB液を98%で溶出し、25.01分から35分までB液を5%で溶出する条件で測定する。
pH6.8リン酸衝液中の安定性試験
純水をpH6.8リン酸衝液に変える以外は試験例14と同様の試験を行い、被験化合物の安定性を求める。
[試験例16]
凍結肝細胞を用いた細胞毒性試験
接着型の凍結ヒト肝細胞を用いた細胞毒性試験を行い、肝細胞毒性について検討することができる。凍結ヒト肝細胞のバイアルを37℃の恒温槽で解凍し、これを予め温めておいたCHRM培地(Invitrogen社製)に速やかに添加する。室温で10分間遠心分離(100×g)後、上清を除き細胞を播種用培地(William‘s medium E(GIBCO社製)、5%ウシ胎児血清(GIBCO社製)、10-9M インスリン(Sigma社製)、10-9 Mデキサメサゾン(和光純薬工業株式会社製))に懸濁する。0.4%トリパンブルー染色液(GIBCO社製)を用いて細胞数および生存率を算出後、播種用培地で5×105 cells/mLに希釈し、マトリゲル(日本BD社製)をコーティングした24ウェルプレートに1ウェルあたり0.5mL(2.5×105 cells/well)播種する。播種後、CO2インキュベーター内で2時間静置する。2時間後、培養用の無血清培地(William’s medium E、10-9M インスリン、10-9 Mデキサメサゾン、5KIU アプロチニン(和光純薬工業株式会社製))に培地交換(500μL)し、12時間以上培養する。添加の100倍濃度の被験化合物溶液を準備し、無血清培地に1%濃度になるように添加する。また使用溶媒およびTriton X-100を1%濃度添加した無血清培地を準備する。12時間以上培養後、上記の各無血清培地に培地交換する(500μL)。培地交換後、24時間培養する。24時間培養後、培地をマイクロチューブに回収する。培地回収後のウェルはD-PBS(和光純薬工業株式会社)で一度洗浄し、1N NaOH溶液を100μL/well添加し細胞を溶解する。細胞溶解液も同じくマイクロチューブに回収する。回収した培地は、4℃で約450×g、15分間遠心し、上清を回収する。細胞溶解液は4℃で約5,000×g、10分間遠心し、上清を回収する。
〔細胞傷害性(LDH放出)の測定〕
培地へのLDH放出率より被験化合物処理による肝細胞傷害性を測定する。回収培地の遠心上清をD―PBSで適宜希釈し、希釈液を100μLずつ96穴プレートに分注する。LDH Cytotoxicity Detection Kit(タカラバイオ株式会社製)のReagentを100μLずつ添加し、遮光の下37℃で30分間インキュベーションする。30分後、SpectraMax 250(Molecular Device社製)を用いてOD492を測定する。溶媒対照の細胞傷害性を0%、1% Triton X-100の細胞傷害性を100%として、被験化合物処理による細胞傷害性を算出する。
〔肝逸脱酵素の測定〕
培地中に逸脱したAST(アスパラギン酸アミノタンスフェラーゼ)およびALT(アラニンアミノトランスフェラーゼ)活性を測定し、被験化合物の肝細胞毒性を評価する。肝逸脱酵素活性の測定は、自動分析装置TBA―120FR(東芝メディカルシステムズ株式会社)を用いて行う。AST活性の測定試薬にはLタイプワコー GOT・J2 FのR1およびR2(和光純薬工業株式会社製)、ALT活性の測定試薬にはLタイプワコー GPT・J2 FのR1およびR2(和光純薬工業株式会社製)を用いる。酵素標準液には酵素キャリブレーター(和光純薬工業株式会社製)を用いる。
〔アルブミン合成量の測定〕
培地中に分泌されたアルブミン量をELISA法により測定し、被験化合物処理による肝細胞機能の変化を評価する。未標識抗ヒトアルブミン抗体(Cappel社製)をイムノプレート(NUNC社製)に100μL/well分注し、4℃で約12時間静置して固相化する。約12時間後、ウェルをAssay buffer(0.22%ゼラチン、50mMリン酸緩衝液、150mM NaCl、0.05% Proclin 300(SUPELCO社製))で4回洗浄後、Assay bufferで適宜希釈した回収培地を100μL分注する。4℃で4時間インキュベーション後、Assay bufferで4回ウェルを洗浄し、Assay bufferにて5000倍希釈した西洋ワサビペルオキシダーゼ標識抗ヒトアルブミン抗体(Cappel社製)を100μL分注する。4℃で3時間静置した後、Assay bufferで4回ウェルを洗浄する。洗浄後、発色液(40mL 50mMクエン酸―リン酸緩衝液、10mg o-フェニレンジアミン、7μL 30%過酸化水素水)を100μL/well分注し、遮光の下37℃で振とうしながら30分間インキュベーションする。30分後、1N H2SO4溶液を100μL添加して発色反応を停止し、SpectraMax 250を用いてOD492を測定する。ヒトアルブミン(Rockland社製)標準液より、培地内のアルブミン量を算出する。
〔ATP量の測定〕
細胞溶解液のATP量を測定し、被験化合物処理による細胞毒性を評価する。細胞溶解液をCellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay(Promega社製)の試薬と混合し、白色プレートに分注する。Fluoriskan Ascent FL(Thermo Scientific社製)を用いて発光量を測定し、ATP(和光純薬工業株式会社製)標準液より細胞溶解液のATP量を算出する。
〔細胞タンパク質量の測定〕
各測定値を細胞タンパク質量で補正するために、細胞溶解液のタンパク質量を測定する。測定にはMicro BCA Protein Assay Kit(Thermo Scientific社製)を用いる。D-PBSにて適宜希釈した細胞溶解液150μLを96穴プレートに分注する。Micro BCA Protein Assay KitのReagentを等量混合し、37℃で2時間静置する。2時間後、SpectraMax 250を用いてOD562を測定する。BSA(ウシ血清アルブミン)標準液より細胞溶解液のタンパク質量を算出する。
Claims (37)
- 下記一般式(I)
- R1が低級アルキル基、置換基を有していても良い環状低級アルキル基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、-OR4、-CH2OR6、又は-(CH2)2CONR7-1R7-2であり、R2が置換基を有していても良い環状低級アルキル基、置換基を有していても良いヘテロ環、又は置換基を有するフェニル基であり、R3は水素原子、フッ素原子、又は塩素原子であり、Y1は酸素原子、-NH-、又はメチレン基であり、R4は低級アルキル基、置換基を有していても良い環状低級アルキル基、ジフルオロメチル基、又はトリフルオロメチル基であり、R6は水素原子、低級アルキル基、置換基を有していても良い環状低級アルキル基であり、R7-1、R7-2は同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に、水素原子、低級アルキル基、又は置換基を有していても良い環状低級アルキル基である請求項1に記載の化合物又はその塩。
- R1が低級アルキル基、置換基を有していても良い環状低級アルキル基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、-OR4、-CH2OH、又は-(CH2)2CONR7-1R7-2であり、R2が置換基を有していても良い環状低級アルキル基、置換基を有していても良いヘテロ環、又は置換基を有するフェニル基であり、R3は水素原子、フッ素原子、又は塩素原子であり、Y1は酸素原子であり、R4は低級アルキル基、置換基を有していても良い環状低級アルキル基、ジフルオロメチル基、又はトリフルオロメチル基であり、R7-1、R7-2は同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に、水素原子、低級アルキル基、又は置換基を有していても良い環状低級アルキル基である請求項1に記載の化合物又はその塩。
- R1がメチル基、エチル基、iso-プロピル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、塩素原子、トリフルオロメチル基、-OMe、又は-OCHF2である請求項1~3のいずれかに記載の化合物又はその塩。
- R2が置換基を有していても良い環状低級アルキル基である請求項1~5のいずれかに記載の化合物又はその塩。
- R2がシクロブチル基、又はシクロペンチル基のとき、R1がメチル基、iso-プロピル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、塩素原子、又は-OCHF2である請求項1~6のいずれかに記載の化合物又はその塩。
- R2がシクロプロピル基のとき、R1がメチル基、エチル基、iso-プロピル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、塩素原子、トリフルオロメチル基、-OMe、又は-OCHF2である請求項1~6のいずれかに記載の化合物又はその塩。
- Y1が酸素原子である請求項1、2、又は4~9のいずれかに記載の化合物又はその塩。
- R3が水素原子である請求項1~10のいずれかに記載の化合物又はその塩。
- R1がメチル基である請求項1~11のいずれかに記載の化合物又はその塩。
- R1が-OCHF2である請求項1~11のいずれかに記載の化合物又はその塩。
- R1が低級アルキル基、置換基を有していても良い環状低級アルキル基、塩素原子、トリフルオロメチル基、-OR4、-CH2OH、又は-(CH2)2CONMe2であり、R2が置換基を有していても良い環状低級アルキル基、置換基を有していても良いヘテロ環、又は置換基を有するフェニル基であり、R3は水素原子、フッ素原子、又は塩素原子であり、Y1は酸素原子であり、R4は低級アルキル基、置換基を有していても良い環状低級アルキル基、ジフルオロメチル基、又はトリフルオロメチル基である請求項1に記載の化合物又はその塩。
- R1が低級アルキル基、置換基を有していても良い環状低級アルキル基、塩素原子、トリフルオロメチル基、-OR4、又は-(CH2)2CONMe2であり、R2がシクロプロピル基、シクロブチル基、置換基を有していても良いヘテロ環、又は置換基を有するフェニル基であり、R3は水素原子、フッ素原子、又は塩素原子であり、Y1は酸素原子であり、R4は低級アルキル基、環状低級アルキル基、又はジフルオロメチル基である請求項1に記載の化合物又はその塩。
- R1がメチル基、エチル基、iso-プロピル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、塩素原子、トリフルオロメチル基、-OMe、-OCHF2、又は-(CH2)2CONMe2であり、R2が置換基を有していても良い環状低級アルキル基、置換基を有していても良いヘテロ環、又は置換基を有するフェニル基であり、R3は水素原子、フッ素原子、又は塩素原子であり、Y1は酸素原子である請求項1に記載の化合物又はその塩。
- R1がメチル基、エチル基、iso-プロピル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、塩素原子、トリフルオロメチル基、-OMe、-OCHF2、又は-(CH2)2CONMe2であり、R2がシクロプロピル基、シクロブチル基、置換基を有していても良いヘテロ環、又は置換基を有するフェニル基であり、R3は水素原子、フッ素原子、又は塩素原子であり、Y1は酸素原子である請求項1に記載の化合物又はその塩。
- R1がメチル基、エチル基、iso-プロピル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、塩素原子、トリフルオロメチル基、-OMe、-OCHF2、又は-(CH2)2CONMe2であり、R2がシクロプロピル基、シクロブチル基、置換基を有していても良いヘテロ環、又は置換基を有するフェニル基であり、R3は水素原子であり、Y1は酸素原子である請求項1に記載の化合物又はその塩。
- R1がメチル基、エチル基、iso-プロピル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、塩素原子、トリフルオロメチル基、-OMe、-OCHF2、又は-(CH2)2CONMe2であり、R2がシクロプロピル基、又はシクロブチル基であり、R3は水素原子であり、Y1は酸素原子である請求項1に記載の化合物又はその塩。
- R1がメチル基、又は-OCHF2であり、R2がシクロプロピル基、シクロブチル基、又は2-フルオロフェニル基であり、R3は水素原子であり、Y1は酸素原子である請求項1に記載の化合物又はその塩。
- R1がメチル基、又は-OCHF2であり、R2がシクロプロピル基、又はシクロブチル基であり、R3は水素原子であり、Y1は酸素原子である請求項1に記載の化合物又はその塩。
- *で示される不斉炭素の立体配置が(R)配置である請求項1に記載の化合物又はその塩。
- (R)-3-アミノ-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メトキシインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メトキシインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)チオフェン-2-スルホンアミド;
(R)-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)シクロブタンスルホンアミド;
(R)-N-(3-(2-(2-(3-(ジフルオロメトキシ)-インダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェニル)シクロプロパンスルホンアミド;
(R)-2-フルオロ-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メトキシインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)-5-アミノ-2-フルオロ-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メトキシインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メトキシインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)チオフェン-3-スルホンアミド;
(R)-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メトキシインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)ピリジン-3-スルホンアミド;
(R)-3-クロロ-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メトキシインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メトキシインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)シクロプロパンスルホンアミド;
(R)-3-アミノ-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)-3-クロロ-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)-3-メトキシベンゼンスルホンアミド;
(R)-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)ピリジン-3-スルホンアミド;
(R)-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)チオフェン-2-スルホンアミド;
(R)-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)チオフェン-3-スルホンアミド;
(R)-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)シクロプロパンスルホンアミド;
(R)-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
(R)-2-アミノ-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)-5-アミノ-2-フルオロ-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)-1-メチルピラゾール-4-スルホンアミド;
(R)-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)ピラゾール-4-スルホンアミド;
(R)-3-アミノ-N-(3-(2-(2-(3-(ジフルオロメトキシ)-インダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)-N-(3-(2-(2-(3-(ジフルオロメトキシ)-インダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェニル)ピラゾール-4-スルホンアミド;
(R)-3-アミノ-N-(3-(2-(2-(3-エチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)-N-(3-(2-(2-(3-エチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェニル)シクロプロパンスルホンアミド;
(R)-N-(3-(2-(2-(3-エチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェニル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
(R)-N-(3-(2-(2-(3-エチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェニル)-1-メチルピラゾール-4-スルホンアミド;
(R)-N-(3-(2-(2-(3-エチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェニル)ピラゾール-4-スルホンアミド;
(R)-N-(3-(2-(2-(3-クロロインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェニル)シクロプロパンスルホンアミド;
(R)-3-アミノ-N-(3-(2-(2-(3-クロロインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-(トリフルオロメチル)-インダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)シクロプロパンスルホンアミド;
(R)-N-(3-(2-(2-(3-シクロプロピルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェニル)シクロプロパンスルホンアミド;
(R)-3-アミノ-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-iso-プロピルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)-3-(6-(2-(2-(3-(3-アミノ-フェニルスルホンアミド)フェニル)-2-ヒドロキシエチルアミノ)エトキシ)インダゾール-3-イル)-N,N-ジメチルプロパンアミド;
(R)-2-フルオロ-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)-3-ヒドロキシ-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)-3-(メチルアミノ)-ベンゼンスルホンアミド;
(R)-2-ヒドロキシ-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)-N-(3-(2-(2-(3-シクロブチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェニル)シクロブタンスルホンアミド;
(R)-N-(3-(2-(2-(3-シクロブチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェニル)シクロプロパンスルホンアミド;
(R)-N-(3-(2-(2-(3-クロロインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェニル)-2-フルオロベンゼンスルホンアミド;
(R)-2-フルオロ-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-(トリフルオロメチル)-インダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド;及び
(R)-2,5-ジフルオロ-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド;
からなる群より選ばれた化合物又はその塩。 - (R)-3-アミノ-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メトキシインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メトキシインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)チオフェン-2-スルホンアミド;
(R)-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)シクロブタンスルホンアミド;
(R)-N-(3-(2-(2-(3-(ジフルオロメトキシ)-インダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェニル)シクロプロパンスルホンアミド;
(R)-2-フルオロ-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メトキシインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)-5-アミノ-2-フルオロ-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メトキシインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メトキシインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)チオフェン-3-スルホンアミド;
(R)-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メトキシインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)ピリジン-3-スルホンアミド;
(R)-3-クロロ-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メトキシインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メトキシインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)シクロプロパンスルホンアミド;
(R)-3-アミノ-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)-3-クロロ-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)-3-メトキシベンゼンスルホンアミド;
(R)-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)ピリジン-3-スルホンアミド;
(R)-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)チオフェン-2-スルホンアミド;
(R)-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)チオフェン-3-スルホンアミド;
(R)-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)シクロプロパンスルホンアミド;
(R)-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
(R)-2-アミノ-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)-5-アミノ-2-フルオロ-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)-1-メチルピラゾール-4-スルホンアミド;
(R)-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)ピラゾール-4-スルホンアミド;
(R)-3-アミノ-N-(3-(2-(2-(3-(ジフルオロメトキシ)-インダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)-N-(3-(2-(2-(3-(ジフルオロメトキシ)-インダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェニル)ピラゾール-4-スルホンアミド;
(R)-3-アミノ-N-(3-(2-(2-(3-エチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)-N-(3-(2-(2-(3-エチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェニル)シクロプロパンスルホンアミド;
(R)-N-(3-(2-(2-(3-エチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェニル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド;
(R)-N-(3-(2-(2-(3-エチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェニル)-1-メチルピラゾール-4-スルホンアミド;
(R)-N-(3-(2-(2-(3-エチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェニル)ピラゾール-4-スルホンアミド;
(R)-N-(3-(2-(2-(3-クロロインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェニル)シクロプロパンスルホンアミド;
(R)-3-アミノ-N-(3-(2-(2-(3-クロロインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-(トリフルオロメチル)-インダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)シクロプロパンスルホンアミド;
(R)-N-(3-(2-(2-(3-シクロプロピルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェニル)シクロプロパンスルホンアミド;
(R)-3-アミノ-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-iso-プロピルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)-3-(6-(2-(2-(3-(3-アミノ-フェニルスルホンアミド)フェニル)-2-ヒドロキシエチルアミノ)エトキシ)インダゾール-3-イル)-N,N-ジメチルプロパンアミド;
(R)-2-フルオロ-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)-3-ヒドロキシ-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド;
(R)-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)-3-(メチルアミノ)-ベンゼンスルホンアミド;及び
(R)-2-ヒドロキシ-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド;
からなる群より選ばれた化合物又はその塩。 - (R)-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)シクロブタンスルホンアミド;
(R)-N-(3-(2-(2-(3-(ジフルオロメトキシ)-インダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェニル)シクロプロパンスルホンアミド;及び
(R)-2-フルオロ-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド;
からなる群より選ばれた化合物又はその塩。 - (R)-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)シクロブタンスルホンアミド;
(R)-N-(3-(2-(2-(3-(ジフルオロメトキシ)-インダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェニル)シクロプロパンスルホンアミド;
からなる群より選ばれた化合物又はその塩。 - (R)-N-(3-(2-(2-(3-(ジフルオロメトキシ)-インダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)-1-ヒドロキシエチル)フェニル)シクロプロパンスルホンアミド;
(R)-2-フルオロ-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド;
からなる群より選ばれた化合物又はその塩。 - (R)-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)シクロブタンスルホンアミド;
(R)-2-フルオロ-N-(3-(1-ヒドロキシ-2-(2-(3-メチルインダゾール-6-イルオキシ)エチルアミノ)エチル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド;
からなる群より選ばれた化合物又はその塩。 - 請求項1~32のいずれか1項に記載の化合物又はその塩を有効成分として含有するβ3アドレナリン受容体作動薬。
- 請求項1~32のいずれか1項に記載の化合物又はその塩を有効成分として含有する医薬。
- 過活動膀胱並びに尿失禁の予防及び/又は治療剤である請求項34に記載の医薬。
- 請求項1~32のいずれか1項に記載の化合物又はその塩を、過活動膀胱並びに尿失禁の予防及び/又は治療の必要のある患者に投与することを特徴とする、患者の生体内でβ3アドレナリン受容体を作動する方法。
- 請求項1~32のいずれか1項に記載の化合物又はその塩の有効量を患者に投与することを特徴とする過活動膀胱並びに尿失禁の予防及び/又は治療方法。
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