WO2010058577A1 - 不飽和アミノカルボン酸誘導体の製造方法 - Google Patents

不飽和アミノカルボン酸誘導体の製造方法 Download PDF

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formula
compound
acid derivative
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大黒一美
坂泰宏
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株式会社カネカ
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    • C12P41/007—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by reactions involving C-N bonds, e.g. nitriles, amides, hydantoins, carbamates, lactames, transamination reactions, or keto group formation from racemic mixtures by reactions involving acyl derivatives of racemic amines

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing an unsaturated aminocarboxylic acid derivative, particularly 2-amino-8-nonenoic acid.
  • 2-Amino-8-nonenoic acid is a raw material compound useful for the production of pharmaceuticals and the like.
  • An optically active unsaturated aminocarboxylic acid derivative is a compound useful for the production of pharmaceuticals, particularly HCV protease inhibitors (Non-patent Document 1).
  • an optically active 2-amino-8-nonenoic acid derivative can be obtained by enantiomerically and regioselectively reducing the compound of 1) above with a chiral rhodium catalyst (Patent Document 1).
  • an optically active 2-amino-8-nonenoic acid derivative can be obtained by reducing the 5-position oxo group of the compound 2) with tosylhydrazine (Patent Document 2).
  • an optically active 2-amino-8-nonenoic acid derivative can be obtained by enzymatic asymmetric hydrolysis (Patent Document 3).
  • an optically active 2-amino-8-nonenoic acid derivative can be obtained by using acylase (Non-patent Document 2).
  • N-Boc-pyroglutamic acid ethyl ester and 3-butenylmagnesium bromide which are optically active 5-oxo-2-amino-8-nonenoic acid ethyl ester, are available at low cost. It is preferable in that it can be easily synthesized. However, since it is necessary to use an explosive hydrazine compound for induction to the target optically active compound, it is not suitable for industrial use.
  • Patent Document 3 The method described in Patent Document 3 is preferable in that the unsaturated hydantoin of 3) can be easily synthesized from the corresponding unsaturated aldehyde in one step.
  • the hydantoin compound generally has high crystallinity and is hardly soluble in various organic solvents. For this reason, handling is difficult in the isolation and purification after the reaction, and it is not suitable as an industrial production method because the equipment load is large in the operation of filtering and isolating crystals.
  • Non-Patent Document 2 The method described in Non-Patent Document 2 is an excellent method in terms of obtaining an optically active substance.
  • the production of racemic 2-N-acetylamino-8-nonenoic acid as a raw material requires expensive 1-chloro-6-heptene and further requires a multi-step synthesis, which is a problem in the raw material production method. There is.
  • the present invention has the general formula (2):
  • n is the same as above; A represents OH or NH 2 ).
  • the unsaturated aminonitrile represented by the formula (3) produced as described above is represented by the general formula (4):
  • R 1 represents hydrogen, a substituted or unsubstituted alkyl group having 1 to 18 carbon atoms, a substituted or unsubstituted aryl group having 6 to 20 carbon atoms, a substituted or unsubstituted carbon atom, Represents an aralkyl group of formula 7 to 20.
  • R 2 and R 3 are each independently hydrogen, a substituted or unsubstituted alkyl group having 1 to 18 carbon atoms, a substituted or unsubstituted aryl group having 6 to 20 carbon atoms, a substituted or unsubstituted carbon number; And an aralkyl group of 7 to 20.
  • R 2 and R 3 may be combined to form a ring) to react with an acid anhydride, thereby giving a general formula (6):
  • the present invention relates to a method for producing N-acylaminocarboxylic acid derivatives.
  • an enzyme that stereoselectively hydrolyzes an N-acyl group is allowed to act on the unsaturated N-acylaminocarboxylic acid derivative represented by the formula (6) produced as described above.
  • the present invention relates to a process for producing an optically active unsaturated amino acid derivative.
  • the unsaturated aminonitrile represented by the above formula (2) is represented by the general formula (7): HB (7) (Wherein B represents an anion) an acid represented by the general formula (8):
  • n and B are the same as defined above, and a method for producing a salt of an unsaturated aminonitrile.
  • n an integer of 4 to 10
  • n an integer of 4 to 10
  • n an integer of 4 to 10
  • B represents an anion
  • an unsaturated aminocarboxylic acid derivative particularly a 2-amino-8-nonenoic acid derivative, which is a compound useful for the production of pharmaceuticals and the like, is produced in an industrially advantageous manner, that is, inexpensive and It can be manufactured in a short process. Furthermore, this unsaturated aminocarboxylic acid derivative can be easily led to an optically active unsaturated aminocarboxylic acid derivative through an unsaturated N-acylaminocarboxylic acid derivative. Thereby, the optically active unsaturated aminocarboxylic acid derivative can be produced inexpensively and easily, and is suitable for industrial production.
  • a process for producing an unsaturated aminonitrile derivative represented by the formula In the following, the compound represented by the general formula (1) may be represented as the compound (1) and the compound represented by the general formula (2) may be represented as the compound (2) (the same applies to other compounds). is there).
  • compound (2) is obtained by reacting compound (1) with a cyanide compound and an ammonia compound.
  • cyan compound either an inorganic cyan compound or an organic cyan compound can be suitably used.
  • Examples of the inorganic cyanide include lithium cyanide, sodium cyanide, potassium cyanide, cesium cyanide, magnesium cyanide, calcium cyanide, nickel cyanide, copper cyanide and zinc cyanide.
  • organic cyanide compounds include silyl cyanides such as trimethylsilyl cyanide and triethylsilyl cyanide, cyanohydrins such as acetone cyanohydrin, quaternary ammonium salts such as tetrabutylammonium cyanide and tetraethylammonium cyanide, and the like. it can.
  • cyanide can be used.
  • inorganic cyanide compounds are preferable, and specific examples include lithium cyanide, sodium cyanide, potassium cyanide, and copper cyanide. Of these, sodium cyanide and potassium cyanide are more preferable.
  • the amount of the cyan compound to be used is not particularly limited, but is usually 0.5 to 50 times molar equivalent, more preferably 0.8 to 25 times mol with respect to the amount of the compound (1) used. Equivalent, particularly preferably 1.0 to 10-fold molar equivalent.
  • the ammonia compound to be used is not particularly limited, and examples thereof include ammonia gas, an aqueous ammonia solution, an ammonia solution in which ammonia is dissolved in an organic solvent, ammonium chloride, ammonium sulfate, ammonium formate, ammonium oxalate, and ammonium acetate. Can be used. These can be used alone or in combination of a plurality of them. Of these, ammonium chloride, aqueous ammonia solution, and ammonia gas are preferred. In addition, when ammonia is used in a solution, its concentration is not particularly limited. When used in the form of ammonia gas, it may be directly blown into a solvent to be used and dissolved before use in the reaction, or ammonia gas may be blown directly into the reaction solution during the reaction.
  • the amount of the ammonia compound to be used is not particularly limited, but it is usually sufficient to use it at least 1 mol per mol of the amount of compound (1), and there is no particular upper limit, but preferably 1 to 100 times
  • the molar equivalent is more preferably in the range of 1 to 50 times molar equivalent.
  • the reaction is usually carried out in the presence of a solvent.
  • the solvent to be used is not particularly limited, and alcohols such as methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 2-methyl-2-propanol, n-butanol and 2-butanol; acetonitrile, propionitrile and the like Nitriles; Amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide; Ethers such as diethyl ether, tert-butyl methyl ether and tetrahydrofuran (THF); n-hexane, n-pentane, cyclohexane and methyl Examples include aliphatic hydrocarbons such as cyclohexane; aromatic hydrocarbons such as toluene, ethylbenzene, o-dichlorobenzene, and water.
  • water, alcohols, amides and ethers are preferable from the viewpoint of reactivity, and water, alcohols and amides are more preferable.
  • these solvents may be used alone, or two or more kinds of solvents may be mixed and used in an arbitrary ratio.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 30 to 100 ° C., preferably ⁇ 20 to 60 ° C., more preferably ⁇ 10 to 50 ° C.
  • the reaction time is usually 30 minutes to 96 hours, preferably 1 to 72 hours, although it varies depending on the type and amount of cyanide and ammonia used.
  • the unsaturated aminonitrile derivative represented by the above formula (2) produced in this reaction can be obtained by extraction with an organic solvent such as ethyl acetate, ether, hexane, toluene. If necessary, it may be purified and isolated by operations such as chromatography, crystallization, distillation and the like. In addition, you may use for the following process, without refine
  • the unsaturated amino nitrile derivative obtained is a liquid, it is desirable from an industrial viewpoint in that not only can it be obtained as crystals by treatment with an acid to form a salt, but also purification by recrystallization can be performed. A description of the salt formation will be given later.
  • A represents OH or NH 2 .
  • n is the same as described above.
  • the compound (2) used in this step may be produced by the above step or may be produced by other methods.
  • This step is performed under acidic conditions or alkaline conditions.
  • Examples of the acid used include hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, chloroacetic acid, formic acid, toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, and the like.
  • the types of bases used include metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide and cesium hydroxide; carbonates such as lithium carbonate, sodium carbonate and potassium carbonate, lithium acetate, Examples thereof include acetates such as sodium acetate and potassium acetate; bicarbonates such as lithium bicarbonate, sodium bicarbonate and potassium bicarbonate.
  • a side reaction caused by an unsaturated bond in compound (2) may occur (a side reaction involving an unsaturated bond occurs or a side reaction occurs in an unsaturated bond). It is preferably carried out under alkaline conditions.
  • the amount of the acid or base used is not particularly limited, but is usually 0.01 to 100 times molar equivalent, preferably 0.1 to 50 times molar equivalent, relative to the amount of compound (2) used.
  • the organic solvent to coexist is not particularly limited, but alcohols such as methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 2-methyl-2-propanol, n-butanol and 2-butanol; N, N— Amides such as dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide; ethers such as diethyl ether, tert-butyl methyl ether and tetrahydrofuran (THF); ketones such as acetone and 2-butanone; n-hexane, n-pentane, Examples thereof include aliphatic hydrocarbons such as cyclohexane and methylcyclohexane; aromatic hydrocarbons such as toluene, ethylbenzene and o-dichlorobenzene.
  • alcohols such as methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 2-methyl-2-propanol, n-butanol and 2-butano
  • an organic solvent that is compatible with water is preferable, specifically, alcohols, amides, and ketones are preferable, and methanol, ethanol, isopropyl alcohol, and acetone are more preferable.
  • these organic solvents may be used independently, or 2 or more types of solvents may be mixed in arbitrary ratios.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 5 to 150 ° C., preferably 0 to 120 ° C.
  • the reaction time is usually 30 minutes to 72 hours, preferably 1 to 48 hours.
  • the unsaturated aminocarboxylic acid derivative represented by the above formula (3) generated in this step can be obtained by extraction with an organic solvent such as ethyl acetate, ether, hexane, or toluene. If necessary, it can be purified and isolated by operations such as chromatography, crystallization and distillation. Moreover, you may use for the following process, without refine
  • an organic solvent such as ethyl acetate, ether, hexane, or toluene. If necessary, it can be purified and isolated by operations such as chromatography, crystallization and distillation. Moreover, you may use for the following process, without refine
  • R 1 represents hydrogen, an alkyl group, an aralkyl group, or an aryl group.
  • the alkyl group is a substituted or unsubstituted alkyl group having 1 to 18 carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, a tert group, -Butyl group, n-pentyl group, isopentyl group, n-hexyl group and the like can be mentioned.
  • the aryl group is a substituted or unsubstituted aryl group having 6 to 20 carbon atoms, such as a phenyl group, a 1-naphthyl group, a 2-naphthyl group, a 4-methylphenyl group, a 3-methylphenyl group, 2- Methylphenyl group, 4-ethylphenyl group, 3-ethylphenyl group, 4-methoxyphenyl group, 3-methoxyphenyl group, 2-methoxyphenyl group, 4-nitrophenyl group, 4-phenylphenyl group, 4-chlorophenyl group , 4-bromophenyl group and the like.
  • the aralkyl group is a substituted or unsubstituted aralkyl group having 7 to 20 carbon atoms, such as benzyl group, 4-methylbenzyl group, 3-methylbenzyl group, 2-methylbenzyl group, 4-methoxybenzyl group, 3-methoxybenzyl group, 2-methoxybenzyl group, 1-phenylethyl group, 2-phenylethyl group, 1- (4-methylphenyl) ethyl group, 1- (4-methoxyphenyl) ethyl group, 3-phenylpropyl And 2-phenylpropyl group.
  • substituents examples include halogen such as fluorine, chlorine, bromine and iodine, nitro group, amino group, ester group, carboxyl group, oxo group and nitrile group.
  • X represents a halogen such as chlorine, bromine or iodine.
  • Compound (4) is preferably acetyl chloride, acetyl bromide, propionate chloride, or propionate bromide, and more preferably acetyl chloride from the viewpoint of economy and reactivity.
  • R 2 and R 3 are each independently a hydrogen, an alkyl group, an aralkyl group, or an aryl group.
  • alkyl group, aralkyl group, and aryl group include those exemplified for R 1 .
  • Compound (5) is preferably acetic anhydride or propionic anhydride, and more preferably acetic anhydride from the viewpoints of economy and reactivity.
  • R 2 and R 3 may form a ring together.
  • Specific examples when the ring is formed include succinic anhydride, glutaric anhydride, phthalic anhydride, maleic anhydride and the like.
  • R represents R 1 , R 2 , or R 3 , and R 1 , R 2 , R 3 are the same as described above.
  • A represents OH or NH 2 .
  • n is the same as described above.
  • the amount of compound (4) or compound (5) used is not particularly limited, but is preferably 0.5 to 30-fold molar equivalent, more preferably 1.0 to 20-fold molar equivalent based on compound (3). It is.
  • the base either an inorganic base or an organic base may be used.
  • Examples of the inorganic base include carbonates such as potassium carbonate, sodium carbonate, and lithium carbonate; acetates such as potassium acetate, sodium acetate, and lithium acetate; bicarbonates such as potassium bicarbonate, sodium bicarbonate, and lithium bicarbonate; sulfuric acid Sulfates such as potassium, sodium sulfate and lithium sulfate; Hydrogen sulfates such as potassium hydrogen sulfate, sodium hydrogen sulfate and lithium hydrogen sulfate; Alkali metal hydroxides such as potassium hydroxide, sodium hydroxide and lithium hydroxide It is done.
  • carbonates such as potassium carbonate, sodium carbonate, and lithium carbonate
  • acetates such as potassium acetate, sodium acetate, and lithium acetate
  • bicarbonates such as potassium bicarbonate, sodium bicarbonate, and lithium bicarbonate
  • sulfuric acid Sulfates such as potassium, sodium sulfate and lithium sulfate
  • Hydrogen sulfates such as potassium
  • a tertiary amine is usually used as the organic base.
  • examples thereof include triethylamine, tributylamine, trihexylamine, triisopropylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, N-ethylmorpholine, tricyclohexylamine, and pyridine.
  • preferred bases are inorganic bases, and more preferred are metal hydroxides from the viewpoint of economy.
  • the compound (3) is produced by alkaline hydrolysis of the compound (2), since the reaction solution is already alkaline, the compound (4) or the compound (5) can be added to the reaction solution as it is.
  • the solvent used in the reaction is not particularly limited, but alcohols such as methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 2-methyl-2-propanol, n-butanol and 2-butanol; acetonitrile, Nitriles such as propionitrile; Amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide; Ethers such as diethyl ether, tert-butyl methyl ether and tetrahydrofuran (THF): n-hexane, n- Examples thereof include aliphatic hydrocarbons such as pentane, cyclohexane and methylcyclohexane; aromatic hydrocarbons such as toluene, ethylbenzene and o-dichlorobenzene, and water. Of these, water, amides and ethers are preferred.
  • these solvents may be used alone or two or more kinds of solvents may be mixed and used at an arbitrary ratio.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 20 to 100 ° C., preferably ⁇ 10 to 60 ° C., more preferably ⁇ 10 to 50 ° C.
  • the reaction time is usually 30 minutes to 48 hours, preferably 1 to 30 hours.
  • the compound (6) produced in this step can be obtained by extraction with an organic solvent such as ethyl acetate, ether, hexane, toluene, etc., and if necessary, purified by simple operations such as chromatography, crystallization, distillation, etc. Can be separated.
  • organic solvent such as ethyl acetate, ether, hexane, toluene, etc.
  • optically active unsaturated aminocarboxylic acid derivative represented by:
  • the stereoselective hydrolysis (de-N-acylation) of the compound (6) can be performed using, for example, an enzyme.
  • the enzyme that stereoselectively hydrolyzes compound (6) is one of the enantiomers of an unsaturated N-acylaminocarboxylic acid derivative, that is, either L-form or D-form specifically hydrolyzed (deacylated).
  • an enzyme having an action of producing an L-unsaturated aminocarboxylic acid derivative or a D-unsaturated aminocarboxylic acid derivative and examples thereof include acylase.
  • Many of these enzymes are commercially available and can be easily obtained. Examples of such enzymes include an acylase derived from Streptomyces ⁇ toyocaensis, an acylase I derived from Aspergillus Imelleus, and an acylase I derived from pig liver.
  • the solvent used in the reaction is not particularly limited, and examples thereof include aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), N-methylpyrrolidone, hexamethylphosphoric triamide; Hydrocarbon solvents such as hexamethylbenzene, toluene, n-hexane, cyclohexane; ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran (THF), diisopropyl ether, methyl tert-butyl ether, dimethoxyethane; methylene chloride, chloroform, 1,1 Halogen solvents such as 1,1-trichloroethane; ester solvents such as ethyl acetate and butyl acetate; nitrile solvents such as acetonitrile and butyronitrile; methanol, ethanol, isopropanol, butanol, oct
  • the reaction is carried out at a temperature of 10 to 70 ° C, preferably 30 to 55 ° C.
  • the pH of the reaction solution is maintained at 4 to 10, preferably 6 to 9.
  • the optically active unsaturated aminocarboxylic acid derivative produced in this step can be obtained by extraction with an organic solvent such as ethyl acetate, ether, hexane, toluene, etc., and if necessary, chromatography, crystallization, distillation, etc.
  • the product can be purified and isolated by the above procedure.
  • B represents a counter anion of proton
  • specific BH includes mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, acetic acid; chloroacetic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid, mandel Examples thereof include carboxylic acids such as acid, malic acid and tartaric acid; and sulfonic acids such as methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid and toluenesulfonic acid.
  • the amount of compound (7) to be used is not particularly limited as long as it is an equimolar amount or more with respect to compound (2), but it is preferably 1.0 to 3.0 molar equivalents, preferably 1.0 to 2. 0 molar equivalent.
  • the reaction temperature is usually in the range of ⁇ 50 to 80 ° C., preferably ⁇ 30 to 50 ° C.
  • the solvent used in this step is not particularly limited, and examples thereof include aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), N-methylpyrrolidone, hexamethylphosphoric triamide; hexamethyl Hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, n-hexane, cyclohexane; ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran (THF), diisopropyl ether, methyl tert-butyl ether, dimethoxyethane; methylene chloride, chloroform, 1,1,1 -Halogen solvents such as trichloroethane; ester solvents such as ethyl acetate and butyl acetate; nitrile solvents such as acetonitrile and butyronitrile; methanol, ethanol, isopropanol, butanol,
  • Compound (8) is usually easily obtained by precipitating from a solvent as a crystalline salt and filtering it. Moreover, it is possible to improve the purity of a compound by refine
  • the compound (8) thus obtained can be converted to the compound (2) by salting and further subjected to the step of obtaining the above compound (3) and the like.
  • Example 1 100 ml of 2-amino-8-nonenenitrile methanol was cooled to 0 ° C., and ammonia gas was blown therein to prepare a saturated ammonia solution. While maintaining 0 ° C., 4.6 g of sodium cyanide, 10.6 g of ammonium chloride, and 10 g of 7-octenal were sequentially added. The reaction mixture was naturally warmed to room temperature and stirred at room temperature for a further 48 hours. After the reaction, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure to distill off methanol, and 500 ml of diethyl ether and 300 ml of water were added to extract the product.
  • Example 2 2-Amino-8-nonenenitrile trifluoroacetate To an ethyl acetate solution (50 ml) of 5.0 g of the crude 2-amino-8-nonenenitrile obtained in Example 1 was added triethyl at room temperature under a nitrogen atmosphere. 3.7 g of fluoroacetic acid was added. Next, 200 ml of hexane was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes and then at 0 ° C. for 1 hour.
  • Example 3 2-Amino-8-nonenenitrile / toluenesulfonate To 0.15 g of the crude 2-amino-8-nonenenitrile nitrile obtained in Example 1 in acetonitrile (1 ml) was added p-toluene under a nitrogen atmosphere. A toluene solution (1 ml) of sulfonic acid monohydrate 0.19 g was added at room temperature. After stirring at room temperature for 30 minutes, 3 ml of acetonitrile was added, and after further stirring for 30 minutes, the precipitated crystals were filtered to obtain 0.18 g of the title compound (yield: 56%).
  • Example 4 2-Amino-8-nonenenitrile methanesulfonate Toluene sulfone sulfone was added to 0.15 g of the crude 2-amino-8-nonenenitrile nitrile obtained in Example 1 in acetonitrile (1 ml) under a nitrogen atmosphere. Toluene solution (1 ml) of acid monohydrate 0.19 g was added at room temperature. After stirring at room temperature for 30 minutes, 3 ml of acetonitrile was added, and after further stirring for 30 minutes, the precipitated crystals were collected by filtration to obtain 0.22 g of the title compound (yield: 86%).
  • Example 5 2 -Amino-8-nonenoic acid A mixture comprising 10.3 g of the crude 2-amino-8-nonenenitrile obtained in Example 1 and 16.8 ml of a 10N aqueous sodium hydroxide solution and 51 ml of ethanol at 80 ° C. The reaction was performed for 68 hours. When the reaction was completed, concentrated hydrochloric acid was added to adjust the pH to 9, and a white solid was precipitated. 25 ml of water was added thereto, and the pH was adjusted to 6 with concentrated hydrochloric acid, followed by stirring for 1 hour. The precipitated white solid was filtered to obtain 9.1 g of the title compound (yield: 79%).
  • Example 6 2 -Amino-8-nonenoamide A solution composed of 0.53 g of 2-amino-8-nonenenitrile trifluoroacetate obtained in Example 2, 10 ml of water and 0.5 ml of acetone was added to 0 After cooling to 0 ° C., 0.5 ml of a 20 wt% aqueous sodium hydroxide solution was added and stirred at 0 ° C. for 5 hours to obtain a solution of the title compound.
  • the compound was identified by inducing the title compound into N-Boc form. That is, 0.66 g of Boc 2 O was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. To this, 15 ml of ethyl acetate and 10 ml of water were added to extract the reaction product. The organic layer was dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain 0.78 g of a crude N-Boc product of the title compound. This was quantitatively analyzed by HPLC and contained 0.37 g of the title compound (yield: 71%).
  • Example 7 2- (4-Carboxybutanoylamino) -8-nonenoic acid A mixture comprising 2.0 g of 2-amino-8-nonenoic acid obtained in Example 5 and 3 ml of 30 wt% aqueous sodium hydroxide solution To the solution, 1.8 g of succinic anhydride was added and reacted at room temperature for 5 hours. Further, 1.8 g of succinic anhydride was added and reacted for 18 hours. The pH was adjusted to 2 with concentrated hydrochloric acid, and the precipitated white crystals were filtered off. 300 ml of ethyl acetate was added to the mother liquor, and the product was extracted with ethyl acetate.

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Abstract

　本願発明は、医薬品原料として有用な不飽和アミノカルボン酸誘導体の安価な製造法を提供することを課題とする。この課題は、不飽和アミノニトリル誘導体を加水分解することにより不飽和アミノカルボン酸誘導体を製造する方法により解決される。不飽和アミノニトリル誘導体は、例えば、不飽和アルデヒドを、シアン化合物およびアンモニア化合物と反応させることにより得られる。更には、この不飽和アミノカルボン酸誘導体は、不飽和Ｎ－アシルアミノカルボン酸誘導体を経ることにより、光学活性な不飽和アミノカルボン酸誘導体に容易に導くことが可能である。これにより、光学活性不飽和アミノカルボン酸誘導体を、安価かつ容易に製造することが可能である。

Description

不飽和アミノカルボン酸誘導体の製造方法
　本発明は、不飽和アミノカルボン酸誘導体、特に２－アミノ－８－ノネン酸の製造方法に関する。２－アミノ－８－ノネン酸は、医薬等の製造に有用な原料化合物である。
　光学活性な不飽和アミノカルボン酸誘導体、とりわけ光学活性２－アミノ－８－ノネン酸誘導体は、医薬品、特にＨＣＶプロテアーゼ阻害剤の製造に有用な化合物である（非特許文献１）。
　光学活性２－アミノ－８－ノネン酸誘導体を製造する際に使用される原料としては、従来、１）対応するプロキラルな不飽和デヒドロアミノ酸、２）光学活性５-オキソ-２-アミノ-８-ノネン酸エチルエステル、３）対応する不飽和ヒダントイン化合物、４）ラセミ２－Ｎ－アセチルアミノ－８－ノネン酸が知られている。
　例えば、光学活性２－アミノ－８－ノネン酸誘導体は、上記１）の化合物を、キラルロジウム触媒によりエナンチオかつ位置選択的に還元することにより得られる（特許文献１）。
　また、上記２）の化合物の５位オキソ基をトシルヒドラジンで還元することにより、光学活性２－アミノ－８－ノネン酸誘導体を得ることができる（特許文献２）。
　上記３）の化合物からは、酵素的不斉加水分解反応によって光学活性２－アミノ－８－ノネン酸誘導体を得ることができる（特許文献３）。
　上記４）の化合物からは、アシラーゼを用いることにより、光学活性２－アミノ－８－ノネン酸誘導体を得ることができる（非特許文献２）。
ＷＯ２０００／０５９９２９ ＷＯ２００６／０３９８４１ ＷＯ２００８／０６７９８１
Journal of Organic Chemistry、69巻、19号、6185－6201頁、2004年 Organic Process Research and Development、11巻、60－63頁、2007年
　特許文献１に記載の方法は、不飽和デヒドロアミノ酸を合成するために、工業的に入手困難かつ高価な７－オクテン－１，２－ジオールを使用しなければならない。従って、１）の化合物は原料化合物として好ましいとは言えない。さらには、光学活性２－アミノ－８－ノネン酸誘導体とする際に高価なキラルロジウム触媒を必要とするため、光学活性体へと導くプロセスにおいても経済性の観点から問題がある。
　特許文献２に記載の方法は、原料の光学活性５-オキソ-２-アミノ-８-ノネン酸エチルエステルが、安価に入手可能なＮ－Ｂｏｃ－ピログルタミン酸エチルエステルと臭化３－ブテニルマグネシウムから容易に合成できる点では好ましい。しかし、目的光学活性体化合物への誘導には爆発性のあるヒドラジン化合物を使用する必要があるため、工業的な使用には適していない。
　特許文献３に記載の方法は、３）の不飽和ヒダントインを対応する不飽和アルデヒドから１段階で容易に合成することが可能な点で好ましい。しかし、該ヒダントイン化合物は、一般的に、結晶性が高く、各種有機溶媒に対し難溶性を示す。このため、反応後の単離精製において取り扱いが難しく、結晶をろ過単離する操作に設備的負荷が大きいなど、工業的製法としてはに適していない。
　非特許文献２に記載の方法は、光学活性体を取得する点では優れた方法である。しかし、原料のラセミ２－Ｎ－アセチルアミノ－８－ノネン酸の製造に、高価な１－クロロ－６－ヘプテンを必要とし、更には、多段階合成を必要とすることから原料製造法に問題がある。
　以上の従来技術を鑑みると、安価かつ短工程で光学活性な２－アミノ－８－ノネン酸誘導体を工業的に製造するには、依然として課題があると言わざるを得ない。
　かかる課題を解決するため、本発明者らは鋭意検討を行った結果、本発明を完成するに至った。
　すなわち、本願発明は、一般式（２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
（式中、ｎは４～１０の整数を表す。）で表される不飽和アミノニトリル誘導体を加水分解することを特徴とする、一般式（３）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
（式中、ｎは前記に同じである。ＡはＯＨまたはＮＨ2を表す。）で表される不飽和アミノカルボン酸誘導体の製造方法に関する。
　また、本願発明は、上記のようにして製造された前記式（３）で表される不飽和アミノニトリルを、一般式（４）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
(式中、Ｘはハロゲン原子を表す。Ｒ1は水素、置換または無置換の炭素数１～１８のアルキル基、置換または無置換の炭素数６～２０のアリール基、置換または無置換の炭素数７～２０のアラルキル基を表す。)で表される酸ハロゲン化物、または一般式（５）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
（式中、Ｒ2、Ｒ3はそれぞれ独立に水素、置換または無置換の炭素数１～１８のアルキル基、置換または無置換の炭素数６～２０のアリール基、置換または無置換の炭素数７～２０のアラルキル基を表す。また、Ｒ2、Ｒ3は一緒になって環を形成してもよい）で表される酸無水物と反応させることにより、一般式（６）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
（式中、ＲはＲ1、Ｒ2、Ｒ3のいずれかを表し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は前記に同じである。ｎ、Ａは前記に同じである。）で表されるＮ－アシルアミノカルボン酸誘導体の製造方法に関する。
　また、本願発明は、上記のようにして製造された前記式（６）で表される不飽和Ｎ－アシルアミノカルボン酸誘導体に、Ｎ－アシル基を立体選択的に加水分解する酵素を作用させることを特徴とする、光学活性な不飽和アミノ酸誘導体の製法に関する。
　また本願発明は、上記式（２）で表される不飽和アミノニトリルに一般式（７）：
　ＨＢ　（７）
（式中、Ｂはアニオンを表す。）で表される酸を作用させることを特徴とする、一般式（８）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
（式中、ｎ、Ｂは前記に同じである。）で表される、不飽和アミノニトリルの塩の製造方法に関する。
　更には、本願発明は、一般式（２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
（式中、ｎは４～１０の整数を表す。）で表される不飽和アミノニトリル誘導体に関する。
　更には、本願発明は、一般式（３ｂ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
（式中、ｎは４～１０の整数を表す。）で表される不飽和アミノアミド誘導体に関する。
　更には、本願発明は、一般式（８）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
（式中、ｎは４～１０の整数を表す。Ｂはアニオンを表す）で表される不飽和アミノニトリル誘導体の塩に関する。
　本願発明にかかる方法によれば、医薬等の製造に有用な化合物である不飽和アミノカルボン酸誘導体、特に、２－アミノ－８－ノネン酸誘導体を工業的に有利な方法で、すなわち、安価かつ短工程で製造することができる。更には、この不飽和アミノカルボン酸誘導体は、不飽和Ｎ－アシルアミノカルボン酸誘導体を経ることにより、光学活性な不飽和アミノカルボン酸誘導体に容易に導くことが可能である。これにより、光学活性不飽和アミノカルボン酸誘導体を、安価かつ容易に製造することが可能であって、工業的生産に好適である。
　以下、本願発明を詳述する。
　まず、一般式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
で表される不飽和アルデヒドから一般式（２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
で表される不飽和アミノニトリル誘導体を製造する工程について説明する。なお、以下において、一般式（１）で表される化合物を化合物（１）と、一般式（２）で表される化合物を化合物（２）と表す場合がある（他の化合物についても同様である）。
　本工程においては、化合物（１）をシアン化合物およびアンモニア化合物と反応させることによって、化合物（２）を得る。
　前記式（１）および前記式（２）において、ｎは４～１０の整数を表わす。このうち、得られる化合物の有用性の点から、ｎ＝５であるのが好ましい。
　シアン化合物としては、無機シアン化合物、有機シアン化合物のいずれも好適に使用することができる。
　無機シアン化合物としては、例えば、シアン化リチウム、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、シアン化セシウム、シアン化マグネシウム、シアン化カルシウム、シアン化ニッケル、シアン化銅、シアン化亜鉛等を例示することができる。
　有機シアン化合物としては、トリメチルシリルシアニド、トリエチルシリルシアニドなどのシリルシアニド類、アセトンシアンヒドリンなどのシアノヒドリン、テトラブチルアンモニウムシアニド、テトラエチルアンモニウムシアニドなどのシアン化４級アンモニウム塩などを挙げることができる。
　また、青酸を使用することもできる。これらの中で無機シアン化合物が好ましく、具体的には、シアン化リチウム、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、シアン化銅が挙げられる。このうち、さらに好ましくはシアン化ナトリウム、シアン化カリウムである。
　使用するシアン化合物の量は、特に限定されるものではないが、通常、化合物（１）の使用量に対して、０．５～５０倍モル当量、より好ましくは、０．８～２５倍モル当量であり、特に好ましくは１．０～１０倍モル当量である。
　使用するアンモニア化合物は特に限定されるものではなく、例えば、アンモニアガス、アンモニア水溶液、有機溶媒にアンモニアを溶解させたアンモニア溶液の他、塩化アンモニウム、硫酸アンモニウム、蟻酸アンモニウム、シュウ酸アンモニウム、酢酸アンモニウムなどが使用できる。これらは単独で、または複数のものを適宜組み合わせて使用することができる。これらのうち、塩化アンモニウム、アンモニア水溶液、アンモニアガスが好ましい。なお、アンモニアを溶液で使用する場合、その濃度は特に制限は無い。アンモニアガスの形態で用いる場合、あらかじめ用いる溶媒に直接吹き込んで溶解させてから反応に用いてもよいし、アンモニアガスを反応中、反応液に直接吹き込んでもよい。
　使用するアンモニア化合物の量は、特に限定されるものではないが、通常、化合物（１）の使用量に対して１倍モル以上使用すればよく、特に上限はないが、好ましくは１～１００倍モル当量、より好ましくは１～５０倍モル当量の範囲内である。
　本反応は通常、溶媒存在下で実施する。用いる溶媒は特に限定されるものではなく、メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、２－メチル－２－プロパノール、ｎ－ブタノール、２－ブタノールなどのアルコール類；アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドなどのアミド類；ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)などのエーテル類；ｎ－ヘキサン、ｎ－ペンタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類；トルエン、エチルベンゼン、ｏ－ジクロロベンゼンなどの芳香族炭化水素類、あるいは水を例示することができる。なかでも、反応性の点で、水、アルコール類、アミド類、エーテル類が好ましく、さらに好ましくは、水、アルコール類、アミド類である。また、これらの溶媒は単独で用いても、２種類以上の溶媒を任意の割合で混合して用いても良い。
　反応温度は、通常－３０～１００℃、好ましくは－２０～６０℃、さらに好ましくは－１０～５０℃である。
　反応時間は、使用するシアン化合物およびアンモニアの種類や使用量によっても異なるが、通常３０分～９６時間、好ましくは１～７２時間である。
　本反応で生成した前記式（２）で表わされる不飽和アミノニトリル誘導体は、酢酸エチル、エーテル、ヘキサン、トルエンなどの有機溶媒で抽出することにより得ることができる。必要に応じてクロマトグラフィー、結晶化、蒸留などの操作により精製単離してもよい。なお、精製することなく次工程に供してもよい。また、得られる不飽和アミノニトリル誘導体が液状の場合、酸と処理して塩を形成させることにより結晶として取得できるだけでなく、再結晶による精製を施すことができる点で工業的観点から望ましい。塩の形成に関する説明は後述する。
　次に、化合物（２）を加水分解して一般式（３）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
で表される不飽和アミノカルボン酸誘導体を製造する工程について述べる。
　前記式（３）中、ＡはＯＨまたはＮＨ2を表す。ｎは前記に同じである。
　本工程で用いる化合物（２）は、上記工程により製造されたものであってもよいし、その他の方法で製造されたものであってもよい。
　本工程は酸性条件下またはアルカリ性条件下で実施される。
　用いられる酸の種類としては、塩酸、硫酸、硝酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クロロ酢酸、ギ酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸などを挙げることができる。
　用いられる塩基の種類としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化セシウムなどの金属水酸化物；炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸塩、酢酸リチウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウムなどの酢酸塩；重炭酸リチウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムなどの重炭酸塩などを例示することが出来る。
　なお、酸性条件では、化合物（２）中の不飽和結合に起因する副反応が起こる場合（不飽和結合が関与する副反応が起こる場合または不飽和結合において副反応を起こす場合）があるため、アルカリ性条件下で実施するのが好ましい。
　使用される酸または塩基の量は特に限定されないが、化合物（２）の使用量に対し、通常０．０１～１００倍モル当量、好ましくは０．１～５０倍モル当量である。
　この工程は加水分解であるため、当然ながら水存在下で行われるが、有機溶媒を共存させると、反応速度や収率が向上する場合があり、好ましい。
　共存させる有機溶媒は特に限定されるものではないが、メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、２－メチル－２－プロパノール、ｎ－ブタノール、２－ブタノールなどのアルコール類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドなどのアミド類；ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)などのエーテル類；アセトン、２－ブタノンなどのケトン類；ｎ－ヘキサン、ｎ－ペンタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類；トルエン、エチルベンゼン、ｏ－ジクロロベンゼンなどの芳香族炭化水素類を例示することができる。なかでも水と相溶する有機溶媒が好ましく、具体的にはアルコール類、アミド類、ケトン類が好適であり、さらに好ましくはメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、アセトンである。また、これらの有機溶媒は単独で用いても、２種類以上の溶媒を任意の割合で混合してもよい。
　反応温度は、通常－５～１５０℃、好ましくは０～１２０℃である。
　反応時間は、通常３０分～７２時間、好ましくは１～４８時間である。
　本反応においては、反応条件を適切に設定することにより、化合物（３）として、一般式（３ａ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
で表わされるアミノカルボン酸（Ａ＝ＯＨ）と、一般式（３ｂ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
で表わされるアミノアミド（Ａ＝ＮＨ2）をそれぞれ選択的に生成させることができる。すなわち、アミノカルボン酸は、アミノアミドを経由して生成することから、アミノアミドを取得する場合、通常低い温度で加水分解すればよく、アミノカルボン酸を取得する場合は、アミノアミドで反応が停止しないように、アミノアミドを得るよりもより高い反応温度で実施すればよい。特に限定するものではないが、両化合物をそれぞれ選択的に得るための加水分解温度の目安は２５℃程度である。
　本工程で生成した前記式（３）で表わされる不飽和アミノカルボン酸誘導体は、酢酸エチル、エーテル、ヘキサン、トルエンなどの有機溶媒で抽出することにより得ることができる。必要に応じてクロマトグラフィー、結晶化、蒸留などの操作により精製単離することができる。また、精製することなく次工程に供してもよい。
　次に、化合物（３）から一般式（６）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
で表される不飽和Ｎ－アシルアミノカルボン酸誘導体を製造する工程について述べる。
　化合物（３）から化合物（６）を製造する際は、Ｎ－アシル化剤として一般式（４）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
で表される酸ハロゲン化物または一般式（５）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
で表わされる酸無水物を用いる。
　前記式（４）中、Ｒ1は水素、アルキル基、アラルキル基、またはアリール基を表わす。
　アルキル基は、置換または無置換の炭素数１～１８のアルキル基であって、例えばメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、イソペンチル基、ｎ－ヘキシル基などを挙げることができる。
　アリール基は、置換または無置換の炭素数６～２０のアリール基であって、例えば、フェニル基、１－ナフチル基、２－ナフチル基、４－メチルフェニル基、３－メチルフェニル基、２－メチルフェニル基、４－エチルフェニル基、３－エチルフェニル基、４－メトキシフェニル基、３－メトキシフェニル基、２－メトキシフェニル基、４－ニトロフェニル基、４－フェニルフェニル基、４－クロロフェニル基、４－ブロモフェニル基などを挙げることができる。
　アラルキル基は、置換または無置換の炭素数７～２０のアラルキル基であって、例えば、ベンジル基、４－メチルベンジル基、３－メチルベンジル基、２－メチルベンジル基、４－メトキシベンジル基、３－メトキシベンジル基、２－メトキシベンジル基、１－フェニルエチル基、２－フェニルエチル基、１－（４－メチルフェニル）エチル基、１－（４－メトキシフェニル）エチル基、３－フェニルプロピル基、２－フェニルプロピル基などを挙げることができる。
　上記置換基としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン、ニトロ基、アミノ基、エステル基、カルボキシル基、オキソ基、ニトリル基などを挙げることができる。
　前記式（４）中、Ｘは、塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲンを表わす。
　化合物（４）として好ましくは、塩化アセチル、臭化アセチル、プロピオン酸クロライド、プロピオン酸ブロマイドであり、さらに好ましくは、経済性、反応性の観点から塩化アセチルである。
　前記式（５）中、Ｒ2、Ｒ3はそれぞれ独立しており、水素、アルキル基、アラルキル基、またはアリール基を表わす。アルキル基、アラルキル基、およびアリール基としては、Ｒ1で例示されたものが挙げられる。
　化合物（５）として好ましくは、無水酢酸、無水プロピオン酸であり、さらに好ましくは、経済性、反応性の観点から無水酢酸である。
　また、Ｒ2とＲ3は一緒になって環を形成してもよい。環を形成した場合の具体例としては、無水スクシン酸、無水グルタル酸、無水フタル酸、無水マレイン酸等を挙げることができる。
　前記式（６）中、ＲはＲ1、Ｒ2、またはＲ3を表し、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は前記と同様である。ＡはＯＨまたはＮＨ2を表わす。ｎは前記に同じである。
　使用される化合物（４）または化合物（５）の量は、特に限定されないが、好ましくは化合物（３）に対して０．５～３０倍モル当量、更に好ましくは１．０～２０倍モル当量である。
　本工程では、酸が副生するので塩基が使用される。
　塩基としては無機塩基、有機塩基のいずれを用いてもよい。
　無機塩基としては例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウムなどの炭酸塩；酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸リチウムなどの酢酸塩；炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素リチウムなどの炭酸水素塩；硫酸カリウム、硫酸ナトリウム、硫酸リチウムなどの硫酸塩；硫酸水素カリウム、硫酸水素ナトリウム、硫酸水素リチウムなどの硫酸水素塩；水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなどのアルカリ金属水酸化物などが挙げられる。
　有機塩基としては、通常３級アミンが用いられる。例えば、トリエチルアミン、トリブチルアミン、トリヘキシルアミン、トリイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、Ｎ－エチルモルホリン、トリシクロヘキシルアミン、ピリジンを挙げることができる。
　これらの中で、好ましい塩基は無機塩基であり、さらに好ましくは経済性の観点から金属水酸化物である。
　なお、化合物（３）を化合物（２）のアルカリ加水分解によって製造した場合、反応溶液はすでにアルカリ性であるため、化合物（４）または化合物（５）をそのまま反応溶液に加えることもできる。
　反応に使用される溶媒は特に限定されるものではないが、メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、２－メチル－２－プロパノール、ｎ－ブタノール、２－ブタノールなどのアルコール類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド等のアミド類；ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)等のエーテル類：ｎ－ヘキサン、ｎ－ペンタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類；トルエン、エチルベンゼン、ｏ－ジクロロベンゼン等の芳香族炭化水素類、あるいは水を例示することができる。なかでも水、アミド類、エーテル類が好ましい。
　また、これらの溶媒は単独で用いても、２種類以上の溶媒を任意の割合で混合して用いても良い。
　反応温度は、通常－２０～１００℃、好ましくは－１０～６０℃、さらに好ましくは－１０～５０℃である。
　反応時間は、通常３０分～４８時間、好ましくは１～３０時間である。
　本工程で生成した化合物（６）は、酢酸エチル、エーテル、ヘキサン、トルエンなどの有機溶媒で抽出することにより得ることができ、必要に応じてクロマトグラフィー、結晶化、蒸留などの操作により精製単離することができる。
　上記のようにして得られる不飽和Ｎ－アシルアミノカルボン酸誘導体（６）は、立体選択的に加水分解（脱Ｎ－アシル化）を行うことにより、下記式（３ａ’）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
で表わされる光学活性な不飽和アミノカルボン酸誘導体に容易に導くことが可能である。これにより、光学活性不飽和アミノカルボン酸誘導体を、安価かつ工業的に有利に製造することが可能である。
　前記式（３ａ’）中、＊は不斉炭素を表す。ｎは前記に同じである。
　化合物（６）の立体選択的な加水分解（脱Ｎ－アシル化）は、例えば酵素を用いて行うことができる。化合物（６）を立体選択的に加水分解する酵素とは、不飽和Ｎ－アシルアミノカルボン酸誘導体の一方のエナンチオマー、すなわちＬ体、Ｄ体のいずれかを特異的に加水分解（脱アシル化）し、Ｌ－不飽和アミノカルボン酸誘導体またはＤ－不飽和アミノカルボン酸誘導体を生成する作用を有する酵素であり、アシラーゼ等を挙げることができる。これらの酵素の多くは市販、容易に入手可能であり、このような酵素としては、例えば、Streptomyces toyocaensis由来のアシラーゼ、Aspergillus melleus由来のアシラーゼＩ、ブタ肝臓由来のアシラーゼＩなどを挙げることができる。
　反応に使用される溶媒としては、特に限定されず、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ－メチルピロリドン、ヘキサメチルリン酸トリアミドなどの非プロトン性極性溶媒；ヘキサメチルベンゼン、トルエン、ｎ－ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム、１，１，１－トリクロロエタン等のハロゲン系溶媒；酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；アセトニトリル、ブチロニトリルなどのニトリル系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、オクタノールなどのアルコール、または水などが挙げられ、これらは単独で用いてもよく、２種以上を併用しても良い。
　反応は、１０℃～７０℃、好ましくは３０～５５℃の温度で行われる。反応液のｐＨは４～１０、好ましくは６～９に維持する。
　本工程で生成した光学活性な不飽和アミノカルボン酸誘導体は、酢酸エチル、エーテル、ヘキサン、トルエンなどの有機溶媒で抽出することにより得ることができ、必要に応じてクロマトグラフィー、結晶化、蒸留などの操作により精製単離することができる。
　なお、化合物（２）に一般式（７）：
　ＨＢ
で表される酸を作用させて、一般式（８）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
で表される化合物を得ることにより、化合物を結晶性の塩として取得することが可能である。
　前記式（７）および（８）中、Ｂはプロトンの対アニオンを表し、具体的なＢＨとしては、塩酸、硫酸、硝酸などの鉱酸、酢酸；クロロ酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、マンデル酸、リンゴ酸、酒石酸などのカルボン酸；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸などのスルホン酸などが挙げられる。
　化合物（７）の使用量としては、化合物（２）に対し、等モル量以上であれば特に限定されないが、好ましくは、１．０～３．０モル当量、好ましくは１．０～２．０モル当量である。
　反応温度は、通常－５０～８０℃の範囲内であり、好ましくは－３０～５０℃である。
　本工程において用いられる溶媒は特に限定されず、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ－メチルピロリドン、ヘキサメチルリン酸トリアミドなどの非プロトン性極性溶媒；ヘキサメチルベンゼン、トルエン、ｎ－ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム、１，１，１－トリクロロエタン等のハロゲン系溶媒；酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；アセトニトリル、ブチロニトリルなどのニトリル系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、オクタノールなどのアルコール、または水などが挙げられ、これらは単独で用いてもよく、２種以上を併用しても良い。
　化合物（８）は、通常、結晶性の塩として溶媒中から析出し、これをろ過することによって容易に得られる。また、再結晶によって精製を施すことにより、化合物の純度を向上させることが可能である。このようにして得られた化合物（８）は、解塩することにより、化合物（２）とすることができ、更に、上記の化合物（３）等を得る工程に付すことができる。
　以下に本発明の実施例を示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。
　（実施例１）２－アミノ－８－ノネンニトリル
　メタノール１００ｍｌを０℃に冷却し、アンモニアガスを吹き込み、アンモニア飽和溶液を調製した。０℃を維持したまま、シアン化ナトリウム４．６ｇ、塩化アンモニウム１０．６ｇ、７－オクテナール１０ｇを順次加えた。反応液を室温まで自然昇温し、室温でさらに４８時間攪拌した。反応後、減圧濃縮してメタノールを留去し、ジエチルエーテル５００ｍｌ、水３００ｍｌを加えて、生成物を抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液３００ｍｌで洗浄したのち、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮して粗生成物１１．６ｇ得た。これをシリカゲルカラムにて単離精製し、表題化合物を１０．４ｇ得た（収率：８６％）。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１．３６－１．７７（ｍ、８），２．０２－２．０５（ｍ、２Ｈ）、３．６６－３．６９（ｍ、１Ｈ）、４．９３－５．０２（ｍ、２Ｈ），５．７４－５．８４（ｍ、１Ｈ）。
　（実施例２）２－アミノ－８－ノネンニトリル・トリフルオロ酢酸塩
　実施例１で得られた粗２－アミノ－８－ノネンニトリル５．０ｇの酢酸エチル溶液（５０ｍｌ）に、窒素雰囲気下室温でトリフルオロ酢酸３．７ｇを加えた。次にヘキサン２００ｍｌを滴下し、室温で３０分、次いで０℃で１時間攪拌した。析出した白色結晶をろ過し、ヘキサン/酢酸エチル＝６/１（１０ｍｌ）、ヘキサン２０ｍｌで順次結晶を洗浄し、表題化合物を６．２ｇ得た（１次晶）。母液を減圧濃縮後、酢酸エチル１０ｍｌ、ヘキサン１００ｍｌを加えて室温で３０分攪拌し、析出した白色固体を再度ろ取した（２次晶：１．０ｇ）（収率：５５％）。
　（実施例３）２－アミノ－８－ノネンニトリル・トルエンスルホン酸塩
　実施例１で得られた粗２－アミノ－８－ノネンニトリル０．１５ｇのアセトニトリル溶液（１ｍｌ）に、窒素雰囲気下、ｐ－トルエンスルホン酸１水和物０．１９ｇのトルエン溶液（１ｍｌ）を室温で加えた。室温で３０分攪拌した後、アセトニトリル３ｍｌを添加し、さらに３０分間攪拌後、析出した結晶をろ過し、表題化合物を０．１８ｇ得た（収率：５６％）。
　（実施例４）２－アミノ－８－ノネンニトリル・メタンスルホン酸塩
　実施例１で得られた粗２－アミノ－８－ノネンニトリル０．１５ｇのアセトニトリル溶液（１ｍｌ）に、窒素雰囲気下、ｐトルエンスルホン酸１水和物０．１９ｇのトルエン溶液（１ｍｌ）を室温で加えた。室温で３０分攪拌した後、アセトニトリル３ｍｌを添加し、さらに３０分間攪拌後、析出した結晶をろ取し、表題化合物を０．２２ｇ得た（収率：８６％）。
　（実施例５）２－アミノ－８－ノネン酸
　実施例１で得られた粗２－アミノ－８－ノネンニトリル１０．３ｇ、１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１６．８ｍｌ、エタノール５１ｍｌからなる混合物を８０℃で６８時間反応させた。反応終了後濃塩酸を加えてｐＨ＝９に調整すると白色固体が析出した。ここに水２５ｍｌを加え、さらに濃塩酸でｐＨ＝６とし、１時間攪拌した。析出している白色固体をろ過し、表題化合物を９．１ｇ得た（収率：７９％）。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１．２９－１．４４（ｍ、６Ｈ），１．７８－１．８４（ｍ、２Ｈ），１．９９－２．０４（ｍ、２Ｈ），３．８３－３．８６（ｍ、１Ｈ），４．９３－５．０２（ｍ、２Ｈ），５．７４－５．８３（ｍ、１Ｈ）。
　（実施例６）２－アミノ－８－ノネン酸アミド
　実施例２で得られた２－アミノ－８－ノネンニトリル・トリフルオロ酢酸塩０．５３ｇ、水１０ｍｌ、アセトン０．５ｍｌ溶液からなる溶液を０℃に冷却し、２０ｗｔ％水酸化ナトリウム水溶液を０．５ｍｌ加えて０℃で５時間攪拌し、表題化合物の溶液を得た。
　化合物の同定は、表題化合物をＮ－Ｂｏｃ体に誘導して行った。すなわち、上記反応液にＢｏｃ2Ｏ　０．６６ｇを加え、室温で１５時間攪拌した。ここに酢酸エチル１５ｍｌ、水１０ｍｌを加え、反応生成物を抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮することにより表題化合物のＮ－Ｂｏｃ体粗生成物を０．７８ｇ得た。これをＨＰＬＣにて定量分析し、表題化合物が０．３７ｇ含まれていた（収率：７１％）。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．３０－１．３９（ｍ、６Ｈ），１．４１－１．５３（ｍ、１１Ｈ），２．０１－２．０５（ｍ、２Ｈ），４．０８（ｂｒ、１Ｈ），４．９３－５．０２（ｍ、２Ｈ），５．７４－５．８４（ｍ、１Ｈ）。
　（実施例７）２－（４－カルボオキシブタノイルアミノ）－８－ノネン酸
　実施例５で得られた２－アミノ－８－ノネン酸２．０ｇ、３０ｗｔ％水酸化ナトリウム水溶液３ｍｌからなる混合液に、無水スクシン酸１．８ｇを加え室温で５時間反応させた。さらに無水スクシン酸１．８ｇを加え１８時間反応させた。濃塩酸でｐＨ＝２に調整し、析出した白色結晶をろ別した。母液に酢酸エチル３００ｍｌを加え、生成物を酢酸エチル抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して粗生成物を得た。残渣に、酢酸エチル２０ｍｌ、ヘキサン１００ｍｌを加え、析出した結晶をろ取した（４．５ｇ）。これをＨＰＬＣにて定量分析したところ、表題化合物が２．６ｇ含まれていた（収率：８２％）。
1Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１．２５－１．３８（ｍ、６Ｈ），１．５１－１．６９（ｍ、２Ｈ），２．０１（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．３２－２．４４（ｍ、４Ｈ），４．１５－４．１７（ｍ、１Ｈ），４．９３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ），４．９９（ｄ、1Ｈ、Ｊ＝１７．１Ｈｚ）、５．７９（ｍ、１Ｈ），８．０８（ｍ、１Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）。

Claims (13)

  1. 　一般式（２）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
     （式中、ｎは４～１０の整数を表す。）で表される不飽和アミノニトリル誘導体を加水分解することを特徴とする、一般式（３）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
     （式中、ｎは前記に同じである。ＡはＯＨまたはＮＨ2を表す。）で表される不飽和アミノカルボン酸誘導体の製造方法。
  2. 　加水分解をアルカリ性条件下で行うことを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
  3. 　加水分解の際に有機溶媒を共存させることを特徴とする請求項１または２に記載の製造方法。
  4. 　一般式（１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
     （式中、ｎは前記に同じである。）で表わされる不飽和アルデヒドを、シアン化合物およびアンモニア化合物と反応させて、前記式（２）で表される不飽和アミノニトリル誘導体を得ることを特徴とする、請求項１～３のいずれかに記載の不飽和アミノカルボン酸誘導体の製造方法。
  5. 　請求項１～４のいずれかで製造された前記式（３）で表される不飽和アミノカルボン酸誘導体を、一般式（４）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
     (式中、Ｘはハロゲン原子を表わす。Ｒ1は水素、置換または無置換の炭素数１～１８のアルキル基、置換または無置換の炭素数６～２０のアリール基、置換または無置換の炭素数７～２０のアラルキル基を表す。)で表される酸ハロゲン化物、または一般式（５）
    ：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
     （式中、Ｒ2、Ｒ3はそれぞれ独立に水素、置換または無置換の炭素数１～１８のアルキル基、置換または無置換の炭素数６～２０のアリール基、置換または無置換の炭素数７～２０のアラルキル基を表わす。また、Ｒ2、Ｒ3は一緒になって環を形成してもよい）で表わされる酸無水物と反応させることを特徴とする一般式（６）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
     （式中、ＲはＲ1、Ｒ2、Ｒ3のいずれかを表わし、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は前記に同じである。ｎ、Ａは前記に同じである。）で表されるＮ－アシル不飽和アミノカルボン酸誘導体の製造方法。
  6. 　請求項５で製造された前記式（６）で表されるＮ-アシル不飽和アミノカルボン酸誘導体に、Ｎ－アシル基を立体選択的に加水分解する酵素を作用させることを特徴とする、下記式（３ａ’）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
     （式中、＊は不斉炭素を表わす。ｎは前記に同じである。）で表される光学活性不飽和アミノカルボン酸誘導体の製造方法。
  7. 　一般式（２）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
     （式中、ｎは４～１０の整数を表す。）で表される不飽和アミノニトリル誘導体に、一般式（７）：
    　ＨＢ　　（７）
    （式中、Ｂはアニオンを表す。）で表される酸を作用させることを特徴とする、一般式（８）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
     （式中、ｎ、Ｂは前記に同じである。）で表される、不飽和アミノニトリル誘導体の塩の製造方法。
  8. 　前記式（８）で表される不飽和アミノニトリル誘導体の塩を結晶化して取得することを特徴とする、請求項６に記載の製造方法。
  9. 　ｎが５である請求項１～８のいずれか１項に記載の製造法。
  10. 　一般式（２）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
     （式中、ｎは４～１０の整数を表す。）で表される不飽和アミノニトリル誘導体。
  11. 　一般式（３ｂ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
     （式中、ｎは４～１０の整数を表す。）で表される不飽和アミノアミド誘導体。
  12. 　一般式（８）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
     （式中、ｎは４～１０の整数を表わす。Ｂはアニオンを表わす）で表わされる不飽和アミノニトリル誘導体の塩。
  13. 　ｎが５である請求項８～１２のいずれか１項に記載の化合物。
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