WO2010058577A1 - 不飽和アミノカルボン酸誘導体の製造方法 - Google Patents
不飽和アミノカルボン酸誘導体の製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- WO2010058577A1 WO2010058577A1 PCT/JP2009/006219 JP2009006219W WO2010058577A1 WO 2010058577 A1 WO2010058577 A1 WO 2010058577A1 JP 2009006219 W JP2009006219 W JP 2009006219W WO 2010058577 A1 WO2010058577 A1 WO 2010058577A1
- Authority
- WO
- WIPO (PCT)
- Prior art keywords
- unsaturated
- general formula
- formula
- compound
- acid derivative
- Prior art date
Links
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical class NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 25
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 17
- -1 cyanogen compound Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 24
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 125000005219 aminonitrile group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 58
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 20
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 11
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 7
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 6
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 5
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract description 6
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 abstract 1
- JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N glycolonitrile Natural products N#CC#N JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 25
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- LKMSSWRWDBZUFC-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumylnon-8-enoate Chemical compound OC(=O)C(N)CCCCCC=C LKMSSWRWDBZUFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 6
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- XPXMKIXDFWLRAA-UHFFFAOYSA-N hydrazinide Chemical compound [NH-]N XPXMKIXDFWLRAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexane Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 3
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 3
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRXHLJNBNWVNIM-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1-benzofuran Chemical compound C1=CC=C2C(C)=COC2=C1 ZRXHLJNBNWVNIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 108010003977 aminoacylase I Proteins 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- KVNRLNFWIYMESJ-UHFFFAOYSA-N butyronitrile Chemical compound CCCC#N KVNRLNFWIYMESJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 2
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000003759 ester based solvent Substances 0.000 description 2
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 description 2
- QEWYKACRFQMRMB-UHFFFAOYSA-N fluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)CF QEWYKACRFQMRMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N hydrazine Substances NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- XIXADJRWDQXREU-UHFFFAOYSA-M lithium acetate Chemical compound [Li+].CC([O-])=O XIXADJRWDQXREU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- HQRPHMAXFVUBJX-UHFFFAOYSA-M lithium;hydrogen carbonate Chemical compound [Li+].OC([O-])=O HQRPHMAXFVUBJX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N methyl-cycloheptane Natural products CC1CCCCCC1 GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- LIINGNMKNRSOGW-UHFFFAOYSA-N oct-7-enal Chemical compound C=CCCCCCC=O LIINGNMKNRSOGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 2
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- KZEVSDGEBAJOTK-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-2-[5-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]ethanone Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)C(CC=1OC(=NN=1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)=O KZEVSDGEBAJOTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- YWWWGFSJHCFVOW-QMMMGPOBSA-N 1-o-tert-butyl 2-o-ethyl (2s)-5-oxopyrrolidine-1,2-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1C(=O)OC(C)(C)C YWWWGFSJHCFVOW-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQMFQLVAJGZSQS-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-N-(2-oxo-3H-1,3-benzoxazol-6-yl)acetamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC(=O)NC1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 JQMFQLVAJGZSQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFGOFGRYDNHJTA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-(2-fluorophenyl)ethanol Chemical compound NCC(O)C1=CC=CC=C1F MFGOFGRYDNHJTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWFMGBPGAXYFAR-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2-methylpropanenitrile Chemical compound CC(C)(O)C#N MWFMGBPGAXYFAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002927 2-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C(OC([H])([H])[H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006179 2-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006497 3-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006180 3-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004860 4-ethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000006181 4-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ICGLPKIVTVWCFT-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfonohydrazide Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)NN)C=C1 ICGLPKIVTVWCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HGFDRTHFFJPDNE-UHFFFAOYSA-N 7-chlorohept-1-ene Chemical compound ClCCCCCC=C HGFDRTHFFJPDNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 1
- HUFGSZNEQGZIET-UHFFFAOYSA-N CC(C)(CC(C)(C)C=C)C(C#N)N Chemical compound CC(C)(CC(C)(C)C=C)C(C#N)N HUFGSZNEQGZIET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N Phthalic anhydride Natural products C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWVZGJORVTZXFW-UHFFFAOYSA-N [benzyl(dimethyl)silyl]methyl carbamate Chemical compound NC(=O)OC[Si](C)(C)CC1=CC=CC=C1 CWVZGJORVTZXFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXXACINHVKSMDR-UHFFFAOYSA-N acetyl bromide Chemical compound CC(Br)=O FXXACINHVKSMDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBIXEXWLHSRNKB-UHFFFAOYSA-N ammonium oxalate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[O-]C(=O)C([O-])=O VBIXEXWLHSRNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N butyl 2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)C1CC1(F)F JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M caesium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Cs+] HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- XTCPEYCUFMHXBI-UHFFFAOYSA-N cesium;cyanide Chemical compound [Cs+].N#[C-] XTCPEYCUFMHXBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- VANNPISTIUFMLH-UHFFFAOYSA-N glutaric anhydride Chemical compound O=C1CCCC(=O)O1 VANNPISTIUFMLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUWFEBAXEOLKSG-UHFFFAOYSA-N hexamethylbenzene Chemical compound CC1=C(C)C(C)=C(C)C(C)=C1C YUWFEBAXEOLKSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940091173 hydantoin Drugs 0.000 description 1
- 150000001469 hydantoins Chemical class 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- INHCSSUBVCNVSK-UHFFFAOYSA-L lithium sulfate Inorganic materials [Li+].[Li+].[O-]S([O-])(=O)=O INHCSSUBVCNVSK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HPCCWDVOHHFCKM-UHFFFAOYSA-M lithium;hydrogen sulfate Chemical compound [Li+].OS([O-])(=O)=O HPCCWDVOHHFCKM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FKWSMBAMOQCVPV-UHFFFAOYSA-N magnesium dicyanide Chemical compound [Mg+2].N#[C-].N#[C-] FKWSMBAMOQCVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAUWOQLHLFMTON-UHFFFAOYSA-M magnesium;but-1-ene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]CC=C JAUWOQLHLFMTON-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000007040 multi-step synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- FRQONEWDWWHIPM-UHFFFAOYSA-N n,n-dicyclohexylcyclohexanamine Chemical compound C1CCCCC1N(C1CCCCC1)C1CCCCC1 FRQONEWDWWHIPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIAIBWNEUYXDNL-UHFFFAOYSA-N n,n-dihexylhexan-1-amine Chemical compound CCCCCCN(CCCCCC)CCCCCC DIAIBWNEUYXDNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NLEUXPOVZGDKJI-UHFFFAOYSA-N nickel(2+);dicyanide Chemical compound [Ni+2].N#[C-].N#[C-] NLEUXPOVZGDKJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UXGHWJFURBQKCJ-UHFFFAOYSA-N oct-7-ene-1,2-diol Chemical compound OCC(O)CCCCC=C UXGHWJFURBQKCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- XFSUFSQSUUMXLB-UHFFFAOYSA-N propanoic acid;hydrobromide Chemical compound Br.CCC(O)=O XFSUFSQSUUMXLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYFIGOPUHPDIBO-UHFFFAOYSA-N propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC(O)=O YYFIGOPUHPDIBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 238000009938 salting Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N serine phosphoethanolamine Chemical compound [NH3+]CCOP([O-])(=O)OCC([NH3+])C([O-])=O UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- LCHWKMAWSZDQRD-UHFFFAOYSA-N silylformonitrile Chemical class [SiH3]C#N LCHWKMAWSZDQRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBXWGGFGZDVPNV-UHFFFAOYSA-N so4-so4 Chemical class OS(O)(=O)=O.OS(O)(=O)=O CBXWGGFGZDVPNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- RBTVSNLYYIMMKS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-aminoazetidine-1-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)OC(=O)N1CC(N)C1 RBTVSNLYYIMMKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- KRRBFUJMQBDDPR-UHFFFAOYSA-N tetrabutylazanium;cyanide Chemical compound N#[C-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC KRRBFUJMQBDDPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCZOZSATUTWXIC-UHFFFAOYSA-N tetraethylazanium;cyanide Chemical compound N#[C-].CC[N+](CC)(CC)CC PCZOZSATUTWXIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKMPBMJIGMMCPB-UHFFFAOYSA-N triethylsilylformonitrile Chemical compound CC[Si](CC)(CC)C#N MKMPBMJIGMMCPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKBCYCFRFCNLTO-UHFFFAOYSA-N triisopropylamine Chemical compound CC(C)N(C(C)C)C(C)C RKBCYCFRFCNLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl cyanide Chemical compound C[Si](C)(C)C#N LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N zinc cyanide Chemical compound [Zn+2].N#[C-].N#[C-] GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/26—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing carboxyl groups by reaction with HCN, or a salt thereof, and amines, or from aminonitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/30—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and unsaturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/06—Preparation of carboxylic acid amides from nitriles by transformation of cyano groups into carboxamide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
- C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
- C07C233/47—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C237/16—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and unsaturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/30—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same unsaturated acyclic carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P13/00—Preparation of nitrogen-containing organic compounds
- C12P13/04—Alpha- or beta- amino acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
- C12P41/006—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by reactions involving C-N bonds, e.g. nitriles, amides, hydantoins, carbamates, lactames, transamination reactions, or keto group formation from racemic mixtures
- C12P41/007—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by reactions involving C-N bonds, e.g. nitriles, amides, hydantoins, carbamates, lactames, transamination reactions, or keto group formation from racemic mixtures by reactions involving acyl derivatives of racemic amines
Definitions
- the present invention relates to a method for producing an unsaturated aminocarboxylic acid derivative, particularly 2-amino-8-nonenoic acid.
- 2-Amino-8-nonenoic acid is a raw material compound useful for the production of pharmaceuticals and the like.
- An optically active unsaturated aminocarboxylic acid derivative is a compound useful for the production of pharmaceuticals, particularly HCV protease inhibitors (Non-patent Document 1).
- an optically active 2-amino-8-nonenoic acid derivative can be obtained by enantiomerically and regioselectively reducing the compound of 1) above with a chiral rhodium catalyst (Patent Document 1).
- an optically active 2-amino-8-nonenoic acid derivative can be obtained by reducing the 5-position oxo group of the compound 2) with tosylhydrazine (Patent Document 2).
- an optically active 2-amino-8-nonenoic acid derivative can be obtained by enzymatic asymmetric hydrolysis (Patent Document 3).
- an optically active 2-amino-8-nonenoic acid derivative can be obtained by using acylase (Non-patent Document 2).
- N-Boc-pyroglutamic acid ethyl ester and 3-butenylmagnesium bromide which are optically active 5-oxo-2-amino-8-nonenoic acid ethyl ester, are available at low cost. It is preferable in that it can be easily synthesized. However, since it is necessary to use an explosive hydrazine compound for induction to the target optically active compound, it is not suitable for industrial use.
- Patent Document 3 The method described in Patent Document 3 is preferable in that the unsaturated hydantoin of 3) can be easily synthesized from the corresponding unsaturated aldehyde in one step.
- the hydantoin compound generally has high crystallinity and is hardly soluble in various organic solvents. For this reason, handling is difficult in the isolation and purification after the reaction, and it is not suitable as an industrial production method because the equipment load is large in the operation of filtering and isolating crystals.
- Non-Patent Document 2 The method described in Non-Patent Document 2 is an excellent method in terms of obtaining an optically active substance.
- the production of racemic 2-N-acetylamino-8-nonenoic acid as a raw material requires expensive 1-chloro-6-heptene and further requires a multi-step synthesis, which is a problem in the raw material production method. There is.
- the present invention has the general formula (2):
- n is the same as above; A represents OH or NH 2 ).
- the unsaturated aminonitrile represented by the formula (3) produced as described above is represented by the general formula (4):
- R 1 represents hydrogen, a substituted or unsubstituted alkyl group having 1 to 18 carbon atoms, a substituted or unsubstituted aryl group having 6 to 20 carbon atoms, a substituted or unsubstituted carbon atom, Represents an aralkyl group of formula 7 to 20.
- R 2 and R 3 are each independently hydrogen, a substituted or unsubstituted alkyl group having 1 to 18 carbon atoms, a substituted or unsubstituted aryl group having 6 to 20 carbon atoms, a substituted or unsubstituted carbon number; And an aralkyl group of 7 to 20.
- R 2 and R 3 may be combined to form a ring) to react with an acid anhydride, thereby giving a general formula (6):
- the present invention relates to a method for producing N-acylaminocarboxylic acid derivatives.
- an enzyme that stereoselectively hydrolyzes an N-acyl group is allowed to act on the unsaturated N-acylaminocarboxylic acid derivative represented by the formula (6) produced as described above.
- the present invention relates to a process for producing an optically active unsaturated amino acid derivative.
- the unsaturated aminonitrile represented by the above formula (2) is represented by the general formula (7): HB (7) (Wherein B represents an anion) an acid represented by the general formula (8):
- n and B are the same as defined above, and a method for producing a salt of an unsaturated aminonitrile.
- n an integer of 4 to 10
- n an integer of 4 to 10
- n an integer of 4 to 10
- B represents an anion
- an unsaturated aminocarboxylic acid derivative particularly a 2-amino-8-nonenoic acid derivative, which is a compound useful for the production of pharmaceuticals and the like, is produced in an industrially advantageous manner, that is, inexpensive and It can be manufactured in a short process. Furthermore, this unsaturated aminocarboxylic acid derivative can be easily led to an optically active unsaturated aminocarboxylic acid derivative through an unsaturated N-acylaminocarboxylic acid derivative. Thereby, the optically active unsaturated aminocarboxylic acid derivative can be produced inexpensively and easily, and is suitable for industrial production.
- a process for producing an unsaturated aminonitrile derivative represented by the formula In the following, the compound represented by the general formula (1) may be represented as the compound (1) and the compound represented by the general formula (2) may be represented as the compound (2) (the same applies to other compounds). is there).
- compound (2) is obtained by reacting compound (1) with a cyanide compound and an ammonia compound.
- cyan compound either an inorganic cyan compound or an organic cyan compound can be suitably used.
- Examples of the inorganic cyanide include lithium cyanide, sodium cyanide, potassium cyanide, cesium cyanide, magnesium cyanide, calcium cyanide, nickel cyanide, copper cyanide and zinc cyanide.
- organic cyanide compounds include silyl cyanides such as trimethylsilyl cyanide and triethylsilyl cyanide, cyanohydrins such as acetone cyanohydrin, quaternary ammonium salts such as tetrabutylammonium cyanide and tetraethylammonium cyanide, and the like. it can.
- cyanide can be used.
- inorganic cyanide compounds are preferable, and specific examples include lithium cyanide, sodium cyanide, potassium cyanide, and copper cyanide. Of these, sodium cyanide and potassium cyanide are more preferable.
- the amount of the cyan compound to be used is not particularly limited, but is usually 0.5 to 50 times molar equivalent, more preferably 0.8 to 25 times mol with respect to the amount of the compound (1) used. Equivalent, particularly preferably 1.0 to 10-fold molar equivalent.
- the ammonia compound to be used is not particularly limited, and examples thereof include ammonia gas, an aqueous ammonia solution, an ammonia solution in which ammonia is dissolved in an organic solvent, ammonium chloride, ammonium sulfate, ammonium formate, ammonium oxalate, and ammonium acetate. Can be used. These can be used alone or in combination of a plurality of them. Of these, ammonium chloride, aqueous ammonia solution, and ammonia gas are preferred. In addition, when ammonia is used in a solution, its concentration is not particularly limited. When used in the form of ammonia gas, it may be directly blown into a solvent to be used and dissolved before use in the reaction, or ammonia gas may be blown directly into the reaction solution during the reaction.
- the amount of the ammonia compound to be used is not particularly limited, but it is usually sufficient to use it at least 1 mol per mol of the amount of compound (1), and there is no particular upper limit, but preferably 1 to 100 times
- the molar equivalent is more preferably in the range of 1 to 50 times molar equivalent.
- the reaction is usually carried out in the presence of a solvent.
- the solvent to be used is not particularly limited, and alcohols such as methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 2-methyl-2-propanol, n-butanol and 2-butanol; acetonitrile, propionitrile and the like Nitriles; Amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide; Ethers such as diethyl ether, tert-butyl methyl ether and tetrahydrofuran (THF); n-hexane, n-pentane, cyclohexane and methyl Examples include aliphatic hydrocarbons such as cyclohexane; aromatic hydrocarbons such as toluene, ethylbenzene, o-dichlorobenzene, and water.
- water, alcohols, amides and ethers are preferable from the viewpoint of reactivity, and water, alcohols and amides are more preferable.
- these solvents may be used alone, or two or more kinds of solvents may be mixed and used in an arbitrary ratio.
- the reaction temperature is usually ⁇ 30 to 100 ° C., preferably ⁇ 20 to 60 ° C., more preferably ⁇ 10 to 50 ° C.
- the reaction time is usually 30 minutes to 96 hours, preferably 1 to 72 hours, although it varies depending on the type and amount of cyanide and ammonia used.
- the unsaturated aminonitrile derivative represented by the above formula (2) produced in this reaction can be obtained by extraction with an organic solvent such as ethyl acetate, ether, hexane, toluene. If necessary, it may be purified and isolated by operations such as chromatography, crystallization, distillation and the like. In addition, you may use for the following process, without refine
- the unsaturated amino nitrile derivative obtained is a liquid, it is desirable from an industrial viewpoint in that not only can it be obtained as crystals by treatment with an acid to form a salt, but also purification by recrystallization can be performed. A description of the salt formation will be given later.
- A represents OH or NH 2 .
- n is the same as described above.
- the compound (2) used in this step may be produced by the above step or may be produced by other methods.
- This step is performed under acidic conditions or alkaline conditions.
- Examples of the acid used include hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, chloroacetic acid, formic acid, toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, and the like.
- the types of bases used include metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide and cesium hydroxide; carbonates such as lithium carbonate, sodium carbonate and potassium carbonate, lithium acetate, Examples thereof include acetates such as sodium acetate and potassium acetate; bicarbonates such as lithium bicarbonate, sodium bicarbonate and potassium bicarbonate.
- a side reaction caused by an unsaturated bond in compound (2) may occur (a side reaction involving an unsaturated bond occurs or a side reaction occurs in an unsaturated bond). It is preferably carried out under alkaline conditions.
- the amount of the acid or base used is not particularly limited, but is usually 0.01 to 100 times molar equivalent, preferably 0.1 to 50 times molar equivalent, relative to the amount of compound (2) used.
- the organic solvent to coexist is not particularly limited, but alcohols such as methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 2-methyl-2-propanol, n-butanol and 2-butanol; N, N— Amides such as dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide; ethers such as diethyl ether, tert-butyl methyl ether and tetrahydrofuran (THF); ketones such as acetone and 2-butanone; n-hexane, n-pentane, Examples thereof include aliphatic hydrocarbons such as cyclohexane and methylcyclohexane; aromatic hydrocarbons such as toluene, ethylbenzene and o-dichlorobenzene.
- alcohols such as methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 2-methyl-2-propanol, n-butanol and 2-butano
- an organic solvent that is compatible with water is preferable, specifically, alcohols, amides, and ketones are preferable, and methanol, ethanol, isopropyl alcohol, and acetone are more preferable.
- these organic solvents may be used independently, or 2 or more types of solvents may be mixed in arbitrary ratios.
- the reaction temperature is usually ⁇ 5 to 150 ° C., preferably 0 to 120 ° C.
- the reaction time is usually 30 minutes to 72 hours, preferably 1 to 48 hours.
- the unsaturated aminocarboxylic acid derivative represented by the above formula (3) generated in this step can be obtained by extraction with an organic solvent such as ethyl acetate, ether, hexane, or toluene. If necessary, it can be purified and isolated by operations such as chromatography, crystallization and distillation. Moreover, you may use for the following process, without refine
- an organic solvent such as ethyl acetate, ether, hexane, or toluene. If necessary, it can be purified and isolated by operations such as chromatography, crystallization and distillation. Moreover, you may use for the following process, without refine
- R 1 represents hydrogen, an alkyl group, an aralkyl group, or an aryl group.
- the alkyl group is a substituted or unsubstituted alkyl group having 1 to 18 carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, a tert group, -Butyl group, n-pentyl group, isopentyl group, n-hexyl group and the like can be mentioned.
- the aryl group is a substituted or unsubstituted aryl group having 6 to 20 carbon atoms, such as a phenyl group, a 1-naphthyl group, a 2-naphthyl group, a 4-methylphenyl group, a 3-methylphenyl group, 2- Methylphenyl group, 4-ethylphenyl group, 3-ethylphenyl group, 4-methoxyphenyl group, 3-methoxyphenyl group, 2-methoxyphenyl group, 4-nitrophenyl group, 4-phenylphenyl group, 4-chlorophenyl group , 4-bromophenyl group and the like.
- the aralkyl group is a substituted or unsubstituted aralkyl group having 7 to 20 carbon atoms, such as benzyl group, 4-methylbenzyl group, 3-methylbenzyl group, 2-methylbenzyl group, 4-methoxybenzyl group, 3-methoxybenzyl group, 2-methoxybenzyl group, 1-phenylethyl group, 2-phenylethyl group, 1- (4-methylphenyl) ethyl group, 1- (4-methoxyphenyl) ethyl group, 3-phenylpropyl And 2-phenylpropyl group.
- substituents examples include halogen such as fluorine, chlorine, bromine and iodine, nitro group, amino group, ester group, carboxyl group, oxo group and nitrile group.
- X represents a halogen such as chlorine, bromine or iodine.
- Compound (4) is preferably acetyl chloride, acetyl bromide, propionate chloride, or propionate bromide, and more preferably acetyl chloride from the viewpoint of economy and reactivity.
- R 2 and R 3 are each independently a hydrogen, an alkyl group, an aralkyl group, or an aryl group.
- alkyl group, aralkyl group, and aryl group include those exemplified for R 1 .
- Compound (5) is preferably acetic anhydride or propionic anhydride, and more preferably acetic anhydride from the viewpoints of economy and reactivity.
- R 2 and R 3 may form a ring together.
- Specific examples when the ring is formed include succinic anhydride, glutaric anhydride, phthalic anhydride, maleic anhydride and the like.
- R represents R 1 , R 2 , or R 3 , and R 1 , R 2 , R 3 are the same as described above.
- A represents OH or NH 2 .
- n is the same as described above.
- the amount of compound (4) or compound (5) used is not particularly limited, but is preferably 0.5 to 30-fold molar equivalent, more preferably 1.0 to 20-fold molar equivalent based on compound (3). It is.
- the base either an inorganic base or an organic base may be used.
- Examples of the inorganic base include carbonates such as potassium carbonate, sodium carbonate, and lithium carbonate; acetates such as potassium acetate, sodium acetate, and lithium acetate; bicarbonates such as potassium bicarbonate, sodium bicarbonate, and lithium bicarbonate; sulfuric acid Sulfates such as potassium, sodium sulfate and lithium sulfate; Hydrogen sulfates such as potassium hydrogen sulfate, sodium hydrogen sulfate and lithium hydrogen sulfate; Alkali metal hydroxides such as potassium hydroxide, sodium hydroxide and lithium hydroxide It is done.
- carbonates such as potassium carbonate, sodium carbonate, and lithium carbonate
- acetates such as potassium acetate, sodium acetate, and lithium acetate
- bicarbonates such as potassium bicarbonate, sodium bicarbonate, and lithium bicarbonate
- sulfuric acid Sulfates such as potassium, sodium sulfate and lithium sulfate
- Hydrogen sulfates such as potassium
- a tertiary amine is usually used as the organic base.
- examples thereof include triethylamine, tributylamine, trihexylamine, triisopropylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, N-ethylmorpholine, tricyclohexylamine, and pyridine.
- preferred bases are inorganic bases, and more preferred are metal hydroxides from the viewpoint of economy.
- the compound (3) is produced by alkaline hydrolysis of the compound (2), since the reaction solution is already alkaline, the compound (4) or the compound (5) can be added to the reaction solution as it is.
- the solvent used in the reaction is not particularly limited, but alcohols such as methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 2-methyl-2-propanol, n-butanol and 2-butanol; acetonitrile, Nitriles such as propionitrile; Amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide; Ethers such as diethyl ether, tert-butyl methyl ether and tetrahydrofuran (THF): n-hexane, n- Examples thereof include aliphatic hydrocarbons such as pentane, cyclohexane and methylcyclohexane; aromatic hydrocarbons such as toluene, ethylbenzene and o-dichlorobenzene, and water. Of these, water, amides and ethers are preferred.
- these solvents may be used alone or two or more kinds of solvents may be mixed and used at an arbitrary ratio.
- the reaction temperature is usually ⁇ 20 to 100 ° C., preferably ⁇ 10 to 60 ° C., more preferably ⁇ 10 to 50 ° C.
- the reaction time is usually 30 minutes to 48 hours, preferably 1 to 30 hours.
- the compound (6) produced in this step can be obtained by extraction with an organic solvent such as ethyl acetate, ether, hexane, toluene, etc., and if necessary, purified by simple operations such as chromatography, crystallization, distillation, etc. Can be separated.
- organic solvent such as ethyl acetate, ether, hexane, toluene, etc.
- optically active unsaturated aminocarboxylic acid derivative represented by:
- the stereoselective hydrolysis (de-N-acylation) of the compound (6) can be performed using, for example, an enzyme.
- the enzyme that stereoselectively hydrolyzes compound (6) is one of the enantiomers of an unsaturated N-acylaminocarboxylic acid derivative, that is, either L-form or D-form specifically hydrolyzed (deacylated).
- an enzyme having an action of producing an L-unsaturated aminocarboxylic acid derivative or a D-unsaturated aminocarboxylic acid derivative and examples thereof include acylase.
- Many of these enzymes are commercially available and can be easily obtained. Examples of such enzymes include an acylase derived from Streptomyces ⁇ toyocaensis, an acylase I derived from Aspergillus Imelleus, and an acylase I derived from pig liver.
- the solvent used in the reaction is not particularly limited, and examples thereof include aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), N-methylpyrrolidone, hexamethylphosphoric triamide; Hydrocarbon solvents such as hexamethylbenzene, toluene, n-hexane, cyclohexane; ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran (THF), diisopropyl ether, methyl tert-butyl ether, dimethoxyethane; methylene chloride, chloroform, 1,1 Halogen solvents such as 1,1-trichloroethane; ester solvents such as ethyl acetate and butyl acetate; nitrile solvents such as acetonitrile and butyronitrile; methanol, ethanol, isopropanol, butanol, oct
- the reaction is carried out at a temperature of 10 to 70 ° C, preferably 30 to 55 ° C.
- the pH of the reaction solution is maintained at 4 to 10, preferably 6 to 9.
- the optically active unsaturated aminocarboxylic acid derivative produced in this step can be obtained by extraction with an organic solvent such as ethyl acetate, ether, hexane, toluene, etc., and if necessary, chromatography, crystallization, distillation, etc.
- the product can be purified and isolated by the above procedure.
- B represents a counter anion of proton
- specific BH includes mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, acetic acid; chloroacetic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid, mandel Examples thereof include carboxylic acids such as acid, malic acid and tartaric acid; and sulfonic acids such as methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid and toluenesulfonic acid.
- the amount of compound (7) to be used is not particularly limited as long as it is an equimolar amount or more with respect to compound (2), but it is preferably 1.0 to 3.0 molar equivalents, preferably 1.0 to 2. 0 molar equivalent.
- the reaction temperature is usually in the range of ⁇ 50 to 80 ° C., preferably ⁇ 30 to 50 ° C.
- the solvent used in this step is not particularly limited, and examples thereof include aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), N-methylpyrrolidone, hexamethylphosphoric triamide; hexamethyl Hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, n-hexane, cyclohexane; ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran (THF), diisopropyl ether, methyl tert-butyl ether, dimethoxyethane; methylene chloride, chloroform, 1,1,1 -Halogen solvents such as trichloroethane; ester solvents such as ethyl acetate and butyl acetate; nitrile solvents such as acetonitrile and butyronitrile; methanol, ethanol, isopropanol, butanol,
- Compound (8) is usually easily obtained by precipitating from a solvent as a crystalline salt and filtering it. Moreover, it is possible to improve the purity of a compound by refine
- the compound (8) thus obtained can be converted to the compound (2) by salting and further subjected to the step of obtaining the above compound (3) and the like.
- Example 1 100 ml of 2-amino-8-nonenenitrile methanol was cooled to 0 ° C., and ammonia gas was blown therein to prepare a saturated ammonia solution. While maintaining 0 ° C., 4.6 g of sodium cyanide, 10.6 g of ammonium chloride, and 10 g of 7-octenal were sequentially added. The reaction mixture was naturally warmed to room temperature and stirred at room temperature for a further 48 hours. After the reaction, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure to distill off methanol, and 500 ml of diethyl ether and 300 ml of water were added to extract the product.
- Example 2 2-Amino-8-nonenenitrile trifluoroacetate To an ethyl acetate solution (50 ml) of 5.0 g of the crude 2-amino-8-nonenenitrile obtained in Example 1 was added triethyl at room temperature under a nitrogen atmosphere. 3.7 g of fluoroacetic acid was added. Next, 200 ml of hexane was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes and then at 0 ° C. for 1 hour.
- Example 3 2-Amino-8-nonenenitrile / toluenesulfonate To 0.15 g of the crude 2-amino-8-nonenenitrile nitrile obtained in Example 1 in acetonitrile (1 ml) was added p-toluene under a nitrogen atmosphere. A toluene solution (1 ml) of sulfonic acid monohydrate 0.19 g was added at room temperature. After stirring at room temperature for 30 minutes, 3 ml of acetonitrile was added, and after further stirring for 30 minutes, the precipitated crystals were filtered to obtain 0.18 g of the title compound (yield: 56%).
- Example 4 2-Amino-8-nonenenitrile methanesulfonate Toluene sulfone sulfone was added to 0.15 g of the crude 2-amino-8-nonenenitrile nitrile obtained in Example 1 in acetonitrile (1 ml) under a nitrogen atmosphere. Toluene solution (1 ml) of acid monohydrate 0.19 g was added at room temperature. After stirring at room temperature for 30 minutes, 3 ml of acetonitrile was added, and after further stirring for 30 minutes, the precipitated crystals were collected by filtration to obtain 0.22 g of the title compound (yield: 86%).
- Example 5 2 -Amino-8-nonenoic acid A mixture comprising 10.3 g of the crude 2-amino-8-nonenenitrile obtained in Example 1 and 16.8 ml of a 10N aqueous sodium hydroxide solution and 51 ml of ethanol at 80 ° C. The reaction was performed for 68 hours. When the reaction was completed, concentrated hydrochloric acid was added to adjust the pH to 9, and a white solid was precipitated. 25 ml of water was added thereto, and the pH was adjusted to 6 with concentrated hydrochloric acid, followed by stirring for 1 hour. The precipitated white solid was filtered to obtain 9.1 g of the title compound (yield: 79%).
- Example 6 2 -Amino-8-nonenoamide A solution composed of 0.53 g of 2-amino-8-nonenenitrile trifluoroacetate obtained in Example 2, 10 ml of water and 0.5 ml of acetone was added to 0 After cooling to 0 ° C., 0.5 ml of a 20 wt% aqueous sodium hydroxide solution was added and stirred at 0 ° C. for 5 hours to obtain a solution of the title compound.
- the compound was identified by inducing the title compound into N-Boc form. That is, 0.66 g of Boc 2 O was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. To this, 15 ml of ethyl acetate and 10 ml of water were added to extract the reaction product. The organic layer was dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain 0.78 g of a crude N-Boc product of the title compound. This was quantitatively analyzed by HPLC and contained 0.37 g of the title compound (yield: 71%).
- Example 7 2- (4-Carboxybutanoylamino) -8-nonenoic acid A mixture comprising 2.0 g of 2-amino-8-nonenoic acid obtained in Example 5 and 3 ml of 30 wt% aqueous sodium hydroxide solution To the solution, 1.8 g of succinic anhydride was added and reacted at room temperature for 5 hours. Further, 1.8 g of succinic anhydride was added and reacted for 18 hours. The pH was adjusted to 2 with concentrated hydrochloric acid, and the precipitated white crystals were filtered off. 300 ml of ethyl acetate was added to the mother liquor, and the product was extracted with ethyl acetate.
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Zoology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本願発明は、医薬品原料として有用な不飽和アミノカルボン酸誘導体の安価な製造法を提供することを課題とする。この課題は、不飽和アミノニトリル誘導体を加水分解することにより不飽和アミノカルボン酸誘導体を製造する方法により解決される。不飽和アミノニトリル誘導体は、例えば、不飽和アルデヒドを、シアン化合物およびアンモニア化合物と反応させることにより得られる。更には、この不飽和アミノカルボン酸誘導体は、不飽和N-アシルアミノカルボン酸誘導体を経ることにより、光学活性な不飽和アミノカルボン酸誘導体に容易に導くことが可能である。これにより、光学活性不飽和アミノカルボン酸誘導体を、安価かつ容易に製造することが可能である。
Description
本発明は、不飽和アミノカルボン酸誘導体、特に2-アミノ-8-ノネン酸の製造方法に関する。2-アミノ-8-ノネン酸は、医薬等の製造に有用な原料化合物である。
光学活性な不飽和アミノカルボン酸誘導体、とりわけ光学活性2-アミノ-8-ノネン酸誘導体は、医薬品、特にHCVプロテアーゼ阻害剤の製造に有用な化合物である(非特許文献1)。
光学活性2-アミノ-8-ノネン酸誘導体を製造する際に使用される原料としては、従来、1)対応するプロキラルな不飽和デヒドロアミノ酸、2)光学活性5-オキソ-2-アミノ-8-ノネン酸エチルエステル、3)対応する不飽和ヒダントイン化合物、4)ラセミ2-N-アセチルアミノ-8-ノネン酸が知られている。
例えば、光学活性2-アミノ-8-ノネン酸誘導体は、上記1)の化合物を、キラルロジウム触媒によりエナンチオかつ位置選択的に還元することにより得られる(特許文献1)。
また、上記2)の化合物の5位オキソ基をトシルヒドラジンで還元することにより、光学活性2-アミノ-8-ノネン酸誘導体を得ることができる(特許文献2)。
上記3)の化合物からは、酵素的不斉加水分解反応によって光学活性2-アミノ-8-ノネン酸誘導体を得ることができる(特許文献3)。
上記4)の化合物からは、アシラーゼを用いることにより、光学活性2-アミノ-8-ノネン酸誘導体を得ることができる(非特許文献2)。
Journal of Organic Chemistry、69巻、19号、6185-6201頁、2004年
Organic Process Research and Development、11巻、60-63頁、2007年
特許文献1に記載の方法は、不飽和デヒドロアミノ酸を合成するために、工業的に入手困難かつ高価な7-オクテン-1,2-ジオールを使用しなければならない。従って、1)の化合物は原料化合物として好ましいとは言えない。さらには、光学活性2-アミノ-8-ノネン酸誘導体とする際に高価なキラルロジウム触媒を必要とするため、光学活性体へと導くプロセスにおいても経済性の観点から問題がある。
特許文献2に記載の方法は、原料の光学活性5-オキソ-2-アミノ-8-ノネン酸エチルエステルが、安価に入手可能なN-Boc-ピログルタミン酸エチルエステルと臭化3-ブテニルマグネシウムから容易に合成できる点では好ましい。しかし、目的光学活性体化合物への誘導には爆発性のあるヒドラジン化合物を使用する必要があるため、工業的な使用には適していない。
特許文献3に記載の方法は、3)の不飽和ヒダントインを対応する不飽和アルデヒドから1段階で容易に合成することが可能な点で好ましい。しかし、該ヒダントイン化合物は、一般的に、結晶性が高く、各種有機溶媒に対し難溶性を示す。このため、反応後の単離精製において取り扱いが難しく、結晶をろ過単離する操作に設備的負荷が大きいなど、工業的製法としてはに適していない。
非特許文献2に記載の方法は、光学活性体を取得する点では優れた方法である。しかし、原料のラセミ2-N-アセチルアミノ-8-ノネン酸の製造に、高価な1-クロロ-6-ヘプテンを必要とし、更には、多段階合成を必要とすることから原料製造法に問題がある。
以上の従来技術を鑑みると、安価かつ短工程で光学活性な2-アミノ-8-ノネン酸誘導体を工業的に製造するには、依然として課題があると言わざるを得ない。
かかる課題を解決するため、本発明者らは鋭意検討を行った結果、本発明を完成するに至った。
すなわち、本願発明は、一般式(2):
(式中、nは4~10の整数を表す。)で表される不飽和アミノニトリル誘導体を加水分解することを特徴とする、一般式(3):
(式中、nは前記に同じである。AはOHまたはNH2を表す。)で表される不飽和アミノカルボン酸誘導体の製造方法に関する。
また、本願発明は、上記のようにして製造された前記式(3)で表される不飽和アミノニトリルを、一般式(4):
(式中、Xはハロゲン原子を表す。R1は水素、置換または無置換の炭素数1~18のアルキル基、置換または無置換の炭素数6~20のアリール基、置換または無置換の炭素数7~20のアラルキル基を表す。)で表される酸ハロゲン化物、または一般式(5):
(式中、R2、R3はそれぞれ独立に水素、置換または無置換の炭素数1~18のアルキル基、置換または無置換の炭素数6~20のアリール基、置換または無置換の炭素数7~20のアラルキル基を表す。また、R2、R3は一緒になって環を形成してもよい)で表される酸無水物と反応させることにより、一般式(6):
(式中、RはR1、R2、R3のいずれかを表し、R1、R2、R3は前記に同じである。n、Aは前記に同じである。)で表されるN-アシルアミノカルボン酸誘導体の製造方法に関する。
また、本願発明は、上記のようにして製造された前記式(6)で表される不飽和N-アシルアミノカルボン酸誘導体に、N-アシル基を立体選択的に加水分解する酵素を作用させることを特徴とする、光学活性な不飽和アミノ酸誘導体の製法に関する。
また本願発明は、上記式(2)で表される不飽和アミノニトリルに一般式(7):
HB (7)
(式中、Bはアニオンを表す。)で表される酸を作用させることを特徴とする、一般式(8):
HB (7)
(式中、Bはアニオンを表す。)で表される酸を作用させることを特徴とする、一般式(8):
(式中、n、Bは前記に同じである。)で表される、不飽和アミノニトリルの塩の製造方法に関する。
更には、本願発明は、一般式(2):
(式中、nは4~10の整数を表す。)で表される不飽和アミノニトリル誘導体に関する。
更には、本願発明は、一般式(3b):
(式中、nは4~10の整数を表す。)で表される不飽和アミノアミド誘導体に関する。
更には、本願発明は、一般式(8):
(式中、nは4~10の整数を表す。Bはアニオンを表す)で表される不飽和アミノニトリル誘導体の塩に関する。
本願発明にかかる方法によれば、医薬等の製造に有用な化合物である不飽和アミノカルボン酸誘導体、特に、2-アミノ-8-ノネン酸誘導体を工業的に有利な方法で、すなわち、安価かつ短工程で製造することができる。更には、この不飽和アミノカルボン酸誘導体は、不飽和N-アシルアミノカルボン酸誘導体を経ることにより、光学活性な不飽和アミノカルボン酸誘導体に容易に導くことが可能である。これにより、光学活性不飽和アミノカルボン酸誘導体を、安価かつ容易に製造することが可能であって、工業的生産に好適である。
以下、本願発明を詳述する。
まず、一般式(1):
で表される不飽和アルデヒドから一般式(2):
で表される不飽和アミノニトリル誘導体を製造する工程について説明する。なお、以下において、一般式(1)で表される化合物を化合物(1)と、一般式(2)で表される化合物を化合物(2)と表す場合がある(他の化合物についても同様である)。
本工程においては、化合物(1)をシアン化合物およびアンモニア化合物と反応させることによって、化合物(2)を得る。
前記式(1)および前記式(2)において、nは4~10の整数を表わす。このうち、得られる化合物の有用性の点から、n=5であるのが好ましい。
シアン化合物としては、無機シアン化合物、有機シアン化合物のいずれも好適に使用することができる。
無機シアン化合物としては、例えば、シアン化リチウム、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、シアン化セシウム、シアン化マグネシウム、シアン化カルシウム、シアン化ニッケル、シアン化銅、シアン化亜鉛等を例示することができる。
有機シアン化合物としては、トリメチルシリルシアニド、トリエチルシリルシアニドなどのシリルシアニド類、アセトンシアンヒドリンなどのシアノヒドリン、テトラブチルアンモニウムシアニド、テトラエチルアンモニウムシアニドなどのシアン化4級アンモニウム塩などを挙げることができる。
また、青酸を使用することもできる。これらの中で無機シアン化合物が好ましく、具体的には、シアン化リチウム、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、シアン化銅が挙げられる。このうち、さらに好ましくはシアン化ナトリウム、シアン化カリウムである。
使用するシアン化合物の量は、特に限定されるものではないが、通常、化合物(1)の使用量に対して、0.5~50倍モル当量、より好ましくは、0.8~25倍モル当量であり、特に好ましくは1.0~10倍モル当量である。
使用するアンモニア化合物は特に限定されるものではなく、例えば、アンモニアガス、アンモニア水溶液、有機溶媒にアンモニアを溶解させたアンモニア溶液の他、塩化アンモニウム、硫酸アンモニウム、蟻酸アンモニウム、シュウ酸アンモニウム、酢酸アンモニウムなどが使用できる。これらは単独で、または複数のものを適宜組み合わせて使用することができる。これらのうち、塩化アンモニウム、アンモニア水溶液、アンモニアガスが好ましい。なお、アンモニアを溶液で使用する場合、その濃度は特に制限は無い。アンモニアガスの形態で用いる場合、あらかじめ用いる溶媒に直接吹き込んで溶解させてから反応に用いてもよいし、アンモニアガスを反応中、反応液に直接吹き込んでもよい。
使用するアンモニア化合物の量は、特に限定されるものではないが、通常、化合物(1)の使用量に対して1倍モル以上使用すればよく、特に上限はないが、好ましくは1~100倍モル当量、より好ましくは1~50倍モル当量の範囲内である。
本反応は通常、溶媒存在下で実施する。用いる溶媒は特に限定されるものではなく、メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、2-メチル-2-プロパノール、n-ブタノール、2-ブタノールなどのアルコール類;アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類;N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミドなどのアミド類;ジエチルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)などのエーテル類;n-ヘキサン、n-ペンタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類;トルエン、エチルベンゼン、o-ジクロロベンゼンなどの芳香族炭化水素類、あるいは水を例示することができる。なかでも、反応性の点で、水、アルコール類、アミド類、エーテル類が好ましく、さらに好ましくは、水、アルコール類、アミド類である。また、これらの溶媒は単独で用いても、2種類以上の溶媒を任意の割合で混合して用いても良い。
反応温度は、通常-30~100℃、好ましくは-20~60℃、さらに好ましくは-10~50℃である。
反応時間は、使用するシアン化合物およびアンモニアの種類や使用量によっても異なるが、通常30分~96時間、好ましくは1~72時間である。
本反応で生成した前記式(2)で表わされる不飽和アミノニトリル誘導体は、酢酸エチル、エーテル、ヘキサン、トルエンなどの有機溶媒で抽出することにより得ることができる。必要に応じてクロマトグラフィー、結晶化、蒸留などの操作により精製単離してもよい。なお、精製することなく次工程に供してもよい。また、得られる不飽和アミノニトリル誘導体が液状の場合、酸と処理して塩を形成させることにより結晶として取得できるだけでなく、再結晶による精製を施すことができる点で工業的観点から望ましい。塩の形成に関する説明は後述する。
次に、化合物(2)を加水分解して一般式(3):
で表される不飽和アミノカルボン酸誘導体を製造する工程について述べる。
前記式(3)中、AはOHまたはNH2を表す。nは前記に同じである。
本工程で用いる化合物(2)は、上記工程により製造されたものであってもよいし、その他の方法で製造されたものであってもよい。
本工程は酸性条件下またはアルカリ性条件下で実施される。
用いられる酸の種類としては、塩酸、硫酸、硝酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クロロ酢酸、ギ酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸などを挙げることができる。
用いられる塩基の種類としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化セシウムなどの金属水酸化物;炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸塩、酢酸リチウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウムなどの酢酸塩;重炭酸リチウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムなどの重炭酸塩などを例示することが出来る。
なお、酸性条件では、化合物(2)中の不飽和結合に起因する副反応が起こる場合(不飽和結合が関与する副反応が起こる場合または不飽和結合において副反応を起こす場合)があるため、アルカリ性条件下で実施するのが好ましい。
使用される酸または塩基の量は特に限定されないが、化合物(2)の使用量に対し、通常0.01~100倍モル当量、好ましくは0.1~50倍モル当量である。
この工程は加水分解であるため、当然ながら水存在下で行われるが、有機溶媒を共存させると、反応速度や収率が向上する場合があり、好ましい。
共存させる有機溶媒は特に限定されるものではないが、メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、2-メチル-2-プロパノール、n-ブタノール、2-ブタノールなどのアルコール類;N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミドなどのアミド類;ジエチルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)などのエーテル類;アセトン、2-ブタノンなどのケトン類;n-ヘキサン、n-ペンタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類;トルエン、エチルベンゼン、o-ジクロロベンゼンなどの芳香族炭化水素類を例示することができる。なかでも水と相溶する有機溶媒が好ましく、具体的にはアルコール類、アミド類、ケトン類が好適であり、さらに好ましくはメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、アセトンである。また、これらの有機溶媒は単独で用いても、2種類以上の溶媒を任意の割合で混合してもよい。
反応温度は、通常-5~150℃、好ましくは0~120℃である。
反応時間は、通常30分~72時間、好ましくは1~48時間である。
本反応においては、反応条件を適切に設定することにより、化合物(3)として、一般式(3a):
で表わされるアミノカルボン酸(A=OH)と、一般式(3b):
で表わされるアミノアミド(A=NH2)をそれぞれ選択的に生成させることができる。すなわち、アミノカルボン酸は、アミノアミドを経由して生成することから、アミノアミドを取得する場合、通常低い温度で加水分解すればよく、アミノカルボン酸を取得する場合は、アミノアミドで反応が停止しないように、アミノアミドを得るよりもより高い反応温度で実施すればよい。特に限定するものではないが、両化合物をそれぞれ選択的に得るための加水分解温度の目安は25℃程度である。
本工程で生成した前記式(3)で表わされる不飽和アミノカルボン酸誘導体は、酢酸エチル、エーテル、ヘキサン、トルエンなどの有機溶媒で抽出することにより得ることができる。必要に応じてクロマトグラフィー、結晶化、蒸留などの操作により精製単離することができる。また、精製することなく次工程に供してもよい。
次に、化合物(3)から一般式(6):
で表される不飽和N-アシルアミノカルボン酸誘導体を製造する工程について述べる。
化合物(3)から化合物(6)を製造する際は、N-アシル化剤として一般式(4):
で表される酸ハロゲン化物または一般式(5):
で表わされる酸無水物を用いる。
前記式(4)中、R1は水素、アルキル基、アラルキル基、またはアリール基を表わす。
アルキル基は、置換または無置換の炭素数1~18のアルキル基であって、例えばメチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、n-ペンチル基、イソペンチル基、n-ヘキシル基などを挙げることができる。
アリール基は、置換または無置換の炭素数6~20のアリール基であって、例えば、フェニル基、1-ナフチル基、2-ナフチル基、4-メチルフェニル基、3-メチルフェニル基、2-メチルフェニル基、4-エチルフェニル基、3-エチルフェニル基、4-メトキシフェニル基、3-メトキシフェニル基、2-メトキシフェニル基、4-ニトロフェニル基、4-フェニルフェニル基、4-クロロフェニル基、4-ブロモフェニル基などを挙げることができる。
アラルキル基は、置換または無置換の炭素数7~20のアラルキル基であって、例えば、ベンジル基、4-メチルベンジル基、3-メチルベンジル基、2-メチルベンジル基、4-メトキシベンジル基、3-メトキシベンジル基、2-メトキシベンジル基、1-フェニルエチル基、2-フェニルエチル基、1-(4-メチルフェニル)エチル基、1-(4-メトキシフェニル)エチル基、3-フェニルプロピル基、2-フェニルプロピル基などを挙げることができる。
上記置換基としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン、ニトロ基、アミノ基、エステル基、カルボキシル基、オキソ基、ニトリル基などを挙げることができる。
前記式(4)中、Xは、塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲンを表わす。
化合物(4)として好ましくは、塩化アセチル、臭化アセチル、プロピオン酸クロライド、プロピオン酸ブロマイドであり、さらに好ましくは、経済性、反応性の観点から塩化アセチルである。
前記式(5)中、R2、R3はそれぞれ独立しており、水素、アルキル基、アラルキル基、またはアリール基を表わす。アルキル基、アラルキル基、およびアリール基としては、R1で例示されたものが挙げられる。
化合物(5)として好ましくは、無水酢酸、無水プロピオン酸であり、さらに好ましくは、経済性、反応性の観点から無水酢酸である。
また、R2とR3は一緒になって環を形成してもよい。環を形成した場合の具体例としては、無水スクシン酸、無水グルタル酸、無水フタル酸、無水マレイン酸等を挙げることができる。
前記式(6)中、RはR1、R2、またはR3を表し、R1、R2、R3は前記と同様である。AはOHまたはNH2を表わす。nは前記に同じである。
使用される化合物(4)または化合物(5)の量は、特に限定されないが、好ましくは化合物(3)に対して0.5~30倍モル当量、更に好ましくは1.0~20倍モル当量である。
本工程では、酸が副生するので塩基が使用される。
塩基としては無機塩基、有機塩基のいずれを用いてもよい。
無機塩基としては例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウムなどの炭酸塩;酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸リチウムなどの酢酸塩;炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素リチウムなどの炭酸水素塩;硫酸カリウム、硫酸ナトリウム、硫酸リチウムなどの硫酸塩;硫酸水素カリウム、硫酸水素ナトリウム、硫酸水素リチウムなどの硫酸水素塩;水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなどのアルカリ金属水酸化物などが挙げられる。
有機塩基としては、通常3級アミンが用いられる。例えば、トリエチルアミン、トリブチルアミン、トリヘキシルアミン、トリイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、N-エチルモルホリン、トリシクロヘキシルアミン、ピリジンを挙げることができる。
これらの中で、好ましい塩基は無機塩基であり、さらに好ましくは経済性の観点から金属水酸化物である。
なお、化合物(3)を化合物(2)のアルカリ加水分解によって製造した場合、反応溶液はすでにアルカリ性であるため、化合物(4)または化合物(5)をそのまま反応溶液に加えることもできる。
反応に使用される溶媒は特に限定されるものではないが、メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、2-メチル-2-プロパノール、n-ブタノール、2-ブタノールなどのアルコール類;アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類;N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド等のアミド類;ジエチルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)等のエーテル類:n-ヘキサン、n-ペンタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類;トルエン、エチルベンゼン、o-ジクロロベンゼン等の芳香族炭化水素類、あるいは水を例示することができる。なかでも水、アミド類、エーテル類が好ましい。
また、これらの溶媒は単独で用いても、2種類以上の溶媒を任意の割合で混合して用いても良い。
反応温度は、通常-20~100℃、好ましくは-10~60℃、さらに好ましくは-10~50℃である。
反応時間は、通常30分~48時間、好ましくは1~30時間である。
本工程で生成した化合物(6)は、酢酸エチル、エーテル、ヘキサン、トルエンなどの有機溶媒で抽出することにより得ることができ、必要に応じてクロマトグラフィー、結晶化、蒸留などの操作により精製単離することができる。
上記のようにして得られる不飽和N-アシルアミノカルボン酸誘導体(6)は、立体選択的に加水分解(脱N-アシル化)を行うことにより、下記式(3a’):
で表わされる光学活性な不飽和アミノカルボン酸誘導体に容易に導くことが可能である。これにより、光学活性不飽和アミノカルボン酸誘導体を、安価かつ工業的に有利に製造することが可能である。
前記式(3a’)中、*は不斉炭素を表す。nは前記に同じである。
化合物(6)の立体選択的な加水分解(脱N-アシル化)は、例えば酵素を用いて行うことができる。化合物(6)を立体選択的に加水分解する酵素とは、不飽和N-アシルアミノカルボン酸誘導体の一方のエナンチオマー、すなわちL体、D体のいずれかを特異的に加水分解(脱アシル化)し、L-不飽和アミノカルボン酸誘導体またはD-不飽和アミノカルボン酸誘導体を生成する作用を有する酵素であり、アシラーゼ等を挙げることができる。これらの酵素の多くは市販、容易に入手可能であり、このような酵素としては、例えば、Streptomyces toyocaensis由来のアシラーゼ、Aspergillus melleus由来のアシラーゼI、ブタ肝臓由来のアシラーゼIなどを挙げることができる。
反応に使用される溶媒としては、特に限定されず、例えば、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、N-メチルピロリドン、ヘキサメチルリン酸トリアミドなどの非プロトン性極性溶媒;ヘキサメチルベンゼン、トルエン、n-ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒;ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)、ジイソプロピルエーテル、メチルtert-ブチルエーテル、ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒;塩化メチレン、クロロホルム、1,1,1-トリクロロエタン等のハロゲン系溶媒;酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒;アセトニトリル、ブチロニトリルなどのニトリル系溶媒;メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、オクタノールなどのアルコール、または水などが挙げられ、これらは単独で用いてもよく、2種以上を併用しても良い。
反応は、10℃~70℃、好ましくは30~55℃の温度で行われる。反応液のpHは4~10、好ましくは6~9に維持する。
本工程で生成した光学活性な不飽和アミノカルボン酸誘導体は、酢酸エチル、エーテル、ヘキサン、トルエンなどの有機溶媒で抽出することにより得ることができ、必要に応じてクロマトグラフィー、結晶化、蒸留などの操作により精製単離することができる。
なお、化合物(2)に一般式(7):
HB
で表される酸を作用させて、一般式(8):
HB
で表される酸を作用させて、一般式(8):
で表される化合物を得ることにより、化合物を結晶性の塩として取得することが可能である。
前記式(7)および(8)中、Bはプロトンの対アニオンを表し、具体的なBHとしては、塩酸、硫酸、硝酸などの鉱酸、酢酸;クロロ酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、マンデル酸、リンゴ酸、酒石酸などのカルボン酸;メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸などのスルホン酸などが挙げられる。
化合物(7)の使用量としては、化合物(2)に対し、等モル量以上であれば特に限定されないが、好ましくは、1.0~3.0モル当量、好ましくは1.0~2.0モル当量である。
反応温度は、通常-50~80℃の範囲内であり、好ましくは-30~50℃である。
本工程において用いられる溶媒は特に限定されず、例えば、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、N-メチルピロリドン、ヘキサメチルリン酸トリアミドなどの非プロトン性極性溶媒;ヘキサメチルベンゼン、トルエン、n-ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒;ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)、ジイソプロピルエーテル、メチルtert-ブチルエーテル、ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒;塩化メチレン、クロロホルム、1,1,1-トリクロロエタン等のハロゲン系溶媒;酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒;アセトニトリル、ブチロニトリルなどのニトリル系溶媒;メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、オクタノールなどのアルコール、または水などが挙げられ、これらは単独で用いてもよく、2種以上を併用しても良い。
化合物(8)は、通常、結晶性の塩として溶媒中から析出し、これをろ過することによって容易に得られる。また、再結晶によって精製を施すことにより、化合物の純度を向上させることが可能である。このようにして得られた化合物(8)は、解塩することにより、化合物(2)とすることができ、更に、上記の化合物(3)等を得る工程に付すことができる。
以下に本発明の実施例を示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。
(実施例1)2-アミノ-8-ノネンニトリル
メタノール100mlを0℃に冷却し、アンモニアガスを吹き込み、アンモニア飽和溶液を調製した。0℃を維持したまま、シアン化ナトリウム4.6g、塩化アンモニウム10.6g、7-オクテナール10gを順次加えた。反応液を室温まで自然昇温し、室温でさらに48時間攪拌した。反応後、減圧濃縮してメタノールを留去し、ジエチルエーテル500ml、水300mlを加えて、生成物を抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液300mlで洗浄したのち、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮して粗生成物11.6g得た。これをシリカゲルカラムにて単離精製し、表題化合物を10.4g得た(収率:86%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.36-1.77(m、8),2.02-2.05(m、2H)、3.66-3.69(m、1H)、4.93-5.02(m、2H),5.74-5.84(m、1H)。
メタノール100mlを0℃に冷却し、アンモニアガスを吹き込み、アンモニア飽和溶液を調製した。0℃を維持したまま、シアン化ナトリウム4.6g、塩化アンモニウム10.6g、7-オクテナール10gを順次加えた。反応液を室温まで自然昇温し、室温でさらに48時間攪拌した。反応後、減圧濃縮してメタノールを留去し、ジエチルエーテル500ml、水300mlを加えて、生成物を抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液300mlで洗浄したのち、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮して粗生成物11.6g得た。これをシリカゲルカラムにて単離精製し、表題化合物を10.4g得た(収率:86%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.36-1.77(m、8),2.02-2.05(m、2H)、3.66-3.69(m、1H)、4.93-5.02(m、2H),5.74-5.84(m、1H)。
(実施例2)2-アミノ-8-ノネンニトリル・トリフルオロ酢酸塩
実施例1で得られた粗2-アミノ-8-ノネンニトリル5.0gの酢酸エチル溶液(50ml)に、窒素雰囲気下室温でトリフルオロ酢酸3.7gを加えた。次にヘキサン200mlを滴下し、室温で30分、次いで0℃で1時間攪拌した。析出した白色結晶をろ過し、ヘキサン/酢酸エチル=6/1(10ml)、ヘキサン20mlで順次結晶を洗浄し、表題化合物を6.2g得た(1次晶)。母液を減圧濃縮後、酢酸エチル10ml、ヘキサン100mlを加えて室温で30分攪拌し、析出した白色固体を再度ろ取した(2次晶:1.0g)(収率:55%)。
実施例1で得られた粗2-アミノ-8-ノネンニトリル5.0gの酢酸エチル溶液(50ml)に、窒素雰囲気下室温でトリフルオロ酢酸3.7gを加えた。次にヘキサン200mlを滴下し、室温で30分、次いで0℃で1時間攪拌した。析出した白色結晶をろ過し、ヘキサン/酢酸エチル=6/1(10ml)、ヘキサン20mlで順次結晶を洗浄し、表題化合物を6.2g得た(1次晶)。母液を減圧濃縮後、酢酸エチル10ml、ヘキサン100mlを加えて室温で30分攪拌し、析出した白色固体を再度ろ取した(2次晶:1.0g)(収率:55%)。
(実施例3)2-アミノ-8-ノネンニトリル・トルエンスルホン酸塩
実施例1で得られた粗2-アミノ-8-ノネンニトリル0.15gのアセトニトリル溶液(1ml)に、窒素雰囲気下、p-トルエンスルホン酸1水和物0.19gのトルエン溶液(1ml)を室温で加えた。室温で30分攪拌した後、アセトニトリル3mlを添加し、さらに30分間攪拌後、析出した結晶をろ過し、表題化合物を0.18g得た(収率:56%)。
実施例1で得られた粗2-アミノ-8-ノネンニトリル0.15gのアセトニトリル溶液(1ml)に、窒素雰囲気下、p-トルエンスルホン酸1水和物0.19gのトルエン溶液(1ml)を室温で加えた。室温で30分攪拌した後、アセトニトリル3mlを添加し、さらに30分間攪拌後、析出した結晶をろ過し、表題化合物を0.18g得た(収率:56%)。
(実施例4)2-アミノ-8-ノネンニトリル・メタンスルホン酸塩
実施例1で得られた粗2-アミノ-8-ノネンニトリル0.15gのアセトニトリル溶液(1ml)に、窒素雰囲気下、pトルエンスルホン酸1水和物0.19gのトルエン溶液(1ml)を室温で加えた。室温で30分攪拌した後、アセトニトリル3mlを添加し、さらに30分間攪拌後、析出した結晶をろ取し、表題化合物を0.22g得た(収率:86%)。
実施例1で得られた粗2-アミノ-8-ノネンニトリル0.15gのアセトニトリル溶液(1ml)に、窒素雰囲気下、pトルエンスルホン酸1水和物0.19gのトルエン溶液(1ml)を室温で加えた。室温で30分攪拌した後、アセトニトリル3mlを添加し、さらに30分間攪拌後、析出した結晶をろ取し、表題化合物を0.22g得た(収率:86%)。
(実施例5)2-アミノ-8-ノネン酸
実施例1で得られた粗2-アミノ-8-ノネンニトリル10.3g、10N水酸化ナトリウム水溶液16.8ml、エタノール51mlからなる混合物を80℃で68時間反応させた。反応終了後濃塩酸を加えてpH=9に調整すると白色固体が析出した。ここに水25mlを加え、さらに濃塩酸でpH=6とし、1時間攪拌した。析出している白色固体をろ過し、表題化合物を9.1g得た(収率:79%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO)δ1.29-1.44(m、6H),1.78-1.84(m、2H),1.99-2.04(m、2H),3.83-3.86(m、1H),4.93-5.02(m、2H),5.74-5.83(m、1H)。
実施例1で得られた粗2-アミノ-8-ノネンニトリル10.3g、10N水酸化ナトリウム水溶液16.8ml、エタノール51mlからなる混合物を80℃で68時間反応させた。反応終了後濃塩酸を加えてpH=9に調整すると白色固体が析出した。ここに水25mlを加え、さらに濃塩酸でpH=6とし、1時間攪拌した。析出している白色固体をろ過し、表題化合物を9.1g得た(収率:79%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO)δ1.29-1.44(m、6H),1.78-1.84(m、2H),1.99-2.04(m、2H),3.83-3.86(m、1H),4.93-5.02(m、2H),5.74-5.83(m、1H)。
(実施例6)2-アミノ-8-ノネン酸アミド
実施例2で得られた2-アミノ-8-ノネンニトリル・トリフルオロ酢酸塩0.53g、水10ml、アセトン0.5ml溶液からなる溶液を0℃に冷却し、20wt%水酸化ナトリウム水溶液を0.5ml加えて0℃で5時間攪拌し、表題化合物の溶液を得た。
実施例2で得られた2-アミノ-8-ノネンニトリル・トリフルオロ酢酸塩0.53g、水10ml、アセトン0.5ml溶液からなる溶液を0℃に冷却し、20wt%水酸化ナトリウム水溶液を0.5ml加えて0℃で5時間攪拌し、表題化合物の溶液を得た。
化合物の同定は、表題化合物をN-Boc体に誘導して行った。すなわち、上記反応液にBoc2O 0.66gを加え、室温で15時間攪拌した。ここに酢酸エチル15ml、水10mlを加え、反応生成物を抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮することにより表題化合物のN-Boc体粗生成物を0.78g得た。これをHPLCにて定量分析し、表題化合物が0.37g含まれていた(収率:71%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.30-1.39(m、6H),1.41-1.53(m、11H),2.01-2.05(m、2H),4.08(br、1H),4.93-5.02(m、2H),5.74-5.84(m、1H)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ1.30-1.39(m、6H),1.41-1.53(m、11H),2.01-2.05(m、2H),4.08(br、1H),4.93-5.02(m、2H),5.74-5.84(m、1H)。
(実施例7)2-(4-カルボオキシブタノイルアミノ)-8-ノネン酸
実施例5で得られた2-アミノ-8-ノネン酸2.0g、30wt%水酸化ナトリウム水溶液3mlからなる混合液に、無水スクシン酸1.8gを加え室温で5時間反応させた。さらに無水スクシン酸1.8gを加え18時間反応させた。濃塩酸でpH=2に調整し、析出した白色結晶をろ別した。母液に酢酸エチル300mlを加え、生成物を酢酸エチル抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して粗生成物を得た。残渣に、酢酸エチル20ml、ヘキサン100mlを加え、析出した結晶をろ取した(4.5g)。これをHPLCにて定量分析したところ、表題化合物が2.6g含まれていた(収率:82%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO)δ1.25-1.38(m、6H),1.51-1.69(m、2H),2.01(q、2H、J=6.6Hz),2.32-2.44(m、4H),4.15-4.17(m、1H),4.93(d、1H、J=10.2Hz),4.99(d、1H、J=17.1Hz)、5.79(m、1H),8.08(m、1H、J=7.1Hz)。
実施例5で得られた2-アミノ-8-ノネン酸2.0g、30wt%水酸化ナトリウム水溶液3mlからなる混合液に、無水スクシン酸1.8gを加え室温で5時間反応させた。さらに無水スクシン酸1.8gを加え18時間反応させた。濃塩酸でpH=2に調整し、析出した白色結晶をろ別した。母液に酢酸エチル300mlを加え、生成物を酢酸エチル抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して粗生成物を得た。残渣に、酢酸エチル20ml、ヘキサン100mlを加え、析出した結晶をろ取した(4.5g)。これをHPLCにて定量分析したところ、表題化合物が2.6g含まれていた(収率:82%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO)δ1.25-1.38(m、6H),1.51-1.69(m、2H),2.01(q、2H、J=6.6Hz),2.32-2.44(m、4H),4.15-4.17(m、1H),4.93(d、1H、J=10.2Hz),4.99(d、1H、J=17.1Hz)、5.79(m、1H),8.08(m、1H、J=7.1Hz)。
Claims (13)
- 加水分解をアルカリ性条件下で行うことを特徴とする請求項1に記載の製造方法。
- 加水分解の際に有機溶媒を共存させることを特徴とする請求項1または2に記載の製造方法。
- 請求項1~4のいずれかで製造された前記式(3)で表される不飽和アミノカルボン酸誘導体を、一般式(4):
:
- 前記式(8)で表される不飽和アミノニトリル誘導体の塩を結晶化して取得することを特徴とする、請求項6に記載の製造方法。
- nが5である請求項1~8のいずれか1項に記載の製造法。
- nが5である請求項8~12のいずれか1項に記載の化合物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2008-296935 | 2008-11-20 | ||
JP2008296935 | 2008-11-20 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
WO2010058577A1 true WO2010058577A1 (ja) | 2010-05-27 |
Family
ID=42198020
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PCT/JP2009/006219 WO2010058577A1 (ja) | 2008-11-20 | 2009-11-19 | 不飽和アミノカルボン酸誘導体の製造方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
WO (1) | WO2010058577A1 (ja) |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS62103056A (ja) * | 1985-07-01 | 1987-05-13 | Mitsui Toatsu Chem Inc | アシルアミノブテニルニトリル誘導体、その製造法およびそれらを含有する除草剤および農園芸用殺菌剤 |
US5534542A (en) * | 1994-01-24 | 1996-07-09 | Northwestern University | Methods and materials relating to a bi-metallic cross-linking species |
JP2007510002A (ja) * | 2003-11-05 | 2007-04-19 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 大環状ラクタムおよびその医薬的使用 |
-
2009
- 2009-11-19 WO PCT/JP2009/006219 patent/WO2010058577A1/ja active Application Filing
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS62103056A (ja) * | 1985-07-01 | 1987-05-13 | Mitsui Toatsu Chem Inc | アシルアミノブテニルニトリル誘導体、その製造法およびそれらを含有する除草剤および農園芸用殺菌剤 |
US5534542A (en) * | 1994-01-24 | 1996-07-09 | Northwestern University | Methods and materials relating to a bi-metallic cross-linking species |
JP2007510002A (ja) * | 2003-11-05 | 2007-04-19 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 大環状ラクタムおよびその医薬的使用 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
LARISSA B. WOLF ET AL.: "A Biocatalytic Route to Enantiomerically Pure Unsaturated alpha-H-alpha-Amino Acids", ADV. SYNTH. CATAL., vol. 343, no. 6-7, 2001, pages 662 - 674 * |
XIAO-JUN WANG ET AL.: "Efficient Synthesis of (S)-2-(Cyclopentyloxycarbonyl)-amino-8-nonenoic Acid: Key Building Block for BILN 2061, an HCV NS3 Protease Inhibitor", ORGANIC PROCESS RESEARCH & DEVELOPMENT, vol. 11, 2007, pages 60 - 63 * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US8093426B2 (en) | Intermediate compounds and their use in preparation of lacosamide | |
KR20080027880A (ko) | R-(+)-3-(카바모일메틸)-5-메틸헥산산 및 이의 염의 제조방법 | |
NZ568971A (en) | Preparation of gamma-amino acids having affinity for the alpha-2-delta protein | |
JP2008013568A (ja) | β−アミノ−α−ヒドロキシ−カルボン酸アミドの製造方法 | |
JP5647790B2 (ja) | N−カルバモイル−tert−ロイシンの製造法 | |
US20060135784A1 (en) | Process for producing 3-amino-2-hydroxypropionic acid derivatives | |
WO2010058577A1 (ja) | 不飽和アミノカルボン酸誘導体の製造方法 | |
JP3847934B2 (ja) | γ−オキソ−ホモフェニルアラニン誘導体及びそれを還元してなるホモフェニルアラニン誘導体の製造方法 | |
WO2007029267A1 (en) | Process for industrially viable preparation of imidapril hydrochloride | |
JP2008115178A (ja) | ジフェニルアラニン−Ni(II)錯体の製造方法 | |
JP3759411B2 (ja) | 4−シアノ−3−ヒドロキシブタノイルヒドラジン類、その誘導体およびその製造方法 | |
US6291701B1 (en) | Process for preparing optically active 2-amino-ω-oxoalkanoic acid derivatives | |
JP2003531882A (ja) | 2,6−ジアミノ−6−メチルヘプタン酸及びその誘導体、その製造方法及びその使用 | |
JP4532801B2 (ja) | (−)−(1s,4r)n保護4−アミノ−2−シクロペンテン−1−カルボン酸エステルの調製法 | |
WO2010019469A2 (en) | Preparation of (s)-2-aminobutyric acid | |
CN109836475B (zh) | 一种雷米普利杂质d转化为雷米普利的方法 | |
JP5147347B2 (ja) | D−アミノアシラーゼによるd−アミノ酸の製造方法 | |
US20040121482A1 (en) | Process for preparation of 4-n-substituted amino-2-aza-1-oxabicyclo[3.3.0] oct-2-ene-6-carboxylic acid esters and process for preparation of their intermediates | |
JP2002306194A (ja) | 光学活性シアンヒドリンの製造方法 | |
JP2022072636A (ja) | アミド化合物の製造方法 | |
US8178722B2 (en) | Method for producing theanine | |
JPS62178556A (ja) | α−アミノ−α−水素カルボン酸アミドの製法 | |
JP2000044521A (ja) | α―位に第三級炭化水素基を有するアミノ酢酸エステルの製造方法 | |
JP2009142223A (ja) | D−アミノアシラーゼによるd−アミノ酸の製造方法 | |
JP2005306782A (ja) | L−カルノシンの新規合成方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
121 | Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application |
Ref document number: 09827358 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |
|
NENP | Non-entry into the national phase |
Ref country code: DE |
|
122 | Ep: pct application non-entry in european phase |
Ref document number: 09827358 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |
|
NENP | Non-entry into the national phase |
Ref country code: JP |