WO2010041138A2 - Complexe entre l'insuline humaine et un polymère amphiphile et utilisation de ce complexe pour la préparation d'une formulation d'insuline humaine rapide - Google Patents

Complexe entre l'insuline humaine et un polymère amphiphile et utilisation de ce complexe pour la préparation d'une formulation d'insuline humaine rapide Download PDF

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Definitions

  • the present invention relates to a fast-acting stable formulation of recombinant human insulin.
  • These insulins are modified on one or two amino acids to be more quickly active after a subcutaneous injection.
  • These insulins Lispro (Lilly), Novolog (Novo) and Apidra (Aventis) are stable solutions of insulin with a hypoglycemic response close in terms of kinetics of the physiological response generated by the beginning of a meal. Therefore, patients no longer have to predict their meal time before the injection of a fast insulin. They inject this insulin when they are ready to eat. They can even supplement if necessary this dose at the end of their meal which is very significant for children for whom it is difficult to adjust the dose and control appetite.
  • Human insulin is prepared in the form of hexamers to be stable for 2 years at 4 ° C because in the form of monomers, it has a very high propensity to aggregate and fibrillate which makes it lose its activity, more in this aggregated form, it presents an immunological risk for the patient.
  • fast insulin analogues The principle of so-called fast insulin analogues is to form hexamers to ensure the stability of insulin but also to promote the dissociation of the hexamers into monomers to obtain a rapid action.
  • the third is a higher frequency of pain at the injection site, pains attributed to the large volume of fluid injected as revealed in phase III clinical studies.
  • the present invention solves the various problems described above since it allows for a stable human insulin formulation at a pH between 5.5 and 7.5 in solution at 100 IU / mL, said formulation to achieve, after administration, a plasma insulin level and / or glucose reduction faster than with human insulin formulations.
  • the invention consists in forming a complex of human insulin with an amphiphilic polymer having carboxyl functional groups.
  • This complex can be carried out by simple mixing of an aqueous solution of insulin and an aqueous solution of amphiphilic polymer.
  • the invention also relates to the complex between human insulin and an amphiphilic polymer having carboxyl functional groups. It also relates to the use of this complex to prepare human insulin formulations to achieve, after administration, a plasma insulin level and / or glucose reduction faster than human insulin formulations. .
  • the "fast" human insulin formulations on the market at a concentration of 600 ⁇ M (100 IU / mL) have an action time of between 30 and 60 minutes and a glycemic nadir of between 2 and 4 hours.
  • the "fast” analog insulin formulations on the market at a concentration of 600 ⁇ M (100 IU / mL) have an action time of between 10 and 15 minutes and a glycemic nadir of between 60 and 90 minutes. It relates more particularly to the use of a complex according to the invention for the preparation of a so-called fast insulin formulation.
  • the invention relates to the use of the complex according to the invention for preparing human insulin formulations at a concentration of 600 ⁇ M (100 IU / mL) whose action time is less than 30 minutes, preferably less than 20 minutes, and more preferably less than 15 minutes.
  • the invention relates to the use of the complex according to the invention for preparing human insulin formulations at a concentration of about 600 ⁇ M (100 IU / mL) whose glycemic nadir is less than 120 minutes, preferably less than at 105 minutes, and still preferably less than 90 minutes.
  • the amphiphilic polymer comprising carboxyl functional groups is chosen from functionalized polysaccharides consisting mainly of glycoside monomers linked by glycoside bonds of (1,6) type and in one embodiment, the polysaccharide. consisting predominantly of glycosidic monomers linked by glycoside bonds of (1,6) type is a functionalized dextran having carboxyl functional groups.
  • Said polysaccharides are functionalized by at least one tryptophan derivative, denoted Trp:
  • said tryptophan derivative being grafted or bound to the polysaccharides by coupling with an acid function, said acid function being an acid function carried by a linker R linked to the polysaccharide by a function F, said function F resulting from the coupling between the R bond and a -OH function of the polysaccharide,
  • F being either an ester, thionoester, amide, carbonate, carbamate, ether, thioether or amine function
  • - R being a chain comprising between 1 and 6 carbons, optionally branched and / or unsaturated, comprising one or more heteroatoms, such as O, N and / or S, and having at least one carboxyl function
  • - Trp being a residue of a derivative of tryptophan, L or D
  • the functionalized polysaccharides may correspond to the following general formulas:
  • R being a chain comprising between 1 and 6 carbons, optionally branched and / or unsaturated, comprising one or more heteroatoms, such as O, N or / and S, and having at least one carboxyl function,
  • Trp being a residue of a tryptophan derivative, L or D, produces coupling between the amine of the tryptophan derivative and at least one acid carried by the R group and / or an acid carried by the polysaccharide having carboxyl functional groups.
  • n represents the molar fraction of the Rs substituted with Trp and is between 0.05 and 0.7, preferably 0.1 and 0.5, more preferably 0.3 and 0.4
  • i represents the mole fraction of the groups FR- [Trp] n carried per saccharide unit and is between 0 and 2
  • the acid or acids of the R group are cationic carboxylates, alkali preferably as Na + or K + , said polysaccharides being amphiphilic at neutral pH.
  • the polysaccharide is a dextran.
  • F is either an ester, a carbonate, a carbamate or an ether.
  • the polysaccharide according to the invention is characterized in that the group R is chosen from the following groups:
  • the polysaccharide according to the invention is characterized in that the tryptophan derivative is chosen from the group consisting of tryptophan, tryptophanol, tryptophanamide, 2-indole ethylamine and their cation salts. alkaline. In one embodiment, the polysaccharide according to the invention is characterized in that the tryptophan derivative is chosen from the esters of tryptophan of formula II Formula II
  • E being a linear or branched C1-C4 alkyl group.
  • the polysaccharide may have a degree of polymerization of between 10 and 3000.
  • it has a degree of polymerization of between 10 and 400.
  • it has a degree of polymerization of between 10 and 200.
  • it has a degree of polymerization of between 10 and 50.
  • insulin is a recombinant human insulin as described in the European Pharmacopoeia.
  • the polymer / insulin mass ratios are between 0.1 and 5.
  • they are between 0.5 and 2.2.
  • they are between 0.7 and 1.3.
  • this composition is in the form of an injectable solution.
  • the insulin concentration of the solutions is 600 ⁇ M or 100 IU / mL.
  • the insulin concentration of the first ingredient is in one embodiment, the insulin concentration of the second ingredient.
  • 600 ⁇ M can be reduced by simple dilution, especially for pediatric applications.
  • the invention also relates to a pharmaceutical composition according to the invention, characterized in that it is obtained by drying and / or lyophilization.
  • the modes of administration envisaged are intravenous, subcutaneous, intradermal, transdermal, intramuscular, oral, nasal, vaginal, ocular, oral, pulmonary etc.
  • the invention also relates to the use of a complex according to the invention for the formulation of a human insulin solution of 100 IU / mL concentration for implantable or transportable insulin pumps.
  • Example 1 Rapid Analogous Insulin Solution at 100 IU / m L [00043] This solution is a Novo commercial solution sold under the name of Novolog. This product is a fast analog insulin.
  • Example 2 Human Insulin Solution at 100 IU / mL
  • This solution is a Novo commercial solution sold under the name of Actrapid. This product is a human insulin.
  • the final concentration is then adjusted to 200 IU / mL (1.2 mM) by adding water.
  • the final pH of this solution is 2.6 for an acetic acid concentration of 20 mM.
  • a solution B of disodium phosphate is prepared as follows
  • m-cresol solution is obtained by solubilizing 0.281 g of m-cresol (2.6 mmol) in 20 ml of water in a volumetric flask.
  • the EDTA solution is obtained by solubilizing 0.372 g of EDTA (1 mmol) in 20 ml of water in a volumetric flask.
  • Tween 20 The solution of Tween 20 is obtained by solubilizing 98 mg of tween 20 (80 micromol) in 100 ml of water in a volumetric flask.
  • the Glycerin solution is obtained by solubilizing 13.82 g of glycerin (150 mmol) in 100 ml of water in a volumetric flask.
  • Polymer 1 is a sodium dextranmethylcarboxylate modified with the sodium salt of L-tryptophan obtained from a dextran of average molar mass by weight of 10 kg / mol, ie a degree of polymerization of 39 (Pharmacosmos) according to the process described in the patent application FR07.02316.
  • the mole fraction of sodium methylcarboxylate, whether or not modified with tryptophan, i in Formula I is 1.03.
  • the mole fraction of tryptophan-modified sodium methylcarboxylate, n in formula I is 0.36.
  • This solution is then adjusted to pH 5.5 with a solution of HCl 0.1 N •
  • the polymer solution 1 is transferred to a volumetric flask of 25 ml and the concentration is adjusted to 145 mg / ml, supplementing to the mark with water.
  • the polymer 2 is a sodium dextranmethylcarboxylate modified with the sodium salt of L-tryptophan obtained from a dextran of average molar mass by weight of 40 kg / mol, ie a degree of polymerization of 154 (Pharmacosmos) according to the process described in the patent application FR07.02316.
  • the mole fraction of sodium methylcarboxylate, whether or not modified with tryptophan, i in Formula I, is 1.03.
  • the molar fraction of tryptophan-modified sodium methylcarboxylate, n in formula I is 0.37.
  • the polymer solution 2 is transferred to a volumetric flask of 25 ml and the concentration is adjusted to 145 mg / ml, supplementing to the mark with water.
  • Examples 6 to 8 were prepared according to the same procedure by varying the volumes of polymer solution to achieve the polymer / insulin mass ratios indicated in the table, the type of polymer, the presence of EDTA, the type of anti-bacterial agents and / or the presence of Tween and glycerin.
  • the final solutions have a pH of 7, they are isotonic, clear and filtered on 0.22 microns.
  • the injection of insulin at a dose of 0.0625 IU / kg is performed subcutaneously in the neck, under the ear of the animal. Blood samples are then made every 10 minutes over 3 hours and every 30 minutes to 5 hours. After each sample, the catheter is rinsed with a dilute solution of heparin.
  • a drop of blood is taken to determine the blood glucose by means of a glucometer.

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Abstract

L'invention concerne un complexe entre l'insuline humaine et un polymère amphiphile comportant des groupes fonctionnels carboxyles, ledit polymère amphiphile étant choisi parmi les polysaccharides fonctionnalisés constitués en majorité de monomères glycosidiques liés par des liaisons glycosidiques de type (1,6) fonctionnalisés par au moins un dérivé du tryptophane. Elle concerne également une composition pharmaceutique comprenant au moins un complexe selon l'invention, ladite formulation pouvant être sous forme d'une solution injectable. Elle concerne plus particulièrement l'utilisation d'un complexe selon l'invention pour la préparation d'une formulation d'insuline humaine à une concentration voisine de 600 μM (100 UI/mL) dont le délai d'action est inférieur à 30 minutes, de préférence inférieur à 20 minutes, et encore de préférence inférieur à 15 minutes et/ou dont le nadir glycémique est inférieur à 120 minutes, de préférence inférieur à 105 minutes, et encore de préférence inférieur à 90 minutes.

Description

Complexe entre l'insuline humaine et un polymère amphiphile et utilisation de ce complexe pour la préparation d'une formulation d'insuline humaine rapide
[0001] La présente invention concerne une formulation stable à action rapide d'insuline recombinante humaine.
[0002] Depuis la production d'insuline par génie génétique, au début des années 80, les patients diabétiques bénéficient d'insuline humaine pour se traiter. Ce produit a grandement amélioré cette thérapie puisque les risques immunologiques liés à l'utilisation d'insuline non humaine en particulier de porc se trouvent éliminés.
[0003] Le génie génétique a permis une autre amélioration du traitement du diabète avec le développement d'insulines dites analogues. Ces insulines sont modifiées afin d'atteindre deux objectifs qui sont complémentaires : d'une part, avoir une action lente et contrôlée sous 24 heures : c'est le cas de Lantus qui a une action prolongée très supérieure à celle de l'insuline humaine ; - d'autre part, une action très rapide après injection : c'est le cas des insulines Lispro (Lilly), Novolog (Novo) et Apidra (Aventis); qui ont des vitesses d'action après administration supérieures à l'insuline humaine. [0004] Le contrôle de la vitesse d'action de l'insuline est un élément crucial dans la vie des patients car ils doivent à chaque repas éviter les situations où ils pourraient se retrouver en hyperglycémie ou en hypoglycémie. Il est donc de la plus haute importance au plan médical de faire coïncider autant que faire se peut l'action de l'insuline administrée avec la production de glucose apportée par les aliments. C'est ce qui justifie aujourd'hui le succès des insulines analogues ultra rapides au dépend de l'utilisation de l'insuline humaine.
[0005] Ces insulines sont modifiées sur un ou deux acides aminés pour être plus rapidement actives après une injection sous-cutanée. Ces insulines Lispro (Lilly), Novolog (Novo) et Apidra (Aventis) sont des solutions stables d'insuline avec une réponse hypoglycémiante proche en terme de cinétique de la réponse physiologique générée par le début d'un repas. Dès lors, les patients n'ont plus à prévoir leur heure de repas avant l'injection d'une insuline rapide. Ils s'injectent cette insuline au moment où ils sont prêts à manger. Ils peuvent même compléter si nécessaire cette dose à la fin de leur repas ce qui est très appréciable pour les enfants pour qui il est difficile d'ajuster la dose et de contrôler l'appétit. [0006] L'insuline humaine ne permet pas d'obtenir une réponse hypoglycémiante proche en terme de cinétique de la réponse physiologique générée par le début d'un repas, car elle s'assemble sous forme d'héxamère alors qu'elle est active sous forme de monomère et de dimère. Les équilibres de dissociation des héxamères en dimères et des dimères en monomères retardent son action de près de 20 minutes comparativement à une insuline analogue rapide, Brange J., et al, Advanced Drug Delivery Review, 35, 1999, 307-335. L'insuline humaine est préparée sous forme d'héxamères pour être stable près de 2 ans à 4°C car sous forme de monomères, elle a une très forte propension à s'agréger puis à fibriller ce qui lui fait perdre son activité, de plus sous cette forme agrégée, elle présente un risque immunologique pour le patient.
[0007] Le principe des insulines analogues dites rapides est de former des héxamères pour assurer la stabilité de l'insuline mais également de favoriser la dissociation des héxamères en monomères pour obtenir une action rapide.
[0008]" Le principal inconvénient de ces insulines est la modification de la structure primaire de l'insuline humaine. Cette modification entraîne des variations d'interaction avec les récepteurs de l'insuline présents sur un nombre très important de lignées cellulaires car il est connu que le rôle de l'insuline dans l'organisme n'est pas limité seulement à son activité hypoglycémiante. Bien que de nombreuses recherches aient été effectuées dans ce domaine, on ne sait pas déterminer à ce jour si ces insulines analogues ont toutes les propriétés physiologiques de l'insuline humaine. [0009] D'autre part, le nombre de patients diabétiques augmente chaque jour. Il est de la plus haute importance de fournir aux patients atteints de cette maladie des formulations d'insuline au prix le plus bas. Il existe donc un besoin réel et non satisfait d'une formulation rapide d'insuline humaine plus efficace, plus sûre et moins chère que les formulations actuelles sur le marché qui sont, soit des insulines analogues rapides, soit les insulines humaines qui ont un temps d'action trop long. [00010] La société Biodel a proposé une solution à ce problème en ajoutant de l'EDTA et de l'acide citrique à l'insuline humaine Leur stratégie est donc de déstabiliser l'hexamère en se plaçant à pH acide et en complexant les ions zinc par l'EDTA. Cependant, une telle formulation présente plusieurs inconvénients majeurs. Le premier dû à l'acidité de la formulation est que la solution d'insuline humaine doit être préparée au moment de l'injection et cela plusieurs fois par jour, alors qu'aujourd'hui, les patients utilisent des solutions stables prêtes à l'emploi administrables par des stylos à insuline. Le second est que pour obtenir les effets recherchés, la solution testée par BIODEL est quatre fois plus diluée que le standard international qui est de 100 UI/mL pour toutes les solutions d'insuline sur le marché. Le troisième est une fréquence plus élevée des douleurs au site d'injection, douleurs attribuées au volume important de liquide injecté comme révélé dans les études cliniques de phase III. [00011] La présente invention permet de résoudre les différents problèmes ci-dessus exposés puisqu'elle permet de réaliser une formulation d'insuline humaine stable à un pH compris entre 5,5 et 7,5 en solution à 100 UI/mL, ladite formulation permettant d'atteindre, après administration, un niveau plasmatique d'insuline et/ou une réduction du glucose plus rapidement qu'avec des formulations d'insuline humaine.
[00012] L'invention consiste à former un complexe de l'insuline humaine avec un polymère amphiphile comportant des groupes fonctionnels carboxyles.
[00013] La formation de ce complexe peut de plus être réalisée par simple mélange d'une solution aqueuse d'insuline et d'une solution aqueuse de polymère amphiphile.
[00014] L'invention concerne également le complexe entre l'insuline humaine et un polymère amphiphile comportant des groupes fonctionnels carboxyles. [00015] Elle concerne également l'utilisation de ce complexe pour préparer des formulations d'insuline humaine permettant d'atteindre, après administration, un niveau plasmatique d'insuline et/ou une réduction du glucose plus rapidement que les formulations d'insuline humaine. [00016] Les formulations d'insuline humaine « rapide » sur le marché à une concentration de 600 μM (100 UI/mL) ont un délai d'action compris entre 30 et 60 minutes et un nadir glycémique compris entre 2 et 4 heures. [00017] Les formulations d'insuline analogue « rapide » sur le marché à une concentration de 600 μM (100 UI/mL) ont un délai d'action compris entre 10 et 15 minutes et un nadir glycémique compris entre 60 et 90 minutes. [00018] Elle concerne plus particulièrement l'utilisation d'un complexe selon l'invention pour la préparation d'une formulation d'insuline dite rapide.
[00019] L'invention concerne l'utilisation du complexe selon l'invention pour préparer des formulations d'insuline humaine à une concentration voisine de 600 μM (100 UI/mL) dont le délai d'action est inférieur à 30 minutes, de préférence inférieur à 20 minutes, et encore de préférence inférieur à 15 minutes.
[00020] L'invention concerne l'utilisation du complexe selon l'invention pour préparer des formulations d'insuline humaine à une concentration voisine de 600 μM (100 UI/mL) dont le nadir glycémique est inférieur à 120 minutes, de préférence inférieur à 105 minutes, et encore de préférence inférieur à 90 minutes.
[00021] Dans un mode de réalisation, le polymère amphiphile comportant des groupes fonctionnels carboxyles est choisi parmi des polysaccharides fonctionnalisés constitués en majorité de monomères glycosidiques liés par des liaisons glycosidiques de type (1,6) et dans un mode de réalisation, le polysaccharide constitué en majorité de monomères glycosidiques liés par des liaisons glycosidiques de type (1,6) est un dextrane fonctionnalisé comportant des groupes fonctionnels carboxyles. [00022] Lesdits polysaccharides sont fonctionnalisés par au moins un dérivé du tryptophane, noté Trp :
- ledit dérivé du tryptophane étant greffé ou lié aux polysaccharides par couplage avec une fonction acide, ladite fonction acide étant une fonction acide portée par un bras de liaison R lié au polysaccharide par une fonction F, ladite fonction F résultant du couplage entre le bras de liaison R et une fonction -OH du polysaccharide,
- F étant soit une fonction ester, thionoester, amide, carbonate, carbamate, éther, thioéther ou aminé, - R étant une chaîne comprenant entre 1 et 6 carbones, éventuellement ramifiée et/ou insaturée, comprenant un ou plusieurs hétéroatomes, tels que O, N ou/et S, et ayant au moins une fonction carboxyle, - Trp étant un reste d'un dérivé du tryptophane, L ou D,
' produit du couplage entre l'aminé du tryptophane et au moins un acide porté par le groupement R et/ou un acide porté par le polysaccharide comportant des groupes fonctionnels carboxyles.
[00023] Selon l'invention les polysaccharides fonctionnalisés peuvent répondre aux formules générales suivantes :
Polysaccharide
F
F
[ TiP ]n i
Formule I
F résultant du couplage entre le bras de liaison R et une fonction - OH du polysaccharide et étant soit une fonction ester, thionoester, amide, carbonate, carbamate, éther, thioéther ou aminé,
R étant une chaîne comprenant entre 1 et 6 carbones, éventuellement ramifiée et/ou insaturée, comprenant un ou plusieurs hétéroatomes, tels que O, N ou/et S, et ayant au moins une fonction carboxyle,
Trp étant un reste d'un dérivé du tryptophane, L ou D, produit du couplage entre l'aminé du dérivé du tryptophane et au moins un acide porté par le groupement R et/ou un acide porté par le polysaccharide comportant des groupes fonctionnels carboxyles, n représente la fraction molaire des R substitués par Trp et est comprise entre 0,05 et 0,7, de préférence 0,1 et 0,5, encore de préférence 0,3 et 0,4, i représente la fraction molaire des groupements F-R-[Trp]n portés par unité saccharidique et est comprise entre 0 et 2,
- lorsque R n'est pas substitué par Trp, alors le ou les acides du groupement R sont des carboxylates de cation, alcalin de préférence comme Na+ ou K+, lesdits polysaccharides étant amphiphiles à pH neutre.
[00024] Dans un mode de réalisation, le polysaccharide est un dextrane. [00025] Dans un mode de réalisation, F est soit un ester, un carbonate, un carbamate ou un éther. [00026] Dans un mode de réalisation, le polysaccharide selon l'invention est caractérisé en ce que le groupe R est choisi dans les groupes suivants :
Figure imgf000007_0001
ou leurs sels de cations alcalins.
[00027] Dans un mode de réalisation, le polysaccharide selon l'invention est caractérisé en ce que le dérivé du tryptophane est choisi dans le groupe constitué par le tryptophane, le tryptophanol, le tryptophanamide, le 2- indole éthylamine et leurs sels de cation alcalin. [00028] Dans un mode de réalisation, le polysaccharide selon l'invention est caractérisé en ce que le dérivé du tryptophane est choisi parmi les esters du tryptophane de formule II
Figure imgf000008_0001
Formule II
E étant un groupe alkyle linéaire ou ramifié en Cl à C4.
[00029] Le polysaccharide peut avoir un degré de polymérisation compris entre 10 et 3000.
[00030] Dans un mode de réalisation, il a un degré de polymérisation compris entre 10 et 400.
[00031] Dans un autre mode de réalisation, il a un degré de polymérisation compris entre 10 et 200.
[00032] Dans un autre mode de réalisation, il a un degré de polymérisation compris entre 10 et 50.
[00033] Dans un mode de réalisation, l'insuline est une insuline humaine recombinante telle que décrite dans la Pharmacopée Européenne. [00034] Dans un mode de réalisation, les ratios massiques polymère/insuline sont compris entre 0,1 et 5.
[00035] Dans un mode réalisation, ils sont compris entre 0,5 et 2,2.
[00036] Dans un mode réalisation, ils sont compris entre 0,7 et 1,3.
[00037] De préférence cette composition est sous forme d'une solution injectable.
[00038] Dans un mode de réalisation, la concentration en insuline des solutions est de 600 μM soit 100 UI/mL.
[00039] Dans un mode de réalisation, la concentration en insuline de
600 μM peut être réduite par simple dilution, en particulier pour les applications pédiatriques.
[00040] L'invention concerne également une composition pharmaceutique selon l'invention, caractérisée en ce qu'elle est obtenue par séchage et/ou lyophilisation.
[00041] Dans le cas des libérations locale et systémique, les modes d'administration envisagés sont par voie intraveineuse, sous-cutanée, intradermique, transdermique, intramusculaire, orale, nasale, vaginale, oculaire, buccale, pulmonaire etc.
[00042] L'invention concerne également l'utilisation d'un complexe selon l'invention pour la formulation d'une solution d'insuline humaine de concentration de 100 UI/mL destinée aux pompes à insuline implantables ou transportables.
Exemple 1 : Solution d'insuline analogue rapide à 1OO UI/ m L [00043] Cette solution est une solution commerciale de Novo vendue sous le nom de Novolog. Ce produit est une insuline analogue rapide.
Exemple 2 : Solution d'insuline humaine à 1OO UI/mL
[00044] Cette solution est une solution commerciale de Novo vendue sous le nom d'Actrapid. Ce produit est une insuline humaine.
Exemple 3 : Préparation d'une solution d'insuline humaine à 200 UI/mL
[00045] 125,6 mg d'insuline (21,6 μmol) comprenant 470 μg de Zn2+ sont mis en suspension dans 8,74 mL d'acide acétique 40 mM. La protéine est ensuite solubilisée par l'ajout de 1,35 mL d'HCI 0,1 N (pH 2,6).
[00046] La concentration finale est ensuite ajustée à 200 UI/mL (1,2 mM) par ajout d'eau.
[00047] Le pH final de cette solution est de 2,6 pour une concentration en acide acétique de 20 mM.
[00048] Cette solution limpide est filtrée sur 0,22 μm.
Exemple 4 : Préparation des excipients
Préparation du tampon phosphate 200 mM à pH 7 [00049] Une solution A de phosphate monosodique est préparée comme suit : 1,2 g de NaH2PO4 (10 mmol) sont solubilisés dans 50 mL d'eau dans une fiole jaugée.
[00050] Une solution B de phosphate disodique est préparée comme suit
: 1,42 g de Na2HPO4 (10 mmol) sont solubilisés dans 50 mL d'eau dans une fiole jaugée. [00051] Le tampon 200 mM phosphate à pH 7 est obtenu en mélangeant 3 mL de solution A à 7 mL de solution B.
Préparation d'une solution de m-crésol 130 mM [00052] La solution de m-crésol est obtenue en solubilisant 0,281 g de m- crésol (2,6 mmol) dans 20 mL d'eau dans une fiole jaugée.
Préparation d'une solution dΕDTA à 50 mM
[00053] La solution d'EDTA est obtenue en solubilisant 0,372 g d'EDTA (1 mmol) dans 20 mL d'eau dans une fiole jaugée.
Préparation d'une solution de Tween 20 à 0,8 mM
[00054] La solution de Tween 20 est obtenue en solubilisant 98 mg de tween 20 (80 μmol) dans 100 mL d'eau dans une fiole jaugée.
Préparation d'une solution de Glycérine à 1,5 M
[00055] La solution de Glycérine est obtenue en solubilisant 13,82 g de glycérine (150 mmol) dans 100 mL d'eau dans une fiole jaugée.
Préparation des solutions de polymère amphiphiles
[00056] Deux polymères amphiphiles sont employés. [00057] Le polymère 1 est un dextraneméthylcarboxylate de sodium modifié par le sel de sodium du L-tryptophane obtenu à partir d'un dextrane de masse molaire moyenne en poids de 10 kg/mol, soit un degré de polymérisation de 39 (Pharmacosmos) selon le procédé décrit dans la demande de brevet FR07.02316. La fraction molaire de méthylcarboxylate de sodium, modifiés ou non par le tryptophane, soit i dans la formule I, est de 1,03. La fraction molaire de méthylcarboxylate de sodium modifiés par le tryptophane, soit n dans la formule I, est de 0,36. [00058] La solution de polymère 1 est obtenue en solubilisant 4,03 g de polymère 1 (teneur en eau = 10%) dans 15 mL d'eau dans un tube de 50 mL
[00059] Cette solution est ensuite ajustée à pH 5,5 par une solution d'HCI 0,1 N. • [00060] La solution de polymère 1 est transvasée dans une fiole jaugée de 25 mL et la concentration est ajustée à 145 mg/mL en complétant jusqu'au trait de jauge par de l'eau.
[00061] Le polymère 2 est un dextraneméthylcarboxylate de sodium modifié par le sel de sodium du L-tryptophane obtenu à partir d'un dextrane de masse molaire moyenne en poids de 40 kg/mol, soit un degré de polymérisation de 154 (Pharmacosmos) selon le procédé décrit dans la demande de brevet FR07.02316. La fraction molaire de méthylcarboxylate de sodium, modifiés ou non par le tryptophane, soit i dans la formule I, est de 1,03. La fraction molaire de méthylcarboxylate de sodium modifiés par le tryptophane, soit n dans la formule I, est de 0,37.
[00062] La solution de polymère 2 est obtenue en solubilisant 4,03 g de polymère 2 (teneur en eau = 10%) dans 15 mL d'eau dans un tube de 5O mL [00063] Cette solution est ensuite ajustée à pH 5,5 par une solution d'HCI 0,1 N.
[00064] La solution de polymère 2 est transvasée dans une fiole jaugée de 25 mL et la concentration est ajustée à 145 mg/mL en complétant jusqu'au trait de jauge par de l'eau.
Exemple 5 : Préparation d'une solution d'insuline humaine à 1OO UI/ mL en présence de polymère 1 [00065] Pour un volume final de 7 mL de formulation avec un ratio massique [polymère l]/[insuline] de 1,0, les différents réactifs sont mélangés en quantités précisées dans le tableau ci-dessous et dans l'ordre qui suit :
Insuline à 200 UI/mL 3,5 mL
EDTA à 50 mM 28 μL Polymère 1 à 145 mg/mL 174 μL
Ajustement pH 7 avec NaOH I N 95 μL
Tampon phosphate 200 mM pH 7 350 μL
Tween 20 0,8 mM 70 μL
Glycérine 1,5 M 793 μL m-crésol 130 mM 1,562 mL
Eau (Volume pour dilution-volume de soude) 425 μL [00066] Le pH final est de 7 ± 0,3.
[00067] Cette solution limpide est filtrée sur 0,22 μm puis est placée à
+4°C
[00068] Les exemples de 6 à 8 ont été préparés selon le même mode opératoire en faisant varier les volumes de solution de polymère pour atteindre les ratios massiques polymère/insuline indiqués dans le tableau, le type de polymère, la présence d'EDTA, le type d'agents anti-bactériens et/ou la présence de Tween et de glycérine. Les solutions finales ont un pH de 7, elles sont isotonîques, limpides et filtrées sur 0,22 μm.
Figure imgf000012_0001
Exemple 9 : Cinétique d'agrégation de l'insuline
[00069] Les échantillons sont placés sur un rotor à température ambiante. Dans la solution préparée à l'exemple 1, des agrégats apparaissent à partir de la centième heure. Dans la solution préparée à l'exemple 5, des agrégats apparaissent seulement à partir de la trois- centième heure.
Exemple 10 : Injectabilité des solutions
[0007Q] Toutes ces solutions sont injectables avec les systèmes habituels d'injection d'insuline. Les solutions décrites dans les exemples 1, 2 et 5 à 8 sont injectées toutes aussi facilement avec des seringues à insuline avec des aiguilles de 31 Gauge. Les solutions décrites dans les exemples 1 à 2 et 5 à 8 sont injectées toutes aussi facilement avec le stylo à insuline de Novo, commercialisé sous le nom de Novopen, avec des aiguilles de 31 Gauge. Exemple 11 : Protocole de mesure de la Pharmacodynamïe des solutions d'insuline
[00071] 6 cochons domestiques d'environ 50 kg, préalablement cathétérisés au niveau de la jugulaire, sont mis à jeun 2 à 3 heures avant le début de l'expérience. Dans l'heure précédant l'injection d'insuline, 3 prélèvements sanguins sont réalisés afin de déterminer le niveau basai de glucose et d'insuline.
[00072] L'injection d'insuline à la dose de 0.0625 Ul/kg est réalisée en sous-cutané au niveau du cou, sous l'oreille de l'animal. [00073] Des prélèvements sanguins sont ensuite réalisés toutes les 10 minutes sur 3 heures puis toutes les 30 minutes jusqu'à 5 heures. Après chaque prélèvement, le cathéter est rincé avec une solution diluée d'héparine.
[00074] Une goutte de sang est prélevée pour déterminer la glycémie au moyen d'un glucomètre.
[00075] Les courbes de pharmacodynamie du glucose sont ensuite tracées.
Exemple 12 ; Résultats de Pharmacodynamie des solutions d'insuline
[00076] Les résultats obtenus représentés sur les courbes des figures 1 et 2 montrent que toutes les formulations de complexe selon Pinvention (courbes « exemple 5 à 8 ») permettent d'obtenir un délai d'action (onset of action) inférieur à 30 minutes et un nadir inférieur à deux heures, systématiquement inférieurs à ceux des formulations d'insuline humaine (courbe « exemple 2 ») et sensiblement comparables à ceux des formulations d'insuline rapide (courbe « exemple 1 »).

Claims

Revendications
1. Complexe entre l'insuline humaine et un polymère amphiphile comportant des groupes fonctionnels carboxyles, ledit polymère amphiphile étant choisi parmi les polysaccharides fonctionnalisés, constitués en majorité de monomères glycosidiques liés par des liaisons glycosidiques de type (1,6) fonctionnalisés par au moins un dérivé du tryptophane, choisis parmi les polysaccharides de formule I :
Figure imgf000014_0001
Formule I dans laquelle,
• F résultant du couplage entre le bras de liaison R et une fonction -OH du polysaccharide et étant soit une fonction ester, thionoester, amide, carbonate, carbamate, éther, thioéther ou aminé,
• R étant une chaîne comprenant entre 1 et 6 carbones, " éventuellement ramifiée et/ou insaturée, comprenant un ou plusieurs hétéroatomes, tels que O, N ou/et S, et ayant au moins une fonction carboxyle,
• Trp étant un reste d'un dérivé du tryptophane, L ou D, produit du couplage entre l'aminé du dérivé du tryptophane et au moins un acide porté par le groupement R et/ou un acide porté par le polysaccharide comportant des groupes fonctionnels carboxyles, n représente la fraction molaire des R substitués par Trp et est comprise entre 0,05 et 0,7, de préférence 0,1 et 0,5, encore de préférence 0,3 et 0,4, i représente la fraction molaire des groupements F-R-[Trp]n portés par unité saccharidique et est comprise entre 0 et 2, et lorsque R n'est pas substitué par Trp, alors le ou les acides du groupement R sont des carboxylates de cation, alcalin de préférence comme Na+ ou K+, lesdits polysaccharides étant amphiphiles à pH neutre.
2. Complexe selon la revendication 1, caractérisé en ce que le polysaccharide est un dextrane.
3. Complexe selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que F est soit un ester, un carbonate, un carbamate ou un éther.
4. Complexe selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que le groupe R est choisi dans les groupes suivants :
Figure imgf000015_0001
ou leurs sels de cations alcalins.
5. Complexe selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que le dérivé du tryptophane est choisi dans le groupe constitué par le tryptophane, le tryptophanol, le tryptophanamide, le 2-indole éthylamine et leurs sels de cation alcalin.
6. Complexe selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que le dérivé du tryptophane est choisi parmi les esters du tryptophane de formule II
Figure imgf000016_0001
Formule II
E étant un groupement alkyle linéaire ou ramifié en Cl à C4.
7. Complexe selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que l'insuline est une insuline humaine recombinante.
8. Complexe selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que les ratios massiques polymère/insuline sont compris entre 0,1 et 5, de préférence entre 0,5 et 2,2 et encore de préférence ils sont compris entre 0,7 et 1,3.
9. Complexe selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 caractérisé en ce que les ratios massiques polymère/insuline sont compris entre 0,7 et 1,3.
10. Composition pharmaceutique comprenant au moins un complexe selon l'une quelconque des revendications 1 à 9.
11. Composition selon la revendication 10, caractérisée en ce qu'elle est sous forme d'une solution injectable.
12. Composition selon l'une quelconque des revendications 10 à 11 caractérisée en ce que la concentration des solutions est 600 μM soit 100 Ul/ml.
13. Utilisation d'un complexe selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 pour la préparation d'une formulation d'insuline humaine à une concentration voisine de 600 μM (100 UI/mL) dont le délai d'action est inférieur à 30 minutes, de préférence inférieur à 20 minutes, et encore de préférence inférieur à 15 minutes.
14. Utilisation d'un complexe selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 pour la préparation d'une formulation d'insuline humaine à une concentration voisine de 600 μM (100 Ul/ml) dont le nadir glycémique est inférieur à 120 minutes, de préférence inférieur à 105 minutes, et encore de préférence inférieur à 90 minutes.
15. Utilisation d'un complexe selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 pour la préparation d'une formulation d'insuline à 100 Ul/ml destinée aux pompes à injection.
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