WO2009101658A1 - 時限放出製剤 - Google Patents

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WO2009101658A1
WO2009101658A1 PCT/JP2008/001707 JP2008001707W WO2009101658A1 WO 2009101658 A1 WO2009101658 A1 WO 2009101658A1 JP 2008001707 W JP2008001707 W JP 2008001707W WO 2009101658 A1 WO2009101658 A1 WO 2009101658A1
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WO
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manufactured
water
produced
mesh
coating liquid
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Application number
PCT/JP2008/001707
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English (en)
French (fr)
Inventor
Hideyoshi Kanbe
Ichiro Kawase
Koichi Kuramoto
Yoko Mori
Original Assignee
Ssp Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ssp Co., Ltd. filed Critical Ssp Co., Ltd.
Publication of WO2009101658A1 publication Critical patent/WO2009101658A1/ja

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Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials

Definitions

  • the present invention relates to a time-release preparation capable of freely adjusting the time at which a drug starts to be released from the preparation and the drug release rate after the start of drug release.
  • timed release control technology that can precisely control the starting time of the main drug release after taking is required.
  • methods such as (i) membrane disruption type, (ii) membrane detachment type, (iii) membrane dissolution type, and (iv) membrane permeation type have been proposed, but are still in practical use. Has not reached.
  • asthma attacks are said to concentrate from midnight to early morning, when respiratory function is most reduced. Even if regular preparations or sustained-release preparations are taken at bedtime, the effective plasma concentration range will be less than or equal to the effective plasma concentration range from midnight to early morning when seizures occur, but by taking a timed release preparation at midnight The plasma concentration can be maximized early in the morning.
  • the time-release preparation can be administered in advance while avoiding a time zone in which it is difficult to take.
  • myocardial infarction, depression, and seizures are also time-dependent.
  • the drug can be administered to the lower part of the small intestine or the large intestine, and by setting the release start time to several minutes, it can be used for masking drugs having an unpleasant taste. Furthermore, it can also be used to avoid drug interactions between drugs that interfere with each other's efficacy when taken simultaneously.
  • a time-release preparation is a preparation in which a water-swellable substance and a drug are attached around the core particles and coated with a mixed film of ethyl cellulose and talc. In which the drug is destroyed and the drug is released (Patent Documents 1 and 2).
  • a film of a preparation for obtaining a lag time until the start of release uses a water-repellent salt such as a metal salt of a fatty acid such as magnesium stearate and calcium stearate and an acrylic acid polymer (Patent Document 3), or Eudragit RS The thing (patent document 4) etc. which utilized the interaction of (made by Degussa Japan) and an organic acid are proposed.
  • these preparations are achieved by producing a multi-layered granule having a drug layer, a swelling agent layer, a controlled release layer, etc. on a lactose isospherical granule (for example, Nonparel 101; manufactured by Freund Sangyo Co., Ltd.). Therefore, advanced formulation techniques are required to produce these timed release formulations. For this reason, it has been extremely difficult to accurately control the lag time (the time during which no drug is released) and the drug release after the lag time. Therefore, there has been a strong demand for a time-release preparation that does not require advanced preparation techniques and is easy to manufacture.
  • a lactose isospherical granule for example, Nonparel 101; manufactured by Freund Sangyo Co., Ltd.
  • the present invention provides a timed release preparation characterized in that a central core containing a drug and a water-swellable substance is coated with a film containing a water-insoluble polymer and a water-insoluble excipient.
  • the central core containing a drug and a water-swellable substance is coated only with a film containing a water-insoluble polymer and a water-insoluble excipient, so that the time when the drug starts to be released from the preparation and the drug It is possible to provide a time-release preparation capable of freely adjusting the drug release rate after the start of release.
  • the composition of the film, the coating amount, and the mixing ratio of the water-swellable substance in the central core regardless of the pH change in the gastrointestinal tract, it is a pH-independent type that can release the drug quickly after a set lag time Timed release formulation, and within lag time within 5 minutes, 10 minutes and 15 minutes, and within 12 minutes, 15 minutes and 20 minutes after lag time (preferably within 5 minutes, 10 minutes and 15 minutes, respectively)
  • Masking-type timed release formulation capable of releasing more than 80% of the drug contained in the drug, and further, does not release the drug in the acidic and neutral regions, and releases the drug after a certain lag time only in the alkaline region to It is possible to provide a controlled release site-controlled timed release formulation and the like.
  • Fig. 1 shows the calculation method of lag time (time when drug is not released), T 80% (time when elution amount reaches 80%), T 80% -lag time (release of time-release preparation) from the dissolution curve. It is a figure for demonstrating.
  • 2 is a diagram showing an elution curve of the preparation obtained in Example 1.
  • FIG. 3 is a diagram showing elution curves of the preparations obtained in Example 2 and Reference Example 1.
  • FIG. 4 is a diagram showing elution curves of the preparations obtained in Example 3 and Reference Example 2.
  • FIG. 5 is a diagram showing an elution curve of the preparation obtained in Example 4.
  • FIG. 6 is a diagram showing an elution curve of the preparation obtained in Example 5.
  • FIG. 7 is a view showing an elution curve of the preparation obtained in Example 6.
  • FIG. 8 shows the dissolution curve of the preparation obtained in Example 7.
  • FIG. 9 is a diagram showing an elution curve of the preparation obtained in Reference Example 3.
  • FIG. 10 is a view showing an elution curve of the preparation obtained in Example 8.
  • FIG. 11 is a view showing an elution curve of the preparation obtained in Example 9.
  • FIG. 12 shows the dissolution curve of the preparation obtained in Example 10.
  • FIG. 13 shows the elution curve of the preparation obtained in Example 11.
  • 14 is a diagram showing an elution curve of the preparation obtained in Example 12.
  • FIG. 15 is a view showing an elution curve of the preparation obtained in Example 13.
  • FIG. 25 is a diagram showing elution curves of the preparations obtained in Examples 23 to 26.
  • 26 is a diagram showing an elution curve of the preparation obtained in Example 27.
  • FIG. FIG. 27 shows the dissolution curve of the preparation obtained in Example 28.
  • 28 is a diagram showing an elution curve of the preparation obtained in Example 28.
  • FIG. 29 shows the elution curve of the preparation obtained in Example 29.
  • FIG. 30 is a view showing an elution curve of the preparation obtained in Example 29.
  • FIG. 31 shows the dissolution curve of the preparation obtained in Example 30.
  • 32 is a diagram showing an elution curve of the preparation obtained in Example 30.
  • FIG. FIG. 33 shows the elution curve of the preparation obtained in Example 31.
  • FIG. 34 is a view showing an elution curve of the preparation obtained in Example 32.
  • FIG. FIG. 35 is a view showing an elution curve of the preparation obtained in Example 33.
  • FIG. 36 is a diagram showing an elution curve of the preparation obtained in Example 34.
  • FIG. FIG. 37 shows the dissolution curve of the preparation obtained in Example 35.
  • FIG. 38 shows the elution curve of the preparation obtained in Example 35.
  • FIG. 39 shows the dissolution curve of the preparation obtained in Example 35.
  • 40 is a view showing an elution curve of the preparation obtained in Example 36.
  • FIG. 52 is a view showing an elution curve of the preparation obtained in Example 48.
  • FIG. 53 is a view showing an elution curve of the preparation obtained in Example 49.
  • FIG. 54 is a view showing an elution curve of the preparation obtained in Example 50.
  • FIG. 55 is a view showing an elution curve of the preparation obtained in Example 51.
  • FIG. 56 is a view showing an elution curve of the preparation obtained in Example 52.
  • FIG. FIG. 57 shows the elution curve of the preparation obtained in Example 53.
  • 58 is a view showing an elution curve of the preparation obtained in Example 54.
  • FIG. 59 is a view showing an elution curve of the preparation obtained in Example 55.
  • FIG. 60 is a view showing an elution curve of the preparation obtained in Example 56.
  • FIG. 61 is a view showing an elution curve of the preparation obtained in Example 57.
  • FIG. 62 is a view showing an elution curve of the preparation obtained in Example 58.
  • FIG. 63 is a view showing an elution curve of the preparation obtained in Example 59.
  • FIG. 64 is a diagram showing an elution curve of the preparation obtained in Example 60.
  • FIG. FIG. 65 shows the elution curve of the preparation obtained in Example 61.
  • 66 is a view showing an elution curve of the preparation obtained in Example 62.
  • FIG. 67 is a view showing an elution curve of the preparation obtained in Example 63.
  • FIG. 68 is a view showing an elution curve of the preparation obtained in Example 64.
  • FIG. FIG. 69 is a view showing an elution curve of the preparation obtained in Example 65.
  • 70 is a view showing an elution curve of the preparation obtained in Reference Example 4.
  • FIG. 71 is a view showing an elution curve of the preparation obtained in Example 66.
  • FIG. 72 is a view showing an elution curve of the preparation obtained in Example 67.
  • FIG. FIG. 73 shows the dissolution curve of the preparation obtained in Example 68.
  • 74 is a diagram showing an elution curve of the preparation obtained in Example 69.
  • FIG. 75 is a view showing an elution curve of the preparation obtained in Example 70.
  • FIG. 84 is a view showing an elution curve of the preparation obtained in Example 79.
  • FIG. 85 is a view showing an elution curve of the preparation obtained in Example 80.
  • FIG. 86 is a view showing an elution curve of the preparation obtained in Example 81.
  • FIG. 87 is a view showing an elution curve of the preparation obtained in Example 82.
  • FIG. 88 is a view showing an elution curve of the preparation obtained in Example 83.
  • FIG. 89 is a view showing an elution curve of the preparation obtained in Example 84.
  • FIG. 90 is a view showing an elution curve of the preparation obtained in Example 85.
  • FIG. FIG. 91 is a view showing an elution curve of the preparation obtained in Example 86.
  • FIG. 92 is a view showing an elution curve of the preparation obtained in Example 87.
  • FIG. 93 is a view showing an elution curve of the preparation obtained in Example 88.
  • FIG. 94 is a view showing an elution curve of the preparation obtained in Example 89.
  • FIG. 95 is a view showing an elution curve of the preparation obtained in Example 90.
  • the time-release preparation of the present invention adopts a two-layer structure composed of a central core and a film covering the outer surface of the central core, the central core contains a drug and a water-swellable substance, and the film is highly water-insoluble. It contains molecules and water-insoluble excipients.
  • the drug applied to the present invention is not particularly limited as long as it is a drug that can be administered orally.
  • Such drugs include, for example, chemotherapeutic agents, respiratory accelerators, antineoplastic agents, autonomic nerve agents, psychiatric agents, local anesthetics, muscle relaxants, digestive organ agents, addiction treatments, hypnotic sedatives As vasodilators, antilipidemic agents, nourishing tonics, anticoagulants, liver agents, hypoglycemic agents, antihypertensive agents, anticolitis agents, peptides, proteins, as well as bitterness drugs, Antibiotics (eg, tarampicillin hydrochloride, bacampicillin hydrochloride, cefaclor, erythromycin), antitussives (eg, noscapine hydrochloride, carbetapentane citrate, dextromethorphan hydrobromide, isoaminyl citrate, dimemorphan phosphate), antihistamines (For example, chlorphenir
  • the content of the drug can be appropriately determined according to the purpose. However, from the viewpoint of the release property of the drug after the lag time and the lag time, the content of the drug is 85% by mass or less, and further 70% by mass. % Or less, and particularly preferably 60% by mass or less.
  • the lower limit of the drug content is preferably 3% by mass, particularly 5% by mass from the viewpoint of pharmacological effects.
  • water-swellable substance constituting the central core examples include, for example, low-substituted hydroxypropylcellulose, carmellose or a salt thereof, croscarmellose sodium, sodium carboxymethyl starch, cros polyvinylpyrrolidone, crystalline cellulose, crystalline cellulose / carmellose sodium, etc. Is mentioned. Of these, low-substituted hydroxypropylcellulose is particularly preferable.
  • the low-substituted hydroxypropyl cellulose has a hydroxypropoxyl group of about 7.0 to 16.0% by mass, preferably about 10 to 12.9% by mass, and has an average particle size of 30 ⁇ m or less, particularly 20 ⁇ m. The following are preferred.
  • the water-swellable substance can be used alone or in combination of two or more, and the content thereof is preferably 30% by mass or more, more preferably 40% by mass or more, particularly 50% by mass or more in the central core.
  • the upper limit of the content is preferably 97% by mass, particularly 95% by mass from the viewpoint of drug content.
  • the central core may be blended with various additives usually used in this field, such as excipients, binders, lubricants, anti-aggregation agents, and solubilizing agents for pharmaceutical compounds.
  • excipients include sugars such as sucrose, lactose, mannitol, glucose, starch, crystalline cellulose, calcium phosphate, calcium sulfate and the like.
  • binder for example, polyvinyl alcohol, polyacrylic acid, polymethacrylic acid, polyvinylpyrrolidone, glucose, sucrose, lactose, maltose, dextrin, sorbitol, mannitol, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, macrogol,
  • examples of the lubricant and the aggregation inhibitor include talc, magnesium stearate, calcium stearate, colloidal silica, stearic acid, waxes, hardened oil, polyethylene glycols, sodium benzoate and the like.
  • solubilizing agent for the pharmaceutical compound include organic acids such as fumaric acid, succinic acid, malic acid, and adipic acid. The amount of these additives used can be appropriately determined according to the type of the drug.
  • water-insoluble polymer constituting the film examples include ethyl acrylate / methyl methacrylate / methacrylic acid trimethylammonium ethyl terpolymer, ethyl cellulose, enteric polymer and low pH soluble polymer.
  • enteric polymer refers to a polymer that does not dissolve in the stomach in an acidic environment but dissolves in the neutral to basic small intestine, such as a methacrylic acid / ethyl acrylate copolymer, methacrylic acid / methacrylic acid.
  • (Meth) acrylic binary copolymers such as acid methyl copolymer, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, carboxymethylethylcellulose, and cellulose acetate phthalate.
  • the low pH-soluble polymer is a polymer that dissolves in the acidic region of pH 1 to 5 but does not dissolve in the neutral to alkaline region having a higher pH.
  • the material used include polyvinyl acetal diethylaminoacetate, methyl methacrylate / dimethylaminoethyl methacrylate copolymer, and the like.
  • (meth) acrylic binary such as ethyl acrylate / methyl methacrylate / methacrylated trimethylammonium ethyl terpolymer, methacrylic acid / ethyl acrylate copolymer, methacrylic acid / methyl methacrylate copolymer, etc.
  • a copolymer and ethyl cellulose are preferred.
  • the mass ratio of ethyl acrylate, methyl methacrylate and ethyl trimethylammonium methacrylate constituting the terpolymer is preferably 1: 2: 0.1 to 1: 2: 0.2.
  • Eudragit RS for example, RSPO, RS100, RS30D
  • Eudragit RL for example, RLPO, RL100, RL30D
  • the ratio of methacrylic acid and methallylic acid alkyl ester constituting the binary copolymer is preferably 1: 1 to 1: 2.
  • Examples of commercially available products include Eudragit L (for example, L100, L100-55, L30D-55) or Eudragit S (for example, S100) (manufactured by Degussa Japan).
  • the water-insoluble polymer can be used alone or in combination of two or more.
  • the ratio of each compounding component (RS: RL) is 1: 0.10 to 3.0 by mass ratio, and further 1: 0.15 to 2. 5, especially 1: 0.25 to 2.3 is preferred.
  • the ratio of each compounding component is 1: 0.05 to 0.2 by mass ratio, Further, 1: 0.08 to 0.2, particularly 1: 0.11 to 0.18 is preferable.
  • the ratio of each compounding component is 1: It is preferably 0.12 to 0.24, more preferably 1: 0.12 to 0.2, and particularly preferably 1: 0.13 to 0.18.
  • the lag time is within 5 minutes, 10 minutes or 15 minutes, and after the lag time It is possible to make a timed release preparation capable of releasing 80% by mass or more of the drug contained in the preparation within 12 minutes, 15 minutes or 20 minutes, respectively, or within 5 minutes, 10 minutes or 15 minutes after the lag time, respectively. is there.
  • a pH-independent time-release preparation capable of releasing a drug quickly after a set lag time can be obtained regardless of the pH change in the digestive tract. .
  • the ratio of each component of (C) is 1: 0.10 to 1.0 by mass ratio, and 1: 0.15 to 1.0, especially 1: 0.20 to 1.0, and the content of the water-insoluble excipient in the film is 5 to 40% by mass, further 10 to 35% by mass, particularly 15 to 30% by mass. % Is preferable.
  • the content (solid content) of the water-insoluble polymer in the film is preferably 30% by mass or more, more preferably 40% by mass or more, and particularly preferably 50% by mass or more.
  • the upper limit of the content is preferably 95% by mass, particularly 90% by mass from the viewpoint of coating operability.
  • water-insoluble excipient examples include talc, magnesium stearate, calcium stearate, kaolin, titanium oxide, magnesium oxide, calcium carbonate, magnesium carbonate, calcium phosphate, calcium sulfate, and dry aluminum hydroxide gel.
  • talc, kaolin and titanium oxide are preferable, talc (average particle size: 1 to 40 ⁇ m) is more preferable, and pulverized talc (average particle size: 1 to 10 ⁇ m) is particularly preferable.
  • Such talc is, for example, Victorialite SK-C (average particle size: 3.45 ⁇ m, manufactured by Katsuyama Kogyo Co., Ltd.), Victorialite SK-BB (average particle size: 4.6 ⁇ m, Katsuyama Kogyo Co., Ltd.) )) and can be obtained commercially.
  • the content of the water-insoluble excipient in the film is preferably 5% by mass or more, more preferably 10% by mass or more, further 15% by mass or more, particularly 25% by mass or more, and particularly preferably 30% by mass or more.
  • the upper limit is preferably 80% by mass, more preferably 70% by mass, and particularly preferably 60% by mass.
  • the drug is not released at all in the low pH region such as in the stomach, and after the lag time is generated in the relatively neutral region such as the small intestine and large intestine, the drug is released and released promptly.
  • the content of the water-insoluble excipient in the film is preferably 5 to 40% by mass, more preferably 10 to 35% by mass, and particularly preferably 15 to 30% by mass.
  • the preparation of the present invention can be suitably produced, for example, as follows. First, additives are added to the drug and water-swellable substance as necessary, and after mixing with a mixer such as a stirring granulator (for example, a vertical granulator (manufactured by POWREC)), purified water or hydrous alcohol is added. Knead to obtain a swollen state.
  • a mixer such as a stirring granulator (for example, a vertical granulator (manufactured by POWREC)
  • purified water or hydrous alcohol is added. Knead to obtain a swollen state.
  • the alcohol in the hydrous alcohol include pharmaceuticals such as ethyl alcohol, methyl alcohol, and isopropyl alcohol, or alcohols that can be used in the production thereof.
  • the alcohol concentration is preferably 50% by mass or less, particularly preferably 30% by mass or less, and the lower limit thereof is preferably 5% by mass, particularly 10% by mass.
  • the central core according to the present invention is preferably produced by wet granulation, but the method applied to wet granulation is not particularly limited as long as it is stirred granulation, fluidized bed granulation and extrusion granulation. .
  • extrusion granulation is preferable, and it is particularly preferable to perform spheronization with a Malmerizer after extrusion granulation.
  • a kneaded product in a swollen state is extruded and granulated by, for example, a twin dome gran (produced by Fuji Powder Co., Ltd.) equipped with a screen having a diameter of 0.3 to 1.0 mm.
  • the preparation of the present invention can be produced by coating the obtained core and the water-swellable substance with a coating solution containing a water-insoluble polymer and a water-insoluble excipient. At this time, you may mix
  • the solvent for dissolving and dispersing the coating base include water, alcohols such as methanol and ethanol, ketones such as acetone, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform, and mixtures thereof.
  • the alcohol concentration of the aqueous alcohol solution can be appropriately determined according to the purpose, but by setting it to less than 80% by mass, particularly 20 to 60% by mass, the lag time is within 5 minutes, 10 minutes or 15 minutes, and A time-release preparation capable of releasing 80% by mass or more of the drug contained in the preparation within 12 minutes, 15 minutes or 20 minutes after the lag time (preferably within 5 minutes, 10 minutes or 15 minutes after the lag time, respectively) Is possible.
  • it can be set as the masking type
  • the concentration of the coating base in the coating solution is not particularly limited, but is preferably 5 to 30% by mass in consideration of the film forming ability and workability.
  • the thus obtained preparation of the present invention may be administered as it is in the above-mentioned dosage form, filled in capsules or the like, and further may be a tablet. If necessary, a sugar coating layer or the like may be further coated.
  • the coating amount of the film is 10% by mass, further 20% by mass, particularly 30% by mass or more, and especially 50% by mass or more with respect to the total mass of the central core from the viewpoint of lag time and drug release after lag time.
  • the upper limit is 300% by mass, particularly 250% by mass.
  • drying is preferably performed by extruding and granulating in a swollen state and using spherical methods with a malmerizer.
  • the water swellable material shrinks to obtain spherical cores of smaller spherical particles than the extruded screen diameter.
  • the core of non-parrel 103 average particle size: 840 to 350 ⁇ m, manufactured by Freund Sangyo Co., Ltd.
  • a conventional centrifugal tumbling granulator such as a CF granulator (manufactured by Freund Sangyo Co., Ltd.).
  • a spherical central core containing a drug and a swelling agent can be produced without requiring a high-level formulation technique as compared with a method of powder coating a drug and a water-swellable substance while spraying an aqueous solution of a binder. .
  • the water-swellable substance is extruded in a swollen state.
  • the main drug release mechanism of the preparation according to the present invention is as follows.
  • the preparation of the present invention administered orally absorbs water in the digestive tract through the film, and the water-swellable substance in the central core gradually swells. Then, after a certain time, the film increases in volume due to the swelling of the water-swellable substance in the central core, and the film is destroyed by the swelling force. As a result, the entire amount of drug is instantaneously released. This time becomes the lag time.
  • This lag time can be freely adjusted by changing the composition of the film containing the water-insoluble polymer and the water-insoluble excipient, the film thickness, the alcohol concentration in the aqueous alcohol solution when forming the central core, and the like. .
  • a masking type timed release formulation that can mask unpleasant-tasting drugs
  • a pH-independent type timed release formulation that can quickly release a drug after a set lag time, regardless of pH change in the digestive tract
  • the film when the film is composed of an ethyl acrylate / methyl methacrylate / methacrylated trimethylammonium ethyl copolymer and ethyl cellulose or a methacrylic acid / ethyl acrylate copolymer, or from Eudragit RS and Eudragit RL
  • Eudragit RS and Eudragit RL When configured, reducing the blending amount of Eudragit RL, ethyl cellulose, methacrylic acid / ethyl acrylate copolymer increases the lag time, while increasing the blending amount of the water-insoluble excipient increases the lag time. And release after lag time can be made faster.
  • the lag time is within 5 minutes, 10 minutes and 15 minutes, and within 12 minutes, 15 minutes and 20 minutes after the lag time (preferably within 5 minutes, 10 minutes and 15 minutes after the lag time, respectively)
  • a time-release preparation capable of releasing 80% or more of the drug in the preparation can be obtained. Further, it can be adjusted by changing the thickness of the film.
  • Example 1 100 g of theophylline (manufactured by Shiratori Pharmaceutical Co., Ltd.) and 900 g of low-substituted hydroxypropylcellulose (L-HPC LH31, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) are mixed with a vertical granulator FM-VG-25 (manufactured by Paulec Co., Ltd.). Then, 2900 g of 10% ethanol aqueous solution was added and kneaded.
  • L-HPC LH31 low-substituted hydroxypropylcellulose
  • This kneaded product was extruded and granulated with Twin Dome Gran TDG-80 (Fuji Paudal Co., Ltd.) equipped with a 0.8 mm screen, and spherical granules were formed with Malmerizer Q400 (Fuji Paudal Co., Ltd.). did. Thereafter, it is dried with a fluidized bed dryer WSG-5 (Okawara Seisakusho Co., Ltd.), sized with 20 (840 ⁇ m) and 30 (500 ⁇ m) mesh sieves, and 20-30 mesh (840-500 ⁇ m) theophylline. Spherical granules containing 10% were produced.
  • An elution curve as shown in FIG. 1 was prepared for each preparation, and each measured value when the elution amount was 20 to 80% was subjected to correlation analysis. That is, the correlation coefficient and the slope of the straight line are obtained, the point where the straight line is in contact with the horizontal axis (time axis) is defined as the lag time (the time during which the drug is not released), and the time until the elution amount reaches 80% is defined as T 80% . T 80% -Lag time was calculated as the release of the controlled release start time formulation, respectively. The analysis results are shown in Table 2.
  • the lag time can be freely adjusted according to the coating amount, and it was confirmed that when the coating amount is 30% by mass or more, the release property of the drug after the lag time and the lag time is improved. .
  • Example 2 To 500 g of 10% theophylline-containing granules (20 to 30 mesh) produced in Example 1, 3750 g of the coating liquids (1) to (3) shown in Table 3 were sprayed in the same manner as in Example 1 to form a coating liquid (solid A preparation with 75% coating was prepared.
  • Test example 2 A dissolution test was performed on the preparations produced in Example 2 and Reference Example 1 in the same manner as in Test Example 1.
  • FIG. 3 shows an elution curve.
  • Table 4 shows the lag time and T 80% calculated from the elution curve.
  • Example 3 Using theophylline and L-HPC (LH31) shown in Table 5, 20-30 mesh granules (formulations A to G) containing 10 to 70% theophylline were produced in the same manner as in Example 1. The granule (500 g) was sprayed with 4750 g of the coating liquid shown in Table 1 to produce a preparation in which the coating liquid (solid content) was coated at 95%.
  • Reference example 2 Using theophylline and lactose (200 M) shown in Table 5, 20-30 mesh granules containing 10% of theophylline were produced in the same manner as in Example 1. The granule (500 g) was sprayed with 4750 g of the coating liquid shown in Table 1 to produce a preparation in which the coating liquid (solid content) was coated at 95%.
  • Example 17 Spherical granules containing 30% of 20-30 mesh (840-500 ⁇ m) theophylline were produced in the same manner as in Example 16. Next, 500 g of this spherical granule is sprayed with 3500 g and 5000 g of the coating liquid shown in Table 27 using a fluidized bed coating apparatus MP-01 (manufactured by Pauleck Co., Ltd.), and the coating liquid (solid content) is sprayed on the granules. 70% and 100% coated formulations were produced.
  • a fluidized bed coating apparatus MP-01 manufactured by Pauleck Co., Ltd.
  • Example 23 100 g of diphenhydramine hydrochloride (manufactured by Kongo Chemical Co., Ltd.) and 900 g of low-substituted hydroxypropyl cellulose (L-HPC LH31, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) are used with a vertical granulator FM-VG-25 (manufactured by Paulec Co., Ltd.). After mixing, 2800 g of 10% ethanol aqueous solution was added and kneaded, and spherical granules containing 10% of 20-30 mesh (840-500 ⁇ m) diphenhydramine hydrochloride were produced in the same manner as in Example 12.
  • Example 25 500 g of diphenhydramine hydrochloride (manufactured by Kongo Chemical Co., Ltd.) and 500 g of low-substituted hydroxypropyl cellulose (L-HPC LH31, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) are used with a vertical granulator FM-VG-25 (manufactured by Paulec Co., Ltd.). After mixing, 1400 g of a 10% ethanol aqueous solution was added and kneaded, and spherical granules containing 50% of 20-30 mesh (840-500 ⁇ m) diphenhydramine hydrochloride were produced in the same manner as in Example 12.
  • Example 26 700 g of diphenhydramine hydrochloride (manufactured by Kongo Chemical Co., Ltd.) and 300 g of low-substituted hydroxypropyl cellulose (L-HPC LH31, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) were used with a vertical granulator FM-VG-25 (manufactured by Paulec Co., Ltd.). After mixing, 2000 g of a 10% ethanol aqueous solution was added and kneaded, and spherical granules containing 70% 20-30 mesh (840-500 ⁇ m) diphenhydramine hydrochloride were produced in the same manner as in Example 12.
  • L-HPC LH31 low-substituted hydroxypropyl cellulose
  • FM-VG-25 manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.
  • Test Example 10 The preparation manufactured in Example 27 was subjected to a dissolution test (test solution: pH 1.2, water, pH 6.8, UV wavelength: 267 nm) in the same manner as in Test Example 1.
  • FIG. 26 shows an elution curve.
  • Table 41 shows the lag time and T 80% calculated from the elution curve.
  • the preparations of Examples 12 to 14 and 16 to 27 were prepared from an ethyl acrylate / methyl methacrylate / methacrylated trimethylammonium copolymer, ethyl cellulose and a water-insoluble excipient in a core containing a drug and a water-swellable substance. It was confirmed that by forming a coating layer with the coating base, a time-release preparation in which the drug elution is constant without depending on the pH of the eluate can be obtained. Therefore, the time-release preparations of Examples 12 to 14 and 16 to 27 have a feature of rapidly releasing the drug after a set lag time regardless of the pH change in the digestive tract.
  • This kneaded product was extruded and granulated with a twin dome gran TDG-80 (Fuji Paudal Co., Ltd.) equipped with a 0.8 mm screen, and spherical particles with Malmerizer Q400 (Fuji Paudal Co., Ltd.). did. Thereafter, it is dried with a fluidized bed dryer WSG-55 (Okawara Seisakusho Co., Ltd.), sized with a 20 and 30 mesh sieve, and spherical granules containing 10% of 20-30 mesh (840-500 ⁇ m) theophylline. Manufactured.
  • Example 29 To 500 g of 10% theophylline-containing granules (20 to 30 mesh) prepared in Example 28, 3750 g and 5000 g of the coating liquid shown in Table 43 were sprayed in the same manner as in Example 28, and 75% of the coating liquid (solid content) was sprayed. A 100% coated formulation was produced.
  • Example 30 To 500 g of 10% theophylline-containing granules (20-30 mesh) produced in Example 28, 3750 g and 5000 g of the coating liquid shown in Table 44 were sprayed in the same manner as in Example 28, and 75% of the coating liquid (solid content) was sprayed. A 100% coated formulation was produced.
  • Example 31 Formulation prepared by spraying 5000 g of the coating liquid shown in Table 45 on 500 g of 10% theophylline-containing granules (20-30 mesh) produced in Example 28 in the same manner as in Example 28 and coating the coating liquid (solid content) with 100%. Manufactured.
  • Example 32 To 500 g of 10% theophylline-containing granules (20 to 30 mesh) produced in Example 28, 3750 g and 5000 g of the coating liquid shown in Table 46 were sprayed in the same manner as in Example 28 to coat the coating liquid (solid content) with 100%. The prepared formulation was manufactured.
  • Example 34 Formulation prepared by spraying 5000 g of the coating liquid shown in Table 48 on 500 g of 10% theophylline-containing granules (20-30 mesh) produced in Example 28 in the same manner as in Example 28 and coating the coating liquid (solid content) with 100% Manufactured.
  • Example 28 By adding 0.22 parts by mass (Example 28), 0.18 (Example 29) or 0.15 parts by mass (Example 30) of Eudragit L100-55 to 1 part by mass of Eudragit RSPO, a pH of 1. 2, water and pH 6.8 test solution showed the same lag time, and the release property after the lag time showed the same tendency.
  • the lag time in the test solution of pH 6.8 was pH 1.2 and the test solution of water.
  • Example 32 When 0.11 part by mass (Example 32) is added, the lag time in the pH 6.8 test solution is longer than the pH 1.2, water test solution, and is pH-dependent. showed that. Further, the addition of Eudragit L100-55 (Example 33) and the addition of Eudragit RLPO (Example 34) also showed pH dependence as in Examples 31 and 32. This indicates that the time-release preparations of Examples 28 to 30 release the pharmaceutical compound rapidly after a certain lag time regardless of the pH change of the digestive tract.
  • Example 35 300 g of theophylline (manufactured by Shiratori Pharmaceutical Co., Ltd.) and 700 g of low-substituted hydroxypropylcellulose (L-HPC LH31, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) are mixed with a vertical granulator FM-VG-25 (manufactured by Paulec Co., Ltd.). Thereafter, 2100 g of 10% ethanol aqueous solution was added and kneaded, and spherical granules containing 30% of 20-30 mesh (840-500 ⁇ m) theophylline were produced in the same manner as in Example 28.
  • L-HPC LH31 low-substituted hydroxypropylcellulose
  • FM-VG-25 manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.
  • Test Example 12 The preparation prepared in Example 35 was subjected to a dissolution test (test solution: pH 1.2, water, pH 6.8, UV wavelength: 267 nm) in the same manner as in Test Example 1.
  • Figures 37 to 39 show elution curves.
  • Table 55 shows the lag time and T 80% calculated from the elution curve.
  • Example 35 any coating amount of 15 to 55% showed the same lag time in the test solution of pH 1.2, water and pH 6.8, and the release property after the lag time showed the same tendency. That is, it shows that the lag time independent of pH can be freely adjusted by increasing the coating amount.
  • Example 36 200 g of theophylline (manufactured by Shiratori Pharmaceutical Co., Ltd.) and 800 g of low-substituted hydroxypropyl cellulose (L-HPC LH31, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) are mixed with a vertical granulator FM-VG-25 (manufactured by Paulec Co., Ltd.). Then, 2400 g of 10% ethanol aqueous solution was added and kneaded.
  • L-HPC LH31 low-substituted hydroxypropyl cellulose
  • FM-VG-25 manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.
  • This kneaded product was extruded and granulated with Twin Dome Gran TDG-80 (Fuji Paudal Co., Ltd.) equipped with a 0.8 mm screen, and adjusted with 20 mesh and 24 mesh sieves in the same manner as in Example 28.
  • Spherical granules containing 20% of 20-24 mesh (840-710 ⁇ m) theophylline were produced.
  • 500 g of this spherical granule is sprayed on a rolling fluidized bed coating apparatus MP-01 (manufactured by POWREC Co., Ltd.) with 4500 g of the coating liquid shown in Table 43, and the coating liquid (solid content) is sprayed on the granules.
  • a 90% coated formulation was produced.
  • This kneaded product was extruded and granulated with a twin dome gran TDG-80 (Fuji Paudal Co., Ltd.) equipped with a 0.70 mm screen, and adjusted with a 24 mesh and 30 mesh sieve in the same manner as in Example 28.
  • Spherical granules containing 20% of 24-30 mesh (710-500 ⁇ m) theophylline were produced.
  • 500 g of this spherical granule is sprayed on a rolling fluidized bed coating apparatus MP-01 (manufactured by POWREC Co., Ltd.) with 5000 g of the coating liquid shown in Table 43, and the coating liquid (solid content) is sprayed on the granules.
  • a 100% coated formulation was produced.
  • This kneaded product was extruded and granulated with Twin Dome Gran TDG-80 (Fuji Paudal Co., Ltd.) equipped with a 0.6 mm screen, and adjusted with 30 mesh and 42 mesh sieves in the same manner as in Example 28.
  • Spherical granules containing 20% granulated 30-42 mesh (500-355 ⁇ m) theophylline were produced.
  • 500 g of this spherical granule is sprayed on a rolling fluidized bed coating apparatus MP-01 (manufactured by POWREC Co., Ltd.) with 5000 g of the coating liquid shown in Table 43, and the coating liquid (solid content) is sprayed on the granules.
  • a 100% coated formulation was produced.
  • Example 39 200 g of theophylline (manufactured by Shiratori Pharmaceutical Co., Ltd.) and 800 g of low-substituted hydroxypropyl cellulose (L-HPC LH31, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) are mixed with a vertical granulator FM-VG-25 (manufactured by Paulec Co., Ltd.). Then, 2400 g of 10% ethanol aqueous solution was added and kneaded.
  • L-HPC LH31 low-substituted hydroxypropyl cellulose
  • This kneaded product was extruded and granulated with a twin dome gran TDG-80 (Fuji Paudal Co., Ltd.) equipped with a 0.50 mm screen, and sized with a 42 and 60 mesh sieve in the same manner as in Example 28.
  • Spherical granules containing 20% of 42 to 60 mesh (355 to 250 ⁇ m) theophylline were produced.
  • 500 g of this spherical granule is sprayed with 7500 g of the coating liquid shown in Table 43 using a rolling fluidized bed coating apparatus MP-01 (manufactured by Paulec Co., Ltd.), and the coating liquid (solid content) is sprayed on the granules.
  • a 150% coated formulation was produced.
  • any particle size in which the particle size of the granules to be coated was changed to 840 to 710 ⁇ m (Example 36), 710 to 500 ⁇ m (Example 37), 500 to 355 ⁇ m (Example 38), and 355 to 250 ⁇ m (Example 39).
  • the preparation having the central core Even in the preparation having the central core, the same lag time was exhibited in the test solutions of pH 1.2, water and pH 6.8, and the release properties after the lag time showed the same tendency. That is, it was confirmed that the time-release preparation of the present invention can provide a preparation having a fine granule particle size, which was difficult by the conventional production method using nonparrel.
  • Example 40 Vertical granulator FM-VG-25 (manufactured by POWREC) 100 g of diphenhydramine hydrochloride (manufactured by Kongo Chemical Co., Ltd.) and 900 g of low-substituted hydroxypropylcellulose (L-HPC LH31, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) After mixing, 2800 g of 10% aqueous ethanol solution was added and kneaded, and spherical granules containing 10% of 20-30 mesh (840-500 ⁇ m) diphenhydramine hydrochloride were produced in the same manner as in Example 28.
  • L-HPC LH31 low-substituted hydroxypropylcellulose
  • Example 42 500 g of diphenhydramine hydrochloride (manufactured by Kongo Chemical Co., Ltd.) and 500 g of low-substituted hydroxypropylcellulose (L-HPC LH31, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) are used as vertical granulator FM-VG-25 (manufactured by POWREC) After mixing, 1400 g of a 10% ethanol aqueous solution was added and kneaded, and spherical granules containing 50% of 20-30 mesh (840-500 ⁇ m) of diphenhydramine hydrochloride were produced in the same manner as in Example 28.
  • L-HPC LH31 low-substituted hydroxypropylcellulose
  • Example 43 700 g of diphenhydramine hydrochloride (manufactured by Kongo Chemical Co., Ltd.) and 300 g of low-substituted hydroxypropyl cellulose (L-HPC LH31, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) are used as vertical granulator FM-VG-25 (manufactured by POWREC) After mixing, 2000 g of a 10% aqueous ethanol solution was added and kneaded, and spherical granules containing 70% 20-30 mesh (840-500 ⁇ m) diphenhydramine hydrochloride were produced in the same manner as in Example 28.
  • L-HPC LH31 low-substituted hydroxypropyl cellulose
  • FM-VG-25 manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.
  • Test Example 14 The preparations produced in Examples 40 to 43 were subjected to a dissolution test (test solution: purified water, UV wavelength: 210 nm) in the same manner as in Test Example 1.
  • FIG. 44 shows an elution curve.
  • Table 60 shows the lag time and T 80% calculated from the elution curve.
  • Example 44 200 g of anhydrous caffeine (manufactured by Kongo Chemical Co., Ltd.) and 800 g of low-substituted hydroxypropyl cellulose (L-HPC LH31, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), vertical granulator FM-VG-25 (manufactured by Paulec Co., Ltd.) 2400 g of 10% aqueous ethanol solution was added and kneaded. This kneaded product was extruded and granulated with Twin Dome Gran TDG-80 (Fuji Paudal Co., Ltd.) equipped with a 0.6 mm screen, and adjusted with 30 mesh and 42 mesh sieves in the same manner as in Example 28.
  • L-HPC LH31 low-substituted hydroxypropyl cellulose
  • FM-VG-25 manufactured by Paulec Co., Ltd.
  • Spherical granules containing 20% anhydrous caffeine of 30-42 mesh (500-355 ⁇ m) were produced.
  • 500 g of this spherical granule was sprayed with 5000 g of the coating liquid shown in Table 43 using a rolling fluidized bed coating apparatus MP-01 (manufactured by POWREC), and the coating liquid (solid content) was 100% of the granules.
  • a coated formulation was produced.
  • Example 45 In the same manner as in Example 44, spherical granules containing 20% of anhydrous caffeine of 30 to 42 mesh (500 to 355 ⁇ m) were produced. Next, 500 g of this spherical granule was sprayed with 7500 g of the coating liquid shown in Table 43 using a rolling fluidized bed coating apparatus MP-01 (manufactured by Paulec Co., Ltd.), and the coating liquid (solid content) was 150% of the granules. A coated formulation was produced.
  • Example 46 In the same manner as in Example 44, spherical granules containing 20% of anhydrous caffeine of 30 to 42 mesh (500 to 355 ⁇ m) were produced. Next, 500 g of this spherical granule was sprayed with 10,000 g of the coating liquid shown in Table 43 using a rolling fluidized bed coating apparatus MP-01 (manufactured by POWREC Co., Ltd.), and the coating liquid (solid content) was 200% of the granules. A coated formulation was produced.
  • Test Example 15 The preparations produced in Examples 44 to 46 were subjected to a dissolution test (test solution: pH 1.2, water, pH 6.8, wavelength: 271 nm) in the same manner as in Test Example 1. 45 to 47 show elution curves. Table 61 shows the lag time and T 80% calculated from the elution curve.
  • Example 47 500 g of diphenhydramine hydrochloride (manufactured by Kongo Chemical Co., Ltd.) and 500 g of low-substituted hydroxypropyl cellulose (L-HPC LH31, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) are used with a vertical granulator FM-VG-25 (manufactured by Paulec Co., Ltd.). After mixing, 1800 g of 10% ethanol aqueous solution was added and kneaded.
  • L-HPC LH31 low-substituted hydroxypropyl cellulose
  • This kneaded product was extruded and granulated with Twin Dome Gran TDG-80 (Fuji Paudal Co., Ltd.) equipped with a 0.8 mm screen, and spherical granules were formed with Malmerizer Q400 (Fuji Paudal Co., Ltd.). did. Thereafter, it is dried with a fluidized bed dryer WSG-5 (Okawara Seisakusho Co., Ltd.), sized with a sieve of 30 (500 ⁇ m) mesh and 40 (420 ⁇ m) mesh, and 30-40 mesh (500-420 ⁇ m) hydrochloric acid. Spherical granules containing 50% diphenhydramine were produced.
  • Example 48 The coating liquid 2000 g, 2500 g, 3000 g, 3500 g, 4000 g, 4500 g, 5000 g shown in Table 64 was added to 500 g of 50% diphenhydramine-containing granules (30-40 mesh) produced in Example 47 in the same manner as in Example 1. The preparations were sprayed and coated with 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100% coating liquid (solid content).
  • Example 49 In the same manner as in Example 1, spray the coating liquid 2000 g, 3000 g, 3500 g, 4000 g, 4500 g, 5000 g, and 5500 g shown in Table 65 onto 500 g of the 50% diphenhydramine hydrochloride-containing granules (30 to 40 mesh) produced in Example 47. Then, the preparations coated with 40%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100% and 110% of the coating liquid (solid content) were produced.
  • Example 50 In the same manner as in Example 1, spraying 2500 g, 3000 g, 3500 g, 4000 g, 4500 g, 5000 g, and 5500 g of the coating liquid shown in Table 66 onto 500 g of 50% diphenhydramine-containing granules (30 to 40 mesh) produced in Example 47. Then, preparations coated with 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, and 110% of the coating liquid (solid content) were produced.
  • Example 51 To 500 g of 50% diphenhydramine-containing granules (30 to 40 mesh) prepared in Example 47, the coating liquids 2500 g, 3000 g, 4000 g, and 5000 g shown in Table 67 were sprayed in the same manner as in Example 1 to form a coating liquid (solid content) ) Were coated with 50%, 60%, 80% and 100%.
  • Example 52 To 500 g of 50% diphenhydramine-containing granules (30 to 40 mesh) produced in Example 47, 3000 g, 4000 g and 5000 g of the coating liquid shown in Table 68 were sprayed in the same manner as in Example 1 to spray 60%, 80% of the coating agent. %, 100% coated formulations were produced.
  • Example 51 in which Eudragit RLPO was not added, and in Example 52 in which 0.11 part by mass of Eudragit RLPO was added to Eudragit RSPO 1, a timed release formulation capable of releasing the drug after the lag time and lag time was obtained. However, the release after lag time tended to be delayed.
  • Example 49 Preparation by adding 2.33 parts by weight (Example 50) within 5 minutes, 10 minutes and 15 minutes after lag time and within 5 minutes, 10 minutes and 15 minutes respectively after lag time It was confirmed that a preparation capable of releasing 80% or more of diphenhydramine hydrochloride contained therein was obtained.
  • Example 53 300 g of diphenhydramine hydrochloride (manufactured by Kongo Chemical Co., Ltd.) and 700 g of low-substituted hydroxypropyl cellulose (L-HPC LH31, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) were used with a vertical granulator FM-VG-25 (manufactured by Paulec Co., Ltd.). After mixing, 2100 g of 10% ethanol aqueous solution was added and kneaded.
  • L-HPC LH31 low-substituted hydroxypropyl cellulose
  • Example 73 500 g of diphenhydramine hydrochloride (manufactured by Kongo Chemical Co., Ltd.) and 500 g of low-substituted hydroxypropyl cellulose (L-HPC LH31, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) are used with a vertical granulator FM-VG-25 (manufactured by Paulec Co., Ltd.). After mixing, 1500 g of a 10% ethanol aqueous solution was added and kneaded.
  • L-HPC LH31 low-substituted hydroxypropyl cellulose
  • This kneaded product was extruded and granulated with a twin dome gran TDG-80 (Fuji Paudal Co., Ltd.) equipped with a 0.8 mm screen, and spherical particles with Malmerizer Q400 (Fuji Paudal Co., Ltd.). did. Thereafter, it is dried with a fluidized bed dryer WSG-55 (Okawara Seisakusho Co., Ltd.), sized with a sieve of 20 mesh and 30 mesh, and a spherical shape containing 10% of 20-30 mesh (840-500 ⁇ m) theophylline. Granules were produced.
  • Test Example 24 The preparations produced in Examples 74 to 77 were subjected to a dissolution test (test solution: purified water, UV wavelength: 267 nm) in the same manner as in Test Example 1. 79 to 82 show elution curves. Tables 112 to 115 show the lag time calculated from the elution curve and T 80% .
  • Test Example 25 A dissolution test (test solution: pH 1.2, purified water, pH 6.8, UV wavelength: 267 nm) was carried out in the same manner as in Test Example 1 on the preparations produced in Examples 78-82. 83 to 87 show elution curves. Tables 121 to 126 show the lag time and T 80% calculated from the elution curve.
  • Example 84 700 g of theophylline (manufactured by Shiratori Pharmaceutical Co., Ltd.) and 300 g of low-substituted hydroxypropyl cellulose (L-HPC LH31, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) are mixed with a vertical granulator FM-VG-25 (manufactured by Paulec Co., Ltd.). Thereafter, 1500 g of a 10% ethanol aqueous solution was added and kneaded, and spherical granules containing 70% of 20-30 mesh (840-500 ⁇ m) theophylline were produced in the same manner as in Example 1.
  • Example 86 Vertical granulator FM-VG-25 (Paurec Co., Ltd.) 100 g of anhydrous caffeine (Ningbo Chemical Co., Ltd.) and low substituted hydroxypropylcellulose (L-HPC LH31, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) 900 g 2800 g of 10% ethanol aqueous solution was added and kneaded, and spherical granules containing 10% of 20-30 mesh (840-500 ⁇ m) anhydrous caffeine were produced in the same manner as in Example 1.
  • Examples 83 to 85 are cases in which the drug content was changed to 85 to 30%, but at any drug content, the test solution was pH 1.2, water did not release the drug, and pH 6.8 had a constant lag. It was confirmed that a timed release formulation that released 80% of the drug in 1 to 1.5 hours after the time was obtained.
  • Examples 86 to 87 are cases where anhydrous caffeine is used as a drug, and Example 87 is a case where the particle size of the central core is 30 to 42 mesh (500 to 355 ⁇ m), but also in the case of anhydrous caffeine, It was confirmed that a time-release preparation that releases 80% of the drug in 1 to 1.5 hours after a certain lag time was confirmed at pH 6.8, where the drug was not released with test solution pH 1.2 and water.
  • Examples 88 to 89 are cases where Eudragit S100 and Eudragit L100 were used in place of the methacrylic acid / ethyl acrylate copolymer with respect to the ethyl acrylate / methyl methacrylate / trimethylammonium methacrylate copolymer.
  • the test solutions pH 1.2, water and pH 6.8 release 80% of the drug in 1 to 1.5 hours after a certain lag time. It was confirmed that a timed release formulation was obtained.
  • Example 90 The coating liquid shown in Table 136, 500 g, 1000 g, 1500 g, 2000 g, 2500, 3000, 3500 g is sprayed on 500 g of 10% theophylline-containing granules (20-30 mesh) produced in Example 74, and the coating liquid is applied to the granules. (Solid content) Preparations coated with 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60% and 70% were produced.
  • Example 90 From Example 90, it was confirmed that the lag time can be freely adjusted to 0.3 to 3.3 hours by changing the coating amount.

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Abstract

　本発明の時限放出製剤は、薬物及び水膨潤性物質を含む中心核が、水不溶性高分子及び水不溶性賦形剤を含む皮膜で被覆されていることを特徴とするものである。 　製剤から薬物が放出を開始する時間、及び薬物放出開始後の薬物放出速度を自由に調節することが可能である。

Description

時限放出製剤
　本発明は、製剤から薬物が放出を開始する時間、及び薬物放出開始後の薬物放出速度を自由に調節することのできる時限放出製剤に関する。
　近年、薬物の体内動態や薬理効果に時間依存性があることが明らかとなり、薬理効果を最大限に引き出し、かつ副作用を最小限に抑えるには、徐放製剤のように放出速度を制御するのではなく、服用後の主薬放出開始時間を精密に制御できる時限放出制御技術が必要となる。時限放出制御技術は、これまでに（ｉ）膜破壊型、（ｉｉ）膜離脱型、（ｉｉｉ）膜溶解型、（ｉｖ）膜透過型等の方法が提唱されているが、いまだ実用化には至っていない。
　例えば、喘息の発作は、呼吸機能が最も低下する深夜から早朝に集中すると言われている。通常の製剤や徐放製剤を就寝時に服用しても、発作の起きる深夜から早朝の時間帯には、有効血漿中濃度領域以下になるが、時限放出製剤にすることにより就寝時に服用して深夜から早朝に血漿中濃度を最大にすることが可能となる。このように時限放出製剤は、服用が困難な時間帯を避けて事前に投与することが可能になる。
　また、気管支喘息以外に、心筋梗塞、うつ病、てんかんの発作にも時間依存性があることが知られている。更に、放出開始時間を５～６時間にすることにより小腸下部や大腸に薬物を投与したり、放出開始時間を数分にすることで不快な味を有する薬物のマスキングに利用することができる。また更に、同時に服用すると互いの薬効を阻害する薬物同志の薬物相互作用の回避等にも利用することができる。
　このような時限放出製剤としては、例えば、核粒子の周囲に水膨潤性物質と薬物を付着させ、エチルセルロースとタルクの混合皮膜で被覆した製剤であって、水膨潤性物質が膨脹することで皮膜が破壊され薬物が放出されるもの（特許文献１及び２）等が挙げられる。また、放出開始までのラグタイムを得る製剤の皮膜に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム等の脂肪酸の金属塩等の撥水性塩とアクリル酸系ポリマーを用いたもの（特許文献３）、又はオイドラギットＲＳ（デグサジャパン社製）と有機酸の相互作用を利用したもの（特許文献４）等も提案されている。
特公平７－７２１３０号公報 特開平７－１９６４７７号公報 特許第２５５８３９６号公報 特公平６－７４２０６号公報
　しかし、これらの製剤は、乳糖等球形顆粒（例えば、ノンパレル１０１；フロイント産業（株）製）に薬物層、膨潤剤の層、放出制御層等を有する多層構造の顆粒を製造することにより達成されるため、これらの時限放出製剤を製造するには、高度な製剤技術が必要となる。そのため、ラグタイム（薬物を放出しない時間）及びラグタイム後の薬物の放出性を正確に制御することは、きわめて困難であった。そのため、高度な製剤技術を必要とせず、製造法が簡単な時限放出製剤が、強く望まれていた。
　そこで、本発明は、製剤から薬物が放出を開始する時間、及び薬物放出開始後の薬物放出速度を自由に調節することのできる時限放出製剤を提供することを目的とする。
　本発明者らは、高度な製剤技術を必要とせず、製造法が簡単な時限放出製剤を開発することを目的として鋭意研究を重ねた結果、薬物及び水膨潤性物質を含む中心核に水不溶性高分子及び水不溶性賦形剤を含む皮膜を一層のみ被覆するだけで、上記目的が達成されることを見出した。
　すなわち本発明は、薬物及び水膨潤性物質を含む中心核が、水不溶性高分子及び水不溶性賦形剤を含む皮膜で被覆されていることを特徴とする時限放出製剤を提供するものである。
　本発明によれば、薬物及び水膨潤性物質を含む中心核に、水不溶性高分子及び水不溶性賦形剤を含む皮膜を一層のみ被覆することで、製剤から薬物が放出を開始する時間及び薬物放出開始後の薬物放出速度を自由に調節し得る時限放出製剤を提供することができる。また、皮膜の組成、コーティング量及び中心核中の水膨潤性物質の配合割合を変えることにより、消化管内のｐＨ変化に関係なく、設定したラグタイムの後に速やかに薬物を放出できるｐＨ非依存型の時限放出製剤、またラグタイム５分、１０分、１５分以内で、かつラグタイム後それぞれ１２分、１５分、２０分以内（好ましくはそれぞれ５分、１０分、１５分以内）に製剤中に含まれる薬物を８０％以上放出し得るマスキング型時限放出製剤、更には酸性及び中性領域で薬物を放出せず、アルカリ領域でのみ一定のラグタイムの後に薬物を放出して放出部位を腸内に制御し得る放出部位制御型時限放出製剤等を提供することが可能になる。
図１は、溶出曲線から、ラグタイム（薬物を放出しない時間）、Ｔ８０％（溶出量が８０％に達する時間）、Ｔ８０％－ラグタイム（時限放出製剤の放出性）の計算方法を説明するための図である。 図２は、実施例１で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。 図３は、実施例２及び参考例１で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。 図４は、実施例３及び参考例２で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。 図５は、実施例４で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。 図６は、実施例５で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。 図７は、実施例６で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。 図８は、実施例７で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。 図９は、参考例３で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。 図１０は、実施例８で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。 図１１は、実施例９で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。 図１２は、実施例１０で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。 図１３は、実施例１１で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。 図１４は、実施例１２で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。 図１５は、実施例１３で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。 図１６は、実施例１４で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。 図１７は、実施例１５で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。 図１８は、実施例１６で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。 図１９は、実施例１７で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。 図２０は、実施例１８で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。 図２１は、実施例１９で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。 図２２は、実施例２０で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。 図２３は、実施例２１で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。 図２４は、実施例２２で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。 図２５は、実施例２３～２６で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。 図２６は、実施例２７で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。 図２７は、実施例２８で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。 図２８は、実施例２８で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。 図２９は、実施例２９で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。 図３０は、実施例２９で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。 図３１は、実施例３０で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。 図３２は、実施例３０で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。 図３３は、実施例３１で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。 図３４は、実施例３２で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。 図３５は、実施例３３で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。 図３６は、実施例３４で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。 図３７は、実施例３５で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。 図３８は、実施例３５で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。 図３９は、実施例３５で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。 図４０は、実施例３６で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。 図４１は、実施例３７で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。 図４２は、実施例３８で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。 図４３は、実施例３９で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。 図４４は、実施例４０～４３で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。 図４５は、実施例４４で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。 図４６は、実施例４５で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。 図４７は、実施例４６で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。 図４８は、実施例４４で得られた製剤の血漿中濃度推移を示す図である。 図４９は、実施例４５で得られた製剤の血漿中濃度推移を示す図である。 図５０は、実施例４６で得られた製剤の血漿中濃度推移を示す図である。 図５１は、実施例４７で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。 図５２は、実施例４８で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。 図５３は、実施例４９で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。 図５４は、実施例５０で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。 図５５は、実施例５１で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。 図５６は、実施例５２で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。 図５７は、実施例５３で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。 図５８は、実施例５４で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。 図５９は、実施例５５で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。 図６０は、実施例５６で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。 図６１は、実施例５７で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。 図６２は、実施例５８で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。 図６３は、実施例５９で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。 図６４は、実施例６０で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。 図６５は、実施例６１で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。 図６６は、実施例６２で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。 図６７は、実施例６３で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。 図６８は、実施例６４で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。 図６９は、実施例６５で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。 図７０は、参考例４で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。 図７１は、実施例６６で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。 図７２は、実施例６７で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。 図７３は、実施例６８で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。 図７４は、実施例６９で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。 図７５は、実施例７０で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。 図７６は、実施例７１で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。 図７７は、実施例７２で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。 図７８は、実施例７３で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。 図７９は、実施例７４で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。 図８０は、実施例７５で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。 図８１は、実施例７６で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。 図８２は、実施例７７で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。 図８３は、実施例７８で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。 図８４は、実施例７９で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。 図８５は、実施例８０で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。 図８６は、実施例８１で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。 図８７は、実施例８２で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。 図８８は、実施例８３で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。 図８９は、実施例８４で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。 図９０は、実施例８５で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。 図９１は、実施例８６で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。 図９２は、実施例８７で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。 図９３は、実施例８８で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。 図９４は、実施例８９で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。 図９５は、実施例９０で得られた製剤の溶出曲線を示す図である。
　本発明の時限放出製剤は、中心核と、該中心核の外表面を覆う皮膜とから構成される２層構造を採用し、中心核が薬物及び水膨潤性物質を含み、皮膜が水不溶性高分子及び水不溶性賦形剤を含むことを特徴とするものである。
　本発明に適用される薬物は、経口投与可能な薬物であれば特に限定されない。かかる薬物としては、例えば、化学療法剤、呼吸促進剤、抗悪性腫瘍剤、自律神経用薬剤、精神神経用薬剤、局所麻酔剤、筋弛緩剤、消化器官用薬剤、中毒治療剤、催眠鎮静剤、血管拡張剤、抗脂血剤、滋養強壮変質剤、抗凝血剤、肝臓用薬剤、血糖降下剤、血圧降下剤、大腸炎治療剤、ペプチド、タンパクの他、苦味等を有する薬物として、抗生物質（例えば、塩酸タランピシリン、塩酸バカンピシリン、セファクロル、エリスロマイシン）、鎮咳去たん剤（例えば、塩酸ノスカピン、クエン酸カルベタペンタン、臭化水素酸デキストロメトルファン、クエン酸イソアミニル、リン酸ジメモルファン）、抗ヒスタミン剤（例えば、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸プロメタジン）、解熱鎮痛消炎剤（例えば、イブプロフェン、ジクロフェナクナトリウム、フルフェナム酸、スルピリン、アスピリン、ケトプロフェン）、強心剤（例えば、塩酸エチレフリン、ジギトキシン）、不正脈治療剤（例えば、塩酸プロプラノロール、塩酸アルプレノロール）、利尿剤（例えば、カフェイン）、血管拡張剤、抗脂血剤、滋養強壮変質剤、抗凝血剤、肝臓用薬剤、血糖降下剤、血圧降下剤、大腸炎治療剤、気管支拡張剤（例えば、テオフィリン）、抗潰瘍剤（例えば、シメチジン、塩酸ピレンゼピン）、交感神経興奮剤（例えば、リン酸ジヒドロコデイン、ｄｌ－塩酸メチルエフェドリン）、循環器官用剤（例えば、塩酸デラプリル、塩酸メクロフェノキサート、塩酸ジルチアゼム）、脳循環改善剤（例えば、ビンポセチン）、抗不安剤（例えば、クロルジアゼポキシド、ジアゼパム）、ビタミン剤（例えば、フルスルチアミン、塩酸チアミン、パントテン酸カルシウム、アスコルビン酸、トラネキサム酸）、抗マラリア剤（例えば、塩酸キニーネ）、止潟剤（例えば、塩酸ロペラミド）、向精神剤（例えば、クロルプロマジン）等が挙げられる。
　薬物の含有量は目的に応じて適宣決定することができるが、ラグタイム及びラグタイム後の薬物の放出性の点から、中心核を構成する組成物中の８５質量％以下、更に７０質量％以下、特に６０質量％以下とすることが好ましい。なお、薬物含有量の下限は、薬理効果の点から、３質量％、特に５質量％とすることが好ましい。
　中心核を構成する水膨潤性物質としては、例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース又はその塩、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポリビニルピロリドン、結晶セルロース及び結晶セルロース・カルメロースナトリウム等が挙げられる。中でも、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが特に好ましい。低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとしては、ヒドロキシプロポキシル基を約７．０～１６．０質量％、好ましくは約１０～１２．９質量％有するものであって、平均粒子径が３０μｍ以下、特に２０μｍ以下のものが好ましい。
　水膨潤性物質は１種又は２種以上を混合して用いることができ、その含有量は中心核中の３０質量％以上、更に４０質量％以上、特に５０質量％以上とすることが好ましい。なお、かかる含有量の上限は、薬物含量の観点から、９７質量％、特に９５質量％とすることが好ましい。
　中心核には、賦形剤、結合剤、滑択剤、凝集防止剤、医薬化合物の溶解補助剤等、通常この分野で常用され得る種々の添加剤を配合してもよい。賦形剤としては、例えば、白糖、乳糖、マンニトール、グルコース等の糖類、でんぷん、結晶セルロース、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム等が挙げられる。結合剤としては、例えば、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリビニルピロリドン、グルコース、白糖、乳糖、麦芽糖、デキストリン、ソルビトール、マンニトール、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、マクロゴール類、アラビアゴム、ゼラチン、寒天、でんぷん等が挙げられる。また、滑択剤、凝集防止剤としては、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、コロイダルシリカ、ステアリン酸、ワックス類、硬化油、ポリエチレングリコール類、安息香酸ナトリウム等が挙げられる。更に、医薬化合物の溶解補助剤としては、例えば、フマル酸、コハク酸、リンゴ酸、アジピン酸等の有機酸等が挙げられる。これら添加剤の使用量は、薬剤の種類等に応じて適宜決定することができる。
　皮膜を構成する水不溶性高分子としては、例えば、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル・メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル三元共重合体、エチルセルロース、腸溶性高分子及び低ｐＨ溶解性高分子が挙げられる。腸溶性高分子とは、酸性環境下にある胃では溶解せず、中性～塩基性である小腸で溶解する高分子をいい、例えば、メタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体、メタクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体等の（メタ）アクリル系二元共重合体、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース等が挙げられる。また、低ｐＨ溶解性高分子とは、ｐＨ１～５の酸性領域において溶解するが、これよりｐＨの高い中性～アルカリ性域では溶解しない高分子いい、例えば、通常この分野で胃溶性高分子として用いられる物質が挙げられ、具体的には、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、メタクリル酸メチル・メタクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体等が例示される。
　中でも、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル・メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル三元共重合体、メタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体、メタクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体等の（メタ）アクリル系二元共重合体、エチルセルロースが好ましい。なお、上記三元共重合体を構成するアクリル酸エチル、メタクリル酸メチル及びメタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチルの質量比は１：２：０．１～１：２：０．２が好ましい。市販品として、オイドラギットＲＳ（例えば、ＲＳＰＯ、ＲＳ１００、ＲＳ３０Ｄ）及びオイドラギットＲＬ（例えば、ＲＬＰＯ、ＲＬ１００、ＲＬ３０Ｄ）（以上、デグサジャパン社製）が例示される。オイドラギットＲＳは塩化トリメチルアンモニウム基の含有量が４．４８～６．７７質量％であり、オイドラギットＲＬは塩化トリメチルアンモニウム基の含有量が８．８５～１１．９６質量％である。また、上記二元共重合体を構成するメタクリル酸とメタリル酸アルキルエステルとの割合は質量比で１：１～１：２が好ましい。市販品として、オイドラギットＬ（例えば、Ｌ１００、Ｌ１００－５５、Ｌ３０Ｄ－５５）又はオイドラギットＳ（例えば、Ｓ１００）（以上、デグサジャパン社製）が例示される。
　水不溶性高分子は１種でも２種以上を混合して用いることもできる。例えば、２種以上を混合して使用する場合、（ａ）塩化トリメチルアンモニウム基の含有量が異なる２種の三元共重合体を組み合わせるか、（ｂ）三元共重合体と、エチルセルロースを組み合わせるか、あるいは（Ｃ）三元共重合体と、二元共重合体を組み合わせることが好ましい。上記（ａ）において、オイドラギットＲＳ及びオイドラギットＲＬを併用する場合、各配合成分の割合（ＲＳ：ＲＬ）は、質量比で１：０．１０～３．０、更に１：０．１５～２．５、特に１：０．２５～２．３が好ましい。また、上記（ｂ）において、三元共重合体と、エチルセルロースを併用する場合、各配合成分の割合（三元共重合体：エチルセルロース）は、質量比で１：０．０５～０．２、更に１：０．０８～０．２、特に１：０．１１～０．１８が好ましい。更に、上記（Ｃ）において、三元共重合体と、二元共重合体を併用する場合、各配合成分の割合（三元共重合体：二元共重合体）は、質量比で１：０．１２～０．２４、更に１：０．１２～０．２、特に１：０．１３～０．１８が好ましい。
　（ａ）の組み合わせの場合、例えば、不快な苦味等を呈する薬物に対して服用時の不快な味をマスキングするとともに、ラグタイムが５分、１０分又は１５分以内であり、かつラグタイム後それぞれ１２分、１５分又は２０分以内、あるいはラグタイム後それぞれ５分、１０分又は１５分以内に製剤中に含まれる薬物の８０質量％以上を放出し得る時限放出製剤とすることが可能である。また、（ｂ）及び（Ｃ）の組み合わせの場合、例えば、消化管内のｐＨ変化に関係なく、設定したラグタイムの後に速やかに薬物を放出できるｐＨ非依存型の時限放出製剤とすることができる。特に胃内のようなｐＨの低い領域では全く薬物の放出をせず、小腸及び大腸のようなｐＨの比較的中性に近い領域においてラグタイムを生じたのち、薬物を速やかに放出放出し得るｐＨ依存型時限放出製剤とするには、（Ｃ）の各配合成分の割合（三元共重合体：二元共重合体）を質量比で１：０．１０～１．０、更に１：０．１５～１．０、特に１：０．２０～１．０とし、皮膜中の水不溶性賦形剤の含有量を５～４０質量％、更に１０～３５質量％、特に１５～３０質量％とすることが好ましい。
　皮膜中の水不溶性高分子の含有量（固形分）は、３０質量％以上、更に４０質量％以上、特に５０質量％以上が好ましい。なお、かかる含有量の上限は、コーティング操作性の観点から、９５質量％、特に９０質量％が好ましい。
　また、水不溶性賦形剤としては、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、カオリン、酸化チタン、酸化マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、乾燥水酸化アルミニウムゲル等が挙げられる。中でも、タルク、カオリン、酸化チタンが好ましく、タルク（平均粒子径：１～４０μｍ）が更に好ましく、粉砕したタルク（平均粒子径：１～１０μｍ）が特に好ましい。このようなタルクは、例えば、ビクトリアライトＳＫ－Ｃ（平均粒子径：３．４５μｍ、勝山工業所（株）製）、ビクトリアライトＳＫ－ＢＢ（平均粒子径：４．６μｍ、勝山工業所（株）製）として商業的に入手することができる。
　皮膜中の水不溶性賦形剤の含有量は、５質量％以上が好ましく、更に１０質量％以上、更に１５質量％以上、特に２５質量％以上、殊更３０質量以上％が好ましい。なお、その上限は８０質量％、更に７０質量％、特に６０質量％が好ましい。ただし、胃内のようなｐＨの低い領域では全く薬物の放出をせず、小腸及び大腸のようなｐＨの比較的中性に近い領域においてラグタイムを生じたのち、薬物を速やかに放出放出し得るｐＨ依存型時限放出製剤とするには、皮膜中の水不溶性賦形剤の含有量は、５～４０質量％、更に１０～３５質量％、特に１５～３０質量％が好ましい。
　皮膜には、例えば、ワックス、ステアリン酸、隠蔽剤、着色剤、香料、滑択剤、凝集防止剤等の添加剤を配合することができる。これら添加剤の使用量は、薬剤の種類等に応じて適宜決定することができる。
　本発明の製剤は、例えば、次の如くして好適に製造することができる。
　まず、薬物及び水膨潤性物質に、必要に応じて添加剤を加え、攪拌型混合機、例えばバーチカルグラニュレーター（パウレック（株）製）等の混合機で混合後、精製水又は含水アルコールを加えて練合し膨潤状態とする。
　含水アルコール中のアルコールとしては、例えば、エチルアルコール、メチルアルコール、イソプロピルアルコール等の医薬品又はその製造に用いることができるアルコールが挙げられる。アルコール濃度は、５０質量％以下、特に３０質量％以下が好ましく、その下限は５質量％、特に１０質量％が好ましい。水又は含水アルコールは、湿式造粒の練合溶媒として使用し、水膨潤性物質を膨潤状態にするためのものである。その使用量は、水膨潤性物質に対して２～５質量倍、特に２～３質量倍とすることが好ましい。水又は含水アルコールの練合溶媒には、目的により甘味料、精製白糖等の糖類、Ｄ－マンニトール等の糖アルコール、水に溶解又は分散した高分子等の医薬品で通常使用することができる添加物を加えてもよい。
　本発明に係る中心核は湿式造粒により好適に製造されるが、湿式造粒に適用される方法は、攪拌造粒や流動層造粒そして押出し造粒であれば特に限定されるものではない。中でも、押出し造粒が好ましく、特に好ましいのは、押出し造粒後、マルメライザーで球形化を施すことである。具体的には、膨潤状態にある練合物を押出し造粒機、例えば、０．３～１．０ｍｍ径のスクリーンを装着したツインドームグラン（不二パウダル（株）製）押出し造粒機で押出し造粒し、次にマルメライザー（不二パウダル（株）製）にて球形化を施したのち、箱型乾燥機又は流動層乾燥機にて乾燥する。次いで、得られた薬物及び水膨潤性物質を含む中心核に、水不溶性高分子及び水不溶性賦形剤を含有するコーティング液を被覆することにより、本発明の製剤を製造することができる。このとき必要に応じて、上記各種添加剤等を配合してもよい。コーティング基剤を溶解分散させる溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノール等のアルコール類、アセトン等のケトン類、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素又はそれらの混合物が挙げられる。中でも、水、アルコール類又はこれらの混合物が好ましく、特にエタノール又はエタノールと水の混合物が好ましい。アルコール水溶液のアルコール濃度は目的に応じて適宜決定することができるが、８０質量％未満、特に２０～６０質量％とすることで、ラグタイムが５分、１０分又は１５分以内であり、かつラグタイム後それぞれ１２分、１５分又は２０分以内（好ましくはラグタイム後それぞれ５分、１０分又は１５分以内）に製剤中に含まれる薬物の８０質量％以上を放出し得る時限放出製剤とすることが可能である。また、不快な苦味等を呈する薬物に対しては、服用時の不快な味をマスキングし得るマスキング型時限放出製剤とすることができる。
　皮膜の被覆方法としては、流動層コーティング法、パンコーティング法、転動流動層コーティング法等の製剤技術で常用される方法を採用することができるが、例えば流動層コーティング法によるときは、芯物質を装置中で空気圧により流動させながらスプレーガンのノズルから前記のコーティング基剤の分散液を適当な速度で、芯物質に噴霧コーティングすることにより実施することができる。
　コーティング液中のコーティング基剤の濃度は、特に限定されるものではないが、皮膜形成能、作業性等を考慮すれば５～３０質量％が好ましい。このようにして得られた本発明の製剤は、前述の剤形でそのまま投与してもよく、またカプセル等に充填して投与してもよく、更には錠剤としてもよい。必要であれば糖衣層等を更にコーティングしてもよい。
　皮膜のコーティング量は、ラグタイム及びラグタイム後の薬物の放出性の点から、中心核の全質量に対して１０質量％、更に２０質量％、特に３０質量％以上、殊更５０質量％以上が好ましく、その上限は、３００質量％、特に２５０質量％が好ましい。
　このように、本発明においては、薬物及び水膨潤性物質を含む中心核を製造する際に、膨潤状態で押出し造粒し、マルメライザーで球形顆粒とする方法を好適に採用することで、乾燥時に水膨潤性物質が収縮して押出しスクリーン径より小さな球形粒子の中心核を得ることができる。この方法によれば、従来の遠心転動造粒機、例えばＣＦグラニュレーター（フロイント産業（株）製）を用いてノンパレル１０３（平均粒子径：８４０～３５０μｍ，フロイント産業（株）製）の核に、結合剤の水溶液を噴霧しながら薬物及び水膨潤性物質をパウダーコーティングする方法に比較し、高度な製剤技術を必要とせず、薬物及び膨潤剤を含む球形の中心核を製造することができる。しかも、ノンパレルを用いる方法では、最小でも平均粒子径１０２０～５００μｍ程度の顆粒剤を製造するのが限界であるが、本発明で好適に使用される方法では、水膨潤性物質を膨潤状態として押出し造粒するため、造粒時の押出し圧力が小さく、通常押出し造粒では使用が困難な０．３、０．４ｍｍ径スクリーンでの造粒が可能となる。その結果、粒度が散剤や細粒剤規格の球形の核、例えば５００～３５５μｍ、３５５～２５０μｍ、２５０～１８０μｍの微小球形粒子を製造することができる。このような核を使用することで、従来製造が困難であった散剤や細粒剤の時限放出製剤を簡単に製造することが可能となる。
　本発明に係る製剤の主薬放出機構は次のとおりである。経口投与された本発明の製剤は、皮膜を介して消化管内の水分を吸収し中心核中の水膨潤性物質が徐々に膨潤していく。そして、一定時間後、皮膜は、中心核中の水膨潤性物質の膨潤により体積増加し、その膨潤力によって皮膜の破壊が起きる。その結果、薬物が瞬時に全量放出される。この時間がラグタイムとなる。このラグタイムは、水不溶性高分子及び水不溶性賦形剤を含有する皮膜の組成、皮膜厚及び中心核を形成する際のアルコール水溶液中のアルコール濃度等を変えることによって自由に調節することができる。その結果、不快な味の薬物をマスキングし得るマスキング型時限放出製剤や、消化管内のｐＨ変化に関係なく、設定したラグタイムの後に速やかに薬物を放出できるｐＨ非依存型の時限放出製剤、更には薬物の胃排出から薬物作用部位又は吸収部位までの到達時間を調節（即ちラグタイムの調節）することで所定の下部消化管部位において瞬時に薬物を放出し得る放出部位制御型時限放出製剤を提供することが可能になる。例えば、皮膜がアクリル酸エチル・メタクリル酸メチル・メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体と、エチルセルロース又はメタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体とから構成される場合、あるいはオイドラギットＲＳと、オイドラギットＲＬとから構成される場合には、オイドラギットＲＬ、エチルセルロース、メタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体の配合量を減少させると、ラグタイムが長くなり、他方水不溶性賦形剤の配合量を増加すると、ラグタイムとラグタイム後の放出性を速くすることができる。これにより、ラグタイムが５分、１０分、１５分以内であり、かつラグタイム後それぞれ１２分、１５分、２０分以内（好ましくはラグタイム後それぞれ５分、１０分、１５分以内）に製剤中の薬物の８０％以上を放出し得る時限放出製剤とすることができる。更に、皮膜の厚さを変えることによっても調節することが可能である。
　次に、実施例及び参考例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに何ら限定されるものではない。なお、以下「％」は「質量％」を示し、表中のラグタイム及びＴ８０％の単位は、実施例１～７、１２～３０、３５～４６、７４～９０及び参考例１～３では「時（時間）」であり、実施例８～１１、３１～３４、４７～７３及び参考例４では「分」である。
実施例１
　テオフィリン（白鳥製薬（株）製）１００ｇと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ－ＨＰＣ　ＬＨ３１、信越化学工業（株）製）９００ｇをバーチカルグラニュレーターＦＭ－ＶＧ－２５（パウレック（株）製）で混合後、１０％エタノール水溶液２９００ｇを加えて練合した。この練合物を、０．８ｍｍスクリーンを装着したツインドームグランＴＤＧ－８０（不二パウダル（株）製）で押出し造粒し、マルメライザーＱ４００（不二パウダル（株）製）で球形顆粒とした。その後、流動層乾燥機ＷＳＧ－５型（大川原製作所（株）製）で乾燥し、２０（８４０μｍ）と３０（５００μｍ）メッシュの篩で整粒し２０～３０メッシュ（８４０～５００μｍ）のテオフィリンを１０％含有する球形顆粒を製造した。
　次に、この球形顆粒５００ｇを流動層コーティング装置ＭＰ－０１（パウレック（株）製）で、表１に示すコーティング液、１５００ｇ、３０００ｇ、４０００ｇ、４５００ｇを噴霧し、顆粒に対してコーティング液（固形分）を３０％、６０％、８０％、９０％コーティングした製剤を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
試験例１
　実施例１で製造した製剤を次の試験法に従って溶出試験を実施した。
　溶出試験法：日局１５　溶出試験法（２）第２法（パドル法）
　試験液：水９００ｍＬにテオフィリン含有量が６０ｍｇとなる量の製剤を入れ、１００ｒｐｍ／分の回転数で攪拌した。このときのテオフィリンの溶出量をＵＶ法（波長：２６７ｎｍ）で測定した。そして、製剤に配合したテオフィリン量に対する溶出量を百分率で評価した。図２に溶出曲線を示した。
　各製剤について図１に示すような溶出曲線を作成し、溶出量が２０～８０％のときの各測定値を相関分析した。すなわち、相関係数、直線の傾きを求め、更に直線が横軸（時間軸）に接する点をラグタイム（薬物を放出しない時間）とし、溶出量が８０％に達する時間をＴ８０％とし、Ｔ８０％－ラグタイムを放出開始時間制御製剤の放出性として、それぞれを計算した。分析結果を表２に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　図２及び表２から、コーティング量を増加することによりラグタイムが長くなる傾向が見られるが、ラグタイム後の放出性（直線の傾き、放出性＝Ｔ８０％－ラグタイム）には大きな影響を与えないことが確認された。すなわち、ラグタイムは、コーティング量により自由に調整することが可能であり、コーティング量が３０質量％以上であれば、ラグタイム及びラグタイム後の薬物の放出性が良好になることが確認された。
実施例２
　実施例１で製造した１０％テオフィリン含有顆粒（２０～３０メッシュ）５００ｇに、表３に示す（１）～（３）のコーティング液３７５０ｇを、実施例１と同様にして噴霧しコーティング液（固形分）を７５％コーティングした製剤を製造した。
参考例１
　実施例１で製造した１０％テオフィリン含有顆粒（２０～３０メッシュ）５００ｇに、表３に示す参考例１のコーティング液３７５０ｇを、実施例１と同様にして噴霧しコーティング液（固形分）を７５％コーティングした製剤を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
試験例２
　実施例２及び参考例１で製造した製剤を試験例１と同様にして溶出試験を実施した。図３に溶出曲線を示した。また、表４に溶出曲線から計算したラグタイム及びＴ８０％を示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　タルクを３０％以上添加した場合、タルク無添加（参考例１）に比較して、ラグタイムが短くなりラグタイム後のテオフィリンの放出性（Ｔ８０％）は、速くなることが確認された。これは、タルク無添加では、膜の水分透過性が減少することによるものと考えられる。一方、タルク３０％以上の添加では、膜の強度が低下することにより膜の破壊が促進されることによるものと考えられる。
実施例３
　表５に示すテオフィリン及びＬ－ＨＰＣ（ＬＨ３１）を用いて、実施例１と同様にして、テオフィリンを１０～７０％含有する２０～３０メッシュの顆粒（処方Ａ～Ｇ）を製造した。
　この顆粒５００ｇに表１に示すコーティング液４７５０ｇを噴霧し、コーティング液（固形分）を９５％コーティングした製剤を製造した。
参考例２
　表５に示すテオフィリン及び乳糖（２００Ｍ）を用いて、実施例１と同様にして、テオフィリンを１０％含有する２０～３０メッシュの顆粒を製造した。
　この顆粒５００ｇに表１に示すコーティング液４７５０ｇを噴霧し、コーティング液（固形分）を９５％コーティングした製剤を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
試験例３
　実施例３及び参考例２で製造した製剤を試験例１と同様にして溶出試験を実施した。
　図４に溶出曲線を示した。また、表６に溶出曲線から計算したラグタイム及びＴ８０％を示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
　薬物含有量が増加するにしたがってラグタイム及びラグタイム後の放出性は遅くなることが確認された。この結果から、ラグタイムを十分に発生させるには、薬物含有量は７０％以下（水膨潤性物質が３０％以上）が好ましいことが確認された。他方、参考例２（水膨潤性物質なし）では、ラグタイムは発生しないことが確認された。
実施例４
　イブプロフェン１００ｇと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ－ＨＰＣ　ＬＨ３１、信越化学工業（株）製）９００ｇを用いて、実施例１と同様にして、３０～４２メッシュのイブプロフェン１０％を含有する球形顆粒を製造した。
　次に、この球形顆粒５００ｇを流動層コーティング装置ＭＰ－０１（パウレック（株）製）で、表１に示すコーティング液を、３７５０ｇ、４２５０ｇ、４７５０ｇを噴霧し、顆粒に対してコーティング液（固形分）を７５％、８５％、９５％コーティングした製剤を製造した。
実施例５
　アセトアミノフェン１００ｇと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ－ＨＰＣ　ＬＨ３１、信越化学工業（株）製）９００ｇを用いて、実施例１と同様にして、３０～４２メッシュのアセトアミノフェン１０％含有する球形顆粒を製造した。
　次に、この球形顆粒５００ｇを流動層コーティング装置ＭＰ－０１（パウレック（株）製）で、表７に示すコーティング液を、３７５０ｇ、４２５０ｇ、４７５０ｇを噴霧し、顆粒に対してコーティング液（固形分）を７５％、８５％、９５％コーティングした製剤を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
実施例６
　マレイン酸クロルフェニラミン１００ｇと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ－ＨＰＣ　ＬＨ３１、信越化学工業（株）製）９００ｇを用いて、実施例１と同様にして、３０～４２メッシュのマレイン酸クロルフェニラミン１０％含有する球形顆粒を製造した。
　次に、この球形顆粒５００ｇを流動層コーティング装置ＭＰ－０１（パウレック（株）製）で、表８に示すコーティング液を、３７５０ｇ、４２５０ｇ、４７５０ｇを噴霧し、顆粒に対してコーティング液（固形分）を７５％、８５％、９５％コーティングした製剤を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
実施例７
　無水カフェイン１００ｇと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ－ＨＰＣ　ＬＨ３１、信越化学工業（株）製）９００ｇをバーチカルグラニュレーターＦＭ－ＶＧ－２５（パウレック（株）製）で混合後、１０％エタノール水溶液２９００ｇを加えて練合した。この練合物を実施例１と同様にして、３０～４２メッシュの無水カフェイン１０％を含有する球形顆粒を製造した。
　次に、この球形顆粒５００ｇを流動層コーティング装置ＭＰ－０１（パウレック（株）製）で、表８に示すコーティング液を、３７５０ｇ、４２５０ｇ、４７５０ｇを噴霧し、顆粒に対してコーティング液（固形分）を７５％、８５％、９５％コーティングした製剤を製造した。
参考例３
　ノンパレル１０３（４２～６０メッシュ）１０００ｇを遠心流動造粒機（ＣＦ－３６０）に入れ転動させ、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ－Ｌ　日本槽達（株）製）２０ｇを水－エタノール（１：１）の混液５００ｇに溶解した溶液を噴霧しながら無水カフェイン２５０ｇ及び乳糖１２３０ｇの混合物を徐々に添加しノンパレルの周囲に被覆して、３０～４２メッシュの無水カフェイン１０％含有する球形顆粒を製造した。
　次に、この球形顆粒５００ｇを流動層コーティング装置ＭＰ－０１（パウレック（株）製）で、表１に示すコーティング液を、３７５０ｇ、４２５０ｇ、４７５０ｇを噴霧し、顆粒に対してコーティング液（固形分）を７５％、８５％、９５％コーティングした製剤を製造した。
試験例４
　実施例４～７及び参考例３で製造した製剤を試験例１と同様にして溶出試験を実施した。試験液として、実施例４及び５ではｐＨ１．２のものを、実施例６及び７ではｐＨ６．８のものを、参考例３では精製水をそれぞれ使用した。
　図５～９に溶出曲線を示した。また、表９～１２に溶出曲線から計算したラグタイム及びＴ８０％を示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
　薬物が、イブプロフェン（実施例４）、アセトアミノフェン（実施例５）、　マレイン酸クロルフェニラミン（実施例６）、無水カフェイン（実施例７）の場合でも、放出開始時間制御型の製剤が得られることが確認された。また、遠心流動造粒機（ＣＦ－３６０）を用いて無水カフェインをパウダーコーティングした参考例３の顆粒（水膨潤性物質なし）では、放出開始時間制御型の製剤は得られなかった。
実施例８
　実施例１で製造した１０％テオフィリン含有顆粒（２０～３０メッシュ）５００ｇに、表１３に示すコーティング液３５００ｇ、５０００ｇを、実施例１と同様にして噴霧しコーティング液（固形分）を７０％、１００％コーティングした製剤を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
実施例９
　実施例１で製造した１０％テオフィリン含有顆粒（２０～３０メッシュ）５００ｇに、表１４に示すコーティング液３５００ｇ、５０００ｇを、実施例１と同様にして噴霧しコーティング液（固形分）を７０％、１００％コーティングした製剤を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014
実施例１０
　テオフィリン１００ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ－ＨＰＣ　ＬＨ３１、信越化学工業（株）製）４５０ｇ及びカルメロースカルシウム（五徳薬品工業（株）製）４５０ｇを用いて、実施例１と同様にして、２０～３０メッシュのテオフィリン１０％含有する球形顆粒を製造した。
　次に、１０％テオフィリン含有顆粒（２０～３０メッシュ）５００ｇに表１に示すコーティング液３５００ｇ、４０００ｇ、４５００ｇ、５０００ｇ、５５００ｇ、６０００ｇを、実施例１と同様にして噴霧しコーティング液（固形分）を７０％、８０％、９０％、１００％、１１０％、１２０％コーティングした製剤を製造した。
実施例１１
　テオフィリン１００ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ－ＨＰＣ　ＬＨ３１、信越化学工業（株）製）４５０ｇ及びクロスカルメロースナトリウム（旭化成工業（株）製）４５０ｇを用いて、実施例１と同様にして、２０～３０メッシュのテオフィリン１０％含有する球形顆粒を製造した。
　次に、１０％テオフィリン含有顆粒（２０～３０メッシュ）５００ｇに表１に示すコーティング液３５００ｇ、４０００ｇ、４５００ｇ、５０００ｇ、５５００ｇ、６０００ｇを、実施例１と同様にして噴霧しコーティング剤を７０％、８０％、９０％、１００％、１１０％、１２０％コーティングした製剤を製造した。
試験例５
　実施例８～１１で製造した製剤を試験例１と同様にして溶出試験（試験液：精製水、ＵＶ波長：２６７ｎｍ）を実施した。図１０～１３に溶出曲線を示した。また、表１５～１８に溶出曲線から計算したラグタイム及びＴ８０％を示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000015
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000016
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000017
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000018
　水不溶性賦形剤に、タルクの代わりに炭酸カルシウム（実施例８）又はステアリン酸マグネシウム（実施例９）を添加しても放出開始時間制御型の製剤が得られることが確認された（図１０、１１）。また、水膨潤性物質としてカルメロースカルシウム（実施例１０）、クロスカルメロースナトリウム（実施例１１）を使用した場合にも放出開始時間制御型の製剤が得られることが確認された（図１２、１３）。
実施例１２
　テオフィリン（白鳥製薬（株）製）１００ｇと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ－ＨＰＣ　ＬＨ３１、信越化学工業（株）製）９００ｇをバーチカルグラニュレーターＦＭ－ＶＧ－２５（パウレック（株）製）で混合後、１０％エタノール水溶液２９００ｇを加えて練合した。この練合物を、０．８ｍｍスクリーンを装着したツインドームグランＴＤＧ－８０（不二パウダル（株）製）で押出し造粒し、マルメライザーＱ４００（不二パウダル（株）製）で球形粒子とした。その後、流動層乾燥機ＷＳＧ－５５型（大川原製作所（株）製）で乾燥し、２０メッシュと３０メッシュの篩で整粒し２０～３０メッシュ（８４０～５００μｍ）のテオフィリンを１０％含有する球形顆粒を製造した。
　次に、この球形顆粒５００ｇを転動流動層コーティング装置ＭＰ－０１（パウレック（株）製）で、表１９に示すコーティング液５０００ｇを噴霧し、顆粒に対してコーティング液（固形分）を１００％コーティングした製剤を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000019
実施例１３
　実施例１２で製造した１０％テオフィリン含有顆粒（２０～３０メッシュ）５００ｇに、表２０に示すコーティング液５０００ｇを、実施例１２と同様にして噴霧しコーティング液（固形分）を１００％コーティングした製剤を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000020
実施例１４
　実施例１２で製造した１０％テオフィリン含有顆粒（２０～３０メッシュ）５００ｇに、表２１に示すコーティング液５０００ｇを、実施例１２と同様にして噴霧しコーティング液（固形分）を１００％コーティングした製剤を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000021
実施例１５
　実施例１２で製造した１０％テオフィリン含有顆粒（２０～３０メッシュ）５００ｇに、表２２に示すコーティング液５０００ｇを、実施例１２と同様にして噴霧しコーティング液（固形分）を１００％コーティングした製剤を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000022
試験例６
　実施例１２～１５で製造した製剤を試験例１と同様にして溶出試験（試験液：ｐＨ１．２、水、ｐＨ６．８、ＵＶ波長：２６７ｎｍ）を実施した。図１４～１７に溶出曲線を示した。また、表２３～２６に溶出曲線から計算したラグタイム及びＴ８０％を示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000023
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000024
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000025
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000026
　オイドラギットＲＳＰＯが１に対してエチルセルロース０．０５質量部（実施例１５）を添加した場合、ラグタイム及びラムタイム後に薬物放出性を示すことが確認されたが、試験液ｐＨ１．２、水、ｐＨ６．８の順でラグタイムは長くなりｐＨ非依存性を示さなかった。この結果に基づき、オイドラギットＲＳＰＯが１に対してエチルセルロースの添加量を０．１１（実施例１２）、０．１４（実施例１３）及び０．１８質量部（実施例１４）にそれぞれ増量したところ、ｐＨ１．２、水及びｐＨ６．８の試験液で同様のラグタイム及びラグタイム後の放出性を示すことから、ｐＨ非依存性の製剤であることが確認された。このことは、実施例１２～１４の時限放出製剤は、消化管のｐＨ変化に関係なく、一定のラグタイムの後に速やかに医薬化合物を放出することを示している。
実施例１６
　テオフィリン（白鳥製薬（株）製）３００ｇと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ－ＨＰＣ　ＬＨ３１、信越化学工業（株）製）７００ｇをバーチカルグラニュレーターＦＭ－ＶＧ－２５（パウレック（株）製）で混合後、１０％エタノール水溶液２１００ｇを加えて練合し、実施例１２と同様にして２０～３０メッシュ（８４０～５００μｍ）のテオフィリンを３０％含有する球形顆粒を製造した。
　次に、この球形顆粒５００ｇを流動層コーティング装置ＭＰ－０１（パウレック（株）製）で、表１９に示すコーティング液を、３５００ｇ、５０００ｇを噴霧し、顆粒に対してコーティング液（固形分）を７０％、１００％コーティングした製剤を製造した。
実施例１７
　実施例１６と同様にして２０～３０メッシュ（８４０～５００μｍ）のテオフィリンを３０％含有する球形顆粒を製造した。
　次に、この球形顆粒５００ｇを流動層コーティング装置ＭＰ－０１（パウレック（株）製）で、表２７に示すコーティング液を、３５００ｇ、５０００ｇを噴霧し、顆粒に対してコーティング液（固形分）を７０％、１００％コーティングした製剤を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000027
実施例１８
　実施例１６と同様にして２０～３０メッシュ（８４０～５００μｍ）のテオフィリンを３０％含有する球形顆粒を製造した。
　次に、この球形顆粒５００ｇを流動層コーティング装置ＭＰ－０１（パウレック（株）製）で、表２８に示すコーティング液を、３５００ｇ、５０００ｇを噴霧し、顆粒に対してコーティング液（固形分）を７０％、１００％コーティングした製剤を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000028
試験例７
　実施例１６～１８で製造した製剤を試験例１と同様にして溶出試験（試験液：ｐＨ１．２、水、ｐＨ６．８、ＵＶ波長：２６７ｎｍ）を実施した。図１８～２０に溶出曲線を示した。また、表２９～３１に溶出曲線から計算したラグタイム及びＴ８０％を示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000029
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000030
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000031
　実施例１６～１８においては、テオフィリン３０質量％の顆粒にタルクの種類を変えてコーティングを行ったが、タルクの種類に関係なく、ラグタイム後の放出性も同様な傾向を示すことが確認された。
実施例１９
　無水カフェイン（寧薬化学工業（株）製）２００ｇと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ－ＨＰＣ　ＬＨ３１、信越化学工業（株）製）８００ｇをバーチカルグラニュレーターＦＭ－ＶＧ－２５（パウレック（株）製）で混合後、１０％エタノール水溶液２４００ｇを加えて練合し、実施例１２と同様にして２０～３０メッシュ（８４０～５００μｍ）の無水カフェインを２０％含有する球形顆粒を製造した。
　次に、この球形顆粒５００ｇを流動層コーティング装置ＭＰ－０１（パウレック（株）製）で、表３２に示すコーティング液を、３５００ｇ、５０００ｇを噴霧し、顆粒に対してコーティング液（固形分）を７０％、１００％コーティングした製剤を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000032
実施例２０
　実施例１９と同様にして２０～３０メッシュ（８４０～５００μｍ）の無水カフェインを２０％含有する球形顆粒を製造した。
　次に、この球形顆粒５００ｇを流動層コーティング装置ＭＰ－０１（パウレック（株）製）で、表３３に示すコーティング液を、３５００ｇ、５０００ｇを噴霧し、顆粒に対してコーティング液（固形分）を７０％、１００％コーティングした製剤を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000033
実施例２１
　実施例１９と同様にして２０～３０メッシュ（８４０～５００μｍ）の無水カフェインを２０％含有する球形顆粒を製造した。
　次に、この球形顆粒５００ｇを流動層コーティング装置ＭＰ－０１（パウレック（株）製）で、表３４に示すコーティング液を、３５００、５０００ｇを噴霧し、顆粒に対してコーティング液（固形分）を７０％、１００％コーティングした製剤を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000034
実施例２２
　実施例１９と同様にして２０～３０メッシュ（８４０～５００μｍ）の無水カフェインを２０％含有する球形顆粒を製造した。
　次に、この球形顆粒５００ｇを流動層コーティング装置ＭＰ－０１（パウレック（株）製）で、表３５に示すコーティング液を、３５００ｇ、５０００ｇを噴霧し、顆粒に対してコーティング液（固形分）を７０％、１００％コーティングした製剤を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000035
試験例８
　実施例１９～２２で製造した製剤を試験例１と同様にして溶出試験（試験液：ｐＨ１．２、水、ｐＨ６．８、ＵＶ波長：２６７ｎｍ）を実施した。図２１～２４に溶出曲線を示した。また、表３６～３９に溶出曲線から計算したラグタイム及びＴ８０％を示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000036
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000037
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000038
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000039
　実施例１９～２２においては、無水カフェイン２０％の顆粒に、コーティング溶媒の局方エタノールの濃度を変えてコーティングを実施した。局方エタノールの濃度が、８０％、８５％、９０％と高くなるとラグタイムとラグタイム後の放出性も長くなるが、９５％では、短くなった。コーティング量が同じ場合、８５～９０％のエタノール濃度が、最も長いラグタイムが得られるものと推察された。
実施例２３
　塩酸ジフェンヒドラミン（金剛化学（株）製）１００ｇと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ－ＨＰＣ　ＬＨ３１、信越化学工業（株）製）９００ｇをバーチカルグラニュレーターＦＭ－ＶＧ－２５（パウレック（株）製）で混合後、１０％エタノール水溶液２８００ｇを加えて練合し、実施例１２と同様にして２０～３０メッシュ（８４０～５００μｍ）の塩酸ジフェンヒドラミンを１０％含有する球形顆粒を製造した。
　次に、この球形顆粒５００ｇを転動流動層コーティング装置ＭＰ－０１（パウレック（株）製）で、表１９に示すコーティング液を、３５００ｇを噴霧し、顆粒に対してコーティング液（固形分）を７０％コーティングした製剤を製造した。
実施例２４
　塩酸ジフェンヒドラミン（金剛化学（株）製）３００ｇと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ－ＨＰＣ　ＬＨ３１、信越化学工業（株）製）７００ｇをバーチカルグラニュレーターＦＭ－ＶＧ－２５（パウレック（株）製）で混合後、１０％エタノール水溶液２０００ｇを加えて練合し、実施例１２と同様にして２０～３０メッシュ（８４０～５００μｍ）の塩酸ジフェンヒドラミンを３０％含有する球形顆粒を製造した。
　次に、この球形顆粒５００ｇを転動流動層コーティング装置ＭＰ－０１（パウレック（株）製）で、表１９に示すコーティング液を、３５００ｇを噴霧し、顆粒に対してコーティング液（固形分）を７０％コーティングした製剤を製造した。
実施例２５
　塩酸ジフェンヒドラミン（金剛化学（株）製）５００ｇと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ－ＨＰＣ　ＬＨ３１、信越化学工業（株）製）５００ｇをバーチカルグラニュレーターＦＭ－ＶＧ－２５（パウレック（株）製）で混合後、１０％エタノール水溶液１４００ｇを加えて練合し、実施例１２と同様にして２０～３０メッシュ（８４０～５００μｍ）の塩酸ジフェンヒドラミンを５０％含有する球形顆粒を製造した。
　次に、この球形顆粒５００ｇを転動流動層コーティング装置ＭＰ－０１（パウレック（株）製）で、表１９に示すコーティング液を、３５００ｇを噴霧し、顆粒に対してコーティング液（固形分）を７０％コーティングした製剤を製造した。
実施例２６
　塩酸ジフェンヒドラミン（金剛化学（株）製）７００ｇと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ－ＨＰＣ　ＬＨ３１、信越化学工業（株）製）３００ｇをバーチカルグラニュレーターＦＭ－ＶＧ－２５（パウレック（株）製）で混合後、１０％エタノール水溶液２０００ｇを加えて練合し、実施例１２と同様にして２０～３０メッシュ（８４０～５００μｍ）の塩酸ジフェンヒドラミンを７０％含有する球形顆粒を製造した。
　次に、この球形顆粒５００ｇを転動流動層コーティング装置ＭＰ－０１（パウレック（株）製）で、表１９に示すコーティング液を、３５００ｇを噴霧し、顆粒に対してコーティング液（固形分）を７０％コーティングした製剤を製造した。
試験例９
　実施例２３～２６で製造した製剤を試験例１と同様にして溶出試験（試験液：水、ＵＶ波長：２６７ｎｍ）を実施した。図２５に溶出曲線を示した。また、表４０に溶出曲線から計算したラグタイム及びＴ８０％を示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000040
実施例２７
　テオフィリン（白鳥製薬（株）製）３００ｇと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ－ＨＰＣ　ＬＨ３１、信越化学工業（株）製）７００ｇをバーチカルグラニュレーターＦＭ－ＶＧ－２５（パウレック（株）製）で混合後、１０％エタノール水溶液２１００ｇを加えて練合し、実施例１２と同様にして２０～３０メッシュ（８４０～５００μｍ）のテオフィリンを３０％含有する球形顆粒を製造した。
　次に、この球形顆粒５００ｇを転動流動層コーティング装置ＭＰ－０１（パウレック（株）製）で、表１９に示すコーティング液、７５０ｇ、１７５０ｇ、２７５０ｇを噴霧し、顆粒に対してコーティング液（固形分）を１５％、３５％、５５％コーティングした製剤を製造した。
試験例１０
　実施例２７で製造した製剤を試験例１と同様にして溶出試験（試験液：ｐＨ１．２、水、ｐＨ６．８、ＵＶ波長：２６７ｎｍ）を実施した。図２６に溶出曲線を示した。また、表４１に溶出曲線から計算したラグタイム及びＴ８０％を示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000041
　実施例２７より、１５～５５％のいずれのコーティング量でも、ｐＨ１．２、水及びｐＨ６．８の試験液で同じラグタイムを示し、ラグタイム後の放出性も同様な傾向を示すことが確認された。即ち、被覆量を増加することによりｐＨに非依存のラグタイムを自由に調整することが可能であることを示す。
　実施例１２～１４、１６～２７の製剤は、薬物及び水膨潤性物質を含む核にアクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウム共重合体、エチルセルロース及び水不溶性賦形剤からなるコーティング基剤で被覆層を形成することにより、薬物の溶出が溶出液のｐＨに依存することなく一定である時限放出製剤が得られることが確認された。従って、実施例１２～１４、１６～２７の時限放出製剤は、消化管内のｐＨ変化に関係なく、設定したラグタイム後に速やかに薬物を放出する特徴を有している。
実施例２８
　テオフィリン（白鳥製薬（株）製）１００ｇと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ－ＨＰＣ　ＬＨ３１、信越化学工業（株）製）９００ｇをバーチカルグラニュレーターＦＭ－ＶＧ－２５（パウレック（株）製）で混合後、１０％エタノール水溶液２９００ｇを加えて練合した。この練合物を、０．８ｍｍスクリーンを装着したツインドームグランＴＤＧ－８０（不二パウダル（株）製）で押出し造粒し、マルメライザーＱ４００（不二パウダル（株）製）で球形粒子とした。その後、流動層乾燥機ＷＳＧ－５５型（大川原製作所（株）製）で乾燥し、２０と３０メッシュの篩で整粒し２０～３０メッシュ（８４０～５００μｍ）のテオフィリンを１０％含有する球形顆粒を製造した。
　次に、この球形顆粒５００ｇを転動流動層コーティング装置ＭＰ－０１（パウレック（株）製）で、表４２に示すコーティング液、３７５０ｇ、５０００ｇを噴霧し、顆粒に対してコーティング液（固形分）を７５％、１００％コーティングした製剤を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000042
実施例２９
　実施例２８で製造した１０％テオフィリン含有顆粒（２０～３０メッシュ）５００ｇに、表４３に示すコーティング液３７５０ｇ、５０００ｇを、実施例２８と同様にして噴霧しコーティング液（固形分）を７５％、１００％コーティングした製剤を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000043
実施例３０
　実施例２８で製造した１０％テオフィリン含有顆粒（２０～３０メッシュ）５００ｇに、表４４に示すコーティング液３７５０ｇ、５０００ｇを、実施例２８と同様にして噴霧しコーティング液（固形分）を７５％、１００％コーティングした製剤を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000044
実施例３１
　実施例２８で製造した１０％テオフィリン含有顆粒（２０～３０メッシュ）５００ｇに、表４５に示すコーティング液５０００ｇを、実施例２８と同様にして噴霧しコーティング液（固形分）を１００％コーティングした製剤を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000045
実施例３２
　実施例２８で製造した１０％テオフィリン含有顆粒（２０～３０メッシュ）５００ｇに、表４６に示すコーティング液３７５０ｇ、５０００ｇを、実施例２８と同様にして噴霧しコーティング液（固形分）を１００％コーティングした製剤を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000046
実施例３３
　実施例２８で製造した１０％テオフィリン含有顆粒（２０～３０メッシュ）５００ｇに、表４７に示すコーティング液５０００ｇを、実施例２８と同様にして噴霧しコーティング液（固形分）を１００％コーティングした製剤を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000047
実施例３４
　実施例２８で製造した１０％テオフィリン含有顆粒（２０～３０メッシュ）５００ｇに、表４８に示すコーティング液５０００ｇを、実施例２８と同様にして噴霧しコーティング液（固形分）を１００％コーティングした製剤を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000048
試験例１１
　実施例２８～３４で製造した製剤を試験例１と同様にして溶出試験（試験液：ｐＨ１．２、水、ｐＨ６．８、ＵＶ波長：２６７ｎｍ）を実施した。図２７～３６に溶出曲線を示した。また、表４９～５４に溶出曲線から計算したラグタイム及びＴ８０％を示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000049
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000050
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000051
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000052
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000053
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000054
　オイドラギットＲＳＰＯ　１質量部に対してオイドラギットＬ１００－５５を０．２２質量部（実施例２８）、０．１８（実施例２９）又は０．１５質量部（実施例３０）添加することにより、ｐＨ１．２、水及びｐＨ６．８の試験液で同じラグタイムを示すとともに、ラグタイム後の放出性も同様な傾向を示した。また、オイドラギットＲＳＰＯ　１質量部に対してオイドラギットＬ１００－５５を０．２５質量部（実施例３１）添加した場合には、ｐＨ６．８の試験液でのラグタイムはｐＨ１．２と水の試験液のラグタイムより短いのに対し、０．１１質量部（実施例３２）を添加した場合、ｐＨ６．８の試験液でのラグタイムはｐＨ１．２、水の試験液よりも長く、ｐＨ依存性を示した。更に、オイドラギットＬ１００－５５を無添加（実施例３３）及びオイドラギットＲＬＰＯを添加（実施例３４）も、実施例３１及び３２と同様にｐＨ依存性を示した。このことは、実施例２８～３０の時限放出製剤は、消化管のｐＨ変化に関係なく、一定のラグタイム後に速やかに医薬化合物を放出することを示している。
実施例３５
　テオフィリン（白鳥製薬（株）製）３００ｇと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ－ＨＰＣ　ＬＨ３１、信越化学工業（株）製）７００ｇをバーチカルグラニュレーターＦＭ－ＶＧ－２５（パウレック（株）製）で混合後、１０％エタノール水溶液２１００ｇを加えて練合し、実施例２８と同様にして２０～３０メッシュ（８４０～５００μｍ）のテオフィリンを３０％含有する球形顆粒を製造した。
　次に、この球形顆粒５００ｇを転動流動層コーティング装置ＭＰ－０１（パウレック（株）製）で、表４３に示すコーティング液を、７５０ｇ、１７５０ｇ、２７５０ｇを噴霧し、顆粒に対してコーティング液（固形分）を１５％、３５％、５５％コーティングした製剤を製造した。
試験例１２
　実施例３５で製造した製剤を試験例１と同様にして溶出試験（試験液：ｐＨ１．２、水、ｐＨ６．８、ＵＶ波長：２６７ｎｍ）を実施した。図３７～３９に溶出曲線を示した。また、表５５に溶出曲線から計算したラグタイム及びＴ８０％を示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000055
　実施例３５においては、１５～５５％のいずれのコーティング量でも、ｐＨ１．２、水及びｐＨ６．８の試験液で同じラグタイムを示し、ラグタイム後の放出性も同様な傾向を示した。即ち、被覆量を増加することによりｐＨに非依存のラグタイムを自由に調整することが可能であることを示す。
実施例３６
　テオフィリン（白鳥製薬（株）製）２００ｇと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ－ＨＰＣ　ＬＨ３１、信越化学工業（株）製）８００ｇをバーチカルグラニュレーターＦＭ－ＶＧ－２５（パウレック（株）製）で混合後、１０％エタノール水溶液２４００ｇを加えて練合した。この練合物を、０．８ｍｍスクリーンを装着したツインドームグランＴＤＧ－８０（不二パウダル（株）製）で押出し造粒し、実施例２８と同様にして２０メッシュと２４メッシュの篩で整粒し２０～２４メッシュ（８４０～７１０μｍ）のテオフィリンを２０％含有する球形顆粒を製造した。
　次に、この球形顆粒５００ｇを転動流動層コーティング装置ＭＰ－０１（パウレック（株）製）で、表４３に示すコーティング液を、４５００ｇを噴霧し、顆粒に対してコーティング液（固形分）を９０％コーティングした製剤を製造した。
実施例３７
　テオフィリン（白鳥製薬（株）製）２００ｇと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ－ＨＰＣ　ＬＨ３１、信越化学工業（株）製）８００ｇをバーチカルグラニュレーターＦＭ－ＶＧ－２５（パウレック（株）製）で混合後、１０％エタノール水溶液２４００ｇを加えて練合した。この練合物を、０．７０ｍｍスクリーンを装着したツインドームグランＴＤＧ－８０（不二パウダル（株）製）で押出し造粒し、実施例２８と同様にして２４メッシュと３０メッシュの篩で整粒し２４～３０メッシュ（７１０～５００μｍ）のテオフィリンを２０％含有する球形顆粒を製造した。
　次に、この球形顆粒５００ｇを転動流動層コーティング装置ＭＰ－０１（パウレック（株）製）で、表４３に示すコーティング液を、５０００ｇを噴霧し、顆粒に対してコーティング液（固形分）を１００％コーティングした製剤を製造した。
　実施例３８
　テオフィリン（白鳥製薬（株）製）２００ｇと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ－ＨＰＣ　ＬＨ３１、信越化学工業（株）製）８００ｇをバーチカルグラニュレーターＦＭ－ＶＧ－２５（パウレック（株）製）で混合後、１０％エタノール水溶液２４００ｇを加えて練合した。この練合物を、０．６ｍｍスクリーンを装着したツインドームグランＴＤＧ－８０（不二パウダル（株）製）で押出し造粒し、実施例２８と同様にして３０メッシュと４２メッシュの篩で整粒し３０～４２メッシュ（５００～３５５μｍ）のテオフィリンを２０％含有する球形顆粒を製造した。
　次に、この球形顆粒５００ｇを転動流動層コーティング装置ＭＰ－０１（パウレック（株）製）で、表４３に示すコーティング液を、５０００ｇを噴霧し、顆粒に対してコーティング液（固形分）を１００％コーティングした製剤を製造した。
実施例３９
　テオフィリン（白鳥製薬（株）製）２００ｇと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ－ＨＰＣ　ＬＨ３１、信越化学工業（株）製）８００ｇをバーチカルグラニュレーターＦＭ－ＶＧ－２５（パウレック（株）製）で混合後、１０％エタノール水溶液２４００ｇを加えて練合した。この練合物を、０．５０ｍｍスクリーンを装着したツインドームグランＴＤＧ－８０（不二パウダル（株）製）で押出し造粒し、実施例２８と同様にして４２と６０メッシュの篩で整粒し４２～６０メッシュ（３５５～２５０μｍ）のテオフィリンを２０％含有する球形顆粒を製造した。
　次に、この球形顆粒５００ｇを転動流動層コーティング装置ＭＰ－０１（パウレック（株）製）で、表４３に示すコーティング液を、７５００ｇを噴霧し、顆粒に対してコーティング液（固形分）を１５０％コーティングした製剤を製造した。
試験例１３
　実施例３６～３９で製造した製剤を試験例１と同様にして溶出試験（試験液：ｐＨ１．２、水、ｐＨ６．８、ＵＶ波長：２６７ｎｍ）を実施した。図４０～４３に溶出曲線を示した。また、表５６～５９に溶出曲線から計算したラグタイム及びＴ８０％を示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000056
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000057
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000058
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000059
　コーティングする顆粒の粒度を、８４０～７１０μｍ（実施例３６）、７１０～５００μｍ（実施例３７）、５００～３５５μｍ（実施例３８）、３５５～２５０μｍ（実施例３９）に変化させた、いずれの粒度の中心核を有する製剤においても、ｐＨ１．２、水及びｐＨ６．８の試験液で同じラグタイムを示し、ラグタイム後の放出性も同様な傾向を示した。即ち、本発明の時限放出製剤は、従来のノンパレルを用いる製造法では困難であった細粒剤粒度の製剤が得られることが確認された。
実施例４０
　塩酸ジフェンヒドラミン（金剛化学（株）製））１００ｇと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ－ＨＰＣ　ＬＨ３１、信越化学工業（株）製）９００ｇをバーチカルグラニュレーターＦＭ－ＶＧ－２５（パウレック（株）製）で混合後、１０％エタノール水溶液２８００ｇを加えて練合し、実施例２８と同様にして２０～３０メッシュ（８４０～５００μｍ）の塩酸ジフェンヒドラミンを１０％含有する球形顆粒を製造した。
　次に、この球形顆粒５００ｇを転動流動層コーティング装置ＭＰ－０１（パウレック（株）製）で、表４３に示すコーティング液を、３５００ｇを噴霧し、顆粒に対してコーティング液（固形分）を７０％コーティングした製剤を製造した。
実施例４１
　塩酸ジフェンヒドラミン（金剛化学（株）製））３００ｇと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ－ＨＰＣ　ＬＨ３１、信越化学工業（株）製）７００ｇをバーチカルグラニュレーターＦＭ－ＶＧ－２５（パウレック（株）製）で混合後、１０％エタノール水溶液２０００ｇを加えて練合し、実施例２８と同様にして２０～３０メッシュ（８４０～５００μｍ）の塩酸ジフェンヒドラミンを３０％含有する球形顆粒を製造した。
　次に、この球形顆粒５００ｇを転動流動層コーティング装置ＭＰ－０１（パウレック（株）製）で、表４３に示すコーティング液を３５００ｇ噴霧し、顆粒に対してコーティング液（固形分）を７０％コーティングした製剤を製造した。
実施例４２
　塩酸ジフェンヒドラミン（金剛化学（株）製））５００ｇと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ－ＨＰＣ　ＬＨ３１、信越化学工業（株）製）５００ｇをバーチカルグラニュレーターＦＭ－ＶＧ－２５（パウレック（株）製）で混合後、１０％エタノール水溶液１４００ｇを加えて練合し、実施例２８と同様にして２０～３０メッシュ（８４０～５００μｍ）の塩酸ジフェンヒドラミンを５０％含有する球形顆粒を製造した。
　次に、この球形顆粒５００ｇを転動流動層コーティング装置ＭＰ－０１（パウレック（株）製）で、表４３に示すコーティング液を３５００ｇ噴霧し、顆粒に対してコーティング液（固形分）を７０％コーティングした製剤を製造した。
実施例４３
　塩酸ジフェンヒドラミン（金剛化学（株）製））７００ｇと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ－ＨＰＣ　ＬＨ３１、信越化学工業（株）製）３００ｇをバーチカルグラニュレーターＦＭ－ＶＧ－２５（パウレック（株）製）で混合後、１０％エタノール水溶液２０００ｇを加えて練合し、実施例２８と同様にして２０～３０メッシュ（８４０～５００μｍ）の塩酸ジフェンヒドラミンを７０％含有する球形顆粒を製造した。
　次に、この球形顆粒５００ｇを転動流動層コーティング装置ＭＰ－０１（パウレック（株）製）で、表４３に示すコーティング液を３５００ｇ噴霧し、顆粒に対してコーティング液（固形分）を７０％コーティングした製剤を製造した。
試験例１４
　実施例４０～４３で製造した製剤を試験例１と同様にして溶出試験（試験液：精製水、ＵＶ波長：２１０ｎｍ）を実施した。図４４に溶出曲線を示した。また、表６０に溶出曲線から計算したラグタイム及びＴ８０％を示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000060
　中心核中の水膨潤性物質の含有量が、９０％（実施例４０）、７０％（実施例４１）、５０％（実施例４２）、３０％（実施例４３）と減少することにより、ラグタイム後の放出速度は遅くなるがいずれの水膨潤性物質の含有量でもｐＨ非依存型の時限放出製剤が得られることが確認された。
実施例４４
　無水カフェイン（金剛化学（株）製））２００ｇと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ－ＨＰＣ　ＬＨ３１、信越化学工業（株）製）８００ｇをバーチカルグラニュレーターＦＭ－ＶＧ－２５（パウレック（株）製）で混合後、１０％エタノール水溶液２４００ｇを加えて練合した。この練合物を、０．６ｍｍスクリーンを装着したツインドームグランＴＤＧ－８０（不二パウダル（株）製）で押出し造粒し、実施例２８と同様にして３０メッシュと４２メッシュの篩で整粒し３０～４２メッシュ（５００～３５５μｍ）の無水カフェインを２０％含有する球形顆粒を製造した。
　次に、この球形顆粒５００ｇを転動流動層コーティング装置ＭＰ－０１（パウレック（株）製）で、表４３に示すコーティング液を５０００ｇ噴霧し、顆粒に対してコーティング液（固形分）を１００％コーティングした製剤を製造した。
実施例４５
　実施例４４と同様にして３０～４２メッシュ（５００～３５５μｍ）の無水カフェインを２０％含有する球形顆粒を製造した。
　次に、この球形顆粒５００ｇを転動流動層コーティング装置ＭＰ－０１（パウレック（株）製）で、表４３に示すコーティング液を７５００ｇ噴霧し、顆粒に対してコーティング液（固形分）を１５０％コーティングした製剤を製造した。
実施例４６
　実施例４４と同様にして３０～４２メッシュ（５００～３５５μｍ）の無水カフェインを２０％含有する球形顆粒を製造した。
　次に、この球形顆粒５００ｇを転動流動層コーティング装置ＭＰ－０１（パウレック（株）製）で、表４３に示すコーティング液を１００００ｇ噴霧し、顆粒に対してコーティング液（固形分）を２００％コーティングした製剤を製造した。
試験例１５
　実施例４４～４６で製造した製剤を試験例１と同様にして溶出試験（試験液：ｐＨ１．２、水、ｐＨ６．８、波長：２７１ｎｍ）を実施した。図４５～４７に溶出曲線を示した。また、表６１に溶出曲線から計算したラグタイム及びＴ８０％を示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000061
　一夜絶食させたビーグル犬（雄）９頭を３群に分けて、実施例４４～４６で製造した製剤を無水カフェイン５０ｍｇになる量をそれぞれ投与した。投与後、１、２、３、４、６、８、１０及び２４時間経過時に血液を採取した。また、一夜絶食させたビーグル犬（雄）３頭に無水カフェイン原薬５０ｍｇを投与し、０．２５、０．５、１、１．５、２、４、８及び１２時間経過時に血液を採取した。無水カフェインの血漿中濃度を高速液体クロマトグラフィーにより測定した。表６２には、薬物速度論的パラメーターを示した。図４８～５０には、血漿中薬物濃度推移を示した。なお、図４９中、実施例４５の製剤を投与したビーグル犬３頭のうち１頭は、薬剤投与後、薬剤を吐き出したためデータが得られず２頭のデータとなっている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000062
　溶出試験からのｉｎ　ｖｉｔｒｏのラグタイムと血漿中濃度のｉｎ　ｖｉｖｏのラグタイムとの間に良い相関が認められ、時限放出製剤が得られることが確認された。
実施例４７
　塩酸ジフェンヒドラミン（金剛化学（株）製）５００ｇと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ－ＨＰＣ　ＬＨ３１、信越化学工業（株）製）５００ｇをバーチカルグラニュレーターＦＭ－ＶＧ－２５（パウレック（株）製）で混合後、１０％エタノール水溶液１８００ｇを加えて練合した。この練合物を、０．８ｍｍスクリーンを装着したツインドームグランＴＤＧ－８０（不二パウダル（株）製）で押出し造粒し、マルメライザーＱ４００（不二パウダル（株）製）で球形顆粒とした。その後、流動層乾燥機ＷＳＧ－５型（大川原製作所（株）製）で乾燥し、３０（５００μｍ）メッシュと４０（４２０μｍ）メッシュの篩で整粒し３０～４０メッシュ（５００～４２０μｍ）の塩酸ジフェンヒドラミンを５０％含有する球形顆粒を製造した。
　次に、この球形顆粒５００ｇを流動層コーティング装置ＭＰ－０１（パウレック（株）製）で、表６３に示すコーティング液、２５００ｇ、３０００ｇ、３５００ｇ、４０００ｇ、４５００ｇ、５０００ｇ、５５００ｇを、実施例１と同様にして噴霧しコーティング液（固形分）を５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１１０％コーティングした製剤を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000063
実施例４８
　実施例４７で製造した、５０％塩酸ジフェンヒドラミン含有顆粒（３０～４０メッシュ）５００ｇに、表６４に示すコーティング液２０００ｇ、２５００ｇ、３０００ｇ、３５００ｇ、４０００ｇ、４５００ｇ、５０００ｇを、実施例１と同様にして噴霧しコーティング液（固形分）を４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％コーティングした製剤を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000064
実施例４９
　実施例４７で製造した５０％塩酸ジフェンヒドラミン含有顆粒（３０～４０メッシュ）５００ｇに、表６５に示すコーティング液２０００ｇ、３０００ｇ、３５００ｇ、４０００ｇ、４５００ｇ、５０００ｇ、５５００ｇを、実施例１と同様にして噴霧しコーティング液（固形分）を４０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１１０％コーティングした製剤を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000065
実施例５０
　実施例４７で製造した５０％塩酸ジフェンヒドラミン含有顆粒（３０～４０メッシュ）５００ｇに、表６６に示すコーティング液２５００ｇ、３０００ｇ、３５００ｇ、４０００ｇ、４５００ｇ、５０００ｇ、５５００ｇを、実施例１と同様にして噴霧しコーティング液（固形分）を５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１１０％コーティングした製剤を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000066
実施例５１
　実施例４７で製造した５０％塩酸ジフェンヒドラミン含有顆粒（３０～４０メッシュ）５００ｇに、表６７に示すコーティング液２５００ｇ、３０００ｇ、４０００ｇ、５０００ｇを、実施例１と同様にして噴霧しコーティング液（固形分）を５０％、６０％、８０％、１００％コーティングした製剤を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000067
実施例５２
　実施例４７で製造した５０％塩酸ジフェンヒドラミン含有顆粒（３０～４０メッシュ）５００ｇに、表６８に示すコーティング液３０００ｇ、４０００ｇ、５０００ｇを、実施例１と同様にして噴霧しコーティング剤を６０％、８０％、１００％コーティングした製剤を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000068
試験例１６
　実施例４７～５２で製造した製剤を試験例１と同様にして溶出試験（試験液：精製水、ＵＶ波長：２２０ｎｍ）を実施した。図５１～５６に溶出曲線を示した。また、表６９～７４に溶出曲線から計算したラグタイム及びＴ８０％を示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000069
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000070
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000071
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000072
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000073
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000074
　オイドラギットＲＬＰＯが無添加の実施例５１、及びオイドラギットＲＬＰＯをオイドラギットＲＳＰＯ　１に対して０．１１質量部添加した実施例５２においては、ラグタイム及びラグタイム後に薬物を放出し得る時限放出製剤が得られたが、ラグタイム後の放出性が遅延する傾向にあった。これに対し、水透過性が低いオイドラギットＲＳＰＯに、水透過性の高いオイドラギットＲＬＰＯを０．６６質量部（実施例４７）、１．０質量部（実施例４８）、１．５質量部（実施例４９）、２．３３質量部（実施例５０）を添加することにより、ラグタイムが５分、１０分、１５分以内で、かつラグタイム後それぞれ５分、１０分、１５分以内に製剤中に含まれる塩酸ジフェンヒドラミンの８０％以上が放出する製剤が得られることが確認された。
実施例５３
　塩酸ジフェンヒドラミン（金剛化学（株）製）３００ｇと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ－ＨＰＣ　ＬＨ３１、信越化学工業（株）製）７００ｇをバーチカルグラニュレーターＦＭ－ＶＧ－２５（パウレック（株）製）で混合後、１０％エタノール水溶液２１００ｇを加えて練合した。この練合物を、０．５ｍｍスクリーンを装着したツインドームグランＴＤＧ－８０（不二パウダル（株）製）で押出し造粒し、マルメライザーＱ４００（不二パウダル（株）製）で球形顆粒とした。その後、流動層乾燥機ＷＳＧ－５型（大川原製作所（株）製）で乾燥し、３０（５００μｍ）メッシュと４０（４２０μｍ）メッシュの篩で整粒し３０～４０メッシュ（５００～４２０μｍ）の塩酸ジフェンヒドラミンを３０％含有する球形顆粒を製造した。
　次に、この球形顆粒（３０～４０メッシュ）５００ｇに、表７５に示すコーティング液２５００ｇ、３０００ｇ、３５００ｇ、４０００ｇ、４５００ｇ、５０００ｇ、５５００ｇ、６０００ｇを、実施例１と同様にして噴霧しコーティング液（固形分）を、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１１０％、１２０％コーティングした製剤を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000075
実施例５４
　実施例５３で製造した３０％塩酸ジフェンヒドラミン含有顆粒（３０～４０メッシュ）５００ｇに、表７６に示すコーティング液２５００ｇ、３０００ｇ、３５００ｇ、４０００ｇ、４５００ｇ、５０００ｇ、５５００ｇ、６０００ｇを、実施例１と同様にして噴霧し、コーティング液（固形分）を、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１１０％、１２０％コーティングした製剤を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000076
実施例５５
　実施例５３で製造した３０％塩酸ジフェンヒドラミン含有顆粒（３０～４０メッシュ）５００ｇを転動流動層コーティング装置ＭＰ－０１（パウレック（株）製）で、表６４に示すコーティング液１０００ｇ、１５００ｇ、１７５０ｇ、２０００ｇ、２２５０ｇ、２７５０ｇを、実施例１と同様にして噴霧しコーティング液（固形分）を２０％、３０％、３５％、４０％、４５％、５５％コーティングした製剤を製造した。
試験例１７
　実施例５３～５５で製造した製剤を試験例１と同様にして溶出試験（試験液：精製水、ＵＶ波長：２２０ｎｍ）を実施した。図５７～５９に溶出曲線を示した。また、表７７～７９に溶出曲線から計算したラグタイム及びＴ８０％を示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000077
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000078
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000079
　実施例５３（タルク、平均粒子径：３０～４０μｍ、キハラ化成（株）製）、実施例５４（タルクＳＫ－ＢＢ、平均粒子径：４．６μｍ、（株）勝山工業所製）、及び実施例５５（タルクＳＫ－Ｃ、平均粒子径：３．４５μｍ、（株）勝山工業所製）においても時限放出製剤が得られ、タルクの粒子径が大きいほどラグタイムが長くなる傾向があることが確認された。
　実施例５６
　塩酸ジフェンヒドラミン（金剛化学（株）製）７００ｇと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ－ＨＰＣ　ＬＨ３１、信越化学工業（株）製）３００ｇをバーチカルグラニュレーターＦＭ－ＶＧ－２５（パウレック（株）製）で混合後、１０％エタノール水溶液９００ｇを加えて練合した。この練合物を、０．３ｍｍスクリーンを装着したツインドームグランＴＤＧ－８０（不二パウダル（株）製）で押出し造粒し、マルメライザーＱ４００（不二パウダル（株）製）で球形顆粒とした。その後、流動層乾燥機ＷＳＧ－５型（大川原製作所（株）製）で乾燥し、６０（２５０μｍ）メッシュと８０（１８０μｍ）メッシュの篩で整粒し６０～８０メッシュ（２５０～１８０μｍ）の塩酸ジフェンヒドラミンを７０％含有する球形顆粒を製造した。
　次に、この球形顆粒５００ｇを転動流動層コーティング装置ＭＰ－０１（パウレック（株）製）で、表８０に示すコーティング液を、３２５０ｇ、４２５０ｇを、実施例１と同様にして噴霧しコーティング液（固形分）を６５％、８５％コーティングした製剤を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000080
　実施例５７
　塩酸ジフェンヒドラミン（金剛化学（株）製）７００ｇと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ－ＨＰＣ　ＬＨ３１、信越化学工業（株）製）３００ｇをバーチカルグラニュレーターＦＭ－ＶＧ－２５（パウレック（株）製）で混合後、１０％エタノール水溶液９００ｇを加えて練合した。
　この練合物を、０．４ｍｍスクリーンを装着したツインドームグランＴＤＧ－８０（不二パウダル（株）製）で押出し造粒し、マルメライザーＱ４００（不二パウダル（株）製）で球形顆粒とした。その後、流動層乾燥機ＷＳＧ－５型（大川原製作所（株）製）で乾燥し、４２（３５５μｍ）と６０（２５０μｍ）メッシュの篩で整粒し４２～６０メッシュ（３５５～２５０μｍ）の塩酸ジフェンヒドラミンを７０％含有する球形顆粒を製造した。
　次に、この球形顆粒５００ｇを転動流動層コーティング装置ＭＰ－０１（パウレック（株）製）で、表８０に示すコーティング液を、２５００ｇ、３２５０ｇを、実施例１と同様にして噴霧しコーティング液（固形分）を５０％、６５％コーティングした製剤を製造した。
　実施例５８
　塩酸ジフェンヒドラミン（金剛化学（株）製）７００ｇと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ－ＨＰＣ　ＬＨ３１、信越化学工業（株）製）３００ｇをバーチカルグラニュレーターＦＭ－ＶＧ－２５（パウレック（株）製）で混合後、１０％エタノール水溶液９００ｇを加えて練合した。この練合物を、０．５ｍｍスクリーンを装着したツインドームグランＴＤＧ－８０（不二パウダル（株）製）で押出し造粒し、マルメライザーＱ４００（不二パウダル（株）製）で球形顆粒とした。その後、流動層乾燥機ＷＳＧ－５型（大川原製作所（株）製）で乾燥し、３０（５００μｍ）メッシュと４２（３５５μｍ）メッシュの篩で整粒し３０～４２メッシュ（５００～３５５μｍ）の塩酸ジフェンヒドラミンを７０％含有する球形顆粒を製造した。
　次に、この球形顆粒５００ｇを転動流動層コーティング装置ＭＰ－０１（パウレック（株）製）で、表８０に示すコーティング液を、１７５０ｇ、２２５０ｇ、２７５０ｇを、実施例１と同様にして噴霧しコーティング液（固形分）を３５％、４５％、５５％コーティングした製剤を製造した。
　実施例５９
　塩酸ジフェンヒドラミン（金剛化学（株）製）８５０ｇと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ－ＨＰＣ　ＬＨ３１、信越化学工業（株）製）１５０ｇをバーチカルグラニュレーターＦＭ－ＶＧ－２５（パウレック（株）製）で混合後、１０％エタノール水溶液９００ｇを加えて練合した。この練合物を、０．７ｍｍスクリーンを装着したツインドームグランＴＤＧ－８０（不二パウダル（株）製）で押出し造粒し、マルメライザーＱ４００（不二パウダル（株）製）で球形顆粒とした。その後、流動層乾燥機ＷＳＧ－５型（大川原製作所（株）製）で乾燥し、２４（７１０μｍ）メッシュと３０（５００μｍ）メッシュの篩で整粒し２４～３０メッシュ（７１０～５００μｍ）の塩酸ジフェンヒドラミンを８５％含有する球形顆粒を製造した。
　次に、この球形顆粒５００ｇを転動流動層コーティング装置ＭＰ－０１（パウレック（株）製）で、表８０に示すコーティング液を、１０００ｇ、１２５０ｇ、１５００ｇを、実施例１と同様にして噴霧しコーティング液（固形分）を２０％、２５％、３０％コーティングした製剤を製造した。
　実施例６０
　塩酸ジフェンヒドラミン（金剛化学（株）製）８５０ｇと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ－ＨＰＣ　ＬＨ３１、信越化学工業（株）製）１５０ｇをバーチカルグラニュレーターＦＭ－ＶＧ－２５（パウレック（株）製）で混合後、１０％エタノール水溶液４５００ｇを加えて練合した。この練合物を、０．８ｍｍスクリーンを装着したツインドームグランＴＤＧ－８０（不二パウダル（株）製）で押出し造粒し、マルメライザーＱ４００（不二パウダル（株）製）で球形顆粒とした。その後、流動層乾燥機ＷＳＧ－５型（大川原製作所（株）製）で乾燥し、２０（８４０μｍ）メッシュと２４（７１０μｍ）メッシュの篩で整粒し２０～２４メッシュ（８４０～７１０μｍ）の塩酸ジフェンヒドラミンを８５％含有する球形顆粒を製造した。
　次に、この球形顆粒５００ｇを転動流動層コーティング装置ＭＰ－０１（パウレック（株）製）で、表８０に示すコーティング液を、５００ｇ、７５０ｇ、１０００ｇ、１２５０ｇを、実施例１と同様にして噴霧しコーティング液（固形分）を１０％、１５％、２０％、２５％コーティングした製剤を製造した。
試験例１８
　実施例５６～６０で製造した製剤を試験例１と同様にして溶出試験（試験液：精製水、ＵＶ波長：２２０ｎｍ）を実施した。図６０～６４に溶出曲線を示した。また、表８１～８５に溶出曲線から計算したラグタイム及びＴ８０％を示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000081
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000082
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000083
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000084
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000085
　図６０～６４に示すように、塩酸ジフェンヒドラミンを７０％含有する粒子径が、６０～８０メッシュ（２５０～１８０μｍ）の中心核（実施例５６）、４２～６０メッシュ（３５５～２５０μｍ）の中心核（実施例５７）、３０～４０メッシュ（５００～３５５μｍ）の中心核（実施例５８）を有する製剤、塩酸ジフェンヒドラミンを８５％含有する粒子径が、２４～３０メッシュ（７１０～５００μｍ）の中心核（実施例５９）、２０～２４メッシュ（８４０～７１０μｍ）の中心核（実施例６０）を有する製剤のいずれもが、ラグタイムが５分、１０分、１５分以内で、ラグタイム後それぞれ５分、１０分、１５分以内に製剤中に含まれる塩酸ジフェンヒドラミンの８０％以上を放出することが確認された。
　実施例６１
　実施例４７で製造した５０％塩酸ジフェンヒドラミン含有顆粒（３０～４０メッシュ）５００ｇに、表８６に示すコーティング液１５００ｇ、２０００ｇ、２７５０ｇを、実施例１と同様にして噴霧しコーティング液（固形分）を３０％、４０％、５５％コーティングした製剤を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000086
　実施例６２
　実施例４７で製造した５０％塩酸ジフェンヒドラミン含有顆粒（３０～４０メッシュ）５００ｇに、表８７に示すコーティング液１７５０ｇ、２５００ｇ、３５００ｇを、実施例１と同様にして噴霧しコーティング液（固形分）を３５％、５０％、７０％コーティングした製剤を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000087
試験例１９
　実施例６１～６２で製造した製剤を試験例１と同様にして溶出試験（試験液：精製水、ＵＶ波長：２２０ｎｍ）を実施した。図６５～６６に溶出曲線を示した。また、表８８～８９に溶出曲線から計算したラグタイム及びＴ８０％を示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000088
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000089
　図６５～６６に示すように、塩酸ジフェンヒドラミンを５０％含有する場合（粒子径：８４０～５００μｍ）、いずれもラグタイムが５分、１０分、１５分以内で、ラグタイム後それぞれ５分、１０分、１５分以内に製剤中に含まれる塩酸ジフェンヒドラミンの８０％以上を放出する製剤が得られることが確認された。
　実施例６３
　イブプロフェン（ＢＡＳＦ社製）１００ｇと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ－ＨＰＣ　ＬＨ３１、信越化学工業（株）製）９００ｇをバーチカルグラニュレーターＦＭ－ＶＧ－２５（パウレック（株）製）で混合後、１０％エタノール水溶液２８００ｇを加えて練合した。この練合物を、０．６ｍｍスクリーンを装着したツインドームグランＴＤＧ－８０（不二パウダル（株）製）で押出し造粒し、マルメライザーＱ４００（不二パウダル（株）製）で球形顆粒とした。その後、流動層乾燥機ＷＳＧ－５型（大川原製作所（株）製）で乾燥し、３０（５００μｍ）と４０（４２０μｍ）メッシュの篩で整粒し３０～４０メッシュ（５００～４２０μｍ）のイブプロフェンを１０％含有する球形顆粒を製造した。
　次に、この球形顆粒５００ｇを流動層コーティング装置ＭＰ－０１（パウレック（株）製）で、表９０に示すコーティング液１０００ｇ、１５００ｇ、２０００ｇ、２５００ｇ、３０００ｇ、３５００ｇ、４０００ｇ、４５００ｇ、５０００ｇを、実施例１と同様にして噴霧しコーティング液（固形分）を２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％コーティングした製剤を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000090
　実施例６４
　実施例６３で製造した１０％イブプロフェン含有顆粒（３０～４０メッシュ）５００ｇに、表９１に示すコーティング液７５０ｇ、１０００ｇ、１２５０ｇ、１５００ｇ、１７５０ｇ、２０００ｇを、実施例１と同様にして噴霧しコーティング液（固形分）を１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％コーティングした製剤を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000091
　実施例６５
　実施例６３で製造した１０％イブプロフェン含有顆粒（３０～４０メッシュ）５００ｇに、表９２に示すコーティング液１０００ｇ、１２５０ｇ、１７５０ｇ、２０００ｇ、２２５０ｇを、実施例１と同様にして噴霧しコーティング液（固形分）を２０％、２５％、３５％、４０％、４５％コーティングした製剤を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000092
　参考例４
　実施例６３で製造した１０％イブプロフェン含有顆粒（３０～４０メッシュ）５００ｇに、表９３に示すコーティング液１７５０ｇ、２０００ｇ、２２５０ｇを、実施例１と同様にして噴霧しコーティング液（固形分）を３５％、４０％、４５％コーティングした製剤を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000093
試験例２０
　実施例６３～６５、参考例４で製造した製剤を試験例１と同様にして溶出試験（試験液：ｐＨ６．８、ＵＶ波長：２２０ｎｍ）を実施した。図６７～７０に溶出曲線を示した。また、表９４～９７に溶出曲線から計算したラグタイム及びＴ８０％を示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000094
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000095
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000096
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000097
　オイドラギットＲＳＰＯ及びタルクの等量被覆組成物を８０％エタノール水溶液に分散させた実施例６５では、ラグタイム及びラグタイム後に薬物を放出し得る時限放出製剤が得られるが、製剤中のイブプロフェンの放出が遅延する傾向にあった。これに対し、オイドラギットＲＳＰＯ及びタルクの等量被覆組成物を３０％又は５０％エタノール水溶液に分散させた実施例６３及び６４では、ラグタイムが５分、１０分、１５分以内で、ラグタイム後それぞれ１２分、１５分、２０分以内に製剤中のイブプロフェンの８０％以上を放出し、薬物のマスキングに適した時限放出製剤が得られることが確認された。これは、エタノール濃度が減少すると水の浸透性の高い被覆層が形成されたことによるものと考えられる。なお、皮膜形成にタルクを使用しなかった参考例４ではラグタイムが測定不能であった。
　実施例６６
　塩酸ジフェンヒドラミン（金剛化学（株）製）７００ｇと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ－ＨＰＣ　ＬＨ３１、信越化学工業（株）製）３００ｇをバーチカルグラニュレーターＦＭ－ＶＧ－２５（パウレック（株）製）で混合後、１０％エタノール水溶液９００ｇを加えて練合した。この練合物を、０．３ｍｍスクリーンを装着したツインドームグランＴＤＧ－８０（不二パウダル（株）製）で押出し造粒し、マルメライザーＱ４００（不二パウダル（株）製）で球形顆粒とした。その後、流動層乾燥機ＷＳＧ－５型（大川原製作所（株）製）で乾燥し、６０（２５０μｍ）メッシュと８０（１８０μｍ）メッシュの篩で整粒し６０～８０メッシュ（２５０～１８０μｍ）の塩酸ジフェンヒドラミンを７０％含有する球形顆粒を製造した。
　次に、この球形顆粒５００ｇを転動流動層コーティング装置ＭＰ－０１（パウレック（株）製）で、表９８に示すコーティング液を、３０００ｇ、３５００ｇ、４０００ｇ、４５００ｇ、５０００ｇを、実施例１と同様にして噴霧しコーティング液（固形分）を６０％、７０％、８０％、９０％、１００％コーティングした製剤を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000098
　実施例６７
　塩酸ジフェンヒドラミン（金剛化学（株）製）７００ｇと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ－ＨＰＣ　ＬＨ３１、信越化学工業（株）製）３００ｇをバーチカルグラニュレーターＦＭ－ＶＧ－２５（パウレック（株）製）で混合後、１０％エタノール水溶液９００ｇを加えて練合した。この練合物を、０．４ｍｍスクリーンを装着したツインドームグランＴＤＧ－８０（不二パウダル（株）製）で押出し造粒し、マルメライザーＱ４００（不二パウダル（株）製）で球形顆粒とした。その後、流動層乾燥機ＷＳＧ－５型（大川原製作所（株）製）で乾燥し、４２（３５５μｍ）メッシュと６０（２５０μｍ）メッシュの篩で整粒し４２～６０メッシュ（３５５～２５０μｍ）の塩酸ジフェンヒドラミンを７０％含有する球形顆粒を製造した。
　次に、この球形顆粒５００ｇを転動流動層コーティング装置ＭＰ－０１（パウレック（株）製）で、表９８に示すコーティング液を、２５００ｇ、２７５０ｇ、３０００ｇ、３７５０ｇ、４０００ｇ、４２５０ｇ、４５００ｇを、実施例１と同様にして噴霧しコーティング液（固形分）を５０％、５５％、６０％、７５％、８０％、８５％、９０％コーティングした製剤を製造した。
　実施例６８
　塩酸ジフェンヒドラミン（金剛化学（株）製）７００ｇと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ－ＨＰＣ　ＬＨ３１、信越化学工業（株）製）３００ｇをバーチカルグラニュレーターＦＭ－ＶＧ－２５（パウレック（株）製）で混合後、１０％エタノール水溶液９００ｇを加えて練合した。この練合物を、０．５ｍｍスクリーンを装着したツインドームグランＴＤＧ－８０（不二パウダル（株）製）で押出し造粒し、マルメライザーＱ４００（不二パウダル（株）製）で球形顆粒とした。その後、流動層乾燥機ＷＳＧ－５型（大川原製作所（株）製）で乾燥し、３０（５００μｍ）メッシュと４２（３５５μｍ）メッシュの篩で整粒し３０～４２メッシュ（５００～３５５μｍ）の塩酸ジフェンヒドラミンを７０％含有する球形顆粒を製造した。
　次に、この球形顆粒５００ｇを転動流動層コーティング装置ＭＰ－０１（パウレック（株）製）で、表９８に示すコーティング液を、１５００ｇ、１７５０ｇ、２０００ｇ、２２５０ｇ、２５００ｇ、２７５０ｇを、実施例１と同様にして噴霧しコーティング液（固形分）を３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％コーティングした製剤を製造した。
　実施例６９
　塩酸ジフェンヒドラミン（金剛化学（株）製）８５０ｇと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ－ＨＰＣ　ＬＨ３１、信越化学工業（株）製）１５０ｇをバーチカルグラニュレーターＦＭ－ＶＧ－２５（パウレック（株）製）で混合後、１０％エタノール水溶液９００ｇを加えて練合した。この練合物を、０．７ｍｍスクリーンを装着したツインドームグランＴＤＧ－８０（不二パウダル（株）製）で押出し造粒し、マルメライザーＱ４００（不二パウダル（株）製）で球形顆粒とした。その後、流動層乾燥機ＷＳＧ－５型（大川原製作所（株）製）で乾燥し、２４（７１０μｍ）メッシュと３０（５００μｍ）メッシュの篩で整粒し２４～３０メッシュ（７１０～５００μｍ）の塩酸ジフェンヒドラミンを８５％含有する球形顆粒を製造した。
　次に、この球形顆粒５００ｇを転動流動層コーティング装置ＭＰ－０１（パウレック（株）製）で、表９８に示すコーティング液を、１０００ｇ、１２５０ｇ、１５００ｇを、実施例１と同様にして噴霧しコーティング液（固形分）を２０％、２５％、３０％コーティングした製剤を製造した。
試験例２１
　実施例６６～６９で製造した製剤を試験例１と同様にして溶出試験（試験液：ｐＨ６．８、ＵＶ波長：２１０ｎｍ）を実施した。図７１～７４に溶出曲線を示した。また、表９９～１０２に溶出曲線から計算したラグタイム及びＴ８０％を示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000099
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000100
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000101
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000102
　塩酸ジフェンヒドラミンを７０％含有し粒子径が、２５０～１８０μｍ（実施例６６）、３５５～２５０μｍ（実施例６７）又は５００～３５０μｍ（実施例６８）の微粒子、及び塩酸ジフェンヒドラミンを８５％含有し粒子径が７１０～５００μｍ（実施例６９）の核粒子に、オイドラギットＲＳＰＯとタルクＳＫ－ＢＢ（１：１）混合物の３０％エタノール水溶液（表９８）を使用して核に被覆した場合、いずれの粒度でもラグタイムが５分、１０分、１５分以内で、ラグタイム後それぞれ１２分、１５分、２０分以内に製剤中の塩酸ジフェンヒドラミンの８０％以上を放出する時限放出製剤が得られることが確認された。したがって、５００μｍ以下の細粒剤や散剤のマスキングに適した時限放出製剤として好適である。
　実施例７０
　テオフィリン（白鳥製薬（株）製）１００ｇと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ－ＨＰＣ　ＬＨ３１、信越化学工業（株）製）９００ｇをバーチカルグラニュレーターＦＭ－ＶＧ－２５（パウレック（株）製）で混合後、１０％エタノール水溶液２７００ｇを加えて練合した。この練合物を、０．６ｍｍスクリーンを装着したツインドームグランＴＤＧ－８０（不二パウダル（株）製）で押出し造粒し、マルメライザーＱ４００（不二パウダル（株）製）で球形顆粒とした。その後、流動層乾燥機ＷＳＧ－５型（大川原製作所（株）製）で乾燥し、３０（５００μｍ）メッシュと４２（３５５μｍ）メッシュの篩で整粒し３０～４２メッシュ（５００～３５５μｍ）のテオフィリンを１０％含有する球形顆粒を製造した。
　次に、この球形顆粒５００ｇを転動流動層コーティング装置ＭＰ－０１（パウレック（株）製）で、表９８に示すコーティング液を、２２５０ｇ、２５００ｇ、２７５０ｇ、３０００ｇ、３２５０ｇを、実施例１と同様にして噴霧しコーティング液（固形分）を４５％、５０％、５５％、６０％、６５％コーティングした製剤を製造した。
　実施例７１
　テオフィリン（白鳥製薬（株）製）３００ｇと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ－ＨＰＣ　ＬＨ３１、信越化学工業（株）製）７００ｇをバーチカルグラニュレーターＦＭ－ＶＧ－２５（パウレック（株）製）で混合後、１０％エタノール水溶液２１００ｇを加えて練合した。この練合物を、０．６ｍｍスクリーンを装着したツインドームグランＴＤＧ－８０（不二パウダル（株）製）で押出し造粒し、マルメライザーＱ４００（不二パウダル（株）製）で球形顆粒とした。その後、流動層乾燥機ＷＳＧ－５型（大川原製作所（株）製）で乾燥し、３０（５００μｍ）メッシュと４２（３５５μｍ）メッシュの篩で整粒し３０～４２メッシュ（５００～３５５μｍ）のテオフィリンを３０％含有する球形顆粒を製造した。
　次に、この球形顆粒５００ｇを転動流動層コーティング装置ＭＰ－０１（パウレック（株）製）で、表９８に示すコーティング液を、１０００、１２５０、１５００、１７５０ｇを、実施例１と同様にして噴霧しコーティング剤を２０、２５、３０、３５％コーティングした製剤を製造した。
　実施例７２
　テオフィリン（白鳥製薬（株）製）５００ｇと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ－ＨＰＣ　ＬＨ３１、信越化学工業（株）製）５００ｇをバーチカルグラニュレーターＦＭ－ＶＧ－２５（パウレック（株）製）で混合後、１０％エタノール水溶液１５００ｇを加えて練合した。この練合物を、０．６ｍｍスクリーンを装着したツインドームグランＴＤＧ－８０（不二パウダル（株）製）で押出し造粒し、マルメライザーＱ４００（不二パウダル（株）製）で球形顆粒とした。その後、流動層乾燥機ＷＳＧ－５型（大川原製作所（株）製）で乾燥し、３０（５００μｍ）メッシュと４２（３５５μｍ）メッシュの篩で整粒し３０～４２メッシュ（５００～３５５μｍ）のテオフィリンを５０％含有する球形顆粒を製造した。
　次に、この球形顆粒５００ｇを転動流動層コーティング装置ＭＰ－０１（パウレック（株）製）で、表９８に示すコーティング液を、７５０ｇ、１０００ｇ、１２５０ｇ、１５００ｇを、実施例１と同様にして噴霧しコーティング液（固形分）を１５％、２０％、２５％、３０％コーティングした製剤を製造した。
試験例２２
　実施例７０～７２で製造した製剤を試験例１と同様にして溶出試験（試験液：精製水、ＵＶ波長：２６７ｎｍ）を実施した。図７５～７７に溶出曲線を示した。また、表１０３～１０５に溶出曲線から計算したラグタイム及びＴ８０％を示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000103
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000104
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000105
　図７５～７７に示すように、テオフィリンを１０、３０、５０％含有する粒子径が５００～３５０μｍの中心核に、オイドラギットＲＳＰＯとタルクＳＫ－ＢＢ等量混合物の３０％エタノール水溶液（表９８）を使用したコーティング液で被覆した場合、ラグタイムが５分、１０分、１５分以内で、かつラグタイム後それぞれ１２分、１５分、２０分以内に製剤中のテオフィリンの８０％以上を放出する時限放出製剤が得られることが確認された。
　実施例７３
　塩酸ジフェンヒドラミン（金剛化学（株）製）５００ｇと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ－ＨＰＣ　ＬＨ３１、信越化学工業（株）製）５００ｇをバーチカルグラニュレーターＦＭ－ＶＧ－２５（パウレック（株）製）で混合後、１０％エタノール水溶液１５００ｇを加えて練合した。
　この練合物を、０．５ｍｍスクリーンを装着したツインドームグランＴＤＧ－８０（不二パウダル（株）製）で押出し造粒し、マルメライザーＱ４００（不二パウダル（株）製）で球形顆粒とした。その後、流動層乾燥機ＷＳＧ－５型（大川原製作所（株）製）で乾燥し、３０（５００μｍ）メッシュと４２（３５５μｍ）メッシュの篩で整粒し３０～４２メッシュ（５００～３５５μｍ）の塩酸ジフェンヒドラミンを５０％含有する球形顆粒を製造した。
　次に、この球形顆粒５００ｇを転動流動層コーティング装置ＭＰ－０１（パウレック（株）製）で、表１０６に示すコーティング液を、１０００ｇ、１２５０ｇ、１５００ｇ、１７５０ｇを、実施例１と同様にして噴霧しコーティング液（固形分）を２０％、２５％、３０％、３５％コーティングした製剤を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000106
　試験例２３
　実施例７３で製造した製剤を試験例１と同様にして溶出試験（試験液：精製水、ＵＶ波長：２１０ｎｍ）を実施した。図７８に溶出曲線を示した。また、表１０７に溶出曲線から計算したラグタイム及びＴ８０％を示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000107
　図７８に示すように、塩酸ジフェンヒドラミンを５０％含有する粒子径が５００～３５５μｍの中心核に、タルクを３０％添加したコーティング液で被覆した場合においてもラグタイムが５分、１０分、１５分以内で、ラグタイム後それぞれ１２分、１５分、２０分以内に製剤中の塩酸ジフェンヒドラミンの８０％以上を放出する時限放出製剤が得られることが確認された。
　実施例７４
　テオフィリン（白鳥製薬（株）製）１００ｇと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ－ＨＰＣ　ＬＨ３１、信越化学工業（株）製）９００ｇをバーチカルグラニュレーターＦＭ－ＶＧ－２５（パウレック（株）製）で混合後、１０％エタノール水溶液２９００ｇを加えて練合した。この練合物を、０．８ｍｍスクリーンを装着したツインドームグランＴＤＧ－８０（不二パウダル（株）製）で押出し造粒し、マルメライザーＱ４００（不二パウダル（株）製）で球形粒子とした。その後、流動層乾燥機ＷＳＧ－５５型（大川原製作所（株）製）で乾燥し、２０メッシュと３０メッシュの篩で整粒し２０～３０メッシュ（８４０～５００μｍ）のテオフィリンを１０％含有する球形顆粒を製造した。
　次に、この球形顆粒５００ｇを転動流動層コーティング装置ＭＰ－０１（パウレック（株）製）で、表１０８に示すコーティング液、５０００ｇを噴霧し、顆粒に対してコーティング液（固形分）を１００％コーティングした製剤を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000108
　実施例７５
　実施例７４で製造した１０％テオフィリン含有顆粒（２０～３０メッシュ）５００ｇに、表１０９に示すコーティング液５０００ｇを、実施例１と同様にして噴霧しコーティング液（固形分）を１００％コーティングした製剤を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000109
　実施例７６
　実施例７４で製造した１０％テオフィリン含有顆粒（２０～３０メッシュ）５００ｇに、表１１０に示すコーティング液５０００ｇを、実施例１と同様にして噴霧しコーティング液（固形分）を１００％コーティングした製剤を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000110
　実施例７７
　実施例７４で製造した１０％テオフィリン含有顆粒（２０～３０メッシュ）５００ｇに、表１１１に示すコーティング液５０００ｇを、実施例１と同様にして噴霧しコーティング液（固形分）を１００％コーティングした製剤を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000111
試験例２４
　実施例７４～７７で製造した製剤を試験例１と同様にして溶出試験（試験液：精製水、ＵＶ波長：２６７ｎｍ）を実施した。図７９～８２に溶出曲線を示した。また、表１１２～１１５に溶出曲線から計算したラグタイム及びＴ８０％を示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000112
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000113
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000114
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000115
　オイドラギットＲＳＰＯとオイドラギットＬ１００－５との配合比率を８対２にし、水不溶性賦形剤であるタルクを５０％添加した実施例７７においてはラグタイム及びラグタイム後に薬物を放出し得る時限放出製剤が得られた。更に、タルクの添加量が４０％（実施例７４）、３０％（実施例７５）、１０％（実施例７６）においては、試験液ｐＨ１．２、水では薬物を放出せず、ｐＨ６．８では４～６時間のラグタイムの後、１～１．５時間で薬物を８０％以上放出する時限放出製剤が得られることが確認された。
　実施例７８
　実施例７４で製造した１０％テオフィリン含有顆粒（２０～３０メッシュ）５００ｇに、表１１６に示すコーティング液３７５０ｇ、５０００ｇを、実施例１と同様にして噴霧しコーティング液（固形分）を７５％、１００％コーティングした製剤を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000116
　実施例７９
　実施例７４で製造した１０％テオフィリン含有顆粒（２０～３０メッシュ）５００ｇに、表１１７に示すコーティング液５０００ｇを、実施例１と同様にして噴霧しコーティング液（固形分）を１００％コーティングした製剤を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000117
　実施例８０
　実施例７４で製造した１０％テオフィリン含有顆粒（２０～３０メッシュ）５００ｇに、表１１８に示すコーティング液５０００ｇを、実施例１と同様にして噴霧しコーティング液（固形分）を１００％コーティングした製剤を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000118
　実施例８１
　実施例７４で製造した１０％テオフィリン含有顆粒（２０～３０メッシュ）５００ｇに、表１１９に示すコーティング液３７５０ｇ、５０００ｇを、実施例１と同様にして噴霧しコーティング液（固形分）を７５％、１００％コーティングした製剤を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000119
　実施例８２
　実施例７４で製造した１０％テオフィリン含有顆粒（２０～３０メッシュ）５００ｇに、表１２０に示すコーティング液３７５０ｇ、５０００ｇを、実施例１と同様にして噴霧しコーティング液（固形分）を７５％、１００％コーティングした製剤を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000120
試験例２５
　実施例７８～８２で製造した製剤を試験例１と同様にして溶出試験（試験液：ｐＨ１．２、精製水、ｐＨ６．８、ＵＶ波長：２６７ｎｍ）を実施した。図８３～８７に溶出曲線を示した。また、表１２１～１２６に溶出曲線から計算したラグタイム及びＴ８０％を示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000121
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000122
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000123
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000124
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000125
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000126
　実施例７８～８２より、オイドラギットＲＳＰＯに対するオイドラギットＬ１００－５５の配合比率を変えることで、試験液ｐＨ６．８でのラグタイムを０．３～６．６時間に自由に調整することが可能であることが確認された。
　実施例８３
　テオフィリン（白鳥製薬（株）製）８５０ｇと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ－ＨＰＣ　ＬＨ３１、信越化学工業（株）製）１５０ｇをバーチカルグラニュレーターＦＭ－ＶＧ－２５（パウレック（株）製）で混合後、１０％エタノール水溶液４５０ｇを加えて練合し、実施例１と同様にして２０～３０メッシュ（８４０～５００μｍ）のテオフィリンを８５％含有する球形顆粒を製造した。
　次に、この球形顆粒５００ｇを転動流動層コーティング装置ＭＰ－０１（パウレック（株）製）で、表１０９に示すコーティング液を、３５００ｇ、５０００ｇを噴霧し、顆粒に対してコーティング液（固形分）を７０％、１００％コーティングした製剤を製造した。
　実施例８４
　テオフィリン（白鳥製薬（株）製）７００ｇと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ－ＨＰＣ　ＬＨ３１、信越化学工業（株）製）３００ｇをバーチカルグラニュレーターＦＭ－ＶＧ－２５（パウレック（株）製）で混合後、１０％エタノール水溶液１５００ｇを加えて練合し、実施例１と同様にして２０～３０メッシュ（８４０～５００μｍ）のテオフィリンを７０％含有する球形顆粒を製造した。
　次に、この球形顆粒５００ｇを転動流動層コーティング装置ＭＰ－０１（パウレック（株）製）で、表１０９に示すコーティング液を、３５００ｇ、５０００ｇを噴霧し、顆粒に対してコーティング液（固形分）を７０％、１００％コーティングした製剤を製造した。
　実施例８５
　テオフィリン（白鳥製薬（株）　製）３００ｇと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ－ＨＰＣ　ＬＨ３１、信越化学工業（株）製）７００ｇをバーチカルグラニュレーターＦＭ－ＶＧ－２５（パウレック（株）製）で混合後、１０％エタノール水溶液２１００ｇを加えて練合し、実施例１と同様にして２０～３０メッシュ（８４０～５００μｍ）のテオフィリンを３０％含有する球形顆粒を製造した。
　次に、この球形顆粒５００ｇを転動流動層コーティング装置ＭＰ－０１（パウレック（株）製）で、表１０９に示すコーティング液を、３５００ｇ、５０００ｇを噴霧し、顆粒に対してコーティング液（固形分）を７０％、１００％コーティングした製剤を製造した。
　実施例８６
　無水カフェイン（寧薬化学工業（株）製）１００ｇと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ－ＨＰＣ　ＬＨ３１、信越化学工業（株）製）９００ｇをバーチカルグラニュレーターＦＭ－ＶＧ－２５（パウレック（株）製）で混合後、１０％エタノール水溶液２８００ｇを加えて練合し、実施例１と同様にして２０～３０メッシュ（８４０～５００μｍ）の無水カフェインを１０％含有する球形顆粒を製造した。
　次に、この球形顆粒５００ｇを転動流動層コーティング装置ＭＰ－０１（パウレック（株）製）で、表１０９に示すコーティング液を、３５００ｇ、５０００ｇを噴霧し、顆粒に対してコーティング液（固形分）を７０、１００％コーティングした製剤を製造した。
　実施例８７
　無水カフェイン（寧薬化学工業（株）製）１００ｇと低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ－ＨＰＣ　ＬＨ３１、信越化学工業（株）製）９００ｇをバーチカルグラニュレーターＦＭ－ＶＧ－２５（パウレック（株）製）で混合後、１０％エタノール水溶液２８００ｇを加えて練合した。
　次に、この練合物を、０．６ｍｍスクリーンを装着したツインドームグランＴＤＧ－８０（不二パウダル（株）製）で押出し造粒し、マルメライザーＱ４００（不二パウダル（株）製）で球形粒子とした。その後、流動層乾燥機ＷＳＧ－５５型（大川原製作所（株）製）で乾燥し、３０メッシュと４２メッシュの篩で整粒し３０～４２メッシュ（５００～３５５μｍ）の無水カフェインを１０％含有する球形顆粒を製造した。
　次に、実施例１と同様にして３０～４２メッシュ（５００～３５５μｍ）の無水カフェインを１０％含有する球形顆粒を製造した。
　そして、この球形顆粒５００ｇを転動流動層コーティング装置ＭＰ－０１（パウレック（株）製）で、表１０９に示すコーティング液、３５００ｇを噴霧し、顆粒に対してコーティング液（固形分）を７０％コーティングした製剤を製造した。
　実施例８８
　実施例７４で製造した１０％テオフィリン含有顆粒（２０～３０メッシュ）５００ｇに、表１２７に示すコーティング液３７５０ｇ、５０００ｇを、実施例１と同様にして噴霧しコーティング液（固形分）を７５％、１００％コーティングした製剤を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000127
　実施例８９
　実施例７４で製造した１０％テオフィリン含有顆粒（２０～３０メッシュ）５００ｇに、表１２８に示すコーティング液３７５０ｇ、５０００ｇを、実施例１と同様にして噴霧しコーティング液（固形分）を７５％、１００％コーティングした製剤を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000128
試験例２６
　実施例８３～８９で製造した製剤を試験例１と同様にして溶出試験（試験液：ｐＨ１．２、精製水、ｐＨ６．８、ＵＶ波長：波長　テオフィリン：２６７ｎｍ、無水カフェイン：２７１ｎｍ）を実施した。図８８～９４に溶出曲線を示した。また、表１２９～１３５に溶出曲線から計算したラグタイム及びＴ８０％を示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000129
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000130
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000131
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000132
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000133
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000134
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000135
　実施例８３～８５は薬物含有量を８５～３０％に変えた場合であるが、いずれの薬物含有量でも、試験液ｐＨ１．２、水では薬物を放出せず、ｐＨ６．８では一定のラグタイムの後、１～１．５時間で薬物を８０％放出する時限放出製剤が得られることが確認された。
　実施例８６～８７は薬物として無水カフェインを用いた場合であり、実施例８７は中心核の粒度が３０～４２メッシュ（５００～３５５μｍ）の場合であるが、無水カフェインの場合にも、試験液ｐＨ１．２、水では薬物を放出せず、ｐＨ６．８では一定のラグタイムの後、１～１．５時間で薬物を８０％放出する時限放出製剤が得られることが確認された。
　実施例８８～８９は、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウム共重合体に対して、メタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体の代わりにオイドラギットＳ１００及びオイドラギットＬ１００を使用した場合であるが、オイドラギットＬ１００－５５の場合と異なり、試験液ｐＨ１．２、水及びｐＨ６．８のいずれの試験液でも、一定のラグタイムの後、１～１．５時間で薬物を８０％放出する時限放出製剤が得られることが確認された。
　実施例９０
　実施例７４で製造した１０％テオフィリン含有顆粒（２０～３０メッシュ）５００ｇに、表１３６に示すコーティング液、５００ｇ、１０００ｇ、１５００ｇ、２０００ｇ、２５００、３０００、３５００ｇを噴霧し、顆粒に対してコーティング液（固形分）１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％をコーティングした製剤を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000136
試験例２７
　実施例９０で製造した製剤を試験例１と同様にして溶出試験（試験液：ｐＨ６．８、ＵＶ波長：２６７ｎｍ）を実施した。図９５に溶出曲線を示した。また、表１３７に溶出曲線から計算したラグタイム及びＴ８０％を示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000137
　実施例９０より、コーティング量を変えることでラグタイムを０．３～３．３時間に自由に調整することが可能であることが確認された。

Claims (11)

  1. 　薬物及び水膨潤性物質を含む中心核が、水不溶性高分子及び水不溶性賦形剤を含む皮膜で被覆されていることを特徴とする時限放出製剤。
  2. 　水膨潤性物質が低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース又はその塩、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポリビニルピロリドン、結晶セルロース及び結晶セルロース・カルメロースナトリウムから選ばれる１種又は２種以上である請求項１記載の時限放出製剤。
  3. 　水不溶性高分子がアクリル酸エチル・メタクリル酸メチル・メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル三元共重合体、エチルセルロース、腸溶性高分子及び低ｐＨ溶解性高分子から選ばれる１種又は２種以上である請求項１又は２記載の時限放出製剤。
  4. 　水不溶性高分子として塩化トリメチルアンモニウム基の含有量が異なる２種のアクリル酸エチル・メタクリル酸メチル・メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル三元共重合体を含み、
    　２種の三元共重合体のうち塩化トリメチルアンモニウム基の含有量が相対的に低い三元共重合体と、その含有量が相対的に高い三元共重合体との含有質量比が１：０．１０～３．０である請求項３記載の時限放出製剤。
  5. 　水不溶性高分子としてアクリル酸エチル・メタクリル酸メチル・メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル三元共重合体と、エチルセルロースとを含み、
    　三元共重合体と、エチルセルロースとの含有質量比が１：０．０５～０．２である請求項３記載の時限放出製剤。
  6. 　水不溶性高分子としてアクリル酸エチル・メタクリル酸メチル・メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル三元共重合体と、腸溶性高分子とを含み、
    　三元共重合体と、腸溶性高分子との含有質量比が１：０．１２～０．２４である請求項３記載の時限放出製剤。
  7. 　水不溶性賦形剤がタルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、カオリン、酸化チタン、酸化マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、乾燥水酸化アルミニウムゲルから選ばれる１種又は２種以上である請求項１～６のいずれか一項に記載の時限放出製剤。
  8. 　中心核中の水膨潤性物質の含有量が３０質量％以上である請求項１～７のいずれか一項に記載の時限放出製剤。
  9. 　皮膜中の水不溶性高分子の含有量が３０質量％以上である請求項１～８のいずれか一項に記載の時限放出製剤。
  10. 　中心核が水又は含水アルコールで湿式造粒することにより製造されたものである請求項１～９のいずれか一項に記載の時限放出製剤。
  11. 　皮膜の被覆量が中心核の全質量に対して１０質量％以上である請求項１～１０のいずれか一項に記載の時限放出製剤。
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