FR2835254A1

FR2835254A1 - Derives de thiazoles dans le traitement de maladies neurologiques

Info

Publication number: FR2835254A1
Application number: FR0200905A
Authority: FR
Inventors: Jeremiah Harnett; Christine Dolo; De Lassauniere Pierre Chabrier
Original assignee: Societe de Conseils de Recherches et dApplications Scientifiques SCRAS SAS
Current assignee: Ipsen Pharma SAS
Priority date: 2002-01-25
Filing date: 2002-01-25
Publication date: 2003-08-01
Anticipated expiration: 2022-01-25
Also published as: WO2003062232A1; FR2835254B1; AR038219A1

Abstract

L'invention concerne des dérivés de thiazoles utiles notamment dans le traitement de maladies neurologiques, et en particulier les composés de formule générale (I')dans laquelle A représente l'un des radicaux A1 et A2dans lesquels R4 , R5 , R6 , R7 , R8 , R9 et R10 peuvent notamment représenter indépendamment H ou un radical alkyle; B représente H ou un radical alkyle;représente un hétérocycle comprenant éventuellement une double liaison carbone-carbone dans lequel X peut représenter CH ou N et R1 et R2 représentent indépendamment H ou un radical alkyle, R3 étant un substituant attaché audit hétérocycle par un de ses atomes de carbone et étant choisi notamment parmi H et -OH, étant entendu toutefois que si A représente un radical A1 , X représente CH et R2 et R3 représentent tous deux des atomes d'hydrogène, alors R1 ne représente pas un atome d'hydrogène.

Description

Dérivés de thiazoles utiles dans le traitement de maladies neurologiques La présente invention concerne des dérivés de thiazoles utiles dans le traitement de maladies neurologiques.

Les maladies neurologiques sont à ce jour pour la plupart incurables et l'industrie pharmaceutique investit donc beaucoup d'efforts dans la recherche d'entités chimiques qui permettraient de ralentir leur progression ou, mieux, de les prévenir ou les traiter.

Parmi les fruits de cette recherche, un certain nombre de dérivés d'imidazoles ou de thiazoles ont déjà été présentés comme susceptibles de traiter des maladies neurologiques.

En particulier, les composés de formule générale (P1)

dans laquelle Rl représente notamment un radical phényle optionnellement substitué par un à trois substituants choisis indépendamment parmi (notamment) le radical OH, alkyle ou alkoxy ; X représente NR2, R2 représentant H ou alkyle ; Y représente N ou CR3 ; Z représente CR3 ou N ; à la condition toutefois que Y et Z ne sont pas tous deux CR3 ou N en même temps ; R3 représente notamment H, alkyle, hydroxyalkyle ou phényle éventuellement substitué par 1 à 3 substituants choisis parmi (notamment) H, OH, alkyle ou alkoxy ; m représente 0,1 ou 2 ; R4 représente H ou alkyle ;

lorsque Z représente CR3, alors R3 et R4 peuvent aussi représenter ensemble -(CH2)nl- avec nientier de 2 à 4 ou R2 et R4 peuvent aussi représenter ensemble -(CK,)- avec n2 entier de 2 à 4 ; R5 et R6 représentent (notamment) indépendamment H, alkyle, alkoxy, aryle ou aralkyle ; R4 et R5 pouvant aussi représenter ensemble -(CH2)n3- avec n3 entier de 2 à 3 ; ont été décrits dans la demande de brevet PCT WO 96/16040 en tant qu'agonistes partiels ou antagonistes des sous-récepteurs de la dopamine du cerveau ou en tant que formes prodrogues de tels agonistes partiels ou antagonistes. Ces composés présenteraient de ce fait des propriétés intéressantes dans le diagnostic et le traitement de désordres affectifs tels que la schizophrénie et la dépression ainsi que certains désordres du mouvement tels que la maladie de Parkinson.

La demanderesse a elle-même décrit récemment dans la demande de brevet PCT WO 01/26656 que les dérivés de thiazoles de formule générale (P2)

sous forme racémique, d'énantiomère ou toute combinaison de ces formes, dans laquelle Het est un hétérocycle à 5 chaînons comportant 2 hétéroatomes et tel que la formule générale (P2) corresponde notamment à l'une des sous-formules suivantes :

dans lesquelles A représente notamment un radical

dans lequel Q représente notamment H ou -OR22, R22 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou un radical aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les radicaux alkyle, OH, halogène, nitro et alkoxy, et R19, R20 et R21 représentent notamment, indépendamment, un atome d'hydrogène, le groupe OH ou un radical alkyle ou alkoxy ; X représente notamment S ; RI représente notamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, aminoalkyle, cycloalkyle ou cycloalkylalkyle, et R2 représente notamment un atome d'hydrogène, un radical alkyle, aminoalkyle, cycloalkyle ou cycloalkylalkyle ; ou bien R1 et R2, pris ensemble avec l'atome de carbone qui les porte, forment un carbocycle de 3 à 7 chaînons ; B représente notamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ; Q représente l'un des radicaux NR46R47 ou OR48, dans lesquels : R46 et R47 représentent notamment, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou R46 et R47 pris ensemble forment avec l'atome d'azote un hétérocycle non aromatique de 4 à 8 chaînons, les éléments de la chaîne étant choisis parmi un groupe composé de -CH(R53)-, -NR54-, -O-, -S- et -CO-, R53 et R54 représentant, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical -(CH2)k-Z7R60, Z7 représentant une liaison, -O-, -NR62- ou-S-, R60 et R62 représentant notamment, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle,

et R48 représente notamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ; k et n, chaque fois qu'ils interviennent, étant indépendamment des entiers de 0 à 6 ; ou des sels pharmaceutiquement acceptables de composés de formule générale (P2) ; peuvent être utilisés pour préparer un médicament destiné à avoir au moins l'une des trois activités suivantes : - inhiber les monoamine oxydases, en particulier la monoamine oxydase B, - inhiber la peroxydation lipidique, - avoir une activité modulatrice vis-à-vis des canaux sodiques.

De ce fait, les composés de formule générale (P2) peuvent notamment être utilisés dans le traitement des troubles du système nerveux central ou périphérique (incluant notamment des maladies comme la maladie de Parkinson, l'épilepsie, la maladie d'Alzheimer, la chorée de Huntington ou la sclérose latérale amyotrophique).

Plus récemment encore, les composés de formule générale (P3)

dans laquelle RI représente notamment un atome d'hydrogène ;

représente notamment un noyau thiazole ; A représente notamment un radical -(CH2)n-Ar dans lequel n représente un entier de 0 à 4 et Ar représente notamment un radical phényle éventuellement substitué de 1 à 3 fois par des substituants choisis indépendamment parmi (notamment) un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou alkoxy inférieur et un groupe hydroxyle ;

représente un heterocycle comptant de 4 a o chaînons dans lequel il n'y a pas plus d'un des atomes du cycle qui soit 0 ou S ; ont été décrits dans la demande de brevet PCT WO 01/04116 comme des agents prévenant et traitant les désordres caractérisés par des dommages neuronaux, et notamment la maladie de Parkinson, la maladie d'Alzheimer, la Sclérose Latérale amyotrophique (SLA) ou la maladie de Huntington.

La demanderesse vient à présent de découvrir une nouvelle famille de dérivés de thiazoles, à savoir les composés de formule générale (I) décrits ci-après. Les dérivés de thiazoles appartenant à cette famille présentent des propriétés pharmacologiques très intéressantes (notamment l'inhibition de la peroxydation lipidique et/ou la modulation des canaux sodiques), lesquelles permettent d'envisager leur emploi en thérapeutique, notamment dans le domaine des maladies neurologiques.

En effet, compte tenu du rôle potentiel des ROS ( reactive oxygen species ou espèces réactives de l'oxygène, à l'origine de la peroxydation lipidique) et des canaux sodiques en physiopathologie, les nouveaux dérivés décrits répondant à la formule générale (I) peuvent produire des effets bénéfiques ou favorables dans le traitement de pathologies où ces espèces radicalaires et/ou ces canaux ioniques sont impliqués. En particulier, il est envisagé d'utiliser les composés de formule générale (I) pour préparer des médicaments destinés à traiter les désordres suivants / les maladies suivantes : # les troubles du système nerveux central ou périphérique comme par exemple les maladies neurologiques où l'on peut notamment citer la maladie de Parkinson, les traumatismes cérébraux ou de la moelle épinière, l'infarctus cérébral, l'épilepsie, les démences séniles, la maladie d'Alzheimer, la chorée de Huntington, la sclérose latérale amyotrophique, les neuropathies périphériques, la douleur (notamment les douleurs d'origine neuropathique et la migraine) ; # la schizophrénie, les dépressions et les psychoses ; # les maladies auto-immunes comme par exemple le lupus et la sclérose en plaques ou encore les complications du diabète ; # les gliomes et les neuroblastomes ; # les pathologies inflammatoires comme par exemple l'arthrite ;

# les complications nerveuses des maladies virales comme par exemple les complications du sida ; # l'addiction aux substances toxiques ; # et plus généralement toutes les pathologies caractérisées par une production excessive des ROS et/ou un dysfonctionnement des canaux sodiques.

Dans l'ensemble de ces pathologies, il existe des évidences expérimentales démontrant l'implication des ROS (Free Radie. Biol. Med. (1996), 20, 675-705 ; Antioxid. Health. Dis. (1997), 4 (Handbook of Synthetic Antioxidants), 1-52) ainsi que l'implication des canaux sodiques.

Selon l'invention, les composés de formule générale (I), laquelle comprend les composés de formule générale (I')

sous forme racémique, d'énantiomères ou toute combinaison de ces formes, dans laquelle A représente le radical A,

dans lequel R4, R5 et R6 sont choisis indépendamment parmi le groupe composé d'un atome d'hydrogène, d'un atome halogène, d'un groupe-OH et d'un radical alkyle ou alkoxy et R7 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle,

ou encore A représente le radical A2

dans lequel R8 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, R9 représente un atome d'hydrogène, un atome halogène ou un radical alkyle ou alkoxy, et R10 représente un atome d'hydrogène, un atome halogène ou un radical alkyle ou alkoxy ; B représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ;

représente un hétérocycle comptant de 4 à 6 chaînons et de 1 à 2 hétéroatomes choisis parmi des atomes d'azote, ledit hétérocycle pouvant comprendre une double liaison carbone-carbone lorsqu'il compte 5 ou 6 chaînons, ledit hétérocycle étant de plus lié par un atome de carbone au noyau thiazole adjacent et comprenant les chaînons -NR1- et -XR2- dans lesquels X représente CH ou N et R' et R2représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, R3étant un substituant attaché audit hétérocycle par un de ses atomes de carbone et étant choisi parmi un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou alkoxy et un groupe-OH, étant entendu toutefois que : i) X ne peut représenter N que lorsque ledit hétérocycle compte 6 chaînons ; ii) lorsque X représente N, R3représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ; iii) lorsque A représente un radical A1, X représente CH et R2et R3 représentent tous deux des atomes d'hydrogène, alors R' ne représente pas un atome d'hydrogène ; iv) lorsqu'il y a une double liaison dans l'hétérocycle, R3 représente un atome d'hydrogène ;

ainsi que les composés suivants : - 2,6-di-tert-butyl-4-(2-pipéridin-2-yl-1,3-thiazol-4-yl)phénol ; - 2,6-di-tert-butyl-4-(2-pipéridin-4-yl-1,3-thiazol-4-yl)phénol ; - 2,6-di-tert-butyl-4-(2-pipéridin-3-yl-1,3-thiazol-4-yl)phénol ;

- 2,6-di-te7t-butyl-4-(2-pyrrolidin-2-yl- l,3-thiazol-4-yl)phénol ; ou les sels pharmaceutiquement acceptables des composés de formule générale (I) ; peuvent être utilisés pour préparer un médicament destiné à prévenir ou traiter l'une des maladies suivantes / l'un des désordres suivants : les troubles du système nerveux central ou périphérique comme par exemple les maladies neurologiques où l'on peut notamment citer la maladie de Parkinson, les traumatismes cérébraux ou de la moelle épinière, l'infarctus cérébral, l'épilepsie, les démences séniles, la maladie d'Alzheimer, la chorée de Huntington, la sclérose latérale amyotrophique, les neuropathies périphériques, la douleur (notamment les douleurs d'origine neuropathique et la migraine) ; la schizophrénie, les dépressions et les psychoses ; les maladies autoimmunes comme par exemple le lupus et la sclérose en plaques ou encore les complications du diabète ; les gliomes et les neuroblastomes ; les pathologies inflammatoires comme par exemple l'arthrite ; les complications nerveuses des maladies virales comme par exemple les complications du sida; l'addiction aux substances toxiques ; et plus généralement toutes les pathologies caractérisées par une production excessive des ROS et/ou un dysfonctionnement des canaux sodiques.

Par alkyle, lorsqu'il n'est pas donné plus de précision, on entend un radical alkyle linéaire ou ramifié comptant de 1 à 12 atomes de carbone, et de préférence de 1 à 6 atomes de carbone. Par alkoxy, lorsqu'il n'est pas donné plus de précision, on entend un radical alkoxy linéaire ou ramifié comptant de 1 à 6 atomes de carbone, et de préférence de 1 à 4 atomes de carbone. Enfin, par atome halogène, on entend un atome choisi parmi les atomes de fluor, de chlore, de brome et d'iode.

Par alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, on entend en particulier les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle et tert-butyle, pentyle, néopentyle, isopentyle, hexyle, isohexyle. Par alkoxy linéaire ou ramifié comptant de 1 à 6 atomes de carbone, on entend notamment les radicaux méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, sec-butoxy et tert-butoxy, et en particulier les radicaux méthoxy et éthoxy.

De préférence, les maladies traitées / les désordres traités par les composés de formule générale (I) selon l'invention seront choisis parmi les troubles du système nerveux central ou périphérique et les maladies auto-immunes. En particulier, les maladies traitées / les désordres traités par les composés de formule générale (I) selon l'invention seront choisis parmi la maladie de Parkinson, la maladie d'Alzheimer, la chorée de Huntington, la sclérose latérale amyotrophique, la douleur (notamment les douleurs d'origine neuropathique et la migraine) et la sclérose en plaques.

D'une façon générale, lorsque X représente N, on préférera que R3 soit choisi parmi un atome d'hydrogène et un radical méthyle, et en particulier que R3 représente un atome d'hydrogène.

De préférence, les composés de formule générale (I') seront tels qu'ils comportent au moins l'une des caractéristiques supplémentaires suivantes : # A représentant un radical Al

dans lequel R4, R5 et R6 sont choisis indépendamment parmi le groupe composé d'un atome d'hydrogène, d'un groupe-OH et d'un radical alkyle ou alkoxy et R7 représente un atome d'hydrogène, ou encore A représentant un radical A2

dans lequel R8 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, R9 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkoxy, et R10 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkoxy ;

# B représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié comptant de 1 à 4 atomes de carbone ;

représentant un hétérocycle comptant de 4 à 6 chaînons et de 1 à 2 hétéroatomes choisis parmi des atomes d'azote, ledit hétérocycle pouvant comprendre une double liaison carbone-carbone lorsqu'il compte 5 ou 6 chaînons, ledit hétérocycle étant de plus lié par un atome de carbone au noyau thiazole adjacent et comprenant les chaînons -NR1- et -XR2- dans lesquels X représente CH ou N et R1 et R2 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, R3 étant un substituant attaché audit hétérocycle par un de ses atomes de carbone et étant choisi parmi un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou alkoxy et un groupe-OH, étant entendu que : i) X ne peut représenter N que lorsque ledit hétérocycle compte 6 chaînons ; ii) lorsque X représente N, R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ; iii) lorsque A représente un radical A, et X représente CH, l'un de R2 et R3 représente un radical alkyle ou un groupe -OH ; et iv) lorsqu'il y a une double liaison dans l'hétérocycle, R3 représente un atome d'hydrogène.

Plus préférentiellement, les composés de formule générale (I') seront tels qu'ils comportent au moins l'une des caractéristiques supplémentaires suivantes : # A représentant un radical A,

dans lequel deux des radicaux R4, R5 et R6 sont des radicaux alkyle, et de préférence des radicaux alkyle comptant de 3 à 6 atomes de carbone (lesdits radicaux étant en outre de préférence ramifiés) tandis que le troisième est un atome d'hydrogène

et R7 représente un atome d'hydrogène ; ou encore A représentant un radical A2

dans lequel R8 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle et
R9 et R10 représentent des atomes d'hydrogène ; # B représentant un atome d'hydrogène ou le radical méthyle ;

représentant un hétérocycle saturé comptant de 4 à 6 chaînons et de 1 à 2 hétéroatomes choisis parmi des atomes d'azote, ledit hétérocycle étant lié par un atome de carbone au noyau thiazole adjacent et comprenant les chaînons -NR1- et XR2- dans lesquels X représente CH ou N et R1 et R2 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, R3 étant un substituant attaché audit hétérocycle par un de ses atomes de carbone et étant choisi parmi un atome d'hydrogène, un radical alkyle et un groupe-OH, étant entendu que : i) X ne peut représenter N que lorsque ledit hétérocycle compte 6 chaînons ; ii) lorsque X représente N, R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ; iii) lorsque A représente un radical A1 et X représente CH, l'un de R2 et R3 représente un radical alkyle ou un groupe-OH.

De façon encore plus préférentielle, les composés de formule générale (I') seront tels qu'ils comportent au moins l'une des caractéristiques supplémentaires suivantes : # A représentant un radical A,

dans lequel deux des radicaux R4, R5 et R6 sont des radicaux tert-butyle ou isopropyle tandis que le troisième est un atome d'hydrogène et R7 représente un atome d'hydrogène ; ou encore A représentant le radical suivant :

# B représentant un atome d'hydrogène ;

représentant: i) soit un radical pyrrolidinyle ou pipéridinyle dont l'un des atomes de carbone est substitué par un groupe -OH ; ii) soit un radical pipérazinyle dont l'un des atomes d'azote est éventuellement substitué par un radical alkyle (de préférence méthyle ou éthyle).

Une variante généralement préférée de l'invention sera celle où le radical A représente un radical A,.

Selon une variante particulièrement préférée de l'invention, A représente le radical A,

dans lequel R4et R5 sont choisis indépendamment parmi des radicaux alkyle ; et, de préférence, A représente le radical

Selon une autre variante préférée, A représente un radical A2, dans lequel R8 représentera de préférence un atome d'hydrogène ou un radical alkyle (et plus préférentiellement un atome d'hydrogène), R9 représentera de préférence un atome d'hydrogène ou un radical alkoxy, et R10 représentera de préférence un atome d'hydrogène ou un radical alkoxy ; et, de préférence selon cette variante, A représente le radical :

Selon encore une autre variante préférée, le radical

sera choisi parmi le groupe composé des radicaux :

La flèche émanant d'une structure chimique indique le point d'attache de la structure au reste de la molécule. Par exemple :

indique que le radical

est attaché au reste de la molécule par l'atome de carbone en position a par rapport à l'atome d'azote (position 2 du noyau pyrrolidinyle).

Selon ladite variante préférée, le radical

représentera de préférence un radical pipérazinyle dont l'un des atomes d'azote est éventuellement substitué par un radical alkyle (de préférence méthyle ou éthyle).

Notamment, le radical

représentera tout préférentiellement un noyau pipérazinyle non substitué (R, R et R représentent chacun un atome d'hydrogène) ; alternativement, il représentera un noyau pipérazinyle substitué par un radical alkyle (de préférence méthyle ou éthyle et plus préférentiellement méthyle).

Selon une variante particulière de l'invention, le radical

sera tel qu'il comprenne une double liaison carbone-carbone. Selon ladite variante, ledit radical sera de préférence choisi parmi les radicaux

et en particulier parmi les radicaux

dans lesquels R' représente un atome d'hydrogène et R2représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle.

Seront en outre tout particulièrement préférés pour une utilisation selon l'invention les composés décrits plus loin dans les exemples 1 à 13, et encore plus particulièrement les composés des exemples 1, 2, 6, 7, 9, 11 et 13.

L'invention a également pour objet, en tant que produits nouveaux, les composés de formule générale (I) ou leurs sels. Elle concerne de même, à titre de médicaments, les composés de formule générale (1) ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Elle se rapporte en outre à des compositions pharmaceutiques comprenant, à titre de principe actif, au moins un composé de formule générale (I) ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé.

Au niveau des composés de formule générale (I), les mêmes préférences que pour les utilisations décrites précédemment sont applicables mutatis mutandis aux produits, médicaments et compositions selon l'invention.

Par sel pharmaceutiquement acceptable, on entend notamment des sels d'addition d'acides inorganiques tels que chlorhydrate, bromhydrate, iodhydrate, sulfate, phosphate, diphosphate et nitrate ou d'acides organiques tels que acétate, maléate, fumarate, tartrate, succinate, citrate, lactate, méthanesulfonate, p-toluènesulfonate, pamoate et stéarate. Entrent également dans le champ de la présente invention, lorsqu'ils sont utilisables, les sels formés à partir de bases telles que l'hydroxyde de sodium ou de potassium. Pour d'autres exemples de sels pharmaceutiquement acceptables, on peut se référer à "Salt sélection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33,201-217.

Les compositions pharmaceutiques contenant un composé de l'invention peuvent être sous forme d'un solide, par exemple des poudres, des granules, des comprimés, des gélules, des liposomes, des suppositoires ou des patchs. Les supports solides appropriés peuvent être, par exemple, le phosphate de calcium, le stéarate de magnésium, le talc, les sucres, le lactose, la dextrine, l'amidon, la gélatine, la cellulose, la cellulose de méthyle, la cellulose carboxyméthyle de sodium, la polyvinylpyrrolidine et la cire.

Les compositions pharmaceutiques contenant un composé de l'invention peuvent aussi se présenter sous forme liquide, par exemple, des solutions, des émulsions, des suspensions ou des sirops. Les supports liquides appropriés peuvent être, par exemple, l'eau, les solvants organiques tels que le glycérol ou les glycols, de même que leurs mélanges, dans des proportions variées, dans l'eau.

L'administration d'un médicament selon l'invention pourra se faire par voie topique, par voie orale, par voie parentérale, par injection intramusculaire, par injection sous-cutanée, par injection intra-veineuse, etc.

La dose d'un produit selon la présente invention, à prévoir pour le traitement des maladies ou troubles mentionnés ci-dessus, varie suivant le mode d'administration, l'âge et le poids corporel du sujet à traiter ainsi que l'état de ce dernier, et il en sera décidé en définitive par le médecin ou le vétérinaire traitant. Une telle quantité déterminée par le médecin ou le vétérinaire traitant est appelée ici "quantité thérapeutiquement efficace".

A titre indicatif, la dose d'administration envisagée pour un médicament selon l'invention est comprise entre 0,1 mg à 10 g suivant le type de composé actif utilisé.

Les composés de formule générale (I) selon l'invention peuvent être préparés selon les procédures décrites dans la partie qui suit.

PREPARATION DES COMPOSES DE FORMULE GENERALE (I) ou (I') : Les composés de formule générale (I) ne répondant pas à la sous-formule générale (I') sont préparés, par exemple, en utilisant les méthodes générales décrites dans la demande de brevet PCT WO 01/26656. Les composés de sous-formule générale (I') pourront être préparés, par exemple, selon des méthodes analogues aux méthodes générales décrites dans la demande de brevet PCT WO 01/26656.

A. Préparation des composés deformule générale (I') : Le schéma 1 ci-dessous présente un résumé d'une stratégie générale de synthèse qui peut être employée pour préparer les composés de sous-formule générale (I') :

Schéma 1 Selon ladite stratégie générale, l'a-chloro- ou l'a-bromocétone de formule générale (II), dans laquelle A et B ont la même signification que dans la formule générale (I') et Hal représente un atome de chlore ou un atome de brome, est mise à réagir, selon un protocole expérimental décrit dans la littérature (J. Org. Chem. (1995), 60,5638-5642), avec un thioamide de formule générale (III), dans laquelle les groupes R1', R2' et R3' sont soit les groupes R', R2 et R3 tels que définis dans la formule générale (I') dans le cas où ces groupes sont inertes dans les conditions de réaction, soit un groupe protecteur remplaçant les radicaux R' et/ou R2 (lorsque R' = H et/ou XR2 = NH, R'' et R2'peuvent être choisis notamment parmi les groupements tert-butoxycarbonyle (Boc) et benzyloxycarbonyle (Cbz)) ou encore le groupe R3 qui a été protégé à l'aide d'un groupe protecteur insensible aux conditions de réaction (lorsque R3= OH, R3' peut notamment représenter -O-CO-CH3 ou -O-CH2-Ph (i.e. OBn)). Les groupes protecteurs

éventuels sont ensuite sélectivement retirés dans des conditions connues de l'homme du métier pour donner le composé de formule générale (I').

La préparation des intermédiaires de formule générale (II) ou (III) non commerciaux est respectivement détaillée dans les parties B et C plus loin.

La stratégie de synthèse pour obtenir les composés de formule générale (I') à partir des composés de formule générale (IV) diffèrera légèrement selon la nature de X et le type de dérivé de thiazole souhaité, comme exposé ci-après. Deux cas seront principalement à distinguer : celui dans lequel X représente CH et celui dans lequel X représente N.

CAS 1 : X = CH : a) Lorsque R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou alkoxy, la synthèse du composé de formule générale (I') à partir du composé de formule générale (IV) pourra être effectuée selon la méthode représentée dans le schéma 2 ci-après.

Schéma 2 Selon cette méthode, la fonction amine du composé de formule générale (IV) dans laquelle R1' représente un groupe Boc ou Cbz (n étant un entier de 0 à 2, la double liaison représentée en pointillés étant éventuellement présente lorsque n = 1) est déprotégée par action d'un acide tel que HC1 (dans le cas où R1' représente un groupe Boc) ou par hydrogénation ou action d'un mélange HCl / acide acétique glacial (dans le cas où R1' représente un groupe Cbz). Le composé de formule générale (I') est ensuite éventuellement alkylée dans le cas où R' représente un radical alkyle (par exemple par une réaction d'amination réductrice analogue à celle présentée pour le CAS 2, schéma 5), ces réactions étant effectuées dans des conditions classiques pour l'homme du métier. D'autres groupes protecteurs que le groupe Boc peuvent bien sûr être utilisés par l'homme du métier qui se référera alors aux méthodes de protection/déprotection décrites dans Protective groups in organic synthesis, 2nd ed., (John Wiley & Sons Inc., 1991).

b) Lorsque R3 représente un groupe OH, la synthèse du composé de formule générale (I') à partir du composé de formule générale (IV) pourra être effectuée selon la méthode représentée dans le schéma 3 ci-après.

Schéma 3 La méthode de synthèse est analogue à celle présentée dans le paragraphe a) qui précède (n étant toujours un entier de 0 à 2), une ultime réaction de déprotection de la fonction alcoolique de l'intermédiaire de formule générale (IV.1) ou (IV. 2). Par exemple, lorsque Gp représentera le groupe benzyle, l'intermédiaire de formule générale (IV.1) ou (IV. 2) sera soumis à une réaction d'hydrogénation catalysée par un catalyseur de type palladium sur charbon. D'autres groupes protecteurs Gp peuvent bien sûr être utilisés par l'homme du métier qui se référera alors aux méthodes de protection/déprotection décrites dans Protective groups in organic synthesis, 2nd ed., (John Wiley & Sons Inc., 1991). Dans certains cas (option non représentée dans le schéma 3), l'on pourra se passer du groupe protecteur Gp et travailler avec l'intermédiaire de formule générale (IV) dans lequel R3' = OH.

CAS 2 : X = N : a) Lorsque X = N et le composé de formule générale (I') souhaité est du type pipérazinylthiazole, la synthèse du composé de formule générale (I') à partir du composé de formule générale (IV) pourra être effectuée comme résumé dans les schémas 4 à 6 ci-après.

Lorsque l'un au moins de R' et R2 représente un radical alkyle, une méthode de synthèse des composés de formule générale (I') à partir du composé de formule générale (IV) pourra être celle représentée dans le schéma 4 ci-après.

Schéma 4 Lorsque le composé de formule générale (I') souhaité est tel que l'un au moins de R' et R2représente un radical alkyle, le composé de formule générale (IV) dans laquelle R1' = Cbz et R2'= Boc (ou vice-versa, l'une des options seulement étant représentée dans le schéma) est d'abord soumis à une réaction d'hydrogénation catalysée par un catalyseur de type palladium sur charbon pour donner l'intermédiaire de formule générale (IV. 3). Ledit intermédiaire peut alors être alkylé, par exemple par une réaction d'amination réductrice ou toute autre réaction adéquate d'alkylation d'une amine à la disposition de l'homme du métier. La suppression du groupe protecteur Boc est ensuite effectuée en milieu acide (par exemple en utilisant HC1) pour donner un composé de formule générale (I') dans laquelle l'un de R1 et R2 représente un radical alkyle et l'autre représente un atome d'hydrogène. Cet atome d'hydrogène peut ensuite être remplacé, si l'on souhaite avoir un composé de formule générale (I') dans laquelle l'un de R' et R2 représentent chacun un radical alkyle, par un autre radical alkyle (Alk') au moyen d'une seconde réaction d'alkylation.

Selon une variante particulière, le composé de formule générale (I') souhaité sera tel que R' = CH3 ou R2= CH3. La préparation du composé de formule générale (I') à partir du composé de formule générale (IV) pourra alors se faire comme représenté dans le schéma 4bis.

Schéma 4bis Dans ce cas particulier, le composé de formule générale (IV) dans laquelle R1' = Cbz ou R2' = Cbz et l'autre de R1' et R2' représente le radical Boc pourra être traité par de l'hydrure de lithium et d'aluminium (LAH) pour donner directement l'intermédiaire de formule générale (IV.5). Cet intermédiaire est ensuite traité en milieu acide (par exemple en utilisant HC1) pour donner le composé de formule générale (I') avant d'être, dans le cas où l'autre des radicaux R' et R2représente un radical alkyle (Alk'), alkylé selon des méthodes bien connues de l'homme du métier.

Une autre variante particulière, représentée dans le schéma 5 ci-après, concerne certains composés de formule générale (I') dans laquelle R' et R2 représentent le même radical alkyle.

Schéma 5 Selon ladite variante, le composé de formule générale (I') dans laquelle R1 et R2 représentent des atomes d'hydrogène peut être soumis à une réaction d'amination réductrice, par exemple en le traitant, dans un solvant anhydre comme par exemple le méthanol ou l'acétonitrile, avec un aldéhyde de formule générale R-CHO dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en présence d'un agent réducteur tel que NaBH4 ou NaBH3CN, pour donner le composé de formule générale (I') dans laquelle R' et R2 représentent le même radical alkyle.

Alternativement, on peut aussi utiliser l'intermédiaire de formule générale (IV.3) et le soumettre à une réaction de déprotection par action d'un acide tel que HC1 pour obtenir le composé de formule générale (I') dans laquelle R1 et R2représentent des atomes d'hydrogène.

Enfin, lorsque le composé de formule générale (I') souhaité est tel que R' = H et R2= H, le composé de formule générale (IV) dans laquelle R1' = Bn et R2'= Bn pourra être débenzylé par action de chloroéthylchloroformate dans un solvant comme le dichloroéthane (laquelle permet d'obtenir l'intermédiaire mono-débenzylé de formule générale (IV.6), ce qui peut constituer une autre voie pour obtenir des dérivés monoalkylés) suivie d'une hydrogénation catalysée par un catalyseur de type palladium sur charbon, ou, alternativement, par une hydrogénation catalysée par un catalyseur de type palladium sur charbon, cette dernière permettant d'obtenir directement le composé de formule générale (I) dans laquelle R' = H et R2 = H (cf. schéma 6 ci-après).

Schéma 6 b) Lorsque X = N et le composé de formule générale (I') souhaité est du type tétrahydropyrazinylthiazole, la synthèse du composé de formule générale (I') à partir du composé de formule générale (IV) peut être effectuée comme résumé dans les schémas 7 et 8 ci-après.

Lorsque l'un au moins de R1 et R2représente un radical alkyle, une méthode de synthèse des composés de formule générale (I') à partir du composé de formule générale (IV) pourra être celle représentée dans le schéma 7 ci-après.

Schéma 7 L'intermédiaire de formule générale (IV) du type tétrahydropyrazinylthiazole de départ, dans lequel (par exemple) Z, représente CH3 et Z2 représente OtBu (ou vice-versa) ou Z, représente OBn et Z2 représente OtBu (ou vice-versa) ou encore Z1 représente Boc et Z2 représente Cbz (ou vice-versa), est soumis à une déprotection sélective de l'une des fonctions énamines pour donner l'intermédiaire de formule générale (IV.7) ou (IV.9)

avant d'être soumis à une réaction d'alkylation (par exemple une réaction d'amination réductrice comme décrit au CAS 2, a)) pour donner l'intermédiaire de formule générale (IV.8) ou (IV.10). Ledit intermédiaire de formule générale (IV.8) ou (IV.10) est ensuite déprotégé dans des conditions classiques pour l'homme du métier. Le composé de formule générale (I') obtenu dans lequel l'un de R' et R2 représente un radical alkyle (Alk ou Alk') et l'autre représente un atome d'hydrogène peut alors être éventuellement alkylé une seconde fois pour donner un composé de formule générale (I') dans lequel chacun de R' et R2 représente un radical alkyle.

Lorsque par contre le composé de formule générale (I') souhaité est tel que R' = H et R2= H, le composé de formule générale (I') pourra être préparé en une ou deux étapes comme représenté dans le schéma 8 ci-après.

Schéma 8 Selon cette variante, l'intermédiaire de formule générale (IV) du type tétrahydropyrazinylthiazole de départ est soumis à une double déprotection (une ou deux étapes selon les cas) des fonctions énamines pour donner le composé de formule générale (I') dans laquelle R' = H et R2 = H. De préférence, les groupes Z, et Z2 seront identiques (par exemple Z1 = Z2 = CH3, Z, = Z2 = OtBu ou Z1 = Z2 = OBn), ce qui permettra la double déprotection en une unique étape. En particulier, ces deux groupes pourront être chacun OtBu, ce qui permettra une déprotection en milieu acide, par exemple au moyen de HCl.

B. Préparation des intermédiaires de formule générale (Il) : Les a-chloro- ou a-bromocétones de formule générale (II) sont préparées, schéma 9, par chloration ou bromation des cétones correspondantes de formule générale (Il.i) selon des techniques connues de l'homme du métier. En particulier, dans le cas d'une bromation, l'a-bromo-cétone pourra être obtenue par réaction de la cétone avec un agent de bromation tel que CuBr2 (J. Org. Chem. (1964), 29,3459), du brome (J. Het. Chem. (1988), 25,337), du N-bromosuccinimide (J. Amer. Chem. Soc. (1980), 102, 2838) en présence d'acide acétique dans un solvant comme l'acétate d'éthyle ou le

dichlorométhane, HBr ou Br2 dans de l'éther, de l'éthanol ou de l'acide acétique (Biorg.

Med. Chem. Lett. (1996), 6 (3), J. Med. Chem. (1988), 31(10), 1910-1918 ; J. Am. Chem. Soc. (1999), 121,24), à l'aide d'une résine de bromation (J. Macromol. Sci. Chem. (1977), A11, (3) 507-514) ou encore en utilisant un agent de bromation sélectif comme le 5,5-dibromo-2,2-dimethyl-4,6-dioxo-l,3-dioxane (cf.

Synthesis (1978), 140-142).

Schéma 9 Dans le cas où les cétones de formule générale (Il.i) ne seraient pas commerciales, l'homme du métier pourra les préparer en utilisant des réactions qui lui sont connues, par exemple celles décrites dans la demande de brevet PCT WO 01/26656 (cf. en particulier pages 87 à 99 de ce document).

C. Préparation des intermédiaires de formule générale (III) Les thioamides de formule générale (III) peuvent être obtenus, par exemple, schéma 10, par réaction des carboxamides de formule générale (111.2) avec le réactif de Lawesson ou avec (P2S5)2, les carboxamides de formule générale (111.2) étant eux-mêmes obtenus à partir des acides correspondants de formule générale (111.1) selon des réactions bien connues de l'homme du métier.

Schéma 10

Dans le cas où X représente CH, il pourra être nécessaire de protéger, lors de la synthèse des composés de formule générale (I), l'atome d'azote de l'hétérocycle

, par exemple à l'aide d'un groupement Boc ou Cbz.

Dans le cas où les composés de formule générale (I) sont tels que X représente un atome d'azote, l'un de R1 et R2 représente un atome d'hydrogène et l'autre représente un radical alkyle ou bien R' et R2 représentent des radicaux alkyle différents, il sera généralement utile de synthétiser des intermédiaires de formule générale (III) dans lesquels R'. et R2' représenteront respectivement des groupes protecteurs Gp, et Gp2. Par exemple, on pourra choisir Gp1 représentant le radical Boc et Gp2 représentant le radical Cbz ou vice-versa.

Dans le cas où les composés de formule générale (I) sont tels que X représente un atome d'azote et R' et R2 représentent des atomes d'hydrogène, les intermédiaires de formule générale (III) pourront être tels que R1' et R2' représentent respectivement des groupes protecteurs Gp1 et Gp2. Dans ce cas, on pourra notamment faire les choix suivants : Gp1 représentant le radical Boc et Gp2 le radical Cbz (ou vice-versa), ou Gp, et Gp2 représentant deux radicaux benzyle, ou encore Gp, et Gp2 représentant deux radicaux Boc.

Lorsque le radical

ne comporte pas de double liaison, Gp1 représente le radical Boc et Gp2 représente le radical Cbz (ou vice-versa), la conversion représentée dans le schéma 11 du dérivé de formule générale (IIL3) en le dérivé di-protégé de formule générale (111.4) peut être effectuée, par exemple, selon le protocole décrit dans le brevet US 5,455,351 et les références suivantes : J. Med. Chem. (1999), 33, 2916 ; J.

Org. Chem. (1997), 62, 6439 ; et Tetrahedron Lett. (1989), 30, 5193.

Schéma 11 Dans le cas particulier où le radical

est un radical tétrahydropyrazinyle, l'acide intermédiaire de formule générale (111.8) dans laquelle Gp, représente le radical Boc et Gp2 représente le radical Cbz ou vice-versa(Gp1 et Gp2 pouvant être également les autres groupes protecteurs décrit dans Tetrahedron Lett. (1995), 36,6419-22) peut être obtenu selon la procédure résumée dans le schéma 12 (les deux premières étapes étant décrites dans Tetrahedron Lett. (1995), 36,6419-22 et les références qui y sont citées) via l'ester correspondant (R représentant un radical alkyle) qui peut ensuite être hydrolysé selon des réactions bien connues de l'homme du métier.

Schéma 12

Dans le cas où les composés de formule générale (I) sont tels que R3 représente un groupe OH, il pourra être nécessaire de protéger ce groupe selon des méthodes connues de l'homme du métier (cf. Protective groups in organic synthesis, 2nd ed., (John Wiley & Sons Inc., 1991), par exemple au moyen d'un groupe protecteur comme le groupe acétyle, tétrahydropyrannyle ou benzyle.

A moins qu'ils ne soient définis d'une autre manière, tous les termes techniques et scientifiques utilisés ici ont la même signification que celle couramment comprise par un spécialiste ordinaire du domaine auquel appartient cette invention. De même, toutes les publications, demandes de brevets, tous les brevets et toutes autres références mentionnées ici sont incorporées par référence.

Les exemples suivants sont présentés pour illustrer les procédures ci-dessus et ne doivent en aucun cas être considérés comme une limite à la portée de l'invention.

EXEMPLES : Exemple 1 : chlorhydrate de 2,6-di-tert-butyl-4-(2-pipéridin-2-yl-1,3-thiazol- 4-yl)phénol :

1.1) Acide 1-(tert-butoxycarbonyl)pipéridine-2-carboxylique : De l'acide pipéridine-2-carboxylique (acide pipécolinique ; g ; mol) est mis en solution dans du dichlorométhane (100 ml) contenant de la diisopropyléthylamine (16,2 ml ; mol). Le mélange est refroidi à 0 C puis on ajoute par fractions Boc-O-Boc (20,3 g ; 0,0929 mol) et on laisse agiter le mélange une nuit à température ambiante. Le milieu réactionnel est alors versé sur de l'eau glacée et extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée successivement avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 10% et à l'eau, puis enfin avec une solution de chlorure de sodium saturée. La phase organique est ensuite séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous vide. Le produit obtenu est utilisé tel quel dans l'étape suivante.

1. 2) 2-(aminocarbonyl)pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle : A l'intermédiaire 1.1(17,75 g; 0,0774 mol) en solution dans du dichlorométhane (200 ml), on ajoute successivement du chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)- 3-éthyl-carbodiimide (14,8 g ; 0,0774 mol), et de l'hydroxybenzotriazole (10,46 g ; 0,0774 mol). De la triéthylamine (10,8 ml ; 0,0774mol ) puis une solution d'hydroxyde d'ammonium à 20% (13,6 ml) sont ajoutés successivement goutte à goutte. Après avoir agité le mélange réactionnel une nuit à 25 C, on dilue l'ensemble avec 200 ml d'eau. Le produit est extrait à l'aide de dichlorométhane et lavé avec une solution de chlorure de sodium saturée. La solution organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous vide. L'huile jaune obtenue est purifiée par cristallisation dans de l'éther pour conduire à un solide blanc avec un rendement de 53%. Point de fusion: 108-110 C.

1. 3) 2-(aminocarbonothioyl)pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle : L'intermédiaire 1. 2 (4,56 g ; mol) est dissous dans du diméthoxyéthane (100 ml) et la solution obtenue est refroidie à 0 C. Du bicarbonate de sodium (6,72 g ; mol) puis, par petites portions, du pentasulfure de phosphore (P2S5)2 (17,8 g ; 0,04 mol) sont ajoutés. Le milieu réactionnel est laissé revenir à température ambiante tout en étant agité durant 24 heures. Après évaporation sous vide des solvants, on ajoute au résidu une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 10% et la solution est extraite à l'aide d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée successivement avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 10% et à l'eau, puis enfin avec une solution de chlorure de sodium saturée. La phase organique est ensuite séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous vide. Le produit obtenu est purifié par cristallisation dans de l'éther diisopropylique pour conduire à un solide de couleur blanche avec un rendement de 40%. Point de fusion : 144 C.

1.4) Chlorhydrate de 2,6-di-tert-butyl-4-(2-pipéridin-2- yl-l ,3 -thiazol-4- yl)phénol : De l'intermédiaire 1. 3 (1,4 g ; 5,73 mmol) et de la bromo-l-(3,5-ditert-butyl- 4-hydroxyphényl) éthanone (1,88 g ; mmol) sont dissous dans du toluène (30 ml) sous atmosphère d'argon puis le mélange est agité et chauffé à 85 C durant 18 heures.

Le résidu est dilué avec de l'eau glacée et le mélange extrait à l'acétate d'éthyle. Après lavage avec une solution saturée en NaCI, la phase organique est séparée, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous vide. La pâte marron clair obtenue est purifiée par cristallisation dans de l'éther diisopropylique. Le solide blanc obtenu est dissous dans de l'éther anhydre (20 ml). La solution est refroidie à 0 C puis on ajoute

goutte à goutte une solution de HC1 1N dans l'éther (4,5 ml). On laisse le mélange revenir à température ambiante tout en le maintenant agité. Après filtration, lavage avec de l'isopentane et séchage sous vide, un solide blanc-gris est récupéré avec un rendement de 18%. Point de fusion : 252,2-253,6 C.

Exemple 2 : chlorhydrate de 2,6-di-tert-butyl-4-(2-pipéridin-4-yl-1,3-thiazol- 4-yl)phénol : Le protocole expérimental utilisé est identique à celui décrit pour l'exemple 1, l'acide pipéridine-4-carboxylique étant utilisé comme produit de départ à la place de l'acide pipéridine-2-carboxylique. On obtient un solide blanc. Point de fusion : > 280 C.

Exemple 3 : chlorhydrate de 2-(2-pipéridin-4-yl-1,3-thiazol-4-yl)- lOH-phénothiazine : Le protocole expérimental utilisé est identique à celui décrit pour l'exemple 1, l'acide pipéridine-4-carboxylique étant utilisé comme produit de départ à la place de l'acide pipéridine-2-carboxylique et la 2-chloro-l-(10H-phénothiazine-3-yl)éthanone remplaçant la bromo-1-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphényl)éthanone. On obtient un solide vert foncé. Point de fusion : > 200 C.

Exemple 4 : chlorhydrate de 2,6-di-tert-butyl-4-[2-(1-méthylpipéridin-4-yl)- 1,3-thiazol-4-yl]phénol : A un ballon contenant de l'acétonitrile (30 ml), sous atmosphère inerte, on ajoute successivement le composé de l'exemple 2 (0,7 g ; 1,57 mmol), de la triéthylamine (0,48 ml) et du formaldéhyde (7 ml). Le mélange réactionnel est agité vigoureusement pendant 18 heures avant l'addition, par portions, d'un excès de borohydrure de sodium (0,2 g ; 5,28 mmol). L'agitation est maintenue 48 heures supplémentaires avant l'addition d'eau glacée. Le mélange obtenu est extrait par 2 fois avec 100 ml de dichlorométhane La phase organique est lavée successivement avec 50 ml d'eau puis 50 ml de saumure, séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée sous vide. Le résidu est purifié sur une colonne de silice (éluant : 5% d'éthanol dans du dichlorométhane). Le solide blanc obtenu est salifié sous forme de chlorhydrate de la même manière que décrit dans le protocole de l'exemple 1 pour conduire à un solide blanc avec un rendement de 69%. MH+ = 387,2.

Exemple 5 : chlorhydrate de 2,6-di-tert-butyl-4-[2-(1-méthylpipéridin-2-yl)- 1,3-thiazol-4-yl]phénol : Le protocole expérimental utilisé est identique à celui décrit pour l'exemple 4, le composé de l'exemple 1 remplaçant le composé de l'exemple 2. On obtient un solide blanc. Point de fusion : > 148 C (décomposition).

Exemple 6 : chlorhydrate de 2,6-di-tert-butyl-4-(2-pipérazin-2-yl-1,3-thiazol- 4-yl)phénol : 6.1) Acide 1,4-dibenzylpipérazine-2-carboxylique : Du 1,4-dibenzylpipérazine-2-carboxylate d'éthyle (10,0 g ; 0,0295 mol) est mis en solution dans de l'éthanol (44 ml). On ajoute goutte à goutte à cette solution une solution aqueuse d'hydroxyde de potassium à 10% (44,3 ml ; 0,0443 mol) puis on porte au reflux le milieu réactionnel pendant 4,5 heures. Le milieu réactionnel est ensuite laissé revenir à température ambiante et l'éthanol évaporé. Le résidu est versé sur de l'eau glacée et la phase aqueuse est neutralisée avec une solution de HC1 1N avant d'être extraite avec du dichlorométhane, lavée avec de l'eau salée, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous vide. Le produit est purifié par cristallisation dans de l'éther. Après filtration, lavage avec de l'isopentane et séchage sous vide, un solide blanc est obtenu avec un rendement de 67%.

6. 2) 1,4-dibenzylpipérazine-2-carboxamide : A l'intermédiaire 6. 1 (3,3 g ; mol) dans du tétrahydrofuranne (50 ml), on ajoute successivement du chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthyl-carbodiimide (1,91 g ; O,Olmol), et de l'hydroxybenzotriazole (1,35 g ; mol). De la triéthylamine (1,4 ml) est alors ajoutée goutte à goutte puis on laisser agiter le mélange pendant 18 heures à température ambiante. De l'ammoniac (gaz) est barboté pendant 20 minutes à travers le milieu réactionnel qui est à nouveau laissé agiter pendant 18 heures. Le milieu réactionnel est ensuite versé sur de l'eau glacée et extrait avec du dichlorométhane. La phase organique, lavée avec de l'eau salée, est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous vide. La pâte marron obtenue est purifiée par cristallisation dans de l'éther pour conduire, après filtration et séchage, à un solide de couleur beige clair avec un rendement de 58%. Point de fusion : 128 C.

6. 3) 1,4-dibenzylpipérazine-2-carbothioamide : Le protocole expérimental utilisé est identique à celui décrit pour l'intermédiaire 1.3, excepté toutefois le fait que le mélange réactionnel est chauffé à 70 C pendant 3 jours et que l'intermédiaire 6. 2 remplace l'intermédiaire 1. 2. On obtient une huile orange avec un rendement de 14%. MH+ = 326,3.

6.4) 2,6-di-tert-butyl-4-[2-( 1 ,4-dibenzylpipérazin-2- yl)-l ,3-thiazol-4-yl ]phénol : Le protocole expérimental utilisé est identique à celui décrit pour l'intermédiaire 1.4, l'intermédiaire 6. 3 remplaçant l'intermédiaire 1. 3. On obtient un solide blanc avec un rendement de 59%. Point de fusion : 197,0-198,1 C.

6.5) 2,6-di-tert-butyl-4-(2-(1,4-dibenzylpipérazin-2-yl)-1,3-thiazol-4-ylJphénol: Sous atmosphère d'argon, l'intermédiaire 6.4 (1,0 g ; 1,81 mmol) est mis en solution dans du dichloro-1,2-éthane (70 ml) puis refroidi à 0 C. Du 1-chloroéthylchloroformate est ajouté goutte à goutte (0,2 ml ; mmol) puis porté au reflux pendant 1 heure.

Après évaporation à sec, le résidu est repris dans du méthanol puis le mélange est porté de nouveau au reflux pendant 2 heures avant d'être laissé revenir à température ambiante. Après une nouvelle évaporation à sec, le résidu est repris dans une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 10%. On extrait avec du dichlorométhane et lave la phase organique avec de l'eau salée avant de la sécher sur sulfate de magnésium, de la filtrer et de la concentrer sous vide. Le résidu est purifié sur une colonne de silice (éluant : 3% d'éthanol dans du dichlorométhane) pour conduire à une mousse beige avec un rendement de 68%. Le produit obtenu est le dérivé mono-débenzylé. MH+ = 464,2.

Le dérivé mono-débenzylé (0,760 g ; 1,64 mmol) est solubilisé dans un mélange d'éthanol (30 ml) et de HC1 concentré (4 ml) et une quantité catalytique de palladium sur charbon à 10% est ajoutée au mélange. L'ensemble est placé sous une pression de 3 bars d'hydrogène pendant 12 heures. Le catalyseur est filtré et rincé avec de l'éthanol.

Après évaporation à sec, le résidu est repris dans une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 10%. On ajoute de l'acétate d'éthyle (100 ml), agite et décante le mélange. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous vide. Le résidu est purifié sur une colonne de silice (éluant : 10% d'éthanol dans du dichlorométhane). La mousse beige obtenue est dissoute dans de l'éther anhydre (30 ml). La solution est refroidie à 0 C puis on ajoute goutte à goutte un excès de solution 1N de HCl dans l'éther. On laisse le mélange revenir à température ambiante tout en le maintenant agité. Après filtration et séchage sous vide, un solide blanc est récupéré avec un rendement de 23%. Point de fusion : 260,0-262,0 C.

Exemple 7 : chlorhydrate de 2,6-di-tert-butyl-4-(2-pipéridin-3-yl-1,3-thiazol- 4-yl)phénol : 7. 1) 3-(aminocarbonyl)pipéridine-1-carboxylate de benzyle : Du nipécotamide (6,4 g ; 0,05mol) est mis en solution dans un mélange dioxane/eau 50/50 (70 ml) puis le pH est ajusté à 11 avec une solution aqueuse de NaOH 1N. Une solution de N-(benzoyloxy-carbonyloxy)succinimide est ajoutée goutte à goutte (13,69 g ; mol) dans du dioxane (30 ml) puis on laisse agiter le mélange pendant 18 heures avant de le verser sur de l'eau glacée et de l'extraire avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec de l'eau salée, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous vide. Le résidu est repris dans de l'éther diisopropylique, filtré puis rincé avec de l'isopentane pour donner, après séchage, un solide blanc avec un rendement de 90%. Point de fusion : 127-128 C.

7. 2) 3-(aminocarbonothioyl)pipéridine-1-carboxylate de benzyle : Le protocole expérimental utilisé est identique à celui décrit pour l'intermédiaire 1.3, l'intermédiaire 7. 1 remplaçant l'intermédiaire 1. 2. On obtient un solide blanc. Point de fusion : 149,9-151,6 C.

7.3) 3-[4-(3, 5-di-tert-butyl-4-hydroxyphényl )-1 ,3-thiazol-2- yI ]pipéridine-1-carboxylate de benzyle : Le protocole expérimental utilisé est identique à celui décrit pour l'intermédiaire 1.4, l'intermédiaire 7. 2 remplaçant l'intermédiaire 1. 3. On obtient une huile jaune pâle.

7. 4) 2,6-di-tert-butyl-4-(2-pipéridin-3-yl-1,3-thiazol-4-yl)phénol: L'intermédiaire 7. 3 (3,04 g ; 6 mmol) est dissous dans de l'acide acétique glacial (130 ml). Du HCl concentré (41 ml) est ajouté goutte à goutte puis le milieu réactionnel est porté à 110 C pendant 1 heure et demie. L'acide est évaporé puis le pH ajusté à 11 avec une solution aqueuse de NaHC03 à 10%. Le mélange est extrait à l'aide de dichlorométhane et la phase organique lavée jusqu'à neutralité. On salifie le produit obtenu en le solubilisant dans de l'éther (50 ml) puis en ajoutant goutte à goutte en excès une solution de HC1 1N dans l'éther (10,5 ml) avant de laisser agiter le mélange durant 12 heures. Après filtration et séchage sous vide, un solide blanc cassé est récupéré avec un rendement de 56%. Point de fusion : 208,5-210,4 C.

Exemple 8 : chlorhydrate de 2,6-di-tert-butyl-4-[2-(1-méthylpipéridin-3-yl)- 1,3-thiazol-4-yl]phénol : Le protocole expérimental utilisé est identique à celui décrit pour l'exemple 4, le composé de l'exemple 7 remplaçant le composé de l'exemple 2 et le cyanoborohydrure de sodium remplaçant le borohydrure de sodium. On obtient un solide blanc. Point de fusion : 137,0-139,0 C.

Exemple 9 : chlorhydrate de 2,6-di-tert-butyl-4-(2-pyrrolidin-2-yl-1,3-thiazol- 4-yl)phénol : 9. 1) 2-(aminocarbonyl) pyrrolidine-1-carboxylate de benzyle : Le protocole expérimental utilisé est identique à celui décrit pour l'intermédiaire 7. 1, le H-D,L-Pro-NH2.HCl (chlorhydrate de D,L-prolinamide) remplaçant le nipécotamide.

On obtient une huile jaune avec une rendement de 46%. MH+ = 249,1.

9. 2) 2-(aminocarbonothioyl)pyrrolidine-1-carboxylate de benzyle : Le protocole expérimental utilisé est identique à celui décrit pour l'intermédiaire 1.3, l'intermédiaire 9. 1 remplaçant l'intermédiaire 1. 2. On obtient un solide blanc avec un rendement de 85%. Point de fusion : 137,4-139,2 C.

9.3) 2-[4-(3, 5-di-tert-butyl-4-hydroxyphényl )-1 ,3-thiazol-2- yI ]pyrrolidine- 1-carboxylate de benzyle : Le protocole expérimental utilisé est identique à celui décrit pour l'intermédiaire 1.4, l'intermédiaire 9. 2 remplaçant l'intermédiaire 1. 3. On obtient une huile jaune avec un rendement de 99%. MH+ = 493,2.

9.4) 2,6-di-tert-butyl-4-(2-pipéridin-3-yl-1,3-thia,zol-4-yl)phénol: Sous atmosphère d'argon, on mélange dans de l'acétonitrile anhydre (20 ml) du chlorure de triméthylsilane et de l'iodure de sodium. De l'intermédiaire 9. 3 (1,5 g ; 3,04 mmol) en solution dans de l'acétonitrile anhydre (10 ml) est ensuite ajouté goutte à goutte et le milieu réactionnel est laissé agiter 48 heures. Du méthanol (10 ml) est alors ajouté et le mélange obtenu est laissé agiter encore 1 heure. Après évaporation à sec, le résidu est repris dans une solution aqueuse de HC1 1N (30 ml) puis on extrait avec de l'éther. La phase organique est lavée avec une solution aqueuse de HC1 à 10% et la phase aqueuse acide est neutralisée (pH d'environ 7-8) avec une solution aqueuse d'hydroxyde d'ammonium à 10%. La phase aqueuse résultante est extraite avec du

dichlorométhane. Les phases organiques combinées sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous vide. Le résidu est purifié sur une colonne de silice (éluant : 3% d'éthanol dans du dichlorométhane). Le solide blanc obtenu est repris dans de l'éther, filtré et lavé avec de l'isopentane. On salifie le produit obtenu en le solubilisant dans de l'éther (30 ml) avant de lui ajouter goutte à goutte un excès de solution de HC1 dans l'éther 1N (5 ml), le mélange étant ensuite laissé agiter durant 12 heures. Après filtration, lavage avec de l'isopentane et séchage sous vide, un solide jaune pâle est récupéré avec un rendement de 33%. Point de fusion : 226,2-227,8 C.

Exemple 10 : chlorhydrate de 2,6-di-tert-butyl-4-[2-(l-méthylpyrrolidin-2-yl)- 1,3-thiazol-4-yl]phénol : Le protocole expérimental utilisé est identique à celui décrit pour l'exemple 4, le composé de l'exemple 9 remplaçant le composé de l'exemple 2 et le cyanoborohydrure de sodium remplaçant le borohydrure de sodium. On obtient un solide blanc cassé.

Point de fusion : 146,9-147,6 C.

Exemple 11 : 2-(2-pyrrolidin-2-yl-l,3-thiazol-4-yl)-10H-phénothiazine:

11.1) 2-j4-(IOH phénothiazin-2-yl)-1,3-thiazol-2-yljpyrrolidine-1-carboxylate de benzyle : L'intermédiaire 9. 2 (1,377 g ; 5 mmol) et de la 2-chloro-l-(10H-phénothiazine- 3-yl) éthanone (1,32 g ; mmol) sont dissous dans du toluène (25 ml) sous atmosphère d'argon puis le mélange est agité et chauffé à 85 C durant 14 heures. Le résidu est dilué avec de l'eau glacée. Après extraction avec de l'acétate d'éthyle, la phase organique est lavée avec une solution saturée en NaCl, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous vide pour conduire un produit huileux avec une rendement brut de 72,7%, utilisé tel quel dans l'étape suivante. MH+ = 486,1.

11.2) 2-(2-pyrrolidin-2-yl-1,3-thiazol-4-yl)-IOH-phénothiazine : L'intermédiaire 11.1(4,0 g ; 0,01mol) est dissous dans du dioxane (200 ml). Après ajout, goutte à goutte, d'une solution de HC1 6N (50 ml), le milieu réactionnel est porté au reflux pendant 2 heures. L'acide est alors évaporé puis le pH ajusté à 9 avec une solution de NaOH 1N. Le mélange est extrait à l'aide d'acétate d'éthyle et la phase organique lavée jusqu'à neutralité. Après cristallisation dans de l'éther, filtration et séchage sous vide, on obtient un solide blanc avec un rendement de 69%. Point de fusion : 125,0-127,0 C.

Exemple 12 : chlorhydrate de 2,6-di-tert-butyl-4-[2-(1,4-diméthylpipérazin-2-yl)- 1,3-thiazol-4-yl]phénol : Le protocole expérimental utilisé est identique à celui décrit pour l'exemple 4, le composé de l'exemple 6 remplaçant le composé de l'exemple 2, le cyanoborohydrure de sodium remplaçant le borohydrure de sodium et le formaldéhyde étant utilisé en excès.

On obtient un solide blanc. Point de fusion : > 148 C (décomposition).

Exemple 13 : chlorhydrate de 2,6-di-teri-butyl-4-[2-(4-méthylpipérazin-2-yl)-1,3thiazol-4-yl]phénol : 13.1) Acide 4-j(benzyloxy)carbonylJ-1-(tert-butoxycarbohyl)pipérazine- 2-carboxylique : Ce produit est obtenu selon la procédure décrite dans le brevet US 5,455,351.

13. 2) 2-(aminocarbonyl)pipérazine-1,4-dicarboxylate de 1-tert-butyle et de 4-benzyle : Le protocole expérimental utilisé est identique à celui décrit pour l'intermédiaire 6.2, l'intermédiaire 13. 1 remplaçant l'intermédiaire 6. 1. On obtient une huile jaune avec un rendement de 63%. MH+ = 364,3.

13. 3) 2-(aminocarbonothioyl)pipérazine-1,4-dicarboxylate de 1-tert-butyle et de 4-benzyle : Le protocole expérimental utilisé est identique à celui décrit pour l'intermédiaire 1. 3, l'intermédiaire 13. 2 remplaçant l'intermédiaire 1. 2. On obtient une huile jaune avec un rendement de 16%. MH+ = 380,2.

13.4) 2-[4-( 3,S-di-tert-butyl-4-hydroxyphényl )-1,3-thiazol-2- yl ]pipérazine- 1,4-dicarboxylate de 1-tert-butyle et de 4-benzyle : Le protocole expérimental utilisé est identique à celui décrit pour l'intermédiaire 1.4, l'intermédiaire 13. 3 remplaçant l'intermédiaire 1. 3. On obtient une mousse jaune avec un rendement de 51%.

13.5) 2-(4-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphényl)-1,3-thiazol-2-ylJ-4-méthylpipérazine- 1-carboxylate de tert-butyle : L'intermédiaire 13.4 (0,140 g ; 0,23 mmol) est dissous dans du tétrahydrofuranne anhydre (10 ml). A cette solution est ajoutée goutte à goutte une solution 1M d'hydrure de lithium et d'aluminium dans du tétrahydrofuranne (0,46 ml ; 0,46mmol) puis le

milieu réactionnel est porté au reflux pendant 3 heures. On laisse ensuite refroidir jusqu'à température ambiante avant de verser le mélange sur de l'eau glacée et d'extraire avec du dichlorométhane. Après lavage avec de l'eau salée, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous vide. Le produit est purifié sur une colonne de silice (éluant : 5% d'éthanol dans du dichlorométhane) pour conduire à une mousse couleur violacée avec un rendement de 95%. MH+ = 488,3.

13.6) 2, 6-di-tert-butyi-4- [2 -( 4-méthyipipérazin- 2 -yi )-1,3 -thiazoi-4- yi ]phénoi : Dans une solution de l'intermédiaire 13. 5 (0,110 g ; mmol) dans de l'acétate d'éthyle (20 ml), on passe un courant de HCI gaz bulle à bulle pendant 15 minutes puis laisser agiter à température ambiante pendant 2 heures. On fait passer un courant d'argon à travers la masse réactionnelle avant de l'évaporer à sec. Le résidu est repris dans un mélange de solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 10% et de dichlorométhane. Après agitation et décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous vide. Le résidu est purifié sur une colonne de silice (éluant : 5% d'éthanol dans du dichlorométhane). Le solide légèrement jaunâtre obtenu est dissous dans de l'éther anhydre (10 ml) puis on ajoute goutte à goutte un excès de solution de HCI 1N dans de l'éther (0,8 ml). Après filtration et séchage sous vide, un solide beige hygroscopique est récupéré avec un rendement de 23%. Point de fusion : devient une colle à 180 C. MH+ = 388,3.

PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES DES COMPOSES DE L'INVENTION : Etude des effets sur la peroxydation lipidique du cortex cérébral de rat L'activité inhibitrice des produits de l'invention est déterminée par la mesure de leurs effets sur le degré de peroxydation lipidique, déterminée par la concentration en malondialdéhyde (MDA). Le MDA produit par la peroxydation des acides gras insaturés est un bon indice de la peroxydation lipidique (H Esterbauer and KH Cheeseman, Meth. Enzymol. (1990) 186 : Des rats mâles Sprague Dawley de 200 à 250 g (Charles River) ont été sacrifiés par décapitation. Le cortex cérébral est prélevé, puis homogénéisé au potter de Thomas dans du tampon Tris-HCl 20 mM, pH = 7,4. L'homogénat est centrifugé deux fois à 50000 g pendant 10 minutes à 4 C. Le culot est conservé à -80 C. Le jour de l'expérience, le culot est remis en suspension

à la concentration de 1 g/ 15 ml et centrifugé à 515 g pendant 10 minutes à 4 C. Le surnageant est utilisé immédiatement pour la détermination de la peroxidation lipidique.

L'homogénat de cortex cérébral de rat (500 l) est incubé à 37 C pendant 15 minutes en présence des composés à tester ou du solvant (10 l). La réaction de peroxydation lipidique est initiée par l'ajout de 50 /il de FeCl2 à 1 mM, d'EDTA à 1 mM et d'acide ascorbique à 4 mM. Après 30 minutes d'incubation à 37 C la réaction est arrêtée par l'ajout de 50 l d'une solution de di tertio butyl toluène hydroxylé (BHT, 0,2 %). Le MDA est quantifié à l'aide d'un test colorimétrique, en faisant réagir un réactif chromogène (R) le N-méthyl-2-phénylindole (650 l) avec 200 l de l'homogénat pendant 1 heure à 45 C. La condensation d'une molécule de MDA avec deux molécules de réactif R produit un chromophore stable dont la longueur d'onde d'absorbance maximale est égale à 586 nm. (Caldwell et coll. European J. Pharmacol.

(1995) 285,203-206). Les composés des exemples 1 à 12 décrits ci-dessus présentent tous une CI50 inférieure ou égale à 10 M.

Test de liaison sur les canaux sodiques de cortex cérébraux de rat Le test consiste à mesurer l'interaction des composés vis-à-vis de la liaison de la batrachotoxine tritiée sur les canaux sodiques dépendants du voltage selon le protocole décrit par Brown (J. Neurosci. (1986), 6,2064-2070).

Préparation des homogénats de cortex cérébraux de rat Les cortex cérébraux de rat Sprague-Dawley de 230-250 g (Charles River, France) sont prélevés, pesés et homogénéisés à l'aide d'un broyeur Potter muni d'un piston en téflon (10 allers/retours) dans 10 volumes de tampon d'isolement dont la composition est la suivante (sucrose 0,32 M ; K2PHO4 5 mM ; pH 7,4). L'homogénat subit une première centrifugation à 1000 g pendant 10 minutes. Le surnageant est prélevé et centrifugé à 20000 g pendant 15 minutes. Le culot est repris dans le tampon d'isolement et centrifugé à 20000 g pendant 15 minutes. Le culot obtenu est remis en suspension dans du tampon d'incubation (HEPES 50 mM ; KCl 5,4 mM ; MgSO4 0,8 mM ; glucose 5,5 mM ; chlorure de choline 130 mM pH 7,4) puis aliquoté et conservé à -80 C jusqu'au jour du dosage. La concentration finale en protéines est comprise entre 4 et 8 mg/ml. Le dosage de protéines se fait par un kit commercialisé par BioRad (France).

Mesure de la liaison de la batrachotoxine tritiée La réaction de liaison se fait en incubant pendant 1 h 30 à 25 C 100 fil d'homogénat de cortex de rat contenant 75 g de protéines avec 100 l de [3H] batrachotoxineA 20-alpha benzoate (37,5 Ci/mmol, NEN) à 5 nM (concentration finale), 200 l de

tétrodotoxine à 1 M (concentration finale) et de venin de scorpion à 40 g/ml (concentration finale) et 100 l de tampon d'incubation seul ou en présence des produits à tester aux différentes concentrations. La liaison non spécifique est déterminée en présence de 300 M de veratridine et la valeur de cette liaison non spécifique est soustraite à toutes les autres valeurs. Les échantillons sont ensuite filtrés à l'aide d'un Brandel (Gaithersburg, Maryland, USA) en utilisant des plaques Unifilter GF/C préincubées avec 0,1 % de polyéthylène imine (20 /il/puits) et rincées 2 fois avec 2 ml de tampon de filtration (HEPES 5 mM ; CaCl2 1,8 mM ; MgS04 0,8 mM ; chlorure de choline 130 mM ; BSA0,01 % ; pH 7,4). Après avoir ajouté 20 fil de Microscint 0 #, la radioactivité est comptée à l'aide d'un compteur à scintillation liquide (Topcount, Packard). La mesure est réalisée en duplicat. Les résultats sont exprimés en % de la liaison spécifique de la batrachotoxine tritiée par rapport au témoin.

Résultats Les composés des exemples 1,2, 6 et 9 à 11 décrits ci-dessus présentent tous une CI50 inférieure ou égale à 5 M.

Claims

dans lequel R4, RS et R6 sont choisis indépendamment parmi le groupe composé d'un atome d'hydrogène, d'un atome halogène, d'un groupe-OH et d'un radical alkyle ou alkoxy et R7 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou encore A représente le radical A2

sous forme racémique, d'énantiomères ou toute combinaison de ces formes, dans laquelle A représente le radical A,

Revendications 1. Composé de formule générale (I), laquelle comprend les composés de formule générale (I')

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représente un hétérocycle comptant de 4 à 6 chaînons et de 1 à 2 hétéroatomes choisis parmi des atomes d'azote, ledit hétérocycle pouvant comprendre une double liaison carbone-carbone lorsqu'il compte 5 ou 6 chaînons, ledit hétérocycle étant de plus lié par un atome de carbone au noyau thiazole adjacent et comprenant les chaînons -NR'- et -XR2- dans lesquels X représente CH ou N et R1 et R2représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, R3 étant un substituant attaché audit hétérocycle par un de ses atomes de carbone et étant choisi parmi un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou alkoxy et un groupe-OH, étant entendu toutefois que : i) X ne peut représenter N que lorsque ledit hétérocycle compte 6 chaînons ;

dans lequel R8 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, R9 représente un atome d'hydrogène, un atome halogène ou un radical alkyle ou alkoxy, et R10 représente un atome d'hydrogène, un atome halogène ou un radical alkyle ou alkoxy ; B représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ;

- 2,6-di-tert-butyl-4-(2-pipéridin-2-yl-l ,3-thiazol-4-yl)phénol ; - 2,6-di-tert-butyl-4-(2-pipéridin-4-yl-1,3-thiazol-4-yl)phénol ; - 2,6-di-tert-butyl-4-(2-pipéridin-3-yl-l,3-thiazol-4-yl)phénol ; - 2,6-di-tert-butyl-4-(2-pyrrolidin-2-yl-1,3-thiazol-4-yl)phénol ; ou sel d'un composé de formule générale (I).

ii) lorsque X représente N, R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ; iii) lorsque A représente un radical A,, X représente CH et R2 et R3 représentent tous deux des atomes d'hydrogène, alors R' ne représente pas un atome d'hydrogène ; iv) lorsqu'il y a une double liaison dans l'hétérocycle, R3 représente un atome d'hydrogène ; ainsi que les composés suivants :

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2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit d'un composé de formule générale (I') dans laquelle A représente un radical A,.

3. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit d'un composé de formule générale (I') dans laquelle A représente un radical A2.

R10 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkoxy ; # B représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié comptant de 1 à 4 atomes de carbone ;

R9 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkoxy, et

dans lequel R8 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle,

dans lequel R4, R5 et R6 sont choisis indépendamment parmi le groupe composé d'un atome d'hydrogène, d'un groupe-OH et d'un radical alkyle ou alkoxy et R7 représente un atome d'hydrogène, ou encore A représente un radical A

4. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit d'un composé de formule générale (I') dans laquelle # A représente un radical A1

<Desc/Clms Page number 44>

représentant un hétérocycle comptant de 4 à 6 chaînons et de 1 à 2 hétéroatomes choisis parmi des atomes d'azote, ledit hétérocycle pouvant comprendre une double liaison carbone-carbone lorsqu'il compte 5 ou 6 chaînons, ledit hétérocycle étant de plus lié par un atome de carbone au noyau thiazole adjacent et comprenant les chaînons -NR1- et -XR2- dans lesquels X représente CH ou N et R' et R2 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, R3 étant un substituant attaché audit hétérocycle par un de ses atomes de carbone et étant choisi parmi un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou alkoxy et un groupe-OH, étant entendu que : i) X ne peut représenter N que lorsque ledit hétérocycle compte 6 chaînons ;

ii) lorsque X représente N, R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ; iii) lorsque A représente un radical A, et X représente CH, l'un de R2et R3 représente un radical alkyle ou un groupe -OH ; et iv) lorsqu'il y a une double liaison dans l'hétérocycle, R3 représente un atome d'hydrogène. ou sel d'un tel composé.

dans lequel deux des radicaux R4, R5 et R6 sont des radicaux alkyle, et de préférence des radicaux alkyle comptant de 3 à 6 atomes de carbone (lesdits radicaux étant en outre de préférence ramifiés) tandis que le troisième est un atome d'hydrogène et R7 représente un atome d'hydrogène ;

5. Composé selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'il s'agit d'un composé de formule générale (I') dans laquelle # A représente un radical A,

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XR2- dans lesquels X représente CH ou N et R' et R2représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, R3 étant un substituant attaché audit hétérocycle par un de ses atomes de carbone et étant choisi parmi un atome d'hydrogène, un radical alkyle et un groupe-OH, étant entendu que : i) X ne peut représenter N que lorsque ledit hétérocycle compte 6 chaînons ; ii) lorsque X représente N, R3représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ;

2 hétéroatomes choisis parmi des atomes d'azote, ledit hétérocycle étant lié par un atome de carbone au noyau thiazole adjacent et comprenant les chaînons -NR1- et -

représentant un hétérocycle saturé comptant de 4 à 6 chaînons et de 1 à

R9 et R10 représentent des atomes d'hydrogène ; # B représente un atome d'hydrogène ou le radical méthyle ;

dans lequel R8 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle et

ou encore A représente un radical A2

iii) lorsque A représente un radical A, et X représente CH, l'un de R2et R3 représente un radical alkyle ou un groupe-OH. ou sel d'un tel composé.

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représente : i) soit un radical pyrrolidinyle ou pipéridinyle dont l'un des atomes de carbone est substitué par un groupe -OH ;

# B représente un atome d'hydrogène ;

dans lequel deux des radicaux R4, R5 et R6 sont des radicaux tert-butyle ou isopropyle tandis que le troisième est un atome d'hydrogène et R7 représente un atome d'hydrogène ; ou encore A représente le radical suivant :

6. Composé selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'il s'agit d'un composé de formule générale (I') dans laquelle # A représente un radical A,
ii) soit un radical pipérazinyle dont l'un des atomes d'azote est éventuellement substitué par un radical alkyle (de préférence méthyle ou éthyle).

- 2-(2-pipéridin-4-yl-l,3-thiazol-4-yl)-10H-phénothiazine ;

7. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit de l'un des composés suivants : - 2,6-di-tert-butyl-4-(2-pipéridin-2-yl-1,3-thiazol-4-yl)phénol ; - 2,6-di-tert-butyl-4-(2-pipéridin-4-yl-1,3-thiazol-4-yl)phénol ;

<Desc/Clms Page number 47>

- 2-(2-pyrrolidin-2-yl-l,3-thiazol-4-yl)-10H-phénothiazine ; - 2,6-di-tert-butyl-4-[2-(1,4-diméthylpipérazin-2-yl)-1,3-thiazol-4-yl]phénol ; - 2,6-di-tert-butyl-4-[2-(4-méthylpipérazin-2-yl)-l ,3-thiazol-4-yl]phénol ; ou d'un sel de ces derniers.

- 2,6-di-tert-butyl-4-[2-(1-méthylpipéridin-4-yl)-1,3-thiazol-4-yl]phénol ; - 2,6-di-tert-butyl-4-[2-(1-méthylpipéridin-2-yl)-1,3-thiazol-4-yl]phénol ; - 2,6-di-tert-butyl-4-(2-pipérazin-2-yl-1,3-thiazol-4-yl)phénol ; - 2,6-di-tert-butyl-4-(2-pipéridin-3-yl-l,3-thiazol-4-yl)phénol ; -2,6-di-tert-butyl-4-[2-(l-méthylpipéridin-3-yl)-l,3-thiazol-4-yl]phénol ; - 2,6-di-tert-butyl-4-(2-pyrrolidin-2-yl-1,3-thiazol-4-yl)phénol ; - 2,6-di-tert-butyl-4-[2-(l-méthylpyrrolidin-2-yl)-l ,3-thiazol-4-yl]phénol ;

8. A titre de médicament, un composé de formule générale (I) telle que décrite dans la revendication 1 ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé.

9. Composition pharmaceutique comprenant, à titre de principe actif, un composé de formule générale (I) telle que décrite dans la revendication 1 ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé.

10. Utilisation d'un composé de formule générale (I) telle que décrite dans la revendication 1 ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé pour préparer un médicament destiné à traiter l'une des maladies suivantes / l'un des désordres suivants : les troubles du système nerveux central ou périphérique ; la schizophrénie, les dépressions et les psychoses ; les maladies auto-immunes ; les gliomes et les neuroblastomes ; les pathologies inflammatoires ; les complications nerveuses des maladies virales ; et l'addiction aux substances toxiques.

11. Utilisation selon la revendication 10, caractérisé en ce que le médicament préparé est destiné à traiter l'une des maladies suivantes/ l'un des désordres suivants : les troubles du système nerveux central ou périphérique et les maladies auto-immunes.

12. Utilisation selon la revendication 11, caractérisé en ce que le médicament préparé est destiné à traiter l'une des maladies suivantes / l'un des désordres suivants : la maladie de Parkinson, la maladie d'Alzheimer, la chorée de Huntington, la sclérose latérale amyotrophique, la douleur et la sclérose en plaques.