WO2009030224A2 - Novel quinazoline compounds and the use thereof for treating cancerous diseases - Google Patents

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WO2009030224A2
WO2009030224A2 PCT/DE2008/001528 DE2008001528W WO2009030224A2 WO 2009030224 A2 WO2009030224 A2 WO 2009030224A2 DE 2008001528 W DE2008001528 W DE 2008001528W WO 2009030224 A2 WO2009030224 A2 WO 2009030224A2
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Definitions

  • the present patent application relates to novel pharmaceuticals, for example based on novel substituted quinazolines, processes for their preparation and their use in therapy, for example in the treatment of cancer.
  • Cancers are still a common cause of death for people in industrialized countries. In Germany alone, about 395,000 new cancers are diagnosed each year. The cure rate is 30-60%. Despite a number of known drugs for the treatment of cancer, there are a number of tumors that do not respond to therapeutics. In addition, the known therapies are characterized by a variety of side effects.
  • R 1 and R 2 independently of one another represent a hydrogen atom, a hydroxy group, a halogen atom, a cyano group, a nitro group or an optionally C 1-3 -hydroxy, halogen or C 1 -C 6 -alkoxy-substituted (C 1 -C 4) -alkyl group, which may be interrupted one or more times by oxygen, nitrogen or sulfur atoms or by carbonyl or sulfonyl groups or by aliphatic or aromatic 5-7 ring atoms containing homo- or heterocyclic ring systems, which may be unbranched or branched and optionally also a or may be polyunsaturated,
  • Sulfonyl groups or by aliphatic or aromatic 5-7 ring atoms containing homo- or heterocyclic ring systems may be interrupted, which may be unbranched or branched and which may optionally also be mono- or polyunsaturated,
  • an optionally 1-3-fold hydroxy, halogen or C 1 -C 5 -alkoxy-substituted (C 1 -C 10) -alkylthio group which is mono- or polysubstituted by oxygen, nitrogen or sulfur atoms or by carbonyl or sulfonyl groups or by aliphatic or aromatic 5-7 ring atoms containing homo- or heterocyclic ring systems may be interrupted, which may be unbranched or branched and which may optionally also be mono- or polyunsaturated,
  • a (C 1 -C 5 ) -perfluoroalkyl group which may be unbranched or branched and which may optionally also be mono- or polyunsaturated,
  • R 3 and R 4 independently of one another represent a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a nitro group, a CF 3 group or a C 1 -C 4 -alkyl group, which may be unbranched or branched, or
  • R 5 is an aliphatic or aromatic 5-7 ring atoms containing homo- or heterocyclic ring system, which may be fused with 1 or 2 further aliphatic or aromatic 5-7 ring atoms containing homo- or heterocyclic ring systems, and which one or more times with a halogen atom, a cyano group, a nitro group or a C- ⁇ -C 4 alkyl group, or a CiC 4 alkoxyl group, a C 2 -C 4 alkynyl group may be substituted 2 -C 4 alkenyl group of C, which is branched or unbranched and optionally also one or may be polyunsaturated with the C- ⁇ -C 4 alkyl group, the Cr
  • C 4 alkoxy group the C 2 -C 4 alkenyl group or the C 2 -C 4 alkynyl group is in turn substituted by phenyl groups or halogenated phenyl groups,
  • R 6 denotes hydrogen or a branched or unbranched C 1 -C 4 -alkyl group
  • This finding is based on the compounds described in this document.
  • the compounds of general formula I according to the invention are novel substituted linear quinazolines.
  • the radicals R 1 and R 2 are chains which may contain cyclic units.
  • the chains in R 1 and R 2 may in particular contain terminal N-containing aliphatic rings, such as piperidine or morpholine.
  • one of the two radicals R 1 and R 2 is a
  • the optional radicals R 3 and R 4 are preferably hydrogen, fluorine or CH 3 or CF 3 groups.
  • the radical R 5 is preferably a substituted aromatic, for example a phenyl group with halogen substituents, or a substituted heteroaromatic, for example a substituted indole group.
  • a substituent of the aromatic or heteroaromatic also another (in turn substituted) phenyl group comes into question, which is linked via a short alkyl or Oxyalkylkette.
  • the linker L represents an ether, ester, amine, amide, carbonyl or hydroxamate group.
  • the compounds of the invention may exist as stereoisomers due to the presence of asymmetric centers.
  • the present invention relates to all possible stereoisomers both as racemates, as well as in enantiomerically pure form.
  • stereoisomers also includes all possible ones Diastereomers and regioisomers and tautomers (eg keto-enol tautomers) in which the compounds according to the invention can be present, which are therefore also the subject of the invention.
  • radicals R 1 and R 2 are shown below and in FIGS. 1 and 2.
  • radicals R 5 are shown below and in FIG. 3:
  • the compounds of general formula I are suitable as medicaments. They are particularly suitable for the treatment of cancer. They are particularly useful for the treatment of hematological or solid tumors, e.g. non-Hodgkin's tumors, or of T-cell lymphnomata.
  • the effect of the compounds according to the invention as cancer therapeutics may possibly be due to their suitability for the inhibition of tyrosine kinase.
  • IC ⁇ o values in 25 different cell culture lines were generally between 4 and 40 ⁇ M.
  • Outstanding selectivity was found in small cell lung carcinoma (LXFS650), followed by renal carcinoma (RXF 1393).
  • the invention therefore teaches the use of a compound of the invention for the preparation of a pharmaceutical composition for the treatment of one or more diseases selected from the group consisting of cancer such as lung cancer, leukemia, ovarian cancer, sarcoma, meningioma, colorectal cancer, lymph node cancer, brain tumors, breast cancer, pancreatic cancer, prostate cancer , Skin cancer, gastric and esophageal cancer, T-cell lymphoma, CTLC, but also chronic inflammation, asthma, allergy, rhinitis, uveitis, urticaria, arthritis, osteoarthritis, chronic polyarthritis, rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease, degenerative joint disease, diseases of the Cartilage, sepsis, autoimmune diseases, type I diabetes, Hashimoto's thyroiditis, autoimmune thrombocytopenia, multiple sclerosis, myasthenia gravis, inflammatory bowel disease, Crohn's disease, uveitis, psoriasis,
  • the present invention teaches a pharmaceutical composition containing at least one compound of the invention.
  • one or more physiologically acceptable excipients and / or carriers may be mixed with the compound and the mixture galenically prepared for local or systemic administration, especially orally, parenterally, for infusion, for injection.
  • the choice of additives and / or adjuvants will depend on the chosen dosage form.
  • the galenic preparation of the pharmaceutical composition according to the invention is carried out in the usual way.
  • Free carboxylic acid groups may also be present in the form of their salts with physiologically acceptable counterions such as Mg ++ , Ca ++ , Na + , K + , Li + or ammonium derivatives such as cyclohexylammonium.
  • Amino-containing compounds may also be present in the form of an ammonium salt, for example as chloride, bromide, mesylate, tosylate, oxalate, orotate, maleate, fumarate or tartrate.
  • Suitable solid or liquid pharmaceutical preparation forms are, for example, granules, powders, dragees, tablets, microcapsules, suppositories, syrups, juices, suspensions, emulsions, drops or solutions for injection (iV, ip, im, sc) or nebulization (aerosols), preparation forms for Dry powder inhalation, transdermal systems as well as preparations with sustained-release release, in the production of which conventional auxiliaries such as carriers, blasting agents, binders, coating substances, swelling or lubricants, flavorings, sweeteners and solubilizers are used.
  • excipients which may be mentioned are magnesium carbonate, titanium dioxide, lactose, manid and other sugars, tal
  • a pharmaceutical composition according to the invention can be prepared by virtue of the fact that at least one substance combination used according to the invention in a defined dose with a pharmaceutically suitable and physiologically tolerated carrier and optionally further suitable active ingredients, additives or Excipients mixed with a defined dose and prepared for the desired dosage form.
  • Suitable diluents are polyglycols, ethanol, water and buffer solutions.
  • Suitable buffer substances are, for example, N, N-dibenzylethylenediamine, diethanolamine, ethylenediamine, N-methylglucamine, N-benzylphenethylamine, diethylamine, phosphate, sodium bicarbonate and sodium carbonate.
  • N, N-dibenzylethylenediamine, diethanolamine ethylenediamine, N-methylglucamine
  • N-benzylphenethylamine diethylamine
  • phosphate sodium bicarbonate and sodium carbonate.
  • the pharmaceutical composition is prepared and administered in dosage units, each unit containing as active ingredient a defined dose of the compound of formula I according to the invention.
  • this dose may be from 0.1 to 1000 mg, preferably from 10 to 50 mg, and in the case of injection solutions in the form of ampoules from 0.01 to 1000 mg, preferably from 10 to 40 mg.
  • the preparation of infusion solutions is another preferred embodiment.
  • daily doses for the treatment of an adult, patients weighing 50-100 kg, for example 70 kg, daily doses of 0.1-1,000 mg active ingredient, preferably 10 -50 mg, are indicated. However, higher or lower daily doses may be appropriate.
  • the administration of the daily dose can be achieved by single administration in the form of a single dose
  • Dosage unit or more smaller dosage units as well as by multiple subdivided doses can be done at specific intervals.
  • the preparations according to the invention can be prepared, for example, as follows:
  • 1 drag core contains:
  • the active substance is mixed with calcium phosphate, corn starch, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylmethylcellulose and half of the stated amount of magnesium stearate.
  • a tableting machine compacts are produced with a diameter of about 13 mm, these are ground on a suitable machine through a sieve with 1, 5 mm mesh size and mixed with the remaining amount of magnesium stearate. This granulate is pressed on a tabletting machine into tablets of the desired shape.
  • Core weight 230 mg
  • the coated dragee cores are coated with a film consisting essentially of hydroxypropylmethylcellulose.
  • the finished film dragees are shined with beeswax. Dragee weight: 245 mg.
  • Composition 1 tablet contains: • Active substance 100.0 mg
  • Active ingredient, lactose and starch are mixed and uniformly moistened with an aqueous solution of polyvinylpyrrolidone. After screening the wet mass (2.0 mm mesh size) and dried in a rack-type drier at 5O 0 C is sieved again (1, 5 mm mesh size) and the lubricant mixed. The ready-to-use mixture is processed into tablets.
  • 1 tablet contains:
  • the active substance mixed with milk sugar, corn starch and silica is moistened with a 20% strength aqueous solution of polyvinylpyrrolidone and beaten through a sieve of 1.5 mm mesh size.
  • Hard gelatine capsules (with 150 mg active substance)
  • 1 capsule contains:
  • the active ingredient is mixed with the excipients, passed through a sieve of 0.75 mm mesh size and mixed homogeneously in a suitable device.
  • the final mixture is filled into size 1 hard gelatin capsules. Capsule filling: approx. 320 mg
  • Suppositories (with 150 mg active substance) 1 suppository contains:
  • the active ingredient is distributed homogeneously therein and the melt is poured into pre-cooled molds.
  • Suspension (with 50 mg active substance) 100 ml suspension contain:
  • Dest. Water is heated to 70 0 C.
  • p-hydroxybenzoic acid methyl ester and propyl ester and also glycerol and carboxymethylcellulose sodium salt are dissolved with stirring. It is cooled to room temperature and added with stirring, the active ingredient and dispersed homogeneously. After adding and loosening the Sugar, the sorbitol solution and the aroma, the suspension is evacuated to vent with stirring.
  • 5 ml of suspension contain 50 mg of active ingredient.
  • the active substance is dissolved in the required amount of 0.01 N HCl, isotonic with saline, sterile filtered and filled into 2 ml ampoules.
  • compounds according to the invention can be combined with other active substances known per se.
  • active substances known per se.
  • the compound according to the invention can be mixed with the active substance in the context of a single galenic preparation.
  • the pharmaceutical composition consists of two (or more) different galenic preparations, wherein in a first preparation the compound according to the invention and in a second preparation of the active ingredient are included.
  • first preparation it is also possible to set up a substance which is different from the active ingredient of the second preparation.
  • the further compounds of the general formula I according to the invention are prepared by the methods of organic chemistry known to those skilled in the art, the introduction of the C-O-N-C group preferably (but not exclusively) by reaction with tert-butyl-dimethylsilylhydroxylamine (or its analogs).
  • Cultured human tumor cells for example, hormone-independent human mammary carcinoma cells, MCF7, human non-small cell lung carcinoma cells, e.g. DU145, hormone independent human prostate carcinoma cells, e.g. ATCC HTB-81 or MaTu-MDR can be prepared at a density of approximately 5,000 cells per measurement point in 96-well multi-well plates in 200 ⁇ l of the appropriate growth medium. After 24 hours, the cells of one plate can be stained with crystal violet while replacing the medium of the other plates with fresh culture medium to which the test substances are added at various concentrations (0 ⁇ mol and in the range 0.01-30 ⁇ mol). The cells can then be incubated for four days in the presence of the test substances. Cell proliferation can be determined by staining the cells with crystal violet.
  • the optimal starting cell count per well for each cell line was determined for an ideal measurement of the optical density.
  • correlation curves between the OD and the underlying cell number were generated for each cell line.
  • the optimal time of substance addition and culture time was determined for each cell line (see implementation).
  • the OD in the ELISA reader (620 nm reference wavelength) was measured at a wavelength of 450 nm.
  • MCF-7 human breast cancer cell line
  • MDA-MB-453 human breast cancer cell line
  • HT 29 human colon carcinoma cell line
  • BxPC-3 human pancreatic tumor cell line
  • KB-V1 multidrug-resistant derivative of HeLa cells
  • KBV600 internal name: KB-V1, cultured with 600 ng / ml vinblastine
  • KBVO internal name
  • KB-V1 without Virnblastin
  • Wl 38 human, fetal fibroblast-like cell line of the lung
  • NK Novikoff rat hepatoma cell line
  • R 6 is hydrogen or a branched or unbranched C 1 -C 4 - alkyl group
  • R 7 represents a halogen atom, a cyano group, a nitro group, a CF 3 or a -C 2 F 5 group
  • R 8 represents a halogen atom (preferably fluorine or chlorine), a cyano group, a hydroxy group, a C 1 -C 4 alkoxy group, a nitro group, a CF 3 or a C 1 -C 5 group,
  • Z is independently a direct bond or an oxygen atom, with the proviso that at least one Z for a
  • Oxygen atom is preferably, exactly Z is an oxygen atom
  • E is a nitrogen atom, which may also be present as N-oxide (N ⁇ -O ⁇ ),
  • E 2 is a carbon atom or a nitrogen atom, which may also be present as N-oxide (N ⁇ -O ⁇ ),
  • Z N independently represents a direct bond or a
  • R 6 has the abovementioned meaning
  • n is an integer from zero to four, e.g. for zero, one, two, three or four
  • n is an integer from zero to six, e.g. for zero, one, two, three, four, five or six
  • a p in the formula XLVIII has the same meaning as the group A in WO 03/011872 (PCT / US 02/23909)
  • D p in the formula XLVIII has the same meaning as the group D in WO 03/011872 (PCT / US 02/23909)
  • E p in the formula XLVIII has the same meaning as the group E in WO 03/011872 (PCT / US 02/23909)
  • W p in the formula XLVIII has the same meaning as the group W in WO 03/011872 (PCT / US 02/23909)
  • Y p in the formula XLVIII has the same meaning as the group Y in WO 03/011872 (PCT / US 02/23909) Quite surprisingly, the compounds of the alternative embodiments are effective in particular in the following indications:
  • Bipolar disorder especially schizophrenia, mania, XXIII depressive phases
  • HAE Hereditary Angioedema
  • the possible formulations, dosages, methods of preparation and proofs of action described for the compounds of the general formula I above correspond to those of the u.g. alternative embodiments.
  • the preparation of the compounds of the general formulas LI and LII is carried out by customary methods by solid-phase synthesis (fmoc strategy) on Merrifield resins using modified proteins (in particular modified arginine building blocks).

Abstract

The invention relates to novel pharmaceutical agents, method for the production thereof, and the use of same in medical therapy, especially for cancer.

Description

Neue Pharmazeutika, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in der medizinischen Therapie New pharmaceuticals, process for their preparation and their use in medical therapy
Die vorliegende Patentanmeldung nimmt folgende Prioritäten in Anspruch: 1) DE 10 2007 044564.6, Anmeldetag: 07.09.2007, 2) DE 10 2008 012435.4, Anmeldetag: 29.02.2008, 3) DE 10 2008 045244.0, Anmeldetag: 29.08.2008.The present application claims the following priorities: 1) DE 10 2007 044564.6, filing date: 07.09.2007, 2) DE 10 2008 012435.4, filing date: 29.02.2008, 3) DE 10 2008 045244.0, filing date: 29.08.2008.
Die vorliegende Patentanmeldung betrifft neue Pharmazeutika, beispielsweise auf der Basis neuartig substituierter Chinazoline, Verfahren zu Ihrer Herstellung und ihre Verwendung in der Therapie, beispielsweise in der Therapie von Krebserkrankungen.The present patent application relates to novel pharmaceuticals, for example based on novel substituted quinazolines, processes for their preparation and their use in therapy, for example in the treatment of cancer.
Hintergrund und Stand der TechnikBackground and state of the art
Krebserkrankungen sind nach wie vor eine häufige Todesursache von Menschen in den Industrieländern. Allein in Deutschland werden jährlich ca. 395.000 neue Krebserkrankungen diagnostiziert. Die Heilungsrate liegt bei 30-60 %. Trotz einer Reihe bekannter Medikamente zur Therapie von Krebs ist festzustellen, dass es eine Reihe von Tumore gibt, die nicht auf Therapeutika ansprechen. Daneben sind die bekannten Therapien durch eine Vielzahl von Nebenwirkungen gekennzeichnet.Cancers are still a common cause of death for people in industrialized countries. In Germany alone, about 395,000 new cancers are diagnosed each year. The cure rate is 30-60%. Despite a number of known drugs for the treatment of cancer, there are a number of tumors that do not respond to therapeutics. In addition, the known therapies are characterized by a variety of side effects.
Es besteht daher Bedarf an weiteren Krebstherapeutika.There is therefore a need for further cancer therapeutics.
Beschreibung der ErfindungDescription of the invention
Es wurde nun gefunden, dass Verbindungen der allgemeinen FormelIt has now been found that compounds of the general formula
Figure imgf000002_0001
in der R1 und R2 unabhängig voneinander, ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-Gruppe, ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe oder eine gegebenenfalls 1-3-fach Hydroxy-, Halogen- oder d-Cs-Alkoxy substituierte (CrCio)-Alkylgruppe, die ein oder mehrfach durch Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatome oder durch Carbonyl- oder Sulfonylgruppen oder durch aliphatische oder aromatische 5-7 Ringatome enthaltende homo- oder heterocyclische Ringsysteme unterbrochen sein kann, die unverzweigt oder verzweigt sein kann und die gegebenenfalls auch ein- oder mehrfach ungesättigt sein kann,
Figure imgf000002_0001
in the R 1 and R 2 independently of one another represent a hydrogen atom, a hydroxy group, a halogen atom, a cyano group, a nitro group or an optionally C 1-3 -hydroxy, halogen or C 1 -C 6 -alkoxy-substituted (C 1 -C 4) -alkyl group, which may be interrupted one or more times by oxygen, nitrogen or sulfur atoms or by carbonyl or sulfonyl groups or by aliphatic or aromatic 5-7 ring atoms containing homo- or heterocyclic ring systems, which may be unbranched or branched and optionally also a or may be polyunsaturated,
eine gegebenenfalls 1-3-fach Hydroxy-, Halogen- oder C1-C5-Alkoxy substituierte (C-i-Cio)-Alkoxygruppe, , die ein oder mehrfach durch Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatome oder durch Carbonyl- oderan optionally 1-3-fold hydroxy, halogen or C 1 -C 5 -alkoxy-substituted (C 1 -C 10) -alkoxy group, which is mono- or polysubstituted by oxygen, nitrogen or sulfur atoms or by carbonyl or
Sulfonylgruppen oder durch aliphatische oder aromatische 5-7 Ringatome enthaltende homo- oder heterocyclische Ringsysteme unterbrochen sein kann, die unverzweigt oder verzweigt sein kann und die gegebenenfalls auch ein- oder mehrfach ungesättigt sein kann,Sulfonyl groups or by aliphatic or aromatic 5-7 ring atoms containing homo- or heterocyclic ring systems may be interrupted, which may be unbranched or branched and which may optionally also be mono- or polyunsaturated,
eine gegebenenfalls 1-3-fach Hydroxy-, Halogen- oder C1-C5-Alkoxy substituierte (Ci-Cio)-Alkylthiogruppe, die ein oder mehrfach durch Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatome oder durch Carbonyl- oder Sulfonylgruppen oder durch aliphatische oder aromatische 5-7 Ringatome enthaltende homo- oder heterocyclische Ringsysteme unterbrochen sein kann, die unverzweigt oder verzweigt sein kann und die gegebenenfalls auch ein- oder mehrfach ungesättigt sein kann,an optionally 1-3-fold hydroxy, halogen or C 1 -C 5 -alkoxy-substituted (C 1 -C 10) -alkylthio group which is mono- or polysubstituted by oxygen, nitrogen or sulfur atoms or by carbonyl or sulfonyl groups or by aliphatic or aromatic 5-7 ring atoms containing homo- or heterocyclic ring systems may be interrupted, which may be unbranched or branched and which may optionally also be mono- or polyunsaturated,
eine (CrC5)- Perfluoralkyl-gruppe, die unverzweigt oder verzweigt sein kann und die gegebenenfalls auch ein- oder mehrfach ungesättigt sein kann,a (C 1 -C 5 ) -perfluoroalkyl group which may be unbranched or branched and which may optionally also be mono- or polyunsaturated,
mit der Maßgabe dass mindestens einer der Reste R1 oder R2 nicht gleich Wasserstoff ist, R3 und R4 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe, eine CF3-Gruppe oder eine CrC4- Alkylgruppe, die unverzweigt oder verzweigt sein kann, oderwith the proviso that at least one of R 1 or R 2 is not the same as hydrogen, R 3 and R 4 independently of one another represent a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a nitro group, a CF 3 group or a C 1 -C 4 -alkyl group, which may be unbranched or branched, or
R5 ein aliphatisches oder aromatisches 5-7 Ringatome enthaltendes homo- oder heterocyclisches Ringsystem, welches mit 1 oder 2 weiteren aliphatischen oder aromatischen 5-7 Ringatome enthaltenden homo- oder heterocyclischen Ringsystemen kondensiert sein kann, und welches ein oder mehrfach mit einer Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe oder einer C-ι-C4-Alkylgruppe, oder einer C-i-C4-Alkoxylgruppe, einer C2-C4-Alkenylgruppe einer C2-C4-Alkinylgruppe substituiert sein kann, die verzweigt oder unverzweigt und gegebenenfalls auch ein- oder mehrfach ungesättigt sein kann wobei die C-ι-C4-Alkylgruppe,die CrR 5 is an aliphatic or aromatic 5-7 ring atoms containing homo- or heterocyclic ring system, which may be fused with 1 or 2 further aliphatic or aromatic 5-7 ring atoms containing homo- or heterocyclic ring systems, and which one or more times with a halogen atom, a cyano group, a nitro group or a C-ι-C 4 alkyl group, or a CiC 4 alkoxyl group, a C 2 -C 4 alkynyl group may be substituted 2 -C 4 alkenyl group of C, which is branched or unbranched and optionally also one or may be polyunsaturated with the C-ι-C 4 alkyl group, the Cr
C4-Alkoxy!gruppe, die C2-C4-Alkenylgruppe oder die C2-C4- Alkinylgruppe ihrerseits mit Phenylgruppen oder halogenierten Phenylgruppen substituiert ist,C 4 alkoxy group, the C 2 -C 4 alkenyl group or the C 2 -C 4 alkynyl group is in turn substituted by phenyl groups or halogenated phenyl groups,
L für -N(R6)-L for -N (R 6 ) -
-O--O-
-C(=O)--C (= O) -
-O-C(=O)- oder -C(=O)-O--O-C (= O) - or -C (= O) -O-
-N(R6)-C(=O)- oder -C(=O)- N(R6)-, -N(R6)-O- oder -N(R6)-O-, -O-N(R6)-C(=O)- oder -C(=O)- N(R6)-O-, -N(R6)-C(=O)-O- oder --N (R 6) -C (= O) - or -C (= O) - N (R 6) -, -N (R 6) -O- or -N (R 6) -O-, -ON (R6) -C (= O) - or -C (= O) - N (R 6) -O-, -N (R 6) -C (= O) -O- or -
O-C(=O)- N(R6)-OC (= O) - N (R 6 ) -
worinwherein
R6 Wasserstoff oder eine verzweigte oder unverzweigte CrC4- Alkylgruppe bedeutet,R 6 denotes hydrogen or a branched or unbranched C 1 -C 4 -alkyl group,
steht sowie ihre Salze mit physiologisch verträglichen Gegenionen, überraschenderweise hervorragende Eignung als Pharmazeutika, insbesondere als Krebstherapeutika aufweisen. Diese sind dabei durch ein günstiges Wirkungs-/ Nebenwirkungsprofil gekennzeichnet.and their salts with physiologically compatible counterions, surprisingly excellent suitability as pharmaceuticals, especially as cancer therapeutics. These are characterized by a favorable effect / side effect profile.
Die Erfindung beruht auf der Erkenntnis, dass Verbindungen mit -C-O-N- oder -C-N-O- Gruppen (beispielsweise -C-O-N(H)-C(=O)- oder -C-N(H)-O-C(=O)- ) einerseits kompetitiv mit natürlichen Liganden binden, aber andererseits nicht verstoffwechselt werden können. Die inhibitorische Wirkung wird also erheblich erhöht. Diese Erkenntnis liegt den in diesem Dokument beschriebenen Verbindungen zugrunde.The invention is based on the finding that compounds with -CON or -CNO groups (for example -CON (H) -C (= O) - or -CN (H) -OC (= O) -) on the one hand competitively with natural Ligand bind, but on the other hand can not be metabolized. The inhibitory effect is thus significantly increased. This finding is based on the compounds described in this document.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung und bevorzugte AusführungsformenDetailed description of the invention and preferred embodiments
Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I handelt es sich um neuartig substituierte lineare Chinazoline. Die Reste R1 und R2 sind Ketten, die cyklische Einheiten enthalten können. Die Ketten in R1 und R2 können insbesondere endständig N-haltige aliphatische Cyclen, wie Piperidin oder Morpholin enthalten. Bevorzugt ist einer der beiden Reste R1 und R2 eineThe compounds of general formula I according to the invention are novel substituted linear quinazolines. The radicals R 1 and R 2 are chains which may contain cyclic units. The chains in R 1 and R 2 may in particular contain terminal N-containing aliphatic rings, such as piperidine or morpholine. Preferably, one of the two radicals R 1 and R 2 is a
Methoxygruppe. Die optionalen Reste R3 und R4 sind bevorzugt Wasserstoff, Fluor oder CH3 oder CF3-Gruppen. Der Rest R5 ist bevorzugt ein substituierter Aromat, beispielsweise eine Phenylgruppe mit Halogensubstituenten, oder ein substituierter Heteroaromat, beispielsweise eine substituierte Indolgruppe. Als Substituent dees Aromaten oder Heteroaromaten kommt auch eine weitere (ihrerseits substituierte) Phenylgruppe in Frage, die über eine kurze Alkyl- oder Oxyalkylkette verknüpft ist.Methoxy group. The optional radicals R 3 and R 4 are preferably hydrogen, fluorine or CH 3 or CF 3 groups. The radical R 5 is preferably a substituted aromatic, for example a phenyl group with halogen substituents, or a substituted heteroaromatic, for example a substituted indole group. As a substituent of the aromatic or heteroaromatic also another (in turn substituted) phenyl group comes into question, which is linked via a short alkyl or Oxyalkylkette.
Der Linker L steht für eine Ether-, Ester-, Amin-, Amid-, Carbonyl- oder Hydroxamatgruppe. Bevorzugt steht L für -N(R6)-, -O-, -C(=O)-, -N(R6)-C(=O)- oder -C(=O)- N(R6)-, -O-N(R6)-C(=O)- oder -C(=O)- N(R6)-O-.The linker L represents an ether, ester, amine, amide, carbonyl or hydroxamate group. Preferably L is -N (R 6 ) -, -O-, -C (= O) -, -N (R 6 ) -C (= O) - or -C (= O) - N (R 6 ) -, -ON (R 6 ) -C (= O) - or -C (= O) - N (R 6 ) -O-.
Ganz besonders bevorzugt steht L für -O-N(R6)-C(=O)- oder -C(=O)- N(R6)-O- .Most preferably, L is -ON (R 6 ) -C (= O) - or -C (= O) - N (R 6 ) -O-.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch das Vorhandensein von Asymmetriezentren als Stereoisomere vorliegen. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind alle möglichen Stereoisomere sowohl als Racemate, als auch in enantiomerenreiner Form. Der Begriff Stereoisomere umfaßt auch alle möglichen Diastereomere und Regioisomere und Tautomere (z.B. Keto-Enol-Tautomere), in denen die erfindungsgemäßen Verbindungen vorliegen können, die damit ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind.The compounds of the invention may exist as stereoisomers due to the presence of asymmetric centers. The present invention relates to all possible stereoisomers both as racemates, as well as in enantiomerically pure form. The term stereoisomers also includes all possible ones Diastereomers and regioisomers and tautomers (eg keto-enol tautomers) in which the compounds according to the invention can be present, which are therefore also the subject of the invention.
Besonders bevorzugte Reste R1 und R2 sind nachfolgend und in den Figuren 1 und 2 abgebildet.Particularly preferred radicals R 1 and R 2 are shown below and in FIGS. 1 and 2.
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Besonders bevorzugte Reste R5 sind nachfolgend und in der Figur 3 abgebildet:Particularly preferred radicals R 5 are shown below and in FIG. 3:
/
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Ganz besonders bevorzugte Ausführungsformen von Verbindungen der allgemeinen Formel I sind in den Figuren 4-11 abgebildet.Very particularly preferred embodiments of compounds of the general formula I are shown in FIGS. 4-11.
Am meisten bevorzugt sind die VerbindungenMost preferred are the compounds
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1304
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Verwendungen1304
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uses
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind als Arzneimittel geignet. Besonders geeignet sind sie zur Behandlung von Krebserkrankungen. Dabei kommen sie insbesondere zur Behandlung von hämatologischen oder soliden Tumoren in Betracht, wie z.B. non-Hodgkin Tumoren, oder von T-ZeII Lypmhomen.The compounds of general formula I are suitable as medicaments. They are particularly suitable for the treatment of cancer. They are particularly useful for the treatment of hematological or solid tumors, e.g. non-Hodgkin's tumors, or of T-cell lymphnomata.
Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Krebstherapeutika ist möglicherweise auf ihre Eignung zur Inhibierung der Tyrosin-Kinase zurückzuführen.The effect of the compounds according to the invention as cancer therapeutics may possibly be due to their suitability for the inhibition of tyrosine kinase.
Die Eignung als Krebstherapeutika ist weiterhin auf die Wirkung dieser Verbindungen auf die Modulation des Zellzyklus, die Modulation derThe suitability as cancer therapeutics is further on the effect of these compounds on the modulation of the cell cycle, the modulation of the
Zelldifferenzierung, der Apoptose und der Angiogenese zurückzuführen.Cell differentiation, apoptosis and angiogenesis.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I führen zu einer dosis-abhängigen Hemmung der Koloniebildung im Kolonieassay der Fa. Oncotest (Freiburg). ICδo-Werte in 25 verschiedenen Zellkulturlinien (darunter MCF-7, HT-29, BxPC-3, MDA-MB-453, NK1) lagen im allgemeinen zwischen 4 und 40μM. Ein herausragend hohe Selektivität wurde beim kleinzelligen Lungenkarzinom (LXFS650) gefunden, gefolgt vom Nierenkarzinommodell (RXF 1393).The compounds of the general formula I lead to a dose-dependent inhibition of colony formation in the colony assay of the company Oncotest (Freiburg). IC δ o values in 25 different cell culture lines (including MCF-7, HT-29, BxPC-3, MDA-MB-453, NK1) were generally between 4 and 40 μM. Outstanding selectivity was found in small cell lung carcinoma (LXFS650), followed by renal carcinoma (RXF 1393).
Die Erfindung lehrt daher die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung einer oder mehrerer Erkrankungen aus der Gruppe bestehend aus „Krebs, wie Lungenkrebs, Leukämie, Eierstockkrebs, Sarkome, Meningiom, Darmkrebs, Lymphknotenkrebs, Hirntumore, Brustkrebs, Pankreaskrebs, Prostatakrebs, Hautkrebs, Magen- und Speiseröhrenkrebs, T-Zell-Lymphome, CTLC, aber auch chronische Entzündungen, Asthma, Allergie, Rhinitis, Uveitis, Urticaria, Arthritis, Osteaoarthritis, chronische Polyarthritis, rheumatoide Arthritis, Inflammatory bowel disease, degenerative Gelenkserkrankungen, Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises mit Knorpelabbau, Sepsis, Autoimmunerkrankungen, Typ I Diabetes, Hashimoto-Thyreoiditis, Autoimmunthrombozytopenie, Multiple Sklerose, Myasthenia gravis, chronisch entzündliche Darmerkrankungen, Morbus Crohn, Uveitis, Psoriasis, atopische Dermatitits, Kollagenosen, Goodpasture-Syndrom, Erkrankungen mit gestörter Leukozyten-Adhäsion, Cachexie, Erkrankungen durch erhöhte TNFalpha Konzentration, Diabetes, Adipositas, bakterielle Infektionen, insbesondere mit resistenten Bakterien, Herzinsuffizienz und der Chronic Cardiac Failure (CCF)". Der Begriff der Behandlung umfaßt auch die Prophylaxe.The invention therefore teaches the use of a compound of the invention for the preparation of a pharmaceutical composition for the treatment of one or more diseases selected from the group consisting of cancer such as lung cancer, leukemia, ovarian cancer, sarcoma, meningioma, colorectal cancer, lymph node cancer, brain tumors, breast cancer, pancreatic cancer, prostate cancer , Skin cancer, gastric and esophageal cancer, T-cell lymphoma, CTLC, but also chronic inflammation, asthma, allergy, rhinitis, uveitis, urticaria, arthritis, osteoarthritis, chronic polyarthritis, rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease, degenerative joint disease, diseases of the Cartilage, sepsis, autoimmune diseases, type I diabetes, Hashimoto's thyroiditis, autoimmune thrombocytopenia, multiple sclerosis, myasthenia gravis, inflammatory bowel disease, Crohn's disease, uveitis, psoriasis, atopic dermatitis, collagenosis, Goodpasture's syndrome, diseases with impaired leucocyte adhesion, cachexia, diseases due to increased TNFalpha concentration, diabetes, obesity, bacterial infections, especially with resistant bacteria, heart failure and Chronic Cardiac Failure (CCF). "The term treatment also includes prophylaxis.
Formulierungenformulations
Die vorliegende Erfindung lehrt eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung. Optional können ein oder mehrere physiologisch verträgliche Hilfsstoffe und/oder Trägersstoffe mit der Verbindung gemischt und die Mischung galenisch zur lokalen oder systemischen Gabe, insbesondere oral, parenteral, zur Infusion, zur Injektion hergerichtet sein. Die Auswahl der Zusatz- und/oder Hilfsstoffe wird von der gewählten Darreichungsform abhängen. Die galenische Herrichtung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung erfolgt in fachüblicher Weise. Freie Carbonsäuregruppen können auch in Form ihrer Salze mit physiologisch verträglichen Gegenionen, wie z.B. Mg++, Ca++, Na+, K+, Li+ oder Ammoniumderivaten, wie Cyclohexylammonium vorliegen. Aminogruppenhaltige Verbindungen können auch in Form eines Ammoniumsalzes vorliegen, z.B. als Chlorid, Bromid, Mesylat, Tosylat, Oxalat, Orotat, Maleat, Fumarat oder als Tartrat. Geeignete feste oder flüssige galenische Zubereitungsformen sind beispielsweise Granulate, Pulver, Dragees, Tabletten, Mikrokapseln, Suppositorien, Sirupe, Säfte, Suspensionen, Emulsionen, Tropfen oder Lösungen zur Injektion (i.V., i.p., i.m., s.c.) oder Vernebelung (Aerosole), Zubereitungsformen zur Trockenpulverinhalation, transdermale Systeme sowie Präparate mit retardierter Wirkstofffreigabe, bei deren Herstellung übliche Hilfsmittel wie Trägerstoffe, Spreng-, Binde-, Überzugs-, Quellungs-, Gleit- oder Schmiermittel, Geschmacksstoffe, Süßungsmittel und Lösungsvermittler Verwendung finden. Als Hilfsstoffe seien beispielsweise Magnesiumkarbonat, Titandioxyd, Laktose, Manid und andere Zucker, Talkum,The present invention teaches a pharmaceutical composition containing at least one compound of the invention. Optionally, one or more physiologically acceptable excipients and / or carriers may be mixed with the compound and the mixture galenically prepared for local or systemic administration, especially orally, parenterally, for infusion, for injection. The choice of additives and / or adjuvants will depend on the chosen dosage form. The galenic preparation of the pharmaceutical composition according to the invention is carried out in the usual way. Free carboxylic acid groups may also be present in the form of their salts with physiologically acceptable counterions such as Mg ++ , Ca ++ , Na + , K + , Li + or ammonium derivatives such as cyclohexylammonium. Amino-containing compounds may also be present in the form of an ammonium salt, for example as chloride, bromide, mesylate, tosylate, oxalate, orotate, maleate, fumarate or tartrate. Suitable solid or liquid pharmaceutical preparation forms are, for example, granules, powders, dragees, tablets, microcapsules, suppositories, syrups, juices, suspensions, emulsions, drops or solutions for injection (iV, ip, im, sc) or nebulization (aerosols), preparation forms for Dry powder inhalation, transdermal systems as well as preparations with sustained-release release, in the production of which conventional auxiliaries such as carriers, blasting agents, binders, coating substances, swelling or lubricants, flavorings, sweeteners and solubilizers are used. Examples of excipients which may be mentioned are magnesium carbonate, titanium dioxide, lactose, manid and other sugars, talc,
Milcheiweiß, Gelatine, Stärke, Zellulose und ihre Derivate, tierische und pflanzliche Öle wie Lebertran, Sonnenblumen-, Erdnuss- oder Sesamöl, Polyethylenglykole und Lösungsmittel wie etwa steriles Wasser und ein- oder mehrwertige Alkohole, beispielsweise Glyzerin genannt.Milk protein, gelatin, starch, cellulose and its derivatives, animal and vegetable oils such as cod liver oil, sunflower, peanut or sesame oil, polyethylene glycols and solvents such as sterile water and monohydric or polyhydric alcohols, such as glycerol called.
Eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung ist dadurch herstellbar, dass mindestens eine erfindungsgemäß verwendete Substanzkombination in definierter Dosis mit einem pharmazeutisch geeigneten und physiologisch verträglichen Träger und ggf. weiteren geeigneten Wirk-, Zusatz- oder Hilfsstoffen mit definierter Dosis gemischt und zu der gewünschten Darreichungsform hergerichtet ist.A pharmaceutical composition according to the invention can be prepared by virtue of the fact that at least one substance combination used according to the invention in a defined dose with a pharmaceutically suitable and physiologically tolerated carrier and optionally further suitable active ingredients, additives or Excipients mixed with a defined dose and prepared for the desired dosage form.
Als Verdünnungsmittel kommen Polyglykole, Ethanol, Wasser und Pufferlösungen in Frage. Geeignete Puffersubstanzen sind beispielsweise N,N-Dibenzylethylen- diamin, Diethanolamin, Ethylendiamin, N-Methylglukamin, N-Benzylphenethylamin, Diethylamin, Phosphat, Natriumbikarbonat und Natriumkarbonat. Es kann aber auch ohne Verdünnungsmittel gearbeitet werden.Suitable diluents are polyglycols, ethanol, water and buffer solutions. Suitable buffer substances are, for example, N, N-dibenzylethylenediamine, diethanolamine, ethylenediamine, N-methylglucamine, N-benzylphenethylamine, diethylamine, phosphate, sodium bicarbonate and sodium carbonate. However, it is also possible to work without a diluent.
Vorzugsweise wird die pharmazeutische Zusammensetzung in Dosierungseinheiten herstellt und verabreicht, wobei jede Einheit als aktiven Bestandteil eine definierte Dosis der erfindungsgemäßen Verbindung gemäß Formel I enthält. Bei festen Dosierungseinheiten wie Tabletten, Kapseln, Dragees oder Suppositorien kann diese Dosis 0,1 - 1.000 mg, bevorzugt 10 - 50 mg, und bei Injektionslösungen in Ampullenform 0,01 - 1.000 mg, vorzugsweise 10 - 40 mg, betragen.Preferably, the pharmaceutical composition is prepared and administered in dosage units, each unit containing as active ingredient a defined dose of the compound of formula I according to the invention. In the case of solid dosage units such as tablets, capsules, dragees or suppositories, this dose may be from 0.1 to 1000 mg, preferably from 10 to 50 mg, and in the case of injection solutions in the form of ampoules from 0.01 to 1000 mg, preferably from 10 to 40 mg.
Für die klinische Anwendung ist die Herstellung von Infusionslösungen eine weitere bevorzugte Ausführungsform.For clinical use, the preparation of infusion solutions is another preferred embodiment.
Für die Behandlung eines Erwachsenen, 50 - 100 kg schweren, beispielsweise 70 kg schweren, Patienten sind beispielsweise Tagesdosen von 0,1 - 1.000 mg Wirkstoff, vorzugsweise 10 - 50 mg, indiziert. Unter Umständen können jedoch auch höhere oder niedrigere Tagesdosen angebracht sein. Die Verabreichung der Tagesdosis kann sowohl durch Einmalgabe in Form einer einzelnenFor example, for the treatment of an adult, patients weighing 50-100 kg, for example 70 kg, daily doses of 0.1-1,000 mg active ingredient, preferably 10 -50 mg, are indicated. However, higher or lower daily doses may be appropriate. The administration of the daily dose can be achieved by single administration in the form of a single dose
Dosierungseinheit oder aber mehrerer kleinerer Dosierungseinheiten als auch durch Mehrfachgabe unterteilter Dosen in bestimmten Intervallen erfolgen.Dosage unit or more smaller dosage units as well as by multiple subdivided doses can be done at specific intervals.
Die 'erfindungsgemäßen Zubereitungen können beispielsweise wie folgt hergestellt werden:The preparations according to the invention can be prepared, for example, as follows:
Dragees (mit 75 mg Wirksubstanz)Dragees (with 75 mg active substance)
1 Drageekern enthält:1 drag core contains:
• Wirksubstanz 75,0 mg• Active substance 75.0 mg
• Calciumphosphat 93,0 mg• Calcium phosphate 93.0 mg
• Maisstärke 35,5 mg • Polyvinylpyrrolidon 10,0 mg• corn starch 35.5 mg Polyvinylpyrrolidone 10.0 mg
• Hydroxypropylmethylcellulose 15,0 mg• hydroxypropylmethylcellulose 15.0 mg
• Magnesiumstearat 1 ,5 mg Gesamtgewicht: 230,0 mg• Magnesium stearate 1, 5 mg total weight: 230.0 mg
Herstellung:production:
Die Wirksubstanz wird mit Calciumphosphat, Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose und der Hälfte der angegebenen Menge Magnesium stearat gemischt. Auf einer Tablettiermaschine werden Preßlinge mit einem Durchmesser von ca. 13 mm hergestellt, diese werden auf einer geeigneten Maschine durch ein Sieb mit 1 ,5 mm- Maschenweite gerieben und mit der restlichen Menge Magnesiumstearat vermischt. Dieses Granulat wird auf einer Tablettiermaschine zu Tabletten mit der gewünschten Form gepreßt. Kerngewicht: 230 mgThe active substance is mixed with calcium phosphate, corn starch, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylmethylcellulose and half of the stated amount of magnesium stearate. On a tableting machine compacts are produced with a diameter of about 13 mm, these are ground on a suitable machine through a sieve with 1, 5 mm mesh size and mixed with the remaining amount of magnesium stearate. This granulate is pressed on a tabletting machine into tablets of the desired shape. Core weight: 230 mg
Stempel: 9 mm, gewölbtStamp: 9 mm, curved
Die so hergestellten Drageekerne werden mit einem Film überzogen, der im wesentlichen aus Hydroxypropylmethylcellulose besteht. Die fertigen Filmdragees werden mit Bienenwachs geglänzt. Drageegewicht: 245 mg.The coated dragee cores are coated with a film consisting essentially of hydroxypropylmethylcellulose. The finished film dragees are shined with beeswax. Dragee weight: 245 mg.
Tabletten (mit 100 mg Wirksubstanz)Tablets (with 100 mg active substance)
Zusammensetzung: 1 Tablette enthält: • Wirksubstanz 100,0 mgComposition: 1 tablet contains: • Active substance 100.0 mg
• Milchzucker 80,0 mg• lactose 80.0 mg
• Maisstärke 34,0 mg• corn starch 34.0 mg
• Polyvinylpyrrolidon 4,0 mg• Polyvinylpyrrolidone 4.0 mg
• Magnesiumstearat 2,0 mg Gesamtgewicht: 220,0 mg• Magnesium stearate 2.0 mg Total weight: 220.0 mg
Herstellungverfahren:Production process:
Wirkstoff, Milchzucker und Stärke werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons gleichmäßig befeuchtet. Nach Siebung der feuchten Masse (2,0 mm-Maschenweite) und Trocknen im Hordentrockenschrank bei 5O0C wird erneut gesiebt (1 ,5 mm-Maschenweite) und das Schmiermittel zugemischt. Die preßfertige Mischung wird zu Tabletten verarbeitet.Active ingredient, lactose and starch are mixed and uniformly moistened with an aqueous solution of polyvinylpyrrolidone. After screening the wet mass (2.0 mm mesh size) and dried in a rack-type drier at 5O 0 C is sieved again (1, 5 mm mesh size) and the lubricant mixed. The ready-to-use mixture is processed into tablets.
Tablettengewicht: 220 mgTablet weight: 220 mg
Tabletten (mit 150 mg Wirksubstanz) Zusammensetzung:Tablets (with 150 mg active substance) Composition:
1 Tablette enthält:1 tablet contains:
• Wirksubstanz 150,0 mg• Active substance 150.0 mg
• Milchzucker pulv. 89,0 mg• lactose powdered 89.0 mg
• Maisstärke 40,0 mg • Kolloide Kieselgelsäure 10,0 mg• Corn starch 40.0 mg • Colloidal silica gel 10.0 mg
• Polyvinylpyrrolidon 10,0 mgPolyvinylpyrrolidone 10.0 mg
• Magnesiumstearat 1 ,0 mg Gesamtgewicht: 300,0 mg• Magnesium stearate 1, 0 mg total weight: 300.0 mg
Herstellung: Die mit Milchzucker, Maisstärke und Kieselsäure gemischte Wirksubstanz wird mit einer 20%igen wäßrigen Polyvinylpyrrolidonlösung befeuchtet und durch ein Sieb mit 1 ,5 mm-Maschenweite geschlagen.Production: The active substance mixed with milk sugar, corn starch and silica is moistened with a 20% strength aqueous solution of polyvinylpyrrolidone and beaten through a sieve of 1.5 mm mesh size.
Das bei 45 0C getrocknete Granulat wird nochmals durch dasselbe Sieb gerieben und mit der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Aus der Mischung werdenTabletten gepreßt.The dried at 45 0 C granules are rubbed again through the same sieve and mixed with the specified amount of magnesium stearate. Tablets are pressed from the mixture.
Tablettengewicht: 300 mgTablet weight: 300 mg
Hartgelatine -Kapseln (mit 150 mg Wirksubstanz)Hard gelatine capsules (with 150 mg active substance)
1 Kapsel enthält:1 capsule contains:
• Wirkstoff 150,0 mg • Maisstärke getr. ca. 180,0 mg• active ingredient 150.0 mg • corn starch drink. about 180.0 mg
• Milchzucker pulv. ca. 87,0 mg• lactose powder approx. 87.0 mg
• Magnesiumstearat 3,0 mg ca. 420,0 mg Herstellung:Magnesium stearate 3.0 mg approx. 420.0 mg Preparation:
Der Wirkstoff wird mit den Hilfsstoffen vermengt, durch ein Sieb von 0,75 mm- Maschenweite gegeben und in einem geeigneten Gerät homogen gemischt. Die Endmischung wird in Hartgelatine-Kapseln der Größe 1 abgefüllt. Kapselfüllung: ca. 320 mgThe active ingredient is mixed with the excipients, passed through a sieve of 0.75 mm mesh size and mixed homogeneously in a suitable device. The final mixture is filled into size 1 hard gelatin capsules. Capsule filling: approx. 320 mg
Suppositorien (mit 150 mg Wirksubstanz) 1 Zäpfchen enthält:Suppositories (with 150 mg active substance) 1 suppository contains:
• Wirkstoff 150,0 mg• Active ingredient 150.0 mg
• Polyethylenglykol 1500 550,0 mg• Polyethylene glycol 1500 550.0 mg
• Polyethylenglykol 6000 460,0 mg• polyethylene glycol 6000 460.0 mg
• Polyoxyethylensorbitanmonostearat 840 mg Gesamtgewicht: 2000,0 mg• Polyoxyethylene sorbitan monostearate 840 mg total weight: 2000.0 mg
Herstellung:production:
Nach dem Aufschmelzen der Suppositorienmasse wird der Wirkstoff darin homogen verteilt und die Schmelze in vorgekühlte Formen gegossen.After the suppository mass has melted, the active ingredient is distributed homogeneously therein and the melt is poured into pre-cooled molds.
Suspension (mit 50 mg Wirksubstanz) 100 ml Suspension enthalten:Suspension (with 50 mg active substance) 100 ml suspension contain:
• Wirkstoff 1 ,00 g• Active ingredient 1, 00 g
• Carboxymethylcellulose-Na-Salz 0,10 gCarboxymethylcellulose Na salt 0.10 g
• p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,05 gP-Hydroxybenzoic acid methyl ester 0.05 g
• p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0,01 g • Rohrzucker 10,00 g• propyl p-hydroxybenzoate 0.01 g • cane sugar 10.00 g
• Glycerin 5,00 g• Glycerine 5.00 g
• Sorbitlösung 70%ig 20,00 g• Sorbitol solution 70% 20.00 g
• Aroma 0,30 g• Aroma 0.30 g
• Wasser dest. ad 100 ml• dist. Water. ad 100 ml
Herstellung:production:
Dest. Wasser wird auf 700C erhitzt. Hierin wird unter Rühren p-Hydroxybenzoe- säuremethylester und -propylester sowie Glycerin und Carboxymethylcellulose- Natriumsalz gelöst. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Rühren der Wirkstoff zugegeben und homogen dispergiert. Nach Zugabe und Lösen des Zuckers, der Sorbitlösung und des Aromas wird die Suspension zur Entlüftung unter Rühren evakuiert.Dest. Water is heated to 70 0 C. Herein, p-hydroxybenzoic acid methyl ester and propyl ester and also glycerol and carboxymethylcellulose sodium salt are dissolved with stirring. It is cooled to room temperature and added with stirring, the active ingredient and dispersed homogeneously. After adding and loosening the Sugar, the sorbitol solution and the aroma, the suspension is evacuated to vent with stirring.
5 ml Suspension enthalten 50 mg Wirkstoff.5 ml of suspension contain 50 mg of active ingredient.
Ampullen (mit 10 mg Wirksubstanz)Ampoules (with 10 mg active substance)
Zusammensetzung:Composition:
• Wirkstoff 10,0 mg• Active ingredient 10.0 mg
• 0,01 n Salzsäure s.q.• 0.01 n hydrochloric acid s.q.
• Aqua bidest ad 2,0 ml Herstellung:• Aqua bidest ad 2,0 ml Production:
Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0,01 n HCl gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 2 ml Ampullen abgefüllt.The active substance is dissolved in the required amount of 0.01 N HCl, isotonic with saline, sterile filtered and filled into 2 ml ampoules.
Ampullen (mit 50 mg Wirksubstanz) Zusammensetzung:Ampoules (with 50 mg active substance) Composition:
• Wirkstoff 50,0 mg• Active ingredient 50.0 mg
• 0,01 n Salzsäure s.q.• 0.01 n hydrochloric acid s.q.
• Aqua bidest ad 10,0 ml Herstellung: Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0,01 n HCl gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 10 ml Ampullen abgefüllt.• Aqua bidest ad 10.0 ml Preparation: The active ingredient is dissolved in the required amount of 0.01 N HCl, isotonic with saline, sterile filtered and filled into 10 ml ampoules.
Entsprechende Formulierungen sind für die unten genannten Verbindungen der alternativen Ausführungsformen der Formeln VII-XXVI herstellbar.Corresponding formulations can be prepared for the below-mentioned compounds of the alternative embodiments of the formulas VII-XXVI.
Im Rahmen von pharmazeutischen Zusammensetzungen können erfindungs- gemäße Verbindungen mit anderen, per se bekannten Wirkstoffen kombiniert werden. Hierfür kommen beispielsweise in Frage: Aldesleukin, Amifostine, Atrasentan, Bevacizumab, Bexaroten, Bortezomib, Capecitabine, Carboplatin, Chlorambucil, Cisplatin, Cladribine, Cyclophosphamid, Cytamid, Dacarbazin, Docetaxel, Droloxifene, Edrecolomab, Epothilone, Erlotinib, Etoposide, Exemestane, Flavopiridol, Fludarabine, Fluorouracil, Formestane, Fulvestrant, Gefitinib, Gemcitabine, Idarubicin, Irinotecan, Ixabepilone, Lonafarnib, Miltefosine, Mitomycin, Neovastat, Oxaliplatin, Pemetrexed, Porfimer, Rituximab, Tegafur, Temozolomide, Tipifarnib, Topotecan, Trimetrexate, Vorozole, Vinblastine, und Mischungen von zwei oder mehreren solcher Wirkstoffe. Dabei kann die erfindungsgemäße Verbindung in Rahmen einer einzigen galenischen Herrichtung mit der Wirksubstanz gemischt sein. Es ist aber auch möglich, dass die pharmazeutische Zusammensetzung aus zwei (oder mehr) verschiedenen galenischen Herrichtungen besteht, wobei in einer ersten Herrichtung die erfindungsgemäße Verbindung und in einer zweiten Herrichtung der Wirkstoff enthalten sind. Dabei kann im Rahmen der ersten Herrichtung auch ein von dem Wirkstoff der zweiten Herrichtung verschiedener Wirkstoff eingerichtet sein.In the context of pharmaceutical compositions, compounds according to the invention can be combined with other active substances known per se. For example, aldesleukin, amifostine, atrasentan, bevacizumab, bexarotene, bortezomib, capecitabine, carboplatin, chlorambucil, cisplatin, cladribine, cyclophosphamide, cytamide, dacarbazine, docetaxel, droloxifene, edrecolomab, epothilone, erlotinib, etoposide, exemestane, flavopiridol, Fludarabine, Fluorouracil, Formestane, Fulvestrant, Gefitinib, Gemcitabine, Idarubicin, Irinotecan, Ixabepilone, Lonafarnib, Miltefosine, Mitomycin, neovastate, oxaliplatin, pemetrexed, porfimer, rituximab, tegafur, temozolomide, tipifarnib, topotecan, trimetrexate, vorozole, vinblastine, and mixtures of two or more of such agents. In this case, the compound according to the invention can be mixed with the active substance in the context of a single galenic preparation. However, it is also possible that the pharmaceutical composition consists of two (or more) different galenic preparations, wherein in a first preparation the compound according to the invention and in a second preparation of the active ingredient are included. In the context of the first preparation, it is also possible to set up a substance which is different from the active ingredient of the second preparation.
Herstellungsverfahrenproduction method
Die Herstellung der weiteren erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I erfolgt über die dem Fachmann bekannten Verfahren der organischen Chemie, wobei die Einführung der C-O-N-C Gruppe bevorzugt (aber nicht ausschließlich) durch Umsetzung mit tert.-Butyl-dimethylsilylhydroxylamin (oder dessen Analoga) verläuft.The further compounds of the general formula I according to the invention are prepared by the methods of organic chemistry known to those skilled in the art, the introduction of the C-O-N-C group preferably (but not exclusively) by reaction with tert-butyl-dimethylsilylhydroxylamine (or its analogs).
Ausgehend von dieser Vorschrift kann der Fachmann auf dem Gebiet der organischen Chemie die Derivate der allgemeinen Formel I (sowie der weiter unten genannten alternativen Ausführungsformen) in einfacher Weise herstellen.On the basis of this provision, the person skilled in the art of organic chemistry can prepare the derivatives of the general formula I (as well as the alternative embodiments mentioned below) in a simple manner.
Die Syntheseschemata zur Herstellung der am meisten bevorzugten Verbindungen 1861 und 887 werden in den Figuren 12 und 13 dargestellt.The synthetic schemes for preparing the most preferred compounds 1861 and 887 are shown in Figures 12 and 13.
Die Syntheseschemata zur Herstellung der weiterhin bevorzugten Verbindung 1304 wird in der Figur 15 gezeigt.The synthetic schemes for preparing the still preferred compound 1304 are shown in FIG.
Ausgehend von diesen Darstellungen kann der Fachmann auf dem Gebiet der organischen Chemie die Derivate der allgemeinen Formel I in einfacher Weise herstellen.On the basis of these representations, the person skilled in the art of organic chemistry can prepare the derivatives of general formula I in a simple manner.
Der Fachmann erkennt ferner, dass sich das in Figur 15 beispielhaft dargestellte Verfahren dazu eignet, Hydroxamate herzustellen, die bisher synthetisch unzugänglich waren. Hierzu wird die „Amin-Imin-Tautomerie" des Eduktes ausgenutzt: Die Imin-Form wird hierbei mit O-(2,4-Dinitrophenyl)hydroxylamin oder Mesytilensulfonylhydroxylamin abgefangen. Weitere Umsetzung mit beliebigen Säurechloriden (oder aktivierten Estern) führt zu neuartigen Hydroxamaten (Figur 16). Bevorzugt können dabei zyklische Verbindungen eingesetzt werden, wie sie beispielhaft in Figur 17 dargestellt sind. Weitere mögliche Edukte sind Nukleinbasen, wie Thymin, Uracil oder CytosinThe skilled person further recognizes that the method exemplified in Figure 15 is suitable for producing hydroxamates which were hitherto synthetically inaccessible. For this purpose, the "amine-imine tautomerism" of the educt is exploited: The imine form is in this case with O- (2,4-dinitrophenyl) hydroxylamine or Mesytilen Sulfonylhydroxylamin intercepted. Further reaction with any acid chlorides (or activated esters) leads to novel hydroxamates (FIG. 16). Cyclic compounds may preferably be used, as illustrated by way of example in FIG. 17. Other possible starting materials are nucleic bases, such as thymine, uracil or cytosine
Die Verwendbarkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen in der Therapie von Krebs kann wie folgt untersucht werden:The utility of the compounds of the invention in the therapy of cancer can be studied as follows:
Proliferationsassayproliferation assay
Kultivierte humane Tumorzellen, beispielsweise hormonunabhängige menschliche Mammakarzinomzellen, MCF7, menschliche nicht-kleinzellige Lungenkarzinomzellen, z.B. DU145, hormonunabhängige menschliche Prostatakarzinomzellen, z.B. ATCC HTB-81 oder MaTu-MDR, können in einer Dichte von ca. 5.000 Zellen pro Messpunkt in 96-Loch Multititerplatten in 200 μl des entsprechenden Wachstumsmediums vorbereitet werden. Nach 24 Stunden können die Zellen einer Platte mit Kristallviolett gefärbt werden, während das Medium der anderen Platten durch frisches Kulturmedium, dem die Testsubstanzen in verschiedenen Konzentrationen (0 μMol, sowie im Bereich 0,01-30 μMol) zugesetzt werden, ersetzt werden. Die Zellen können dann für vier Tage in Anwesenheit der Testsubstanzen inkubiert werden. Die Zellproliferation kann durch Färbung der Zellen mit Kristallviolett bestimmt werden.Cultured human tumor cells, for example, hormone-independent human mammary carcinoma cells, MCF7, human non-small cell lung carcinoma cells, e.g. DU145, hormone independent human prostate carcinoma cells, e.g. ATCC HTB-81 or MaTu-MDR can be prepared at a density of approximately 5,000 cells per measurement point in 96-well multi-well plates in 200 μl of the appropriate growth medium. After 24 hours, the cells of one plate can be stained with crystal violet while replacing the medium of the other plates with fresh culture medium to which the test substances are added at various concentrations (0 μmol and in the range 0.01-30 μmol). The cells can then be incubated for four days in the presence of the test substances. Cell proliferation can be determined by staining the cells with crystal violet.
XTT-Test auf mitochondriale Aktivität lebender Zeile.XTT test for mitochondrial activity of live line.
Prinzip der Methode:Principle of the method:
Beim XTT-Test wird das gelbe Tetrazoliumsalz XTT (Natrium 3'-[1-In the XTT test, the yellow tetrazolium salt XTT (sodium 3 '- [1
(phenylaminocarbonyl)-'3)4-tetrazolium]-bis (methoxy-6-nitro) benzolsulfonsäure) durch metabolisch aktive Zellen in orange farbenes Formazan umgewandelt (Abspaltung des Tetrazolium-Ringes des XTT). Die Bioreduktion des XTT wird durch den Zusatz von PMS (electron coupling phenazine methosulfate) potentiell. Die Farbintensität korreliert mit den mitochondrialen Dehydrogenase-Aktivitäten und der Anzahl lebender Zellen. Die Quantifizierung der Farbintensität erfolgt spektralphotometrisch mit Hilfe eines ELISA Readers.(Phenylaminocarbonyl) - '3 ) 4-tetrazolium] -bis (methoxy-6-nitro) benzenesulfonic acid) by metabolically active cells in orange formazan converted (cleavage of the tetrazolium ring of the XTT). The bioreduction of XTT becomes potential by the addition of PMS (electron coupling phenazine methosulfate). Color intensity correlates with mitochondrial dehydrogenase activities and the number of living cells. The quantification of the color intensity is carried out spectrophotometrically with the aid of an ELISA reader.
Etablierung bei ScheBo BiotechEstablishment at ScheBo Biotech
Bei der Etablierung des Verfahrens wurde für jede Zelllinien die optimale Ausgangszellzahl pro well für eine ideale Messung der optischen Dichte ermittelt werden. Zusätzlich wurden für jede Zelllinie Korrelationskurven zwischen der OD und der zugrundeliegenden Zellzahl erstellt. Weiterhin wurde für jede Zelllinie der optimale Zeitpunkt der Substanzzugabe und der Kultivierungszeit ermittelt (siehe Durchführung).In establishing the method, the optimal starting cell count per well for each cell line was determined for an ideal measurement of the optical density. In addition, correlation curves between the OD and the underlying cell number were generated for each cell line. Furthermore, the optimal time of substance addition and culture time was determined for each cell line (see implementation).
Durchführungexecution
In Abhängigkeit von der Zelllinie werden zum Zweitpunkt tθ zwischen 500 und 5000 Zellen in 100 μl Nährmedium pro well einer 96-well-Platte auspassagiert.Depending on the cell line, between 500 and 5000 cells in 100 μl of nutrient medium per well of a 96-well plate are passed through at the second point tθ.
Es werden 50 μl Substanz bzw. in den Kontrolle 50 μl Lösungsmittel zugesetzt.50 μl of substance or 50 μl of solvent are added to the control.
Nach 4 (NK, MCF-7, BxPC-3, WI-38) bzw. nach 6 (MDA-MB-453, HT 29, KB-V1) Kultivierungstagen im Brutschrank werden 75 μl der frisch vorbereiteten XTT- Lösung (1 mg/ml XTT, 0.383 mg/ml PMS: im Verhältnis 1 :50) zugesetzt.After 4 (NK, MCF-7, BxPC-3, WI-38) or after 6 (MDA-MB-453, HT 29, KB-V1) cultivation days in the incubator, 75 μl of the freshly prepared XTT solution (1 mg / ml XTT, 0.383 mg / ml PMS: in the ratio 1:50).
Nach einer Inkubationszeit von 3 h im Brutschrank bei 37 0C werden die ODs im ELISA Reader bei einer Wellenlänge von 450 nm (Referenz-Wellenlänge 620 nm) gemessen.After an incubation time of 3 h in an incubator at 37 0 C, the OD in the ELISA reader (620 nm reference wavelength) was measured at a wavelength of 450 nm.
Literatur: Scudiero, D. et al.: Cancer Res. (1988), 48: 4827-4833.References: Scudiero, D. et al .: Cancer Res. (1988), 48: 4827-4833.
Zelllinien, Übersicht ScheBo Biotech AG, GießenCell Lines, Overview ScheBo Biotech AG, Gießen
MCF-7: humane Brustkrebs-Zelllinie MDA-MB-453: humane Brustkrebs-ZelllinieMCF-7: human breast cancer cell line MDA-MB-453: human breast cancer cell line
HT 29: humane Colonkarzinom-Zelllinie BxPC-3: humane Pancreastumor-ZelllinieHT 29: human colon carcinoma cell line BxPC-3: human pancreatic tumor cell line
KB-V1 : Multidrug-resitenter Abkömmling von HeLa-ZellenKB-V1: multidrug-resistant derivative of HeLa cells
KBV600: interne Bezeichnung: KB-V1 , kultiviert mit 600 ng/ml VinblastinKBV600: internal name: KB-V1, cultured with 600 ng / ml vinblastine
KBVO: interne Bezeichnung; KB-V1 , ohne Virnblastin Wl 38: humane, fetale Fibroblasten-ähnliche Zelllinie der LungeKBVO: internal name; KB-V1, without Virnblastin Wl 38: human, fetal fibroblast-like cell line of the lung
NK: Novikoff-Ratten-Hepatoma-ZelllinieNK: Novikoff rat hepatoma cell line
Alternative Ausführungsformen der ErfindungAlternative embodiments of the invention
Im Rahmen der Erfindung wurden eine Reihe weiterer alternativer Ausführungsformen gefunden. Es handelt sich hierbei um Substanzen, die ebenfalls als Arzneimittel einsetzbar sind. Diese sind dabei gleichfalls durch ein günstiges Wirkungs-/ Nebenwirkungsprofil gekennzeichnet.Within the scope of the invention, a number of further alternative embodiments have been found. These are substances that can also be used as pharmaceuticals. These are also characterized by a favorable effect / side effect profile.
Die allgemeinen Formeln der alternativen Ausführungsformen, sowie bevorzugte Ausführungsformen dieser alternativen Ausführungsformen sind in den Figuren 18 ff. abgebildet. Die hierbei verwendeten Bezeichnungen chemischer Substituenten haben folgende Bedeutungen:The general formulas of the alternative embodiments as well as preferred embodiments of these alternative embodiments are shown in FIGS. 18 ff. The terms used herein of chemical substituents have the following meanings:
R6 steht für Wasserstoff oder eine verzweigte oder unverzweigte C1-C4- AlkylgruppeR 6 is hydrogen or a branched or unbranched C 1 -C 4 - alkyl group
R7 steht für ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe, eine CF3- oder eine -C2F5-GruppeR 7 represents a halogen atom, a cyano group, a nitro group, a CF 3 or a -C 2 F 5 group
R8 steht für ein Halogenatom (bevorzugt Fluor oder Chlor), eine Cyanogruppe, eine Hydroxygruppe, eine C1-C4-Alkoxygruppe, eine Nitrogruppe, eine CF3- oder eine -C^Fs-Gruppe,R 8 represents a halogen atom (preferably fluorine or chlorine), a cyano group, a hydroxy group, a C 1 -C 4 alkoxy group, a nitro group, a CF 3 or a C 1 -C 5 group,
Z steht unabhängig voneinander für eine direkte Bindung oder ein Sauerstoffatom, mit der Maßgabe, dass mindestens ein Z für einZ is independently a direct bond or an oxygen atom, with the proviso that at least one Z for a
Sauerstoffatom steht, bevorzugt steht genau ein Z für ein SauerstoffatomOxygen atom is preferably, exactly Z is an oxygen atom
E steht für ein Stickstoffatom, welches auch als N-Oxid vorliegen kann (Nθ-Oθ),E is a nitrogen atom, which may also be present as N-oxide (N θ -O θ ),
E2 steht für ein Kohlenstoffatom oder ein Stickstoffatom, welches auch als N- Oxid vorliegen kann (Nθ-Oθ),E 2 is a carbon atom or a nitrogen atom, which may also be present as N-oxide (N θ -O θ ),
ZN steht unabhängig voneinander für eine direkte Bindung oder einZ N independently represents a direct bond or a
Sauerstoffatom oder für ein Gruppe N-R6 oder E-R6, worin E und R6 die oben genannten Bedeutungen haben, L steht fürOxygen atom or for a group NR 6 or ER 6 , in which E and R 6 have the abovementioned meanings, L stands for
-N(R6)- -O--N (R 6 ) - -O-
-C(=O)- -O-C(=O)- oder -C(=O)-O--C (= O) - -O-C (= O) - or -C (= O) -O-
-N(R6)-C(=O)- oder -C(=O)- N(R6)-, -N(R6)-O- oder -N(R6)-O-, -O-N(R6)-C(=O)- oder -C(=O)- N(R6)-O-, -N(R6)-C(=O)-O- oder - O-C(=O)- N(R6)- worin R6 die oben genannte Bedeutung hat-N (R 6) -C (= O) - or -C (= O) - N (R 6) -, -N (R 6) -O- or -N (R 6) -O-, -ON (R6) -C (= O) - or -C (= O) - N (R 6) -O-, -N (R 6) -C (= O) -O- or - OC (= O) - N (R 6 ) - wherein R 6 has the abovementioned meaning
n steht für ganze eine Zahl Null bis Vier, z.B. für Null, Eins, Zwei, Drei oder Viern is an integer from zero to four, e.g. for zero, one, two, three or four
m steht für ganze eine Zahl Null bis Sechs, z.B. für Null, Eins, Zwei, Drei, Vier, Fünf oder Sechsm is an integer from zero to six, e.g. for zero, one, two, three, four, five or six
Ap in der Formel XLVIII hat dieselbe Bedeutung, wie die Gruppe A in der WO 03/011872 (PCT/US 02/23909)A p in the formula XLVIII has the same meaning as the group A in WO 03/011872 (PCT / US 02/23909)
Dp in der Formel XLVIII hat dieselbe Bedeutung, wie die Gruppe D in der WO 03/011872 (PCT/US 02/23909)D p in the formula XLVIII has the same meaning as the group D in WO 03/011872 (PCT / US 02/23909)
Ep in der Formel XLVIII hat dieselbe Bedeutung, wie die Gruppe E in der WO 03/011872 (PCT/US 02/23909)E p in the formula XLVIII has the same meaning as the group E in WO 03/011872 (PCT / US 02/23909)
Wp in der Formel XLVIII hat dieselbe Bedeutung, wie die Gruppe W in der WO 03/011872 (PCT/US 02/23909)W p in the formula XLVIII has the same meaning as the group W in WO 03/011872 (PCT / US 02/23909)
Yp in der Formel XLVIII hat dieselbe Bedeutung, wie die Gruppe Y in der WO 03/011872 (PCT/US 02/23909) Völlig überraschend sind die Verbindungen der alternativen Ausführungsformen insbesondere in folgenden Indikationen wirksam:Y p in the formula XLVIII has the same meaning as the group Y in WO 03/011872 (PCT / US 02/23909) Quite surprisingly, the compounds of the alternative embodiments are effective in particular in the following indications:
Indikation alternativeIndication alternative
Ausführungsformembodiment
Insomnia, hot flushes X1 XIInsomnia, hot flushes X 1 XI
Schizophrenie XII, XIII, XXIISchizophrenia XII, XIII, XXII
Hepatitis C XIVHepatitis C XIV
AIDS / HIV XV, XXVIIIAIDS / HIV XV, XXVIII
Krebs IX, XVI, XVII, XXIX, XXX1 Cancer IX, XVI, XVII, XXIX, XXX 1
XXXII, XXXV, XXXVI,XXXII, XXXV, XXXVI,
XXXVII1 XXXVIII, XLII,XXXVII 1 XXXVIII, XLII,
XLIII, XLIV, XLV1 XLVI,XLIII, XLIV, XLV 1 XLVI,
XLVII, XLVIII, XLIX, LXLVII, XLVIII, XLIX, L
Diabetes IX1 XLDiabetes IX 1 XL
Depression / Angstzustände VII1 VIIIDepression / anxiety VII 1 VIII
Ischämie / Reperfusion injury XVIIIIschemia / reperfusion injury XVIII
Bluthochdruck XIX1 XX, XXV, XXVIHypertension XIX 1 XX, XXV, XXVI
Angina pectoris XIXAngina pectoris XIX
Herzinsuffizienz XXHeart failure XX
Psychosen XXIIPsychoses XXII
Osteoporose XXIV, XLV1 XLIIIOsteoporosis XXIV, XLV 1 XLIII
Bipolare Störung (insbesondere Schizophrenie, Manien, XXIII depressive Phasen)Bipolar disorder (especially schizophrenia, mania, XXIII depressive phases)
Pulmonale Hypertension XXV, XXVIPulmonary hypertension XXV, XXVI
Diuretikum XXV, XXVIDiuretic XXV, XXVI
Blutgerinnungshemmung, Anti-koagulation XXVIIAnticoagulation, anti-coagulation XXVII
Morbus Gaucher, Niemann Pick Disease XXVIIIGaucher disease, Niemann Pick Disease XXVIII
Anti-arrhythmikum, Vorhofflimmern, Vorhofflattern XXXIII, XXXIVAnti-arrhythmic, atrial fibrillation, atrial flutter XXXIII, XXXIV
Entzündungshemmung XXXVAnti-inflammatory XXXV
Rheuma XXXVRheumatism XXXV
CML (chronisch myelomische Leukämie) XXXVIICML (chronic myeloma leukemia) XXXVII
Multiple Sklerose XLIMultiple Sclerosis XLI
Heriditäres Angioödem (HAE) LI, LII Völlig überraschend sind die Verbindungen der alternativen Ausführungsformen darüber hinaus bei der Herstellung von Inhibitoren spezieller Proteine - und damit bei der Therapie damit assoziierter Erkrankungen - wirksam:Hereditary Angioedema (HAE) LI, LII Moreover, surprisingly, the compounds of the alternative embodiments are effective in the production of inhibitors of specific proteins - and thus in the therapy of associated diseases -:
Protein Inhibitor alternative AusführungsformProtein inhibitor alternative embodiment
HCV protease XIVHCV protease XIV
Calcium Channel blocker XIXCalcium channel blocker XIX
D4-Rezeptor XXIID 4 receptor XXII
D2-Rezeptor XXIIID 2 receptor XXIII
Serotonin-5-HT2 Rezeptor XXIIISerotonin 5-HT 2 receptor XXIII
Dopamin D2 Rezeptor XXIIIDopamine D 2 receptor XXIII
Endothelin receptor antagonist XXV, XXVIEndothelin receptor antagonist XXV, XXVI
Glucosylceramide synthetase Inhibitor, glycosphingolipid XXVIII inhibitorGlucosylceramide synthetase inhibitor, glycosphingolipid XXVIII inhibitor
Kalium Kanal blocker XXXIIIPotassium channel blocker XXXIII
Heat shock protein 90 inhibitor XXXVIHeat shock protein 90 inhibitor XXXVI
Tyrosin-Kinase Inhibitor XXXVII, XXXVIIITyrosine kinase inhibitor XXXVII, XXXVIII
Aromatase Inhibitor XLIIAromatase Inhibitor XLII
Histon-Acetylase-Inhibitor XLVIHistone acetylase inhibitor XLVI
Bradykinin-Rezeptor-Inhibitor LI.LIIBradykinin receptor inhibitor LI.LII
Die für die Verbindungen der allgemeinen Formel I oben beschriebenen möglichen Formulierungen, Dosierungen, Herstellungsverfahren und Wirkungsnachweise entsprechen denen der u.g. alternativen Ausführungsformen. Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formeln LI und LII erfolgt durch auf üblichem Wege durch Festphasensynthese (fmoc-Strategie) an Merrifield-Harzen unter Verwendung modifizierter Proteine (insbesondere modifizierten Arginin- Bausteinen). The possible formulations, dosages, methods of preparation and proofs of action described for the compounds of the general formula I above correspond to those of the u.g. alternative embodiments. The preparation of the compounds of the general formulas LI and LII is carried out by customary methods by solid-phase synthesis (fmoc strategy) on Merrifield resins using modified proteins (in particular modified arginine building blocks).

Claims

Ansprüche: Claims:
1. Verbindung der allgemeinen Formel I1. Compound of general formula I.
Figure imgf000025_0001
in der
Figure imgf000025_0001
in the
R1 und R2 unabhängig voneinander, ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-Gruppe, ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe oder eine gegebenenfalls 1-3-fach Hydroxy-, Halogen- oder Ci-C5-Alkoxy substituierte (Ci-Cio)-Alkylgruppe, die ein oder mehrfach durch Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatome oder durch Carbonyl- oderR 1 and R 2 independently of one another, a hydrogen atom, a hydroxy group, a halogen atom, a cyano group, a nitro group or an optionally 1-3-fold hydroxy, halogen or Ci-C 5 alkoxy substituted (Ci-Cio) Alkyl group, which is one or more times by oxygen, nitrogen or sulfur atoms or by carbonyl or
Sulfonylgruppen oder durch aliphatische oder aromatische 5-7 Ringatome enthaltende homo- oder heterocyclische Ringsysteme unterbrochen sein kann, die unverzweigt oder verzweigt sein kann und die gegebenenfalls auch ein- oder mehrfach ungesättigt sein kann,Sulfonyl groups or by aliphatic or aromatic 5-7 ring atoms containing homo- or heterocyclic ring systems may be interrupted, which may be unbranched or branched and which may optionally also be mono- or polyunsaturated,
eine gegebenenfalls 1-3-fach Hydroxy-, Halogen- oder C1-C5-Alkoxy substituierte (C-ι-Cio)-Alkoxygruppe, , die ein oder mehrfach durch Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatome oder durch Carbonyl- oder Sulfonylgruppen oder durch aliphatische oder aromatische 5-7 Ringatome enthaltende homo- oder heterocyclische Ringsysteme unterbrochen sein kann, die unverzweigt oder verzweigt sein kann und die gegebenenfalls auch ein- oder mehrfach ungesättigt sein kann,an optionally 1-3-fold hydroxy, halogen or C 1 -C 5 -alkoxy-substituted (C 1 -C 10) -alkoxy group, which is mono- or polysubstituted by oxygen, nitrogen or sulfur atoms or by carbonyl or sulfonyl groups or by aliphatic or aromatic 5-7 ring atoms containing homo- or heterocyclic ring systems may be interrupted, which may be unbranched or branched and which may optionally also be mono- or polyunsaturated,
eine gegebenenfalls 1-3-fach Hydroxy-, Halogen- oder C1-C5-Alkoxy substituierte (Ci-Cio)-Alkylthiogruppe, die ein oder mehrfach durchan optionally 1-3-fold hydroxy, halogen or C 1 -C 5 -alkoxy-substituted (C 1 -C 10) -alkylthio group which has one or more times
Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatome oder durch Carbonyl- oder Sulfonylgruppen oder durch aliphatische oder aromatische 5-7 Ringatome enthaltende homo- oder heterocyclische Ringsysteme unterbrochen sein kann, die unverzweigt oder verzweigt sein kann und die gegebenenfalls auch ein- oder mehrfach ungesättigt sein kann,Oxygen, nitrogen or sulfur atoms or by carbonyl or Sulfonyl groups or by aliphatic or aromatic 5-7 ring atoms containing homo- or heterocyclic ring systems may be interrupted, which may be unbranched or branched and which may optionally also be mono- or polyunsaturated,
eine (C1-C5)- Perfluoralkyl-gruppe, die unverzweigt oder verzweigt sein kann und die gegebenenfalls auch ein- oder mehrfach ungesättigt sein kann,a (C 1 -C 5 ) -perfluoroalkyl group which may be unbranched or branched and which may optionally also be mono- or polyunsaturated,
mit der Maßgabe dass mindestens einer der Reste R1 oder R2 nicht gleich Wasserstoff ist,with the proviso that at least one of R 1 or R 2 is not the same as hydrogen,
R3 und R4 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe, eine CF3-Gruppe oder eine C1-C4- Alkylgruppe, die unverzweigt oder verzweigt sein kann, oderR 3 and R 4 independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a nitro group, a CF 3 group or a C 1 -C 4 alkyl group, which may be unbranched or branched, or
R5 ein aliphatisches oder aromatisches 5-7 Ringatome enthaltendes homo- oder heterocyclisches Ringsystem, welches mit 1 oder 2 weiteren aliphatischen oder aromatischen 5-7 Ringatome enthaltenden homo- oder heterocyclischen Ringsystemen kondensiert sein kann, und welches ein oder mehrfach mit einer Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe oder einer Ci-C4-Alkylgruppe, oder einer Ci-C4-Alkoxylgruppe, einer C2-C4-Alkenylgruppe einer C2-C4-Alkinylgruppe substituiert sein kann, die verzweigt oder unverzweigt und gegebenenfalls auch ein- oder mehrfach ungesättigt sein kann wobei die Ci-C4-Alkylgruppe,die Cr C4-Alkoxylgruppe, die C2-C4-Alkenylgruppe oder die C2-C4- Alkinylgruppe ihrerseits mit Phenylgruppen oder halogenierten Phenylgruppen substituiert ist,R 5 is an aliphatic or aromatic 5-7 ring atoms containing homo- or heterocyclic ring system, which may be fused with 1 or 2 further aliphatic or aromatic 5-7 ring atoms containing homo- or heterocyclic ring systems, and which one or more times with a halogen atom, a Cyano group, a nitro group or a Ci-C 4 alkyl group, or a Ci-C 4 alkoxyl group, a C 2 -C 4 alkenyl group of a C 2 -C 4 alkynyl may be substituted, the branched or unbranched and optionally also a - may or polyunsaturated wherein the Ci-C 4 alkyl group which C r C 4 alkoxyl group, the C 2 -C 4 alkenyl or C 2 -C 4 - alkynyl group is in turn substituted with phenyl groups, or halogenated phenyl groups,
L fürL for
-N(R6)- -O- -C(=O)--N (R 6 ) - -O- -C (= O) -
-O-C(=O)- oder -C(=O)-O--O-C (= O) - or -C (= O) -O-
-N(R6)-C(=O)- oder -C(=O)- N(R6)-, -N(R6)-O- oder -N(R6)-O-, -O-N(R6)-C(=O)- oder -C(=O)- N(R6)-O-, -N(R6)-C(=O)-O- oder O-C(=O)- N(R6)--N (R 6) -C (= O) - or -C (= O) - N (R 6) -, -N (R 6) -O- or -N (R 6) -O-, -ON (R6) -C (= O) - or -C (= O) - N (R 6) -O-, -N (R 6) -C (= O) -O- or OC (= O) - N (R 6 ) -
worinwherein
R6 Wasserstoff oder eine verzweigte oder unverzweigte Ci-C4- Alkylgruppe bedeutet,R 6 denotes hydrogen or a branched or unbranched C 1 -C 4 -alkyl group,
steht sowie ihre Salze mit physiologisch verträglichen Gegenionen.and their salts with physiologically compatible counterions.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass mindestens einer der Reste R1 und R2 für einen der folgenden Reste steht:2. Compounds of the general formula I according to claim 1, characterized in that at least one of the radicals R 1 and R 2 is one of the following radicals:
Figure imgf000027_0001
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3. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass mindestens einer der Reste R3 und R4 für Wasserstoff, Fluor oder eine CH3 oder CF3-Gruppe steht. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass L für eine der folgenden Gruppen steht: L für -N(R6)-, -O-, -C(=O)-,3. Compounds of general formula I according to claim 1, characterized in that at least one of R 3 and R 4 is hydrogen, fluorine or a CH 3 or CF 3 group. Compounds of general formula I according to Claim 1, characterized in that L stands for one of the following groups: L for -N (R 6 ) -, -O-, -C (= O) -,
-N(R6)-C(=O)- oder -C(=O)- N(R6)-, -N(R6)-O- oder -N(R6)-O- -O-N(R6)-C(=O)- oder -C(=O)- N(R6)-O-.-N (R 6) -C (= O) - or -C (= O) - N (R 6) -, -N (R 6) -O- or -N (R 6) -O- -one ( R 6 ) -C (= O) - or -C (= O) - N (R 6 ) -O-.
Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass L für eine der folgenden Gruppen steht: -O-N(R6)-C(=O)- oder -C(=O)- N(R6)-O- .Compounds of general formula I according to Claim 1, characterized in that L represents one of the following groups: -ON (R 6 ) -C (= O) - or -C (= O) - N (R 6 ) -O- ,
6. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass R5 für eine der folgenden Gruppen steht:6. Compounds of general formula I according to claim 1, characterized in that R 5 represents one of the following groups:
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000029_0002
- -
Figure imgf000029_0002
- -
7. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , nämlich oder
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7. Compounds of general formula I according to claim 1, namely or
Figure imgf000030_0001
- θ(J -- θ (J -
8. Verwendung von mindestens einer Verbindung gemäß mindestens einem der Ansprüche 1-7 zur Herstellung von Arzneimitteln.8. Use of at least one compound according to any one of claims 1-7 for the preparation of medicaments.
9. Verwendung von mindestens einer Verbindung gemäß mindestens einem der Ansprüche 1-7 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Krebserkrankungen.9. Use of at least one compound according to any one of claims 1-7 for the preparation of medicaments for the treatment of cancer.
10. Verwendung gemäß Anspruch 9 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von hämatologischen oder soliden Tumoren, von non-Hodgkin Tumoren oder von T-ZeII Lymphomen.10. Use according to claim 9 for the preparation of medicaments for the manufacture of a medicament for the treatment of hematological or solid tumors, of non-Hodgkin tumors or of T cell lymphomas.
11. Verwendung gemäß Anspruch 9 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Herstellung eines Arzneimittels zur zur Modulation des Cellzyklus, der11. Use according to claim 9 for the preparation of medicaments for the manufacture of a medicament for the modulation of the cell cycle, the
Zelldifferentierung, der Apoptose oder der Angiogenese.Cell differentiation, apoptosis or angiogenesis.
12. Verwendung gemäß Anspruch 8 zur Herstellung eines Tyrosin-Kinase Inhibitors.12. Use according to claim 8 for the preparation of a tyrosine kinase inhibitor.
13. Verfahren zur Herstellung eines Hydroxamates, da durch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel II,13. A process for the preparation of a hydroxamate, characterized in that a compound of general formula II,
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000031_0001
welche in „Amin-Imin-Tautomerie" vorliegt und wobei R und R' beliebige organische Reste darstellen, mit einem O-Aminierungsreagenz zu einerwhich is present in "amine-imine tautomerism" and wherein R and R 'represent any organic radicals, with an O-aminating reagent to a
Verbindung der allgemeinen Formel III umgesetzt wird,Compound of general formula III is implemented,
Figure imgf000031_0002
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und anschließend mit einem Säurechlorid (oder einem aktivierten Ester) der allgemeinen Formel VIand then with an acid chloride (or an activated ester) of the general formula VI
Figure imgf000032_0001
worin R'" ein beliebiger organischer Rest ist
Figure imgf000032_0001
wherein R '"is any organic radical
zu einem Hydroxamat der allgemeinen Formel Vto a hydroxamate of the general formula V
Figure imgf000032_0002
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umgesetzt wird, worin R, R' und R'" die o.g. Bedeutungen haben.is reacted, wherein R, R 'and R' "have the above meanings.
14. Verfahren zur Herstellung eines Hydroxamates, gemäß Anspruch 13, dadurch durch gekennzeichnet, dass das O-Aminierungsreagenz O-(2,4- Dinitrophenyl)hydroxylamin oder Mesytilensulfonylhydroxylamin ist. 14. A process for the preparation of a hydroxamate, according to claim 13, characterized in that the O-amination reagent is O- (2,4-dinitrophenyl) hydroxylamine or Mesytilensulfonylhydroxylamin.
15. Verfahren, gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass als Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II, eine der folgenden Verbindungen verwendet werden,15. The method according to claim 13, characterized in that are used as starting compounds of the general formula II, one of the following compounds,
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000033_0002
Figure imgf000033_0003
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wobei R1 und R2 die in Anspruch 2 genannten Bedeutungen haben.wherein R 1 and R 2 have the meanings mentioned in claim 2.
16. Verfahren gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass als16. The method according to claim 13, characterized in that as
Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel Il Thymin, Uracil oder Cytosin verwendet werden. Starting compounds of general formula II thymine, uracil or cytosine can be used.
17. Verfahren gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass als Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel Il17. The method according to claim 13, characterized in that as starting compounds of the general formula II
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000034_0001
verwendet wird, die durch Umsetzung mit O-(2,4-Dinitrophenyl)hydroxylamin oder Mesytilensulfonylhydroxylamin zu einer Verbindungwhich is converted by reaction with O- (2,4-dinitrophenyl) hydroxylamine or Mesytilensulfonylhydroxylamin to a compound
Figure imgf000034_0002
Figure imgf000034_0002
umgesetzt wird, welche durch Umsetzung mit Benzoesäurechlorid zuwhich is converted by reaction with benzoic acid chloride
Figure imgf000034_0003
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umgesetzt wird. is implemented.
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