WO2008000252A1 - New urea derivatives and the application thereof - Google Patents

Abstract

The invention relates to new urea derivatives suitable for the production of pharmaceutical compounds.

Description

Neue Harnstoff-Derivate und deren Verwendungen New urea derivatives and their uses

Die Erfindung betrifft neue Harnstoff-Derivate, pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend solche Verbindungen, Verwendungen solcher Verbindungen als Wirksubstanz oder als Pro-Drug, sowie Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen (Wirksubstanzen und Pro- Drugs) .The invention relates to novel urea derivatives, pharmaceutical compositions comprising such compounds, uses of such compounds as an active substance or as a prodrug, and to processes for preparing such compounds (active substances and produgs).

Aus den Literaturstellen Porter et al . , Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 11:1907-1910 (2001) und Bankston et al . , Organic Process Research & Development, 6:777-781 (2002) sind verschiedene 1,3-Biaryl- Harnstoffderivate-Derivate bekannt. Diese eigenen sich u.a. für die Behandlung verschiedener Krankheiten, insbesondere verschiedener Krebsarten.From the references Porter et al. , Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 11: 1907-1910 (2001) and Bankston et al. , Organic Process Research & Development, 6: 777-781 (2002) various 1,3-biaryl-urea derivatives derivatives are known. These own u.a. for the treatment of various diseases, in particular various cancers.

Grundsätzlich besteht ein starker Bedarf nach neuen und verbesserten Wirksubstanzen, die in der Lage sind, die Proliferation von Krebszellen und somit das Wachstum neoplastischer Tumore zu hemmen sowie überschießende Abwehrreaktionen des Körpers, wie z.B. septischer Schock, Allergien, Autoimmunerkrankungen, Transplantatabstoßungen sowie akute und chronische Entzündungsreaktionen zu inhibieren, und zwar bei gleichzeitig lediglich geringfügiger bis keiner Zytotoxizität gegenüber intakten Zellen. Zusätzlich soll das Wachstum von unizellulären Organismen sowie das Wachstum von neuen, krankhaften Gefäßen in der Netzhaut (Hemmung eines schleichenden Sehverlustes (AMD) ) gehemmt werden. Hierzu lehrt die Erfindung eine Verbindung gemäß Formel I :Basically, there is a strong need for new and improved drugs that are able to inhibit the proliferation of cancer cells and thus the growth of neoplastic tumors as well as excessive defensive reactions of the body, such as septic shock, allergies, autoimmune diseases, transplant rejections and acute and chronic inflammatory reactions with little to no cytotoxicity to intact cells at the same time. In addition, the growth of unicellular organisms and the growth of new, diseased vessels in the retina (inhibition of creeping vision loss (AMD)) to be inhibited. For this purpose, the invention teaches a compound according to formula I:

H H

HH

Formel IFormula I

wobei . X und Y gleich oder verschieden sein können und entweder für eine Bindung oder für -O- oder -S- stehen, wobei zumindest eine der Gruppen X oder Y -O- oder -S- ist,in which . X and Y may be the same or different and are either a bond or -O- or -S-, where at least one of the groups X or Y is -O- or -S-,

wobei R¹ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus „2- oder 3-Pyrrolyl, 2-, 4-, oder 5-Imidazolyl, 3-, 4- oder 5- Pyrazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2- oder 3- Pyrazinyl, 2- oder 4-Pyrimidinyl, 3- oder 4-Pyridazinyl, 3-, 4- oder 5- Isoxazolyl, 3-Furazanyl, 2-, 3- oder 4-Quinolyl, 1-, 3- oder 4-Isoquinolyl, 4-, 5-, 6- oder 7-Indolyl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, 4-, 5-, 6- oder 7-Isoindolyl, 1, 8-Naphthyridin-2~ oder -3- oder -4-yl, und Phenyl", einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert,wherein R ^{1 is} selected from the group consisting of "2- or 3-pyrrolyl, 2-, 4-, or 5-imidazolyl, 3-, 4- or 5-pyrazolyl, 2-, 3- or 4-pyridyl, 2 - or 3-pyrazinyl, 2- or 4-pyrimidinyl, 3- or 4-pyridazinyl, 3-, 4- or 5-isoxazolyl, 3-furazanyl, 2-, 3- or 4-quinolyl, 1-, 3- or 4-isoquinolyl, 4-, 5-, 6- or 7-indolyl, mono- or polysubstituted or unsubstituted, 4-, 5-, 6- or 7-isoindolyl, 1, 8-naphthyridin-2 ~ or -3- or 4-yl, and phenyl ", monosubstituted or polysubstituted or unsubstituted,

wobei R² 4-, 5-, 6- oder 7-Indolyl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, 4-, 5-, 6- oder 7- Isoindolyl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzoxazolyl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, oder ein Rest gemäß Formel II ist,

where R ^{2 is} 4-, 5-, 6- or 7-indolyl, mono- or polysubstituted or unsubstituted, 4-, 5-, 6- or 7-isoindolyl, monosubstituted or polysubstituted or unsubstituted, 4-, 5-, 6 or 7-benzoxazolyl, monosubstituted or polysubstituted or unsubstituted, or a radical according to formula II,

Formel IIFormula II

wobei Z für C oder N steht,where Z is C or N,

wobei V und W unabhängig voneinander für eine Bindung oder für -NH- steht,where V and W independently of one another represent a bond or -NH-,

wobei R3 eine beliebiger Rest ist,where R3 is any residue

wobei der in Formel II linksseitige Ring einfach, zweifach, dreifach oder vierfach, gleich oder verschieden, mit Halogenatomen, insbesondere Fluor, Chlor oder Brom, substituiert sein kann,where the left-hand ring in formula II may be monosubstituted, disubstituted, trisubstituted or trisubstituted, identically or differently, with halogen atoms, in particular fluorine, chlorine or bromine,

und Stereoisomere, Salze oder Metaboliten solcher Verbindungen der allgemeinen Formel I. Zu den Metaboliten zählen insbesondere Glucuronate der vorstehenden Verbindung sowie N-Pyridinoxid.and stereoisomers, salts or metabolites of such compounds of the general formula I. The metabolites include in particular glucuronates of the above compound and N-pyridine oxide.

Rl kann einfach, zweifach oder dreifach mit -F, -Cl, -Br, - I, (Ci-C₈) -Alkyl, ggf. einfach oder mehrfach mit -F, -Cl, - Br, oder -I, halogeniert, oder (Ci-C₈) -Oxyalkyl substituiert sein, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können.R 1 can be mono-, di- or tri-halogenated with -F, -Cl, -Br, - I, (C 1 -C ₈ ) -alkyl, optionally mono- or polysubstituted with -F, -Cl, -br, or -I, or (Ci-C ₈ ) -oxyalkyl, wherein the substituents may be the same or different.

Rl ist bevorzugt Phenyl, Quinolyl, oder 1, 8-Naphthyridin-4- yl, insbesondere mit -F, -Cl-, Br-, -I, und/oder (Ci-C₈)- Alkyl, ggf. einfach oder mehrfach mit -F, -Cl, -Br, oder - I, halogeniert, substituiert. Weiterhin bevorzugt ist Rl 4- Bromo-, 4-Chloro-, oder 4-Fluoro-3- (Ci-C₃) -Alkylphenyl, wobei für (Ci-C₃) -Alkyl einfach, zweifach oder dreifach mit -F, -Cl, oder -Br halogeniertes Methyl oder Ethyl besonders bevorzugt ist .R 1 is preferably phenyl, quinolyl, or 1, 8-naphthyridin-4-yl, in particular with -F, -Cl-, Br-, -I, and / or (C 1 -C ₈ ) -alkyl, optionally mono- or polysubstituted with -F, -Cl, -Br, or - I, halogenated, substituted. R 1 is more preferably 4-bromo-, 4-chloro-, or 4-fluoro-3- (C ₁ -C ₃ ) -alkylphenyl, where (C ₁ -C ₃ ) -alkyl is monosubstituted, disubstituted or trisubstituted Particularly preferred is halogenated methyl or ethyl, -F, -Cl, or -Br.

R2 kann im Falle von Indoyl, Isoindolyl oder Benzoxazolyl einfach, zweifach oder dreifach mit -F, -Cl, -Br, -X₁ (C₁- C₈) -Alkyl, ggf. einfach oder mehrfach mit -F, -Cl, -Br, oder -I, halogeniert, oder (C₁-C₈) -Oxyalkyl substituiert sein, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können. Es kann sich insbesondere um einen N-Substituenten handeln, beispielsweise N-Methyl. Im Falle des Benzoxazolyl kann es sich um einen 2-Substituenten handeln.In the case of indoyl, isoindolyl or benzoxazolyl, R 2 can be mono-, di- or trihydric with -F, -Cl, -Br, -X ₁ (C ₁ -C ₈ ) -alkyl, optionally mono- or polysubstituted with -F, -Cl, -Br, or -I, halogenated, or substituted (C ₁ -C ₈ ) -oxyalkyl, wherein the substituents may be the same or different. It may in particular be an N-substituent, for example N-methyl. In the case of benzoxazolyl, it may be a 2-substituent.

R3 kann -H, -F, -Cl, -Br, -I, eine (C₁-C₁₀) -Alkylgruppe oder (C₁-C₆) -Oxyalkyl sein, eine (C₁-C₁₀) -Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogenierte, insbesondere fluorierte, (C₁-C₁₀) -Alkylgruppe, (C₃-C₇)- Cycloalkylgruppe, (C₂-C₁₀) -Alkenylgruppe,R 3 can be -H, -F, -Cl, -Br, -I, a (C ₁ -C ₁₀ ) -alkyl group or (C ₁ -C ₆ ) -oxyalkyl, a (C ₁ -C ₁₀ ) -alkyl group or an optionally partially or completely halogenated, in particular fluorinated, (C ₁ -C ₁₀ ) -alkyl group, (C ₃ -C ₇ ) -cycloalkyl group, (C ₂ -C ₁₀ ) -alkenyl group,

(C₂-C₁₀) -Alkinylgruppe, (C₁-C₈) -Alkyl (C₃-C₇) cycloalkylgruppe, (C₂-C₈) -Alkenyl (C₃-C₇) cycloalkylgruppe, Heterocyclylgruppe, (C₁-C₈) -Alkylheterocyclylgruppe, (C₂-C₈) - Alkenylheterocyclylgruppe, Arylgruppe, (C₁-C₈.) - Alkylarylgruppe, (C₂-C₈) -Alkenylarylgruppe, oder (C₂-C₈)- Alkinylarylgruppe, oder eine gegebenenfalls durch 1-2 Ketogruppen, 1-2 (C₁-C₅) -Alkylgruppen, 1-2 (C₁-C₅)- Alkoxygruppen, 1-3 Halogenatome, 1-2 Exomethylengruppen substituierte, 1-3 Stickstoffatome und/oder 1-2- Sauerstoffatome und/oder 1-2 Schwefelatome enthaltende mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe, eine (C₁-C₈) - Alkylheteroarylgruppe, oder eine (C₂-C₈) -Alkenylhetero- arylgruppe, eine (C₂-C₈) -Alkinylheteroarylgruppe, wobei diese Gruppen über eine beliebige Position mit Formel II verknüpft sein können und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein können.(C ₂ -C ₁₀ ) alkynyl group, (C ₁ -C ₈ ) alkyl (C ₃ -C ₇ ) cycloalkyl group, (C ₂ -C ₈ ) alkenyl (C ₃ -C ₇ ) cycloalkyl group, heterocyclyl group, (C ₁ -C ₈₎ -Alkylheterocyclylgruppe, (C ₂ -C ₈₎ - Alkenylheterocyclylgruppe, aryl, (C ₁ -C ₈₎ -. alkylaryl, (C ₂ -C ₈₎ -Alkenylarylgruppe, or (C ₂ -C ₈₎ - Alkynylaryl group, or an optionally substituted by 1-2 keto groups, 1-2 (C ₁ -C ₅ ) -alkyl groups, 1-2 (C ₁ -C ₅ ) -alkoxy groups, 1-3 halogen atoms, 1-2 exomethylene groups, 3 mono- or bicyclic heteroaryl group containing nitrogen atoms and / or 1-2 oxygen atoms and / or 1-2 sulfur atoms, a (C ₁ -C ₈ ) -alkylheteroaryl group, or a (C ₂ -C ₈ ) -alkenyl heteroaryl group, a (C ₂ -C ₈ ) alkynyl heteroaryl group, these groups being attached via any position with formula II may be linked and may optionally be hydrogenated at one or more sites.

R3 kann insbesondere - (CO) -NH-Alkyl, oder - (CO) -O-NH-Alkyl oder - (CO) -NH-Oxyalkyl sein.In particular, R 3 may be - (CO) -NH-alkyl, or - (CO) -O-NH-alkyl or - (CO) -NH-oxyalkyl.

Die Alkylgruppen für die beschriebenen Reste können geradkettig oder verzweigt sein und beispielsweise für eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, iso-Propyl-, n-Butyl, iso-Butyl, tert.-Butyl- oder n-Pentyl-, 2, 2-Dimethyl- propyl-, 2-Methylbutyl- oder 3-Methylbutylgruppe, sowie die Hexyl-, Heptyl-, Nonyl-, Decylgruppe und ihre beliebig verzweigten Derivate stehen. Eine Methyl- oder Ethylgruppe ist bevorzugt. Die genannten Alkylgruppen können gegebenenfalls substituiert sein durch 1-5 Halogenatome . Für eine teilweise oder vollständig halogenierte, insbesondere fluorierte Ci-C₃-Alkylgruppe, kommen zum Beispiel die folgenden teilweise oder vollständig fluorierten folgenden Gruppen in Betracht: Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Fluorethyl, 1,1-Difluor- ethyl, 1,2-Difluorethyl, 1, 1, 1-Trifluorethyl, Tetrafluorethyl, Pentafluorethyl . Von diesen bevorzugt sind die Trifluormethyl- oder die Pentafluorethylgruppe, wobei die vollständig fluorierte Gruppe auch Perfluoralkylgruppe genannt wird.The alkyl groups for the radicals described can be straight-chain or branched and are, for example, a methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl or n-pentyl radical, 2, 2-dimethylpropyl, 2-methylbutyl or 3-methylbutyl group, as well as the hexyl, heptyl, nonyl, decyl and their random branched derivatives. A methyl or ethyl group is preferred. The alkyl groups mentioned may optionally be substituted by 1-5 halogen atoms. For a partially or completely halogenated, in particular fluorinated C ₁ -C ₃ -alkyl group, the following partially or completely fluorinated groups are, for example: fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, fluoroethyl, 1,1-difluoroethyl, 1,2- Difluoroethyl, 1, 1, 1-trifluoroethyl, tetrafluoroethyl, pentafluoroethyl. Of these, preferred are the trifluoromethyl or the pentafluoroethyl group, wherein the fully fluorinated group is also called perfluoroalkyl.

Die Alkoxygruppen (= Oxyalkyl) können geradkettig oder verzweigt sein und beispielsweise für eine Methoxy- ,The alkoxy groups (= oxyalkyl) may be straight-chain or branched and, for example, for a methoxy,

Ethoxy- , n-Propoxy-, iso-Propoxy-, n-Butoxy, iso-Butoxy, tert . -Butoxy- oder n-Pentoxy- , 2,2-Dirnethylpropoxy- , 2- Methylbutoxy- oder 3-Methylbutoxygruppe stehen. C₁-C₅- Alkoxygruppen sind bevorzugt. Eine Methoxy- oder Ethoxygruppe ist besonders bevorzugt. Die Cycloalkylgruppe bedeutet eine gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome, (Ci-C₅) -Alkylgruppen, (Ci-C₅) - Alkoxygruppen, NR¹⁰R¹¹-Gruppen, COOR¹²-Gruppen, CHO, Cyano, substituierte gesättigte zyklische Gruppe mit 3 bis 7 Ringkohlenstoffatomen wie beispielsweise Cyclopropyl, Methylcyclopropyl, Cyclobutyl, Methylcyclobutyl, Cylopentyl, Methylcyclopentyl, Cyclohexyl, Methylcyclohexyl, Cycloheptyl, Methylcycloheptyl .Ethoxy, n-propoxy, iso-propoxy, n-butoxy, iso-butoxy, tert. Butoxy or n-pentoxy, 2,2-dimethylpropoxy, 2-methylbutoxy or 3-methylbutoxy. C ₁ -C ₅ alkoxy groups are preferred. A methoxy or ethoxy group is particularly preferred. The cycloalkyl group means an optionally substituted by one or more halogen atoms, (Ci-C ₅ ) alkyl groups, (Ci-C ₅ ) - alkoxy groups, NR ¹⁰ R ¹¹ groups, COOR ¹² groups, CHO, cyano, substituted saturated cyclic group 3 to 7 ring carbon atoms such as cyclopropyl, methylcyclopropyl, cyclobutyl, methylcyclobutyl, cyclopentyl, methylcyclopentyl, cyclohexyl, methylcyclohexyl, cycloheptyl, methylcycloheptyl.

Unter einer (Ci-C₈) Alkyl (C₃-C₇) cycloalkylgruppe ist ein Cycloalkyl-Gruppe zu verstehen, die über eine geradkettige oder verzweigte (Ci-C₈) -Alkyleinheit mit dem Ringsystem verknüpft ist.A (C ₁ -C ₈ ) -alkyl (C ₃ -C ₇ ) -cycloalkyl group is to be understood as meaning a cycloalkyl group which is linked to the ring system via a straight-chain or branched (C ₁ -C ₈ ) -alkyl moiety.

Unter einer (C₂-C₈) Alkenyl (C₃-C₇) cycloalkylgruppe ist ein Cycloalkyl-Gruppe zu verstehen, die über eine geradkettige . oder verzweigte (C₂-C₈) -Alkenyleinheit mit dem Ringsystem verknüpft ist.By a (C ₂ -C ₈ ) alkenyl (C ₃ -C ₇ ) cycloalkyl group is meant a cycloalkyl group which has a straight-chain. or branched (C ₂ -C ₈ ) alkenyl moiety is linked to the ring system.

Die Heterocyclylgruppe ist nicht aromatisch und kann beispielsweise Pyrrolidin, Imidazolidin, Pyrazolidin, Piperidin sein. Auch Perhydrochinolin und Perhydroisochinolin gehören zu den mit umfaßten Heterocyclylgruppen.The heterocyclyl group is not aromatic and may be, for example, pyrrolidine, imidazolidine, pyrazolidine, piperidine. Perhydroquinoline and perhydroisoquinoline are also included in the heterocyclyl groups.

Arylgruppen in Sinne der Erfindung sind aromatische oder teilaromatische carbocyclische Gruppen mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, die einen Ring, wie z.B. Phenyl oder Phenylen oder mehrere kondensierte Ringe wie z.B. Napthyl oder Anthranyl aufweisen. Beispielhaft seien Phenyl, Naphthyl, Tetralinyl, Anthranyl, Indanyl, und Indenyl genannt . Die Arylgruppen können an jeder geeigneten Stelle, die zu einem stabilen Stereoisomeren führt, substituiert sein durch einen oder mehrere Reste aus der Gruppe Hydroxy oder Halogen.Aryl groups in the context of the invention are aromatic or partially aromatic carbocyclic groups having 6 to 14 carbon atoms which have a ring, such as phenyl or phenylene or more condensed rings such as naphthyl or anthranyl. Examples include phenyl, naphthyl, tetralinyl, anthranyl, indanyl, and indenyl. The aryl groups may be substituted at any convenient position resulting in a stable stereoisomer by one or more of hydroxy or halogen.

Eine (C_!-C₈)Alkylarylgruppe ist eine Arylgruppe, wie sie oben bereits beschrieben ist, die über eine geradkettige oder verzweigte (Ci-C₈) -Alkyleinheit mit dem Ringsystem verknüpft ist .A _(C! -C ₈₎ alkylaryl group is an aryl group as already described above, which is attached via a linear or branched (Ci-C ₈₎ alkyl moiety with the ring system.

Eine (C₂-C₈) Alkenylarylgruppe ist eine Arylgruppe, wie sie oben bereits beschrieben ist, die über eine geradkettige oder verzweigte (C₂-C₈) -Alkenyleinheit mit dem Ringsystem verknüpft ist .A (C ₂ -C ₈ ) alkenylaryl group is an aryl group, as already described above, which is linked to the ring system via a straight-chain or branched (C ₂ -C ₈ ) -alkenyl unit.

Eine (C₂-C₈) Alkinylarylgruppe ist eine Arylgruppe, wie sie oben bereits beschrieben ist, die über eine geradkettige oder verzweigte (C₂-C₈) -Alkinyleinheit mit dem Ringsystem verknüpft ist.A (C ₂ -C ₈ ) alkynylaryl group is an aryl group, as already described above, which is linked to the ring system via a straight-chain or branched (C ₂ -C ₈ ) -alkynyl unit.

Monozyklische Heteroarylgruppen können beispielsweise Pyridin, Pyrazin, Pyrimidin, Pyridazin, Triazin, Azaindolizin, 2H- und 4H-Pyran, 2H- und 4H-Thiopyran,Examples of monocyclic heteroaryl groups include pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, triazine, azaindolizine, 2H- and 4H-pyran, 2H- and 4H-thiopyran,

Furan, Thiophen, IH- und 4H-Pyrazol, IH- und 2H-Pyrrol, Oxazol, Thiazol, Furazan, IH- und 4H-Iτnidazol , Isoxazol, Isothiazol, Oxadiazol, Triazol, Tetrazol, Thiadiazol sein.Furan, thiophene, IH- and 4H-pyrazole, IH- and 2H-pyrrole, oxazole, thiazole, furazane, IH- and 4H-imidazole, isoxazole, isothiazole, oxadiazole, triazole, tetrazole, thiadiazole.

Bizyklische Heteroarylgruppen können beispielsweise Phthalidyl-, Thiophthalidyl-, Indolyl-, Isoindolyl-, Dihydroindolyl-, Dihydroisoindσlyl- , Indazolyl-, Benzothiazolyl- , Indolonyl- , Dihydroindolonyl- , Isoindolonyl- , Dihydroisoindolonyl- , Benzofuranyl- , Benzimidazolyl-, Dihydroisochinolinyl-, Dihydrochinolinyl-, Benzoxazinonyl-, Phthalazinonyl- , Dihydrophthalazinonyl- Chinolinyl- , Isochinolinyl- , Chinolonyl-, Isochinolonl- , Chinazolinyl-, Chinoxalinyl- , Cinnolinyl- , Phthalazinyl-, Dihydrophthalazinyl-, 1,7- oder 1, 8-Naphthyridinyl- . Cumarinyl-, Isocumarinyl-, Indolizinyl- , Isobenzofuranyl- , Azaindolyl-, Azaisoindolyl-, Furanopyridyl-, Furanopyrimidinyl- , Furanopyrazinyl- , Furanopyidazinyl- , Dihydrobenzofuranyl- , Dihydrofuranopyridyl- , Dihydrofuranopyrimidinyl- , Dihydrofuranopyrazinyl- , Dihydrofuranopyridazinyl- , Dihydrobenzofuranyl-, Chromenyl-, Isochromenyl- , Chromenonyl- oder die Isochromenonylgruppe sein.For example, bicyclic heteroaryl groups include phthalidyl, thiophthalidyl, indolyl, isoindolyl, dihydroindolyl, dihydroisoindlylyl, indazolyl, benzothiazolyl, indolonyl, dihydroindolonyl, isoindolonyl, dihydroisoindolonyl, benzofuranyl, benzimidazolyl, dihydroisoquinolinyl, dihydroquinolinyl - Benzoxazinonyl, phthalazinonyl, dihydrophthalazinonyl, quinolinyl, isoquinolinyl, quinolonyl, isoquinolone, quinazolinyl, quinoxalinyl, cinnolinyl, phthalazinyl, dihydrophthalazinyl, 1,7- or 1,8-naphthyridinyl. Coumarinyl, isocumarinyl, indolizinyl, isobenzofuranyl, azaindolyl, azaisoindolyl, furanopyridyl, furanopyrimidinyl, furanopyrazinyl, furanopyidazinyl, dihydrobenzofuranyl, dihydrofuranopyridyl, dihydrofuranopyrimidinyl, dihydrofuranopyrazinyl, dihydrofuranopyridazinyl, dihydrobenzofuranyl, chromoenyl , Isochromenyl, chromenonyl or isochromenonyl group.

Eine (C₁-C₈) Alkylheteroarylgruppe ist eine Heteroarylgruppe, wie sie oben bereits beschrieben ist, die über eine geradkettige oder verzweigte (Ci-C₈) -Alkyleinheit mit dem Ringsystem verknüpft ist.A (C ₁ -C ₈₎ alkylheteroaryl group is a heteroaryl group as already described above which is attached via a linear or branched (Ci-C ₈₎ alkyl moiety with the ring system.

Eine (C₂-C₈) Alkenylheteroarylgruppe ist eine Heteroarylgruppe, wie sie oben bereits beschrieben ist, die über eine geradkettige oder verzweigte (C₂-C₈) -Alkenyl- einheit mit dem Ringsystem verknüpft ist.A (C ₂ -C ₈ ) alkenyl heteroaryl group is a heteroaryl group, as already described above, which is linked to the ring system via a straight-chain or branched (C ₂ -C ₈ ) alkenyl unit.

Eine (C₂-C₈) Alkinylheteroarylgruppe ist eine Heteroarylgruppe, wie sie oben bereits beschrieben ist, die über eine geradkettige oder verzweigte (C₂-C₈) - Alkinyleinheit mit dem Ringsystem verknüpft ist.A (C ₂ -C ₈ ) alkynylheteroaryl group is a heteroaryl group, as already described above, which is linked to the ring system via a straight-chain or branched (C ₂ -C ₈ ) -alkynyl unit.

Eine (C₁-C₈) Alkylheterocyclylgruppe ist eineA (C ₁ -C ₈ ) alkylheterocyclyl group is one

Heterocyclylgruppe, wie sie oben bereits beschrieben ist, die über eine geradkettige oder verzweigte (C₁-C₈) - Alkyleinheit mit dem Ringsystem verknüpft ist. Eine (C₂-C₈) Alkenylheterocyclylgruppe ist eine Heterocyclylgruppe, wie sie oben bereits beschrieben ist, die über eine geradkettige oder verzweigte (C₂-C₈) -Alkenyleinheit mit dem Ringsystem verknüpft ist.Heterocyclyl group, as already described above, which is linked via a straight-chain or branched (C ₁ -C ₈ ) - alkyl unit with the ring system. A (C ₂ -C ₈ ) alkenyl heterocyclyl group is a heterocyclyl group, as already described above, which is linked via a straight-chain or branched (C ₂ -C ₈ ) alkenyl unit to the ring system.

Das in R2 gegebenenfalls enthaltene Strukturelement der Formel IIThe structural element of the formula II optionally contained in R 2

Formel IIFormula II

kann derartig mit Y verknüpft sein, dass V ortho-, meta-, oder para-ständig zu Y steht.may be linked to Y such that V is ortho, meta, or para to Y.

Das in R2 gegebenenfalls enthaltene Strukturelement -V-O-W- (siehe Formel II) kann eine der folgenden Bedeutungen haben:The structural element -V-O-W- (see formula II) optionally contained in R 2 can have one of the following meanings:

-O- ,-O-,

-NH-O-, -O-NH-, oder -NH-O-NH- .-NH-O-, -O-NH-, or -NH-O-NH-.

Bevorzugt steht das Strukturelement -V-O-W- für -0-, -NH-O-, oder -O-NH- . Ganz besonders bevorzugt steht das Strukturelement -V-O-W- für -O- .The structural element -V-O-W- is preferably -O-, -NH-O-, or -O-NH-. Most preferably, the structural element -V-O-W- is -O-.

Beispiele für erfindungsgemäße Verbindungen sind:Examples of compounds according to the invention are:

N- [4-Bromo-3- (trifluoromethyDphenyloxy] - ({4- [2- (N-methyl- carbamoyl) (4-pyridyloxy) ]phenyl}amino) -carboxamide,N- [4-bromo-3- (trifluoromethyl) phenyloxy] - ({4- [2- (N-methylcarbamoyl) (4-pyridyloxy)] phenyl} amino) -carboxamide,

N- [4-Chloro-3- (trifluoromethyDphenyloxy] - ({4- [2- (N-methyl- carbamoyl) (4-pyridyloxy) ]phenyl}amino) -carboxamide, N- [4-Fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyloxy] - ( {4- [2- (N-methyl- carbamoyl) (4-pyridyloxy) ] phenyl}amino) -carboxamide,N- [4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyloxy] - ({4- [2- (N-methylcarbamoyl) (4-pyridyloxy)] phenyl} amino) -carboxamide, N- [4-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyloxy] - ({4- [2- (N-methylcarbamoyl) (4-pyridyloxy)] phenyl} amino) -carboxamide,

N- [4-Chloro-3~ (methyl)phenyloxy] - ({4- [2- (N-methyl- carbamoyl) (4-pyridyloxy) ]phenyl}amino) -carboxamide,N- [4-chloro-3-methyl (methyl) phenyloxy] - ({4- [2- (N-methylcarbamoyl) (4-pyridyloxy)] phenyl} amino) -carboxamide,

N- [4-Chloro-3- (perfluorethyl) phenyloxy] - ({4- [2- (N-methyl- carbamoyl) (4-pyridyloxy) ] phenyl}amino) -carboxamide,N- [4-chloro-3- (perfluoroethyl) phenyloxy] - ({4- [2- (N-methylcarbamoyl) (4-pyridyloxy)] phenyl} amino) -carboxamide,

N- [4-Chloro-3- (trifluoromethyl) phenyloxy] - ( {4- [2- (N- oxymethyl-carbamoyl) (4-pyridyloxy) ] phenyl }amino) - carboxamide,N- [4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyloxy] - ({4- [2- (N-oxymethyl-carbamoyl) (4-pyridyloxy)] -phenyl} -amino) -carboxamide,

N- [4-Chloro-3- (methyl) phenyloxy] - ({4- [2- (N-methyl- carbamoyl) (4-pyridyloxy) ] phenyl}amino) -carboxamide,N- [4-chloro-3- (methyl) phenyloxy] - ({4- [2- (N-methylcarbamoyl) (4-pyridyloxy)] phenyl} amino) -carboxamide,

N- [4-Chloro-3- (ethyl) phenyloxy] - ({4- [2- (N-methyl- carbamoyl) (4-pyridyloxy) ] phenyl }amino) -carboxamide,N- [4-chloro-3- (ethyl) phenyloxy] - ({4- [2- (N-methylcarbamoyl) (4-pyridyloxy)] phenyl} amino) -carboxamide,

N- [4-Chloro-3- (trifluoromethyl) phenyloxy] - ({4- [2- (N-ethyl- carbamoyl) (4-pyridyloxy) ] phenyl }amino) -carboxamide,N- [4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyloxy] - ({4- [2- (N-ethyl-carbamoyl) (4-pyridyloxy)] -phenyl} -amino) -carboxamide,

N- [4-Chloro-3- (trifluoromethyl) phenyloxy] - ({4- [2- (N- trifluoromethyl-carbamoyl) (4-pyridyloxy) ] phenyl}amino) - carboxamide,N- [4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyloxy] - ({4- [2- (N-trifluoromethyl-carbamoyl) (4-pyridyloxy)] -phenyl} -amino) -carboxamide,

N- [4-Chloro-3- (methyl) phenyloxy] - ({4- [2- (N-trifluoromethyl- carbamoyl) (4-pyridyloxy) ] phenyl}amino) -carboxamide,N- [4-chloro-3- (methyl) phenyloxy] - ({4- [2- (N-trifluoromethyl-carbamoyl) (4-pyridyloxy)] -phenyl} -amino) -carboxamide,

4- [4- ({ [4-chloro-3-4- [4- ({[4-chloro-3-]

(trifluoromethyl)phenoxy] carbamoyl}amino) -3-fluorophenoxy] ^■ N-methylpyridine-2-carboxamide,(trifluoromethyl) phenoxy] carbamoyl} amino) -3-fluorophenoxy] ^■ N -methylpyridine-2-carboxamides,

4- [4- ({ [4-chloro-3- (trifluoromethyl)phenoxy] carbamoyl}amino) -2 -fluorophenoxy] ^■ N-methylpyridine-2-carboxamide, 4- [4- ({ [4-chloro-3~4- [4- ({[4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenoxy] carbamoyl} amino) -2 -fluorophenoxy] ^■ N-methylpyridine-2-carboxamide, 4- [4- ({[4-chloro-3 ~

(trifluoromethyl) phenoxy] carbamoyl}amino) -3-chlorophenoxy] - N-methylpyridine-2 -carboxamide ,(trifluoromethyl) phenoxy] carbamoyl} amino) -3-chlorophenoxy] - N -methylpyridine-2-carboxamides,

4- [4- ({ [4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenoxy] carbamoyl}aτnino) -2 -chlorophenoxy] - N-methylpyridine-2-carboxamide .4- [4- ({[4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenoxy] carbamoyl} amino) -2-chlorophenoxy] - N -methylpyridine-2-carboxamide.

Andere Verbindungen der Erfindung können analog hergestellt werden durch Einsatz von Edukten, bei welchen die Reste Rl bis R3 definitionsgemäß modifiziert sind.Other compounds of the invention can be prepared analogously by using educts in which the radicals Rl to R3 are modified by definition.

Die Erfindung lehrt des weiteren eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung. Optional können ein oder mehrere physiologisch verträgliche Hilfstoffe und/oder Trägerstoffe mit der Verbindung gemischt und die Mischung galenisch zur lokalen oder systemischen Gabe, insbesondere oral, parenteral, zur Infusion bzw. Infundierung in ein Zielorgan, zur Injektion (z.B. i.V., i.m., intrakapsulär oder intralumbal) , zur Applikation in Zahntaschen (Raum zwischen Zahnwurzel und Zahnfleisch) und/oder zur Inhalation hergerichtet ist. Die Auswahl der Zusatz- und/oder Hilfsstoffe wird von der gewählten Darreichungsform abhängen. Die galenische Herrichtung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung kann dabei in fachüblicher Weise erfolgen. Als Gegenionen für ionische Verbindungen kommen beispielsweise Ca⁺⁺, CaCl⁺, Na⁺, K⁺, Li⁺ oderThe invention further teaches a pharmaceutical composition containing a compound of the invention. Optionally, one or more physiologically compatible excipients and / or excipients may be mixed with the compound and the mixture galenically for local or systemic administration, in particular orally, parenterally, for infusion or infusion into a target organ, for injection (zBiV, im, intracapsular or intralumbar ), for application in tooth pockets (space between tooth root and gums) and / or prepared for inhalation. The choice of additives and / or adjuvants will depend on the chosen dosage form. The galenic preparation of the pharmaceutical composition according to the invention can be carried out in the usual way. Examples of counterions for ionic compounds are Ca ⁺⁺ , CaCl ⁺ , Na ⁺ , K ⁺ , Li ⁺ or

Cyclohexylammonium, bzw. Cl^", Br^", Acetat, Trifluoracetat, Propionat, Laktat, Oxalat, Malonat, Malat, Maleinat, Citrat, Benzoat, Salicylat, 4-Methylbenzenesulfonate usw. in Frage. Geeignete feste oder flüssige galenische Zubereitungsformen sind beispielsweise Granulate, Pulver, Dragees, Tabletten, (Mikro-) Kapseln, Suppositorien, Sirupe, Säfte, Suspensionen, Emulsionen, Tropfen oder Lösungen zur Injektion (i.V., i.p., i.m., s.c.) oder Vernebelung (Aerosole) , Zubereitungsformen zur Trockenpulverinhalation, transdermale Systeme, sowieCyclohexylammonium, or Cl ^" , Br ^" , acetate, trifluoroacetate, propionate, lactate, oxalate, malonate, malate, maleate, citrate, benzoate, salicylate, 4-Methylbenzenesulfonate etc. in question. Suitable solid or liquid galenic preparation forms are, for example, granules, powders, Dragees, tablets, (micro-) capsules, suppositories, syrups, juices, suspensions, emulsions, drops or solutions for injection (iV, ip, im, sc) or aerosols, dry powder inhalation preparations, transdermal systems, and

Präparate mit protrahierter Wirkstoff-Freigabe, bei deren Herstellung übliche Hilfsmittel wie Trägerstoffe, Spreng-, Binde-, Überzugs-, Quellungs-, Gleit- oder Schmiermittel, Geschmacksstoffe, Süßungsmittel und Lösungsvermittler, Verwendung finden. Auch ist es möglich, den Wirkstoff in vorzugsweise biologisch abbaubaren Nanokapseln zu verkapseln, beispielsweise zur Herstellung einer Zubereitung zur Inhalation. Als Hilfsstoffe seien beispielsweise Magnesiumcarbonat, Titandioxid, Lactose, Mannit und andere Zucker, Talcum, Milcheiweiß, Gelatine, Stärke, Zellulose und ihre Derivate, tierische und pflanzliche Öle wie Lebertran, Sonnenblumen-, Erdnuss- oder Sesamöl, Polyethylenglycole und Lösungsmittel, wie etwa steriles Wasser und ein- oder mehrwertige Alkohole, beispielsweise Glycerin, genannt. Eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung ist dadurch herstellbar, dass mindestens ein erfindungsgemäß verwendete Substanzkombination in definierter Dosis mit einem pharmazeutisch geeigneten und physiologisch verträglichen Träger und ggf. weiteren geeigneten Wirk-, Zusatz- oder Hilfsstoffen mit definierter Dosis gemischt und zu der gewünschten Darreichungsform hergerichtet ist.Preparations with protracted release of active ingredient, in the production of which customary auxiliaries such as carriers, disintegrants, binders, coating substances, swelling agents, lubricants or lubricants, flavorings, sweeteners and solubilizers are used. It is also possible to encapsulate the active ingredient in preferably biodegradable nanocapsules, for example for the preparation of a preparation for inhalation. Examples of adjuvants include magnesium carbonate, titanium dioxide, lactose, mannitol and other sugars, talc, milk protein, gelatin, starch, cellulose and its derivatives, animal and vegetable oils such as cod liver oil, sunflower, peanut or sesame oil, polyethylene glycols and solvents such as sterile Water and mono- or polyhydric alcohols, such as glycerol, called. A pharmaceutical composition according to the invention can be prepared by mixing at least one substance combination used according to the invention in a defined dose with a pharmaceutically suitable and physiologically acceptable carrier and optionally further suitable active ingredients, additives or excipients with a defined dose and prepared to the desired administration form.

Als Verdünnungsmittel kommen Polyglykole, Ethanol, Wasser und Pufferlösungen in Frage. Geeignete Puffersubstanzen sind beispielsweise N,N^''-Dibenzylethylendiamin,Suitable diluents are polyglycols, ethanol, water and buffer solutions. Suitable buffer substances are, for example, N, N ^{'dibenzylethylenediamine,}

Diethanolamin, Ethylendiamin, N-Methylglucamin, N- Benzylphenethylamin, Diethylamin, Phosphat, Natriumbicarbonat, oder Natriumcarbonat . Es kann aber auch ohne Verdünnungsmittel gearbeitet werden.Diethanolamine, ethylenediamine, N-methylglucamine, N- Benzylphenethylamine, diethylamine, phosphate, sodium bicarbonate, or sodium carbonate. However, it is also possible to work without a diluent.

Physiologisch verträgliche Salze sind Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, wie z.B. Milchsäure, Salzsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Citronensäure, p- Toluolsulfon-säure, oder mit anorganischen oder organischen Basen, wie z.B. NaOH, KOH, Mg(OH)₂, Diethanolamin, Ethylendiamin, oder mit Aminosäuren, wie Arginin, Lysin, Glutaminsäure usw. oder mit anorganischen Salzen, wiePhysiologically acceptable salts are salts with inorganic or organic acids, such as lactic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid, citric acid, p-toluenesulfonic acid, or with inorganic or organic bases, such as NaOH, KOH, Mg (OH) ₂ , diethanolamine, Ethylenediamine, or with amino acids such as arginine, lysine, glutamic acid, etc. or with inorganic salts, such as

CaCl₂, NaCl oder deren freie Ionen, wie Ca²⁺, Na⁺, Cl^", SO₄ ^2" oder Kombinationen hieraus. Sie werden nach Standardmethoden hergestellt.CaCl ₂ , NaCl or their free ions, such as Ca ²⁺ , Na ⁺ , Cl ^" , SO ₄ ^2" or combinations thereof. They are manufactured according to standard methods.

Die Erfindung beruht auf der Erkenntnis, daß durch die Einführung zumindest eines -O- für eine der Gruppen X oder Y eine verbesserte Wirksamkeit erhalten wird, da Verbindungen mitThe invention is based on the finding that by introducing at least one -O- for one of the groups X or Y, an improved efficacy is obtained since compounds with

—C—0—N— oder —C—N—O— GruppenC-O-N or C-N-O- groups

¹ H ' H ¹ H 'H

einerseits kompetitiv mit natürlichen Liganden binden und andererseits nicht verstoffwechselt werden können. Die inhibitorische Wirkung wird also erheblich erhöht.on the one hand competitively bind with natural ligands and on the other hand can not be metabolized. The inhibitory effect is thus significantly increased.

Erfindungsgemäße Substanzen wirken bzw. hemmen zudem auf zwei Kinase Klassen. Dies umfasst einerseits die Hemmung der Signalübermittelung an Blutgefäßzellen (Antiangiogenetikum) , worin Rezeptor-Tyrosin-Kinasen, wie VEGFR, PDGFR, KIT und FLT-3, involviert sind. Andererseits umfasst dies die Hemmung der Tumor-Profliferation, worin Serin/Threonin-Kinasen, wie RAF/MEK/ERK-Signalweg, beispielsweise c-Raf , B-Raf oder A-Raf, involviert sind.Substances according to the invention additionally act or inhibit two kinase classes. This includes on the one hand the inhibition of signal transmission to blood vessel cells (antiangiogenic), in which receptor tyrosine kinases, such as VEGFR, PDGFR, KIT and FLT-3. On the other hand, this includes the inhibition of tumor profiliferation involving serine / threonine kinases, such as RAF / MEK / ERK signaling pathway, for example c-Raf, B-Raf or A-Raf.

Die Erfindung lehrt weiterhin die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung einer oder mehrerer Erkrankungen aus der Gruppe bestehend aus „Krebs, wie z.B. Lungenkrebs (NSCLC), Kopf-/Nackenkrebs (HNSCC) , Nierenkrebs (RCC, NPC), Leukämie, Eierstockkrebs, Leberkrebs, Sarkome, Meningiom, Darmkrebs, Lymphknotenkrebs, Hirntumore, Brustkrebs, Pankreaskrebs, Prostatakrebs, Hautkrebs, Schilddrüsenkrebs, chronische Entzündungen, Asthma, Allergie, Rhinitis, Uveitis, Urticaria, Arthritis, Osteaoarthritis, chronischeThe invention further teaches the use of a compound of the invention for the preparation of a pharmaceutical composition for the treatment of one or more diseases selected from the group consisting of "cancer, e.g. Lung cancer (NSCLC), head and neck cancer (HNSCC), kidney cancer (RCC, NPC), leukemia, ovarian cancer, liver cancer, sarcoma, meningioma, colon cancer, lymph node cancer, brain tumors, breast cancer, pancreatic cancer, prostate cancer, skin cancer, thyroid cancer, chronic inflammation, asthma , Allergy, rhinitis, uveitis, urticaria, arthritis, osteoarthritis, chronic

Polyarthritis, rheumatoide Arthritis, Inflammatory bowl disease, degenerative Gelenkserkrankungen, Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises mit Knorpelabbau, Sepsis, Autoimmunerkrankungen, Typ I Diabetes, Hashimoto- Thyreoiditis, Autoimmunthrombozytopenie, Multiple Sklerose, Myasthenia gravis, chronisch entzündliche Darmerkrankungen, Morbus Crohn, Uveitis, Psoriasis, atypische Dermatitits, Kollagenosen, Goodpasture-Syndrom, Erkrankungen mit gestörter Leukozyten-Adhäsion, Cachexie, Erkrankungen durch erhöhte TNFalpha Konzentration, Diabetes, Adipositas, bakterielle Infektionen, insbesondere mit resistenten Bakterien, Herzinsuffizienz und der Chronic Cardiac Failure (CCF) " . Der Begriff der Behandlung umfaßt auch die Prophylaxe . Im Rahmen der Erfindung sind diverse weitere Ausführungsformen möglich. So kann eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung mehrere verschiedene, unter die vorstehende Formel I fallende Verbindungen enthalten. Weiterhin kann eine erfindungsgemäße pharmazeutischePolyarthritis, rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease, degenerative joint disease, diseases of the rheumatic type with cartilage degradation, sepsis, autoimmune diseases, type I diabetes, Hashimoto's thyroiditis, autoimmune thrombocytopenia, multiple sclerosis, myasthenia gravis, inflammatory bowel disease, Crohn's disease, uveitis, psoriasis, Atypical dermatitis, collagenosis, Goodpasture syndrome, disorders with impaired leukocyte adhesion, cachexia, diseases due to increased TNFalpha concentration, diabetes, obesity, bacterial infections, especially resistant bacteria, congestive heart failure, and Chronic Cardiac Failure (CCF) Treatment also includes prophylaxis. In the context of the invention various other embodiments are possible. Thus, a pharmaceutical composition according to the invention may contain several different compounds covered by formula I above. Furthermore, a pharmaceutical according to the invention

Zusammensetzung zusätzlich einen von der Verbindung der Formel I verschiedenen Wirkstoff enthalten. Dann handelt es sich um ein Kombinationspräparat. Dabei können die verschiedenen eingesetzten Wirkstoffe in einer einzigen Darreichungsform präpariert sein, i.e. die Wirkstoffe sind in der Darreichungsform gemischt. Es ist aber auch möglich, die verschiedenen Wirkstoffe in räumlich getrennten Darreichungsformen gleicher oder verschiedener Art herzurichten.Composition additionally contain an agent other than the compound of formula I. Then it is a combination preparation. In this case, the various active ingredients used can be prepared in a single dosage form, ie. the active ingredients are mixed in the dosage form. However, it is also possible to prepare the various active substances in spatially separate administration forms of the same or different types.

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, wobei mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung mit einem pharmazeutisch geeigneten und physiologisch verträglichen Trägerstoff und gegebenenfalls weiteren geeigneten Wirk-, Zusatz- oder Hilfsstoffen gemischt und in eine geeigneteThe invention also relates to a process for the preparation of a pharmaceutical composition, wherein at least one compound of the invention with a pharmaceutically suitable and physiologically acceptable carrier and optionally other suitable active ingredients, additives or excipients and mixed into a suitable

Darreichungsform gebracht wird.Dosage form is brought.

Vorzugsweise wird die pharmazeutische Zusammensetzung in Dosierungseinheiten hergestellt und verabreicht, wobei jede Einheit als aktiven Bestandteil eine definierte Dosis der erfindungsgemäßen Verbindung gemäß Formel I enthält. Bei festen Dosierungseinheiten wie Tabletten, Kapseln, Dragees oder Suppositorien kann diese Dosis 0,1 bis 1000 mg, bevorzugt 1 bis 300 mg, und bei Injektionslösungen in Ampullenform 0,01 bis 1000 mg, vorzugsweise 1 bis 100 mg, betragen. Für die Behandlung eines Erwachsenen, 50 bis 100 kg schweren, beispielsweise 70 kg schweren, Patienten sind beispielsweise Tagesdosen von 0,1 bis 1000 mg Wirkstoff, vorzugsweise 1 bis 500 mg, indiziert. Unter Umständen können jedoch auch höhere oder niedrigere Tagesdosen angebracht sein. Die Verabreichung der Tagesdosis kann sowohl durch Einmalgabe in Form einer einzelnen Dosierungseinheit oder aber mehrerer kleinerer Dosierungseinheiten als auch durch Mehrfachgabe unterteilter Dosen in bestimmten Intervallen erfolgen.Preferably, the pharmaceutical composition is prepared and administered in dosage units, each unit containing as active ingredient a defined dose of the compound of formula I according to the invention. In the case of solid dosage units such as tablets, capsules, dragees or suppositories, this dose may be 0.1 to 1000 mg, preferably 1 to 300 mg, and in the case of injection solutions in ampoule form 0.01 to 1000 mg, preferably 1 to 100 mg. For example, daily doses of 0.1 to 1000 mg of active ingredient, preferably 1 to 500 mg, are indicated for the treatment of an adult patient weighing 50 to 100 kg, for example 70 kg. However, higher or lower daily doses may be appropriate. The administration of the daily dose can be carried out by single administration in the form of a single unit dose or several smaller dosage units as well as by multiple subdivided doses at specific intervals.

Möglich ist auch eine Kombination eines oder mehrerer der erfindungsgemäßen Wirkstoffe mit Aminooxyacetat (AOA, NH2- O-CH2-COOH oder dessen Salze oder Ester, beispielsweise Cl -ClO Alkyl- oder Hydroxyalkylester) . AOA ist insbesondere auf kleine Tumore (< 0,1 bis 1 cm³) wirksam bzw. verhindert deren Bildung, insbesondere die Metastasenbildung, während erfindungsgemäße Verbindungen insbesondere gegen die großen Tumore wirksam ist. Grund hierfür sind die unterschiedlichen Stoffwechsel in kleinen bzw. großen Tumoren. Die vorstehenden Ausführungen zu Kombinationen gelten analog. Des weiteren kann eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung zusätzlich einen von der erfindungsgemäßen Verbindung verschiedenen Wirkstoff, insbesondere ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus "Aldesleukin, Amifostine, Atrasentan, Bevacizumab, Bexaroten, Bortezomib,Also possible is a combination of one or more of the active compounds according to the invention with aminooxyacetate (AOA, NH 2 -O-CH 2 -COOH or its salts or esters, for example Cl-ClO alkyl or hydroxyalkyl esters). AOA is particularly effective for small tumors (<0.1 to 1 cm ³ ) or prevents their formation, in particular the formation of metastases, while compounds of the invention is particularly effective against the large tumors. This is due to the different metabolisms in small or large tumors. The above statements on combinations apply analogously. In addition, a pharmaceutical composition according to the invention may additionally contain an active substance other than the compound according to the invention, in particular selected from the group consisting of "aldesleukin, amifostine, atrasentan, bevacizumab, bexarotene, bortezomib,

Capecitabine, Carboplatin, Chlorambucil, Cisplatin, Cladribine, Cyclophosphamid, Cytamid, Dacarbazin, Docetaxel, Droloxifene, Edrecolomab, Epothilone, Erlotinib, Etoposide, Exemestane, Flavopiridol , Fludarabine, Fuorouracil, Formestane, Fulvestrant, Gefitinib, Gemcitabine, Idarubicin, Irinotecan, Ixabepilone, Lonafarnib, Miltefosine, Mitomycin, Neovastat, Oxaliplatin, Pemetrexed, Porfimer, Rituximab, Tegafur, Temozolomide, Tipifarnib, Tόpotecan, Trimetrexate, Vorozole, Vinblastine, und Mischungen von zwei oder mehreren solcher Wirkstoffe", enthalten.Capecitabine, carboplatin, chlorambucil, cisplatin, cladribine, cyclophosphamide, cytamide, dacarbazine, docetaxel, droloxifene, edrecolomab, epothilone, erlotinib, etoposide, exemestane, flavopiridol, fludarabine, fuorouracil, formestane, fulvestrant, gefitinib, gemcitabine, idarubicin, irinotecan, ixabepilone, Lonafarnib, Miltefosine, Mitomycin, Neovastat, Oxaliplatin, Pemetrexed, Porfimer, Rituximab, Tegafur, Temozolomide, Tipifarnib, Tόpotecan, Trimetrexate, Vorozole, Vinblastine, and mixtures of two or more such agents.

Im Folgenden werden Synthesebeispiele sowie biologische Wirksamkeiten für erfindungsgemäße Verbindungen angegeben. Folgend ist zunächst das grundsätzlich Syntheseschema dargestellt.Synthesis examples and biological activities for compounds according to the invention are given below. Following is the basic synthesis scheme.

98,92

Beispiel 1: Synthese von 4-Chloropyridine-2-carbonyl Chloride Hydrochloride (1377.3)98.92

Example 1: Synthesis of 4-chloropyridine-2-carbonyl chlorides hydrochlorides (1377.3)

Reaktion:Reaction:

Ansatz 1377.3-2:Approach 1377.3-2:

Thionylchlorid (89 ml, 5 eq.) wird unter Argonatmosphäre auf 40 ⁰C erhitzt und mit trockenem DMF (3 ml) versetzt. Picolinsäure (30 g, 243,7 mmol) wird in kleinen Portionen zugegeben (jeweils abreagieren lassen) . Beim Zugeben entsteht zunächst eine grüne Färbung, die beim Lösen in eine dunkelrote Farbe umschlägt. Nach einer Stunde Rühren bei 40 ⁰C wird die Temperatur auf 72 ⁰C angehoben und über Nacht gerührt (Gasentwicklung! , Färbung nach dunkelviolett) . Die entstandene orangefarbene Suspension wird mit trockenem Toluol (250 ml) versetzt und im Vakuum auf ca. 100 ml eingeengt. Diese Prozedur wird zweimal wiederholt und schließlich bis zur Trockne eingeengt. Man erhält eine dunkelbraune Flüssigkeit, die allmählich auskristallisiert. 1377.3-2 wird ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt.Thionyl chloride (89 ml, 5 eq.) Is heated under argon atmosphere to 40 ⁰ C and treated with dry DMF (3 ml). Picolinic acid (30 g, 243.7 mmol) is added in small portions (allowed to react in each case). When adding, the result is a green color, which turns into a dark red color when dissolved. After stirring for one hour at 40 ⁰ C, the temperature is raised to 72 ⁰ C and stirred overnight (evolution of gas!, Staining to dark violet). The resulting orange suspension is mixed with dry toluene (250 ml) and concentrated in vacuo to about 100 ml. This procedure is repeated twice and finally concentrated to dryness. you gets a dark brown liquid, which gradually crystallizes out. 1377.3-2 is used in the next step without further purification.

Synthese von (4-Chloro (2-pyridyl) ) -tf-methylcarboxamide (1377.4)Synthesis of (4-chloro (2-pyridyl)) -tf-methylcarboxamides (1377.4)

Reaktion:Reaction:

Ansatz 1377 .4 - 3 :

Approach 1377 .4 - 3:

Methylamin (2M in THF) und trockenes Methanol werden unter einer Argonatmosphäre im Eisbad auf 0 ⁰C gekühlt. Anschließend tropft man langsam 1377.3, 14 g, 65.9 mmol) zu. Nach 3h Rühren bei 0 ⁰C wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand mit 200 ml Ethylacetat aufgenommen, mit je 200 ml ges . NaCl-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach Reinigung über Flash- Kieselgel (PE/EE 2:1) und Trocknung im Hochvakuum erhält man 1377.4-3 (10,45g, 93 %) als eine hellbraune Flüssigkeit. Synthese von [4- (4-Aminophenoxy(2-pyridyl) ) -N- methylcarboxamide (1377.14)Methylamine (2M in THF) and dry methanol are cooled to 0 ^° C. in an argon atmosphere in an ice bath. Subsequently, 1377.3, 14 g, 65.9 mmol) are slowly added dropwise. After stirring for 3h at 0 ⁰ C is concentrated in vacuo, the residue taken up with 200 ml of ethyl acetate, with 200 ml of sat. NaCl solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. After purification on flash silica gel (PE / EA 2: 1) and drying in a high vacuum, 1377.4-3 (10.45 g, 93%) are obtained as a light brown liquid. Synthesis of [4- (4-aminophenoxy (2-pyridyl)) -N-methylcarboxamides (1377.14)

Reaktion:Reaction:

Ansatz 1377. 14 -1 :Approach 1377. 14 -1:

4-Hydroxyanilin (2,62g, 24 mmol) wird unter einer Argonatmosphäre in 50 ml trockenem DMF gelöst, auf 0 ⁰C gekühlt und Kalium-tert-butoxid (2,78g, 24,8 mmol) zugesetzt (Lösung färbt sich dunkelbraun) . Nach 2h Rühren bei RT wird 1377.4 (4,09 g, 24 mmol) und Kaliumcarbonat (1,79 g, 13 mmol) zugegeben auf 80 ⁰C erhitzt und über Nacht gerührt. Die Reaktionslösung wird auf 400 ml Ethylacetat gegeben und mit 400 ml ges . NaCl-Lösung gewaschen. Die wässrige Phase wird mit 400 ml Ethylacetat nachextrahiert, die vereinigten organischen Phasen viermal mit je 200 ml ges. NaCl-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach Trocknung im Hochvakuum erhält man 1377.14-1 als braunen Feststoff (5 g, 85%) . Synthese von Ethyl-4 -Bromo- (3 -trifluormethγl) phenoxy- acetohydroxamat (1377 . 13)4-hydroxyaniline (2.62 g, 24 mmol) is dissolved under an argon atmosphere in 50 ml of dry DMF, cooled to 0 ⁰ C and potassium tert-butoxide (2,78g, 24.8 mmol) was added (solution turns dark brown) , After stirring for 2 h at RT, 1377.4 (4.09 g, 24 mmol) and potassium carbonate (1.79 g, 13 mmol) are added to 80 ⁰ C heated and stirred overnight. The reaction solution is added to 400 ml of ethyl acetate and saturated with 400 ml of sat. Washed NaCl solution. The aqueous phase is back-extracted with 400 ml of ethyl acetate, the combined organic phases four times with 200 ml of sat. NaCl solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. After drying in a high vacuum, 1377.14-1 is obtained as a brown solid (5 g, 85%). Synthesis of Ethyl 4-Bromo- (3-trifluoromethyl) phenoxy-acetohydroxamate (1377, 13)

Reaktion :Reaction:

C₇H₃BrF₄ C₄H₉NO₂ Mol. Wt: 243,00 C₁₁H_nBrF₃NO₂ MoL Wt: 103,12 Mol. Wt: 326,11C ₇ H ₃ BrF ₄ C ₄ H ₉ NO ₂ Mol Wt. 243.00 C ₁₁ H _n BrF ₃ NO ₂ Mol Wt: 103.12 Mol Wt. 326.11

Ansatz 1377.13-1:Approach 1377.13-1:

Ethylacetohydroxamat (EH-671.2-2, 3,85 g, 37,3 mmol) wird in 40 ml absolutem DMF gelöst und bei 0 ⁰C K¹¹OBu (EH-671.2- 2, 4,61 g, 41,1 mmol) zugegeben. Nach 30 min. Rühren bei R. T. wird 2-Bromo-5-fluorotrifluormethylbenzol (10 g, 41,2 mmol) zugesetzt und anschließend weitere 2h bei 80 ⁰C gerührt. Unter Eiskühlung wird mit 300 ml Wasser versetzt, 2 x mit je 200 ml Ethylacetat (EH-86.7-28) extrahiert, mit 200 ml ges. NaCl gewaschen, über Natriumsulfat (EH-93.8-10) getrocknet und im Vakuum eingeengt . Nach Reinigung über Flash-Kieselgel (Tol/PE 2:1) erhält man 1377.13-1 (12,08 g, 90%) .Ethylacetohydroxamat (EH-671.2-2, 3.85 g, 37.3 mmol) is dissolved in 40 ml of absolute DMF and, at 0 ⁰ CK ¹¹ OBu (EH-671.2- 2, 4.61 g, 41.1 mmol) was added , After 30 min. Stirring at RT is added 2-bromo-5-fluorotrifluoromethylbenzene (10 g, 41.2 mmol) and then stirred at 80 ⁰ C for a further 2h. While cooling with ice, 300 ml of water are added, and the mixture is extracted twice with 200 ml of ethyl acetate (EH-86.7-28) each, with 200 ml of sat. NaCl, dried over sodium sulfate (EH-93.8-10) and concentrated in vacuo. After purification on flash silica gel (Tol / PE 2: 1), 1377.13-1 (12.08 g, 90%) are obtained.

Synthese von 4-Bromo- (3-trifluormethyl)phenoxyamin (1377.15) Reaktion:Synthesis of 4-bromo- (3-trifluoromethyl) phenoxyamine (1377.15) Reaction:

C_nH_nBrF₃NO₂ C₇H₅BrF₃NO Mol. Wt: 326,11 Mol. Wt.: 256,02C _n H _n BrF ₃ NO ₂ C ₇ H ₅ BrF ₃ NO mol. Wt: 326.11 mol. Wt .: 256.02

Ansatz 1377. 15 -1 :Approach 1377. 15 -1:

Ethyl-4-Bromo- (3-trifluormethyl) phenoxy-acetohydroxamat ( 1377.13, 12,08 g, 37 mmol) wird in Dioxan (60 ml) gelöst und mit einem Eisbad auf 0 ⁰C gekühlt. Mit Hilfe einer Spritze wird eine 60 % ige Perchlorsäure (15 ml) langsam zugegeben. Das Eisbad wird entfernt und nach Ih Rühren bei RT gibt man das Reaktionsgemisch auf 1200 ml Eiswasser und neutralisiert mit einer 40 % igen Natriumhydroxid-Lösung. Die wässrige Phase wird 2 x mit je 1000 ml Ethylacetat extrahiert, mit 800 ml ges. NaCl-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält 1377.13-1 (8,7g, 92%) als dunkelbraune Flüssigkeit.Ethyl 4-bromo- (3-trifluoromethyl) phenoxy-acetohydroxamate (1377.13, 12.08 g, 37 mmol) is dissolved in dioxane (60 ml) and cooled to 0 ^° C. with an ice-bath. Using a syringe, add 60% perchloric acid (15 mL) slowly. The ice bath is removed and, after stirring at RT, the reaction mixture is added to 1200 ml of ice water and neutralized with a 40% sodium hydroxide solution. The aqueous phase is extracted twice with 1000 ml of ethyl acetate, with 800 ml of sat. NaCl solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. This gives 1377.13-1 (8.7g, 92%) as a dark brown liquid.

Synthese von N- [4 -Bromo-3 - (trifluoromethyl) phenyloxy] - ({4 > [2 - (JV-methyl-carbamoyl) (4 -pyridyloxy) ] phenyl}amino) - carboxamide (1377 . 0)Synthesis of N- [4-bromo-3 - (trifluoromethyl) -phenyloxy] - ({4> [2 - (JV-methyl-carbamoyl) (4-pyridyloxy)] -phenyl} -amino) -carboxamides (1377-0)

Reaktion :

Reaction:

Ansatz 1377 . 0-2 :Approach 1377. 0-2:

4-Bromo- (3-trifluormethyDphenoxyamin ( 1377.15, 2,1 g, 8,20 mmol) und [4 - (4-Amin.opb.en.oxy (2-pyridyl) ) -N- methylcarboxamide (1377.14, 2 g, 8,22 mmol) werden zusammen unter einer Argonatmosphäre in 80 ml Pyridin gelöst. Anschließend tropft man mit Hilfe einer Spritze langsam Phosgen (20% in Toluol, 4,3 ml) zu und rührt für 2h bei RT. Die Reaktionsmischung wird im Vakuum eingeengt, auf Kieselgel gezogen und über Flash-Kieselgel (EE) Chromatograph!ert . Erneute Chromatographie (PE/EE 1:1), Gefriertrocknung aus Dioxan und 48h Trocknung bei 65 ⁰C im HV ergibt das Endprodukt als amorphes Pulver (0,9 g, 21%).4-Bromo- (3-trifluoromethyl) phenoxyamine (1377.15, 2.1 g, 8.20 mmol) and [4- (4-aminophenoxy) (2-pyridyl) -N-methylcarboxamide (1377.14, 2 g , 8.22 mmol) are dissolved together in 80 ml of pyridine under an argon atmosphere, then phosgene (20% in toluene, 4.3 ml) is added dropwise by means of a syringe and the mixture is stirred at RT for 2 h The mixture is concentrated by evaporation on silica gel and purified by flash silica gel (EE) chromatography. Rechromatography (PE / EA 1: 1), freeze-drying from dioxane and 48 h drying at 65 ^° C. in HV gives the end product as an amorphous powder (0.9 g, 21%).

Die analytischen Daten sind wie folgt :The analytical data are as follows:

¹H NMR (gemessen mit Bruker Avance 400, 400 MHz, dmso-d_6/ TMS as internen Standard): d(ppm) =2, 78 (d, 3H, J=4, 9 Hz, Me), 7,14(dd, IH, J=2,6Hz, J=5,6Hz, 5-H_pyridyl) , 7,17(d, 2H, J=8,9Hz, AA VBB') , 7,37(d, IH, J=2,6Hz, 3-H_pyridyi) , 7,42(dd, IH, J=8,9Hz, J=3,0Hz, 6-H) , 7,59(d, IH, J=3,0Hz, 2-YL) , 7,66 (d, 2H, J=9,0Hz, AA'/BB') , 7,87(d, IH, J=8,9Hz, 5-H) , 8,50 (d, IH, J=5,6Hz, 6-H_pyridyi) , 8,76(q, IH, J=4,8Hz, NIMe) , 9,42 (S, IH, NH), 10,55(s, IH, NH) . ¹ H NMR (measured with Bruker Avance 400, 400 MHz, dmso-d _{6 /} TMS as internal standard): d (ppm) = 2.78 (d, 3H, J = 4.9 Hz, Me), 7.14 (dd, IH, J = 2.6Hz, J = 5.6Hz, 5-H _pyridyl ), 7.17 (d, 2H, J = 8.9Hz, AA VBB '), 7.37 (d, IH, J = 2.6Hz, 3-H _pyridy i), 7.42 (dd, IH, J = 8.9Hz, J = 3, 0Hz, 6-H), 7.59 (d, IH, J = 3.0Hz, 2-YL), 7.66 (d, 2H, J = 9.0Hz, AA '/ BB'), 7.87 (d, IH, J = 8.9Hz, 5-H), 8.50 (d, IH, J = 5.6 Hz, 6-H _pyri dyi), 8.76 (q, IH, J = 4.8Hz , NIMe), 9.42 (S, IH, NH), 10.55 (s, IH, NH).

¹³C NMR (gemessen mit Bruker Avance 400, 100,6 MHz, dmso-d_6/ TMS as internen Standard): d(ppm) =20, 66 (s, IC, Me), 108,63(S, IC, 3-Cp_yridyi), 110,45(d, IC, 4-C) , 113,59(d, IC, 2-C), 113,95(S, IC, 5-C_pyridyi), 119, 24 (s, IC, 6-C) , 121,14 (s, 2C, AA'/BB') , 122,56(q, IC, J=273,4Hz, CF₃), 121,74(s, 2C, AA'/BB'), 128, 93 (q, IC, J=31,0Hz, CCF₃), 136, 07 (s, IC), 136,19(S, IC), 148,37(S, IC), 150,30(s, IC, 6-C_pyridyi) , 152,38(8, IC), 156,56(8, IC), 159,21(s, IC), 163,67(s, IC), 165,77(8, IC) . ¹³ C NMR (measured with Bruker Avance 400, 100.6 MHz, dmso-d _{6 /} TMS as internal standard): d (ppm) = 20, 66 (s, IC, Me), 108.63 (S, IC, 3- _Cpyridine i), 110.45 (d, IC, 4-C), 113.59 (d, IC, 2-C), 113.95 (S, IC, 5-C _pyridyl ), 119, 24 (s, IC, 6-C), 121.14 (s, 2C, AA '/ BB'), 122.56 (q, IC, J = 273.4Hz, CF ₃ ), 121.74 (s, 2C, AA '/ BB'), 128, 93 (q, IC, J = 31,0Hz, CCF _3), 136, 07 (s, IC), 136.19 (S, IC), 148.37 (S , IC), 150.30 (s, IC, 6-C _pyridyl ), 152.38 (8, IC), 156.56 (8, IC), 159.21 (s, IC), 163.67 ( s, IC), 165.77 (8, IC).

Schmelzpunkt, gemessen mit Electrothermal IA 9200, Heizrate 2°C/min. : 91-99°C.Melting point, measured with Electrothermal IA 9200, heating rate 2 ° C / min. : 91-99 ° C.

Beispiel 2: Synthese von N- [4-Chloro-3-Example 2: Synthesis of N- [4-Chloro-3

(trifluoromethyl)phenyloxy] - ({4- [2- (N-methyl-carbamoyl) (4- pyridyloxy) ] phenyl}amino) -carboxamide(trifluoromethyl) phenyloxy] - ({4- [2- (N -methyl-carbamoyl) (4-pyridyloxy)] phenyl} amino) -carboxamide

Es wird wie folgt verfahren:The procedure is as follows:

Synthese von Ethyl-2,4-dinitrophenoxy-acetohydroxamat Ethylacetohydroxamat (5g, 48,5 mmol) wird in 50 ml absolutem DMF gelöst und bei 0⁰C wird KO^fcBu (6g, 53,5 mmol) zugegeben. Nach 30 min. Rühren bei 20⁰C wird 2,4- Dinitrofluorbenzol (10g, 53,73 mmol) zugesetzt und anschließend weitere 2 h bei 80⁰C gerührt. Unter Eiskühlung wird mit 300 ml Wasser versetzt, 2 x mit je 200 ml Ethylacetat extrahiert, mit 200 ml ges. NaCl Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengtNach Reinigung über Flash-Kieselgel (Tol/PE 2:1) erhält man das Produkt (6,67g, 46%).Synthesis of ethyl 2,4-dinitrophenoxy-acetohydroxamate Ethyl acetohydroxamate (5 g, 48.5 mmol) is dissolved in 50 ml of absolute DMF and at 0 ^° C. KO ^fc Bu (6 g, 53.5 mmol) is added. After 30 min. Stirring at 20 ⁰ C is added 2,4-dinitrofluorobenzene (10 g, 53.73 mmol) and then stirred at 80 ⁰ C for a further 2 h. While cooling with ice, 300 ml of water are added, and the mixture is extracted twice with 200 ml of ethyl acetate each time, with 200 ml of sat. NaCl solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. After purification on flash silica gel (tol / PE 2: 1) the product is obtained (6.67 g, 46%).

Synthese von O- (2,4-Dinitrophenyl)hydroxylaminSynthesis of O- (2,4-dinitrophenyl) hydroxylamine

Ethyl-2,4-dinitrophenoxy-acetohydroxamat (3g, 11,14 mmol) wird in Dioxan (12 ml) gelöst und mit einem Eisbad auf O⁰C gekühlt. Mit Hilfe einer Spritze wird eine 60%-ige Perchlorsäure (9 ml) langsam zugegeben. Das Eisbad wird entfernt und nach 2 h Rühren bei 2O⁰C gibt man das Reaktionsgemisch auf 240 ml Eiswasser und neutralisiert mit einer 50%igen Natriumhydroxid-Lösung. Die wässrige Phase wird 2 x mit je 240 ml Ethylacetat extrahiert, mit 240 ml ges. NaCl Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt . Man erhält einen dunkelbraunen Feststoff als Produkt (2 g, 91%) .Ethyl 2,4-dinitrophenoxy-acetohydroxamate (3 g, 11.14 mmol) is dissolved in dioxane (12 mL) and cooled to ⁰ ° C. with an ice-bath. With the aid of a syringe, a 60% perchloric acid (9 ml) is slowly added. The ice bath is removed and after 2 h stirring at 2O ⁰ C, the reaction mixture is added to 240 ml of ice water and neutralized with a 50% sodium hydroxide solution. The aqueous phase is extracted twice with 240 ml of ethyl acetate, with 240 ml of sat. NaCl solution, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. A dark brown solid is obtained as product (2 g, 91%).

Synthese von 4-Chloro- (3-trifluormethyl)phenoxyaiαinSynthesis of 4-chloro (3-trifluoromethyl) phenoxyaiαin

4-Chloro- (3-trifluomethyl)phenpl (3,9 g, 19,84 mmol) wird unter Argon in 86 ml trockenem DMF gelöst, auf 0⁰C gekühlt und mit 351 mg NaH versetzt. Anschließend rührt man 30 min. bei dieser Temperatur nach. O- (2, 4-4-Chloro- (3-trifluoromethyl) phenpl (3.9 g, 19.84 mmol) is dissolved under argon in 86 ml of dry DMF, cooled to 0 ⁰ C and treated with 351 mg NaH. Then it is stirred for 30 min. at this temperature after. O- (2, 4-

Dinitrophenyl)hydroxylamin (2 g, 10,04 mmol) wird in 27 ml trockenem DMF gelöst, mit Molsieb versetzt und mit Hilfe einer Spritze innerhalb 2 h bei 20⁰C langsam zu der reaktionslösung zugetropft. Nach weiteren 2 h Rühren werden 0,8 ml TFA zugesetzt, in 390 ml ges . NaHCO₃ Lösung gegossen und 4 x mit je 390 ml Diethylether eytrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden 4 x mit je 390 ml einer 0,5 M NaOH Lösung sowie mit 390 ml einer ges. NaCl Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die Reaktionsmischung wird im Vakuum eingeengt, auf Kieselgel gezogen und über Flasch-Kieselgel (Tol/PE 1:2) chromatographiert . Nach Trocknung im VH erhält man das Produkt als Kristall (1,46 g, 35%) .Dinitrophenyl) hydroxylamine (2 g, 10.04 mmol) is dissolved in 27 ml of dry DMF, treated with molecular sieve and with the aid of a syringe within 2 h at 20 ⁰ C slowly added dropwise to the reaction solution. After stirring for a further 2 h, 0.8 ml of TFA are added, in 390 ml of sat. NaHCO ₃ solution and extracted 4x with 390 ml diethyl ether eyed. The combined organic phases are washed 4 times with 390 ml each of a 0.5 M NaOH solution and with 390 ml of a sat. NaCl solution and dried over sodium sulfate. The reaction mixture is concentrated in vacuo, drawn on silica gel and chromatographed on bottle silica gel (tol / PE 1: 2). After drying in CH, the product is obtained as a crystal (1.46 g, 35%).

Synthese von N- [4-Chloro-3- (trifluoromethyl)phenyloxy] - ({4- [2- (N-methyl-carbamoyl) (4-pyridyloxy) ]phenyl}amino) - carboxamideSynthesis of N- [4-chloro-3- (trifluoromethyl) -phenyloxy] - ({4- [2- (N-methyl-carbamoyl) (4-pyridyloxy)] -phenyl} -amino) -carboxamide

Die Synthese des Endproduktes erfolgt dann analog Beispiel 1, wobei das vorstehend synthetisierte 4-Chloro- (3- trifluormethyl)phenoxyamin an Stelle von 4-Broτno-(3- trifluormethyl)phenoxyamin eingesetzt wird.The synthesis of the end product is then carried out analogously to Example 1, wherein the above-synthesized 4-chloro- (3-trifluoromethyl) phenoxyamine instead of 4-Broτno- (3-trifluoromethyl) phenoxyamine is used.

Die analytischen Daten des Endproduktes sind wie folgt :The analytical data of the final product are as follows:

¹H NMR (gemessen mit Bruker Avance 400, 400 MHz, dmso-d₆, ¹ H NMR (measured with Bruker Avance 400, 400 MHz, dmso-d ₆ ,

TMS as internen Standard): d(ppm) =2, 78 (d, 3H, J=4 , 9 Hz, Me), 7,13(dd, IH, J=2,6Hz, J=5,6Hz, 5-H_pyridyl) , 7,17(d, 2H, J=8,9Hz, AA'/BB'), 7,38(d, IH, J=2,6Hz, 3-H_pyridyi), 7,50(dd, IH, J=9,0Hz, J=3,2Hz, 6-H) , 7,59(d, IH, J=2,9Hz, 2-H) , 7,66 (d, 2H, J=9,0Hz, AA'/BB') , 7,71(d, IH, J=8,9Hz, 5-H) ,TMS as internal standard): d (ppm) = 2, 78 (d, 3H, J = 4, 9 Hz, Me), 7.13 (dd, IH, J = 2.6Hz, J = 5.6Hz, 5 -H _pyridyl ), 7.17 (d, 2H, J = 8.9Hz, AA '/ BB'), 7.38 (d, IH, J = 2.6Hz, 3-H _pyridyl ), 7.50 (dd, IH, J = 9.0Hz, J = 3.2Hz, 6-H), 7.59 (d, IH, J = 2.9Hz, 2-H), 7.66 (d, 2H, J = 9.0Hz, AA '/ BB'), 7.71 (d, IH, J = 8.9Hz, 5-H),

8 , 50 (d, IH, J=5 , 6Hz , 6-H_pyrid_yi) , 8 , 73 (q, IH, J=5 , lHz , NIMe) , 9 , 39 (s , IH, NH) , 10 , 53 (s , IH, NH) .8, 50 (d, IH, J = 5, 6 Hz, 6-H _pyr id _y i), 8, 73 (q, IH, J = 5, lhz, NiMe), 9, 39 (s, IH, NH) , 10, 53 (s, IH, NH).

Schmelzpunkt, gemessen mit Electrothermal IA 9200, Heizrate l°C/min. : 88-100⁰C. Die analytischen Daten des Tosylate-Salzes des Endproduktes sind wie folgt:Melting point, measured with Electrothermal IA 9200, heating rate l ° C / min. : 88-100 ⁰ C. The analytical data of the tosylate salt of the final product are as follows:

¹H NMR (gemessen mit Bruker Avance 400, 400 MHz, dmso-d₆, TMS as internen Standard): d(ppm)=2,29 (s, 3H, MeTos) , 2,79{d, 3H, J=4,8 Hz, Me), 7,16(dd, IH, J=2,6Hz, J=5,7Hz, 5- Hpyridyl) , 7,ll(d, 2H, J=7,9Hz, AA'/BB'), 7,41 (d, IH, J=2,5Hz, 3-H_pyri_dyi), 7,52(dd, IH, J=8,9Hz, J=2,9Hz, 6-H) , 7,59(d, IH, J=2,9Hz, 2-H) , 7,48 (d, 2H, J=8,lHz, AA'/BB'), 7,66 (d, 2H, J=9,0Hz, AA'/BB') , 7, 72 (d, IH, J=8,9Hz, 5-H) , 8,51(d, IH, J=5,7Hz, 6-H_Pyridyi) , 8,80(q, IH, J=4,7Hz, NHMe), 9,43 (S, IH, NH), 10,55(s, IH, NH). ¹ H NMR (measured with Bruker Avance 400, 400 MHz, dmso-d ₆ , TMS as internal standard): d (ppm) = 2.29 (s, 3H, MeTos), 2.79 {d, 3H, J = 4.8 Hz, Me), 7.16 (dd, IH, J = 2.6Hz, J = 5.7Hz, 5-Hpyridyl), 7, ll (d, 2H, J = 7.9Hz, AA '/ BB '), 7.41 (d, IH, J = 2.5Hz, 3-H _pyr i _dy ), 7.52 (dd, IH, J = 8.9Hz, J = 2.9Hz, 6-H ), 7.59 (d, IH, J = 2.9Hz, 2-H), 7.48 (d, 2H, J = 8, lHz, AA '/ BB'), 7.66 (d, 2H, J = 9.0Hz, AA '/ BB'), 7, 72 (d, IH, J = 8.9Hz, 5-H), 8.51 (d, IH, J = 5.7Hz, 6-H _Pyri dyi), 8.80 (q, IH, J = 4.7Hz, NHMe), 9.43 (S, IH, NH), 10.55 (s, IH, NH).

¹³C NMR (gemessen mit Bruker Avance 400, 100,6 MHz, dmso-d₆, TMS as internen Standard): d(ppm) =20, 66 (IC, Me), 25,92 (IC, Me) 108,78(1C), 113,12(1C), 113,19(1C), 114,00(1C), 119,09(1C), 121,12(1C), 121,71(1C), 123,11(1C), 123,80(1C), 125,39(1C), 126,94(1C), 127,24(1C), 127,93(1C), 132,70(1C), 136,25(1C), 137,46(1C), 145,66(1C), 148,28(1C), 150,01(1C), 151,97(1C), 156,54(1C), 158,67(1C), 163,38(1C), 166,03(1C). ¹³ C NMR (measured with Bruker Avance 400, 100.6 MHz, dmso-d ₆ , TMS as internal standard): d (ppm) = 20, 66 (IC, Me), 25.92 (IC, Me) 108, 78 (1C), 113,12 (1C), 113,19 (1C), 114,00 (1C), 119,09 (1C), 121,12 (1C), 121,71 (1C), 123,11 (1C), 123.80 (1C), 125.39 (1C), 126.94 (1C), 127.24 (1C), 127.93 (1C), 132.70 (1C), 136.25 ( 1C), 137.46 (1C), 145.66 (1C), 148.28 (1C), 150.01 (1C), 151.97 (1C), 156.54 (1C), 158.67 (1C ), 163.38 (1C), 166.03 (1C).

Schmelzpunkt, gemessen mit Electrothermal IA 9200, Heizrate 3°C/min. : 137-152°C.Melting point, measured with Electrothermal IA 9200, heating rate 3 ° C / min. : 137-152 ° C.

Alternative SynthesenAlternative syntheses

Ein anderer Syntheseweg zu N- [4-Chloro-3- (trifluoro- methyDphenyloxy] - ({4- [2- (N-methyl-carbamoyl) (4-pyridyl- oxy) ]phenyl}amino) -carboxamide ist, anstelle des 2-Bromo-5- fluorobenzotrifluorids das ebenfalls literaturbekannte 2- Chloro-5-fluorobenzotrifluorid als Startmaterial zu verwenden. Die weitere Vorgehensweise entspricht dann dem wie oben ausführlich ausgeführtem Verfahren der Bromoverbindung (Beispiel 1) . Das 2-Chloro-5- fluorobenzotrifluorid kann man im übrigen ausgehend von 2-Nitro-5~fluorobenzotrifluorid (z.B. käuflich von Aldrich, Acros) , wie in der Literaturstelle US 4,469,893 beschrieben, mit einem Dampfphasenreaktor herstellen.Another synthetic route to N- [4-chloro-3- (trifluoromethyl-phenyloxy] - ({4- [2- (N-methyl-carbamoyl) (4-pyridyl-oxy)] -phenyl} -amino) -carboxamide is, instead of the 2-bromo-5-fluorobenzotrifluoride 2-chloro-5-fluorobenzotrifluorid also known from the literature to use as starting material as detailed above procedure of the bromo compound (Example 1). Incidentally, the 2-chloro-5-fluorobenzotrifluoride can be prepared from 2-nitro-5-fluorobenzotrifluoride (eg, commercially available from Aldrich, Acros) as described in US Pat. No. 4,469,893 with a vapor-phase reactor.

Retrosynthese :Retrosynthesis:

Die Herstellung von 2-Chloro-5-fluorobenzotrifluorid ist des Weiteren in den folgenden Literaturstellen beschrieben:The preparation of 2-chloro-5-fluorobenzotrifluoride is further described in the following references:

A novel, base-induced fragmentation of Hantzsch-type 4- aryl-1, 4-dihydropyridines . Mclnally, Thomas; Tinker, Alan C. Dep. Med. Chem., Fisons plc, Res . Dev. Lab., Loughborough/Leicestershire, UK. Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organlc Chemistry (1972-1999) (1988) , (7) , 1837-44. CODEN: JCPRB4 ISSN: 0300-922X. Journal written in English. CAN 109:230744 AN 1988:630744 CAPLUSA novel, base-induced fragmentation of Hantzsch-type 4-aryl-1,4-dihydropyridines. Mclnally, Thomas; Tinker, Alan C. Dep. Med. Chem., Fisons plc, Res. Dev. Lab., Loughborough, Leicestershire, UK. Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Organic Organ Chemistry (1972-1999) (1988), (7), 1837-44. CODES: JCPRB4 ISSN: 0300-922X. Journal written in English. CAN 109: 230744 AN 1988: 630744 CAPLUS

Tang, David Y.; Cotter, Byron R.; Goetz, Frederick J. Nitrodiphenyl ethers. Eur. Pat. Appl. (1986), 21 pp. CODEN: EPXXDW EP 173349 Al 19860305 CAN 105:42472 AN 1986:442472 CAPLUSTang, David Y .; Cotter, Byron R .; Goetz, Frederick J. Nitrodiphenyl ethers. Eur. Pat. Appl. (1986), 21 pp. CODES: EPXXDW EP 173349 A1 19860305 CAN 105: 42472 AN 1986: 442472 CAPLUS

Tang, David Y.; Cotter, Byron R.; Goetz, Frederick J. Nitrodiphenyl ethers. U.S. (1984), 5 pp. CODEN:Tang, David Y .; Cotter, Byron R .; Goetz, Frederick J. Nitrodiphenyl ethers. U.S. (1984), 5 pp. CODEN:

USXXAM US 4469893 A 19840904 CAN 101:210733 AN 1984:610733 CAPLUSUSXXAM US 4469893 A 19840904 CAN 101: 210733 AN 1984: 610733 CAPLUS

Tang, David Y.; Cotter, Byron R.; Goetz, Frederick J. Nuclear chlorinated aromatic Compounds. U.S. (1984), 7 pp. CODEN: USXXAM US 4470930 A 19840911 CAN 101:210711 AN 1984:610711 CAPLUSTang, David Y .; Cotter, Byron R .; Goetz, Frederick J. Nuclear chlorinated aromatic compounds. U.S. (1984), 7 pp. CODES: USXXAM US 4470930 A 19840911 CAN 101: 210711 AN 1984: 610711 CAPLUS

Tang, David Y.; Cotter, Byron R.; Goetz, Frederick J. Nuclear chlorinated Compounds. Eur. Pat. Appl. (1985), 26 pp. CODEN: EPXXDW EP 159388 A2 19851030 CAN 104:168090 AN 1986:168090 CAPLUSTang, David Y .; Cotter, Byron R .; Goetz, Frederick J. Nuclear chlorinated compounds. Eur. Pat. Appl. (1985), 26 pp. CODES: EPXXDW EP 159388 A2 19851030 CAN 104: 168090 AN 1986: 168090 CAPLUS

Igura, Katsuyata; Nagasaki, Fumihiko. 2, 5-Dihalo-3- trifluoromethylaniline. Jpn. Kokai Tokkyo Koho (1986), 6 pp. CODEN: JKXXAF JP 61083146 A2 19860426 Showa. CAN 105:208595 AN 1986:608595 CAPLUSIgura, Katsuyata; Nagasaki, Fumihiko. 2, 5-Dihalo-3-trifluoromethylanilines. Jpn. Kokai Tokkyo Koho (1986), 6 pp. CODES: JKXXAF JP 61083146 A2 19860426 Showa. CAN 105: 208595 AN 1986: 608595 CAPLUS

Baxter, Andrew John Gilby; Dixon, John; Gould, Kenneth John; Mclnally, Thomas,- Tinker, Alan Charles. Pharmaceutically active dihydropyridines . Eur. Pat. Appl. (1984), 111 pp. CODEN: EPXXDW EP 125803 A2 19841121 CAN 102:203874 AN 1985:203874 CAPLUSBaxter, Andrew John Gilby; Dixon, John; Gould, Kenneth John; Mclnally, Thomas, - Tinker, Alan Charles. Pharmaceutically active dihydropyridines. Eur. Pat. Appl. (1984), 111 pp. CODES: EPXXDW EP 125803 A2 19841121 CAN 102: 203874 AN 1985: 203874 CAPLUS

Beispiel 3: Synthese von 4- [4- ({ [4-chloro-3- (trifluoromethyl)phenoxy] carbamoyl}amino) -3-fluorophenoxy] N-methylpyridine-2-carboxamideExample 3: Synthesis of 4- [4- ({[4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenoxy] carbamoyl} amino) -3-fluorophenoxy] N -methylpyridine-2-carboxamide

Die Synthese verläuft analog Beispiel 2, wobei nicht 4- Hydroxyanilin, sondern statt dessen 4-Amino-3-fluorophenol equimolar eingesetzt wird. Ergänzend wird auf dasThe synthesis proceeds analogously to Example 2, not 4-hydroxyaniline, but 4-amino-3-fluorophenol is used equimolar instead. In addition to that

ReaktionsSchema zur Synthese von [4- (Aminophenoxy (2- pyridyl) ) -N-methylcarboxamide (1377.14) verwiesen, welches analog angewandt wird.Reaction scheme for the synthesis of [4- (aminophenoxy (2-pyridyl)) -N-methylcarboxamide (1377.14), which is applied analogously.

Beispiel 4: Biologische UntersuchungenExample 4: Biological investigations

Mit der vorstehend synthetisierten erfindungsgemäßen Substanz N- [4-Bromo-3- (trifluoromethyDphenyloxy] - ( {4- [2- (N-methyl-carbamoyl) (4-pyridyloxy) ] phenyl}amino) - carboxamide wurde ein XTT-Test auf mitochondriale Aktivität lebender Zellen durchgeführt. Hierbei wird das gelbeWith the above-synthesized substance N- [4-bromo-3- (trifluoromethyldiphyloxy] - ({4- [2- (N-methylcarbamoyl) (4-pyridyloxy)] phenyl} amino) -carboxamide according to the present invention, an XTT test was carried out on mitochondrial activity of living cells

Tetrazoliumsalz XTT (Natrium 3 "- [1- (phenylaminocarbonyl) - 3 , 4-tetrazolium] -bis (methoxy-6-nitro) benzolsulfonsäure) durch metabolisch aktive Zellen in orange farbenes Formazan umgewandelt (Abspaltung des Tetrazolium-Ringes des XTT) . Die Bioreduktion des XTT wird durch den Zusatz von PMS (electron coupling phenazine methosulfate) potentiert. Die FärbIntensität korreliert mit den mitochondrialen Dehydrogenase-Aktivitäten und der Anzahl lebender Zellen. Die Quantifizierung der Farbintensität erfolgt spektralphotometrisch mit Hilfe eines ELISA Readers.Tetrazolium salt XTT (sodium 3 "- [1- (phenylaminocarbonyl) - 3, 4-tetrazolium] -bis (methoxy-6-nitro) benzenesulfonic acid) by metabolically active cells in orange formazan converted (cleavage of the tetrazolium ring of the XTT). The bioreduction of XTT is potentiated by the addition of PMS (electron coupling phenazine methosulfate). The staining intensity correlates with the mitochondrial dehydrogenase activities and the number of living cells. The quantification of the color intensity is carried out spectrophotometrically with the aid of an ELISA reader.

Bei der Etablierung des Verfahrens wurde für jedeIn establishing the procedure was for each

Zelllinien die optimale Ausgangsze11zahl pro Well für eine ideale Messung der optischen Dichte ermittelt. Zusätzlich wurden für jede Zelllinie Korrelationskurven zwischen der OD und der zugrundliegenden Zellzahl erstellt. Weiterhin wurde für jede Zelllinie der optimale Zeitpunkt der Substanzzugäbe und der Kultivierungszeit ermittelt.Cell lines determines the optimal output count per well for an ideal optical density measurement. In addition, correlation curves between the OD and the underlying cell number were generated for each cell line. Furthermore, for each cell line the optimal time of the substance addition and the culture time was determined.

In Abhängigkeit von der Zelllinie werden zum Zweitpunkt tθ zwischen 500 und 5000 Zellen in 100 μl Nährmedium pro Well einer 96rWell-Platte auspassagiert . Es werden 50 μl Substanz bzw. in den Kontrolle 50 μl Lösungsmittel zugesetzt. Nach 4 (NK, MCF-7, BxPC-3, WI-38) bzw. nach 6 (MDA-MB-453, HT 29, KB-Vl) Kultivierungstagen im Brutschrank wurden 75 μl der frisch vorbereiteten XTT- Lösung (lmg/rnl XTT, 0.383 mg/ml PMS: im Verhältnis 1 :50) zugesetzt. Nach einer Inkubationszeit von 3 h imDepending on the cell line, between 500 and 5000 cells in 100 μl of nutrient medium per well of a 96-well plate are passed through to the second point t 0. 50 μl of substance or 50 μl of solvent are added to the control. After 4 (NK, MCF-7, BxPC-3, WI-38) or after 6 (MDA-MB-453, HT 29, KB-Vl) cultivation days in the incubator, 75 μl of the freshly prepared XTT solution (lmg / rnl XTT, 0.383 mg / ml PMS: in the ratio 1:50). After an incubation period of 3 h in the

Brutschrank bei 37 ⁰C wurden die ODs im ELISA Reader bei einer Wellenlänge von 450 nm (Referenz-Wellenlänge 620 nm) gemessen. Zum Messverfahren wird ergänzend auf die Literaturstelle Scudiero, D. et al. : Cancer Res. (1988), 48: 4827-4833 verwiesen. Die Ergebnisse sind in den Figuren 1 und 2 dargestellt. Bei den beiden Zelllinien handelt es sich um humane Brustkrebs-Zelllinien.Incubator at 37 ⁰ C the OD in the ELISA reader (620 nm reference wavelength) was measured at a wavelength of 450 nm. For the measurement method is in addition to the reference Scudiero, D. et al. : Cancer Res. (1988), 48: 4827-4833. The results are in the figures 1 and 2 shown. The two cell lines are human breast cancer cell lines.

Beispiel 6: Vergleichende biologische Untersuchungen der Substanzen der Synthesebeispiele 1 und 2Example 6: Comparative Biological Investigations of the Substances of Synthesis Examples 1 and 2

Alle 3 Substanzen wurden an verschiedenen Zelllinien in An- und in Abwesenheit von Pyruvat im Nährmedium auf ihre profliferationshemmende Wirkung getestet. Dazu wurden die Substanzen in DMSO gelöst und in acht Konzentrationsintervallen getestet. Der Berechnung der IC50-Werte (Konzentration mit 50%-iger Hemmung der Zeilproliferation) lagen zu jeder Konzentration acht Einzelwertbestimmungen zu Grunde.All three substances were tested for their profiliferation-inhibiting activity on various cell lines in the presence and in the absence of pyruvate in the nutrient medium. For this, the substances were dissolved in DMSO and tested at eight concentration intervals. The calculation of the IC50 values (concentration with 50% inhibition of cell proliferation) was based on eight individual value determinations for each concentration.

Die Ergebnisse sind in der Figur 3 dargestellt. Dabei steht SO 779 für das Syntheseprodukt des Beispiels 1, SO 779 I für das Syntheseprodukt des Beispiels 2 und SO 779 I(s) für das Tosylate-Salz des Syntheseproduktes des Beispiels 2. MCF-7 und MDA-MB-453 sind humane Brustkrebbs-Zelllinien, HT 29 ist eine humane Coloncarcinom-Zelllinie, BxPC-3 ist eine humane Pankreastumor-ZeIllinie, Novikoff ist eine Ratten- Hepatoma-Zelllinie, KB-Vl ist ein multidrug-resistenter Abkömmiling der HELA Zellen, und WI 38 ist eine fetale Lungen-Fibroblasten-Zelllinie.The results are shown in FIG. SO 779 stands for the synthesis product of Example 1, SO 779 I for the synthesis product of Example 2 and SO 779 I (s) for the tosylate salt of the synthesis product of Example 2. MCF-7 and MDA-MB-453 are human breast cancer Cell lines, HT 29 is a human colon carcinoma cell line, BxPC-3 is a human pancreatic tumor cell line, Novikoff is a rat hepatoma cell line, KB Vl is a multidrug-resistant derivative of HELA cells, and WI 38 is a fetal lung fibroblast cell line.

Man erkennt, dass eine besondere Wirksamkeit bei der Pankreas-Zelllinien der Brustkrebs-Zelllinie sowie der KB- Vl-Zelllinie zu beobachten ist, da hier sehr niedrige IC50 Werte vorliegen. Man erkennt weiterhin, dass die Anwesenheit oder Abwesenheit von Pyruvat im Nährmedium keinen nennenswerten Effekt hatte. In der Figur 4 erkennt man, dass alle drei Substanzen in der Regel eine sehr ähnliche Wirksamkeit haben, wobei der größte Unterschied einen Faktor von nur 2,5 beim IC50-Wert ausmacht .It can be seen that a particular effectiveness in the pancreatic cell lines of the breast cancer cell line and the KB Vl cell line is observed, since there are very low IC50 values. It can also be seen that the presence or absence of pyruvate in the nutrient medium had no appreciable effect. In Figure 4 it can be seen that all three substances usually have a very similar effectiveness, with the largest difference accounting for a factor of only 2.5 in the IC50 value.

Beispiel 7: Kolonie AssaysExample 7: colony assays

Das Syntheseprodukt des Beispiels 2 (freie Form) wurde in einem Kolonie-Assay getestet. Dabei wurden Tumorstammzellen von verschiedenen menschlichen Tumorentitäten in Softagar kultiviert und die Ausbildung von Tumorkolonien in An- und in Abwesenheit von der Testsubstanz ausgezählt. Insgesamt wurden 25 verschiedene Tumormodelle getestet. Hierzu gehörten Colon-, Pankreas- und Magenkarzinome, kleinzellige und nicht-kleinzellige Lungentumore, Brust-, Ovar-, und Nierenkarzinome sowie Melanome. Der Einsatz dieser verschiedenen Tumorarten erlaubt eine Einschätzung, ob die getestete Substanz nur selektiv für bestimmte Tumorentitäten wirkt, oder für eine Mehr- oder gar Vielzahl von Tumorentitäten.The synthesis product of Example 2 (free form) was tested in a colony assay. Here, tumor stem cells from various human tumor entities were cultured in soft agar and the formation of tumor colonies in and in the absence of the test substance was counted. A total of 25 different tumor models were tested. These included colon, pancreatic and gastric carcinomas, small cell and non-small cell lung tumors, breast, ovarian and renal carcinomas as well as melanomas. The use of these different types of tumors allows an assessment of whether the tested substance is only selective for certain tumor entities, or for a multitude or even a plurality of tumor entities.

In den Figur 5 und 6 ist die Wirkung dargestellt. Bei allen 25 Modellen führte diese Substanz zu einer Dosis-abhängigen Hemmung der Koloniebildung. Der IC50 Wert (Substanzkonzentrtion, bei welcher im Vergleich zur Kontrolle eine 50%ige Reduktion der Koloniezahl beobachtet wurde, Fig. 5) lag bei 26 μM; der IC70 Wert (70%-ige Reduktion, Fig. 6) lag bei 49 μM.In Figures 5 and 6, the effect is shown. In all 25 models, this substance resulted in a dose-dependent inhibition of colony formation. The IC50 value (substance concentration at which a 50% reduction in colony count was observed compared to the control, Figure 5) was 26 μM; the IC70 value (70% reduction, Fig. 6) was 49 μM.

In den Figuren 5 und 6 stellen die Balken die IC50/IC70 Konzentrationen im Verhältnis zum Mittelwert aller IC50/IC70 Werte dar. Bei Balken nach links ist der IC50/IC70 Wert niedriger als der Mittelwert aller IC50/IC70 Werte, i.e. diese Modelle sind sensitiver im Vergleich zum Durchschnitt aller Modelle. Ein Balken nach rechts bedeutet höhere IC50/IC70 Werte als der Durchschnitt der Modelle und weisen auf eine geringere Sensitivität als der Durchschnitt hin. Dabei stehen die Abkürzungen für die folgenden Tumormodelle. CXF: Colonkarzinome, GXF: Magenkarzinome, LXFA: nicht-kleinzellige Adenokarzinome der Lunge, LXFE: Plattenepithelkarzinome der Lunge, FXFL: großzelligeIn Figures 5 and 6, the bars represent the IC50 / IC70 concentrations in relation to the mean of all IC50 / IC70 values. With bars to the left, the IC50 / IC70 value is lower than the mean of all IC50 / IC70 values, ie these models are more sensitive compared to the average of all models. A bar to the right indicates higher IC50 / IC70 values than the average of the models and indicates a lower sensitivity than the average. The abbreviations stand for the following tumor models. CXF: colon carcinoma, GXF: gastric carcinoma, LXFA: non-small cell adenocarcinoma of the lung, LXFE: squamous cell carcinoma of the lung, FXFL: large cell

Lungenkarzinome, LXFS: kleinzellige Lungenkarzinome, MAXF: Brusttumore, MEXF: Melanome, OVXF: Ovarkarzinome, PAXF: Pankreaskarzinome, und RXF: Nierenkarzinome.Lung carcinoma, LXFS: small cell lung carcinoma, MAXF: breast tumor, MEXF: melanoma, OVXF: ovarian carcinoma, PAXF: pancreatic carcinoma, and RXF: renal carcinoma.

Insgesamt zeigt sich ein ungewöhnlich breites Wirkspektrum, i.e. es gab von den 25 Modellen nur ein Modell, das bei 100 μM nicht gehemmt wurde. Die IC50 und IC70 Werte lagen bei fast allen Modellen relativ eng beieinander. Eine besonders hohe Sensitivität wurde dabei für ein nicht-kleinzelliges Lungentumormodell, ein kleinzelliges Lungentumormodell und Brusttumormodell ermittelt. Hier lagen IC50 bei 60 μM und IC70 bei lOOμM. Die höchsten IC50- bzw. IC70-Werte lagen bei 240 μM bzw. 400 μM und wurden für ein Nierentumor- Modell ermittelt.Overall, an unusually broad spectrum of activity, i.e. there was only one model of the 25 models that was not inhibited at 100 μM. The IC50 and IC70 values were relatively close in almost all models. A particularly high sensitivity was determined for a non-small cell lung tumor model, a small cell lung tumor model and a breast tumor model. Here, IC50 was 60 μM and IC70 was 100 μM. The highest IC50 and IC70 values were 240 μM and 400 μM, respectively, and were determined for a renal tumor model.

Für die Strukturen der Beispiele 6.2, 6.3, und 6.4 wurden in Zellkulturversuchen analog der vorstehenden Untersuchungen als mittlere IC50-Werte erhalten: 80 μM, 340 μM und 180 μM. For the structures of Examples 6.2, 6.3 and 6.4 were obtained in cell culture experiments analogous to the above studies as mean IC50 values: 80 uM, 340 uM and 180 uM.

Claims

Patentansprüche:claims:

1) Verbindung gemäß Formel I:1) compound according to formula I:

Formel IFormula I

wobei X und Y gleich oder verschieden sein können und entweder für eine Bindung oder für -O- oder -S- stehen, wobei zumindest eine der Gruppen X oder Y -O- oder -S- ist,where X and Y can be identical or different and are either a bond or -O- or -S-, where at least one of the groups X or Y is -O- or -S-,

wobei Rl ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus „2- oder 3-Pyrrolyl, 2-, 4-, oder 5-Imidazolyl, 3-, 4- oder 5- Pyrazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2- oder 3- Pyrazinyl, 2- oder 4-Pyrimidinyl, 3- oder 4-Pyridazinyl, 3-, 4- oder 5- Isoxazolyl, 3-Furazanyl, 2-, 3- oder 4-Quinolyl, 1-, 3- oder 4-Isoquinolyl, 4-, 5-, 6- oder 7-Indolyl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, 4-, 5-, 6- oder 7-Isoindolyl, 1, 8-Naphthyridin-2- oder -3- oder -4-yl, und Phenyl", einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, wobei R2 4-, 5-, 6- oder 7-Indolyl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, 4-, 5-, 6- oder 7- Isoindolyl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzoxazolyl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, oder ein Rest gemäß Formel II ist,wherein R 1 is selected from the group consisting of "2- or 3-pyrrolyl, 2-, 4-, or 5-imidazolyl, 3-, 4- or 5-pyrazolyl, 2-, 3- or 4-pyridyl, 2- or 3-pyrazinyl, 2- or 4-pyrimidinyl, 3- or 4-pyridazinyl, 3-, 4- or 5-isoxazolyl, 3-furazanyl, 2-, 3- or 4-quinolyl, 1-, 3- or 4 Isoquinolyl, 4-, 5-, 6- or 7-indolyl, monosubstituted or polysubstituted or unsubstituted, 4-, 5-, 6- or 7-isoindolyl, 1,8-naphthyridine-2- or -3- or - 4-yl, and phenyl ", monosubstituted or polysubstituted or unsubstituted, wherein R 2 is 4-, 5-, 6- or 7-indolyl, mono- or polysubstituted or unsubstituted, 4-, 5-, 6- or 7-isoindolyl, mono- or polysubstituted or unsubstituted, 4-, 5-, 6- or 7-benzoxazolyl, monosubstituted or polysubstituted or unsubstituted, or a radical according to formula II,

Formel IIFormula II

wobei Z für C oder N steht,where Z is C or N,

wobei V und W unabhängig voneinander für eine Bindung oder für -NH- steht,where V and W independently of one another represent a bond or -NH-,

wobei R3 eine beliebiger Rest ist,where R3 is any residue

wobei der in Formel II linksseitige Ring einfach, zweifach, dreifach oder vierfach, gleich oder verschieden, mit Halogenatomen, insbesondere Fluor, Chlor oder Brom, substituiert sein kann,where the left-hand ring in formula II may be monosubstituted, disubstituted, trisubstituted or trisubstituted, identically or differently, with halogen atoms, in particular fluorine, chlorine or bromine,

und Stereoisomere, Salze oder Metaboliten solcher Verbindungen.and stereoisomers, salts or metabolites of such compounds.

2) Verbindung nach Anspruch 1, wobei Rl einfach, zweifach oder dreifach mit -F, -Cl₁ -Br, -I, (C₁-Cs)-AIkYl, ggf. einfach oder mehrfach mit -F, -Cl, -Br, oder -I, halogeniert, oder (C₁-C₈) -Oxyalkyl substituiert ist, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können.2) A compound according to claim 1, wherein R 1 is mono-, di- or trisubstituted with -F, -Cl ₁ -Br, -I, (C ₁ -Cs) -AlkYl, optionally mono- or polysubstituted by -F, -Cl, -Br, or -I, halogenated, or (C ₁ -C ₈ ) -oxyalkyl, where the substituents may be the same or different.

3) Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, wobei Rl Phenyl, Quinolyl, oder 1, 8-Naphthyridin-4-yl, insbesondere mit -F, -Cl-, Br-, -I, und/oder (C₁-C₈) -Alkyl, ggf. einfach oder mehrfach mit -F, -Cl, -Br, oder -I, halogeniert, ist.3) A compound according to claim 1 or 2, wherein R 1 is phenyl, quinolyl, or 1, 8-naphthyridin-4-yl, in particular with -F, -Cl-, Br-, -I, and / or (C ₁ -C ₈ ) -Alkyl, optionally mono- or polysubstituted with -F, -Cl, -Br, or -I, halogenated.

4) Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei Rl 4-Bromo-, 4-Chloro-, oder 4-Fluoro-3- (C₁-C₃) -Alkylphenyl ist, wobei für (C₁-C₃) -Alkyl einfach, zweifach oder dreifach mit -F, -Cl, oder -Br halogeniertes Methyl oder Ethyl bevorzugt ist.4) A compound according to any one of claims 1 to 3 wherein R 1 is 4-bromo, 4-chloro or 4-fluoro-3 (C ₁ -C ₃ ) alkylphenyl, where for (C ₁ -C ₃ ) -Alkyl mono-, di- or trisubstituted with -F, -Cl, or -Br halogenated methyl or ethyl is preferred.

5) Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R2 im Falle von Indoyl, Isoindolyl oder Benzoxazolyl einfach, zweifach oder dreifach mit -F, -Cl, -Br, -I, (C₁-C₈) -Alkyl, ggf. einfach oder mehrfach mit -F, -Cl, -Br, oder -I, halogeniert, oder (C₁-C₈) -Oxyalkyl substituiert ist, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können.5) A compound according to any one of claims 1 to 4, wherein R 2 in the case of indoyl, isoindolyl or benzoxazolyl single, double or triple with -F, -Cl, -Br, -I, (C ₁ -C ₈ ) alkyl, if necessary is monosubstituted or polysubstituted by -F, -Cl, -Br, or -I, halogenated, or (C ₁ -C ₈ ) -oxyalkyl, where the substituents may be the same or different.

6) Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei R3 -H, -F, -Cl, -Br, -I, eine (C₁-C₁₀) -Alkylgruppe oder (C₁-C₆)- Oxyalkyl ist, eine (Ci-C₁₀) -Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig halogenierte, insbesondere fluorierte, (C₁-C₁₀) -Alkylgruppe, (C₃-C₇)- Cycloalkylgruppe, (C₂-Ci₀) -Alkenylgruppe,6) A compound according to any one of claims 1 to 5, wherein R 3 is -H, -F, -Cl, -Br, -I, a (C ₁ -C ₁₀ ) -alkyl group or (C ₁ -C ₆ ) -oxyalkyl, a (Ci-C ₁₀₎ alkyl group or an optionally partially or fully halogenated, especially fluorinated (C ₁ -C ₁₀₎ alkyl, (C ₃ -C ₇₎ - Cycloalkyl, (C ₂ -C ₀₎ alkenyl group,

(C₂-C₁₀) -Alkinylgruppe, (Ci-C₈) -Alkyl (C₃-C₇) cycloalkylgruppe, (C₂-C₈) -Alkenyl (C₃-C₇) cycloalkylgruppe, Heterocyclylgruppe, (Ci-C₈) -Alkylheterocyclylgruppe, (C₂-C₈) - Alkenylheterocyclylgruppe, Arylgruppe, (C_x-Cs)-(C ₂ -C ₁₀ ) -alkynyl group, (C ₁ -C ₈ ) -alkyl (C ₃ -C ₇ ) -cycloalkyl group, (C ₂ -C ₈ ) -alkenyl (C ₃ -C ₇ ) -cycloalkyl group, heterocyclyl group, C ₈ ) -alkylheterocyclyl group, (C ₂ -C ₈ ) -alkenylheterocyclyl group, aryl group, (C _x -Cs) -

Alkylarylgruppe, (C₂-C₈) -Alkenylarylgruppe, oder (C₂-C₈) - Alkinylarylgruppe, oder eine gegebenenfalls durch 1-2 Ketogruppen, 1-2 (Ci-C₅) -Alkylgruppen, 1-2 (Ci-C₅)- Alkoxygruppen, 1-3 Halogenatome, 1-2 Exomethylengruppen substituierte, 1-3 Stickstoffatome und/oder 1-2-Alkylaryl group, (C ₂ -C ₈ ) -alkenylaryl group, or (C ₂ -C ₈ ) -alkynylaryl group, or an optionally substituted by 1-2 keto groups, 1-2 (Ci-C ₅ ) -alkyl groups, 1-2 (C C ₅ ) alkoxy groups, 1-3 halogen atoms, 1-2 exomethylene-substituted, 1-3 nitrogen atoms and / or 1-2-

Sauerstoffatome und/oder 1-2 Schwefelatome enthaltende mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe, eine (Ci-C₈) - Alkylheteroarylgruppe, oder eine (C₂-C₈) - Alkenylheteroarylgruppe, eine (C₂-C₈) - Alkinylheteroarylgruppe, wobei diese Gruppen über eine beliebige Position mit Formel II verknüpft sein können und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein können.Oxygen atoms and / or 1-2 sulfur atoms containing mono- or bicyclic heteroaryl group, a (Ci-C ₈₎ - alkylheteroaryl group, or a (C ₂ -C ₈₎ - Alkenylheteroarylgruppe, a (C ₂ -C ₈₎ - Alkinylheteroarylgruppe, said Groups can be linked via any position with formula II and optionally hydrogenated in one or more places.

7) Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei R3 - (CO) -NH-Alkyl, oder - (CO) -O-NH-Alkyl oder - (CO) -NH- Oxyalkyl ist .7) A compound according to any one of claims 1 to 6, wherein R 3 is - (CO) -NH-alkyl, or - (CO) -O-NH-alkyl or - (CO) -NH-oxyalkyl.

8) Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei Rl Phenyl, Quinolyl, oder 1, 8-Naphthyridin-4-yl, insbesondere mit -F, -Cl-, Br-, -I, und/oder (Ci-C₈) -Alkyl, ggf. einfach oder mehrfach mit -F, -Cl, -Br, oder -I, halogeniert, oder 4-Bromo-, 4-Chloro-, oder 4-Fluoro-3- (C_x-C₃) -Alkylphenyl , wobei R2 5-Indolyl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, 6-Benzoxazolyl, einfach, oder mehrfach siibstituiert oder unsubstituiert, oder ein Rest gemäß Formel II ist, wobei Z für N steht und R3 - (CO) -NH-Alkyl, oder -(CO) -O-NH-Alkyl oder - (CO) -NH-Oxyalkyl ist.8) A compound according to any one of claims 1 to 7, wherein R 1 is phenyl, quinolyl, or 1, 8-naphthyridin-4-yl, in particular with -F, -Cl-, Br-, -I, and / or (Ci-C ₈ ) -alkyl, optionally mono- or polysubstituted with -F, -Cl, -Br, or -I, halogenated, or 4-bromo-, 4-chloro-, or 4-fluoro-3- (C _x -C ₃ ) -Alkylphenyl, wherein R2 is 5-indolyl, mono- or polysubstituted or unsubstituted, 6-benzoxazolyl, mono- or polysubstituted or unsubstituted, or is a radical according to formula II, wherein Z is N and R3 is - (CO) -NH-alkyl, or - (CO) -O-NH-alkyl or - (CO) -NH-oxyalkyl.

9) Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, nämlich9) A compound according to any one of claims 1 to 8, namely

N- [4-Bromo-3- (trifluoromethyDphenyloxy] - ({4- [2- (N-methyl- carbamoyl) (4-pyridyloxy) ] phenyl }amino) -carboxamide,N- [4-bromo-3- (trifluoromethyl) phenyloxy] - ({4- [2- (N-methylcarbamoyl) (4-pyridyloxy)] phenyl} amino) -carboxamide,

N- [4-Chloro-3- (trifluoromethyDphenyloxy] - ({4- [2- (N-methyl- carbamoyl) (4-pyridyloxy) ] phenyl}amino) -carboxamide,N- [4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyloxy] - ({4- [2- (N-methylcarbamoyl) (4-pyridyloxy)] phenyl} amino) -carboxamide,

N- [4-Fluoro-3- (trifluoromethyDphenyloxy] - ({4- [2- (N-methyl- carbamoyl) (4-pyridyloxy) ] phenyl}amino) -carboxamide,N- [4-fluoro-3- (trifluoromethyl) phenyloxy] - ({4- [2- (N-methylcarbamoyl) (4-pyridyloxy)] phenyl} amino) -carboxamide,

N- [4-Chloro-3- (methyl)phenyloxy] - ({4- [2- (N-methyl- carbamoyl) (4-pyridyloxy) ] phenyl}amino) -carboxamide,N- [4-chloro-3- (methyl) phenyloxy] - ({4- [2- (N-methylcarbamoyl) (4-pyridyloxy)] phenyl} amino) -carboxamide,

N- [4-Chloro-3- (perfluorethyl)phenyloxy] - ({4- [2- (N-methyl- carbamoyl) (4-pyridyloxy) ] phenyl }amino) -carboxamide,N- [4-chloro-3- (perfluoroethyl) phenyloxy] - ({4- [2- (N-methylcarbamoyl) (4-pyridyloxy)] phenyl} amino) -carboxamide,

N- [4-Chloro-3- (trifluoromethyDphenyloxy] - ({4- [2- (N- oxymethyl-carbamoyl) (4-pyridyloxy) ] phenyl}amino) - carboxamide,N- [4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyloxy] - ({4- [2- (N-oxymethyl-carbamoyl) (4-pyridyloxy)] -phenyl} -amino) -carboxamide,

N- [4-Chloro-3- (methyl)phenyloxy] - ({4- [2- (N-methyl- carbamoyl) (4-pyridyloxy) ] phenyl}amino) -carboxamide,N- [4-chloro-3- (methyl) phenyloxy] - ({4- [2- (N-methylcarbamoyl) (4-pyridyloxy)] phenyl} amino) -carboxamide,

N- [4-Chloro-3- (ethyl) phenyloxy] - ({4- [2- (N-methyl- carbamoyl) (4-pyridyloxy) ] phenyl}amino) -carboxamide,N- [4-chloro-3- (ethyl) phenyloxy] - ({4- [2- (N-methylcarbamoyl) (4-pyridyloxy)] phenyl} amino) -carboxamide,

N- [4-Chloro-3- (trifluoromethyDphenyloxy] - ({4- [2- (N-ethyl- carbamoyl) (4-pyridyloxy) ] phenyl}amino) -carboxamide, N- [4-Chloro-3- (trifluoromethyl)phenyloxy] - ({4- [2- (N- trifluoromethyl-carbamoyl) (4-pyridyloxy) ]phenyl}amino) - carboxamide,N- [4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyloxy] - ({4- [2- (N-ethyl-carbamoyl) (4-pyridyloxy)] -phenyl} -amino) -carboxamide, N- [4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyloxy] - ({4- [2- (N-trifluoromethyl-carbamoyl) (4-pyridyloxy)] -phenyl} -amino) -carboxamide,

N- [4-Chloro-3- (methyl) phenyloxy] - ({4- [2- (N-trifluoromethyl- carbamoyl) (4-pyridyloxy) ] phenyl}amino) -carboxamide,N- [4-chloro-3- (methyl) phenyloxy] - ({4- [2- (N-trifluoromethyl-carbamoyl) (4-pyridyloxy)] -phenyl} -amino) -carboxamide,

4- [4- ({ [4-chloro-3-4- [4- ({[4-chloro-3-]

(trifluoromethyl)phenoxy] carbamoyl}amino) -3-fluorophenoxy] ■ N-methylpyridine-2-carboxamide,(trifluoromethyl) phenoxy] carbamoyl} amino) -3-fluorophenoxy] ■ N -methylpyridine-2-carboxamides,

4- [4- ({ [4-chloro-3- (trifluoromethyl)phenoxy] carbamoyl}amino) -2-fluorophenoxy] - N-methylpyridine-2-carboxamide,4- [4- ({[4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenoxy] carbamoyl} amino) -2-fluorophenoxy] - N -methylpyridine-2-carboxamide,

4- [4- ({ [4-chloro-3-4- [4- ({[4-chloro-3-]

(trifluoromethyl)phenoxy] carbamoyl}amino) -3-chlorophenoxy] ■ N-methylpyridine-2-carboxamide,(trifluoromethyl) phenoxy] carbamoyl} amino) -3-chlorophenoxy] ■ N -methylpyridine-2-carboxamides,

4- [4- ({ [4-chloro-3-4- [4- ({[4-chloro-3-]

(trifluoromethyl) phenoxy] carbamoyl}amino) -2-chlorophenoxy] ■ N-methylpyridine-2-carboxamide.(trifluoromethyl) phenoxy] carbamoyl} amino) -2-chlorophenoxy] N-methylpyridine-2-carboxamide.

10) Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend eine physiologisch wirksame Dosis einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 sowie optional physiologisch verträgliche Hilfs- und/oder Trägerstoffe.10) A pharmaceutical composition containing a physiologically effective dose of a compound according to any one of claims 1 to 9 and optionally physiologically acceptable excipients and / or carriers.

11) Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 10, zusätzlich enthaltend einen von der Verbindung verschiedenen Wirkstoff, insbesondere ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus "Aldesleukin, Amifostine, Atrasentan, Bevacizumab, Bexaroten, Bortezomib, Capecitabine, Carboplatin, Chlorambucil, Cisplatin, Cladribine, Cyclophosphamid, Cytamid, Dacarbazin, Docetaxel, Droloxifene, Edrecolomab, Epothilone, Erlotinib, Etoposide, Exemestane, Flavopiridol , Fludarabine, Fuorouracil, Formestane, Fulvestrant, Gefitinib, Gemcitabine, Idarubicin, Irinotecan, Ixabepilone, Lonafarnib, Miltefosine, Mitomycin, Neovastat, Oxaliplatin, Pemetrexed, Porfimer, Rituximab, Tegafur, Temozolomide, Tipifarnib, Topotecan, Trimetrexate, Vorozole, Vinblastine, und Mischungen von zwei oder mehreren solcher Wirkstoffe".11) A pharmaceutical composition according to claim 10, additionally containing an active substance different from the compound, in particular selected from the group consisting of "aldesleukin, amifostine, atrasentan, bevacizumab, bexarotene, bortezomib, capecitabine, Carboplatin, chlorambucil, cisplatin, cladribine, cyclophosphamide, cytamide, dacarbazine, docetaxel, droloxifene, edrecolomab, epothilone, erlotinib, etoposide, exemestane, flavopiridol, fludarabine, fuorouracil, formestane, fulvestrant, gefitinib, gemcitabine, idarubicin, irinotecan, ixabepilone, lonafarnib, Miltefosine, mitomycin, neovastat, oxaliplatin, pemetrexed, porfimer, rituximab, tegafur, temozolomide, tipifarnib, topotecan, trimetrexate, vorozole, vinblastine, and mixtures of two or more such agents.

12) Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Prophylaxe oder Behandlung einer proliferativen oder inflammatorischen Erkrankung oder zur Hemmung des Wachstums neuer krankhafter Gefäße in der Netzhaut (Hemmung eines schleichenden Sehverlustes (AMD) ) .12) Use of a compound according to any one of claims 1 to 9 for the preparation of a pharmaceutical composition for the prophylaxis or treatment of a proliferative or inflammatory disease or for inhibiting the growth of new pathological vessels in the retina (inhibition of creeping vision loss (AMD)).

13) Verwendung nach Anspruch 12, wobei die Erkrankung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus „Krebs, wie Lungenkrebs (nicht-kleinzellige Adenokarzinome, Plattenepithelkarzinome, großzellige Lungenkarzinome, kleinzellige Lungenkarzinome) , Bronchialkarzinom, insbesondere nicht kleinzelliges Bronchialkarzinom, Leberzellkarzinom (HCC) , primärer Leberkrebs, primärer Hautkrebs, Leukämie, Eierstockkrebs, Sarkome, Meningiom, Darmkrebs, Lyphknotenkrebs , Hirntumore, Brustkrebs, Pankreaskrebs , Prostatakrebs, Nierenzellkrebs, malignes Melanome, chronische Entzündungen, Asthma, Allergie, Rhinitis, Uveitis, Urticaria, Arthritis, Osteaoarthritis, chronische Polyarthritis, rheumatische Arthritis, Inflammatory bowl disease, degenerative Gelenkserkrankungen, Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises mit Knorpelabbau, Sepsis,13) Use according to claim 12, wherein the disease is selected from the group consisting of "cancer such as lung cancer (non-small cell adenocarcinomas, squamous cell carcinomas, large cell lung carcinomas, small cell lung carcinomas), bronchial carcinoma, especially non-small cell lung carcinoma, hepatocellular carcinoma (HCC), primary Liver cancer, primary skin cancer, leukemia, ovarian cancer, sarcoma, meningioma, colon cancer, lymph node cancer, brain tumors, breast cancer, pancreatic cancer, prostate cancer, renal cell cancer, malignant melanoma, chronic inflammation, asthma, allergy, Rhinitis, uveitis, urticaria, arthritis, osteoarthritis, rheumatoid arthritis, rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease, degenerative joint diseases, diseases of the rheumatic type with cartilage degradation, sepsis,

Autoimmunerkrankungen, Typ I Diabetes, Hashimoto- Thyreoiditis, Autoimmunthrombozytopenie, Multiple Sklerose, Myasthenia gravis, chronisch entzündliche Darmerkrankungen, Morbus Crohn, Uveitis, Psoriasis, atypische Dermatitits, Kollagenosen, Goodpasture-Syndrom, Erkrankungen mit gestörter Leukozyten-Adhäsion, Cachexie, Erkrankungen durch erhöhte TNFalpha Konzentration, Diabetes, Adipositas, bakterielle Infektionen, insbesondere mit resistenten Bakterien, Herzinsuffizienz und der Chronic Cardiac Failure (CCF)".Autoimmune diseases, type I diabetes, Hashimoto's thyroiditis, autoimmune thrombocytopenia, multiple sclerosis, myasthenia gravis, chronic inflammatory bowel disease, Crohn's disease, uveitis, psoriasis, atypical dermatitis, collagenosis, Goodpasture's syndrome, disorders with impaired leukocyte adhesion, cachexia, increased disease TNFalpha Concentration, Diabetes, Obesity, Bacterial Infections, Especially with Resistant Bacteria, Heart Failure, and Chronic Cardiac Failure (CCF) ".

14) Verwendung nach einem der Ansprüche 12 oder 13, wobei eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 in physiologisch wirksamer Dosis mit zumindest einem Träger und/oder Hilfsstoff gemischt und in eine galenische Darreichungsform gebracht wird.14) Use according to any one of claims 12 or 13, wherein a compound according to any one of claims 1 to 9 mixed in physiologically effective dose with at least one carrier and / or excipient and placed in a galenic dosage form.

15) Verfahren zur Prophylaxe oder Behandlung einer Erkrankung, welche mit einer proliferativen oder inflammatorischen Erkrankung, insbesondere aus der Gruppe bestehend aus „Krebs, wie z.B. Lungenkrebs (NSCLC), Kopf- /Nackenkrebs (HNSCC) , Nierenkrebs (RCC, NPC), Leukämie, Eierstockkrebs, Leberkrebs, Sarkome, Meningiom, Darmkrebs, Lymphknotenkrebs, Hirntumore , Brustkrebs, Pankreaskrebs , Prostatakrebs, Hautkrebs, Schilddrüsenkrebs, chronische Entzündungen, Asthma, Allergie, Rhinitis, Uveitis/ Urticaria, Arthritis, Osteaoarthritis, chronische Polyarthritis, rheumatoide Arthritis, Inflammatory bowl disease, degenerative Gelenkserkrankungen, Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises mit Knorpelabbau, Sepsis, Autoimmunerkrankungen, Typ I Diabetes, Hashimoto- Thyreoiditis, Autoimmunthrombozytopenie, Multiple Sklerose, Myasthenia gravis, chronisch entzündliche Darmerkrankungen, Morbus Crohn, Uveitis, Psoriasis, atypische Dermatitits, Kollagenosen, Goodpasture-Syndrom, Erkrankungen mit gestörter Leukozyten-Adhäsion, Cachexie, Erkrankungen durch erhöhte TNFalpha Konzentration, Diabetes, Adipositas, bakterielle Infektionen, insbesondere mit resistenten15) A method for the prophylaxis or treatment of a disease associated with a proliferative or inflammatory disease, in particular from the group consisting of "cancer, such as lung cancer (NSCLC), head and neck cancer (HNSCC), kidney cancer (RCC, NPC), leukemia , Ovarian cancer, liver cancer, sarcoma, meningioma, colorectal cancer, Lymph node cancer, brain tumors, breast cancer, pancreatic cancer, prostate cancer, skin cancer, thyroid cancer, chronic inflammation, asthma, allergy, rhinitis, uveitis / urticaria, arthritis, osteoarthritis, chronic polyarthritis, rheumatoid arthritis, inflammatory bowl disease, degenerative joint disease, rheumatic diseases with cartilage degradation , Sepsis, autoimmune diseases, type I diabetes, Hashimoto's thyroiditis, autoimmune thrombocytopenia, multiple sclerosis, myasthenia gravis, chronic inflammatory bowel disease, Crohn's disease, uveitis, psoriasis, atypical dermatitis, collagenosis, Goodpasture's syndrome, disorders with impaired leukocyte adhesion, cachexia, Diseases due to increased TNFalpha concentration, diabetes, obesity, bacterial infections, especially with resistant ones

Bakterien, Herzinsuffizienz und der Chronic Cardiac Failure (CCF)", wobei einer Person, welche die Prophylaxe oder Behandlung benötigt, eine physiologisch wirksame Dosis einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 oder eine pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 10 oder 11 dargereicht wird. Bacteria, Heart Failure and Chronic Cardiac Failure (CCF), wherein a person in need of prophylaxis or treatment is given a physiologically effective dose of a compound according to any one of claims 1 to 9 or a pharmaceutical composition according to claim 10 or 11.