WO2009010988A1 - Procédé amélioré, industriellement viable pour la préparation de palipéridone de haute pureté - Google Patents

Procédé amélioré, industriellement viable pour la préparation de palipéridone de haute pureté Download PDF

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Janaki Rama Rao Ravi
Muddasani Pulla Reddy
Bhujanga Rao Adibhatla Kali Satya
Nannapaneni Venkaiah Chowdary
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Natco Pharma Limited
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system

Definitions

  • a process for the preparation of 3-(2-hydroxyethyl)-9-hydroxy-2-methyl-4H- pyrido[l,2-a] pyrimidin-4-one of formula-XII is disclosed in WO2006/027370.
  • the process comprises the reaction between 2-amino-3-hydroxypyridine of formula-XIII and 3-acetyl-4,5-dihydro-2-(3H) furanone of formula-IV in toluene medium in the presence of an acid catalyst to get the compound of formula-XII in 67% yield (Scheme-Ill).
  • Scheme-Ill the intermediate compound of formula XII is converted to 2-chloroethyl derivative by reaction with thionyl chloride in DMF. No further details like reaction conditions, yield and quality of product are disclosed.
  • aq. mineral acids more preferably aq. HCl.
  • Amount of aq. HBr used in step (iii) is preferably 5 to 10 molar equivalents. Yield of the required product is 85-95% and the purity by HPLC is >99%. Product is isolated directly from the reaction mass by simple filtration.
  • the base used in step (v) is selected from alkali metal and alkali earth metal carbonates, bicarbonates, hydroxides; organic bases such as secondary and tertiary alkyl amines such as triethyl amine, diisopropyl amine, diisopropyl ethyl amine etc.
  • alkali metal carbonates more preferably potassium carbonate.
  • the solvent employed in the reaction is selected .from dipolar aprotic solvents such as dimethyl formamide, dimethyl sulfoxide, dimethyl acetamide, N-methylpyrrolidone, hydrocarbon solvents such as toluene, cyclohexane, xylene, et ⁇ preferably dimethyl formamide.
  • the temperature of reaction is 40-150 0 C, preferably 50-75 0 C more preferably 60-65 0 C.
  • the present invention is having the following advantages.

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Abstract

La présente invention concerne un procédé amélioré et industriellement viable pour la préparation de palipéridone de haute pureté chimique (≥ 99,8%) représentée par la formule I (3-[2-[4-(6-fluoro-l,2-benzisoxazol-3-yl)-l-pipéridinyl]éthyl]-6,7,8,9-tétra-hydro-9-hydroxy-2- méthyl-4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-one), impliquant le nouvel intermédiaire, 3-(2- hydroxyéthyl)-2-méthyl-9-(phénylméthoxy)-4H-Pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-one représenté par la formule II. Tous les intermédiaires rencontrés dans la voie de synthèse de la présente invention sont isolés au moyen de techniques de cristallisation simple afin d'obtenir une haute pureté. La palipéridone est utile en tant qu'agent anti-psychotique dans le traitement de troubles psychotiques et est commercialisée sous la marque INVEGA.
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