WO2008087367A2 - Substituted (phenylthiazolyl)-phenyl-propan-1-one and (phenyloxazodyl)-phenyl-propan-1-one derivatives, preparations and uses of same - Google Patents

Substituted (phenylthiazolyl)-phenyl-propan-1-one and (phenyloxazodyl)-phenyl-propan-1-one derivatives, preparations and uses of same Download PDF

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WO2008087367A2
WO2008087367A2 PCT/FR2007/052635 FR2007052635W WO2008087367A2 WO 2008087367 A2 WO2008087367 A2 WO 2008087367A2 FR 2007052635 W FR2007052635 W FR 2007052635W WO 2008087367 A2 WO2008087367 A2 WO 2008087367A2
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thiazol
methyl
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Jean-François DELHOMEL
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Genfit
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism

Definitions

  • the invention relates to novel compounds derived from substituted (phenylthiazolyl) phenylpropan-1-one and (phenyloxazolyl) phenylpropan-1-one, the pharmaceutical compositions comprising them and their therapeutic applications, especially in the fields of of human and animal health.
  • the inventors have surprisingly demonstrated that the compounds according to the invention intrinsically possess properties of PPAR agonists (Peroxisome Proliferator-Activated Receptor).
  • the molecules described in the invention are therefore of particular interest for treating complications associated with the metabolic syndrome, atherosclerosis, cardiovascular diseases, insulin resistance, obesity, hypertension, diabetes, dyslipidemias. , inflammatory diseases (asthma, etc.), cerebral ischemia, autoimmune diseases, neurodegenerative pathologies (Alzheimer's, etc.), cancers, etc., as well as to reduce the overall cardiovascular risk.
  • the compounds according to the invention can be used for the treatment of dyslipidemias and the improvement of the overall risk of atherosclerosis.
  • Diabetes, obesity and dyslipidemia are among the clearly identified cardiovascular risk factors that predispose an individual to develop cardiovascular disease (Mensah M, 2004). These risk factors add up to lifestyle risk factors such as smoking, physical inactivity and unbalanced diets. A synergistic effect exists between these different factors: the concomitant presence of several of them leads to a dramatic worsening of the cardiovascular risk and it is then appropriate to speak of global risk (“global risk”) for cardiovascular diseases.
  • the prevalence of dyslipidemia reached 43.6% of the population in 2004 in the main developed countries.
  • the prevalence of diabetes, which is currently increasing significantly, is becoming more and more significant in the epidemiology of cardiovascular diseases: the prevalence of diabetes is estimated at 7.6% of the population for 2010 (Fox-Tucker J, 2005).
  • cardiovascular disease is the leading cause of death in industrialized countries and is becoming increasingly common in developing countries. These diseases include coronary heart disease, cerebral ischemia and peripheral arterial diseases. These data justify the adoption of strong measures to significantly reduce the morbidity and mortality due to cardiovascular diseases and the need to find effective treatments, complementary to a change in lifestyle, acting on the risk factors of cardiovascular diseases. Cardiovascular diseases and their consequences is becoming a global emergency.
  • the compounds according to the invention are of particular interest for the treatment of pathologies related to disorders of lipid and / or carbohydrate metabolism, such as diabetes, obesity, dyslipidemia or inflammation. , as well as for the reduction of the global cardiovascular risk.
  • the PPARs ( ⁇ , ⁇ and ⁇ ) are indeed known to be involved in this type of pathology (Kota BP et al., 2005): ligands of these receptors are therefore marketed to treat such pathologies (Lefebvre P et al. , 2006) and many PPAR modulators, agonists or antagonists, selective or not, are currently in advanced pharmaceutical development.
  • a PPAR modulator with beneficial effects on insulin resistance, obesity, dyslipidemia, hypertension and / or inflammation could be used in the treatment of metabolic syndrome (or syndrome X) (Liu Y and Miller A, 2005).
  • the PPAR family comprises three isoforms, designated ⁇ , ⁇ and ⁇
  • PPAR Peroxisome Proliferator Response Element
  • PPAR ⁇ mainly controls lipid metabolism (hepatic and muscular) and glucose homeostasis, by directly controlling the transcription of genes encoding proteins involved in lipid homeostasis. It exerts anti-inflammatory and anti-proliferative effects and prevents the atherogenic effects of cholesterol accumulation in macrophages by stimulating cholesterol efflux (Lefebvre P, Chinetti G, Fruchart JC and Staels B, 2006). Fibrates (fenofibrate, bezafibrate, ciprofibrate, gemfibrozil), via PPAR ⁇ , are thus used clinically in the treatment of certain dyslipidemias by lowering triglycerides and increasing plasma levels of HDL cholesterol (High Density Lipoprotein).
  • PPAR ⁇ is involved in the lipid metabolism of mature adipocytes (key regulator of adipogenesis), in glucose homeostasis (especially in insulin resistance), in inflammation, in the accumulation of cholesterol in the body. macrophages and in cell proliferation (Lehrke M and Lazar MA, 2005). PPAR ⁇ therefore plays a role in the pathogenesis of obesity, insulin resistance and diabetes.
  • Thiazolidinediones Roslitazone, Troglitazone, etc. are PPAR ⁇ receptor ligands used in the treatment of type 2 diabetes.
  • PPAR ⁇ ligands there are PPAR ⁇ ligands currently in clinical development (eg GW501516 (CAS Registry Number 317318-70-0)), but no PPAR ⁇ ligand is currently used as a drug.
  • This receptor is an attractive target for the development of drugs that can be used in the treatment of risk factors associated with metabolic syndrome and atherosclerosis such as dyslipidemia, obesity, inflammation and insulin resistance.
  • PPAR ⁇ is involved in the control of lipid and carbohydrate metabolism, in the energy balance, in the proliferation and differentiation of neurons and in the inflammatory response (Gross B et al., 2005). Beyond the direct role played by PPAR ligands on the regulation of lipid and carbohydrate metabolism, these molecules have a pleiotropic action spectrum due to the great diversity of PPAR target genes.
  • cardio-metabolic pathologies ie cardiovascular and metabolic pathologies
  • PPAR ligands have a neuroprotective role in Alzheimer's disease, multiple sclerosis, Parkinson's disease and more generally in any pathology involving death or neuronal degeneration, whether neurons of the central nervous system or peripheral, death or degeneration of oligodendrocytes, death or degeneration of glial cells, inflammation of glial cells (ie astrocytes, microglia or oligodendrocytes) or Schwann cells.
  • PPAR ⁇ agonists have recently been shown to preserve learning and memory in rats for which Alzheimer's disease has been induced (Monte SM et al., 2006). It has also been shown that oral administration of PPAR ⁇ agonists reduces the clinical symptoms and activation of astroglial and microglial inflammation in a multiple sclerosis model (Polak, 2005).
  • the compounds according to the invention by virtue of their PPAR agonist properties, therefore represent an advantageous therapeutic tool for the amelioration of pathologies related to disorders of lipid and / or carbohydrate metabolism for the reduction of the global cardiovascular risk as well as for neuroprotection.
  • the compounds according to the invention have, in particular, PPAR ⁇ and PPAR ⁇ agonist properties and are therefore of interest in the treatment of metabolic pathologies such as the metabolic syndrome (whose characteristics are obesity (in particular abdominal obesity), an abnormal concentration blood lipids (high triglycerides and / or low HDL cholesterol (dyslipidemia)), high blood glucose and / or insulin resistance and hypertension) and in the treatment of dyslipidemias.
  • the subject of the invention is new compounds of general formula (I) below:
  • X1 represents a halogen, a group R1, -SR1 or -OR1
  • X2 represents a group R2
  • X3 represents a halogen, a group R3, -SR3 or -OR3
  • X4 represents a halogen, a group R4, -SR4 or -OR4
  • X5 represents a group R5, -SR5 or -OR5
  • X6 represents a halogen, a group R6, -SR6 or -OR6
  • X7 represents a halogen, a group R7, -SR7 or -OR7
  • X8 represents a sulfur or oxygen atom
  • R1, R3, R4, R6 and R7 identical or different, representing a hydrogen or alkyl group
  • R2 representing a hydrogen or an alkyl group substituted or not by at least one cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl group;
  • R5 represents an alkyl group substituted with one or more substituents of group 1 or group 2;
  • R5 may, in addition to the substitution or substitutions described above, be substituted by a cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl group;
  • A represents:
  • R11 representing a hydrogen or an aryl, heterocycloalkyl, or heteroaryl group or an alkyl group, substituted or unsubstituted by a cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl group;
  • substituents of group 1 are chosen from -COOR12 and -CONR12R13;
  • substituents of group 2 are chosen from -SO3H and -SO 2 NRI 2R13;
  • R12 and R13 identical or different, representing a hydrogen or an unsubstituted alkyl radical
  • alkyl denotes a saturated hydrocarbon radical, linear, branched, halogenated or non-halogenated, having more particularly from 1 to 24 carbon atoms, preferably from 1 to 10, and having more particularly 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 carbon atoms.
  • methyl radicals trifluoromethyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl, pentyl, neopentyl or n-hexyl.
  • cycloalkyl denotes an alkyl group as defined above and forming at least one ring. Cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and cyclooctyl may be mentioned as cycloalkyl groups having from 3 to 8 carbon atoms.
  • heterocycloalkyl denotes a saturated or unsaturated alkyl group forming at least one ring interrupted by one or more heteroatoms chosen from N, O, S or P. Mention may be made, as heterocycloalkyl groups, of aziridine, pyrrolidine, tetrahydrothiophene, imidazoline, piperidine, piperazine and morpholine.
  • aryl refers to aromatic groups preferably comprising 5 to 14 carbon atoms, advantageously 6 to 14 carbon atoms (ie 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 or 14 carbon atoms); carbon). They are usually mono- or bi-cyclic. Mention may be made, for example, of phenyl, benzyl, ⁇ -naphthyl, ⁇ -naphthyl, anthracenyl or fluorenyl. In the context of the present invention, the aryl groups may be substituted with one or more substituents, which may be identical or different.
  • substituents of the aryl groups there may be mentioned by way of example, halogens, alkyl groups (as defined above), alkyloxy groups (defined as an alkyl chain (as defined above) linked to the molecule via an oxygen (ether bond)), the alkylthio groups (defined as an alkyl chain (as defined above) bound to the molecule via a sulfur (thioether bond)) such as methyl, trifluoromethyl, methoxy and trifluoromethoxy, methylthio and trifluoromethylthio, amines, nitro groups, hydroxy groups, aryl, heteroaryl and heterocycle groups.
  • halogens alkyl groups (as defined above), alkyloxy groups (defined as an alkyl chain (as defined above) linked to the molecule via an oxygen (ether bond)
  • the alkylthio groups defined as an alkyl chain (as defined above) bound to the molecule via a sulfur (thioether bond)
  • heteroaryl refers to aromatic groups preferably comprising 3 to 14 carbon atoms, advantageously 3 to 8 carbon atoms (ie 3, 4, 6, 7 or 8 carbon atoms), interrupted by one or more heteroatoms selected from N, O, S or P.
  • heteroaryl groups having from 3 to 8 carbon atoms pyrrole, imidazole and pyridine may be mentioned.
  • substituents of the heteroaryl groups there may be mentioned by way of example, halogens, alkyl groups (as defined above), alkyloxy groups (defined as an alkyl chain (as defined above) linked to the molecule via an oxygen (ether bond)), the alkylthio groups (defined as an alkyl chain (as defined above) bound to the molecule via a sulfur (thioether bond)) .
  • substituents are methyl, trifluoromethyl, methoxy and trifluoromethoxy, methylthio and trifluoromethylthio, amines, nitro groups, hydroxy groups, aryl, heteroaryl and heterocycle groups.
  • the halogen atoms are chosen from bromine, fluorine, iodine and chlorine atoms, preferably from bromine, fluorine and chlorine atoms.
  • a particular aspect of the invention relates to the compounds of general formula (I) wherein A represents a carbonyl group (CO).
  • R11 represents a methyl group.
  • R 11 is an alkyl group having 1 to 7 carbon atoms. carbon, substituted by an aryl group, especially a phenyl group. Particularly preferably, R 11 is a methyl group substituted by a phenyl group, in other words R 11 is a benzyl group.
  • the alkyl or aryl groups may optionally be halogenated.
  • A represents a group -CR9R10, R9 representing a hydrogen and R10 representing a hydroxyl group, an alkyl group or a group -OR11, R11 representing a grouping.
  • linear or branched alkyl optionally substituted with a cycloalkyl group, especially cyclohexyl, heterocycloalkyl, aryl, in particular phenyl, or with a heteroaryl group, especially a pyridinyl group.
  • Said alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl groups are optionally halogenated.
  • R 11 represents a linear or branched, linear or branched alkyl group, having 1 to 7 carbon atoms, preferably comprising 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, preferably 1 or 2 carbon atoms, advantageously R 11. represents the methyl or ethyl group.
  • R 11 is substituted with a cycloalkyl group, in particular cyclohexyl, an aryl group, in particular phenyl, a heterocyclic or heteroaryl group, in particular pyridinyl, said cycloalkyl, aryl, heterocyclic or heteroaryl groups being optionally halogenated.
  • R 11 represents an alkyl group, preferably comprising a carbon atom, substituted by a phenyl, iodophenyl, cyclohexyl or pyridinyl group.
  • Another particular aspect of the invention relates to the compounds of general formula (I) in which A represents a group -CR9R10, R9 representing a hydrogen and R10 representing a hydroxyl group.
  • R11 represents a linear or branched alkyl group preferably comprising 1, 2, 3 or 4 carbon atoms.
  • R 11 is substituted by a cycloalkyl group, especially cyclohexyl, an aryl, in particular phenyl, a heterocyclic, or a heteroaryl, especially a pyridinyl group.
  • R 11 represents an alkyl group, preferably comprising a carbon atom, substituted by a phenyl, iodophenyl, cyclohexyl or pyridinyl group.
  • a particular aspect of the invention relates to the compounds of general formula (I) wherein B represents a saturated, unsubstituted alkyl group comprising two carbon atoms (CH 2 -CH 2).
  • X5 represents a group R5, -OR5 or -SR5, R5 representing an alkyl group substituted with a substituent of group 1.
  • X5 represents a group -OR5 in which R5 represents an alkyl group substituted with a substituent of group 1.
  • the substituent of group 1 is -COOR12.
  • R5 represents an alkyl radical formed of a linear and saturated carbon chain, having 1 to 4 carbon atoms, said chain being linked at its end opposite to the phenyl (III) group, to a substituent of group 1.
  • Said chain may be branched with at least one alkyl or alkenyl group having 1 to 4 carbon atoms, or substituted with a cycloalkyl group, especially cyclohexyl, or an aryl group, especially phenyl.
  • R12 and R13 which may be identical or different, represent a hydrogen atom, or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • the substituent of group 1 is of the -COOR12 type, R12 being as defined above and preferably representing a hydrogen or an alkyl group comprising 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms, preferably 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, in particular a tert-butyl group.
  • X5 is chosen from the groups -OC (CH 3 ) 2 COOR 12, -OCH 2 COORI 2, -OCH (CH 2 CH 3 ) COORI 2, -OCH (CH 2 CH 2 CH 2 CH 3 ) COOR 3 , -O (CH 2 ) 3 C (CH 3 ) 2 COOR 12 and
  • R12 may especially be chosen from hydrogen and the groups -CH 3 , -C (CH 3 ) 3 and -CH 2 CH 3 .
  • X5 represents a group -OC (CH 3 ) 2 COOH, -OC (CH 3 ) 2 COOC (CH 3 ) 3 , -OCH (CH 2 CH 3 ) COOC (CH 3 ) 3 , -OCH (CH 2 CH 3) COOH, -OCH 2 COOH, -OCH 2 COOC (CH S) 3, -OCH (C 4 H 9) COOH, -OCH (C 4 H 9) COO (CHs) 3, -OCH (C 6 H 5 ) COO (CH 3 ) 3 , or -OCH (C 6 H 5 ) COOH.
  • a particular aspect of the invention relates to the compounds of general formula (I) in which R2 represents a hydrogen atom.
  • a particular aspect of the invention relates to the compounds of general formula (I) wherein R2 represents an unsubstituted alkyl group.
  • R2 represents an unsubstituted alkyl group.
  • the alkyl group has from 1 to 4 carbon atoms.
  • the compounds of general formula (I) have at least one of groups X 3, X 4, X 6 and X 7 denoting a halogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. And, optionally, the remaining group (s) (that is, the non-halogenated or non-alkylated group (s) chosen from among X3, X4, X6 and X7) denotes hydrogen atom (s).
  • X 4 is a halogen atom, especially a bromine atom.
  • Another particular object of the invention relates to the compounds of general formula (I) in which X3 and / or X4, which are identical or different, represent a halogen, preferably chlorine or fluorine.
  • X 3 and X 4 are identical and represent a halogen, preferably a chlorine or fluorine atom, more preferably chlorine.
  • Another particular object of the invention relates to the compounds of general formula (I) in which X 3 represents a hydrogen atom and X 4 represents a bromine or fluorine atom.
  • Another particular object of the invention relates to the compounds of general formula (I) in which X 4 and X 6 represent an alkyl group, preferably a methyl group, and X3 and X7 represent hydrogen atoms.
  • Another particular object of the invention relates to the compounds of general formula (I) in which X6 and X7 represent a hydrogen atom.
  • X6 and X7 represent hydrogen and X3 and / or X4, which may be identical or different, represent a halogen, preferably chlorine or fluorine.
  • Another preferred aspect relates to the compounds of general formula (I) in which X 1 represents a group R 1 or -OR 1, R 1 representing a hydrogen or an alkyl group.
  • R 1 represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, in particular 1, 2 or 3 carbon atoms, more preferably halogen.
  • X 1 represents a halogen, preferably a bromine or chlorine atom.
  • X 1 is chosen from a trifluoromethyl group, a bromine atom, a chlorine atom, a methylthio group, a methyloxy group and a trifluoromethoxy group.
  • X1 represents a -CF 3 , -OCF 3 , -SCH 3 group , preferably a -CF 3 group.
  • X1 represents a trifluoromethyl group placed in para position with respect to ring II.
  • R 1 represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, optionally halogen
  • R 3, R 4, R 6 and R 7, which are identical or different, represent a hydrogen or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms
  • R2 represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, for example a methyl group.
  • R 3 represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms
  • R2 represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, for example a methyl group.
  • R 3 represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms
  • R2 represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, for example a methyl group.
  • Another particular object of the invention relates to the compounds of general formula (I) in which at least one of the groups X 3, X 4, X 6 and X 7 denotes a halogen atom or an alkyl group, preferably a methyl.
  • X3 and X4 may both be halogens or methyl groups.
  • X3 and X4 may be the same.
  • the halogens may be chlorine or fluorine atoms.
  • X4 may be a bromine atom.
  • Another particular object of the invention relates to the compounds of general formula (I) in which X 8 represents a sulfur atom.
  • Another particular object of the invention relates to the compounds of general formula (I) in which ring I is substituted by group X1 in position C 4 .
  • the subject of the invention is the compounds of general formula (I) in which at least one of the following conditions, preferably all the conditions, is fulfilled:
  • X6 and X7 identical represent a hydrogen; and or
  • X3 and / or X4 which may be identical or different, represent a halogen, preferably chlorine or fluorine; and or
  • R2 represents a hydrogen atom or an unsubstituted alkyl group
  • X8 represents oxygen or sulfur, preferably sulfur; and / or X5 represents a group R5, -OR5 or -SR5, R5 representing an alkyl group substituted by a substituent of group 1; and / or the ring I is substituted by the group X1 in position C 4 ; and or X1 represents a halogen, a group R1, -SR1 or -OR1, R1 representing a hydrogen or an alkyl group, preferably halogen; and or
  • A represents:
  • R11 representing a hydrogen or an aryl, heterocycloalkyl, or heteroaryl group as defined below or an alkyl group, substituted or unsubstituted by a cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl group as defined above; and or
  • the subject of the invention is compounds of the following general formula (I):
  • X1 represents a halogen, a group R1, -SR1 or -OR1;
  • X2 represents a group R2;
  • X3 represents a halogen, a group R3, -SR3 or -OR3;
  • X4 represents a halogen, a group R4, -SR4 or -OR4;
  • X5 represents a group R5, -SR5 or -OR5;
  • X6 represents a halogen, a group R6, -SR6 or -OR6;
  • X7 represents a halogen, a group R7, -SR7 or -OR7;
  • X8 represents a sulfur or oxygen atom;
  • R 1 represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, optionally halogen
  • R3, R4, R6 and R7 identical or different, representing a hydrogen or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms;
  • R2 represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, for example a methyl group
  • R5 represents an alkyl radical formed of a linear and saturated carbon chain, having 1 to 4 carbon atoms, preferably 1 carbon atom, said carbon chain being:
  • A represents:
  • alkyl group being substituted or unsubstituted by a group cycloalkyl, especially cyclohexyl, an aryl group, especially phenyl or a heteroaryl group, in particular pyridinyl, said alkyl, cycloalkyl, aryl or heteroaryl groups being optionally halogenated,
  • B represents: (i) an unsubstituted and saturated alkyl group having two carbon atoms (CH 2 -CH 2 ), or
  • A represents a group -CH (ORH)
  • R 11 being preferably chosen from a hydrogen atom, a methyl group, ethyl, cyclohexylmethyl, benzyl, iodobenzyl and pyridinylmethyl.
  • the invention relates to compounds of general formula (I) in which X5 is a group -OR5 or a bioisomer of this group, for example -SR5, with R5 denoting an alkyl radical of which said carbon chain is bonded to a substituent -COOR12.
  • X5 is chosen from the groups: -OC (CH 3 ) 2 COOR 12, -OCH 2 COORI 2, -OCH (CH 2 CH 3 ) COORI 2,
  • R12 is chosen from hydrogen and the groups - CH 3 , -C (CH 3 ) 3 and -CH 2 CH 3 .
  • the group X1 can be in any position of the cycle I, that is to say in the ortho, meta or para position with respect to the cycle II.
  • X1 is in the meta or para position, preferably in the para position, with respect to cycle II.
  • X 1 is chosen from a trifluoromethyl group, a bromine atom, a chlorine atom, a methylthio group, a methyloxy group and a trifluoromethoxy group. According to a preferred embodiment of the invention, X 1 represents a trifluoromethyl group placed in para position with respect to ring II.
  • X 1 represents a halogen atom, especially chlorine, placed in para or ortho position with respect to ring II.
  • the compounds according to the invention have at least one of the groups X 3, X 4, X 6 and X 7 denoting a halogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. carbon. And, optionally, the remaining group (s) (that is, the non-halogenated or non-alkylated group (s) chosen from among X3, X4, X6 and X7) denotes hydrogen atom (s).
  • X4 may be compounds for which X4 is a bromine atom. It can also be compounds for which X3 and X4 are identical and correspond to either halogen atoms (chlorine, fluorine, bromine or iodine) or to methyl groups. In particular, X3 and X4 may be identical and correspond to chlorine or fluorine atoms.
  • X 4 and / or X 6 denotes an alkyl group, in particular X 4 and X 6 are two methyl groups, and X 3 and X 7 are atomic groups. 'hydrogen.
  • the compounds in accordance with the invention are chosen from:
  • the compounds of the present invention comprise their stereoisomers (diastereoisomers, enantiomers), pure or in mixture, their racemic mixtures, their geometrical isomers, their tautomers, their salts, their hydrates, their solvates, their solid forms as well as their mixtures.
  • the compounds according to the invention may contain one or more asymmetric centers.
  • the invention includes stereoisomers (diastereoisomers, enantiomers), pure or in mixture, as well as racemic mixtures and mixtures thereof. geometric isomers.
  • an enantiomerically pure (or enriched) mixture is desired, it may be obtained either by purification of the final product or chiral intermediates or by asymmetric synthesis according to methods known to those skilled in the art (using, for example, reagents and catalysts chiral).
  • the compounds according to the invention can have different stable tautomeric forms and all these forms as well as their mixtures are included in the invention.
  • the invention also relates to the "pharmaceutically acceptable" salts of the compounds of formula (I) according to the invention.
  • this term refers to the low or non-toxic salts obtained from bases or acids, organic or inorganic. These salts can be obtained during the final purification step of the compounds according to the invention or by incorporation of the salt on the already purified compounds.
  • Certain compounds according to the invention and their salts could be stable in several solid forms.
  • the present invention includes all solid forms of the compounds of the invention, including amorphous, polymorphic, mono- and polycrystalline forms.
  • the compounds according to the invention may exist in free form or in solvated form, for example with pharmaceutically acceptable solvents such as water (hydrates) or ethanol.
  • the compounds according to the invention may optionally be labeled with one or more isotopes (radioactive or not).
  • isotopes that can be included in the structure of compounds according to the invention may be selected from hydrogen, carbon, oxygen, sulfur such as 2 H, 3 H, 13 C, 14 C, 18 O , 17 0, 35 S, respectively.
  • the 3 H and 14 C radioactive isotopes are particularly preferred because they are easy to prepare and detect in vivo in vivo bioavailability studies.
  • Heavy isotopes (such as 2 H) are particularly preferred; they are used in particular as internal standards in analytical studies.
  • the subject of the present invention is also a process for the synthesis of the compounds of general formula (I), which comprises:
  • Y5 represents a group R5, -SR5, -OR5, hydroxy or thiol, R5 being as defined above;
  • step (1) in acidic or basic medium and step (2) are known to those skilled in the art and can vary to a large extent.
  • the synthesis protocols can be in particular those presented in the "examples" part of the present invention.
  • the bringing into contact of these two compounds is advantageously performed stoichiometrically. It is preferably carried out at a suitable temperature (between about 18 ° C. and 100 ° C.) and preferably at atmospheric pressure.
  • the reaction is preferably carried out in the presence of a strong base, such as an alkali metal hydroxide, such as sodium hydroxide or an alkali metal alkoxide such as sodium ethoxide.
  • a strong base such as an alkali metal hydroxide, such as sodium hydroxide or an alkali metal alkoxide such as sodium ethoxide.
  • acidic medium the reaction is preferably carried out in the presence of a strong acid, such as hydrochloric acid.
  • the subject of the present invention is also the compounds as described above, as medicaments.
  • the present invention also relates to a compound as described above, for the treatment of complications associated with the metabolic syndrome, atherosclerosis, cerebral ischemia, autoimmune diseases, cardiovascular diseases, insulin secretion, resistance, obesity, hypertension, diabetes, dyslipidemia, inflammatory diseases (such as asthma), neurodegenerative diseases (especially multiple sclerosis, Parkinson's disease, Alzheimer's disease , tauopathies (frontotemporal dementia, Pick's disease, cortico-basal degeneration, progressive supranuclear palsy), cortical dementia, spinal amyotrophy, mild cognitive impairment (MCI: MiId Cognitive Impairment), synucleopathies, bodily pathologies of Lewy, Huntington's disease, epilepsy, amyotrophic lateral sclerosis, prion diseases (Creutzfeld-Jakob disease), Down, Friedreich's Ataxia, spino-cerebellar ataxias, Charcot-Marie-Tooth's disease, neurological complications associated with AIDS, chronic pain, cerebellar degeneration, cerebell
  • the subject of the invention is a compound as described above, for treating cardiovascular risk factors related to disorders of lipid and / or carbohydrate metabolism (in particular hyperlipidemias, type II diabetes, obesity, etc. .) by allowing the reduction of the global cardiovascular risk.
  • cardiovascular risk factors related to disorders of lipid and / or carbohydrate metabolism in particular hyperlipidemias, type II diabetes, obesity, etc. .
  • the invention relates to a compound as described above, for the treatment of diabetes or dyslipidemias.
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising, in a pharmaceutically acceptable carrier, at least one compound as described above, optionally in combination with one or more other therapeutic and / or cosmetic active ingredients.
  • a pharmaceutical composition for the treatment of complications associated with the metabolic syndrome, atherosclerosis, cerebral ischemia, autoimmune diseases, cardiovascular diseases, insulin resistance, obesity , hypertension, diabetes, dyslipidemias, inflammatory diseases (such as asthma), neurodegenerative diseases (especially multiple sclerosis, Parkinson's disease, Alzheimer's disease, tauopathies (fronto dementia) -temporal, Pick's disease, cortico-basal degeneration, progressive supranuclear palsy), cortical dementia, spinal amyotrophies, mild cognitive impairment (MCI: MiId Cognitive Impairment), synucleopathies, Lewy body pathologies, chorea Huntington, epilepsy, amyotrophic lateral sclerosis, prion diseases (Creutzfeld-Jakob disease), Down syndrome, Friedrei At
  • the pharmaceutical composition according to the invention is intended for the treatment of dyslipidemias.
  • Another subject of the invention relates to a nutritional composition comprising at least one compound as described above.
  • the subject of the present invention is also the compounds as described above, as cosmetic products.
  • Another subject of the invention resides in the use of at least one compound as described above for the preparation of pharmaceutical compositions intended for the treatment of various pathologies as defined above, in particular related to metabolic disorders. carbohydrate and / or lipid among which may be mentioned dyslipidemias. More generally, the subject of the invention is the use of at least one compound as described above for the preparation of pharmaceutical compositions intended to treat the risk factors for cardiovascular diseases linked to disorders of lipid metabolism and / or or carbohydrates and intended to reduce the overall cardiovascular risk.
  • the compounds according to the invention may advantageously be administered in combination with one or more other therapeutic and / or cosmetic agents, commercialized or in development, such as:
  • insulinosecretors sulfonylureas (glibenclamide, glimepiride, gliclazide, etc.) and glinides (repaglinide, nateglinide, etc.)
  • alpha-glucosidase inhibitors PPAR ⁇ agonists (thiazolidinediones such as rosiglitazone, pioglitazone), mixed agonists PPAR ⁇ / PPAR ⁇ (tesaglitazar, muraglitazar), pan-PPAR (compounds simultaneously activating the 3 PPAR isoforms), biguanides (metformin), dipeptidyl peptidase IV inhibitors (sitagliptin, vildagliptin), agonists Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1) (exenatide), etc.,
  • hypolipidemic and / or hypocholesterolemic molecules fibrates (fenofibrate, gemfibrozil), HMG CoA reductase inhibitors or hydroxylmethylglutaryl Coenzyme A reductase inhibitors (statins such as atorvastatin, simvastatin, fluvastatin), cholesterol absorption inhibitors ( ezetimibe, phytosterols), inhibitors of CETP or Cholesteryl Ester Transfer Protein (torcetrapib), ACAT inhibitors or Acyl-Coenzyme A cholesterol acyltransferase (Avasimibe, Eflucimibe), MTP inhibitors (Microsomal Triglyceride Transfer Protein), sequestering agents of bile acids (cholestyramine), vitamin E, polyunsaturated fatty acids, omega 3 fatty acids, nicotinic acid derivatives (niacin), etc.,
  • angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors captopril, enalapril, ramipril or quinapril
  • angiotensin II receptor antagonists leukin, renin, renin, renin, renin, renin, renin, renin, renin, renin, renin, renin, renin, renin, renin, renin, renin, etc.
  • beta-blockers atenolol, metoprolol, labetalol, propranolol
  • thiazide and non-thiazide diuretics thiazide and non-thiazide diuretics
  • vasodilators calcium channel blockers (nifedipine, felodipine or amlodipine). , diltiazem or verapamil), etc.
  • anti-platelet agents Aspirin, Ticlopidine, Dipyridamol, Clopidogrel, Flurbiprofen, etc.
  • anti-obesity agents Sibutramine, lipase inhibitors (orlistat), PPAR ⁇ agonists and antagonists, cannabinoid CB1 receptor antagonists (rimonabant), etc.
  • anti-inflammatory agents for example, corticosteroids (prednisone, betamethasone, dexamethasone, prednisolone, methylprednisolone, hydrocortisone, etc.), NSAIDs or non-steroidal anti-inflammatory drugs derived from indole (indomethacin, sulindac), NSAIDs from the arylcarboxylic group (tiaprofenic acid, diclofenac, etodolac, flurbiprofen, ibuprofen, ketoprofen, naproxen, nabumetone, alminoprofen), NSAIDs derived from oxicam (meloxicam, piroxicam, tenoxicam), NSAIDs from the fenamate group, selective inhibitors COX2 (celecoxib, rofecoxib), etc.
  • corticosteroids prednisone, betamethasone, dexamethasone, predni
  • antioxidants for example probucol, etc.
  • agents used in the treatment of heart failure thiazide or non-thiazide diuretics (furosemide, indapamide, hydrochlorothiazide, anti-aldosterone), ACE inhibitors (captopril, enalapril, ramipril or quinapril), digitalis ( digoxin, digitoxin), beta blockers (atenolol, metoprolol, labetalol, propranolol), phosphodiesterase inhibitors (enoximone, milrinone), etc.,
  • beta-blockers atenolol, metoprolol, labetalol, propranolol
  • calcium channel blockers nifedipine, felodipine or amlodipine, bepridil, diltiazem or verapamil
  • the donor agents NO trinitrin, isosorbide dinitrate, molsidomine
  • Amiodarone etc.
  • anticancer agents cytotoxic agents (agents interacting with DNA, alkylating agents, cisplatin and derivatives), cytostatic agents (GnRH analogues (Gonatropin-Releasing Hormone), somatostatin analogues, progestins, anti-estrogens , aromatase inhibitors, etc.), modulators of the immune response (interferons, IL2, etc.), etc.,
  • anti-asthmatics such as bronchodilators (beta 2 -agonist agonists), corticosteroids, cromoglycate, leukotriene receptor antagonists (montelukast), etc.
  • corticosteroids used in the treatment of skin pathologies such as psoriasis and dermatitis
  • vasodilators and / or anti-ischemic agents (buflomedil, Ginkgo Biloba extract, naftidrofuryl, pentoxifylline, piribedil), etc.,
  • the invention also relates to a method for treating various pathologies as defined above, especially related to disorders of lipid metabolism and / or carbohydrates, comprising the administration to a subject, in particular human, an effective amount a compound or a pharmaceutical composition as defined above.
  • an effective amount refers to an amount of the compound sufficient to produce the desired biological result.
  • subject refers to a mammal and more particularly a human.
  • treatment refers to curative, symptomatic and / or preventive treatment.
  • the compounds of the present invention can thus be used in subjects (such as mammals, especially humans) with a declared disease.
  • the compounds of the present invention can also be used to delay or slow progression or prevent further progression of the disease, thereby improving the condition of the subjects.
  • the compounds of the present invention may finally be administered to non-diseased subjects who may develop the disease normally or who have a significant risk of developing the disease.
  • compositions according to the invention advantageously comprise one or more excipients or vehicles, which are pharmaceutically acceptable.
  • excipients or vehicles for example, saline, physiological, isotonic, buffered, etc., solutions compatible with a pharmaceutical use and known to those skilled in the art may be mentioned.
  • the compositions may contain one or more agents or vehicles selected from dispersants, solubilizers, stabilizers, preservatives, etc.
  • Agents or vehicles that can be used in formulations include methylcellulose, hydroxymethylcellulose, carboxymethylcellulose, polysorbate 80, mannitol, gelatin, lactose, vegetable oils, and the like. acacia, liposomes, etc.
  • compositions may be formulated as injectable suspensions, gels, oils, tablets, suppositories, powders, capsules, aerosols, etc., optionally using dosage forms or devices providing sustained and / or delayed release.
  • an agent such as cellulose, carbonates or starches is advantageously used.
  • the compounds or compositions according to the invention can be administered in different ways and in different forms. Thus, they may be, for example, administered systemically, orally, parenterally, by inhalation or by injection, such as, for example, intravenously, intramuscularly, subcutaneously, trans-dermally, intra-arterially, etc.
  • the compounds are generally packaged as liquid suspensions, which can be injected by means of syringes or infusions, for example. It is understood that the flow rate and / or the injected dose can be adapted by those skilled in the art depending on the patient, the pathology, the mode of administration, etc.
  • the compounds are administered at doses ranging between 1 ⁇ g and 2 g per administration, preferably from 0.01 mg to 1 g per administration. Administrations can be daily or repeated several times a day, if necessary.
  • the compositions according to the invention may comprise, in addition, other agents or active principles.
  • Figures 1-1 to 1-4 In vitro evaluation of the PPAR ⁇ activating properties of the compounds according to the invention by measuring the expression of PPAR ⁇ target genes in murine myocytes The stimulating effects of lipid, carbohydrate and expenditure metabolism The compounds of the invention were evaluated by measuring the expression of Pyruvate Dehydrogenase Kinase 4 (PDK4), Carnitine Palmotoyl Transferase Ib, Uncoupling Protein 2 (UCP2) and Uncoupling Protein 3 (UCP3) by murine myocytes treated for 24 hours with the compounds according to the invention. It is described that the regulation of the expression of these genes is directly controlled by PPAR ⁇ in this cell type. The higher the expression of the genes, the more the compound according to the invention is activator of PPAR ⁇ and therefore stimulator of metabolism in muscle cells. The levels of expression presented were normalized with respect to the level of expression of the 36B4 reference gene.
  • FIG. 1-1 Expression of PDK4 in human myocytes, treated for 24 hours with the compound 8 according to the invention in fact dose of 5 to 50OnM;
  • FIGS. 2-1 to 2-7 In vivo evaluation, in E2 / E2 mice, of the lipophilic and stimulatory properties of the synthesis of HDL-cholesterol of the compounds according to the invention by lipid assays and measurement of the expression of genes involved in lipid and carbohydrate metabolism and energy dissipation.
  • the lipid-lowering effect of the compounds according to the invention were evaluated in vivo in the E2 / E2 mouse (humanized for the E2 isoform of apolipoprotein E) by analyzing the distribution of cholesterol in the various plasma lipoprotein fractions, and by measuring plasma triglyceride levels after 7 days of oral treatment. These levels were compared with those obtained with control animals (not treated with the compounds according to the invention): the measured difference testifies to the lipid-lowering effect of the compounds according to the invention.
  • FIG. 2-2 Plasma triglyceride levels after 7 days of treatment with compound 8, administered at 20 mpk.
  • the effectiveness of the compounds according to the invention was also evaluated by the measurement in the hepatic and muscular tissues (sguelettigues), the expression of genes involved in lipid, glucidic and energy dissipation metabolism.
  • the expression levels of each gene are normalized to the expression level of the 36B4 reference genes in the hepatic or 18S tissue in the gastrocnemius gastric muscle.
  • the induction factor that is to say the ratio between the relative signal (induced by the compound according to the invention) and the average of the relative values of the control group, is then calculated. The higher this factor, the more the compound has an activating character of gene expression.
  • the final result is represented as the average of the induction values in each experimental group.
  • PDK4 Panruvate Dehydrogenase Kinase, Isoform 4
  • Isoform 4 Expression of PDK4 (Pyruvate Dehydrogenase Kinase, Isoform 4) in liver tissue, in E2 / E2 mice, after
  • Figure 2-6 Expression of UCP2 (uncoupling protein 2) in skeletal muscle, in E2 / E2 mice, after 7 days of treatment with compound 8 (20 mpk);
  • 2-7 Expression of UCP3 (uncoupling protein 3) in skeletal muscle, in E2 / E2 mice, after 7 days of treatment with compound 8 (20 mpk).
  • FIGS. 3-1 to 3-13 In Vivo Evaluation, in the C57BI6 Mouse, of the Lipophilic and Stimulating Properties of the Synthesis of HDL-Cholesterol of the Compounds According to the Invention by Lipid Assays and Measurement of the Expression of Genes Involved in the lipid and carbohydrate metabolism and energy dissipation.
  • FIG. 3-1 Plasma total cholesterol level after 7 and 14 days of treatment with compound 8, administered at 50 mpk;
  • Figure 3-4 Plasma free fatty acid levels after 7 and 14 days of treatment with compound 8, administered at 50 mpk; - Figure 3-5: Plasma total cholesterol level after 7 and 14 days of treatment with compound 14, administered at 50 mpk.
  • the effectiveness of the compounds according to the invention was also evaluated by measuring, in liver and muscle tissues (skeletal), the expression of genes involved in lipid metabolism, carbohydrate and energy dissipation. Expression levels of each gene are normalized to the level of expression of 36B4 reference genes in liver tissue or 18S in gastrocnemius skeletal muscle. The induction factor, was then calculated. The higher this factor, the more the compound has an activating character of gene expression. The final result is represented as the average of the induction values in each experimental group.
  • Figure 3-6 Expression of PDK4 (pyruvate dehydrogenase, isoform 4) in liver tissue, in C57BI6 mice, after 14 days of treatment with compound 8 (50 mpk);
  • Figure 3-7 Expression of Acoxi (Acyl CoenzymeA oxidase) in liver tissue, in C57BI6 mice, after 14 days of treatment with compound 8 (50 mpk);
  • Figure 3-8 Expression of PDK4 (pyruvate dehydrogenase, isoform 4) in liver tissue, in C57BI6 mice, after 14 days of treatment with compound 14 (50 mpk);
  • FIG. 3-9 Expression of Acoxi (Acyl CoenzymeA oxidase) in liver tissue, in C57BI6 mice, after 14 days of treatment with compound 14 (50 mpk);
  • Figure 3-10 Expression of CPTIa (Carnitine palmitoyl transferase 1a) in liver tissue, in C57BI6 mice, after 14 days of treatment with compound 14 (50 mpk);
  • 3-11 Expression of UCP2 (uncoupling protein 2) in skeletal muscle, in C57BI6 mice, after 14 days of treatment with compound 8 (50 mpk);
  • FIG. 3-12 Expression of UCP2 (uncoupling protein 2) in skeletal muscle, in C57BI6 mice, after 14 days of treatment with compound 14 (50 mpk);
  • FIG. 4-1 Plasma total cholesterol level after 14 and 28 days of treatment with compound 8, administered at 50 mpk;
  • the effectiveness of the compound according to the invention was also evaluated by measuring, in liver and muscle tissues, the expression of genes involved in carbohydrate, lipid metabolism and energy dissipation.
  • the expression levels of each gene are normalized to the level of expression of the reference genes 36B4 in the liver and 18S in the skeletal muscle.
  • the induction factor that is to say the ratio between the relative signal (induced by the compound according to the invention) and the average of the relative values of the control group, is then calculated. The higher this factor, the more the compound has an activating character of gene expression. The final result is represented as average of the induction values in each experimental group.
  • Figure 4-3 Expression of PDK4 (Pyruvate Dehydrogenase Kinase, Isoform 4) in liver tissue, in db / db mice, after 28 days of treatment with compound 8, administered at 50 mpk;
  • Figure 4-4 Expression of ApoCIII (Apolipoprotein C3) in liver tissue, in db / db mice, after 28 days of treatment with compound 8, administered at 50 mpk;
  • FIG 4-5 Expression of CPTI b (carnitine palmitoyl transferase 1b) in liver tissue, in db / db mice, after 28 days of treatment with compound 8, administered at 50 mpk;
  • FIG. 4-6 Expression of CPTI b (carnitine palmitoyl transferase 1b) in muscle tissue, in db / db mice, after 28 days of treatment with compound 8, administered at 50 mpk;
  • FIG. 4-7 Expression of UCP2 (Uncoupling Protein 2) in muscle tissue, in db / db mice, after 28 days of treatment with compound 8, administered at 50 mpk;
  • FIG. 5 In vitro evaluation of the metabolic properties of the compounds according to the invention by measuring the ⁇ -oxidation of fatty acids in myocvts
  • FIG. 6 In vitro evaluation of the properties activating the reverse transport of cholesterol of the compounds according to the invention by measuring the expression of the ABCA1 gene in macrophages.
  • the effect of the compounds according to the invention on the reverse transport of cholesterol was evaluated by measuring the expression of the ABCA1 gene (ATP-binding cassette, sub-family A, member 1, membrane transporter involved in the efflux of cholesterol) in macrophages.
  • ABCA1 gene ATP-binding cassette, sub-family A, member 1, membrane transporter involved in the efflux of cholesterol
  • FIGS. 7-1 to 7-3 In vitro evaluation of the anti-inflammatory properties of the compounds according to the invention by measuring the secretion and the expression of MCP1 and MMP9 by monocytes treated with the compounds according to the invention and stimulated with PMA
  • MCP1 Protein-1 as well as by measuring the expression of the matrix metalloproteinase 9 (MMP9) by monocytes treated for 24 hours with the compounds according to the invention and stimulated with PMA (phorbol 12-myristate 13-acetate which causes an inflammatory response of the cells).
  • PMA phorbol 12-myristate 13-acetate which causes an inflammatory response of the cells.
  • FIG. 7-2 Expression of MCP1 (Monocyte Chemoattractant Protein-1) in human monocytes treated with compound 8 according to the invention at 1 ⁇ M;
  • FIGS. 8-1 to 8-3 In vitro evaluation of the anti-inflammatory properties of the compounds according to the invention by measuring the secretion and the expression of IL6 and MCP1 of the macrophages pretreated with the compounds according to the invention and stimulated with The anti-inflammatory effects of the compounds according to the invention were evaluated by measuring the secretion and expression of interleukin-6 (IL-6), as well as by measuring the expression of Monocyte Chemoattractant Protein.
  • IL-6 interleukin-6
  • MCP1 macrophages pretreated for 24 hours with the compounds according to the invention and stimulated for 6 hours with LPS (lipopolysaccharide, which causes an inflammatory response of the cells).
  • LPS lipopolysaccharide, which causes an inflammatory response of the cells.
  • the more the expression of the IL6 and MCP1 genes is inhibited the more the compound according to the invention is anti-inflammatory.
  • FIG. 8-1 Secretion of IL6 (Interleukin 6) by human macrophages treated with compound 14 according to the invention at 10 ⁇ M;
  • FIG. 8-2 Expression of IL6 (Interleukin 6) in Human Macrophages, Treated with Compounds 8 and 14 According to the Invention at 10 .mu.M;
  • FIG. 8-3 Expression of MCP1 (Monocyte Chemoattractant Protein-1) in Human Macrophages Treated with Compound 8 According to the Invention at 10 ⁇ M;
  • Thiobenzamide and the halogenated derivative (1.3 eq.) Are solubilized in ethanol (1 to 15 g, 0.5 to 3.2 mol / L). The medium is stirred at 180 ° C. for 3 hours in a sealed tube. The solvent is removed by evaporation under reduced pressure. The evaporation residue is purified by crystallization in ethanol.
  • the thiobenzamide and the halogenated derivative (1 eq.) are solubilized in ethanol (1 to 14 g, 0.1 to 1, 2 mol / l) and then a solution of hydrochloric acid is added (2.5 to 6 eq.). The medium is stirred at 80 ° C. for 18 hours. The The solvent is removed by evaporation under reduced pressure. The evaporation residue is purified by crystallization in ethanol.
  • Ketone (1 eq.) And aldehyde (1 eq.) are solubilized (0.4 to 14 g, 0.1 to 0.7 mol / L) in a saturated ethanol solution. gaseous hydrochloric acid.
  • Propenone and triethylsilane (2.25 eq) are solubilized (0.3 to 3 g, 0.1 to 0.2 mol / l) in dichloromethane.
  • Trifluoroacetic acid (7.6 eq) is added dropwise. After stirring for 16 hours at room temperature, the reaction medium is washed with water, the solvent is removed by evaporation under reduced pressure and the evaporation residue is purified by flash chromatography on silica gel. Elution: cyclohexane / ethyl acetate: gradient 9/1 to 8/2, silica 40-63 .mu.m.
  • the prop-2-en-1-one is solubilized in a 2: 1 chloroform / methanol mixture (0.2 to 5 g, 0.02 to 0.1 mol / L) and then a catalytic amount of palladium on carbon ( 10 Wt%) is added.
  • the assembly is placed under a hydrogen atmosphere at atmospheric pressure.
  • General Procedure G :
  • Phenol or thiophenol is solubilized in the appropriate solvent (0.1 to 5 g, 0.1 to 0.8 mol / l) then the halogenated derivative (3 to 10 eq.) And potassium carbonate (3 to 12). eq.) are added. The reaction medium is maintained with vigorous stirring at the appropriate temperature.
  • the tert-butyl ester is solubilized in dichloromethane (0.1 to 7 g, 0.2 to 2 mol / l), the trifluoroacetic acid is added. Stirring is maintained at room temperature.
  • Propanone is solubilized in the appropriate solvent (0.1 to 6 g, 0.1 to 0.3 mol / L). Sodium borohydride is added. The whole is kept stirring at room temperature.
  • the alcohol is solubilized in N, N-dimethylformamide (0.1 to 7 g, 0.1 mol / l), the mixture is cooled to 0 ° C. and sodium hydride is then added. After stirring for 15 minutes, the appropriate alkyl bromide is added and the medium is allowed to stir.
  • Propanone is solubilized in pyridine (0.3 g, 0.1 mol / l).
  • O-alkylhydroxylamine hydrochloride (10 equivalents) is added. After refluxing for 16 hours, the medium is evaporated under reduced pressure and the evaporation residue is purified by flash chromatography on silica gel. The oil obtained is crystallized in methanol.
  • the ester is solubilized in ethanol (0.2 to 0.4 g, 0.05 to 0.1 mol / l) and then a 2N sodium hydroxide solution is added. After 18 hours of agitation at temperature The medium is concentrated under reduced pressure and then acidified with a dilute aqueous solution of hydrochloric acid and extracted with dichloromethane. The organic phase is dried over magnesium sulphate, filtered and then concentrated under reduced pressure.
  • the ethyl isobutyrylacetate (0.6 to 6 g) is cooled to 0 ° C. under an inert atmosphere.
  • Raw material 5 1 - (4-methyl-2- (4-chlorophenyl) thiazol-5-yl) ethanone
  • Ethyl 4-isopropyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazole-5-carboxylate is prepared from ethyl 2-chloro-4-methyl-3-oxopentanoate and 4- (trifluoromethyl) thiobenzamide. according to the general procedure A.
  • Raw material 7 4-Isopropyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazole-5-carboxylic acid
  • the ethyl 4-isopropyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazole-5-carboxylate is solubilized in ethanol and then a solution of potassium hydroxide (2M, 3 eq) is added. The whole is refluxed for 2 hours of stirring. The reaction medium is concentrated by evaporation under reduced pressure. The evaporation residue is taken up in an aqueous solution of 6N hydrochloric acid, the precipitate is filtered off.
  • the evaporation residue is purified by chromatography on silica gel.
  • 1- (4-methyl-2- (3- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) ethanone is prepared from 3-chloro-2,4-pentanedione and 3- (trifluoromethyl) thiobenzamide according to the procedure general B.
  • Raw material 12 1- (2- (4-methoxyphenyl) -4-methylthiazol-5-yl) ethanone
  • the mixture is stirred at 70 ° C. for 1.5 hours.
  • the whole is extracted with ethyl acetate; the organic phases are washed with water, dried over magnesium sulphate and concentrated under reduced pressure.
  • the evaporation residue is purified by flash chromatography on silica gel.
  • 3- (4-Hydroxy-3,5-dimethylphenyl) -1- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) prop-2-en-1-one is prepared from 1- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) ethanone and 3,5-dimethyl-4-hydroxybenzaldehyde according to general procedure C. After stirring for 16 hours at room temperature, the solvent is removed by evaporation under reduced pressure. The evaporation residue is crystallized in ethanol.
  • 3- (3-Bromo-4-hydroxyphenyl) -1- (4-isopropyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) prop-2-en-1-one is prepared from 1- (4-Isopropyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) ethanone and 3-bromo-4-hydroxybenzaldehyde according to general procedure C. After 16 hours of stirring at 70 ° C., the solvent is removed by evaporation under reduced pressure. The evaporation residue is taken up in a saturated solution of sodium hydrogencarbonate and the whole is extracted with ethyl acetate.
  • 3- (3-Chloro-4-hydroxyphenyl) -1- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) prop-2-en-1-one is prepared from 1- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) ethanone and 3-dichloro-4-hydroxybenzaldehyde according to general procedure C. After stirring for 18 hours at 60 ° C. C, the solvent is removed by evaporation under reduced pressure. The evaporation residue is taken up in ethyl acetate and the whole is washed with a 2N sodium hydroxide solution.
  • 3- (3-Chloro-4-hydroxyphenyl) -1- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) propan-1-one is prepared from 3- ( 3-chloro-4-hydroxyphenyl) -1- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) prop-2-en-1-one and 15 weight percent of catalyst according to general procedure E. After 18 hours at room temperature, the catalyst is removed by filtration and the solvent is evaporated under reduced pressure. The evaporation residue is purified by chromatography on silica gel.
  • 3- (4-Hydroxyphenyl) -1- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) prop-2-en-1-one is prepared from 1 - ( 4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) ethanone and 4-hydroxybenzaldehyde according to general procedure C.
  • 3- (4-Hydroxyphenyl) -1- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) propan-1-one is prepared from 3- (4-hydroxyphenyl) -1- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) prop-2-en-1-one and 12% by weight of catalyst according to general procedure E.
  • the solvent is removed by evaporation under reduced pressure.
  • the evaporation residue is taken up in ethyl acetate and the whole is washed with a 2N sodium hydroxide solution.
  • the organic phase is dried over magnesium sulfate and then concentrated under reduced pressure.
  • the evaporation residue is purified by chromatography on silica gel Elution: cyclohexane / ethyl acetate: 8/2. 40-63 ⁇ m silica.
  • 3- (4-Hydroxy-2,3-dimethylphenyl) -1- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) propan-1-one is prepared from 3- (4-hydroxy-2,3-dimethylphenyl) -1- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) prop-2-en-1-one according to the general procedure D.
  • 2- (2,6-Dimethyl-4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxoprop-1-enyl) phenoxy) - 2-methylpropanoic acid is prepared from 2- (2,6-dimethyl-4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxoprop-1- tert-butyl enyl) phenoxy) -2-methylpropanoate according to general procedure H using 20 equivalents of trifluoroacetic acid.
  • reaction medium After stirring for 48 hours at room temperature, the reaction medium is washed with water. The organic phase is dried over magnesium sulphate, filtered and then concentrated under reduced pressure.
  • 2- (2,3-Dichloro-4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxoprop-1-enyl) phenoxy) acetic acid is prepared from 2- (2,3-dichloro-4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxoprop-1-enyl) phenoxy ) tert-butyl acetate according to general procedure H using 20 equivalents of trifluoroacetic acid. After stirring for 48 hours at room temperature, the reaction medium is washed with water. The organic phase is dried over magnesium sulphate, filtered and then concentrated under reduced pressure.
  • Tertiobutyl 2- (2,3-dichloro-4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) hexanoate is prepared from 3- (2,3-dichloro-4-hydroxyphenyl) -1- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) propan-1-one according to general procedure G to 3 equivalents of tert-butyl 2-bromohexanoate and 3 equivalents of potassium carbonate in acetonitrile. After stirring for 16 hours at 70 ° C., the solvent is removed by evaporation under reduced pressure.
  • the evaporation residue is taken up in chlodichloromethane washed with water, dried over magnesium sulphate, filtered and then concentrated under reduced pressure.
  • the evaporation residue is purified by chromatography on silica gel. Elution: cyclohexane / ethyl acetate: gradient 95/5 to 9/1. 40-63 ⁇ m silica.
  • the tert-butyl 2- (2,3-dichloro-4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) -2-methylpropanoate is prepared from 3- (2,3-dichloro-4-hydroxyphenyl) -1- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) propan-1-one according to the procedure General G using 10 equivalents of tert-butyl bromoisobutyrate and 10 equivalents of potassium carbonate in acetonitrile.
  • 2- (2,3-Dichloro-4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) -2-methylpropanoic acid is prepared from 2- (2,3-dichloro-4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) -2-methylpropanoate tert-butyl according to general procedure H using 45 equivalents of trifluoroacetic acid. After stirring for 16 hours at room temperature, the reaction medium is washed with water.
  • Tertiobutyl 2- (2,3-dichloro-4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) butanoate is prepared from 3- (2,3-dichloro-4-hydroxyphenyl) -1- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) propan-1-one according to general procedure G to 3 equivalents of tert-butyl 2-bromobutanoate and 3 equivalents of potassium carbonate in acetonitrile. After stirring for 16 hours at 70 ° C., the solvent is removed by evaporation under reduced pressure.
  • the evaporation residue is taken up in dichloromethane.
  • the organic phase is washed with water, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure.
  • the evaporation residue is purified by chromatography on silica gel. Elution: cyclohexane / ethyl acetate: gradient 95/5 to 9/1. 40-63 ⁇ m silica.
  • Tertiobutyl 2- (2,3-dichloro-4- (3- (4-isopropyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) -2-methylpropanoate is prepared from 3- (2,3-dichloro-4-hydroxyphenyl) -1- (4-isopropyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) propan-1-one according to the general procedure G using 10 equivalents of tert-butyl bromoisobutyrate and 3 equivalents of potassium carbonate in acetonitrile.
  • 2- (2,3-Dichloro-4- (3- (4-isopropyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) -2-methylpropanoic acid is prepared from 2- (2,3-dichloro-4- (3- (4-isopropyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) -2-methylpropanoate tert-butyl according to the general procedure H using 22 equivalents of trifluoroacetic acid.
  • reaction medium After stirring for 2 hours at room temperature, the reaction medium is washed with water. The organic phase is dried over magnesium sulphate, filtered and then concentrated under reduced pressure.
  • 2- (2,3-Dichloro-4- (3-hydroxy-3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) propyl) phenoxy) -2- methylpropanoic acid is prepared from 2- (2,3-dichloro-4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy ) -2-methylpropanoic according to general procedure I using 3 equivalents of sodium borohydride in methanol.
  • the two enantiomers of compound 40 are separated by Chiralpak®AD-H chiral column semi-preparative HPLC (250 * 20mm, 5 ⁇ m, Chiral Technologies Europe) at room temperature.
  • the elution is carried out in isocratic mode with an n-heptane-ethanol mobile phase (96-4) supplemented with 0.1% trifluoroacetic acid at a flow rate of 16 to 18 ml / min.
  • 2- (4- (3- (Benzyloxy) -3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) propyl) -2,3-dichlorophenoxy) -2- Methylpropanoic acid is prepared from 2- (2,3-dichloro-4- (3-hydroxy-3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) -thiazol-5-yl) propyl) phenoxy) -2-methylpropanoic acid according to general procedure J using 3 equivalents of sodium hydride and 2 equivalents of benzyl bromide.
  • the reaction medium After stirring for 16 hours at ambient temperature, the reaction medium is diluted with ethyl acetate and washed with a saturated solution of chloride. ammonium. The organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The evaporation residue is solubilized in ethanol in the presence of 2N sodium hydroxide (20 eq.). After stirring for 16 hours, the solvents are evaporated under reduced pressure. The evaporation residue is acidified with a dilute hydrochloric acid solution and then extracted with dichloromethane. The evaporation residue is purified by chromatography on silica gel.
  • Tertiobutyl 2- (2,3-dichloro-4- (3-hydroxy-3- (4-isopropyl) -2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) propyl) phenoxy) butanoate is prepared according to from tertiary butyl 2- (2,3-dichloro-4- (3-oxo-3- (4-isopropyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) propyl) phenoxy) butanoate
  • General Procedure I using 1.1 equivalents of sodium borohydride in ethanol.
  • Tertiobutyl 2- (2,3-dichloro-4- (3-ethoxy-3- (4-isopropyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) propyl) phenoxy) butanoate is synthesized at from tertiary butyl 2- (2,3-dichloro-4- (3-hydroxy-3- (4-isopropyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) propyl) phenoxy) butanoate
  • General procedure J using 2 equivalents of sodium hydride and 1 equivalent of iodoethane.
  • reaction medium After stirring for 16 hours at 70 ° C., the reaction medium is cooled, ethyl acetate is added, the whole is washed with a saturated solution of ammonium chloride. The organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered then concentrated under reduced pressure. The evaporation residue is purified by chromatography on silica gel.
  • 2- (4- (3- (4-iodobenzyloxy) -3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) propyl) -2,3-dichlorophenoxy) - 2-methylpropanoic acid is synthesized from 2- (2,3-dichloro-4- (3-hydroxy-3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl ) propyl) phenoxy) -2-methylpropanoic acid according to general procedure J using 3 equivalents of sodium hydride and 3 equivalents of 4-iodobenzyl bromide. After stirring for 48 hours at room temperature, the solvent is removed by evaporation under reduced pressure.
  • the evaporation residue is solubilized in ethanol in the presence of 2N sodium hydroxide (20 eq.). After stirring for 16 hours, the solvents are evaporated under reduced pressure. The evaporation residue is acidified with a dilute hydrochloric acid solution and then extracted with dichloromethane. The solvent is removed by evaporation under reduced pressure, the evaporation residue is purified by chromatography on silica gel. Elution: dichloromethane / methanol: 99/1. 40-63 ⁇ m silica.
  • Tertiobutyl (2- (2,3-dichloro-4- (3- (2- (4-chlorophenyl) -4-methylthiazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) -2-methylpropanoate is prepared according to from 1- (2- (4-chlorophenyl) -4-methylthiazol-5-yl) -3- (2,3-dichloro-4-hydroxyphenyl) propan-1-one according to General Procedure G using 5 equivalents of tert-butyl bromoisobutyrate and 5 equivalents of potassium carbonate in N, N-dimethylformamide After stirring for 16 hours at 70 ° C., the solvent is removed by evaporation under reduced pressure The evaporation residue is purified by chromatography on silica gel.
  • reaction medium After stirring for 16 hours at room temperature, the reaction medium is washed with water. The organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered then concentrated under reduced pressure. The evaporation residue is crystallized from diethyl ether.
  • the oil obtained is solubilized in ethanol in the presence of 2N sodium hydroxide (20 eq.). After stirring for 16 hours, the solvents are removed by evaporation under reduced pressure. The evaporation residue is acidified with a dilute hydrochloric acid solution and then extracted with dichloromethane. The organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure.
  • 2- (2,3-Dichloro-4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxoprop-1-enyl) phenoxy) - 2-methylpropanoic acid is prepared from 2- (2,3-dichloro-4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxoprop-1- tert-butyl enyl) phenoxy) -2-methylpropanoate according to general procedure H using 25 equivalents of trifluoroacetic acid.
  • Tertiobutyl 2- (2,3-dichloro-4- (3-oxo-3- (4-isopropyl) -2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) propyl) phenoxy) butanoate is prepared according to 3- (2,3-dichloro-4-hydroxyphenyl) -1- (4-isopropyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) propan-1-one according to General Procedure G through 5 equivalents of tert-butyl 2-bromobutanoate and 5 equivalents of potassium carbonate in N, N-dimethylformamide.
  • Tertiobutyl 2- (2,3-dichloro-4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) oxazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) -2-methylpropanoate is prepared from 3- (2,3-dichloro-4-hydroxyphenyl) -1- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) oxazol-5-yl) propan-1-one according to the procedure General G using 5 equivalents of tert-butyl bromoisobutyrate and 5 equivalents of potassium carbonate in N, N-dimethylformamide.
  • 2- (2,3-Dichloro-4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) oxazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) -2-methylpropanoic acid is prepared from 2- (2,3-dichloro-4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) oxazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) -2-methylpropanoate tert-butyl according to general procedure H using 17 equivalents of trifluoroacetic acid. After stirring for 18 hours at room temperature, the reaction medium is washed with water.
  • Tertiobutyl 2- (3-chloro-4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) -2-methylpropanoate is prepared from 3- (2-chloro-4-hydroxyphenyl) -1- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) propan-1-one according to General Procedure G using 5 equivalents of tert-butyl bromoisobutyrate and 5 equivalents of potassium carbonate in N, N-dimethylformamide.
  • reaction medium After stirring for 26 hours at 70 ° C., the reaction medium is cooled, ethyl acetate is added, the whole is washed with a saturated solution of ammonium chloride. The organic phase is dried over magnesium sulphate, filtered and then concentrated under reduced pressure. The evaporation residue is purified by chromatography on silica gel.
  • reaction medium After stirring for 18 hours at room temperature, the reaction medium is washed with water. The organic phase is dried over magnesium sulphate, filtered and then concentrated under reduced pressure. The evaporation residue is purified by chromatography on silica gel.
  • Tertiobutyl 2- (2-chloro-4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) -2-methylpropanoate is prepared from 3- (3-chloro-4-hydroxyphenyl) -1- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) propan-1-one according to General Procedure G using 5 equivalents of tert-butyl bromoisobutyrate and 5 equivalents of potassium carbonate in N, N-dimethylformamide. After stirring for 6 hours at 70 ° C., the solvent is removed by evaporation under reduced pressure.
  • the evaporation residue is taken up in ethyl acetate.
  • the organic phase is washed with a saturated solution of ammonium chloride, with water, then dried over magnesium sulphate, filtered and concentrated under reduced pressure.
  • the evaporation residue is purified by chromatography on silica gel. Elution: petroleum ether / ethyl acetate: 9/1. 40-63 ⁇ m silica.
  • reaction medium After stirring for 18 hours at room temperature, the reaction medium is washed with water. The organic phase is dried over magnesium sulphate, filtered and then concentrated under reduced pressure. The evaporation residue is purified by chromatography on silica gel.
  • reaction medium is concentrated by evaporation under reduced pressure, and the evaporation residue is purified by chromatography on silica gel.
  • 2- (2,3-Difluoro-4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) -2-methylpropanoic acid is prepared from 2- (2,3-difluoro-4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) -2-methylpropanoate tert-butyl according to general procedure H using 99 equivalents of trifluoroacetic acid.
  • 2- (2,3-Dichloro-4- (3- (hydroxyimino) -3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) propyl) phenoxy) - 2-methylpropanoic acid is prepared from 2- (2,3-dichloro-4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxopropyl acid ) phenoxy) -2-methylpropanoic acid and hydroxylamine hydrochloride according to the general procedure K.
  • 2- (2,3-Dichloro-4- (3- (methoxyimino) -3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) propyl) phenoxy) - 2-methylpropanoic acid is prepared from 2- (2,3-dichloro-4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxopropyl acid ) phenoxy) -2-methylpropanoic acid and O-methylhydroxylamine hydrochloride according to general procedure K. Elution: dichloromethane / methanol 95/5. 40-63 ⁇ m silica.
  • Tertiobutyl 2- (2,3-dichloro-4- (3- (2- (2-chlorophenyl) -4-methylthiazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) -2-methylpropanoate is prepared from 1- (2- (2-chlorophenyl) -4-methylthiazol-5-yl) -3- (2,3-dichloro-4-hydroxyphenyl) propan-1-one according to general procedure G using 3 equivalents tert-butyl bromoisobutyrate and 3 equivalents of potassium carbonate in N, N-dimethylformamide.
  • reaction medium After stirring for 18 hours at room temperature, the reaction medium is washed with water. The organic phase is dried over magnesium sulphate, filtered and then concentrated under reduced pressure. The evaporation residue is purified by chromatography on silica gel.
  • Ethyl 2- (2,3-dichloro-4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) -2-phenylacetate is prepared from 3- (2,3-dichloro-4-hydroxyphenyl) -1- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) propan-1-one according to the general procedure G using 3 equivalents of 2- ethyl bromophenylacetate and 3 equivalents of potassium carbonate in N, N-dimethylformamide.
  • 2- (2,3-Dichloro-4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) -2-phenylacetic acid is prepared from 2- (2,3-dichloro-4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) -2-phenylacetate of ethyl according to the general procedure L by means of 13 equivalents of a 2N sodium hydroxide solution.
  • the evaporation residue is purified by chromatography on silica gel (preparative HPLC, lichrosphere (Merck) RP18 12 ⁇ m 100A, column: 25 * 250 mm). Elution: water gradient, methanol + 0.1% trifluoroacetic acid: 14/86 to 10/90.
  • Methyl 5- (2,3-dichloro-4- (3-oxo-3- (5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thien-2-yl) propyl) phenoxy) -2,2-dimethylpentanoate is prepared from 3- (2,3-dichloro-4-hydroxyphenyl) -1- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) propan-1-one according to the procedure General G using 3 equivalents of methyl 5-iodo-2,2-dimethylpentanoate and 3 equivalents of potassium carbonate in N, N-dimethylformamide.
  • Tertiobutyl 2-methyl-2- (4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) propanoate is prepared from 3- (4-hydroxyphenyl) -1- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) propan-1 -one according to general procedure G using 5 equivalents of bromoisobutyrate tert-butyl and 5 equivalents of potassium carbonate in N, N-dimethylformamide. After stirring for 12 hours at 70 ° C., the solvent is removed by evaporation under reduced pressure.
  • the evaporation residue is taken up in ethyl acetate.
  • the organic phase is washed with a saturated solution of ammonium chloride, with water, then dried over magnesium sulphate, filtered and concentrated under reduced pressure.
  • the evaporation residue is purified by chromatography on silica gel Elution: cyclohexane / ethyl acetate: 8/2. 40-63 ⁇ m silica.
  • reaction medium After stirring for 18 hours at room temperature, the reaction medium is washed with water. The organic phase is dried over magnesium sulphate, filtered and then concentrated under reduced pressure. The evaporation residue is purified by chromatography on silica gel.
  • 2- (2,3-Dichloro-4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3- (pyridin-3-ylmethoxy) propyl ) phenoxy) -2-methylpropanoic acid is prepared from 2- (2,3-dichloro-4- (3-hydroxy-3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazolic acid. -5-yl) propyl) phenoxy) -2-methylpropanoic acid according to general procedure J using 8 equivalents of sodium hydride and 2 equivalents of 3- (bromomethyl) pyridine bromo hydride.
  • reaction medium After stirring for 16 hours at room temperature, the reaction medium is diluted with a solution of hydrochloric acid which is then diluted and extracted with ethyl acetate. The organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The evaporation residue is purified by chromatography on silica gel.
  • 2- (2,3-Dichloro-4- (3-methoxy-3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) propyl) phenoxy) - 2-methylpropanoic acid is prepared from 2- (2,3-dichloro-4- (3-hydroxy-3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) -thiazol-5-yl ) propyl) phenoxy) -2-methylpropanoic acid according to general procedure J using 5 equivalents of sodium hydride and 2 equivalents of iodomethane.
  • reaction medium After stirring for 16 hours at room temperature, the reaction medium is diluted with a solution of hydrochloric acid which is then diluted and extracted with ethyl acetate. The organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The evaporation residue is purified by chromatography on silica gel. Elution: dichloromethane / methanol: 9/1. 40-63 ⁇ m silica.
  • Tertiobutyl 2- (2,3-dichloro-4- (3- (4-methyl-2- (3- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) -2-methylpropanoate is prepared from 3- (2,3-dichloro-4-hydroxyphenyl) -1- (4-methyl-2- (3- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) propan-1-one according to the procedure General G using 4 equivalents of tert-butyl bromoisobutyrate and 4 equivalents of potassium carbonate in acetonitrile.
  • reaction medium After stirring for 22 hours at 80 ° C., the reaction medium is diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed with a saturated solution of sodium chloride and then dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The evaporation residue is purified by chromatography on silica gel. Elution: cyclohexane / ethyl acetate: 95/5 to 8/2. 40-63 ⁇ m silica.
  • 2- (2,3-Dichloro-4- (3- (4-methyl-2- (3- (trifluoromethyl) phenyl) -thiazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) -2-methylpropanoic acid is prepared from 2- (2,3-dichloro-4- (3- (4-methyl-2- (3- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) -2- tert-butyl methylpropanoate according to general procedure H using 20 equivalents of trifluoroacetic acid.
  • Tertiobutyl 2- (2,3-dichloro-4- (3- (2- (4-methoxyphenyl) -4-methylthiazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) -2-methylpropanoate is prepared from 3- (2,3-dichloro-4-hydroxyphenyl) -1- (2- (4-methoxy-phenyl) -4-methylthiazol-5-yl) propan-1-one according to general procedure G by means of 6 equivalents of tert-butyl bromoisobutyrate and 6 equivalents of potassium carbonate in N, N-dimethylformamide.
  • reaction medium After 3.5 hours of stirring at 120 ° C., the reaction medium is diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed with a saturated solution of sodium chloride and then dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The evaporation residue is purified by chromatography on silica gel.
  • reaction medium After stirring for 18 hours at room temperature, the reaction medium is diluted with ethyl acetate and then washed with water. The organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The evaporation residue is taken up in acetone and then filtered.
  • the tert-butyl 2- (2,3-dimethyl-4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) -2-methylpropanoate is prepared from 3- (4-hydroxy-2,3-dimethylphenyl) -1- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol 5-yl) propan-1-one according to general procedure G using 8 equivalents of tert-butyl bromoisobutyrate and 8 equivalents of potassium carbonate in acetonitrile.
  • reaction medium After stirring for 48 hours at 80 ° C., the reaction medium is diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed with a saturated solution of sodium chloride and then dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The evaporation residue is purified by chromatography on silica gel.
  • 2- (2,3-Dimethyl-4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) -thiazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) -2-methylpropanoic acid is prepared from 2- (2,3-dimethyl-4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) -2- tert-butyl methylpropanoate according to general procedure H using 20 equivalents of trifluoroacetic acid.
  • PPARs The activation of PPARs was evaluated in vitro on a monkey kidney fibroblast (COS-7) line by measuring the transcriptional activity of chimeras consisting of the DNA binding domain of the Gal4 transcription factor. yeast and the ligand binding domain of the different PPARs. The compounds were tested at doses of between 10 -4 and 100 ⁇ M on Gal4-PPAR ⁇ , ⁇ or ⁇ chimeras.
  • the COS-7 cells are from ATCC and grown in DMEM supplemented with 10% (vol / vol) fetal calf serum, 100 U / ml penicillin (Gibco, Paisley, UK) and 2 mM L-Glutamine (Gibco, Paisley, UK). The cells were incubated at 37 ° C in a humid atmosphere containing 5% CO 2 .
  • the Gal4 (RE) _TkpGL3, pGal4-hPPAR ⁇ , pGal4-hPPAR ⁇ , pGal4-hPPAR ⁇ and pGal4- ⁇ plasmids have been described in the literature (Raspe E et al., 1999).
  • the pGal4-hPPAR ⁇ , pGal4-hPPAR ⁇ and pGal4-hPPAR ⁇ constructs were obtained by cloning into the pGal4- ⁇ vector of PCR-amplified DNA fragments corresponding to the DEF domains of the human PPAR ⁇ , PPAR ⁇ and PPAR ⁇ nuclear receptors.
  • COS-7 cells in suspension were transfected with 150 ng of DNA per well, with a pGal4-PPAR / Gal4 (RE) -TkpGL3 ratio of 1/10, in the presence of 10% fetal calf serum.
  • the cells were then inoculated in 96-well plates (4x10 4 cells / well) and then incubated for 24 hours at 37 ° C. Activation with the compounds to be tested is carried out for 24 hours at 37.degree. medium without serum.
  • the cells were lysed and luciferase activity was determined using Steady-Lite TM HTS (Perkin Elmer) according to the supplier's recommendations.
  • the measured activities differ according to the test compound and the compounds of the invention also exhibit more or less selectivity with respect to the PPAR isoforms:
  • certain compounds according to the invention are selective with respect to a subtype of PPAR.
  • other compounds according to the invention are simultaneously activators of two or three subtypes.
  • Example 5 the principle, the cells and the plasmids used for Example 5 were resumed. Only the implementation of the transfection step differs somewhat. It is hereinafter detailed.
  • the adherent COS-7 cells are transfected with 40 ⁇ g DNA per flask of 225 cm 2 , with a pGal4-PPAR / Gal4 (RE) -TkpGL3 ratio of 1/10, in the presence of 10% fetal calf serum.
  • the cells are then detached and seeded in the absence of serum in 384-well plates (2x10 4 cells / well) and then incubated for 4 hours at 37 ° C.
  • the compounds are then diluted in a 96-well plate and transferred to the 384-well plate.
  • the activation with the compounds to be tested is carried out for an additional 24 hours at 37 ° C. in the presence of 1% of synthetic serum Ultroser TM (Biosepra) devoid of lipids.
  • the inventors have demonstrated a significant and dose-dependent increase in luciferase activity in the cells transfected with plasmids pGal4-hPPAR and treated with the compounds according to the invention.
  • the measured activities differ according to the test compound and the compounds of the invention also exhibit more or less selectivity with respect to the PPAR isoforms:
  • certain compounds according to the invention are selective with respect to a subtype of PPAR.
  • the murine C2C12 cell line (from ECACC) is cultured in DMEM medium (Gibco, 41965-039) supplemented with 1% L-Glutamine (Gibco, 25030), 1% penicillin / streptomycin (VWR, BWSTL0022 / 100) and Decomplemented fetal calf serum (FC Gibco, 10270-106).
  • the cells are seeded on 24-well plates at the density of 50 ⁇ 10 3 cells / well.
  • the medium is replaced by a differentiation medium (basic culture medium supplemented with 2% horse serum (Gibco 26050-0888)) and incubated at 37 ° C. and 5% CO 2 for 4 days in order to differentiate them into myocytes.
  • a differentiation medium basic culture medium supplemented with 2% horse serum (Gibco 26050-0888)
  • the cells After 5 days of differentiation, the cells are placed in a deprivation medium (basic culture medium without serum) for 6 hours.
  • the cells are treated with the compounds according to the invention in the culture medium of deprivation.
  • Compound 8 according to the invention was tested at doses of 5, 50 and 50OnM, corresponding to 1x, 10x and 100x its EC50 PPAR ⁇ .
  • Compound 8 according to the invention is dissolved in dimethyl sulfoxide (DMSO, Sigma, D5879). The cells are treated for 24h at 37 ° C., 5% CO 2.
  • the effect of compound 8 according to the invention is compared with the effect of DMSO alone.
  • RNA extraction 1 reverse transcription and quantitative PCR. After treatment, total RNA was extracted from cells using the NucleoSpin kit 96 RNA ® (Macherey Nagel, Hoerdt, France) according to manufacturer's instructions.
  • RNA 1 ⁇ g of total RNA (quantified by UV spectrophotometer reading) was then retro-transcribed to complementary DNA by a 1 hour reaction at 37 ° C. in a total volume of 30 microliters containing 1X buffer (Invitrogen), 1 5mM DTT, 0.18mM dNTPs (Promega), 200ng pdN6 (Amersham), 3 OR RNase inhibitor (Promega) and 1 ⁇ l MMLV-RT (Invitrogen). Quantitative PCR experiments were performed using the MyIQ Single-Color Real-Tome PCR Detection System (Biorad, M annes-A-Coquette, France) and were performed using the SYBR Green Supermix iQ kit as recommended. from the supplier, in 96-well plates, on 5 ⁇ l of diluted retro-transcription reactions with a hybridization temperature of 60 ° C. Primer pairs specific for the PDK4 and CPTI b genes studied were used:
  • HPDK4 sense primer: 5'-CCCGAGAGGTGGAGCATTTC-3 '(SEQ ID No. 15) and antisense primer ⁇ '-TGTTGGCGAGTCTCACAGGC-S' (SEQ ID No. 16) • hCPTI b: sense primer: ⁇ '-CTTCTTCTTCCGCCAAACCC-S (SEQ ID NO: 7) and antisense primer: ⁇ '-ACACATAGCCCAGATCCTGG-S '(SEQ ID NO: 8)
  • HUCP2 sense primer: 5'-CAGCACAGTTGACAATGGC-3 '(SEQ ID No. 31) and antisense primer: 5'-CTCGGGAAGTGCAGGCAGC-3' (SEQ ID No. 32)
  • HUCP3 sense primer: ⁇ '-CCATCCAGGAGCGACAGAAAATAC-S '(SEQ ID 33) and antisense primer: ⁇ '-GCACAGTTGACGATAGCATTCCTC-S'
  • the amount of fluorescence emitted is directly proportional to the amount of complementary DNA present at the beginning of the reaction and amplified during the PCR.
  • a range is achieved by successive dilutions of a pool consisting of a few microliters of different retro-transcription reactions.
  • the relative expression levels of each target are thus determined using the efficiency curves obtained with the range points.
  • the expression levels of the genes of interest were then normalized with respect to the level of expression of the reference gene 36B4 (whose specific primers are: sense primer: ⁇ '-CATGCTCAACATCTCCCCCTTCTCC-S '(SEQ ID No.
  • the induction factor that is to say the ratio between the relative signal (induced by the compound according to the invention) and the average of the relative values of the control group, was then calculated. The higher this factor, the more the compounds according to the invention have an activating character of the gene expression. The final result is represented as the mean of the induction values in each experimental group.
  • results The inventors have also demonstrated, on in vitro myocytes, that the compound 8 according to the invention has stimulatory effects on the expression of genes involved in carbohydrate, lipid metabolism and in thermoregulation.
  • the results presented in FIG. 1-1 show that the compound 8 according to the invention, from 50 nM, induces a significant increase and a dose dependent on the expression of PDK4 in the myocytes.
  • the results presented in FIG. 1-2 show that the compound 8 according to the invention, from 50 nM, induces a significant increase and dose dependent on the expression of CPTI b in the myocytes.
  • hypolipidemic and stimulatory properties of the HDL-cholesterol synthesis of the compounds according to the invention were evaluated in vivo by plasma lipid assay, analysis of the distribution of cholesterol in the different fractions plasma lipoproteins and by measuring the expression of PPAR target genes in liver and skeletal muscle in dyslipidemic E2 / E2 mice.
  • the mouse model used is the ApoE2 / E2 mouse, a transgenic mouse for the E2 isoform of human apolipoprotein E (Sullivan PM et al., 1998).
  • this apolipoprotein constituting low and very low density lipoproteins (LDL-VLDL)
  • LDL-VLDL low and very low density lipoproteins
  • Form E2 has a mutation on an amino acid at position 158, which considerably weakens the affinity of this protein for the LDL receptor. The clearance of VLDL is therefore almost zero.
  • PPAR ⁇ regulates the expression of genes involved in the transport of lipids (apolipoproteins such as Apo Al, Apo AII and Apo CIII, membrane transporters such as FAT) or lipid catabolism (ACOX1, CPT-I or CPT-II, enzymes of ⁇ -oxidation of fatty acids).
  • Treatment with PPAR ⁇ activators therefore results, in humans and in rodents, in a decrease in the circulating levels of triglycerides and free fatty acids.
  • the measurement of lipids and plasma free fatty acids after treatment with the compounds according to the invention is therefore an indicator of the agonist nature of the PPARs and therefore of the lipid-lowering character of the compounds according to the invention.
  • the PPAR ⁇ agonist properties of the molecules according to the invention previously measured in vitro must be expressed in the liver by a modulation of the expression of the target genes directly under the control of the PPAR ⁇ receptor: the genes which have been studied in this experiment are the genes encoding PDK4 (Pyruvate Dehydrogenase Kinase isoform 4, carbohydrate metabolism enzyme), Acoxi (Acoxi present in mice corresponds to the ACO gene in humans (Acyl Co-enzymeA Oxidase, a key enzyme in the mechanism of ⁇ -oxidation of fatty acids)) and for Apo CIII (apolipoprotein involved in lipid metabolism).
  • PDK4 Panruvate Dehydrogenase Kinase isoform 4, carbohydrate metabolism enzyme
  • Acoxi Acoxi present in mice corresponds to the ACO gene in humans
  • Apo CIII apolipoprotein involved in lipid metabolism.
  • a treatment with the activators of PPAR ⁇ is shown in humans as in rodents, by an increase in the level of HDL-cholesterol plasma.
  • the analysis of the distribution of cholesterol after treatment with the compounds according to the invention thus makes it possible to demonstrate the stimulatory nature of the synthesis of HDL-cholesterol of the compounds according to the invention.
  • the PPAR ⁇ agonist properties of the molecules according to the invention previously measured in vitro must also be expressed at the level of the skeletal muscle by over-expression of the target genes directly under the control of the PPAR ⁇ receptor: the genes which were studied in this experiment are the genes encoding UCP2 and UCP3 (Uncoupling Protein 2 and 3, mitochondrial transporters involved in thermoregulation).
  • the measurement of the transcriptional activity of the PPAR target genes after treatment with the compounds according to the invention is therefore also an indicator of the lipid-lowering character of the compounds according to the invention.
  • Apo E2 / E2 transgenic mice were maintained under a light / dark cycle of 12/12 hours at a constant temperature of 20 ⁇ 3 ° C. After acclimation for one week, the mice were weighed and pooled in groups of 6 animals selected so that the distribution of their body weights and plasma lipid levels determined a first time before the experiment were uniform. The tested compounds were suspended in carboxymethylcellulose (Sigma C4888) and administered by intragastric gavage, once a day for 7 days at the chosen dose. The animals had free access to water and food (standard diet). At the end of the experiment, the animals were anesthetized after fasting for 4 hours, a blood sample was taken on anticoagulant (EDTA) and the mice were weighed and euthanized. The plasma was separated by centrifugation at 3000 rpm for 20 minutes, the samples were stored at + 4 ° C.
  • EDTA anticoagulant
  • VLDL various lipid fractions
  • LDL various lipid fractions
  • HDL various lipid fractions
  • the cholesterol concentrations were then measured in each fraction by enzymatic assays (bioMérieux-Lyon-France) according to the supplier's recommendations.
  • Plasma triglyceride concentrations were measured by enzymatic assays (bioMérieux-Lyon-France) according to the supplier's recommendations.
  • NucleoSpin® 96 RNA (Macherey Nagel, Hoerdt, France) according to the manufacturer's instructions.
  • RNA was extracted from gastrocnemius skeletal muscle fragments by using the kit RNeasy ® Fibrous Tissue kit (Qiagen) according to manufacturer's instructions.
  • RNA 1 ⁇ g of total RNA (quantified by spectrophotometry) was then reverse transcribed into complementary DNA by a 1 hour reaction at 37 ° C. in a total volume of 30 ⁇ l containing 1X buffer (Invitrogen), 1.5 mM of DTT, 0.18mM of dNTPs (Promega), 200ng of pdN6 (Amersham), 3u of RNase inhibitor (Promega) and 1 ⁇ l of MMLV-RT (Invitrogen).
  • the quantitative PCR experiments were carried out using the MyiQ Single-Color Real-Time PCR Detection System (Biorad, Marnes-la-Coquette, France) and were carried out using the SYBR Green Supermix iQ kit according to the supplier's recommendations. in 96-well plates, on 5 ⁇ l of reaction of reverse transcription diluted with a hybridization temperature of 60 ° C. Primer pairs specific for the PDK4, Acoxi, ApoCIII, UCP2 and UCP3 genes studied were used:
  • mPDK4 sense primer: ⁇ '-TACTCCACTGCTCCAACACCTG-S '(SEQ ID No. 17) and antisense primer ⁇ '-GTTCTTCGGTTCCCTGCTTG-S' (SEQ ID No. 18)
  • mACOXI sense primer: 5'- GAAGCCAGCGTTACGAGGTG-3 '(SEQ ID NO: 3) and antisense primer: 5'-TGGAGTTCTTGGGACGGGTG-3' (SEQ ID NO: 4)
  • mApoCIII sense primer: ⁇ '-CTCTTGGCTCTCCTGGCATC-S (SEQ ID NO: 5) and antisense primer 5'-GCATCCTGGACCGTCTTGGA-3 '(SEQ ID NO: 6)
  • MUCP2 sense primer: ⁇ '-GTCGGAGATACCAGAGCACTGTCG-S '(SEQ ID No. 19) and antisense primer: 5'-CACATCAACAGGGGAGGCGA-3' (SEQ ID No. 20)
  • MUCP3 sense primer: 5'-GCACCGCCAGATGAGTTTTG-3 '(SEQ ID No. 21) and antisense primer: ⁇ '-GACGCTGGAGTGGTCCGCTC-S' (SEQ ID No. 22)
  • the amount of fluorescence emitted is directly proportional to the amount of complementary DNA present at the beginning of the reaction and amplified during PCR.
  • a range is achieved by successive dilutions of a pool consisting of a few microliters of different reverse transcription reactions. The relative expression levels of each target are thus determined using the efficiency curves obtained with the range points.
  • the expression levels of the genes of interest were then normalized in liver tissue relative to the level of expression of the reference gene 36B4 (whose specific primers are: sense primer: 5'-CATGCTCAACATCTCCCCCTTCTCC-3 '(SEQ ID No. 27) and antisense primer: 5'-GGGAAGGTGTAATCCGTCTCCACAG-3 '(SEQ ID NO: 28)) and, in skeletal muscle tissue relative to the level of expression of the reference gene 18S (of which specific primers are: primer meaning: 5'-
  • the induction factor that is to say the ratio between the relative signal (induced by the compound according to the invention) and the average of the relative values of the control group, was then calculated for each sample. The higher this factor, the more the compound has an activating character of gene expression. The final result is represented as the average of the induction values in each experimental group.
  • Figure 2-1 shows the distribution of cholesterol in the different plasma lipoprotein fractions of the E2 / E2 mice screened or treated for 7 days with compound 8 at 20 mpk. Unexpectedly, the plasma HDL-cholesterol level was increased by the treatment with compound 8, administered at a dose of 20 mpk.
  • Figure 2-2 compares plasma triglyceride levels after 7 days of treatment with compound 8 at 20 mpk at levels obtained with the control animals. Unexpectedly, plasma triglyceride levels were significantly decreased by treatment.
  • FIGS. 2-3 to 2-7 show that the compound 8 according to the invention, administered at 20 mpk for 7 days to E2 / E2 mice, induces a significant increase in the hepatic expression of the genes coding for PDK4 ( Figure 2-3), Acoxi ( Figure 2-4), a decrease in hepatic expression of the gene encoding ApoCIII ( Figure 2-5), and a significant increase in skeletal muscle genes encoding UCP2 ( Figure 2-6) and UCP3 ( Figure 2-7).
  • genes encode enzymes that are strongly involved in the lipid and carbohydrate metabolism as well as the dissipation of energy and the fact that their expression is modulated by the compounds according to the invention reinforces the idea that these compounds are of major interest in the context of metabolic pathologies.
  • the in vivo experimental data show that the compounds according to the invention stimulate the synthesis of HDL-cholesterol while having a lipid-lowering effect (decrease in plasma triglyceride levels).
  • the experimental data show that the compounds according to the invention modulate the expression of genes regulated by PPARs; those involved in the metabolism of lipids and carbohydrates and in the dissipation of energy.
  • hypolipidemic and stimulatory properties of the HDL-cholesterol synthesis of the compounds according to the invention were evaluated in vivo by the measurement of plasma lipids and by the measurement of the expression of PPAR target genes in liver tissue and skeletal muscle. after oral treatment in C57BI6 mice.
  • mice Female C57BI6 mice were maintained under a light / dark cycle of 12/12 hours at a constant temperature of 20 ⁇ 3 ° C. After acclimation for one week, the mice were weighed and pooled in groups of 6 animals selected so that the distribution of their body weights and plasma lipid levels determined a first time before the experiment were uniform. The tested compounds were suspended in carboxymethylcellulose (Sigma C4888) and administered by intravenous gavage. once a day for 14 days at the chosen dose. The animals had free access to water and food (standard diet). At the end of the experiment, the animals were anesthetized after fasting for 4 hours, a blood sample was taken on anticoagulant (EDTA) and the mice were weighed and euthanized.
  • carboxymethylcellulose Sigma C4888
  • the plasma was separated by centrifugation at 3000 rpm for 20 minutes, the samples were stored at + 4 ° C. Samples of the liver and skeletal muscle tissues were removed and immediately frozen in liquid nitrogen and then stored at -80 ° C. for subsequent analyzes.
  • the plasma concentrations of total cholesterol were measured by enzymatic assays (bioMérieux-Lyon-France) according to the supplier's recommendations.
  • VLDL and LDL Low density lipoproteins
  • Phosphotungstate Low density lipoproteins
  • the precipitate is removed by centrifugation.
  • the HDL-cholesterol present in the supernatant is quantified by enzymatic assays (bioMérieux-Lyon-France) according to the supplier's recommendations.
  • Plasma triglyceride concentrations were measured by enzymatic assays (bioMérieux-Lyon-France) according to the supplier's recommendations.
  • RNA was extracted from liver fragments by using the kit NucleoSpin 96 RNA ® (Macherey Nagel, Hoerdt, France) according to manufacturer's instructions. Skeleton fabric Total RNA was extracted from gastrocnemius skeletal muscle fragments by using the kit RNeasy ® Fibrous Tissue kit (Qiagen) according to manufacturer's instructions.
  • RNA 1 ⁇ g of total RNA (quantified by spectrophotometry) was then reverse transcribed into complementary DNA by a 1 hour reaction at 37 ° C. in a total volume of 30 ⁇ l containing 1X buffer (Invitrogen), 1.5 mM of DTT, 0.18mM of dNTPs (Promega), 200ng of pdN6 (Amersham), 3u of RNase inhibitor (Promega) and 1 ⁇ l of MMLV-RT (Invitrogen).
  • the quantitative PCR experiments were carried out using the MyiQ Single-Color Real-Time PCR Detection System (Biorad, Marnes-la-Coquette, France) and were carried out using the SYBR Green Supermix iQ kit according to the supplier's recommendations. in 96-well plates, on 5 ⁇ l of reverse transcription reaction diluted with a hybridization temperature of 60 ° C. Primer pairs specific for the PDK4, Acoxi, CPTI ⁇ , UCP2 and UCP3 genes studied were used:
  • mPDK4 sense primer: ⁇ '-TACTCCACTGCTCCAACACCTG-S '(SEQ ID No. 17) and antisense primer ⁇ '-GTTCTTCGGTTCCCTGCTTG-S' (SEQ ID No. 18)
  • MACOXI sense primer: ⁇ '-GAAGCCAGCGTTACGAGGTG-S '(SEQ ID NO: 3) and antisense primer: ⁇ '-TGGAGTTCTTGGGACGGGGGG S' (SEQ ID NO: 4)
  • MCPTIa sense primer: ⁇ '-CCTGGAAGAAGAAGTTCATCCG-S '(SEQ ID No. 23) and antisense primer: ⁇ '-AGAGGACGCCACTCACGATG-S' (SEQ ID No. 24)
  • mUCP2 sense primer: ⁇ '-GTCGGAGATACCAGAGCACTGTCG-S '(SEQ ID No. 19) and antisense primer: 5'-CACATCAACAGGGGAGGCGA-3' (SEQ ID No. 20)
  • mUCP3 sense primer: 5'-GCACCGCCAGATGAGTTTTG-3 (SEQ ID NO: 21) and antisense primer: ⁇ '-GACGCTGGAGTGGTCCGCTC-S '(SEQ ID NO: 22)
  • the amount of fluorescence emitted is directly proportional to the amount of complementary DNA present at the beginning of the reaction and amplified during the PCR.
  • a range is achieved by successive dilutions of a pool consisting of a few microliters of different reverse transcription reactions.
  • the relative expression levels of each target are thus determined using the efficiency curves obtained with the range points.
  • the expression levels of the genes of interest were then normalized in liver tissue relative to the level of expression of the reference gene 36B4 (whose specific primers are: sense primer: 5'-CATGCTCAACATCTCCCCCTTCTCC-3 '(SEQ ID No.
  • antisense primer 5'-GGGAAGGTGTAATCCGTCTCCACAG-3 '(SEQ ID NO: 28)
  • antisense primer 5'-GGGAAGGTGTAATCCGTCTCCACAG-3 '(SEQ ID NO: 28)
  • primer sense ⁇ '-CGGACACGGACAGGATTGACAG-3 '(SEQ ID NO: 29)
  • antisense primer 5'-AATCTCGGGTGGCTGAACGC-3' (SEQ ID NO: 30)
  • the induction factor was then calculated for each sample. The higher this factor, the more the compound has an activating character of gene expression. The final result is represented as the average of the induction values in each experimental group.
  • FIGS. 3-1 and 3-5 compare the lipid profile after 7 and 14 days of treatment with Compounds 8 and 14 at 50 mpk to the values of the control animals. Unexpectedly, the lipid profile was significantly improved by the treatment.
  • Figure 3-2 compares plasma levels of HDL-cholesterol after 7 and 14 days of treatment with Compound 8 at 50 mpk at levels obtained with the control animals. Unexpectedly, the circulating levels of HDL-cholesterol were very significantly increased by the treatment.
  • Figures 3-3 and 3-4 compare plasma levels of triglycerides and free fatty acids after 7 and 14 days of treatment with Compound 8 at 50 mpk at levels obtained with the control animals. Unexpectedly, the circulating levels of triglycerides and free fatty acids were very significantly decreased by the treatment.
  • the compounds according to the invention are regulators of the expression of PPAR target genes.
  • the results presented in FIGS. 3-6 to 3-13 show that the compounds 8 and 14 according to the invention, administered at 50 mpk for 14 days to C57BI6 mice, induce in the liver a significant increase in the expression of the genes.
  • coding for PDK4, Acox1 and CPTIa Figures 3-6 to 3-10) as well as a significant increase in skeletal muscle of the expression of the genes encoding UCP2 and UCP3 ( Figures 3-11 to 3-13).
  • These genes encode enzymes highly implicated in the metabolism of lipids, carbohydrates and the dissipation of energy and the fact that their expression is modulated by the compounds according to the invention reinforces the idea that these compounds are of major interest in the framework of metabolic pathologies.
  • the in vivo experimental data show that the compounds according to the invention stimulate the synthesis of HDL-cholesterol while having a marked lipid-lowering effect (decrease in plasma triglyceride and free fatty acid levels).
  • the experimental data show that the compounds according to the invention modulate the expression of genes regulated by the
  • PPARs those involved in the metabolism of lipids and carbohydrates and in energy dissipation.
  • EXAMPLE 10 In Vivo Evaluation, in the db / db Mouse, of the Antidiabetic and Stimulatory Properties of the HDL-Cholesterol Synthesis of the Compounds According to the Invention
  • the insulin resistance properties of the compounds according to the invention were evaluated in vivo by measuring plasma glucose levels after oral treatment in db / db mice.
  • the stimulating action of the HDL-cholesterol synthesis of the compounds according to the invention was demonstrated by the measurement of plasma cholesterol and the analysis of the expression of PPAR target genes in the liver and muscle tissues. .
  • mice Female db / db mice were maintained under a light / dark cycle of 12/12 hours at a constant temperature of 20 ⁇ 3 ° C. After one week of acclimation, the mice were weighed and collected in groups of 8 animals selected so that the distribution of their body weights and plasma lipid levels determined a first time before the experiment were uniform. The compounds tested were suspended in carboxymethylcellulose (Sigma C4888) and administered by intra-gastric gavage, once a day for 28 days at the chosen dose. The animals had free access to water and food (standard diet). Food intake and weight gain are recorded throughout the experiment.
  • carboxymethylcellulose Sigma C4888
  • mice were anesthetized after fasting for 4 hours, a blood sample was taken on anticoagulant (EDTA) and the mice were weighed and euthanized. The plasma was separated by centrifugation at 3000 rpm for 20 minutes, the samples were stored at + 4 ° C. Samples of liver and muscle tissues were removed and frozen immediately in liquid nitrogen and then stored at -80 ° C. for subsequent analyzes. Measurement of total plasma cholesterol
  • the plasma concentrations of total cholesterol were measured by enzymatic assays (bioMérieux-Lyon-France) according to the supplier's recommendations.
  • the glucose assay was performed by enzymatic assays (bioMérieux-).
  • NucleoSpin® 96 RNA (Macherey Nagel, Hoerdt, France) according to the manufacturer's instructions.
  • RNA 1 ⁇ g of total RNA (quantified by UV spectrophotometry) was then retro-transcribed into complementary DNA by a 1 hour reaction at 37 ° C. in a total volume of 30 ⁇ l containing 1X buffer (Invitrogen), 1.5 mM of DTT, 0.18 mM dNTPs (Promega), 200 ng of pdN6 (Amersham), 3 N of RNase inhibitor (Promega) and 1 ⁇ l of MMLV-RT (Invitrogen).
  • the quantitative PCR experiments were carried out using the MyiQ Single-Color Real-Time PCR Detection System (Biorad, Marnes-la-Coquette, France) and were carried out using the SYBR Green Supermix iQ kit according to the supplier's recommendations. in 96-well plates, on 5 ⁇ l of diluted retro-transcription reaction with a hybridization temperature of 60 ° C.
  • the specific primer pairs of the genes studied are as follows. • mPDK4: sense primer: ⁇ '-TACTCCACTGCTCCAACACCTG-S '(SEQ ID No. 17) and antisense primer ⁇ '-GTTCTTCGGTTCCCTGCTTG-S' (SEQ ID No. 18)
  • MApoCIII sense primer: ⁇ '-CTCTTGGCTCTCCTGGCATC-S '(SEQ ID No. 5) and antisense primer ⁇ '-GCATCCTGGACCGTCTTGGA-S' (SEQ ID No. 6)
  • MCPT1 b sense primer: ⁇ '-GGACTGAGACTGTGCGTTCCTG-S '(SEQ ID No. 9) and antisense primer: ⁇ '-AGTGCTTGGCGGATGTGGTT-S' (SEQ ID No. 10) • mUCP2: sense primer: 5'-GTCGGAGATACCAGAGCACTGTCG- 3 '
  • MUCP3 sense primer: 5'-GCACCGCCAGATGAGTTTTG-3 '(SEQ ID NO: 21) and antisense primer: 5'-GACGCTGGAGTGGTCCGCTC-3' (SEQ ID No. 22)
  • the amount of fluorescence emitted is directly proportional to the amount of complementary DNA present at the beginning of the reaction and amplified during the PCR.
  • a range is achieved by successive dilutions of a pool consisting of a few microliters of different retro-transcription reactions.
  • the relative expression levels of each target are thus determined using the efficiency curves obtained with the range points.
  • the expression levels of the genes of interest were then normalized in liver tissue relative to the level of expression of the reference gene 36B4 (whose specific primers are: sense primer: 5'-CATGCTCAACATCTCCCCCTTCTCC-3 '(SEQ ID No.
  • Figure 4-1 compares plasma levels of total cholesterol after 14 and 28 days of treatment with compound 8 administered at 50mpk at levels obtained for control animals. Unexpectedly, the total cholesterol level is significantly increased by the treatment with the compound according to the invention. This increase in total cholesterol reflects an increase in the synthesis of HDL-cholesterol by the action of compound 8 according to the invention in this animal model.
  • the inventors have also demonstrated in vivo that the compounds according to the invention are regulators of the expression of PPAR target genes.
  • the results presented in FIGS. 4-3 to 4-5 show that compound 8 according to the invention, administered at 50 mpk for 28 days in db / db mice, induces in the liver a significant increase in the expression of genes encoding for PDK4 ( Figure 4-3), CPTI b ( Figure 4-5) and a significant decrease in the expression of the gene encoding ApoCIII ( Figure 4-4).
  • These genes code for enzymes involved in lipid and carbohydrate metabolism, and are recognized as PPAR ⁇ target genes in the liver.
  • the experimental data presented show that compound 8 according to the invention induces in vivo an improvement in insulin sensitivity.
  • the experimental data show that the compounds according to the invention modulate the expression of genes regulated by the activation of PPARs which encode enzymes involved in the metabolism of lipids, carbohydrates and thermoregulation.
  • the stimulatory effects of the compounds according to the invention were evaluated by measuring the ⁇ -oxidation of fatty acids by pre-treated myocytes for 24 hours with the compounds according to the invention.
  • the objective is to measure the amount of tritiated water formed during the mitochondrial oxidation of 3 H-labeled fatty acids.
  • the murine C2C12 cell line (from ECACC) is cultured in DMEM medium (Gibco, 41965-039) supplemented with 1% L-Glutamine (Gibco, 25030), 1% penicillin / streptomycin (VWR, BWSTL0022 / 100) and Decomplemented fetal calf serum (FC Gibco, 10270-106).
  • the cells are inoculated on 48-well plates at the density of 25 ⁇ 10 3 cells / well.
  • the medium is replaced by a differentiation medium (basal culture medium supplemented with 2% horse serum (Gibco 26050-0888)) and incubated at 37 ° C and 5% CO 2 for 4 days in to differentiate them into myocytes.
  • a differentiation medium basic culture medium supplemented with 2% horse serum (Gibco 26050-0888)
  • the cells are treated with the compounds according to the invention added the differentiation culture medium.
  • the compounds according to the invention were tested at doses of 1 ⁇ M.
  • the compounds according to the invention are dissolved in dimethyl sulfoxide (DMSO, Sigma, D5879).
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • the cells are treated for 24h at 37 ° C., 5% CO 2.
  • the effect of the compounds according to the invention is compared with the effect of DMSO alone.
  • the culture medium is replaced by a medium
  • the tritium count is performed on 100 ⁇ l of precipitated culture supernatant.
  • a second step 50 ⁇ l of precipitated supernatant is evaporated for 2 days and then the residual tritium measured in order to evaluate the amount of tritiated palmitate not converted into water.
  • a standard range is made by serial dilutions of the tritiated palmitate / BSA complex to determine the amount of palmitate transformed into water.
  • the amount in nanomoles of oxidine palmitate is calculated by linear regression. The areas under the curve are determined for each condition and the results are normalized to DMSO. The final result is represented as the average of the induction values in each experimental group.
  • results The inventors have also demonstrated, on myocytes in vitro, that the compounds according to the invention have stimulating effects of the ⁇ -oxidation of fatty acids.
  • the results presented in FIG. 5 show that the compounds 8, 12, 14 and 15 according to the invention, at 1 ⁇ M, induce a significant increase in the ⁇ -oxidation of the fatty acids in the myocytes.
  • the human monocyte line THP1 (ATCC source) is cultured in RPMI1640 medium supplemented with 25mM Hepes (Gibco, 42401-018), 1% glutamine (Gibco, 25030-24), 1% penicillin / streptomycin (Biochrom AG, A 2213 and 10% decomplemented fetal calf serum (Gibco FC, 26050-088).
  • the cells are seeded on 24-well plates (Primaria BD Falcon) at the density of 3.10 5 cells / well and incubated at 37 ° C. and 5% CO 2 for 72 h in the presence of 30 ng / ml phorbol 12-myristate. -acetate (PMA) in order to differentiate them into macrophages.
  • PMA 30 ng / ml phorbol 12-myristate. -acetate
  • the differentiation medium is aspirated and replaced by the treatment medium
  • the compounds according to the invention are dissolved in dimethyl sulfoxide (DMSO, Fluka, 41640).
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • Compound 8 according to the invention was tested at a dose of 1 ⁇ M.
  • the cells are treated for 24h at 37 ° C., 5% CO 2.
  • the effect of the compounds according to the invention is compared with the effect of DMSO alone.
  • RNA extraction 1 reverse transcription and quantitative PCR RNA extraction 1 reverse transcription and quantitative PCR.
  • RNA is extracted from the cells using the NucleoSpin ® kit
  • RNA 1 ⁇ g of total RNA (quantified by spectrophotometer reading) was then reverse-transcribed to complementary DNA by a 1 hour reaction at 37 ° C. in a total volume of 20 microliters containing 1X buffer (Invitrogen), 1, 5mM of DTT, 0.18mM of dNTPs (Promega), 200ng of pdN6 (Amersham), 3 OR of RNase inhibitor (Promega) and 1 ⁇ l of MMLV-RT (Invitrogen).
  • the quantitative PCR experiments were carried out using the MyiQ Single-Color Real-Time PCR Detection System (Biorad, Marnes-la-Coquette, France) and were carried out using the SYBR Green Supermix iQ kit according to the supplier's recommendations, in 96-well plates, on 5 ⁇ l of diluted reverse transcription reactions with a hybridization temperature of 60 ° C. Primer pairs specific for the studied ABCA1 gene were used:
  • HABCAl sense primer: ⁇ '-CTGAGGTTGCTGCTGTGGAAG-S '(SEQ ID No. 1) and antisense primer: ⁇ '-CATCTGAGAACAGGCGAGCC-S' (SEQ ID No. 2)
  • the amount of fluorescence emitted is directly proportional to the amount of complementary DNA present at the beginning of the reaction and amplified during the PCR.
  • a range is achieved by successive dilutions of a pool consisting of a few ⁇ l of different reverse transcription reactions.
  • the relative expression levels of each target are thus determined using the efficiency curves obtained with the range points.
  • the expression levels of the genes of interest were then normalized, relative to the level of expression of the reference gene 36B4 (whose specific primers are: sense primer: ⁇ '-CATGCTCAACATCTCCCCCTTCTCC-S '(SEQ ID No. 27 and antisense primer: ⁇ '-GGGAAGGTGTAATCCGTCTCCACAG-S '(SEQ ID NO: 28)).
  • the induction factor that is to say the ratio between the relative signal (induced by the compound according to the invention) and the average of the relative values of the control group, was then calculated. The higher this factor, the more the compound has an activating character of gene expression. The final result is represented as the average of the induction values in each experimental group.
  • the inventors have demonstrated in macrophage cultures that the compounds according to the invention are stimulators of the reverse transport of cholesterol.
  • the results presented in FIG. 6 show that compounds 8 and 14 according to the invention, at a dose of 1 ⁇ M, induce a significant increase in the expression of the gene coding for ABCA1 in macrophages.
  • MCP1 Matrix metalloproteinase 9
  • PMA phorbol 12-myristate 13-acetate, causes an inflammatory response of the cells.
  • the human monocyte line THP1 (ATCC source) is cultured in RPMI1640 medium supplemented with 25mM Hepes (Gibco, 42401-018), 1% glutamine (Gibco, 25030-24), 1% penicillin / streptomycin (Biochrom AG, A 2213). and 10% decomplemented fetal calf serum (Gibco FC, 10270-106).
  • the cells are seeded on 24-well plates (Primaria BD Falcon) at the density of 8.70 ⁇ 10 5 cells / well in treatment medium (same composition as the culture medium but with 0.2% decomplemented fetal calf serum). and in the presence of 5 ng / mL of phorbol 12-myristate 13-acetate (PMA) to induce the inflammatory response.
  • PMA phorbol 12-myristate 13-acetate
  • Compound 8 according to the invention was tested at 1 ⁇ M and dissolved in dimethyl sulfoxide (DMSO, Fluka, 41640). The cells are treated for 24h at 37 ° C., 5% CO 2. The effect of the compound according to the invention is compared with the effect of DMSO alone.
  • the treatment medium is recovered and the concentration of MCP1 is measured using the Elisa kit "Human MCP1 Elisa set" (BD OptEIA; 555179) according to the manufacturer's recommendations.
  • An anti-human MCP1 monoclonal antibody is fixed on a plate, and the supernatants containing the MCP1 secreted by the cells are distributed.
  • a biotinylated anti-MCP1 antibody will then bind to the complex.
  • a third antibody conjugated and coupled to a peroxidase enzyme allows in the presence of the substrate to initiate an enzymatic reaction, the result of which is a coloration proportional to the amount of MCP1 fixed and can be measured spectrophotometrically.
  • a range is made from a known concentration point and allows calculation of the MCP1 concentration of each sample.
  • the induction factor that is to say the ratio between the signal induced by the compound according to the invention and the signal of the control group, was then calculated. The lower this factor, the more the compound has an inhibitory character of the secretion of MCP1.
  • the final result is represented as the average of the induction values of each experimental group.
  • RNA extraction 1 reverse transcription and quantitative PCR. After treatment, total RNA was extracted from cells using the NucleoSpin kit 96 RNA ® (Macherey Nagel, Hoerdt, France) according to manufacturer's instructions.
  • RNA 1 ⁇ g of total RNA (quantified by UV spectrophotometer reading) was then retro-transcribed to complementary DNA by a 1 hour reaction at 37 ° C. in a total volume of 30 microliters containing 1X buffer (Invitrogen), 1 5mM DTT, 0.18mM dNTPs (Promega), 200ng pdN6 (Amersham), 3 OR RNase inhibitor (Promega) and 1 ⁇ l MMLV-RT (Invitrogen). Quantitative PCR experiments were performed using the MyiQ Single-Color Real-Tome PCR Detection System (Biorad, M annes-A-Coquette, France) and were performed using the SYBR Green Supermix iQ kit as recommended. of the supplier, in 96-well plates, on 5 ⁇ l of retro-transcription reaction diluted with a hybridization temperature of 60 ° C. Primer pairs specific for the MCP1 and MMP9 genes studied were used:
  • HMCP1 sense primer: ⁇ '-AGGAAGATCTCAGTGCAGAGG-S '(SEQ ID NO: 11) and antisense primer: ⁇ '-AGTCTTCGGAGTTTGGGTTTG-S' (SEQ ID NO: 12)
  • hMMP9 sense primer: ⁇ '-TGGCACCACCACAACATCAC-S (SEQ ID NO: 25) and antisense primer: ⁇ '-ACCACAACTCGTCATCGTCG-S '(SEQ ID No. 26)
  • the amount of fluorescence emitted is directly proportional to the amount of complementary DNA present at the beginning of the reaction and amplified during the PCR.
  • a range is achieved by successive dilutions of a pool consisting of a few microliters of different retro-transcription reactions. The relative expression levels of each target are thus determined using the efficiency curves obtained with the range points.
  • the expression levels of the genes of interest were then normalized in liver tissue relative to the level of expression of the reference gene 36B4 (whose specific primers are: sense primer: 5'-CATGCTCAACATCTCCCCCTTCTCC-3 '(SEQ ID No. 27) and antisense primer: 5'-GGGAAGGTGTAATCCGTCTCCACAG-3 '(SEQ ID NO: 28)).
  • the induction factor that is to say the ratio between the relative signal (induced by the compound according to the invention) and the average of the relative values of the control group, was then calculated. The lower this factor, the more the compound has an inhibitory character of gene expression. The final result is represented as the average of the induction values in each experimental group.
  • the inventors have also demonstrated, on monocytes in vitro, that the compounds according to the invention have anti-inflammatory effects.
  • the results presented in FIG. 7-1 show that the compound 8 according to the invention, at 1 ⁇ M, induces a significant decrease in the secretion of MCP1 in human monocytes.
  • the results presented in FIGS. 7-2 and 7-3 show that compound 8 according to the invention, at 1 ⁇ M, induces a significant decrease in the expression of MCP1 and MMP9 in human monocytes.
  • the anti-inflammatory effects of the compounds according to the invention were evaluated by measuring the secretion of interleukin-6 (IL-6) by human macrophages pretreated for 24 hours with the compounds according to the invention and stimulated for 6 hours with LPS (lipopolysaccharide, causes an inflammatory response of the cells).
  • IL-6 interleukin-6
  • LPS lipopolysaccharide
  • the human monocyte line THP1 (ATCC source) is cultured in RPMI1640 medium supplemented with 25mM Hepes (Gibco, 42401-018), 1% glutamine (Gibco, 25030-24), 1% penicillin / streptomycin (Biochrom AG, A 2213). and 10% decomplemented fetal calf serum (Gibco FC, 10270-106).
  • the cells are seeded on 24-well plates (Primaria BD Falcon) at the density of 3.75 ⁇ 10 5 cells / well and incubated at 37 ° C. and 5% CO 2 72h in the presence of 30 ng / ml of phorbol 12-myristate 13-acetate (PMA) to differentiate into macrophages.
  • PMA phorbol 12-myristate 13-acetate
  • the differentiation medium is aspirated and replaced with the treatment medium (same composition as the culture medium but without fetal calf serum and with 1% ultroser (PaII Life Science, P / N267051)).
  • the compounds according to the invention were tested at 10 ⁇ M.
  • the compounds according to the invention are dissolved in dimethyl sulfoxide (DMSO, Fluka, 41640).
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • the cells are treated for 24h at 37 ° C., 5% CO 2.
  • the inflammatory response is induced by the addition of 0.1 ⁇ g / ml of lipopolysaccharide (LPS, Sigma, L4005) for 6 hours.
  • LPS lipopolysaccharide
  • the effect of the compounds according to the invention is compared with the effect of DMSO alone.
  • the treatment medium is recovered and the IL-6 concentration is measured using the Elisa kit "Human IL-6 Elisa set" (BD OptEIA; 555220) according to the manufacturer's recommendations.
  • IL-6 is fixed on a plate and recognized by an anti-IL6 specific antibody.
  • the antibody is, in turn, specifically recognized by a second type of antibody coupled to a peroxidase enzyme. Staining resulting from enzymatic activity is proportional to the amount of IL-6 fixed and can be measured spectrophotometrically.
  • a range is made from a known concentration point and allows to calculate the IL-6 concentration of each sample.
  • the induction factor that is to say the ratio between the signal induced by the compound according to the invention and the signal of the control group, was then calculated. The lower this factor, the more the compound has an inhibitory character of IL-6 secretion.
  • the final result is represented as the average of the induction values of each experimental group.
  • RNA extraction 1 reverse transcription and quantitative PCR RNA extraction 1 reverse transcription and quantitative PCR.
  • RNA is extracted from the cells using the NucleoSpin ® kit
  • RNA (Macherey Nagel, Hoerdt, France) according to the manufacturer's instructions. 1 ⁇ g of total RNA (quantified by UV spectrophotometer reading) was then retro-transcribed to complementary DNA by a 1 hour reaction at 37 ° C. in a total volume of 30 microliters containing 1X buffer (Invitrogen), 1 5mM DTT, 0.18mM dNTPs (Promega), 200ng pdN6 (Amersham), 3 OR RNase inhibitor (Promega) and 1 ⁇ l MMLV-RT (Invitrogen).
  • 1X buffer Invitrogen
  • 200ng pdN6 Amersham
  • 3 OR RNase inhibitor Promega
  • 1 ⁇ l MMLV-RT Invitrogen
  • the quantitative PCR experiments were carried out using the MyiQ Single-Color Real-Time PCR Detection System (Biorad, Marnes-la-Coquette, France) and were carried out using the SYBR Green Supermix iQ kit according to the supplier's recommendations. in 96-well plates, on 5 ⁇ l of retro-transcription reaction diluted with a hybridization temperature of 60 ° C. Primer pairs specific for the MCP1 and MMP9 genes studied were used:
  • HMCP1 sense primer: ⁇ '-AGGAAGATCTCAGTGCAGAGG-S '(SEQ ID No. 11) and antisense primer: ⁇ '-AGTCTTCGGAGTTTGGGTTTT-S' (SEQ ID No. 12)
  • the amount of fluorescence emitted is directly proportional to the amount of complementary DNA present at the beginning of the reaction and amplified during the PCR.
  • a range is achieved by successive dilutions of a pool consisting of a few microliters of different retro-transcription reactions. The relative expression levels of each target are thus determined using the efficiency curves obtained with the range points.
  • the expression levels of the genes of interest were then normalized in liver tissue relative to the level of expression of the reference gene 36B4 (whose specific primers are: sense primer: 5'-CATGCTCAACATCTCCCCCTTCTCC-3 '(SEQ ID No. 27) and antisense primer: 5'-GGGAAGGTGTAATCCGTCTCCACAG-3 '(SEQ ID NO: 28)).
  • the induction factor that is to say the ratio between the relative signal (induced by the compound according to the invention) and the average of the relative values of the control group, was then calculated. More this factor is low, the more the compound has an inhibitory character of gene expression. The final result is represented as the average of the induction values in each experimental group.
  • the inventors have also demonstrated, on human macrophages in vitro, that the compounds according to the invention have anti-inflammatory effects.
  • the results presented in FIG. 8-1 show that the compound 14 according to the invention, at 10 ⁇ M, induces a significant decrease in the secretion of MCP1 in human macrophages.
  • the results presented in FIGS. 8-2 and 8-3 show that compounds 8 and 14 according to the invention, at 10 ⁇ M, induce a significant decrease in the expression of NL6 and MCP1 in human macrophages.
  • the compounds according to the invention have stimulatory properties of HDL-cholesterol synthesis as well as lipid-lowering properties (by lowering plasma levels of triglycerides and free fatty acids).
  • the compounds according to the invention are regulators of the expression of genes encoding enzymes involved in the metabolism of lipids, carbohydrates and in energy dissipation.

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Abstract

The invention relates to substituted (phenylthiazolyl)-phenyl-propan-1-one and phenyloxazolyl)-phenyl-propan-1-one derivative compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and therapeutic uses thereof, especially in the fields of human and animal health.

Description

DERIVES DE (PHENYLTHIAZOLYL)-PHENYL-PROPAN-I -ONE ET DE (PHENYLTHIAZOLYL) -PHENYL-PROPAN-I -ONE DERIVATIVES AND
(PHENYLOXAZOLYL)-PHENYL-PROPAN-I -ONE SUBSTITUES,(PHENYLOXAZOLYL) -PHENYL-PROPAN-I -ONE SUBSTITUTED,
PREPARATIONS ET UTILISATIONSPREPARATIONS AND USES
L'invention concerne de nouveaux composés dérivés de (phénylthiazolyl)- phényl-propan-1-one et de (phényloxazolyl)-phényl-propan-i-one substitués, les compositions pharmaceutiques les comprenant ainsi que leurs applications thérapeutiques, notamment dans les domaines de la santé humaine et animale.The invention relates to novel compounds derived from substituted (phenylthiazolyl) phenylpropan-1-one and (phenyloxazolyl) phenylpropan-1-one, the pharmaceutical compositions comprising them and their therapeutic applications, especially in the fields of of human and animal health.
Les inventeurs ont mis en évidence, de manière surprenante, que les composés selon l'invention possèdent de manière intrinsèque des propriétés d'agonistes PPAR (Peroxisome Proliferator-Activated Receptor).The inventors have surprisingly demonstrated that the compounds according to the invention intrinsically possess properties of PPAR agonists (Peroxisome Proliferator-Activated Receptor).
Les molécules décrites dans l'invention sont donc d'un intérêt particulier pour traiter les complications associées au syndrome métabolique, l'athérosclérose, les maladies cardiovasculaires, l'insulino-résistance, l'obésité, l'hypertension, le diabète, les dyslipidémies, les maladies inflammatoires (asthme, etc.), l'ischémie cérébrale, les maladies autoimmunes, les pathologies neurodégénératives (Alzheimer, etc.), les cancers, etc., ainsi que pour permettre la diminution du risque cardiovasculaire global. Préférentiellement, les composés selon l'invention sont utilisables pour le traitement des dyslipidémies et l'amélioration du risque global d'athérosclérose.The molecules described in the invention are therefore of particular interest for treating complications associated with the metabolic syndrome, atherosclerosis, cardiovascular diseases, insulin resistance, obesity, hypertension, diabetes, dyslipidemias. , inflammatory diseases (asthma, etc.), cerebral ischemia, autoimmune diseases, neurodegenerative pathologies (Alzheimer's, etc.), cancers, etc., as well as to reduce the overall cardiovascular risk. Preferably, the compounds according to the invention can be used for the treatment of dyslipidemias and the improvement of the overall risk of atherosclerosis.
Le diabète, l'obésité et les dyslipidémies (taux plasmatiques de cholestérol LDL et de triglycérides élevés, taux plasmatiques de cholestérol HDL faible, etc.) font partie des facteurs de risque cardiovasculaire clairement identifiés qui prédisposent un individu à développer une pathologie cardiovasculaire (Mensah M, 2004). Ces facteurs de risque s'additionnent aux facteurs de risque liés au mode de vie tels que le tabagisme, l'inactivité physique et les régimes alimentaires déséquilibrés. Un effet synergique existe entre ces différents facteurs : la présence concomitante de plusieurs d'entre eux conduit à une aggravation dramatique du risque cardiovasculaire et il convient alors de parler de risque global (« global risk ») pour les maladies cardiovasculaires. La prévalence des dyslipidémies atteignait 43,6% de la population en 2004 dans les principaux pays développés. La prévalence du diabète, actuellement en nette augmentation, est en passe de devenir de plus en plus significative dans l'épidémiologie des maladies cardiovasculaires : la prévalence du diabète est en effet estimée à 7,6% de la population pour 2010 (Fox-Tucker J, 2005).Diabetes, obesity and dyslipidemia (elevated plasma LDL cholesterol and triglyceride levels, low plasma HDL cholesterol levels, etc.) are among the clearly identified cardiovascular risk factors that predispose an individual to develop cardiovascular disease (Mensah M, 2004). These risk factors add up to lifestyle risk factors such as smoking, physical inactivity and unbalanced diets. A synergistic effect exists between these different factors: the concomitant presence of several of them leads to a dramatic worsening of the cardiovascular risk and it is then appropriate to speak of global risk ("global risk") for cardiovascular diseases. The prevalence of dyslipidemia reached 43.6% of the population in 2004 in the main developed countries. The prevalence of diabetes, which is currently increasing significantly, is becoming more and more significant in the epidemiology of cardiovascular diseases: the prevalence of diabetes is estimated at 7.6% of the population for 2010 (Fox-Tucker J, 2005).
Selon l'International Atherosclerosis Society (International Atherosclerosis Society, 2003), les maladies cardiovasculaires représentent la première cause de mortalité dans les pays industrialisés et deviennent de plus en plus fréquentes dans les pays en voie de développement. Ces maladies sont notamment les maladies coronariennes, l'ischémie cérébrale et les maladies artérielles périphériques. Ces données justifient donc l'adoption de mesures énergiques pour réduire significativement la morbidité et la mortalité dues aux pathologies cardiovasculaires et la nécessité de trouver des traitements efficaces, complémentaires d'une modification de l'hygiène de vie, agissant sur les facteurs de risque des maladies cardiovasculaires et sur leurs conséquences devient une urgence mondiale.According to the International Atherosclerosis Society (International Atherosclerosis Society, 2003), cardiovascular disease is the leading cause of death in industrialized countries and is becoming increasingly common in developing countries. These diseases include coronary heart disease, cerebral ischemia and peripheral arterial diseases. These data justify the adoption of strong measures to significantly reduce the morbidity and mortality due to cardiovascular diseases and the need to find effective treatments, complementary to a change in lifestyle, acting on the risk factors of cardiovascular diseases. Cardiovascular diseases and their consequences is becoming a global emergency.
Les composés selon l'invention, par leurs propriétés d'agonistes PPAR, présentent un intérêt particulier pour le traitement des pathologies liées aux dérèglements du métabolisme lipidique et/ou glucidique, telles que le diabète, l'obésité, les dyslipidémies ou l'inflammation, ainsi que pour la diminution du risque cardiovasculaire global.The compounds according to the invention, by virtue of their PPAR agonist properties, are of particular interest for the treatment of pathologies related to disorders of lipid and / or carbohydrate metabolism, such as diabetes, obesity, dyslipidemia or inflammation. , as well as for the reduction of the global cardiovascular risk.
Les PPAR (α, γ et δ) sont en effet connus comme étant impliqués dans ce type de pathologies (Kota BP et al., 2005) : des ligands de ces récepteurs sont donc commercialisés pour traiter de telles pathologies (Lefebvre P et al., 2006) et de nombreux modulateurs PPAR, agonistes ou antagonistes, sélectifs ou non, sont actuellement en développement pharmaceutique avancé. Un modulateur PPAR ayant des effets bénéfiques sur la résistance à l'insuline, l'obésité, les dyslipidémies, l'hypertension et/ou l'inflammation pourrait être utilisé dans le traitement du syndrome métabolique (ou syndrome X) (Liu Y and Miller A, 2005). La famille des PPAR comprend trois isoformes, désignés α, γ et δThe PPARs (α, γ and δ) are indeed known to be involved in this type of pathology (Kota BP et al., 2005): ligands of these receptors are therefore marketed to treat such pathologies (Lefebvre P et al. , 2006) and many PPAR modulators, agonists or antagonists, selective or not, are currently in advanced pharmaceutical development. A PPAR modulator with beneficial effects on insulin resistance, obesity, dyslipidemia, hypertension and / or inflammation could be used in the treatment of metabolic syndrome (or syndrome X) (Liu Y and Miller A, 2005). The PPAR family comprises three isoforms, designated α, γ and δ
(également appelé β), chacun codé par un gène différent. Ces récepteurs font partie de la superfamille des récepteurs nucléaires et des facteurs de transcription qui sont activés par la liaison de certains acides gras et/ou de leurs métabolites lipidiques. Les PPAR activés forment des hétérodimères avec les récepteurs de l'acide rétinoïque 9-cis (RXR ou Retinoid X Receptor) et se fixent sur des éléments de réponse spécifiques (PPRE ou Peroxisome Proliferator Response Elément) au niveau du promoteur de leurs gènes cibles, permettant ainsi le contrôle de la transcription.(also called β), each encoded by a different gene. These receptors are part of the superfamily of nuclear receptors and transcription factors that are activated by the binding of certain fatty acids and / or their metabolites lipid. Activated PPARs form heterodimers with retinoic acid receptors 9-cis (RXR or Retinoid X Receptor) and bind to specific response elements (PPRE or Peroxisome Proliferator Response Element) at the promoter of their target genes, thus allowing the control of the transcription.
PPARα contrôle principalement le métabolisme lipidique (hépatique et musculaire) et l'homéostasie du glucose, par un contrôle direct de la transcription de gènes codant pour des protéines impliquées dans l'homéostasie lipidique. Il exerce des effets anti-inflammatoires et anti-prolifératifs et prévient les effets pro- athérogéniques de l'accumulation du cholestérol dans les macrophages en stimulant l'efflux du cholestérol (Lefebvre P, Chinetti G, Fruchart JC and Staels B, 2006). Les fibrates (fénofibrate, bézafibrate, ciprofibrate, gemfibrozil), par l'intermédiaire de PPARα, sont ainsi utilisés en clinique dans le traitement de certaines dyslipidémies en baissant les triglycérides et en augmentant les taux plasmatiques de cholestérol HDL (High Density Lipoprotein).PPARα mainly controls lipid metabolism (hepatic and muscular) and glucose homeostasis, by directly controlling the transcription of genes encoding proteins involved in lipid homeostasis. It exerts anti-inflammatory and anti-proliferative effects and prevents the atherogenic effects of cholesterol accumulation in macrophages by stimulating cholesterol efflux (Lefebvre P, Chinetti G, Fruchart JC and Staels B, 2006). Fibrates (fenofibrate, bezafibrate, ciprofibrate, gemfibrozil), via PPARα, are thus used clinically in the treatment of certain dyslipidemias by lowering triglycerides and increasing plasma levels of HDL cholesterol (High Density Lipoprotein).
PPARγ est impliqué dans le métabolisme lipidique des adipocytes matures (régulateur-clé de l'adipogenèse), dans l'homéostasie du glucose (notamment dans la résistance à l'insuline), dans l'inflammation, dans l'accumulation de cholestérol au niveau des macrophages et dans la prolifération cellulaire (Lehrke M and Lazar MA, 2005). PPARγ joue par conséquent un rôle dans la pathogenèse de l'obésité, de l'insulino-résistance et du diabète. Les thiazolidinediones (Rosiglitazone, Troglitazone, etc.) sont des ligands du récepteur PPARγ utilisés dans le traitement du diabète de type 2.PPARγ is involved in the lipid metabolism of mature adipocytes (key regulator of adipogenesis), in glucose homeostasis (especially in insulin resistance), in inflammation, in the accumulation of cholesterol in the body. macrophages and in cell proliferation (Lehrke M and Lazar MA, 2005). PPARγ therefore plays a role in the pathogenesis of obesity, insulin resistance and diabetes. Thiazolidinediones (Rosiglitazone, Troglitazone, etc.) are PPARγ receptor ligands used in the treatment of type 2 diabetes.
Il existe des ligands de PPARδ actuellement en développement clinique (par exemple le GW501516 (CAS Registry Number 317318-70-0)), mais aucun ligand PPARδ n'est actuellement utilisé comme médicament. Ce récepteur est une cible attractive pour le développement de médicaments utilisables dans le traitement des facteurs de risques associés au syndrome métabolique et à l'athérosclérose tels que les dyslipidémies, l'obésité, l'inflammation et la résistance à l'insuline. PPARδ est en effet impliqué dans le contrôle des métabolismes lipidique et glucidique, dans la balance énergétique, dans la prolifération et différentiation de neurones et dans la réponse inflammatoire (Gross B et al., 2005). Au-delà du rôle direct joué par les ligands PPAR sur la régulation du métabolisme des lipides et des glucides, ces molécules ont un spectre d'action pléiotropique dû à la grande diversité des gènes cibles des PPAR. Ces multiples propriétés font des PPAR des cibles thérapeutiques d'intérêt pour le traitement de diverses pathologies, notamment des pathologies cardio-métaboliques (i.e. pathologies cardiovasculaires et métaboliques) ainsi que pour permettre la diminution du risque cardiovasculaire global.There are PPARδ ligands currently in clinical development (eg GW501516 (CAS Registry Number 317318-70-0)), but no PPARδ ligand is currently used as a drug. This receptor is an attractive target for the development of drugs that can be used in the treatment of risk factors associated with metabolic syndrome and atherosclerosis such as dyslipidemia, obesity, inflammation and insulin resistance. PPARδ is involved in the control of lipid and carbohydrate metabolism, in the energy balance, in the proliferation and differentiation of neurons and in the inflammatory response (Gross B et al., 2005). Beyond the direct role played by PPAR ligands on the regulation of lipid and carbohydrate metabolism, these molecules have a pleiotropic action spectrum due to the great diversity of PPAR target genes. These multiple properties make PPAR therapeutic targets of interest for the treatment of various pathologies, including cardio-metabolic pathologies (ie cardiovascular and metabolic pathologies) as well as to allow the reduction of global cardiovascular risk.
Les ligands PPAR ont un rôle neuroprotecteur dans la maladie d'Alzheimer, la sclérose en plaque, la maladie de Parkinson et plus généralement dans toute pathologie impliquant une mort ou une dégénérescence neuronale, qu'il s'agisse des neurones du système nerveux central ou périphérique, une mort ou une dégénérescence des oligodendrocytes, une mort ou une dégénérescence de cellules gliales, une inflammation des cellules gliales (c'est-à-dire les astrocytes, la microglie ou les oligodendrocytes) ou des cellules de Schwann. Ainsi, il a été récemment montré que les agonistes PPARδ permettaient de préserver l'apprentissage et la mémoire chez des rats pour lesquels la maladie d'Alzheimer avait été induite (de la Monte SM et al., 2006). Il a également été montré que l'administration orale d'agonistes de PPARδ réduisait les symptômes cliniques et l'activation de l'inflammation astrogliale et microgliale dans un modèle de sclérose en plaques (Polak, 2005).PPAR ligands have a neuroprotective role in Alzheimer's disease, multiple sclerosis, Parkinson's disease and more generally in any pathology involving death or neuronal degeneration, whether neurons of the central nervous system or peripheral, death or degeneration of oligodendrocytes, death or degeneration of glial cells, inflammation of glial cells (ie astrocytes, microglia or oligodendrocytes) or Schwann cells. Thus, PPARδ agonists have recently been shown to preserve learning and memory in rats for which Alzheimer's disease has been induced (Monte SM et al., 2006). It has also been shown that oral administration of PPARδ agonists reduces the clinical symptoms and activation of astroglial and microglial inflammation in a multiple sclerosis model (Polak, 2005).
Les composés selon l'invention, par leurs propriétés agonistes PPAR, représentent donc un outil thérapeutique avantageux pour l'amélioration des pathologies liées aux dérèglements du métabolisme lipidique et/ou glucidique pour la diminution du risque cardiovasculaire global ainsi que pour la neuroprotection.The compounds according to the invention, by virtue of their PPAR agonist properties, therefore represent an advantageous therapeutic tool for the amelioration of pathologies related to disorders of lipid and / or carbohydrate metabolism for the reduction of the global cardiovascular risk as well as for neuroprotection.
Les composés selon l'invention possèdent notamment des propriétés agonistes PPARδ et PPARα et présentent donc un intérêt dans le traitement des pathologies métaboliques telles que le syndrome métabolique (dont les caractéristiques sont l'obésité (en particulier l'obésité abdominale), une concentration anormale de lipides sanguins (taux élevé de triglycérides et/ou faible taux de cholestérol HDL (dyslipidémie)), une glycémie élevée et/ou une résistance à l'insuline et une hypertension) et dans le traitement des dyslipidémies. L'invention a pour objet de nouveaux composés de formule générale (I) suivante :The compounds according to the invention have, in particular, PPARδ and PPARα agonist properties and are therefore of interest in the treatment of metabolic pathologies such as the metabolic syndrome (whose characteristics are obesity (in particular abdominal obesity), an abnormal concentration blood lipids (high triglycerides and / or low HDL cholesterol (dyslipidemia)), high blood glucose and / or insulin resistance and hypertension) and in the treatment of dyslipidemias. The subject of the invention is new compounds of general formula (I) below:
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000006_0001
(I) dans laquelle : X1 représente un halogène, un groupement R1 , -SR1 ou -OR1 ; X2 représente un groupement R2; X3 représente un halogène, un groupement R3, -SR3 ou -OR3; X4 représente un halogène, un groupement R4, -SR4 ou -OR4; X5 représente un groupement R5, -SR5 ou -OR5; X6 représente un halogène, un groupement R6, -SR6 ou -OR6; X7 représente un halogène, un groupement R7, -SR7 ou -OR7; X8 représente un atome de soufre ou d'oxygène ;(I) wherein: X1 represents a halogen, a group R1, -SR1 or -OR1; X2 represents a group R2; X3 represents a halogen, a group R3, -SR3 or -OR3; X4 represents a halogen, a group R4, -SR4 or -OR4; X5 represents a group R5, -SR5 or -OR5; X6 represents a halogen, a group R6, -SR6 or -OR6; X7 represents a halogen, a group R7, -SR7 or -OR7; X8 represents a sulfur or oxygen atom;
R1 , R3, R4, R6 et R7, identiques ou différents, représentant un hydrogène ou groupement alkyle;R1, R3, R4, R6 and R7, identical or different, representing a hydrogen or alkyl group;
R2 représentant un hydrogène ou un groupement alkyle substitué ou non par au moins un groupement cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle ou hétéroaryle;R2 representing a hydrogen or an alkyl group substituted or not by at least one cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl group;
R5 représentant un groupement alkyle substitué par un ou plusieurs substituant(s) du groupe 1 ou du groupe 2 ;R5 represents an alkyl group substituted with one or more substituents of group 1 or group 2;
R5 pouvant, en plus de la ou des substitutions décrites ci-dessus, être substitué par un groupement cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle ou hétéroaryle ; A représente :R5 may, in addition to the substitution or substitutions described above, be substituted by a cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl group; A represents:
(i) un groupement carbonyle (C=O),(i) a carbonyl group (C = O),
(ii) un groupement oxime (C=N-O-H) ou éther d'oxime (C=N-O-R11 ), (iii) un groupement -CR9R10, R9 et R10, différents, représentant un hydrogène, un groupement alkyle ou un groupement -OR11 , R11 étant tel que défini ci-dessous,(ii) an oxime group (C = NOH) or an oxime ether (C = NO-R11), and (iii) a group -CR9R10, R9 and R10, different, representing a hydrogen, an alkyl group or a group -OR11. , R11 being as defined below,
R11 représentant un hydrogène ou un groupement aryle, hétérocycloalkyle, ou hétéroaryle ou un groupement alkyle, substitué ou non par un groupement cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle ou hétéroaryle;R11 representing a hydrogen or an aryl, heterocycloalkyl, or heteroaryl group or an alkyl group, substituted or unsubstituted by a cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl group;
B représente :B represents:
(i) un groupement alkyle non substitué, saturé et présentant deux atomes de carbone (CH2-CH2), (ii) un groupement alcène non substitué et présentant deux atomes de carbone(i) an unsubstituted, saturated alkyl group having two carbon atoms (CH 2 -CH 2 ), (ii) an unsubstituted alkene group having two carbon atoms
(CH=CH),(CH = CH),
les substituants du groupe 1 sont choisis parmi -COOR12 et -CONR12R13 ;the substituents of group 1 are chosen from -COOR12 and -CONR12R13;
les substituants du groupe 2 sont choisis parmi -SO3H et -SO2NRI 2R13 ;the substituents of group 2 are chosen from -SO3H and -SO 2 NRI 2R13;
R12 et R13, identiques ou différents, représentant un hydrogène ou un radical alkyle non substitué;R12 and R13, identical or different, representing a hydrogen or an unsubstituted alkyl radical;
leurs stéréoisomères (diastéréoisomères, énantiomères), purs ou en mélange, leurs mélanges racémiques, leurs isomères géométriques, leurs tautomères, leurs sels, leurs hydrates, leurs solvates, formes solides ainsi que leurs mélanges.their stereoisomers (diastereoisomers, enantiomers), pure or in mixture, their racemic mixtures, their geometrical isomers, their tautomers, their salts, their hydrates, their solvates, solid forms as well as their mixtures.
Dans le cadre de la présente invention : - le terme « alkyle » désigne un radical hydrocarboné saturé, linéaire, ramifié, halogène ou non, ayant plus particulièrement de 1 à 24 atomes de carbone, de préférence de 1 à 10, et ayant plus particulièrement 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 atomes de carbone. On peut citer, par exemple, les radicaux méthyle, trifluorométhyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, tertiobutyle, sec- butyle, pentyle, néopentyle ou n-hexyle.In the context of the present invention: the term "alkyl" denotes a saturated hydrocarbon radical, linear, branched, halogenated or non-halogenated, having more particularly from 1 to 24 carbon atoms, preferably from 1 to 10, and having more particularly 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 carbon atoms. There may be mentioned, for example, methyl radicals, trifluoromethyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl, pentyl, neopentyl or n-hexyl.
En particulier, un radical alkyle ou alcényle ayant 1 à 4 atomes de carbone est de préférence choisi parmi les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, n-butyle, isopropyle, sec-butyle, isobutyle tertiobutyle et leurs dérivés insaturés, présentant au moins une double liaison (telle que notamment : CH=CH).In particular, an alkyl or alkenyl radical having 1 to 4 carbon atoms is preferably selected from methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, isopropyl, sec-butyl, isobutyl tert-butyl and their unsaturated derivatives, having at least a double bond (such as in particular: CH = CH).
- le terme « cycloalkyle » désigne un groupe alkyle tel que défini ci-dessus et formant au moins un cycle. On peut citer, à titre de groupes cycloalkyle ayant de 3 à 8 atomes de carbone, le cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle et cyclooctyle.the term "cycloalkyl" denotes an alkyl group as defined above and forming at least one ring. Cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and cyclooctyl may be mentioned as cycloalkyl groups having from 3 to 8 carbon atoms.
- le terme « hétérocycloalkyle » désigne un groupe alkyle saturé ou non et formant au moins un cycle interrompu par un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O, S ou P. On peut citer, à titre de groupes hétérocycloalkyle, l'aziridine, la pyrrolidine, le tetrahydrothiophene, l'imidazoline, la pipéridine, la pipérazine et la morpholine.the term "heterocycloalkyl" denotes a saturated or unsaturated alkyl group forming at least one ring interrupted by one or more heteroatoms chosen from N, O, S or P. Mention may be made, as heterocycloalkyl groups, of aziridine, pyrrolidine, tetrahydrothiophene, imidazoline, piperidine, piperazine and morpholine.
- le terme « aryle » fait référence à des groupes aromatiques comprenant de préférence 5 à 14 atomes de carbone, avantageusement 6 à 14 atomes de carbone (i.e. 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13 ou 14 atomes de carbone). Ils sont généralement mono- ou bi-cycliques. On peut citer par exemple le phényle, benzyle, α-naphtyle, β-naphtyle, anthracényle ou fluorényle. Dans le cadre de la présente invention, les groupements aryles peuvent être substitués par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents. Parmi les substituants des groupes aryles, on peut citer à titre d'exemple, les halogènes, les groupements alkyle (tels que définis ci-dessus), les groupements alkyloxy (défini comme une chaîne alkyle (telle que définie ci-dessus) liée à la molécule par l'intermédiaire d'un oxygène (liaison éther)), les groupements alkylthio (défini comme une chaîne alkyle (telle que définie ci-dessus) liée à la molécule par l'intermédiaire d'un soufre (liaison thioéther)), tels que méthyle, trifluorométhyle, méthoxy et trifluorométhoxy, méthylthio et trifluorométhylthio, les aminés, les groupements nitro, les groupements hydroxy, les groupements aryle, hétéroaryle et hétérocycle. - le terme « hétéroaryle » fait référence à des groupes aromatiques comprenant de préférence 3 à 14 atomes de carbone, avantageusement 3 à 8 atomes de carbone (i.e. 3, 4, 6, 7 ou 8 atomes de carbone), interrompus par un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O, S ou P. On peut citer notamment, à titre de groupes hétéroaryles ayant de 3 à 8 atomes de carbone, le pyrrole, l'imidazole et la pyridine.the term "aryl" refers to aromatic groups preferably comprising 5 to 14 carbon atoms, advantageously 6 to 14 carbon atoms (ie 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 or 14 carbon atoms); carbon). They are usually mono- or bi-cyclic. Mention may be made, for example, of phenyl, benzyl, α-naphthyl, β-naphthyl, anthracenyl or fluorenyl. In the context of the present invention, the aryl groups may be substituted with one or more substituents, which may be identical or different. Among the substituents of the aryl groups, there may be mentioned by way of example, halogens, alkyl groups (as defined above), alkyloxy groups (defined as an alkyl chain (as defined above) linked to the molecule via an oxygen (ether bond)), the alkylthio groups (defined as an alkyl chain (as defined above) bound to the molecule via a sulfur (thioether bond)) such as methyl, trifluoromethyl, methoxy and trifluoromethoxy, methylthio and trifluoromethylthio, amines, nitro groups, hydroxy groups, aryl, heteroaryl and heterocycle groups. the term "heteroaryl" refers to aromatic groups preferably comprising 3 to 14 carbon atoms, advantageously 3 to 8 carbon atoms (ie 3, 4, 6, 7 or 8 carbon atoms), interrupted by one or more heteroatoms selected from N, O, S or P. In particular, as heteroaryl groups having from 3 to 8 carbon atoms, pyrrole, imidazole and pyridine may be mentioned.
Parmi les substituants des groupes hétéroaryles, on peut citer à titre d'exemple, les halogènes, les groupements alkyle (tels que définis ci-dessus), les groupements alkyloxy (défini comme une chaîne alkyle (telle que définie ci- dessus) liée à la molécule par l'intermédiaire d'un oxygène (liaison éther)), les groupements alkylthio (défini comme une chaîne alkyle (telle que définie ci- dessus) liée à la molécule par l'intermédiaire d'un soufre (liaison thioéther)). Des exemples de ces substituants sont le méthyle, le trifluorométhyle, le méthoxy et le trifluorométhoxy, le méthylthio et le trifluorométhylthio, les aminés, les groupements nitro, les groupements hydroxy, les groupements aryle, hétéroaryle et hétérocycle.Among the substituents of the heteroaryl groups, there may be mentioned by way of example, halogens, alkyl groups (as defined above), alkyloxy groups (defined as an alkyl chain (as defined above) linked to the molecule via an oxygen (ether bond)), the alkylthio groups (defined as an alkyl chain (as defined above) bound to the molecule via a sulfur (thioether bond)) . Examples of these substituents are methyl, trifluoromethyl, methoxy and trifluoromethoxy, methylthio and trifluoromethylthio, amines, nitro groups, hydroxy groups, aryl, heteroaryl and heterocycle groups.
Les atomes d'halogène sont choisis parmi les atomes de brome, fluor, iode, chlore, préférentiellement parmi les atomes de brome, fluor et chlore.The halogen atoms are chosen from bromine, fluorine, iodine and chlorine atoms, preferably from bromine, fluorine and chlorine atoms.
Un aspect particulier de l'invention concerne les composés de formule générale (I) dans laquelle A représente un groupement carbonyle (CO).A particular aspect of the invention relates to the compounds of general formula (I) wherein A represents a carbonyl group (CO).
Un autre aspect particulier de l'invention concerne les composés de formule générale (I) dans laquelle A représente un groupement oxime (C=N-O-H) ou éther d'oxime (C=N-O-RH ), R11 représentant un groupement alkyle linéaire ou ramifié, notamment un groupement alkyle ayant 1 à 7 atomes de carbone, substitué ou non par un groupement cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle ou hétéroaryle. Préférentiellement, R11 représente un groupement méthyle.Another particular aspect of the invention relates to the compounds of general formula (I) in which A represents an oxime group (C = NOH) or oxime ether (C = NO-RH), R11 representing a linear or branched alkyl group. , in particular an alkyl group having 1 to 7 carbon atoms, optionally substituted with a cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl group. Preferably, R11 represents a methyl group.
Dans un mode particulier de réalisation, quand A représente un groupement C=N-O-RH , R11 est un groupement alkyle ayant 1 à 7 atomes de carbone, substitué par un groupement aryle, notamment un groupement phényle. De manière particulièrement préférée, R11 est un groupement méthyle substitué par un groupement phényle, en d'autres termes R11 est un groupement benzyle. Les groupements alkyles ou aryles peuvent éventuellement être halogènes.In a particular embodiment, when A represents a group C = NO-RH, R 11 is an alkyl group having 1 to 7 carbon atoms. carbon, substituted by an aryl group, especially a phenyl group. Particularly preferably, R 11 is a methyl group substituted by a phenyl group, in other words R 11 is a benzyl group. The alkyl or aryl groups may optionally be halogenated.
Un autre aspect particulier de l'invention concerne les composés de formule générale (I) dans laquelle A représente un groupement -CR9R10, R9 représentant un hydrogène et R10 représentant un groupement hydroxy, un groupement alkyle ou un groupement -OR11 , R11 représentant un groupement alkyle linéaire ou ramifié, substitué ou non par un groupement cycloalkyle, notamment cyclohexyle, hétérocycloalkyle, aryle, notamment phényle, ou par un groupement hétéroaryle, notamment un groupement pyridinyle. Lesdits groupement alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle ou hétéroaryle sont éventuellement halogènes.Another particular aspect of the invention relates to the compounds of general formula (I) in which A represents a group -CR9R10, R9 representing a hydrogen and R10 representing a hydroxyl group, an alkyl group or a group -OR11, R11 representing a grouping. linear or branched alkyl, optionally substituted with a cycloalkyl group, especially cyclohexyl, heterocycloalkyl, aryl, in particular phenyl, or with a heteroaryl group, especially a pyridinyl group. Said alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl groups are optionally halogenated.
En particulier, R11 représente un groupement alkyle, linéraire ou ramifié, ayant 1 à 7 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, de préférence comprenant 1 , 2, 3 ou 4 atomes de carbone, de préférence 1 ou 2 atomes de carbone, avantageusement R11 représente le groupement méthyle ou éthyle.In particular, R 11 represents a linear or branched, linear or branched alkyl group, having 1 to 7 carbon atoms, preferably comprising 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, preferably 1 or 2 carbon atoms, advantageously R 11. represents the methyl or ethyl group.
Avantageusement, R11 est substitué par un groupement cycloalkyle, notamment cyclohexyle, un groupement aryle, notamment phényle, un groupement hétérocyclique ou hétéroaryle, notamment pyridinyle, lesdits groupement cycloalkyle, aryle, hétérocyclique ou hétéroaryle étant éventuellement halogènes. De manière encore plus préférentielle, R11 représente un groupement alkyle, comprenant de préférence un atome de carbone, substitué par un groupement phényle, iodophényle, cyclohexyle ou pyridinyle.Advantageously, R 11 is substituted with a cycloalkyl group, in particular cyclohexyl, an aryl group, in particular phenyl, a heterocyclic or heteroaryl group, in particular pyridinyl, said cycloalkyl, aryl, heterocyclic or heteroaryl groups being optionally halogenated. Even more preferably, R 11 represents an alkyl group, preferably comprising a carbon atom, substituted by a phenyl, iodophenyl, cyclohexyl or pyridinyl group.
Un autre aspect particulier de l'invention concerne les composés de formule générale (I) dans laquelle A représente un groupement -CR9R10, R9 représentant un hydrogène et R10 représentant un groupement hydroxy.Another particular aspect of the invention relates to the compounds of general formula (I) in which A represents a group -CR9R10, R9 representing a hydrogen and R10 representing a hydroxyl group.
Un autre aspect préféré de l'invention concerne les composés de formule générale (I) dans laquelle A représente un groupement -CR9R10, R9 représentant un hydrogène et R10 représentant un groupement -OR11 , R11 étant tel que défini ci-dessus. En particulier, R11 représente un groupement alkyle linéaire ou ramifié comprenant préférentiellement 1 , 2, 3 ou 4 atomes de carbone. Avantageusement R11 est substitué par un groupement cycloalkyle, notamment cyclohexyle, un aryle, notamment phényle, un hétérocyclique, ou un hétéroaryle, notamment un groupement pyridinyle. De manière encore plus préférentielle, R11 représente un groupement alkyle, comprenant de préférence un atome de carbone, substitué par un groupement phényle, iodophényle, cyclohexyle ou pyridinyle.Another preferred aspect of the invention relates to the compounds of general formula (I) in which A represents a group -CR9R10, R9 representing a hydrogen and R10 representing a group -OR11, R11 being as defined above. In particular, R11 represents a linear or branched alkyl group preferably comprising 1, 2, 3 or 4 carbon atoms. Advantageously, R 11 is substituted by a cycloalkyl group, especially cyclohexyl, an aryl, in particular phenyl, a heterocyclic, or a heteroaryl, especially a pyridinyl group. Even more preferably, R 11 represents an alkyl group, preferably comprising a carbon atom, substituted by a phenyl, iodophenyl, cyclohexyl or pyridinyl group.
Un aspect particulier de l'invention concerne les composés de formule générale (I) dans laquelle B représente un groupement alkyle non substitué, saturé comprenant deux atomes de carbone (CH2-CH2).A particular aspect of the invention relates to the compounds of general formula (I) wherein B represents a saturated, unsubstituted alkyl group comprising two carbon atoms (CH 2 -CH 2).
Un autre aspect particulier de l'invention concerne les composés de formule générale (I) dans laquelle X5 représente un groupement R5, -OR5 ou -SR5, R5 représentant un groupement alkyle substitué par un substituant du groupe 1. Encore plus préférentiellement, X5 représente un groupement -OR5 dans lequel R5 représente un groupement alkyle substitué par un substituant du groupe 1. De préférence, le substituant du groupe 1 est -COOR12.Another particular aspect of the invention relates to the compounds of general formula (I) in which X5 represents a group R5, -OR5 or -SR5, R5 representing an alkyl group substituted with a substituent of group 1. Even more preferentially, X5 represents a group -OR5 in which R5 represents an alkyl group substituted with a substituent of group 1. Preferably, the substituent of group 1 is -COOR12.
De préférence, R5 représente un radical alkyle formé d'une chaîne carbonée linéaire et saturée, ayant 1 à 4 atomes de carbone, ladite chaine étant liée par son extrémité opposée au groupement phényle (III), à un substituant du groupe 1. Ladite chaine peut être ramifiée avec au moins un groupement alkyle ou alcènyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, ou susbtituée par un groupement cycloalkyle, notamment cyclohexyle, ou un groupement aryle, notamment phényle.Preferably, R5 represents an alkyl radical formed of a linear and saturated carbon chain, having 1 to 4 carbon atoms, said chain being linked at its end opposite to the phenyl (III) group, to a substituent of group 1. Said chain may be branched with at least one alkyl or alkenyl group having 1 to 4 carbon atoms, or substituted with a cycloalkyl group, especially cyclohexyl, or an aryl group, especially phenyl.
De préférence, R12 et R13, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, ou un groupement alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone.Preferably, R12 and R13, which may be identical or different, represent a hydrogen atom, or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
Préférentiellement, le substituant du groupe 1 est du type -COOR12, R12 étant tel que défini ci-avant et représentant préférentiellement un hydrogène ou un groupement alkyle comprenant 1 , 2, 3, 4, 5 ou 6 atomes de carbone, de préférence 1 , 2, 3 ou 4 atomes de carbone, en particulier un groupement tertiobutyle.Preferably, the substituent of group 1 is of the -COOR12 type, R12 being as defined above and preferably representing a hydrogen or an alkyl group comprising 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms, preferably 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, in particular a tert-butyl group.
Dans un aspect particulier de l'invention, X5 est choisi parmi les groupements -OC(CH3)2COOR12, -OCH2COORI 2, -OCH(CH2CH3)COORI 2, -OCH(CH2CH2CH2CH3)COOR^, -O(CH2)3C(CH3)2COOR12 etIn a particular aspect of the invention, X5 is chosen from the groups -OC (CH 3 ) 2 COOR 12, -OCH 2 COORI 2, -OCH (CH 2 CH 3 ) COORI 2, -OCH (CH 2 CH 2 CH 2 CH 3 ) COOR 3 , -O (CH 2 ) 3 C (CH 3 ) 2 COOR 12 and
-OCH(CeH5)COORI 2. Avantageusement, R12 peut notamment être choisi parmi l'hydrogène et les groupements -CH3, -C(CH3)3 et -CH2CH3.-OCH (CeH 5 ) COORI 2. Advantageously, R12 may especially be chosen from hydrogen and the groups -CH 3 , -C (CH 3 ) 3 and -CH 2 CH 3 .
Encore plus préférentiellement, X5 représente un groupement -OC(CH3)2COOH, -OC(CH3)2COOC(CH3)3, -OCH(CH2CH3)COOC(CH3)3, -OCH(CH2CH3)COOH, -OCH2COOH, -OCH2COOC(CHS)3, -OCH(C4H9)COOH, -OCH(C4H9)COO(CHs)3, -OCH(C6H5)COO(CHs)3, ou -OCH(C6H5)COOH.Even more preferably, X5 represents a group -OC (CH 3 ) 2 COOH, -OC (CH 3 ) 2 COOC (CH 3 ) 3 , -OCH (CH 2 CH 3 ) COOC (CH 3 ) 3 , -OCH (CH 2 CH 3) COOH, -OCH 2 COOH, -OCH 2 COOC (CH S) 3, -OCH (C 4 H 9) COOH, -OCH (C 4 H 9) COO (CHs) 3, -OCH (C 6 H 5 ) COO (CH 3 ) 3 , or -OCH (C 6 H 5 ) COOH.
Un aspect particulier de l'invention concerne les composés de formule générale (I) dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène.A particular aspect of the invention relates to the compounds of general formula (I) in which R2 represents a hydrogen atom.
Un aspect particulier de l'invention concerne les composés de formule générale (I) dans laquelle R2 représente un groupement alkyle non subtitué. De préférence, le groupement alkyle présente de 1 à 4 atomes de carbone.A particular aspect of the invention relates to the compounds of general formula (I) wherein R2 represents an unsubstituted alkyl group. Preferably, the alkyl group has from 1 to 4 carbon atoms.
Selon un autre aspect de l'invention, les composés de formule générale (I) présentent au moins un des groupements X3, X4, X6 et X7 désignant un atome d'halogène ou un groupement alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone. Et, éventuellement, le(s) groupement(s) restant (c'est-à-dire le(s) groupement(s) non halogéné(s) ou non alkylé(s) choisi(s) parmi X3, X4, X6 et X7) désigne(nt) un(des) atome(s) d'hydrogène.According to another aspect of the invention, the compounds of general formula (I) have at least one of groups X 3, X 4, X 6 and X 7 denoting a halogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. And, optionally, the remaining group (s) (that is, the non-halogenated or non-alkylated group (s) chosen from among X3, X4, X6 and X7) denotes hydrogen atom (s).
Avantageusement, X4 est un atome d'halogène, notamment un atome de brome.Advantageously, X 4 is a halogen atom, especially a bromine atom.
Un autre objet particulier de l'invention concerne les composés de formule générale (I) dans laquelle X3 et/ou X4, identiques ou différents, représentent un halogène, de préférence le chlore ou le fluor.Another particular object of the invention relates to the compounds of general formula (I) in which X3 and / or X4, which are identical or different, represent a halogen, preferably chlorine or fluorine.
De préférence, X3 et X4 sont identiques et représentent un halogène, préférentiellement un atome de chlore ou de fluor, encore plus préférentiellement de chlore.Preferably, X 3 and X 4 are identical and represent a halogen, preferably a chlorine or fluorine atom, more preferably chlorine.
Un autre objet particulier de l'invention concerne les composés de formule générale (I) dans laquelle X3 représente un atome d'hydrogène et X4 représente un atome de brome ou de fluor.Another particular object of the invention relates to the compounds of general formula (I) in which X 3 represents a hydrogen atom and X 4 represents a bromine or fluorine atom.
Un autre objet particulier de l'invention concerne les composés de formule générale (I) dans laquelle X4 et X6 représentent un groupement alkyle, de préférence un groupement méthyle, et X3 et X7 représentent des atomes d'hydrogène.Another particular object of the invention relates to the compounds of general formula (I) in which X 4 and X 6 represent an alkyl group, preferably a methyl group, and X3 and X7 represent hydrogen atoms.
Un autre objet particulier de l'invention concerne les composés de formule générale (I) dans laquelle X6 et X7 représentent un atome d'hydrogène.Another particular object of the invention relates to the compounds of general formula (I) in which X6 and X7 represent a hydrogen atom.
De préférence, X6 et X7 représentent un hydrogène et X3 et/ou X4, identiques ou différents, représentent un halogène, de préférence le chlore ou le fluor.Preferably, X6 and X7 represent hydrogen and X3 and / or X4, which may be identical or different, represent a halogen, preferably chlorine or fluorine.
Un autre aspect préféré concerne les composés de formule générale (I) dans laquelle X1 représente un groupement R1 ou -OR1 , R1 représentant un hydrogène ou un groupement alkyle. Préférentiellement, R1 représente un groupement alkyle comportant 1 à 4 atomes de carbone, en particulier 1 , 2 ou 3 atomes de carbone, encore plus préférentiellement halogène. Un autre aspect préféré concerne les composés de formule générale (I) dans laquelle X1 représente un halogène, préférentiellement un atome de brome ou de chlore.Another preferred aspect relates to the compounds of general formula (I) in which X 1 represents a group R 1 or -OR 1, R 1 representing a hydrogen or an alkyl group. Preferably, R 1 represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, in particular 1, 2 or 3 carbon atoms, more preferably halogen. Another preferred aspect relates to the compounds of general formula (I) in which X 1 represents a halogen, preferably a bromine or chlorine atom.
Dans un mode particulier de réalisation de l'invention, X1 est choisi parmi un groupement trifluorométhyle, un atome de brome, un atome de chlore, un groupement méthylthio, un groupement méthyloxy et un groupement trifluorométhoxy. Facultativement X1 représente un groupement -CF3, -OCF3, -SCH3, de préférence un groupement -CF3.In a particular embodiment of the invention, X 1 is chosen from a trifluoromethyl group, a bromine atom, a chlorine atom, a methylthio group, a methyloxy group and a trifluoromethoxy group. Optionally X1 represents a -CF 3 , -OCF 3 , -SCH 3 group , preferably a -CF 3 group.
Dans un mode particulier de réalisation de l'invention préféré, X1 représente un groupement trifluorométhyle placé en position para par rapport au cycle II.In a particular embodiment of the preferred invention, X1 represents a trifluoromethyl group placed in para position with respect to ring II.
Un autre aspect particulier de l'invention concerne des composés de formule générale (I) dans laquelle R1 représente un groupement alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement halogène, R3, R4, R6 et R7, identiques ou différents, représentent un hydrogène ou un groupement alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone et R2 représente un groupement alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, par exemple un groupement méthyle. Un autre objet particulier de l'invention concerne les composés de formule générale (I) dans laquelle au moins un des groupements X3, X4, X6 et X7 désigne un atome d'halogène ou un groupement alkyle, de préférence un méthyle. Le(s) groupement(s) restant parmi X3, X4, X6 et X7 désigne(nt) de préférence un(des) atome(s) d'hydrogène.Another particular aspect of the invention relates to compounds of general formula (I) in which R 1 represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, optionally halogen, R 3, R 4, R 6 and R 7, which are identical or different, represent a hydrogen or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms and R2 represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, for example a methyl group. Another particular object of the invention relates to the compounds of general formula (I) in which at least one of the groups X 3, X 4, X 6 and X 7 denotes a halogen atom or an alkyl group, preferably a methyl. The group (s) remaining among X3, X4, X6 and X7 preferably denote (s) hydrogen atom (s).
En particulier, X3 et X4 peuvent être tous deux des halogènes ou des groupements méthyles. Eventuellement, X3 et X4 peuvent être identiques. Les halogènes peuvent être des atomes de chlore ou de fluor.In particular, X3 and X4 may both be halogens or methyl groups. Optionally, X3 and X4 may be the same. The halogens may be chlorine or fluorine atoms.
Alternativement X4 peut être un atome de brome.Alternatively X4 may be a bromine atom.
Un autre objet particulier de l'invention concerne les composés de formule générale (I) dans laquelle X8 représente un atome de soufre. Un autre objet particulier de l'invention concerne les composés de formule générale (I) dans laquelle le cycle I est substitué par le groupement X1 en position C4.Another particular object of the invention relates to the compounds of general formula (I) in which X 8 represents a sulfur atom. Another particular object of the invention relates to the compounds of general formula (I) in which ring I is substituted by group X1 in position C 4 .
De manière encore plus préférentielle, l'invention a pour objet les composés de formule générale (I) dans laquelle au moins l'une des conditions suivantes, de préférence toutes les conditions, est remplie :Even more preferably, the subject of the invention is the compounds of general formula (I) in which at least one of the following conditions, preferably all the conditions, is fulfilled:
X6 et X7, identiques représentent un hydrogène ; et/ouX6 and X7, identical represent a hydrogen; and or
X3 et/ou X4, identiques ou différents, représentent un halogène, de préférence le chlore ou le fluor ; et/ouX3 and / or X4, which may be identical or different, represent a halogen, preferably chlorine or fluorine; and or
R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupemement alkyle non substitué; et/ouR2 represents a hydrogen atom or an unsubstituted alkyl group; and or
X8 représente un oxygène ou un soufre, de préférence le soufre ; et/ou X5 représente un groupement R5, -OR5 ou -SR5, R5 représentant un groupement alkyle substitué par un substituant du groupe 1 ; et/ou le cycle I est substitué par le groupement X1 en position C4 ; et/ou X1 représente un halogène, un groupement R1 , -SR1 ou -OR1 , R1 représentant un hydrogène ou un groupement alkyle, de préférence halogène ; et/ouX8 represents oxygen or sulfur, preferably sulfur; and / or X5 represents a group R5, -OR5 or -SR5, R5 representing an alkyl group substituted by a substituent of group 1; and / or the ring I is substituted by the group X1 in position C 4 ; and or X1 represents a halogen, a group R1, -SR1 or -OR1, R1 representing a hydrogen or an alkyl group, preferably halogen; and or
A représente :A represents:
(i) un groupement carbonyle (CO), (ii) un groupement oxime (C=N-O-H) ou éther d'oxime (C=N-O-R11 ),(i) a carbonyl group (CO), (ii) an oxime group (C = N-O-H) or oxime ether (C = N-O-R11),
(iii) un groupement -CR9R10, R9 et R10 différents, représentant un hydrogène, un groupement alkyle ou un groupement -OR11 , R11 étant tel que défini ci- dessous,(iii) a group -CR9R10, R9 and R10 different, representing a hydrogen, an alkyl group or a group -OR11, R11 being as defined below,
R11 représentant un hydrogène ou un groupement aryle, hétérocycloalkyle, ou hétéroaryle tels que définis ci-dessous ou un groupement alkyle, substitué ou non par un groupement cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle ou hétéroaryle tels que définis ci-dessus; et/ouR11 representing a hydrogen or an aryl, heterocycloalkyl, or heteroaryl group as defined below or an alkyl group, substituted or unsubstituted by a cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl group as defined above; and or
B représente un groupement alkyle non substitué, saturé comprenant deux atomes de carbone (CH2-CH2) ou un groupement alcène non substitué, présentant deux atomes de carbone (CH=CH).B represents an unsubstituted, saturated alkyl group comprising two carbon atoms (CH 2 -CH 2 ) or an unsubstituted alkene group having two carbon atoms (CH = CH).
Dans un mode de réalisation particulièrement préféré, l'invention a pour objet des composés de formule générale (I) suivante :In a particularly preferred embodiment, the subject of the invention is compounds of the following general formula (I):
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000015_0001
(I) dans laquelle :(I) in which:
X1 représente un halogène, un groupement R1 , -SR1 ou -OR1 ; X2 représente un groupement R2 ;X1 represents a halogen, a group R1, -SR1 or -OR1; X2 represents a group R2;
X3 représente un halogène, un groupement R3, -SR3 ou -OR3 ; X4 représente un halogène, un groupement R4, -SR4 ou -OR4 ; X5 représente un groupement R5, -SR5 ou -OR5 ; X6 représente un halogène, un groupement R6, -SR6 ou -OR6 ; X7 représente un halogène, un groupement R7, -SR7 ou -OR7 ; X8 représente un atome de soufre ou d'oxygène ;X3 represents a halogen, a group R3, -SR3 or -OR3; X4 represents a halogen, a group R4, -SR4 or -OR4; X5 represents a group R5, -SR5 or -OR5; X6 represents a halogen, a group R6, -SR6 or -OR6; X7 represents a halogen, a group R7, -SR7 or -OR7; X8 represents a sulfur or oxygen atom;
R1 représentant un groupement alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement halogène ;R 1 represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, optionally halogen;
R3, R4, R6 et R7, identiques ou différents, représentant un hydrogène ou un groupement alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone ;R3, R4, R6 and R7, identical or different, representing a hydrogen or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms;
R2 représentant un groupement alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, par exemple un groupement méthyle ; R5 représentant un radical alkyle formé d'une chaîne carbonée linéaire et saturée, ayant 1 à 4 atomes de carbone, de préférence 1 atome de carbone, ladite chaîne carbonée étant :R2 represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, for example a methyl group; R5 represents an alkyl radical formed of a linear and saturated carbon chain, having 1 to 4 carbon atoms, preferably 1 carbon atom, said carbon chain being:
- liée, par son extrémité opposée au groupement phényle (III), à un substituant choisi parmi -COOR12 et -CONR12R13, avec R12 et R13, identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène, ou un groupement alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, etbound, by its opposite end to the phenyl group (III), to a substituent chosen from -COOR12 and -CONR12R13, with R12 and R13, identical or different, representing a hydrogen atom, or an alkyl group having 1 to 4 atoms carbon, and
- non ramifiée ou ramifiée avec au moins un groupement alkyle ou alcènyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, ou substitué par un groupement cycloalkyle, notamment cyclohexyle, ou un groupement aryle, notamment phényle ;- unbranched or branched with at least one alkyl or alkenyl group having 1 to 4 carbon atoms, or substituted with a cycloalkyl group, especially cyclohexyl, or an aryl group, especially phenyl;
A représente :A represents:
(i) un groupement carbonyle (C=O),(i) a carbonyl group (C = O),
(ii) un groupement oxime (C=N-O-H) ou éther d'oxime (C=N-O-RH ), avec R11 choisi parmi un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (linéaire ou ramifié) ayant 1 à 7 atomes de carbone, substitué ou non par un groupement aryle, notamment un groupement phényle ; lesdits groupements alkyle et aryle étant éventuellement halogènes, ou(ii) an oxime group (C = NOH) or oxime ether (C = NO-RH), with R11 chosen from a hydrogen atom, an alkyl group (linear or branched) having 1 to 7 carbon atoms, substituted or unsubstituted by an aryl group, especially a phenyl group; said alkyl and aryl groups being optionally halogenated, or
(iii) un groupement -CR9R10, R9 représentant un atome d'hydrogène et R10 représentant un groupement -OR11 , R11 étant choisi parmi un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (linéaire ou ramifié) ayant 1 à(iii) a group -CR9R10, R9 representing a hydrogen atom and R10 representing a group -OR11, R11 being chosen from a hydrogen atom, an alkyl group (linear or branched) having 1 to
7 atomes de carbone, de préférence ayant 1 atome de carbone, ledit groupement alkyle étant substitué ou non substitué par un groupement cycloalkyle, notamment cyclohexyle, un groupement aryle, notamment phényle ou par un groupement hétéroaryle, notamment pyridinyle, lesdits groupements alkyle, cycloalkyle, aryle ou hétéroaryle étant éventuellement halogènes,7 carbon atoms, preferably having 1 carbon atom, said alkyl group being substituted or unsubstituted by a group cycloalkyl, especially cyclohexyl, an aryl group, especially phenyl or a heteroaryl group, in particular pyridinyl, said alkyl, cycloalkyl, aryl or heteroaryl groups being optionally halogenated,
B représente : (i) un groupement alkyle non substitué et saturé, à deux atomes de carbone (CH2-CH2), ouB represents: (i) an unsubstituted and saturated alkyl group having two carbon atoms (CH 2 -CH 2 ), or
(ii) un groupement alcène non substitué, à deux atomes de carbone (CH=CH).(ii) an unsubstituted alkene group with two carbon atoms (CH = CH).
Une variante du mode de réalisation particulièrement préféré de l'invention concerne les composés de formule générale (I) dans laquelle A représente un groupement carbonyle (C=O).A variant of the particularly preferred embodiment of the invention relates to the compounds of general formula (I) in which A represents a carbonyl group (C = O).
Une autre variante du mode de réalisation particulièrement préféré de l'invention concerne les composés de formule générale (I) dans laquelle A représente un groupement -CH(ORH ), R11 étant de préférence choisi parmi un atome d'hydrogène, un groupement méthyle, éthyle, cyclohexylméthyle, benzyle, iodobenzyle et pyridinylméthyle.Another variant of the particularly preferred embodiment of the invention relates to the compounds of general formula (I) in which A represents a group -CH (ORH), R 11 being preferably chosen from a hydrogen atom, a methyl group, ethyl, cyclohexylmethyl, benzyl, iodobenzyl and pyridinylmethyl.
Une variante supplémentaire du mode de réalisation particulièrement préféré de l'invention concerne les composés de formule générale (I) dans laquelle A représente un groupement oxime ou éther d'oxime (C=N-O-RH ), le groupement R11 étant de préférence choisi parmi un atome d'hydrogène, un groupement méthyle, éthyle, cyclohexylméthyle, benzyle, iodobenzyle, pyridinylméthyle, de manière encore plus préférée parmi un atome d'hydrogène et un groupement méthyle.A further variant of the particularly preferred embodiment of the invention relates to the compounds of general formula (I) in which A represents an oxime or oxime ether group (C = NO-RH), the R11 group preferably being chosen from a hydrogen atom, a methyl, ethyl, cyclohexylmethyl, benzyl, iodobenzyl or pyridinylmethyl group, even more preferably from a hydrogen atom and a methyl group.
Dans une autre variante du mode de réalisation particulièrement préféré, l'invention concerne des composés de formule générale (I) dans laquelle X5 est un groupement -OR5 ou un bioisomère de ce groupement, par exemple -SR5, avec R5 désignant un radical alkyle dont ladite chaîne carbonée est liée à un substituant -COOR12.In another variant of the particularly preferred embodiment, the invention relates to compounds of general formula (I) in which X5 is a group -OR5 or a bioisomer of this group, for example -SR5, with R5 denoting an alkyl radical of which said carbon chain is bonded to a substituent -COOR12.
Avantageusement, X5 est choisi parmi les groupements : -OC(CH3)2COOR12, -OCH2COORI 2, -OCH(CH2CH3)COORI 2,Advantageously, X5 is chosen from the groups: -OC (CH 3 ) 2 COOR 12, -OCH 2 COORI 2, -OCH (CH 2 CH 3 ) COORI 2,
-OCH(CH2CH2CH2CH3)COORI 2, -O(CH2)3C(CH3)2COOR12 et-OCH (CH 2 CH 2 CH 2 CH 3 ) COORI 2, -O (CH 2 ) 3 C (CH 3 ) 2 COOR 12 and
-OCH(C6H5)COORI 2.-OCH (C 6 H 5 ) COORI 2.
Avantageusement, R12 est choisi parmi l'hydrogène et les groupements - CH3, -C(CH3)3 et -CH2CH3.Advantageously, R12 is chosen from hydrogen and the groups - CH 3 , -C (CH 3 ) 3 and -CH 2 CH 3 .
Le groupement X1 peut se trouver en toute position du cycle I, c'est-à-dire en position ortho, meta ou para par rapport au cycle II. Dans un mode particulier de réalisation de l'invention, X1 est en position meta ou para, de préférence en position para, par rapport au cycle II.The group X1 can be in any position of the cycle I, that is to say in the ortho, meta or para position with respect to the cycle II. In a particular embodiment of the invention, X1 is in the meta or para position, preferably in the para position, with respect to cycle II.
Dans un mode particulier de réalisation de l'invention, X1 est choisi parmi un groupement trifluorométhyle, un atome de brome, un atome de chlore, un groupement méthylthio, un groupement méthyloxy et un groupement trifluorométhoxy. Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, X1 représente un groupement trifluorométhyle placé en position para par rapport au cycle II.In a particular embodiment of the invention, X 1 is chosen from a trifluoromethyl group, a bromine atom, a chlorine atom, a methylthio group, a methyloxy group and a trifluoromethoxy group. According to a preferred embodiment of the invention, X 1 represents a trifluoromethyl group placed in para position with respect to ring II.
Selon un autre mode de réalisation préféré de l'invention, X1 représente un atome d'halogène, notamment de chlore, placé en position para ou ortho par rapport au cycle II.According to another preferred embodiment of the invention, X 1 represents a halogen atom, especially chlorine, placed in para or ortho position with respect to ring II.
Dans une autre variante du mode de réalisation particulièrement préféré de l'invention, les composés selon l'invention présentent au moins un des groupements X3, X4, X6 et X7 désignant un atome d'halogène ou un groupement alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone. Et, éventuellement, le(s) groupement(s) restant (c'est-à-dire le(s) groupement(s) non halogéné(s) ou non alkylé(s) choisi(s) parmi X3, X4, X6 et X7) désigne(nt) un(des) atome(s) d'hydrogène.In another variant of the particularly preferred embodiment of the invention, the compounds according to the invention have at least one of the groups X 3, X 4, X 6 and X 7 denoting a halogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. carbon. And, optionally, the remaining group (s) (that is, the non-halogenated or non-alkylated group (s) chosen from among X3, X4, X6 and X7) denotes hydrogen atom (s).
A titre d'exemple, il peut s'agir de composés pour lesquels X4 est un atome de brome. Il peut également s'agir de composés pour lesquels X3 et X4 sont identiques et correspondent soit à des atomes d'halogène (de chlore, de fluor, de brome ou d'iode) soit à des groupements méthyle. En particulier, X3 et X4 peuvent être identiques et correspondre à des atomes de chlore ou de fluor.By way of example, they may be compounds for which X4 is a bromine atom. It can also be compounds for which X3 and X4 are identical and correspond to either halogen atoms (chlorine, fluorine, bromine or iodine) or to methyl groups. In particular, X3 and X4 may be identical and correspond to chlorine or fluorine atoms.
Selon un aspect particulier de l'invention, dans le mode particulièrement préféré de l'invention, X4 et/ou X6 désigne(nt) un groupement alkyle, en particulier X4 et X6 sont deux groupements méthyles, et X3 et X7 sont des atomes d'hydrogène.According to one particular aspect of the invention, in the particularly preferred embodiment of the invention, X 4 and / or X 6 denotes an alkyl group, in particular X 4 and X 6 are two methyl groups, and X 3 and X 7 are atomic groups. 'hydrogen.
De manière préférée, les composés conformes à l'invention sont choisis parmi :In a preferred manner, the compounds in accordance with the invention are chosen from:
- le 2-(2,6-diméthyl-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl)-3- oxoprop-1-ényl)phénoxy)-2-méthylpropanoate de tertiobutyle ;2- (2,6-dimethyl-4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxoprop-1-enyl) phenoxy) -2 tert-butyl methylpropanoate;
- l'acide 2-(2,6-diméthyl-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5- yl)-3-oxoprop-1-ényl)phénoxy)-2-méthylpropanoïque ;2- (2,6-dimethyl-4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxoprop-1-enyl) phenoxy) -2-methylpropanoic acid;
- le 2-(2,3-dichloro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl)-3- oxoprop-1-ényl)phénoxy)acétate de tertiobutyle ;2- (2,3-dichloro-4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxoprop-1-enyl) phenoxy) acetate; tert-butyl;
- l'acide 2-(2,3-dichloro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5- yl)-3-oxoprop-1 -ényl)phénoxy)acétique ; - le 2-(2,3-dichloro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl)-3- oxopropyl)phénoxy)hexanoate de tertiobutyle ;2- (2,3-dichloro-4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxoprop-1-enyl) phenoxy) acetic; tert-butyl 2- (2,3-dichloro-4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) hexanoate;
- l'acide 2-(2,3-dichloro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5- yl)-3-oxopropyl)phénoxy)hexanoïque ;2- (2,3-dichloro-4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) hexanoic acid;
- le 2-(2,3-dichloro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl)-3- oxopropyl)phénoxy)-2-méthylpropanoate de tertiobutyle ;tert-butyl 2- (2,3-dichloro-4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) -2-methylpropanoate ;
- l'acide 2-(2,3-dichloro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5- yl)-3-oxopropyl)phénoxy)-2-méthylpropanoïque ;2- (2,3-dichloro-4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) -2-methylpropanoic acid ;
- le 2-(2,3-dichloro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl)-3- oxopropyl)phénoxy)butanoate de tertiobutyle ; - l'acide 2-(2,3-dichloro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5- yl)-3-oxopropyl)phénoxy)butanoïque ;tert-butyl 2- (2,3-dichloro-4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) butanoate; 2- (2,3-dichloro-4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) butanoic acid;
- le 2-(2,3-dichloro-4-(3-(4-isopropyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl)- 3-oxopropyl)phénoxy)-2-méthylpropanoate de tertiobutyle ; - l'acide 2-(2,3-dichloro-4-(3-(4-isopropyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol- 5-yl)-3-oxopropyl)phénoxy)-2-méthylpropanoïque ;- tert-butyl 2- (2,3-dichloro-4- (3- (4-isopropyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) -2-methylpropanoate ; 2- (2,3-dichloro-4- (3- (4-isopropyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) -2-methylpropanoic acid ;
- l'acide 2-(2,3-dichloro-4-(3-hydroxy-3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)- phényl)thiazol-5-yl)propyl)phénoxy)-2-méthylpropanoïque ; - l'acide 2-(2,3-dichloro-4-(3-éthoxy-3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)- thiazol-5-yl)propyl)phénoxy)-2-méthylpropanoïque ;2- (2,3-dichloro-4- (3-hydroxy-3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) propyl) phenoxy) -2- methylpropanoic; 2- (2,3-dichloro-4- (3-ethoxy-3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) propyl) phenoxy) -2 methylpropanoic;
- l'acide 2-(4-(3-(benzyloxy)-3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol- 5-yl)propyl)-2,3-dichlorophénoxy)-2-méthylpropanoïque ;2- (4- (3- (benzyloxy) -3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) propyl) -2,3-dichlorophenoxy) -2- methylpropanoic;
- le 2-(2,3-dichloro-4-(3-hydroxy-3-(4-isopropyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)- thiazol-5-yl)propyl)phénoxy)butanoate de tertiobutyle ;tert-butyl 2- (2,3-dichloro-4- (3-hydroxy-3- (4-isopropyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) propyl) phenoxy) butanoate;
- le 2-(2,3-dichloro-4-(3-éthoxy-3-(4-isopropyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)- thiazol-5-yl)propyl)phénoxy)butanoate de tertiobutyletert-butyl 2- (2,3-dichloro-4- (3-ethoxy-3- (4-isopropyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) propyl) phenoxy) butanoate
- l'acide 2-(2,3-dichloro-4-(3-éthoxy-3-(4-isopropyl-2-(4-(trifluorométhyl)- phényl)thiazol-5-yl)propyl)phénoxy)butanoïque ; - le 2-(2-bromo-4-(3-(4-isopropyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl)-3- oxoprop-1-ényl)phénoxy)-2-méthylpropanoate de tertiobutyle ;2- (2,3-dichloro-4- (3-ethoxy-3- (4-isopropyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) propyl) phenoxy) butanoic acid; 2- (2-Bromo-4- (3- (4-isopropyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxoprop-1-enyl) phenoxy) -2-methylpropanoate tert-butyl;
- racide-2-(2-bromo-4-(3-(4-isopropyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5- yl)-3-oxoprop-1 -ényl)phénoxy)-2-méthylpropanoïque ;racide-2- (2-bromo-4- (3- (4-isopropyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxoprop-1-enyl) phenoxy) -2- methylpropanoic;
- l'acide 2-(4-(3-(4-iodobenzyloxy)-3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)- thiazol-5-yl)propyl)-2,3-dichlorophénoxy)-2-méthylpropanoïque ;2- (4- (3- (4-iodobenzyloxy) -3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) propyl) -2,3-dichlorophenoxy acid; -2-methylpropanoic acid;
- le 2-(2,3-dichloro-4-(3-(2-(4-chlorophényl)-4-méthylthiazol-5-yl)-3-oxo- propyl)phénoxy)-2-méthylpropanoate de tertiobutyle ;tert-butyl 2- (2,3-dichloro-4- (3- (2- (4-chlorophenyl) -4-methylthiazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) -2-methylpropanoate;
- l'acide 2-(2,3-dichloro-4-(3-(2-(4-chlorophényl)-4-méthylthiazol-5-yl)-3-oxo- propyl)phénoxy)-2-méthylpropanoïque ; - l'acide 2-(2,3-dichloro-4-(3-(2-(4-chlorophényl)-4-méthylthiazol-5-yl)-3- hydroxypropyl)phénoxy)-2-méthylpropanoïque ;2- (2,3-dichloro-4- (3- (2- (4-chlorophenyl) -4-methylthiazol-5-yl) -3-oxo-propyl) phenoxy) -2-methylpropanoic acid; 2- (2,3-dichloro-4- (3- (2- (4-chlorophenyl) -4-methylthiazol-5-yl) -3-hydroxypropyl) phenoxy) -2-methylpropanoic acid;
- l'acide 2-(4-(3-(benzyloxy)-3-(2-(4-chlorophényl)-4-méthylthiazol-5-yl)- propyl)-2,3-dichlorophénoxy)-2-méthylpropanoïque ;2- (4- (3- (benzyloxy) -3- (2- (4-chlorophenyl) -4-methylthiazol-5-yl) propyl) -2,3-dichlorophenoxy) -2-methylpropanoic acid;
- le 2-(2,3-dichloro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl)-3- oxoprop-1-ényl)phénoxy)-2-méthylpropanoate de tertiobutyle ;2- (2,3-dichloro-4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxoprop-1-enyl) phenoxy) -2 tert-butyl methylpropanoate;
- l'acide 2-(2,3-dichloro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5- yl)-3-oxoprop-1 -ényl)phénoxy)-2-méthylpropanoïque ; - le 2-(2,3-dichloro-4-(3-oxo-3-(4-isopropyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)- thiazol-5-yl)propyl)phénoxy)butanoate de tertiobutyle2- (2,3-dichloro-4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxoprop-1-enyl) phenoxy) -2-methylpropanoic acid; tert-butyl 2- (2,3-dichloro-4- (3-oxo-3- (4-isopropyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) propyl) phenoxy) butanoate
- le 2-(2,3-dichloro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)oxazol-5-yl)-3- oxopropyl)phénoxy)-2-méthylpropanoate de tertiobutyle ; - l'acide 2-(2,3-dichloro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)oxazol-5- yl)-3-oxopropyl)phénoxy)-2-méthylpropanoïque ;tert-butyl 2- (2,3-dichloro-4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) oxazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) -2-methylpropanoate ; 2- (2,3-dichloro-4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) oxazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) -2-methylpropanoic acid ;
- le 2-(3-chloro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl)-3- oxopropyl)phénoxy)-2-méthylpropanoate de tertiobutyle ;tert-butyl 2- (3-chloro-4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) -2-methylpropanoate;
- l'acide 2-(3-chloro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl)- 3-oxopropyl)phénoxy)-2-méthylpropanoïque ;2- (3-chloro-4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) -2-methylpropanoic acid;
- le 2-(2-chloro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl)-3- oxopropyl)phénoxy)-2-méthylpropanoate de tertiobutyle ;tert-butyl 2- (2-chloro-4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) -2-methylpropanoate;
- l'acide 2-(2-chloro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl)- 3-oxopropyl)phénoxy)-2-méthylpropanoïque ; - l'acide 2-(2,3-dichloro-4-(3-(cyclohexylméthoxy)-3-(4-méthyl-2-(4-(trifluoro- méthyl)phényl)thiazol-5-yl)propyl)phénoxy)-2-méthylpropanoïque ;2- (2-chloro-4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) -2-methylpropanoic acid; 2- (2,3-dichloro-4- (3- (cyclohexylmethoxy) -3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) propyl) phenoxy -2-methylpropanoic acid;
- le 2-(2,3-difluoro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl)-3- oxopropyl)phénoxy)-2-méthylpropanoate de tertiobutyle ;tert-butyl 2- (2,3-difluoro-4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) -2-methylpropanoate ;
- l'acide 2-(2,3-difluoro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5- yl)-3-oxopropyl)phénoxy)-2-méthylpropanoïque ;2- (2,3-difluoro-4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) -2-methylpropanoic acid ;
- l'acide 2-(2,3-dichloro-4-(3-(hydroxyimino)-3-(4-méthyl-2-(4-(trifluoro- méthyl)phényl)thiazol-5-yl)propyl)phénoxy)-2-méthylpropanoïque ;2- (2,3-dichloro-4- (3- (hydroxyimino) -3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) propyl) phenoxy -2-methylpropanoic acid;
- l'acide 2-(2,3-dichloro-4-(3-(méthoxyimino)-3-(4-méthyl-2-(4-(trifluoro- méthyl)phényl)thiazol-5-yl)propyl)phénoxy)-2-méthylpropanoïque ; - le 2-(2,3-dichloro-4-(3-(2-(2-chlorophényl)-4-méthylthiazol-5-yl)-3-oxo- propyl)phénoxy)-2-méthylpropanoate de tertiobutyle ;2- (2,3-dichloro-4- (3- (methoxyimino) -3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) propyl) phenoxy -2-methylpropanoic acid; tert-butyl 2- (2,3-dichloro-4- (3- (2- (2-chlorophenyl) -4-methylthiazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) -2-methylpropanoate;
- l'acide 2-(2,3-dichloro-4-(3-(2-(2-chlorophényl)-4-méthylthiazol-5-yl)-3-oxo- propyl)phénoxy)-2-méthylpropanoïque ;2- (2,3-dichloro-4- (3- (2- (2-chlorophenyl) -4-methylthiazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) -2-methylpropanoic acid;
- le 2-(2,3-dichloro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl)-3- oxopropyl)phénoxy)-2-phénylacetate d'éthyle ;2- (2,3-dichloro-4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) -2-phenylacetate ethyl;
- l'acide 2-(2,3-dichloro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5- yl)-3-oxopropyl)phénoxy)-2-phénylacetique ; - le 5-(2,3-dichloro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl)-3- oxopropyl)phénoxy)-2,2-diméthylpentanoate de méthyle ;2- (2,3-dichloro-4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) -2-phenylacetic acid ; 5- (2,3-dichloro-4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) -2,2-dimethylpentanoate methyl;
- l'acide 5-(2,3-dichloro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5- yl)-3-oxopropyl)phénoxy)-2,2-diméthylpentanoïque ; - le 2-méthyl-2-(4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl)-3- oxopropyl)phénoxy)propanoate de tertiobutyle ;5- (2,3-dichloro-4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) -2,2 dimethylpentanoic; tert-butyl 2-methyl-2- (4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) propanoate;
- l'acide 2-(4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl)-3-oxo- propyl)phénoxy-2-méthylpropanoïque ;2- (4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy-2-methylpropanoic acid;
- l'acide 2-(2,3-dichloro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5- yl)-3-(pyridin-3-ylméthoxy)propyl)phénoxy)-2-méthylpropanoïque ;2- (2,3-dichloro-4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3- (pyridin-3-ylmethoxy) propyl acid; phenoxy) -2-methylpropanoic acid;
- l'acide 2-(2,3-dichloro-4-(3-méthoxy-3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)- phényl)thiazol-5-yl)propyl)phénoxy)-2-méthylpropanoïque ;2- (2,3-dichloro-4- (3-methoxy-3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) propyl) phenoxy) -2- methylpropanoic;
- le 2-(2,3-dichloro-4-(3-(4-méthyl-2-(3-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl)-3- oxopropyl)phénoxy)-2-méthylpropanoate de tertiobutyle ; - l'acide 2-(2,3-dichloro-4-(3-(4-méthyl-2-(3-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5- yl)-3-oxopropyl)phénoxy)-2-méthylpropanoïque ;tert-butyl 2- (2,3-dichloro-4- (3- (4-methyl-2- (3- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) -2-methylpropanoate ; 2- (2,3-dichloro-4- (3- (4-methyl-2- (3- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) -2-methylpropanoic acid ;
- le 2-(2,3-dichloro-4-(3-(2-(4-méthoxyphényl)-4-méthylthiazol-5-yl)-3-oxo- propyl)phénoxy)-2-méthylpropanoate de tertiobutyle ;tert-butyl 2- (2,3-dichloro-4- (3- (2- (4-methoxyphenyl) -4-methylthiazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) -2-methylpropanoate;
- l'acide 2-(2,3-dichloro-4-(3-(2-(4-méthoxyphényl)-4-méthylthiazol-5-yl)-3- oxopropyl)phénoxy)-2-méthylpropanoïque ;2- (2,3-dichloro-4- (3- (2- (4-methoxyphenyl) -4-methylthiazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) -2-methylpropanoic acid;
- le 2-(2,3-diméthyl-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl)-3- oxopropyl)phénoxy)-2-méthylpropanoate de tertiobutyle ;tert-butyl 2- (2,3-dimethyl-4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) -2-methylpropanoate ;
- l'acide 2-(2,3-diméthyl-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5- yl)-3-oxopropyl)phénoxy)-2-méthylpropanoïque.2- (2,3-dimethyl-4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) -2-methylpropanoic acid .
Les composés de la présente invention comprennent leurs stéréoisomères (diastéréoisomères, énantiomères), purs ou en mélange, leurs mélanges racémiques, leurs isomères géométriques, leurs tautomères, leurs sels, leurs hydrates, leurs solvates, leurs formes solides ainsi que leurs mélanges.The compounds of the present invention comprise their stereoisomers (diastereoisomers, enantiomers), pure or in mixture, their racemic mixtures, their geometrical isomers, their tautomers, their salts, their hydrates, their solvates, their solid forms as well as their mixtures.
Les composés selon l'invention peuvent contenir un ou plusieurs centres asymétriques. L'invention inclut les stéréoisomères (diastéréoisomères, énantiomères), purs ou en mélange, ainsi que les mélanges racémiques et les isomères géométriques. Quand un mélange énantiomériquement pur (ou enrichi) est souhaité, il pourra être obtenu soit par purification du produit final ou d'intermédiaires chiraux, soit par synthèse asymétrique suivant des méthodes connues de l'homme de métier (utilisant par exemple des réactifs et catalyseurs chiraux). Les composés selon l'invention peuvent avoir différentes formes tautomères stables et toutes ces formes ainsi que leurs mélanges sont inclus dans l'invention.The compounds according to the invention may contain one or more asymmetric centers. The invention includes stereoisomers (diastereoisomers, enantiomers), pure or in mixture, as well as racemic mixtures and mixtures thereof. geometric isomers. When an enantiomerically pure (or enriched) mixture is desired, it may be obtained either by purification of the final product or chiral intermediates or by asymmetric synthesis according to methods known to those skilled in the art (using, for example, reagents and catalysts chiral). The compounds according to the invention can have different stable tautomeric forms and all these forms as well as their mixtures are included in the invention.
L'invention concerne également les sels « pharmaceutiquement acceptables » des composés de formule (I) selon l'invention. D'une manière générale, ce terme désigne les sels peu ou non toxiques obtenus à partir de bases ou d'acides, organiques ou inorganiques. Ces sels peuvent être obtenus lors de l'étape de purification finale des composés selon l'invention ou par incorporation du sel sur les composés déjà purifiés.The invention also relates to the "pharmaceutically acceptable" salts of the compounds of formula (I) according to the invention. In general, this term refers to the low or non-toxic salts obtained from bases or acids, organic or inorganic. These salts can be obtained during the final purification step of the compounds according to the invention or by incorporation of the salt on the already purified compounds.
Certains composés selon l'invention et leurs sels pourraient être stables sous plusieurs formes solides. La présente invention inclut toutes les formes solides des composés selon l'invention, ce qui inclut les formes amorphes, polymorphes, mono- et poly-cristallines.Certain compounds according to the invention and their salts could be stable in several solid forms. The present invention includes all solid forms of the compounds of the invention, including amorphous, polymorphic, mono- and polycrystalline forms.
Les composés selon l'invention peuvent exister sous forme libre ou sous forme solvatée, par exemple avec des solvants pharmaceutiquement acceptables tels que l'eau (hydrates) ou l'éthanol.The compounds according to the invention may exist in free form or in solvated form, for example with pharmaceutically acceptable solvents such as water (hydrates) or ethanol.
Les composés selon l'invention peuvent éventuellement être marquées par un ou des isotopes (radioactifs ou non). Des exemples d'isotopes pouvant être inclus dans la structure des composés selon l'invention peuvent être choisis parmi l'hydrogène, le carbone, l'oxygène, le soufre tels que 2H, 3H, 13C, 14C, 18O, 170, 35S respectivement. Les isotopes radioactifs 3H et 14C sont particulièrement préférés car faciles à préparer et à détecter dans le cadre d'études de biodisponibilité in vivo des substances. Les isotopes lourds (tels que 2H) sont particulièrement préférés ; ils sont notamment utilisés comme standards internes dans des études analytiques. La présente invention a également pour objet un procédé de synthèse des composés de formule générale (I), qui comprend:The compounds according to the invention may optionally be labeled with one or more isotopes (radioactive or not). Examples of isotopes that can be included in the structure of compounds according to the invention may be selected from hydrogen, carbon, oxygen, sulfur such as 2 H, 3 H, 13 C, 14 C, 18 O , 17 0, 35 S, respectively. The 3 H and 14 C radioactive isotopes are particularly preferred because they are easy to prepare and detect in vivo in vivo bioavailability studies. Heavy isotopes (such as 2 H) are particularly preferred; they are used in particular as internal standards in analytical studies. The subject of the present invention is also a process for the synthesis of the compounds of general formula (I), which comprises:
1. une étape de mise en contact en milieu basique ou en milieu acide d'au moins un composé de formule (C) avec au moins un composé de formule (D) :1. a step of bringing into contact in basic medium or in acid medium at least one compound of formula (C) with at least one compound of formula (D):
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000024_0001
dans lesquelles X1 , X2, X3, X4, X6, X7 et X8 sont tels que définis précédemment,in which X1, X2, X3, X4, X6, X7 and X8 are as defined above,
Y5 représente un groupement R5, -SR5, -OR5, hydroxy ou thiol, R5 étant tel que défini précédemment ;Y5 represents a group R5, -SR5, -OR5, hydroxy or thiol, R5 being as defined above;
2. éventuellement une étape de réduction des composés obtenus à l'étape2. optionally a step of reducing the compounds obtained in step
(1 ),(1),
3. et éventuellement une étape d'insertion de groupements fonctionnels.3. and optionally a step of inserting functional groups.
Les conditions de mise en œuvre de l'étape (1 ) en milieu acide ou basique et de l'étape (2) sont connues de l'homme du métier et peuvent varier dans une large mesure. Les protocoles de synthèse peuvent être en particulier ceux présentés dans la partie « exemples » de la présente invention.The conditions of implementation of step (1) in acidic or basic medium and step (2) are known to those skilled in the art and can vary to a large extent. The synthesis protocols can be in particular those presented in the "examples" part of the present invention.
La mise en contact de ces deux composés est avantageusement réalisée de manière stœchiométrique. Elle est réalisée de préférence à une température appropriée (entre environ 18°C et 1000C) et de préférence à pression atmosphérique.The bringing into contact of these two compounds is advantageously performed stoichiometrically. It is preferably carried out at a suitable temperature (between about 18 ° C. and 100 ° C.) and preferably at atmospheric pressure.
En milieu basique, la réaction est de préférence réalisée en présence d'une base forte, tel qu'un hydroxyde de métal alcalin, comme l'hydroxyde de sodium ou un alcoolate de métal alcalin comme l'éthylate de sodium. En milieu acide, la réaction est de préférence réalisée en présence d'un acide fort, tel que l'acide chlorhydrique.In basic medium, the reaction is preferably carried out in the presence of a strong base, such as an alkali metal hydroxide, such as sodium hydroxide or an alkali metal alkoxide such as sodium ethoxide. In acidic medium, the reaction is preferably carried out in the presence of a strong acid, such as hydrochloric acid.
Les composés ainsi obtenus peuvent être isolés par des méthodes classiques et connues de l'homme du métier.The compounds thus obtained can be isolated by conventional methods and known to those skilled in the art.
La présente invention a aussi pour objet les composés tels que décrits ci- avant, à titre de médicaments.The subject of the present invention is also the compounds as described above, as medicaments.
La présente invention a également pour objet un composé tel que décrit ci- avant, pour le traitement des complications associées au syndrome métabolique, de l'athérosclérose, de l'ischémie cérébrale, des maladies autoimmunes, des maladies cardiovasculaires, de l'insulino-résistance, de l'obésité, de l'hypertension, du diabète, des dyslipidémies, des maladies inflammatoires (tel que l'asthme), des pathologies neurodégénératives (en particulier la sclérose en plaques, la maladie de Parkinson, la maladie d'Alzheimer, les tauopathies (démences fronto-temporales, maladie de Pick, dégénérescence cortico-basale, paralysie supranucléaire progressive), les démences corticales, les amyotrophies spinales, les troubles cognitifs légers (MCI : MiId Cognitive Impairment), les synucléopathies, les pathologies à corps de Lewy, la chorée d'Huntington, les épilepsies, la sclérose latérale amyotrophique, les maladies à prions (Maladie de Creutzfeld-Jakob), le syndrome de Down, l'Ataxie de Friedreich, les ataxies spino- cérébelleuses, la maladie de Charcot-Marie-Tooth, les complications neurologiques associées au SIDA, les douleurs chroniques, la dégénérescence cérébelleuse, l'hypoxie cérébelleuse, les neuropathies associées au diabète), des cancers, ainsi que pour permettre la diminution du risque cardiovasculaire global.The present invention also relates to a compound as described above, for the treatment of complications associated with the metabolic syndrome, atherosclerosis, cerebral ischemia, autoimmune diseases, cardiovascular diseases, insulin secretion, resistance, obesity, hypertension, diabetes, dyslipidemia, inflammatory diseases (such as asthma), neurodegenerative diseases (especially multiple sclerosis, Parkinson's disease, Alzheimer's disease , tauopathies (frontotemporal dementia, Pick's disease, cortico-basal degeneration, progressive supranuclear palsy), cortical dementia, spinal amyotrophy, mild cognitive impairment (MCI: MiId Cognitive Impairment), synucleopathies, bodily pathologies of Lewy, Huntington's disease, epilepsy, amyotrophic lateral sclerosis, prion diseases (Creutzfeld-Jakob disease), Down, Friedreich's Ataxia, spino-cerebellar ataxias, Charcot-Marie-Tooth's disease, neurological complications associated with AIDS, chronic pain, cerebellar degeneration, cerebellar hypoxia, neuropathies associated with diabetes), cancers, as well as to reduce the overall cardiovascular risk.
Préférentiellement, l'invention a pour objet un composé tel que décrit ci- avant, pour traiter les facteurs de risque cardiovasculaire liés aux dérèglements du métabolisme lipidique et/ou glucidique (notamment les hyperlipidémies, le diabète de type II, l'obésité, etc.) en permettant la diminution du risque cardiovasculaire global. Encore plus préférentiellement, l'invention concerne un composé tel que décrit ci-avant, pour le traitement du diabète ou des dyslipidémies.Preferably, the subject of the invention is a compound as described above, for treating cardiovascular risk factors related to disorders of lipid and / or carbohydrate metabolism (in particular hyperlipidemias, type II diabetes, obesity, etc. .) by allowing the reduction of the global cardiovascular risk. Even more preferentially, the invention relates to a compound as described above, for the treatment of diabetes or dyslipidemias.
La présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique comprenant, dans un support pharmaceutiquement acceptable, au moins un composé tel que décrit ci-dessus, éventuellement en association avec un ou plusieurs autres principes actifs thérapeutiques et/ou cosmétiques. Il s'agit avantageusement d'une composition pharmaceutique pour le traitement des complications associées au syndrome métabolique, de l'athérosclérose, de l'ischémie cérébrale, des maladies autoimmunes, des maladies cardiovasculaires, de l'insulino-résistance, de l'obésité, de l'hypertension, du diabète, des dyslipidémies, des maladies inflammatoires (tel que l'asthme), des pathologies neurodégénératives (en particulier la sclérose en plaques, la maladie de Parkinson, la maladie d'Alzheimer, les tauopathies (démences fronto-temporales, maladie de Pick, dégénérescence cortico-basale, paralysie supranucléaire progressive), les démences corticales, les amyotrophies spinales, les troubles cognitifs légers (MCI : MiId Cognitive Impairment), les synucléopathies, les pathologies à corps de Lewy, la chorée d'Huntington, les épilepsies, la sclérose latérale amyotrophique, les maladies à prions (Maladie de Creutzfeld-Jakob), le syndrome de Down, l'Ataxie de Friedreich, les ataxies spino-cérébelleuses, la maladie de Charcot-Marie-Tooth, les complications neurologiques associées au SIDA, les douleurs chroniques, la dégénérescence cérébelleuse, l'hypoxie cérébelleuse, les neuropathies associées au diabète), des cancers, ainsi que pour permettre la diminution du risque cardiovasculaire global. II s'agit préférentiellement d'une composition pharmaceutique pour traiter les facteurs de risque cardiovasculaire liés aux dérèglements du métabolisme lipidique et/ou glucidique (notamment les hyperlipidémies, le diabète de type II, l'obésité, etc.) en permettant la diminution du risque cardiovasculaire global.The present invention also relates to a pharmaceutical composition comprising, in a pharmaceutically acceptable carrier, at least one compound as described above, optionally in combination with one or more other therapeutic and / or cosmetic active ingredients. It is advantageously a pharmaceutical composition for the treatment of complications associated with the metabolic syndrome, atherosclerosis, cerebral ischemia, autoimmune diseases, cardiovascular diseases, insulin resistance, obesity , hypertension, diabetes, dyslipidemias, inflammatory diseases (such as asthma), neurodegenerative diseases (especially multiple sclerosis, Parkinson's disease, Alzheimer's disease, tauopathies (fronto dementia) -temporal, Pick's disease, cortico-basal degeneration, progressive supranuclear palsy), cortical dementia, spinal amyotrophies, mild cognitive impairment (MCI: MiId Cognitive Impairment), synucleopathies, Lewy body pathologies, chorea Huntington, epilepsy, amyotrophic lateral sclerosis, prion diseases (Creutzfeld-Jakob disease), Down syndrome, Friedrei Ataxia ch, spino-cerebellar ataxias, Charcot-Marie-Tooth disease, neurological complications associated with AIDS, chronic pain, cerebellar degeneration, cerebellar hypoxia, neuropathies associated with diabetes), cancers, as well as to reduce the overall cardiovascular risk. It is preferentially a pharmaceutical composition for treating cardiovascular risk factors related to disorders of lipid and / or carbohydrate metabolism (in particular hyperlipidemias, type II diabetes, obesity, etc.) by allowing the reduction of the overall cardiovascular risk.
Encore plus préférentiellement, la composition pharmaceutique selon l'invention est destinée au traitement des dyslipidémies.Even more preferably, the pharmaceutical composition according to the invention is intended for the treatment of dyslipidemias.
Un autre objet de l'invention concerne une composition nutritionnelle comprenant au moins un composé tel que décrit ci-dessus. La présente invention a aussi pour objet les composés tels que décrits ci- avant, à titre de produits cosmétiques.Another subject of the invention relates to a nutritional composition comprising at least one compound as described above. The subject of the present invention is also the compounds as described above, as cosmetic products.
Un autre objet de l'invention réside dans l'utilisation d'au moins un composé tel que décrit ci-avant pour la préparation de compositions pharmaceutiques destinées au traitement de diverses pathologies telles que définies ci-dessus, notamment liées à des troubles du métabolisme glucidique et/ou lipidique parmi lesquelles on peut citer les dyslipidémies. Plus généralement, l'invention a pour objet l'utilisation d'au moins un composé tel que décrit ci-avant pour la préparation de compositions pharmaceutiques destinées à traiter les facteurs de risques pour les maladies cardiovasculaires liés aux dérèglements du métabolisme des lipides et/ou des glucides et destinées à diminuer ainsi le risque cardiovasculaire global.Another subject of the invention resides in the use of at least one compound as described above for the preparation of pharmaceutical compositions intended for the treatment of various pathologies as defined above, in particular related to metabolic disorders. carbohydrate and / or lipid among which may be mentioned dyslipidemias. More generally, the subject of the invention is the use of at least one compound as described above for the preparation of pharmaceutical compositions intended to treat the risk factors for cardiovascular diseases linked to disorders of lipid metabolism and / or or carbohydrates and intended to reduce the overall cardiovascular risk.
A titre d'exemple (et de manière non limitative), les composés selon l'invention pourront de manière avantageuse être administrés en combinaison avec un ou plusieurs autres agents thérapeutiques et/ou cosmétiques, commercialisés ou en développement, tels que :By way of example (and without limitation), the compounds according to the invention may advantageously be administered in combination with one or more other therapeutic and / or cosmetic agents, commercialized or in development, such as:
- des anti-diabétiques : les insulinosécréteurs (sulfonylurées (glibenclamide, glimépiride, gliclazide, etc.) et glinides (répaglinide, natéglinide, etc.)), les inhibiteurs de l'alpha-glucosidase, les agonistes PPARγ (thiazolidinediones telles que rosiglitazone, pioglitazone), les agonistes mixtes PPARα/PPARγ (tesaglitazar, muraglitazar), les pan-PPAR (composés activant simultanément les 3 isoformes PPAR), des biguanides (metformine), les inhibiteurs de la Dipeptidyl Peptidase IV (sitagliptin, vildagliptin), les agonistes du Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1 ) (exenatide), etc.,anti-diabetics: insulinosecretors (sulfonylureas (glibenclamide, glimepiride, gliclazide, etc.) and glinides (repaglinide, nateglinide, etc.)), alpha-glucosidase inhibitors, PPARγ agonists (thiazolidinediones such as rosiglitazone, pioglitazone), mixed agonists PPARα / PPARγ (tesaglitazar, muraglitazar), pan-PPAR (compounds simultaneously activating the 3 PPAR isoforms), biguanides (metformin), dipeptidyl peptidase IV inhibitors (sitagliptin, vildagliptin), agonists Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1) (exenatide), etc.,
- l'insuline,- insulin,
- des molécules hypolipémiantes et/ou hypocholestérolémiantes : les fibrates (fenofibrate, gemfibrozil), les inhibiteurs de la HMG CoA réductase ou hydroxylméthylglutaryl Coenzyme A réductase (les statines telles que atorvastatine, simvastatine, fluvastatine), les inhibiteurs de l'absorption du cholestérol (ezetimibe, phytostérols), les inhibiteurs de la CETP ou Cholesteryl Ester Transfer Protein (torcetrapib), les inhibiteurs de l'ACAT ou Acyl-Coenzyme A cholestérol acylTransferase (Avasimibe, Eflucimibe), les inhibiteurs MTP (Microsomal Triglycéride Transfer Protein), les agents séquestrants des acides biliaires (cholestyramine), la vitamine E, les acides gras poly-insaturés, les acides gras oméga 3, les dérivés de type acide nicotinique (niacine), etc.,hypolipidemic and / or hypocholesterolemic molecules: fibrates (fenofibrate, gemfibrozil), HMG CoA reductase inhibitors or hydroxylmethylglutaryl Coenzyme A reductase inhibitors (statins such as atorvastatin, simvastatin, fluvastatin), cholesterol absorption inhibitors ( ezetimibe, phytosterols), inhibitors of CETP or Cholesteryl Ester Transfer Protein (torcetrapib), ACAT inhibitors or Acyl-Coenzyme A cholesterol acyltransferase (Avasimibe, Eflucimibe), MTP inhibitors (Microsomal Triglyceride Transfer Protein), sequestering agents of bile acids (cholestyramine), vitamin E, polyunsaturated fatty acids, omega 3 fatty acids, nicotinic acid derivatives (niacin), etc.,
- des agents anti-hypertenseurs et les agents hypotenseurs : les inhibiteurs ACE (Angiotensin-Converting Enzyme) (captopril, enalapril, ramipril ou quinapril), les antagonistes du récepteur de l'angiotensine II (losartan, valsartan, telmisartan, eposartan, irbesartan, etc.), les béta-bloquants (atenolol, metoprolol, labetalol, propranolol), les diurétiques thiazidiques et non thiazidiques (furosemide, indapamide, hydrochlorthiazide, anti- aldosterone), les vasodilatateurs, les bloquants des canaux calciques (nifedipine, felodipine ou amlodipine, diltiazem ou verapamil), etc.,antihypertensive agents and antihypertensive agents: angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors (captopril, enalapril, ramipril or quinapril), angiotensin II receptor antagonists (losartan, valsartan, telmisartan, eposartan, irbesartan, etc.), beta-blockers (atenolol, metoprolol, labetalol, propranolol), thiazide and non-thiazide diuretics (furosemide, indapamide, hydrochlorothiazide, anti-aldosterone), vasodilators, calcium channel blockers (nifedipine, felodipine or amlodipine). , diltiazem or verapamil), etc.,
- des agents anti-plaquettaires : Aspirine, Ticlopidine, Dipyridamol, Clopidogrel, flurbiprofen, etc.,anti-platelet agents: Aspirin, Ticlopidine, Dipyridamol, Clopidogrel, Flurbiprofen, etc.,
- des agents anti-obésité : Sibutramine, les inhibiteurs de lipases (orlistat), les agonistes et antagonistes PPARδ, les antagonistes du récepteur cannabinoïde CB1 (rimonabant), etc.,anti-obesity agents: Sibutramine, lipase inhibitors (orlistat), PPARδ agonists and antagonists, cannabinoid CB1 receptor antagonists (rimonabant), etc.,
- des agents anti-inflammatoires : par exemple, les corticoïdes (prednisone, betamethasone, dexamethasone, prednisolone, méthylprednisolone, hydrocortisone, etc.), les AINS ou Anti-Inflammatoires Non Stéroidiens dérivés de l'indole (indomethacine, sulindac), les AINS du groupe des arylcarboxyliques (acide tiaprofenique, diclofenac, etodolac, flurbiprofen, ibuprofen, ketoprofen, naproxen, nabumetone, alminoprofen), les AINS dérivés de l'oxicam (meloxicam, piroxicam, tenoxicam), les AINS du groupe des fénamates, les inhibiteurs sélectifs de la COX2 (celecoxib, rofecoxib), etc.anti-inflammatory agents: for example, corticosteroids (prednisone, betamethasone, dexamethasone, prednisolone, methylprednisolone, hydrocortisone, etc.), NSAIDs or non-steroidal anti-inflammatory drugs derived from indole (indomethacin, sulindac), NSAIDs from the arylcarboxylic group (tiaprofenic acid, diclofenac, etodolac, flurbiprofen, ibuprofen, ketoprofen, naproxen, nabumetone, alminoprofen), NSAIDs derived from oxicam (meloxicam, piroxicam, tenoxicam), NSAIDs from the fenamate group, selective inhibitors COX2 (celecoxib, rofecoxib), etc.
- des agents anti-oxydants : par exemple le probucol, etc.,antioxidants: for example probucol, etc.,
- des agents utilisés dans le traitement de l'insuffisance cardiaque : les diurétiques thiazidiques ou non thiazidiques (furosemide, indapamide, hydrochlorthiazide, anti-aldosterone), les inhibiteurs de l'ACE (captopril, enalapril, ramipril ou quinapril), les digitaliques (digoxin, digitoxin), les béta bloquants (atenolol, metoprolol, labetalol, propranolol), les inhibiteurs de Phosphodiesterases (enoximone, milrinone), etc.,agents used in the treatment of heart failure: thiazide or non-thiazide diuretics (furosemide, indapamide, hydrochlorothiazide, anti-aldosterone), ACE inhibitors (captopril, enalapril, ramipril or quinapril), digitalis ( digoxin, digitoxin), beta blockers (atenolol, metoprolol, labetalol, propranolol), phosphodiesterase inhibitors (enoximone, milrinone), etc.,
- des agents utilisés pour le traitement de l'insuffisance coronaire : les béta- bloquants (atenolol, metoprolol, labetalol, propranolol), les bloquants des canaux calciques (nifedipine, felodipine ou amlodipine, bepridil, diltiazem ou verapamil), les agents donneurs de NO (trinitrine, isosorbide dinitrate, molsidomine), l'Amiodarone, etc.,agents used for the treatment of coronary insufficiency: beta-blockers (atenolol, metoprolol, labetalol, propranolol), calcium channel blockers (nifedipine, felodipine or amlodipine, bepridil, diltiazem or verapamil), the donor agents NO (trinitrin, isosorbide dinitrate, molsidomine), Amiodarone, etc.,
- des anticancéreux : les agents cytotoxiques (agents intéragissants avec l'ADN, agents alkylants, cisplatine et dérivés), les agents cytostatiques (les analogues GnRH (Gonatropin-Releasing Hormone), les analogues de la somatostatine, les progestatifs, les anti-oestrogènes, les inhibiteurs de l'aromatase, etc.), les modulateurs de la réponse immunitaire (interférons, IL2, etc.), etc.,anticancer agents: cytotoxic agents (agents interacting with DNA, alkylating agents, cisplatin and derivatives), cytostatic agents (GnRH analogues (Gonatropin-Releasing Hormone), somatostatin analogues, progestins, anti-estrogens , aromatase inhibitors, etc.), modulators of the immune response (interferons, IL2, etc.), etc.,
- des anti-asthmatiques tels que des bronchodilatateurs (agonistes des récepteurs béta 2), des corticoïdes, le cromoglycate, les antagonistes du récepteur aux leucotriènes (montelukast), etc.,anti-asthmatics such as bronchodilators (beta 2 -agonist agonists), corticosteroids, cromoglycate, leukotriene receptor antagonists (montelukast), etc.,
- des corticoïdes utilisés dans le traitement des pathologies de la peau telles que le psoriasis et les dermatites,corticosteroids used in the treatment of skin pathologies such as psoriasis and dermatitis,
- des vasodilatateurs et/ou des agents anti-ischémiques (buflomedil, extrait de Ginkgo Biloba, naftidrofuryl, pentoxifylline, piribédil), etc.,vasodilators and / or anti-ischemic agents (buflomedil, Ginkgo Biloba extract, naftidrofuryl, pentoxifylline, piribedil), etc.,
L'invention concerne également une méthode de traitement de diverses pathologies telles que définies ci-dessus, notamment liées à des troubles du métabolisme des lipides et/ou des glucides, comprenant l'administration à un sujet, notamment humain, d'une quantité efficace d'un composé ou d'une composition pharmaceutique tels que définis ci-avant.The invention also relates to a method for treating various pathologies as defined above, especially related to disorders of lipid metabolism and / or carbohydrates, comprising the administration to a subject, in particular human, an effective amount a compound or a pharmaceutical composition as defined above.
Au sens de l'invention, le terme «une quantité efficace » se réfère à une quantité du composé suffisante pour produire le résultat biologique désiré. Le terme « sujet » désigne un mammifère et plus particulièrement un humain.For the purposes of the invention, the term "an effective amount" refers to an amount of the compound sufficient to produce the desired biological result. The term "subject" refers to a mammal and more particularly a human.
Le terme « traitement » désigne le traitement curatif, symptomatique et/ou préventif. Les composés de la présente invention peuvent ainsi être utilisés chez des sujets (comme les mammifères, en particulier humains) atteints d'une maladie déclarée. Les composés de la présente invention peuvent aussi être utilisés pour retarder ou ralentir la progression ou prévenir une progression plus en avant de la maladie, améliorant ainsi la condition des sujets. Les composés de la présente invention peuvent enfin être administrés aux sujets non malades, mais qui pourraient développer normalement la maladie ou qui ont un risque important de développer la maladie.The term "treatment" refers to curative, symptomatic and / or preventive treatment. The compounds of the present invention can thus be used in subjects (such as mammals, especially humans) with a declared disease. The compounds of the present invention can also be used to delay or slow progression or prevent further progression of the disease, thereby improving the condition of the subjects. The compounds of the present invention may finally be administered to non-diseased subjects who may develop the disease normally or who have a significant risk of developing the disease.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention comprennent avantageusement un ou plusieurs excipients ou véhicules, acceptables sur le plan pharmaceutique. On peut citer par exemple des solutions salines, physiologiques, isotoniques, tamponnées, etc., compatibles avec un usage pharmaceutique et connues de l'homme du métier. Les compositions peuvent contenir un ou plusieurs agents ou véhicules choisis parmi les dispersants, solubilisants, stabilisants, conservateurs, etc. Des agents ou véhicules utilisables dans des formulations (liquides et/ou injectables et/ou solides) sont notamment la méthylcellulose, l'hydroxyméthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, le polysorbate 80, le mannitol, la gélatine, le lactose, des huiles végétales, l'acacia, les liposomes, etc. Les compositions peuvent être formulées sous forme de suspensions injectables, gels, huiles, comprimés, suppositoires, poudres, gélules, capsules, aérosols, etc., éventuellement au moyen de formes galéniques ou de dispositifs assurant une libération prolongée et/ou retardée. Pour ce type de formulation, on utilise avantageusement un agent tel que la cellulose, des carbonates ou des amidons.The pharmaceutical compositions according to the invention advantageously comprise one or more excipients or vehicles, which are pharmaceutically acceptable. For example, saline, physiological, isotonic, buffered, etc., solutions compatible with a pharmaceutical use and known to those skilled in the art may be mentioned. The compositions may contain one or more agents or vehicles selected from dispersants, solubilizers, stabilizers, preservatives, etc. Agents or vehicles that can be used in formulations (liquid and / or injectable and / or solid) include methylcellulose, hydroxymethylcellulose, carboxymethylcellulose, polysorbate 80, mannitol, gelatin, lactose, vegetable oils, and the like. acacia, liposomes, etc. The compositions may be formulated as injectable suspensions, gels, oils, tablets, suppositories, powders, capsules, aerosols, etc., optionally using dosage forms or devices providing sustained and / or delayed release. For this type of formulation, an agent such as cellulose, carbonates or starches is advantageously used.
Les composés ou compositions selon l'invention peuvent être administrés de différentes manières et sous différentes formes. Ainsi, ils peuvent être par exemple administrés de manière systémique, par voie orale, parentérale, par inhalation ou par injection, comme par exemple par voie intraveineuse, intra- musculaire, sous-cutanée, trans-dermique, intra-artérielle, etc. Pour les injections, les composés sont généralement conditionnés sous forme de suspensions liquides, qui peuvent être injectées au moyen de seringues ou de perfusions, par exemple. II est entendu que le débit et/ou la dose injectée peuvent être adaptés par l'homme du métier en fonction du patient, de la pathologie, du mode d'administration, etc. Typiquement, les composés sont administrés à des doses pouvant varier entre 1 μg et 2 g par administration, préférentiellement de 0,01 mg à 1 g par administration. Les administrations peuvent être quotidiennes voire répétées plusieurs fois par jour, le cas échéant. D'autre part, les compositions selon l'invention peuvent comprendre, en outre, d'autres agents ou principes actifs. The compounds or compositions according to the invention can be administered in different ways and in different forms. Thus, they may be, for example, administered systemically, orally, parenterally, by inhalation or by injection, such as, for example, intravenously, intramuscularly, subcutaneously, trans-dermally, intra-arterially, etc. For injections, the compounds are generally packaged as liquid suspensions, which can be injected by means of syringes or infusions, for example. It is understood that the flow rate and / or the injected dose can be adapted by those skilled in the art depending on the patient, the pathology, the mode of administration, etc. Typically, the compounds are administered at doses ranging between 1 μg and 2 g per administration, preferably from 0.01 mg to 1 g per administration. Administrations can be daily or repeated several times a day, if necessary. On the other hand, the compositions according to the invention may comprise, in addition, other agents or active principles.
LEGENDES DES FIGURESLEGENDS OF FIGURES
Abréviations employées sur les figures et dans les tableaux :Abbreviations used in figures and tables:
- Cpd = composés - Ctrl = contrôle- Cpd = compounds - Ctrl = control
- mpk = mg/kg/jour.- mpk = mg / kg / day.
- LDL-cholesterol = Low Density Lipoprotein cholestérol- LDL-cholesterol = Low Density Lipoprotein Cholesterol
- HDL-cholesterol = High Density Lipoprotein cholestérol- HDL-cholesterol = High Density Lipoprotein Cholesterol
- VLDL-cholesterol = Very Low Density Lipoprotein cholestérol - Free fatty acids = Acides gras libres- VLDL-cholesterol = Very Low Density Lipoprotein Cholesterol - Free fatty acids = Free fatty acids
Figures 1-1 à 1-4 : Evaluation in vitro des propriétés activatrices de PPARδ des composés selon l'invention par mesure de l'expression de gènes cibles de PPARδ dans des myocytes murins Les effets stimulateurs du métabolisme lipidique, glucidique et de la dépense énergétique des composés selon l'invention ont été évalués par la mesure de l'expression de la Pyruvate Dehydrogenase Kinase 4 (PDK4), de la Carnitine Palmotoyl Transferase Ib, de l'Uncoupling Protein 2 (UCP2) et de l'Uncoupling Protein 3 (UCP3) par des myocytes murins traités pendant 24 heures avec les composés selon l'invention. Il est décrit que la régulation de l'expression de ces gènes est directement contrôlée par PPARδ dans ce type cellulaire. Plus l'expression des gènes est augmentée, plus le composé selon l'invention est activateur de PPARδ et donc stimulateur du métabolisme dans les cellules musculaires. Les niveaux d'expression présentés ont été normalisés par rapport au niveau d'expression du gène de référence 36B4.Figures 1-1 to 1-4: In vitro evaluation of the PPARδ activating properties of the compounds according to the invention by measuring the expression of PPARδ target genes in murine myocytes The stimulating effects of lipid, carbohydrate and expenditure metabolism The compounds of the invention were evaluated by measuring the expression of Pyruvate Dehydrogenase Kinase 4 (PDK4), Carnitine Palmotoyl Transferase Ib, Uncoupling Protein 2 (UCP2) and Uncoupling Protein 3 (UCP3) by murine myocytes treated for 24 hours with the compounds according to the invention. It is described that the regulation of the expression of these genes is directly controlled by PPARδ in this cell type. The higher the expression of the genes, the more the compound according to the invention is activator of PPARδ and therefore stimulator of metabolism in muscle cells. The levels of expression presented were normalized with respect to the level of expression of the 36B4 reference gene.
- Figure 1-1 : Expression de PDK4 dans les myocytes humains, traités pendant 24 heures avec le composé 8 selon l'invention en effet dose de 5 à 50OnM ;- Figure 1-1: Expression of PDK4 in human myocytes, treated for 24 hours with the compound 8 according to the invention in fact dose of 5 to 50OnM;
- Figure 1-2 : Expression de CPTI b dans les myocytes humains, traités pendant 24 heures avec le composé 8 selon l'invention en effet dose de 5 à- Figure 1-2: Expression of CPTI b in human myocytes, treated for 24 hours with the compound 8 according to the invention in effect dose of 5 to
50OnM ; - Figure 1-3 : Expression de UCP2 dans les myocytes humains, traités pendant 24 heures avec le composé 8 selon l'invention en effet dose de 5 à 50OnM ;50nM; - Figure 1-3: Expression of UCP2 in human myocytes treated for 24 hours with the compound 8 according to the invention in fact dose of 5 to 50OnM;
- Figure 1-4 : Expression de UCP3 dans les myocytes humains, traités pendant 24 heures avec le composé 8 selon l'invention en effet dose de 5 à- Figure 1-4: Expression of UCP3 in human myocytes, treated for 24 hours with compound 8 according to the invention in effect dose of 5 to
50OnM.50OnM.
Figures 2-1 à 2-7 : Evaluation in vivo, chez la souris E2/E2, des propriétés hvpolipémiantes et stimulatrices de la synthèse de HDL-cholestérol des composés selon l'invention par dosages lipidiques et mesure de l'expression de gènes impliqués dans le métabolisme lipidique et glucidique et la dissipation d'énergie.FIGS. 2-1 to 2-7: In vivo evaluation, in E2 / E2 mice, of the lipophilic and stimulatory properties of the synthesis of HDL-cholesterol of the compounds according to the invention by lipid assays and measurement of the expression of genes involved in lipid and carbohydrate metabolism and energy dissipation.
L'effet hypolipémiant des composés selon l'invention ont été évalué in vivo chez la souris E2/E2 (humanisée pour l'isoforme E2 de l'apolipoproteine E) par l'analyse de la répartition du cholestérol dans les différentes fractions lipoprotéigues plasmatigues, et par la mesure des taux de triglycérides plasmatigues après 7 jours de traitement par voie orale. Ces taux ont été comparés à ceux obtenus avec des animaux contrôles (non traités avec les composés selon l'invention) : la différence mesurée témoigne de l'effet hypolipémiant des composés selon l'invention.The lipid-lowering effect of the compounds according to the invention were evaluated in vivo in the E2 / E2 mouse (humanized for the E2 isoform of apolipoprotein E) by analyzing the distribution of cholesterol in the various plasma lipoprotein fractions, and by measuring plasma triglyceride levels after 7 days of oral treatment. These levels were compared with those obtained with control animals (not treated with the compounds according to the invention): the measured difference testifies to the lipid-lowering effect of the compounds according to the invention.
- Figure 2-1 : Répartition du cholestérol dans les différentes fractions lipoprotéigues plasmatigues après 7 jours de traitement avec le composé 8, administré à 20 mpk ;- Figure 2-1: Distribution of cholesterol in the various plasma lipoprotein fractions after 7 days of treatment with compound 8, administered at 20 mpk;
- Figure 2-2 : Taux de triglycérides plasmatigues après 7 jours de traitement avec le composé 8, administré à 20 mpk.FIG. 2-2: Plasma triglyceride levels after 7 days of treatment with compound 8, administered at 20 mpk.
L'efficacité des composés selon l'invention a aussi été évaluée par la mesure dans les tissus hépatigues et musculaires (sguelettigues), de l'expression de gènes impligués dans le métabolisme lipidigue, glucidigue et la dissipation d'énergie. Les niveaux d'expression de chague gène sont normalisés par rapport au niveau d'expression des gènes de référence 36B4 dans le tissu hépatigue ou 18S dans le muscle sguelettigue gastrocnémien. Le facteur d'induction, c'est-à-dire le rapport entre le signal relatif (induit par le composé selon l'invention) et la moyenne des valeurs relatives du groupe contrôle, est ensuite calculé. Plus ce facteur est élevé, plus le composé a un caractère activateur d'expression génique. Le résultat final est représenté comme moyenne des valeurs d'induction dans chaque groupe expérimental. - Figure 2-3 : Expression de PDK4 (Pyruvate Deshydrogenase Kinase, isoforme 4) dans le tissu hépatique, chez la souris E2/E2, après 7 jours de traitement avec le composé 8 (20 mpk) ;The effectiveness of the compounds according to the invention was also evaluated by the measurement in the hepatic and muscular tissues (sguelettigues), the expression of genes involved in lipid, glucidic and energy dissipation metabolism. The expression levels of each gene are normalized to the expression level of the 36B4 reference genes in the hepatic or 18S tissue in the gastrocnemius gastric muscle. The induction factor, that is to say the ratio between the relative signal (induced by the compound according to the invention) and the average of the relative values of the control group, is then calculated. The higher this factor, the more the compound has an activating character of gene expression. The final result is represented as the average of the induction values in each experimental group. - Figure 2-3: Expression of PDK4 (Pyruvate Dehydrogenase Kinase, Isoform 4) in liver tissue, in E2 / E2 mice, after 7 days of treatment with compound 8 (20 mpk);
- Figure 2-4 : Expression de l'Acoxi dans le tissu hépatique, chez la souris E2/E2, après 7 jours de traitement avec le composé 8 (20 mpk) ; - Figure 2-5 : Expression de l'ApoCIII dans le tissu hépatique, chez la souris- Figure 2-4: Expression of Acoxi in liver tissue, in E2 / E2 mice, after 7 days of treatment with compound 8 (20 mpk); - Figure 2-5: Expression of ApoCIII in liver tissue, in mice
E2/E2, après 7 jours de traitement avec le composé 8 (20 mpk) ;E2 / E2, after 7 days of treatment with compound 8 (20 mpk);
- Figure 2-6 : Expression d'UCP2 (uncoupling protein 2) dans le muscle squelettique, chez la souris E2/E2, après 7 jours de traitement avec le composé 8 (20 mpk) ; - Figure 2-7 : Expression d'UCP3 (uncoupling protein 3) dans le muscle squelettique, chez la souris E2/E2, après 7 jours de traitement avec le composé 8 (20 mpk).Figure 2-6: Expression of UCP2 (uncoupling protein 2) in skeletal muscle, in E2 / E2 mice, after 7 days of treatment with compound 8 (20 mpk); 2-7: Expression of UCP3 (uncoupling protein 3) in skeletal muscle, in E2 / E2 mice, after 7 days of treatment with compound 8 (20 mpk).
Figures 3-1 à 3-13: Evaluation in vivo, chez la souris C57BI6, des propriétés hvpolipémiantes et stimulatrices de la synthèse de HDL-cholestérol des composés selon l'invention par dosages lipidiques et mesure de l'expression de gènes impliqués dans le métabolisme lipidique et glucidique et la dissipation d'énergie.FIGS. 3-1 to 3-13: In Vivo Evaluation, in the C57BI6 Mouse, of the Lipophilic and Stimulating Properties of the Synthesis of HDL-Cholesterol of the Compounds According to the Invention by Lipid Assays and Measurement of the Expression of Genes Involved in the lipid and carbohydrate metabolism and energy dissipation.
L'effet des composés selon l'invention a été évalué in vivo chez la souris C57BI6 par la mesure des taux plasmatiques de HDL-cholestérol, de triglycérides et d'acides gras libres après 7 et 14 jours de traitement par voie orale. Ces taux ont été comparés à ceux obtenus avec des animaux contrôles (non traités par les composés selon l'invention) : la différence mesurée témoigne de l'effet hypolipémiant des composés selon l'invention. - Figure 3-1 : Taux de cholestérol total plasmatique après 7 et 14 jours de traitement avec le composé 8, administré à 50 mpk ;The effect of the compounds according to the invention was evaluated in vivo in C57BI6 mice by measuring the plasma levels of HDL-cholesterol, triglycerides and free fatty acids after 7 and 14 days of oral treatment. These levels were compared with those obtained with control animals (not treated with the compounds according to the invention): the measured difference reflects the lipid-lowering effect of the compounds according to the invention. FIG. 3-1: Plasma total cholesterol level after 7 and 14 days of treatment with compound 8, administered at 50 mpk;
- Figure 3-2 : Taux de HDL-cholestérol plasmatique après 7 et 14 jours de traitement avec le composé 8, administré à 50 mpk ; - Figure 3-3 : Taux de triglycérides plasmatiques après 7 et 14 jours de traitement avec le composé 8, administré à 50 mpk ;- Figure 3-2: HDL-cholesterol plasma level after 7 and 14 days of treatment with compound 8, administered at 50 mpk; Figure 3-3: Plasma triglyceride levels after 7 and 14 days of treatment with compound 8, administered at 50 mpk;
- Figure 3-4 : Taux d'acides gras libres plasmatiques après 7 et 14 jours de traitement avec le composé 8, administré à 50 mpk ; - Figure 3-5 : Taux de cholestérol total plasmatique après 7 et 14 jours de traitement avec le composé 14, administré à 50 mpk.Figure 3-4: Plasma free fatty acid levels after 7 and 14 days of treatment with compound 8, administered at 50 mpk; - Figure 3-5: Plasma total cholesterol level after 7 and 14 days of treatment with compound 14, administered at 50 mpk.
L'efficacité des composés selon l'invention a aussi été évaluée par la mesure, dans les tissus hépatiques et musculaires (squelettiques), de l'expression de gènes impliqués dans le métabolisme lipidique, glucidique et la dissipation d'énergie. Les niveaux d'expression de chaque gène sont normalisés par rapport au niveau d'expression des gènes de référence 36B4 dans le tissu hépatique ou 18S dans le muscle squelettique gastrocnémien. Le facteur d'induction, a ensuite été calculé. Plus ce facteur est élevé, plus le composé a un caractère activateur d'expression génique. Le résultat final est représenté comme moyenne des valeurs d'induction dans chaque groupe expérimental.The effectiveness of the compounds according to the invention was also evaluated by measuring, in liver and muscle tissues (skeletal), the expression of genes involved in lipid metabolism, carbohydrate and energy dissipation. Expression levels of each gene are normalized to the level of expression of 36B4 reference genes in liver tissue or 18S in gastrocnemius skeletal muscle. The induction factor, was then calculated. The higher this factor, the more the compound has an activating character of gene expression. The final result is represented as the average of the induction values in each experimental group.
- Figure 3-6 : Expression de PDK4 (pyruvate deshydrogenase, isoforme 4) dans le tissu hépatique, chez la souris C57BI6, après 14 jours de traitement avec le composé 8 (50 mpk) ; - Figure 3-7 : Expression de l'Acoxi (Acyl CoenzymeA oxydase) dans le tissu hépatique, chez la souris C57BI6, après 14 jours de traitement avec le composé 8 (50 mpk) ;Figure 3-6: Expression of PDK4 (pyruvate dehydrogenase, isoform 4) in liver tissue, in C57BI6 mice, after 14 days of treatment with compound 8 (50 mpk); - Figure 3-7: Expression of Acoxi (Acyl CoenzymeA oxidase) in liver tissue, in C57BI6 mice, after 14 days of treatment with compound 8 (50 mpk);
- Figure 3-8 : Expression de PDK4 (pyruvate deshydrogenase, isoforme 4) dans le tissu hépatique, chez la souris C57BI6, après 14 jours de traitement avec le composé 14 (50 mpk) ;Figure 3-8: Expression of PDK4 (pyruvate dehydrogenase, isoform 4) in liver tissue, in C57BI6 mice, after 14 days of treatment with compound 14 (50 mpk);
- Figure 3-9 : Expression de l'Acoxi (Acyl CoenzymeA oxydase) dans le tissu hépatique, chez la souris C57BI6, après 14 jours de traitement avec le composé 14 (50 mpk) ;- Figure 3-9: Expression of Acoxi (Acyl CoenzymeA oxidase) in liver tissue, in C57BI6 mice, after 14 days of treatment with compound 14 (50 mpk);
- Figure 3-10 : Expression de CPTIa (Carnitine palmitoyl transférase 1a) dans le tissu hépatique, chez la souris C57BI6, après 14 jours de traitement avec le composé 14 (50 mpk) ; - Figure 3-11 : Expression d'UCP2 (uncoupling protein 2) dans le muscle squelettique, chez la souris C57BI6, après 14 jours de traitement avec le composé 8 (50 mpk) ;Figure 3-10: Expression of CPTIa (Carnitine palmitoyl transferase 1a) in liver tissue, in C57BI6 mice, after 14 days of treatment with compound 14 (50 mpk); 3-11: Expression of UCP2 (uncoupling protein 2) in skeletal muscle, in C57BI6 mice, after 14 days of treatment with compound 8 (50 mpk);
- Figure 3-12 : Expression d'UCP2 (uncoupling protein 2) dans le muscle squelettique, chez la souris C57BI6, après 14 jours de traitement avec le composé 14 (50 mpk) ;Figure 3-12: Expression of UCP2 (uncoupling protein 2) in skeletal muscle, in C57BI6 mice, after 14 days of treatment with compound 14 (50 mpk);
- Figure 3-13 : Expression d'UCP3 (uncoupling protein 3) dans le muscle squelettique, chez la souris C57BI6, après 14 jours de traitement avec le composé 14 (50 mpk).- Figure 3-13: Expression of UCP3 (uncoupling protein 3) in skeletal muscle, in C57BI6 mice, after 14 days of treatment with compound 14 (50 mpk).
Figures 4-1 à 4-8: Evaluation in vivo, chez la souris db/db, des propriétés hypolipémiantes, antidiabétiques et activatrices des PPAR des composés selon l'invention. L'effet des composés selon l'invention a été évalué in vivo chez la souris db/db par la mesure de cholestérol plasmatique et de glycémie après 14 et 28 jours de traitement par voie orale avec le composé selon l'invention. Ces taux ont été comparés à ceux obtenus avec des animaux contrôles (non traités par le composé selon l'invention) : la différence mesurée témoigne de l'effet hypolipémiant et sur l'insulino-résistance du composé selon l'invention. - Figure 4-1 : Taux de cholestérol total plasmatique après 14 et 28 jours de traitement par le composé 8, administré à 50 mpk ;Figures 4-1 to 4-8: In vivo evaluation, in db / db mice, lipid-lowering, antidiabetic and PPAR-activating properties of the compounds according to the invention. The effect of the compounds according to the invention was evaluated in vivo in db / db mice by measuring plasma cholesterol and blood glucose after 14 and 28 days of oral treatment with the compound according to the invention. These levels were compared with those obtained with control animals (not treated with the compound according to the invention): the measured difference reflects the lipid-lowering effect and the insulin resistance of the compound according to the invention. FIG. 4-1: Plasma total cholesterol level after 14 and 28 days of treatment with compound 8, administered at 50 mpk;
- Figure 4-2 : glycémie après 14 et 28 jours de traitement par le composé 8, administré à 50 mpk.- Figure 4-2: glycemia after 14 and 28 days of treatment with compound 8, administered at 50 mpk.
L'efficacité du composé selon l'invention a aussi été évaluée par la mesure, dans les tissus hépatiques et musculaires de l'expression de gènes impliqués dans le métabolisme glucidique, lipidique, et la dissipation d'énergie. Les niveaux d'expression de chaque gène sont normalisés par rapport au niveau d'expression des gènes de référence 36B4 dans le foie et 18S dans le muscle squelettique. Le facteur d'induction, c'est-à-dire le rapport entre le signal relatif (induit par le composé selon l'invention) et la moyenne des valeurs relatives du groupe contrôle, est ensuite calculé. Plus ce facteur est élevé, plus le composé a un caractère activateur d'expression génique. Le résultat final est représenté comme moyenne des valeurs d'induction dans chaque groupe expérimental.The effectiveness of the compound according to the invention was also evaluated by measuring, in liver and muscle tissues, the expression of genes involved in carbohydrate, lipid metabolism and energy dissipation. The expression levels of each gene are normalized to the level of expression of the reference genes 36B4 in the liver and 18S in the skeletal muscle. The induction factor, that is to say the ratio between the relative signal (induced by the compound according to the invention) and the average of the relative values of the control group, is then calculated. The higher this factor, the more the compound has an activating character of gene expression. The final result is represented as average of the induction values in each experimental group.
- Figure 4-3 : Expression de PDK4 (Pyruvate Deshydrogenase Kinase, isoforme 4) dans le tissu hépatique, chez la souris db/db, après 28 jours de traitement avec le composé 8, administré à 50 mpk ; - Figure 4-4 : Expression d'ApoCIII (Apolipoprotéine C3) dans le tissu hépatique, chez la souris db/db, après 28 jours de traitement avec le composé 8, administré à 50 mpk ;Figure 4-3: Expression of PDK4 (Pyruvate Dehydrogenase Kinase, Isoform 4) in liver tissue, in db / db mice, after 28 days of treatment with compound 8, administered at 50 mpk; - Figure 4-4: Expression of ApoCIII (Apolipoprotein C3) in liver tissue, in db / db mice, after 28 days of treatment with compound 8, administered at 50 mpk;
- Figure 4-5 : Expression de CPTI b (carnitine palmitoyl transferase 1b) dans le tissu hépatique, chez la souris db/db, après 28 jours de traitement avec le composé 8, administré à 50 mpk ;Figure 4-5: Expression of CPTI b (carnitine palmitoyl transferase 1b) in liver tissue, in db / db mice, after 28 days of treatment with compound 8, administered at 50 mpk;
- Figure 4-6 : Expression de CPTI b (carnitine palmitoyl transferase 1b) dans le tissu musculaire, chez la souris db/db, après 28 jours de traitement avec le composé 8, administré à 50 mpk ;Figure 4-6: Expression of CPTI b (carnitine palmitoyl transferase 1b) in muscle tissue, in db / db mice, after 28 days of treatment with compound 8, administered at 50 mpk;
- Figure 4-7 : Expression de UCP2 (Uncoupling Protein 2) dans le tissu musculaire, chez la souris db/db, après 28 jours de traitement avec le composé 8, administré à 50 mpk ;Figure 4-7: Expression of UCP2 (Uncoupling Protein 2) in muscle tissue, in db / db mice, after 28 days of treatment with compound 8, administered at 50 mpk;
- Figure 4-8 : Expression de UCP3 (Uncoupling Protein 3) dans le tissu musculaire, chez la souris db/db, après 28 jours de traitement avec le composé 8, administré à 50 mpk.- Figure 4-8: Expression of UCP3 (Uncoupling Protein 3) in muscle tissue, in db / db mice, after 28 days of treatment with compound 8, administered at 50 mpk.
Figure 5 : Evaluation in vitro des propriétés métaboliques des composés selon l'invention par mesure de la β-oxidation des acides gras dans des myocvtesFIG. 5: In vitro evaluation of the metabolic properties of the compounds according to the invention by measuring the β-oxidation of fatty acids in myocvts
Les effets stimulateurs des composés selon l'invention ont été évalués par la mesure de la β-oxidation des acides gras dans des myocytes pré-traités pendant 24 heures avec les composés selon l'invention. Plus l'induction de la β-oxidation des acides gras est augmentée, plus les composés selon l'invention sont stimulateurs de la dégradation des acides gras dans les cellules musculaires. Figure 6 : Evaluation in vitro des propriétés activatrices du transport inverse du cholestérol des composés selon l'invention par mesure de l'expression du gène ABCA1 dans les macrophages.The stimulatory effects of the compounds according to the invention were evaluated by measuring the β-oxidation of fatty acids in pre-treated myocytes for 24 hours with the compounds according to the invention. The more the induction of β-oxidation of fatty acids is increased, the more the compounds according to the invention are stimulators of the degradation of fatty acids in muscle cells. FIG. 6: In vitro evaluation of the properties activating the reverse transport of cholesterol of the compounds according to the invention by measuring the expression of the ABCA1 gene in macrophages.
L'effet des composés selon l'invention sur le transport inverse de cholestérol a été évalué par la mesure de l'expression du gène ABCA1 (ATP-binding cassette, sub- family A, member 1 ; transporteur membranaire impliqué dans l'efflux de cholestérol) dans des macrophages. Plus l'expression d'ABCAl est augmentée, plus le composé selon l'invention stimule le transport inverse du cholestérol.The effect of the compounds according to the invention on the reverse transport of cholesterol was evaluated by measuring the expression of the ABCA1 gene (ATP-binding cassette, sub-family A, member 1, membrane transporter involved in the efflux of cholesterol) in macrophages. The higher the expression of ABCA1, the more the compound according to the invention stimulates the reverse transport of cholesterol.
Figures 7-1 à 7-3 : Evaluation in vitro des propriétés anti-inflammatoires des composés selon l'invention par mesure de la sécrétion et de l'expression de MCP1 et MMP9 par des monocytes traités avec les composés selon l'invention et stimulés avec du PMAFIGS. 7-1 to 7-3: In vitro evaluation of the anti-inflammatory properties of the compounds according to the invention by measuring the secretion and the expression of MCP1 and MMP9 by monocytes treated with the compounds according to the invention and stimulated with PMA
Les effets anti-inflammatoires des composés selon l'invention ont été évalués par la mesure de la sécrétion et de l'expression de la Monocyte ChemoattractantThe anti-inflammatory effects of the compounds according to the invention were evaluated by measuring the secretion and expression of the Monocyte Chemoattractant
Protein-1 (MCP1) ainsi que par la mesure de l'expression de la matrix metalloproteinase 9 (MMP9) par des monocytes traités pendant 24 heures avec les composés selon l'invention et stimulés avec du PMA (phorbol 12-myristate 13- acétate, qui provoque une réponse inflammatoire des cellules). Plus la quantité de MCP1 sécrétée est diminuée, plus le composé selon l'invention inhibe la réponse inflammatoire. De la même manière, plus l'expression des gènes MCP1 et MMP9 est inhibée, plus le composé selon l'invention est anti-inflammatoire.Protein-1 (MCP1) as well as by measuring the expression of the matrix metalloproteinase 9 (MMP9) by monocytes treated for 24 hours with the compounds according to the invention and stimulated with PMA (phorbol 12-myristate 13-acetate which causes an inflammatory response of the cells). The more the amount of secreted MCP1 is decreased, the more the compound according to the invention inhibits the inflammatory response. In the same way, the more the expression of the MCP1 and MMP9 genes is inhibited, the more the compound according to the invention is anti-inflammatory.
- Figure 7-1 : Sécrétion de MCP1 (Monocyte Chemoattractant Protein-1 ) dans les monocytes humains, traités avec le composé 8 selon l'invention à 1 μM ;- Figure 7-1: Secretion of MCP1 (Monocyte Chemoattractant Protein-1) in human monocytes, treated with compound 8 according to the invention at 1 μM;
- Figure 7-2 : Expression de MCP1 (Monocyte Chemoattractant Protein-1 ) dans les monocytes humains, traités avec le composé 8 selon l'invention à 1 μM ;FIG. 7-2: Expression of MCP1 (Monocyte Chemoattractant Protein-1) in human monocytes treated with compound 8 according to the invention at 1 μM;
- Figure 7-3 : Expression de MMP9 (matrix metalloproteinase 9) dans les monocytes humains, traités avec le composé 8 selon l'invention à 1 μM. Figures 8-1 à 8-3 : Evaluation in vitro des propriétés anti-inflammatoires des composés selon l'invention par mesure de la sécrétion et de l'expression de IL6 et MCP1 des macrophages prétraités avec les composés selon l'invention et stimulés avec du LPS Les effets anti-inflammatoires des composés selon l'invention ont été évalués par la mesure de la sécrétion et de l'expression d'interleukine 6 (IL-6), ainsi que par la mesure de l'expression de Monocyte Chemoattractant Protein-1 (MCP1) par des macrophages prétraités pendant 24 heures avec les composés selon l'invention et stimulés pendant 6 heures avec du LPS (lipopolysaccharide, qui provoque une réponse inflammatoire des cellules). Plus la quantité d'IL-6 sécrétée est diminuée, plus le composé selon l'invention inhibe la réaction inflammatoire. De la même manière, plus l'expression des gènes IL6 et MCP1 est inhibée, plus le composé selon l'invention est anti-inflammatoire.7-3: Expression of MMP9 (matrix metalloproteinase 9) in human monocytes, treated with compound 8 according to the invention at 1 μM. FIGS. 8-1 to 8-3: In vitro evaluation of the anti-inflammatory properties of the compounds according to the invention by measuring the secretion and the expression of IL6 and MCP1 of the macrophages pretreated with the compounds according to the invention and stimulated with The anti-inflammatory effects of the compounds according to the invention were evaluated by measuring the secretion and expression of interleukin-6 (IL-6), as well as by measuring the expression of Monocyte Chemoattractant Protein. -1 (MCP1) by macrophages pretreated for 24 hours with the compounds according to the invention and stimulated for 6 hours with LPS (lipopolysaccharide, which causes an inflammatory response of the cells). The more the secreted amount of IL-6 is decreased, the more the compound according to the invention inhibits the inflammatory reaction. In the same way, the more the expression of the IL6 and MCP1 genes is inhibited, the more the compound according to the invention is anti-inflammatory.
- Figure 8-1 : Sécrétion d'IL6 (Interleukine 6) par les macrophages humains, traités avec le composé 14 selon l'invention à 10μM ;FIG. 8-1: Secretion of IL6 (Interleukin 6) by human macrophages treated with compound 14 according to the invention at 10 μM;
- Figure 8-2 : Expression d'IL6 (Interleukine 6) dans les macrophages humains, traités avec les composés 8 et 14 selon l'invention à 10μM ;FIG. 8-2: Expression of IL6 (Interleukin 6) in Human Macrophages, Treated with Compounds 8 and 14 According to the Invention at 10 .mu.M;
- Figure 8-3 : Expression de MCP1 (Monocyte Chemoattractant Protein-1 ) dans les macrophages humains, traités avec le composé 8 selon l'invention à 10μM ;FIG. 8-3: Expression of MCP1 (Monocyte Chemoattractant Protein-1) in Human Macrophages Treated with Compound 8 According to the Invention at 10 μM;
D'autres avantages et aspects de l'invention apparaîtront à la lecture des exemples qui suivent, qui doivent être considérés comme illustratifs et non limitatifs.Other advantages and aspects of the invention will appear on reading the examples which follow, which should be considered as illustrative and not limiting.
ANALYSES STATISTIQUESSTATISTICAL ANALYZES
Les études statistiques réalisées consistent en un test T de student et/ou une Analyse de la Variance univariée à un facteur (ANOVA), suivie d'un test de Tukey. Les résultats sont comparés par rapport au groupe contrôle selon la valeur du paramètre p : * : p<0,05 ; ** : p<0,01 ; *** : p<0,001. EXEMPLESThe statistical studies performed consist of a student's T test and / or one-factor Univariate Variance Analysis (ANOVA), followed by a Tukey test. The results are compared with the control group according to the value of the parameter p: *: p <0.05; ** : p <0.01; *** : p <0.001. EXAMPLES
Les réactifs et catalyseurs usuels sont disponibles commercialement (Aldrich,The usual reagents and catalysts are commercially available (Aldrich,
Alfa Aesar, Acros, Fluka ou Lancaster selon les cas), Dans ces exemples, différentes analyses sont réalisées pour l'identification des composés,Alfa Aesar, Acros, Fluka or Lancaster depending on the case), In these examples, different analyzes are carried out for the identification of the compounds,
Les points de fusion (F) sont donnés en degrés Celsius,Melting points (F) are given in degrees Celsius,
La pureté des produits a été vérifiée par Chromatographie sur Couche MincePurity of the products was verified by Thin Layer Chromatography
(CCM) et/ou par HPLC (chromatographie liquide haute performance), Les spectres Infra-Rouge (IR) ont été réalisés sur support inerte (cristal de(TLC) and / or by HPLC (high performance liquid chromatography), the infrared spectra (IR) were made on an inert support (crystal of
Germanium),Germanium),
Les spectres de masse ont été réalisés par ESI-MS (Electrospray Ionisation -Mass spectra were made by ESI-MS (Electrospray Ionisation -
Mass Spectroscopy), Q-TOF (Quadripol - Time of Flight) ou MALDI-TOF (MatrixMass Spectroscopy), Q-TOF (Quadripol - Time of Flight) or MALDI-TOF (Matrix
Assisted Laser Desorption/lonization - Time of Flight), Les spectres de Résonance Magnétique Nucléaire du Proton (RMN 1H) ont été enregistrés sur un spectromètre Bruker AC300P, Les déplacements chimiques sont exprimés en ppm (partie par million) et les multiplicités par les abréviations usuelles.Assisted Laser Desorption / lonization - Time of Flight), Proton Nuclear Magnetic Resonance ( 1 H NMR) spectra were recorded on a Bruker AC300P spectrometer, chemical shifts are expressed in ppm (parts per million) and multiplicities by usual abbreviations.
Exemple 1 : Description des protocoles généraux de synthèse selon l'inventionExample 1 Description of the Synthetic Synthesis Protocols According to the Invention
Procédure générale AGeneral procedure A
La thiobenzamide et le dérivé halogène (1 ,3 éq.) sont solubilisés dans de l'éthanol (1 à 15 g, 0,5 à 3,2 mol/L). Le milieu est maintenu sous agitation à 1800C, pendant 3 heures dans un tube scellé. Le solvant est éliminé par évaporation sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par cristallisation dans l'éthanol.Thiobenzamide and the halogenated derivative (1.3 eq.) Are solubilized in ethanol (1 to 15 g, 0.5 to 3.2 mol / L). The medium is stirred at 180 ° C. for 3 hours in a sealed tube. The solvent is removed by evaporation under reduced pressure. The evaporation residue is purified by crystallization in ethanol.
Procédure générale B :General Procedure B:
La thiobenzamide et le dérivé halogène (1 éq.) sont solubilisés dans de l'éthanol (1 à 14 g, 0,1 à 1 ,2 mol/L) puis, une solution d'acide chlorhydrique est ajoutée (2,5 à 6 éq.). Le milieu est maintenu sous agitation à 800C, pendant 18 heures. Le solvant est éliminé par évaporation sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par cristallisation dans l'éthanol.The thiobenzamide and the halogenated derivative (1 eq.) Are solubilized in ethanol (1 to 14 g, 0.1 to 1, 2 mol / l) and then a solution of hydrochloric acid is added (2.5 to 6 eq.). The medium is stirred at 80 ° C. for 18 hours. The The solvent is removed by evaporation under reduced pressure. The evaporation residue is purified by crystallization in ethanol.
Procédure générale C : La cétone (1 éq.) et l'aldéhyde (1 éq.) sont solubilisés (0,4 à 14 g, 0,1 à 0,7 mol/L) dans une solution d'éthanol saturée d'acide chlorhydrique gazeux.General Procedure C: Ketone (1 eq.) And aldehyde (1 eq.) Are solubilized (0.4 to 14 g, 0.1 to 0.7 mol / L) in a saturated ethanol solution. gaseous hydrochloric acid.
Procédure générale D :General procedure D:
La propènone et le triéthylsilane (2,25 éq.) sont solubilisés (0,3 à 3 g, 0,1 à 0,2 mol/L) dans du dichlorométhane. L'acide trifluoroacétique (7,6 éq.) est ajouté goutte à goutte. Après 16 heures d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est lavé avec de l'eau, le solvant est éliminé par évaporation sous pression réduite et le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie flash sur gel de silice. Elution : cyclohexane/acétate d'éthyle : gradient 9/1 à 8/2, Silice 40-63μm.Propenone and triethylsilane (2.25 eq) are solubilized (0.3 to 3 g, 0.1 to 0.2 mol / l) in dichloromethane. Trifluoroacetic acid (7.6 eq) is added dropwise. After stirring for 16 hours at room temperature, the reaction medium is washed with water, the solvent is removed by evaporation under reduced pressure and the evaporation residue is purified by flash chromatography on silica gel. Elution: cyclohexane / ethyl acetate: gradient 9/1 to 8/2, silica 40-63 .mu.m.
Procédure générale E:General procedure E:
La prop-2-èn-1-one est solubilisée dans un mélange 2 :1 chloroforme/méthanol (0,2 à 5 g, 0,02 à 0,1 mol/L) puis, une quantité catalytique de palladium sur charbon (10 Wt %) est ajoutée. L'ensemble est placé sous atmosphère d'hydrogène à pression atmosphérique.The prop-2-en-1-one is solubilized in a 2: 1 chloroform / methanol mixture (0.2 to 5 g, 0.02 to 0.1 mol / L) and then a catalytic amount of palladium on carbon ( 10 Wt%) is added. The assembly is placed under a hydrogen atmosphere at atmospheric pressure.
Procédure générale F :General procedure F:
La propènone est solubilisée dans du tétrahydrofuranne (0,2 à 0,4 g, 0,1 mol/L) et le catecholborane est ajouté. Après 16 heures d'agitation à température ambiante, le solvant est éliminé par évaporation sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est dilué par de l'acétate d'éthyle puis, lavé successivement par une solution de soude 2N et, par une solution d'acide citrique (pH=6). La phase organique est concentrée sous pression réduite et le résidu d'évaporation purifié par chromatographie sur gel de silice. Procédure générale G :The propenone is solubilized in tetrahydrofuran (0.2 to 0.4 g, 0.1 mol / l) and the catecholborane is added. After stirring for 16 hours at room temperature, the solvent is removed by evaporation under reduced pressure. The evaporation residue is diluted with ethyl acetate and then washed successively with a 2N sodium hydroxide solution and with a citric acid solution (pH = 6). The organic phase is concentrated under reduced pressure and the evaporation residue purified by chromatography on silica gel. General Procedure G:
Le phénol ou le thiophénol est solubilisé dans le solvant approprié (0,1 à 5 g, 0,1 à 0,8 mol/L) puis le dérivé halogène (3 à 10 éq.) et le carbonate de potassium (3 à 12 éq.) sont ajoutés. Le milieu réactionnel est maintenu sous vive agitation à la température adéquate.Phenol or thiophenol is solubilized in the appropriate solvent (0.1 to 5 g, 0.1 to 0.8 mol / l) then the halogenated derivative (3 to 10 eq.) And potassium carbonate (3 to 12). eq.) are added. The reaction medium is maintained with vigorous stirring at the appropriate temperature.
Procédure générale H :General procedure H:
L'ester de tertiobutyle est solubilisé dans le dichlorométhane (0,1 à 7 g, 0,2 à 2 mol/L), l'acide trifluoroacétique est additionné. L'agitation est maintenue à température ambiante.The tert-butyl ester is solubilized in dichloromethane (0.1 to 7 g, 0.2 to 2 mol / l), the trifluoroacetic acid is added. Stirring is maintained at room temperature.
Procédure générale I :General Procedure I:
La propanone est solubilisée dans le solvant approprié (0,1 à 6 g, 0,1 à 0,3 mol/L). Le borohydrure de sodium est ajouté. L'ensemble est maintenu sous agitation à température ambiante.Propanone is solubilized in the appropriate solvent (0.1 to 6 g, 0.1 to 0.3 mol / L). Sodium borohydride is added. The whole is kept stirring at room temperature.
Procédure générale J :General Procedure J:
L'alcool est solubilisé dans du N,N-diméthylformamide (0,1 à 7 g, 0,1 mol/L), l'ensemble est refroidi à 00C puis l'hydrure de sodium est ajouté. Après 15 minutes d'agitation, le bromure d'alkyle approprié est ajouté et le milieu est laissé sous agitation.The alcohol is solubilized in N, N-dimethylformamide (0.1 to 7 g, 0.1 mol / l), the mixture is cooled to 0 ° C. and sodium hydride is then added. After stirring for 15 minutes, the appropriate alkyl bromide is added and the medium is allowed to stir.
Procédure générale K :General procedure K:
La propanone est solubilisée dans de la pyridine (0,3 g, 0,1 mol/L). Le chlorhydrate de O-alkylhydroxylamine (10 équivalents) est ajouté. Après 16 h de reflux, le milieu est évaporé sous pression réduite et le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie flash sur gel de silice. L'huile obtenue est cristallisée dans du méthanol.Propanone is solubilized in pyridine (0.3 g, 0.1 mol / l). O-alkylhydroxylamine hydrochloride (10 equivalents) is added. After refluxing for 16 hours, the medium is evaporated under reduced pressure and the evaporation residue is purified by flash chromatography on silica gel. The oil obtained is crystallized in methanol.
Procédure générale L :General Procedure L:
L'ester est solubilisé dans de l'éthanol (0,2 à 0,4 g, 0,05 à 0,1 mol/L) puis une solution de soude 2N est additionnée. Après 18h d'agitation à température ambiante, le milieu est concentré sous pression réduite puis, acidifié à l'aide d'une solution aqueuse diluée d'acide chlorhydrique et extrait par du dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite.The ester is solubilized in ethanol (0.2 to 0.4 g, 0.05 to 0.1 mol / l) and then a 2N sodium hydroxide solution is added. After 18 hours of agitation at temperature The medium is concentrated under reduced pressure and then acidified with a dilute aqueous solution of hydrochloric acid and extracted with dichloromethane. The organic phase is dried over magnesium sulphate, filtered and then concentrated under reduced pressure.
Exemple 2 : Synthèse des matières premières intervenant dans la synthèse des composés selon l'invention :Example 2 Synthesis of the Raw Materials Involved in the Synthesis of the Compounds According to the Invention
Matière première 1 : 3,5-diméthv-4-hvdroxvbenzaldéhydeRaw material 1: 3,5-dimethyl-4-hydroxybenzaldehyde
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000043_0001
Le 2,6-diméthylphénol (0,34 g/mL) et l'hexaméthylènetétramine (2 éq.) sont solubilisés dans un mélange acide acétique/eau : 2/1. L'ensemble est chauffé à 1000C pendant 4 heures. Le milieu réactionnel est refroidi à température ambiante versé sur un mélange eau/glace. Le précipité est essoré. RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 2,33 (s, 6H); 5,90 (s, 1 H); 7,55 (s, 2H); 9,81 (s, 1 H).2,6-Dimethylphenol (0.34 g / ml) and hexamethylenetetramine (2 eq) are solubilized in an acetic acid / water mixture: 2/1. The whole is heated at 100 ° C. for 4 hours. The reaction medium is cooled to room temperature poured onto a water / ice mixture. The precipitate is drained. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 , δ in ppm): 2.33 (s, 6H); 5.90 (s, 1H); 7.55 (s, 2H); 9.81 (s, 1H).
Matière première 2 : 2,3-dichloro-4-hvdroxvbenzaldéhydeRaw material 2: 2,3-dichloro-4-hydroxybenzaldehyde
Figure imgf000043_0002
Le carbonate de sodium (3,5 éq.), l'hydroxyde de calcium (4,5 éq.) et le 2,3- dichlorophénol (0,15 g/L) sont ajoutés à l'eau, la suspension est chauffée à 700C pendant 4 heures. Le chloroforme (2 éq.) est additionné goutte à goutte. L'ensemble est laissé sous agitation à 70°C pendant 16 heures. Le milieu réactionnel est refroidi à 00C, acidifié (pH=2) par une solution d'acide chlorhydrique concentrée. L'ensemble est extrait par de l'acétate d'éthyle; les phases organiques sont lavées avec de l'eau, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie flash sur gel de silice. (Elution : cyclohexane/acétate d'éthyle : gradient 9/1 à 7/3, Silice 40-63μm). Le solide obtenu est recristallisé dans l'isopropanol.
Figure imgf000043_0002
Sodium carbonate (3.5 eq.), Calcium hydroxide (4.5 eq.) And 2,3-dichlorophenol (0.15 g / L) are added to the water, the suspension is heated at 70 ° C. for 4 hours. Chloroform (2 eq) is added dropwise. The mixture is stirred at 70 ° C. for 16 hours. The reaction medium is cooled to 0 ° C., acidified (pH = 2) with a concentrated hydrochloric acid solution. The whole is extracted with ethyl acetate; the organic phases are washed with water, dried over magnesium sulphate and concentrated under reduced pressure. The evaporation residue is purified by flash chromatography on silica gel. (Elution: cyclohexane / ethyl acetate: gradient 9/1 to 7/3, silica 40-63μm). The solid obtained is recrystallized from isopropanol.
RMN 1H (300MHz, DMSO-d6, δ en ppm) : 7,20 (d, 1 H, J=8,8Hz); 7,70 (d, 1 H, J=8,8Hz); 10,13 (s, 1 H). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , δ in ppm): 7.20 (d, 1H, J = 8.8 Hz); 7.70 (d, 1H, J = 8.8 Hz); 10.13 (s, 1H).
Matière première 3 : 2-chloro-4-méthyl-3-oxopentanoate d'éthyle o oRaw material 3: ethyl 2-chloro-4-methyl-3-oxopentanoate o
ClCl
L'isobutyrylacétate d'éthyle (0,6 à 6 g) est refroidi à 00C sous atmosphère inerte.The ethyl isobutyrylacetate (0.6 to 6 g) is cooled to 0 ° C. under an inert atmosphere.
Le chlorure de sulfuryle (1 éq.) est additionné goutte à goutte. Après 1 heure d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est dilué avec de l'acétate d'éthyle puis lavé avec une solution d'hydrogénocarbonate de sodium saturée. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie flash sur gel de silice. Elution : cyclohexane/acétate d'éthyle : gradient 100/0 à 98/2, Silice 40-63μm.Sulfuryl chloride (1 eq) is added dropwise. After stirring for 1 hour at ambient temperature, the reaction medium is diluted with ethyl acetate and then washed with saturated sodium hydrogen carbonate solution. The organic phase is dried over magnesium sulphate and then concentrated under reduced pressure. The evaporation residue is purified by flash chromatography on silica gel. Elution: cyclohexane / ethyl acetate: gradient 100/0 to 98/2, silica 40-63 .mu.m.
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1 ,18 (t, 6H, J=7,0Hz); 1 ,32 (t, 3H, J=7,3Hz); 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 , δ in ppm): 1.18 (t, 6H, J = 7.0 Hz); 1, 32 (t, 3H, J = 7.3 Hz);
3,10 (m, 1 H); 4,28 (q, 2H, J=7,0Hz); 4,94 (s, 1 H).3.10 (m, 1H); 4.28 (q, 2H, J = 7.0 Hz); 4.94 (s, 1H).
Matière première 4 : 1-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl)éthanoneStarting material 4: 1- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) ethanone
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000044_0001
La 1-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl)éthanone est préparée à partir de 3-chloro-2,4-pentanedione et de 4-(trifluorométhyl)thiobenzamide selon la procédure générale A.1- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) ethanone is prepared from 3-chloro-2,4-pentanedione and 4- (trifluoromethyl) thiobenzamide according to the procedure General A.
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 2,62 (s, 3H); 2,82 (s, 3H); 7,73 (d, 2H, J=8,2Hz); 8,12 (d, 2H, J=8,2Hz). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 , δ in ppm): 2.62 (s, 3H); 2.82 (s, 3H); 7.73 (d, 2H, J = 8.2 Hz); 8.12 (d, 2H, J = 8.2 Hz).
Matière première 5 : 1 -(4-méthyl-2-(4-chlorophényl)thiazol-5-yl)éthanoneRaw material 5: 1 - (4-methyl-2- (4-chlorophenyl) thiazol-5-yl) ethanone
cιΛ Hv this is Hv
O La 1-(4-méthyl-2-(4-chlorophényl)thiazol-5-yl)éthanone est préparée à partir de 3- chloro-2,4-pentanedione et de 4-chlorothiobenzamide selon la procédure générale A.O 1- (4-methyl-2- (4-chlorophenyl) thiazol-5-yl) ethanone is prepared from 3-chloro-2,4-pentanedione and 4-chlorothiobenzamide according to general procedure A.
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 2,60 (s, 3H); 2,81 (s, 3H); 7,45 (d, 2H, J=8,8Hz); 7,95 (d, 2H, J=8,8Hz). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 , δ in ppm): 2.60 (s, 3H); 2.81 (s, 3H); 7.45 (d, 2H, J = 8.8 Hz); 7.95 (d, 2H, J = 8.8 Hz).
Matière première 6 : 4-isopropvl-2-(4-(trifluorométhyl)phénvl)thiazole-5-carboxvlate d'éthyleEthyl 6: 4-isopropyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazole-5-carboxylate
Figure imgf000045_0001
Le 4-isopropyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazole-5-carboxylate d'éthyle est préparé à partir de 2-chloro-4-méthyl-3-oxopentanoate d'éthyle et de 4- (trifluorométhyl)thiobenzamide selon la procédure générale A. RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1 ,39 (m, 9H); 4,04 (m, 1 H); 4,37 (q, 2H, J=7,1 Hz); 7,71 (d, 2H, J=8,2Hz); 8,11 (d, 2H, J=8,2Hz).
Figure imgf000045_0001
Ethyl 4-isopropyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazole-5-carboxylate is prepared from ethyl 2-chloro-4-methyl-3-oxopentanoate and 4- (trifluoromethyl) thiobenzamide. according to the general procedure A. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 , δ in ppm): 1.39 (m, 9H); 4.04 (m, 1H); 4.37 (q, 2H, J = 7.1 Hz); 7.71 (d, 2H, J = 8.2 Hz); 8.11 (d, 2H, J = 8.2 Hz).
Matière première 7: Acide 4-isopropyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazole-5- carboxyliqueRaw material 7: 4-Isopropyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazole-5-carboxylic acid
Figure imgf000045_0002
Figure imgf000045_0002
Le 4-isopropyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazole-5-carboxylate d'éthyle est solubilisé dans de l'éthanol puis une solution d'hydroxyde de potassium (2M, 3éq.) est ajoutée. L'ensemble est chauffé à reflux pendant 2 heures d'agitation. Le milieu réactionnel est concentré par évaporation sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est repris par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 6N, le précipité est essoré. RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1 ,39 (d, 6H, J=6,9Hz); 4,03 (m, 1 H); 7,73 (d, 2H, J=8,2Hz); 8,14 (d, 2H, J=8,2Hz). Matière première 8 : 1 -(4-isopropyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl)- éthanoneThe ethyl 4-isopropyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazole-5-carboxylate is solubilized in ethanol and then a solution of potassium hydroxide (2M, 3 eq) is added. The whole is refluxed for 2 hours of stirring. The reaction medium is concentrated by evaporation under reduced pressure. The evaporation residue is taken up in an aqueous solution of 6N hydrochloric acid, the precipitate is filtered off. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 , δ in ppm): 1.39 (d, 6H, J = 6.9 Hz); 4.03 (m, 1H); 7.73 (d, 2H, J = 8.2 Hz); 8.14 (d, 2H, J = 8.2 Hz). Raw material 8: 1 - (4-Isopropyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) ethanone
Figure imgf000046_0001
Figure imgf000046_0001
L'acide 4-isopropyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazole-5-carboxylique et le chloroformiate d'éthyle (1 éq.) sont solubilisés dans du tétrahydrofurane anhydre. Le milieu réactionnel est refroidi à 00C et la triéthylamine (1 éq.) est ajoutée goutte à goutte. Après 30 minutes d'agitation, les sels sont éliminés par filtration et le filtrat est concentré sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est solubilisé dans du tétrahydrofurane anhydre, l'ensemble est refroidi à 00C puis le chlorure de méthylmagnésium (1 éq.) est additionné goutte à goutte. Après 1 heure d'agitation à température ambiante, les solvants sont éliminés par évaporation sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie flash sur gel de silice.4-Isopropyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazole-5-carboxylic acid and ethyl chloroformate (1 eq) are solubilized in anhydrous tetrahydrofuran. The reaction medium is cooled to 0 ° C. and the triethylamine (1 eq.) Is added dropwise. After stirring for 30 minutes, the salts are removed by filtration and the filtrate is concentrated under reduced pressure. The evaporation residue is solubilized in anhydrous tetrahydrofuran, the mixture is cooled to 0 ° C. and then the methylmagnesium chloride (1 eq.) Is added dropwise. After stirring for 1 hour at ambient temperature, the solvents are removed by evaporation under reduced pressure. The evaporation residue is purified by flash chromatography on silica gel.
Elution : cyclohexane/acétate d'éthyle : 95/5. Silice 40-63μm. RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1 ,36 (d, 6H, J=7,7Hz); 2,61 (s, 3H); 3,94 (m, 1 H); 7,70 (d, 2H, J=8,3Hz); 8,12 (d, 2H, J=8,3Hz).Elution: cyclohexane / ethyl acetate 95/5. 40-63μm silica. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 , δ in ppm): 1.36 (d, 6H, J = 7.7 Hz); 2.61 (s, 3H); 3.94 (m, 1H); 7.70 (d, 2H, J = 8.3 Hz); 8.12 (d, 2H, J = 8.3 Hz).
Matière première 9 : 1-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)oxazol-5-yl)éthanoneStarting material 9: 1- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) oxazol-5-yl) ethanone
Figure imgf000046_0002
La 1-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)oxazol-5-yl)éthanone est préparée à partir de 3-chloro-2,4-pentanedione et de 4-(trifluorométhyl)benzamide selon la procédure générale A.
Figure imgf000046_0002
1- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) oxazol-5-yl) ethanone is prepared from 3-chloro-2,4-pentanedione and 4- (trifluoromethyl) benzamide according to the procedure General A.
Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur gel de silice.The evaporation residue is purified by chromatography on silica gel.
Elution : cyclohexane/acétate d'éthyle : 95/5. Silice 40-63μm. RMN 1 H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 2,58 (s, 6H); 7,76 (d, 2H, J=8,2Hz); 8,22Elution: cyclohexane / ethyl acetate 95/5. 40-63μm silica. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3, δ in ppm): 2.58 (s, 6H); 7.76 (d, 2H, J = 8.2 Hz); 8.22
(d, 2H, J=8,2Hz). Matière première 10 : 1 -(2-(2-chlorophényl)-4-méthylthiazol-5-yl)éthanone(d, 2H, J = 8.2 Hz). Raw material 10: 1 - (2- (2-chlorophenyl) -4-methylthiazol-5-yl) ethanone
Figure imgf000047_0001
Figure imgf000047_0001
La 1-(2-(2-chlorophényl)-4-méthylthiazol-5-yl)éthanone est préparée à partir de 3- chloro-2,4-pentanedione et de 2-chlorothiobenzamide selon la procédure générale B.1- (2- (2-Chlorophenyl) -4-methylthiazol-5-yl) ethanone is prepared from 3-chloro-2,4-pentanedione and 2-chlorothiobenzamide according to General Procedure B.
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 2,62 (s); 2,82 (s); 7,40 (m); 7,52 (m); 8,34 (m). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 , δ in ppm): 2.62 (s); 2.82 (s); 7.40 (m); 7.52 (m); 8.34 (m).
Matière première 11 : 1 -(4-méthyl-2-(3-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl)- éthanoneStarting material 11: 1- (4-methyl-2- (3- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) ethanone
Figure imgf000047_0002
Figure imgf000047_0002
La 1-(4-méthyl-2-(3-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl)éthanone est préparée à partir de 3-chloro-2,4-pentanedione et de 3-(trifluorométhyl)thiobenzamide selon la procédure générale B. RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 2,61 (s, 3H); 2,82 (s, 3H); 7,61 (t, 1 H, J=7,9Hz); 7,74 (d, 1 H, J=7,9Hz); 8,16 (d, 1 H, J=7,9Hz); 8,27 (s, 1 H).1- (4-methyl-2- (3- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) ethanone is prepared from 3-chloro-2,4-pentanedione and 3- (trifluoromethyl) thiobenzamide according to the procedure general B. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 , δ in ppm): 2.61 (s, 3H); 2.82 (s, 3H); 7.61 (t, 1H, J = 7.9Hz); 7.74 (d, 1H, J = 7.9Hz); 8.16 (d, 1H, J = 7.9Hz); 8.27 (s, 1H).
Matière première 12 : 1 -(2-(4-méthoxyphényl)-4-méthylthiazol-5-yl)éthanoneRaw material 12: 1- (2- (4-methoxyphenyl) -4-methylthiazol-5-yl) ethanone
Figure imgf000047_0003
La 1-(2-(4-méthoxyphényl)-4-méthylthiazol-5-yl)éthanone est préparée à partir de
Figure imgf000047_0003
1- (2- (4-Methoxyphenyl) -4-methylthiazol-5-yl) ethanone is prepared from
3-chloro-2,4-pentanedione et de 4-méthoxythiobenzamide selon la procédure générale B.3-chloro-2,4-pentanedione and 4-methoxythiobenzamide according to General Procedure B.
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 2,66 (s, 3H); 3,10 (s, 3H); 3,92 (s, 3H); 7,08 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 , δ in ppm): 2.66 (s, 3H); 3.10 (s, 3H); 3.92 (s, 3H); 7.08
(d, 2H, J=8,4Hz); 8,41 (d, 2H, J=8,4Hz). Matière première 13 : 4-hydroxv-2,3-diméthylbenzaldéhvde(d, 2H, J = 8.4 Hz); 8.41 (d, 2H, J = 8.4Hz). Starting material 13: 4-hydroxyl-2,3-dimethylbenzaldehyde
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000048_0001
Le carbonate de sodium (3,5 éq.), l'hydroxyde de calcium (4,5 éq.) et le 2,3- diméthylphénol (0,11 g/L) sont ajoutés à l'eau, la suspension est chauffée à 700C pendant 4 heures. Le chloroforme (9 éq.) est additionné goutte à goutte.Sodium carbonate (3.5 eq.), Calcium hydroxide (4.5 eq.) And 2,3-dimethylphenol (0.11 g / L) are added to the water, the suspension is heated at 70 ° C. for 4 hours. Chloroform (9 eq) is added dropwise.
L'ensemble est laissé sous agitation à 700C pendant 1 ,5 heures.The mixture is stirred at 70 ° C. for 1.5 hours.
Le milieu réactionnel est refroidi à 00C, acidifié (pH=1 ) par une solution d'acide chlorhydrique concentrée. L'ensemble est extrait par de l'acétate d'éthyle; les phases organiques sont lavées avec de l'eau, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie flash sur gel de silice.The reaction medium is cooled to 0 ° C., acidified (pH = 1) with a concentrated hydrochloric acid solution. The whole is extracted with ethyl acetate; the organic phases are washed with water, dried over magnesium sulphate and concentrated under reduced pressure. The evaporation residue is purified by flash chromatography on silica gel.
Elution : cyclohexane/acétate d'éthyle : 6/4, Silice 40-63μm).Elution: cyclohexane / ethyl acetate: 6/4, silica 40-63μm).
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 2,23 (s, 3H); 2,63 (s, 3H); 6,78 (d, 1 H, 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 , δ in ppm): 2.23 (s, 3H); 2.63 (s, 3H); 6.78 (d, 1H,
J=8,3Hz); 7,62 (d, 1 H, J=8,3Hz); 10,17 (s, 1 H).J = 8.3Hz); 7.62 (d, 1H, J = 8.3 Hz); 10.17 (s, 1H).
Exemple 3 : Synthèse des composés intermédiaires intervenant dans la synthèse des composés selon l'invention :Example 3 Synthesis of Intermediate Compounds Involved in the Synthesis of the Compounds According to the Invention
Composé intermédiaire 1 : 3-(4-hydroxy-3,5-diméthylphényl)-1-(4-méthyl-2-(4- (trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl)prop-2-èn-1-oneIntermediate Compound 1: 3- (4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl) -1- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) prop-2-en-1-one
Figure imgf000048_0002
Figure imgf000048_0002
La 3-(4-hydroxy-3,5-diméthylphényl)-1-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)- thiazol-5-yl)prop-2-èn-1-one est préparée à partir de la 1-(4-méthyl-2-(4- (trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl)éthanone et du 3,5-diméthyl-4-hydroxy- benzaldéhyde selon la procédure générale C. Après 16 heures d'agitation à température ambiante, le solvant est éliminé par évaporation sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est cristallisé dans l'éthanol.3- (4-Hydroxy-3,5-dimethylphenyl) -1- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) prop-2-en-1-one is prepared from 1- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) ethanone and 3,5-dimethyl-4-hydroxybenzaldehyde according to general procedure C. After stirring for 16 hours at room temperature, the solvent is removed by evaporation under reduced pressure. The evaporation residue is crystallized in ethanol.
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 2,32 (s, 6H); 2,9 (s, 3H); 5,05 (s, 1 H); 7,14 (d, 1 H, J=15,5Hz); 7,32 (s, 2H); 7,36-7,78 (m, 3H); 8,15 (d, 2H, J=8,2Hz). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 , δ in ppm): 2.32 (s, 6H); 2.9 (s, 3H); 5.05 (s, 1H); 7.14 (d, 1H, J = 15.5Hz); 7.32 (s, 2H); 7.36-7.78 (m, 3H); 8.15 (d, 2H, J = 8.2 Hz).
Composé intermédiaire 2 : 3-(2,3-dichloro-4-hydroxyphényl)-1 -(4-méthyl-2-(4- (trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl)prop-2-èn-1-oneIntermediate Compound 2: 3- (2,3-dichloro-4-hydroxyphenyl) -1- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) prop-2-en-1-one
Figure imgf000049_0001
La 3-(2,3-dichloro-4-hydroxyphényl)-1 -(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)- thiazol-5-yl)prop-2-èn-1-one est préparée à partir de la 1-(4-méthyl-2-(4- (trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl)éthanone et du 2,3-dichloro-4-hydroxy- benzaldéhyde selon la procédure générale C. Après 16 heures d'agitation à 500C, le solvant est éliminé par évaporation sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est cristallisé dans l'acétonitrile.
Figure imgf000049_0001
3- (2,3-dichloro-4-hydroxyphenyl) -1- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) prop-2-en-1-one is prepared from 1- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) ethanone and 2,3-dichloro-4-hydroxybenzaldehyde according to general procedure C. After 16 hours stirring at 50 0 C, the solvent is removed by evaporation under reduced pressure. The evaporation residue is crystallized in acetonitrile.
RMN 1H (300MHz, DMSO-d6, δ en ppm) : 2,80 (s, 3H); 7,07 (d, 1 H, J=8,8Hz); 7,40 (d, 1 H, J=15,5Hz); 7,95 (m, 4H); 8,21 (d, 2H, J=8,2Hz); 11 ,49 (s, 1 H). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , δ in ppm): 2.80 (s, 3H); 7.07 (d, 1H, J = 8.8 Hz); 7.40 (d, 1H, J = 15.5Hz); 7.95 (m, 4H); 8.21 (d, 2H, J = 8.2 Hz); 11, 49 (s, 1H).
Composé intermédiaire 3 : 3-(2,3-dichloro-4-hydroxyphényl)-1 -(4-méthyl-2-(4- (trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl)propan-1 -oneIntermediate Compound 3: 3- (2,3-dichloro-4-hydroxyphenyl) -1- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) propan-1-one
Figure imgf000049_0002
Figure imgf000049_0002
La 3-(2,3-dichloro-4-hydroxyphényl)-1-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)- thiazol-5-yl)propan-1-one est préparée à partir de la 3-(2,3-dichloro-4- hydroxyphényl)-1-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl)prop-2-èn-1- one selon la procédure générale D. RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 2,82 (s, 3H); 3,18 (s, 4H); 5,66 (s, 1 H); 6,92 (d, 1 H, J=8,5Hz); 7,17 (d, 1 H, J=8,5Hz); 7,72 (d, 2H, J=8,2Hz); 8,08 (d, 2H, J=8,2Hz).3- (2,3-dichloro-4-hydroxyphenyl) -1- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) propan-1-one is prepared from 3- (2,3-dichloro-4-hydroxyphenyl) -1- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) prop-2-en-1-one according to the general procedure D. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 , δ in ppm): 2.82 (s, 3H); 3.18 (s, 4H); 5.66 (s, 1H); 6.92 (d, 1H, J = 8.5Hz); 7.17 (d, 1H, J = 8.5 Hz); 7.72 (d, 2H, J = 8.2 Hz); 8.08 (d, 2H, J = 8.2 Hz).
Composé intermédiaire 4 : 3-(2,3-dichloro-4-hydroxyphényl)-1-(4-isopropyl-2-(4-Intermediate compound 4: 3- (2,3-dichloro-4-hydroxyphenyl) -1- (4-isopropyl-2- (4-
(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl)prop-2-èn-1-one(Trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) prop-2-en-1-one
Figure imgf000050_0001
Figure imgf000050_0001
La 3-(2,3-dichloro-4-hydroxyphényl)-1-(4-isopropyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)- thiazol-5-yl)prop-2-èn-1-one est préparée à partir de la 1-(4-isopropyl-2-(4- (trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl)éthanone et du 2,3-dichloro-4-hydroxy- benzaldéhyde selon la procédure générale C.3- (2,3-dichloro-4-hydroxyphenyl) -1- (4-isopropyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) prop-2-en-1-one is prepared from 1- (4-isopropyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) ethanone and 2,3-dichloro-4-hydroxybenzaldehyde according to general procedure C.
Après 16 heures d'agitation à 700C, le solvant est éliminé par évaporation sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est cristallisé dans l'acétonitrile.After stirring for 16 hours at 70 ° C., the solvent is removed by evaporation under reduced pressure. The evaporation residue is crystallized in acetonitrile.
RMN 1H (300MHz, DMSO-d6, δ en ppm) : 1 ,33 (d, 6H, J=6,7Hz); 3,92 (m, 1 H); 7,06 (d, 1 H, J=8,8Hz); 7,35 (d, 1 H, J=15,2Hz); 7,95 (m, 4H); 8,23 (d, 2H, 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , δ in ppm): 1.33 (d, 6H, J = 6.7 Hz); 3.92 (m, 1H); 7.06 (d, 1H, J = 8.8 Hz); 7.35 (d, 1H, J = 15.2Hz); 7.95 (m, 4H); 8.23 (d, 2H,
J=8,2Hz); 11 ,46 (s, 1 H).J = 8.2Hz); 11, 46 (s, 1H).
Composé intermédiaire 5 : 3-(2,3-dichloro-4-hydroxyphényl)-1 -(4-isopropyl-2-(4-Intermediate compound 5: 3- (2,3-dichloro-4-hydroxyphenyl) -1- (4-isopropyl-2- (4-
(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl)propan-1-one(Trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) propan-1-one
Figure imgf000050_0002
Figure imgf000050_0002
La 3-(2,3-dichloro-4-hydroxyphényl)-1-(4-isopropyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)- thiazol-5-yl)propan-1-one est préparée à partir de la 3-(2,3-dichloro-4- hydroxyphényl)-1-(4-isopropyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl)prop-2-èn- 1-one selon la procédure générale D. RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1 ,36 (d, 6H, J=7,0Hz); 3,17 (s, 4H); 3,95 (sep, 1 H, J=7,0Hz); 5,61 (s, 1 H); 6,91 (d, 1 H, J=8,5Hz); 7,16 (d, 1 H, J=8,5Hz); 7,71 (d, 2H, J=8,3Hz); 8,11 (d, 2H, J=8,3Hz). Composé intermédiaire 6 : 3-(3-bromo-4-hydroxyphényl)-1 -(4-isopropyl-2-(4- (trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl)prop-2-èn-1-one3- (2,3-dichloro-4-hydroxyphenyl) -1- (4-isopropyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) propan-1-one is prepared from 3- (2,3-dichloro-4-hydroxyphenyl) -1- (4-isopropyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) prop-2-en-1-one according to general procedure 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 , δ in ppm): 1.36 (d, 6H, J = 7.0 Hz); 3.17 (s, 4H); 3.95 (sep, 1H, J = 7.0 Hz); 5.61 (s, 1H); 6.91 (d, 1H, J = 8.5Hz); 7.16 (d, 1H, J = 8.5 Hz); 7.71 (d, 2H, J = 8.3 Hz); 8.11 (d, 2H, J = 8.3 Hz). Intermediate compound 6: 3- (3-bromo-4-hydroxyphenyl) -1- (4-isopropyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) prop-2-en-1-one
Figure imgf000051_0001
La 3-(3-bromo-4-hydroxyphényl)-1 -(4-isopropyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)- thiazol-5-yl)prop-2-èn-1-one est préparée à partir de la 1-(4-isopropyl-2-(4- (trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl)éthanone et du 3-bromo-4-hydroxy- benzaldéhyde selon la procédure générale C. Après 16 heures d'agitation à 700C, le solvant est éliminé par évaporation sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est repris par une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et l'ensemble est extrait par de l'acétate d'éthyle. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie flash sur gel de silice. Elution : cyclohexane/acétate d'éthyle : gradient 9/1 à 8/2. Silice 40-63μm. RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1 ,42 (d, 6H, J=7,0Hz); 4,01 (m, 1 H); 5,84 (s, 1 H); 7,10 (d, 1 H, J=8,5Hz); 7,12 (d, 1 H, J=15,3Hz); 7,54 (dd, 1 H, J=1 ,8Hz, J=8,5Hz); 7,72 (d, 1 H, J=15,3Hz); 7,75 (d, 2H, J=7,9Hz); 7,78 (d, 1 H, J=1 ,8Hz); 8,17 (d, 2H, J=7,9Hz).
Figure imgf000051_0001
3- (3-Bromo-4-hydroxyphenyl) -1- (4-isopropyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) prop-2-en-1-one is prepared from 1- (4-Isopropyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) ethanone and 3-bromo-4-hydroxybenzaldehyde according to general procedure C. After 16 hours of stirring at 70 ° C., the solvent is removed by evaporation under reduced pressure. The evaporation residue is taken up in a saturated solution of sodium hydrogencarbonate and the whole is extracted with ethyl acetate. The evaporation residue is purified by flash chromatography on silica gel. Elution: cyclohexane / ethyl acetate: gradient 9/1 to 8/2. 40-63μm silica. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 , δ in ppm): 1.42 (d, 6H, J = 7.0 Hz); 4.01 (m, 1H); 5.84 (s, 1H); 7.10 (d, 1H, J = 8.5Hz); 7.12 (d, 1H, J = 15.3Hz); 7.54 (dd, 1H, J = 1, 8Hz, J = 8.5Hz); 7.72 (d, 1H, J = 15.3Hz); 7.75 (d, 2H, J = 7.9 Hz); 7.78 (d, 1H, J = 1, 8Hz); 8.17 (d, 2H, J = 7.9 Hz).
Composé intermédiaire 7 : 1-(2-(4-chlorophényl)-4-méthylthiazol-5-yl)-3-(2,3- dichloro-4-hydroxyphényl)prop-2-èn-1-oneIntermediate Compound 7: 1- (2- (4-Chlorophenyl) -4-methylthiazol-5-yl) -3- (2,3-dichloro-4-hydroxyphenyl) prop-2-en-1-one
Figure imgf000051_0002
Figure imgf000051_0002
La 1-(2-(4-chlorophényl)-4-méthylthiazol-5-yl)-3-(2,3-dichloro-4-hydroxyphényl)- prop-2-èn-1-one est préparée à partir de la 1-(4-méthyl-2-(4-chlorophényl)thiazol- 5-yl)éthanone et du 2,3-dichloro-4-hydroxybenzaldéhyde selon la procédure générale C. Après 24 heures d'agitation à 600C, le solvant est éliminé par évaporation sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est repris par de l'acétate d'éthyle et l'ensemble est lavé avec une solution d'ammoniaque 2N. Après acidification (pH=5) à l'aide d'une solution d'acide citrique 1 N, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est recristallisé dans l'acétonitrile.1- (2- (4-Chlorophenyl) -4-methylthiazol-5-yl) -3- (2,3-dichloro-4-hydroxyphenyl) -prop-2-en-1-one is prepared from 1- (4-methyl-2- (4-chlorophenyl) thiazol-5-yl) ethanone and 2,3-dichloro-4-hydroxybenzaldehyde according to general procedure C. After stirring for 24 hours at 60 ° C., the solvent is removed by evaporation under reduced pressure. The evaporation residue is taken up in ethyl acetate and the whole is washed with a 2N ammonia solution. After acidification (pH = 5) with a 1 N citric acid solution, the organic phase is dried over magnesium sulfate and then concentrated under reduced pressure. The evaporation residue is recrystallized from acetonitrile.
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 2,81 (s, 3H); 5,96 (s, 1 H); 7,05 (d, 1 H, J=8,9Hz); 7,16 (d, 1 H, J=15,5Hz); 7,46 (d, 2H, J=8,8Hz); 7,63 (d, 1 H, J=8,9Hz); 7,97 (d, 2H, J=8,8Hz); 8,16 (d, 1 H, J=15,5Hz). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 , δ in ppm): 2.81 (s, 3H); 5.96 (s, 1H); 7.05 (d, 1H, J = 8.9Hz); 7.16 (d, 1H, J = 15.5Hz); 7.46 (d, 2H, J = 8.8 Hz); 7.63 (d, 1H, J = 8.9Hz); 7.97 (d, 2H, J = 8.8 Hz); 8.16 (d, 1H, J = 15.5Hz).
Composé intermédiaire 8 : 1 -(2-(4-chlorophényl)-4-méthylthiazol-5-yl)-3-(2,3- dichloro-4-hydroxyphényl)propan-1-oneIntermediate Compound 8: 1- (2- (4-Chlorophenyl) -4-methylthiazol-5-yl) -3- (2,3-dichloro-4-hydroxyphenyl) propan-1-one
Figure imgf000052_0001
Figure imgf000052_0001
La 1-(2-(4-chlorophényl)-4-méthylthiazol-5-yl)-3-(2,3-dichloro-4-hydroxyphényl)- prop-2-èn-1-one est préparé à partir de 1-(2-(4-chlorophényl)-4-méthylthiazol-5- yl)-3-(2,3-dichloro-4-hydroxyphényl)prop-2-èn-1-one et de 11 % massique de catalyseur selon la procédure générale E.1- (2- (4-Chlorophenyl) -4-methylthiazol-5-yl) -3- (2,3-dichloro-4-hydroxyphenyl) prop-2-en-1-one is prepared from 1 (2- (4-Chlorophenyl) -4-methylthiazol-5-yl) -3- (2,3-dichloro-4-hydroxyphenyl) prop-2-en-1-one and 11% by weight of catalyst according to general procedure E.
Après 8 heures d'agitation à température ambiante, le catalyseur est éliminé par filtration et le solvant est éliminé par évaporation sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur gel de silice.After 8 hours stirring at room temperature, the catalyst is removed by filtration and the solvent is removed by evaporation under reduced pressure. The evaporation residue is purified by chromatography on silica gel.
Elution : cyclohexane/acétate d'éthyle : 7/3. Silice 40-63μm.Elution: cyclohexane / ethyl acetate: 7/3. 40-63μm silica.
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 2,79 (s, 3H); 3,16 (s, 4H); 5,63 (si, 1 H); 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 , δ in ppm): 2.79 (s, 3H); 3.16 (s, 4H); 5.63 (si, 1H);
6,92 (d, 1 H, J=8,5Hz); 7,17 (d, 1 H, J=8,5Hz); 7,44 (d, 2H, J=8,5Hz); 7,91 (d, 2H, J=8,5Hz). Composé intermédiaire 9 : 3-(2,3-dichloro-4-hydroxyphényl)-1 -(4-méthyl-2-(4-6.92 (d, 1H, J = 8.5Hz); 7.17 (d, 1H, J = 8.5 Hz); 7.44 (d, 2H, J = 8.5 Hz); 7.91 (d, 2H, J = 8.5 Hz). Intermediate compound 9: 3- (2,3-dichloro-4-hydroxyphenyl) -1- (4-methyl-2- (4-
(trifluorométhyl)phényl)oxazol-5-yl)prop-2-èn-1-one(Trifluoromethyl) phenyl) oxazol-5-yl) prop-2-en-1-one
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La 3-(2,3-dichloro-4-hydroxyphényl)-1-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)- oxazol-5-yl)prop-2-èn-1-one est préparée à partir de la 1-(4-méthyl-2-(4- (trifluorométhyl)phényl)oxazol-5-yl)éthanone et du 2,3-dichloro-4-hydroxy- benzaldéhyde selon la procédure générale C.3- (2,3-dichloro-4-hydroxyphenyl) -1- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) oxazol-5-yl) prop-2-en-1-one is prepared from 1- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) oxazol-5-yl) ethanone and 2,3-dichloro-4-hydroxybenzaldehyde according to general procedure C.
Après 10 minutes d'agitation à 1300C (micro-ondes), le solvant est éliminé par évaporation sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est cristallisé dans l'éthanol puis, dilué dans de l'acétate d'éthyle. Cette solution est successivement traitée par une solution de soude 2N et par une solution d'acide citrique 1 N puis, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. RMN 1H (300MHz, CDCI-3, δ en ppm) : 2,69 (s, 3H); 5,97 (s, 1 H); 7,08 (d, 1 H, J=8,8Hz); 7,38 (d, 1 H, J=15,8Hz); 7,72 (d, 1 H, J=8,8Hz); 7,79 (d, 2H, J=8,2Hz); 8,29 (d, 2H, J=8,2Hz); 8,30 (d, 1 H, J=15,8Hz).After stirring for 10 minutes at 130 ° C. (microwaves), the solvent is removed by evaporation under reduced pressure. The evaporation residue is crystallized in ethanol and then diluted in ethyl acetate. This solution is successively treated with a 2N sodium hydroxide solution and with a 1 N citric acid solution, then dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 , δ in ppm): 2.69 (s, 3H); 5.97 (s, 1H); 7.08 (d, 1H, J = 8.8 Hz); 7.38 (d, 1H, J = 15.8Hz); 7.72 (d, 1H, J = 8.8 Hz); 7.79 (d, 2H, J = 8.2 Hz); 8.29 (d, 2H, J = 8.2 Hz); 8.30 (d, 1H, J = 15.8 Hz).
Composé intermédiaire 10: 3-(2,3-dichloro-4-hydroxyphényl)-1 -(4-méthyl-2-(4- (trifluorométhyl)phényl)oxazol-5-yl)propan-1-oneIntermediate compound 10: 3- (2,3-dichloro-4-hydroxyphenyl) -1- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) oxazol-5-yl) propan-1-one
Figure imgf000053_0002
La 3-(2,3-dichloro-4-hydroxyphényl)-1 -(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)- oxazol-5-yl)propan-1-one est préparée à partir de la 3-(2,3-dichloro-4- hydroxyphényl)-1-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)oxazol-5-yl)prop-2-èn-1- one au moyen de 8 équivalents de catécholborane selon la procédure générale F. Elution : cyclohexane/acétate d'éthyle : 9/1 . Silice 40-63μm. RMN 1H (300MHz, CDCI-3, δ en ppm) : 2,58 (s, 3H); 3,18 (m, 4H); 6,87 (d, 1 H, J=8,5Hz); 7,14 (d, 1 H, J=8,5Hz); 7,75 (d, 2H, J=8,2Hz); 8,21 (d, 2H, J=8,2Hz). Composé intermédiaire 11 : 3-(2-chloro-4-hydroxyphényl)-1 -(4-méthyl-2-(4- (trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl)prop-2-èn-1-one
Figure imgf000053_0002
3- (2,3-dichloro-4-hydroxyphenyl) -1- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) oxazol-5-yl) propan-1-one is prepared from 3- (2,3-dichloro-4-hydroxyphenyl) -1- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) oxazol-5-yl) prop-2-en-1-one by means of 8 catecholborane equivalents according to general procedure F. Elution: cyclohexane / ethyl acetate: 9/1. 40-63μm silica. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 , δ in ppm): 2.58 (s, 3H); 3.18 (m, 4H); 6.87 (d, 1H, J = 8.5 Hz); 7.14 (d, 1H, J = 8.5 Hz); 7.75 (d, 2H, J = 8.2 Hz); 8.21 (d, 2H, J = 8.2 Hz). Intermediate Compound 11: 3- (2-Chloro-4-hydroxyphenyl) -1- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) prop-2-en-1-one
Figure imgf000054_0001
Figure imgf000054_0001
La 3-(2-chloro-4-hydroxyphényl)-1-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5- yl)prop-2-èn-1-one est préparée à partir de la 1-(4-méthyl-2-(4-3- (2-Chloro-4-hydroxyphenyl) -1- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) prop-2-en-1-one is prepared from 1- (4-methyl-2- (4-
(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl)éthanone et du 2-dichloro-4-hydroxy- benzaldéhyde selon la procédure générale C.(trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) ethanone and 2-dichloro-4-hydroxybenzaldehyde according to general procedure C.
Après 18 heures d'agitation à 600C, le solvant est éliminé par évaporation sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est repris par de l'acétate d'éthyle et l'ensemble est lavé avec une solution de soude 2N. Après acidification (pH=5) à l'aide d'une solution d'acide citrique 1 N, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est recristallisé dans l'acétonitrile.After stirring for 18 hours at 60 ° C., the solvent is removed by evaporation under reduced pressure. The evaporation residue is taken up in ethyl acetate and the whole is washed with a 2N sodium hydroxide solution. After acidification (pH = 5) with a 1 N citric acid solution, the organic phase is dried over magnesium sulfate and then concentrated under reduced pressure. The evaporation residue is recrystallized from acetonitrile.
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 2,89 (s, 3H); 5,54 (s, 1 H); 6,83 (dd, 1 H, J=2,6Hz, J=8,2Hz); 6,97 (d, 1 H, J=2,6Hz); 7,17 (d, 1 H, J=15,5Hz); 7,37 (d, 2H, 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 , δ in ppm): 2.89 (s, 3H); 5.54 (s, 1H); 6.83 (dd, 1H, J = 2.6Hz, J = 8.2Hz); 6.97 (d, 1H, J = 2.6Hz); 7.17 (d, 1H, J = 15.5Hz); 7.37 (d, 2H,
J=8,8Hz); 7,73 (d, 2H, J=8,2Hz); 8,11 (d, 2H, J=8,2Hz); 8,18 (d, 1 H, J=15,5Hz).J = 8.8Hz); 7.73 (d, 2H, J = 8.2 Hz); 8.11 (d, 2H, J = 8.2 Hz); 8.18 (d, 1H, J = 15.5Hz).
Composé intermédiaire 12: 3-(2-chloro-4-hydroxyphényl)-1 -(4-méthyl-2-(4- (trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl)propan-1-oneIntermediate Compound 12: 3- (2-Chloro-4-hydroxyphenyl) -1- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) propan-1-one
Figure imgf000054_0002
Figure imgf000054_0002
La 3-(2-chloro-4-hydroxyphényl)-1-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5- yl)propan-1-one est préparée à partir de la 3-(2-chloro-4-hydroxyphényl)-1-(4- méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl)prop-2-èn-1-one au moyen de 4 équivalents de catécholborane selon la procédure générale F. Elution : cyclohexane/acétate d'éthyle : 9/1 . Silice 40-63μm.3- (2-Chloro-4-hydroxyphenyl) -1- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) propan-1-one is prepared from 3- ( 2-chloro-4-hydroxyphenyl) -1- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) prop-2-en-1-one using 4 equivalents of catecholborane according to General procedure F. Elution: cyclohexane / ethyl acetate: 9/1. 40-63μm silica.
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 2,81 (s, 3H); 3,14 (m, 4H); 6,69 (dd, 1 H, J=2,6Hz, J=8,2Hz); 6,89 (d, 1 H, J=2,6Hz); 7,17 (d, 1 H, J=8,2Hz); 7,71 (d, 2H, J=8,2Hz); 8,09 (d, 2H, J=8,2Hz). Composé intermédiaire 13: 3-(3-chloro-4-hydroxyphényl)-1 -(4-méthyl-2-(4- (trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl)prop-2-èn-1-one 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 , δ in ppm): 2.81 (s, 3H); 3.14 (m, 4H); 6.69 (dd, 1H, J = 2.6Hz, J = 8.2Hz); 6.89 (d, 1H, J = 2.6Hz); 7.17 (d, 1H, J = 8.2 Hz); 7.71 (d, 2H, J = 8.2 Hz); 8.09 (d, 2H, J = 8.2 Hz). Intermediate Compound 13: 3- (3-Chloro-4-hydroxyphenyl) -1- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) prop-2-en-1-one
Figure imgf000055_0001
La 3-(3-chloro-4-hydroxyphényl)-1 -(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5- yl)prop-2-èn-1-one est préparée à partir de la 1-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)- phényl)thiazol-5-yl)éthanone et du 3-dichloro-4-hydroxybenzaldéhyde selon la procédure générale C. Après 18 heures d'agitation à 600C, le solvant est éliminé par évaporation sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est repris par de l'acétate d'éthyle et l'ensemble est lavé avec une solution de soude 2N. Après acidification (pH=5) à l'aide d'une solution d'acide citrique 1 N, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est recristallisé dans l'éthanol. RMN 1 H (300MHz, DMSO-d6, δ en ppm) : 2,79 (s, 3H); 7,04 (d, 1 H, J=8,5Hz); 7,39 (d, 1 H, J=15,5Hz); 7,67 (d, 1 H, J=15,5Hz); 7,68 (d, 1 H, J=2,0Hz); 7,92 (m, 3H); 8,24 (d, 2H, J=8,2Hz).
Figure imgf000055_0001
3- (3-Chloro-4-hydroxyphenyl) -1- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) prop-2-en-1-one is prepared from 1- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) ethanone and 3-dichloro-4-hydroxybenzaldehyde according to general procedure C. After stirring for 18 hours at 60 ° C. C, the solvent is removed by evaporation under reduced pressure. The evaporation residue is taken up in ethyl acetate and the whole is washed with a 2N sodium hydroxide solution. After acidification (pH = 5) with a 1 N citric acid solution, the organic phase is dried over magnesium sulfate and then concentrated under reduced pressure. The evaporation residue is recrystallized from ethanol. 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , δ in ppm): 2.79 (s, 3H); 7.04 (d, 1H, J = 8.5 Hz); 7.39 (d, 1H, J = 15.5Hz); 7.67 (d, 1H, J = 15.5Hz); 7.68 (d, 1H, J = 2.0Hz); 7.92 (m, 3H); 8.24 (d, 2H, J = 8.2 Hz).
Composé intermédiaire 14: 3-(3-chloro-4-hydroxyphényl)-1 -(4-méthyl-2-(4- (trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl)propan-1 -oneIntermediate Compound 14: 3- (3-Chloro-4-hydroxyphenyl) -1- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) propan-1-one
Figure imgf000055_0002
Figure imgf000055_0002
La 3-(3-chloro-4-hydroxyphényl)-1-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5- yl)propan-1-one est préparée à partir de la 3-(3-chloro-4-hydroxyphényl)-1-(4- méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl)prop-2-èn-1-one et de 15% massique de catalyseur selon la procédure générale E. Après 18 heures à température ambiante, le catalyseur est éliminé par filtration et le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur gel de silice.3- (3-Chloro-4-hydroxyphenyl) -1- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) propan-1-one is prepared from 3- ( 3-chloro-4-hydroxyphenyl) -1- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) prop-2-en-1-one and 15 weight percent of catalyst according to general procedure E. After 18 hours at room temperature, the catalyst is removed by filtration and the solvent is evaporated under reduced pressure. The evaporation residue is purified by chromatography on silica gel.
Elution : cyclohexane/acétate d'éthyle : 95/5 à 9/1 . Silice 40-63μm. RMN 1H (300MHz, CDCI-3 δ en ppm) : 2,82 (s, 3H); 3,03 (t, 2H, J=7,3Hz); 3,16 (t, 2H, J=7,3Hz); 5,43 (s, 1 H); 6,95 (d, 1 H, J=8,2Hz); 7,07 (dd, 1 H, J=2,0Hz J=8,2Hz); 7,24 (d, 1 H, J=2,0Hz); 7,73 (d, 2H, J=8,3Hz); 8,09 (d, 2H, J=8,3Hz).Elution: cyclohexane / ethyl acetate: 95/5 to 9/1. 40-63μm silica. 1 H NMR (300 MHz, CDCI 3 δ in ppm): 2.82 (s, 3H); 3.03 (t, 2H, J = 7.3 Hz); 3.16 (t, 2H, J = 7.3 Hz); 5.43 (s, 1H); 6.95 (d, 1H, J = 8.2 Hz); 7.07 (dd, 1H, J = 2.0Hz J = 8.2 Hz); 7.24 (d, 1H, J = 2.0Hz); 7.73 (d, 2H, J = 8.3 Hz); 8.09 (d, 2H, J = 8.3 Hz).
Composé intermédiaire 15: 3-(2,3-difluoro-4-hydroxyphényl)-1 -(4-méthyl-2-(4- (trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl)prop-2-èn-1 -oneIntermediate Compound 15: 3- (2,3-difluoro-4-hydroxyphenyl) -1- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) prop-2-en-1-one
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Figure imgf000056_0001
La 3-(2,3-difluoro-4-hydroxyphényl)-1 -(4-méthyl-2-(4-3- (2,3-difluoro-4-hydroxyphenyl) -1- (4-methyl-2- (4-
(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl)prop-2-èn-1-one est préparée à partir de la 1- (4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl)éthanone et du 2,3-difluoro-4- hydroxybenzaldéhyde selon la procédure générale C.(Trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) prop-2-en-1-one is prepared from 1- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) ethanone and 2,3-difluoro-4-hydroxybenzaldehyde according to general procedure C.
Après 18 heures d'agitation à 500C, le solvant est éliminé par évaporation sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est repris par de l'acétate d'éthyle et l'ensemble est lavé avec une solution de soude 2N. Après acidification (pH=5) à l'aide d'une solution d'acide citrique 1 N, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est recristallisé dans l'acétonitrile.After stirring for 18 hours at 50 ° C., the solvent is removed by evaporation under reduced pressure. The evaporation residue is taken up in ethyl acetate and the whole is washed with a 2N sodium hydroxide solution. After acidification (pH = 5) with a 1 N citric acid solution, the organic phase is dried over magnesium sulfate and then concentrated under reduced pressure. The evaporation residue is recrystallized from acetonitrile.
RMN 1 H (300MHz, DMSO-d6, δ en ppm) : 2,79 (s, 3H); 6,87 (m, 1 H); 7,39 (m, 1 H); 7,65 (m, 2H); 7,91 (m, 2H); 8,22 (m, 2H).1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , δ in ppm): 2.79 (s, 3H); 6.87 (m, 1H); 7.39 (m, 1H); 7.65 (m, 2H); 7.91 (m, 2H); 8.22 (m, 2H).
Composé intermédiaire 16: 3-(2,3-difluoro-4-hydroxyphényl)-1-(4-méthyl-2-(4- (trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl)propan-1-oneIntermediate Compound 16: 3- (2,3-difluoro-4-hydroxyphenyl) -1- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) propan-1-one
Figure imgf000056_0002
La 3-(2,3-difluoro-4-hydroxyphényl)-1 -(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl) phényl)- thiazol-5-yl)propan-1-one est préparée à partir de la 3-(2,3-difluoro-4- hydroxyphényl)-1-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl)prop-2-èn-1- one et de 14% massique de catalyseur selon la procédure générale E. Après 2 heures à température ambiante, le catalyseur est éliminé par filtration et le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur gel de silice
Figure imgf000056_0002
3- (2,3-difluoro-4-hydroxyphenyl) -1- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) propan-1-one is prepared from 3- (2,3-difluoro-4-hydroxyphenyl) -1- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) prop-2-en-1-one and 14% Catalyst mass according to general procedure E. After 2 hours at room temperature, the catalyst is removed by filtration and the solvent is evaporated under reduced pressure. The evaporation residue is purified by silica gel chromatography
Elution : cyclohexane/acétate d'éthyle : 8/2. Silice 40-63μm. RMN 1 H (300MHz, DMSO-d6, δ en ppm) : 2,72 (s, 3H); 2,90 (t, 2H, J=7,3Hz); 3,25 (t, 2H, J=7,3Hz); 6,70 (m, 1 H); 6,94 (m, 1 H); 7,90 (d, 2H, J=4,1 Hz); 8,21 (d, 2H, J=4,1 Hz); 10,16 (s, 1 H).Elution: cyclohexane / ethyl acetate: 8/2. 40-63μm silica. 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , δ in ppm): 2.72 (s, 3H); 2.90 (t, 2H, J = 7.3 Hz); 3.25 (t, 2H, J = 7.3 Hz); 6.70 (m, 1H); 6.94 (m, 1H); 7.90 (d, 2H, J = 4.1 Hz); 8.21 (d, 2H, J = 4.1 Hz); 10.16 (s, 1H).
Composé intermédiaire 17: 1 -(2-(2-chlorophényl)-4-méthylthiazol-5-yl)-3-(2,3- dichloro-4-hydroxyphényl)prop-2-èn-1-oneIntermediate Compound 17: 1- (2- (2-Chlorophenyl) -4-methylthiazol-5-yl) -3- (2,3-dichloro-4-hydroxyphenyl) prop-2-en-1-one
Figure imgf000057_0001
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La 1-(2-(2-chlorophényl)-4-méthylthiazol-5-yl)-3-(2,3-dichloro-4-hydroxyphényl)- prop-2-èn-1-one est préparée à partir de la 1-(2-(2-chlorophényl)-4-méthylthiazol- 5-yl)éthanone et du 2,3-dichloro-4-hydroxybenzaldéhyde selon la procédure générale C. Après 16 heures d'agitation à 500C, le solvant est éliminé par évaporation sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est repris par de l'acétate d'éthyle et l'ensemble est lavé avec une solution de soude 2N. Après acidification (pH=5) à l'aide d'une solution d'acide citrique 1 N, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est recristallisé dans l'acétonitrile.1- (2- (2-Chlorophenyl) -4-methylthiazol-5-yl) -3- (2,3-dichloro-4-hydroxyphenyl) prop-2-en-1-one is prepared from 1- (2- (2-chlorophenyl) -4-methylthiazol-5-yl) ethanone and 2,3-dichloro-4-hydroxybenzaldehyde according to general procedure C. After 16 hours of stirring at 50 ° C., the solvent is removed by evaporation under reduced pressure. The evaporation residue is taken up in ethyl acetate and the whole is washed with a 2N sodium hydroxide solution. After acidification (pH = 5) with a 1 N citric acid solution, the organic phase is dried over magnesium sulfate and then concentrated under reduced pressure. The evaporation residue is recrystallized from acetonitrile.
RMN 1 H (300MHz, DMSO-d6, δ en ppm) : 2,79 (s, 3H); 7,04 (d, 1 H, J=8,8Hz); 7,42 (d, 1 H, J=15,5Hz); 7,56 (m, 2H); 7,69 (m, 1 H); 7,97 (d, 1 H, J=8,8Hz); 7,99 (d, 1 H, J=15,5Hz); 8,33 (m, 1 H). Composé intermédiaire 18: 1 -(2-(2-chlorophényl)-4-méthylthiazol-5-yl)-3-(2,3- dichloro-4-hydroxyphényl)propan-1-one1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , δ in ppm): 2.79 (s, 3H); 7.04 (d, 1H, J = 8.8 Hz); 7.42 (d, 1H, J = 15.5Hz); 7.56 (m, 2H); 7.69 (m, 1H); 7.97 (d, 1H, J = 8.8 Hz); 7.99 (d, 1H, J = 15.5Hz); 8.33 (m, 1H). Intermediate compound 18: 1- (2- (2-chlorophenyl) -4-methylthiazol-5-yl) -3- (2,3-dichloro-4-hydroxyphenyl) propan-1-one
Figure imgf000058_0001
Figure imgf000058_0001
La 1-(2-(2-chlorophényl)-4-méthylthiazol-5-yl)-3-(2,3-dichloro-4-hydroxyphényl)- propan-1-one est préparée à partir de la 1-(2-(2-chlorophényl)-4-méthylthiazol-5- yl)-3-(2,3-dichloro-4-hydroxyphényl)prop-2-èn-1-one et de 12% massique de catalyseur selon la procédure générale E.1- (2- (2-Chlorophenyl) -4-methylthiazol-5-yl) -3- (2,3-dichloro-4-hydroxyphenyl) propan-1-one is prepared from 1- (2 - (2-chlorophenyl) -4-methylthiazol-5-yl) -3- (2,3-dichloro-4-hydroxyphenyl) prop-2-en-1-one and 12% by weight of catalyst according to general procedure E .
Après 3 heures d'agitation à 400C, le catalyseur est éliminé par filtration et le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est cristallisé dans de l'acétate d'éthyle.After stirring for 3 hours at 40 ° C., the catalyst is removed by filtration and the solvent is evaporated off under reduced pressure. The evaporation residue is crystallized in ethyl acetate.
RMN 1H (300MHz, DMSO-d6, δ en ppm) : 3,01 (t, 2H, J=7,5Hz); 3,25 (t, 2H, J=7,5Hz); 6,90 (d, 1 H, J=8,4Hz); 7,18 (d, 1 H, J=8,4Hz); 7,51-7,61 (m, 2H); 7,69 (dd, 1 H, J=7,6Hz J=1 , 6Hz); 8,29 (dd, 1 H, J=7,4Hz J=2,2Hz); 10,46 (s, 1 H). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , δ in ppm): 3.01 (t, 2H, J = 7.5 Hz); 3.25 (t, 2H, J = 7.5Hz); 6.90 (d, 1H, J = 8.4Hz); 7.18 (d, 1H, J = 8.4Hz); 7.51-7.61 (m, 2H); 7.69 (dd, 1H, J = 7.6Hz J = 1.6Hz); 8.29 (dd, 1H, J = 7.4Hz J = 2.2Hz); 10.46 (s, 1H).
Composé intermédiaire 19: 3-(4-hydroxyphényl)-1-(4-méthyl-2-(4-(trifluoro- méthyl)phényl)thiazol-5-yl)prop-2-èn-1-oneIntermediate Compound 19: 3- (4-hydroxyphenyl) -1- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) prop-2-en-1-one
Figure imgf000058_0002
Figure imgf000058_0002
La 3-(4-hydroxyphényl)-1-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl)prop- 2-èn-1-one est préparée à partir de la 1-(4-méthyl-2-(4- (trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl)éthanone et du 4-hydroxybenzaldéhyde selon la procédure générale C.3- (4-Hydroxyphenyl) -1- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) prop-2-en-1-one is prepared from 1 - ( 4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) ethanone and 4-hydroxybenzaldehyde according to general procedure C.
Après 18 heures d'agitation à 600C, le solvant est éliminé par évaporation sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est repris par de l'acétate d'éthyle et l'ensemble est lavé avec une solution de soude 2N. Après acidification (pH=5) à l'aide d'une solution d'acide citrique 1 N, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est recristallisé dans l'acétonitrile. RMN 1 H (300MHz, DMSO-d6, δ en ppm) : 2,79 (s, 3H); 6,85 (d, 2H, J=8,7Hz); 7,29 (d, 1 H, J=15,2Hz); 7,70 (d, 1 H, J=15,2Hz); 7,70 (d, 2H, J=8,7Hz); 7,91 (d, 2H, J=8,2Hz); 8,23 (d, 2H, J=8,2Hz).After stirring for 18 hours at 60 ° C., the solvent is removed by evaporation under reduced pressure. The evaporation residue is taken up in ethyl acetate and the whole is washed with a 2N sodium hydroxide solution. After acidification (pH = 5) with a 1 N citric acid solution, the organic phase is dried over magnesium sulfate and then concentrated under reduced pressure. The evaporation residue is recrystallized from acetonitrile. 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , δ in ppm): 2.79 (s, 3H); 6.85 (d, 2H, J = 8.7 Hz); 7.29 (d, 1H, J = 15.2Hz); 7.70 (d, 1H, J = 15.2Hz); 7.70 (d, 2H, J = 8.7 Hz); 7.91 (d, 2H, J = 8.2 Hz); 8.23 (d, 2H, J = 8.2 Hz).
Composé intermédiaire 20: 3-(4-hydroxyphényl)-1-(4-méthyl-2-(4-(trifluoro- méthyl)phényl)thiazol-5-yl)propan-1-oneIntermediate Compound 20: 3- (4-hydroxyphenyl) -1- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) propan-1-one
Figure imgf000059_0001
Figure imgf000059_0001
La 3-(4-hydroxyphényl)-1-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl)- propan-1-one est préparée à partir de la 3-(4-hydroxyphényl)-1-(4-méthyl-2-(4- (trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl)prop-2-èn-1-one et de 12% massique de catalyseur selon la procédure générale E.3- (4-Hydroxyphenyl) -1- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) propan-1-one is prepared from 3- (4-hydroxyphenyl) -1- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) prop-2-en-1-one and 12% by weight of catalyst according to general procedure E.
Après 8 heures d'agitation à température ambiante, le catalyseur est éliminé par filtration et le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur gel de silice Elution : éther de pétrole/acétate d'éthyle : 8/2. Silice 40-63μm.After stirring for 8 hours at room temperature, the catalyst is removed by filtration and the solvent is evaporated under reduced pressure. The evaporation residue is purified by chromatography on silica gel Elution: petroleum ether / ethyl acetate: 8/2. 40-63μm silica.
RMN 1 H (300MHz, DMSO-d6, δ en ppm) : 2,71 (s, 3H); 2,83 (t, 2H, J=7,4Hz); 3,19 (t, 2H, J=7,4Hz); 6,67 (d, 2H, J=8,5Hz); 7,05 (d, 2H, J=8,5Hz); 7,87 (d, 2H, J=8,2Hz); 8,19 (d, 2H, J=8,2Hz); 9,18 (s, 1 H).1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , δ in ppm): 2.71 (s, 3H); 2.83 (t, 2H, J = 7.4 Hz); 3.19 (t, 2H, J = 7.4 Hz); 6.67 (d, 2H, J = 8.5 Hz); 7.05 (d, 2H, J = 8.5 Hz); 7.87 (d, 2H, J = 8.2 Hz); 8.19 (d, 2H, J = 8.2 Hz); 9.18 (s, 1H).
Composé intermédiaire 21 : 3-(2,3-dichloro-4-hydroxyphényl)-1-(4-méthyl-2-(3- (trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl)prop-2-èn-1-oneIntermediate Compound 21: 3- (2,3-dichloro-4-hydroxyphenyl) -1- (4-methyl-2- (3- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) prop-2-en-1-one
Figure imgf000059_0002
Figure imgf000059_0002
La 3-(2,3-dichloro-4-hydroxyphényl)-1-(4-méthyl-2-(3-(trifluorométhyl)phényl)- thiazol-5-yl)prop-2-èn-1-one est préparée à partir de la 1-(4-méthyl-2-(3- (trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl)éthanone et du 2,3-dichloro-4-hydroxy- benzaldéhyde selon la procédure générale C.3- (2,3-dichloro-4-hydroxyphenyl) -1- (4-methyl-2- (3- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) prop-2-en-1-one is prepared from 1- (4-methyl-2- (3- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) ethanone and 2,3-dichloro-4-hydroxybenzaldehyde according to general procedure C.
Après 16 heures d'agitation à 500C, le solvant est éliminé par évaporation sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est repris par de l'acétate d'éthyle et l'ensemble est lavé avec une solution de soude 2N. Après acidification (pH=5) à l'aide d'une solution d'acide citrique 1 N, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur gel de silice Elution : cyclohexane/acétate d'éthyle : 8/2. Silice 40-63μm.After stirring for 16 hours at 50 ° C., the solvent is removed by evaporation under reduced pressure. The evaporation residue is taken up in ethyl acetate and the whole is washed with a 2N sodium hydroxide solution. After acidification (pH = 5) with a 1 N citric acid solution, the organic phase is dried over magnesium sulfate and then concentrated under reduced pressure. The evaporation residue is purified by chromatography on silica gel Elution: cyclohexane / ethyl acetate: 8/2. 40-63μm silica.
RMN 1H (300MHz, DMSO-d6, δ en ppm) : 2,82 (s, 3H); 7,06 (d, 1 H, J=8,8Hz); 7,45 (d, 1 H, J=15,5Hz); 7,78-7,85 (m, 1 H); 7,94-8,03 (m, 3H) ; 8,29-8,36 (m, 2H). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , δ in ppm): 2.82 (s, 3H); 7.06 (d, 1H, J = 8.8 Hz); 7.45 (d, 1H, J = 15.5Hz); 7.78-7.85 (m, 1H); 7.94-8.03 (m, 3H); 8.29-8.36 (m, 2H).
Composé intermédiaire 22: 3-(2,3-dichloro-4-hydroxyphényl)-1 -(4-méthyl-2-(3- (trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl)propan-1-oneIntermediate Compound 22: 3- (2,3-dichloro-4-hydroxyphenyl) -1- (4-methyl-2- (3- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) propan-1-one
Figure imgf000060_0001
Figure imgf000060_0001
La 3-(2,3-dichloro-4-hydroxyphényl)-1-(4-méthyl-2-(3-(trifluorométhyl)phényl)- thiazol-5-yl)propan-1-one est préparée à partir de la 3-(2,3-dichloro-4- hydroxyphényl)-1-(4-méthyl-2-(3-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl)prop-2-èn-1- one et de 11 % massique de catalyseur selon la procédure générale E.3- (2,3-dichloro-4-hydroxyphenyl) -1- (4-methyl-2- (3- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) propan-1-one is prepared from 3- (2,3-dichloro-4-hydroxyphenyl) -1- (4-methyl-2- (3- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) prop-2-en-1-one and 11% mass of catalyst according to the general procedure E.
Après 18 heures d'agitation à température ambiante, le catalyseur est éliminé par filtration et le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur gel de silice Elution : éther de pétrole/acétate d'éthyle : 8/2. Silice 40-63μm. RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 2,81 (s, 3H); 3,16-3,21 (m, 4H); 6,90 (d, 1 H, J=8,4Hz); 7,18 (d, 1 H, J=8,4Hz); 7,56-7,62 (m, 1 H); 7,74 (d, 1 H, J=7,6Hz) ; 8,15 (d, 1 H, J=7,6Hz); 8,27 (s, 1 H).After 18 hours stirring at room temperature, the catalyst is removed by filtration and the solvent is evaporated under reduced pressure. The evaporation residue is purified by chromatography on silica gel Elution: petroleum ether / ethyl acetate: 8/2. 40-63μm silica. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 , δ in ppm): 2.81 (s, 3H); 3.16-3.21 (m, 4H); 6.90 (d, 1H, J = 8.4Hz); 7.18 (d, 1H, J = 8.4Hz); 7.56-7.62 (m, 1H); 7.74 (d, 1H, J = 7.6 Hz); 8.15 (d, 1H, J = 7.6 Hz); 8.27 (s, 1H).
Composé intermédiaire 23 : 3-(2,3-dichloro-4-hydroxyphényl)-1 -(2-(4-méthoxy- phényl)-4-méthylthiazol-5-yl)prop-2-èn-1 -oneIntermediate compound 23: 3- (2,3-dichloro-4-hydroxyphenyl) -1- (2- (4-methoxyphenyl) -4-methylthiazol-5-yl) prop-2-en-1-one
Figure imgf000060_0002
La 3-(2,3-dichloro-4-hydroxyphényl)-1-(2-(4-méthoxy-phényl)-4-méthylthiazol-5- yl)prop-2-èn-1-one est préparée à partir de la 1-(2-(4-méthoxyphényl)-4- méthylthiazol-5-yl)éthanone et du 2,3-dichloro-4-hydroxy-benzaldéhyde selon la procédure générale C. Après 16 heures d'agitation à température ambiante, le solvant est éliminé par évaporation sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est repris par du méthanol et, filtré.
Figure imgf000060_0002
3- (2,3-dichloro-4-hydroxyphenyl) -1- (2- (4-methoxy-phenyl) -4-methylthiazol-5-yl) prop-2-en-1-one is prepared from 1- (2- (4-methoxyphenyl) -4-methylthiazol-5-yl) ethanone and 2,3-dichloro-4-hydroxybenzaldehyde according to general procedure C. After stirring for 16 hours at room temperature, the solvent is removed by evaporation under reduced pressure. The evaporation residue is taken up in methanol and filtered.
RMN 1H (300MHz, DMSO-d6, δ en ppm) : 2,85 (s, 3H); 3,92 (s, 3H); 5,12 (si, 1 H); 7,18 (m, 3H); 7,48 (d, 1 H, J=15,5Hz); 7,99-8,08 (m, 4H). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , δ in ppm): 2.85 (s, 3H); 3.92 (s, 3H); 5.12 (si, 1H); 7.18 (m, 3H); 7.48 (d, 1H, J = 15.5Hz); 7.99-8.08 (m, 4H).
Composé intermédiaire 24: 3-(2,3-dichloro-4-hydroxyphényl)-1 -(2-(4-méthoxy- phényl)-4-méthylthiazol-5-yl)propan-1-oneIntermediate compound 24: 3- (2,3-dichloro-4-hydroxyphenyl) -1- (2- (4-methoxyphenyl) -4-methylthiazol-5-yl) propan-1-one
Figure imgf000061_0001
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La 3-(2,3-dichloro-4-hydroxyphényl)-1-(2-(4-méthoxy-phényl)-4-méthylthiazol-5- yl)propan-1-one est préparée à partir de la 3-(2,3-dichloro-4-hydroxyphényl)-1-(2-3- (2,3-dichloro-4-hydroxyphenyl) -1- (2- (4-methoxy-phenyl) -4-methylthiazol-5-yl) propan-1-one is prepared from 3- ( 2,3-dichloro-4-hydroxyphenyl) -1- (2-
(4-méthoxy-phényl)-4-méthylthiazol-5-yl)prop-2-èn-1-one et de 10% massique de catalyseur selon la procédure générale E.(4-methoxy-phenyl) -4-methylthiazol-5-yl) prop-2-en-1-one and 10% by weight of catalyst according to general procedure E.
Après 1 heure à 500C sous 10 bars de pression d'hydrogène, le catalyseur est éliminé par filtration et le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est repris par du dichlorométhane puis, filtré et, utilisé tel quel pour la réalisation de l'étape suivante.After 1 hour at 50 ° C. under 10 bar of hydrogen pressure, the catalyst is removed by filtration and the solvent is evaporated off under reduced pressure. The evaporation residue is taken up in dichloromethane and then filtered and used as such for carrying out the next step.
Composé intermédiaire 25: 3-(4-hydroxy-2,3-diméthylphényl)-1 -(4-méthyl-2-(4- (trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl)prop-2-èn-1-oneIntermediate 25: 3- (4-hydroxy-2,3-dimethylphenyl) -1- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) prop-2-en-1-one
Figure imgf000061_0002
Figure imgf000061_0002
La 3-(4-hydroxy-2,3-diméthylphényl)-1-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)- thiazol-5-yl)prop-2-èn-1-one est préparée à partir de la 1-(4-méthyl-2-(4- (trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl)éthanone et du 2,3-diméthyl-4-hydroxy- benzaldéhyde selon la procédure générale C.3- (4-Hydroxy-2,3-dimethylphenyl) -1- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) prop-2-en-1-one is prepared from 1- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) ethanone and 2,3-dimethyl-4-hydroxybenzaldehyde according to general procedure C.
Après 48 heures d'agitation à température ambiante, le solvant est éliminé par évaporation sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est repris par de l'éthanol et, filtré.After stirring for 48 hours at room temperature, the solvent is removed by evaporation under reduced pressure. The evaporation residue is taken up in ethanol and filtered.
RMN 1H (300MHz, DMSO-d6, δ en ppm) : 2,12 (s, 3H); 2,32 (s, 3H); 2,81 (s, 3H); 6,81 (d, 1 H, J=8,7Hz); 7,25 (d, 1 H, J=15,7Hz); 7,67 (d, 1 H, J=8,7Hz); 7,95 (d, 2H, J=8,2Hz); 8,10 (d, 1 H, J=15,5Hz); 8,27 (d, 2H, J=8,2Hz). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , δ in ppm): 2.12 (s, 3H); 2.32 (s, 3H); 2.81 (s, 3H); 6.81 (d, 1H, J = 8.7 Hz); 7.25 (d, 1H, J = 15.7Hz); 7.67 (d, 1H, J = 8.7 Hz); 7.95 (d, 2H, J = 8.2 Hz); 8.10 (d, 1H, J = 15.5Hz); 8.27 (d, 2H, J = 8.2 Hz).
Composé intermédiaire 26 : 3-(4-hydroxy-2,3-diméthylphényl)-1-(4-méthyl-2-(4- (trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl)propan-1-oneIntermediate Compound 26: 3- (4-Hydroxy-2,3-dimethylphenyl) -1- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) propan-1-one
Figure imgf000062_0001
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La 3-(4-hydroxy-2,3-diméthylphényl)-1-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)- thiazol-5-yl)propan-1-one est préparée à partir de la 3-(4-hydroxy-2,3- diméthylphényl)-1-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl)prop-2-èn-1- one selon la procédure générale D.3- (4-Hydroxy-2,3-dimethylphenyl) -1- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) propan-1-one is prepared from 3- (4-hydroxy-2,3-dimethylphenyl) -1- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) prop-2-en-1-one according to the general procedure D.
RMN 1H (300MHz, DMSO-d6, δ en ppm) : 2,06 (s, 3H); 2,15 (s, 3H); 2,74 (s, 3H); 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , δ in ppm): 2.06 (s, 3H); 2.15 (s, 3H); 2.74 (s, 3H);
2,82-2,89 (m, 2H); 3,08-3,13 (m, 2H); 6,59 (d, 1 H, J=8,4Hz); 6,83 (d, 1 H,2.82-2.89 (m, 2H); 3.08-3.13 (m, 2H); 6.59 (d, 1H, J = 8.4Hz); 6.83 (d, 1H,
J=8,4Hz); 7,92 (d, 1 H, J=8,3Hz); 8,26 (d, 2H, J=8,3Hz); 9,01 (s, 1 H).J = 8.4Hz); 7.92 (d, 1H, J = 8.3 Hz); 8.26 (d, 2H, J = 8.3 Hz); 9.01 (s, 1H).
Exemple 4 : Synthèse des composés selon l'inventionExample 4 Synthesis of the compounds according to the invention
Composé 1 : 2-(2,6-diméthyl-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5- yl)-3-oxoprop-1 -ényl)phénoxy)-2-méthylpropanoate de tertiobutyleCompound 1: 2- (2,6-dimethyl-4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxoprop-1-enyl) phenoxy) Tert-butyl 2-methylpropanoate
Figure imgf000062_0002
Figure imgf000062_0002
Le 2-(2,6-diméthyl-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl)-3- oxoprop-1-ényl)phénoxy)-2-méthylpropanoate de tertiobutyle est préparé à partir de la 3-(4-hydroxy-3,5-diméthylphényl)-1 -(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)- thiazol-5-yl)prop-2-èn-1-one selon la procédure générale G au moyen de 6 équivalents de bromoisobutyrate de tertiobutyle et de 12 équivalents de carbonate de potassium dans l'acétonitrile. Après 10 heures d'agitation à 70 0C, les solvants sont éliminés par évaporation sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est repris par de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par une solution diluée d'acide chlorhydrique, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur gel de silice. Elution : cyclohexane/acétate d'éthyle : 9/1. Silice 40-63μm.2- (2,6-Dimethyl-4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxoprop-1-enyl) phenoxy) -2- tert-butyl methylpropanoate is prepared from 3- (4-hydroxy-3,5-dimethylphenyl) -1- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) prop-2-en-1-one according to the general procedure G using 6 equivalents of tert-butyl bromoisobutyrate and 12 equivalents of potassium carbonate in acetonitrile. After stirring for 10 hours at 70 ° C., the solvents are removed by evaporation under reduced pressure. The evaporation residue is taken up in ethyl acetate. The organic phase is washed with a dilute hydrochloric acid solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The evaporation residue is purified by chromatography on silica gel. Elution: cyclohexane / ethyl acetate: 9/1. 40-63μm silica.
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1 ,48 (s, 6H); 1 ,54 (s, 9H); 2,30 (s, 6H); 2,89 (s, 3H); 7,17 (d, 1 H, J=15,1 Hz); 7,29 (s, 2H); 7,74 (d, 2H, J=8,2Hz); 7,75 (d, 1 H, J=15,1 Hz); 8,15 (d, 2H, J=8,2Hz). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 , δ in ppm): 1.48 (s, 6H); 1, 54 (s, 9H); 2.30 (s, 6H); 2.89 (s, 3H); 7.17 (d, 1H, J = 15.1Hz); 7.29 (s, 2H); 7.74 (d, 2H, J = 8.2 Hz); 7.75 (d, 1H, J = 15.1Hz); 8.15 (d, 2H, J = 8.2 Hz).
Composé 2 : Acide 2-(2,6-diméthyl-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)- thiazol-5-yl)-3-oxoprop-1-ényl)phénoxy)-2-méthylpropanoïqueCompound 2: 2- (2,6-Dimethyl-4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) -thiazol-5-yl) -3-oxoprop-1-enyl) phenoxy ) -2-methylpropanoic acid
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L'acide 2-(2,6-diméthyl-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl)-3- oxoprop-1-ényl)phénoxy)-2-méthylpropanoïque est préparé à partir du 2-(2,6- diméthyl-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl)-3-oxoprop-1- ényl)phénoxy)-2-méthylpropanoate de tertiobutyle selon la procédure générale H au moyen de 20 équivalents d'acide trifluoroacétique.2- (2,6-Dimethyl-4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxoprop-1-enyl) phenoxy) - 2-methylpropanoic acid is prepared from 2- (2,6-dimethyl-4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxoprop-1- tert-butyl enyl) phenoxy) -2-methylpropanoate according to general procedure H using 20 equivalents of trifluoroacetic acid.
Après 48 heures d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est lavé avec de l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite.After stirring for 48 hours at room temperature, the reaction medium is washed with water. The organic phase is dried over magnesium sulphate, filtered and then concentrated under reduced pressure.
RMN 1H (300MHz, DMSO-d6, δ en ppm) : 1 ,39 (s, 6H); 2,22 (s, 6H); 2,80 (s, 3H); 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , δ in ppm): 1.39 (s, 6H); 2.22 (s, 6H); 2.80 (s, 3H);
7,38 (d, 1 H, J=15,5Hz); 7,53 (s, 2H); 7,65 (d, 1 H, J=15,5Hz); 7,92 (d, 2H,7.38 (d, 1H, J = 15.5Hz); 7.53 (s, 2H); 7.65 (d, 1H, J = 15.5Hz); 7.92 (d, 2H,
J=8,2Hz); 8,24 (d, 2H, J=8,2Hz).J = 8.2Hz); 8.24 (d, 2H, J = 8.2 Hz).
Masse (APCI") : 502 (M-1 ). F=179,6-181 ,9°C. Composé 3 : 2-(2,3-dichloro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5- yl)-3-oxoprop-1-ényl)phénoxy)acétate de tertiobutyleMass (APCI "): 502 (M-1) mp: 179.6 to 181, 9 ° C.. Compound 3: 2- (2,3-dichloro-4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxoprop-1-enyl) phenoxy) acetate tert-butyl
Figure imgf000064_0001
Le 2-(2,3-dichloro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl)-3-oxo- prop-1-ényl)phénoxy)acétate de tertiobutyle est préparé à partir de la 3-(2,3- dichloro-4-hydroxyphényl)-1-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5- yl)prop-2-èn-1-one selon la procédure générale G au moyen de 3 équivalents de bromoacétate de tertiobutyle et de 3 équivalents de carbonate de potassium dans l'acétonitrile.
Figure imgf000064_0001
2- (2,3-Dichloro-4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxo-prop-1-enyl) phenoxy) acetate tert-butyl is prepared from 3- (2,3-dichloro-4-hydroxyphenyl) -1- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) prop-2-en -1-one according to general procedure G using 3 equivalents of tert-butyl bromoacetate and 3 equivalents of potassium carbonate in acetonitrile.
Après 10 heures d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est lavé avec de l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur gel de silice. Elution : cyclohexane/acétate d'éthyle : 9/1. Silice 40-63μm.After stirring for 10 hours at room temperature, the reaction medium is washed with water. The organic phase is dried over magnesium sulphate, filtered and then concentrated under reduced pressure. The evaporation residue is purified by chromatography on silica gel. Elution: cyclohexane / ethyl acetate: 9/1. 40-63μm silica.
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1 ,52 (s, 9H); 2,89 (s, 3H); 4,70 (s, 2H); 6,79 (d, 1 H, J=8,8Hz); 7,15 (d, 1 H, J=15,5Hz); 7,62 (d, 1 H, J=8,8Hz); 7,74 (d, 2H, J=8,1 Hz); 8,13 (d, 2H, J=8,1 Hz); 8,18 (d, 1 H, J=15,5Hz). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 , δ in ppm): 1.25 (s, 9H); 2.89 (s, 3H); 4.70 (s, 2H); 6.79 (d, 1H, J = 8.8 Hz); 7.15 (d, 1H, J = 15.5Hz); 7.62 (d, 1H, J = 8.8 Hz); 7.74 (d, 2H, J = 8.1 Hz); 8.13 (d, 2H, J = 8.1 Hz); 8.18 (d, 1H, J = 15.5Hz).
Composé 4 : Acide 2-(2,3-dichloro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)- thiazol-5-yl)-3-oxoprop-1-ényl)phénoxy)acétiqueCompound 4: 2- (2,3-Dichloro-4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) -thiazol-5-yl) -3-oxoprop-1-enyl) phenoxy )acetic
Figure imgf000064_0002
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L'acide 2-(2,3-dichloro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl)-3- oxoprop-1-ényl)phénoxy)acétique est préparé à partir du 2-(2,3-dichloro-4-(3-(4- méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl)-3-oxoprop-1-ényl)phénoxy)acétate de tertiobutyle selon la procédure générale H au moyen de 20 équivalents d'acide trifluoroacétique. Après 48 heures d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est lavé avec de l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite.2- (2,3-Dichloro-4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxoprop-1-enyl) phenoxy) acetic acid is prepared from 2- (2,3-dichloro-4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxoprop-1-enyl) phenoxy ) tert-butyl acetate according to general procedure H using 20 equivalents of trifluoroacetic acid. After stirring for 48 hours at room temperature, the reaction medium is washed with water. The organic phase is dried over magnesium sulphate, filtered and then concentrated under reduced pressure.
RMN 1H (300MHz, DMSO-d6, δ en ppm) : 2,81 (s, 3H); 5,00 (s, 2H); 7,19 (d, 1 H, J=9,1 Hz); 7,50 (d, 1 H, J=15,5Hz); 7,94 (d, 2H, J=8,2Hz); 7,97 (d, 1 H, J=15,5Hz); 8,07 (d, 1 H, J=9,1 Hz); 8,23 (d, 2H, J=8,2Hz). Masse (ES"): 514 (M-1 ). F=225°C. 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , δ in ppm): 2.81 (s, 3H); 5.00 (s, 2H); 7.19 (d, 1H, J = 9.1 Hz); 7.50 (d, 1H, J = 15.5Hz); 7.94 (d, 2H, J = 8.2 Hz); 7.97 (d, 1H, J = 15.5Hz); 8.07 (d, 1H, J = 9.1 Hz); 8.23 (d, 2H, J = 8.2 Hz). Mass (ES - ): 514 (M-1) mp = 225 ° C.
Composé 5 : 2-(2,3-dichloro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5- yl)-3-oxopropyl)phénoxy)hexanoate de tertiobutyleCompound 5: tert-butyl 2- (2,3-dichloro-4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) hexanoate
Figure imgf000065_0001
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Le 2-(2,3-dichloro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl)-3- oxopropyl)phénoxy)hexanoate de tertiobutyle est préparé à partir de la 3-(2,3- dichloro-4-hydroxyphényl)-1-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5- yl)propan-1-one selon la procédure générale G au moyen de 3 équivalents de 2- bromohexanoate de tertiobutyle et de 3 équivalents de carbonate de potassium dans l'acétonitrile. Après 16 heures d'agitation à 700C, le solvant est éliminé par évaporation sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est repris par du chlodichlorométhane lavé avec de l'eau, séché sur sulfate de magnésium, filtré puis concentré sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur gel de silice. Elution : cyclohexane/acétate d'éthyle : gradient 95/5 à 9/1. Silice 40-63μm. RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 0,94 (m, 3H); 1 ,32-1 ,46 (m, 11 H); 1 ,51-1 ,61 (m, 2H); 1 ,98 (m, 2H); 2,80 (s, 3H); 3,17 (s, 4H); 4,49 (m, 1 H); 6,65 (d, 1 H, J=8,6Hz); 7,13 (d, 1 H, J=8,6Hz); 7,39 (d, 2H, J=8,2Hz); 8,07 (d, 2H, J=8,2Hz). Composé 6 : Acide 2-(2,3-dichloro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)- thiazol-5-yl)-3-oxopropyl)phénoxy)hexanoïqueTertiobutyl 2- (2,3-dichloro-4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) hexanoate is prepared from 3- (2,3-dichloro-4-hydroxyphenyl) -1- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) propan-1-one according to general procedure G to 3 equivalents of tert-butyl 2-bromohexanoate and 3 equivalents of potassium carbonate in acetonitrile. After stirring for 16 hours at 70 ° C., the solvent is removed by evaporation under reduced pressure. The evaporation residue is taken up in chlodichloromethane washed with water, dried over magnesium sulphate, filtered and then concentrated under reduced pressure. The evaporation residue is purified by chromatography on silica gel. Elution: cyclohexane / ethyl acetate: gradient 95/5 to 9/1. 40-63μm silica. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 , δ in ppm): 0.94 (m, 3H); 1, 32-1, 46 (m, 11H); 1, 51-1, 61 (m, 2H); 1.98 (m, 2H); 2.80 (s, 3H); 3.17 (s, 4H); 4.49 (m, 1H); 6.65 (d, 1H, J = 8.6 Hz); 7.13 (d, 1H, J = 8.6 Hz); 7.39 (d, 2H, J = 8.2 Hz); 8.07 (d, 2H, J = 8.2 Hz). Compound 6: 2- (2,3-Dichloro-4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) -thiazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) hexanoic acid
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Figure imgf000066_0001
L'acide 2-(2,3-dichloro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl)-3- oxopropyl)phénoxy)hexanoïque est préparé à partir du 2-(2,3-dichloro-4-(3-(4- méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl)-3-oxopropyl)phénoxy)hexanoate de tertiobutyle selon la procédure générale H au moyen de 56 équivalents d'acide trifluoroacétique.2- (2,3-Dichloro-4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) hexanoic acid is prepared from tert-butyl 2- (2,3-dichloro-4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) hexanoate according to the general procedure With 56 equivalents of trifluoroacetic acid.
Après 72 heures d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est lavé avec de l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur gel de silice (HPLC préparative, lichrospher (Merck) RP18After stirring for 72 hours at room temperature, the reaction medium is washed with water. The organic phase is dried over magnesium sulphate, filtered and then concentrated under reduced pressure. The evaporation residue is purified by chromatography on silica gel (preparative HPLC, lichrospher (Merck) RP18
12μm 100A, colonne : 25*250 mm).12μm 100A, column: 25 * 250 mm).
Elution : gradient eau, méthanol + 0,1% acide trifluoroacétique : 22/78 à 10/90. RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 0,94 (t, 3H, J=7,0Hz); 1 ,39 (m, 2H); 1 ,56Elution: water gradient, methanol + 0.1% trifluoroacetic acid: 22/78 to 10/90. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 , δ in ppm): 0.94 (t, 3H, J = 7.0 Hz); 1.39 (m, 2H); 1, 56
(m, 2H); 2,06 (m, 2H); 2,81 (s, 3H); 3,19 (s, 4H); 4,69 (t, 1 H, J=6,7Hz); 6,72 (d, 1 H,(m, 2H); 2.06 (m, 2H); 2.81 (s, 3H); 3.19 (s, 4H); 4.69 (t, 1H, J = 6.7 Hz); 6.72 (d, 1H,
J=8,5Hz); 7,18 (d, 1 H, J=8,5Hz); 7,72 (d, 2H, J=8,3Hz); 8,08 (d, 2H, J=8,3Hz).J = 8.5Hz); 7.18 (d, 1H, J = 8.5 Hz); 7.72 (d, 2H, J = 8.3 Hz); 8.08 (d, 2H, J = 8.3 Hz).
Masse (ES") : 572 / 574 (M-1 ).Mass (ES - ): 572/574 (M-1).
F=153°C.F = 153 ° C.
Composé 7 : 2-(2,3-dichloro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5- yl)-3-oxopropyl)phénoxy)-2-méthylpropanoate de tertiobutyleCompound 7: 2- (2,3-dichloro-4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) -2-methylpropanoate butyl
Figure imgf000066_0002
Figure imgf000066_0002
Le 2-(2,3-dichloro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl)-3- oxopropyl)phénoxy)-2-méthylpropanoate de tertiobutyle est préparé à partir de la 3-(2,3-dichloro-4-hydroxyphényl)-1-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol- 5-yl)propan-1-one selon la procédure générale G au moyen de 10 équivalents de bromoisobutyrate de tertiobutyle et de 10 équivalents de carbonate de potassium dans l'acétonitrile.The tert-butyl 2- (2,3-dichloro-4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) -2-methylpropanoate is prepared from 3- (2,3-dichloro-4-hydroxyphenyl) -1- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) propan-1-one according to the procedure General G using 10 equivalents of tert-butyl bromoisobutyrate and 10 equivalents of potassium carbonate in acetonitrile.
Après 16 heures d'agitation à 700C, le solvant est éliminé par évaporation sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est repris par du dichlorométhane, lavé avec de l'eau, séché sur sulfate de magnésium, filtré puis concentré sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur gel de silice.After stirring for 16 hours at 70 ° C., the solvent is removed by evaporation under reduced pressure. The evaporation residue is taken up in dichloromethane, washed with water, dried over magnesium sulphate, filtered and then concentrated under reduced pressure. The evaporation residue is purified by chromatography on silica gel.
Elution : cyclohexane/acétate d'éthyle : gradient 95/5 à 9/1. Silice 40-63μm.Elution: cyclohexane / ethyl acetate: gradient 95/5 to 9/1. 40-63μm silica.
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1 ,45 (s, 9H); 1 ,59 (s, 6H); 2,80 (s, 3H); 3,17 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 , δ in ppm): 1.45 (s, 9H); 1.59 (s, 6H); 2.80 (s, 3H); 3.17
(s, 4H); 6,80 (d, 1 H, J=8,5Hz); 7,09 (d, 1 H, J=8,5Hz); 7,69 (d, 2H, J=8,3Hz); 8,07 (d, 2H, J=8,3Hz).(s, 4H); 6.80 (d, 1H, J = 8.5 Hz); 7.09 (d, 1H, J = 8.5 Hz); 7.69 (d, 2H, J = 8.3 Hz); 8.07 (d, 2H, J = 8.3 Hz).
Composé 8 : Acide 2-(2,3-dichloro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)- thiazol-5-yl)-3-oxopropyl)phénoxy)-2-méthylpropanoïqueCompound 8: 2- (2,3-Dichloro-4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) -thiazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) -2- methylpropanoic
Figure imgf000067_0001
L'acide 2-(2,3-dichloro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl)-3- oxopropyl)phénoxy)-2-méthylpropanoïque est préparé à partir du 2-(2,3-dichloro- 4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl)-3-oxopropyl)phénoxy)-2- méthylpropanoate de tertiobutyle selon la procédure générale H au moyen de 45 équivalents d'acide trifluoroacétique. Après 16 heures d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est lavé avec de l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur gel de silice (HPLC préparative, lichrospher (Merck) RP18 12μm 100A, colonne : 25*250 mm). Elution : gradient eau, méthanol + 0,1 % acide trifluoroacétique : 22/78 à 10/90.
Figure imgf000067_0001
2- (2,3-Dichloro-4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) -2-methylpropanoic acid is prepared from 2- (2,3-dichloro-4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) -2-methylpropanoate tert-butyl according to general procedure H using 45 equivalents of trifluoroacetic acid. After stirring for 16 hours at room temperature, the reaction medium is washed with water. The organic phase is dried over magnesium sulphate, filtered and then concentrated under reduced pressure. The evaporation residue is purified by chromatography on silica gel (preparative HPLC, lichrospher (Merck) RP18 12 μm 100A, column: 25 * 250 mm). Elution: water gradient, methanol + 0.1% trifluoroacetic acid: 22/78 to 10/90.
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1 ,65 (s, 6H); 2,82 (s, 3H); 3,22 (s, 4H); 6,96 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 , δ in ppm): 1.65 (s, 6H); 2.82 (s, 3H); 3.22 (s, 4H); 6.96
(d, 1 H, J=8,5Hz); 7,20 (d, 1 H, J=8,5Hz); 7,72 (d, 2H, J=8,2Hz); 8,09 (d, 2H,(d, 1H, J = 8.5 Hz); 7.20 (d, 1H, J = 8.5 Hz); 7.72 (d, 2H, J = 8.2 Hz); 8.09 (d, 2H,
J=8,2Hz).J = 8.2Hz).
Masse (ES") : 544 / 546 (M-1 ). F=155°C Composé 9 : 2-(2,3-dichloro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5- yl)-3-oxopropyl)phénoxy)butanoate de tertiobutyleMass (ES - ): 544/546 (M-1) F = 155 ° C Compound 9: Tertiobutyl 2- (2,3-dichloro-4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) butanoate
Figure imgf000068_0001
Figure imgf000068_0001
Le 2-(2,3-dichloro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl)-3- oxopropyl)phénoxy)butanoate de tertiobutyle est préparé à partir de la 3-(2,3- dichloro-4-hydroxyphényl)-1-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5- yl)propan-1-one selon la procédure générale G au moyen de 3 équivalents de 2- bromobutanoate de tertiobutyle et de 3 équivalents de carbonate de potassium dans l'acétonitrile. Après 16 heures d'agitation à 700C, le solvant est éliminé par évaporation sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est repris par du dichlorométhane. La phase organique est lavée avec de l'eau, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur gel de silice. Elution : cyclohexane/acétate d'éthyle : gradient 95/5 à 9/1. Silice 40-63μm.Tertiobutyl 2- (2,3-dichloro-4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) butanoate is prepared from 3- (2,3-dichloro-4-hydroxyphenyl) -1- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) propan-1-one according to general procedure G to 3 equivalents of tert-butyl 2-bromobutanoate and 3 equivalents of potassium carbonate in acetonitrile. After stirring for 16 hours at 70 ° C., the solvent is removed by evaporation under reduced pressure. The evaporation residue is taken up in dichloromethane. The organic phase is washed with water, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The evaporation residue is purified by chromatography on silica gel. Elution: cyclohexane / ethyl acetate: gradient 95/5 to 9/1. 40-63μm silica.
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1 ,12 (t, 3H, J=7,3Hz); 1 ,44 (s, 9H); 2,03 (m, 2H); 2,81 (s, 3H); 3,17 (s, 4H); 4,46 (t, 1 H, J=6,1 Hz); 6,65 (d, 1 H, J=8,5Hz); 7,13 (d, 1 H, J=8,5Hz); 7,71 (d, 2H, J=8,2Hz); 8,08 (d, 2H, J=8,2Hz). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 , δ in ppm): 1, 12 (t, 3H, J = 7.3 Hz); 1, 44 (s, 9H); 2.03 (m, 2H); 2.81 (s, 3H); 3.17 (s, 4H); 4.46 (t, 1H, J = 6.1 Hz); 6.65 (d, 1H, J = 8.5 Hz); 7.13 (d, 1H, J = 8.5 Hz); 7.71 (d, 2H, J = 8.2 Hz); 8.08 (d, 2H, J = 8.2 Hz).
Composé 10 : Acide 2-(2,3-dichloro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)- thiazol-5-yl)-3-oxopropyl)phénoxy)butanoïqueCompound 10: 2- (2,3-Dichloro-4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) -thiazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) butanoic acid
Cl OCl O
h Oh O
L'acide 2-(2,3-dichloro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl)-3- oxopropyl)phénoxy)butanoïque est préparé à partir du 2-(2,3-dichloro-4-(3-(4- méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl)-3-oxopropyl)phénoxy)butanoate de tertiobutyle selon la procédure générale H au moyen de 25 équivalents d'acide trifluoroacétique. Après 72 heures d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est lavé avec de l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur gel de silice (HPLC préparative, lichrospher (Merck) RP18 12μm 100A, colonne : 25*250 mm).2- (2,3-Dichloro-4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) butanoic acid is prepared from tert-butyl 2- (2,3-dichloro-4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) butanoate according to the general procedure H using 25 equivalents of trifluoroacetic acid. After stirring for 72 hours at room temperature, the reaction medium is washed with water. The organic phase is dried over magnesium sulphate, filtered and then concentrated under reduced pressure. The evaporation residue is purified by chromatography on silica gel (preparative HPLC, lichrospher (Merck) RP18 12 μm 100A, column: 25 * 250 mm).
Elution : gradient eau, méthanol + 0,1% acide trifluoroacétique : 22/78 à 10/90. RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1 ,15 (t, 3H, J=7,6Hz); 2,11 (m, 2H); 2,81 (s, 3H); 3,19 (s, 4H); 4,67 (t, 1 H, J=5,9Hz); 6,74 (d, 1 H, J=8,6Hz); 7,18 (d, 1 H, J=8,6Hz); 7,72 (d, 2H, J=8,3Hz); 8,08 (d, 2H, J=8,3Hz). Masse (ES") : 544 / 546 (M-1 ). F=88°C.Elution: water gradient, methanol + 0.1% trifluoroacetic acid: 22/78 to 10/90. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 , δ in ppm): 1.15 (t, 3H, J = 7.6 Hz); 2.11 (m, 2H); 2.81 (s, 3H); 3.19 (s, 4H); 4.67 (t, 1H, J = 5.9 Hz); 6.74 (d, 1H, J = 8.6 Hz); 7.18 (d, 1H, J = 8.6 Hz); 7.72 (d, 2H, J = 8.3 Hz); 8.08 (d, 2H, J = 8.3 Hz). Mass (ES - ): 544/546 (M-1) mp = 88 ° C.
Composé 11 : 2-(2,3-dichloro-4-(3-(4-isopropyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol- 5-yl)-3-oxopropyl)phénoxy)-2-méthylpropanoate de tertiobutyleCompound 11: 2- (2,3-dichloro-4- (3- (4-isopropyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) -2-methylpropanoate butyl
Figure imgf000069_0001
Figure imgf000069_0001
Le 2-(2,3-dichloro-4-(3-(4-isopropyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl)-3- oxopropyl)phénoxy)-2-méthylpropanoate de tertiobutyle est préparé à partir de 3- (2,3-dichloro-4-hydroxyphényl)-1-(4-isopropyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol- 5-yl)propan-1-one selon la procédure générale G au moyen de 10 équivalents de bromoisobutyrate de tertiobutyle et de 3 équivalents de carbonate de potassium dans l'acétonitrile.Tertiobutyl 2- (2,3-dichloro-4- (3- (4-isopropyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) -2-methylpropanoate is prepared from 3- (2,3-dichloro-4-hydroxyphenyl) -1- (4-isopropyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) propan-1-one according to the general procedure G using 10 equivalents of tert-butyl bromoisobutyrate and 3 equivalents of potassium carbonate in acetonitrile.
Après 16 heures d'agitation à 700C, le solvant est éliminé par évaporation sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est repris par du dichlorométhane. La phase organique est lavée avec de l'eau, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur gel de silice.After stirring for 16 hours at 70 ° C., the solvent is removed by evaporation under reduced pressure. The evaporation residue is taken up in dichloromethane. The organic phase is washed with water, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The evaporation residue is purified by chromatography on silica gel.
Elution : cyclohexane/acétate d'éthyle : 95/5. Silice 40-63μm. RMN 1H (300MHz, CDCI-3 δ en ppm) : 1 ,36 (d, 6H, J=6,7Hz); 1 ,46 (s, 9H); 1 ,58 (s, 6H); 3,18 (s, 4H); 3,95 (sep, 1 H, J=6,7Hz); 6,80 (d, 1 H, J=8,7Hz); 7,09 (d, 1 H, J=8,7Hz); 7,71 (d, 2H, J=8,2Hz); 8,11 (d, 2H, J=8,2Hz). Composé 12 : Acide 2-(2,3-dichloro-4-(3-(4-isopropyl-2-(4-(trifluorométhyl)- phényl)thiazol-5-yl)-3-oxopropyl)phénoxy)-2-méthylpropanoïqueElution: cyclohexane / ethyl acetate 95/5. 40-63μm silica. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 δ in ppm): 1.36 (d, 6H, J = 6.7 Hz); 1, 46 (s, 9H); 1. 58 (s, 6H); 3.18 (s, 4H); 3.95 (sep, 1H, J = 6.7 Hz); 6.80 (d, 1H, J = 8.7 Hz); 7.09 (d, 1H, J = 8.7 Hz); 7.71 (d, 2H, J = 8.2 Hz); 8.11 (d, 2H, J = 8.2 Hz). Compound 12: 2- (2,3-Dichloro-4- (3- (4-isopropyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) -2- methylpropanoic
Figure imgf000070_0001
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L'acide 2-(2,3-dichloro-4-(3-(4-isopropyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl)- 3-oxopropyl)phénoxy)-2-méthylpropanoïque est préparé à partir du 2-(2,3- dichloro-4-(3-(4-isopropyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl)-3- oxopropyl)phénoxy)-2-méthylpropanoate de tertiobutyle selon la procédure générale H au moyen de 22 équivalents d'acide trifluoroacétique.2- (2,3-Dichloro-4- (3- (4-isopropyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) -2-methylpropanoic acid is prepared from 2- (2,3-dichloro-4- (3- (4-isopropyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) -2-methylpropanoate tert-butyl according to the general procedure H using 22 equivalents of trifluoroacetic acid.
Après 2 heures d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est lavé avec de l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite.After stirring for 2 hours at room temperature, the reaction medium is washed with water. The organic phase is dried over magnesium sulphate, filtered and then concentrated under reduced pressure.
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1 ,36 (d, 6H, J=6,7Hz); 1 ,65 (s, 6H); 3,21 (s, 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 , δ in ppm): 1.36 (d, 6H, J = 6.7 Hz); 1.65 (s, 6H); 3.21 (s,
4H); 3,97 (m, 1 H); 6,95 (d, 1 H, J=8,5Hz); 7,18 (d, 1 H, J=8,5Hz); 7,71 (d, 2H,4H); 3.97 (m, 1H); 6.95 (d, 1H, J = 8.5 Hz); 7.18 (d, 1H, J = 8.5 Hz); 7.71 (d, 2H,
J=8,2Hz); 8,11 (d, 2H, J=8,2Hz). Masse (ES") : 572 / 574 (M-1 ).J = 8.2Hz); 8.11 (d, 2H, J = 8.2 Hz). Mass (ES - ): 572/574 (M-1).
F=75°C.F = 75 ° C.
Composé 13 : Acide 2-(2,3-dichloro-4-(3-hydroxy-3-(4-méthyl-2-(4-(trifluoro- méthyl)phényl)thiazol-5-yl)propyl)phénoxy)-2-méthylpropanoïqueCompound 13: 2- (2,3-Dichloro-4- (3-hydroxy-3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) propyl) phenoxy) - 2-methylpropanoic
Figure imgf000070_0002
Figure imgf000070_0002
L'acide 2-(2,3-dichloro-4-(3-hydroxy-3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)- thiazol-5-yl)propyl)phénoxy)-2-méthylpropanoïque est préparé à partir de l'acide 2- (2,3-dichloro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl)-3- oxopropyl)phénoxy)-2-méthylpropanoïque selon la procédure générale I au moyen de 3 équivalents de borohydrure de sodium dans le méthanol.2- (2,3-Dichloro-4- (3-hydroxy-3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) propyl) phenoxy) -2- methylpropanoic acid is prepared from 2- (2,3-dichloro-4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy ) -2-methylpropanoic according to general procedure I using 3 equivalents of sodium borohydride in methanol.
Après 72 heures d'agitation à température ambiante, le solvant est éliminé par évaporation sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est repris par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique et le précipité est filtré et lavé avec de l'eau.After stirring for 72 hours at room temperature, the solvent is removed by evaporation under reduced pressure. The evaporation residue is taken up by a aqueous solution of hydrochloric acid and the precipitate is filtered and washed with water.
RMN 1H (300MHz, DMSO-d6, δ en ppm) : 1 ,52 (s, 6H); 1 ,94 (m, 2H); 2,35 (s, 3H); 2,64-2,85 (m, 2H); 4,93 (m, 1 H); 5,98 (s, 1 H); 6,84 (d, 1 H, J=8,8Hz); 7,23 (d, 1 H, J=8,8Hz); 7,82 (d, 2H, J=8,1 Hz); 8,11 (d, 2H, J=8,1 Hz); 13,26 (s, 1 H). Masse (ES") : 546 / 548 (M-1 ). F=90-95°C. 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , δ in ppm): 1.25 (s, 6H); 1.94 (m, 2H); 2.35 (s, 3H); 2.64-2.85 (m, 2H); 4.93 (m, 1H); 5.98 (s, 1H); 6.84 (d, 1H, J = 8.8 Hz); 7.23 (d, 1H, J = 8.8 Hz); 7.82 (d, 2H, J = 8.1 Hz); 8.11 (d, 2H, J = 8.1 Hz); 13.26 (s, 1H). Mass (ES - ): 546/548 (M-1) mp = 90-95 ° C.
Composé 14 : Acide 2-(2,3-dichloro-4-(3-éthoxy-3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)- phényl)thiazol-5-yl)propyl)phénoxy)-2-méthylpropanoïqueCompound 14: 2- (2,3-Dichloro-4- (3-ethoxy-3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) propyl) phenoxy) -2 -méthylpropanoïque
Figure imgf000071_0001
Figure imgf000071_0001
L'acide 2-(2,3-dichloro-4-(3-hydroxy-3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)- thiazol-5-yl)propyl)phénoxy)-2-méthylpropanoïque est solubilisé dans un mélange éthanol/eau : 2/1 et 0,1 % d'acide trifluoroacétique sont ajoutés. L'ensemble est chauffé 16 heures à reflux.2- (2,3-Dichloro-4- (3-hydroxy-3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) propyl) phenoxy) -2- methylpropanoic acid is solubilized in an ethanol / water mixture: 2/1 and 0.1% of trifluoroacetic acid are added. The whole is heated for 16 hours at reflux.
L'éthanol est éliminé par évaporation sous pression réduite, la phase aqueuse résultante est extraite par du dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur gel de silice. Elution : dichlorométhane/méthanol : 9/1. Silice 40-63μm.The ethanol is removed by evaporation under reduced pressure, the resulting aqueous phase is extracted with dichloromethane. The organic phase is dried over magnesium sulphate, filtered and then concentrated under reduced pressure. The evaporation residue is purified by chromatography on silica gel. Elution: dichloromethane / methanol: 9/1. 40-63μm silica.
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1 ,24 (m, 3H); 1 ,59 (s, 6H); 2,02 (m, 1 H); 2,19 (m, 1 H); 2,42 (s, 3H); 2,74-2,96 (m, 2H); 3,36-3,56 (m, 2H); 4,55 (m, 1 H); 6,89 (d, 1 H, J=8,5Hz); 7,01 (d, 1 H, J=8,5Hz); 7,66 (d, 2H, J=8,3Hz); 7,99 (d, 2H, J=8,3Hz). Masse (ES") : 574 / 576 (M-1 ). Composés 14a et 14b : 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 , δ in ppm): 1.24 (m, 3H); 1.59 (s, 6H); 2.02 (m, 1H); 2.19 (m, 1H); 2.42 (s, 3H); 2.74-2.96 (m, 2H); 3.36-3.56 (m, 2H); 4.55 (m, 1H); 6.89 (d, 1H, J = 8.5 Hz); 7.01 (d, 1H, J = 8.5Hz); 7.66 (d, 2H, J = 8.3 Hz); 7.99 (d, 2H, J = 8.3 Hz). Mass (ES - ): 574/576 (M-1). Compounds 14a and 14b:
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Les deux énantiomères du composé 40 sont séparés par HPLC semi-préparative sur colonne chirale Chiralpak®AD-H (250*20mm, 5μm, Chiral Technologies Europe) à température ambiante. L'élution est réalisée en mode isocratique avec une phase mobile n-heptane-éthanol (96-4) additionnée de 0.1 % d'acide trifluoroacétique au débit de 16 à 18 ml/min.The two enantiomers of compound 40 are separated by Chiralpak®AD-H chiral column semi-preparative HPLC (250 * 20mm, 5μm, Chiral Technologies Europe) at room temperature. The elution is carried out in isocratic mode with an n-heptane-ethanol mobile phase (96-4) supplemented with 0.1% trifluoroacetic acid at a flow rate of 16 to 18 ml / min.
La pureté énantiomérique de chacun des deux énantiomères ainsi obtenus est contrôlée par HPLC analytique : colonne Chiralpak®AD-H (250*46mm, 5μm, Daicel Chemical Industries, LTD) à 300C ; élution isocratique avec phase mobile n-heptane-isopropanol (95-5) additionnée de 0.1% d'acide trifluoroacétique ; débit 1 ml/min ; détection UV à 205 nm. Composé 40a : tR = 14,6 min, ee = 100 %, F=61-63°C. Composé 40b : tR = 19,0 min, ee = 100 %, F=55-57°C.The enantiomeric purity of each of the two enantiomers thus obtained is monitored by analytical HPLC: Chiralpak®AD-H column (250 * 46mm, 5μm, Daicel Chemical Industries, LTD) at 30 ° C .; isocratic elution with mobile phase n-heptane-isopropanol (95-5) added with 0.1% trifluoroacetic acid; flow rate 1 ml / min; UV detection at 205 nm. Compound 40a: tR = 14.6 min, ee = 100%, mp 61-63 ° C. Compound 40b: tR = 19.0 min, ee = 100%, mp = 55-57 ° C.
Composé 15 : Acide 2-(4-(3-(benzyloxy)-3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)- thiazol-5-yl)propyl)-2,3-dichlorophénoxy)-2-méthylpropanoïqueCompound 15: 2- (4- (3- (Benzyloxy) -3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) -thiazol-5-yl) propyl) -2,3-dichlorophenoxy) - 2-methylpropanoic
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L'acide 2-(4-(3-(benzyloxy)-3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl)- propyl)-2,3-dichlorophénoxy)-2-méthylpropanoïque est préparé à partir de l'acide 2-(2,3-dichloro-4-(3-hydroxy-3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)-thiazol-5- yl)propyl)phénoxy)-2-méthylpropanoïque selon la procédure générale J au moyen de 3 équivalents d'hydrure de sodium et de 2 équivalents de bromure de benzyle. Après 16 heures d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est dilué avec de l'acétate d'éthyle et lavé par une solution saturée de chlorure d'ammonium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est solubilisé dans de l'éthanol en présence de soude 2N (20 éq.). Après 16 heures sous agitation, les solvants sont évaporés sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est acidifié à l'aide d'une solution diluée d'acide chlorhydrique puis extrait par du dichlorométhane. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur gel de silice.2- (4- (3- (Benzyloxy) -3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) propyl) -2,3-dichlorophenoxy) -2- Methylpropanoic acid is prepared from 2- (2,3-dichloro-4- (3-hydroxy-3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) -thiazol-5-yl) propyl) phenoxy) -2-methylpropanoic acid according to general procedure J using 3 equivalents of sodium hydride and 2 equivalents of benzyl bromide. After stirring for 16 hours at ambient temperature, the reaction medium is diluted with ethyl acetate and washed with a saturated solution of chloride. ammonium. The organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The evaporation residue is solubilized in ethanol in the presence of 2N sodium hydroxide (20 eq.). After stirring for 16 hours, the solvents are evaporated under reduced pressure. The evaporation residue is acidified with a dilute hydrochloric acid solution and then extracted with dichloromethane. The evaporation residue is purified by chromatography on silica gel.
Elution : dichlorométhane/méthanol : 9/1. Silice 40-63μm.Elution: dichloromethane / methanol: 9/1. 40-63μm silica.
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1 ,63 (s, 6H); 2,01-2,12 (m, 1 H); 2,24-2,31 (m, 1 H); 2,39 (s, 3H); 2,72-2,84 (m, 1 H); 2,93-3,03 (m, 1 H); 4,36 (d, 1 H, 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 , δ in ppm): 1.63 (s, 6H); 2.01-2.12 (m, 1H); 2.24 - 2.31 (m, 1H); 2.39 (s, 3H); 2.72-2.84 (m, 1H); 2.93-3.03 (m, 1H); 4.36 (d, 1H,
J=11 ,8Hz); 4,62 (d, 1 H, J=11 ,8Hz); 4,62-4,65 (m, 1 H); 6,91 (d, 1 H, J=8,5Hz); 6,99J = 11.8Hz); 4.62 (d, 1H, J = 11.8Hz); 4.62-4.65 (m, 1H); 6.91 (d, 1H, J = 8.5Hz); 6.99
(d, 1 H, J=8,5Hz); 7,32-7,40 (m, 5H); 7,71 (d, 2H, J=8,0Hz); 8,05 (d, 2H, J=8,0Hz).(d, 1H, J = 8.5 Hz); 7.32-7.40 (m, 5H); 7.71 (d, 2H, J = 8.0 Hz); 8.05 (d, 2H, J = 8.0 Hz).
Masse (ES") : 636 / 637 / 638 (M-1 ).Mass (ES - ): 636/637/638 (M-1).
F=51-53°C.Mp 51-53 ° C.
Composé 16 : 2-(2,3-dichloro-4-(3-hydroxy-3-(4-isopropyl-2-(4-(trifluorométhyl)- phényl)thiazol-5-yl)propyl)phénoxy)butanoate de tertiobutyleCompound 16: Tertiobutyl 2- (2,3-dichloro-4- (3-hydroxy-3- (4-isopropyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) propyl) phenoxy) butanoate
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Le 2-(2,3-dichloro-4-(3-hydroxy-3-(4-isopropyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol- 5-yl)propyl)phénoxy)butanoate de tertiobutyle est préparé à partir du 2-(2,3- dichloro-4-(3-oxo-3-(4-isopropyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5- yl)propyl)phénoxy)butanoate de tertiobutyle selon la procédure générale I au moyen de 1 ,1 équivalents de borohydrure de sodium dans l'éthanol.Tertiobutyl 2- (2,3-dichloro-4- (3-hydroxy-3- (4-isopropyl) -2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) propyl) phenoxy) butanoate is prepared according to from tertiary butyl 2- (2,3-dichloro-4- (3-oxo-3- (4-isopropyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) propyl) phenoxy) butanoate General Procedure I using 1.1 equivalents of sodium borohydride in ethanol.
Après 30 minutes d'agitation à température ambiante, le solvant est éliminé par évaporation sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est repris par une solution aqueuse diluée d'acide chlorhydrique et extrait par du dichlorométhane.After stirring for 30 minutes at room temperature, the solvent is removed by evaporation under reduced pressure. The evaporation residue is taken up in a dilute aqueous solution of hydrochloric acid and extracted with dichloromethane.
La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite.The organic phase is dried over magnesium sulphate, filtered and then concentrated under reduced pressure.
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1 ,13 (t, 3H, J=7,3Hz); 1 ,32-1 ,37 (m, 6H); 1 ,45 (s, 9H); 2,01-2,25 (m, 4H); 2,7-2,85 (m, 2H); 3,03-3,13 (m, 1 H); 4,46 (m, 1 H); 5,05-5,15 (m, 1 H); 6,68 (d, 1 H, J=8,5Hz); 7,06 (d, 1 H, J=8,5Hz); 7,68 (d, 2H, J=8,2Hz); 8,05 (d, 2H, J=8,2Hz). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 , δ in ppm): 1, 13 (t, 3H, J = 7.3 Hz); 1, 32-1, 37 (m, 6H); 1.45 (s, 9H); 2.01-2.25 (m, 4H); 2.7-2.85 (m, 2H); 3.03-3.13 (m, 1H); 4.46 (m, 1H); 5.05-5.15 (m, 1H); 6.68 (d, 1H, J = 8.5 Hz); 7.06 (d, 1H, J = 8.5 Hz); 7.68 (d, 2H, J = 8.2 Hz); 8.05 (d, 2H, J = 8.2 Hz).
Composé 17 : 2-(2,3-dichloro-4-(3-éthoxy-3-(4-isopropyl-2-(4-(trifluorométhyl)- phényl)thiazol-5-yl)propyl)phénoxy)butanoate de tertiobutyleCompound 17: Tertiobutyl 2- (2,3-dichloro-4- (3-ethoxy-3- (4-isopropyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) propyl) phenoxy) butanoate
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Le 2-(2,3-dichloro-4-(3-éthoxy-3-(4-isopropyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5- yl)propyl)phénoxy)butanoate de tertiobutyle est synthétisé à partir du 2-(2,3- dichloro-4-(3-hydroxy-3-(4-isopropyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5- yl)propyl)phénoxy)butanoate de tertiobutyle selon la procédure générale J au moyen de 2 équivalents d'hydrure de sodium et de 1 équivalent d'iodoéthane. Après 16 heures d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est lavé par une solution saturée de chlorure d'ammonium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur gel de silice. Elution : heptane/acétate d'éthyle : 95/5. Silice 40-63μm.Tertiobutyl 2- (2,3-dichloro-4- (3-ethoxy-3- (4-isopropyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) propyl) phenoxy) butanoate is synthesized at from tertiary butyl 2- (2,3-dichloro-4- (3-hydroxy-3- (4-isopropyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) propyl) phenoxy) butanoate General procedure J using 2 equivalents of sodium hydride and 1 equivalent of iodoethane. After stirring for 16 hours at room temperature, the reaction medium is washed with a saturated solution of ammonium chloride. The organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The evaporation residue is purified by chromatography on silica gel. Elution: heptane / ethyl acetate 95/5. 40-63μm silica.
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1 ,13 (t, 3H, J=7,3Hz); 1 ,23 (t, 3H, J=7,0Hz); 1 ,35 (d, 3H, J=6,9Hz); 1 ,31 (d, 3H, J=6,9Hz); 1 ,44 (s, 9H); 1 ,99-2,09 (m, 3H); 2,11-2,25 (m, 1 H); 2,72-2,95 (m, 2H); 2,98-3,09 (m, 1 H); 3,35-3,57 (m, 2H); 4,46 (m, 1 H); 4,57-4,64 (m, 1 H); 6,68 (d, 1 H, J=8,6Hz); 7,04 (d, 1 H, J=8,6Hz); 7,68 (d, 2H, J=8,2Hz); 8,05 (d, 2H, J=8,2Hz). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 , δ in ppm): 1, 13 (t, 3H, J = 7.3 Hz); 1, 23 (t, 3H, J = 7.0 Hz); 1.35 (d, 3H, J = 6.9 Hz); 1, 31 (d, 3H, J = 6.9 Hz); 1, 44 (s, 9H); 1.99-2.09 (m, 3H); 2.11-2.25 (m, 1H); 2.72-2.95 (m, 2H); 2.98-3.09 (m, 1H); 3.35-3.57 (m, 2H); 4.46 (m, 1H); 4.57-4.64 (m, 1H); 6.68 (d, 1H, J = 8.6 Hz); 7.04 (d, 1H, J = 8.6 Hz); 7.68 (d, 2H, J = 8.2 Hz); 8.05 (d, 2H, J = 8.2 Hz).
Composé 18 : Acide 2-(2,3-dichloro-4-(3-éthoxy-3-(4-isopropyl-2-(4-(trifluoro- méthyl)phényl)thiazol-5-yl)propyl)phénoxy)butanoïqueCompound 18: 2- (2,3-Dichloro-4- (3-ethoxy-3- (4-isopropyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) propyl) phenoxy) butanoic acid
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L'acide 2-(2,3-dichloro-4-(3-éthoxy-3-(4-isopropyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)- thiazol-5-yl)propyl)phénoxy)butanoïque est préparé à partir du 2-(2,3-dichloro-4- (3-éthoxy-3-(4-isopropyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5- yl)propyl)phénoxy)butanoate de tertiobutyle selon la procédure générale H au moyen 10 équivalents d'acide trifluoroacétique.
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2- (2,3-Dichloro-4- (3-ethoxy-3- (4-isopropyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) propyl) phenoxy) butanoic acid is prepared from tert-butyl 2- (2,3-dichloro-4- (3-ethoxy-3- (4-isopropyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) propyl) phenoxy) butanoate the general procedure H using 10 equivalents of trifluoroacetic acid.
Après 16 heures d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est lavé avec de l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur gel de silice. Elution : dichlorométhane/méthanol : 9/1. Silice 40-63μm.After stirring for 16 hours at room temperature, the reaction medium is washed with water. The organic phase is dried over magnesium sulphate, filtered and then concentrated under reduced pressure. The evaporation residue is purified by chromatography on silica gel. Elution: dichloromethane / methanol: 9/1. 40-63μm silica.
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1 ,12 (t, 3H, J=7,1 Hz); 1 ,23 (t, 3H, J=6,9Hz); 1 ,31 (d, 3H, J=6,7Hz); 1 ,35 (d, 3H, J=6,7Hz); 1 ,95-2,25 (m, 4H); 2,65-2,81 (m, 1 H); 2,83-2,97 (m, 1 H); 3,01-3,15 (m, 1 H); 3,35-3,59 (m, 2H); 4,55-4,71 (m, 2H); 6,71 (d, 1 H, J=7,9Hz); 7,05 (d, 1 H, J=7,9Hz); 7,67 (d, 2H, J=8,3Hz); 8,04 (d, 2H, J=8,3Hz). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 , δ in ppm): 1, 12 (t, 3H, J = 7.1 Hz); 1, 23 (t, 3H, J = 6.9 Hz); 1, 31 (d, 3H, J = 6.7 Hz); 1.35 (d, 3H, J = 6.7 Hz); 1.95-2.25 (m, 4H); 2.65-2.81 (m, 1H); 2.83-2.97 (m, 1H); 3.01-3.15 (m, 1H); 3.35-3.59 (m, 2H); 4.55-4.71 (m, 2H); 6.71 (d, 1H, J = 7.9Hz); 7.05 (d, 1H, J = 7.9Hz); 7.67 (d, 2H, J = 8.3 Hz); 8.04 (d, 2H, J = 8.3 Hz).
Masse (ES") : 602 / 603 / 604 (M-1 ).Mass (ES " ): 602/603/604 (M-1).
Composé 19 : 2-(2-bromo-4-(3-(4-isopropyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5- yl)-3-oxoprop-1 -ényl)phénoxy)-2-méthylpropanoate de tertiobutyleCompound 19: 2- (2-bromo-4- (3- (4-isopropyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxoprop-1-enyl) phenoxy) -2- tert-butyl methylpropanoate
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Le 2-(2-bromo-4-(3-(4-isopropyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl)-3-oxo- prop-1-ényl)phénoxy)-2-méthylpropanoate de tertiobutyle est préparé à partir de 3-(3-bromo-4-hydroxyphényl)-1-(4-isopropyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5- yl)prop-2-èn-1-one selon la procédure générale G au moyen de 5 équivalents de bromoisobutyrate de tertiobutyle et de 5 équivalents de carbonate de potassium dans le N,N-diméthylformamide.2- (2-Bromo-4- (3- (4-isopropyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxo-prop-1-enyl) phenoxy) -2- tert-butyl methylpropanoate is prepared from 3- (3-bromo-4-hydroxyphenyl) -1- (4-isopropyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) prop-2-en-1 -one according to the general procedure G using 5 equivalents of tert-butyl bromoisobutyrate and 5 equivalents of potassium carbonate in N, N-dimethylformamide.
Après 16 heures d'agitation à 700C, le milieu réactionnel est refroidi, de l'acétate d'éthyle est ajouté, l'ensemble est lavé par une solution saturée de chlorure d'ammonium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur gel de silice.After stirring for 16 hours at 70 ° C., the reaction medium is cooled, ethyl acetate is added, the whole is washed with a saturated solution of ammonium chloride. The organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered then concentrated under reduced pressure. The evaporation residue is purified by chromatography on silica gel.
Elution : cyclohexane/acétate d'éthyle : 95/5. Silice 40-63μm. RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1 ,42 (d, 6H, J=6,7Hz); 1 ,46 (s, 9H); 1 ,67 (s, 6H); 4,00 (sep, 1 H, J=6,7Hz); 6,88 (d, 1 H, J=8,8Hz); 7,11 (d, 1 H, J=15,2Hz); 7,44 (dd, 1 H, J=2,0Hz, J=8,8Hz); 7,69 (d, 1 H, J=15,2Hz); 7,73 (d, 2H, J=7,9Hz); 7,87 (d, 1 H, J=2,0Hz); 8,16 (d, 2H, J=7,9Hz).Elution: cyclohexane / ethyl acetate 95/5. 40-63μm silica. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 , δ in ppm): 1.42 (d, 6H, J = 6.7 Hz); 1, 46 (s, 9H); 1.67 (s, 6H); 4.00 (sep, 1H, J = 6.7 Hz); 6.88 (d, 1H, J = 8.8 Hz); 7.11 (d, 1H, J = 15.2Hz); 7.44 (dd, 1H, J = 2.0Hz, J = 8.8Hz); 7.69 (d, 1H, J = 15.2Hz); 7.73 (d, 2H, J = 7.9Hz); 7.87 (d, 1H, J = 2.0Hz); 8.16 (d, 2H, J = 7.9 Hz).
Composé 20 : Acide-2-(2-bromo-4-(3-(4-isopropyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)- thiazol-5-yl)-3-oxoprop-1-ényl)phénoxy)-2-méthylpropanoïqueCompound 20: Acid-2- (2-bromo-4- (3- (4-isopropyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxoprop-1-enyl) phenoxy) -2-methylpropanoic acid
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L'acide 2-(2-bromo-4-(3-(4-isopropyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl)-3- oxoprop-1-ényl)phénoxy)-2-méthylpropanoïque est préparé à partir du 2-(2-bromo- 4-(3-(4-isopropyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl)-3-oxoprop-1- ényl)phénoxy)-2-méthylpropanoate de tertiobutyle selon la procédure générale H au moyen 10 équivalents d'acide trifluoroacétique.2- (2-Bromo-4- (3- (4-isopropyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxoprop-1-enyl) phenoxy) -2- Methylpropanoic acid is prepared from 2- (2-bromo-4- (3- (4-isopropyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxoprop-1-enyl) phenoxy) Tert-butyl-2-methylpropanoate according to general procedure H using 10 equivalents of trifluoroacetic acid.
Après 16 heures d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est lavé avec de l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est cristallisé dans de l'éther diéthylique.After stirring for 16 hours at room temperature, the reaction medium is washed with water. The organic phase is dried over magnesium sulphate, filtered and then concentrated under reduced pressure. The evaporation residue is crystallized from diethyl ether.
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1 ,42 (d, 6H, J=6,7Hz); 1 ,74 (s, 6H); 3,99 (m, 1 H); 7,04 (d, 1 H, J=8,5Hz); 7,14 (d, 1 H, J=15,5Hz); 7,48 (dd, 1 H, J=1 ,8Hz, J=8,5Hz); 7,71 (d, 1 H, J=15,5Hz); 7,75 (d, 2H, J=8,2Hz); 7,89 (d, 1 H, J=1 ,8Hz); 8,17 (d, 2H, J=8,2Hz). Masse (MALDI-TOF) : 581. F=172-174°C. Composé 21 : Acide 2-(4-(3-(4-iodobenzyloxy)-3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)- phényl)thiazol-5-yl)propyl)-2,3-dichlorophénoxy)-2-méthylpropanoïque 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 , δ in ppm): 1.42 (d, 6H, J = 6.7 Hz); 1.74 (s, 6H); 3.99 (m, 1H); 7.04 (d, 1H, J = 8.5 Hz); 7.14 (d, 1H, J = 15.5Hz); 7.48 (dd, 1H, J = 1, 8Hz, J = 8.5Hz); 7.71 (d, 1H, J = 15.5Hz); 7.75 (d, 2H, J = 8.2 Hz); 7.89 (d, 1H, J = 1.8Hz); 8.17 (d, 2H, J = 8.2 Hz). Mass (MALDI-TOF): 581. mp = 172-174 ° C. Compound 21: 2- (4- (3- (4-iodobenzyloxy) -3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) propyl) -2,3-dichlorophenoxy ) -2-methylpropanoic acid
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L'acide 2-(4-(3-(4-iodobenzyloxy)-3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol- 5-yl)propyl)-2,3-dichlorophénoxy)-2-méthylpropanoïque est synthétisé à partir de l'acide 2-(2,3-dichloro-4-(3-hydroxy-3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)- thiazol-5-yl)propyl)phénoxy)-2-méthylpropanoïque selon la procédure générale J au moyen de 3 équivalents d'hydrure de sodium et de 3 équivalents de bromure de 4-iodobenzyle. Après 48 heures d'agitation à température ambiante, le solvant est éliminé par évaporation sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est solubilisé dans de l'éthanol en présence de soude 2N (20 éq.). Après 16 heures sous agitation, les solvants sont évaporés sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est acidifié à l'aide d'une solution diluée d'acide chlorhydrique puis extrait par du dichlorométhane. Le solvant est éliminé par évaporation sous pression réduite, le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur gel de silice. Elution : dichlorométhane/méthanol : 99/1. Silice 40-63μm.2- (4- (3- (4-iodobenzyloxy) -3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) propyl) -2,3-dichlorophenoxy) - 2-methylpropanoic acid is synthesized from 2- (2,3-dichloro-4- (3-hydroxy-3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl ) propyl) phenoxy) -2-methylpropanoic acid according to general procedure J using 3 equivalents of sodium hydride and 3 equivalents of 4-iodobenzyl bromide. After stirring for 48 hours at room temperature, the solvent is removed by evaporation under reduced pressure. The evaporation residue is solubilized in ethanol in the presence of 2N sodium hydroxide (20 eq.). After stirring for 16 hours, the solvents are evaporated under reduced pressure. The evaporation residue is acidified with a dilute hydrochloric acid solution and then extracted with dichloromethane. The solvent is removed by evaporation under reduced pressure, the evaporation residue is purified by chromatography on silica gel. Elution: dichloromethane / methanol: 99/1. 40-63μm silica.
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1 ,59 (s, 6H); 1 ,98-2,12 (m,1 H); 2,15-2,18 (m, 1 H); 2,39 (s, 3H); 2,67-2,82 (m, 1 H); 2,86-2,99 (m, 1 H); 4,29 (d, 1 H, J=12,0Hz); 4,51 (d, 1 H, J=12,0Hz); 4,63 (dd, 1 H, J=5,7Hz, J=7,7Hz); 6,88 (d, 1 H, J=8,3Hz); 6,93 (d, 1 H, J=8,3Hz); 7,07 (d, 2H, J=8,2Hz); 7,69 (d, 4H, J=8,2Hz); 8,02 (d, 2H, J=8,2Hz). Masse (ES+) : 764 / 766 (M+1 ). F=74-76°C. Composé 22 : 2-(2,3-dichloro-4-(3-(2-(4-chlorophényl)-4-méthylthiazol-5-yl)-3- oxopropyl)phénoxy)-2-méthylpropanoate de tertiobutyle 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 , δ in ppm): 1.59 (s, 6H); 1, 98-2.12 (m, 1H); 2.15-2.18 (m, 1H); 2.39 (s, 3H); 2.67-2.82 (m, 1H); 2.86-2.99 (m, 1H); 4.29 (d, 1H, J = 12.0Hz); 4.51 (d, 1H, J = 12.0Hz); 4.63 (dd, 1H, J = 5.7Hz, J = 7.7Hz); 6.88 (d, 1H, J = 8.3 Hz); 6.93 (d, 1H, J = 8.3 Hz); 7.07 (d, 2H, J = 8.2 Hz); 7.69 (d, 4H, J = 8.2 Hz); 8.02 (d, 2H, J = 8.2 Hz). Mass (ES + ): 764/766 (M + 1). Mp 74-76 ° C. Compound 22: tert-butyl 2- (2,3-dichloro-4- (3- (2- (4-chlorophenyl) -4-methylthiazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) -2-methylpropanoate
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Le (2-(2,3-dichloro-4-(3-(2-(4-chlorophényl)-4-méthylthiazol-5-yl)-3-oxopropyl)- phénoxy)-2-méthylpropanoate de tertiobutyle est préparé à partir de 1-(2-(4- chlorophényl)-4-méthylthiazol-5-yl)-3-(2,3-dichloro-4-hydroxyphényl)propan-1-one selon la procédure générale G au moyen de 5 équivalents de bromoisobutyrate de tertiobutyle et de 5 équivalents de carbonate de potassium dans le N, N- diméthylformamide. Après 16 heures d'agitation à 700C, le solvant est éliminé par évaporation sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur gel de silice.Tertiobutyl (2- (2,3-dichloro-4- (3- (2- (4-chlorophenyl) -4-methylthiazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) -2-methylpropanoate is prepared according to from 1- (2- (4-chlorophenyl) -4-methylthiazol-5-yl) -3- (2,3-dichloro-4-hydroxyphenyl) propan-1-one according to General Procedure G using 5 equivalents of tert-butyl bromoisobutyrate and 5 equivalents of potassium carbonate in N, N-dimethylformamide After stirring for 16 hours at 70 ° C., the solvent is removed by evaporation under reduced pressure The evaporation residue is purified by chromatography on silica gel.
Elution : cyclohexane/acétate d'éthyle : 95/5. Silice 40-63μm.Elution: cyclohexane / ethyl acetate 95/5. 40-63μm silica.
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1 ,45 (s, 9H); 1 ,59 (s, 6H); 2,78 (s, 3H); 3,16 (s, 4H); 6,81 (d, 1 H, J=8,6Hz); 7,1 (d, 1 H, J=8,6Hz); 7,44 (d, 2H, J=8,5Hz); 7,91 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 , δ in ppm): 1.45 (s, 9H); 1.59 (s, 6H); 2.78 (s, 3H); 3.16 (s, 4H); 6.81 (d, 1H, J = 8.6 Hz); 7.1 (d, 1H, J = 8.6 Hz); 7.44 (d, 2H, J = 8.5 Hz); 7.91
(d, 2H, J=8,5Hz).(d, 2H, J = 8.5 Hz).
Composé 23 : Acide 2-(2,3-dichloro-4-(3-(2-(4-chlorophényl)-4-méthylthiazol-5-yl)- 3-oxopropyl)phénoxy)-2-méthylpropanoïqueCompound 23: 2- (2,3-Dichloro-4- (3- (2- (4-chlorophenyl) -4-methylthiazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) -2-methylpropanoic acid
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L'acide 2-(2,3-dichloro-4-(3-(2-(4-chlorophényl)-4-méthylthiazol-5-yl)-3-oxopropyl)- phénoxy)-2-méthylpropanoïque est préparé à partir du 2-(2,3-dichloro-4-(3-(2-(4- chlorophényl)-4-méthylthiazol-5-yl)-3-oxopropyl)phénoxy)-2-méthylpropanoate de tertiobutyle selon la procédure générale H au moyen de 10 équivalents d'acide trifluoroacétique.2- (2,3-Dichloro-4- (3- (2- (4-chlorophenyl) -4-methylthiazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) -2-methylpropanoic acid is prepared from tert-butyl 2- (2,3-dichloro-4- (3- (2- (4-chlorophenyl) -4-methylthiazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) -2-methylpropanoate according to general procedure H using 10 equivalents of trifluoroacetic acid.
Après 16 heures d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est lavé avec de l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est cristallisé dans de l'éther diéthylique.After stirring for 16 hours at room temperature, the reaction medium is washed with water. The organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered then concentrated under reduced pressure. The evaporation residue is crystallized from diethyl ether.
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1 ,64 (s, 6H); 2,79 (s, 3H); 3,19 (s, 4H); 6,95 (d, 1 H, J=8,5Hz); 7,19 (d, 1 H, J=8,5Hz); 7,44 (d, 2H, J=8,5Hz); 7,91 (d, 2H, J=8,5Hz). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 , δ in ppm): 1.64 (s, 6H); 2.79 (s, 3H); 3.19 (s, 4H); 6.95 (d, 1H, J = 8.5 Hz); 7.19 (d, 1H, J = 8.5 Hz); 7.44 (d, 2H, J = 8.5 Hz); 7.91 (d, 2H, J = 8.5 Hz).
Masse (ES+) : 512 / 514 (M+1 ). F=169-171 °C.Mass (ES + ): 512/514 (M + 1). M.p. 169-171 ° C.
Composé 24 : Acide 2-(2,3-dichloro-4-(3-(2-(4-chlorophényl)-4-méthylthiazol-5-yl)- 3-hydroxypropyl)phénoxy)-2-méthylpropanoïqueCompound 24: 2- (2,3-Dichloro-4- (3- (2- (4-chlorophenyl) -4-methylthiazol-5-yl) -3-hydroxypropyl) phenoxy) -2-methylpropanoic acid
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L'acide 2-(2,3-dichloro-4-(3-(2-(4-chlorophényl)-4-méthylthiazol-5-yl)-3-hydroxy- propyl)phénoxy)-2-méthylpropanoïque est préparé à partir de l'acide 2-(2,3- dichloro-4-(3-(2-(4-chlorophényl)-4-méthylthiazol-5-yl)-3-oxopropyl)phénoxy)-2- méthylpropanoïque selon la procédure générale I au moyen de 3 équivalents de borohydrure de sodium dans l'éthanol.2- (2,3-Dichloro-4- (3- (2- (4-chlorophenyl) -4-methylthiazol-5-yl) -3-hydroxypropyl) phenoxy) -2-methylpropanoic acid is prepared at 2- (2,3-dichloro-4- (3- (2- (4-chlorophenyl) -4-methylthiazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) -2-methylpropanoic acid according to the procedure General I using 3 equivalents of sodium borohydride in ethanol.
Après 2 heures d'agitation à température ambiante, le solvant est éliminé par évaporation sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est repris par une solution aqueuse diluée d'acide chlorhydrique et extrait par dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur gel de silice.After stirring for 2 hours at room temperature, the solvent is removed by evaporation under reduced pressure. The evaporation residue is taken up in a dilute aqueous solution of hydrochloric acid and extracted with dichloromethane. The organic phase is dried over magnesium sulphate, filtered and then concentrated under reduced pressure. The evaporation residue is purified by chromatography on silica gel.
Elution : dichlorométhane/méthanol : 9/1. Silice 40-63μm.Elution: dichloromethane / methanol: 9/1. 40-63μm silica.
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1 ,61 (s, 6H); 2,01-2,21 (m, 2H); 2,35 (s, 3H); 2,71-2,98 (m, 2H); 4,97 (m, 1 H); 6,88 (d, 1 H, J=8,5Hz); 7,01 (d, 1 H, J=8,5Hz); 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 , δ in ppm): 1.61 (s, 6H); 2.01-2.21 (m, 2H); 2.35 (s, 3H); 2.71-2.98 (m, 2H); 4.97 (m, 1H); 6.88 (d, 1H, J = 8.5 Hz); 7.01 (d, 1H, J = 8.5Hz);
7,37 (d, 2H, J=8,5Hz); 7,78 (d, 2H, J=8,5Hz).7.37 (d, 2H, J = 8.5 Hz); 7.78 (d, 2H, J = 8.5 Hz).
Masse (MALDI-TOF) : 513 / 515 / 517.Mass (MALDI-TOF): 513/515/517.
F=89-91 °C. Composé 25 : Acide 2-(4-(3-(benzyloxy)-3-(2-(4-chlorophényl)-4-méthylthiazol-5- yl)propyl)-2,3-dichlorophénoxy)-2-méthylpropanoïqueM.p. 89-91 ° C. Compound 25: 2- (4- (3- (Benzyloxy) -3- (2- (4-chlorophenyl) -4-methylthiazol-5-yl) propyl) -2,3-dichlorophenoxy) -2-methylpropanoic acid
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L'acide 2-(4-(3-(benzyloxy)-3-(2-(4-chlorophényl)-4-méthylthiazol-5-yl)propyl)-2,3- dichlorophénoxy)-2-méthylpropanoïque est synthétisé à partir de l'acide 2-(2,3- dichloro-4-(3-hydroxy-3-(4-méthyl-2-(4-chlorophényl)thiazol-5-yl)propyl)phénoxy)-2- (4- (3- (Benzyloxy) -3- (2- (4-chlorophenyl) -4-methylthiazol-5-yl) propyl) -2,3-dichlorophenoxy) -2-methylpropanoic acid is synthesized at from 2- (2,3-dichloro-4- (3-hydroxy-3- (4-methyl-2- (4-chlorophenyl) thiazol-5-yl) propyl) phenoxy) -
2-méthylpropanoïque selon la procédure générale J au moyen de 2,1 équivalents d'hydrure de sodium et de 2,1 équivalents de bromure de benzyle.2-methylpropanoic according to general procedure J using 2.1 equivalents of sodium hydride and 2.1 equivalents of benzyl bromide.
Après 16 heures d'agitation à température ambiante, le solvant est éliminé par évaporation sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur gel de silice.After stirring for 16 hours at room temperature, the solvent is removed by evaporation under reduced pressure. The evaporation residue is purified by chromatography on silica gel.
Elution : cyclohexane/acétate d'éthyle : 9/1. Silice 40-63μm.Elution: cyclohexane / ethyl acetate: 9/1. 40-63μm silica.
L'huile obtenue est solubilisée dans de l'éthanol en présence de soude 2N (20 éq.). Après 16 heures sous agitation, les solvants sont éliminés par évaporation sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est acidifié à l'aide d'une solution diluée d'acide chlorhydrique puis extrait par du dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite.The oil obtained is solubilized in ethanol in the presence of 2N sodium hydroxide (20 eq.). After stirring for 16 hours, the solvents are removed by evaporation under reduced pressure. The evaporation residue is acidified with a dilute hydrochloric acid solution and then extracted with dichloromethane. The organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure.
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1 ,62 (s, 6H); 1 ,99-2,10 (m, 1 H); 2,19-2,31 (m, 1 H); 2,36 (s, 3H); 2,71-2,81 (m, 1 H); 2,90-3,00 (m, 1 H); 4,34 (d, 1 H, 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 , δ in ppm): 1.62 (s, 6H); 1.99-2.10 (m, 1H); 2.19-2.31 (m, 1H); 2.36 (s, 3H); 2.71-2.81 (m, 1H); 2.90-3.00 (m, 1H); 4.34 (d, 1H,
J=11 ,7Hz); 4,57-4,65 (m, 2H); 6,9 (d, 1 H, J=8,5Hz); 6,98 (d, 1 H, J=8,5Hz); 7,29-J = 11.7Hz); 4.57-4.65 (m, 2H); 6.9 (d, 1H, J = 8.5 Hz); 6.98 (d, 1H, J = 8.5Hz); 7,29-
7,42 (m, 7H); 7,86 (d, 2H, J=8,5Hz).7.42 (m, 7H); 7.86 (d, 2H, J = 8.5 Hz).
Masse (MALDI-TOF) : 603.Mass (MALDI-TOF): 603.
F=50-55°C. Composé 26 : 2-(2,3-dichloro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5- yl)-3-oxoprop-1 -ényl)phénoxy)-2-méthylpropanoate de tertiobutyleMp 50-55 ° C. Compound 26: 2- (2,3-dichloro-4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxoprop-1-enyl) phenoxy) Tert-butyl 2-methylpropanoate
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Le (2-(2,3-dichloro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl)-3-oxo- prop-1-ényl)phénoxy)-2-méthylpropanoate de tertiobutyle est préparé à partir de 3-(2- (2,3-Dichloro-4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxo-prop-1-enyl) phenoxy) Tert-butyl -2-methylpropanoate is prepared from 3-
(2,3-dichloro-4-hydroxyphényl)-1-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)-thiazol-5- yl)prop-2-èn-1-one selon la procédure générale G au moyen de 3 équivalents de bromoisobutyrate de tertiobutyle et de 3 équivalents de carbonate de potassium dans le N,N-diméthylformamide. Après 16 heures d'agitation à 700C, le solvant est éliminé par évaporation sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur gel de silice.(2,3-dichloro-4-hydroxyphenyl) -1- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) prop-2-en-1-one according to general procedure G using 3 equivalents of tert-butyl bromoisobutyrate and 3 equivalents of potassium carbonate in N, N-dimethylformamide. After stirring for 16 hours at 70 ° C., the solvent is removed by evaporation under reduced pressure. The evaporation residue is purified by chromatography on silica gel.
Elution : cyclohexane/acétate d'éthyle : 9/1. Silice 40-63μm.Elution: cyclohexane / ethyl acetate: 9/1. 40-63μm silica.
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1 ,48 (s, 9H); 1 ,68 (s, 6H); 2,90 (s, 3H); 6,86 (d, 1 H, J=8,9Hz); 7,15 (d, 1 H, J=15,5Hz); 7,55 (d, 1 H, J=8,9Hz); 7,74 (d, 2H, 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 , δ in ppm): 1.48 (s, 9H); 1.68 (s, 6H); 2.90 (s, 3H); 6.86 (d, 1H, J = 8.9Hz); 7.15 (d, 1H, J = 15.5Hz); 7.55 (d, 1H, J = 8.9Hz); 7.74 (d, 2H,
J=8,0Hz); 8,13 (d, 2H, J=8,0Hz); 8,18 (d, 1 H, J=15,5Hz).J = 8.0Hz); 8.13 (d, 2H, J = 8.0 Hz); 8.18 (d, 1H, J = 15.5Hz).
Composé 27 : Acide 2-(2,3-dichloro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)- thiazol-5-yl)-3-oxoprop-1-ényl)phénoxy)-2-méthylpropanoïqueCompound 27: 2- (2,3-Dichloro-4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxoprop-1-enyl) phenoxy ) -2-methylpropanoic acid
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L'acide 2-(2,3-dichloro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl)-3- oxoprop-1-ényl)phénoxy)-2-méthylpropanoïque est préparé à partir du 2-(2,3- dichloro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl)-3-oxoprop-1- ényl)phénoxy)-2-méthylpropanoate de tertiobutyle selon la procédure générale H au moyen de 25 équivalents d'acide trifluoroacétique.2- (2,3-Dichloro-4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxoprop-1-enyl) phenoxy) - 2-methylpropanoic acid is prepared from 2- (2,3-dichloro-4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxoprop-1- tert-butyl enyl) phenoxy) -2-methylpropanoate according to general procedure H using 25 equivalents of trifluoroacetic acid.
Après 48 heures d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est lavé avec de l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur gel de silice (HPLC préparative, lichrospher (Merck) RP18 12μm 100A, colonne : 25*250 mm).After stirring for 48 hours at room temperature, the reaction medium is washed with water. The organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered then concentrated under reduced pressure. The evaporation residue is purified by chromatography on silica gel (preparative HPLC, lichrospher (Merck) RP18 12 μm 100A, column: 25 * 250 mm).
Elution : gradient eau, méthanol + 0,1% acide trifluoroacétique : 22/78 à 10/90. RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1 ,74 (s, 6H); 2,90 (s, 3H); 7,01 (d, 1 H, J=8,7Hz); 7,17 (d, 1 H, J=15,5Hz ); 7,60 (d, 1 H, J=8,7Hz); 7,74 (d, 2H, J=8,5Hz); 8,13-8,22 (m, 3H). Masse (ES") : 542 (M-1 ). F=194°C.Elution: water gradient, methanol + 0.1% trifluoroacetic acid: 22/78 to 10/90. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 , δ in ppm): 1.74 (s, 6H); 2.90 (s, 3H); 7.01 (d, 1H, J = 8.7 Hz); 7.17 (d, 1H, J = 15.5Hz); 7.60 (d, 1H, J = 8.7 Hz); 7.74 (d, 2H, J = 8.5 Hz); 8.13-8.22 (m, 3H). Mass (ES - ): 542 (M-1) mp = 194 ° C.
Composé 28 : 2-(2,3-dichloro-4-(3-oxo-3-(4-isopropyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)- thiazol-5-yl)propyl)phénoxy)butanoate de tertiobutyleCompound 28: Tertiobutyl 2- (2,3-dichloro-4- (3-oxo-3- (4-isopropyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) propyl) phenoxy) butanoate
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Le 2-(2,3-dichloro-4-(3-oxo-3-(4-isopropyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5- yl)propyl)phénoxy)butanoate de tertiobutyle est préparé à partir de 3-(2,3-dichloro- 4-hydroxyphényl)-1-(4-isopropyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl)propan-1- one selon la procédure générale G au moyen de 5 équivalents de 2- bromobutanoate de tertiobutyle et de 5 équivalents de carbonate de potassium dans le N,N-diméthylformamide. Après 16 heures d'agitation à 700C, le milieu réactionnel est refroidi, de l'acétate d'éthyle est ajouté, l'ensemble est lavé par une solution saturée de chlorure d'ammonium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur gel de silice. Elution : cyclohexane/acétate d'éthyle : 8/2. Silice 40-63μm.Tertiobutyl 2- (2,3-dichloro-4- (3-oxo-3- (4-isopropyl) -2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) propyl) phenoxy) butanoate is prepared according to 3- (2,3-dichloro-4-hydroxyphenyl) -1- (4-isopropyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) propan-1-one according to General Procedure G through 5 equivalents of tert-butyl 2-bromobutanoate and 5 equivalents of potassium carbonate in N, N-dimethylformamide. After stirring for 16 hours at 70 ° C., the reaction medium is cooled, ethyl acetate is added, the whole is washed with a saturated solution of ammonium chloride. The organic phase is dried over magnesium sulphate, filtered and then concentrated under reduced pressure. The evaporation residue is purified by chromatography on silica gel. Elution: cyclohexane / ethyl acetate: 8/2. 40-63μm silica.
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1 ,12 (t, 3H, J=7,3Hz); 1 ,36 (d, 6H, J=6,4Hz); 1 ,45 (s, 9H); 2,01-2,07 (m, 2H); 3,18 (s, 4H); 3,94 (m, 1 H); 4,46 (t, 1 H, J=6,0Hz); 6,67 (d, 1 H, J=8,5Hz); 7,15 (d, 1 H, J=8,5Hz); 7,73 (d, 2H, J=8,3Hz); 8,12 (d, 2H, J=8,3Hz). Composé 29 : 2-(2,3-dichloro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)oxazol-5- yl)-3-oxopropyl)phénoxy)-2-méthylpropanoate de tertiobutyle 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 , δ in ppm): 1, 12 (t, 3H, J = 7.3 Hz); 1.36 (d, 6H, J = 6.4Hz); 1.45 (s, 9H); 2.01-2.07 (m, 2H); 3.18 (s, 4H); 3.94 (m, 1H); 4.46 (t, 1H, J = 6.0Hz); 6.67 (d, 1H, J = 8.5 Hz); 7.15 (d, 1H, J = 8.5 Hz); 7.73 (d, 2H, J = 8.3 Hz); 8.12 (d, 2H, J = 8.3 Hz). Compound 29: 2- (2,3-dichloro-4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) oxazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) -2-methylpropanoate butyl
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Le 2-(2,3-dichloro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)oxazol-5-yl)-3- oxopropyl)phénoxy)-2-méthylpropanoate de tertiobutyle est préparé à partir de la 3-(2,3-dichloro-4-hydroxyphényl)-1-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)oxazol- 5-yl)propan-1-one selon la procédure générale G au moyen de 5 équivalents de bromoisobutyrate de tertiobutyle et de 5 équivalents de carbonate de potassium dans du N,N-diméthylformamide. Après 22 heures d'agitation à 700C, le solvant est éliminé par évaporation sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est repris par de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec une solution saturée de chlorure d'ammonium, de l'eau, puis, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur gel de silice. Elution : cyclohexane/acétate d'éthyle : 85/15 . Silice 40-63μm.Tertiobutyl 2- (2,3-dichloro-4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) oxazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) -2-methylpropanoate is prepared from 3- (2,3-dichloro-4-hydroxyphenyl) -1- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) oxazol-5-yl) propan-1-one according to the procedure General G using 5 equivalents of tert-butyl bromoisobutyrate and 5 equivalents of potassium carbonate in N, N-dimethylformamide. After stirring for 22 hours at 70 ° C., the solvent is removed by evaporation under reduced pressure. The evaporation residue is taken up in ethyl acetate. The organic phase is washed with a saturated solution of ammonium chloride, with water, then dried over magnesium sulphate, filtered and concentrated under reduced pressure. The evaporation residue is purified by chromatography on silica gel. Elution: cyclohexane / ethyl acetate: 85/15. 40-63μm silica.
RMN 1H (300MHz, CDCI-3 δ en ppm) : 1 ,46 (s, 9H); 1 ,57 (s, 6H); 2,59 (s, 3H); 3,15 (m, 2H); 3,25 (m, 2H); 6,80 (d, 1 H, J=8,5Hz); 7,09 (d, 1 H, J=8,5Hz); 7,75 (d, 2H, J=8,2Hz); 8,21 (d, 2H, J=8,2Hz). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 δ in ppm): 1.46 (s, 9H); 1, 57 (s, 6H); 2.59 (s, 3H); 3.15 (m, 2H); 3.25 (m, 2H); 6.80 (d, 1H, J = 8.5 Hz); 7.09 (d, 1H, J = 8.5 Hz); 7.75 (d, 2H, J = 8.2 Hz); 8.21 (d, 2H, J = 8.2 Hz).
Composé 30 : Acide 2-(2,3-dichloro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)-phényl)- oxazol-5-yl)-3-oxopropyl)phénoxy)-2-méthylpropanoïqueCompound 30: 2- (2,3-Dichloro-4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) oxazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) -2 -méthylpropanoïque
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L'acide 2-(2,3-dichloro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)oxazol-5-yl)-3- oxopropyl)phénoxy)-2-méthylpropanoïque est préparé à partir du 2-(2,3-dichloro- 4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)oxazol-5-yl)-3-oxopropyl)phénoxy)-2- méthylpropanoate de tertiobutyle selon la procédure générale H au moyen de 17 équivalents d'acide trifluoroacétique. Après 18 heures d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est lavé avec de l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur gel de silice. Elution : dichlorométhane /méthanol : 95/5. Silice 40-63μm.2- (2,3-Dichloro-4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) oxazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) -2-methylpropanoic acid is prepared from 2- (2,3-dichloro-4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) oxazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) -2-methylpropanoate tert-butyl according to general procedure H using 17 equivalents of trifluoroacetic acid. After stirring for 18 hours at room temperature, the reaction medium is washed with water. The organic phase is dried over magnesium sulphate, filtered and then concentrated under reduced pressure. The evaporation residue is purified by chromatography on silica gel. Elution: dichloromethane / methanol 95/5. 40-63μm silica.
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1 ,64 (s, 6H); 2,60 (s, 3H); 3,24 (m, 4H); 6,95 (d, 1 H, J=8,5Hz); 7,18 (d, 1 H, J=8,5Hz); 7,76 (d, 2H, J=8,1 Hz); 8,21 (d, 2H, J=8,1 Hz). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 , δ in ppm): 1.64 (s, 6H); 2.60 (s, 3H); 3.24 (m, 4H); 6.95 (d, 1H, J = 8.5 Hz); 7.18 (d, 1H, J = 8.5 Hz); 7.76 (d, 2H, J = 8.1 Hz); 8.21 (d, 2H, J = 8.1 Hz).
Masse (MALDI-TOF) : 529. F=178-179°C.Mass (MALDI-TOF): 529. mp = 178-179 ° C.
Composé 31 : 2-(3-chloro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl)- 3-oxopropyl)phénoxy)-2-méthylpropanoate de tertiobutyleCompound 31: tert-butyl 2- (3-chloro-4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) -2-methylpropanoate
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Le 2-(3-chloro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl)-3-oxo- propyl)phénoxy)-2-méthylpropanoate de tertiobutyle est préparé à partir de la 3-(2- chloro-4-hydroxyphényl)-1-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5- yl)propan-1-one selon la procédure générale G au moyen de 5 équivalents de bromoisobutyrate de tertiobutyle et de 5 équivalents de carbonate de potassium dans du N,N-diméthylformamide.
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Tertiobutyl 2- (3-chloro-4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) -2-methylpropanoate is prepared from 3- (2-chloro-4-hydroxyphenyl) -1- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) propan-1-one according to General Procedure G using 5 equivalents of tert-butyl bromoisobutyrate and 5 equivalents of potassium carbonate in N, N-dimethylformamide.
Après 26 heures d'agitation à 700C, le milieu réactionnel est refroidi, de l'acétate d'éthyle est ajouté, l'ensemble est lavé par une solution saturée de chlorure d'ammonium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur gel de silice.After stirring for 26 hours at 70 ° C., the reaction medium is cooled, ethyl acetate is added, the whole is washed with a saturated solution of ammonium chloride. The organic phase is dried over magnesium sulphate, filtered and then concentrated under reduced pressure. The evaporation residue is purified by chromatography on silica gel.
Elution : cyclohexane/acétate d'éthyle : 95/5 . Silice 40-63μm. RMN 1H (300MHz, CDCI-3 δ en ppm) : 1 ,46 (s, 9H); 1 ,55 (s, 6H); 2,81 (s, 3H); 3,13 (m, 4H); 6,71 (dd, 1 H, J=2,6Hz J=8,5Hz); 6,90 (d, 1 H, J=2,6Hz); 7,15 (d, 1 H, J=8,5Hz); 7,72 (d, 2H, J=8,2Hz); 8,09 (d, 2H, J=8,2Hz). Composé 32 : Acide 2-(3-chloro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)- thiazol-5-yl)-3-oxopropyl)phénoxy)-2-méthylpropanoïqueElution: cyclohexane / ethyl acetate 95/5. 40-63μm silica. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 δ in ppm): 1.46 (s, 9H); 1.55 (s, 6H); 2.81 (s, 3H); 3.13 (m, 4H); 6.71 (dd, 1H, J = 2.6Hz J = 8.5Hz); 6.90 (d, 1H, J = 2.6Hz); 7.15 (d, 1H, J = 8.5 Hz); 7.72 (d, 2H, J = 8.2 Hz); 8.09 (d, 2H, J = 8.2 Hz). Compound 32: 2- (3-Chloro-4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) -2-methylpropanoic acid
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L'acide 2-(3-chloro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl)-3-oxo- propyl)phénoxy)-2-méthylpropanoïque est préparé à partir du 2-(3-chloro-4-(3-(4- méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl)-3-oxopropyl)phénoxy)-2- méthylpropanoate de tertiobutyle selon la procédure générale H au moyen de 92 équivalents d'acide trifluoroacétique.2- (3-Chloro-4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxo-propyl) phenoxy) -2-methylpropanoic acid is prepared from tert-butyl 2- (3-chloro-4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) -2-methylpropanoate according to general procedure H using 92 equivalents of trifluoroacetic acid.
Après 18 heures d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est lavé avec de l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur gel de silice.After stirring for 18 hours at room temperature, the reaction medium is washed with water. The organic phase is dried over magnesium sulphate, filtered and then concentrated under reduced pressure. The evaporation residue is purified by chromatography on silica gel.
Elution : dichlorométhane /méthanol : 95/5. Silice 40-63μm.Elution: dichloromethane / methanol 95/5. 40-63μm silica.
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1 ,61 (s, 6H); 2,81 (s, 3H); 3,17 (m, 4H); 6,79 (dd, 1 H, J=2,3Hz J=8,5Hz); 7,00 (d, 1 H, J=2,3Hz); 7,21 (d, 1 H, J=8,5Hz); 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 , δ in ppm): 1.61 (s, 6H); 2.81 (s, 3H); 3.17 (m, 4H); 6.79 (dd, 1H, J = 2.3Hz J = 8.5Hz); 7.00 (d, 1H, J = 2.3Hz); 7.21 (d, 1H, J = 8.5 Hz);
7,72 (d, 2H, J=8,2Hz); 8,08 (d, 2H, J=8,2Hz).7.72 (d, 2H, J = 8.2 Hz); 8.08 (d, 2H, J = 8.2 Hz).
Masse (ES+) : 512 (M+1 ).Mass (ES + ): 512 (M + 1).
Composé 33 : 2-(2-chloro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl)- 3-oxopropyl)phénoxy)-2-méthylpropanoate de tertiobutyleCompound 33: tert-butyl 2- (2-chloro-4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) -2-methylpropanoate
Figure imgf000085_0002
Figure imgf000085_0002
Le 2-(2-chloro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl)-3-oxo- propyl)phénoxy)-2-méthylpropanoate de tertiobutyle est préparé à partir de la 3-(3- chloro-4-hydroxyphényl)-1-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5- yl)propan-1-one selon la procédure générale G au moyen de 5 équivalents de bromoisobutyrate de tertiobutyle et de 5 équivalents de carbonate de potassium dans du N,N-diméthylformamide. Après 6 heures d'agitation à 700C, le solvant est éliminé par évaporation sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est repris par de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec une solution saturée de chlorure d'ammonium, de l'eau, puis, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur gel de silice. Elution : éther de pétrole/acétate d'éthyle : 9/1 . Silice 40-63μm. RMN 1H (300MHz, CDCI-3 δ en ppm) : 1 ,49 (s, 9H); 1 ,55 (s, 6H); 2,81 (s, 3H); 3,00 (t, 2H, J=7,2Hz); 3,15 (t, 2H, J=7,2Hz); 6,89 (d, 1 H, J=8,4Hz); 7,02 (dd, 1 H, J=2,1 Hz J=8,4Hz); 7,26 (m, 1 H); 7,72 (d, 2H, J=8,2Hz); 8,09 (d, 2H, J=8,2Hz).Tertiobutyl 2- (2-chloro-4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) -2-methylpropanoate is prepared from 3- (3-chloro-4-hydroxyphenyl) -1- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) propan-1-one according to General Procedure G using 5 equivalents of tert-butyl bromoisobutyrate and 5 equivalents of potassium carbonate in N, N-dimethylformamide. After stirring for 6 hours at 70 ° C., the solvent is removed by evaporation under reduced pressure. The evaporation residue is taken up in ethyl acetate. The organic phase is washed with a saturated solution of ammonium chloride, with water, then dried over magnesium sulphate, filtered and concentrated under reduced pressure. The evaporation residue is purified by chromatography on silica gel. Elution: petroleum ether / ethyl acetate: 9/1. 40-63μm silica. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 δ in ppm): 1.49 (s, 9H); 1.55 (s, 6H); 2.81 (s, 3H); 3.00 (t, 2H, J = 7.2 Hz); 3.15 (t, 2H, J = 7.2 Hz); 6.89 (d, 1H, J = 8.4Hz); 7.02 (dd, 1H, J = 2.1Hz J = 8.4Hz); 7.26 (m, 1H); 7.72 (d, 2H, J = 8.2 Hz); 8.09 (d, 2H, J = 8.2 Hz).
Composé 34 : Acide 2-(2-chloro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)- thiazol-5-yl)-3-oxopropyl)phénoxy)-2-méthylpropanoïqueCompound 34: 2- (2-Chloro-4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) -thiazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) -2-methylpropanoic acid
Figure imgf000086_0001
Figure imgf000086_0001
L'acide 2-(2-chloro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl)-3-oxo- propyl)phénoxy)-2-méthylpropanoïque est préparé à partir du 2-(2-chloro-4-(3-(4- méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl)-3-oxopropyl)phénoxy)-2- méthylpropanoate de tertiobutyle selon la procédure générale H au moyen de 112 équivalents d'acide trifluoroacétique.2- (2-Chloro-4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxo-propyl) phenoxy) -2-methylpropanoic acid is prepared from tert-butyl 2- (2-chloro-4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) -2-methylpropanoate according to general procedure H using 112 equivalents of trifluoroacetic acid.
Après 18 heures d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est lavé avec de l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur gel de silice.After stirring for 18 hours at room temperature, the reaction medium is washed with water. The organic phase is dried over magnesium sulphate, filtered and then concentrated under reduced pressure. The evaporation residue is purified by chromatography on silica gel.
Elution : dichlorométhane /méthanol : 98/2. Silice 40-63μm.Elution: dichloromethane / methanol: 98/2. 40-63μm silica.
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1 ,62 (s, 6H); 2,81 (s, 3H); 3,04 (m, 2H); 3,18 (m, 2H); 7,03 (d, 1 H, J=8,5Hz); 7,10 (dd, 1 H, J=2,1 Hz J=8,5Hz); 7,31 (d, 1 H, 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 , δ in ppm): 1.62 (s, 6H); 2.81 (s, 3H); 3.04 (m, 2H); 3.18 (m, 2H); 7.03 (d, 1H, J = 8.5 Hz); 7.10 (dd, 1H, J = 2.1Hz J = 8.5Hz); 7.31 (d, 1H,
J=2,1 Hz); 7,73 (d, 2H, J=8,4Hz); 8,10 (d, 2H, J=8,4Hz).J = 2.1 Hz); 7.73 (d, 2H, J = 8.4 Hz); 8.10 (d, 2H, J = 8.4Hz).
Masse (ES+) : 512 (M+1 ).Mass (ES + ): 512 (M + 1).
F=127°C. Composé 35 : Acide 2-(2,3-dichloro-4-(3-(cyclohexylméthoxy)-3-(4-méthyl-2-(4- (trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl)propyl)phénoxy)-2-méthylpropanoïqueF = 127 ° C. Compound 35: 2- (2,3-Dichloro-4- (3- (cyclohexylmethoxy) -3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) propyl) phenoxy) - 2-methylpropanoic
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L'acide 2-(2,3-dichloro-4-(3-hydroxy-3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)- thiazol-5-yl)propyl)phénoxy)-2-méthylpropanoïque est solubilisé dans un mélange cyclohexaneméthanol/eau : 2/1 en présence d'une quantité catalytique d'acide trifluoroacétique. L'ensemble est placé sous irradiation micro-ondes pendant 5 minutes à 1600C.2- (2,3-Dichloro-4- (3-hydroxy-3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) propyl) phenoxy) -2- methylpropanoic acid is solubilized in a cyclohexanemethanol / water mixture: 2/1 in the presence of a catalytic amount of trifluoroacetic acid. The whole is placed under microwave irradiation for 5 minutes at 160 ° C.
Le milieu réactionnel est concentré par évaporation sous pression réduite, et le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur gel de silice.The reaction medium is concentrated by evaporation under reduced pressure, and the evaporation residue is purified by chromatography on silica gel.
Elution : acétate d'éthyle puis dichlorométhane /méthanol : 95/5. Silice 40-63μm.Elution: ethyl acetate and then dichloromethane / methanol 95/5. 40-63μm silica.
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 0,95 (m, 2H); 1 ,24 (m, 4H); 1 ,63 (s, 6H); 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 , δ in ppm): 0.95 (m, 2H); 1.24 (m, 4H); 1.63 (s, 6H);
1 ,65 (m, 5H); 2,01 (m, 1 H); 2,15 (m, 1 H); 2,41 (s, 3H); 2,82 (m, 1 H); 2,92 (m, 1 H);1.65 (m, 5H); 2.01 (m, 1H); 2.15 (m, 1H); 2.41 (s, 3H); 2.82 (m, 1H); 2.92 (m, 1H);
3,14 (m, 1 H); 3,24 (m, 1 H); 4,51 (dd, 1 H, J=5,1 Hz J=8,0Hz); 6,93 (d, 1 H, J=8,5Hz); 7,02 (d, 1 H, J=8,5Hz); 7,67 (d, 2H, J=8,2Hz); 8,01 (d, 2H, J=8,2Hz).3.14 (m, 1H); 3.24 (m, 1H); 4.51 (dd, 1H, J = 5.1Hz J = 8.0Hz); 6.93 (d, 1H, J = 8.5 Hz); 7.02 (d, 1H, J = 8.5Hz); 7.67 (d, 2H, J = 8.2 Hz); 8.01 (d, 2H, J = 8.2 Hz).
Masse (ES") : 642 (M-1 ).Mass (ES - ): 642 (M-1).
F=62-64°C.Mp 62-64 ° C.
Composé 36 : 2-(2,3-difluoro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5- yl)-3-oxopropyl)phénoxy)-2-méthylpropanoate de tertiobutyleCompound 36: 2- (2,3-Difluoro-4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) -2-methylpropanoate butyl
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Le 2-(2,3-difluoro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl)-3- oxopropyl)phénoxy)-2-méthylpropanoate de tertiobutyle est préparé à partir de laTertiobutyl 2- (2,3-difluoro-4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) -2-methylpropanoate is prepared from the
3-(2,3-difluoro-4-hydroxyphényl)-1-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5- yl)propan-1-one selon la procédure générale G au moyen de 3 équivalents de bromoisobutyrate de tertiobutyle et de 3 équivalents de carbonate de potassium dans du N,N-diméthylformamide.3- (2,3-difluoro-4-hydroxyphenyl) -1- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) propan-1-one according to General Procedure G by means of 3 equivalents of tert-butyl bromoisobutyrate and 3 equivalents of potassium carbonate in N, N-dimethylformamide.
Après 12 heures d'agitation à 700C, le solvant est éliminé par évaporation sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est repris par de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec une solution saturée de chlorure d'ammonium, de l'eau, puis, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur gel de silice. Elution : cyclohexane/acétate d'éthyle : 7/3 . Silice 40-63μm. RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1 ,47 (s, 9H); 1 ,56 (s, 6H); 2,81 (s, 3H); 3,10 (m, 2H); 3,18 (m, 2H); 6,71 (m, 1 H); 6,81 (m, 1 H); 7,73 (d, 2H, J=4,0Hz); 8,10 (d, 2H, J=4,0Hz).After stirring for 12 hours at 70 ° C., the solvent is removed by evaporation under reduced pressure. The evaporation residue is taken up in ethyl acetate. The organic phase is washed with a saturated solution of ammonium chloride, with water, then dried over magnesium sulphate, filtered and concentrated under reduced pressure. The evaporation residue is purified by chromatography on silica gel. Elution: cyclohexane / ethyl acetate: 7/3. 40-63μm silica. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 , δ in ppm): 1.47 (s, 9H); 1.56 (s, 6H); 2.81 (s, 3H); 3.10 (m, 2H); 3.18 (m, 2H); 6.71 (m, 1H); 6.81 (m, 1H); 7.73 (d, 2H, J = 4.0 Hz); 8.10 (d, 2H, J = 4.0 Hz).
Composé 37 : Acide 2-(2,3-difluoro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)- thiazol-5-yl)-3-oxopropyl)phénoxy)-2-méthylpropanoïqueCompound 37: 2- (2,3-Difluoro-4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) -thiazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) -2- methylpropanoic
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L'acide 2-(2,3-difluoro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl)-3- oxopropyl)phénoxy)-2-méthylpropanoïque est préparé à partir du 2-(2,3-difluoro-4- (3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl)-3-oxopropyl)phénoxy)-2- méthylpropanoate de tertiobutyle selon la procédure générale H au moyen de 99 équivalents d'acide trifluoroacétique.2- (2,3-Difluoro-4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) -2-methylpropanoic acid is prepared from 2- (2,3-difluoro-4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) -2-methylpropanoate tert-butyl according to general procedure H using 99 equivalents of trifluoroacetic acid.
Après 6 heures d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est lavé avec de l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur gel de silice. Elution : dichlorométhane/méthanol : 9/1. Silice 40-63μm.After stirring for 6 hours at room temperature, the reaction medium is washed with water. The organic phase is dried over magnesium sulphate, filtered and then concentrated under reduced pressure. The evaporation residue is purified by chromatography on silica gel. Elution: dichloromethane / methanol: 9/1. 40-63μm silica.
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1 ,61 (s, 6H); 2,81 (s, 3H); 3,10 (m, 2H); 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 , δ in ppm): 1.61 (s, 6H); 2.81 (s, 3H); 3.10 (m, 2H);
3,19 (m, 2H); 6,81 (m, 1 H); 6,94 (m, 1 H); 7,72 (d, 2H, J=4,1 Hz); 8,10 (d, 2H,3.19 (m, 2H); 6.81 (m, 1H); 6.94 (m, 1H); 7.72 (d, 2H, J = 4.1 Hz); 8.10 (d, 2H,
J=4,1 Hz).J = 4.1 Hz).
Masse (ES") : 512 (M-1 ). F=133-134°C. Composé 38 : Acide 2-(2,3-dichloro-4-(3-(hydroxyimino)-3-(4-méthyl-2-(4-(trifluoro- méthyl)phényl)thiazol-5-yl)propyl)phénoxy)-2-méthylpropanoïqueMass (ES - ): 512 (M-1) m.p. 133-134 ° C. Compound 38: 2- (2,3-Dichloro-4- (3- (hydroxyimino) -3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) propyl) phenoxy ) -2-methylpropanoic acid
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L'acide 2-(2,3-dichloro-4-(3-(hydroxyimino)-3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)- phényl)thiazol-5-yl)propyl)phénoxy)-2-méthylpropanoïque est préparé à partir de l'acide 2-(2,3-dichloro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl)-3- oxopropyl)phénoxy)-2-méthylpropanoïque et de chlorhydrate d'hydroxylamine selon la procédure générale K.2- (2,3-Dichloro-4- (3- (hydroxyimino) -3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) propyl) phenoxy) - 2-methylpropanoic acid is prepared from 2- (2,3-dichloro-4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxopropyl acid ) phenoxy) -2-methylpropanoic acid and hydroxylamine hydrochloride according to the general procedure K.
Elution : dichlorométhane/méthanol : 97/3. Silice 40-63μm. RMN 1H (300MHz, Acetone-d6, δ en ppm) : 1 ,55 (s, 6H); 2,56 (s, 3H); 3,10 (s, 4H);Elution: dichloromethane / methanol: 97/3. 40-63μm silica. 1 H NMR (300MHz, Acetone-d 6, δ in ppm): 1, 55 (s, 6H); 2.56 (s, 3H); 3.10 (s, 4H);
6,98 (d, 1 H, J=8,6Hz); 7,20 (d, 1 H, J=8,6Hz); 7,83 (d, 2H, J=8,2Hz); 8,15 (d, 2H,6.98 (d, 1H, J = 8.6 Hz); 7.20 (d, 1H, J = 8.6 Hz); 7.83 (d, 2H, J = 8.2 Hz); 8.15 (d, 2H,
J=8,2Hz).J = 8.2Hz).
Masse (ES+) : 564 (M+1 ).Mass (ES + ): 564 (M + 1).
F=198-199°C.F = 198-199 ° C.
Composé 39 : Acide 2-(2,3-dichloro-4-(3-(méthoxyimino)-3-(4-méthyl-2-(4-Compound 39: 2- (2,3-Dichloro-4- (3- (methoxyimino) -3- (4-methyl-2- (4-
(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl)propyl)phénoxy)-2-méthylpropanoïque(Trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) propyl) phenoxy) -2-methylpropanoic acid
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L'acide 2-(2,3-dichloro-4-(3-(méthoxyimino)-3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)- phényl)thiazol-5-yl)propyl)phénoxy)-2-méthylpropanoïque est préparé à partir de l'acide 2-(2,3-dichloro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl)-3- oxopropyl)phénoxy)-2-méthylpropanoïque et de chlorhydrate de O-méthyl- hydroxylamine selon la procédure générale K. Elution : dichlorométhane/méthanol : 95/5. Silice 40-63μm. RMN 1H (300MHz, Acetone-d6, δ en ppm) : 1 ,56 (s, 6H); 2,58 (s, 3H); 3,31 (s, 4H); 3,94 (s, 3H); 6,96 (d, 1 H, J=8,5Hz); 7,18 (d, 1 H, J=8,5Hz); 7,84 (d, 2H, J=8,1 Hz); 8,16 (d, 2H, J=8,1 Hz). Masse (ES+) : 575 (M+1 ). F=197-199°C.2- (2,3-Dichloro-4- (3- (methoxyimino) -3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) propyl) phenoxy) - 2-methylpropanoic acid is prepared from 2- (2,3-dichloro-4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxopropyl acid ) phenoxy) -2-methylpropanoic acid and O-methylhydroxylamine hydrochloride according to general procedure K. Elution: dichloromethane / methanol 95/5. 40-63μm silica. 1 H NMR (300 MHz, Acetone-d 6 , δ in ppm): 1.56 (s, 6H); 2.58 (s, 3H); 3.31 (s, 4H); 3.94 (s, 3H); 6.96 (d, 1H, J = 8.5Hz); 7.18 (d, 1H, J = 8.5 Hz); 7.84 (d, 2H, J = 8.1 Hz); 8.16 (d, 2H, J = 8.1 Hz). Mass (ES + ): 575 (M + 1). F = 197-199 ° C.
Composé 40 : 2-(2,3-dichloro-4-(3-(2-(2-chlorophényl)-4-méthylthiazol-5-yl)-3- oxopropyl)phénoxy)-2-méthylpropanoate de tertiobutyleCompound 40: tert-butyl 2- (2,3-dichloro-4- (3- (2- (2-chlorophenyl) -4-methylthiazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) -2-methylpropanoate
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Le 2-(2,3-dichloro-4-(3-(2-(2-chlorophényl)-4-méthylthiazol-5-yl)-3-oxopropyl)- phénoxy)-2-méthylpropanoate de tertiobutyle est préparé à partir de la 1-(2-(2- chlorophényl)-4-méthylthiazol-5-yl)-3-(2,3-dichloro-4-hydroxyphényl)propan-1-one selon la procédure générale G au moyen de 3 équivalents de bromoisobutyrate de tertiobutyle et de 3 équivalents de carbonate de potassium dans du N, N- diméthylformamide.
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Tertiobutyl 2- (2,3-dichloro-4- (3- (2- (2-chlorophenyl) -4-methylthiazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) -2-methylpropanoate is prepared from 1- (2- (2-chlorophenyl) -4-methylthiazol-5-yl) -3- (2,3-dichloro-4-hydroxyphenyl) propan-1-one according to general procedure G using 3 equivalents tert-butyl bromoisobutyrate and 3 equivalents of potassium carbonate in N, N-dimethylformamide.
Après 12 heures d'agitation à 700C, le solvant est éliminé par évaporation sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est repris par de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec une solution saturée de chlorure d'ammonium, de l'eau, puis, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur gel de silice. Elution : cyclohexane/acétate d'éthyle : 7/3 . Silice 40-63μm. RMN 1H (300MHz, DMSO-d6, δ en ppm) : 1 ,37 (s, 9H); 1 ,52 (s, 6H); 2,73 (s, 3H); 3,06 (m, 2H); 3,26 (m, 2H); 6,83 (d, 1 H, J=8,6Hz); 7,31 (d, 1 H, J=8,6Hz); 7,56 (m, 2H); 7,69 (m, 1 H); 8,30 (m, 1 H). Composé 41 : Acide 2-(2,3-dichloro-4-(3-(2-(2-chlorophényl)-4-méthylthiazol-5-yl)- 3-oxopropyl)phénoxy)-2-méthylpropanoïqueAfter stirring for 12 hours at 70 ° C., the solvent is removed by evaporation under reduced pressure. The evaporation residue is taken up in ethyl acetate. The organic phase is washed with a saturated solution of ammonium chloride, with water, then dried over magnesium sulphate, filtered and concentrated under reduced pressure. The evaporation residue is purified by chromatography on silica gel. Elution: cyclohexane / ethyl acetate: 7/3. 40-63μm silica. 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , δ in ppm): 1.37 (s, 9H); 1, 52 (s, 6H); 2.73 (s, 3H); 3.06 (m, 2H); 3.26 (m, 2H); 6.83 (d, 1H, J = 8.6 Hz); 7.31 (d, 1H, J = 8.6 Hz); 7.56 (m, 2H); 7.69 (m, 1H); 8.30 (m, 1H). Compound 41: 2- (2,3-Dichloro-4- (3- (2- (2-chlorophenyl) -4-methylthiazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) -2-methylpropanoic acid
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L'acide 2-(2,3-dichloro-4-(3-(2-(2-chlorophényl)-4-méthylthiazol-5-yl)-3-oxopropyl)- phénoxy)-2-méthylpropanoïque est préparé à partir du 2-(2,3-dichloro-4-(3-(2-(2- chlorophényl)-4-méthylthiazol-5-yl)-3-oxopropyl)phénoxy)-2-méthylpropanoate de tertiobutyle selon la procédure générale H au moyen de 71 équivalents d'acide trifluoroacétique.2- (2,3-Dichloro-4- (3- (2- (2-chlorophenyl) -4-methylthiazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) -2-methylpropanoic acid is prepared from tert-butyl 2- (2,3-dichloro-4- (3- (2- (2-chlorophenyl) -4-methylthiazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) -2-methylpropanoate according to general procedure H using 71 equivalents of trifluoroacetic acid.
Après 18 heures d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est lavé avec de l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur gel de silice.After stirring for 18 hours at room temperature, the reaction medium is washed with water. The organic phase is dried over magnesium sulphate, filtered and then concentrated under reduced pressure. The evaporation residue is purified by chromatography on silica gel.
Elution : dichlorométhane/méthanol : 9/1. Silice 40-63μm.Elution: dichloromethane / methanol: 9/1. 40-63μm silica.
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1 ,73 (s, 6H); 2,82 (m, 4H); 3,22 (s, 3H); 6,95 (d, 1 H, J=8,5Hz); 7,19 (d, 1 H, J=8,5Hz); 7,40 (m, 2H); 7,50 (m, 1 H); 8,32 (m, 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 , δ in ppm): 1.73 (s, 6H); 2.82 (m, 4H); 3.22 (s, 3H); 6.95 (d, 1H, J = 8.5 Hz); 7.19 (d, 1H, J = 8.5 Hz); 7.40 (m, 2H); 7.50 (m, 1H); 8.32 (m,
1 H).1H).
Masse (ES+) : 510 / 512 (M+1 ).Mass (ES + ): 510/512 (M + 1).
F=165°C.Mp 165 ° C.
Composé 42 : 2-(2,3-dichloro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5- yl)-3-oxopropyl)phénoxy)-2-phénylacetate d'éthyleCompound 42: 2- (2,3-dichloro-4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) -2-phenylacetate 'ethyl
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Le 2-(2,3-dichloro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl)-3- oxopropyl)phénoxy)-2-phénylacetate d'éthyle est préparé à partir de la 3-(2,3- dichloro-4-hydroxyphényl)-1-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5- yl)propan-1-one selon la procédure générale G au moyen de 3 équivalents de 2- bromophénylacétate d'éthyle et de 3 équivalents de carbonate de potassium dans du N,N-diméthylformamide.Ethyl 2- (2,3-dichloro-4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) -2-phenylacetate is prepared from 3- (2,3-dichloro-4-hydroxyphenyl) -1- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) propan-1-one according to the general procedure G using 3 equivalents of 2- ethyl bromophenylacetate and 3 equivalents of potassium carbonate in N, N-dimethylformamide.
Après 10 minutes d'agitation à 700C, le solvant est éliminé par évaporation sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est repris par de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec une solution saturée de chlorure d'ammonium, de l'eau, puis, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur gel de silice. Elution : cyclohexane/acétate d'éthyle : 9/1. Silice 40-63μm. RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1 ,18 (m, 3H); 2,81 (s, 3H); 3,18 (s, 4H); 4,16 (m, 2H); 5,64 (s, 1 H); 6,75 (d, 1 H, J=8,5Hz); 7,14 (d, 1 H, J=8,5Hz); 7,45 (m, 3H); 7,62 (m, 2H); 7,70 (d, 2H, J=8,2Hz); 8,10 (d, 2H, J=8,2Hz).After stirring for 10 minutes at 70 ° C., the solvent is removed by evaporation under reduced pressure. The evaporation residue is taken up in ethyl acetate. The organic phase is washed with a saturated solution of ammonium chloride, with water, then dried over magnesium sulphate, filtered and concentrated under reduced pressure. The evaporation residue is purified by chromatography on silica gel. Elution: cyclohexane / ethyl acetate: 9/1. 40-63μm silica. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 , δ in ppm): 1.18 (m, 3H); 2.81 (s, 3H); 3.18 (s, 4H); 4.16 (m, 2H); 5.64 (s, 1H); 6.75 (d, 1H, J = 8.5 Hz); 7.14 (d, 1H, J = 8.5 Hz); 7.45 (m, 3H); 7.62 (m, 2H); 7.70 (d, 2H, J = 8.2 Hz); 8.10 (d, 2H, J = 8.2 Hz).
Composé 43 : Acide 2-(2,3-dichloro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)- thiazol-5-yl)-3-oxopropyl)phénoxy)-2-phénylacetiqueCompound 43: 2- (2,3-Dichloro-4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) -thiazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) -2- phenylacetic
Figure imgf000092_0001
Figure imgf000092_0001
L'acide 2-(2,3-dichloro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl)-3- oxopropyl)phénoxy)-2-phénylacetique est préparé à partir du 2-(2,3-dichloro-4-(3- (4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl)-3-oxopropyl)phénoxy)-2- phénylacetate d'éthyle selon la procédure générale L au moyen de 13 équivalents d'une solution de soude 2N.2- (2,3-Dichloro-4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) -2-phenylacetic acid is prepared from 2- (2,3-dichloro-4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) -2-phenylacetate of ethyl according to the general procedure L by means of 13 equivalents of a 2N sodium hydroxide solution.
Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur gel de silice (HPLC préparative, lichrosphér (Merck) RP18 12μm 100A, colonne : 25*250 mm). Elution : gradient eau, méthanol + 0,1% acide trifluoroacétique : 14/86 à 10/90. RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 2,79 (s, 3H); 3,16 (s, 4H); 5,68 (s, 1 H); 6,74 (d, 1 H, J=8,6Hz); 7,12 (d, 1 H, J=8,6Hz); 7,42 (m, 3H); 7,61 (m, 2H); 7,72 (d, 2H, J=8,2Hz); 8,05 (d, 2H, J=8,2Hz). Masse (ES+) : 594 (M+1 ). Composé 44 : 5-(2,3-dichloro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5- yl)-3-oxopropyl)phénoxy)-2,2-diméthylpentanoate de méthyleThe evaporation residue is purified by chromatography on silica gel (preparative HPLC, lichrosphere (Merck) RP18 12 μm 100A, column: 25 * 250 mm). Elution: water gradient, methanol + 0.1% trifluoroacetic acid: 14/86 to 10/90. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 , δ in ppm): 2.79 (s, 3H); 3.16 (s, 4H); 5.68 (s, 1H); 6.74 (d, 1H, J = 8.6 Hz); 7.12 (d, 1H, J = 8.6 Hz); 7.42 (m, 3H); 7.61 (m, 2H); 7.72 (d, 2H, J = 8.2 Hz); 8.05 (d, 2H, J = 8.2 Hz). Mass (ES + ): 594 (M + 1). Compound 44: 5- (2,3-dichloro-4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) -2,2- methyl dimethylpentanoate
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Le 5-(2,3-dichloro-4-(3-oxo-3-(5-(4-(trifluorométhyl)phényl)thién-2-yl)propyl)- phénoxy)-2,2-diméthylpentanoate de méthyle est préparé à partir de la 3-(2,3- dichloro-4-hydroxyphényl)-1-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5- yl)propan-1-one selon la procédure générale G au moyen de 3 équivalents de 5- iodo-2,2-diméthylpentanoate de méthyle et de 3 équivalents de carbonate de potassium dans du N,N-diméthylformamide. Après 10 minutes d'agitation à 700C, le solvant est éliminé par évaporation sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est repris par de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec une solution saturée de chlorure d'ammonium, de l'eau, puis, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur gel de silice. Elution : cyclohexane/acétate d'éthyle : 9/1. Silice 40-63μm.Methyl 5- (2,3-dichloro-4- (3-oxo-3- (5- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thien-2-yl) propyl) phenoxy) -2,2-dimethylpentanoate is prepared from 3- (2,3-dichloro-4-hydroxyphenyl) -1- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) propan-1-one according to the procedure General G using 3 equivalents of methyl 5-iodo-2,2-dimethylpentanoate and 3 equivalents of potassium carbonate in N, N-dimethylformamide. After stirring for 10 minutes at 70 ° C., the solvent is removed by evaporation under reduced pressure. The evaporation residue is taken up in ethyl acetate. The organic phase is washed with a saturated solution of ammonium chloride, with water, then dried over magnesium sulphate, filtered and concentrated under reduced pressure. The evaporation residue is purified by chromatography on silica gel. Elution: cyclohexane / ethyl acetate: 9/1. 40-63μm silica.
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1 ,22 (s, 6H); 1 ,73 (m, 4H); 2,79 (s, 3H); 3,16 (m, 4H); 3,66 (s, 3H); 3,97 (m, 2H); 6,75 (d, 1 H, J=8,5Hz); 7,16 (d, 1 H, J=8,5Hz); 7,69 (d, 2H, J=8,2Hz); 8,07 (d, 2H, J=8,2Hz). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 , δ in ppm): 1.22 (s, 6H); 1.73 (m, 4H); 2.79 (s, 3H); 3.16 (m, 4H); 3.66 (s, 3H); 3.97 (m, 2H); 6.75 (d, 1H, J = 8.5 Hz); 7.16 (d, 1H, J = 8.5 Hz); 7.69 (d, 2H, J = 8.2 Hz); 8.07 (d, 2H, J = 8.2 Hz).
Composé 45 : Acide 5-(2,3-dichloro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)- thiazol-5-yl)-3-oxopropyl)phénoxy)-2,2-diméthylpentanoïqueCompound 45: 5- (2,3-dichloro-4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) -2, 2-dimethylpentanoic
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Figure imgf000093_0002
L'acide 5-(2,3-dichloro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl)-3- oxopropyl)phénoxy)-2,2-diméthylpentanoïque est préparé à partir du 5-(2,3- dichloro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl)-3- oxopropyl)phénoxy)-2,2-diméthylpentanoate de méthyle selon la procédure générale L au moyen de 7 équivalents d'une solution de soude 2N. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur gel de silice. Elution : cyclohexane/acétate d'éthyle : 7/3 dichlorométhane/méthanol : 85/15. Silice 40-63μm.5- (2,3-Dichloro-4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) -2,2- dimethylpentanoic acid is prepared from 5- (2,3-dichloro-4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) -2 Methyl 2-dimethylpentanoate according to the general procedure L using 7 equivalents of a 2N sodium hydroxide solution. The evaporation residue is purified by chromatography on silica gel. Elution: cyclohexane / ethyl acetate: 7/3 dichloromethane / methanol: 85/15. 40-63μm silica.
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1 ,27 (s, 6H); 1 ,74 (m, 2H); 1 ,84 (m, 2H); 2,81 (s, 3H); 3,18 (s, 4H); 4,01 (m, 2H); 6,78 (d, 1 H, J=8,5Hz); 7,17 (d, 1 H, J=8,5Hz); 7,72 (d, 2H, J=8,2Hz); 8,09 (d, 2H, J=8,2Hz). Masse (ES+) : 588 (M+1 ). F=172-173°C. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 , δ in ppm): 1.27 (s, 6H); 1.74 (m, 2H); 1.84 (m, 2H); 2.81 (s, 3H); 3.18 (s, 4H); 4.01 (m, 2H); 6.78 (d, 1H, J = 8.5 Hz); 7.17 (d, 1H, J = 8.5 Hz); 7.72 (d, 2H, J = 8.2 Hz); 8.09 (d, 2H, J = 8.2 Hz). Mass (ES + ): 588 (M + 1). F = 172-173 ° C.
Composé 46 : 2-méthyl-2-(4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl)- 3-oxopropyl)phénoxy)propanoate de tertiobutyleCompound 46: tert-butyl 2-methyl-2- (4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) propanoate
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Le 2-méthyl-2-(4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl)-3-oxo- propyl)phénoxy)propanoate de tertiobutyle est préparé à partir de la 3-(4- hydroxyphényl)-1 -(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl)propan-1 -one selon la procédure générale G au moyen de 5 équivalents de bromoisobutyrate de tertiobutyle et de 5 équivalents de carbonate de potassium dans du N, N- diméthylformamide. Après 12 heures d'agitation à 700C, le solvant est éliminé par évaporation sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est repris par de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec une solution saturée de chlorure d'ammonium, de l'eau, puis, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur gel de silice Elution : cyclohexane/acétate d'éthyle : 8/2. Silice 40-63μm. RMN 1H (300MHz, DMSO-d6, δ en ppm) : 1 ,33 (s, 9H); 1 ,40 (s, 6H); 2,66 (s, 3H); 2,88 (t, 2H, J=7,4Hz); 3,10 (t, 2H, J=7,4Hz); 6,65 (d, 2H, J=8,5Hz); 7,04 (d, 2H, J=8,5Hz); 7,71 (d, 2H, J=8,2Hz); 8,07 (d, 2H, J=8,2Hz). Composé 47 : Acide 2-(4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl)-3- oxopropyl)phénoxy-2-méthylpropanoïqueTertiobutyl 2-methyl-2- (4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) propanoate is prepared from 3- (4-hydroxyphenyl) -1- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) propan-1 -one according to general procedure G using 5 equivalents of bromoisobutyrate tert-butyl and 5 equivalents of potassium carbonate in N, N-dimethylformamide. After stirring for 12 hours at 70 ° C., the solvent is removed by evaporation under reduced pressure. The evaporation residue is taken up in ethyl acetate. The organic phase is washed with a saturated solution of ammonium chloride, with water, then dried over magnesium sulphate, filtered and concentrated under reduced pressure. The evaporation residue is purified by chromatography on silica gel Elution: cyclohexane / ethyl acetate: 8/2. 40-63μm silica. 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , δ in ppm): 1.33 (s, 9H); 1.40 (s, 6H); 2.66 (s, 3H); 2.88 (t, 2H, J = 7.4 Hz); 3.10 (t, 2H, J = 7.4 Hz); 6.65 (d, 2H, J = 8.5 Hz); 7.04 (d, 2H, J = 8.5 Hz); 7.71 (d, 2H, J = 8.2 Hz); 8.07 (d, 2H, J = 8.2 Hz). Compound 47: 2- (4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy-2-methylpropanoic acid
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L'acide 2-(4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl)-3-oxopropyl)- phénoxy -2-méthylpropanoïque est préparé à partir du 2-méthyl-2-(4-(3-(4-méthyl-2- (4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy-2-methylpropanoic acid is prepared from 2- methyl-2- (4- (3- (4-methyl-
2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl)-3-oxopropyl)phénoxy)propanoate de tertiobutyle selon la procédure générale H au moyen de 65 équivalents d'acide trifluoroacétique.Tert-butyl 2- (4- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) propanoate according to General Procedure H using 65 equivalents of trifluoroacetic acid.
Après 18 heures d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est lavé avec de l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur gel de silice.After stirring for 18 hours at room temperature, the reaction medium is washed with water. The organic phase is dried over magnesium sulphate, filtered and then concentrated under reduced pressure. The evaporation residue is purified by chromatography on silica gel.
Elution : dichlorométhane/méthanol : 95/5. Silice 40-63μm.Elution: dichloromethane / methanol 95/5. 40-63μm silica.
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1 ,59 (s, 6H); 2,81 (s, 3H); 3,07 (m, 2H); 3,17 (m, 2H); 6,89 (m, 2H); 7,16 (m, 2H); 7,72 (d, 2H, J=4,1 Hz); 8,09 (d, 2H, 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 , δ in ppm): 1.59 (s, 6H); 2.81 (s, 3H); 3.07 (m, 2H); 3.17 (m, 2H); 6.89 (m, 2H); 7.16 (m, 2H); 7.72 (d, 2H, J = 4.1 Hz); 8.09 (d, 2H,
J=4,1 Hz).J = 4.1 Hz).
Masse (ES") : 476 (M-1 ).Mass (ES - ): 476 (M-1).
F=115-116°C.F = 115-116 ° C.
Composé 48 : Acide 2-(2,3-dichloro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)- phényl)thiazol-5-yl)-3-(pyridin-3-ylméthoxy)propyl)phénoxy)-2-méthylpropanoïqueCompound 48: 2- (2,3-Dichloro-4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3- (pyridin-3-ylmethoxy) propyl) phenoxy) -2-methylpropanoic acid
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Figure imgf000095_0002
L'acide 2-(2,3-dichloro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)-phényl)thiazol-5-yl)-3- (pyridin-3-ylméthoxy)propyl)phénoxy)-2-méthylpropanoïque est préparé à partir de l'acide 2-(2,3-dichloro-4-(3-hydroxy-3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)- thiazol-5-yl)propyl)phénoxy)-2-méthylpropanoïque selon la procédure générale J au moyen de 8 équivalents d'hydrure de sodium et de 2 équivalents de bromo hydrure de 3-(bromométhyl)pyridine.2- (2,3-Dichloro-4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3- (pyridin-3-ylmethoxy) propyl ) phenoxy) -2-methylpropanoic acid is prepared from 2- (2,3-dichloro-4- (3-hydroxy-3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazolic acid. -5-yl) propyl) phenoxy) -2-methylpropanoic acid according to general procedure J using 8 equivalents of sodium hydride and 2 equivalents of 3- (bromomethyl) pyridine bromo hydride.
Après 16 heures d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est dilué par une solution d'acide chlorhydrique dliuée puis extrait par de l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur gel de silice.After stirring for 16 hours at room temperature, the reaction medium is diluted with a solution of hydrochloric acid which is then diluted and extracted with ethyl acetate. The organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The evaporation residue is purified by chromatography on silica gel.
Elution : dichlorométhane/méthanol : 9/1. Silice 40-63μm.Elution: dichloromethane / methanol: 9/1. 40-63μm silica.
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1 ,58 (s, 6H); 2,09-2,33 (m, 2H); 2,38 (s, 3H); 2,77-2,95 (m, 2H); 4,35 (d, 1 H, J=12,4Hz); 4,55 (d, 1 H, J=12,5Hz); 4,65-4,70 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 , δ in ppm): 1. 58 (s, 6H); 2.09-2.33 (m, 2H); 2.38 (s, 3H); 2.77-2.95 (m, 2H); 4.35 (d, 1H, J = 12.4Hz); 4.55 (d, 1H, J = 12.5Hz); 4.65 to 4.70
(m, 1 H); 6,91 (d, 1 H, J=8,3Hz); 6,98 (d, 1 H, J=8,3Hz); 7,39-7,43 (m, 1 H); 7,66-(m, 1H); 6.91 (d, 1H, J = 8.3 Hz); 6.98 (d, 1H, J = 8.3 Hz); 7.39-7.43 (m, 1H); 7,66-
7,74 (m, 3H); 8,02 (d, 2H, J=8,3Hz); 8,42 (s, 1 H); 8,56 (m, 1 H).7.74 (m, 3H); 8.02 (d, 2H, J = 8.3 Hz); 8.42 (s, 1H); 8.56 (m, 1H).
F=74-76°C.Mp 74-76 ° C.
Composé 49 : Acide 2-(2,3-dichloro-4-(3-méthoxy-3-(4-méthyl-2-(4-(trifluoro- méthyl)phényl)thiazol-5-yl)propyl)phénoxy)-2-méthylpropanoïqueCompound 49: 2- (2,3-Dichloro-4- (3-methoxy-3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) propyl) phenoxy) - 2-methylpropanoic
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Figure imgf000096_0001
L'acide 2-(2,3-dichloro-4-(3-méthoxy-3-(4-méthyl-2-(4-(trifluoro-méthyl)phényl)- thiazol-5-yl)propyl)phénoxy)-2-méthylpropanoïque est préparé à partir de l'acide 2- (2,3-dichloro-4-(3-hydroxy-3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)-thiazol-5- yl)propyl)phénoxy)-2-méthylpropanoïque selon la procédure générale J au moyen de 5 équivalents d'hydrure de sodium et de 2 équivalents de iodométhane. Après 16 heures d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est dilué par une solution d'acide chlorhydrique dliuée puis extrait par de l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur gel de silice. Elution : dichlorométhane/méthanol : 9/1. Silice 40-63μm. RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1 ,64 (s, 6H); 1 ,97-2,28 (m, 2H); 2,44 (s, 3H); 2,75-2,98 (m, 2H); 3,32 (s, 3H); 4,47 (dd, 1 H, J=5,7Hz, J=7,7Hz); 6,95 (d, 1 H, J=8,4Hz); 7,05 (d, 1 H, J=8,4Hz); 7,69 (d, 2H, J=8,3Hz); 8,03 (d, 2H, J=8,3Hz). F=56-58°C.2- (2,3-Dichloro-4- (3-methoxy-3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) propyl) phenoxy) - 2-methylpropanoic acid is prepared from 2- (2,3-dichloro-4- (3-hydroxy-3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) -thiazol-5-yl ) propyl) phenoxy) -2-methylpropanoic acid according to general procedure J using 5 equivalents of sodium hydride and 2 equivalents of iodomethane. After stirring for 16 hours at room temperature, the reaction medium is diluted with a solution of hydrochloric acid which is then diluted and extracted with ethyl acetate. The organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The evaporation residue is purified by chromatography on silica gel. Elution: dichloromethane / methanol: 9/1. 40-63μm silica. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 , δ in ppm): 1.64 (s, 6H); 1, 97-2.28 (m, 2H); 2.44 (s, 3H); 2.75-2.98 (m, 2H); 3.32 (s, 3H); 4.47 (dd, 1H, J = 5.7Hz, J = 7.7Hz); 6.95 (d, 1H, J = 8.4Hz); 7.05 (d, 1H, J = 8.4Hz); 7.69 (d, 2H, J = 8.3 Hz); 8.03 (d, 2H, J = 8.3 Hz). Mp 56-58 ° C.
Composé 50 : 2-(2,3-dichloro-4-(3-(4-méthyl-2-(3-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5- yl)-3-oxopropyl)phénoxy)-2-méthylpropanoate de tertiobutyleCompound 50: 2- (2,3-dichloro-4- (3- (4-methyl-2- (3- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) -2-methylpropanoate butyl
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Le 2-(2,3-dichloro-4-(3-(4-méthyl-2-(3-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl)-3- oxopropyl)phénoxy)-2-méthylpropanoate de tertiobutyle est préparé à partir de la 3-(2,3-dichloro-4-hydroxyphényl)-1-(4-méthyl-2-(3-(trifluorométhyl)phényl)thiazol- 5-yl)propan-1-one selon la procédure générale G au moyen de 4 équivalents de bromoisobutyrate de tertiobutyle et de 4 équivalents de carbonate de potassium dans de l'acétonitrile. Après 22 heures d'agitation à 800C, le milieu réactionnel est dilué à l'eau et extrait par de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec une solution saturée de chlorure de sodium puis, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur gel de silice. Elution : cyclohexane/acétate d'éthyle : 95/5 à 8/2. Silice 40-63μm.
Figure imgf000097_0001
Tertiobutyl 2- (2,3-dichloro-4- (3- (4-methyl-2- (3- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) -2-methylpropanoate is prepared from 3- (2,3-dichloro-4-hydroxyphenyl) -1- (4-methyl-2- (3- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) propan-1-one according to the procedure General G using 4 equivalents of tert-butyl bromoisobutyrate and 4 equivalents of potassium carbonate in acetonitrile. After stirring for 22 hours at 80 ° C., the reaction medium is diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed with a saturated solution of sodium chloride and then dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The evaporation residue is purified by chromatography on silica gel. Elution: cyclohexane / ethyl acetate: 95/5 to 8/2. 40-63μm silica.
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1 ,45 (s, 9H); 1 ,59 (s, 6H); 2,80 (s, 3H); 3,16 (s, 3H); 6,78 (d, 1 H, J=8,3Hz); 7,08 (d, 1 H, J=8,3Hz); 7,56-7,62 (m, 1 H); 7,72 (d, 1 H, J=7,7Hz) ; 8,12 (d, 1 H, J=7,6Hz); 8,25 (s, 1 H). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 , δ in ppm): 1.45 (s, 9H); 1.59 (s, 6H); 2.80 (s, 3H); 3.16 (s, 3H); 6.78 (d, 1H, J = 8.3 Hz); 7.08 (d, 1H, J = 8.3 Hz); 7.56-7.62 (m, 1H); 7.72 (d, 1H, J = 7.7 Hz); 8.12 (d, 1H, J = 7.6 Hz); 8.25 (s, 1H).
Composé 51 : Acide 2-(2,3-dichloro-4-(3-(4-méthyl-2-(3-(trifluorométhyl)phényl)- thiazol-5-yl)-3-oxopropyl)phénoxy)-2-méthylpropanoïqueCompound 51: 2- (2,3-Dichloro-4- (3- (4-methyl-2- (3- (trifluoromethyl) phenyl) -thiazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) -2- methylpropanoic
Figure imgf000097_0002
L'acide 2-(2,3-dichloro-4-(3-(4-méthyl-2-(3-(trifluorométhyl)phényl)-thiazol-5-yl)-3- oxopropyl)phénoxy)-2-méthylpropanoïque est préparé à partir du 2-(2,3-dichloro- 4-(3-(4-méthyl-2-(3-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl)-3-oxopropyl)phénoxy)-2- méthylpropanoate de tertiobutyle selon la procédure générale H au moyen de 20 équivalents d'acide trifluoroacétique.
Figure imgf000097_0002
2- (2,3-Dichloro-4- (3- (4-methyl-2- (3- (trifluoromethyl) phenyl) -thiazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) -2-methylpropanoic acid is prepared from 2- (2,3-dichloro-4- (3- (4-methyl-2- (3- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) -2- tert-butyl methylpropanoate according to general procedure H using 20 equivalents of trifluoroacetic acid.
Après 18 heures d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est lavé avec de l'eau et le dichlorométhane est éliminé par évaporation sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est repris dans de l'acétone puis, filtré. RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1 ,54 (s, 6H); 2,81 (s, 3H); 3,19 (s, 3H); 6,94 (d, 1 H, J=8,4Hz); 7,18 (d, 1 H, J=8,4Hz); 7,55-7,62 (m, 1 H); 7,72 (d, 1 H, J=7,6Hz) ; 8,12 (d, 1 H, J=7,7Hz); 8,23 (s, 1 H). F=143-145°C.After stirring for 18 hours at room temperature, the reaction mixture is washed with water and the dichloromethane is removed by evaporation under reduced pressure. The evaporation residue is taken up in acetone and then filtered. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 , δ in ppm): 1.54 (s, 6H); 2.81 (s, 3H); 3.19 (s, 3H); 6.94 (d, 1H, J = 8.4Hz); 7.18 (d, 1H, J = 8.4Hz); 7.55-7.62 (m, 1H); 7.72 (d, 1H, J = 7.6 Hz); 8.12 (d, 1H, J = 7.7 Hz); 8.23 (s, 1H). F = 143-145 ° C.
Composé 52 : 2-(2,3-dichloro-4-(3-(2-(4-méthoxyphényl)-4-méthylthiazol-5-yl)-3- oxopropyl)phénoxy)-2-méthylpropanoate de tertiobutyleCompound 52: tert-butyl 2- (2,3-dichloro-4- (3- (2- (4-methoxyphenyl) -4-methylthiazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) -2-methylpropanoate
Figure imgf000098_0001
Figure imgf000098_0001
Le 2-(2,3-dichloro-4-(3-(2-(4-méthoxyphényl)-4-méthylthiazol-5-yl)-3-oxopropyl)- phénoxy)-2-méthylpropanoate de tertiobutyle est préparé à partir de la 3-(2,3- dichloro-4-hydroxyphényl)-1-(2-(4-méthoxy-phényl)-4-méthylthiazol-5-yl)propan-1- one selon la procédure générale G au moyen de 6 équivalents de bromoisobutyrate de tertiobutyle et de 6 équivalents de carbonate de potassium dans du N,N-diméthylformamide.Tertiobutyl 2- (2,3-dichloro-4- (3- (2- (4-methoxyphenyl) -4-methylthiazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) -2-methylpropanoate is prepared from 3- (2,3-dichloro-4-hydroxyphenyl) -1- (2- (4-methoxy-phenyl) -4-methylthiazol-5-yl) propan-1-one according to general procedure G by means of 6 equivalents of tert-butyl bromoisobutyrate and 6 equivalents of potassium carbonate in N, N-dimethylformamide.
Après 3,5 heures d'agitation à 1200C, le milieu réactionnel est dilué à l'eau et extrait par de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec une solution saturée de chlorure de sodium puis, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur gel de silice.After 3.5 hours of stirring at 120 ° C., the reaction medium is diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed with a saturated solution of sodium chloride and then dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The evaporation residue is purified by chromatography on silica gel.
Elution : cyclohexane/acétate d'éthyle : 95/5 à 9/1. Silice 40-63μm. RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1 ,45 (s, 9H); 1 ,59 (s, 6H); 2,78 (s, 3H); 3,15 (s, 4H); 3,88 (s, 3H); 6,80 (d, 1 H, J=8,4Hz); 6,95 (d, 2H, J=8,6Hz); 7,10 (d, 1 H, J=8,4Hz); 7,92 (d, 2H, J=8,6Hz).Elution: cyclohexane / ethyl acetate: 95/5 to 9/1. 40-63μm silica. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 , δ in ppm): 1.45 (s, 9H); 1.59 (s, 6H); 2.78 (s, 3H); 3.15 (s, 4H); 3.88 (s, 3H); 6.80 (d, 1H, J = 8.4Hz); 6.95 (d, 2H, J = 8.6 Hz); 7.10 (d, 1H, J = 8.4Hz); 7.92 (d, 2H, J = 8.6 Hz).
Composé 53 : Acide 2-(2,3-dichloro-4-(3-(2-(4-méthoxyphényl)-4-méthylthiazol-5- yl)-3-oxopropyl)phénoxy)-2-méthylpropanoïqueCompound 53: 2- (2,3-Dichloro-4- (3- (2- (4-methoxyphenyl) -4-methylthiazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) -2-methylpropanoic acid
Figure imgf000099_0001
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L'acide 2-(2,3-dichloro-4-(3-(2-(4-méthoxyphényl)-4-méthylthiazol-5-yl)-3-oxo- propyl)phénoxy)-2-méthylpropanoïque est préparé à partir du 2-(2,3-dichloro-4-(3- (2-(4-méthoxyphényl)-4-méthylthiazol-5-yl)-3-oxopropyl)phénoxy)-2- méthylpropanoate de tertiobutyle selon la procédure générale H au moyen de 20 équivalents d'acide trifluoroacétique.2- (2,3-Dichloro-4- (3- (2- (4-methoxyphenyl) -4-methylthiazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) -2-methylpropanoic acid is prepared in from tert-butyl 2- (2,3-dichloro-4- (3- (2- (4-methoxyphenyl) -4-methylthiazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) -2-methylpropanoate according to the general procedure H using 20 equivalents of trifluoroacetic acid.
Après 18 heures d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est dilué par de l'acétate d'éthyle puis, lavé avec de l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est repris dans de l'acétone puis, filtré.After stirring for 18 hours at room temperature, the reaction medium is diluted with ethyl acetate and then washed with water. The organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The evaporation residue is taken up in acetone and then filtered.
RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1 ,55 (s, 6H); 2,69 (s, 3H); 3,02 (m, 2H); 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 , δ in ppm): 1.55 (s, 6H); 2.69 (s, 3H); 3.02 (m, 2H);
3,22 (m, 2H); 3,82 (s, 3H); 6,87 (d, 1 H, J=8,4Hz); 7,09 (d, 2H, J=8,5Hz); 7,31 (d,3.22 (m, 2H); 3.82 (s, 3H); 6.87 (d, 1H, J = 8.4Hz); 7.09 (d, 2H, J = 8.5 Hz); 7.31 (d,
1 H, J=8,4Hz); 7,95 (d, 2H, J=8,5Hz). F=176-178°C.1H, J = 8.4Hz); 7.95 (d, 2H, J = 8.5 Hz). F = 176-178 ° C.
Composé 54 : 2-(2,3-diméthvl-4-(3-(4-méthvl-2-(4-(trifluorométhvQphénv0thiazol-5- yl)-3-oxopropyl)phénoxy)-2-méthylpropanoate de tertiobutyleCompound 54: tert-butyl 2- (2,3-dimethyl-4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenothiazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) -2-methylpropanoate
Figure imgf000099_0002
Le 2-(2,3-diméthyl-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl)-3- oxopropyl)phénoxy)-2-méthylpropanoate de tertiobutyle est préparé à partir de la 3-(4-hydroxy-2,3-diméthylphényl)-1-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol- 5-yl)propan-1-one selon la procédure générale G au moyen de 8 équivalents de bromoisobutyrate de tertiobutyle et de 8 équivalents de carbonate de potassium dans de l'acétonitrile.
Figure imgf000099_0002
The tert-butyl 2- (2,3-dimethyl-4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) -2-methylpropanoate is prepared from 3- (4-hydroxy-2,3-dimethylphenyl) -1- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol 5-yl) propan-1-one according to general procedure G using 8 equivalents of tert-butyl bromoisobutyrate and 8 equivalents of potassium carbonate in acetonitrile.
Après 48 heures d'agitation à 800C, le milieu réactionnel est dilué à l'eau et extrait par de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec une solution saturée de chlorure de sodium puis, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur gel de silice.After stirring for 48 hours at 80 ° C., the reaction medium is diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed with a saturated solution of sodium chloride and then dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The evaporation residue is purified by chromatography on silica gel.
Elution : cyclohexane/acétate d'éthyle : 9/1 à 8/2. Silice 40-63μm. RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1 ,46 (s, 9H); 1 ,54 (s, 6H); 2,19 (s, 3H); 2,24Elution: cyclohexane / ethyl acetate: 9/1 to 8/2. 40-63μm silica. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 , δ in ppm): 1.46 (s, 9H); 1, 54 (s, 6H); 2.19 (s, 3H); 2.24
(s, 3H); 2,81 (s, 3H); 2,99-3,11 (m, 4H ); 6,58 (d, 1 H, J=8,3Hz); 6,87 (d, 1 H,(s, 3H); 2.81 (s, 3H); 2.99-3.11 (m, 4H); 6.58 (d, 1H, J = 8.3 Hz); 6.87 (d, 1H,
J=8,3Hz); 7,72 (d, 2H, J=8,4Hz); 8,09 (d, 2H, J=8,4Hz).J = 8.3Hz); 7.72 (d, 2H, J = 8.4Hz); 8.09 (d, 2H, J = 8.4Hz).
Composé 55 : Acide 2-(2,3-diméthyl-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)- thiazol-5-yl)-3-oxopropyl)phénoxy)-2-méthylpropanoïqueCompound 55: 2- (2,3-Dimethyl-4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) -thiazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) -2- methylpropanoic
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Figure imgf000100_0001
L'acide 2-(2,3-diméthyl-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)-thiazol-5-yl)-3- oxopropyl)phénoxy)-2-méthylpropanoïque est préparé à partir du 2-(2,3-diméthyl- 4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl)-3-oxopropyl)phénoxy)-2- méthylpropanoate de tertiobutyle selon la procédure générale H au moyen de 20 équivalents d'acide trifluoroacétique.2- (2,3-Dimethyl-4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) -thiazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) -2-methylpropanoic acid is prepared from 2- (2,3-dimethyl-4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) -2- tert-butyl methylpropanoate according to general procedure H using 20 equivalents of trifluoroacetic acid.
Après 1 heure d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est lavé avec de l'eau et le dichlorométhane est éliminé par évaporation sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est repris dans de l'acétone puis, filtré. RMN 1H (300MHz, CDCI3, δ en ppm) : 1 ,58 (s, 6H); 2,19 (s, 3H); 2,26 (s, 3H); 2,80 (s, 3H); 3,01-3,13 (m, 4H ); 6,68 (d, 1 H, J=8,4Hz); 6,94 (d, 1 H, J=8,4Hz); 7,69 (d, 2H, J=8,4Hz); 8,05 (d, 2H, J=8,4Hz). F=150-152°C. Exemple 5 : Evaluation in vitro des propriétés activatrices PPAR des composés selon l'invention - Méthode 1After stirring for 1 hour at room temperature, the reaction medium is washed with water and the dichloromethane is removed by evaporation under reduced pressure. The evaporation residue is taken up in acetone and then filtered. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 , δ in ppm): 1. 58 (s, 6H); 2.19 (s, 3H); 2.26 (s, 3H); 2.80 (s, 3H); 3.01-3.13 (m, 4H); 6.68 (d, 1H, J = 8.4Hz); 6.94 (d, 1H, J = 8.4Hz); 7.69 (d, 2H, J = 8.4Hz); 8.05 (d, 2H, J = 8.4Hz). F = 150-152 ° C. EXAMPLE 5 In Vitro Evaluation of the PPAR Activating Properties of the Compounds According to the Invention - Method 1
Principe L'activation des PPAR a été évaluée in vitro sur une lignée de fibroblastes de rein de singe (COS-7) par la mesure de l'activité transcriptionnelle de chimères constituées du domaine de liaison à l'ADN du facteur de transcription Gal4 de la levure et du domaine de liaison au ligand des différents PPAR. Les composés ont été testés à des doses comprises entre 10"4 et 100μM sur les chimères Gal4- PPARα, γ ou δ.Principle The activation of PPARs was evaluated in vitro on a monkey kidney fibroblast (COS-7) line by measuring the transcriptional activity of chimeras consisting of the DNA binding domain of the Gal4 transcription factor. yeast and the ligand binding domain of the different PPARs. The compounds were tested at doses of between 10 -4 and 100 μM on Gal4-PPARα, γ or δ chimeras.
ProtocoleProtocol
Culture des cellulesCell culture
Les cellules COS-7 proviennent de l'ATCC et ont été cultivées dans du milieu DMEM supplémenté de 10% (vol/vol) de sérum de veau fœtal, 100 U/ml de pénicilline (Gibco, Paisley, UK) et 2 mM de L-Glutamine (Gibco, Paisley, UK). Les cellules ont été incubées à 37°C dans une atmosphère humide contenant 5% de CO2.The COS-7 cells are from ATCC and grown in DMEM supplemented with 10% (vol / vol) fetal calf serum, 100 U / ml penicillin (Gibco, Paisley, UK) and 2 mM L-Glutamine (Gibco, Paisley, UK). The cells were incubated at 37 ° C in a humid atmosphere containing 5% CO 2 .
Description des plasmides utilisés en transfectionDescription of plasmids used in transfection
Les plasmides Gal4(RE)_TkpGL3, pGal4-hPPARα, pGal4-hPPARγ, pGal4- hPPARδ et pGal4-φ ont été décrits dans la littérature (Raspe E et al., 1999). Les constructions pGal4-hPPARα, pGal4-hPPARγ et pGal4-hPPARδ ont été obtenues par clonage dans le vecteur pGal4-φ de fragments d'ADN amplifiés par PCR correspondants aux domaines DEF des récepteurs nucléaires PPARα, PPARγ et PPARδ humains.The Gal4 (RE) _TkpGL3, pGal4-hPPARα, pGal4-hPPARγ, pGal4-hPPARδ and pGal4-φ plasmids have been described in the literature (Raspe E et al., 1999). The pGal4-hPPARα, pGal4-hPPARγ and pGal4-hPPARδ constructs were obtained by cloning into the pGal4-φ vector of PCR-amplified DNA fragments corresponding to the DEF domains of the human PPARα, PPARγ and PPARδ nuclear receptors.
Transfectiontransfection
Les cellules COS-7 en suspension ont été transfectées avec 150ng d'ADN par puits, avec un ratio pGal4-PPAR / Gal4(RE)_TkpGL3 de 1/10, en présence de 10% sérum de veau fœtal. Les cellules ont ensuite été ensemencées dans des plaques de 96 puits (4x104 cellules/puits) puis incubées pendant 24 heures à 37°C. L'activation avec les composés à tester s'effectue pendant 24h à 37°C dans du milieu sans sérum. A l'issue de l'expérience, les cellules ont été lysées et l'activité luciférase a été déterminée à l'aide du Steady-Lite™ HTS (Perkin Elmer) selon les recommandations du fournisseur.COS-7 cells in suspension were transfected with 150 ng of DNA per well, with a pGal4-PPAR / Gal4 (RE) -TkpGL3 ratio of 1/10, in the presence of 10% fetal calf serum. The cells were then inoculated in 96-well plates (4x10 4 cells / well) and then incubated for 24 hours at 37 ° C. Activation with the compounds to be tested is carried out for 24 hours at 37.degree. medium without serum. At the end of the experiment, the cells were lysed and luciferase activity was determined using Steady-Lite ™ HTS (Perkin Elmer) according to the supplier's recommendations.
RésultatsResults
De manière inattendue, les inventeurs ont mis en évidence une augmentation significative et dose-dépendante de l'activité luciférase dans les cellules transfectées avec les plasmides pGal4-hPPAR et traitées avec les composés selon l'invention. Les données expérimentales sont résumées dans le tableau 1 ci après, qui indique les EC50 mesurées pour chaque isoforme de PPAR, ainsi que le pourcentage de réponse maximale atteint par chaque composé testé au regard de la référence (Acide fénofibrique pour PPARα, Rosiglitazone pour PPARγ et GW501516 pour PPARδ).Unexpectedly, the inventors have demonstrated a significant and dose-dependent increase in luciferase activity in the cells transfected with plasmids pGal4-hPPAR and treated with the compounds according to the invention. The experimental data are summarized in Table 1 below, which indicates the EC50s measured for each isoform of PPAR, as well as the percentage of maximum response reached by each test compound with respect to the reference (Fenofibric acid for PPARα, Rosiglitazone for PPARγ and GW501516 for PPARδ).
Les activités mesurées diffèrent selon le composé testé et on observe aussi parmi les composés de l'invention plus ou moins de sélectivité vis-à-vis des isoformes PPAR :The measured activities differ according to the test compound and the compounds of the invention also exhibit more or less selectivity with respect to the PPAR isoforms:
- certains composés selon l'invention sont sélectifs par rapport à un sous- type de PPAR. - d'autres composés selon l'invention sont simultanément activateurs de deux ou trois sous-types. certain compounds according to the invention are selective with respect to a subtype of PPAR. other compounds according to the invention are simultaneously activators of two or three subtypes.
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Tableau 1Table 1
Conclusion : Ces résultats montrent que les composés selon l'invention lient et activent les récepteurs hPPARα, hPPARγ, et/ou hPPARδ de manière significative. L'activité des composés selon l'invention est variable en fonction de la structure chimique du composé testé et selon le sous-type de PPAR étudié.Conclusion: These results show that the compounds according to the invention bind and activate the hPPARα, hPPARγ, and / or hPPARδ receptors significantly. The activity of the compounds according to the invention is variable according to the chemical structure of the test compound and according to the PPAR subtype studied.
Exemple 6 : Evaluation in vitro des propriétés activatrices de PPAR des composés selon l'invention - Méthode 2EXAMPLE 6 In Vitro Evaluation of the PPAR Activating Properties of the Compounds According to the Invention - Method 2
Dans cet exemple, le principe, les cellules et les plasmides utilisés pour l'exemple 5 ont été repris. Seule la mise en œuvre de l'étape de transfection diffère quelque peu. Elle est ci-après détaillée.In this example, the principle, the cells and the plasmids used for Example 5 were resumed. Only the implementation of the transfection step differs somewhat. It is hereinafter detailed.
Les cellules COS-7 adhérentes sont transfectées avec 40 ug d'ADN par flask de 225 cm2, avec un ratio pGal4-PPAR / Gal4(RE)_TkpGL3 de 1/10, en présence de 10% de sérum de veau fœtal. Les cellules sont ensuite détachées et ensemencées en absence de sérum dans des plaques de 384 puits (2x104 cellules/puits) puis incubées pendant 4 heures à 37°C. Les composés sont ensuites dilués dans une plaque 96 puits puis transférés dans la plaque 384 puits. L'activation avec les composés à tester s'effectue pendant 24h supplémentaires à 37°C en présence de 1% de sérum synthétique Ultroser™ (Biosepra) dépourvu de lipides. Ces 2 dernières étapes sont automatisées à l'aide d'une station Genesis Freedom 200™ (Tecan). A l'issue de l'expérience, les cellules sont lysées et l'activité luciférase est déterminée à l'aide du Steady-Lite™ HTS (Perkin Elmer) selon les recommandations du fournisseur.The adherent COS-7 cells are transfected with 40 μg DNA per flask of 225 cm 2 , with a pGal4-PPAR / Gal4 (RE) -TkpGL3 ratio of 1/10, in the presence of 10% fetal calf serum. The cells are then detached and seeded in the absence of serum in 384-well plates (2x10 4 cells / well) and then incubated for 4 hours at 37 ° C. The compounds are then diluted in a 96-well plate and transferred to the 384-well plate. The activation with the compounds to be tested is carried out for an additional 24 hours at 37 ° C. in the presence of 1% of synthetic serum Ultroser ™ (Biosepra) devoid of lipids. These last 2 steps are automated using a Genesis Freedom 200 ™ (Tecan) station. At the end of the experiment, the cells are lysed and the luciferase activity is determined using Steady-Lite ™ HTS (Perkin Elmer) according to the supplier's recommendations.
RésultatsResults
De manière inattendue, les inventeurs ont mis en évidence une augmentation significative et dose-dépendante de l'activité luciférase dans les cellules transfectées avec les plasmides pGal4-hPPAR et traitées avec les composés selon l'invention.Unexpectedly, the inventors have demonstrated a significant and dose-dependent increase in luciferase activity in the cells transfected with plasmids pGal4-hPPAR and treated with the compounds according to the invention.
Les données expérimentales recueillies sont résumées dans le tableau 2 ci-après, qui indique les EC50 mesurées pour chaque isoforme de PPAR, ainsi que le pourcentage de réponse maximale atteint par chaque composé testé au regard de la référence (Acide fénofibrique pour PPARα, Rosiglitazone pour PPARγ et GW501516 pour PPARδ).The experimental data collected are summarized in Table 2 below, which indicates the EC50s measured for each isoform of PPAR, as well as the percentage of maximum response reached by each test compound with reference to the reference (Fenofibric acid for PPARα, Rosiglitazone for PPARγ and GW501516 for PPARδ).
Les activités mesurées diffèrent selon le composé testé et on observe aussi parmi les composés de l'invention plus ou moins de sélectivité vis-à-vis des isoformes PPAR :The measured activities differ according to the test compound and the compounds of the invention also exhibit more or less selectivity with respect to the PPAR isoforms:
- certains composés selon l'invention sont sélectifs par rapport à un sous- type de PPAR.certain compounds according to the invention are selective with respect to a subtype of PPAR.
- d'autres composés selon l'invention sont simultanément activateurs de deux ou trois sous-types.
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other compounds according to the invention are simultaneously activators of two or three subtypes.
Figure imgf000105_0001
Tableau 2Table 2
Conclusion : Ces résultats montrent que les composés selon l'invention lient et activent les récepteurs hPPARα, hPPARγ, et/ou hPPARδ de manière significative. L'activité des composés selon l'invention est variable en fonction de la structure chimique du composé testé et selon le sous-type de PPAR étudié.Conclusion: These results show that the compounds according to the invention bind and activate the hPPARα, hPPARγ, and / or hPPARδ receptors significantly. The activity of the compounds according to the invention is variable according to the chemical structure of the test compound and according to the PPAR subtype studied.
Exemple 7 : Evaluation in vitro des propriétés activatrices de PPARδ des composés selon l'invention par mesure de l'expression de gènes cibles de PPARδ dans des mvocvtesEXAMPLE 7 In Vitro Evaluation of the PPARδ Activating Properties of the Compounds According to the Invention by Measuring the Expression of PPARδ Target Genes in Mvocvtes
Principe Les effets stimulateurs du métabolisme lipidique, glucidique et de la dépense énergétique des composés selon l'invention ont été évalués par la mesure de l'expression de la Pyruvate Dehydrogenase Kinase 4 (PDK4), de la Carnitine Palmotoyl Transferase Ib (CPTI b), de l'Uncoupling Protein 2 (UCP2) et de l'Uncoupling Protein 3 (UCP3) par des myocytes traités pendant 24 heures avec les composés selon l'invention. Il est décrit que la régulation de l'expression de ces gènes est directement contrôlée par PPARδ dans ce type cellulaire. Plus l'expression des gènes est augmentée, plus le composé selon l'invention est stimulateur du métabolisme dans les cellules musculaires. ProtocolePrinciple The stimulatory effects of lipid, carbohydrate and energy expenditure metabolism of the compounds according to the invention were evaluated by measuring the expression of Pyruvate Dehydrogenase Kinase 4 (PDK4) and Carnitine Palmotoyl Transferase Ib (CPTI b). , Uncoupling Protein 2 (UCP2) and Uncoupling Protein 3 (UCP3) by myocytes treated for 24 hours with the compounds according to the invention. It is described that the regulation of the expression of these genes is directly controlled by PPARδ in this cell type. The higher the expression of the genes, the more the compound according to the invention stimulates metabolism in the muscle cells. Protocol
Différenciation des cellules C2C12 en myocytesDifferentiation of C2C12 cells into myocytes
La lignée cellulaire murine C2C12 (provenance ECACC) sont cultivées dans du milieu DMEM (Gibco ; 41965-039) additionné de 1 % L-Glutamine (Gibco ; 25030), de 1 % pénicilline/streptomycine (VWR ; BWSTL0022/100) et 10% sérum de veau fœtal décomplémenté (SVF. Gibco ; 10270-106).The murine C2C12 cell line (from ECACC) is cultured in DMEM medium (Gibco, 41965-039) supplemented with 1% L-Glutamine (Gibco, 25030), 1% penicillin / streptomycin (VWR, BWSTL0022 / 100) and Decomplemented fetal calf serum (FC Gibco, 10270-106).
Les cellules sont ensemencées sur des plaques de 24 puits à la densité de 50.103 cellules/puits. A confluence, le milieu est remplacé par un milieu de différenciation (milieu de culture de base additionné de 2% de sérum de cheval (Gibco ; 26050- 088)) puis incubées à 37°C et 5% de CO2 pendant 4 jours afin de les différencier en myocytes.The cells are seeded on 24-well plates at the density of 50 × 10 3 cells / well. At confluence, the medium is replaced by a differentiation medium (basic culture medium supplemented with 2% horse serum (Gibco 26050-0888)) and incubated at 37 ° C. and 5% CO 2 for 4 days in order to differentiate them into myocytes.
TraitementTreatment
Après 5 jours de différenciation, les cellules sont placées dans un milieu de déprivation (milieu de culture de base sans sérum) pendant 6 heures. Les cellules sont enfuite traitées avec les composés selon l'invention dans le milieu de culture de déprivation. Le composé 8 selon l'invention a été testé aux doses de 5, 50 et 50OnM, correspondant à 1x, 10x et 100x son EC50 PPARδ. Le composé 8 selon l'invention est dissou dans du diméthyl sulfoxide (DMSO, Sigma ; D5879). Les cellules sont traitées pendant 24h à 37°C, 5% CO2. L'effet du composé 8 selon l'invention est comparé à l'effet du DMSO seul.After 5 days of differentiation, the cells are placed in a deprivation medium (basic culture medium without serum) for 6 hours. The cells are treated with the compounds according to the invention in the culture medium of deprivation. Compound 8 according to the invention was tested at doses of 5, 50 and 50OnM, corresponding to 1x, 10x and 100x its EC50 PPARδ. Compound 8 according to the invention is dissolved in dimethyl sulfoxide (DMSO, Sigma, D5879). The cells are treated for 24h at 37 ° C., 5% CO 2. The effect of compound 8 according to the invention is compared with the effect of DMSO alone.
Extraction des ARN1 transcription inverse et PCR quantitative. Après traitement, l'ARN total est extrait des cellules en utilisant le kit NucleoSpin® 96 RNA (Macherey Nagel, Hoerdt, France) selon les instructions du fabricant.RNA extraction 1 reverse transcription and quantitative PCR. After treatment, total RNA was extracted from cells using the NucleoSpin kit 96 RNA ® (Macherey Nagel, Hoerdt, France) according to manufacturer's instructions.
1 μg d'ARN total (quantifié par lecture au spectrophotomètre UV) a ensuite été retro-transcrit en ADN complémentaire par une réaction d'1 heure à 37°C dans un volume total de 30 microlitres contenant du tampon 1X (Invitrogen), 1 ,5mM de DTT, 0,18mM de dNTPs (Promega), 200ng de pdN6 (Amersham), 3OU d'inhibiteur de RNase (Promega) et 1 μl de MMLV-RT (Invitrogen). Les expériences de PCR quantitative ont été effectuées en utilisant le MyIQ Single-Color Real-Tïme PCR Détection System (Biorad, M a rnes-l a-Coquette, France) et ont été réalisées en utilisant le kit iQ SYBR Green Supermix selon les recommandations du fournisseur, en plaques 96 puits, sur 5μl de réactions de retro-transcription diluées avec une température d'hybridation de 600C. Des paires d'amorces spécifiques des gènes PDK4 et CPTI b étudiés ont été utilisées :1 μg of total RNA (quantified by UV spectrophotometer reading) was then retro-transcribed to complementary DNA by a 1 hour reaction at 37 ° C. in a total volume of 30 microliters containing 1X buffer (Invitrogen), 1 5mM DTT, 0.18mM dNTPs (Promega), 200ng pdN6 (Amersham), 3 OR RNase inhibitor (Promega) and 1 μl MMLV-RT (Invitrogen). Quantitative PCR experiments were performed using the MyIQ Single-Color Real-Tome PCR Detection System (Biorad, M annes-A-Coquette, France) and were performed using the SYBR Green Supermix iQ kit as recommended. from the supplier, in 96-well plates, on 5 μl of diluted retro-transcription reactions with a hybridization temperature of 60 ° C. Primer pairs specific for the PDK4 and CPTI b genes studied were used:
• hPDK4 : amorce sens : 5'-CCCGAGAGGTGGAGCATTTC-3' (SEQ ID n°15) et amorce antisens δ'-TGTTGGCGAGTCTCACAGGC-S' (SEQ ID n°16) • hCPTI b : amorce sens : δ'-CTTCTTCTTCCGCCAAACCC-S' (SEQ ID n°7) et amorce antisens : δ'-ACACATAGCCCAGATCCTGG-S' (SEQ ID n°8)HPDK4: sense primer: 5'-CCCGAGAGGTGGAGCATTTC-3 '(SEQ ID No. 15) and antisense primer δ'-TGTTGGCGAGTCTCACAGGC-S' (SEQ ID No. 16) • hCPTI b: sense primer: δ'-CTTCTTCTTCCGCCAAACCC-S (SEQ ID NO: 7) and antisense primer: δ'-ACACATAGCCCAGATCCTGG-S '(SEQ ID NO: 8)
• hUCP2 : amorce sens : 5'-CAGCACAGTTGACAATGGC-3' (SEQ ID n°31 ) et amorce antisens : 5'-CTCGGGAAGTGCAGGCAGC-3' (SEQ ID n°32)HUCP2: sense primer: 5'-CAGCACAGTTGACAATGGC-3 '(SEQ ID No. 31) and antisense primer: 5'-CTCGGGAAGTGCAGGCAGC-3' (SEQ ID No. 32)
• hUCP3 : amorce sens : δ'-CCATCCAGGAGCGACAGAAAATAC-S' (SEQ ID 33) et amorce antisens : δ'-GCACAGTTGACGATAGCATTCCTC-S'HUCP3: sense primer: δ'-CCATCCAGGAGCGACAGAAAATAC-S '(SEQ ID 33) and antisense primer: δ'-GCACAGTTGACGATAGCATTCCTC-S'
(SEQ ID n°34)(SEQ ID NO: 34)
La quantité de fluorescence émise est directement proportionnelle à la quantité d'ADN complémentaire présent au début de la réaction et amplifié au cours de la PCR. Pour chaque cible étudiée, une gamme est réalisée par des dilutions successives d'un pool constitué de quelques microlitres de différentes réactions de retro-transcription. Les niveaux d'expression relatifs de chaque cible sont ainsi déterminés en utilisant les courbes d'efficacité obtenues avec les points de gamme. Les niveaux d'expression des gènes d'intérêt ont ensuite été normalisés par rapport au niveau d'expression du gène de référence 36B4 (dont les amorces spécifiques sont : amorce sens : δ'-CATGCTCAACATCTCCCCCTTCTCC-S' (SEQ ID n°27) et amorce antisens : δ'-GGGAAGGTGTAATCCGTCTCCACAG-S' (SEQ ID n°28)). Le facteur d'induction, c'est-à-dire le rapport entre le signal relatif (induit par le composé selon l'invention) et la moyenne des valeurs relatives du groupe contrôle, a ensuite été calculé. Plus ce facteur est élevé, plus les composés selon l'invention ont un caractère activateur de l'expression génique. Le résultat final est représenté comme moyenne des valeurs d'induction dans chaque groupe expérimental.The amount of fluorescence emitted is directly proportional to the amount of complementary DNA present at the beginning of the reaction and amplified during the PCR. For each target studied, a range is achieved by successive dilutions of a pool consisting of a few microliters of different retro-transcription reactions. The relative expression levels of each target are thus determined using the efficiency curves obtained with the range points. The expression levels of the genes of interest were then normalized with respect to the level of expression of the reference gene 36B4 (whose specific primers are: sense primer: δ'-CATGCTCAACATCTCCCCCTTCTCC-S '(SEQ ID No. 27) and antisense primer: δ'-GGGAAGGTGTAATCCGTCTCCACAG-S '(SEQ ID NO: 28)). The induction factor, that is to say the ratio between the relative signal (induced by the compound according to the invention) and the average of the relative values of the control group, was then calculated. The higher this factor, the more the compounds according to the invention have an activating character of the gene expression. The final result is represented as the mean of the induction values in each experimental group.
Résultats Les inventeurs ont aussi mis en évidence, sur des myocytes in vitro, que le composé 8 selon l'invention possède des effets stimulateurs de l'expression de gènes impliqués dans le métabolisme glucidique, lipidique et dans la thermorégulation. Les résultats présentés sur la figure 1-1 montrent que le composé 8 selon l'invention, dès 5OnM, induit une augmentation significative et dose dépendante de l'expression de PDK4 dans les myocytes. Les résultats présentés sur la figure 1-2 montrent que le composé 8 selon l'invention, dès 5OnM, induit une augmentation significative et dose dépendante de l'expression de CPTI b dans les myocytes. Les résultats présentés sur la figure 1 -3 montrent que le composé 8 selon l'invention, dès 5OnM, induit une augmentation significative et dose dépendante de l'expression de UCP2 dans les myocytes. Les résultats présentés sur la figure 1-4 montrent que le composé 8 selon l'invention, dès 5nM, induit une augmentation significative et dose dépendante de l'expression de UCP3 dans les myocytes.Results The inventors have also demonstrated, on in vitro myocytes, that the compound 8 according to the invention has stimulatory effects on the expression of genes involved in carbohydrate, lipid metabolism and in thermoregulation. The results presented in FIG. 1-1 show that the compound 8 according to the invention, from 50 nM, induces a significant increase and a dose dependent on the expression of PDK4 in the myocytes. The results presented in FIG. 1-2 show that the compound 8 according to the invention, from 50 nM, induces a significant increase and dose dependent on the expression of CPTI b in the myocytes. The results presented in FIG. 1 -3 show that the compound 8 according to the invention, as early as 50 nM, induces a significant and dose-dependent increase in the expression of UCP2 in the myocytes. The results presented in FIG. 1-4 show that compound 8 according to the invention, from 5nM, induces a significant and dose-dependent increase in the expression of UCP3 in myocytes.
ConclusionConclusion
De manière inattendue, les données expérimentales présentées montrent que le composé 8 selon l'invention a une action métabolique dans les myocytes humains par activation de PPARδ.Unexpectedly, the experimental data presented show that compound 8 according to the invention has a metabolic action in human myocytes by activation of PPARδ.
Exemple 8 : Evaluation in vivo, chez la souris E2/E2, des propriétés hypolipémiantes et stimulatrices de la synthèse du HDL-cholestérol des composés selon l'inventionExample 8 In Vivo Evaluation, in the E2 / E2 Mouse, of the Lipid-lowering and Stimulating Properties of the Synthesis of HDL-Cholesterol of the Compounds According to the Invention
Principe Les propriétés hypolipémiantes et stimulatrices de la synthèse du HDL-cholestérol des composés selon l'invention ont été évaluées in vivo par dosage des lipides plasmatiques, analyse de la répartition du cholestérol dans les différentes fractions lipoprotéiques plasmatiques et par mesure de l'expression des gènes cibles des PPAR dans le foie et le muscle squelettique chez la souris E2/E2 dyslipidémique.Principle The hypolipidemic and stimulatory properties of the HDL-cholesterol synthesis of the compounds according to the invention were evaluated in vivo by plasma lipid assay, analysis of the distribution of cholesterol in the different fractions plasma lipoproteins and by measuring the expression of PPAR target genes in liver and skeletal muscle in dyslipidemic E2 / E2 mice.
Le modèle murin utilisé est la souris de type ApoE2/E2, souris transgénique pour l'isoforme E2 de l'apolipoprotéine E humaine (Sullivan PM et al., 1998). Chez l'homme, cette apolipoprotéine, constituant des lipoprotéines de faible et très faible densité (LDL-VLDL), est présente sous trois isoformes E2, E3 et E4. La forme E2 présente une mutation sur un acide aminé en position 158, ce qui affaiblit considérablement l'affinité de cette protéine pour le récepteur aux LDL. La clairance des VLDL est de ce fait quasi nulle. Il se produit alors une accumulation des lipoprotéines de faible densité et une hyperlipidémie mixte dite de type IIIThe mouse model used is the ApoE2 / E2 mouse, a transgenic mouse for the E2 isoform of human apolipoprotein E (Sullivan PM et al., 1998). In humans, this apolipoprotein, constituting low and very low density lipoproteins (LDL-VLDL), is present in three isoforms E2, E3 and E4. Form E2 has a mutation on an amino acid at position 158, which considerably weakens the affinity of this protein for the LDL receptor. The clearance of VLDL is therefore almost zero. There is an accumulation of low density lipoproteins and a type III mixed hyperlipidemia.
(cholestérol et triglycérides élevés).(high cholesterol and triglycerides).
PPARα régule l'expression de gènes impliqués dans le transport des lipides (apolipoprotéines telles que Apo Al, Apo AII et Apo CIII, transporteurs membranaires tels que FAT) ou le catabolisme des lipides (ACOX1 , CPT-I ou CPT-II, enzymes de la β-oxydation des acides gras). Un traitement par les activateurs de PPARα se traduit donc, chez l'homme comme chez le rongeur, par une diminution des taux circulants de triglycérides et des acides gras libres. La mesure des lipides et acides gras libres plasmatiques après traitement par les composés selon l'invention est donc un indicateur du caractère agoniste des PPAR et donc du caractère hypolipémiant des composés selon l'invention. Les propriétés agonistes de PPARα des molécules selon l'invention préalablement mesurées in vitro doivent se traduire au niveau hépatique par une modulation de l'expression des gènes cibles directement sous le contrôle du récepteur PPARα: les gènes qui ont été étudiés dans cette expérience sont les gènes codant pour PDK4 (Pyruvate Deshydrogénase Kinase isoforme 4, enzyme du métabolisme glucidique), l'Acoxi (L'Acoxi présent chez la souris correspond au gène de l'ACO chez l'homme (Acyl Co-enzymeA Oxydase, une enzyme clé dans le mécanisme de la β-oxydation des acides gras)) et pour Apo CIII (apolipoprotéine impliquée dans le métabolisme lipidique). Un traitement par les activateurs de PPARδ se traduit chez l'homme comme chez le rongeur, par une augmentation du taux de HDL-cholestérol plasmatique. L'analyse de la répartition du cholestérol après traitement par les composés selon l'invention permet donc de mettre en évidence le caractère stimulateur de la synthèse du HDL-cholestérol des composés selon l'invention.PPARα regulates the expression of genes involved in the transport of lipids (apolipoproteins such as Apo Al, Apo AII and Apo CIII, membrane transporters such as FAT) or lipid catabolism (ACOX1, CPT-I or CPT-II, enzymes of β-oxidation of fatty acids). Treatment with PPARα activators therefore results, in humans and in rodents, in a decrease in the circulating levels of triglycerides and free fatty acids. The measurement of lipids and plasma free fatty acids after treatment with the compounds according to the invention is therefore an indicator of the agonist nature of the PPARs and therefore of the lipid-lowering character of the compounds according to the invention. The PPARα agonist properties of the molecules according to the invention previously measured in vitro must be expressed in the liver by a modulation of the expression of the target genes directly under the control of the PPARα receptor: the genes which have been studied in this experiment are the genes encoding PDK4 (Pyruvate Dehydrogenase Kinase isoform 4, carbohydrate metabolism enzyme), Acoxi (Acoxi present in mice corresponds to the ACO gene in humans (Acyl Co-enzymeA Oxidase, a key enzyme in the mechanism of β-oxidation of fatty acids)) and for Apo CIII (apolipoprotein involved in lipid metabolism). A treatment with the activators of PPARδ is shown in humans as in rodents, by an increase in the level of HDL-cholesterol plasma. The analysis of the distribution of cholesterol after treatment with the compounds according to the invention thus makes it possible to demonstrate the stimulatory nature of the synthesis of HDL-cholesterol of the compounds according to the invention.
Les propriétés agonistes de PPARδ des molécules selon l'invention préalablement mesurées in vitro doivent aussi se traduire au niveau du muscle squelettique par une sur-expression des gènes cibles directement sous le contrôle du récepteur PPARδ : les gènes qui ont été étudiés dans cette expérience sont les gènes codant pour UCP2 et UCP3 (Uncoupling Protein 2 et 3, transporteurs mitochondriaux impliqués dans la thermorégulation).The PPARδ agonist properties of the molecules according to the invention previously measured in vitro must also be expressed at the level of the skeletal muscle by over-expression of the target genes directly under the control of the PPARδ receptor: the genes which were studied in this experiment are the genes encoding UCP2 and UCP3 (Uncoupling Protein 2 and 3, mitochondrial transporters involved in thermoregulation).
La mesure de l'activité transcriptionnelle des gènes cibles des PPAR après traitement par les composés selon l'invention est donc aussi un indicateur du caractère hypolipémiant des composés selon l'invention.The measurement of the transcriptional activity of the PPAR target genes after treatment with the compounds according to the invention is therefore also an indicator of the lipid-lowering character of the compounds according to the invention.
ProtocoleProtocol
Traitement des animauxAnimal treatment
Des souris transgéniques Apo E2/E2 ont été maintenues sous un cycle lumière/obscurité de 12/12 heures à une température constante de 20 ± 3°C. Après une acclimatation d'une semaine, les souris ont été pesées et rassemblées par groupes de 6 animaux sélectionnés de telle sorte que la distribution de leurs poids corporels et de leurs taux de lipides plasmatiques déterminés une première fois avant l'expérience soient uniformes. Les composés testés ont été suspendus dans la carboxyméthylcellulose (Sigma C4888) et administrés par gavage intra- gastrique, à raison d'une fois par jour pendant 7 jours à la dose choisie. Les animaux ont eu un accès libre à l'eau et à la nourriture (régime standard). A l'issue de l'expérience, les animaux ont été anesthésiés après un jeûne de 4 heures, un prélèvement sanguin a été effectué sur anticoagulant (EDTA) puis les souris ont été pesées et euthanasiées. Le plasma a été séparé par centrifugation à 3000 tours/minutes pendant 20 minutes, les échantillons ont été conservés à + 4°C.Apo E2 / E2 transgenic mice were maintained under a light / dark cycle of 12/12 hours at a constant temperature of 20 ± 3 ° C. After acclimation for one week, the mice were weighed and pooled in groups of 6 animals selected so that the distribution of their body weights and plasma lipid levels determined a first time before the experiment were uniform. The tested compounds were suspended in carboxymethylcellulose (Sigma C4888) and administered by intragastric gavage, once a day for 7 days at the chosen dose. The animals had free access to water and food (standard diet). At the end of the experiment, the animals were anesthetized after fasting for 4 hours, a blood sample was taken on anticoagulant (EDTA) and the mice were weighed and euthanized. The plasma was separated by centrifugation at 3000 rpm for 20 minutes, the samples were stored at + 4 ° C.
Des échantillons de foie et de tissu musculaire squelettique ont été prélevés et congelés immédiatement dans de l'azote liquide puis conservés à -800C pour les analyses ultérieures. Analyse de la répartition du cholestérol dans les fractions lipoprotéiques plasmatiques.Samples of liver and skeletal muscle tissue were removed and immediately frozen in liquid nitrogen and stored at -80 ° C. for subsequent analyzes. Analysis of the distribution of cholesterol in plasma lipoprotein fractions.
Les différentes fractions lipidiques (VLDL, LDL, HDL) du plasma ont été séparées par une chromatographie Gel - Filtration. Les concentrations de cholestérol ont ensuite été mesurées dans chaque fraction par dosages enzymatiques (bioMérieux-Lyon-France) selon les recommandations du fournisseur.The various lipid fractions (VLDL, LDL, HDL) of the plasma were separated by gel - filtration chromatography. The cholesterol concentrations were then measured in each fraction by enzymatic assays (bioMérieux-Lyon-France) according to the supplier's recommendations.
Mesure des lipides plasmatiques Les concentrations plasmatiques de triglycérides ont été mesurées par dosages enzymatiques (bioMérieux-Lyon-France) selon les recommandations du fournisseur.Measurement of plasma lipids Plasma triglyceride concentrations were measured by enzymatic assays (bioMérieux-Lyon-France) according to the supplier's recommendations.
Analyse d'expression qénique par RT-PCR quantitative Tissu hépatiqueQuantitative RT-PCR expression assay for liver tissue
L'ARN total a été extrait à partir de fragments de foie en utilisant le kitTotal RNA was extracted from liver fragments using the kit
NucleoSpin® 96 RNA (Macherey Nagel, Hoerdt, France) selon les instructions du fabricant.NucleoSpin® 96 RNA (Macherey Nagel, Hoerdt, France) according to the manufacturer's instructions.
Tissu souelettigue L'ARN total a été extrait à partir de fragments de muscle squelettique gastrocnémien en utilisant le kit RNeasy® Fibrous Tissue kit (Qiagen) selon les instructions du fabricant.Fabric souelettigue Total RNA was extracted from gastrocnemius skeletal muscle fragments by using the kit RNeasy ® Fibrous Tissue kit (Qiagen) according to manufacturer's instructions.
1 μg d'ARN total (quantifié par spectrophotométrie) a ensuite été reverse transcrit en ADN complémentaire par une réaction d'1 heure à 37°C dans un volume total de 30μl contenant du tampon 1X (Invitrogen), 1 ,5mM de DTT, 0,18mM de dNTPs (Promega), 200ng de pdN6 (Amersham), 3OU d'inhibiteur de RNase (Promega) et 1 μl de MMLV-RT (Invitrogen).1 μg of total RNA (quantified by spectrophotometry) was then reverse transcribed into complementary DNA by a 1 hour reaction at 37 ° C. in a total volume of 30 μl containing 1X buffer (Invitrogen), 1.5 mM of DTT, 0.18mM of dNTPs (Promega), 200ng of pdN6 (Amersham), 3u of RNase inhibitor (Promega) and 1 μl of MMLV-RT (Invitrogen).
Les expériences de PCR quantitative ont été effectuées en utilisant le MyiQ Single-Color Real-Time PCR Détection System (Biorad, Marnes-la-Coquette, France) et ont été réalisées en utilisant le kit iQ SYBR Green Supermix selon les recommandations du fournisseur, en plaques 96 puits, sur 5μl de réaction de reverse transcription diluée avec une température d'hybridation de 600C. Des paires d'amorces spécifiques des gènes PDK4, Acoxi , ApoCIII, UCP2 et UCP3 étudiés ont été utilisées :The quantitative PCR experiments were carried out using the MyiQ Single-Color Real-Time PCR Detection System (Biorad, Marnes-la-Coquette, France) and were carried out using the SYBR Green Supermix iQ kit according to the supplier's recommendations. in 96-well plates, on 5 μl of reaction of reverse transcription diluted with a hybridization temperature of 60 ° C. Primer pairs specific for the PDK4, Acoxi, ApoCIII, UCP2 and UCP3 genes studied were used:
• mPDK4 : amorce sens : δ'-TACTCCACTGCTCCAACACCTG-S' (SEQ ID n°17) et amorce antisens δ'-GTTCTTCGGTTCCCTGCTTG-S' (SEQ ID n°18)• mPDK4: sense primer: δ'-TACTCCACTGCTCCAACACCTG-S '(SEQ ID No. 17) and antisense primer δ'-GTTCTTCGGTTCCCTGCTTG-S' (SEQ ID No. 18)
• mACOXI : amorce sens : 5'- GAAGCCAGCGTTACGAGGTG-3' (SEQ ID n°3) et amorce antisens : 5'- TGGAGTTCTTGGGACGGGTG-3' (SEQ ID n°4) • mApoCIII: amorce sens: δ'-CTCTTGGCTCTCCTGGCATC-S' (SEQ ID n°5) et amorce antisens 5'-GCATCCTGGACCGTCTTGGA-3' (SEQ ID n°6)• mACOXI: sense primer: 5'- GAAGCCAGCGTTACGAGGTG-3 '(SEQ ID NO: 3) and antisense primer: 5'-TGGAGTTCTTGGGACGGGTG-3' (SEQ ID NO: 4) • mApoCIII: sense primer: δ'-CTCTTGGCTCTCCTGGCATC-S (SEQ ID NO: 5) and antisense primer 5'-GCATCCTGGACCGTCTTGGA-3 '(SEQ ID NO: 6)
• mUCP2 : amorce sens : δ'-GTCGGAGATACCAGAGCACTGTCG-S' (SEQ ID n°19) et amorce antisens : 5'-CACATCAACAGGGGAGGCGA-3' (SEQ ID n°20)MUCP2: sense primer: δ'-GTCGGAGATACCAGAGCACTGTCG-S '(SEQ ID No. 19) and antisense primer: 5'-CACATCAACAGGGGAGGCGA-3' (SEQ ID No. 20)
• mUCP3 : amorce sens : 5'-GCACCGCCAGATGAGTTTTG-3' (SEQ ID n°21) et amorce antisens : δ'-GACGCTGGAGTGGTCCGCTC-S' (SEQ ID n°22)MUCP3: sense primer: 5'-GCACCGCCAGATGAGTTTTG-3 '(SEQ ID No. 21) and antisense primer: δ'-GACGCTGGAGTGGTCCGCTC-S' (SEQ ID No. 22)
Dans les deux cas (tissu hépatique et tissu musculaire squelettique), la quantité de fluorescence émise est directement proportionnelle à la quantité d'ADN complémentaire présent au début de la réaction et amplifié au cours de la PCR. Pour chaque cible étudiée, une gamme est réalisée par des dilutions successives d'un pool constitué de quelques microlitres de différentes réactions de reverse transcription. Les niveaux d'expression relatifs de chaque cible sont ainsi déterminés en utilisant les courbes d'efficacité obtenues avec les points de gamme.In both cases (liver tissue and skeletal muscle tissue), the amount of fluorescence emitted is directly proportional to the amount of complementary DNA present at the beginning of the reaction and amplified during PCR. For each target studied, a range is achieved by successive dilutions of a pool consisting of a few microliters of different reverse transcription reactions. The relative expression levels of each target are thus determined using the efficiency curves obtained with the range points.
Les niveaux d'expression des gènes d'intérêt ont ensuite été normalisés, dans le tissu hépatique par rapport au niveau d'expression du gène de référence 36B4 (dont les amorces spécifiques sont : amorce sens : 5'- CATGCTCAACATCTCCCCCTTCTCC-3' (SEQ ID n°27) et amorce antisens : 5'- GGGAAGGTGTAATCCGTCTCCACAG-3' (SEQ ID n°28)) et, dans le tissu musculaire squelettique par rapport au niveau d'expression du gène de référence 18S (dont les amorces spécifiques sont : amorce sens : 5'-The expression levels of the genes of interest were then normalized in liver tissue relative to the level of expression of the reference gene 36B4 (whose specific primers are: sense primer: 5'-CATGCTCAACATCTCCCCCTTCTCC-3 '(SEQ ID No. 27) and antisense primer: 5'-GGGAAGGTGTAATCCGTCTCCACAG-3 '(SEQ ID NO: 28)) and, in skeletal muscle tissue relative to the level of expression of the reference gene 18S (of which specific primers are: primer meaning: 5'-
CGGACACGGACAGGATTGACAG-3' (SEQ ID n°29) et l'amorce antisens : 5'-CGGACACGGACAGGATTGACAG-3 '(SEQ ID NO: 29) and the antisense primer: 5'-
AATCTCGGGTGGCTGAACGC-3' (SEQ ID n°30).AATCTCGGGTGGCTGAACGC-3 '(SEQ ID NO: 30).
Le facteur d'induction, c'est-à-dire le rapport entre le signal relatif (induit par le composé selon l'invention) et la moyenne des valeurs relatives du groupe contrôle, a ensuite été calculé pour chaque échantillon. Plus ce facteur est élevé, plus le composé a un caractère activateur d'expression génique. Le résultat final est représenté comme moyenne des valeurs d'induction dans chaque groupe expérimental.The induction factor, that is to say the ratio between the relative signal (induced by the compound according to the invention) and the average of the relative values of the control group, was then calculated for each sample. The higher this factor, the more the compound has an activating character of gene expression. The final result is represented as the average of the induction values in each experimental group.
RésultatsResults
Analyse de la répartition du cholestérol dans les fractions lipoprotéiques plasmatiques et mesure des triglycérides plasmatiquesAnalysis of the distribution of cholesterol in plasma lipoprotein fractions and measurement of plasma triglycerides
La figure 2-1 présente la répartition du cholestérol dans les différentes fractions lipoprotéiques plasmatiques des souris E2/E2 contrôles ou traitées pendant 7 jours avec le composé 8 à 20 mpk. De manière inattendue, le taux de HDL- cholestérol plasmatique a été augmenté par le traitement avec le composé 8, administré à la dose de 20 mpk.Figure 2-1 shows the distribution of cholesterol in the different plasma lipoprotein fractions of the E2 / E2 mice screened or treated for 7 days with compound 8 at 20 mpk. Unexpectedly, the plasma HDL-cholesterol level was increased by the treatment with compound 8, administered at a dose of 20 mpk.
La figure 2-2 compare les taux de triglycérides plasmatiques après 7 jours de traitement avec le composé 8 à 20 mpk aux taux obtenus avec les animaux contrôles. De manière inattendue, les taux de triglycérides plasmatiques ont été significativement diminués par le traitement.Figure 2-2 compares plasma triglyceride levels after 7 days of treatment with compound 8 at 20 mpk at levels obtained with the control animals. Unexpectedly, plasma triglyceride levels were significantly decreased by treatment.
Analyse de l'expression génique par RT-PCR quantitative Les inventeurs ont aussi mis en évidence in vivo que les composés selon l'invention sont des régulateurs de l'expression de gènes cibles des PPAR. Les résultats présentés sur les figures 2-3 à 2-7 montrent que le composé 8 selon l'invention, administré à 20 mpk pendant 7 jours à des souris E2/E2, induit une augmentation significative de l'expression hépatique des gènes codant pour PDK4 (figure 2-3), l'Acoxi (figure 2-4), une diminution de l'expression hépatique du gène codant pour ApoCIII (figure 2-5) ainsi qu'une augmentation significative dans le muscle squelettique des gènes codant pour UCP2 (figure 2-6) et UCP3 (figure 2- 7). Ces gènes codent pour des enzymes fortement impliquées dans le métabolisme des lipides et des glucides ainsi que la dissipation d'énergie et le fait que leur expression soit modulée par les composés selon l'invention renforce l'idée que ces composés présentent un intérêt majeur dans le cadre des pathologies métaboliques.Analysis of the Gene Expression by Quantitative RT-PCR The inventors have also demonstrated in vivo that the compounds according to the invention are regulators of the expression of PPAR target genes. The results presented in FIGS. 2-3 to 2-7 show that the compound 8 according to the invention, administered at 20 mpk for 7 days to E2 / E2 mice, induces a significant increase in the hepatic expression of the genes coding for PDK4 (Figure 2-3), Acoxi (Figure 2-4), a decrease in hepatic expression of the gene encoding ApoCIII (Figure 2-5), and a significant increase in skeletal muscle genes encoding UCP2 (Figure 2-6) and UCP3 (Figure 2-7). These genes encode enzymes that are strongly involved in the lipid and carbohydrate metabolism as well as the dissipation of energy and the fact that their expression is modulated by the compounds according to the invention reinforces the idea that these compounds are of major interest in the context of metabolic pathologies.
ConclusionConclusion
De manière inattendue, les données expérimentales in vivo montrent que les composés selon l'invention stimulent la synthèse de HDL-cholestérol tout en ayant un effet hypolipémiant (diminution des taux plasmatiques de triglycérides). De plus, les données expérimentales montrent que les composés selon l'invention modulent l'expression de gènes régulés par les PPAR ; soit ceux impliqués dans le métabolisme des lipides et des glucides et dans la dissipation d'énergie.Unexpectedly, the in vivo experimental data show that the compounds according to the invention stimulate the synthesis of HDL-cholesterol while having a lipid-lowering effect (decrease in plasma triglyceride levels). In addition, the experimental data show that the compounds according to the invention modulate the expression of genes regulated by PPARs; those involved in the metabolism of lipids and carbohydrates and in the dissipation of energy.
Exemple 9 : Evaluation in vivo, chez la souris C57BI6, des propriétés hypolipémiantes et stimulatrices de la synthèse de HDL cholestérol des composés selon l'inventionEXAMPLE 9 In Vivo Evaluation, in the C57BI6 Mouse, of the Hypolipemic and Stimulatory Properties of the Synthesis of HDL Cholesterol of the Compounds According to the Invention
PrincipePrinciple
Les propriétés hypolipémiantes et stimulatrices de la synthèse du HDL-cholestérol des composés selon l'invention ont été évaluées in vivo par le dosage des lipides plasmatiques et par la mesure de l'expression de gènes cibles des PPAR dans le tissu hépatique et le muscle squelettique après traitement par voie orale chez la souris C57BI6.The hypolipidemic and stimulatory properties of the HDL-cholesterol synthesis of the compounds according to the invention were evaluated in vivo by the measurement of plasma lipids and by the measurement of the expression of PPAR target genes in liver tissue and skeletal muscle. after oral treatment in C57BI6 mice.
ProtocoleProtocol
Traitement des animauxAnimal treatment
Des souris C57BI6 femelles ont été maintenues sous un cycle lumière/obscurité de 12/12 heures à une température constante de 20 ± 3°C. Après une acclimatation d'une semaine, les souris ont été pesées et rassemblées par groupes de 6 animaux sélectionnés de telle sorte que la distribution de leurs poids corporel et de leurs taux de lipides plasmatiques déterminés une première fois avant l'expérience soient uniformes. Les composés testés ont été suspendus dans la carboxyméthylcellulose (Sigma C4888) et administrés par gavage intra- gastrique, à raison d'une fois par jour pendant 14 jours à la dose choisie. Les animaux ont eu un accès libre à l'eau et à la nourriture (régime standard). A l'issue de l'expérience, les animaux ont été anesthésiés après un jeûne de 4 heures, un prélèvement sanguin a été effectué sur anticoagulant (EDTA) puis les souris ont été pesées et euthanasiées. Le plasma a été séparé par centrifugation à 3000 tours/minutes pendant 20 minutes, les échantillons ont été conservés à + 4°C. Des échantillons des tissus hépatique et musculaire squelettique ont été prélevés et congelés immédiatement dans de l'azote liquide puis conservés à -800C pour les analyses ultérieures.Female C57BI6 mice were maintained under a light / dark cycle of 12/12 hours at a constant temperature of 20 ± 3 ° C. After acclimation for one week, the mice were weighed and pooled in groups of 6 animals selected so that the distribution of their body weights and plasma lipid levels determined a first time before the experiment were uniform. The tested compounds were suspended in carboxymethylcellulose (Sigma C4888) and administered by intravenous gavage. once a day for 14 days at the chosen dose. The animals had free access to water and food (standard diet). At the end of the experiment, the animals were anesthetized after fasting for 4 hours, a blood sample was taken on anticoagulant (EDTA) and the mice were weighed and euthanized. The plasma was separated by centrifugation at 3000 rpm for 20 minutes, the samples were stored at + 4 ° C. Samples of the liver and skeletal muscle tissues were removed and immediately frozen in liquid nitrogen and then stored at -80 ° C. for subsequent analyzes.
Mesure du cholestérol plasmatique totalMeasurement of total plasma cholesterol
Les concentrations plasmatiques de cholestérol total ont été mesurées par dosages enzymatiques (bioMérieux-Lyon-France) selon les recommandations du fournisseur.The plasma concentrations of total cholesterol were measured by enzymatic assays (bioMérieux-Lyon-France) according to the supplier's recommendations.
Mesure du HDL-cholestérolMeasurement of HDL-cholesterol
Les lipoprotéines de basse densité (VLDL et LDL) sont précipitées par Phosphotungstate. Le précipité est éliminé par centrifugation. Le HDL-cholestérol présent dans le surnageant est quantifié par dosages enzymatiques (bioMérieux- Lyon-France) selon les recommandations du fournisseur.Low density lipoproteins (VLDL and LDL) are precipitated by Phosphotungstate. The precipitate is removed by centrifugation. The HDL-cholesterol present in the supernatant is quantified by enzymatic assays (bioMérieux-Lyon-France) according to the supplier's recommendations.
Mesure des triglycérides plasmatiquesMeasurement of plasma triglycerides
Les concentrations plasmatiques de triglycérides ont été mesurées par dosages enzymatiques (bioMérieux-Lyon-France) selon les recommandations du fournisseur.Plasma triglyceride concentrations were measured by enzymatic assays (bioMérieux-Lyon-France) according to the supplier's recommendations.
Analyse d'expression qénique par RT-PCR quantitative Tissu hépatiqueQuantitative RT-PCR expression assay for liver tissue
L'ARN total a été extrait à partir de fragments de foie en utilisant le kit NucleoSpin® 96 RNA (Macherey Nagel, Hoerdt, France) selon les instructions du fabricant. Tissu squelettigue L'ARN total a été extrait à partir de fragments de muscle squelettique gastrocnémien en utilisant le kit RNeasy® Fibrous Tissue kit (Qiagen) selon les instructions du fabricant.Total RNA was extracted from liver fragments by using the kit NucleoSpin 96 RNA ® (Macherey Nagel, Hoerdt, France) according to manufacturer's instructions. Skeleton fabric Total RNA was extracted from gastrocnemius skeletal muscle fragments by using the kit RNeasy ® Fibrous Tissue kit (Qiagen) according to manufacturer's instructions.
1 μg d'ARN total (quantifié par spectrophotométrie) a ensuite été reverse transcrit en ADN complémentaire par une réaction d'1 heure à 37°C dans un volume total de 30μl contenant du tampon 1X (Invitrogen), 1 ,5mM de DTT, 0,18mM de dNTPs (Promega), 200ng de pdN6 (Amersham), 3OU d'inhibiteur de RNase (Promega) et 1 μl de MMLV-RT (Invitrogen).1 μg of total RNA (quantified by spectrophotometry) was then reverse transcribed into complementary DNA by a 1 hour reaction at 37 ° C. in a total volume of 30 μl containing 1X buffer (Invitrogen), 1.5 mM of DTT, 0.18mM of dNTPs (Promega), 200ng of pdN6 (Amersham), 3u of RNase inhibitor (Promega) and 1 μl of MMLV-RT (Invitrogen).
Les expériences de PCR quantitative ont été effectuées en utilisant le MyiQ Single-Color Real-Time PCR Détection System (Biorad, Marnes-la-Coquette, France) et ont été réalisées en utilisant le kit iQ SYBR Green Supermix selon les recommandations du fournisseur, en plaques 96 puits, sur 5μl de réaction de reverse transcription diluée avec une température d'hybridation de 600C. Des paires d'amorces spécifiques des gènes PDK4, Acoxi , CPTIa, UCP2 et UCP3 étudiés ont été utilisées :The quantitative PCR experiments were carried out using the MyiQ Single-Color Real-Time PCR Detection System (Biorad, Marnes-la-Coquette, France) and were carried out using the SYBR Green Supermix iQ kit according to the supplier's recommendations. in 96-well plates, on 5 μl of reverse transcription reaction diluted with a hybridization temperature of 60 ° C. Primer pairs specific for the PDK4, Acoxi, CPTIα, UCP2 and UCP3 genes studied were used:
• mPDK4 : amorce sens : δ'-TACTCCACTGCTCCAACACCTG-S' (SEQ ID n°17) et amorce antisens δ'-GTTCTTCGGTTCCCTGCTTG-S' (SEQ ID n°18)• mPDK4: sense primer: δ'-TACTCCACTGCTCCAACACCTG-S '(SEQ ID No. 17) and antisense primer δ'-GTTCTTCGGTTCCCTGCTTG-S' (SEQ ID No. 18)
• mACOXI : amorce sens : δ'-GAAGCCAGCGTTACGAGGTG-S' (SEQ ID n°3) et amorce antisens : δ'-TGGAGTTCTTGGGACGGGTG-S' (SEQ ID n°4)MACOXI: sense primer: δ'-GAAGCCAGCGTTACGAGGTG-S '(SEQ ID NO: 3) and antisense primer: δ'-TGGAGTTCTTGGGACGGGGGG S' (SEQ ID NO: 4)
• mCPTIa : amorce sens : δ'-CCTGGAAGAAGAAGTTCATCCG-S' (SEQ ID n°23) et amorce antisens : δ'-AGAGGACGCCACTCACGATG-S' (SEQ ID n°24)MCPTIa: sense primer: δ'-CCTGGAAGAAGAAGTTCATCCG-S '(SEQ ID No. 23) and antisense primer: δ'-AGAGGACGCCACTCACGATG-S' (SEQ ID No. 24)
• mUCP2 : amorce sens : δ'-GTCGGAGATACCAGAGCACTGTCG-S' (SEQ ID n°19) et amorce antisens : 5'-CACATCAACAGGGGAGGCGA-3' (SEQ ID n°20) • mUCP3 : amorce sens : 5'-GCACCGCCAGATGAGTTTTG-3' (SEQ ID n°21) et amorce antisens : δ'-GACGCTGGAGTGGTCCGCTC-S' (SEQ ID n°22) Dans les deux tissus (hépatique et musculaire squelettique), la quantité de fluorescence émise est directement proportionnelle à la quantité d'ADN complémentaire présent au début de la réaction et amplifié au cours de la PCR. Pour chaque cible étudiée, une gamme est réalisée par des dilutions successives d'un pool constitué de quelques microlitres de différentes réactions de reverse transcription. Les niveaux d'expression relatifs de chaque cible sont ainsi déterminés en utilisant les courbes d'efficacité obtenues avec les points de gamme. Les niveaux d'expression des gènes d'intérêt ont ensuite été normalisés, dans le tissu hépatique par rapport au niveau d'expression du gène de référence 36B4 (dont les amorces spécifiques sont : amorce sens : 5'- CATGCTCAACATCTCCCCCTTCTCC-3' (SEQ ID n°27) et amorce antisens : 5'- GGGAAGGTGTAATCCGTCTCCACAG-3' (SEQ ID n°28)) et, dans le tissu musculaire par rapport au niveau d'expression du gène de référence 18S (dont les amorces spécifiques sont : amorce sens : δ'-CGGACACGGACAGGATTGACAG- 3' (SEQ ID n°29) et l'amorce antisens : 5'-AATCTCGGGTGGCTGAACGC-3' (SEQ ID n°30)).• mUCP2: sense primer: δ'-GTCGGAGATACCAGAGCACTGTCG-S '(SEQ ID No. 19) and antisense primer: 5'-CACATCAACAGGGGAGGCGA-3' (SEQ ID No. 20) • mUCP3: sense primer: 5'-GCACCGCCAGATGAGTTTTG-3 (SEQ ID NO: 21) and antisense primer: δ'-GACGCTGGAGTGGTCCGCTC-S '(SEQ ID NO: 22) In both tissues (hepatic and skeletal muscle), the amount of fluorescence emitted is directly proportional to the amount of complementary DNA present at the beginning of the reaction and amplified during the PCR. For each target studied, a range is achieved by successive dilutions of a pool consisting of a few microliters of different reverse transcription reactions. The relative expression levels of each target are thus determined using the efficiency curves obtained with the range points. The expression levels of the genes of interest were then normalized in liver tissue relative to the level of expression of the reference gene 36B4 (whose specific primers are: sense primer: 5'-CATGCTCAACATCTCCCCCTTCTCC-3 '(SEQ ID No. 27) and antisense primer: 5'-GGGAAGGTGTAATCCGTCTCCACAG-3 '(SEQ ID NO: 28)) and, in the muscle tissue with respect to the level of expression of the 18S reference gene (whose specific primers are: primer sense: δ'-CGGACACGGACAGGATTGACAG-3 '(SEQ ID NO: 29) and the antisense primer: 5'-AATCTCGGGTGGCTGAACGC-3' (SEQ ID NO: 30)).
Le facteur d'induction, a ensuite été calculé pour chaque échantillon. Plus ce facteur est élevé, plus le composé a un caractère activateur d'expression génique. Le résultat final est représenté comme moyenne des valeurs d'induction dans chaque groupe expérimental.The induction factor was then calculated for each sample. The higher this factor, the more the compound has an activating character of gene expression. The final result is represented as the average of the induction values in each experimental group.
RésultatsResults
Mesure des lipides plasmatiques Les figures 3-1 et 3-5 comparent le profil lipidique après 7 et 14 jours de traitement avec les composé 8 et 14 à 50 mpk aux valeurs des animaux contrôles. De manière inattendue, le profil lipidique a été significativement amélioré par le traitement.Measurement of Plasma Lipids FIGS. 3-1 and 3-5 compare the lipid profile after 7 and 14 days of treatment with Compounds 8 and 14 at 50 mpk to the values of the control animals. Unexpectedly, the lipid profile was significantly improved by the treatment.
La figure 3-2 compare les taux plasmatiques de HDL-cholestérol après 7 et 14 jours de traitement avec le composé 8 à 50 mpk aux taux obtenus avec les animaux contrôles. De manière inattendue, les taux circulants de HDL-cholestérol ont été très significativement augmentés par le traitement. Les figures 3-3 et 3-4 comparent les taux plasmatiques de triglycérides et d'acides gras libres après 7 et 14 jours de traitement avec le composé 8 à 50 mpk aux taux obtenus avec les animaux contrôles. De manière inattendue, les taux circulants de triglycérides et d'acides gras libres ont été très significativement diminués par le traitement.Figure 3-2 compares plasma levels of HDL-cholesterol after 7 and 14 days of treatment with Compound 8 at 50 mpk at levels obtained with the control animals. Unexpectedly, the circulating levels of HDL-cholesterol were very significantly increased by the treatment. Figures 3-3 and 3-4 compare plasma levels of triglycerides and free fatty acids after 7 and 14 days of treatment with Compound 8 at 50 mpk at levels obtained with the control animals. Unexpectedly, the circulating levels of triglycerides and free fatty acids were very significantly decreased by the treatment.
De manière inattendue, les taux circulants de cholestérol total ont été très significativement augmentés par le traitement.Unexpectedly, the circulating levels of total cholesterol were very significantly increased by the treatment.
Analyse de l'expression génique par RT-PCR quantitative Les inventeurs ont aussi mis en évidence in vivo que les composés selon l'invention sont des régulateurs de l'expression de gènes cibles des PPAR. Les résultats présentés sur les figures 3-6 à 3-13 montrent que les composés 8 et 14 selon l'invention, administrés à 50 mpk pendant 14 jours à des souris C57BI6, induisent dans le foie une augmentation significative de l'expression des gènes codant pour PDK4, Acoxi et CPTIa (figures 3-6 à 3-10) ainsi qu'une augmentation significative dans le muscle squelettique de l'expression des gènes codant pour UCP2 et UCP3 (figures 3-11 à 3-13). Ces gènes codent pour des enzymes fortement impliquées dans le métabolisme des lipides, des glucides ainsi que la dissipation d'énergie et le fait que leur expression soit modulée par les composés selon l'invention renforce l'idée que ces composés présentent un intérêt majeur dans le cadre des pathologies métaboliques.Analysis of the Gene Expression by Quantitative RT-PCR The inventors have also demonstrated in vivo that the compounds according to the invention are regulators of the expression of PPAR target genes. The results presented in FIGS. 3-6 to 3-13 show that the compounds 8 and 14 according to the invention, administered at 50 mpk for 14 days to C57BI6 mice, induce in the liver a significant increase in the expression of the genes. coding for PDK4, Acox1 and CPTIa (Figures 3-6 to 3-10) as well as a significant increase in skeletal muscle of the expression of the genes encoding UCP2 and UCP3 (Figures 3-11 to 3-13). These genes encode enzymes highly implicated in the metabolism of lipids, carbohydrates and the dissipation of energy and the fact that their expression is modulated by the compounds according to the invention reinforces the idea that these compounds are of major interest in the framework of metabolic pathologies.
ConclusionConclusion
De manière inattendue, les données expérimentales in vivo montrent que les composés selon l'invention stimulent la synthèse de HDL-cholestérol tout en ayant un effet hypolipémiant marqué (diminution des taux plasmatiques de triglycérides et d'acides gras libres). De plus, les données expérimentales montrent que les composés selon l'invention modulent l'expression de gènes régulés par lesUnexpectedly, the in vivo experimental data show that the compounds according to the invention stimulate the synthesis of HDL-cholesterol while having a marked lipid-lowering effect (decrease in plasma triglyceride and free fatty acid levels). In addition, the experimental data show that the compounds according to the invention modulate the expression of genes regulated by the
PPARs : ceux impliqués dans le métabolisme des lipides et des glucides et dans la dissipation d'énergie. Exemple 10 : Evaluation in vivo, chez la souris db/db, des propriétés antidiabétique et stimulatrices de la synthèse de HDL-cholestérol des composés selon l'invention.PPARs: those involved in the metabolism of lipids and carbohydrates and in energy dissipation. EXAMPLE 10 In Vivo Evaluation, in the db / db Mouse, of the Antidiabetic and Stimulatory Properties of the HDL-Cholesterol Synthesis of the Compounds According to the Invention
PrincipePrinciple
Les propriétés sur l'insulino-resistance des composés selon l'invention ont été évaluées in vivo par mesure des taux plasmatiques de glucose après traitement par voie orale chez la souris db/db. De plus, l'action stimulatrice de la synthèse de HDL-cholestérol des composés selon l'invention a été mise en évidence par le dosage du cholestérol plasmatique et l'analyse de l'expression de gènes cibles des PPAR dans les tissus hépatique et musculaire.The insulin resistance properties of the compounds according to the invention were evaluated in vivo by measuring plasma glucose levels after oral treatment in db / db mice. In addition, the stimulating action of the HDL-cholesterol synthesis of the compounds according to the invention was demonstrated by the measurement of plasma cholesterol and the analysis of the expression of PPAR target genes in the liver and muscle tissues. .
ProtocoleProtocol
Traitement des animaux Des souris db/db femelles ont été maintenues sous un cycle lumière/obscurité de 12/12 heures à une température constante de 20 ± 3°C. Après une acclimatation d'une semaine, les souris ont été pesées et rassemblées par groupe de 8 animaux sélectionnés de telle sorte que la distribution de leurs poids corporel et de leurs taux de lipides plasmatiques déterminés une première fois avant l'expérience soient uniformes. Les composés testés ont été suspendus dans la carboxyméthylcellulose (Sigma C4888) et administrés par gavage intra-gastrique, à raison d'une fois par jour pendant 28 jours à la dose choisie. Les animaux ont eu un accès libre à l'eau et à la nourriture (régime standard). La prise de nourriture et la prise de poids sont enregistrées tout au long de l'expérience. A l'issue de l'expérience, les animaux ont été anesthésiés après un jeûne de 4 heures, un prélèvement sanguin a été effectué sur anticoagulant (EDTA) puis les souris ont été pesées et euthanasiées. Le plasma a été séparé par centrifugation à 3000 tours/minutes pendant 20 minutes, les échantillons ont été conservés à + 4°C. Des échantillons de tissus hépatique et musculaire ont été prélevés et congelés immédiatement dans de l'azote liquide puis conservés à -800C pour les analyses ultérieures. Mesure du cholestérol plasmatique totalAnimal Treatment Female db / db mice were maintained under a light / dark cycle of 12/12 hours at a constant temperature of 20 ± 3 ° C. After one week of acclimation, the mice were weighed and collected in groups of 8 animals selected so that the distribution of their body weights and plasma lipid levels determined a first time before the experiment were uniform. The compounds tested were suspended in carboxymethylcellulose (Sigma C4888) and administered by intra-gastric gavage, once a day for 28 days at the chosen dose. The animals had free access to water and food (standard diet). Food intake and weight gain are recorded throughout the experiment. At the end of the experiment, the animals were anesthetized after fasting for 4 hours, a blood sample was taken on anticoagulant (EDTA) and the mice were weighed and euthanized. The plasma was separated by centrifugation at 3000 rpm for 20 minutes, the samples were stored at + 4 ° C. Samples of liver and muscle tissues were removed and frozen immediately in liquid nitrogen and then stored at -80 ° C. for subsequent analyzes. Measurement of total plasma cholesterol
Les concentrations plasmatiques de cholestérol total ont été mesurées par dosages enzymatiques (bioMérieux-Lyon-France) selon les recommandations du fournisseur.The plasma concentrations of total cholesterol were measured by enzymatic assays (bioMérieux-Lyon-France) according to the supplier's recommendations.
Mesure de la glycémie plasmatiqueMeasurement of plasma glucose
Le dosage du glucose a été effectué par dosages enzymatiques (bioMérieux-The glucose assay was performed by enzymatic assays (bioMérieux-
Lyon-France) selon les recommandations du fournisseur.Lyon-France) according to the supplier's recommendations.
Analyse d'expression qénique par RT-PCR quantitativeQuenic Expression Analysis by Quantitative RT-PCR
Tissu hépatiqueLiver tissue
L'ARN total a été extrait à partir de fragments de foie en utilisant le kitTotal RNA was extracted from liver fragments using the kit
NucleoSpin® 96 RNA (Macherey Nagel, Hoerdt, France) selon les instructions du fabricant.NucleoSpin® 96 RNA (Macherey Nagel, Hoerdt, France) according to the manufacturer's instructions.
Tissu musculaireMuscle tissue
L'ARN total a été extrait à partir de fragments de muscle en utilisant le kitTotal RNA was extracted from muscle fragments using the kit
RNeasy® Fibrous Tissue kit (Qiagen) selon les instructions du fabricant. ® RNeasy Fibrous Tissue kit (Qiagen) according to manufacturer's instructions.
1 μg d'ARN total (quantifié par spectrophotométrie UV) a ensuite été rétro- transcrit en ADN complémentaire par une réaction d'1 heure à 37°C dans un volume total de 30μl contenant du tampon 1X (Invitrogen), 1 ,5mM de DTT, 0,18mM de dNTPs (Promega), 200ng de pdN6 (Amersham), 3OU d'inhibiteur de RNase (Promega) et 1 μl de MMLV-RT (Invitrogen).1 μg of total RNA (quantified by UV spectrophotometry) was then retro-transcribed into complementary DNA by a 1 hour reaction at 37 ° C. in a total volume of 30 μl containing 1X buffer (Invitrogen), 1.5 mM of DTT, 0.18 mM dNTPs (Promega), 200 ng of pdN6 (Amersham), 3 N of RNase inhibitor (Promega) and 1 μl of MMLV-RT (Invitrogen).
Les expériences de PCR quantitative ont été effectuées en utilisant le MyiQ Single-Color Real-Time PCR Détection System (Biorad, Marnes-la-Coquette, France) et ont été réalisées en utilisant le kit iQ SYBR Green Supermix selon les recommandations du fournisseur, en plaques 96 puits, sur 5μL de réaction de retro-transcription diluée avec une température d'hybridation de 600C. Les paires d'amorces spécifiques des gènes étudiés sont les suivantes. • mPDK4 : amorce sens : δ'-TACTCCACTGCTCCAACACCTG-S' (SEQ ID n°17) et amorce antisens δ'-GTTCTTCGGTTCCCTGCTTG-S' (SEQ ID n°18)The quantitative PCR experiments were carried out using the MyiQ Single-Color Real-Time PCR Detection System (Biorad, Marnes-la-Coquette, France) and were carried out using the SYBR Green Supermix iQ kit according to the supplier's recommendations. in 96-well plates, on 5 μl of diluted retro-transcription reaction with a hybridization temperature of 60 ° C. The specific primer pairs of the genes studied are as follows. • mPDK4: sense primer: δ'-TACTCCACTGCTCCAACACCTG-S '(SEQ ID No. 17) and antisense primer δ'-GTTCTTCGGTTCCCTGCTTG-S' (SEQ ID No. 18)
• mApoCIII: amorce sens: δ'-CTCTTGGCTCTCCTGGCATC-S' (SEQ ID n°5) et amorce antisens δ'-GCATCCTGGACCGTCTTGGA-S' (SEQ ID n°6)MApoCIII: sense primer: δ'-CTCTTGGCTCTCCTGGCATC-S '(SEQ ID No. 5) and antisense primer δ'-GCATCCTGGACCGTCTTGGA-S' (SEQ ID No. 6)
• mCPT1 b : amorce sens : δ'-GGACTGAGACTGTGCGTTCCTG-S' (SEQ ID n°9) et amorce antisens : δ'-AGTGCTTGGCGGATGTGGTT-S' (SEQ ID n°10) • mUCP2 : amorce sens : 5'- GTCGGAGATACCAGAGCACTGTCG-3'MCPT1 b: sense primer: δ'-GGACTGAGACTGTGCGTTCCTG-S '(SEQ ID No. 9) and antisense primer: δ'-AGTGCTTGGCGGATGTGGTT-S' (SEQ ID No. 10) • mUCP2: sense primer: 5'-GTCGGAGATACCAGAGCACTGTCG- 3 '
(SEQ ID n°19) et amorce antisens : 5'- CACATCAACAGGGGAGGCGA-3' (SEQ ID n°20)(SEQ ID NO: 19) and antisense primer: 5'-CACATCAACAGGGGAGGCGA-3 '(SEQ ID NO: 20)
• mUCP3 : amorce sens : 5'- GCACCGCCAGATGAGTTTTG-3' (SEQ ID n°21 ) et amorce antisens : 5'- GACGCTGGAGTGGTCCGCTC-3' (SEQ ID n°22)MUCP3: sense primer: 5'-GCACCGCCAGATGAGTTTTG-3 '(SEQ ID NO: 21) and antisense primer: 5'-GACGCTGGAGTGGTCCGCTC-3' (SEQ ID No. 22)
La quantité de fluorescence émise est directement proportionnelle à la quantité d'ADN complémentaire présent au début de la réaction et amplifié au cours de la PCR. Pour chaque cible étudiée, une gamme est réalisée par des dilutions successives d'un pool constitué de quelques microlitres de différentes réactions de retro-transcription. Les niveaux d'expression relatifs de chaque cible sont ainsi déterminés en utilisant les courbes d'efficacité obtenues avec les points de gamme. Les niveaux d'expression des gènes d'intérêt ont ensuite été normalisés, dans le tissu hépatique par rapport au niveau d'expression du gène de référence 36B4 (dont les amorces spécifiques sont : amorce sens : 5'- CATGCTCAACATCTCCCCCTTCTCC-3' (SEQ ID n°27) et amorce antisens : 5'- GGGAAGGTGTAATCCGTCTCCACAG-3' (SEQ ID n°28)) et, dans le tissu musculaire par rapport au niveau d'expression du gène de référence 18S (dont les amorces spécifiques sont : amorce sens : 5'-CGGACACGGACAGGATTGACAG- 3' (SEQ ID n°29) et l'amorce antisens : 5'-AATCTCGGGTGGCTGAACGC-3' (SEQ ID n°30)). Le facteur d'induction, a été calculé pour chaque échantillon. Plus ce facteur est élevé, plus le composé a un caractère activateur d'expression génique. Le résultat final est représenté comme moyenne des valeurs d'induction dans chaque groupe expérimental.The amount of fluorescence emitted is directly proportional to the amount of complementary DNA present at the beginning of the reaction and amplified during the PCR. For each target studied, a range is achieved by successive dilutions of a pool consisting of a few microliters of different retro-transcription reactions. The relative expression levels of each target are thus determined using the efficiency curves obtained with the range points. The expression levels of the genes of interest were then normalized in liver tissue relative to the level of expression of the reference gene 36B4 (whose specific primers are: sense primer: 5'-CATGCTCAACATCTCCCCCTTCTCC-3 '(SEQ ID No. 27) and antisense primer: 5'-GGGAAGGTGTAATCCGTCTCCACAG-3 '(SEQ ID NO: 28)) and, in the muscle tissue with respect to the level of expression of the 18S reference gene (whose specific primers are: primer sense: 5'-CGGACACGGACAGGATTGACAG-3 '(SEQ ID NO: 29) and the antisense primer: 5'-AATCTCGGGTGGCTGAACGC-3' (SEQ ID NO: 30)). The induction factor was calculated for each sample. The higher this factor, the more the compound has an activating character of gene expression. The final result is represented as the average of the induction values in each experimental group.
Résultats Mesure des taux plasmatiques de cholestérol totalResults Measurement of plasma levels of total cholesterol
La figure 4-1 compare les taux plasmatiques de cholestérol total après 14 et 28 jours de traitement avec le composé 8 administré à 50mpk aux taux obtenus pour les animaux contrôles. De manière inattendue, le taux de cholestérol total est significativement augmenté par le traitement avec le composé selon l'invention. Cette augmentation du cholestérol total est le reflet d'une augmentation de la synthèse de HDL-cholestérol par action du composé 8 selon l'invention dans ce modèle animal.Figure 4-1 compares plasma levels of total cholesterol after 14 and 28 days of treatment with compound 8 administered at 50mpk at levels obtained for control animals. Unexpectedly, the total cholesterol level is significantly increased by the treatment with the compound according to the invention. This increase in total cholesterol reflects an increase in the synthesis of HDL-cholesterol by the action of compound 8 according to the invention in this animal model.
Mesure de la glycémie La figure 4-2 compare les taux plasmatiques de glucose après 14 et 28 jours de traitement avec le composé 8 administré à 50mpk aux taux obtenus avec les animaux contrôles. De manière inattendue, la glycémie est significativement diminuée après 28 jours de traitement des animaux avec le composé 8 selon l'invention.Measurement of Blood Glucose Figure 4-2 compares plasma glucose levels after 14 and 28 days of treatment with compound 8 administered at 50mpk at levels obtained with the control animals. Unexpectedly, blood glucose is significantly decreased after 28 days of animal treatment with compound 8 according to the invention.
Analyse de l'expression qénique par RT-PCR quantitativeAnalysis of qenic expression by quantitative RT-PCR
Les inventeurs ont aussi mis en évidence in vivo que les composés selon l'invention sont des régulateurs de l'expression de gènes cibles des PPAR. Les résultats présentés sur les figures 4-3 à 4-5 montrent que le composé 8 selon l'invention administré à 50 mpk pendant 28 jours chez des souris db/db, induit dans le foie une augmentation significative de l'expression des gènes codant pour PDK4 (figure 4-3), CPTI b (figure 4-5) ainsi qu'une diminution significative de l'expression du gène codant pour l'ApoCIII (figure 4-4). Ces gènes codent pour des enzymes impliquées dans le métabolisme des lipides et des glucides, et sont reconnus comme étant des gènes cibles de PPARα dans le foie. Le fait que leur expression soit modulée par le composé 8 selon l'invention renforce l'idée que ce composé présente un intérêt majeur dans le cadre des pathologies métaboliques. D'autre part, les inventeurs ont aussi mis en évidence in vivo que le composé 8 selon l'invention est un régulateur de l'expression de gènes cibles de PPARδ dans le muscle squelettique. Les résultats présentés sur les figures 6-6 à 6-8 montrent que le composé 8 administré à 50 mpk pendant 28 jours chez des souris db/db, induit dans le muscle squelettique une augmentation significative de l'expression des gènes codant pour CPTI b (figure 4-6), UCP2 (figure 4-7) et UCP3 (figure A- 8). Ces gènes codent pour des enzymes impliquées dans le métabolisme des lipides et de la thermorégulation, et sont connus comme étant des gènes cibles de PPARδ dans le muscle. Le fait que leur expression soit modulée par le composé 8 selon l'invention renforce l'idée que ce composé présente un intérêt majeur dans le cadre des pathologies métaboliques.The inventors have also demonstrated in vivo that the compounds according to the invention are regulators of the expression of PPAR target genes. The results presented in FIGS. 4-3 to 4-5 show that compound 8 according to the invention, administered at 50 mpk for 28 days in db / db mice, induces in the liver a significant increase in the expression of genes encoding for PDK4 (Figure 4-3), CPTI b (Figure 4-5) and a significant decrease in the expression of the gene encoding ApoCIII (Figure 4-4). These genes code for enzymes involved in lipid and carbohydrate metabolism, and are recognized as PPARα target genes in the liver. The fact that their expression is modulated by compound 8 according to the invention reinforces the idea that this compound is of major interest in the context of metabolic pathologies. On the other hand, the inventors have also demonstrated in vivo that the compound 8 according to the invention is a regulator of the expression of PPARδ target genes in skeletal muscle. The results presented in FIGS. 6-6 to 6-8 show that compound 8 administered at 50 mpk for 28 days in db / db mice induces in skeletal muscle a significant increase in the expression of genes coding for CPTI b. (Figure 4-6), UCP2 (Figure 4-7) and UCP3 (Figure A-8). These genes code for enzymes involved in lipid metabolism and thermoregulation, and are known as PPARδ target genes in muscle. The fact that their expression is modulated by compound 8 according to the invention reinforces the idea that this compound is of major interest in the context of metabolic pathologies.
ConclusionConclusion
De manière inattendue, les données expérimentales présentées montrent que le composé 8 selon l'invention induit in vivo une amélioration de la sensibilité à l'insuline. De plus, les données expérimentales montrent que les composés selon l'invention modulent l'expression de gènes régulés par l'activation des PPAR qui codent pour des enzymes impliquées dans le métabolisme des lipides, des glucides et la thermorégulation.Unexpectedly, the experimental data presented show that compound 8 according to the invention induces in vivo an improvement in insulin sensitivity. In addition, the experimental data show that the compounds according to the invention modulate the expression of genes regulated by the activation of PPARs which encode enzymes involved in the metabolism of lipids, carbohydrates and thermoregulation.
Exemple 11 : Evaluation in vitro des propriétés métaboliques des composés selon l'invention dans un modèle de myocytesEXAMPLE 11 In Vitro Evaluation of the Metabolic Properties of the Compounds According to the Invention in a Myocyte Model
Principe Les effets stimulateurs des composés selon l'invention ont été évalués par la mesure de la β-oxidation des acides gras par des myocytes pré-traités pendant 24 heures avec les composés selon l'invention. Plus l'induction de la β-oxidation des acides gras est augmentée, plus le composé selon l'invention est stimulateur du métabolisme dans les cellules musculaires. L'objectif est de mesurer la quantité d'eau tritiée formée durant l'oxidation mitochondriale des acides gras marqués au 3H. ProtocolePrinciple The stimulatory effects of the compounds according to the invention were evaluated by measuring the β-oxidation of fatty acids by pre-treated myocytes for 24 hours with the compounds according to the invention. The more the induction of β-oxidation of fatty acids is increased, the more the compound according to the invention stimulates metabolism in muscle cells. The objective is to measure the amount of tritiated water formed during the mitochondrial oxidation of 3 H-labeled fatty acids. Protocol
Différenciation des cellules C2C12 en myocytesDifferentiation of C2C12 cells into myocytes
La lignée cellulaire murine C2C12 (provenance ECACC) sont cultivées dans du milieu DMEM (Gibco ; 41965-039) additionné de 1 % L-Glutamine (Gibco ; 25030), de 1 % pénicilline/streptomycine (VWR ; BWSTL0022/100) et 10% sérum de veau fœtal décomplémenté (SVF. Gibco ; 10270-106).The murine C2C12 cell line (from ECACC) is cultured in DMEM medium (Gibco, 41965-039) supplemented with 1% L-Glutamine (Gibco, 25030), 1% penicillin / streptomycin (VWR, BWSTL0022 / 100) and Decomplemented fetal calf serum (FC Gibco, 10270-106).
Les cellules sont ensemencées sur des plaques de 48 puits à la densité de 25.103 cellules/puits. A confluence, le milieu est remplacé par un milieu de différenciation (milieu de culture de base additionné de 2% de sérum de cheval (Gibco ; 26050- 088)) puis incubées à 37°C et 5% de CO2 pendant 4 jours afin de les différencier en myocytes.The cells are inoculated on 48-well plates at the density of 25 × 10 3 cells / well. At confluence, the medium is replaced by a differentiation medium (basal culture medium supplemented with 2% horse serum (Gibco 26050-0888)) and incubated at 37 ° C and 5% CO 2 for 4 days in to differentiate them into myocytes.
TraitementTreatment
Après 4 jours de différenciation, les cellules sont traitées avec les composés selon l'invention ajouté le milieu de culture de différenciation. Les composés selon l'invention ont été testés aux doses de 1 μM. Les composés selon l'invention sont dissous dans du diméthyl sulfoxide (DMSO, Sigma ; D5879). Les cellules sont traitées pendant 24h à 37°C, 5% CO2. L'effet des composés selon l'invention est comparé à l'effet du DMSO seul.After 4 days of differentiation, the cells are treated with the compounds according to the invention added the differentiation culture medium. The compounds according to the invention were tested at doses of 1 μM. The compounds according to the invention are dissolved in dimethyl sulfoxide (DMSO, Sigma, D5879). The cells are treated for 24h at 37 ° C., 5% CO 2. The effect of the compounds according to the invention is compared with the effect of DMSO alone.
Mesure de la β-oxidationMeasurement of β-oxidation
Après 24 heures de traitement, le milieu de culture est remplacé par un milieuAfter 24 hours of treatment, the culture medium is replaced by a medium
DMEM 1g/L glucose (Gibco ; 21885-025) additionné de 1 % L-Glutamine (Gibco ;DMEM 1g / L glucose (Gibco; 21885-025) supplemented with 1% L-Glutamine (Gibco;
25030), 1 % pénicilline/streptomycine (VWR ; BWSTL0022/100) et 1 mM L-carnitine (Alfa Aefar ; A 17618). Les cellules sont ensuite incubées avec le complexe de palmitate tritié / BSA (0.1 mM) à 37°C en présence de 5% CO2. La réaction est stoppée après 1 , 2 et 3 heures et les protéines sont précipitées avec distribution de TCA 10%.25030), 1% penicillin / streptomycin (VWR, BWSTL0022 / 100) and 1 mM L-carnitine (Alfa Aefar, A 17618). The cells are then incubated with the tritiated palmitate / BSA complex (0.1 mM) at 37 ° C. in the presence of 5% CO 2 . The reaction is stopped after 1, 2 and 3 hours and the proteins are precipitated with 10% TCA distribution.
Dans un premier temps, le comptage du tritium est réalisé sur 100μL de surnageant de culture précipité.In a first step, the tritium count is performed on 100 μl of precipitated culture supernatant.
Dans un second temps, 50μL de surnageant précipité est mis en évaporation pendant 2 jours puis le tritium résiduel mesuré afin d'évaluer la quantité de palmitate tritié non converti en eau. Une gamme étalon est réalisée par dilutions successives du complexe palmitate tritié / BSA afin de déterminer la quantité de palmitate transformée en eau. Pour chaque temps de la cinétique, 1 h, 2h et 3h, la quantité en nanomoles de palmitate oxidé est calculée par régression linéaire. Les aires sous la courbe sont déterminées pour chaque condition et les résultats sont normalisés au DMSO. Le résultat final est représenté comme moyenne des valeurs d'induction dans chaque groupe expérimental.In a second step, 50 μl of precipitated supernatant is evaporated for 2 days and then the residual tritium measured in order to evaluate the amount of tritiated palmitate not converted into water. A standard range is made by serial dilutions of the tritiated palmitate / BSA complex to determine the amount of palmitate transformed into water. For each time of the kinetics, 1 h, 2h and 3h, the amount in nanomoles of oxidine palmitate is calculated by linear regression. The areas under the curve are determined for each condition and the results are normalized to DMSO. The final result is represented as the average of the induction values in each experimental group.
Résultats Les inventeurs ont aussi mis en évidence, sur des myocytes in vitro, que les composés selon l'invention ont des effets stimulateurs de la β-oxidation des acides gras. Les résultats présentés sur la figure 5 montrent que les composés 8, 12, 14 et 15 selon l'invention, à 1 μM, induisent une augmentation significative de la β- oxidation des acides gras dans les myocytes.Results The inventors have also demonstrated, on myocytes in vitro, that the compounds according to the invention have stimulating effects of the β-oxidation of fatty acids. The results presented in FIG. 5 show that the compounds 8, 12, 14 and 15 according to the invention, at 1 μM, induce a significant increase in the β-oxidation of the fatty acids in the myocytes.
ConclusionConclusion
De manière inattendue, les données expérimentales présentées montrent que les composés selon l'invention ont une action métabolique dans les myocytes murins en induisant le catabolisme des acides gras.Unexpectedly, the experimental data presented show that the compounds according to the invention have a metabolic action in murine myocytes by inducing the catabolism of fatty acids.
Exemple 12 : Evaluation in vitro des propriétés activatrices du transport inverse du cholestérol des composés selon l'inventionEXAMPLE 12 In Vitro Evaluation of the Activating Properties of the Reverse Transport of Cholesterol of the Compounds According to the Invention
PrincipePrinciple
L'effet des composés selon l'invention sur le transport inverse de cholestérol a été évalué par la mesure de l'expression du gène ABCA1 (ATP-binding cassette, sub- family A, member 1 ; transporteur membranaire impliqué dans l'efflux de cholestérol) dans des macrophages. Plus l'expression d'ABCAl est augmentée, plus le composé selon l'invention stimule le transport inverse du cholestérol. ProtocoleThe effect of the compounds according to the invention on the reverse transport of cholesterol was evaluated by measuring the expression of the ABCA1 gene (ATP-binding cassette, sub-family A, member 1, membrane transporter involved in the efflux of cholesterol) in macrophages. The higher the expression of ABCA1, the more the compound according to the invention stimulates the reverse transport of cholesterol. Protocol
Différenciation des cellules THP- 1 en macrophages.Differentiation of THP-1 cells into macrophages.
La lignée de monocytes humains THP1 (provenance ATCC) est cultivée dans du milieu RPMI1640 additionné de 25mM Hepes (Gibco ; 42401-018), 1 % glutamine (Gibco ; 25030-24), 1 % pénicilline/streptomycine (Biochrom AG ; A 2213) et 10% de sérum de veau fœtal décomplémenté (SVF. Gibco ; 26050-088). Les cellules sont ensemencées sur des plaques de 24 puits (Primaria BD Falcon) à la densité de 3.105 cellules/puits et incubées à 37°C et 5% de CO2 pendant 72h en présence de 30 ng/ml de phorbol 12-myristate 13-acétate (PMA) afin de les différencier en macrophages.The human monocyte line THP1 (ATCC source) is cultured in RPMI1640 medium supplemented with 25mM Hepes (Gibco, 42401-018), 1% glutamine (Gibco, 25030-24), 1% penicillin / streptomycin (Biochrom AG, A 2213 and 10% decomplemented fetal calf serum (Gibco FC, 26050-088). The cells are seeded on 24-well plates (Primaria BD Falcon) at the density of 3.10 5 cells / well and incubated at 37 ° C. and 5% CO 2 for 72 h in the presence of 30 ng / ml phorbol 12-myristate. -acetate (PMA) in order to differentiate them into macrophages.
TraitementTreatment
Le milieu de différenciation est aspiré et remplacé par le milieu de traitementThe differentiation medium is aspirated and replaced by the treatment medium
(même composition que le milieu de culture mais sans sérum de veau fœtal et avec 1 % d'ultroser (PaII Life Science ; P/N267051 )).(same composition as culture medium but without fetal calf serum and with 1% ultroser (PaII Life Science, P / N267051)).
Les composés selon l'invention sont dissous dans du diméthyl sulfoxide (DMSO, Fluka ; 41640). Le composé 8 selon l'invention a été testé à la dose de 1 μM. Les cellules sont traitées pendant 24h à 37°C, 5% CO2. L'effet des composés selon l'invention est comparé à l'effet du DMSO seul.The compounds according to the invention are dissolved in dimethyl sulfoxide (DMSO, Fluka, 41640). Compound 8 according to the invention was tested at a dose of 1 μM. The cells are treated for 24h at 37 ° C., 5% CO 2. The effect of the compounds according to the invention is compared with the effect of DMSO alone.
Extraction des ARN1 transcription inverse et PCR quantitative.RNA extraction 1 reverse transcription and quantitative PCR.
Après traitement, l'ARN total est extrait des cellules en utilisant le kit NucleoSpin® After treatment, the total RNA is extracted from the cells using the NucleoSpin ® kit
96 RNA (Macherey Nagel, Hoerdt, France) selon les instructions du fabricant.96 RNA (Macherey Nagel, Hoerdt, France) according to the manufacturer's instructions.
1 μg d'ARN total (quantifié par lecture au spectrophotomètre) a ensuite été reverse-transcrit en ADN complémentaire par une réaction d'1 heure à 37°C dans un volume total de 20 microlitres contenant du tampon 1X (Invitrogen), 1 ,5mM de DTT, 0,18mM de dNTPs (Promega), 200ng de pdN6 (Amersham), 3OU d'inhibiteur de RNase (Promega) et 1 μl de MMLV-RT (Invitrogen).1 μg of total RNA (quantified by spectrophotometer reading) was then reverse-transcribed to complementary DNA by a 1 hour reaction at 37 ° C. in a total volume of 20 microliters containing 1X buffer (Invitrogen), 1, 5mM of DTT, 0.18mM of dNTPs (Promega), 200ng of pdN6 (Amersham), 3 OR of RNase inhibitor (Promega) and 1 μl of MMLV-RT (Invitrogen).
Les expériences de PCR quantitative ont été effectuées en utilisant le MyiQ Single-Color Real-Time PCR Détection System (Biorad, Marnes-la-Coquette, France) et ont été réalisées en utilisant le kit iQ SYBR Green Supermix selon les recommandations du fournisseur, en plaques 96 puits, sur 5μl de réactions de reverse transcription diluées avec une température d'hybridation de 600C. Des paires d'amorces spécifiques du gène ABCA1 étudié ont été utilisées :The quantitative PCR experiments were carried out using the MyiQ Single-Color Real-Time PCR Detection System (Biorad, Marnes-la-Coquette, France) and were carried out using the SYBR Green Supermix iQ kit according to the supplier's recommendations, in 96-well plates, on 5 μl of diluted reverse transcription reactions with a hybridization temperature of 60 ° C. Primer pairs specific for the studied ABCA1 gene were used:
• hABCAl : amorce sens : δ'-CTGAGGTTGCTGCTGTGGAAG-S' (SEQ ID n°1 ) et amorce antisens : δ'-CATCTGAGAACAGGCGAGCC-S' (SEQ ID n°2)HABCAl: sense primer: δ'-CTGAGGTTGCTGCTGTGGAAG-S '(SEQ ID No. 1) and antisense primer: δ'-CATCTGAGAACAGGCGAGCC-S' (SEQ ID No. 2)
La quantité de fluorescence émise est directement proportionnelle à la quantité d'ADN complémentaire présent au début de la réaction et amplifié au cours de la PCR. Pour chaque cible étudiée, une gamme est réalisée par des dilutions successives d'un pool constitué de quelques μl de différentes réactions de reverse transcription. Les niveaux d'expression relatifs de chaque cible sont ainsi déterminés en utilisant les courbes d'efficacité obtenues avec les points de gamme. Les niveaux d'expression des gènes d'intérêt ont ensuite été normalisés, par rapport au niveau d'expression du gène de référence 36B4 (dont les amorces spécifiques sont : amorce sens : δ'-CATGCTCAACATCTCCCCCTTCTCC-S' (SEQ ID n°27) et amorce antisens : δ'-GGGAAGGTGTAATCCGTCTCCACAG-S' (SEQ ID n°28)). Le facteur d'induction, c'est-à-dire le rapport entre le signal relatif (induit par le composé selon l'invention) et la moyenne des valeurs relatives du groupe contrôle, a ensuite été calculé. Plus ce facteur est élevé, plus le composé a un caractère activateur d'expression génique. Le résultat final est représenté comme moyenne des valeurs d'induction dans chaque groupe expérimental.The amount of fluorescence emitted is directly proportional to the amount of complementary DNA present at the beginning of the reaction and amplified during the PCR. For each target studied, a range is achieved by successive dilutions of a pool consisting of a few μl of different reverse transcription reactions. The relative expression levels of each target are thus determined using the efficiency curves obtained with the range points. The expression levels of the genes of interest were then normalized, relative to the level of expression of the reference gene 36B4 (whose specific primers are: sense primer: δ'-CATGCTCAACATCTCCCCCTTCTCC-S '(SEQ ID No. 27 and antisense primer: δ'-GGGAAGGTGTAATCCGTCTCCACAG-S '(SEQ ID NO: 28)). The induction factor, that is to say the ratio between the relative signal (induced by the compound according to the invention) and the average of the relative values of the control group, was then calculated. The higher this factor, the more the compound has an activating character of gene expression. The final result is represented as the average of the induction values in each experimental group.
RésultatsResults
Les inventeurs ont mis en évidence dans des cultures de macrophages que les composés selon l'invention sont des stimulateurs du transport inverse du cholestérol. Les résultats présentés sur la figure 6 montrent que les composés 8 et 14 selon l'invention, à la dose de 1 μM, induisent une augmentation significative de l'expression du gène codant pour ABCA1 dans les macrophages. ConclusionThe inventors have demonstrated in macrophage cultures that the compounds according to the invention are stimulators of the reverse transport of cholesterol. The results presented in FIG. 6 show that compounds 8 and 14 according to the invention, at a dose of 1 μM, induce a significant increase in the expression of the gene coding for ABCA1 in macrophages. Conclusion
De manière inattendue, les données expérimentales présentées montrent que les composés selon l'invention stimulent le transport inverse du cholestérol.Unexpectedly, the experimental data presented show that the compounds according to the invention stimulate the reverse transport of cholesterol.
Exemple 13 : Evaluation in vitro des propriétés anti-inflammatoires des composés selon l'invention dans un modèle de monocvtesEXAMPLE 13 In Vitro Evaluation of the Anti-inflammatory Properties of the Compounds According to the Invention in a Monocupts Model
PrincipePrinciple
Les effets anti-inflammatoires des composés selon l'invention ont été évalués par la mesure de la sécrétion et de l'expression de la Macrophages ChemoattractantThe anti-inflammatory effects of the compounds according to the invention were evaluated by measuring the secretion and the expression of the macrophage Chemoattractant
Protein (MCP1 ) et de la Matrix metalloproteinase 9 (MMP9) par des monocytes traités pendant 24 heures avec les composés selon l'invention et stimulés avec duProtein (MCP1) and Matrix metalloproteinase 9 (MMP9) by monocytes treated for 24 hours with the compounds according to the invention and stimulated with
PMA (phorbol 12-myristate 13-acétate, provoque une réponse inflammatoire des cellules). Plus la quantité de MCP1 sécrétée est diminuée, plus les composés selon l'invention inhibent la réaction inflammatoire. De la même manière, plus l'expression des gènes codant pour MCP1 et MMP9 est inhibée, plus les composés selon l'invention sont anti-inflammatoires.PMA (phorbol 12-myristate 13-acetate, causes an inflammatory response of the cells). The more the amount of secreted MCP1 is decreased, the more the compounds according to the invention inhibit the inflammatory reaction. In the same way, the more the expression of the genes coding for MCP1 and MMP9 is inhibited, the more the compounds according to the invention are anti-inflammatory.
Protocole Culture des cellules THP- 1Protocol Culture of THP-1 cells
La lignée de monocytes humains THP1 (provenance ATCC) est cultivée dans du milieu RPMI1640 additionné de 25mM Hepes (Gibco ; 42401-018), 1% glutamine (Gibco ; 25030-24) 1 % pénicilline/streptomycine (Biochrom AG ; A 2213) et 10% sérum de veau fœtal décomplémenté (SVF. Gibco ; 10270-106).The human monocyte line THP1 (ATCC source) is cultured in RPMI1640 medium supplemented with 25mM Hepes (Gibco, 42401-018), 1% glutamine (Gibco, 25030-24), 1% penicillin / streptomycin (Biochrom AG, A 2213). and 10% decomplemented fetal calf serum (Gibco FC, 10270-106).
TraitementTreatment
Les cellules sont ensemencées sur des plaques de 24 puits (Primaria BD Falcon) à la densité de 8,70.105 cellules/puits dans du milieu de traitement (même composition que le milieu de culture mais avec 0.2% de sérum de veau fœtal décomplémenté) et en présence de 5 ng/mL de phorbol 12-myristate 13-acetate (PMA) pour induire la réponse inflammatoire. Le composé 8 selon l'invention a été testé à 1 μM, et dissou dans du diméthyl sulfoxide (DMSO, Fluka ; 41640). Les cellules sont traitées pendant 24h à 37°C, 5% CO2. L'effet du composé selon l'invention est comparé à l'effet du DMSO seul.The cells are seeded on 24-well plates (Primaria BD Falcon) at the density of 8.70 × 10 5 cells / well in treatment medium (same composition as the culture medium but with 0.2% decomplemented fetal calf serum). and in the presence of 5 ng / mL of phorbol 12-myristate 13-acetate (PMA) to induce the inflammatory response. Compound 8 according to the invention was tested at 1 μM and dissolved in dimethyl sulfoxide (DMSO, Fluka, 41640). The cells are treated for 24h at 37 ° C., 5% CO 2. The effect of the compound according to the invention is compared with the effect of DMSO alone.
Mesure de la sécrétion de MCP1Measurement of the secretion of MCP1
Le milieu de traitement est récupéré et la concentration de MCP1 est mesurée en utilisant la trousse Elisa « Human MCP1 Elisa set » (BD OptEIA ; 555179) selon les recommandations du fabricant. Un anticorps monoclonal anti-MCP1 humain est fixé sur une plaque, puis les surnageants, contenant les MCP1 sécrétés par les cellules sont distrubés. Un anticorps anti-MCP1 biotinylé va ensuite se fixer au complexe. Un troisième anticorps conjugué et couplé à une enzyme peroxydase permet en présence de substrat d'initier une réactionenzymatique dont le résultat est une coloration proportionnelle à la quantité de MCP1 fixée et peut être mesurée par spectrophotométrie. Une gamme est réalisée à partir d'un point de concentration connue et permet de calculer la concentration en MCP1 de chaque échantillon. Le facteur d'induction, c'est-à-dire le rapport entre le signal induit par le composé selon l'invention et le signal du groupe contrôle, a ensuite été calculé. Plus ce facteur est faible, plus le composé a un caractère inhibiteur de la sécrétion de MCP1. Le résultat final est représenté comme moyenne des valeurs d'induction de chaque groupe expérimental.The treatment medium is recovered and the concentration of MCP1 is measured using the Elisa kit "Human MCP1 Elisa set" (BD OptEIA; 555179) according to the manufacturer's recommendations. An anti-human MCP1 monoclonal antibody is fixed on a plate, and the supernatants containing the MCP1 secreted by the cells are distributed. A biotinylated anti-MCP1 antibody will then bind to the complex. A third antibody conjugated and coupled to a peroxidase enzyme allows in the presence of the substrate to initiate an enzymatic reaction, the result of which is a coloration proportional to the amount of MCP1 fixed and can be measured spectrophotometrically. A range is made from a known concentration point and allows calculation of the MCP1 concentration of each sample. The induction factor, that is to say the ratio between the signal induced by the compound according to the invention and the signal of the control group, was then calculated. The lower this factor, the more the compound has an inhibitory character of the secretion of MCP1. The final result is represented as the average of the induction values of each experimental group.
Extraction des ARN1 transcription inverse et PCR quantitative. Après traitement, l'ARN total est extrait des cellules en utilisant le kit NucleoSpin® 96 RNA (Macherey Nagel, Hoerdt, France) selon les instructions du fabricant.RNA extraction 1 reverse transcription and quantitative PCR. After treatment, total RNA was extracted from cells using the NucleoSpin kit 96 RNA ® (Macherey Nagel, Hoerdt, France) according to manufacturer's instructions.
1 μg d'ARN total (quantifié par lecture au spectrophotomètre UV) a ensuite été retro-transcrit en ADN complémentaire par une réaction d'1 heure à 37°C dans un volume total de 30 microlitres contenant du tampon 1X (Invitrogen), 1 ,5mM de DTT, 0,18mM de dNTPs (Promega), 200ng de pdN6 (Amersham), 3OU d'inhibiteur de RNase (Promega) et 1 μl de MMLV-RT (Invitrogen). Les expériences de PCR quantitative ont été effectuées en utilisant le MyiQ Single-Color Real-Tïme PCR Détection System (Biorad, M a rnes-l a-Coquette, France) et ont été réalisées en utilisant le kit iQ SYBR Green Supermix selon les recommandations du fournisseur, en plaques 96 puits, sur 5μl de réaction de retro-transcription diluées avec une température d'hybridation de 600C. Des paires d'amorces spécifiques des gènes MCP1 et MMP9 étudiés ont été utilisées :1 μg of total RNA (quantified by UV spectrophotometer reading) was then retro-transcribed to complementary DNA by a 1 hour reaction at 37 ° C. in a total volume of 30 microliters containing 1X buffer (Invitrogen), 1 5mM DTT, 0.18mM dNTPs (Promega), 200ng pdN6 (Amersham), 3 OR RNase inhibitor (Promega) and 1 μl MMLV-RT (Invitrogen). Quantitative PCR experiments were performed using the MyiQ Single-Color Real-Tome PCR Detection System (Biorad, M annes-A-Coquette, France) and were performed using the SYBR Green Supermix iQ kit as recommended. of the supplier, in 96-well plates, on 5 μl of retro-transcription reaction diluted with a hybridization temperature of 60 ° C. Primer pairs specific for the MCP1 and MMP9 genes studied were used:
• hMCP1 : amorce sens : δ'-AGGAAGATCTCAGTGCAGAGG-S' (SEQ ID n°11 ) et amorce antisens : δ'-AGTCTTCGGAGTTTGGGTTTG-S' (SEQ ID n°12) • hMMP9 : amorce sens : δ'-TGGCACCACCACAACATCAC-S' (SEQ ID n°25) et amorce antisens : δ'-ACCACAACTCGTCATCGTCG-S' (SEQ ID n°26)HMCP1: sense primer: δ'-AGGAAGATCTCAGTGCAGAGG-S '(SEQ ID NO: 11) and antisense primer: δ'-AGTCTTCGGAGTTTGGGTTTG-S' (SEQ ID NO: 12) hMMP9: sense primer: δ'-TGGCACCACCACAACATCAC-S (SEQ ID NO: 25) and antisense primer: δ'-ACCACAACTCGTCATCGTCG-S '(SEQ ID No. 26)
La quantité de fluorescence émise est directement proportionnelle à la quantité d'ADN complémentaire présent au début de la réaction et amplifié au cours de la PCR. Pour chaque cible étudiée, une gamme est réalisée par des dilutions successives d'un pool constitué de quelques microlitres de différentes réactions de retro-transcription. Les niveaux d'expression relatifs de chaque cible sont ainsi déterminés en utilisant les courbes d'efficacité obtenues avec les points de gamme.The amount of fluorescence emitted is directly proportional to the amount of complementary DNA present at the beginning of the reaction and amplified during the PCR. For each target studied, a range is achieved by successive dilutions of a pool consisting of a few microliters of different retro-transcription reactions. The relative expression levels of each target are thus determined using the efficiency curves obtained with the range points.
Les niveaux d'expression des gènes d'intérêt ont ensuite été normalisés, dans le tissu hépatique par rapport au niveau d'expression du gène de référence 36B4 (dont les amorces spécifiques sont : amorce sens : 5'- CATGCTCAACATCTCCCCCTTCTCC-3' (SEQ ID n°27) et amorce antisens : 5'- GGGAAGGTGTAATCCGTCTCCACAG-3' (SEQ ID n°28)). Le facteur d'induction, c'est-à-dire le rapport entre le signal relatif (induit par le composé selon l'invention) et la moyenne des valeurs relatives du groupe contrôle, a ensuite été calculé. Plus ce facteur est faible, plus le composé a un caractère inhibiteur de l'expression génique. Le résultat final est représenté comme moyenne des valeurs d'induction dans chaque groupe expérimental. RésultatsThe expression levels of the genes of interest were then normalized in liver tissue relative to the level of expression of the reference gene 36B4 (whose specific primers are: sense primer: 5'-CATGCTCAACATCTCCCCCTTCTCC-3 '(SEQ ID No. 27) and antisense primer: 5'-GGGAAGGTGTAATCCGTCTCCACAG-3 '(SEQ ID NO: 28)). The induction factor, that is to say the ratio between the relative signal (induced by the compound according to the invention) and the average of the relative values of the control group, was then calculated. The lower this factor, the more the compound has an inhibitory character of gene expression. The final result is represented as the average of the induction values in each experimental group. Results
Les inventeurs ont aussi mis en évidence, sur des monocytes in vitro, que les composés selon l'invention ont des effets anti-inflammatoires. Les résultats présentés sur la figure 7-1 montrent que le composé 8 selon l'invention, à 1 μM, induit une diminution significative de la sécrétion de MCP1 dans les monocytes humains. Les résultats présentés sur les figures 7-2 et 7-3 montrent que le composé 8 selon l'invention, à 1 μM, induit une diminution significative de l'expression de MCP1 et MMP9 dans les monocytes humains.The inventors have also demonstrated, on monocytes in vitro, that the compounds according to the invention have anti-inflammatory effects. The results presented in FIG. 7-1 show that the compound 8 according to the invention, at 1 μM, induces a significant decrease in the secretion of MCP1 in human monocytes. The results presented in FIGS. 7-2 and 7-3 show that compound 8 according to the invention, at 1 μM, induces a significant decrease in the expression of MCP1 and MMP9 in human monocytes.
ConclusionConclusion
De manière inattendue, les données expérimentales présentées montrent que le composé 8 selon l'invention ont une action anti-inflammatoire dans les monocytes stimulés avec du PMA.Unexpectedly, the experimental data presented show that compound 8 according to the invention has an anti-inflammatory action in monocytes stimulated with PMA.
Exemple 14 : Evaluation in vitro des propriétés anti-inflammatoires des composés selon l'invention dans un modèle de macrophagesEXAMPLE 14 In Vitro Evaluation of the Anti-Inflammatory Properties of the Compounds According to the Invention in a Macrophage Model
PrincipePrinciple
Les effets anti-inflammatoires des composés selon l'invention ont été évalués par la mesure de la sécrétion d'interleukine 6 (IL-6) par des macrophages humains prétraités pendant 24 heures avec les composés selon l'invention et stimulés pendant 6 heures avec du LPS (lipopolysaccharide, provoque une réponse inflammatoire des cellules). Plus la quantité d'IL-6 sécrétée est diminuée, plus le composé selon l'invention inhibe la réaction inflammatoire.The anti-inflammatory effects of the compounds according to the invention were evaluated by measuring the secretion of interleukin-6 (IL-6) by human macrophages pretreated for 24 hours with the compounds according to the invention and stimulated for 6 hours with LPS (lipopolysaccharide, causes an inflammatory response of the cells). The more the secreted amount of IL-6 is decreased, the more the compound according to the invention inhibits the inflammatory reaction.
ProtocoleProtocol
Différenciation des cellules THP- 1 en macrophages.Differentiation of THP-1 cells into macrophages.
La lignée de monocytes humains THP1 (provenance ATCC) est cultivée dans du milieu RPMI1640 additionné de 25mM Hepes (Gibco ; 42401-018), 1 % glutamine (Gibco ; 25030-24) 1 % pénicilline/streptomycine (Biochrom AG ; A 2213) et 10% sérum de veau fœtal décomplémenté (SVF. Gibco ; 10270-106). Les cellules sont ensemencées sur des plaques de 24 puits (Primaria BD Falcon) à la densité de 3,75.105 cellules/puits et incubées à 37°C et 5% de CO2 pendant 72h en présence de 30 ng/ml de phorbol 12-myristate 13-acetate (PMA) afin de les différencier en macrophages.The human monocyte line THP1 (ATCC source) is cultured in RPMI1640 medium supplemented with 25mM Hepes (Gibco, 42401-018), 1% glutamine (Gibco, 25030-24), 1% penicillin / streptomycin (Biochrom AG, A 2213). and 10% decomplemented fetal calf serum (Gibco FC, 10270-106). The cells are seeded on 24-well plates (Primaria BD Falcon) at the density of 3.75 × 10 5 cells / well and incubated at 37 ° C. and 5% CO 2 72h in the presence of 30 ng / ml of phorbol 12-myristate 13-acetate (PMA) to differentiate into macrophages.
Traitement Le milieu de différenciation est aspiré et remplacé par le milieu de traitement (même composition que le milieu de culture mais sans sérum de veau fœtal et avec 1% d'ultroser (PaII Life Science ; P/N267051)).Treatment The differentiation medium is aspirated and replaced with the treatment medium (same composition as the culture medium but without fetal calf serum and with 1% ultroser (PaII Life Science, P / N267051)).
Les composés selon l'invention ont été testés à 10μM. Les composés selon l'invention sont dissous dans du diméthyl sulfoxide (DMSO, Fluka ; 41640). Les cellules sont traitées pendant 24h à 37°C, 5% CO2. Après 24h d'incubation, la réponse inflammatoire est induite par l'ajout de 0.1 μg/ml de lipopolysaccharide (LPS, Sigma ; L4005) pendant 6 heures. L'effet des composés selon l'invention est comparé à l'effet du DMSO seul.The compounds according to the invention were tested at 10 μM. The compounds according to the invention are dissolved in dimethyl sulfoxide (DMSO, Fluka, 41640). The cells are treated for 24h at 37 ° C., 5% CO 2. After 24 hours of incubation, the inflammatory response is induced by the addition of 0.1 μg / ml of lipopolysaccharide (LPS, Sigma, L4005) for 6 hours. The effect of the compounds according to the invention is compared with the effect of DMSO alone.
Mesure de la sécrétion d'IL-6Measurement of the secretion of IL-6
Le milieu de traitement est récupéré et la concentration d'IL-6 est mesurée en utilisant la trousse Elisa « Human IL-6 Elisa set » (BD OptEIA ; 555220) selon les recommandations du fabricant. L'IL-6 est fixée sur une plaque et reconnue par un anticorps spécifique anti-IL6. L'anticorps est, à son tour, spécifiquement reconnu par un deuxième type d'anticorps couplé à une enzyme peroxydase. La coloration résultant de l'activité enzymatique est proportionnelle à la quantité d'IL-6 fixée et peut être mesurée par spectrophotométrie. Une gamme est réalisée à partir d'un point de concentration connue et permet de calculer la concentration en IL-6 de chaque échantillon. Le facteur d'induction, c'est-à-dire le rapport entre le signal induit par le composé selon l'invention et le signal du groupe contrôle, a ensuite été calculé. Plus ce facteur est faible, plus le composé a un caractère inhibiteur de la sécrétion d'IL-6. Le résultat final est représenté comme moyenne des valeurs d'induction de chaque groupe expérimental.The treatment medium is recovered and the IL-6 concentration is measured using the Elisa kit "Human IL-6 Elisa set" (BD OptEIA; 555220) according to the manufacturer's recommendations. IL-6 is fixed on a plate and recognized by an anti-IL6 specific antibody. The antibody is, in turn, specifically recognized by a second type of antibody coupled to a peroxidase enzyme. Staining resulting from enzymatic activity is proportional to the amount of IL-6 fixed and can be measured spectrophotometrically. A range is made from a known concentration point and allows to calculate the IL-6 concentration of each sample. The induction factor, that is to say the ratio between the signal induced by the compound according to the invention and the signal of the control group, was then calculated. The lower this factor, the more the compound has an inhibitory character of IL-6 secretion. The final result is represented as the average of the induction values of each experimental group.
Extraction des ARN1 transcription inverse et PCR quantitative.RNA extraction 1 reverse transcription and quantitative PCR.
Après traitement, l'ARN total est extrait des cellules en utilisant le kit NucleoSpin® After treatment, the total RNA is extracted from the cells using the NucleoSpin ® kit
96 RNA (Macherey Nagel, Hoerdt, France) selon les instructions du fabricant. 1 μg d'ARN total (quantifié par lecture au spectrophotomètre UV) a ensuite été retro-transcrit en ADN complémentaire par une réaction d'1 heure à 37°C dans un volume total de 30 microlitres contenant du tampon 1X (Invitrogen), 1 ,5mM de DTT, 0,18mM de dNTPs (Promega), 200ng de pdN6 (Amersham), 3OU d'inhibiteur de RNase (Promega) et 1 μl de MMLV-RT (Invitrogen).96 RNA (Macherey Nagel, Hoerdt, France) according to the manufacturer's instructions. 1 μg of total RNA (quantified by UV spectrophotometer reading) was then retro-transcribed to complementary DNA by a 1 hour reaction at 37 ° C. in a total volume of 30 microliters containing 1X buffer (Invitrogen), 1 5mM DTT, 0.18mM dNTPs (Promega), 200ng pdN6 (Amersham), 3 OR RNase inhibitor (Promega) and 1 μl MMLV-RT (Invitrogen).
Les expériences de PCR quantitative ont été effectuées en utilisant le MyiQ Single-Color Real-Time PCR Détection System (Biorad, Marnes-la-Coquette, France) et ont été réalisées en utilisant le kit iQ SYBR Green Supermix selon les recommandations du fournisseur, en plaques 96 puits, sur 5μl de réaction de retro-transcription diluées avec une température d'hybridation de 600C. Des paires d'amorces spécifiques des gènes MCP1 et MMP9 étudiés ont été utilisées :The quantitative PCR experiments were carried out using the MyiQ Single-Color Real-Time PCR Detection System (Biorad, Marnes-la-Coquette, France) and were carried out using the SYBR Green Supermix iQ kit according to the supplier's recommendations. in 96-well plates, on 5 μl of retro-transcription reaction diluted with a hybridization temperature of 60 ° C. Primer pairs specific for the MCP1 and MMP9 genes studied were used:
• lhL6 : amorce sens : 5'-AATGCCAGCCTGCTGACGAAG-3' (SEQ ID n°13) et amorce antisens : 5'-TTTGCCGAAGAGCCCTCAGG-3' (SEQ ID n°14)LhL6: sense primer: 5'-AATGCCAGCCTGCTGACGAAG-3 '(SEQ ID NO: 13) and antisense primer: 5'-TTTGCCGAAGAGCCCTCAGG-3' (SEQ ID No. 14)
• hMCP1 : amorce sens : δ'-AGGAAGATCTCAGTGCAGAGG-S' (SEQ ID n°11 ) et amorce antisens : δ'-AGTCTTCGGAGTTTGGGTTTG-S' (SEQ ID n°12)HMCP1: sense primer: δ'-AGGAAGATCTCAGTGCAGAGG-S '(SEQ ID No. 11) and antisense primer: δ'-AGTCTTCGGAGTTTGGGTTTT-S' (SEQ ID No. 12)
La quantité de fluorescence émise est directement proportionnelle à la quantité d'ADN complémentaire présent au début de la réaction et amplifié au cours de la PCR. Pour chaque cible étudiée, une gamme est réalisée par des dilutions successives d'un pool constitué de quelques microlitres de différentes réactions de retro-transcription. Les niveaux d'expression relatifs de chaque cible sont ainsi déterminés en utilisant les courbes d'efficacité obtenues avec les points de gamme.The amount of fluorescence emitted is directly proportional to the amount of complementary DNA present at the beginning of the reaction and amplified during the PCR. For each target studied, a range is achieved by successive dilutions of a pool consisting of a few microliters of different retro-transcription reactions. The relative expression levels of each target are thus determined using the efficiency curves obtained with the range points.
Les niveaux d'expression des gènes d'intérêt ont ensuite été normalisés, dans le tissu hépatique par rapport au niveau d'expression du gène de référence 36B4 (dont les amorces spécifiques sont : amorce sens : 5'- CATGCTCAACATCTCCCCCTTCTCC-3' (SEQ ID n°27) et amorce antisens : 5'- GGGAAGGTGTAATCCGTCTCCACAG-3' (SEQ ID n°28)). Le facteur d'induction, c'est-à-dire le rapport entre le signal relatif (induit par le composé selon l'invention) et la moyenne des valeurs relatives du groupe contrôle, a ensuite été calculé. Plus ce facteur est faible, plus le composé a un caractère inhibiteur de l'expression génique. Le résultat final est représenté comme moyenne des valeurs d'induction dans chaque groupe expérimental.The expression levels of the genes of interest were then normalized in liver tissue relative to the level of expression of the reference gene 36B4 (whose specific primers are: sense primer: 5'-CATGCTCAACATCTCCCCCTTCTCC-3 '(SEQ ID No. 27) and antisense primer: 5'-GGGAAGGTGTAATCCGTCTCCACAG-3 '(SEQ ID NO: 28)). The induction factor, that is to say the ratio between the relative signal (induced by the compound according to the invention) and the average of the relative values of the control group, was then calculated. More this factor is low, the more the compound has an inhibitory character of gene expression. The final result is represented as the average of the induction values in each experimental group.
RésultatsResults
Les inventeurs ont aussi mis en évidence, sur des macrophages humains in vitro, que les composés selon l'invention ont des effets anti-inflammatoires. Les résultats présentés sur la figure 8-1 montrent que le composé 14 selon l'invention, à 10μM, induit une diminution significative de la sécrétion de MCP1 dans les macrophages humains. Les résultats présentés sur les figure 8-2 et 8-3 montrent que les composés 8 et 14 selon l'invention, à 10μM, induisent une diminution significative de l'expression de NL6 et MCP1 dans les macrophages humains.The inventors have also demonstrated, on human macrophages in vitro, that the compounds according to the invention have anti-inflammatory effects. The results presented in FIG. 8-1 show that the compound 14 according to the invention, at 10 μM, induces a significant decrease in the secretion of MCP1 in human macrophages. The results presented in FIGS. 8-2 and 8-3 show that compounds 8 and 14 according to the invention, at 10 μM, induce a significant decrease in the expression of NL6 and MCP1 in human macrophages.
Conclusion De manière inattendue, les données expérimentales présentées montrent que les composés selon l'invention ont une action anti-inflammatoire dans les macrophages stimulés avec du LPS.Conclusion Unexpectedly, the experimental data presented show that the compounds according to the invention have an anti-inflammatory action in macrophages stimulated with LPS.
Conclusion générale Les inventeurs ont mis en évidence que les composés selon l'invention ont des propriétés stimulatrices de la synthèse de HDL-cholestérol ainsi que des propriétés hypolipémiantes (en baissant les taux plasmatiques de triglycérides et d'acides gras libres). De plus, les inventeurs ont mis en évidence que les composés selon l'invention sont des régulateurs de l'expression de gènes codant pour des enzymes impliquées dans le métabolisme des lipides, des glucides et dans la dissipation d'énergie. Ces résultats, obtenus in vivo, témoignent du potentiel thérapeutique des composés selon l'invention vis-à-vis de pathologies majeures associées au syndrome métabolique telles que les dyslipidémies, l'obésité, l'athérosclérose etc. D'autre part, les inventeurs ont mis en évidence le caractère activateur des PPAR dans différents modèles cellulaires se traduisant notamment par des régulateurs de l'expression de gènes codant pour des enzymes fortement impliquées dans le métabolisme des lipides, glucides et de la thermorégulation ainsi que par une action anti-inflammatoire. BIBLIOGRAPHIEGeneral conclusion The inventors have demonstrated that the compounds according to the invention have stimulatory properties of HDL-cholesterol synthesis as well as lipid-lowering properties (by lowering plasma levels of triglycerides and free fatty acids). In addition, the inventors have demonstrated that the compounds according to the invention are regulators of the expression of genes encoding enzymes involved in the metabolism of lipids, carbohydrates and in energy dissipation. These results, obtained in vivo, testify to the therapeutic potential of the compounds according to the invention with respect to major pathologies associated with the metabolic syndrome such as dyslipidemia, obesity, atherosclerosis, etc. On the other hand, the inventors have demonstrated the activating nature of PPARs in various cellular models, expressed in particular by regulators of the expression of genes coding for enzymes strongly involved in the metabolism of lipids, carbohydrates and thermoregulation. only by an anti-inflammatory action. BIBLIOGRAPHY
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Claims

REVENDICATIONS
1. Composés de formule générale (I) suivante :1. Compounds of general formula (I) below:
Figure imgf000137_0001
(I) dans laquelle :
Figure imgf000137_0001
(I) in which:
X1 représente un halogène, un groupement R1 , -SR1 ou -OR1 ;X1 represents a halogen, a group R1, -SR1 or -OR1;
X2 représente un groupement R2 ;X2 represents a group R2;
X3 représente un halogène, un groupement R3, -SR3 ou -OR3 ; X4 représente un halogène, un groupement R4, -SR4 ou -OR4 ;X3 represents a halogen, a group R3, -SR3 or -OR3; X4 represents a halogen, a group R4, -SR4 or -OR4;
X5 représente un groupement R5, -SR5 ou -OR5 ;X5 represents a group R5, -SR5 or -OR5;
X6 représente un halogène, un groupement R6, -SR6 ou -OR6 ;X6 represents a halogen, a group R6, -SR6 or -OR6;
X7 représente un halogène, un groupement R7, -SR7 ou -OR7 ;X7 represents a halogen, a group R7, -SR7 or -OR7;
X8 représente un atome de soufre ou d'oxygène ;X8 represents a sulfur or oxygen atom;
R1 représentant un groupement alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement halogène ;R 1 represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, optionally halogen;
R3, R4, R6 et R7, identiques ou différents, représentant un hydrogène ou groupement alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone ; R2 représentant un groupement alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone ;R3, R4, R6 and R7, identical or different, representing a hydrogen or alkyl group having 1 to 4 carbon atoms; R2 represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms;
R5 représentant un radical alkyle formé d'une chaîne carbonée linéaire et saturée, ayant 1 à 4 atomes de carbone, ladite chaîne carbonée étant :R5 represents an alkyl radical formed of a linear and saturated carbon chain, having 1 to 4 carbon atoms, said carbon chain being:
- liée, par son extrémité opposée au groupement phényle (III), à un substituant choisi parmi -COOR12 et -CONR12R13, avec R12 et R13, identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, etbound, by its opposite end to the phenyl group (III), to a substituent chosen from -COOR12 and -CONR12R13, with R12 and R13, identical or different, representing a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms; carbon, and
- non ramifiée ou ramifiée avec au moins un groupement alkyle ou alcènyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, ou substitué par un groupement cycloalkyle, notamment cyclohexyle, ou un groupement aryle, notamment phényle ;- unbranched or branched with at least one alkyl or alkenyl group having 1 to 4 carbon atoms, or substituted by a group cycloalkyl, especially cyclohexyl, or an aryl group, especially phenyl;
A représente : (i) un groupement carbonyle (C=O),A represents: (i) a carbonyl group (C = O),
(ii) un groupement oxime (C=N-O-H) ou éther d'oxime (C=N-O-R11), avec(ii) an oxime group (C = N-O-H) or oxime ether (C = N-O-R11), with
R11 choisi parmi un atome d'hydrogène, un groupement alkyleR11 selected from a hydrogen atom, an alkyl group
(linéaire ou ramifié) ayant 1 à 7 atomes de carbone, substitué ou non substitué par un groupement aryle, notamment un phényle; lesdits groupements alkyle et aryle étant éventuellement halogènes, ou(linear or branched) having 1 to 7 carbon atoms, substituted or unsubstituted by an aryl group, especially a phenyl; said alkyl and aryl groups being optionally halogenated, or
(iii) un groupement -CR9R10, R9 représentant un atome d'hydrogène et(iii) a group -CR9R10, R9 representing a hydrogen atom and
R10 représentant un groupement -OR11 , R11 étant choisi parmi un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (linéaire ou ramifié) ayant 1 à 7 atomes de carbone, ledit groupement alkyle étant substitué ou non substitué par un groupement cycloalkyle, notamment un groupement cyclohexyl, un groupement aryle, notamment un phényle ou un groupement hétéroaryle, notamment un pyridinyle, lesdits groupements alkyle, cycloalkyle, aryle ou hétéroayle étant éventuellement halogènes,R10 representing a group -OR11, R11 being chosen from a hydrogen atom, an alkyl group (linear or branched) having 1 to 7 carbon atoms, said alkyl group being substituted or unsubstituted by a cycloalkyl group, in particular a cyclohexyl group; an aryl group, especially a phenyl group or a heteroaryl group, especially a pyridinyl group, said alkyl, cycloalkyl, aryl or heteroayl groups being optionally halogenated,
B représente : (i) un groupement alkyle non substitué et saturé, à deux atomes de carbone (CH2-CH2), ouB represents: (i) an unsubstituted and saturated alkyl group having two carbon atoms (CH 2 -CH 2 ), or
(ii) un groupement alcène non substitué, à deux atomes de carbone (CH=CH),(ii) an unsubstituted alkene group with two carbon atoms (CH = CH),
leurs stéréoisomères (diastéréoisomères, énantiomères), purs ou en mélange, leurs mélanges racémiques, leurs isomères géométriques, leurs tautomères, leurs sels, leurs hydrates, leurs solvates, leurs formes solides ainsi que leurs mélanges. their stereoisomers (diastereoisomers, enantiomers), pure or in mixture, their racemic mixtures, their geometrical isomers, their tautomers, their salts, their hydrates, their solvates, their solid forms as well as their mixtures.
2. Composés selon la revendication 1 , caractérisés en ce que X5 représente un groupement -OR5, avec R5 désignant un radical alkyle dont ladite chaîne carbonée est liée à un substituant -COOR12.2. Compounds according to claim 1, characterized in that X5 represents a group -OR5, with R5 denoting an alkyl radical in which said carbon chain is bonded to a substituent -COOR12.
3. Composés selon la revendication 1 ou 2, caractérisés en ce que3. Compounds according to claim 1 or 2, characterized in that
X5 est choisi parmi les groupements : -OC(CH3)2COOR12, -OCH2COORI 2, -OCH(CH2CH3)COORI 2, -OCH(CH2CH2CH2CH3)COORI 2,X 5 is chosen from the groups: -OC (CH 3 ) 2 COOR 12, -OCH 2 COORI 2, -OCH (CH 2 CH 3 ) COORI 2, -OCH (CH 2 CH 2 CH 2 CH 3 ) COORI 2,
-O(CH2)3C(CH3)2COOR12 et -OCH(C6H5)COORI 2.-O (CH 2 ) 3 C (CH 3 ) 2 COOR 12 and -OCH (C 6 H 5 ) COORI 2.
4. Composé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisés en ce que A représente un groupement carbonyle C=O.4. Compound according to one of claims 1 to 3, characterized in that A represents a carbonyl group C = O.
5. Composé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisés en ce que A représente un groupement -CH(ORH), avec R11 choisi parmi un atome d'hydrogène, un groupement méthyle, éthyle, cyclohexylméthyle, benzyle, iodobenzyle, pyridinylméthyle.5. Compound according to one of claims 1 to 3, characterized in that A represents a group -CH (ORH), with R11 chosen from a hydrogen atom, a methyl, ethyl, cyclohexylmethyl, benzyl, iodobenzyl, pyridinylmethyl group. .
6. Composés selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisés en ce que A représente un groupement C=N-O-RH , avec R11 choisi parmi un atome d'hydrogène et un groupement méthyle.6. Compounds according to one of claims 1 to 3, characterized in that A represents a C = N-O-RH group, with R11 chosen from a hydrogen atom and a methyl group.
7. Composés selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisés en ce que X1 est choisi parmi un groupement trifluorométhyle, un atome de brome, un atome de chlore, un groupement méthylthio, un groupement méthyloxy et un groupement trifluorométhoxy.7. Compounds according to one of claims 1 to 6, characterized in that X1 is selected from a trifluoromethyl group, a bromine atom, a chlorine atom, a methylthio group, a methyloxy group and a trifluoromethoxy group.
8. Composés selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisés en ce que X1 représente un groupement trifluorométhyle placé en position para par rapport au cycle II.8. Compounds according to one of claims 1 to 7, characterized in that X1 represents a trifluoromethyl group placed in the para position relative to the ring II.
9. Composés selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisés en ce qu'au moins un des groupements X3, X4, X6 et X7 désigne un atome d'halogène ou un groupement alkyle. 9. Compounds according to one of claims 1 to 8, characterized in that at least one of the groups X3, X4, X6 and X7 denotes a halogen atom or an alkyl group.
10. Composés selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisés en ce que X3 et X4 sont identiques et correspondent à des atomes d'halogène ou à des groupements méthyle.10. Compounds according to one of claims 1 to 9, characterized in that X3 and X4 are identical and correspond to halogen atoms or methyl groups.
11. Composés selon l'une des revendications 1 à 10, caractérisés en ce que X3 et X4 sont identiques et correspondent à des atomes de chlore ou de fluor.11. Compounds according to one of claims 1 to 10, characterized in that X3 and X4 are identical and correspond to chlorine or fluorine atoms.
12. Composés selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisés en ce12. Compounds according to one of claims 1 to 9, characterized in that
X4 est un atome de brome.X4 is a bromine atom.
13. Composés selon l'une des revendications 1 à 12, caractérisés en ce qu'au moins un des groupements X3, X4, X6 et X7 désigne un atome d'halogène ou un groupement méthyle, et le(s) groupement(s) restant parmi X3, X4, X6 et X7 désigne(nt) un(des) atome(s) d'hydrogène.13. Compounds according to one of claims 1 to 12, characterized in that at least one of the groups X3, X4, X6 and X7 denotes a halogen atom or a methyl group, and the group (s) remaining among X3, X4, X6 and X7 denote (s) hydrogen atom (s).
14. Composés selon l'une des revendications 1 à 13, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi :14. Compounds according to one of claims 1 to 13, characterized in that they are chosen from:
- le 2-(2,6-diméthyl-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl)- 3-oxoprop-1-ényl)phénoxy)-2-méthylpropanoate de tertiobutyle ;2- (2,6-dimethyl-4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxoprop-1-enyl) phenoxy) -2 tert-butyl methylpropanoate;
- l'acide 2-(2,6-diméthyl-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol- 5-yl)-3-oxoprop-1 -ényl)phénoxy)-2-méthylpropanoïque ; - le 2-(2,3-dichloro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl)-2- (2,6-dimethyl-4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxoprop-1-enyl) phenoxy) -2-methylpropanoic acid; 2- (2,3-dichloro-4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl)
3-oxoprop-1-ényl)phénoxy)acétate de tertiobutyle ;Tert-butyl 3-oxoprop-1-enyl) phenoxy) acetate;
- l'acide 2-(2,3-dichloro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol- 5-yl)-3-oxoprop-1 -ényl)phénoxy)acétique ;2- (2,3-dichloro-4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxoprop-1-enyl) phenoxy) acetic;
- le 2-(2,3-dichloro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl)- 3-oxopropyl)phénoxy)hexanoate de tertiobutyle ;tert-butyl 2- (2,3-dichloro-4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) hexanoate;
- l'acide 2-(2,3-dichloro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol- 5-yl)-3-oxopropyl)phénoxy)hexanoïque ; - le 2-(2,3-dichloro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl)- 3-oxopropyl)phénoxy)-2-méthylpropanoate de tertiobutyle ;2- (2,3-dichloro-4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) hexanoic acid; tert-butyl 2- (2,3-dichloro-4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) -2-methylpropanoate ;
- l'acide 2-(2,3-dichloro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol- 5-yl)-3-oxopropyl)phénoxy)-2-méthylpropanoïque ; - le 2-(2,3-dichloro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl)-2- (2,3-Dichloro-4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) -2-methylpropanoic acid ; 2- (2,3-dichloro-4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl)
3-oxopropyl)phénoxy)butanoate de tertiobutyle ;Tert-butyl 3-oxopropyl) phenoxy) butanoate;
- l'acide 2-(2,3-dichloro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol- 5-yl)-3-oxopropyl)phénoxy)butanoïque ;2- (2,3-dichloro-4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) butanoic acid;
- le 2-(2,3-dichloro-4-(3-(4-isopropyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5- yl)-3-oxopropyl)phénoxy)-2-méthylpropanoate de tertiobutyle ;- tert-butyl 2- (2,3-dichloro-4- (3- (4-isopropyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) -2-methylpropanoate ;
- l'acide 2-(2,3-dichloro-4-(3-(4-isopropyl-2-(4- (trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl)-3-oxopropyl)phénoxy)-2- méthylpropanoïque ;2- (2,3-dichloro-4- (3- (4-isopropyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) -2-methylpropanoic acid ;
- l'acide 2-(2,3-dichloro-4-(3-hydroxy-3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)- phényl)thiazol-5-yl)propyl)phénoxy)-2-méthylpropanoïque ;2- (2,3-dichloro-4- (3-hydroxy-3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) propyl) phenoxy) -2- methylpropanoic;
- l'acide 2-(2,3-dichloro-4-(3-éthoxy-3-(4-méthyl-2-(4- (trifluorométhyl)phényl)-thiazol-5-yl)propyl)phénoxy)-2- méthylpropanoïque ;2- (2,3-dichloro-4- (3-ethoxy-3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) -thiazol-5-yl) propyl) phenoxy) -2- - methylpropanoic;
- l'acide 2-(4-(3-(benzyloxy)-3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol- 5-yl)propyl)-2,3-dichlorophénoxy)-2-méthylpropanoïque ;2- (4- (3- (benzyloxy) -3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) propyl) -2,3-dichlorophenoxy) -2- methylpropanoic;
- le 2-(2,3-dichloro-4-(3-hydroxy-3-(4-isopropyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)- thiazol-5-yl)propyl)phénoxy)butanoate de tertiobutyle ;tert-butyl 2- (2,3-dichloro-4- (3-hydroxy-3- (4-isopropyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) propyl) phenoxy) butanoate;
- le 2-(2,3-dichloro-4-(3-éthoxy-3-(4-isopropyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)- thiazol-5-yl)propyl)phénoxy)butanoate de tertiobutyle - l'acide 2-(2,3-dichloro-4-(3-éthoxy-3-(4-isopropyl-2-(4-(trifluorométhyl)- phényl)thiazol-5-yl)propyl)phénoxy)butanoïque ;tert-butyl 2- (2,3-dichloro-4- (3-ethoxy-3- (4-isopropyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) propyl) phenoxy) butanoate 2- (2,3-dichloro-4- (3-ethoxy-3- (4-isopropyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) propyl) phenoxy) butanoic acid;
- le 2-(2-bromo-4-(3-(4-isopropyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl)-3- oxoprop-1-ényl)phénoxy)-2-méthylpropanoate de tertiobutyle ;2- (2-Bromo-4- (3- (4-isopropyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxoprop-1-enyl) phenoxy) -2-methylpropanoate tert-butyl;
- racide-2-(2-bromo-4-(3-(4-isopropyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5- yl)-3-oxoprop-1-ényl)phénoxy)-2-méthylpropanoïque ;racide-2- (2-bromo-4- (3- (4-isopropyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxoprop-1-enyl) phenoxy) -2- methylpropanoic;
- l'acide 2-(4-(3-(4-iodobenzyloxy)-3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)- thiazol-5-yl)propyl)-2,3-dichlorophénoxy)-2-méthylpropanoïque ; - le 2-(2,3-dichloro-4-(3-(2-(4-chlorophényl)-4-méthylthiazol-5-yl)-3-oxo- propyl)phénoxy)-2-méthylpropanoate de tertiobutyle ;2- (4- (3- (4-iodobenzyloxy) -3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) propyl) -2,3-dichlorophenoxy acid; -2-methylpropanoic acid; tert-butyl 2- (2,3-dichloro-4- (3- (2- (4-chlorophenyl) -4-methylthiazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) -2-methylpropanoate;
- l'acide 2-(2,3-dichloro-4-(3-(2-(4-chlorophényl)-4-méthylthiazol-5-yl)-3- oxo-propyl)phénoxy)-2-méthylpropanoïque ; - l'acide 2-(2,3-dichloro-4-(3-(2-(4-chlorophényl)-4-méthylthiazol-5-yl)-3- hydroxypropyl)phénoxy)-2-méthylpropanoïque ;2- (2,3-dichloro-4- (3- (2- (4-chlorophenyl) -4-methylthiazol-5-yl) -3-oxo-propyl) phenoxy) -2-methylpropanoic acid; 2- (2,3-dichloro-4- (3- (2- (4-chlorophenyl) -4-methylthiazol-5-yl) -3-hydroxypropyl) phenoxy) -2-methylpropanoic acid;
- l'acide 2-(4-(3-(benzyloxy)-3-(2-(4-chlorophényl)-4-méthylthiazol-5-yl)- propyl)-2,3-dichlorophénoxy)-2-méthylpropanoïque ;2- (4- (3- (benzyloxy) -3- (2- (4-chlorophenyl) -4-methylthiazol-5-yl) propyl) -2,3-dichlorophenoxy) -2-methylpropanoic acid;
- le 2-(2,3-dichloro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl)- 3-oxoprop-1-ényl)phénoxy)-2-méthylpropanoate de tertiobutyle ;2- (2,3-dichloro-4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxoprop-1-enyl) phenoxy) -2 tert-butyl methylpropanoate;
- l'acide 2-(2,3-dichloro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol- 5-yl)-3-oxoprop-1 -ényl)phénoxy)-2-méthylpropanoïque ;2- (2,3-dichloro-4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxoprop-1-enyl) phenoxy) -2-methylpropanoic acid;
- le 2-(2,3-dichloro-4-(3-oxo-3-(4-isopropyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)- thiazol-5-yl)propyl)phénoxy)butanoate de tertiobutyle - le 2-(2,3-dichloro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)oxazol-5-yl)-tert-butyl 2- (2,3-dichloro-4- (3-oxo-3- (4-isopropyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) propyl) phenoxy) butanoate 2- (2,3-dichloro-4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) oxazol-5-yl)
3-oxopropyl)phénoxy)-2-méthylpropanoate de tertiobutyle ;Tert-butyl 3-oxopropyl) phenoxy) -2-methylpropanoate;
- l'acide 2-(2,3-dichloro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)oxazol- 5-yl)-3-oxopropyl)phénoxy)-2-méthylpropanoïque ;2- (2,3-dichloro-4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) oxazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) -2-methylpropanoic acid ;
- le 2-(3-chloro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl)-3- oxopropyl)phénoxy)-2-méthylpropanoate de tertiobutyle ;tert-butyl 2- (3-chloro-4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) -2-methylpropanoate;
- l'acide 2-(3-chloro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl)- 3-oxopropyl)phénoxy)-2-méthylpropanoïque ;2- (3-chloro-4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) -2-methylpropanoic acid;
- le 2-(2-chloro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl)-3- oxopropyl)phénoxy)-2-méthylpropanoate de tertiobutyle ; - l'acide 2-(2-chloro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl)-tert-butyl 2- (2-chloro-4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) -2-methylpropanoate; 2- (2-chloro-4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -
3-oxopropyl)phénoxy)-2-méthylpropanoïque ;3-oxopropyl) phenoxy) -2-methylpropanoic acid;
- l'acide 2-(2,3-dichloro-4-(3-(cyclohexylméthoxy)-3-(4-méthyl-2-(4-(trifluoro- méthyl)phényl)thiazol-5-yl)propyl)phénoxy)-2-méthylpropanoïque ;2- (2,3-dichloro-4- (3- (cyclohexylmethoxy) -3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) propyl) phenoxy -2-methylpropanoic acid;
- le 2-(2,3-difluoro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl)- 3-oxopropyl)phénoxy)-2-méthylpropanoate de tertiobutyle ;tert-butyl 2- (2,3-difluoro-4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) -2-methylpropanoate ;
- l'acide 2-(2,3-difluoro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5- yl)-3-oxopropyl)phénoxy)-2-méthylpropanoïque ; - l'acide 2-(2,3-dichloro-4-(3-(hydroxyimino)-3-(4-méthyl-2-(4-(trifluoro- méthyl)phényl)thiazol-5-yl)propyl)phénoxy)-2-méthylpropanoïque ;2- (2,3-difluoro-4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) -2-methylpropanoic acid ; 2- (2,3-dichloro-4- (3- (hydroxyimino) -3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) propyl) phenoxy -2-methylpropanoic acid;
- l'acide 2-(2,3-dichloro-4-(3-(méthoxyimino)-3-(4-méthyl-2-(4-(trifluoro- méthyl)phényl)thiazol-5-yl)propyl)phénoxy)-2-méthylpropanoïque ; - le 2-(2,3-dichloro-4-(3-(2-(2-chlorophényl)-4-méthylthiazol-5-yl)-3-oxo- propyl)phénoxy)-2-méthylpropanoate de tertiobutyle ;2- (2,3-dichloro-4- (3- (methoxyimino) -3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) propyl) phenoxy -2-methylpropanoic acid; tert-butyl 2- (2,3-dichloro-4- (3- (2- (2-chlorophenyl) -4-methylthiazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) -2-methylpropanoate;
- l'acide 2-(2,3-dichloro-4-(3-(2-(2-chlorophényl)-4-méthylthiazol-5-yl)-3- oxo-propyl)phénoxy)-2-méthylpropanoïque ;2- (2,3-dichloro-4- (3- (2- (2-chlorophenyl) -4-methylthiazol-5-yl) -3-oxo-propyl) phenoxy) -2-methylpropanoic acid;
- le 2-(2,3-dichloro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl)- 3-oxopropyl)phénoxy)-2-phénylacetate d'éthyle ;2- (2,3-dichloro-4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) -2-phenylacetate ethyl;
- l'acide 2-(2,3-dichloro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol- 5-yl)-3-oxopropyl)phénoxy)-2-phénylacetique ;2- (2,3-dichloro-4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) -2-phenylacetic acid ;
- le 5-(2,3-dichloro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl)- 3-oxopropyl)phénoxy)-2,2-diméthylpentanoate de méthyle ; - l'acide 5-(2,3-dichloro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5- (2,3-dichloro-4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) -2,2-dimethylpentanoate methyl; 5- (2,3-dichloro-4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazole-
5-yl)-3-oxopropyl)phénoxy)-2,2-diméthylpentanoïque ;5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) -2,2-dimethylpentanoic acid;
- le 2-méthyl-2-(4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl)-3- oxopropyl)phénoxy)propanoate de tertiobutyle ;tert-butyl 2-methyl-2- (4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) propanoate;
- l'acide 2-(4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl)-3-oxo- propyl)phénoxy-2-méthylpropanoïque ;2- (4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy-2-methylpropanoic acid;
- l'acide 2-(2,3-dichloro-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol- 5-yl)-3-(pyridin-3-ylméthoxy)propyl)phénoxy)-2-méthylpropanoïque ;2- (2,3-dichloro-4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3- (pyridin-3-ylmethoxy) propyl acid; phenoxy) -2-methylpropanoic acid;
- l'acide 2-(2,3-dichloro-4-(3-méthoxy-3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)- phényl)thiazol-5-yl)propyl)phénoxy)-2-méthylpropanoïque ; - le 2-(2,3-dichloro-4-(3-(4-méthyl-2-(3-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl)-2- (2,3-dichloro-4- (3-methoxy-3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) propyl) phenoxy) -2- methylpropanoic; 2- (2,3-dichloro-4- (3- (4-methyl-2- (3- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl)
3-oxopropyl)phénoxy)-2-méthylpropanoate de tertiobutyle ;Tert-butyl 3-oxopropyl) phenoxy) -2-methylpropanoate;
- l'acide 2-(2,3-dichloro-4-(3-(4-méthyl-2-(3-(trifluorométhyl)phényl)thiazol- 5-yl)-3-oxopropyl)phénoxy)-2-méthylpropanoïque ;2- (2,3-Dichloro-4- (3- (4-methyl-2- (3- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) -2-methylpropanoic acid ;
- le 2-(2,3-dichloro-4-(3-(2-(4-méthoxyphényl)-4-méthylthiazol-5-yl)-3-oxo- propyl)phénoxy)-2-méthylpropanoate de tertiobutyle ;tert-butyl 2- (2,3-dichloro-4- (3- (2- (4-methoxyphenyl) -4-methylthiazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) -2-methylpropanoate;
- l'acide 2-(2,3-dichloro-4-(3-(2-(4-méthoxyphényl)-4-méthylthiazol-5-yl)-3- oxopropyl)phénoxy)-2-méthylpropanoïque ; - le 2-(2,3-diméthyl-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol-5-yl)- 3-oxopropyl)phénoxy)-2-méthylpropanoate de tertiobutyle ;2- (2,3-dichloro-4- (3- (2- (4-methoxyphenyl) -4-methylthiazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) -2-methylpropanoic acid; tert-butyl 2- (2,3-dimethyl-4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) -2-methylpropanoate ;
- l'acide 2-(2,3-diméthyl-4-(3-(4-méthyl-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)thiazol- 5-yl)-3-oxopropyl)phénoxy)-2-méthylpropanoïque.2- (2,3-dimethyl-4- (3- (4-methyl-2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) thiazol-5-yl) -3-oxopropyl) phenoxy) -2-methylpropanoic acid .
15. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 14, à titre de médicaments.15. Compounds according to any one of claims 1 to 14, as medicaments.
16. Composition pharmaceutique comprenant, dans un support acceptable sur le plan pharmaceutique, au moins un composé tel que défini dans les revendications 1 à 14, éventuellement en association avec un ou plusieurs autres principes actifs thérapeutiques et/ou cosmétiques.16. A pharmaceutical composition comprising, in a pharmaceutically acceptable carrier, at least one compound as defined in claims 1 to 14, optionally in combination with one or more other therapeutic and / or cosmetic active ingredients.
17. Composition pharmaceutique comprenant, dans un support acceptable sur le plan pharmaceutique, au moins un composé tel que défini dans l'une des revendications 1 à 14 en association avec un ou plusieurs composés sélectionnés dans la liste ci-dessous : un anti-diabétique , l'insuline, - une molécule hypolipémiante et/ou hypocholestérolémiante, un agent anti-hypertenseur ou hypotenseur, un agent anti-plaquettaire,A pharmaceutical composition comprising, in a pharmaceutically acceptable carrier, at least one compound as defined in one of claims 1 to 14 in association with one or more compounds selected from the list below: an anti-diabetic insulin, a hypolipidemic and / or hypocholesterolemic molecule, an antihypertensive or antihypertensive agent, an antiplatelet agent,
- un agent anti-obésité,an anti-obesity agent,
- un agent anti-inflammatoire, - un agent anti-oxydant,an anti-inflammatory agent, an antioxidant,
- un agent utilisé dans le traitement de l'insuffisance cardiaque, un agent utilisé pour le traitement de l'insuffisance coronaire, un agent anticancéreux, un anti-asthmatique, - un corticoïde utilisé dans le traitement des pathologies de la peau,an agent used in the treatment of heart failure, an agent used for the treatment of coronary insufficiency, an anti-cancer agent, an anti-asthmatic agent, a corticoid used in the treatment of skin pathologies,
- un vasodilatateur et/ou un agent anti-ischémique. a vasodilator and / or an anti-ischemic agent.
18. Composition pharmaceutique selon la revendication 16 ou 17, pour le traitement des complications associées au syndrome métabolique, àde l'insulino-résistance, du diabète, des dyslipidémies, de l'athérosclérose, des maladies cardiovasculaires, de l'obésité, de l'hypertension, des maladies inflammatoires, de l'ischémie cérébrale, des maladies autoimmunes, des pathologies neurodégénératives ou des cancers.18. Pharmaceutical composition according to claim 16 or 17, for the treatment of complications associated with the metabolic syndrome, insulin resistance, diabetes, dyslipidemias, atherosclerosis, cardiovascular diseases, obesity, rheumatoid arthritis. hypertension, inflammatory diseases, cerebral ischemia, autoimmune diseases, neurodegenerative diseases or cancers.
19. Composition pharmaceutique selon la revendication 16 ou 17, pour le traitement des dyslipidémies.19. Pharmaceutical composition according to claim 16 or 17, for the treatment of dyslipidemias.
20. Composition pharmaceutique selon la revendication 16 ou 17, pour le traitement du diabète.20. Pharmaceutical composition according to claim 16 or 17 for the treatment of diabetes.
21. Composition pharmaceutique selon la revendication 16 ou 17, pour traiter les facteurs de risque cardiovasculaire liés aux dérèglements du métabolisme lipidique et/ou glucidique. 21. Pharmaceutical composition according to claim 16 or 17, for treating cardiovascular risk factors related to disorders of lipid and / or carbohydrate metabolism.
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