WO2008001929A1 - Agent de traitement pour la maladie intestinale inflammatoire - Google Patents

Agent de traitement pour la maladie intestinale inflammatoire Download PDF

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WO2008001929A1
WO2008001929A1 PCT/JP2007/063206 JP2007063206W WO2008001929A1 WO 2008001929 A1 WO2008001929 A1 WO 2008001929A1 JP 2007063206 W JP2007063206 W JP 2007063206W WO 2008001929 A1 WO2008001929 A1 WO 2008001929A1
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pyridyl
pyrazole
methyl
fluorophenyl
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PCT/JP2007/063206
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English (en)
French (fr)
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Koichi Hasumi
Shuji Ohta
Takahisa Saito
Shuichiro Sato
Jun-Ya Kato
Jun Sato
Hiroyuki Suzuki
Hajime Asano
Mami Okada
Yasuhiro Matsumoto
Kazuhiko Shirota
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Aska Pharmaceutical Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to a therapeutic agent for inflammatory bowel disease, characterized by containing a p 3 8 MA P kinase inhibitor having properties as an antidrug as an active ingredient. Background technology.
  • Inflammation is a biological reaction seen when some damaging factor is applied to living tissue, but it is a chemical mediator of inflammation that occurs as a result of tissue damage rather than a direct response to tissue damage. It is understood to be a reaction to (chemical mediator).
  • chemical mediators include tumor necrosis factor— ⁇ (hereinafter referred to as “ ⁇ ⁇ F-aj”), interleukin (hereinafter referred to as ⁇ I LJ), cycloxygenase (hereinafter referred to as “C ⁇ X”).
  • ⁇ ⁇ F-aj tumor necrosis factor
  • ⁇ I LJ interleukin
  • C ⁇ X cycloxygenase
  • Prostaglandins, thromboxanes, leukotrienes, etc. are known.
  • Cytokines such as TNF-a, IL-1, IL-6, IL-8, COX-II, and other transcription factors such as NF-kappa B, AP-1, CREB, etc. It is synthesized by binding to sequences common to DNA encoding ins and proteins, but P 3 8 MA P kinase has a function of activating these transcription factors. When the transcription factor is activated, transcription of mRNA is promoted, and thereby, site force-in such as TNF- a and protein synthesis are also promoted.
  • p 3 8 MA P kinase is located upstream of the inflammatory reaction pathway and promotes the synthesis of site force-ins such as TNF-a and proteins. Therefore, if p 3 8 MAP kinase is inhibited, inflammatory diseases such as rheumatoid arthritis, osteoarthritis of the knee, Crohn's disease, ulcerative colitis (hereinafter referred to as Crohn's disease and ulcerative colitis) IBD (I nf 1 a mm atory B owel D isease: inflammation 'Seitsuki ⁇ Tang,) that the force s Oh Ru that. ), Bronchitis, bronchial asthma, allergic rhinitis, and atopic dermatitis are expected to be effective for the treatment or prevention of inflammatory diseases.
  • inflammatory diseases such as rheumatoid arthritis, osteoarthritis of the knee, Crohn's disease, ulcerative colitis (hereinafter referred to as Crohn's disease and ulcerative colitis
  • steroidal anti-inflammatory agents are very useful for the treatment of inflammatory diseases due to their powerful anti-inflammatory effects, but side effects such as Cushing's syndrome, cataract, glaucoma, pituitary-adrenal gland Problems such as suppression of the system, induction of diabetes, induction of hypertension, exacerbation and induction of infectious diseases are problems.
  • some compounds, such as prednisolone valerate acetate, budesoder, etc. have local anti-inflammatory effects and then migrate into the blood and are rapidly metabolized, so there are few systemic side effects.
  • Such a drug that acts locally and then moves into the blood and quickly becomes inactive is called an “an scholar”.
  • drugs known as ante-drugs so far are mainly sterol compounds for external use, and no ante-drug is known for p 38 MAP kinase inhibitors. There are also no examples of ante-drugs used to treat IBD. Disclosure of the invention
  • An object of the present invention is to provide a therapeutic agent for inflammatory bowel disease, wherein a p38MAP kinase inhibitor is an active ingredient, and side effects associated with the systemic distribution of the drug are reduced.
  • the present inventors have found that there are compounds in the p 3 8 MAP kinase inhibitor that are rapidly metabolized and disappeared after moving into the blood, that is, have a property as an ante-drug. As a result of various studies with the expectation that it would be useful in the treatment of inflammatory bowel disease with few side effects, the present invention was completed this time.
  • a therapeutic agent for inflammatory bowel disease characterized by containing a P 38 MAP kinase inhibitor having an antidrug property as an active ingredient.
  • a “p 3 8 MAP kinase inhibitor having an antidrug property” is a compound having a p 3 8 MAP kinase inhibitory action, which acts locally and then moves into the blood. It means a compound that is rapidly metabolized and inactivated to a compound in which a large amount of intermediate transfer, for example, more than half, does not show p38 MAP kinase inhibitory activity.
  • “fast or coconut” means within 1 hour, preferably within 30 minutes, more preferably within 20 minutes.
  • the effect of the present invention is that of an anti-drug. It is achieved by using a kinase inhibitor in the treatment agent of the present invention. Therefore, the type of p 3 8 MAP kinase inhibitor used in the treatment agent of the present invention is not particularly limited as long as it has an antidrug property.
  • R 1 represents a substituted or unsubstituted 6-membered aromatic heterocyclic group
  • R 2 represents a substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group or aromatic heterocyclic group
  • R 3 represents a substituted or unsubstituted carbocyclic group or heterocyclic group having a linear linking group composed of 1 to 5 atoms selected from a carbon atom, an oxygen atom and a nitrogen atom.
  • A represents a carbon atom, an oxygen atom, a sulfur atom or a nitrogen atom,
  • R 4 represents a heterocyclic group bonded to the triazine ring directly or via a linking group
  • R 5 represents a substituted or unsubstituted amino group
  • R 6 represents a substituted or unsubstituted phenyl group
  • a r 1 represents a substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group or aromatic heterocyclic group
  • a r 2 represents a substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group or heterocyclic ring
  • X represents ⁇ or S
  • L represents a linking group whose chain is composed of 1 to 3 atoms selected from a carbon atom, an oxygen atom and a thio atom;
  • Q represents a substituted or unsubstituted heterocyclic group
  • inflammatory bowel disease is a general term for Crohn's disease and ulcerative colitis, Generally called “IBD”.
  • IBD ulcerative colitis
  • the present invention has a great significance in providing a therapeutic agent useful for Crohn's disease and ulcerative colitis for which there is no currently useful therapeutic agent.
  • the term “lower” means that the group to which this word is attached has 6 or less carbon atoms, preferably 4 or less.
  • the “lower alkyl group” in the present specification can be linear or branched, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec monoptyl, Examples thereof include tert-butyl, n-pentyl, and n-xyl groups.
  • the “lower alkoxy group” is an oxy (O) group to which the lower alkyl group is bonded.
  • lower alkylamino group means an amino group in which one hydrogen atom of an amino group (one NH 2 ) is substituted with the lower alkyl group
  • di-lower alkylamino group Means an amino group in which two hydrogen atoms of an amino group are substituted by the same or different lower alkyl groups
  • the “lower aralkylamino group” means a group in which the lower alkyl part in the lower alkylamino group is substituted at the Aryl grave
  • the “acyl amino group” means lower alkanols such as formyl, acetyl, propiol, and petityl. It means an amino group that is acylated by a aroyl group such as a group or benzoyl.
  • the “lower alkylthio group” and the “lower alkylsulfier group” mean a thio (S) group and a sulfinyl (S O) group to which the lower alkyl group is bonded, respectively.
  • halogen atom includes fluorine, chlorine, bromine and iodine atoms.
  • substituted or unsubstituted 6-membered aromatic heterocyclic group optionally includes a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, an amino group, a lower alkylamino group, Di-lower alkylamino group, lower aralkylamino group, acylamino group, low Substituted with 1 to 3 substituents selected from a primary alkylthio group, a lower alkylsulfinyl group, a carboxy group, a lower alkoxycarbonyl group, an aminocarbonyl group, a lower alkylaminocarbonyl group, a cyano group and a nitro group
  • a pyridyl group, a pyridazinyl group, a pyrimidyl group, a birazinyl group or a triazinyl group which may be substituted with one substituent optionally selected from
  • substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic group or aromatic heterocyclic group optionally includes the above “substituted or unsubstituted 6-membered aromatic heterocyclic group”.
  • a linear linking group in which the chain is composed of 1 to 5 atoms selected from a carbon atom, an oxygen atom and a nitrogen atom includes, for example, 1 CH 2 —, -CO-, — O—, 1 NH—, 1 CH 2 CH 2 —, — COCH 2 —, 1 CH 2 ⁇ —, 1 OC H 2 —, — CONH—, — NHCH 2 —, — NHCO —, — CH 2 CH 2 CH 2 —, 1 CH 2 CH 2 CO—, 1 CH 2 CH 2 0—, 1 OCH 2 CH 2 —, 1 CH 2 OCH 2 —,-CH 2 CH 2 NH—, 1 NHCH 2 CH 2 —, 1 NHCOCH 2 —, 1 CONHCH 2 —, -CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 —, 1 COCH 2 CH 2 CH 2 —, 1 CH 2 CH 2 CONH—, -NHCOCH 2 CH 2 —
  • the number of atoms constituting the chain is 2 to 4 linking groups are preferred.
  • the “substituted or unsubstituted carbocyclic group or heterocyclic group” in the definition of R 3 in the above formula (I) may optionally mean “substituted or unsubstituted 6-membered” in the definition of R 1.
  • heterocyclic group examples include a furyl group and a pyridyl group.
  • substituents as described for the “substituted or unsubstituted 6-membered aromatic heterocyclic group” in the definition of R 1 Preferred are phenyl groups substituted by 1 or 2 groups selected from:
  • A when A represents a carbon atom or a nitrogen atom, the atom can have one substituent, and examples of the substituent include a lower alkyl group, a phenyl group, and the like. Can be mentioned.
  • a in the formula (I) preferably represents an oxygen atom, a sulfur atom or a nitrogen atom.
  • the “linking group” in the definition of R 4 in the formula (II) is “a straight chain composed of 1 to 5 atoms, the chain of which is selected from a carbon atom, an oxygen atom and a nitrogen atom” in the definition of R 3.
  • the same linking group as described for the “shaped linking group” can be mentioned.
  • the heterocyclic group in the definition of R 4 is preferably bonded directly to the triazine ring or bonded through a linking group having one atom constituting the chain.
  • heterocyclic group examples include a furyl group, a pyrrolinole group, a enyl group, an imidazolyl group, a pyrazolyl group, an oxazolyl group, an isoxazolyl group, a thiazolyl group, and an isothiazolyl group.
  • the “substituted or unsubstituted amino group” in the definition of R 5 in the formula (II) is specifically an amino group, a lower alkylamino group, a di-lower alkylamino group, or a cycloalkylamino group
  • cycloalkyl in the cycloalkylamino group include, for example, cyclopropinole, cyclopentinole, cyclopentinole, cyclohexinole, cyclopentyne and octyloctyl.
  • substituted or unsubstituted aromatic carbocyclic or heterocyclic ring may be optionally substituted with “substituted or unsubstituted” in the definition of R 1 in the above formula (I).
  • An aromatic carbocyclic or heterocyclic ring optionally substituted by one or two groups selected from the same substituents as described for the “6-membered aromatic heterocyclic group”, and the aromatic carbon Examples of the ring include a phenylene group, a naphthylene group, and the like.
  • the explanation has been made on the I “heterocyclic group” in the definition of R 4 in the formula (II). The same group can be mentioned.
  • a linking group composed of 1 to 3 atoms in which the chain is selected from a carbon atom, an oxygen atom and a X atom is, for example, 1 CH 2 —, 1 , - S-, one CH 2 CH 2 -, - CH 2 ⁇ one, -CH 2 S-, - OCH 2 -, one S CH 2 -, one CH 2 CH 2 CH 2 -, one CH 2 CH 2 ⁇ _CH 2 CH 2 S—, — OCH 2 CH 2 —, — S CH 2 CH 2 —, 1 CH 2 ⁇ CH 2 —, 1 CH 2 S CH 2 —, etc.
  • a linking group composed of one or two atoms selected from a carbon atom, an oxygen atom and a thio atom is preferred.
  • the “substituted or unsubstituted heterocyclic group” in the definition of Q in the above formula (III) is optionally substituted by the “substituted or unsubstituted 6-membered aromatic heterocyclic group in the definition of R 1 in the above formula (I).
  • Group I is a heterocyclic tomb optionally substituted by 1 to 3 groups selected from the same substituents as described above, wherein the heterocyclic group includes R in the formula (II)
  • the same groups as those described for the “heterocyclic group” in the definition of 4 can be mentioned.
  • Specific compounds that can be used for the treatment agent of the present invention include, for example, the following compounds.
  • the compound used in the treatment agent of the present invention can optionally exist in the form of a salt, and examples of the salt include inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, and phosphoric acid.
  • Salts with organic acids such as acetic acid, oxalic acid, citrate, lactic acid, tartaric acid, p-toluenesulfonic acid; alkali metal salts such as sodium salt, potassium salt, lithium salt; calcium salt, magnesium salt, etc.
  • alkaline earth metal salts examples include alkaline earth metal salts; salts with organic bases such as triethylamine, dicyclohexylamine, pyrrolidine, morpholine, pyridine; and ammonium salts.
  • pharmaceutically acceptable salts are preferable.
  • the compound of the above formula (I) can be prepared by the method described in the production examples described later or the methods described in known literatures, for example, PCT International Publication WO 00/39 1 1 6 Pamphlet, PCT International Publication WO 00/7. 5 1 3 1 Can be manufactured easily according to the method described in the pamphlet.
  • the compound of the above formula (II) is described in, for example, J. Med. Chem., Vol. 4 7, 6 2 8 3 — 6 2 9 1 (2 0 0 4), etc. It can be manufactured easily according to the method.
  • the compound of the formula (I I I) can be easily produced according to the method described in, for example, PCT International Publication WO 2 0 4/0 7 8 7 4 7 Pamphlet.
  • the P 3 8 MA P kinase inhibitory action, TNF-a production inhibitory action and metabolic elimination rate possessed by the compounds used in the treatment agent of the present invention can be shown by the experiments described below.
  • TH P—1 cells were treated with cell lysate buffer (20 mM Tris-HCl buffer (pH 7.4), 1 mM magnesium chloride, I mM phenylmethylsulfur fluoride, 1 mM pepstatin A, 1 mM leupe.
  • the mixture was suspended in plutin and 10 mg L aprotinin) and then sonicated in water. Then centrifuge at 1 0 0, 0 0 0 X g for 1 hour, 7063206 Measure the protein concentration of the supernatant liquid containing the cytosolic fraction, dilute it with cell lysate buffer so that the protein concentration of the cytosolic fraction is 1 mg, and aliquot Stored at 180 ° C until use.
  • the binding inhibitory activity was determined by incubating the cytosolic fraction of THP-1 cells (100 ⁇ g protein amount) and the test compound at 15 ° C for 30 minutes, and then using it as a radioligand.
  • Nonspecific binding was also measured by adding 20 / iM of 4- (4-Funoreo-Fuinore)-2— (4-Methanesenophoninorefeninore) 1-5- (4 Pyridyl) imidazole. did. To separate free and bound radioligand, add Tiacol solution (1% charcoal and 0.1% dextran T—70), ice-cool for 15 minutes, and centrifuge (3,000 r pm, 10 minutes, 4 ° C). Radioactivity in the resulting supernatant was measured using a liquid scintillation counter. The measurement results are shown in Table A below. Table — A
  • THP-1 Suspended human-derived cultured cell THP-1 (purchased from Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd.) in RPMI 16 40 medium (10% fetal calf serum containing 100 units / mL penicillin) (1 X 1 0 5 ce 1 1 s / mL).
  • THP-1 cell suspension 1. sowing the 6 mL, further R PM I 1 640 Test dissolved in the medium material 0.2111 teeth and 1 0 £ Concentrations of LPS (E. coli 0 5 5: B 5 derived, RPM I 1 640 medium dissolution, D ifco) was added to 0. 2 m L, 2 at 3 7 ° C, 5% CO 2 conditions Incubate for hours.
  • the supernatant obtained by centrifugation 500 ⁇ g, 5 minutes was measured by ELI SA (Amersham Biosciences, TNF ′ Human: BLISA Biotrak System), and TNF—o; was quantified.
  • the 5 ⁇ % inhibitory concentration (IC 50 ) of each test substance was determined as follows. First, the inhibition rate of TNF production at various concentrations (%) was determined by the following formula. With each test substance: TN-amount 100
  • N AD PH generation system (3.3 mm o 1 / LM g C 1 2 , 3.3 mm o 1 / L dalcos 6-phosphate, 1. Smmo l ZL /3.NADP+ and 0.4 uni tZmL Darko one scan 6 comprising the phosphate dehydrogenase) laden potassium phosphate buffer (50 m mo l ZL, The compound was added to pH 7.4) (in this case, the final concentration was 1 mo 1ZL) and incubated at 37 ° C for 2 minutes.
  • a colitis model is prepared by allowing 5% sodium dextran sulfate (D S S) to drink freely for 1 week in B A L B Z c female mice.
  • test substance is orally administered twice a day at the same time as the start of drinking.
  • salazosulfaviridine is orally administered once a day as the target substance.
  • the intestine is removed, and the effect of the test substance is evaluated using the length of the colon and rectum as an index. The results are shown in Table C below, together with the results of the 5) rat acetic acid-induced colitis model described below.
  • test substance is administered rectally twice a day from the date of model creation. Similarly, 5-aminosalicylic acid will be administered as the target substance. After administering the test substance for 5 days, the intestinal tract is removed, and the effect of the test substance is evaluated using the area where the disorder occurs as an index. The results are shown in Table C below together with the results of the study in the above (4) mouse DSS-induced colitis model. Table C
  • the treatment agent of the present invention has an excellent 38 MAP kinase inhibitory action and has few side effects that rapidly disappear after blood transfer.
  • it can be administered orally or parenterally (for example, intramuscular injection, intravenous injection, rectal administration, transdermal administration, etc.).
  • the treatment agent of the present invention is in a solid form (for example, a tablet, a hard capsule, a soft capsule, a granule, a powder, a fine granule, a pill, a troche tablet, together with a non-toxic additive depending on its use. Etc.), semi-solid form (eg, suppository, ointment, etc.) or liquid form (eg, injection, emulsion, suspension, lotion, spray, etc.).
  • a solid form for example, a tablet, a hard capsule, a soft capsule, a granule, a powder, a fine granule, a pill, a troche tablet, together with a non-toxic additive depending on its use. Etc.
  • semi-solid form eg, suppository, ointment, etc.
  • liquid form eg, injection, emulsion, suspension, lotion, spray, etc.
  • Non-toxic additives that can be used in the above preparation include, for example, starch, gelatin, glucose, lactose, fructose, maltose, magnesium carbonate, talc, magnesium stearate, methylcellulose, carboxymethylcellulose or a salt thereof, gum arabic And polyethylene glycol, p-hydroxybenzoic acid alkyl ester, syrup, ethanol, propylene glycol, petroleum jelly, carbowax, glycerin, sodium chloride, sodium sulfite, sodium phosphate, and citrate.
  • the formulation may also contain other therapeutically useful agents.
  • the p 3 8 MA P kinner having properties as an ante-drug
  • a pharmaceutical composition for the treatment of inflammatory bowel disease comprising a zeta inhibitor together with a non-toxic additive.
  • a method for treating inflammatory bowel disease comprising administering to a patient in need of treatment an effective amount of a p 3 8 MAP kinase inhibitor having properties as an antidrug.
  • the content of the treatment agent of the present invention different forces s depending on the dosage form, in general, in the case of solid and semisolid forms from 0.1 to 5 0% by weight in the range In the case of a liquid form, it is desirable to contain at a concentration in the range of 0.05 to 10% by weight.
  • the dosage of the treatment agent of the present invention can vary widely depending on the type of warm-blooded animals including humans, age, body weight, administration route, symptom severity, doctor's diagnosis, etc. Generally, it can be in the range of 0.02 to 20 mg / kg per day, preferably ⁇ 2 to 8 mg Z kg. However, depending on the severity of the patient's symptoms and the diagnosis of the doctor, it is of course possible to administer an amount less than the lower limit or greater than the upper limit of the above range. The above dose can be administered once or divided into several times a day.
  • Example 1 Example 1
  • Example 1 Example of tablet formulation
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Production Example 1-d, using 2-chlorophenylacetyl chloride in place of phenylacetyl chloride.

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Description

明細書 炎症性腸疾患の処置剤 技術分野
本発明は、アンテドラッグとしての性質を有する p 3 8 MA Pキナーゼ阻害剤を有効成 分として含有することを特徴とする炎症性腸疾患の処置剤に関する。 背景技術 .
炎症は、生体の組織に何らかの損傷的な要因が加えられた場合に見られる生体の反応で あるが、 組織損傷に対する直接的な反応というよりも、 組織損傷の結果として生ずる炎症 の化学的仲介物質 （c h e m i c a l m e d i a t o r ) に対する反応であると理解さ れている。 そのような化学的仲介物質としては、 例えば、 腫瘍壊死因子— α (以下 「Τ Ν F - a j という）、 ィンターロイキン (以下 Γ I LJ という）、 シクロォキシゲナ一ゼ (以 下 「C〇X」 という）、 プロスタグランジン、 トロンボキサン、 ロイコ トリェン等が知られ ている。
一方、 炎症反応における p 3 8 MA Pキナーゼの役割が近年明らかにきれた。 T N F— a , I L一 1、 I L— 6、 I L— 8、 C O X— I I等のサイ トカインゃ蛋白質は、 N F— κ (カッパ） B、 A P — 1、 C R E B等の転写因子がこれらのサイ ト力インや蛋白質をコ ードする D NAに共通する配列に結合することにより合成されるが、 P 3 8 MA Pキナー ゼは、 これらの転写因子を活性化させる働きを有している。 そして、 転写因子が活性化さ れると、 mR NAの転写が促進され、 それにより、 TN F— a等のサイ ト力インや蛋白質 の合成も促進される。 このように、 p 3 8 MA Pキナーゼは、 炎症反応経路の上流に位置 して、 T N F— a等のサイ ト力インや蛋白質の合成を促進する。 このことから、 p 3 8 M A Pキナーゼを阻害すれば、 炎症性疾患、 例えば、 慢性関節リウマチ、 変形性膝関節症、 クローン病、 潰瘍性大腸炎 （以下、 クローン病及び潰瘍性大腸炎をまとめて 「 I B D」 （ I n f 1 a mm a t o r y B o w e l D i s e a s e :炎症'性月昜疾唐、) ということ力 sあ る。）、 気管支炎、 気管支喘息、 アレルギー性鼻炎、 アトピー性皮膚炎等の炎症性疾患の処 置又は予防に有効であることが期待される。
これまでに、 p 3 8 MAPキナーゼ阻害作用を有する化合物として、 例えば、 ィミダゾ 一ノレ ¾1導 1本 (B i o o r g a n i c & Me d i c i n a l C h e m i s t r y, V o 1. 5, No. 1 , 4 9 - 64 (1 9 9 7)) 及び PCT国際公開 W〇 9 3/1 408 1 パンフレツ ト参照）、 ピラゾール誘導体（P CT国際公開 WO 9 8/5 2 940及び WO 0 0/3 9 1 1 6パンフレツ ト参照）、ィソォキサゾール誘導体（特開 2000— 8 6 6 5 7 号公報、 並びに P C T国際公開 WO 9 6/2 540 5、 WO 2004/1 79 6 8及び W 02004/2 2 5 5 5パンフレツ ト参照）、チアゾール誘導体（P CT国際公開 WO 00 /64 8 94パンフレツ ト参照）、 トリァゾロピリジン誘導体（P C T国際公開 WO 2 00 4 / 7 20 7 2パンフレッ ト参照）、 ピリ ドピリ ミジン誘導体（ P C T国際公開 WO 200 4 1 4 9 0 7パンフレツ ト参照）、ナフチリジン誘導体（P CT国際公開 W〇 2004/ 7 3 6 28パンフレツ ト参照）、 6員環縮合ピラゾール誘導体（P CT国際公開 WO 200 5/ 7 3 1 8 9及び WO 200 5/8 5 24 9パンフレツ ト参照）、二環式複素芳香環化合 物 （P CT国際公開 WO 2004/0084 6パンフレッ ト参照） 等が知られている。
これらの化合物の中には、 臨床検討が過去においてなされたり、 或いは、 現在なされて いるものもある。 例えば、 イミダゾール誘導体である 「開発番号 S B— 20 3 58 0」 で 呼ばれる化合物は、 リウマチや喘息等への適応が検討されてきた。 また、 チアゾール誘導 体である 「開発番号 T AK— 7 1 5」 で呼ばれる化合物は、 リウマチを適応症として、 現 在臨床試験が行われている。 しかしながら、 これまでに医薬品として上市された p 3 8M A Pキナーゼ阻害剤はない。
p 3 8 MAPキナーゼ阻害剤は、 その作用機序から、 主にリゥマチを適応症として開発 が進められてきた。 リウマチのような全身性の疾患については、 一般に、 薬剤を全身性に 一定時間持続して作用させる必要があるが、 これまでに検討がなされた p 38MAPキナ ーゼ阻害剤は、 中枢移行性や肝毒性、 腎毒性等の問題が発生し、 一定の血中濃度を保持し て薬効を及ぼすことが困難であり、 全身性の炎症性疾患の処置剤として開発することは断 念せざるを得なかった。
最近、 ある種のトリアジン誘導体について、 強力な p 3 8 MAPキナーゼ阻害作用を有 し且つ代謝が速いために副作用の軽減が期待され、 抗リ ゥマチ薬としての可能性がある旨 の報告がなされた （J . Me d. C h em., Vo l . 47, 6 28 3— 6 29 1 (200 4) 参照）。
ところで、 ステロイ ド性抗炎症剤は、 その強力な抗炎症作用により炎症性疾患の治療に 極めて有用であるが、 内服した場合の副作用、 例えば、 クッシング症候群、 白内障、 緑内 障、 下垂体—副腎系の抑制、 糖尿病の誘発、 高血圧の誘発、 感染症の悪化や誘発等が問題 となっている。 ただし、 一部の化合物、 例えば、 吉草酸酢酸プレドニゾロン、 ブデソ-ド 等は、 局所で抗炎症作用を発現した後に血中に移行し速やかに代謝されるため、 全身性の 副作用が少ない。 このような、 局所で作用した後血中に移行して速やかに不活性化する薬 剤は、 「アンテドラッグ」 と呼ばれる。
しかしながら、 これまでにアンテドラッグとして知られている薬剤は、 主に外用のため のステロイ ド化合物であり、 p 3 8MAPキナーゼ阻害剤については、 アンテドラッグは 全く知られていない。 また、 アンテドラッグを I B Dの処置に用いた例もない。 発明の開示
本発明の目的は、 p 38MAPキナーゼ阻害剤を有効成分とする、 薬剤が全身に分布す ることに伴う副作用が軽減された炎症性腸疾患の処置剤を提供することである。
本発明者らは、 p 3 8 MAPキナーゼ阻害剤の中に、 血中移行後速やかに代謝され消失 する、すなわち、アンテドラッグとしての性質を有する化合物群が存在することを見出し、 それらの化合物は副作用が少なく、 炎症性腸疾患の処置に有用であろうと期待して、 種々 検討を行った結果、 今回、 本発明を完成するに至った。
かく して、 本発明によれば、 アンテドラッグとしての性質を有する P 3 8MAPキナー ゼ阻害剤を有効成分として含有することを特徴とする炎症性腸疾患の処置剤が提供される。 本明細書において、 「アンテドラッグとしての性質を有する p 3 8 MAPキナーゼ阻害 剤」 とは、 p 3 8MAPキナーゼ阻害作用を有する化合物であって、局所で作用した後に、 血中に移行し、 血中移行量の多く、 例えば、 半分以上が p 3 8MAPキナーゼ阻害作用を 示さない化合物へと速やかに代謝，不活性化される化合物を意味する。 ここで、「速やカ こ」 とは、 1時間以内、 好ましくは 30分以内、 さらに好ましくは 20分以内であることをい 本発明の効果は、アンテドラッグとしての性質を有する p 3 8 MAPキナーゼ阻害剤を 本発明の処置剤に使用することにより奏される。 したがって、 本発明の処置剤に使用され る p 3 8 MAPキナーゼ阻害剤は、アンテドラッグとしての性質を有するものである限り、 その種類は特に制限されない。
これまで、 p 3 8MAPキナーゼ阻害作用を有する化合物が多数報告されているが、 そ れらのすべてがアンテドラッグとしての性質を有するわけではない。 アンテドラッグとし ての性質を有する p 3 8MAPキナーゼ阻害剤のスクリーニングは、 例えば、 後述するよ うな化合物の代謝速度の測定実験によって、 容易に行うことができる。
かく して、本発明の処置剤においてアンテドラッグとしての性質を有する p 3 8 MAP キナーゼ阻害剤として使用することのできる化合物の具体例としては、 例えば、
(A) 式 （ I )
Figure imgf000005_0001
式中、
R 1は置換もしくは未置換の 6員芳香族複素環式基を表し、
R 2は置換もしくは未置換の芳香族炭素環式基もしくは芳香族複素環式基を表し、
R 3は鎖が炭素原子、 酸素原子及ぴ窒素原子から選ばれる 1〜 5個の原子によって構成 された直鎖状の連結基を有する置換もしくは未置換の炭素環式基もしくは複素環式基を表 し、 Aは炭素原子、 酸素原子、 硫黄原子又は窒素原子を表す、
で示される化合物又はその塩、
( B ) 式 （ I I )
Figure imgf000006_0001
式中、
R 4はトリァジン環に直接もしくは連結基を介して結合する複素環式基を表し、 R 5は置換もしくは未置換のァミノ基を表し、
R 6は置換もしくは未置換のフエ二ル基を表す、
で示される化合物又はその塩、
( C ) 式 （ I I I ) d" )
Figure imgf000006_0002
式中、
A r 1は置換もしくは未置換の芳香族炭素環式基もしくは芳香族複素環式基を表し、 A r 2は置換もしくは未置換の芳香族炭素環もしくは複素環を表し、
Xは◦又は Sを表し、
Lは鎖が炭素原子、 酸素原子及びィォゥ原子から選ばれる 1〜 3個の原子により構成さ れる連結基を表し、
Qは置換もしくは未置換の複素環式基を表す、
で示される化合物又はその塩
を挙げることができる。 ただし、 一般式 （ I ) 〜 （ I I I ) に包含される化合物であって も、 アンテドラッグとしての性質を有さないものは、 本発明において使用することのでき る化合物から除外される。
本明細書において、 「炎症性腸疾患」 とは、 クローン病及び潰瘍性大腸炎の総称であり、 一般には、 「 I B D」 の略称で呼ばれる。 本発明は、 現在有用な治療剤が存在しないクロ一 ン病及び潰瘍性大腸炎に対して有用な処置剤を提供する点において大きな意義を有する。 本明細書において、 「低級」 なる語は、 この語が付された基の炭素原子数が 6個以下、 好ましくは 4個以下であることを意味する。
しかして、 本明細書における 「低級アルキル基」 は、 直鎖状もしくは分岐鎖状であるこ とができ、 例えば、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 イソプロピル、 n—プチル、 イソブ チル、 s e c 一プチル、 t e r tーブチル、 n—ペンチル、 n キシル基等を挙げるこ とができる。 また、 「低級アルコキシ基」 は、 該低級アルキル基が結合したォキシ （O ) 基 であり、 例えば、 メ トキシ、 エトキシ、 n—プロポキシ、 イソプロボキシ、 n—ブトキシ、 ィソブチノレオキシ、 s e c—ブチノレオキシ、 t e r t—ブチノレオキシ、 n—ペンチノレォキ シ、 n キシルォキシ基等を挙げることができる。
また、 本明細書において、 「低級アルキルアミノ基」 は、 アミノ基 （一 N H 2 ) の水素原 子の 1つが前記低級アルキル基によって置換されたァミノ基を意味し、「ジ低級アルキルァ ミノ基」 は、 ァミノ基の 2個の水素原子が同一もしくは互いに異なる前記低級アルキル基 よって置換されたアミノ基を意味する。 また、 「低級ァラルキルアミノ基」 は、 前記低級ァ ルキルァミノ基における低級アルキル部分がァリール墓で置換された基を意味し、「ァシル アミノ基」 は、 ホルミル、 ァセチル、 プロピオ-ル、 プチリル等の低級アルカノィル基や ベンゾィル等のァロイル基によってァシル化されたァミノ基を意味する。
さらに、 本明細書において、 「低級アルキルチオ基」 及び 「低級アルキルスルフィエル 基」 は、 それぞれ、 前記低級アルキル基が結合したチォ （S ) 基及びスルフィニル （S O ) 基を意味する。
またさらに、 本明細書において、 「ハロゲン原子」 には、 フッ素、 塩素、 臭素及びヨウ 素原子が包含される。
前記式 （ I ) の R 1の定義における 「置換もしくは未置換の 6員芳香族複素環式基」 に は、 場合によりハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 アミノ基、 低級アル キルアミノ基、 ジ低級アルキルアミノ基、 低級ァラルキルアミノ基、 ァシルァミノ基、 低 級アルキルチオ基、 低級アルキルスルフィニル基、 カルボキシ基、 低級アルコキシカルボ ニル基、 ァミノカルボニル基、 低級アルキルアミノカルボニル基、 シァノ基及ぴニトロ基 から選ばれる置換基の 1〜3個によって置換されていてもよい、 ピリジル基、 ピリダジニ ル基、 ピリ ミジェル基、 ビラジニル基又はトリアジニル基が包含され、 中でも、 場合によ り上記の置換基から選ばれる 1個の置換基によって置換されていてもよい、 ピリジル基又 はピリ ミジ-ル基が好ましい。
前記式 （ I ) の R 2の定義における 「置換もしくは未置換の芳香族炭素環式基もしくは 芳香族複素環式基」 には、 場合により前記 「置換もしくは未置換の 6員芳香族複素環式基」 について説明したと同様の置換基から選ばれる基の 1〜 3個によって置換されていてもよ い、 フエニル基、 ナフチル基、 ピリジル基、 ピリ ミジ -ル基、 フリル基、 チェニル基、 ピ 口リル基、 イミダゾリル基、 ピラゾリル基、 ォキサゾリル基、 イソォキサゾリル基又はチ ァゾリル基が包含され、 中でも、 場合により上記と同様の置換基の 1〜3個によって置換 されていてもよい、 フエニル基又はピリジル基が好ましい。
前記式 （ I ) の R 3の定義における 「鎖が炭素原子、 酸素原子及び窒素原子から選ばれ る 1〜5個の原子によって構成された直鎖状の連結基」 としては、 例えば、 一 CH2—、 -CO-, — O—、 一 NH―、 一 CH2CH2—、 — COCH2—、 一 CH2〇—、 一 OC H2—、 — CONH—、 — NHCH2—、 — NHCO—、 — CH2CH2CH2—、 一 CH2 CH2CO—、 一 CH2CH20—、 一 OCH2CH2—、 一 CH2OCH2—、 - CH2 CH 2NH—、 一 NHCH2CH2—、 一 NHCOCH2—、 一 CONHCH2—、 -CH2CH 2CH2CH2—、 一 COCH2CH2CH2—、 一 CH2CH2CONH—、 -NHCOCH 2CH2—、 — CH2CH2CH2CH2CH2—、 一 C O C H 2 C H 2 C H 2 C H 2—、 — NH COCH2CH2CH2—等を挙げることができ、 中でも、 鎖を構成する原子数が 2〜4個 である連結基が好ましい。 また、 前記式 （ I ) の R 3の定義における 「置換もしくは未置 換の炭素環式基もしくは複素環式基」 は、 場合により前記 R 1の定義における 「置換もし くは未置換の 6員芳香族複素環式基」 について説明したと同様の置換基から選ばれる基の 1〜3個によって置換されていてもよい炭素環式基もしくは複素環式基であり、 該炭素環 式基としては、例えば、 フヱニル基、 ナフチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 シクロへプチル基等を挙げることができ、 また、 該複素環式基としては、 例えば、 フ リル 基、 ピリジル基、 ピロリジニル基、 ピペリジニル基、 ァゼピ -ル基等を挙げることができ、 中でも、 前記 R 1の定義における 「置換もしくは未置換の 6員芳香族複素環式基」 につい て説明したと同様の置換基から選ばれる基の 1もしくは 2個によって置換されたフエニル 基が好適である。
前記式 （ I ) において、 Aが炭素原子又は窒素原子を表すときは、 当該原子は 1つの置 換基を有することができ、 その置換基としては、 例えば、 低級アルキル基、 フエ二ル基等 を挙げることができる。 また、 本発明において、 前記式 （ I ) における Aは酸素原子、 硫 黄原子又は窒素原子を表すことが好ましい。
前記式 （ I I ) の R 4の定義における 「連結基」 は、 前記 R 3の定義における 「鎖が炭 素原子、 酸素原子及び窒素原子から選ばれる 1〜 5個の原子によって構成された直鎖状の 連結基」 について説明したと同様の連結基を挙げることができる。 ここで、 R 4の定義中 の複素環式基は、 トリアジン環に直接結合するか又は鎖を構成する原子数が 1個である連 結基を介して結合していることが好ましい。 また、 前記式 （ I I ) の R 4の定義における 「複素環式基」 としては、 例えば、 フリル基、 ピロリノレ基、 チェニル基、 ィミダゾリル基、 ピラゾリル基、ォキサゾリル基、ィソォキサゾリル基、チアゾリル基、ィソチアゾリル基、 ピリジル基、 ビラジニル基、 ピリ ミジニル基、 ピリダジ -ル基、 インドリル基、 ベンズィ ミダゾリル基、 ベンズォキサゾリル基、 ベンズチアゾリル基、 キノリル基、 イソキノリル 基、 キナゾリル基、 ピロリジ -ル基、 ピペリジ-ル基、 ピペラジニル基、 ァゼピ-ル基、 ジァゼピニル基等を挙げることができる。
前記式 （ I I ) の R 5の定義における 「置換もしくは未置換のアミノ基」 は、 具体的に は、 アミノ基、 低級アルキルアミノ基、 ジ低級アルキルアミノ基又はシクロアルキルアミ ノ基であり、 ここで、 該シクロアルキルアミノ基におけるシクロアルキルとしては、 例え ば、 シクロプロピノレ、 シクロプチノレ、 シクロペンチノレ、 シクロへキシノレ、 シク口へプチノレ、 シク口ォクチル等を挙げることができる。 前記式 （ I I ) の R6の定義における 「置換もしくは未置換のフヱニル基」 のフエニル 基上の置換基としては、 前記式 （ I ) の R1の定義における 「置換もしくは未置換の 6員 芳香族複素環式基」 について説明したと同様の置換基を挙げることができ、 該フエニル基 は、 これらの置換基から選ばれる基の 1〜 3個によって置換されていることができる。 前記式 （ I I I ) の A r 1の定義における 「置換もしくは未置換の芳香族炭素環式基も しくは芳香族複素環式基」 は、 前記式 （ I ) の R 2の定義における 「置換もしくは未置換 の芳香族炭素環式基もしくは芳香族複素環式基」 について説明したと同様の基であること ができ、 中でも、 前記 「置換もしくは未置換の 6員芳香族複素環式基」 について説明した と同様の置換基から選ばれる基の 1〜 3個によって置換されたフエニル基、 ナフチル基又 はピリジル基が好ましい。 '
前記式 （ I I I ) の A r 2の定義における 「置換もしくは未置換の芳香族炭素環もしく は複素環」 には、 場合により前記式 （ I ) の R1の定義における 「置換もしくは未置換の 6員芳香族複素環式基」 について説明したと同様の置換基から選ばれる基の 1もしくは 2 個によって置換されていてもよい、 芳香族炭素環もしくは複素環が包含され、 該芳香族炭 素環としては、 例えば、 フエ二レン基、 ナフチレン基等を挙げることができ、 また、 該複 素環としては、 前記式 （ I I ) の R 4の定義における I"複素環式基」 について説明したと 同様の基を挙げることができる。
前記式 （ I I I ) の Lの定義における 「鎖が炭素原子、 酸素原子及びィォゥ原子から選 ばれる 1〜 3個の原子により構成される連結基」 としては、 例えば、 一 CH2—、 一◦一、 — S—、 一 CH2CH2—、 — CH2〇一、 —CH2 S—、 — OCH2—、 一 S CH2—、 一 CH2CH2CH2—、 一 CH2CH2〇一、 _CH2CH2 S—、 — OCH2CH2—、 - S CH2CH2—、 一 CH2〇CH2—、 一 CH2 S CH2—等を挙げることができ、 中でも、 鎖が炭素原子、 酸素原子及びィォゥ原子から選ばれる 1もしくは 2個の原子により構成さ れる連結基が好ましい。
前記式 （ I I I ) の Qの定義における 「置換もしくは未置換の複素環式基」 は、 場合に より前記式 （ I ) の R 1の定義における 「置換もしくは未置換の 6員芳香族複素環式基」 について説明したと同様の置換基から選ばれる基の 1〜 3個によって置換されていてもよ い複素環式墓であり、 ここで、 該複素環式基としては、 前記式 （ I I ) の R4の定義にお ける 「複素環式基」 について説明したと同様の基を挙げることができる。
本発明の処置剤に使用することのできる具体的化合物としては、 例えば、 次のものを挙 げることができる。
前記式 （ I ) の化合物として、
5 - [(2—クロ口フエニル) ァセチルァミノ] 一 3— (4—フルオロフェニノレ） ― 4 ― (4一ピリ ミジニル） イソォキサゾール、
5— [( 2—クロロー 6—フノレオロフェニノレ） ァセチノレアミノ] 一 3— (4—フノレオ口 フエニル） 一4— (4—ピリ ミジ -ル） イソォキサゾール、
3 - (4—クロ口フエニル） 一 5— [(2—クロ口フエ-ノレ） ァセチノレアミノ] — 4— (4—ピリ ミジェル） イソォキサゾール、
5— [(2—クロ口フエ-ル） ァセチルァミノ] — 3— （2, 4—ジフルオロフェニル） 一 4一 （4—ピリ ミジェル） イソォキサゾール、
3— （2, 4—ジフルオロフェニル） 一 5— [(3—メチルフエ-ル） ァセチルァミノ]
—4— (4一ピリ ミジニル) イソォキサゾール、
5— [(2—クロ口フエ-ル） ァセチルァミノ] — 3— ( 2—フノレオ口一 4ーメ トキシ フエニル） 一4— (4—ピリ ミジニル） イソォキサゾール、
5— [(2—クロロフヱニル） ァセチルァミノ] 一 3— (2, 3—メチレンジォキシフエ -ル） —4一 （4一ピリ ミジニル） イソォキサゾ一ル、
5 - [(2—クロ口フエニル） ァセチルァミノ] — 3— （3—メチルフエニル） 一 4一 (4一ピリ ミジ -ル） イソォキサゾール、
5 - [(2—ブロモフエニル） ァセチルァミノ] 一 3— （3—メチルフエニル） 一 4— (4—ピリ ミジニル) イソォキサゾール、
3 - ( 3—メチノレフエニル) - 5 - [(2—メチルフエニル） ァセチルァミノ] - 4 -
(4一ピリ ミジニル） イソォキサゾール、 3— ( 3—メチルフエニル) 一 5— [(3一メチルフエニル) ァセチルァミノ] - 4 - (4—ピリ ミジニル） イソォキサゾール、
3 - ( 2—フルオロー 5—メチノレフエニル) - 5 - (フエニルァセチルァミノ） 一 4一 (4—ピリ ミジニル) イソォキサゾール、
5 - [(3—メ トキシフエ-ル) ァセチルァミノ] — 3— ( 3—メチル一 4一フルォロ フエニル） 一4— (4—ピリ ミジ -ル） イソォキサゾール、
3― ( 3—メチノレ一 4—フルォロフエニル) — 5— [( 2—メチルフエニル) ァセチル ァミノ] —4一 （4—ピリ ミジニル） イソォキサゾール、
3 - (3—メチルフエ-ル） 一 5— （ 3—フエ-ルプロピオニルァミノ） 一4— (4一 ピリジル） イソォキサゾール、
3 - (3—メチルフエ-ル） 一 5— [( 2—メチルフエニル) プロピオニルァミノ] ― 4一 （4—ピリジル） イソォキサゾ一ル、
5— [( 3—クロ口フエ二ノレ） プロピオ-ルァミノ] — 3— (2—フルオロー 5—メチ ルフヱニル） —4一 （4—ピリジル） イソォキサゾール、
3 - (4—フノレオ口一 3—メチノレフエ-ル） 一 5—フエ-ルァセチノレアミ ノ ー 4— (4
—ピリジル） イソォキサゾ一ル、
5— [(2—クロ口フエニル） ァセチルァミノ] 一 3— （4一フルオロー 3—メチルフ ェニル） 一 4一 （4一ピリジル） イソォキサゾ一ル、
3— （4—フルォロ一 3—メチルフエニル） 一 5— （ 3—フエ-ルプロピオニルァミノ） —4— (4—ピリジル） イソォキサゾ一ル、
4一 ( 4—フノレ才ロフエ二ノレ) ~ 2 - (4ーヒ ドロキシー 3, 5—ジフエ二ノレ） 一 5—
( 4一ピリジル） ィ ミダゾール、
4― (4—フノレオ口フエ二ノレ) — 2— ( 4—メタンスノレホニノレフエ二ノレ） 一 5— ( 4一 ピリジル） ィミダゾール、
3 - (4—フルオロフェニル） 一 5一フエニルァセチルァミノー 4一 ( 4—ピリジル) ピラゾール、 3— ( 4—フノレオロフェニル) 一 5— ( 4ーメ トキシフ 二ルァセチノレアミノ） 一 4一 ( 4一ピリジル） ピラゾール、
5— （ 2—クロ口フエ二ルァセチルァミノ） 一 3— （4ーフノレ才ロフエ二ノレ) 一 4一 ( 4 一ピリジル） ピラゾール、
5— (2, 5—ジフルオロフェニルァセチルァミノ） 一 3— (4—フルオロフェニル）
— 1—メチルー 4一 （ 4—ピリジル） ピラゾール、
5— （ 2—クロロー 6—フルオロフェニルァセチルアミノ） 一 3— （4一フルオロフ ニル） 一 1—メチル一 4— (4一ピリジル） ピラゾール、
5— （2, 6—ジクロ口フエ二ルァセチルァミノ） 一 3一 (4—フノレオロフェニノレ） 1一メチル一4— (4一ピリジル） ピラゾール、
5— (2, 4—ジクロ口フエ二ルァセチルァミノ） - 3— （4—フノレ才ロフエニル） 1ーメチル一 4— ( 4—ピリジル） ピラゾール、
5— (2, 6—ジフルオロフェニノレアセチルァミノ） 3— (4—フノレ才ロフエ二ノレ） 一 1ーメチルー 4一 （ 4—ピリジル） ピラゾール、
5— (3, 5—ジフルオロフェニルァセチルァミノ） 3— （4—フルオロフェニル）
— 1ーメチルー 4一 （4一ピリジル） ピラゾール、
5— (2, 3—ジフルオロフェニルァセチルァミノ） 一 3— （ 4—フノレ才ロフエ二ノレ） 一 1—メチルー 4一 （ 4一ピリジル） ピラゾール、
5— （2, 5—ジメチルフエ二ルァセチルァミノ） - 3― ( 4一フルォロフエニル) 1ーメチル一 4一 （ 4—ピリジル） ピラゾール、
5 - (2, 4—ジメ トキシフエ二ルァセチルァミノ） ( 4一フノレオ口フエ二ノレ） — 1—メチル一 4一 （ 4一ピリジル） ピラゾール、
5— （ 2—クロ口フエ二ルァセチルァミノ） - 3 - (4ーフノレ才ロフエ-ノレ) 一 1ーメ チルー 4一 （4—ピリジル） ピラゾール、
5一 ( 2一ブロモフエ二ルァセチルァミノ） - 3 - (4一フノレ才ロフエ二ノレ） メ チルー 4— (4一ピリジル） ピラゾール、 3― ( 4一フルオロフェ-ル） 一 5— （ 2—フノレオロフェニルァセチルァミノ） 一 1一 メチルー 4一 ( 4一ピリジル) ピラゾール、
3— （4一フルオロフェニル） 一 1—メチノレ一 5— ( 2—メチルフエ-ルァセチノレアミ ノ） 一 4一 （4—ピリジル） ピラゾール、
3— （4一フルオロフェニル） 一 5— ( 2—メ トキシフエ二ルァセチルァミノ） 一 1一 メチル一 4一 （ 4一ピリジル） ピラゾール、
3— ( 4—フルォロフエニル） 一 5— ( 2—二 ト口フエ二ルァセチルァミノ） 一 4— ( 4 一ピリジル） ピラゾール、
1—ェチノレ一 3— ( 4—フノレオ口フエ-ノレ） 一 5—フエニノレアセチノレアミ ノ一 4一 （ 4 一ピリジル） ピラゾール、
3— ( 4—フルオロフェニル） - 5一フエニルァセチルァミノー 1一プロピル一 4— ( 4 一ピリ ジル) ピラゾ一ル、
3 - ( 4一フルオロフ工-ル） 一 1一 （ 2—ヒ ドロキシェチル） 一 5— （2—メ トキシ フエ二ルァセチルァミノ） 一 4一 （4—ピリジル） ピラゾール、
5— ( 2—クロ口フエ二ルァセチルァミノ） 一 3— （4—フルォロフエニル) - 1 - ( 2 ーヒ ドロキシェチル） 一 4一 （ 4一ピリジル） ピラゾール、
1ーメチノレ一 3— ( 3， 4ーメチレンジォキシフエ二ノレ） 一 5—フエ-ノレァセチノレアミ ノー 4一 （4一ピリジル） ピラゾール、
3— （4一フルオロフェニル） 一 1—メチル一 5—フエニルァセチルアミノー 4一 （4 —ピリジル） ピラゾール、 ，
3— （4一フルォロフエ-ル） 一 1ーメチルー 5— ( N—メチル一N—フエニルァセチ ルァミノ） 一 4— ( 4一ピリジル） ピラゾール、
3— （4一フルォロフエ-ル） 一 5— ( N—ホルミル一 N—フエネチルァミノ） 一 1— メチルー 4一 （4—ピリジル） ピラゾール、
3— （ 4ーフノレオ口フエ二ノレ） 一 5— ( 1 ーヒ ドロキシー 4一フエ-ノレプチノレ） 一 4—
( 4一ピリジル） ピラゾール、 3一 (4—フルオロフェニル） — 5— [] ヒ ドロキシー 3— (3— トリル） プロピル] — 4一 （ 4一ピリジル） ピラゾール、
3 - ( 4ーフノレオ口フエ-ノレ) 一 5— （ ヒ ドロキシ一 3—フエニルブチル） 一 4 (4一ピリジル） ピラゾール、
3 - (4—フルオロフェニル） 一 5 - ( ーヒ ドロキシ一 2—メチルー 3—フエニルプ 口ピル） 一 4一 （ 4一ピリジル） ピラゾール、
3— ( 4—フノレオ口フエ二ノレ) - 5 - (1 —ヒ ドロキシー 3—フエニルプロピル） 一 1 ーメチルー 4一 （4—ピリジル） ピラゾール、
3 - ( 4 -フル才ロフ ニル) 一 4一 （4 ジル） 一 5— [3— （2—ピリジル) — 1—プロぺニル] ピラゾール、
3 - (4—フルオロフェニル） — 4— ( 4—ピリジル） 一 5— [3— (3—ピリジル） 一 1—プロぺニル] ピラゾール、
3— （4—フ /レオ口フエ-ル） 一 5— [ 2—メチル一 3— ( 3—ピリジル) 一プロ ぺニル] — 4一 （4—ピリジル） ピラゾール、
3— （4—フルオロフヱ-ル） 一 4一 （ 4一ピリジル） 一 5— [ 3 ( 2—ピリジル）
— 1一ブテニル] ピラゾール、
3一 (4—フルオロフヱニル） 一 1ーメチル一 4— ( 4一ピリジル） 5— 「 3— (3 —ピリジノレ） 一 1一プロぺニノレ] ピラゾール、
3 - ( 4—フノレオ口フエニル) — 5— (3—フエニルプロピル） 一 4 ( 4一ピリジル） ピラゾール、
3— （ 4ーフノレオ口フエ-ノレ） 4— ( 4—ピリジル） — 5— [3— （3—ピリジル） プチル] ピラゾール、
3— ( 4—フノレオ口フエニル) — 4一 （ 4一ピリジル） [ 3— ( 2—ピリジル） プロピル] ピラゾール、
3 - ( 4—フルォロフエニル) — 5— [ 2—メチルー 3— （ 3—ピリジル） プ口ピル]
— 4— ( 4一ピリジル） ピラゾール、 3— （4一フルオロフ工ニル） 一4一 （4一ピリジル） 一 5— [3— (2—ピリジル） プチル] ピラゾール、
3 - (4一フルオロフェニル) —4一 ( 4—ピリジル) — 5— [3— ( 3—ピリジル) プロピル] ピラゾール、
5 - ( 3一フエニルプロピル) - 3 - ( 2—ピリジル) 一 4一 ( 4—ピリジル) ピラゾ 一ノレ、
3— （4一フルオロフェニル） 一 5— [3— （4—ニトロフエ-ル） プロピル] —4— ( 4—ピリジル） ピラゾール、
5— [3— （4ーァミノフエ-ル） プロピル] — 3— （4一フルオロフェニル） 一 4一 ( 4一ピリジル） ピラゾ一ル、
3一 (4一フルオロフェニル） 一 5— [3— (1—ピラゾリル） プ口ピル] 一 4一 (4 一ピリジル） ピラゾール、
5— [3— （4—ァミノフエニル） プロピル] — 3— （4一フルオロフェニル） 一 1— メチルー 4一 （ 4—ピリジル） ピラゾール、
3— （4一フルォロフエニル) 一 1ーメチル一 5— ( 3一フエニルプロピル） — 4— ( 4 一ピリジル） ピラゾール、
3 - (4ーフノレオロフェニノレ) 一 1一 （2—ヒ ドロキシェチル） 一 5— (3—フエ二ノレ プ口ピル） 一 4一 （ 4一ピリジル） ピラゾール、
3 - (4一フルオロフェニル） 一 1— ( 2—ジメチルアミノエチル） 一 5— （3—フエ ニルプ口ピル） 一 4一 （ 4—ピリジル） ピラゾール、
3— (4一フルォロフエニル) — 5— (N—メチルー 4ーメ トキシベンジルァミノカル ボニル） 一 4一 （ 4一ピリジル） ピラゾール、
5 - (N—ェチルベンジルァミノカルボニル） 一 3— （4一フルオロフェニル） 一 4一 (4—ピリジル） ピラゾール、
1—ェチノレ一 5— （N—メチノレペンジノレアミノカノレボニノレ） 一 3— (4—フノレオロフェ ニル） 一 4— ( 4一ピリジル） ピラゾール、 1ーェチルー 5— (N—ェチルベンジルァミノカルボニル) 一 3— (4ーフノレオ口フエ ニル） 一4— (4—ピリジル） ピラゾ一ル、
3— （4一フルオロフェニル） 一 1ーメチルー 5— (N—メチルベンジルァミノカルボ ニル） 一 4一 （ 4—ピリジル） ピラゾール、
5— (ベンジルォキシメチル) 一 3— (4—フルオロフェニル） 一 4一 （4—ピリジル） ピラゾール、
5— [1— (ベンジルォキシ） ェチル] — 3— (4—フルオロフェニル） 一 4一 （4一 ピリジル） ヒ。ラゾール、
3— （4—フルオロフェニル） 一 5— ( 2—ォキソ一 3—フエニルプロピル） 一 4一 （4 一ピリジル） ピラゾール、
3— （4一フルオロフェ-ル） 一 5— （ 3—ヒ ドロキシ一 3—フエ-ノレプロピル） 一 4 一 （ 4—ピリジル） ピラゾール、 前記式 （ I I ) の化合物として、
4一メチル一 3— [4— [N—メチルー N— （2—フエ-ルプロピル） ァミノ] — 6—
(( S) —ピロリジン一 3—ィルァミノ） 一 1 , 3, 5— トリアジン一 2—ィルアミノ] ベ ンズァミ ド、
4—メチルー 3— [4一イソプロピルァミノ一 6— (( S ) —ピロ リジン一 3—ィルァ ミノ） 一 1 , 3, 5— トリアジンー 2 _ィルァミノ] ベンズアミ ド、
4ーメチルー 3— [4一 （N—メチルー N—イソプロピルァミノ） 一 6— ((S) —ピ 口リジン一 3—ィルァミノ） 一 1, 3， 5— トリアジンー 2—ィルァミノ]ベンズァミ ド、
4ーメチルー 3— [4一 （N—メチル一N—ネオペンチルァミノ） 一 6— ((S) —ピ 口リジン一 3—ィルァミノ） 一 1 , 3, 5— トリアジン一 2—ィルァミノ]ベンズアミ ド、
N—メ トキシ一 4—メチルー 3— [4一 （N—メチル一N—ネオペンチルァミノ） 一 6 ― (4—メチルビペラジン一 1一ィル） 一 1 , 3, 5— トリアジン一 2—ィルァミノ] ベ ンズァミ ド、 N—メ トキシー 4ーメチルー 3— [4一 （N—メチノレー N—ネオペンチノレアミノ） 一 6 - (ピペラジン一 1一ィル） 一 1 , 3 , 5— トリァジン一 2—ィルァミノ] ベンズァミ ド、
N—メ トキシー 4一メチル一 3— [4 - (N—メチルー N—ネオペンチルァミノ） 一 6 一 （4—メチルー 1， 4一ジァゼパン— 1一ィル） 一 1 , 3， 5— トリアジン一 2—ィル ァミノ] ベンズアミ ド、
N—メ トキシ一 4ーメチルー 3— [4— （N—メチルー N—ネオペンチルァミノ） 一 6 一 （ 1 , 4一ジァゼパン一 1一ィル） 一 1 , 3 , 5— トリアジンー 2—イノレアミノ] ベン ズァミ ド、
N—ェチノレー 4ーメチルー 3— [4一 （N—メチル一 N—ネオペンチルァミノ） 一 6— ((S) —ピロ リジン一 3—ィルァミノ） 一 1 , 3, 5— トリアジン一 2—ィルァミノ] ベ ンズァミ ド、
N—ベンジルー 4ーメチルー 3— [4— （N—メチルー N—ネオペンチルァミノ） 一 6 一 (( S) —ピロ リジン一 3—ィルァミノ） — 1， 3, 5— トリアジンー 2—ィルァミノ] ベンズァミ ド、
N—メ トキシー 4ーメチルー 3— [4一 （N—メチルー N—ネオペンチルァミノ） 一 6
― ((S) 一ピロ リジン一 3—ィルァミノ） 一 1， 3, 5— トリアジンー 2—ィルァミノ] ベンズアミ ド、
N—ヒ ドロキシー 4—メチルー 3— [4— (N—メチルー N—ネオペンチノレアミノ） ― 6— （（S) —ピロ リジン一 3—ィルァミノ） 一 1 , 3, 5— トリアジン一 2—ィルァミノ] ベンズァミ ド、
N—イソプロピル一 4ーメチルー 3— [4一 （N—メチル一N—ネオペンチルァミノ） — 6— ((S) —ピロ リジン一 3—ィルァミノ） 一 1 , 3， 5—トリアジンー 2—ィルアミ ノ] ベンズアミ ド、 前記式 （ I I I ) の化合物として、
[4— ( 2—シァノピリジン一 4一ィルメチル） 一 2—フルオロフェニル] アミノー N - (2—ナフチル） カルボキサミ ド、
[3—クロ口一 4— ( 2—シァノピリジン一 4—ィルメチル） フエニル] アミノー N— (2， 2—ジフルォロベンゾ [d] — 1 , 3—ジォキサン一 5—ィル） カルボキサミ ド、
[3—クロロー 4一 （ 2—シァノピリジン一 4—ィルォキシ） フエニル] アミノー N— (2, 2—ジフルォロベンゾ [d] — 1 , 3—ジォキサン一 5—ィル） カルボキサミ ド、
[3—クロ口一 4一（2—シァノピリジン一 4ーィルチオ）フエ-ル]アミノ一 N—（ 2 , 2ージフルォロベンゾ [ d] 一 1， 3一ジォキサン一 5—ィル) カルボキサミ ド、
[4— ( 2—シァノピリジン一 4—ィルメチル） 一 3—メチルフエニル] アミノー N— (2, 2, 3， 3—テ トラフルォ口べンゾ [e] — 1 , 4—ジォキサン一 6—ィル） カル ボキサミ ド、
[4— (2—シァノピリジン一 4一ィルォキシ） 一 3—メチルフエ-ル] ァミノ一 N— (2, 2, 3， 3—テ トラフルォ口べンゾ [e] - 1 , 4—ジォキサン一 6—ィル） カル ボキサミ ド、
[4— ( 2—シァノピリジン一 4—ィルォキシ） 一 2—フルオロフェニル] ァミノ一 N 一 （2— トリフルォロメチルピリジン一 4—ィル） カルボキサミ ド、
[4一 （2—シァノピリジン一 4—ィルォキシ） フエニル] ァミノ一 N— (4 - t e r 1:—ブチルピリジン一 2—ィル） カルボキサミ ド、
[4— ( 2—シァノピリジン一 4一ィルォキシ） 一 3—フルオロフェニル] アミノー N ― (4— t e r t—プチルビリジン一 2—ィル） カルボキサミ ド、
[4一 （ 2—シァノピリジン一 4—ィルォキシ） フエエル] アミノー N— （4一ェチル ピリジン一 2—ィル） カルボキサミ ド、
[2—クロ口一 4— (2—シァノピリジン一 4ーィルォキシ) フエニル] アミノー N— キノ リン一 6—ィルカルボキサミ ド、
[3—クロロー 4— ( 2—シァノピリジン一 4一ィルォキシ） フエニル] ァミノ一 N— イソキノ リン一 3—ィルカルボキサミ ド、
[4— ( 2—シァノピリジン一 4一ィルォキシ） 一 2—-トロフエニル] アミノー N— ベンゾチアゾールー 5—ィルカルボキサミ ド、
[4— ( 3—メチルァミノ力ノレボニルピリジン一 4—イノレオキシ） 一 2—フルオロフェ ニル]アミノー N— （3— トリフルォロメチルー 4一クロ口フエニル）カルボキサミ ド等。 本発明の処置剤に使用される化合物は、 場合により塩の形態で存在することができ、 そ の塩としては、 例えば、 塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 硝酸、 リン酸等の無機酸との塩；酢酸、 蓚酸、 クェン酸、 乳酸、 酒石酸、 p —トルエンスルホン酸等の有機酸との塩；ナトリ ウム 塩、 カリ ウム塩、 リチウム塩等のアルカリ金属塩 ； カルシウム塩、 マグネシウム塩等のァ ルカリ土類金属塩； トリェチルァミン、 ジシクロへキシルァミン、 ピロ リジン、 モルホリ ン、 ピリジン等の有機塩基との塩； アンモニゥム塩等が挙げられ、 中でも、 製薬学的に許 容されうる塩が好ましい。 前記式（ I )の化合物は、後記製造例に記載の方法又は公知文献に記載の方法、例えば、 P C T国際公開 W〇 0 0 / 3 9 1 1 6パンフレッ ト、 P C T国際公開 WO 0 0 / 7 5 1 3 1パンフレッ ト等に記載されている方法に従い、 容易に製造することができる。 また、 前 記式 （ I I ) の化合物は、 例えば、 J . M e d . C h e m. , V o l . 4 7 , 6 2 8 3 — 6 2 9 1 ( 2 0 0 4 ) 等に記載されている方法に従い、 容易に製造することができる。 さら に、 前記式 （ I I I ) の化合物は、 例えば、 P C T国際公開 WO 2 0 0 4 / 0 7 8 7 4 7 パンフレツ ト等に記載されている方法に従い、 容易に製造することができる。 本発明の処置剤に使用される化合物が有する P 3 8 MA Pキナーゼ阻害作用、 TN F— a産生阻害作用及び代謝消失速度は、 以下に述べる実験によって示すことができる。
( 1 ) p 3 8 MA Pキナーゼ結合阻害活性の測定：
TH P— 1細胞をセルライセスバッファー（2 0 mM トリス塩酸緩衝液（p H 7. 4)、 1 mM 塩化マグネシウム、 I mM フエ二ルメチルスルホ-ルフルオライ ド、 1 mM ぺ プスタチン A、 1 mM ロイぺプチン及び 1 0 m g L ァプロチニンの混合液） に懸 濁させた後、 水中で超音波処理した。 その後、 1 0 0 , 0 0 0 X gで 1時間遠心分離し、 7063206 得られたサイ トゾール分画を含む上清液の蛋白濃度を測定し、 サイ トゾール分画の蛋白濃 度が 1 mgノ mLとなるようにセルライセスバッファーで希釈した後に、 小分け分注し、 使用時まで一 8 0 °Cで保存した。
結合阻害活性は、 TH P— 1細胞のサイ トゾール分画 （ 1 00 μ g蛋白量） と被験化合 物を 1 5°Cで 30分間インキュベートした後、 ラジオリガンドとして 4一 (4一フルォロ フエニル） 一 2— （4ーヒ ドロキシ一 3, 5—ジ一 3H—フエニル） 一 5— (4—ピリジ ル） ィ ミダゾール （9 2 5 GB q/mmo 1、 英国アマシャム社製） を 1. l l KB q添 加し、 さらに 1 5°Cで 3時間反応させた後に測定した。 また、 非特異的結合は、 20 /iM の 4一 (4ーフノレオ口フエ二ノレ) — 2— (4—メタンスノレホニノレフエ二ノレ) 一 5— ( 4一 ピリジル） ィミダゾールを添加して測定した。 遊離及ぴ結合型放射性リガンドを分離する ために、 チヤコール溶液 （1 %チャコール及ぴ0. 1 %デキス トラン T— 70) を加えた 後、 1 5分間氷冷し、 遠心分離 （3， 000 r pm、 1 0分、 4°C) した。 得られる上清 中の放射活性は、 液体シンチレーシヨンカウンターを用いて測定した。 測定結果を下記表 Aに示す。 表 — A
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000022_0001
OM画〕扁d函
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000024_0002
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000026_0001
9Z
Figure imgf000027_0001
電 OOZdf/ェ：) d 6^6100/8001 OAV LZ
Figure imgf000028_0001
0Zd£/lDd 6Ζ6Ϊ00/800Ζ OAV 8Z
Figure imgf000029_0001
.00Zdf/X3d 6Ζ6Ι00/800ί ΟΛ\ A- 5 9 0. 23 1
Figure imgf000030_0001
(2) TNF— α産生阻害作用の測定：
ヒ ト由来の培養細胞である THP— 1 (大日本製薬より購入） を、 RPM I 1 6 40培 地 （1 0%子ゥシ胎仔血清、 1 00単位/ mLのペニシリ ン含有） に懸濁させた （1 X 1 05 c e 1 1 s/mL)。 培養用 24穴プレートに、 THP— 1細胞懸濁液 1. 6mLを播 種し、 さらに R PM I 1 640培地に溶解した被験物質 0. 2111し及び1 0 £
Figure imgf000030_0002
濃 度の L P S (E. c o l i 0 5 5 ： B 5由来、 RPM I 1 640培地に溶解、 D i f c o ) 0. 2 m Lを加えた後、 3 7°C、 5 % C O 2条件下で 2時間培養した。 遠心分離 （5 00 X g、 5分）して得られた上清を E L I SA (Amersham Biosciences, TNF' Human: BLISA Biotrak System) にて測定し、 T N F— o;の定量を行った。 各被験物質の 5 ◦ % 阻害濃度 （ I C50) を、 以下のようにして求めた。 まず、 種々の濃度における TNF—ひ の産生抑制率 （％) を以下の式により求めた。 各被験物質を用いた場合の： TN - 量 100
、 対照実験における TVF -ひ量 J
この式により得られた TNF— αの産生抑制率 （％) とその時の被験物質濃度を Prism 4 for Windows Ver 4.02 (Graph Pad Software, Inc)により計算し、 I C 50値を算出した。 その結果を、 下記の （3) 化合物の消失速度の測定の結果と併せて、 後記表 Bに示す。
(3) 化合物の消失速度の測定：
N AD P H生成系 ( 3. 3 mm o 1 / L M g C 1 2、 3. 3 mm o 1 /L ダルコ一 ス 6—リン酸、 1. Smmo l ZL /3.NADP+及び 0. 4 u n i tZmL ダルコ一 ス 6—リン酸脱水素酵素からなる） を含んだリン酸カリウム緩衝液 （50mmo l ZL, p H 7. 4) に化合物を添加し （この際、 最終濃度が 1 m o 1ZLとなるようにする）、 3 7°Cで 2分間インキュベートした。 インキュベーション後、 ヒ ト肝 S 9 (ヒ ト肝細胞破 砕液を 9 0 0 0 X gで遠心分離した上清分画） のリン酸カリ ゥム緩衝液懸濁液を、 最終濃 度が 0. 5 m g p r o t e i n/mLとなるように添加した。 この反応混合液を 3 7 °C で 5分間インキュベーションした後、 反応混合液の 4倍容のァセトニトリルを添加し、 混 合して氷冷した。 氷冷後、 遠心分離 （2 0 0 0 X g、 1 0分間） し、 上清の一部を採取し て、 L C /MSノ MSにて分析し、反応溶液中の未変化体残存率を算出した。その結果を、 上記の （2) TNF— α産生阻害作用の測定結果と併せて、 下記表 Βに示す。 表 Β
Figure imgf000031_0001
IS
Figure imgf000032_0001
0ZdT/X3d 6Z6I00/800Z OAV OM画66Zu/ld震i o
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000034_0001
また、 病態モデルに対する本発明の処置剤に使用される化合物の効果は、 以下に述べる 実験によって示すことができる。 4 ) マウス D S S誘発大腸炎モデル：
B A L B Z c雌性マウスに 5 %デキストラン硫酸ナトリ ウム （D S S ) を 1週間自由飲 水させることにより、 大腸炎モデルを作製する。
飲水開始と同時に被験物質を 1 日 2回の割合で 1週間経口投与する。 また、 対象物質と してサラゾスルフアビリジンを 1 日 1回の割合で経口投与する。 飲水開始から 1週間後に 腸管を摘出し、 結腸 +直腸の長さを指標として被験物質の効果を評価する。 その結果を、 下記の 5 ) ラッ ト酢酸誘発大腸炎モデルでの検討の結果と併せて、 後記表 Cに示す。
5 ) ラッ ト酢酸誘発大腸炎モデル ：
W i s t a r系雄性ラッ トを 2 4時間断食した後、 ネンブタール麻酔下にて開腹し、 盲 腸から大腸にかけて露出させ、 盲腸から 5 c m肛門側の粘膜下組織に漿膜側からマイクロ シリンジを用いて 2 0 %酢酸を 2 0 μ L注入する。 その後、 注入部位を生理食塩液で洗浄 後、 腹腔内に戻して閉腹することにより、 大腸炎モデルを作製する。
モデル作製日から 1 日 2回の割合で被験物質を直腸内投与する。 また、 対象物質として 5—ァミノサリチル酸を同様に投与する。 被験物質を 5日間投与した後、 腸管を摘出し、 障害が発生している面積を指標として被験物質の効果を評価する。その結果を、上記の（4 ) マウス D S S誘発大腸炎モデルでの検討の結果と併せて、 下記表 Cに示す。 表 C
Figure imgf000035_0001
かく して、 本発明の処置剤は、 優れた 3 8 MA Pキナーゼ阻害作用を有し且つ血中移 行後は速やかに消失する副作用の少ない薬剤として、 ヒ ト又はヒ ト以外の哺乳動物の炎症 性腸疾患の処置のため、 経口投与又は非経口投与 （例えば、 筋注、 静注、 直腸投与、 経皮 投与など） することができる。
本発明の処置剤は、 その用途に応じて、 無毒性の添加剤と共に、 固体形態 （例えば、 錠 剤、 硬カプセル剤、 軟カプセル剤、 顆粒剤、 散剤、 細粒剤、 丸剤、 トローチ錠など）、 半固 体形態 （例えば、 坐剤、 軟膏など） 又は液体形態 （例えば、 注射剤、 乳剤、 懸濁液、 ロー シヨン、 スプレーなど） のいずれかの製剤形態とすることができる。 また、 上記製剤に使 用しうる無毒性の添加物としては、 例えば、 でん粉、 ゼラチン、 ブドウ糖、 乳糖、 果糖、 マルトース、炭酸マグネシウム、 タルク、 ステアリン酸マグネシウム、 メチルセルロース、 カルボキシメチルセルロース又はその塩、 アラビアゴム、 ポリエチレングリ コール、 p— ヒ ドロキシ安息香酸アルキルエステル、 シロップ、 エタノール、 プロピレングリ コール、 ワセリ ン、 カーボワックス、 グリセリン、 塩化ナトリウム、 亜硫酸ナトリ ウム、 リン酸ナ トリウム、 クェン酸等が挙げられる。 該製剤はまた、 治療学的に有用な他の薬剤を含有す ることもできる。
かく して、 本発明によれば、 アンテドラッグとしての性質を有する p 3 8 MA Pキナー ゼ阻害剤を、 無毒性の添加物と共に含んでなる炎症性腸疾患の処置のための製薬学的組成 物が提供される。
本発明によれば、 また、 処置を必要とする患者に、 アンテドラッグとしての性質を有す る p 3 8 M A Pキナーゼ阻害剤の有効量を投与することを特徴とする炎症性腸疾患の処置 方法が提供される。
該製剤又は組成物中における、本発明の処置剤の含有量は、その剤形に応じて異なる力 s、 一般に、 固体及び半固体形態の場合には 0 . 1〜 5 0重量％の範囲内の濃度で、 そして液 体形態の場合には 0 . 0 5〜 1 0重量％の範囲内の濃度で含有することが望ましい。
本発明の処置剤の投与量は、 対象とするヒ トをはじめとする温血動物の種類、 年齢、 体 重、投与経路、症状の軽重、 医師の診断等により広範に変えることができるが、一般には、 1 日当たり 0 . 0 2〜 2 0 m g / k g、 好適には◦ . 2〜 8 m g Z k gの範囲内とするこ とができる。 しかし、 患者の症状の軽重、 医師の診断等に応じて、 上記範囲の下限よりも 少ない量又は上限よりも多い量を投与することはもちろん可能である。 上記投与量は 1 日 1回又は数回に分けて投与することができる。 実施例
以下、 実施例及び製造例により本発明をさらに具体的に説明する。 実施例 1 ： 錠剤の製剤例
m g Ζ錠
活性成分 5 . 0
でん粉 1 0 . 0
乳糖 7 3 . 0
カノレボキシメチノレ i ノレロースカノレシゥ 1 0 . 0
タルク 1 . 0
ステアリ ン酸マグ シゥム 1 . 0 1 0 0. 0
活性成分を 70 m以下の粒度に粉砕し、 それにでん粉、 乳糖及びカルボキシメチルセ ルロースカルシウムを加えてよく混合する。 1 0 %のでん粉のりを上記混合粉体に加えて 攪拌混合し、 顆粒を製造する。 乾燥後粒径を 1 0 0 0 μπι前後に整粒し、 これにタルク及 ぴステアリン酸マグネシウムを混合し、 打綻する。 製造例 1
3 - (4—フルオロフェニル） 一 5— （フエ二ルァセチルァミノ） 一4— (4一ピリ ミジ ニル） ィソォキサゾール
a ： ジメチル一 「（E) — 2— (4—ピリ ミジニル） ビュル] ァミンの合成
4一メチルピリ ミジン 1 0 gと N, N—ジメチルホルムアミ ド ジメチルァセタール（D MFDMA) 3 8 gぉょびDMF 46. 6 gの混合物を封管中 1 40 °Cにて 24時間攪拌 した。 反応溶液を冷却後、 減圧下溶媒留去し、 茶色結晶の表題化合物 1 5. 0 8 g (収率： 9 5 %) を得た。
!H-NMR (CD C 1 3) δ ： 8. 7 3 (b s , 1 H), 8. 2 2 (d, J = 5. 5 H z , 1 H), 7. 7 7 ( d , J = 1 2. 9H z , 1 H), 6. 72 (d d, J = 5. 5 H z , 1 2. 9 H z , 1 H), 5. 00 ( d , J = 1 2. 9 H z , 1 H), 2. 9 6 ( s , 6 H) b ： 4一ピリ ミジニルァセトニトリルの合成
ジメチルー [(E) — 2— (4—ピリ ミジニル） ビニル] ァミン 5 gの水溶液 70 m 1 に ヒ ドロキシルァミン一〇一スルホン酸 9. 48 gを加え、 5 0°Cにて 30分間攪拌した。 反応溶液は氷冷下飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え塩基性とした後、 酢酸ェチルにて 抽出した。 酢酸ェチル抽出液は無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、 減圧下溶媒留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 30 g (溶出溶媒， クロ口ホルム ： メタノール = 3 0 ： 1 ) にて精製し、 淡黄色結晶の表題化合物 1. 5 6 g (収率： 3 9%) を得た。
!H-NMR (CDC 1 3) δ ： 9. 2 1 (d, J = l . 2 H z , 1 H), 8. 8 0 (d, J = 5. 2 H z , 1 H), 7. 5 1 (d d, J = 1. 2H z , 5. 2H z , 1 H), 3. 9 3 ( s , 2 H)
c ： 5—ァミノ一 3— （4一フルオロフェニル） ー4一 （4一ピリ ミジ-ル） ィソォキサ ゾールの合成
ナトリウムメ トキシド 2. 50 gをメタノール 5 0m 1に溶解し、 4一ピリ ミジニルァ セトニトリル 5 gの THF 50m 1溶液を滴下した後、室温にて 3 0分攪拌した。次いで、 4一フルォロベンズヒ ドロキシモイルクロリ ド 7. 2 9 gのメタノール 50 m 1溶液を滴 下した後、 室温にて 7時間攪拌した。 反応溶液は減圧下溶媒を留去した後、 水を加え析出 した残渣を濾取し、 水洗後減圧下にて乾燥した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー 8 0 g (溶出溶媒， ク口口ホルム ： メタノ一ル= 50 ： 1〜 30 ： 1 ) にて 精製、 エーテルにて洗浄し、 薄灰色結晶の表題化合物 7. 8 6 g (収率： 7 3%) を得た。
一 NMR (CD C 1 3) δ ： 9. 0 3 ( d , J = 1. 4 H z , 1 H), 8. 3 2 ( d , J = 5. 6 H z , 1 H), 7. 70〜7. 05 (m, 4 H), 6. 8 8 (b s , 2 H), 6. 70 (d d, J = 1. 4 H z , 5. 6 H z , 1 H)
Ma s s , m/e : 2 5 6 (M + )， 1 1 1 (b a s e)
d : 3— （4—フルオロフェニル） 一 5— (フエ二ルァセチルァミノ） 一4一 （4一ピリ ミジェル） イソォキサゾールの合成
ィミダゾール 0. 4 3 gおよび DBU 1. 9 gを THF 40m lに溶解し、氷冷攪拌下、 フエニルァセチルクロリ ド 0. 9 7 gを滴下した後、 室温にて 20分攙拌した。 ついで、 5—ァミノ一 3— (4—フルオロフェ -ル） 一 4一 （4一ピリ ミジ -ル） イソォキサゾー ル 0. 8 gの THF 4 Om 1溶液を滴下した後、 室温にて 6時間攪拌した。 反応溶液は減 圧下溶媒留去し、 水を加え酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾 燥後、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 40 g (溶出溶媒， クロ口ホルム ： メタノール = 1 00 ： 1 ) にて精製した後、 ヱ一テルにて 洗浄し無色結晶の表題化合物 0. 77 g (収率： 6 6%) を得た。
!H-NMR (CDC 1 3) δ ： 1 1. 3 9 ( s， 1 H), 8. 49 ( s， 1 H), 8. 3 6 (d, J = 5. 6 H z , 1 H), 7. 5 0〜7. 3 8 (m, 7 H), 7. 2 0 ( t , J = 8. 5 H z , 2 H), 6. 7 3 (d d, J = 1. 3 H z , 5. 6 H z , 1 H), 3. 9 4 ( s , 2 H)
Ma s s , m/e : 3 7 4 (M + ), 2 4 0 (b a s e ) 製造例 2
5— [( 2—クロルフェニル） ァセチルァミノ ] 一 3— ( 4—フルォロフエニル） 一 4— (4 一ピリ ミジニル） イソォキサゾール (化合物番号： B— 1 )
フエ二ルァセチルク口リ ドの代わりに 2—クロ口フエ二ルァセチルク口リ ドを用い、製 造例 1— dと同様にして、 標題化合物を合成した。
1 H-NMR (C D C 1 3) δ ： 1 1. 4 5 (b s , 1 H), 8. 5 4 ( s , 1 H), 8. 3 8 ( d , J = 5. 7 H z , 1 H), 7. 5 5〜7. 3 8 (m, 6 H), 7. 2 0 ( t， J = 8. 7 H z , 2 H), 6. 7 5 (d d, J = 1. 3 H z , 5. 7 H z , 1 H)， 4. 0 6 ( s , 2 H)
Ma s s , m/ e : 4 0 8 (M + )， 2 4 0 (b a s e ) 製造例 3
5 - [( 2—クロ口一 6—フノレオ口フエ二ノレ) ァセチノレアミノ] — 3— （4ーフノレオロフェ ニル） 一 4一 （4一ピリ ミジニル） イソォキサゾール (化合物番号： B— 2 )
製造例 2と同様にして、 標題化合物を合成した。
JH-NMR (C D C 1 3) δ ： 1 1. 5 5' ( s , 1 H), 8. 6 4 ( s , 1 Η), 8. 4 0 ( d , J = 5. 7 H z , 1 H), 7. 5 1〜7. 4 5 (m, 2 H), 7. 4 3〜7. 3 4 (m,
2 H), 7. 2 6〜7. 1 3 (m, 3 H), 6. 7 8 (d d, J = 1. 3 H z , 5. 7 H z ,
1 H), 4. 1 4 ( s , 2 H)
Ma s s , m/ e : 4 2 6 (M + ), 24 0 (b a s e ) 製造例 4
3— (4—クロ口フエ二ル） 一 5— [(2—クロ口フエニル） ァセチルァミノ J — 4— (4 一ピリ ミジニル） イソォキサゾール （化合物番号： B— 3)
4ーフノレオ口べンズヒ ドロキシモイノレクロ リ ドの代わりに 4—クロ口べンズヒ ドロキ シモイルク口リ ドを用い、 製造例 1一 c と同様にして、 5—アミノー 3— (4—クロロフ ェニル） 一 4— (4一ピリ ミジニル） イソォキサゾールを合成し、 その後、 製造例 2と同 様にして標題化合物を合成した。
^-NMR (CDC 1 3) δ ： 1 1. 44 (b s， 1 H), 8. 5 3 ( s , 1 H), 8. 3 9 (d, J = 5. 6 H z, 1 H), 7. 54 ~ 7. 3 9 (m， 8 H), 6. 7 6 (d d， J = 1. 5 H z , 5. 6H z, 1 H), 4. 06 ( s , 2 H)
Ma s s , m/ e : 4 24 (M + ) , 2 5 6 (b a s e) 以下、 製造例 4と同様にして、 製造例 5〜 1 4の化合物を合成した。
製造例 5
5— [(2—クロ口フエ-ル） ァセチルァミノ] 一 3— （2, 4—ジフルオロフェニル） 一 4— (4—ピリ ミジニル） ィソォキサゾール (化合物番号： B— 4 )
1 H-NMR (CD C 1 3) δ ： 1 1. 4 9 (b s , 1 H), 8. 5 3 ( s , 1 H), 8. 4 1 (d, J = 5. 4 H z , 1 H) , 7. 54〜7. 40 (m, 5 H), 7. 0 9〜7. 04 (m, 1 H), 6. 9 8 (d t , ] = 2. 3 H z , 8. 5 H z , 1 H), 6. 6 7 ( t d , J = 1. 5 H z , 5. 4 H z , 1 H), 4. 0 7 ( s , 2 H)
Ma s s , m/e : 426 (M + )， 2 5 8 (b a s e) 製造例 6
3 - (2, 4—ジフルオロフェニル) — 5— [(3一メチルフエ-ル) ァセチルァミノ] - 4一 （4一ピリ ミジニル） イソォキサゾール （化合物番号： B— 5)
1 H-NMR (CD C 1 3) δ ： 1 1. 4 3 ( s , 1 H), 8. 48 ( s , 1 H), 8. 40 (d, J = 5. 4H z , 1 H), 7. 54〜7. 4 9 (m, 1 H), 7. 40- 1 H), 7. 28〜7. 20 (m， 3 H), 7. 0 9〜7. 04 (m, 1 H),
9 5 (m， 1 H), 6. 76 ( d t , J = 1. 5 H z , 5. 4H z, 1 H),
2 H), 2. 40 ( s , 3 H)
Ma s s , mZ e : 406 (M + ), 2 5 8 (b a s e) 製造例 7
5— _[( 2—クロ口フエニル） ァセチノレアミノ] 一 3— （2—フルオロー 4—メ トキシフエ ニル） 一 4— (4—ピリ ミジ -ル） イソォキサゾール （化合物番号： B— 6)
1 H-NMR (CD C 1 3) δ ： 1 1. 4 9 ( s , 1 H), 8. 5 2 ( s , 1 H), 8. 3 9 (d， J = 5. 8H z， 1 H), 7. 54〜7. 5 1 (m, 1 H), 7. 48〜7. 4 6 (m, 1 H), 7. 4 3〜7. 3 9 (m, 3 H), 6. 84 ( d d , J = 2. 3 H z , 8. 5 H z , 1 H), 6. 7 6 ~ 6. 72 (m, 2 H), 4. 06 ( s , 2 H), 3. 8 7 ( s , 3 H) Ma s s , m/ e : 4 38 (M + )， 2 7 0 (b a s e) 製造例 8
5— [(2—クロ口フエニル） ァセチルァミノ] — 3— (3—メチルフエニル） 一4一 （4 一ピリ ミジニル） イソォキサゾール (化合物番号： B— 7 )
1 H-NMR (CD C 1 3) δ ： 8. 5 2 ( s , 1 H), 8. 34 (d, J = 5. 4H z, 1 H), 7. 5 4〜7. 20 (m, 8 H), 6. 7 8 (d d, J = l . 5H z , 5. 4H z , 1 H), 4. 0 7 ( s , 2 H), 2. 3 9 ( s , 3 H)
Ma s s , m/e : 404 (M + ), 2 3 6 (b a s e) 製造例 9
5— [(2—ブロモフエ-ル） ァセチルァミノ] — 3— (3—メチルフエ-ル） 一 4— (4 一ピリ ミジニル） イソォキサゾール （化合物番号： B— 8) 1 H-NMR (CD C 1 3) 6 : 1 1. 45 (b s， 1 H), 8. 5 1 ( s , 1 H), 8. 3 4 (d, J = 5. 5 H z , 1 H), 7. 4 1 (d, J = 8. 1 H z , 1 H), 7. 4 9〜7. 3 1 (m, 5 H), 7. 29 ( s , 1 H), 7. 23 ( d , 1 = 7. 3H z, 1 H), 6. 7 7 ( d d , J = 1. 2H z, 5. 5H z, 1 H), 4. 0 9 ( s , 2 H), 2. 3 9 ( s， 3 H)
Ma s s , m/ e : 44 8 (M + )， 236 (b a s e) 製造例 1 0
3— _ ( 3—メチルフエニル） _— 5— [(2—メチルフエ-ル） ァセチルァミノ] — 4— (4
—ピリ ミジニル） イソォキサゾール (化合物番号： B— 9 )
1 H-NMR (CD C 1 3) δ ： 1 1. 3 8 ( s , 1 H), 8. 40 (d, J = 1. 4 H z , 1 H), 8. 3 1 ( d , J = 5. 6H z, 1 H), 7. 4 1〜7. 3 1 (m, 6 H), 7. 2 7 (b s , 1 H), 7. 2 1 (d d， J = 7. 7 H z , 1 H), 6. 74 ( d d , J = 1. 4 H z , 5. 6 H z , 1 H), 3. 9 2 ( s， 2 H), 2. 3 8 ( s , 3 H), 2. 3 6 ( s , 3 H)
Ma s s , m/ e : 3 84 (M + ) , 236 (b a s e) 製造例 1 1
3 - (3—メチルフエ二ル） 一 5— [(3—メチルフエ-ル） ァセチルァミノ] —4— (4 一ピリ ミジニル） イソォキサゾ一ル (化合物番号： B— 1 0 )
1 H-NMR (C D C 1 3) δ ： 1 1. 49 ( s , 1 H), 8. 4 7 ( s , 1 H), 8. 3 3 (d, J = 5. 4 H z , 1 H), 7. 39〜 7. 3 2 (m, 3 H), 7. 28〜 7. 1 9 (m, 5 H), 6. 76 (d d, J = 1. 5H z , 5. 4 H 2 , 1 H), 3. 8 9 (s , 2 H), 2. 3 9 ( s , 6 H)
Ma s s , m/ e : 3 84 (M + ), 236 (b a s e) 206 製造例 1 2
3一 ( 2—フノレオ口一 5—メチノレフェニノレ) — 5— _ (フエニノレアセチノレアミノ） _ー 4— ( 4
—ピリ ミジニル） イソォキサゾール (化合物番号： B— 1 1 )
^-NMR (CDC 1 3) δ ： 1 1. 46 (b s , 1 H), 8. 47 ( s , 1 H)， 8. 3 7 (d, J = 5. 4 H z , 1 H), 7. 5 1〜7. 4 0 (m, 5 H), 7. 34〜7. 28 (m, 2 H), 7. 0 7 ( t , J = 9. 3 H z , 1 H), 6. 7 0 ( t d , J = 1. 9 H z, 5. 4H z , 1 H), 3. 94 (s , 2 H), 2. 3 7 (s , 3 H)
Ma s s , m/ e : 3 8 8 (M + ) , 2 54 (b a s e) 製造例 1 3
5— [(3—メ トキシフェニル） ァセチルァミノ] — 3— ( 3—メチル一 4—フルォロフエ -ル） 一 4一 （4一ピリ ミジニル） イソォキサゾール (化合物番号： B— 1 2 )
!H-NMR (CD C 1 3) 6 ： 1 1. 4 1 ( s , 1 H), 8. 5 9 ( s , 1 H), 8. 3 6 (d, J = 5. 8 H z , 1 H), 7. 3 9 ( t , J = 8. 1 H z, 1 H), 7. 3 1 ( d , J = 7. 0H z , 1 H) , 7. 2 5〜7. 2 2 (m, 1 H), 7. 1 1 ( t , J = 9. 3 H z， 1 H), 6. 9 8〜6. 94 (m, 3 H), 6. 7 6 (d d， J = 1. 2H z , 5. 8 H z, 1 H), 3. 8 9 ( s , 2H), 3. 8 3 ( s , 3H), 2. 3 1 ( s , 3 H) Ma s s , m/ e : 4 1 8 (M + )， 2 54 (b a s e) 製造例 1 4
3_~ し 3一メチル一 4—フルオロフェニル） 一 5— [(2—メチルフエニル） ァセチルアミ ノ] 一 4— (4一ピリ ミジニル） イソォキサゾール (化合物番号： B— 1 3 )
!H-NMR (CDC 1 3) δ ： 1 1. 3 5 (b s , 1 H), 8. 4 1 (d, J = 1. 4 H z , 1 H), 8. 34 (d, J = 5. 4H z, 1 H), 7. 4 l〜7. 3 0 (m, 5 H), 7. 24~ 7. 20 (m， 1 H), 7. 1 1 ( t, J = 9. 3H z , 1 H), 6. 74 (d d, J = 1. 4H z, 5. 4 H z , 1 H), 3. 9 2 ( s , 2 H), 2. 3 5 ( s , 3 H), 2. 3 0 ( d , J = 1 . 9 H z , 3 H)
M a s s , m/ e : 4 0 2 (M + ) , 2 5 4 ( b a s e ) 製造例 1 5
3— （3—メチノレフエ二ノレ） 一 5 — （ 3—フエニルプロピオニルァミノ） 一 4— ( 4ーピ リジル） ィソォキサゾール (化合物番号： B— 1 4 )
4—ピリ ミジエルァセトニトリルの代わりに 4—ピリジルァセトニトリルを用レ、、製造 例 1 — cと同様にして、 5—ァミノ一 3 — （3—メチルフエニル） 一 4— (4一ピリジル） イソォキサゾールを合成し、 その後、 製造例 1一 dと同様にして標題化合物を合成した。 ^- MR (CD C 1 3) δ ： 8. 3 9 ( d d， J = 1 . 5 H z , 4. 6 H z , 2 H), 8. 3 4 (b s , 1 H), 7. 3 0〜7. 1 6 (m， 8 H), 7. 0 3 ( d , J = 7. 3 H z , 1 H), 6. 9 4 ( d d , J = 1 . 5 H z , 4. 6 H z , 2 H), 3. 0 0 ( t , J = 7. 3 H z , 2 H), 2. 7 5 ( t， J = 7. 3 H z , 2 H) , 2. 2 9 ( s , 3 H) M a s s , m/ e : 3 8 3 (M + ) , 9 1 (b a s e )
以下、 製造例 1 5と同様にして、 製造例 1 6〜 2 0の化合物を合成した。 製造例 1 6
3 — ( 3—メチルフエニル) 一 5 — [( 2—メチルフエニル） プロピオニルァミノ] ー 4一 ( 4—ピリジル) イソォキサゾール (化合物番号： B— 1 5 )
1 H-NMR (CD C 1 3) δ ： 8. 4 4 ( d , J = 6. O H z , 2 H), 8. 0 3 ( b s , 1 H), 7. 2 4〜7. 1 8 (m, 3 H), 7. 1 5〜7. 1 0 (m, 4 H), 7. 0 5 ( d , J=7. 0 3 H z , 1 H), 6. 9 7 ( d , J = 6. O H z , 2 H), 2. 9 9 ( t , J = 7. 6 H z , 2 H), 2. 7 1 ( t , J = 7. 6 H z , 2 H), 2. 3 0 ( s， 3 H), 2. 2 9 ( s， 3 H)
M a s s , m/ e : 3 9 7 (M + ), 1 0 5 ( b a s e ) 63206 製造例 1 7
5— [( 3—クロ口フエニル) プロピオニルァミノ ] ー 3— （ 2—フルオロー 5—メチルフ ェニル） ― 4— ( 4一ピリジル) ィソォキサゾール (化合物番号： B— 1 6 )
1 H-NMR (CD C 1 3) δ ： 8. 4 1 ( d , J = 5. 8 H z , 2 H), 8. 0 7 ( b s , 1 H), 7. 2 8 ( d d， J = 1 . 7 H z , 6. 2 H z , 1 H), 7. 2 3〜7. 1 9 (m,
4 H), 7. 0 8〜7. 0 6 (m, 1 H), 6. 9 2〜6. 8 8 (m, 3 H), 2. 9 9 ( t , J = 7. 4 H z , 2 H), 2. 7 6 ( t , J = 7 · 4 H z , 2 H), 2. 3 3 ( s , 3 H) M a s s , m/ e : 4 3 5 (M + ), 2 6 9 ( b a s e ) 製造例 1 8
3 - (4一フルオロー 3—メチノレフエ二ノレ） 一 5— （フエ二ルァセチノレアミノ） 一 4一 （4 —ピリジル） ィソォキサゾール (化合物番号： B— 1 7 )
! H- MR (C D C 1 3) δ ： 8. 4 5 ( d d , J = 1 . 5 H z , 4. 6 H z , 2 H), 7. 6 0 (b s， 1 H), 7. 4 2〜7. 3 3 (m, 3 H), 7. 2 9〜7. 2 2 (m, 3 H), 7. 0 8〜7. 0 3 (m, 1 H), 6. 9 4 ( t , J = 9. 1 H z , 1 H), 6. 8 9 ( d d , J = 1 . 5 H z , 4. 6 H z , 2 H), 3. 7 6 ( s , 2 H), 2. 2 2 ( d， J == 1 . 9 H z , 3 H)
M a s s , m/ e : 3 8 7 (M + ), 9 1 ( b a s e ) 製造例 1 9
5 - C( 2一—ク口口フエ-ル） ァセチルァミノ] — 3— （4一フルォロ一 3—メチルフエ二 ル） 一 4一 （4一ピリジル） イソォキサゾール (化合物番号： B— 1 8 )
1 H-NMR (C D C 1 3) δ ： 8. 4 9 ( d d , J = 1 . 7 H z , 4. 4 H z , 2 Η), 7. 6 3 ( b s， 1 Η), 7. 4 5〜7. 4 2 (m， 1 Η), 7. 3 5〜7. 2 6 (m, 4 Η), 7. 0 9〜7. 0 5 (m, 1 Η), 6. 9 8 ( d d , J = 1. 7 Η ζ , 4. 4 Η ζ , 2 Η), 6. 9 5 ( t , J = 8. 9 Η ζ , 1 Η), 3. 8 7 ( s , 2 Η), 2. 2 2 ( d , J = 1. 9 H z， 3 H)
Ma s s , m/ e : 4 2 1 (M + ), 1 2 5 (b a s e) 製造例 20
3— _(4—フルオロー 3—メチルフエ-ル） 一 5— ( 3—フエニルプロピオニルァミノ） 一 4— ( 4—ピリジル) イソォキサゾール (化合物番号： B— 1 9 )
1 H-NMR (CD C 1 3) 5 : 8. 49 (d, J = 5. 8 H z , 2 H), 7. 6 9 ( s， 1 H), 7. 3 2〜7. 1 6 (m, 5 H), 7. 09〜7. 04 (m， 1 H)， 6. 9 8〜6. 94 (m， 3 H), 3. 0 1 ( t , J = 7. 4 H z , 2 H), 2. 7 7 ( t , J = 7. 4 H z , 2 H), 2. 2 3 ( s , 3 H)
Ma s s , m/ e : 40 1 (M + ), 9 1 (b a s e)

Claims

請求の範囲
1 . アンテドラッグとしての性質を有する P 3 8 M A Pキナーゼ阻害剤を有効成分と して含有することを特徴とする炎症性腸疾患の処置剤。
2 . アンテドラッグとしての性質を有する p 3 8 M A Pキナーゼ阻害剤が、 式 （ I )
Figure imgf000047_0001
式中、
R 1は置換もしくは未置換の 6員芳香族複素環式基を表し、
R 2は置換もしくは未置換の芳香族炭素環式基もしくは芳香族複秦環式基を表し、
R 3は鎖が炭素原子、 酸素原子及び窒素原子から選ばれる 1〜 5個の原子によって構成 された直鎖状の連結基を有する置換もしくは未置換の炭素環式基もしくは複素環式基を表 し、
Aは炭素原子、 酸素原子、 硫黄原子又は窒素原子を表す、
で示される化合物又はその塩、
式 （ I I )
Figure imgf000047_0002
式中、
R 4はトリァジン環に直接もしくは連結基を介して結合する複素環式基を表し、
R 5は置換もしくは未置換のアミノ基を表し、
R 6は置換もしくは未置換のフエ二ル基を表す、 で示される化合物又はその塩、 及び
式 （ I I I ) (ΠΙ)
Figure imgf000048_0001
式中、
A r 1は置換もしくは未置換の芳香族炭素環式基もしくは芳香族複素環式基を表し、 A r 2は置換もしくは未置換の芳香族炭素環もしくは複素環を表し、
Xは O又は Sを表し、
Lは鎖が炭素原子、 酸素原子及びィォゥ原子から選ばれる 1〜 3個の原子により構成さ れる連結基を表し、
Qは置換もしくは未置換の複素環式基を表す、
で示される化合物又はその塩
から選ばれる請求の範囲第 1項に記載の処置剤。
3. アンテドラッグとしての性質を有する P 38 MA Pキナーゼ阻害剤が、
5— [(2—クロ口フエニル） ァセチルァミノ ] — 3— (4—フノレオロフェニル） 一 4
- (4一ピリ ミジニル） イソォキサゾール、
5 - [(2—クロ口一 6—フルオロフェニノレ） ァセチノレアミノ] — 3— （4一フルォロ フエニル） 一 4— (4—ピリ ミジニル） イソォキサゾール、
3 - (4一クロ口フエニル） 一 5— [(2—クロ口フエニル） ァセチルァミノ] 一 4— (4一ピリ ミジニル） イソォキサゾール、
5— [(2—クロ口フエニル） ァセチルァミノ] — 3— （2, 4ージフルオロフェニル) —4一 （4一ピリ ミジニル） イソォキサゾール、
3— （2, 4—ジフルオロフェニル） 一 5— [(3—メチルフエニル） ァセチルァミノ] 一 4— (4一ピリ ミジニル） イソォキサゾール、
5— [(2—クロ口フエニル） ァセチルァミノ] — 3— （2—フルォロ一 4ーメ トキシ フエニル) 一 4一 (4一ピリ ミジニル） ィソォキサゾール、
5一 [(2—クロ口フエニル） ァセチルァミノ] 一 3— （2, 3—メチレンジォキシフエ ニル） ー4一 （4—ピリ ミジ -ル） イソォキサゾール、
5— [( 2—クロ口フエ二ノレ） ァセチルァミノ] - 3 - ( 3—メチノレフエニル) - 4 - (4一ピリ ミジニル） イソォキサゾール、
5— [(2—ブロモフエ-ル） ァセチルァミノ] — 3— （3—メチルフエニル） 一 4一 (4一ピリ ミジ -ル） イソォキサゾール、
3— （3—メチルフエ二ノレ） 一 5— [(2—メチルフエ-ル） ァセチルァミノ] 一 4— (4—ピリ ミジニル） イソォキサゾール、
3 - (3—メチルフエニル） 一 5— [(3—メチルフエニル） ァセチルァミノ] 一 4一
(4一ピリ ミジニル） イソォキサゾール、
3 - ( 2ーフノレオロー 5—メチルフエニル) - 5 - (フエニノレアセチルァミノ） - 4 - (4一ピリ ミジニル） イソォキサゾール、
5— [(3—メ トキシフエ二ル) ァセチルァミノ] - 3 - ( 3—メチル一 '4—フルォロ フエニル） 一 4— (4一ピリ ミジニル） イソォキサゾール、
3 - ( 3—メチノレ一 4ーフノレオロフェ-ノレ） 一 5— [( 2—メチノレフエ-ノレ） ァセチノレ ァミノ] 一 4一 （4一ピリ ミジニル） イソォキサゾール、
3 - (3—メチルフエニル） - 5 - (3—フエ-ルプロピオニルァミノ） 一 4一 （4一 ピリジル） イソォキサゾ一ル、
3 - ( 3—メチルフエニル） 一 5— [(2—メチルフエ-ル） プロピオ-ルァミノ] 一
4一 （4—ピリジル） イソォキサゾール、
5— [(3—クロ口フエニル） プロピオニルァミノ] 一 3— （2—フルオロー 5—メチ ルフエニル） 一 4一 ( 4—ピリジル) イソォキサゾール、
3— （4ーフノレオ口一 3—メチノレフエ二ノレ） 一 5—フエニノレアセチノレアミノー 4一 （4 一ピリジル） イソォキサゾ一ル、
5— [(2—クロ口フエニル） ァセチルァミノ] 一 3— （4一フルォロ一 3—メチルフ ェニル） 一 4一 （4一ピリジル） イソォキサゾ一ル、
3— （4一フルオロー 3—メチルフエニル） 一 5— （ 3—フエニルプロピオニルァミノ） 一 4一 （4—ピリジル） イソォキサゾール、
4一 (4—フルオロフェニル） - 2 - (4ーヒ ドロキシ一 3 , 5—ジフエニル) 一 5— ( 4一ピリジル） ィミダゾール、
4 - ( 4ーフノレオロフェニノレ) - 2 - (4—メタンスノレホニノレフエ二ノレ) - 5 - (4一 ピリジル） ィミダゾール、
3— （4—フルオロフェニル） 一 5—フエ二ルァセチルァミノ一 4一 （4—ピリジル） ピラゾール、
3— （4—フノレオロフェニル） ー 5— （4ーメ トキシフエニノレアセチノレアミノ） 一 4一
(4一ピリジル） ピラゾール、
5— ( 2—クロ口フエ-ノレァセチノレアミノ） 一 3— （4ーフノレオ口フエ二ノレ） 一 4一 （ 4 一ピリジル） ピラゾール、
5 - ( 2, 5一ジフルオロフェニルァセチルァミノ） 一 3— ( 4—フノレオ口フエ二ノレ) 一 1—メチルー 4一 ( 4一ピリジル） ピラゾ一ル、
5一 ( 2—クロ口一 6—フノレオ口フエニノレアセチノレアミノ） — 3— (4—フノレオロフェ ニル） 一 1—メチルー 4— (4一ピリジル） ピラゾール、
5— （2 , 6—ジクロ ロフエニノレアセチノレアミ ノ） 一 3— ( 4—フノレオロフェニノレ） 一 1一メチル一 4一 （4—ピリジル） ピラゾール、
5— （2, 4—ジクロ口フエニノレアセチノレアミ ノ） 一 3— (4—フズレオ口フエ二ノレ） 一
1ーメチルー 4一 （4一ピリジル） ピラゾール、
5— （ 2， 6—ジフルオロフェニノレアセチルァミノ） 一 3— （4一フルオロフェニル） 一 1一メチル一 4一 (4一ピリジル) ピラゾール、
5— （ 3 , 5—ジフルオロフェニルァセチルァミノ） 一 3— （4—フルオロフェニル） — 1一メチル一 4— (4一ピリジル） ピラゾール、
5— (2 , 3—ジフルオロフェニルァセチルァミノ） ー 3— （4一フルオロフェ -ル） — 1ーメチルー 4一 （ 4一ピリジル） ピラゾール、
5— (2, 5—ジメチルフエニノレアセチノレアミノ） 一 3— （4ーフノレオロフェニノレ） - 1ーメチノレ一 4— (4一ピリジル） ピラゾ一ル、
5— (2, 4—ジメ トキシフエ二ルァセチルァミノ） 一 3— （4—フルオロフェニル） 一 1—メチル一 4— ( 4一ピリジル） ピラゾール、
5 - ( 2—クロ口フエ二ルァセチルァミノ） 一 3— (4—フルオロフェニノレ） 一 1ーメ チル一 4— ( 4一ピリジル） ピラゾール、
5 - ( 2—ブロモフエニノレアセチノレアミノ） 一 3— ( 4—フノレオロフェニノレ） 一 1ーメ チルー 4一 （ 4一ピリジル） ピラゾール、
3— (4—フルオロフェニル） 一 5— （ 2—フルオロフェニルァセチルァミノ） 一 1一 メチルー 4一 （4—ピリジル） ピラゾール、
3— （4一フルオロフェニル） 一 1一メチル一 5— (2—メチルフエニノレアセチルアミ ノ） 一 4— (4一ピリジル） ピラゾール、
3 - (4一フルオロフェニル） 一 5— （ 2—メ トキシフエ二ルァセチルァミノ） 一 1— メチルー 4一 （ 4—ピリジル） ピラゾール、
3 - ( 4ーフノレオ口フエ二ノレ） 一 5— （2—二トロフエニノレアセチノレアミノ） 一 4一 （4 —ピリジル） ピラゾール、
1—ェチノレー 3— (4—フノレオ口フエ二ノレ） 一 5—フエニノレアセチノレアミノー 4一 （4 一ピリジル） ピラゾール、
3— (4—フノレオ口フエニル）一 5—フエ二ルァセチルァミノー 1一プロピル一 4— (4
—ピリジル） ピラゾール、
3— (4—フルオロフェニル） 一 1一 （ 2—ヒ ドロキシェチル） 一 5— (2—メ トキシ フエ二ルァセチルァミノ） 一4— (4一ピリジル） ピラゾール、
5— （2—クロ口フエニルァセチルァミノ） 一 3— (4—フルォロフエニル） 一 1— (2 ーヒ ドロキシェチル） 一4一 （4一ピリジル） ピラゾール、
1ーメチルー 3— (3, 4—メチレンジォキシフエニル） 一 5—フエニルァセチルアミ ノー 4一 （4—ピリジル） ピラゾール、
3— （ 4ーフノレオロフェニノレ） 一 1—メチノレ一 5—フエニノレアセチノレアミ ノー 4 _ (4 一ピリジル） ピラゾール、
3一 (4—フノレオ口フエニル） — 1—メチル一 5— (N—メチノレ一 N—フエニノレアセチ ルァミノ） 一 4— (4一ピリジル） ピラゾール、
3 - ( 4ーフノレオロフェニノレ） 一 5— （N—ホノレミノレー N—フエネチノレアミ ノ） 一 1一 メチル - 4 - ( 4一ピリジル） ピラゾール、
3— (4—フノレオロフェニノレ） 一5— (1—ヒ ドロキシー 4—フエニルプチノレ） 一 4— (4—ピリジル） ピラゾール、
3 - (4—フルオロフェニル） 一 5— [1ーヒ ドロキシ一 3— (3— トリル） プロピル] 一 4— ( 4—ピリジル） ピラゾール、
3— (4—フノレオ口フエ二ノレ） 一 5— (1—ヒ ドロキシー 3—フエニノレブチノレ） 一 4—
( 4一ピリジル） ピラゾール、
3— （4—フノレオロフェニル） — 5— （1—ヒ ドロキシ 2—メチル一 3—フエニルプ 口ピル） 一 4一 （ 4一ピリジル） ピラゾール、
3― ( 4—フノレ才ロフエ二ノレ） 一 5— （1—ヒ ドロキシ 3—フエ-ルプロピノレ） 一 1 一メチル一 4一 （4一ピリジル） ビラゾ一ル、
3— （ 4—フノレオロフェニノレ） 一 4一 （ 4一ピリジル） 5— [3— (2—ピリジル) — 1一プロぺニノレ] ピラゾーノレ、
3一 (4—フノレオロフェニル） 一 4一 （ 4一ピリジル） 5— [3— （3—ピリジル) 一 1—プロぺニル] ピラゾール、
3— （ 4ーフノレ才ロフエ二 レ） 一 5— [ 2—メチノレ一 3 ( 3—ピリジル） — 1—プロ ぺ-ル] —4一 （4—ピリジル） ピラゾール、
3― (4—フノレオロフェニル） — 4— ( 4一ピリジル） 5— [3— （2—ピリジノレ) — 1ーブテュル] ピラゾール、
3一 ( 4ーフノレオ口フエ二ノレ) 一 1—メチルー 4一 （4 ピリジル） 一 5— [ 3— （3 -ピリジル） 一 1一プロぺニル] ピラゾーノレ、
3— （4—フルオロフヱニル） 一 5— (3—フエニルプロピル） ー4一 （4—ピリジル） ビラゾール、
3— （4一フルオロフェニル） ー4一 （4一ピリジル） 一 5— [3— （3—ピリジル） ブチル] ピラゾール、
3— （4一フルオロフェニル） 一 4— (4—ピリジル） 一 5— [3 - (2—ピリジル） プロピル] ピラゾール、
3— （4—フルオロフェニル） - 5 - [ 2—メチルー 3— ( 3—ピリジル) プロピル] — 4— ( 4一ピリジル） ピラゾール、
3— （ 4一フルォ口フエニル） — 4一 （ 4—ピリジル） 一 5— [3— (2—ピリジル） プチル] ピラゾール、
3— (4—フルオロフェニル) 一 4一 ( 4—ピリジル) 一 5— [3— ( 3—ピリジル) プロピル] ピラゾール、
5— （ 3—フエニルプ口ピル） 一 3— （ 2—ピリジル） 一 4一 （ 4一ピリジル） ピラゾ ール、
3— （4—フノレオロフェニノレ） 一 5— [3— (4—ニ トロフエ二ノレ） プロピノレ] —4— ( 4一ピリジル） ピラゾール、
5— [3— （4ーァミノフエ-ル） プロピル] 一 3 _ (4—フルオロフェニノレ） 一 4— ( 4一ピリジル） ピラゾ一ル、
3— （4—フルオロフェニル） 一 5— [3— (1—ピラゾリル） プロピル] 一 4— (4 一ピリジル） ピラゾール、 ·
5— [3— （4ーァミノフエ-ル） プロピル] 一 3— （4—フルオロフェ-ル） 一 1— メチル一 4— ( 4—ピリジル） ピラゾール、
3— （4—フルオロフェニル） 一 1ーメチルー 5— （ 3—フエニルプロピル] 一 4— (4 一ピリジル） ピラゾール、
3— （4一フルオロフェニル） 一 1— (2—ヒ ドロキシェチル） 一 5— （3—フエニル プロピル) - 4 - (4—ピリジル） ピラゾール、
3 - (4一フルオロフェニル） — 1一 (2—ジメチルアミノエチル） - 5 - (3—フエ ニルプロピル） ー4一 （4一ピリジル） ピラゾール、
3— （4一フルオロフェニル） 一 5— （N—メチルー 4—メ トキシベンジルァミノカル ボニル） 一 4— ( 4一ピリジル） ピラゾール、
5 - (N—ェチルベンジルァミノカルボニル） 一 3— （4—フルオロフェニル） 一4一 (4—ピリジル） ピラゾール、
1ーェチノレー 5— (N—メチノレペンジノレアミノカノレボニノレ） 一 3— (4—フノレオロフェ ニル） 一 4一 （ 4一ピリジル） ピラゾール、
1ーェチノレー 5— (N—ェチノレベンジルァミノカノレボニノレ） 一 3— (4—フノレオロフェ ニル） 一 4— ( 4—ピリジル） ピラゾール、
3— （4一フルオロフェニル） 一 1一メチル一 5— （N—メチルベンジルァミノカルボ ニル） 一4一 （4一ピリジル） ピラゾール、
5— (ベンジルォキシメチル) 一 3— (4一フルォロフエニル) 一 4— ( 4一ピリジル) ピラゾール、
5— [1一 （ベンジノレオキシ） ェチル] ー 3— （4—フルオロフェニル） 一 4一 （4— ピリジル） ピラゾール、
3— (4—フノレオ口フエ二ノレ） 一 5— （2—ォキソー 3—フエニルプロピル） 一 4— (4 一ピリジル） ピラゾール、
3— （4—フルォロフエニル） 一 5— （3—ヒ ドロキシ一 3—フエニルプロピル） ― 4 一 （ 4—ピリジル） ピラゾール、
4ーメチルー 3— [4— [N—メチルー N— (2—フエニルプロピル） ァミノ] — 6— ((S) —ピロリジン一 3—ィルァミノ） 一 1, 3, 5— トリアジン一 2—ィルァミノ] ベ ンズァミ ド、
4ーメチルー 3 _ [4—イソプロピルアミノー 6— ((S) —ピロ リジン一 3—ィルァ ミノ） 一 1, 3, 5— トリアジン一 2—ィルァミノ] ベンズアミ ド、 4—メチルー 3— [4一 （N—メチル一N—イソプロピルァミノ） 一 6— (( S ) ーピ 口リジン一 3—ィルァミノ） 一 1, 3, 5— トリアジンー 2—ィルァミノ]ベンズァミ ド、
4ーメチル一 3— [4— (N—メチルー N—ネオペンチルァミノ） — 6— ((S) ーピ 口リジン一 3—ィルァミノ） 一 1 , 3, 5— トリアジンー 2—ィルァミノ]ベンズァミ ド、 N—メ トキシー 4—メチルー 3— [4 - (N—メチル一N—ネオペンチルァミノ） - 6 一 (4ーメチルビペラジン一 1一ィル) 一 1 , 3, 5— トリアジン一 2—ィルァミノ] ベ ンズァミ ド、
N—メ トキシー 4一メチル一 3— [ 4一 (N—メチノレ一 N—ネオペンチルァミノ） 一 6 一 （ピペラジン一 1一ィル） 一 1， 3, 5— トリアジンー 2—ィルァミノ] ベンズァミ ド、 N—メ トキシー 4—メチノレ一 3— [4— (N—メチノレ一 N—ネオペンチルァミノ） 一 6
― (4ーメチルー 1 , 4ージァゼパン一 1一ィル） 一 1 , 3， 5— トリァジン一 2—ィル ァミノ] ベンズァミ ド、
N—メ トキシー 4—メチル一 3 - [4— (N—メチルー N—ネオペンチルァミノ） 一 6 — (1 , 4—ジァゼパン一 1—ィル） 一 1 , 3, 5— トリアジン一 2—ィルァミノ] ベン ズアミ ド、
N—ェチルー 4一メチル一 3— [4 - (N—メチルー N—ネオペンチルァミノ） 一 6— ((S) 一ピロ リジン一 3—ィルァミノ） 一 1 , 3， 5— トリアジンー 2—ィルァミノ] ベ ンズァミ ド、
N—ベンジル一 4—メチル一 3— [4— （N—メチルー N—ネオペンチルァミノ） 一 6 一 ((S) —ピロ リジン一 3—ィルァミノ） ー 1， 3， 5— トリアジン一 2—ィルァミノ] ベンズアミ ド、
N—メ トキシ一 4ーメチルー 3 - [4一 (N—メチルー N—ネオペンチルァミノ） ― 6 ― ((S) 一ピロ リジン一 3—ィルァミノ） 一 1， 3， 5— ト リアジンー 2—ィルァミノ] ベンズァミ ド、
N—ヒ ドロキシ一 4—メチルー 3— [4— （N—メチル— N—ネオペンチルァミノ） 一
6— ((S) —ピロ リジン一 3—ィルァミノ） 一 1 , 3， 5— トリアジン一 2—ィルァミノ] ベンズァミ ド、
N—イソプロピル一 4一メチル一 3— [4 - (N—メチル一N—ネオペンチルァミノ） — 6— ((S) 一ピロリジン一 3—ィルァミノ） 一 1 , 3, 5— トリアジンー 2—ィルアミ ノ] ベンズアミ ド、
[4一 （2—シァノピリジン一 4—ィルメチル） 一 2—フルオロフェニル] ァミノ一 N 一 （2—ナフチル） カルボキサミ ド、
[3—クロ口— 4一 ( 2一シァノピリジン一 4一ィルメチル) フエエル] アミノー N— (2, 2—ジフルォロベンゾ [d] — 1 , 3—ジォキサン一 5—ィル） カルボキサミ ド、
[3—クロ口一 4一 （ 2—シァノピリジン一 4一ィルォキシ） フエ-ル] ァミノ一 N— (2, 2—ジフルォロベンゾ [d] — 1， 3—ジォキサン— 5—ィル） カルボキサミ ド、
[3—クロ口— 4一（2一シァノピリジン一 4—ィルチオ)フエニル]アミノ一 N— ( 2 , 2—ジフルォロベンゾ [d] — 1 , 3—ジォキサン一 5—ィル） カルボキサミ ド、
[4一 （ 2—シァノピリジン一 4—ィルメチル） 一 3—メチルフエ-ル] アミノー N— (2， 2, 3, 3—テ トラフルォ口べンゾ [e] — 1， 4一ジォキサン一 6—ィノレ） カル ボキサミ ド、
[4— ( 2—シァノピリジン一 4—ィルォキシ） 一 3—メチルフエニル] ァミノ一 N— (2, 2, 3, 3—テ トラフルォ口べンゾ [e] — 1 , 4—ジォキサン一 6—ィル） カル ボキサミ ド、
[4— ( 2—シァノピリジン一 4一ィルォキシ） 一 2—フルオロフェニル] ァミノ一 N ― ( 2— トリフルォロメチルピリジン一 4—ィル） カルボキサミ ド、
[4 - (2—シァノピリジン一 4一ィルォキシ） フエニル] アミノー N— ( 4 - t e r t一ブチルピリジン— 2—ィル） カルボキサミ ド、
[4 - ( 2—シァノピリジン一 4一ィルォキシ） 一 3—フルオロフェニル] ァミノ一 N 一 （4一 t e r t—プチルビリジン一 2—ィル） 力ノレボキサミ ド、
[4— ( 2—シァノピリジン一 4—ィルォキシ） フエニル] アミノー N— (4—ェチル ピリジン一 2—ィル） カルボキサミ ド、 [2—クロロー 4一 （ 2—シァノピリジン一 4—ィルォキシ） フエ-ル] アミノー N— キノ リ ンー 6—ィルカルボキサミ ド、
[3—クロロー 4一 （ 2—シァノピリジン一 4一ィルォキシ） フエニル] ァミノ一 N— イソキノ リ ン一 3—ィルカルボキサミ ド、
[4— ( 2—シァノピリジン一 4—ィルォキシ） 一 2—二トロフエ-ル] アミノー N— ベンゾチアゾール— 5—ィルカルボキサミ ド、 及び
[4一 （ 3—メチルァミノカルボエルピリジン一 4一ィルォキシ） 一 2—フルオロフェ ニル] アミノー N— (3— トリフルォロメチルー 4一クロ口フエニル） カルボキサミ ド より選ばれる請求の範囲第 1項に記載の処置剤。
4. アンテドラッグとしての性質を有する p 3 8MAPキナーゼ阻害剤を、 無毒性の 添加物と共に含んでなる炎症性腸疾患の処置のための製薬学的組成物。
5. 処置を必要とする患者に、 アンテドラッグとしての性質を有する p 3 8MAPキナ ーゼ阻害剤の有効量を投与することを特徴とする炎症性腸疾患の処置方法。
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