WO2007132903A1 - コントロール液の自動判別方法 - Google Patents

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WO2007132903A1
WO2007132903A1 PCT/JP2007/060078 JP2007060078W WO2007132903A1 WO 2007132903 A1 WO2007132903 A1 WO 2007132903A1 JP 2007060078 W JP2007060078 W JP 2007060078W WO 2007132903 A1 WO2007132903 A1 WO 2007132903A1
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response
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PCT/JP2007/060078
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Shinjirou Sekimoto
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Arkray, Inc.
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    • G01N21/84—Systems specially adapted for particular applications
    • G01N21/8483—Investigating reagent band

Definitions

  • the present invention relates to a technique for automatically discriminating between a sample and a control liquid in a measurement system for measuring a target component in a sample.
  • a method for obtaining biological information in blood there is a method using an analytical tool such as a nanosensor.
  • a blood sample is supplied to a reagent layer provided in an analytical tool, and information corresponding to the concentration of the target component in the blood sample is obtained based on the reaction product when the blood sample and the reagent are reacted. It is detected by the concentration measuring device using an optical method or an electrochemical method.
  • the device in order to ensure the reliability of the measurement result, the device operates normally when the device is used for a long time or at regular intervals. It is necessary to check whether or not to do so.
  • the concentration measuring device is inspected by the user operating the concentration measuring device to manually select the control solution measurement mode, attaching the analysis tool to the device, and supplying the control solution to the analysis tool.
  • the user needs not only an operation for performing an operation inspection of the apparatus, but also an operation for returning to the normal measurement mode after the inspection of the apparatus. Necessary and burdensome.
  • the device is inspected without changing the mode from the normal measurement mode to the control liquid measurement mode. Conversely, the sample is not changed from the control measurement mode to the normal measurement mode. There is also a situation where the measurement is performed. As a result, accurate test results or measurement results cannot be obtained, and retesting or remeasurement may be required.
  • the concentration measuring device automatically recognizes the control liquid and inspects the device (see, for example, Patent Documents 1-3).
  • Patent Document 1 focuses on the difference in solubility of the reagent layer between whole blood and a control solution, and distinguishes between the profile power of reflectance and the control solution. Is. This method is applied to a measurement system using an optical method, and a control solution containing an IR dye having a maximum absorption at a wavelength different from the measurement wavelength is used. Are distinguished between whole blood and control fluid at different wavelengths.
  • Patent Document 1 whole blood and control liquid are discriminated based on the difference in measured current values between whole blood and control liquid in a measurement system using an electrochemical technique. A method is disclosed.
  • Patent Document 2 discloses a method for distinguishing between the profile power of reflectance and the control liquid in a measurement system using an optical technique. In addition, a method for discriminating between whole blood and a control solution based on the difference in measured current value in a measurement system using an electrochemical technique is disclosed.
  • the method described in Patent Document 3 provides a detection electrode in addition to a working electrode and a counter electrode for an electrode-type biosensor.
  • the control solution is automatically identified from the oxidation current obtained using the electrode.
  • the behavior of the acid current obtained when the control solution reacts with the reagent layer of the biosensor differs from the behavior of the oxidation current obtained when the sample and the reagent layer react.
  • the sample and the control solution are automatically distinguished based on the change in the oxidation current value or the acid current value at the time of the specified time.
  • Patent Document 1 Japanese Patent Application Laid-Open No. 2003-114214
  • Patent Document 2 Japanese Patent Laid-Open No. 2005-531760
  • Patent Document 3 Japanese Patent Laid-Open No. 2001-208718
  • the present invention makes it possible to automatically discriminate the control liquid by reducing the burden on the measurer by automatically discriminating the control liquid, and accurately discriminate the control liquid.
  • the challenge is to provide technology that can be applied to both measurement systems using chemical methods.
  • a method for automatically discriminating between a sample and a control liquid in a measurement system for measuring a target component in a sample wherein the control liquid has a specific wavelength.
  • the response value (absorbance) when the response value is absorbance, the response value (absorbance) is lower than the lower limit of the response value (absorbance) assumed when the sample is photometrically measured with the reference wavelength.
  • the response value (absorbance) is higher than the upper limit value of the response value (absorbance) assumed when the sample is photometered, or the lower limit value of the response value (absorbance) assumed when the sample is measured by the reference wavelength
  • the response value (absorbance) is lower than that and the response value (absorbance) is higher than the upper limit of the response value (absorbance) expected when the sample is measured by the detection wavelength.
  • the response value (absorbance) of the liquid to be detected at the reference wavelength is determined to be less than the lower limit.
  • the measurement system to which the present invention is applied uses, for example, whole blood as a sample, and a detection wavelength is selected from a wavelength range of 500 to 600 nm, and a measurement wavelength is a wavelength range of 600 to 70 Onm. And a wavelength range force of 700 to 950 nm, preferably 800 to 950 nm is also selected.
  • a solution containing a red pigment and having a maximum absorption wavelength in the wavelength range of 500 to 600 nm is used as the control solution.
  • red pigments include 6-hydroxy-5- (2-methoxy-5-methyl-4-sulfo-fluoro) 2 naphthalenesulfonic acid, 7-hydroxy-1-8- (4-sulfonaphthylazo) -1,3 naphthalenedisulfonic acid, and 3 ', 6' — bis (jetylamino) spiro [3H— 2, 1-benzoxiathiol 1,1, 1-dioxide 1, 3, 9 ′ — [911] xanthene] -6 sulphonic acid power is also selected at least 1 A seed is used.
  • control solution also has a response value (absorbance) higher than the upper limit of the response value (absorbance) assumed when the sample is photometrically measured at the reference wavelength, for example, high light absorption in the near infrared region. ⁇
  • a solution containing IR dye can also be used.
  • a plurality of control liquids having different concentrations of the target component may be used.
  • the control solution for example, a low-concentration control solution having a relatively low concentration of the target component, a high-concentration control solution having a relatively high concentration of the target component, and a concentration of the target component.
  • a medium concentration control solution between the low concentration control solution and the high concentration control solution may be used.
  • the automatic discrimination method of the present invention includes a first step of measuring the concentration of the target component in the liquid to be detected at the measurement wavelength, and a step of measuring a response of the liquid to be detected by the detection wavelength. Depending on the concentration of the target component measured in 2 steps and the above 1st step The third step of selecting a corresponding response threshold from a plurality of preset response thresholds, the response measured in the second step, and the response threshold selected in the third step And a fourth step of determining whether or not the detected liquid is a control liquid.
  • the third step it is determined whether the concentration of the target component measured in the first step belongs to a deviation among a plurality of concentration regions divided by a preset concentration threshold value. This is done by selecting the response threshold associated with that segment.
  • the concentration threshold is, for example, a first concentration threshold that is a concentration between the concentration of the target component in the low concentration control solution and the concentration of the target component in the medium concentration control solution, and the concentration of the target component in the medium concentration control solution. It contains a second concentration threshold, which is the concentration between the concentration and the concentration of the target component in the high concentration control solution.
  • the response threshold is, for example, a first response threshold used when the concentration measured in the first step is smaller than the first concentration threshold, and the concentration measured in the third step is greater than or equal to the first concentration threshold.
  • the control liquid in the measurement system for measuring a target component in a sample, is used for inspecting the system, and the control liquid is used for light of a specific wavelength.
  • a control solution having a response value at the specific wavelength outside the range between the upper limit value and the lower limit value of the response value assumed when the sample is photometrically measured.
  • the response value (absorbance) is higher than the upper limit of (absorbance).
  • the target component in the sample is measured by the measurement wavelength and the reference wavelength, and the detection wavelength is used.
  • the control solution has a response value (absorbance) that is lower than the lower limit of the response value (absorbance) that is assumed when the sample is photometrically measured using a reference wavelength, for example. ) Is low, and the response value (absorbance) is assumed to be higher than the upper limit of the response value (absorbance) assumed when the sample is measured by the detection wavelength.
  • the control solution of the present invention uses, for example, whole blood as a sample, selects a detection wavelength from a wavelength range of 500 to 600 nm, selects a measurement wavelength from a wavelength range of 600 to 700 nm, A wavelength range of 700 to 950 nm, preferably 800 to 950 nm, is also used in the measurement system with a selected reference wavelength.
  • the control solution in this case is, for example, a solution containing a red pigment and having a maximum absorption wavelength in the wavelength range of 500 to 600 nm.
  • red pigments include 6-hydroxy-5- (2-methoxy-5-methinoleyl 4-acerusulfo-luazo) 2 naphthalenesulfonic acid, 7 hydroxy-1-8- (4-sulfonaphthyl tazo) 1, 3 naphthalene disulfonic acid, And 3 ', 6' bis (jetylamino) spiro [3H-2,1-benzoxthiol 1,1-dioxide 3,9 '-[9H] xanthene] -6 at least one selected for sulfonic acid power should be used it can.
  • control solution In a measurement system that measures a target component in a sample using a measurement wavelength and a reference wavelength, the control solution is more than the upper limit of the response value (absorbance) expected when the sample is measured using the reference wavelength.
  • the response value (absorbance) may be high.
  • the control liquid in this case is, for example, a solution containing an IR dye that absorbs light in the near infrared region.
  • a measuring apparatus capable of measuring a target component in a sample by a measurement wavelength and a reference wavelength, and detecting whether or not a sample is supplied by a detection wavelength.
  • a measuring device configured to inspect the device with a control solution
  • a measuring apparatus configured to determine that the control solution has been supplied when at least one of the following conditions is satisfied.
  • the response value (absorbance) is smaller than the lower limit value of the response value (absorbance) expected when the sample is photometrically measured at the reference wavelength! When the response value (absorbance) is lower than the above lower limit value When information that can be determined to be small is obtained (2) When the response value (absorbance) is larger than the upper limit value of the response value (absorbance) expected when the sample is measured by the detection wavelength, or when the response value (absorbance) is larger than the upper limit value, When information that can be judged is obtained
  • the measuring apparatus uses the first step of measuring the detected liquid at the detection wavelength and the detected wavelength in the detected liquid in order to determine whether or not the control liquid is supplied.
  • the second step of determining whether or not the response value (absorbance) of the liquid is greater than or equal to the above upper limit value, and the second step if the absorbance at the detection wavelength in the liquid to be detected is greater than or equal to the upper limit value.
  • the third step of measuring when the liquid to be detected is measured at the reference wavelength, and the response value (absorbance) at the reference wavelength in the liquid to be detected is less than the lower limit.
  • the control liquid is determined.
  • Step 5 Preferably configured to have.
  • the measuring apparatus is configured to measure a target component using, for example, whole blood as a sample, and has a wavelength range of 500 to 590 nm as a detection wavelength and 600 to 600 as a measurement wavelength.
  • a wavelength range of 700 nm and a reference wavelength of 700 to 950 nm, preferably 800 to 950 nm are adopted.
  • a measuring apparatus capable of measuring a target component in a sample by a measurement wavelength and detecting whether or not the sample is supplied by the detection wavelength.
  • a measuring apparatus configured to perform the following steps when a response value is a received light amount is provided for a measuring apparatus configured to inspect the apparatus using a liquid.
  • the third step is, for example, when the concentration of the target component measured in the first step is a preset concentration threshold value. This is done by determining whether it belongs to! Or a deviation of the plurality of density regions classified by, and then selecting a response threshold value corresponding to that category.
  • a control solution a low concentration control solution having a relatively low concentration of the target component, a high concentration control solution having a relatively high concentration of the target component, and a concentration of the target component being the low concentration control solution.
  • the concentration threshold value is, for example, between the concentration of the target component in the low concentration control solution and the concentration of the target component in the medium concentration control solution.
  • the response threshold is, for example, a first response threshold used when the concentration measured in the first step is smaller than the first concentration threshold, and the concentration measured in the third step is greater than or equal to the first concentration threshold.
  • FIG. 1 is an overall perspective view showing an example of a measuring apparatus according to the present invention.
  • FIG. 2 is a partially exploded perspective view showing an example of a colorimetric sensor used in the measuring apparatus shown in FIG.
  • FIG. 3 is a sectional view taken along line III-III in FIG. [FIG. 4]
  • FIG. 4A is a graph schematically showing the absorbance when the whole blood is measured by the detection wavelength as a relationship with the hematocrit value
  • FIG. 4B is the absorbance when the whole blood is measured by the reference wavelength. It is the graph which showed typically as a relationship with a hematocrit value.
  • FIG. 5 is a block diagram for explaining a main part of the measuring apparatus shown in FIG. 1.
  • FIG. 6 is a flowchart for explaining the operation of the measuring apparatus shown in FIG.
  • FIG. 7 is a flowchart for explaining a process for determining whether the liquid introduced into the colorimetric sensor is whole blood or a control liquid.
  • FIG. 8A is a graph schematically showing the output level (transmittance) of the photodiode as a function of the hematocrit value when whole blood is measured by the detection wavelength
  • FIG. 8B is a reference wavelength
  • 3 is a graph schematically showing the output level (transmittance) of a photodiode when whole blood is measured by using a hematocrit value.
  • FIG. 9 is a graph schematically showing the absorbance when measuring whole blood with a reference wavelength as a relationship with the hematocrit value in order to explain another method for discriminating the control solution.
  • FIG. 10 is a graph schematically showing the amount of light received as a function of the hematocrit value when whole blood is measured by the detection wavelength in order to explain another method for discriminating the control solution. It is a flowchart for demonstrating the other method of discriminating a control liquid.
  • FIG. 12 is a graph schematically showing the amount of light received when whole blood is measured by the detection wavelength as a relationship with the hematocrit value in order to explain another method for discriminating the control solution.
  • FIG. 13 is a graph showing the measurement results of absorbance in Example 1.
  • FIG. 14 is a graph showing the measurement results of absorbance in Example 2.
  • FIG. 15 is a graph showing the measurement results of absorbance in Example 3.
  • FIG. 16 is a graph showing measurement results of received light amount in Example 4.
  • the concentration measuring apparatus 1 shown in FIG. 1 is configured to measure the concentration of a target component (for example, glucose, cholesterol or lactic acid) in whole blood using the colorimetric sensor 2. .
  • a target component for example, glucose, cholesterol or lactic acid
  • the colorimetric sensor 2 is configured to be able to analyze blood by an optical method using a very small amount of blood of about 0.1 to 3 ⁇ L, and is configured as a disposable. As shown in FIGS. 2 and 3, the colorimetric sensor 2 has a plate-like shape as a whole, and a long rectangular first and second plate materials 21 and 22 are connected to a pair of spacers 23. It has a form that is joined via.
  • the colorimetric sensor 2 has a cavity 24 for holding blood.
  • the capillary 24 is capable of sucking blood by capillary force and is defined by each element 21-23.
  • the cavities 24 communicate with the outside through openings 25 for introducing blood into the cavities 24 and openings 26 for discharging air inside the cavities 24. In such a capillary 24, the blood force supplied through the opening 25 is sucked by the capillary force generated inside and moved toward the opening 26.
  • the first plate member 21 is made of, for example, candy, candy, or vinylon, and has a reagent part 27 on its surface.
  • the reagent part 27 is arranged inside the pillar 24 and is configured to include a color former.
  • the reagent part 27 is formed in a solid form that is easily dissolved in a blood sample, for example.
  • a liquid phase reaction system including blood and a coloring agent is constructed inside the cavity 24.
  • the reagent part 27 may have a configuration in which the color former is fixed to the first plate 21 using a cross-linked gel or the like.
  • color former various known ones can be used. It is preferable to use one whose absorption wavelength is different from the absorption wavelength force of the blood sample (red blood cells) when the color is developed by electron transfer. Better ,.
  • color formers include WST-4 (2-Benzothiazoy ⁇ 3- [4-carboxy-2-methenoxyphenyl] -5- [4- (2-sulfoethylcarbamoyl) -phenyl] —2H-tetrazolium).
  • MTT (3- (4,5-Dimethyl-2-thiazolyl) -2,5-diphenyl-2H-tetrazolium
  • the reagent part 27 may further be configured to include an electron transfer substance or an oxidoreductase. Then, the electron transfer between the target component in the blood sample and the color former can be performed more quickly, so that the measurement time can be shortened.
  • the electron transfer substance and the acid reductase may be provided separately from the reagent part 27.
  • the second plate 22 is made of, for example, PET, PMMA, or vinylon so that a mask 28 is provided on the surface thereof.
  • the mask 28 restricts noise light from entering the colorimetric sensor 2 and light emitted from the light emitting elements 41, 42, 43 in the photometric mechanism 3 described later enters the colorimetric sensor 2.
  • It has a slit 29 to allow it to be performed.
  • the slit 29 is formed to extend along the cavity 24 immediately above the reagent part 27.
  • Such a mask 29 can be formed by a known film forming method such as screen printing using a paste material containing a black pigment.
  • the concentration measuring device 1 includes a photometric mechanism 3 for obtaining information relating to the concentration of the target component in blood and information relating to the control solution by an optical technique.
  • the photometric mechanism 3 is configured as a transmissive type, and includes a light emitting device 4, an emission aperture 5, a light receiving device 6, and a light receiving avatar 7.
  • the light-emitting device 4 is for irradiating the colorimetric sensor 2 with light, and is located immediately above the reagent unit 27 of the colorimetric sensor 2 in a state where the colorimetric sensor 2 is attached to the concentration measuring device 1. It is arranged to be.
  • the light-emitting device 4 includes three light-emitting elements 41, 42, and 4 3 mounted on the wiring board 40 so as to be aligned in the blood movement directions Dl and D2 in the capillary 24 of the colorimetric sensor 2 by a translucent resin 44. It is sealed. In the light emitting device 4, the translucent resin 44 may be omitted.
  • the three light emitting elements 41 to 43 include a liquid detection light emitting element 41, a measurement light emitting element 42, and a reference light emitting element 43, and are formed by wiring patterned on the wiring board 40. It is configured so that it can be driven individually (lighted and turned off).
  • the liquid-detecting light-emitting element 41 detects the introduction of whole blood or control liquid into the colorimetric sensor 2, or the liquid introduced into the colorimetric sensor 2 is whole blood and control liquid. It is used to discriminate which one is.
  • the liquid detection light-emitting element 41 for example, it is preferable to use an element capable of emitting light having a peak wavelength in a wavelength range (500 to 600 nm) with high absorption in the blood (red blood cells) in which the LED is used.
  • the measurement light-emitting element 42 is used to obtain information correlated with the concentration of the target component in blood.
  • an LED capable of emitting light having a peak wavelength in a wavelength range of 600 to 700 nm, for example, a wavelength highly absorbed by the color former is used.
  • the reference light-emitting element 43 determines whether the liquid introduced into the colorimetric sensor 2 is whole blood or a control liquid. It is used to discriminate.
  • the reference light emitting element 43 for example, an LED capable of emitting light having a peak wavelength in a wavelength range of 700 to 950 nm, preferably 800 to 950 nm is used.
  • the liquid detection light-emitting element 41 and the reference light-emitting element 43 are also used for the purpose of discriminating the control liquid, respectively.
  • the detection wavelength and the reference wavelength are exemplified above.
  • the control solution should be a reference liquid whose absorbance is higher than the upper limit of absorbance assumed when whole blood is measured with the light-detecting light-emitting element 41 (detection wavelength).
  • the one whose absorbance is lower than the lower limit of absorbance assumed when whole blood is measured with the light emitting element 43 (reference wavelength) is used.
  • the absorbance at the detection wavelength is 0.75 Abs or more as the control liquid.
  • one that is 1.OAbs or more and prepared so that the absorbance at the reference wavelength is less than 0.26 Abs, preferably less than 0.22 Abs is used.
  • Such a control solution is prepared, for example, as a solution containing a red pigment and having a maximum absorption wavelength in the wavelength range of 500 to 600 nm.
  • red pigments examples include 6-hydroxy-5- (2-methoxy-5-methyl-4-sulfophenyl-sulfazo) 2 naphthalenesulfonic acid, 7 hydroxy-1-8- (4-sulfonaphthylazo) -1,3 naphthalene disulfonic acid, And 3 ', 6' bis (jetylamino) spiro [3 H-2, 1-benzoxiathiol-1,1,1-dioxide-1,9 '-[911] xanthene] -6-sulfonic acid power at least 1 selected Seeds can be used.
  • the concentration of the red dye is selected according to the type of red dye used and the intended absorption characteristics, for example, 3 to: LOmgZml.
  • the absorption characteristics of the control liquid may be changed by an additive that may contain a buffer, a preservative, a viscosity modifier, a dispersant, or a foam inhibitor.
  • the absorbance of whole blood increases as the hematocrit value increases for both the detection wavelength and the reference wavelength.
  • the hematocrit value of whole blood is about 20 to 70%. Therefore, if the control solution is prepared so that the absorbance of the control solution is larger than the upper limit of absorbance assumed when photometric measurement of whole blood is performed using the detection wavelength (for example, the absorbance when the hematocrit value is 70%), The fluid can be distinguished from whole blood.
  • the control solution is prepared so that the absorbance is lower than the lower limit of absorbance expected when whole blood is measured with the reference wavelength (for example, the absorbance when the hematocrit value is 20%), It is possible to distinguish the control solution from whole blood.
  • the reference wavelength for example, the absorbance when the hematocrit value is 20%
  • Discrimination at the detection wavelength is suitable for distinguishing control blood from whole blood with a relatively low hematocrit value
  • discrimination at the reference wavelength is a whole blood with a relatively high hematocrit value. It is suitable for distinguishing from the control solution. Therefore, the control solution is prepared so that the absorbance is higher than the upper limit and lower than the lower limit, and is introduced into the colorimetric sensor 2 by two types of wavelengths, the detection wavelength and the reference wavelength. By discriminating the type of the liquid thus obtained, it becomes possible to reliably distinguish the whole blood and the control liquid that are related to the hematocrit value of the whole blood. As shown in FIG.
  • the exiting aperture 5 is for defining the light to be irradiated to the colorimetric sensor 2, and in the state where the colorimetric sensor 2 is attached to the density measuring device 1, It is arranged so as to be located between the light emitting device 4 and the colorimetric sensor 2.
  • the exit aperture 5 has an opening 50 and is entirely formed of black by, for example, grease.
  • the opening 50 has an oval plan view shape, and the light emitted from each of the light emitting elements 41 to 43 is transmitted through the opening 50 so as to limit the irradiation state of the light to the colorimetric sensor 2. It is made up of.
  • the light receiving device 6 is for receiving the light transmitted through the colorimetric sensor 2, and is colorimetric while facing the light emitting device 4 and mounting the colorimetric sensor 2 on the density measuring device 1. It is arranged so that it is located directly under the reagent part 27 of sensor 2.
  • the light receiving device 6 has a photodiode 60.
  • the light receiving avatar 7 is for defining the light to be incident on the photodiode 60.
  • the colorimetric sensor 2 is attached to the density measuring device 1, the colorimetric sensor 2 and the light receiving device 6 are provided. It is arranged to be located between.
  • the light receiving avatar 7 has an opening 70, and is entirely formed of black by, for example, grease.
  • the concentration measuring apparatus 1 further includes a control unit 10 and a calculation unit 11 as shown in FIG.
  • the control unit 10 controls various operations such as turning on / off the light emitting elements 41 to 43 or the operation of the calculation unit 11.
  • the calculation unit 11 performs calculation for determining whether the liquid supplied to the colorimetric sensor 2 is whole blood or a control liquid based on the amount of light received by the photodiode 60, The concentration of the target component in the blood is calculated.
  • the calculation unit 11 is also configured to perform calculations related to hematocrit correction, Lot correction, and temperature correction as necessary.
  • the density measuring apparatus 1 when the colorimetric sensor 2 is attached, it is first determined whether or not liquid has been supplied to the colorimetric sensor 2 (Sl). . This determination is made by measuring the photometric area in the colorimetric sensor 2 (the part corresponding to the reagent part 27) This is performed by measuring light using the light emitting element 41. That is, when the liquid is supplied to the colorimetric sensor 2, the capillary 24 is filled with the liquid by the capillary force generated in the capillary 24 of the colorimetric sensor 2, so that the absorbance in the photometric region increases.
  • the absorbance in the photometric region can be obtained by calculating the output from the photodiode 60 in the calculation unit 11.
  • control unit 10 determines whether the liquid supplied to the colorimetric sensor 2 is whole blood or control liquid. Determine (S2). This determination is performed according to the procedure shown in the flowchart of FIG.
  • the control unit 10 determines whether or not the liquid absorbance obtained by using the liquid detection light emitting element 41 (detection wavelength) is greater than or equal to a threshold value (S 10).
  • a threshold value S 10
  • the absorbance obtained in S1 of FIG. 6 can be used.
  • the threshold value in S10 is set to the upper limit value of the absorbance that is assumed when whole blood is measured by the detection wavelength. That is, as shown in FIG. 4A, the threshold value is set to an absorbance when the hematocrit value is 70% or a value close thereto.
  • the controller 10 determines in S10 that the absorbance of the liquid at the detection wavelength is equal to or greater than the threshold (S10: YES), whether or not the absorbance of the liquid at the reference wavelength is less than the threshold. (S12).
  • the absorbance for this determination is calculated by calculating the output from the photodiode 60 in the calculation unit 11 when the light from the reference light emitting element 43 (reference wavelength) is irradiated to the photometric region of the colorimetric sensor 2. Obtainable.
  • the threshold value in S12 is set to the lower limit value of absorbance assumed when whole blood is measured by the reference wavelength. That is, as shown in FIG.4B, the threshold value is the absorbance when the hematocrit value is 20%. Or close to this, set to a value.
  • the controller 10 determines in S12 that the absorbance of the liquid at the reference wavelength is less than the threshold (S12: YES), the liquid introduced into the colorimetric sensor 2 is the control liquid. (S13).
  • control unit 10 determines whether or not the type of liquid determined in S11 or S13 is a control liquid. If the control unit 10 determines in S3 that the type of liquid is a control liquid (whole blood) (S3: NO), the concentration of the target component in whole blood is measured (S4).
  • the density measurement is performed based on the output from the photodiode 60 when the light from the light emitting element for measurement 42 and the light emitting element for reference 43 is irradiated onto the photometric area of the colorimetric sensor 2. More specifically, the absorbance of whole blood when the light from the light emitting element for measurement 42 is irradiated onto the photometric area is calculated by the calculation unit 11 based on the output from the photodiode 60. Similarly, the calculation unit 11 calculates the absorbance when the reference light emitting element 43 is used. The calculator 11 further calculates the absorbance for concentration calculation excluding the influence of turbidity and scattering in whole blood by subtracting the absorbance at the reference light emitting element 43 from the absorbance at the measurement light emitting element 42. Next, the calculation unit 11 performs the concentration calculation previously calculated for a predetermined calibration curve. The concentration of the target component in whole blood is calculated by applying the calculated absorbance.
  • the control unit 10 when determining that the type of liquid is the control liquid (S3: YES), the control unit 10 performs photometry of the control liquid and inspects the state of the apparatus (S5). This test is performed in the same way as a normal concentration measurement. When the concentration obtained at that time is within a predetermined range, it is determined that the device is operating normally, but the concentration is not within the predetermined range. Sometimes it is judged that there is something wrong with the device. If it is determined that there is an abnormality in the device, the device may be calibrated. The apparatus can be calibrated by, for example, calibrating a calibration curve used for concentration calculation of the target component according to the concentration measurement result of the control solution.
  • the measuring apparatus 1 whole blood and control liquid are automatically discriminated. This reduces the burden on the user because it is not necessary for the user to select a mode for measuring the control liquid when measuring the control liquid.
  • the control liquid is automatically identified, the device is inspected without changing the mode from the normal measurement mode to the control liquid measurement mode. Therefore, there is no situation where the sample is measured without changing the mode from normal to normal. As a result, an accurate inspection result or measurement result can be obtained, and re-inspection and re-measurement are unlikely to occur.
  • the measuring apparatus 1 since the measuring apparatus 1 does not discriminate the control liquid from the reflectance profile, it is not easily affected by the solubility of the reagent part 27 and the reaction rate. For this reason, the colorimetric sensors 2 having different solubility and reaction speed of the reagent unit 27 are different from each other, and the colorimetric sensors 2 having different periods until they are manufactured and used are accurate. Can be determined.
  • the control liquid is further discriminated by using the liquid-detecting light-emitting element 41 and the reference light-emitting element 43. Therefore, the cost of adding a new element to the photometric mechanism 3 is eliminated. In particular, it is possible to provide a function capable of discriminating the control solution.
  • the photometric mechanism 3 does not necessarily need to be configured to discriminate the control liquid based on the light transmitted through the colorimetric sensor 2, and controls based on the light reflected by the analytical tool such as the colorimetric sensor 2. Let's be able to distinguish the roll liquid.
  • the calculation unit 11 is not necessarily configured to discriminate the control liquid based on the absorbance, and the control is performed based on the transmittance and reflectance, information correlated with these, or information correlated with the absorbance. It may be configured to perform an operation for discriminating the liquid. For example, the calculation unit 11 may determine the control liquid based on the output level (transmittance) from the photodiode 60 as shown in FIGS. 8A and 8B. Contrary to absorbance, the output level (transmittance) decreases as the hematocrit value increases for both the detection wavelength and the reference wavelength.
  • the output level (transmittance) is lower than the lower limit of the output level (transmittance) expected when whole blood is measured by the detection wavelength (for example, the value when the hematocrit value is 70%).
  • the output level (transmittance) is higher than the upper limit of the output level (transmittance) that is assumed when whole blood is measured with a reference wavelength that is small (for example, the value when the hematocrit value is 20%) Is used.
  • a control solution can be the same as that used for discriminating the control solution based on the absorbance.
  • the calculation unit 11 may also determine the control liquid by one of the liquid detection light emitting element 41 and the reference light emitting element 43. That is, the control liquid may be determined only by one of the steps S10 and S12 in FIG. 7. Of course, the control liquid is also determined based on the output level (transmittance) of the photodiode 60. The control solution can be discriminated only by one of the detection wavelength and the reference wavelength.
  • the whole blood and the control solution are used. Can also be distinguished. That is, it is possible to discriminate between whole blood and control liquid based on whether or not the absorbance of the liquid introduced into the colorimetric sensor 2 at the reference wavelength is equal to or greater than a threshold value.
  • the threshold value is set, for example, at or near the absorbance when the hematocrit value is 70%.
  • the threshold is set to, for example, 0.50 Abs or more, preferably 0.70 Abs or more.
  • a solution containing an IR dye having high light absorption in the near infrared region can be used.
  • IR dyes include quinoline quinone metal complexes, nickel dithiolene dyes, nickel tetraamine dyes, quinone dyes, phthalocyanine dyes, naphthoyanine dyes, and special azo dyes.
  • concentration of the IR dye is selected according to the type of IR dye used and the desired transmission characteristics, and is, for example, 0.001-0.005 mgZdL.
  • the discrimination method described below includes, as control solutions, a low-concentration control solution with a relatively low concentration of the target component, a high-concentration control solution with a relatively high concentration of the target component, and a concentration of the target component. Is a medium concentration control solution between the low concentration control solution and the high concentration control solution.
  • the control solution is composed of a red dye, a buffer, a preservative, a viscosity modifier, and a dispersant, as in the case of the control solution described above, for concentrations other than the target component. Or it is supposed to contain foam inhibitors.
  • the amount of light received as a response value decreases as the hematocrit value increases, and increases as the concentration of the target component decreases.
  • the upper limit of the amount of light received when whole blood is measured by the detection wavelength is the value when the hematocrit value is about 20%. This is when the concentration of the target component is low.
  • the amount of light received when measuring the control liquid at the detection wavelength increases as the concentration of the target component in the control liquid decreases. For this reason, it may be difficult to distinguish between the high-concentration control liquid and the upper limit of the amount of light received that is assumed when whole blood is measured by the detection wavelength.
  • the concentration of the target component in the liquid to be detected (whole blood or control liquid) is measured based on the amount of light received when light is measured at the measurement wavelength.
  • the concentration of the target component is controlled for ease of calculation or when the liquid to be detected is controlled. Taking into account the possibility that the liquid is a liquid, it is preferable to obtain it by performing corrections such as hematocrit correction, Lot correction and temperature correction.
  • the whole blood and the control solution are discriminated by comparing a threshold set in advance according to the measured concentration of the target component and a response value such as the amount of received light measured by the detection wavelength. More specifically, when the concentration of the target component is low, the threshold value for the low concentration region is compared with the response value, and when the concentration of the target component is medium concentration, the threshold value for the medium concentration region is compared. The response value is compared. If the concentration of the target component is high, the threshold value for the high concentration range is compared with the response value.
  • the low concentration threshold is set to a value smaller than the response value obtained when the low concentration control solution is measured when the response value is the amount of received light. Furthermore, the threshold for low concentration is an upper limit value that maximizes the response value assumed when measuring the concentration of the target component in whole blood (response when the target component is blood at a low concentration and a low hematocrit value). ) Larger than) and set to a value.
  • the medium concentration threshold is set to a value smaller than the response value obtained when photometry is performed on the medium concentration control solution when the response value is the amount of received light.
  • the threshold for medium concentration is further higher than the measured concentration (upper limit value) of whole blood that has the largest response value among whole blood that can be judged to be medium concentration when measuring the concentration of the target component in whole blood. Set to large! / ⁇ value.
  • the upper limit value is set to be slightly smaller than the boundary density between the low density and the medium density when hematocrit correction or the like is not performed. In other words, the measured value before correction tends to increase due to the influence of the hematotial value. Therefore, even if the measurement value before correction is smaller than the boundary concentration, the measurement value (plasma value) after correction may be larger than the boundary value.
  • the threshold value for high concentration is set to a value smaller than the response value obtained when the high concentration control liquid is measured when the response value is the amount of received light.
  • the threshold for high concentration is further higher than the measured concentration (upper limit value) of whole blood that has the highest response value among the whole blood that can be judged to be high when measuring the concentration of the target component in whole blood. Set to large! / ⁇ value.
  • the upper limit value is slightly smaller than the boundary concentration between the medium concentration and the high concentration in consideration of the increase in the hematocrit effect, etc. when correction such as hematocrit correction is not performed! Is done.
  • the threshold value selected in accordance with the measured concentration before correction and the received value measured with the detection wavelength Compare the response value such as light intensity.
  • the response value is the amount of received light
  • the response value is larger than the threshold value
  • the liquid to be detected is determined as the control liquid, and the state of the apparatus is inspected.
  • the response value is smaller than the threshold value, it is determined that the liquid to be detected is whole blood, and the concentration of the target component in the whole blood is calculated. This calculation can be obtained by correcting the result of the density calculation.
  • liquid type discrimination processing will be described with reference to FIGS. 11 and 12A to 12C, taking as an example the case of measuring the glucose concentration in whole blood.
  • the glucose concentration of the liquid to be detected is measured (S20).
  • the glucose concentration is measured based on the amount of light received by the photodiode 60 when the colorimetric sensor 2 is irradiated with light using the measurement light emitting element 42 (measurement wavelength) (see FIG. 3).
  • the glucose concentration is calculated without correction such as hematocrit correction, Lot correction, and temperature correction.
  • the discrimination response value for discriminating the type of the liquid is measured by the detection wavelength (the S2 Do discrimination response value is obtained by using, for example, the color detection sensor 41 using the liquid detection light emitting element 41 (detection wavelength). Measured based on the amount of light received by the photodiode 60 when light is applied to the sensor 2 (see Fig. 3) As the discrimination response value, it was confirmed that the liquid to be detected was supplied to the colorimetric sensor 2. A value after a certain time has elapsed (for example, after 1 to 10 seconds, typically around 5 seconds) is used as the discrimination response value. It is preferable to adopt the value divided by the blank response value in the state where the detection liquid is supplied.
  • a threshold is selected according to the glucose concentration measured in S20 (S22). For example, as shown in FIGS. 12A to 12C, the glucose concentration is classified in advance into a low concentration, a medium concentration, or a high concentration, and a threshold value assigned according to the classification is selected.
  • the concentration of the low concentration control solution is, for example, 20 to 50 mgZdL (typically about 35 mgZdL), and the concentration of the medium concentration control solution is, for example.
  • the concentration of the high-concentration control solution is, for example, 250 to 320 mgZdL (typically about 285 mg ZdL), for example, 90 to 125 mgZdL (typically about 107 mgZdL).
  • the boundary value when the liquid to be detected is classified by the glucose concentration is the control value.
  • Boundary value between low concentration and medium concentration XI is, for example, 50 to 96 mgZdL (typically around 80 mgZdL), and is a boundary value between medium concentration and high concentration.
  • X2 is set to 144-280mgZdL (typically around 250mgZdL), for example
  • the whole blood and the control liquid are discriminated by comparing the selected threshold value with the discriminating response value such as the amount of received light measured by the detection wavelength (S23). More specifically, when the dalcose concentration is low (smaller than XI !, concentration), the threshold for the low concentration region is compared with the discrimination response value. When the glucose concentration is medium (more than XI and less than X2), the medium concentration range threshold is compared with the discrimination response value. When the glucose concentration is high (concentration of X2 or higher), the high concentration range threshold value is compared with the discrimination response value.
  • the discrimination response value is larger than the selected threshold value (S23: YES)
  • S24 it is judged that the liquid to be detected is a control liquid (S24), and the discrimination response value is not larger than the selected threshold value.
  • S23: NO it is determined that the liquid to be detected is whole blood (S25). If it is determined that the liquid to be detected is a control liquid and it is determined that there is an abnormality in the apparatus, the apparatus may be calibrated.
  • the calibration of the device can be performed, for example, by calibrating a calibration curve used for calculating the concentration of the target component according to the concentration measurement result of the control solution.
  • the present invention is not limited to the case where density measurement is performed by an optical method using a colorimetric sensor, but can also be applied to the case where concentration measurement is performed by an electrochemical method.
  • the concentration measurement light-emitting element 42 in the photometric mechanism 3 is omitted
  • the reference light-emitting element 43 is omitted as necessary
  • the detection light-emitting element (a reference light-emitting element is also provided if necessary). Control solution is automatically identified.
  • the control solution is prepared by dissolving the red pigment in distilled water so that the concentration of the red pigment is 5.3 mgZmL, 6. Omg / mL, 8. OmgZmL, or 10. Omg / mL. did.
  • the red pigment is mainly 3 ', 6'bis (jetylamino) spiro [3H-2,1-benzoxthiol-1,1,1-dioxide 3', 9- [911] xanthene] -6-sulfonic acid.
  • Food red 106 (manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) was used as an ingredient.
  • the absorbance of the control solution exceeds 1. OAbs in the concentration range measured in this example, and it can be sufficiently used as a control solution at the detection wavelength.
  • the red pigment is 3 ', 6'-bis (jetylamino) spiro [3H-2,1-benzoxiathiol-1,1,1-dioxide-3,9'-[911] xanthene] -6 —The power studied in the case of using sulfonic acid 6-Hydroxy-1-5- (2-methoxy-1-5-methyl-4-sulfophenol-azo) 2 Naphthalenesulfonic acid or 7-hydroxy-1-8— (4- Sulfonaphthylazo) 1, 1, 3 Even when other red dyes such as naphthalenedisulfonic acid are used, it can be seen that they can be used sufficiently as a control solution at the detection wavelength.
  • the absorbance of the control solution is measured multiple times, and the absorbance of three types of whole blood with different hematocrit values is measured multiple times. It was evaluated by nature.
  • the control solution the same red edible food red No. 106 as in Example 1 was used, and the red pigment concentration was adjusted to 6 mgZmL. The absorbance of the control solution was measured 30 times.
  • the absorbance of the control solution was about 0.9 Abs, which was larger than the absorbance assumed as the absorbance of whole blood at the detection wavelength. Therefore, in this example, it was confirmed that whole blood and control liquid can be discriminated by selecting the composition of the control liquid as appropriate according to the detection wavelength.
  • the response values of the control solution and the whole blood are measured 30 times each to determine whether or not a plurality of types of control solutions having different glucose concentrations can be distinguished from the whole blood. Evaluated from Yuko.
  • composition of the control solution was as shown in Table 1 below.
  • PVA500 Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
  • Whole blood was prepared by adjusting the hematocrit value (Hct) of the mixed blood of 3 people to 20% and adjusting the dulose concentration to OmgZdL, 70mgZdL, or 190mgZdL.
  • Hct hematocrit value
  • the response value is determined by attaching a colorimetric sensor (trade name “Q sensor”; manufactured by ARKRAY, Inc.) to a measuring device (trade name “Pocketchem Q meter”; manufactured by ARKRAY, Inc.) It was measured as the amount of light received when a control solution or blood was supplied to the fish. The amount of light received was measured as the output count value from the photodiode in the measuring device 5 seconds after supplying the control solution or whole blood to the colorimetric sensor. The results of measurement of the amount of light received are shown in Figure 16A through Figure 16C as the value divided by the output count value (cell blank) when the control solution or whole blood is not supplied to the colorimetric sensor (cell blank ratio). It was shown to. [0128] Fig. 16A shows the results of measurement of the amount of light received for a low-concentration control solution having a glucose concentration of 35 mgZdL and whole blood having a glucose concentration of OmgZdL.
  • the low-concentration control solution with a glucose concentration of 35 mgZdL is determined whether the liquid to be detected is a control solution or whole blood. It is a control solution that is selected for comparison when the concentration is low (eg, less than 80 mg ZdL).
  • the concentration is low (eg, less than 80 mg ZdL).
  • the whole blood when the uncorrected Darcos concentration is low, the response value as the amount of light received increases when the glucose concentration is OmgZdL, and the hematocrit value in human blood is At least 20%. Therefore, whole blood with a glucose concentration of OmgZdL (Hct20%) is the closest to the low-concentration control solution.
  • the response value (light receiving amount) of whole blood with glucose concentration of OmgZdL (Hct20%) and low concentration control solution is compared, and if there is a significant difference between them, the low concentration control solution and whole blood are discriminated. It becomes possible to do.
  • Fig. 16A shows the force (indicated by a chain line) between the average value of the measurement results of the control solution and the average value of the measurement results of whole blood (0.665).
  • the detection liquid has a low concentration of dalcose
  • the low concentration control solution and the whole blood can be distinguished.
  • the ratio of received light is in the range of 0.6 to 0.7
  • the glucose concentration of the liquid to be detected is When it is determined that the concentration is low, the low concentration control solution and whole blood can be distinguished.
  • FIG. 16B shows the measurement results of the received light amount for the medium concentration control solution having a glucose concentration of 107 mgZdL and the whole blood having a Darcos concentration of 70 mgZdL.
  • the medium concentration control solution with a glucose concentration of 107mgZdL is determined whether the liquid to be detected is the control solution or the whole blood. Is a medium concentration (for example, 80 mgZdL or more and less than 250 mgZdL) Control solution to be selected as a comparison target.
  • a medium concentration for example, 80 mgZdL or more and less than 250 mgZdL
  • Control solution to be selected as a comparison target.
  • the uncorrected glucose concentration is medium
  • the response value as the amount of light received increases when the glucose concentration is at the lower limit of the medium concentration range, and the blood concentration in human blood increases.
  • the matocrit value is at least 20%.
  • the glucose concentration before correction is measured as a high value when the liquid to be detected is whole blood, the expected high value is subtracted from the lower limit of the medium concentration range.
  • a slightly lower concentration for example, about 70 mgZdL if the lower limit is 80 mgZdL
  • the response value light-receiving amount
  • Fig. 16B shows the force (0.531) of the average value of the measurement results of the control solution and the whole blood measurement results shown by a chain line.
  • FIG. 16C shows the results of measurement of the amount of light received from a high-concentration control solution having a glucose concentration of 285 mgZdL and whole blood having a dalcose concentration of 190 mgZdL.
  • the high-concentration control solution with a glucose concentration of 285 mgZdL was determined whether the liquid to be detected was the control solution or the whole blood. Is a control solution that is selected for comparison when is high in concentration (eg, 250 mgZdL or higher).
  • concentration eg, 250 mgZdL or higher.
  • the uncorrected Darcos concentration is high, the response value as the amount of light received increases when the glucose concentration is at the lower limit of the high concentration range, and in human blood, Hematocrit is at least 20% is there.
  • the glucose concentration before correction is measured as a high value when the liquid to be detected is whole blood, the expected high value is subtracted from the lower limit of the high concentration range.
  • Fig. 16C shows a force indicated by a chain line between the average value of the measurement results of the control solution and the average value of the measurement results of the whole blood (0. 387).
  • control solution and the whole blood can be discriminated by measuring the glucose concentration of the liquid to be detected in advance and comparing it with a threshold value selected according to the measured concentration.
  • the threshold value is set for comparison with a control solution corresponding to the glucose concentration measured in advance, so that if it is determined that the liquid to be detected is a control solution, the threshold value is set in advance. It is also possible to determine whether the measured glucose concentration force is a low concentration force, a medium concentration, or a high concentration.

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Abstract

　本発明は、測定波長および参照波長により試料中の目的成分を測定する測定システムにおいて、試料とコントロール液とを自動的に判別する方法であって、コントロール液として、参照波長により試料を測光したときに想定される吸光度などの応答値の下限値（閾値）よりも応答値の小さく、試料が供給されたか否かを検知するための検知波長により試料を測光したときに想定される応答値の上限値（閾値）よりも応答値の高いものを用いる。  

Description

明 細 書
コントロール液の自動判別方法
技術分野
[0001] 本発明は、試料中の目的成分を測定する測定システムにおいて、試料とコントロー ル液とを自動的に判別する技術に関する。
背景技術
[0002] 血液中におけるグルコース濃度など生体情報を知ることは、種々の疾患の発見'治 療に重要である。血液中の生体情報を得る方法としては、ノィォセンサなどの分析 用具を用いる方法がある。この方法は、分析用具に設けられた試薬層に血液試料を 供給し、血液試料と試薬と反応させたときの反応生成物に基づいて血液試料におけ る目的成分の濃度に応じた情報を、光学的手法あるいは電気化学的手法を利用し て濃度測定装置において検出するものである。
[0003] このような濃度測定装置にお!/、ては、測定結果の信頼性を確保するために、装置 を長期間使用しな力 た場合、あるいは一定期間ごとに、装置が正常に稼動するか 否かを検査する必要がある。通常、濃度測定装置の検査は、ユーザが濃度測定装 置を操作して手動でコントロール液測定モードを選択するとともに装置に分析用具を 装着し、分析用具にコントロール液を供給することにより行なわれて 、る。
[0004] このような方法では、ユーザとしては、装置の稼動検査を行なうための操作が必要と なるばかりか、装置の検査の終了後においては、通常の測定モードに戻すための操 作がさらに必要となり、負担が大きい。また、通常の測定モードからコントロール液測 定モードへのモード変更を行なわずに装置の検査を行なってしまい、それとは逆に、 コントロール測定モードから通常の測定モードへのモード変更を行なわずに試料の 測定を行なってしまうといった事態も生じる。その結果、正確な検査結果あるいは測 定結果を得られず、また再検査や再測定の必要が生じることもある。
[0005] このような不具合を解消するために、濃度測定装置において自動的にコントロール 液を認識し、装置の検査を行なうことが提案されて ヽる (たとえば特許文献 1― 3参照
) o [0006] 特許文献 1に記載の方法は、全血とコントロール液との間での試薬層の溶解性の 相違に着目したものであり、反射率のプロファイル力 全血とコントロール液とを区別 するものである。この方法は、光学的手法を利用した測定システムに適用されるもの であり、コントロール液としては測定波長とは異なる波長に最大吸収を有する IR色素 を含んだものが用いられており、測定波長とは異なる波長において全血とコントロー ル液とが判別されている。
[0007] 特許文献 1ではさらに、電気化学的手法を利用した測定システムにお ヽて、全血と コントロール液との間での測定電流値の相違に基づいて、全血とコントロール液とを 判別する方法が開示されている。
[0008] 特許文献 2には、特許文献 1と同様に、光学的手法を利用した測定システムにお ヽ て、反射率のプロファイル力 全血とコントロール液とを区別する方法が開示されてお り、また、電気化学的手法を利用した測定システムにおいて、測定電流値の相違に 基づいて、全血とコントロール液とを判別する方法が開示されている。
[0009] 特許文献 3に記載の方法は、電気化学的手法を利用した測定システムにおいて、 電極式のバイオセンサに対して、作用極および対極に加えて検知用電極を設ける一 方で、検知用電極を利用して得られる酸化電流からコントロール液を自動的に判別 するものである。先の文献の方法は、コントロール液がバイオセンサの試薬層と反応 したときに得られる酸ィ匕電流の挙動と、試料と試薬層とが反応したときに得られる酸 化電流の挙動が異なることに着目したものであり、特定時間経過時の酸化電流値あ るいは酸ィ匕電流値の経時変化に基づいて、試料とコントロール液と自動的を区別す るものである。
[0010] し力しながら、特許文献 1, 2に記載された反射率のプロファイルによりコントロール 液を判別する方法では、試薬層の溶解性や反応速度の影響を受けてしまう。その一 方で、反応試薬層の溶解性や反応速度は、バイオセンサごとにバラツキのあるもので あり、製造して力も使用するまでの間に変化し得るものである。試料として全血を用い る場合には、反射率が全血のへマトクリット値の影響を受ける。そのため、反射率のプ 口ファイルによりコントロール液を判別する方法では、コントロール液を正確に判別す るのが困難である。 [0011] また、電気化学的手法を利用した測定システムにおいて、測定電流値に基づいて コントロール液を判別する方法は、光学的手法を利用した測定システムには適用で きない。
[0012] 特許文献 1 :特開 2003— 114214号公報
特許文献 2：特開 2005— 531760号公報
特許文献 3：特開 2001— 208718号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0013] 本発明は、コントロール液を自動的に判別できるようにして測定者の負担を軽減し つつ誤測定が生じることを抑制し、かつコントロール液を正確に判別できるとともに、 光学的手法および電気化学的手法を利用した測定システムの双方に適用できる技 術を提供することを課題として 、る。
課題を解決するための手段
[0014] 本発明の第 1の側面においては、試料中の目的成分を測定する測定システムにお いて、試料とコントロール液とを自動的に判別する方法であって、コントロール液とし て、特定波長の光により試料を測光したときに想定される応答値の上限値と下限値と の間の範囲外に、上記特定波長での応答値を有するものを用いる、コントロール液 の自動判別方法が提供される。
[0015] コントロール液としては、たとえば応答値を吸光度とした場合、参照波長により試料 を測光したときに想定される応答値 (吸光度)の下限値よりも応答値 (吸光度)が低い もの、検知波長により試料を測光したときに想定される応答値 (吸光度)の上限値より も応答値 (吸光度）が高いもの、あるいは参照波長により試料を測光したときに想定さ れる応答値 (吸光度)の下限値よりも応答値 (吸光度)が低ぐかつ検知波長により試 料を測光したときに想定される応答値 (吸光度)の上限値よりも応答値 (吸光度)が高 いものが用いられる。
[0016] 本発明の自動判別方法は、被検知液体を検知波長にお!、て測光する第 1ステップ と、検知波長での被検知液体の応答値 (吸光度）が上記上限値以上であるか否かを 判断する第 2ステップと、検知波長での被検知液体の応答値 (吸光度)が上記上限 値以上であると上記第 2ステップにおいて判断された場合に行なわれるステップであ つて、被検知液体を参照波長において測光する第 3ステップと、参照波長での被検 知液体の応答値 (吸光度）が上記下限値未満であるカゝ否かを判断する第 4ステップと 、上記第 4ステップにおいて、参照波長での被検知液体の応答値（吸光度）が上記下 限値未満であると判断された場合にコントロール液であると判別する第 5ステップと、 を含んでいるのが好ましい。
[0017] 本発明の適用対象である測定システムは、たとえば試料として全血を用いるもので あり、かつ、検知波長を 500〜600nmの波長範囲から選択し、測定波長を 600〜70 Onmの波長範囲から選択し、参照波長を 700〜950nm、好ましくは 800〜950nm の波長範囲力も選択したものである。この場合、コントロール液としては、たとえば赤 色色素を含有し、かつ最大吸収波長が 500〜600nmの波長範囲にある溶液が用い られる。
[0018] 赤色色素として、たとえば 6 ヒドロキシー5—（2—メトキシー5—メチルー 4ースル ホフエ-ルァゾ） 2 ナフタレンスルホン酸、 7 ヒドロキシ一 8— (4—スルホナフチ ルァゾ）—1, 3 ナフタレンジスルホン酸、および 3' , 6' —ビス（ジェチルァミノ）ス ピロ [3H— 2, 1—ベンゾキサチオール一 1, 1—ジォキシド一 3, 9' —〔911〕キサン テン] - 6 スルホン酸力も選択される少なくとも 1種が用いられる。
[0019] コントロール液としてはまた、参照波長により試料を測光したときに想定される応答 値 (吸光度)の上限値よりも応答値 (吸光度）が高いもの、たとえば近赤外線領域での 光吸収の高 ヽ IR色素を含む溶液を用いることもできる。
[0020] コントロール液としてさらに、上記目的成分の濃度が異なる複数のものを用いてもよ い。この場合のコントロール液としては、たとえば上記目的成分の濃度が相対的に小 さい低濃度コントロール液と、上記目的成分の濃度が相対的に大きい高濃度コント口 ール液と、上記目的成分の濃度が上記低濃度コントロール液と上記高濃度コント口 ール液と間にある中濃度コントロール液と、を用いてもよい。
[0021] 本発明の自動判別方法は、上記測定波長にお!、て被検知液体における上記目的 成分の濃度を測定する第 1ステップと、上記検知波長により被検知液体の応答を測 定する第 2ステップと、上記第 1ステップにおいて測定された目的成分の濃度に応じ て、予め設定した複数の応答閾値から対応する応答閾値を選択する第 3ステップと、 上記第 2ステップにお 、て測定された応答と、上記第 3ステップにお 、て選択された 応答閾値と、を比較して、上記被検知液体がコントロール液である力否かを判別する 第 4ステップと、を含んでいるのが好ましい。
[0022] 上記第 3ステップは、上記第 1ステップにお 、て測定された目的成分の濃度が、予 め設定した濃度閾値により区分される複数の濃度領域の 、ずれに属するかを判断し た上で、その区分に対応させられた応答閾値を選択することにより行なわれる。
[0023] 濃度閾値は、たとえば低濃度コントロール液における目的成分の濃度と中濃度コン トロール液における目的成分の濃度との間の濃度である第 1濃度閾値、および中濃 度コントロール液における目的成分の濃度と高濃度コントロール液における目的成 分の濃度との間の濃度である第 2濃度閾値を含んでいる。
[0024] 応答閾値は、たとえば第 1ステップにおいて測定される濃度が第 1濃度閾値よりも小 さいときに用いられる第 1応答閾値、第 3ステップにおいて測定される濃度が第 1濃度 閾値以上で第 2濃度閾値よりも小さいときに用いられる第 2応答閾値、および第 1ステ ップにおいて測定される濃度が第 2濃度閾値以上のときに用いられるおよび第 3応答 閾値を含んでいる。
[0025] 本発明の第 2の側面にぉ 、ては、試料中の目的成分を測定する測定システムにお いて、システムを検査するために使用するコントロール液であって、特定波長の光に より試料を測光したときに想定される応答値の上限値と下限値との間の範囲外に、上 記特定波長での応答値を有する、コントロール液が提供される。
[0026] 測定波長および参照波長により試料中の目的成分を測定する測定システムにおい ては、コントロール液として、たとえば応答値を吸光度とした場合、参照波長により試 料を測光したときに想定される応答値 (吸光度)の下限値よりも応答値 (吸光度)が低 いものとされる。
[0027] 検知波長により試料が供給された力否かを検知できる測定システムにおいては、コ ントロール液として、たとえば検知波長により試料を測光したときに想定される応答値
(吸光度)の上限値よりも応答値 (吸光度）が高いものとされる。
[0028] 測定波長および参照波長により試料中の目的成分を測定し、かつ検知波長による 試料が供給された力否かを検知できる測定システムにお 、ては、コントロール液は、 たとえば参照波長により試料を測光したときに想定される応答値 (吸光度)の下限値 よりも応答値 (吸光度)が低ぐかつ検知波長により試料を測光したときに想定される 応答値 (吸光度)の上限値よりも応答値 (吸光度)が高 、ものとされる。
[0029] 本発明のコントロール液は、たとえば試料として全血を用いるものであり、かつ、検 知波長を 500〜600nmの波長範囲から選択し、測定波長を 600〜700nmの波長 範囲から選択し、参照波長を 700〜950nm、好ましくは 800〜950nmの波長範囲 力も選択した測定システムに使用される。この場合のコントロール液は、たとえば赤色 色素を含有し、かつ最大吸収波長が 500〜600nmの波長範囲にある溶液とされる。
[0030] 赤色色素としては、たとえば 6 ヒドロキシー5—（2—メトキシー5—メチノレー 4ース ルホフエ-ルァゾ） 2 ナフタレンスルホン酸、 7 ヒドロキシ一 8— (4—スルホナフ チルァゾ） 1, 3 ナフタレンジスルホン酸、および 3' , 6' ビス（ジェチルァミノ） スピロ [3H— 2, 1—べンゾキサチオール 1, 1ージォキシドー 3, 9' —〔9H〕キサ ンテン] - 6 スルホン酸力も選択される少なくとも 1種を用いることができる。
[0031] 測定波長および参照波長により試料中の目的成分を測定する測定システムにおい てはまた、コントロール液は、参照波長により試料を測光したときに想定される応答値 (吸光度)の上限値よりも応答値 (吸光度)が高 、ものとすることもできる。この場合の コントロール液は、たとえば近赤外線領域での光吸収の高 ヽ IR色素を含む溶液とさ れる。
[0032] 本発明の第 3の側面においては、測定波長および参照波長により試料中の目的成 分を測定し、かつ検知波長により試料が供給された力否かを検知できる測定装置で あって、コントロール液を用いて装置を検査するように構成された測定装置にお 、て
、応答値を吸光度とした場合に下記条件のうちの少なくとも 1つ条件が満たされたとき にコントロール液が供給されたと判断するように構成されている、測定装置が提供さ れる。
[0033] (1)参照波長により試料を測光したときに想定される応答値 (吸光度)の下限値よりも 応答値 (吸光度）が小さ!、とき、あるいは上記下限値よりも応答値 (吸光度）が小さ 、と 判断できる情報が得られたとき (2)検知波長により試料を測光したときに想定される応答値 (吸光度)の上限値よりも 応答値 (吸光度)が大き 、とき、あるいは上記上限値よりも応答値 (吸光度)が大き 、 と判断できる情報が得られたとき
(3)参照波長により試料を測光したときに想定される応答値 (吸光度)の上限値よりも 応答値 (吸光度)が大き 、とき、あるいは上記上限値よりも応答値 (吸光度)が大き 、 と判断できる情報が得られたとき
[0034] 本発明に係る測定装置は、コントロール液が供給された否かを判断するために、被 検知液体を検知波長にぉ 、て測光する第 1ステップと、被検知液体における検知波 長での応答値 (吸光度）が上記上限値以上であるか否かを判断する第 2ステップと、 被検知液体における検知波長での吸光度が上記上限値以上であると上記第 2ステツ プにお 、て判断された場合に行なわれるステップであって、被検知液体を参照波長 にお 、て測光する第 3ステップと、被検知液体における参照波長での応答値（吸光 度）が上記下限値未満であるカゝ否かを判断する第 4ステップと、上記第 4ステップに ぉ 、て、被検知液体における参照波長での吸光度が上記下限値未満であると判断 された場合にコントロール液であると判別する第 5ステップと、を実行するように構成 するのが好ましい。
[0035] 本発明に係る測定装置は、たとえば試料としての全血を用いて目的成分を測定す るように構成されており、かつ、検知波長として 500〜590nmの波長範囲、測定波長 として 600〜700nmの波長範囲、参照波長として 700〜950nm、好ましくは 800〜 950nmの波長範囲を採用したものとされる。
[0036] 本発明の第 4の側面においては、測定波長により試料中の目的成分を測定し、 っ検知波長により試料が供給された力否かを検知できる測定装置であって、コント口 一ル液を用いて装置を検査するように構成された測定装置にお!ヽて、応答値を受光 量とした場合、下記ステップを実行するように構成されている、測定装置が提供され る。
[0037] (1)上記測定波長において被検知液体における上記目的成分の濃度を測定する第 1ステップ
(2)上記検知波長により被検知液体の応答を測定する第 2ステップ (3)上記第 1ステップにおいて測定された目的成分の濃度に応じて、予め設定した 複数の応答閾値から対応する応答閾値を選択する第 3ステップ
(4)上記第 2ステップにお 、て測定された応答と、上記第 3ステップにお 、て選択さ れた応答閾値と、を比較して、上記被検知液体がコントロール液である力否かを判別 する第 4ステップ
[0038] コントロール液として、上記目的成分の濃度が異なる複数のものを用いる場合にお いて、上記第 3ステップは、たとえば上記第 1ステップにおいて測定された目的成分 の濃度が、予め設定した濃度閾値により区分される複数の濃度領域の!、ずれに属す るかを判断した上で、その区分に対応させられた応答閾値を選択することにより行な われる。
[0039] コントロール液として、上記目的成分の濃度が相対的に小さい低濃度コントロール 液と、上記目的成分の濃度が相対的に大きい高濃度コントロール液と、上記目的成 分の濃度が上記低濃度コントロール液と上記高濃度コントロール液と間にある中濃度 コントロール液と、を用いる場合において、濃度閾値は、たとえば低濃度コントロール 液における目的成分の濃度と中濃度コントロール液における目的成分の濃度との間 の濃度に設定された第 1濃度閾値、および中濃度コントロール液における目的成分 の濃度と高濃度コントロール液における目的成分の濃度との間の濃度に設定された 第 2濃度閾値を含んでいる。
[0040] 応答閾値は、たとえば第 1ステップにおいて測定される濃度が第 1濃度閾値よりも小 さいときに用いられる第 1応答閾値、第 3ステップにおいて測定される濃度が第 1濃度 閾値以上で第 2濃度閾値よりも小さいときに用いられる第 2応答閾値、および第 1ステ ップにおいて測定される濃度が第 2濃度閾値以上のときに用いられるおよび第 3応答 閾値を含んでいる。
図面の簡単な説明
[0041] [図 1]本発明に係る測定装置の一例を示す全体斜視図である。
[図 2]図 1に示した測定装置で使用する比色センサの一例を示す一部を分解して示 した斜視図である。
[図 3]図 1の III III線に沿う断面図である。 [図 4]図 4Aは検知波長により全血を測光したときの吸光度をへマトクリット値との関係 として模式的に示したグラフであり、図 4Bは参照波長により全血を測光したときの吸 光度をへマトクリット値との関係として模式的に示したグラフである。
[図 5]図 1に示した測定装置の要部を説明するためのブロック図である。
[図 6]図 1に示した測定装置の動作を説明するためのフローチャートである。
[図 7]比色センサに導入された液体が全血およびコントロール液のいずれであるかを 判別するための処理を説明するためのフローチャートである。
[図 8]図 8Aは検知波長により全血を測光したときのフォトダイオードの出力レベル (透 過率)をへマトクリット値との関係として模式的に示したグラフであり、図 8Bは参照波 長により全血を測光したときのフォトダイオードの出力レベル (透過率）をへマトクリット 値との関係として模式的に示したグラフである。
[図 9]コントロール液を判別する他の方法を説明するために、参照波長により全血を 測光したときの吸光度をへマトクリット値との関係として模式的に示したグラフである。
[図 10]コントロール液を判別する他の方法を説明するために、検知波長により全血を 測光したときの受光量をへマトクリット値との関係として模式的に示したグラフである [図 11]コントロール液を判別する他の方法を説明するためのフローチャートである。
[図 12]コントロール液を判別する他の方法を説明するために、検知波長により全血を 測光したときの受光量をへマトクリット値との関係として模式的に示したグラフである。
[図 13]実施例 1での吸光度の測定結果を示すグラフである。
[図 14]実施例 2での吸光度の測定結果を示すグラフである。
[図 15]実施例 3での吸光度の測定結果を示すグラフである。
[図 16]実施例 4での受光量の測定結果を示すグラフである。
符号の説明
1 濃度測定装置
10 制御部
11 演算部
3 測光機構
41 液体検知用発光素子 42 測定用発光素子
43 参照用発光素子
発明を実施するための最良の形態
[0043] 以下、本発明について、図面を参照して具体的に説明する。
[0044] 図 1に示した濃度測定装置 1は、比色センサ 2を用いて、全血中の目的成分 (たとえ ばグルコース、コレステロールあるいは乳酸)の濃度を測定するように構成されたもの である。
[0045] 比色センサ 2は、 0. 1〜3 μ L程度の微量な血液を用いて光学的手法により血液の 分析を行えるように構成されたものであり、使い捨てとして構成されている。図 2およ び図 3に示したように、比色センサ 2は、全体として板状の形態を呈しており、長矩形 の第 1および第 2板材 21, 22を、一対のスぺーサ 23を介して接合した形態を有して いる。
[0046] この比色センサ 2は、血液を保持するためのキヤビラリ 24を有している。キヤビラリ 2 4は、毛細管力により血液を吸引可能なものであり、各要素 21〜23により規定されて いる。このキヤビラリ 24は、キヤビラリ 24の内部に血液を導入するための開口 25、お よびキヤビラリ 24の内部の空気を排出するための開口 26を介して外部と連通してい る。このようなキヤビラリ 24では、開口 25を介して供給される血液力 キヤビラリ 24の 内部にお 、て生じる毛細管力により吸引され、開口 26に向けて移動させられる。
[0047] 第 1板材 21は、たとえば ΡΕΤ、 ΡΜΜΑ、ビニロンにより透明に形成されたものであ り、その表面には試薬部 27が設けられている。試薬部 27は、キヤビラリ 24の内部に 配置されるものであり、発色剤を含んだものとして構成される。試薬部 27は、たとえば 血液試料に対して溶解しやすい固体状に形成される。このような試薬部 27では、キ ャビラリ 24に血液試料を導入したときに、血液試料により試薬部 27が溶解させられて キヤビラリ 24の内部に血液および発色剤を含む液相反応系が構築される。もちろん、 試薬部 27は、架橋ゲルなどを用いて発色剤を第 1板材 21に固定ィ匕した構成であつ てもよい。
[0048] 発色剤としては、公知の種々のものを用いることができる力 電子授受により発色し たときの吸収波長が、血液試料 (赤血球)の吸収波長力 ずれたものを用いるのが好 まし 、。このような発色剤としては、たとえば WST— 4(2- Benzothiazoy卜 3- [4- carboxy- 2— metnoxyphenyl]— 5— [4— (2— sulfoethylcarbamoyl)— phenyl]— 2H— tetrazolium)め o ヽ MTT(3-(4,5-Dimethyl-2-thiazolyl)-2,5-diphenyl-2H-tetrazolium
bromide)を用いることができる。
[0049] 試薬部 27はさらに、電子伝達物質あるいは酸化還元酵素を含んだものとして構成 してもよい。そうすれば、血液試料中の目的成分と発色剤との間の電子授受をより速 く行うことができるようになるため、測定時間を短くすることが可能となる。電子伝達物 質および酸ィ匕還元酵素は、試薬部 27とは分離して設けても良い。
[0050] 第 2板材 22は、たとえば PET、 PMMA、ビニロンにより透明に形成されたものであ り、その表面にはマスク 28が設けられている。このマスク 28は、比色センサ 2に対して ノイズ光が入射するのを制限するとともに、後述する測光機構 3における発光素子 41 , 42, 43から出射された光が比色センサ 2の内部に入射するのを許容するためのも のであり、スリット 29を有している。スリット 29は、試薬部 27の直上において、キヤビラ リ 24に沿って延びるように形成されている。このようなマスク 29は、たとえば黒色顔料 を含んだペースト材料を用いたスクリーン印刷などの公知の成膜手法により形成する ことができる。
[0051] 図 3に示したように、濃度測定装置 1は、血液中の目的成分の濃度に相関する情報 およびコントロール液に関する情報を光学的手法により得るための測光機構 3を備え ている。この測光機構 3は、透過型として構成されたものであり、発光装置 4、出射用 ァパチヤ 5、受光装置 6および受光用アバチヤ 7を備えて 、る。
[0052] 発光装置 4は、比色センサ 2に光を照射するためのものであり、濃度測定装置 1に 比色センサ 2を装着した状態において、比色センサ 2の試薬部 27の直上に位置する ように配置されている。この発光装置 4は、比色センサ 2のキヤビラリ 24における血液 の移動方向 Dl, D2に並ぶように配線基板 40に実装した 3つの発光素子 41, 42, 4 3を、透光性榭脂 44により封止したものである。なお、発光装置 4においては、透光 性榭脂 44を省略してもよ 、。
[0053] 3つの発光素子 41〜43は、液体検知用発光素子 41、測定用発光素子 42および 参照用発光素子 43を含んでおり、配線基板 40にパターン形成された配線によって 個別に駆動（点灯 ·消灯）が可能なように構成されて 、る。
[0054] 液体検知用発光素子 41は、比色センサ 2に全血またはコントロール液が導入され たことを検知するため、あるいは比色センサ 2に導入された液体が全血およびコント口 ール液のいずれであるかを判別するために利用されるものである。液体検知用発光 素子 41としては、たとえば LEDが使用される力 血液 (赤血球）における吸収の高い 波長範囲（500〜600nm)にピーク波長を有する光を出射可能なものを使用するの が好ましい。
[0055] 測定用発光素子 42は、血液における目的成分の濃度に相関する情報を得るため に利用されるものである。測定用発光素子 42としては、発色剤での吸収の高い波長 、たとえば 600〜700nmの波長範囲にピーク波長を有する光を出射可能な LEDが 使用される。
[0056] 参照用発光素子 43は、全血の濁度や散乱の影響を除外するための情報を得るた め、比色センサ 2に導入された液体が全血およびコントロール液のいずれであるかを 判別するために利用されるものである。参照用発光素子 43としては、たとえば 700〜 950nm、好ましくは 800〜950nmの波長範囲にピーク波長を有する光を出射可能 な LEDが使用される。
[0057] 上述のように、液体検知用発光素子 41および参照用発光素子 43は、それぞれコ ントロール液を判別する目的にも使用されるものであり、検知波長および参照波長と して先に例示した範囲の波長を選択する場合には、コントロール液としては、液体検 知用発光素子 41 (検知波長）により全血を測光したときに想定される吸光度の上限 値よりも吸光度が高ぐ参照用発光素子 43 (参照波長）により全血を測光したときに 想定される吸光度の下限値よりも吸光度の低いものが使用される。たとえば、比色セ ンサ 2のキヤビラリ 24の高さ（セル長）力 0〜60 μ mに設定される場合には、コント口 ール液としては、検知波長での吸光度が 0. 75Abs以上、好ましくは 1. OAbs以上で あり、かつ参照波長での吸光度が 0. 26Abs未満、好ましくは 0. 22Abs未満となるよ うに調製されたものが使用される。このようなコントロール液は、たとえば赤色色素を 含有し、かつ最大吸収波長が 500〜600nmの波長範囲にある溶液として調製され る。 [0058] 赤色色素としては、 6 ヒドロキシー5—（2—メトキシー5—メチルー 4 スルホフエ -ルァゾ） 2 ナフタレンスルホン酸、 7 ヒドロキシ一 8— (4—スルホナフチルァゾ )一 1, 3 ナフタレンジスルホン酸、および 3' , 6' ビス（ジェチルァミノ）スピロ [3 H-2, 1—ベンゾキサチオール一 1, 1—ジォキシド一 3, 9' —〔911〕キサンテン]— 6—スルホン酸力 選択される少なくとも 1種を使用することができる。また、赤色色素 の濃度は、使用する赤色色素の種類および目的とする吸収特性に応じて選択される 力 たとえば 3〜： LOmgZmlとされる。
[0059] コントロール液には、赤色色素の他に、緩衝剤、保存剤、粘度改質剤、分散剤ある いは発泡抑制剤などを添加してもよぐ添加剤によって吸収特性を変化させてもょ ヽ
[0060] ここで、図 4Aおよび図 4Bに示したように、全血の吸光度は、検知波長および参照 波長ともに、へマトクリット値が大きくなるほど大きくなる。その一方で、全血のへマトク リット値は 20〜70%程度である。そのため、検知波長により全血を測光したときに想 定される吸光度の上限値 (たとえばへマトクリット値が 70%のときの吸光度)よりもコン トロール液の吸光度が大きくなるように調製すれば、コントロール液を全血と区別する ことが可能となる。その一方で、参照波長により全血を測光したときに想定される吸光 度の下限値 (たとえばへマトクリット値が 20%のときの吸光度）よりもコントロール液の 吸光度が小さくなるように調製すれば、コントロール液を全血と区別することが可能と なる。そして、図 4Aから分かるように、検知波長においては、へマトクリット値が小さい ほどコントロール液の全血の吸光度の差が大きい一方で、図 4B力も分力るように、参 照波長においては、へマトクリット値が大きいほどコントロール液の全血の吸光度の 差が大きい。検知波長での判別はへマトクリット値が相対的に低い全血とコントロー ル液とを区別するのに適しているのに対して、参照波長での判別はへマトクリット値が 相対的に高い全血とコントロール液とを区別するのに適している。そのため、コント口 一ル液を上記上限値よりも吸光度が大きぐかつ上記下限値よりも吸光度が小さくな るように調製し、検知波長と参照波長の 2種類の波長により比色センサ 2に導入され た液体の種類を判別するようにすれば、全血のへマトクリット値に関係なぐ全血とコ ントロール液を確実に区別することが可能となる。 [0061] 図 3に示したように、出射用ァパチヤ 5は、比色センサ 2へ照射すべき光を規定する ためのものであり、濃度測定装置 1に比色センサ 2を装着した状態において、発光装 置 4と比色センサ 2との間に位置するように配置されている。この出射用ァパチヤ 5は 、開口部 50を有するとともに、たとえば榭脂などにより全体が黒色に形成されている。 開口部 50は、長円形の平面視形状を有しており、各発光素子 41〜43において出射 された光を開口部 50において透過させることにより比色センサ 2に対する光の照射 状態を制限するように構成されて ヽる。
[0062] 受光装置 6は、比色センサ 2を透過した光を受光するためのものであり、発光装置 4 に対向し、かつ濃度測定装置 1に比色センサ 2を装着した状態において、比色セン サ 2の試薬部 27の直下に位置するように配置されている。この受光装置 6は、フォトダ ィオード 60を有している。
[0063] 受光用アバチヤ 7は、フォトダイオード 60へ入射させるべき光を規定するためのもの であり、濃度測定装置 1に比色センサ 2を装着した状態において、比色センサ 2と受 光装置 6との間に位置するように配置されている。この受光用アバチヤ 7は、開口部 7 0を有しており、たとえば榭脂などにより全体が黒色に形成されている。
[0064] 濃度測定装置 1は、測光機構 3の他に、図 5に示したように制御部 10および演算部 11をさらに備えている。
[0065] 制御部 10は、各発光素子 41〜43の点灯 ·消灯あるいは演算部 11の動作を初めと する各種の動作を制御するものである。
[0066] 演算部 11は、フォトダイオード 60での受光量に基づいて、比色センサ 2に供給され た液体が全血およびコントロール液のいずれであるかを判別するための演算を行うと ともに、血液中の目的成分の濃度を演算するものである。演算部 11はまた、必要に 応じて、へマトクリット補正、 Lot補正および温度補正に関する演算を行なうように構 成される。
[0067] 次に、濃度測定装置 1の動作の一例について説明する。
[0068] 図 6にフローチャートで示したように、濃度測定装置 1では、比色センサ 2が装着さ れた場合に、まず比色センサ 2に液体が供給されたか否かを判断する（Sl)。この判 断は、比色センサ 2における測光領域 (試薬部 27に対応する部分)を、液体検知用 発光素子 41を利用して測光することにより行なわれる。すなわち、比色センサ 2に液 体が供給された場合には、比色センサ 2のキヤビラリ 24において生じる毛細管力によ つてキヤビラリ 24が液体により満たされるため、測光領域での吸光度が大きくなる。そ のため、測光領域での吸光度に基づいて、比色センサ 2に液体が導入されたか否か を検出することができる。測光領域での吸光度は、フォトダイオード 60からの出力を 演算部 11にお 、て演算することにより得ることができる。
[0069] 制御部 10は、比色センサ 2に液体が供給された判断した場合には（S1： YES)、比 色センサ 2に供給された液体が全血およびコントロール液のいずれであるかを判別 する（S2)。この判別は、図 7のフローチャートに示された手順にしたがって行なわれ る。
[0070] まず、制御部 10は、液体検知用発光素子 41 (検知波長）を利用して得られる液体 の吸光度が閾値以上である力否かを判断する（S 10)。この判断のための吸光度とし ては、図 6の S1において得られる吸光度を利用することができる。もちろん、 S1とは 別に、液体の種類を判別する目的のために、液体検知用発光素子 41を利用して液 体の吸光度を測定するようにしてもよい。一方、 S10での閾値は、検知波長により全 血を測光したときに想定される吸光度の上限値に設定される。すなわち、図 4Aに示 したように、閾値は、へマトクリット値が 70%のときの吸光度もしくはこれに近い値に設 定される。
[0071] 図 7の S10において、制御部 10が検知波長での吸光度が閾値以上でないと判断し た場合には（S10 :NO)、比色センサ 2に導入された液体がコントロール液ではない（ 全血である）と判断する（S11)。
[0072] 一方、制御部 10は、 S10において検知波長での液体の吸光度が閾値以上である と判断した場合には（S10 : YES)、参照波長での液体の吸光度が閾値未満であるか 否かを判断する（S12)。この判断のための吸光度は、参照用発光素子 43 (参照波 長）からの光を比色センサ 2の測光領域に照射したときに、フォトダイオード 60からの 出力を演算部 11において演算することにより得ることができる。一方、 S12での閾値 は、参照波長により全血を測光したときに想定される吸光度の下限値に設定される。 すなわち、図 4Bに示したように、閾値は、へマトクリット値が 20%のときの吸光度もし くはこれに近 、値に設定される。
[0073] ところで、検知波長での液体の吸光度が閾値以上である場合には、コントロール液 である可能性が高 、が、図 4Aから予想されるようにへマトクリット値の大き 、全血であ る可能性もあり、とくに測定誤差を考慮した場合にはコントロール液であるとは結論付 けにくい。その一方で、図 4Bから分かるように、参照波長での測光では、へマトクリツ ト値の大きい全血とコントロール液との区別が容易であるため、 S11において、比色 センサ 2に導入された液体がへマトクリットの大きい全血である力コントロール液であ るかを区別する。
[0074] 図 7の S12において、制御部 10が参照波長での吸光度が閾値未満でないと判断し た場合には（S12 :NO)、比色センサ 2に導入された液体がコントロール液ではない（ 全血である）と判断する（S11)。
[0075] 一方、制御部 10は、 S12において参照波長での液体の吸光度が閾値未満である と判断した場合には（S12 : YES)、比色センサ 2に導入された液体がコントロール液 であると判断する（S 13)。
[0076] S 11または S 13において液体の種類が判別された場合には、図 6に示したフロー チャートの S3に進む（S14)。
[0077] S3においては、制御部 10は、 S 11または S 13において判別された液体の種類が コントロール液であるか否かを判断する。 S3において制御部 10が液体の種類がコン トロール液でな ヽ（全血である）と判断した場合には（S3 :NO)、全血における目的成 分の濃度測定を行なう（S4)。
[0078] 濃度測定は、測定用発光素子 42および参照用発光素子 43からの光を比色センサ 2の測光領域に照射したときのフォトダイオード 60からの出力に基づいて行なわれる 。より具体的には、測定用発光素子 42からの光を測光領域に照射したときの全血の 吸光度をフォトダイオード 60からの出力に基づ 、て演算部 11にお 、て演算する。同 様に、参照用発光素子 43を用いたときの吸光度を演算部 11において演算する。演 算部 11はさらに、測定用発光素子 42での吸光度力も参照用発光素子 43での吸光 度を差し引いて、全血での濁度や散乱の影響を除外した濃度演算用吸光度を演算 する。次いで、演算部 11は、予め定めておいた検量線に対して先に演算した濃度演 算用吸光度を当てはめることにより、全血における目的成分の濃度を演算する。
[0079] 一方、制御部 10は、液体の種類がコントロール液であると判断した場合には（S3： YES)、コントロール液の測光を行なって装置の状態を検査する（S5)。この検査は、 通常の濃度測定と同様に行なわれ、そのときに得られる濃度が所定の範囲にあると きに装置が正常に稼動していると判断する一方で、濃度が所定の範囲にないときに 装置に異常があると判断する。装置に異常があると判断された場合には、装置の校 正を行なうようにしてもよい。装置の校正は、たとえば目的成分の濃度演算に用いる 検量線を、コントロール液の濃度測定結果に応じて校正することにより行なうことがで きる。
[0080] 測定装置 1では、全血とコントロール液とが自動的に判別される。そのため、コント口 一ル液を測定する際に、ユーザがコントロール液を測定するためのモード選択を行な う必要はなぐユーザの負担が軽減される。また、コントロール液を自動で判別するよ うにすれば、通常の測定モードからコントロール液測定モードへのモード変更を行な わずに装置の検査を行なってしまい、それとは逆に、コントロール液測定モードから 通常の測定モードへのモード変更を行なわずに試料の測定を行なってしまうといった 事態も生じない。その結果、正確な検査結果あるいは測定結果を得られるようになり 、再検査や再測定の必要が生じにくい。
[0081] また、測定装置 1では、反射率のプロファイルによりコントロール液を判別するもので はないため、試薬部 27の溶解性や反応速度の影響を受けにくい。そのため、試薬部 27の溶解性や反応速度にバラツキがある比色センサ 2相互にぉ 、て、また製造して 力 使用するまでの期間が異なる比色センサ 2相互においても、コントロール液を正 確に判別することができる。
[0082] 測定装置 1ではさらに、コントロール液の判別を、液体検知用発光素子 41および参 照用発光素子 43を利用して行なうため、測光機構 3に対して新たな要素を付加する ことなぐコスト的に有利にコントロール液を判別できる機能を付与することができる。
[0083] 本発明は、先に説明した実施の形態には限定されない。たとえば、測光機構 3は、 必ずしも比色センサ 2を透過した光に基づ 、てコントロール液を判別するように構成 する必要はなぐ比色センサ 2などの分析用具において反射した光に基づいてコント ロール液を判別できるようにしてもょ 、。
[0084] また、演算部 11は、必ずしも吸光度によりコントロール液を判別するように構成する 必要はなぐ透過率や反射率、これらに相関した情報、もしくは吸光度に相関した情 報に基づ 、てコントロール液を判別するための演算を行なうように構成してもよ 、。た とえば、演算部 11は、図 8Aおよび図 8Bに示したようなフォトダイオード 60からの出 カレベル (透過率）に基づいて、コントロール液の判別を行なうようにしてもよい。出力 レベル (透過率）は、吸光度とは逆に、検知波長および参照波長ともに、へマトクリット 値が大きくなるほど小さくなる。そのため、コントロール液としては、検知波長により全 血を測光したときに想定される出力レベル (透過率)の下限値 (たとえばへマトクリット 値が 70%のときの値)よりも出力レベル (透過率）が小さぐ参照波長により全血を測 光したときに想定される出力レベル (透過率)の上限値 (たとえばへマトクリット値が 20 %のときの値)よりも出力レベル (透過率）が大きなものが使用される。このようなコント ロール液は、吸光度に基づ ヽてコントロール液を判別する場合と同様なものを使用 することができる。
[0085] 演算部 11はまた、液体検知用発光素子 41および参照用発光素子 43の一方により コントロール液を判別するようにしてもよい。すなわち、図 7における S10あるいは S1 2の一方のステップのみでコントロール液を判別するようにしてもよぐもちろんフォト ダイオード 60の出力レベル (透過率）に基づいてコントロール液を判別する場合にお いても、検知用波長および参照波長の一方のみによりコントロール液を判別すること ができる。
[0086] また、図 9に示したように、参照波長により全血を測光したときに想定される吸光度 の上限値よりも、参照波長における吸光度が大きいコントロール液を用いて、全血と コントロール液とを区別することもできる。すなわち、比色センサ 2に導入された液体 の参照波長での吸光度が閾値以上である力否かによって全血とコントロール液とを 判別することができる。
[0087] 閾値は、たとえばへマトクリット値が 70%のときの吸光度またはそれに近い値設定さ れる。ここで、比色センサ 2のキヤビラリ 24の高さ（セル長）力 0〜60 μ mに設定され る場合には、閾値は、たとえば 0. 50Abs以上、好ましくは 0. 70Abs以上に設定され る。
[0088] 参照波長において先の閾値よりも吸光度の大きなコントロール液としては、たとえば 近赤外線領域での光吸収の高 、IR色素を含む溶液を使用することができる。 IR色 素としては、キノリンキノン金属錯体、ニッケルジチオレン色素、ニッケルテトラアミン 色素、キノン色素、フタロシアン色素、ナフトシァニン色素、特殊ァゾ色素を挙げるこ とができる。また、 IR色素の濃度は、使用する IR色素の種類および目的とする透過 特性に応じて選択されるが、たとえば 0. 001-0. 005mgZdLとされる。
[0089] 次に、本発明の判別方法の他の例について、図 10ないし図 12を参照して説明す る。
[0090] 以下に説明する判別方法は、コントロール液として、目的成分の濃度が相対的に小 さい低濃度コントロール液と、目的成分の濃度が相対的に大きい高濃度コントロール 液と、目的成分の濃度が低濃度コントロール液と高濃度コントロール液と間にある中 濃度コントロール液と、を用いるものである。
[0091] コントロール液の糸且成は、目的成分以外の濃度については、先に説明したコント口 ール液と同様に、たとえば赤色色素、緩衝剤、保存剤、粘度改質剤、分散剤あるい は発泡抑制剤などを含んだものとされる。
[0092] ここで、図 10に示したように、検知波長において全血を測光するとき、応答値として の受光量は、へマトクリット値が大きくなるほど小さくなり、目的成分の濃度が小さいほ ど大きくなる。その一方で、全血のへマトクリット値は 20〜70%程度であるため、検知 波長により全血を測光したときに想定される受光量の上限値は、へマトクリット値が 20 %程度のときのものであり、かつ目的成分の濃度が低濃度のときとなる。
[0093] その一方で、検知波長においてコントロール液を測光するときの受光量は、コント口 ール液における目的成分の濃度が小さいほど大きくなる。そのため、高濃度コント口 ール液と、検知波長により全血を測光したときに想定される受光量の上限値につい ては、それらを区別するのが困難となる場合も予想される。
[0094] そこで、本発明では、まず被検知液体 (全血あるいはコントロール液）における目的 成分の濃度を、測定波長において測光したときの受光量に基づいて測定する。この 場合の目的成分の濃度は、演算の簡便性のため、あるいは被検知液体がコントロー ル液である可能性も考慮して、へマトクリット補正、 Lot補正および温度補正などの補 正を行なって 、な 、ものとして得るのが好まし 、。
[0095] 次いで、測定された目的成分の濃度に応じて予め設定した閾値と、検知波長により 測定した受光量などの応答値とを比較することにより、全血とコントロール液とを判別 する。より具体的には、目的成分の濃度が低濃度である場合には低濃度域用閾値と 応答値とを比較し、目的成分の濃度が中濃度である場合には中濃度域用閾値と応 答値とを比較し、目的成分の濃度が高濃度である場合には高濃度域用閾値と応答 値とを比較する。
[0096] 低濃度用閾値は、応答値を受光量としたとき、低濃度コントロール液を測光したとき に得られる応答値よりも小さい値に設定される。低濃度用閾値はさらに、全血中の目 的成分の濃度を測定した場合に想定される最も応答値が大きくなる上限値（目的成 分が低濃度で低へマトクリット値の血液のときの応答)よりも大き 、値に設定される。
[0097] 中濃度用閾値は、応答値を受光量としたとき、中濃度コントロール液を測光したとき に得られる応答値よりも小さい値に設定される。中濃度用閾値はさらに、全血中の目 的成分の濃度を測定した場合に中濃度と判断され得る全血のうち、最も応答値が大 きくなる全血の測定濃度 (上限値)よりも大き!/ヽ値に設定される。この場合の上限値は 、へマトクリット補正などの補正を行なっていない場合には、低濃度と中濃度との境界 濃度よりも若干小さいものとされる。すなわち、補正を行なう前の測定値は、へマトタリ ット値などの影響を受けて高値ィ匕する傾向にある。そのため、補正前の測定値が境 界濃度よりも小さくても、補正後の測定値 (血漿値)が境界値よりも大きくなることがあ りうるからである。
[0098] 高濃度用閾値は、応答値を受光量としたとき、高濃度コントロール液を測光したとき に得られる応答値よりも小さい値に設定される。高濃度用閾値はさらに、全血中の目 的成分の濃度を測定した場合に高濃度と判断され得る全血のうち、最も応答値が大 きくなる全血の測定濃度 (上限値)よりも大き!/ヽ値に設定される。この場合の上限値は 、へマトクリット補正などの補正を行なっていない場合には、へマトクリット影響などの 高値化を考慮して、中濃度と高濃度との境界濃度よりも若干小さ!ヽものとされる。
[0099] 次いで、補正前の測定濃度に応じて選択された閾値と、検知波長により測定した受 光量などの応答値とを比較する。応答値が受光量である場合、応答値が閾値よりも 大きい場合には被検知液体がコントロール液と判断され、装置の状態が検査される。 一方、応答値が閾値よりも小さい場合には被検知液体が全血であると判断され、全 血中の目的成分の濃度が演算される。この演算は、先に濃度演算を行なった結果に 対して補正を施すことにより得ることができる。
[0100] 次に、液体の種類の判別処理について、全血中のグルコース濃度を測定する場合 を例にとって図 11および図 12A〜図 12Cなどを参照しつつ説明する。
[0101] まず、被検知液体のグルコース濃度を測定する（S20)。グルコース濃度は、測定用 発光素子 42 (測定波長）を用いて比色センサ 2に光を照射したときのフォトダイオード 60での受光量に基づいて測定する（図 3参照)。この場合のグルコース濃度は、へマ トクリット補正、 Lot補正および温度補正などの補正を行なわずに演算する。
[0102] 次 、で、検知波長により液体の種類を判別するための判別応答値を測定する（S2 D o判別応答値は、たとえば液体検知用発光素子 41 (検知波長）を用いて比色セン サ 2に光を照射したときのフォトダイオード 60での受光量に基づいて測定する（図 3参 照)。判別応答値としては、比色センサ 2に被検知液体が供給されたことが確認され てから一定時間経過後（たとえば 1〜10秒後、典型的には 5秒前後）の値が採用され る。判別応答値としては、実測される応答値を、比色センサ 2に対して被検知液体が 供給されて 、な 、状態でのブランク応答値で割った値を採用するのが好まし 、。
[0103] 次いで、 S20において測定されたグルコース濃度に応じて、閾値を選択する（S22) 。グルコース濃度は、たとえば図 12Aないし図 12Cに示したしたように、予め低濃度、 中濃度、あるいは高濃度に分類され、その分類に応じて割り当てられた閾値が選択 される。
[0104] ここで、全血中のグルコース濃度を測定する場合、低濃度コントロール液の濃度は 、たとえば 20〜50mgZdL (典型的には 35mgZdL程度）とされ、中濃度コントロー ル液の濃度は、たとえば 90〜125mgZdL (典型的には 107mgZdL程度）とされ、 高濃度コントロール液の濃度は、たとえば 250〜320mgZdL (典型的には 285mg ZdL程度）とされる。
[0105] その一方で、被検知液体をグルコース濃度により分類する場合の境界値は、コント ロール液の濃度に応じて適宜設定され、低濃度と中濃度との間の境界値 XIは、たと えば 50〜96mgZdL (典型的には 80mgZdL程度）、中濃度と高濃度との間の境界 値 X2は、たとえば 144〜280mgZdL (典型的には 250mgZdL程度）に設定される
[0106] 次いで、選択された閾値と、検知波長により測定した受光量などの判別応答値とを 比較することにより、全血とコントロール液とを判別する（S23)。より具体的には、ダル コース濃度が低濃度 (XIよりも小さ!、濃度)である場合には低濃度域用閾値と判別 応答値とを比較する。グルコース濃度が中濃度 (XI以上で X2よりも小さい濃度)であ る場合には中濃度域用閾値と判別応答値とを比較する。グルコース濃度が高濃度（ X2以上の濃度)である場合には高濃度域用閾値と判別応答値とを比較する。
[0107] 判別応答値が選択された閾値よりも大きい場合には（S23 : YES)、被検知液体が コントロール液であると判断し (S24)、判別応答値が選択された閾値よりも大きくない 場合には（S23 :NO)、被検知液体が全血であると判断する（S25)。被検知液体が コントロール液であると判断され、かつ装置に異常があると判断された場合には、装 置の校正を行なうようにしてもよい。装置の校正は、たとえば目的成分の濃度演算に 用いる検量線を、コントロール液の濃度測定結果に応じて校正することにより行なうこ とがでさる。
[0108] 先に説明した判別方法を採用した測定装置では、全血とコントロール液とが自動的 に判別されるため、ユーザの負担が軽減されるとともに正確な検査結果あるいは測定 結果を得られるようになり、再検査や再測定の必要が生じにくい。
[0109] また、先に説明した判別方法は、反射率のプロファイルによりコントロール液を判別 するものではないため、試薬部の溶解性や反応速度にバラツキがある比色センサ相 互や製造して力 使用するまでの期間が異なる比色センサ相互においても、コント口 一ル液を正確に判別することができる。
[0110] 本発明はまた、比色センサを用いて光学的手法により濃度測定を行なう場合に限ら ず、電気化学的手法により濃度測定を行なう場合にも適用することが可能となる。こ の場合、測光機構 3における濃度測定用発光素子 42は省略され、必要に応じて参 照用発光素子 43は省略され、検知用発光素子 (必要に応じて参照用発光素子を併 用）によりコントロール液が自動判別される。
実施例 1
[0111] 本実施例では、コントロール液における赤色色素の濃度と検知波長での吸光度と の関係について検討し、先に説明したコントロール液の実施可能性について評価し た。
[0112] コントロール液は、蒸留水に対して赤色色素を溶解させることにより、赤色色素の濃 度が 5. 3mgZmL、 6. Omg/mL, 8. OmgZmLまたは 10. Omg/mLとなるように 調製した。赤色色素としては、 3' , 6' ビス（ジェチルァミノ)スピロ [3H— 2, 1— ベンゾキサチオール一 1, 1—ジォキシド一 3' , 9—〔911〕キサンテン]— 6—スルホ ン酸を主成分とする食用赤色 106号 (東京化成株式会社製)を使用した。
[0113] 吸光度は、分光光度計（「V— 550号 可視 Z紫外 分光光度計」；日本分光株式 会社製)を用いて、測定波長を 570nmとして測定した。なお、先の分光光度計にお けるセル長は 10mmであり、実際の測定においては試料を 100倍〜 2000倍に希釈 して測定した。コントロール液の吸光度の測定結果については、赤色色素の濃度を 横軸として図 13に示した。
[0114] 図 13から分力るように、コントロール液の吸光度は、本実施例で測定した濃度範囲 では 1. OAbsを超えており、検知波長におけるコントロール液として十分に使用可能 である。本実施例では、赤色色素としては、 3' , 6' —ビス（ジェチルァミノ)スピロ [ 3H-2, 1—ベンゾキサチオール一 1, 1—ジォキシド一 3, 9' —〔911〕キサンテン] - 6—スルホン酸を用いた場合にっ 、て検討した力 赤色色素として 6 -ヒドロキシ一 5- (2—メトキシ一 5—メチル 4—スルホフエ-ルァゾ） 2 ナフタレンスルホン酸 あるいは 7 ヒドロキシ一 8— (4—スルホナフチルァゾ）一 1, 3 ナフタレンジスルホ ン酸などの他の赤色色素を使用した場合であっても、検知波長におけるコントロール 液として十分に使用可能であることが伺える。
実施例 2
[0115] 本実施例では、検知波長において、コントロール液について吸光度を複数回測定 するとともに、へマトクリット値の異なる 3種類の全血について吸光度を複数回測定し 、先に説明したコントロール液の実施可能性にっ 、て評価した。 [0116] コントロール液としては、赤色色素として実施例 1と同様の食用赤色 106号を用い、 赤色色素の濃度を 6mgZmLに調製したものを使用した。コントロール液の吸光度は 、 30回測定した。
[0117] 一方、全血としては、へマトクリット値を 20%、 40%および 60%に調製したものを使 用した。各へマトクリット値の全血は、 10回ずつ吸光度を測定した。
[0118] コントロール液および全血の吸光度は、実施例 1と同様にして検知波長において測 定した。吸光度の測定結果は、図 14に示した。
[0119] 図 14から分力るように、検知波長においては、全血のへマトクリット値が大きくなる ほど吸光度が大きくなつており、へマトクリット値が 70%程度のときの吸光度は 0. 75 Abs程度となった。これに対して、コントロール液の吸光度は、 0. 9Abs程度であり、 検知波長での全血の吸光度として想定される吸光度よりも大きくなつた。したがって、 本実施例において、コントロール液の組成を適宜選択することにより、検知波長にお Vヽて、全血とコントロール液とを判別できることが確認された。
実施例 3
[0120] 本実施例では、参照波長におけるコントロール液の実施可能性について評価した 。コントロール液および全血については、実施例 2と同様なものを使用し、吸光度は 参照波長を 810nmに設定した以外は実施例 1と同様にして行なった。吸光度の測 定結果については、図 15に示した。
[0121] 図 15から分力るように、参照波長においては、全血のへマトクリット値が高くなるほ ど吸光度が高くなつており、へマトクリット値が 20%程度のときの吸光度は 0. 25Abs 程度となった。これに対して、コントロール液の吸光度は、 0. 22Abs程度であり、参 照波長での全血の吸光度として想定される吸光度よりも小さくなつた。したがって、本 実施例において、コントロール液を適宜調製することにより、参照波長において、全 血とコントロール液とを判別できることが確認された。
[0122] また、本実施例での結果と実施例 2での結果の双方力もすれば、同一の組成のコ ントロール液により検知波長および参照波長において全血とコントロール液とを区別 することが可能であり、検知波長および参照波長での吸光度に基づけば、より確実に 全血とコントロール液とを区別できることが分かる。し力も、検知波長での判別はへマ トクリット値が相対的に低い全血とコントロール液とを区別するのに適しているのに対 して、参照波長での判別はへマトクリット値が相対的に高い全血とコントロール液とを 区別するのに適している。そのため、検知波長および参照波長の双方の結果を勘案 すれば、全血のへマトクリット値に関係なぐ全血とコントロール液とを確実に区別でき るよつになる。
実施例 4
[0123] 本実施例では、グルコース濃度の異なる複数種のコントロール液と全血とを判別で きるか否かにつ!、て、コントロール液および全血の応答値をそれぞれ 30回ずつ測定 すること〖こより評価した。
[0124] コントロール液の組成は、下記表 1に示した通りとした。
[0125] [表 1]
Figure imgf000027_0001
PVA500:和光純薬工業株式会社製
ProC I i n200: S I G M A株式会社製
HEPES: (N- [2-Hydroxyeth l l i pe raz i ne-N' - [2-ethanesu I fon i c ac i d]
[0126] 全血は、 3名の混合血のへマトクリット値 (Hct)を 20%に調整するとともに、ダルコ ース濃度を OmgZdL、 70mgZdL、あるいは 190mgZdLに調整したものを使用し た。
[0127] 応答値は、比色センサ（商品名「Qセンサー」；アークレイ株式会社製)を測定装置（ 商品名「ポケットケム Qメーター」；アークレイ株式会社製）に装着した上で、比色セン サにコントロール液または血液を供給したときの受光量として測定した。受光量は、比 色センサにコントロール液または全血を供給してから 5秒後において、測定装置にお けるフォトダイオードからの出力カウント値として測定した。受光量の測定結果につい ては、比色センサにコントロール液または全血を供給していない状態での出力カウン ト値 (セルブランク)で除した値 (対ブランク比）として、図 16Aないし図 16Cに示した。 [0128] 図 16Aは、グルコース濃度が 35mgZdLの低濃度コントロール液およびグルコース 濃度が OmgZdLの全血についての受光量の測定結果である。
[0129] ここで、グルコース濃度が 35mgZdLの低濃度コントロール液は、被検知液体がコ ントロール液であるか全血であるか判明して 、な 、状態にぉ 、て、補正前のダルコ一 ス濃度が低濃度 (たとえば 80mgZdLより小さ ヽ濃度)である場合に比較対象として 選択されるコントロール液である。その一方で、全血については、補正前のダルコ一 ス濃度が低濃度である場合には、グルコース濃度が OmgZdLのときに受光量として の応答値が大きくなり、また人血におけるへマトクリット値は低くても 20%程度である。 そのため、グルコース濃度が OmgZdL (Hct20%)の全血は、低濃度コントロール液 と最も受光量が近いものとなる。したがって、グルコース濃度が OmgZdL (Hct20% )の全血と低濃度コントロール液との応答値 (受光量)を比較し、それらの間に有意な 差があれば低濃度コントロール液と全血とを判別することが可能となる。
[0130] 図 16Aから分るように、 30回分の測定において、低濃度コントロール液および全血 ともに、対ブランク比の受光量が略一定値となっていた。また、受光量は、コントロー ル液のほうが全血よりも大きくなつており、低濃度コントロール液および全血の応答値 の測定結果の間には大きな差が見受けられた。
[0131] 図 16Aには、コントロール液の測定結果の平均値と全血の測定結果の平均値との 平均 (0. 665)を鎖線で示した力 この鎖線の値を閾値とすれば、被検知液体のダル コース濃度が低濃度であると判断されたときに、低濃度コントロール液と全血とを判別 することができる。もちろん、必ずしも図 16Aに鎖線で示した値を閾値とする必要はな ぐ今回の実験条件では、たとえば受光量比が 0. 6〜0. 7の範囲であれば、被検知 液体のグルコース濃度が低濃度であると判断されたときに、低濃度コントロール液と 全血とを判別することができる。
[0132] 図 16Bは、グルコース濃度が 107mgZdLの中濃度コントロール液およびダルコ一 ス濃度が 70mgZdLの全血についての受光量の測定結果である。
[0133] ここで、グルコース濃度が 107mgZdLの中濃度コントロール液は、被検知液体が コントロール液であるか全血であるか判明して 、な 、状態にぉ 、て、補正前のダルコ ース濃度が中濃度 (たとえば 80mgZdL以上で 250mgZdLよりも小さ 、濃度)であ る場合に比較対象として選択されるコントロール液である。その一方で、全血につい ては、補正前のグルコース濃度が中濃度である場合には、グルコース濃度が中濃度 域の下限のときに受光量としての応答値が大きくなり、また人血におけるへマトクリット 値は低くても 20%程度である。ただし、補正前のグルコース濃度は、被検知液体が 全血である場合には高値ィ匕した値として測定されるため、グルコース濃度が中濃度 域の下限よりも予想される高値ィ匕分を差し引いた値、あるいはそれよりも若干小さい 濃度 (たとえば下限が 80mgZdLである場合には 70mgZdL程度）の全血と低濃度 コントロール液との応答値 (受光量)を比較し、それらの間に有意な差があれば低濃 度コントロール液と全血とを判別することが可能となる。
[0134] 図 16B力も分るように、 30回分の測定において、中濃度コントロール液および全血 ともに、対ブランク比の受光量が略一定値となっていた。また、受光量は、コントロー ル液のほうが全血よりも大きくなつており、中濃度コントロール液および全血の応答値 の測定結果の間には大きな差が見受けられた。
[0135] 図 16Bには、コントロール液の測定結果の平均値と全血の測定結果の平均値との 平均 (0. 531)を鎖線で示した力 この鎖線の値を閾値とすれば、被検知液体のダル コース濃度が中濃度であると判断されたときに、中濃度コントロール液と全血とを判別 することができる。もちろん、必ずしも図 16Bに鎖線で示した値を閾値とする必要はな ぐ今回の実験条件では、たとえば受光量比が 0. 5〜0. 6の範囲であれば、被検知 液体のグルコース濃度が中濃度であると判断されたときに、中濃度コントロール液と 全血とを判別することができる。
[0136] 図 16Cは、グルコース濃度が 285mgZdLの高濃度コントロール液およびダルコ一 ス濃度が 190mgZdLの全血についての受光量の測定結果である。
[0137] ここで、グルコース濃度が 285mgZdLの高濃度コントロール液は、被検知液体が コントロール液であるか全血であるか判明して 、な 、状態にぉ 、て、補正前のダルコ ース濃度が高濃度 (たとえば 250mgZdL以上の濃度)である場合に比較対象として 選択されるコントロール液である。その一方で、全血については、補正前のダルコ一 ス濃度が高濃度である場合には、グルコース濃度が高濃度域の下限のときに受光量 としての応答値が大きくなり、また人血におけるへマトクリット値は低くても 20%程度で ある。ただし、補正前のグルコース濃度は、被検知液体が全血である場合には高値 化した値として測定されるため、グルコース濃度が高濃度域の下限よりも予想される 高値ィ匕分を差し引いた値まるいはそれよりも若干小さい濃度 (たとえば下限が 250m gZdLである場合には 190mgZdL)の全血と低濃度コントロール液との応答値 (受 光量)を比較し、それらの間に有意な差があれば高濃度コントロール液と全血とを判 別することが可能となる。
[0138] 図 16C力も分るように、 30回分の測定において、高濃度コントロール液および全血 ともに、対ブランク比の受光量が略一定値となっていた。また、受光量は、コントロー ル液のほうが全血よりも大きくなつており、高濃度コントロール液および全血の応答値 の測定結果の間には大きな差が見受けられた。
[0139] 図 16Cには、コントロール液の測定結果の平均値と全血の測定結果の平均値との 平均 (0. 387)を鎖線で示した力 この鎖線の値を閾値とすれば、被検知液体のダル コース濃度が高濃度であると判断されたときに、高濃度コントロール液と全血とを判別 することができる。もちろん、必ずしも図 16Cに鎖線で示した値を閾値とする必要はな ぐ今回の実験条件では、たとえば受光量比が 0. 35〜0. 40の範囲であれば、被検 知液体のグルコース濃度が高濃度であると判断されたときに、高濃度コントロール液 と全血とを判別することができる。
[0140] 以上のように、被検知液体のグルコース濃度を予め測定し、その測定濃度に応じて 選択される閾値との比較によって、コントロール液と全血とを判別することができる。ま た、閾値は、予め測定されたグルコース濃度に対応したコントロール液との比較のた めに設定されるものであるため、被検知液体がコントロール液であると判別された場 合には、予め測定されたグルコース濃度力 コントロール液が低濃度である力、中濃 度である、高濃度であるかをも判別することができる。

Claims

請求の範囲
[1] 試料中の目的成分を測定する測定システムにお ヽて、試料とコントロール液とを自 動的に判別する方法であって、
コントロール液として、特定波長の光により試料を測光したときに想定される応答値 の上限値と下限値との間の範囲外に、上記特定波長での応答値を有するものを用い る、コントロール液の自動判別方法。
[2] 測定波長および参照波長により試料中の目的成分を測定する測定システムにおい て、
応答値を吸光度とした場合、コントロール液として、参照波長により試料を測光した ときに想定される応答値の下限値よりも応答値の低いものを用いる、請求項 1に記載 のコントロール液の自動判別方法。
[3] 検知波長により試料が供給された力否かを検知できる測定システムにおいて、 応答値を吸光度とした場合、コントロール液として、検知波長により試料を測光した ときに想定される応答値の上限値よりも応答値の高いものを用いる、請求項 1に記載 のコントロール液の自動判別方法。
[4] 測定波長および参照波長により試料中の目的成分を測定し、かつ検知波長による 試料が供給されたカゝ否かを検知できる測定システムにおいて、
応答値を吸光度とした場合、コントロール液として、参照波長により試料を測光した ときに想定される応答値の下限値よりも応答値の低ぐかつ検知波長により試料を測 光したときに想定される応答値の上限値よりも応答値の高いものを用いる、請求項 1 に記載のコントロール液の自動判別方法。
[5] 応答値を吸光度とした場合、被検知液体を検知波長において測光する第 1ステツ プと、
検知波長での上記被検知液体の応答値が上記上限値以上であるか否かを判断す る第 2ステップと、
検知波長での上記被検知液体の応答値が上記上限値以上であると上記第 2ステツ プにお 、て判断された場合に行なわれるステップであって、上記被検知液体を参照 波長において測光する第 3ステップと、 参照波長での上記被検知液体の応答値が上記下限値未満であるカゝ否かを判断す る第 4ステップと、
上記第 4ステップにお 、て、参照波長での上記被検知液体の応答値が上記下限値 未満であると判断された場合にコントロール液であると判別する第 5ステップと、 を含んでいる、請求項 4に記載のコントロール液の自動判別方法。
[6] 上記測定システムは、試料として全血を用いるものであり、かつ、検知波長を 500〜 600nmの波長範囲から選択し、測定波長を 600〜700nmの波長範囲力 選択し、 参照波長を 700〜950nmの波長範囲力も選択したものである、請求項 5に記載のコ ントロール液の自動判別方法。
[7] コントロール液として、赤色色素を含有し、かつ最大吸収波長が 500〜600nmの 波長範囲にある溶液を用いる、請求項 6に記載のコントロール液の自動判別方法。
[8] 上記赤色色素として、 6 ヒドロキシー5—（2—メトキシー5—メチルー 4ースルホフ ェニルァゾ） 2 ナフタレンスルホン酸、 7 ヒドロキシ一 8— (4—スルホナフチルァ ゾ）一 1, 3 ナフタレンジスルホン酸、および 3^ , 6' —ビス（ジェチルァミノ）スピロ [3H- 2, 1—ベンゾキサチオール— 1, 1—ジォキシド— 3, 9' —〔911〕キサンテン] —6—スルホン酸力も選択される少なくとも 1種を用いる、請求項 7に記載のコントロー ル液の自動判別方法。
[9] 測定波長および参照波長により試料中の目的成分を測定する測定システムにおい て、
応答値を吸光度とした場合、コントロール液として、参照波長により試料を測光した ときに想定される応答値の上限値よりも応答値の高いものを用いる、請求項 1に記載 のコントロール液の自動判別方法。
[10] コントロール液として、近赤外線領域での光吸収の高い IR色素を含む溶液を用い る、請求項 9に記載のコントロール液の自動判別方法。
[11] 上記コントロール液として、上記目的成分の濃度が異なる複数のものを用いる、請 求項 1に記載のコントロール液の自動判別方法。
[12] 上記コントロール液として、上記目的成分の濃度が相対的に小さい低濃度コント口 ール液と、上記目的成分の濃度が相対的に大きい高濃度コントロール液と、上記目 的成分の濃度が上記低濃度コントロール液と上記高濃度コントロール液と間にある中 濃度コントロール液と、を用いる、請求項 11に記載のコントロール液の自動判別方法
[13] 測定波長により試料中の目的成分を測定し、かつ検知波長により試料が供給され た力否かを検知する測定システムにお 、て、
上記測定波長において被検知液体における上記目的成分の濃度を測定する第 1 ステップと、
上記検知波長により被検知液体の応答を測定する第 2ステップと、
上記第 1ステップにおいて測定された目的成分の濃度に応じて、予め設定した複 数の応答閾値から対応する応答閾値を選択する第 3ステップと、
上記第 2ステップにお 、て測定された応答と、上記第 3ステップにお 、て選択され た応答閾値と、を比較して、上記被検知液体がコントロール液である力否かを判別す る第 4ステップと、
を含んでいる、請求項 12に記載のコントロール液の自動判別方法。
[14] 上記第 3ステップは、上記第 1ステップにお 、て測定された目的成分の濃度が、予 め設定した濃度閾値により区分される複数の濃度領域の 、ずれに属するかを判断し た上で、その区分に対応させられた応答閾値を選択することにより行なわれ、 上記濃度閾値は、上記低濃度コントロール液における上記目的成分の濃度と上記 中濃度コントロール液における上記目的成分の濃度との間の濃度である第 1濃度閾 値、および上記中濃度コントロール液における上記目的成分の濃度と上記高濃度コ ントロール液における上記目的成分の濃度との間の濃度である第 2濃度閾値を含ん でおり、
上記応答閾値は、上記第 1ステップにおいて測定される濃度が上記第 1濃度閾値 よりも小さいときに用いられる第 1応答閾値、上記第 3ステップにおいて測定される濃 度が上記第 1濃度閾値以上で上記第 2濃度閾値よりも小さいときに用いられる第 2応 答閾値、および上記第 1ステップにおいて測定される濃度が上記第 2濃度閾値以上 のときに用いられるおよび第 3応答閾値を含んでいる、請求項 13に記載のコントロー ル液の自動判別方法。
[15] 試料中の目的成分を測定する測定システムにおいて、システムを検査するために 使用するコントロール液であって、
特定波長の光により試料を測光したときに想定される応答値の上限値と下限値との 間の範囲外に、上記特定波長での応答値を有している、コントロール液。
[16] 測定波長および参照波長により試料中の目的成分を測定する測定システムにおい て、システムを検査するために使用するコントロール液であって、
応答値を吸光度とした場合、参照波長により試料を測光したときに想定される応答 値の下限値よりも応答値が低い、請求項 15に記載のコントロール液。
[17] 検知波長により試料が供給された力否かを検知できる測定システムにおいて、シス テムを検査するために使用するコントロール液であって、
応答値を吸光度とした場合、検知波長により試料を測光したときに想定される応答 値の上限値よりも応答値が高い、請求項 15に記載のコントロール液。
[18] 測定波長および参照波長により試料中の目的成分を測定し、かつ検知波長による 試料が供給されたカゝ否かを検知できる測定システムにお ヽて、システムを検査するた めに使用するコントロール液であって、
応答値を吸光度とした場合、参照波長により試料を測光したときに想定される応答 値の下限値よりも応答値が低ぐかつ検知波長により試料を測光したときに想定され る応答値の上限値よりも応答値が高い、請求項 15に記載のコントロール液。
[19] 試料として全血を用いるものであり、かつ、検知波長を 500〜600nmの波長範囲 力も選択し、測定波長を 600〜700nmの波長範囲力も選択し、参照波長を 700〜9
50nmの波長範囲から選択した測定システムに使用するものである、請求項 18に記 載のコントローノレ液。
[20] 赤色色素を含有し、かつ最大吸収波長が 500〜600nmの波長範囲にある溶液で ある、請求項 19に記載のコントロール液。
[21] 上記赤色色素として、 6 ヒドロキシー5—（2—メトキシー5—メチルー 4ースルホフ ェニルァゾ） 2 ナフタレンスルホン酸、 7 ヒドロキシ一 8— (4—スルホナフチルァ ゾ）一 1, 3 ナフタレンジスルホン酸、および 3^ , 6' —ビス（ジェチルァミノ）スピロ [3H- 2, 1—ベンゾキサチオール— 1, 1—ジォキシド— 3, 9' —〔911〕キサンテン] - 6—スルホン酸力も選択される少なくとも 1種を用いる、請求項 20に記載のコント口 —ノレ液 0
[22] 測定波長および参照波長により試料中の目的成分を測定する測定システムにおい て、システムを検査するために使用するコントロール液であって、
応答値を吸光度とした場合、参照波長により試料を測光したときに想定される応答 値の上限値よりも応答値が高い、請求項 15に記載のコントロール液。
[23] 近赤外線領域での光吸収の高い IR色素を含む溶液である、請求項 22に記載のコ ントローノレ液。
[24] 測定波長および参照波長により試料中の目的成分を測定し、かつ検知波長により 試料が供給されたカゝ否かを検知できる測定装置であって、
コントロール液を用いて装置を検査するように構成された測定装置にお 、て、 応答値を吸光度とした場合、下記条件のうちの少なくとも 1つの条件が満たされたと きにコントロール液が供給されたと判断するように構成されている、測定装置。
(1)参照波長により試料を測光したときに想定される応答値の下限値よりも応答値が 小さいとき、あるいは上記下限値よりも応答値が小さいと判断できる情報が得られたと さ
(2)検知波長により試料を測光したときに想定される応答値の上限値よりも応答値の 大きいとき、あるいは上記上限値よりも応答値が大きいと判断できる情報が得られたと さ
(3)参照波長により試料を測光したときに想定される応答値の上限値よりも吸光度が 大きいとき、あるいは上記上限値よりも応答値が大きいと判断できる情報が得られたと さ
[25] コントロール液が供給された否かの判断は、
被検知液体を検知波長において測光する第 1ステップと、
上記被検知液体における検知波長での応答値が上記上限値以上であるか否かを 判断する第 2ステップと、
上記被検知液体における検知波長での応答値が上記上限値以上であると上記第 2ステップにお 、て判断された場合に行なわれるステップであって、上記被検知液体 を参照波長において測光する第 3ステップと、
上記被検知液体における参照波長での応答値が上記下限値未満であるか否かを 判断する第 4ステップと、
上記第 4ステップにお 、て、上記被検知液体における参照波長での応答値が上記 下限値未満であると判断された場合にコントロール液であると判別する第 5ステップと を実行することにより行なわれるように構成されている、請求項 24に記載の測定装置
[26] 試料としての全血を用いて目的成分を測定するように構成されており、かつ、
検知波長として 500〜590nmの波長範囲、測定波長として 600〜700nmの波長 範囲、参照波長として 700〜950nmの波長範囲を採用している、請求項 24に記載 の測定装置。
[27] 測定波長により試料中の目的成分を測定し、かつ検知波長により試料が供給され た力否かを検知できる測定装置であって、
コントロール液を用いて装置を検査するように構成された測定装置にお 、て、 応答値を受光量とした場合、下記ステップを実行するように構成されている、測定 装置。
(1)上記測定波長において被検知液体における上記目的成分の濃度を測定する第 1ステップ
(2)上記検知波長により被検知液体の応答を測定する第 2ステップ
(3)上記第 1ステップにおいて測定された目的成分の濃度に応じて、予め設定した 複数の応答閾値から対応する応答閾値を選択する第 3ステップ
(4)上記第 2ステップにお 、て測定された応答と、上記第 3ステップにお 、て選択さ れた応答閾値と、を比較して、上記被検知液体がコントロール液である力否かを判別 する第 4ステップ
[28] 上記コントロール液として、上記目的成分の濃度が異なる複数のものを用いる場合 において、
上記第 3ステップは、上記第 1ステップにおいて測定された目的成分の濃度が、予 め設定した濃度閾値により区分される複数の濃度領域の 、ずれに属するかを判断し た上で、その区分に対応させられた応答閾値を選択することにより行なわれる、請求 項 27に記載の測定装置。
上記コントロール液として、上記目的成分の濃度が相対的に小さい低濃度コント口 ール液と、上記目的成分の濃度が相対的に大きい高濃度コントロール液と、上記目 的成分の濃度が上記低濃度コントロール液と上記高濃度コントロール液と間にある中 濃度コントロール液と、を用いる場合において、
上記濃度閾値は、上記低濃度コントロール液における上記目的成分の濃度と上記 中濃度コントロール液における上記目的成分の濃度との間の濃度である第 1濃度閾 値、および上記中濃度コントロール液における上記目的成分の濃度と上記高濃度コ ントロール液における上記目的成分の濃度との間の濃度である第 2濃度閾値を含ん でおり、
上記応答閾値は、上記第 1ステップにおいて測定される濃度が上記第 1濃度閾値 よりも小さいときに用いられる第 1応答閾値、上記第 3ステップにおいて測定される濃 度が上記第 1濃度閾値以上で上記第 2濃度閾値よりも小さいときに用いられる第 2応 答閾値、および上記第 1ステップにおいて測定される濃度が上記第 2濃度閾値以上 のときに用いられるおよび第 3応答閾値を含んでいる、請求項 28に記載の測定装置
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