WO2007122806A1 - ２－アルケニル－３－アミノチオフェン誘導体及びその製造方法 - Google Patents

２－アルケニル－３－アミノチオフェン誘導体及びその製造方法 Download PDF

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WO2007122806A1
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mixture
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Takeshi Kakimoto
Toshio Kitashima
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Mitsui Chemicals, Inc.
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    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention relates to a 2_alkenyru 3-aminothiophene derivative useful as an agricultural and horticultural fungicide or an intermediate thereof, and a method for producing the same.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 9-235282 discloses that certain 2-alkyl-13-aminothiophene derivatives have a powerful control effect against various plant diseases. It describes the manufacturing method.
  • 2000-327678 synthesizes 2-alkenyl-1-3-thiothiophene derivatives by reacting 3-aminothiophene derivatives with various ketones, and reduced 2-alkyl-1-3-aminothiophene derivatives by reduction.
  • the method of synthesizing is described. However, in the method described in this document, when an alkenyl group is introduced into the 3_aminothiophene derivative, a formyl group, an acyl group or a carbamate group is required as a protecting group for the amino group, which is economical. There is room for improvement.
  • Methods for introducing alkyl groups into 3_aminothiophene derivatives without protecting groups include T etrahedron Letters, 34, 57 1 5— 5/1 8, 1 993), J ournalof H eterocyc I ⁇ c C h em istry, 33, 9— 1 6 (1 996), T etrahedron, 54, 9055-9066 (1 998), and 3-aminothiophene and various aldehydes in the presence of p-toluenesulfonic acid and selenophenol.
  • 2-alkyl-1-aminothiophene derivatives can be obtained by reaction Is described.
  • Patent Document 1 Japanese Patent Laid-Open No. 9-235282 (European Patent Publication No. 073768 2 B 1)
  • Patent Document 2 Japanese Patent Laid-Open No. 2000_327678
  • Non-Patent Document 1 Tetra ahedrone Letters, 34, 57 1 5—57 1 8 (1 993)
  • Non-temporary documents Jo rn a l o f He t e r o c y c l i c C h e m i s t r y, 33, 9 1 1 6 (1 996)
  • Non-Patent Document 3 Tetraphase, 54, 9055—9066 (1 99 8)
  • the present invention provides an industrially inexpensive production of a 2_alkenyl_3-aminothiophene derivative useful as an agrochemical intermediate by reacting a 3_aminothiophene derivative with a ketone without using a protecting group. Its purpose is to provide a method.
  • the present inventors reacted various ketones with a 3_aminothiophene derivative or a salt formed with an acid with a 3_aminothiophene derivative without using a protecting group. Introducing an alkenyl group at the 2-position of 3_aminothiophene derivatives The present inventors have completed the present invention by finding a 3_aminothiophene derivative and a production method thereof. That is, the present invention relates to the following [1] to [17].
  • R 1, R 2, R 3 and R 4 are each independently a hydrogen atom, carbon number
  • R 1 and R 2, R 1 and R 3, R 1 and R 4, R 2 and R 3, R 2 and R 4, or R 3 and R 4 are bonded to each other to form a cycloalkyl group.
  • R 5 and R 6 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a nitro group, an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, an alkenyl group having 1 to 12 carbon atoms, carbon An alkynyl group having 1 to 12 carbon atoms, a phenyl group, a heterocyclic ring, an alkoxy group having 1 to 12 carbon atoms, or an alkylthio group having 1 to 12 carbon atoms, and R5 and R6 are bonded to each other to form a cycloalkyl group.
  • R 1 represents an isopyl pill group
  • R 2 represents a hydrogen atom
  • R 5 And the method for producing a 2_alkenyl_3_aminothiophene derivative or a mixture thereof according to any one of [1] to [3], wherein R6 is a hydrogen atom.
  • [0019] [6] —characterized by reacting a 3_aminothiophene derivative represented by the general formula (2) with a salt formed by an acid and a ketone derivative represented by the general formula (1) A method for producing a 2-alkenyl-1-3-aminothiophene derivative or a mixture thereof.
  • R 5 and R 6 are hydrogen atoms. 2 according to any one of [6] to [9] —Alkenyl mono-method for producing 3_aminothiophene derivative or a mixture thereof.
  • R 1 represents an isopropyl group
  • R2, R 3 and R 4 represent a hydrogen atom
  • R5 And the method for producing a 2_alkenyl_3-aminothiophene derivative or a mixture thereof according to any one of [6] to [9], wherein R 6 is a hydrogen atom.
  • R 1, R 2, R 3 and R 4 are each independently a hydrogen atom, carbon number
  • General formula (2 ') synthesized from a ketone derivative represented by the above and 3_aminothiophene_2_methyl carboxylate
  • R 5 and R 6 are both hydrogen atoms.
  • the 3_aminothiophene derivative represented by the general formula (3'a) to (3'd) is characterized by reacting in the presence of an acid catalyst.
  • R 1, R 2, R 3, R 4, R 5 and R 6 are the same as defined above] or a 2-alkenyl-1-3-aminothiophene derivative represented by any one of A method for producing these mixtures.
  • [0033] [1 4] characterized by reacting a ketone derivative represented by general formula (1) with a 3_aminothiophene derivative represented by general formula (2 ') in a solvent [1 2] A process for producing the 2-alkenyl-1-aminothiophene derivative or a mixture thereof as described.
  • R 1 represents an isopropyl group
  • R 2, R 3 and R 4 are hydrogen atoms
  • 3 ′ a) to (3 ′ d) 2_alkenyl _3_aminothiophene according to any one of [1 2] to [1 4], wherein R 1 represents an isopropyl group and R 2, R 3, R 4, R 5 and R 6 are hydrogen atoms
  • R 1, R 2, R 3, R 4, R 5 and R 6 are the same as those described above], 2-alkenyl-1-3-thiothiophene derivatives and mixtures thereof, or 2 —Salts formed from alkenyl 3-aminothiophene derivatives and acids and their mixtures.
  • An alkenyl group is introduced at the 2-position of the 3_aminothiophene derivative by reacting the 3_aminothiophene derivative or a salt thereof with various ketones without using an economically disadvantageous amino group protecting group. This makes it possible to produce 2_alkenyl_3_aminothiophene derivatives useful as agrochemical intermediates at a low cost by a commercially feasible method.
  • alkyl group having 1 to 12 carbon atoms methyl group, ethyl group, n-propyl group, n_butyl group, n_pentyl group, n_hexyl group, isopropyl group, isobutyl group Se c_butyl group, tert-butyl group, neopentyl group, etc., halogen atom as fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom, etc., C1-C12 alkenyl group as vinyl group, Propenyl group, butenyl group, pentenyl group, hexenyl group, etc.
  • Examples of the alkoxy group having 1 to 12 carbon atoms include a methoxy group and an ethoxy group, and examples of the alkylthio group having 1 to 12 carbon atoms include a methylthio group and an ethylthio group, and also includes an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms and a carbon atom.
  • the compounds of the present invention represented by the general formulas (3 a) to (3 d) are novel compounds, which are represented by the ketone derivative represented by the general formula (1) and the general formula (2). Reaction formula (1) from 3_aminothiophene derivatives or 3_aminothiophene derivatives and salts formed with acids
  • HX represents an acid capable of forming a salt with 3_aminothiophene or 2_alkenyl_3_aminothiophene derivative
  • R1, R2, R3 and R4 are Each independently represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, or an alkenyl group having 1 to 12 carbon atoms, and less R 1, R2, R 3 and R 4 One of them is an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms or an alkenyl group having 1 to 12 carbon atoms
  • R 3 and R 4 may be bonded to each other to form a cycloalkyl group
  • R 5 and R 6 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a cyan group, a nitro group, or a carbon number of 1 to 1
  • the 3_aminothiophene derivative represented by the general formula (2) is converted to the acid catalyst in the absence or in the solvent of the ketone derivative represented by the general formula (1) and the solvent.
  • 2-alkenyl-1-3-thiothiophene derivatives represented by the general formulas (3 a) to (3 d) can be produced.
  • the salt formed from the 3_aminothiophene derivative represented by the general formula (2) and the acid HX and the ketone derivative represented by the general formula (1) may be reacted in the absence of the solvent or in the solvent.
  • 2_alkenyl 1 3_aminothiophene derivatives represented by the general formulas (3a) to (3d) can be produced.
  • the amount of the ketone derivative represented by the general formula (1) is 1 molar equivalent or less with respect to the 3_aminothiophene derivative represented by the general formula (2) or a salt thereof.
  • the above is preferable, and it can be used as a solvent.
  • the acid catalyst used in the reaction represented by the reaction formula (1) is not limited to the following, but typical examples include the following.
  • Inorganic acids such as hydrogen chloride, hydrogen bromide, aqueous hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, trifluoroacetic acid, cyanoacetic acid, benzoic acid, 4_cianobenzoic acid, 2_black benzoic acid, 2_ditrobenzoic acid, Organic acids such as citrate, fumaric acid, malonic acid, oxalic acid, maleic acid, phenoxyacetic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p_toluenesulfinic acid, zinc chloride, aluminum chloride Lewis acids such as zeolites, solid acids such as zeolites, ion exchange resins and the like.
  • the amount of the acid catalyst used is preferably 0.2 normal equivalent or more, based on the 3_aminothiophene derivative represented by the general formula (2) to be used, from 1.0 normal equivalent to 3.0 normal equivalent Is more preferable.
  • the number of molar equivalents for example, it is preferably 0.2 molar equivalents or more for a monovalent acid, more preferably 1.0 molar equivalents to 5.0 molar equivalents, and 0.1 for a divalent acid.
  • the molar equivalent or more is preferable, and 0.5 molar equivalent to 2.5 molar equivalent is more preferable.
  • Inorganic acids such as hydrogen chloride, hydrogen bromide, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, trifluoroacetic acid, cyanoacetic acid, benzoic acid, 4_cianobenzoic acid, 2_black benzoic acid, 2_nitrobenzoic acid, quenoic acid, fumaric
  • organic acids such as acid, malonic acid, oxalic acid, maleic acid, phenoxyacetic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, and p-toluenesulfinic acid.
  • the amount of the acid used to form the acid is not particularly limited, but for a monovalent acid, 1.0 mol equivalent or more with respect to the 3_aminothiophene derivative represented by the general formula (2)
  • the polyvalent acid is preferably at least the theoretical equivalent of forming a salt with the 3-aminothiophene derivative represented by the general formula (2).
  • an acid of the same type as the acid constituting the salt or a different acid may be added to react. It is possible to add one kind of acid catalyst or to use two or more different acids at the same time.
  • the amount of the acid catalyst to be added is not particularly limited, but is 0.1 N equivalent to 4.0 N equivalent based on the salt of the 3_aminothiophene derivative represented by the general formula (2) used. Is more preferable.
  • Solvents used in the reaction include alcohols such as methanol, ethanol, propanol and butanol, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, Aliphatic hydrocarbons such as hexane and heptane, aliphatic esters such as ethyl acetate and butyl acetate, dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, 1,3-dimethyl-1-imidazolidinone , 1_methyl _ 2 -aprotic polar solvents such as pyrrolidone, ether ether, isopropyl ether, ethers such as 1,2-dimethoxetane, tetrahydrofuran, dioxane, nitriles such as acetonitrile, propionitrile, etc. These mixed solvents can also be used It is a
  • the amount of the solvent to be used is not particularly limited, but the concentration of the 3-aminothiophene derivative represented by the general formula (2) is usually 0.1 wt% or more, preferably 1 wt% to 50 wt% 0 / o.
  • the reaction temperature and reaction time for the above reaction can be varied over a wide range.
  • the reaction temperature is preferably _78 to 300 ° C, more preferably 0 to 150 ° C, and the reaction time is preferably 0.01 to 100 hours, more preferably 1 ⁇ 50 hours.
  • water is produced together with the compounds represented by the general formulas (3a) to (3d) as the reaction proceeds. By removing the produced water as necessary, the reaction is performed. Can be promoted.
  • Examples of the method for removing water include, but are not limited to, a method of adding a dehydrating agent such as anhydrous magnesium sulfate, anhydrous sodium sulfate, and molecular sieves, and a method such as azeotropic dehydration.
  • a dehydrating agent such as anhydrous magnesium sulfate, anhydrous sodium sulfate, and molecular sieves
  • a method such as azeotropic dehydration.
  • the reaction temperature of this reaction should be set to the reaction temperature at which the reaction can proceed, and the catalyst used or the acid used as the salt can be appropriately selected and used so that the reaction can proceed. Should do.
  • a solvent is used for the reaction, a solvent that can be used without any problem at the reaction temperature at which the reaction can proceed should be appropriately selected and used.
  • R 1, R 2, R 3 and R 4 are each independently a hydrogen atom, carbon number
  • R 5 and R 6 each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a nitro group, an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, an alkenyl group having 1 to 12 carbon atoms, carbon An alkynyl group having 1 to 12 carbon atoms, a phenyl group, a heterocyclic ring, an alkoxy group having 1 to 12 carbon atoms, and an alkylthio group having 1 to 12 carbon atoms.
  • a 2-alkenyl-1-3-aminothiophene derivative represented by the formula: And a salt formed of the 2-alkenyl-1-aminothiophene derivative and an acid and a mixture thereof, and a mixture of novel compounds.
  • reaction solution was cooled to 10 ° C. or lower, the reaction solution was adjusted to be alkaline using a 32% aqueous sodium hydroxide solution. The organic layer was separated and dried over anhydrous sodium sulfate. The inorganic salt was filtered and washed with toluene to obtain 79.2 g of the desired 3-aminothiophene toluene solution (3-aminothiophene: concentration 12.8 wt%, content 97.5 g, Yield 86%).
  • the resulting concentrate was purified by silica gel column chromatography, and 3-amino-2_ ⁇ (E)-(4-methyl-1- 2_pentene- 1_yl) ⁇ thiophene, 3-amino-1- 2_ ⁇ (Z)-(4—Methyl_2_pentene-2-yl) ⁇ Three compounds consisting of thiophene and 3_amino-2- (4-methyl-1-pentene-2-yl) thiophene As a mixture, 0.9 g of an oily substance was obtained (yield 19%).
  • 3_aminothiophene phosphate (5.0 g, 16.1 mmo I) was charged in water (1 00 g) under ice-cooling and dissolved. Toluene (50.0 g) was added under ice-cooling, and 10% aqueous sodium hydroxide solution was added under ice-cooling and stirring to adjust the reaction mixture to be alkaline. After separating the organic layer, the aqueous layer was further extracted with toluene. To the toluene solution of 3_aminothiophene obtained above, Charge 5% phosphoric acid (0.9 g, 8.1 mmo I) and 4_methyl_2_pentanone (50.0 g, 499.2 mmo I) to remove moisture under nitrogen atmosphere and reflux.
  • 3_aminothiophene phosphate (30.0 g, 152.2 mmol) was dissolved in water (600. 0 g) under ice cooling, and toluene (400.0 g) was added. While maintaining the reaction temperature at 5 ° C. or lower while stirring under a nitrogen atmosphere, the reaction solution was adjusted to be alkaline with a 32% aqueous sodium hydroxide solution. After separating the organic layer, the aqueous layer was extracted again with toluene (100.O g) and mixed. The resulting organic layer is water
  • Example 1 4-aminothiophene 4_methyl_2-pentanone solution prepared in the same manner as in Example 4 655.0 g (3-aminothiophene: concentration 5.8 wt%, content 37.9 g, 0. 38 mo I) was cooled to 5 ° C or lower, and 4 N hydrogen chloride ethyl acetate solution (1 05. Oml, 0.42 mo I) was added dropwise with stirring in a nitrogen atmosphere for 1 hour. Stir. The produced crystals were collected by filtration, washed with acetonitrile (200 ml), and recrystallized with methanol and disopropyl ether. The obtained wet crystals were dried under reduced pressure to obtain 33.5 g of 3_aminothiophene hydrochloride as light pink crystals (yield 58%).
  • 3_aminothiophenebenzenesulfonate (2.0 g, 7.1 mmo I, purity 91.4%) was added to 4_methyl_2_pentanone (138.4 g) and 95% sulfuric acid at room temperature. (0.4 g, 3.6 mmo I) was added dropwise. The resulting reaction solution was stirred at 60 ° C. for 6 hours under a nitrogen atmosphere. The reaction solution was cooled to room temperature, washed with 10% aqueous sodium hydroxide solution, and the organic layer was separated.
  • the solution was added dropwise over 1.5 hours, and stirred for another 2 hours after the completion of the addition.
  • the reaction solution was adjusted to be alkaline using a 32% aqueous sodium hydroxide solution.
  • the aqueous layer was extracted again with 4_methyl_2_pentanone (32 1.5 g).
  • the obtained organic layer was mixed with the previously obtained organic layer to obtain the desired 3_aminothiophene 4_methyl _2_pentanone solution 67 1.2 g (3-aminothiophene: concentration 6 3w t%, content 42.1 g, yield 85%).
  • 3 g) Add the solution to the aluminum chloride ( 1. 3 g, 24.5 mmo I) was charged and stirred at 60 ° C for 5 hours under a nitrogen atmosphere. The reaction solution was cooled to room temperature, washed with 10 ⁇ 1 ⁇ 2 sodium hydroxide aqueous solution, and the organic layer was separated.
  • 3_aminothiophene (1.4 g, 14.5 mmo I) obtained in the same manner as in Example 14 using 3 _aminothiophene 1 _methyl carboxylate as a raw material, 4 _methyl _ 2 _pentanone ( 30.0 g) Benzene sulfonic anhydride (4.7 g, 29.7 mmo I) was charged to the solution at room temperature and stirred at 60 ° C. for 30 hours in a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was cooled to room temperature, washed with 10% aqueous sodium hydroxide solution, and the organic layer was separated.

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Description

明 細 書
2—ァルケ二ルー 3—アミノチォフエン誘導体及びその製造方法 技術分野
[0001] 本発明は農園芸用殺菌剤、 もしくはその中間体として有用な 2_アルケニ ルー 3—アミノチォフエン誘導体およびその製造方法に関する。
背景技術
[0002] 特開平 9— 235282号公報 （欧州特許公開公報 0737682 B 1 ) には、 ある種の 2—アルキル一 3_アミノチォフエン誘導体が種々の植物病 害に対して強力な防除効果を有することが記載されており、 その製造法が記 載されている。 上記化合物の有用な中間体である 2—アルキル一 3—ァミノ チォフェン誘導体の製造方法のひとつとして、 3 _アミノチォフェン誘導体 の 2位に直接アルキル基を導入することで、 中間体として 2 _アルケニル一 3_アミノチォフエン誘導体を経由して製造する方法が知られている。 例え ば、 特開 2000— 327678号公報には、 3 _アミノチオフヱン誘導体 と各種ケトンを反応させることで 2—ァルケニル一 3 _アミノチォフェン誘 導体を合成し、 還元により 2 _アルキル一 3—アミノチオフヱン誘導体を合 成する方法が記載されている。 しカヽし、 本文献に記載の方法では、 3_アミ ノチォフエン誘導体にアルケニル基を導入する際に、 ァミノ基の保護基とし てホルミル基、 ァシル基またはカーバメート基を必要とし、 経済性の点で改 良の余地がある。
[0003] 保護基を用いない 3_アミノチォフエン誘導体へのアルキル基の導入方法 としては、 T e t r a h e d r o n L e t t e r s, 34， 57 1 5— 5 / 1 8 、1 993) 、 J o u r n a l o f H e t e r o c y c I ι c C h em i s t r y, 33， 9— 1 6 ( 1 996) 、 T e t r a h e d r o n， 54， 9055-9066 ( 1 998) に、 3—アミノチォフェンと各 種アルデヒドをパラトルエンスルホン酸およびセレノフエノール存在下で反 応させることで 2—アルキル一 3_アミノチオフヱン誘導体が得られること が記載されている。
[0004] しかし、 上記文献では 3_アミノチォフェンとケトンとの反応については 記載されていない。
[0005] また、 特開 2000 _ 327678号公報の参考例 1ではアルデヒドより も反応性が劣るケトンでは、 記載条件において 3 _アミノチォフェンとの反 応が進行せず、 3_アミノチオフヱンの不安定性に起因する分解反応が優先 し、 目的とする 2—ァルケニル一 3 _アミノチォフエン誘導体は得られなか つたと記載されている。
特許文献 1 ：特開平 9一 235282号公報 （欧州特許公開公報 073768 2 B 1 )
特許文献 2：特開 2000 _ 327678号公報
非特許文献 1 ： T e t r a h e d r o n L e t t e r s, 34 , 57 1 5— 57 1 8 ( 1 993)
非寺許文献 ： J o u r n a l o f H e t e r o c y c l i c C h e m i s t r y, 33， 9一 1 6 ( 1 996)
非特許文献 3： T e t r a h e d r o n, 54， 9055— 9066 ( 1 99 8)
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0006] 本発明は、 3_アミノチォフェン誘導体を保護基を用いることなくケトン と反応させることで、 農薬中間体として有用な 2 _アルケニル _ 3—ァミノ チォフエン誘導体を工業的に安価に製造する方法を提供することを目的とす る。
課題を解決するための手段
[0007] 本発明者らは上記の課題を解決するために、 各種ケトン類と 3_アミノチ オフヱン誘導体または 3_アミノチオフヱン誘導体と酸により形成された塩 を反応させることで、 保護基を用いることなく 3_アミノチォフェン誘導体 の 2位にアルケニル基を導入し、 農薬中間体として有用な 2—ァルケニル一 3_アミノチォフエン誘導体とその製造法を見出し、 本発明を完成させた。 すなわち、 本発明は次の [1 ] ~ [1 7] に関する。
[0008] [ 1 ] —般式 （ 1 )
[0009] [化 1]
Figure imgf000005_0001
[0010] [式中、 R 1、 R2、 R 3および R 4はそれぞれ独立して水素原子、 炭素数
1 ~1 2のアルキル基または炭素数 1 ~ 1 2のアルケニル基を表し、 R 1、 R2、 R3および R4の少なくともひとつが炭素数 1 ~ 1 2のアルキル基ま たは炭素数"！〜 1 2のアルケニル基であり、 R 1 と R2、 R 1 と R3、 R 1 と R4、 R2と R3、 R2と R4、 もしくは R 3と R 4は互いに結合してシ クロアルキル基を形成していても良い] で表されるケトン誘導体と一般式 （ 2)
[0011] [化 2]
Figure imgf000005_0002
(2)
[式中、 R 5および R 6はそれぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 シァ ノ基、 ニトロ基、 炭素数 1 ~1 2のアルキル基、 炭素数 1 ~1 2のァルケ二 ル基、 炭素数 1 ~1 2のアルキニル基、 フヱニル基、 ヘテロ環、 炭素数 1 ~ 1 2のアルコキシ基、 炭素数 1 ~1 2のアルキルチオ基であり、 R5と R6 は互いに結合してシクロアルキル基を形成していても良い] で表される 3 - アミノチォフエン誘導体を酸触媒存在下で反応させることを特徴とする、 一 般式 （3 a) 〜 （3 d) [0013] [化 3]
Figure imgf000006_0001
( 3a) (3b ) (3c) ( 3d )
[0014] [式中、 R 1、 R2、 R3、 R4、 R 5および R 6は前記と同様] のいずれ か一つで表される 2—ァルケニル一 3 _アミノチォフエン誘導体またはそれ らの混合物の製造方法。
[0015] [2] —般式 （1 ) で表されるケトン誘導体と一般式 （2) で表される
3_アミノチォフエン誘導体を溶媒の非存在下で反応させることを特徴とす る [1 ] 記載の 2 _アルケニル _ 3 _アミノチォフェン誘導体またはその混 合物の製造方法。
[0016] [3] —般式 （1 ) で表されるケトン誘導体と一般式 （2) で表される
3 _アミノチォフェン誘導体を溶媒中で反応させることを特徴とする [1 ] 記載の 2—ァルケ二ルー 3_アミノチォフエン誘導体またはその混合物の製 造方法。
[0017] [4] —般式 （2) および一般式 （3 a) ~ (3 d) 中、 R5および R 6が水素原子である [1 ] ~ [3] のいずれかに記載の 2 _アルケニル _ 3 —アミノチォフエン誘導体またはその混合物の製造方法。
[0018] [5] —般式 （1 ) および一般式 （3 a) ~ (3 d) 中、 R 1がイソプ 口ピル基を表し、 R2、 R 3および R 4が水素原子を表し、 R5および R6 が水素原子である [1 ] ~ [3] のいずれかに記載の 2 _アルケニル _ 3 _ アミノチォフエン誘導体またはその混合物の製造方法。
[0019] [6] —般式 （2) で表される 3_アミノチォフェン誘導体と酸により形 成される塩と一般式 （1 ) で表されるケトン誘導体と反応させることを特徴 とする 2—ァルケニル一 3_アミノチォフエン誘導体またはその混合物の製 造方法。
[0020] [7] 以下の工程 （A) と工程 （B) の操作を （A) 、 (B) の順で行 うことで、 一般式 （3 a) ~ (3 d) のいずれか一つで表される 2—ァルケ 二ルー 3_アミノチォフエン誘導体またはその混合物を製造する方法。 工程 （A) ： —般式 （2) で表される 3_アミノチォフェン誘導体と酸に より塩を形成する。
工程 （B) ： 工程 （A) で得られた 3_アミノチォフェン誘導体の塩と一 般式 （1 ) で表されるケトン誘導体を反応させて、 2 _アルケニル _ 3—ァ ミノチォフエン誘導体またはその混合物を製造する。
[0021] [8] 3 _アミノチォフェン誘導体の塩と一般式 （1 ) で表されるケト ン誘導体の反応を溶媒の非存在下で実施することを特徴とする [6] 、 [7 ] のいずれかに記載の 2—ァルケニル一 3_アミノチォフエン誘導体または その混合物の製造方法。
[0022] [9] 3 _アミノチォフェン誘導体の塩と一般式 （1 ) で表されるケト ン誘導体の反応を溶媒中で実施することを特徴とする [6] 、 [7] のいず れかに記載の 2—ァルケニル一 3_アミノチォフエン誘導体またはその混合 物の製造方法。
[0023] [1 0] —般式 （2) および一般式 （3 a) ~ (3 d) 中、 R5および R 6が水素原子である [6] ~ [9] のいずれかに記載の 2—ァルケニル一 3_アミノチォフエン誘導体またはその混合物の製造方法。
[0024] [1 1 ] —般式 （1 ) および一般式 （3 a) ~ (3 d) 中、 R 1がイソ プロピル基を表し、 R2、 R 3および R 4が水素原子を表し、 R5および R 6が水素原子である [6] ~ [9] のいずれかに記載の 2 _アルケニル _ 3 —アミノチォフエン誘導体またはその混合物の製造方法。
[0025] [1 2]
—般式 （ 1 )
[0026] [化 4]
Figure imgf000008_0001
(1)
[0027] [式中、 R 1、 R2、 R 3および R 4はそれぞれ独立して水素原子、 炭素数
1 ~1 2のアルキル基または炭素数 1 ~ 1 2のアルケニル基を表し、 R 1、 R2、 R3および R4の少なくともひとつが炭素数 1〜 1 2のアルキル基ま たは炭素数 1〜 1 2のアルケニル基であり、 R 1 と R2、 R 1 と R3、 R 1 と R4、 R2と R3、 R2と R4、 もしくは R 3と R 4は互いに結合してシ クロアルキル基を形成していても良い] で表されるケトン誘導体と 3 _アミ ノチオフヱン _ 2 _カルボン酸メチルを原料として合成される一般式 （2')
[0028] [化 5]
Figure imgf000008_0002
(2')
[0029] [式中、 R 5および R 6は共に水素原子である。 ] で表される 3 _アミノチ ォフェン誘導体を酸触媒存在下で反応させることを特徴とする、 一般式 （3' a) 〜 （3' d)
[0030] [化 6]
Figure imgf000008_0003
( 3'a ) ( 3'b ) (3'c) ( 3'd )
[式中、 R 1、 R2、 R3、 R4、 R 5および R 6は前記と同様] のいずれ か一つで表される 2—ァルケニル一 3 _アミノチォフエン誘導体またはそれ らの混合物の製造方法。
[0032] [1 3] 一般式 （1 ) で表されるケトン誘導体と一般式 （2') で表され る 3_アミノチォフエン誘導体を溶媒の非存在下で反応させることを特徴と する [1 2] 記載の 2 _アルケニル _ 3 _アミノチォフェン誘導体またはそ の混合物の製造方法。
[0033] [1 4] 一般式 （1 ) で表されるケトン誘導体と一般式 （2') で表され る 3 _アミノチォフェン誘導体を溶媒中で反応させることを特徴とする [1 2 ] 記載の 2—ァルケニル一 3_アミノチォフエン誘導体またはその混合物 の製造方法。
[0034] [1 5] —般式 （1 ) 中、 R 1がイソプロピル基を表し、 R2、 R3お よび R 4が水素原子であり、 一般式 （3' a) 〜 （3' d) 中、 R 1がイソプ 口ピル基を表し、 R2、 R3、 R4、 R 5および R 6が水素原子である [1 2] ~ [1 4] のいずれかに記載の 2_アルケニル _3_アミノチォフェン 誘導体またはその混合物の製造方法。
[0035] [1 6] —般式 （3 a) ~ (3 d)
[0036] [化 7]
Figure imgf000009_0001
[0037] [式中、 R 1、 R2、 R3、 R4、 R 5および R 6は前記と同様] のいずれ か一つで表される 2—ァルケニル一 3 _アミノチォフエン誘導体およびその 混合物、 または前記 2—ァルケニル一 3_アミノチォフエン誘導体と酸によ り形成される塩およびその混合物。
[0038] [1 7] —般式 （3 a) ~ (3 d) 中、 R 5および R 6が水素原子であ る [1 6] 記載の 2 _アルケニル _ 3 _アミノチォフェン誘導体およびその 混合物、 または前記 2—ァルケニル一 3_アミノチォフエン誘導体と酸によ り形成される塩およびその混合物。 [0039] [ 1 8] —般式 （3 a) ~ (3 d) 中、 R 1がイソプロピル基を表し、 R 2、 R 3および R 4が水素原子である [ 1 7] 記載の 2 _アルケニル _ 3 —アミノチォフエン誘導体およびその混合物、 または前記 2—ァルケ二ルー 3_アミノチォフエン誘導体と酸により形成される塩およびその混合物。 発明の効果
[0040] 経済的に不利となるアミノ基の保護基を用いることなく、 3_アミノチォ フェン誘導体またはその塩を各種ケトン類と反応させることで 3_アミノチ ォフエン誘導体の 2位にアルケニル基を導入することを可能にし、 農薬中間 体として有用な 2 _アルケニル _ 3 _アミノチォフェン誘導体を、 工業的に 可能な方法で安価に製造できるようにした。
発明を実施するための最良の形態
[0041] 以下に本発明を詳細に説明する。
[0042] —般式 （3 a) 〜 （3 d) のいずれか一つで表される 2 _アルケニル _ 3 —アミノチォフエン誘導体またはそれら混合物の製造方法において、 下記に 限定されるものではないが、 代表的な置換基の例として以下のものが挙げら れる。
[0043] 即ち、 炭素数 1〜 1 2のアルキル基としてはメチル基、 ェチル基、 n—プ 口ピル基、 n _ブチル基、 n _ペンチル基、 n _へキシル基、 イソプロピル 基、 イソブチル基、 s e c_ブチル基、 t e r t—プチル基、 ネオペンチル 基等を、 ハロゲン原子としてはフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原 子等を、 炭素数 1 ~ 1 2のアルケニル基としてはビニル基、 プロぺニル基、 ブテニル基、 ペンテニル基、 へキセニル基等を、 炭素数 1 ~ 1 2のアルキニ ル基としてはェチニル基、 プロピニル基、 プチ二ル基、 ペンチニル基、 へキ シニル基等、 炭素数 1 ~ 1 2のアルコキシ基としてはメ トキシ基、 エトキシ 基等を、 炭素数 1 ~ 1 2のアルキルチオ基としてはメチルチオ基、 ェチルチ ォ基等を、 炭素数 1 ~ 1 2のアルキル基、 炭素数 1 ~ 1 2のアルケニル基、 炭素数 1 ~ 1 2のアルキニル基、 フエニル基、 ヘテロ環の置換基としては、 メチル基、 ェチル基、 イソプロピル基またはイソブチル基等のアルキル基、 ビニル基またはプロぺニル基等のアルケニル基、 ェチニル基またはプロピニ ル基等のアルキニル基、 トリフルォロメチル基等のハロゲン化アルキル基、 メ トキシ基またはエトキシ基等のアルコキシ基、 トリフルォロメ トキシ基ま たはジフルォロメ トキシ基等のハロゲン置換アルコキシ基、 メチルチオ基ま たはェチルチオ基等のアルキルチオ基、 メタンスルフィニル基またはエタン スルフィニル基等のアルキルスルフィニル基、 トリフルォロメタンスルフィ ニル基またはジフルォロメタンスルフィニル基等のハロゲン置換アルキルス ルフィニル基、 メタンスルホニル基またはエタンスルホニル基等のアルキル スルホニル基、 トリフルォロメタンスルホニル基またはジフルォロメタンス ルホニル基のハロゲン置換アルキルスルホニル基、 フエニル基、 ナフチル基 、 フラン、 チォフェン、 ォキサゾール、 ピロール、 1 H—ピラゾール、 3 H —ピラゾール、 イミダゾール、 チアゾール、 ォキサゾール、 イソキサゾール 、 イソチアゾール、 テトラヒドロフラン、 ビラゾリジン、 ピリジン、 ピラン 、 ピリミジンまたはピラジン等のへテロ環、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原 子またはヨウ素原子等のハロゲン原子をそれぞれ例示することができる。
[0044] —般式 （3 a) ~ (3 d) で表される本発明の化合物は新規化合物であり 、 一般式 （1 ) で表されるケトン誘導体と一般式 （2) で表される 3_アミ ノチオフヱン誘導体または 3_アミノチオフヱン誘導体と酸により形成され た塩から反応式 （1 )
[0045] [化 8] 反応式（1)
Figure imgf000011_0001
(3a) (3b) (3c) (3d)
[0046] [式中、 HXは 3 _アミノチォフェンおょび または 2 _アルケニル _ 3 _ アミノチォフェン誘導体と塩を形成可能な酸を表し、 R 1、 R2、 R3およ び R 4はそれぞれ独立して水素原子、 炭素数 1 ~1 2のアルキル基または炭 素数 1 ~ 1 2のアルケニル基を表し、 R 1、 R2、 R 3および R 4の少なく ともひとつが炭素数 1 ~1 2のアルキル基または炭素数 1 ~ 1 2のァルケ二 ル基であり、 R 1 と R2、 R 1 と R3、 R 1 と R4、 R2と R3、 R2と R 4、 もしくは R 3と R4は互いに結合してシクロアルキル基を形成していて も良く、 R 5および R 6はそれぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 シァ ノ基、 ニトロ基、 炭素数 1〜1 2のアルキル基、 炭素数 1〜1 2のァルケ二 ル基、 炭素数 1〜1 2のアルキニル基、 フヱ二ル基、 ヘテロ環、 炭素数 1〜 1 2のアルコキシ基、 炭素数 1〜1 2のアルキルチオ基であり、 R5と R6 は互いに結合してシク口アルキル基を形成していても良い] に記載の方法に より製造することができる。
[0047] 本反応では、 一般式 （3 a) 〜 （3 d) で示される 2 _アルケニル _ 3 _ アミノチォフエン誘導体の混合物が得られ、 最大 4種類の化合物から構成さ れる。 例えば、 一般式 （1 ) で表されるケトン誘導体の置換基 FM〜R4が 全て異なる場合、 生成物は 4種類の化合物からなる混合物であり、 一般式 （ 1 ) で表されるケトン誘導体が 4_メチル _2_ペンタノンの場合は 3種類 の化合物からなる混合物であり、 一般式 （1 ) で表されるケトン誘導体がシ クロへキサノンの場合は単一の化合物である。 これら混合物はクロマトグラ フィ一等の手法を用いて分離可能であり、 単独の化合物でも混合物の状態で も中間体として利用可能である。
[0048] 反応式 （1 ) において、 一般式 （2) で表される 3 _アミノチォフェン誘 導体を一般式 （1 ) で表されるケトン誘導体と溶媒の非存在下もしくは溶媒 中、 酸触媒の存在下で反応させることにより、 一般式 （3 a) ~ (3 d) で 表される 2—ァルケニル一 3 _アミノチオフヱン誘導体を製造できる。 また 、 一般式 （2) で表される 3_アミノチォフェン誘導体と酸 HXにより形成 された塩と一般式 （1 ) で表されるケトン誘導体を溶媒の非存在下もしくは 溶媒中で反応させることで、 一般式 （3 a) 〜 （3 d) で表される 2 _アル ケニル一 3 _アミノチォフエン誘導体を製造できる。
[0049] 一般式 （1 ) で表されるケトン誘導体の使用量は、 使用する一般式 （2) で表される 3 _アミノチォフェン誘導体またはその塩に対して 1モル当量以 上が好ましく、 溶媒としても使用できる。
[0050] 反応式 （1 ) で表される反応に用いられる酸触媒としては、 下記に限定さ れるものではないが代表的な例として、 以下のものが挙げられる。 塩化水素 、 臭化水素、 塩酸水、 硫酸、 硝酸、 リン酸等の無機酸、 トリフルォロ酢酸、 シァノ酢酸、 安息香酸、 4 _シァノ安息香酸、 2 _クロ口安息香酸、 2_二 トロ安息香酸、 クェン酸、 フマル酸、 マロン酸、 シユウ酸、 マレイン酸、 フ エノキシ酢酸、 メタンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸、 ベンゼンスル ホン酸、 p_トルエンスルフィン酸等の有機酸、 塩化亜鉛、 塩化アルミニゥ ム等のルイス酸、 ゼォライ ト等の固体酸、 イオン交換樹脂等が挙げられる。
[0051] これらの酸触媒は単独で使用することも可能であり、 異なった 2種以上の 酸を同時に使用することも可能である。
[0052] 酸触媒の使用量は、 使用する一般式 （2) で表される 3_アミノチォフエ ン誘導体に対して、 0. 2規定当量以上が好ましく、 1. 0規定当量〜 3. 0規定当量が更に好ましい。 モル当量数で表記する場合、 例えば、 一価の酸 については 0. 2モル当量以上が好ましく、 1. 0モル当量〜 5. 0モル当 量が更に好ましく、 二価の酸については 0. 1モル当量以上が好ましく、 0 . 5モル当量〜 2. 5モル当量が更に好ましい。
[0053] —般式 （2) で表される 3_アミノチォフェン誘導体または一般式 （3 a ) ~ (3 d) で表される 2 _アルケニル _ 3 _アミノチォフェン誘導体と塩 を形成する酸としては、 下記に限定されるものではないが代表的な例として 、 以下のものが挙げられる。 塩化水素、 臭化水素、 硫酸、 硝酸、 リン酸等の 無機酸、 トリフルォロ酢酸、 シァノ酢酸、 安息香酸、 4_シァノ安息香酸、 2 _クロ口安息香酸、 2 _ニトロ安息香酸、 クェン酸、 フマル酸、 マロン酸 、 シユウ酸、 マレイン酸、 フエノキシ酢酸、 メタンスルホン酸、 p—トルェ ンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 p—トルエンスルフィン酸等の有機酸 等が挙げられる。
[0054] —般式 （2) で表される 3_アミノチォフェン誘導体または一般式 （3 a ) 〜 （3 d) で表される 2 _アルケニル _ 3 _アミノチォフェン誘導体と塩 を形成する際の酸の使用量については、 特に制限は無いが、 一価の酸につい ては一般式 （2 ) で表される 3 _アミノチォフェン誘導体に対して 1 . 0モ ル当量以上が好ましく、 多価の酸については一般式 （2 ) で表される 3—ァ ミノチォフエン誘導体と塩を形成する理論当量以上が好ましい。
[0055] 上記 3 _アミノチォフェン誘導体の塩に対して、 塩を構成する酸と同種の 酸または異なる酸を添加して反応することもできる。 添加する酸触媒は 1種 類でも、 異なった 2種以上の酸を同時に使用することも可能である。
[0056] 添加する酸触媒の量は特に制限は無いが、 使用する一般式 （2 ) で表され る 3 _アミノチォフェン誘導体の塩に対して、 0 . 1規定当量〜 4 . 0規定 当量が更に好ましい。
[0057] 反応に用いられる溶媒としては、 メタノール、 エタノール、 プロパノール 、 ブタノール等のアルコール類、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム等のハロゲ ン化炭化水素類、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化水素類、 へ キサン、 ヘプタン等の脂肪族炭化水素類、 酢酸ェチル、 酢酸ブチルなどの脂 肪族エステル類、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルァセトアミ ド、 ジメチル スルホキシド、 1， 3—ジメチル一 2 _イミダゾリジノン、 1 _メチル _ 2 —ピロリ ドン等の非プロトン性極性溶媒、 ェチルエーテル、 イソプロピルェ 一テル、 1， 2—ジメ トキシェタン、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等の エーテル類、 ァセトニトリル、 プロピオ二トリル等の二トリル類等が挙げる ことができ、 これらの混合溶媒も使用可能である。 また、 溶媒を使用せずに 反応することもできる。
[0058] 使用する溶媒量に特に制限は無いが、 通常一般式 （2 ) で表される 3 -アミ ノチォフエン誘導体の濃度が 0 . 1重量％以上であり、 好ましくは 1重量％ 〜 5 0重量0 /oである。
上記反応の反応温度および反応時間は広範囲に変化させることができる。 一般的には、 反応温度は _ 7 8〜3 0 0 °Cが好ましく、 より好ましくは 0〜 1 5 0 °C、 反応時間は 0 . 0 1〜 1 0 0時間が好ましく、 より好ましくは 1 〜 5 0時間である。 [0059] また、 本反応では反応の進行に伴って、 一般式 （3 a) ~ (3 d) で表さ れる化合物とともに水が生成するが、 必要により生成する水を除去すること により、 反応を促進することができる。 水の除去方法としては、 下記に限定 されるものではないが、 無水硫酸マグネシウム、 無水硫酸ナトリウム、 モレ キュラーシーブス等の脱水剤を添加する方法、 共沸脱水等の方法が挙げられ る。
[0060] 本反応の反応温度は、 反応が進行し得る反応温度に設定されるべきであり 、 使用される触媒または塩として使用される酸も反応が進行し得るものを適 宜選択して使用するべきである。 反応に溶媒を使用する場合、 反応が進行し 得る反応温度において問題なく使用可能な溶媒を適宜選択して使用するべき である。
[0061] 本反応で得られる一般式 （3 a) 〜 （3 d) で表される化合物
[0062] [化 9]
Figure imgf000015_0001
[0063] [式中、 R 1、 R 2、 R 3および R 4はそれぞれ独立して水素原子、 炭素数
1 ~ 1 2のアルキル基または炭素数 1 ~ 1 2のアルケニル基を表し、 R 1、 R 2、 R3および R4の少なくともひとつが炭素数 1 ~ 1 2のアルキル基ま たは炭素数"！〜 1 2のアルケニル基であり、 R 1 と R 2、 R 1 と R3、 R 1 と R4、 R 2と R3、 R 2と R4、 もしくは R 3と R 4は互いに結合してシ クロアルキル基を形成していても良く、 R 5および R 6はそれぞれ独立して 水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ニトロ基、 炭素数 1〜1 2のアルキル 基、 炭素数 1〜1 2のアルケニル基、 炭素数 1〜1 2のアルキニル基、 フエ ニル基、 ヘテロ環、 炭素数 1〜1 2のアルコキシ基、 炭素数 1〜1 2のアル キルチオ基であり、 R 5と R 6は互いに結合してシク口アルキル基を形成し ていても良い] で表される 2—ァルケニル一 3_アミノチォフエン誘導体お よびその混合物、 または前記 2—ァルケニル一 3_アミノチォフエン誘導体 と酸により形成される塩およびその混合物は新規な化合物からなる混合物で める。
実施例
[0064] 以下に実施例および試験例で本説明をさらに詳しく説明するが、 本発明は これらの実施例に限定されるものではない。
[0065] 〔実施例 1〕
3_アミノチォフェンのトルエン溶液の合成例
[0066] [化 10]
Figure imgf000016_0001
(t solution)
[0067] 32%水酸化ナトリウム水溶液 （1 50. 0 g, 1. 2 m o I ) と水 （2 50. 0 g) を混合し、 室温で 3_アミノチォフェン _2_カルボン酸メチ ル （1 70. 0 g, 1. 1 mo l ) を装入し、 70°Cで 3時間反応させた。 反応液を室温まで冷却し、 トルエン （889. 0 g) を装入後、 窒素気流下 で反応液温度を 20 ~ 25 °Cに保ちながら 35 %塩酸 （259. 2 g， 2. 5mo I ) を滴下し、 反応液を酸性に調整した。 反応温度と発生する二酸化 炭素に注意しながら、 1. 5時間かけて滴下を行い、 滴下終了後、 さらに 1 . 5時間攪拌した。 反応液を 1 0°C以下に冷却後、 32%水酸化ナトリウム 水溶液を用いて反応液をアルカリ性に調整した。 有機層を分離後、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥した。 無機塩を濾過後、 トルエンで洗浄して目的とする 3 —アミノチォフェンのトルエン溶液 759. 2 gを得た （3—アミノチオフ ェン：濃度 1 2. 8 w t %， 含量 97. 5 g， 収率 86 %) 。
[0068] 〔実施例 2〕
3 _アミノチォフェンと 4 _メチル _ 2 _ペンタノンの反応
[0069] [化川
Figure imgf000017_0001
[0070] 3 _アミノチォフェン _ 2 _カルボン酸メチルを原料として、 実施例 1の 方法で得た 3_アミノチォフェン （2. 5 g, 25. 2mmo l ) のトルェ ン （85. 0 g) 溶液に、 室温で p—トルエンスルホン酸 （0. 2 g、 1. 1 mmo I ) と 4—メチル一 2—ペンタノン （1 00. O g， 998. 4 m mo I ) を装入し、 窒素雰囲気下、 還流下で 2時間攪拌させた。 反応液を室 温に冷却後、 1 0%水酸化ナトリウム水溶液で 2回洗浄し、 得られた有機層 を減圧下で濃縮して油状物質を得た。 得られた濃縮物をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一による精製を行い、 3—ァミノ一 2_ { (E) - (4—メ チル一 2_ペンテン一 2_ィル） } チォフェン、 3—ァミノ一 2_ { (Z) - (4—メチル _2_ペンテン一 2_ィル） } チォフェン、 および 3_アミ ノ一 2— (4—メチル一 1 —ペンテン一 2—ィル） チォフェンからなる 3種 の化合物の混合物として 0. 9 gの油状物を得た （収率 1 9%) 。
[0071] 〔実施例 3〕
3 _アミノチォフェンと 4 _メチル _ 2 _ペンタノンの反応
[0072] [化 12]
Figure imgf000017_0002
3 _アミノチォフェンリン酸塩 （5. 0 g, 1 6. 1 mmo I ) を水 （1 00 g) に氷冷下で装入し、 溶解させた。 氷冷下でトルエン （50. 0 g) を加えた後に、 氷冷攪拌下で 1 0%水酸化ナトリウム水溶液を加えて、 反応 液をアルカリ性に調整した。 有機層を分取後、 水層を更にトルエンで抽出し た。 上記により得られた 3_アミノチォフェンのトルエン溶液に、 室温で 8 5%リン酸 （0. 9 g, 8. 1 mmo I ) と 4_メチル _2_ペンタノン （ 50. 0 g, 499. 2 mmo I ) を装入し、 窒素雰囲気下、 還流下で水分 を除去しながら 5時間攪拌させた。 反応液を室温に冷却後、 1 0%水酸化ナ トリゥム水溶液で 2回洗浄し、 得られた有機層を減圧下で濃縮して油状物質 を得た。 得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一による精製 を行い、 3—ァミノ一 2_ { (E) - (4—メチル _2_ペンテン _2—ィ ル） } チォフェン、 3—ァミノ一 2_ { (Z) - (4—メチル _2—ペンテ ン _2_ィル） } チォフェン、 および 3—ァミノ一 2_ (4—メチル _ 1 _ ペンテン _ 2 _ィル） チォフェンからなる 3種の化合物の混合物として 1. O gの油状物を得た （収率 34%) 。
[0074] 〔実施例 4〕
3_アミノチォフェンリン酸塩の合成例
[0075] [化 13]
Figure imgf000018_0001
[0076] 85%リン酸 （ 1 43. 6 g, 1. 2 m o I ) のァセトニトリル （ 500 . O g) 溶液を 1 5°C以下に冷却し、 窒素雰囲気下で攪拌しながら、 実施例 1 と同様の方法で調製した 3 _アミノチォフェンのトルエン溶液 （847. 3 g, 3-アミノチォフェン濃度： 1 3. 1 w t %， 含量 1 1 1. 0 g， 1. 1 mo I ) を滴下した。 析出した結晶を濾過し、 ァセトニトリル （200. O g) で洗浄した。 得られた結晶をァセトニトリル （800. O g) に懸濁 し、 氷冷下で 1時間攪拌した。 再び結晶を濾過し、 ァセトニトリル （200 . O g) で洗浄した。 得られた結晶を減圧下で乾燥して、 3_アミノチオフ ェンリン酸塩 1 48. 5 gを得た （収率 68 %) 。
[0077] 〔実施例 5〕
3 _アミノチォフェン 1 2シユウ酸塩の合成例
[0078] [化 14]
Figure imgf000019_0001
[0079] 3 _アミノチォフェンリン酸塩 （30. 0 g, 1 52. 2mmo l ) を氷 冷下で水 （600. 0 g) に溶解し、 トルエン （400. 0 g) を加えた。 窒素雰囲気下で攪拌しながら反応温度を 5°C以下に保ちつつ、 32%水酸化 ナトリウム水溶液で反応液をアルカリ性に調整した。 有機層を分離後、 水層 をトルエン （1 00. O g) で再度抽出し、 混合した。 得られた有機層を水
(200. O g) で抽出し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。 無機塩を濾過 後、 トルエンで洗浄して 3 _アミノチォフェンのトルエン溶液 567. 2 g
(3-アミノチォフェン：濃度 2. 3 w t %, 含量 1 2. 8 g, 1 29. 4 m mo I ) を得た。 得られた溶液を 5°Cまで冷却し、 シユウ酸 2水和物 （9. 0 g, 7 1. 2mmo I ) を加え、 1時間攪拌した。 生成した結晶を濾取後 、 エタノール （1 00. O g) で洗浄した。 得られた湿結晶を減圧下で乾燥 させ、 3 _アミノチォフェン 1 2シユウ酸塩 1 5. 6 gを白色結晶として 得た （収率 7 1 %) 。
[0080] 〔実施例 6〕
3_アミノチォフエンベンゼンスルホン酸塩の合成例
[0081] [化 15]
Figure imgf000019_0002
実施例 1 と同様の方法で調製した 3 _アミノチォフェンのトルエン溶液 6 66. 4 g (3—アミノチォフェン：濃度 1 2. 8 w t %, 含量 85. 3 g ， 0. 86mo I ) を 5°C以下に冷却し、 窒素雰囲気下で攪拌しながらベン ゼンスルホン酸 1水和物 （ 1 52. 2 g, 0. 95mo I ) のエタノール （ 200 g) 溶液を滴下し、 1時間攪拌した。 生成した結晶を濾収し、 トルェ ン （1 O O g) で洗浄した。 得られた湿結晶を減圧下で乾燥して、 3_アミ ノチォフェンベンゼンスルホン酸塩 1 54. 9 gを薄桃色結晶として得た （ 収率 70 %) 。
[0083] 〔実施例 7〕
3_アミノチォフエン塩酸塩の合成例
[0084] [化 16] HCI
Figure imgf000020_0001
[0085] 実施例 1 4と同様の方法で調製した 3-アミノチォフェンの 4 _メチル _ 2 —ペンタノン溶液 655. 0 g (3—アミノチォフェン：濃度 5. 8 w t % ， 含量 37. 9 g, 0. 38 mo I ) を 5 °C以下に冷却し、 窒素雰囲気下で 攪拌しながら 4 N塩化水素酢酸ェチル溶液 （1 05. Om l ， 0. 42 m o I ) を滴下し、 1時間攪拌した。 生成した結晶を濾収し、 ァセトニトリル （ 200m l ) で洗浄し、 メタノールとジィソプロピルエーテルで再結晶を行 つた。 得られた湿結晶を減圧下で乾燥して、 3 _アミノチオフヱン塩酸塩 3 3. 5 gを薄桃色結晶として得た （収率 58 %) 。
[0086] 〔実施例 8〕
3 _アミノチォフェン 1 Z 2シユウ酸塩と 4 _メチル _ 2 _ペンタノンの反 応
[0087] [化 17]
Figure imgf000020_0002
3_アミノチォフェン 1 2シユウ酸塩 （1. O g， 6. 9mmo l ) を 4 _メチル _ 2 _ペンタノン （1 22. 1 g) に加え、 90°Cで 2時間反応 させた。 当初、 懸濁状態であった反応液は、 2時間後には均一の溶液になつ た。 反応液の H P LC内部標準法による分析の結果、 3—ァミノ _2_ { ( E) - (4—メチル _2_ペンテン一 2_ィル） } チォフェン、 3—ァミノ -2- { (Z) - (4_メチル _2_ペンテン一 2_ィル） } チォフェン、 および 3—ァミノ一 2_ (4—メチル _ 1 _ペンテン一 2_ィル） チォフエ ンからなる 3種の化合物の混合物として 0. 7 gが生成した （収率 54 o/o)
[0089] 〔実施例 9〕
3 _アミノチォフェンベンゼンスルホン酸塩と 4 _メチル _ 2 _ペンタノン の反応
[0090] [化 18]
Figure imgf000021_0001
[0091] 3 _アミノチォフェンベンゼンスルホン酸塩 （2. 1 g, 7. 7mmo I ， 純度 91. 6%) を 4 _メチル _ 2 _ペンタノン （1 21. 2 g) に加え 、 60°Cで 8時間反応させた。 当初、 懸濁状態であった反応液は、 6時間後 には均一の溶液になった。 反応液の H P LC内部標準法による分析の結果、 3—ァミノ一 2_ { (E) - (4—メチル _2_ペンテン一 2_ィル） } チ ォフェン、 3—ァミノ一 2_ { (Z) - (4—メチル _2_ペンテン一 2_ ィル） } チォフェン、 および 3—ァミノ一 2_ (4—メチル _ 1 _ペンテン _2_ィル） チォフェンからなる 3種の化合物の混合物として 1. 3 gが生 成した （収率 96%) 。
[0092] 〔実施例 1 0〕
3 _アミノチォフェンベンゼンスルホン酸塩と 4 _メチル _ 2 _ペンタノン の反応
[0093] [化 19]
Figure imgf000021_0002
[0094] 3_アミノチォフェンベンゼンスルホン酸塩 （5. 0 g, 1 7. 9mmo I， 純度 91. 6%) を 4_メチル _2_ペンタノン （45. 2 g) とァセ トニトリル （50. 0 g) に加え、 60°Cで 8時間反応させた。 反応液の H P LC内部標準法による分析の結果、 3—ァミノ _2_ { (E) - (4—メ チル一 2_ペンテン一 2_ィル） } チォフェン、 3—ァミノ一 2_ { (Z) - (4—メチル _2_ペンテン一 2_ィル） } チォフェン、 および 3_アミ ノ一 2— (4—メチル一 1—ペンテン一 2—ィル） チォフェンからなる 3種 の化合物の混合物として 1. 9 gが生成した （収率 60%) 。
[0095] 〔実施例 1 1〕
3 _アミノチォフェンベンゼンスルホン酸塩と 4 _メチル _ 2 _ペンタノン の反応
[0096] [化 20]
Figure imgf000022_0001
[0097] 3_アミノチォフェンベンゼンスルホン酸塩 （21. 0 g, 81. 6mm o I ) を 4—メチル一 2—ペンタノン （1 251. 6 g, 1 2. 5 m o I ) に加え、 窒素雰囲気下、 65°Cで 7時間攪拌させた。 反応液を室温に冷却後 、 1 0 <½水酸化ナトリウム水溶液で 2回洗浄し、 得られた有機層を減圧蒸留 よる精製を行い、 3—ァミノ一 2_ { (E) - (4—メチル _2_ペンテン _2_ィル） } チォフェン、 3—ァミノ一 2_ { (Z) - (4—メチル _2 —ペンテン一 2_ィル） } チォフェン、 および 3—ァミノ一 2_ (4—メチ ル一 1—ペンテン _ 2 _ィル） チォフェンからなる 3種の化合物の混合物と して 1 1. 8 gの油状物を得た （収率 80%、 沸点 98- 1 08 °CZ4mm H g) 。
[0098] 〔実施例 1 2〕
3_アミノチォフエン塩酸塩と 4—メチル一 2 _ペンタノンの反応
[0099]
Figure imgf000023_0001
[0100] 3 _アミノチォフェン塩酸塩 （3. 0 g, 1 9. 6mmo I , 純度 89.
3%) を 4 _メチル _ 2 _ペンタノン （97. 0 g) に加え、 60°Cで 1 7 時間反応させた。 反応液の H P LC内部標準法による分析の結果、 3_アミ ノ _2_ { (E) - (4—メチル _2_ペンテン一 2_ィル） } チォフェン 、 3—ァミノ一 2_ { (Z) - (4—メチル _2_ペンテン一 2_ィル） } チォフェン、 および 3—ァミノ一 2_ (4—メチル _ 1 _ペンテン _2—ィ ル） チォフェンからなる 3種の化合物の混合物として 2. 5 gが生成した （ 収率 7 1 %) 。
[0101] 〔実施例 1 3〕
3 _アミノチォフェンベンゼンスルホン酸塩と 4 _メチル _ 2 _ペンタノン の反応
[0102] [化 22]
Figure imgf000023_0002
3_アミノチォフェンベンゼンスルホン酸塩 （2. 0 g, 7. 1 mmo I ， 純度 91. 4%) を 4 _メチル _ 2 _ペンタノン （1 38. 4 g) に加え 、 室温で 95 %硫酸 （0. 4 g， 3. 6mmo I ) を滴下した。 得られた反 応液を窒素雰囲気下、 60°Cで 6時間攪拌させた。 反応液を室温に冷却後、 1 0%水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、 有機層を分離した。 得られた有機 層の H P LC内部標準法による分析の結果、 3—ァミノ _2_ { (E) - ( 4_メチル _2_ペンテン一 2_ィル） } チォフェン、 3—ァミノ一 2_ { (Z) - (4—メチル _2_ペンテン一 2_ィル） } チォフェン、 および 3 —ァミノ一 2_ (4—メチル _ 1 _ペンテン一 2_ィル） チォフェンからな る 3種の化合物の混合物として 1. 1 gが得られた （収率 83%) 。
[0104] 〔実施例 1 4〕
3_アミノチォフェンの 4—メチル一 2 _ペンタノン溶液の合成例
[0105] [化 23]
NH，
Figure imgf000024_0001
(MIBK solution)
[0106] 32%水酸化ナトリウム水溶液 （77. 2 g, 0. 6 m o I ) と水 （24 6. 0 g) を混合し、 室温で 3_アミノチオフヱン一 2_カルボン酸メチル (80. 0 g, 0. 5mo I ) を装入し、 70°Cで 3時間反応させた。 反応 液を室温まで冷却し、 4 _メチル _ 2 _ペンタノン （32 1. 5 g) を装入 後、 窒素気流下で反応液温度を 20~ 25 °Cに保ちながら 35%塩酸 （ 1 1 8. 1 g, 1. 2mo I ) を滴下し、 反応液を酸性に調整した。 反応温度と 発生する二酸化炭素に注意しながら、 1. 5時間かけて滴下を行い、 滴下終 了後、 さらに 2時間攪拌した。 反応液を 5°Cに冷却後、 32%水酸化ナトリ ゥ厶水溶液を用いて反応液をアルカリ性に調整した。 有機層を分離後、 水層 を 4 _メチル _ 2 _ペンタノン （32 1. 5 g) で再度抽出した。 得られた 有機層を先に得られた有機層と混合し、 目的とする 3 _アミノチォフェンの 4_メチル _2_ペンタノン溶液 67 1. 2 gを得た （3-アミノチォフェン ：濃度 6. 3w t %， 含量 42. 1 g, 収率 85%) 。
[0107] 〔実施例 1 5〕
3 _アミノチォフェンと 4 _メチル _ 2 _ペンタノンの反応
[0108] [化 24]
Figure imgf000024_0002
[0109] 3_アミノチォフェン _2_カルボン酸メチルを原料として、 実施例 1 4 の方法で得た 3_アミノチォフェン （2. 0 g, 20. 6mmo l ) の 4_ メチル _ 2 _ペンタノン （28. 3 g) 溶液に、 室温で塩化アルミニウム （ 1. 3 g、 24. 5mmo I ) を装入し、 窒素雰囲気下、 60°Cで 5時間攪 拌させた。 反応液を室温に冷却後、 1 0 <½水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し 、 有機層を分離した。 得られた有機層の H P LC内部標準法による分析の結 果、 3—ァミノ一 2_ { (E) - (4—メチル _2_ペンテン一 2_ィル） } チォフェン、 3—ァミノ一 2_ { (Z) - (4—メチル _2_ペンテン一 2_ィル） } チォフェン、 および 3—ァミノ一 2_ (4—メチル _ 1 _ペン テン _2_ィル） チォフェンからなる 3種の化合物の混合物として 0. 4 g が生成した （収率 1 2%) 。
[0110] 〔実施例 1 6〕
3 _アミノチォフェンと 4 _メチル _ 2 _ペンタノンの反応
[0111]
Figure imgf000025_0001
[0112] 3 _アミノチオフヱン一 2 _カルボン酸メチルを原料として、 実施例 1 4 と同様の方法で得た 3 _アミノチォフェン （1. 8 g， 1 8. 1 mmo I ) の 4 _メチル _ 2 _ペンタノン （30. 1 g) 溶液に、 室温で濃塩酸 （9. 3 g、 90. 5mmo I ) を装入し、 窒素雰囲気下、 60°Cで 5時間攪拌さ せた。 反応液を室温に冷却後、 1 0%水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、 有 機層を分離した。 得られた有機層の H P LC内部標準法による分析の結果、 3—ァミノ一 2_ { (E) - (4—メチル _2_ペンテン一 2_ィル） } チ ォフェン、 3—ァミノ一 2_ { (Z) - (4—メチル _2_ペンテン一 2_ ィル） } チォフェン、 および 3—ァミノ一 2_ (4—メチル _ 1 _ペンテン _2_ィル） チォフェンからなる 3種の化合物の混合物として 0. 5 gが生 成した （収率 1 4%) 。
[0113] 〔実施例 1 7〕
3 _アミノチォフェンと 4 _メチル _ 2 _ペンタノンの反応
[0114]
Figure imgf000026_0001
[0115] 3_アミノチォフェン _2_カルボン酸メチルを原料として、 実施例 1 4 と同様の方法で得た 3_アミノチォフェン （2. 0 g, 20. 4mmo I ) の 4 _メチル _ 2 _ペンタノン （30. 0 g) 溶液に、 室温で無水ベンゼン スルホン酸 （3. 9 g、 24. 5mmo I ) を装入し、 窒素雰囲気下、 60 °Cで 1 5時間攪拌させた。 反応液を室温に冷却後、 1 0%水酸化ナトリウム 水溶液で洗浄し、 有機層を分離した。 得られた有機層の H P LC内部標準法 による分析の結果、 3—ァミノ一 2_ { (E) - (4—メチル _2_ペンテ ン _2_ィル） } チォフェン、 3—ァミノ一 2_ { (Z) - (4—メチル一 2_ペンテン一 2_ィル） } チォフェン、 および 3—ァミノ一 2_ (4—メ チル一 1—ペンテン一 2 _ィル） チォフェンからなる 3種の化合物の混合物 として 2. 4 gが生成した （収率 65%) 。
[0116] 〔実施例 1 8〕
3 _アミノチォフェンと 4 _メチル _ 2 _ペンタノンの反応
[0117] [化 27]
Figure imgf000026_0002
3 _アミノチオフヱン一 2 _カルボン酸メチルを原料として、 実施例 1 4 と同様の方法で得た 3 _アミノチォフェン （1. 4 g， 1 4. 5mmo I ) の 4 _メチル _ 2 _ペンタノン （30. 0 g) 溶液に、 室温で無水ベンゼン スルホン酸 （4. 7 g、 29. 7mmo I ) を装入し、 窒素雰囲気下、 60 °Cで 30時間攪拌させた。 反応液を室温に冷却後、 1 0%水酸化ナトリゥ厶 水溶液で洗浄し、 有機層を分離した。 得られた有機層の H P LC内部標準法 による分析の結果、 3—ァミノ一 2_ { (E) - (4—メチル _2_ペンテ ン _2_ィル） } チォフェン、 3—ァミノ一 2_ { (Z) - (4—メチル一 2_ペンテン一 2_ィル） } チォフェン、 および 3—ァミノ一 2_ (4—メ チル一 1—ペンテン一 2 _ィル） チォフェンからなる 3種の化合物の混合物 として 2. 1 gが生成した （収率 80%) 。
[0119] 〔実施例 1 9〕
3 _アミノチォフェンと 4 _メチル _ 2 _ペンタノンの反応
[0120] [化 28]
Figure imgf000027_0001
[0121] 3 _アミノチオフヱン一 2 _カルボン酸メチルを原料として、 実施例 1 4 と同様の方法で得た 3_アミノチォフェンの 4_メチル _2_ペンタノン溶 液を 4 _メチル _ 2 _ペンタノンで希釈して得られる 0. 5% 3—ァミノ チォフェンの 4_メチル _2_ペンタノン溶液 （30. 0 g, 1. 5mmo
I ) に、 室温で 95%硫酸 （0. 4 g， 3. 9mo I ) を装入し、 窒素雰囲 気下、 60°Cで 6時間攪拌させた。 反応液を室温に冷却後、 1 0%水酸化ナ トリウム水溶液で洗浄し、 有機層を分離した。 得られた有機層の H P LC内 部標準法による分析の結果、 3—ァミノ _2_ { (E) - (4—メチル _2 —ペンテン一 2_ィル） } チォフェン、 3—ァミノ一 2_ { (Z) - (4- メチル _2_ペンテン一 2_ィル） } チォフェン、 および 3—ァミノ一 2_
(4—メチル一 1—ペンテン一 2_ィル） チォフェンからなる 3種の化合物 の混合物として 0. 2 gが生成した （収率 76 %) 。
[0122] 本発明の （3 a) 〜 （3 d) で表される化合物の例を以下の第 1表にまと めた。
[0123]
[mo]
Figure imgf000028_0001
98C000/.00Zdf/X3d 92 1] 化合物（3a)〜（3d)の物性表
Figure imgf000029_0001
( 3a ) ( 3b ) ( 3c ) ( 3d ) 番
構造 物性
号
1 3a, 3b, 3c(=3d)で 無色油状 b. p. 98-108 °C 1 4raraHg
Rl=isopropyl, !H-NMR ' (CDC13)： 0.94 (6x2/3H, d， J=6.8Hz) , R2=R3=R4=R5=R6=Hの 3種 1.04 (3xl/3H, d， J=6.8Hz), 1.94 (3x2/3H, s)， の異性体混合物 2.00 (3xl/3H), 2.41 (lx2/3H, q, J=6.8Hz),
2.65-2.71 (lxl/3H, m) , 3.41 (2H, brs), 5.43 (Ix2/3H, d, J=9.8Hz)， 5.44-5.45 (lxl/3H, m)， 6.57 (lxl/3H, d， J=5.4Hz), 6.58 (lx2/3H, d， J=5.4Hz) , 6.98 (lxl/3H, d， J=5.4Hz) , 7.05 (Ix2/3H, d， J=5.4Hz).
lc (=ld)の他シグナルは他ピークと重複し判別し づらいが、 二重結合末端部の が . 2.00の 1/10 程度の積分強度で . 5.11-5.15に観察される。
2 構造式 3aで 無色油状
Rl=isopropyl, !H-NMR · (CDCI3)： 1.04 (3H, d， J=6.8Hz) , R2=R3=R4=R5=R6=Hの 2.00 (3Η, s)， 2.65-2.71 (1Η， m), 3.41 (2Η, 単一物 brs), 5.44-5.45 (1H, m), 6.57 (1H, d,
J=5.4Hz) , 6.98 (1H， d， J=5.4Hz).
3 構造式 3bで 無色油状 b. p. 122-124 。C / 8niraHg
Rl=isopropyl, !H-NMR · (CDClg)： 0.94 (6H, d， J=6.8Hz) , R2=R3=R4=R5=R6=Hの 1.94 (3H, s)， 2.41 (1H， q， J=6.8Hz) , 3.41 单一物 (2H, brs), 5.43 (1H， d， J=9.8Hz) , 6.58 (1H, d， J=5.4Hz) , 7.05 (1H， d， J=5.4Hz) .
4 構造式 3c (=3d)で 無色油状
Rl=isopropyl, !H-NMR · (CDCI3)： 0.92 (3H, d， J=6.8Hz) , R2=R3=R4=R5=R6=Hの 1.75-1.78 (1H， ra)， 2.07-2.15 (1H, ra)， 3.43 单一物 (2H， brs), 5.11—5.15 (1H， ra)， 6.52 (1H， d， J=5.4Hz) , 7.01 (1H, d, J=5.4Hz).
5 Rl=isopropyl, 白色結晶
R2=R3=R4=R5=R6=Hの化合 !H-NMR · (DMS0-d6)： 0.99 (6H, d, J=6.8Hz) , 物のリン酸塩 1.94 (3H， s)， 2.63 (1H, q, J=6.8Hz) , 4.21
(2H, brs), 5.36-5.38 (1H， ra)， 6.55 (1H, d, J=5.4Hz) , 7.05 (1H， d， J=5.4Hz).

Claims

請求の範囲 [1] —般式 （1 ) [化 1]
(1)
[式中、 R 1、 R2、 R 3および R 4はそれぞれ独立して水素原子、 炭素数 1 ~1 2のアルキル基または炭素数 1 ~ 1 2のアルケニル基を表し、 R 1、 R2、 R3および R4の少なくともひとつが炭素数 1 ~ 1 2のアルキル基ま たは炭素数"！〜 1 2のアルケニル基であり、 R 1 と R2、 R 1 と R3、 R 1 と R4、 R2と R3、 R2と R4、 もしくは R 3と R 4は互いに結合してシ クロアルキル基を形成していても良い] で表されるケトン誘導体と、 一般式
(2)
[化 2]
Figure imgf000030_0002
(2)
[式中、 R 5および R 6はそれぞれ独立して水素原子、 ハロゲン原子、 シァ ノ基、 ニトロ基、 炭素数 1〜1 2のアルキル基、 炭素数 1〜1 2のァルケ二 ル基、 炭素数 1〜1 2のアルキニル基、 フヱ二ル基、 ヘテロ環、 炭素数 1〜 1 2のアルコキシ基、 炭素数 1〜1 2のアルキルチオ基であり、 R5と R6 は互いに結合してシクロアルキル基を形成していても良い] で表される 3 - アミノチォフエン誘導体を酸触媒存在下で反応させることを特徴とする、 一 般式 （3 a) ~ (3 d) [化 3]
Figure imgf000031_0001
(3a) (3b) (3c) (3d)
[式中、 R 1、 R2、 R3、 R4、 R 5および R 6は前記と同様] のいずれ か一つで表される 2—ァルケニル一 3 _アミノチォフエン誘導体またはそれ らの混合物の製造方法。
[2] —般式 （1 ) で表されるケトン誘導体と一般式 （2) で表される 3_アミ ノチォフエン誘導体とを溶媒の非存在下で反応させることを特徴とする請求 項 1記載の 2—ァルケニル一 3_アミノチォフエン誘導体またはその混合物 の製造方法。
[3] —般式 （1 ) で表されるケトン誘導体と一般式 （2) で表される 3_アミ ノチォフエン誘導体を溶媒中で反応させることを特徴とする請求項 1記載の 2—ァルケ二ルー 3_アミノチォフエン誘導体またはその混合物の製造方法
[4] —般式 （2) および一般式 （3 a) ~ (3 d) 中、 R 5および R 6が水素 原子である請求項 1〜 3のいずれかに記載の 2—ァルケニル一 3 _アミノチ ォフェン誘導体またはその混合物の製造方法。
[5] —般式 （1 ) および一般式 （3 a) 〜 （3 d) 中、 R 1がイソプロピル基 を表し、 R2、 R 3および R 4が水素原子を表し、 R 5および R 6が水素原 子である請求項 1〜 3のいずれかに記載の 2—ァルケニル一 3 _アミノチォ フェン誘導体またはその混合物の製造方法。
[6] —般式 （2) で表される 3_アミノチォフェン誘導体と酸により形成され る塩と一般式 （1 ) で表されるケトン誘導体と反応させることを特徴とする 2—ァルケニル一 3_アミノチォフエン誘導体またはその混合物の製造方法
[7] 以下の工程 （A) と工程 （B) の操作を （A) 、 (B) の順で行うことで 、 一般式 （3 a) ~ (3 d) のいずれか一つで表される 2 _アルケニル _ 3 —アミノチォフエン誘導体またはその混合物を製造する方法。
工程 （A) ： —般式 （2) で表される 3_アミノチォフェン誘導体と酸に より塩を形成する。
工程 （B) ： 工程 （A) で得られた 3_アミノチォフェン誘導体の塩と一 般式 （1 ) で表されるケトン誘導体を反応させて、 2 _アルケニル _ 3—ァ ミノチォフエン誘導体またはその混合物を製造する。
[8] 3 _アミノチォフェン誘導体の塩と一般式 （1 ) で表されるケトン誘導体 の反応を溶媒の非存在下で実施することを特徴とする請求項 6、 7のいずれ かに記載の 2—ァルケニル一 3_アミノチォフエン誘導体またはその混合物 の製造方法。
[9] 3 _アミノチォフェン誘導体の塩と一般式 （1 ) で表されるケトン誘導体 の反応を溶媒中で実施することを特徴とする請求項 6、 7のいずれかに記載 の 2—ァルケ二ルー 3_アミノチォフエン誘導体またはその混合物の製造方 法。
[10] —般式 （2) および一般式 （3 a) ~ (3 d) 中、 R 5および R 6が水素 原子である請求項 6または 7に記載の 2—ァルケニル一 3 _アミノチォフエ ン誘導体またはその混合物の製造方法。
[11] —般式 （2) および一般式 （3 a) ~ (3 d) 中、 R5および R6が水素 原子である請求項 8に記載の 2—ァルケニル一 3 _アミノチォフエン誘導体 またはその混合物の製造方法。
[12] —般式 （2) および一般式 （3 a) 〜 （3 d) 中、 R 5および R 6が水素 原子である請求項 9に記載の 2—ァルケニル一 3 _アミノチォフエン誘導体 またはその混合物の製造方法。
[13] —般式 （1 ) および一般式 （3 a) 〜 （3 d) 中、 R 1がイソプロピル基 を表し、 R2、 R 3および R 4が水素原子を表し、 R 5および R 6が水素原 子である請求項 6または 7に記載の 2—ァルケニル一 3 _アミノチォフェン 誘導体またはその混合物の製造方法。
[14] —般式 （1 ) および一般式 （3 a) ~ (3 d) 中、 R 1がイソプロピル基 を表し、 R2、 R 3および R 4が水素原子を表し、 R 5および R 6が水素原 子である請求項 8に記載の 2—ァルケニル一 3 _アミノチォフエン誘導体ま たはその混合物の製造方法。
[15] —般式 （1 ) および一般式 （3 a) 〜 （3 d) 中、 R 1がイソプロピル基 を表し、 R2、 R 3および R 4が水素原子を表し、 R 5および R 6が水素原 子である請求項 9に記載の 2—ァルケニル一 3 _アミノチォフエン誘導体ま たはその混合物の製造方法。
[16] —般式 （1 )
[化 4]
Figure imgf000033_0001
(1)
[式中、 R 1、 R2、 R 3および R 4はそれぞれ独立して水素原子、 炭素数 1〜1 2のアルキル基または炭素数 1〜 1 2のアルケニル基を表し、 R 1、 R2、 R3および R4の少なくともひとつが炭素数 1 ~ 1 2のアルキル基ま たは炭素数"！〜 1 2のアルケニル基であり、 R 1 と R2、 R 1 と R3、 R 1 と R4、 R2と R3、 R2と R4、 もしくは R 3と R 4は互いに結合してシ クロアルキル基を形成していても良い] で表されるケトン誘導体と 3 _アミ ノチォフェン _ 2 _カルボン酸メチルを原料として合成される一般式 （2') [化 5]
Figure imgf000033_0002
(2')
[式中、 R 5および R 6は共に水素原子である。 ] で表される 3 _アミノチ ォフェン誘導体を酸触媒存在下で反応させることを特徴とする、 一般式 （3' a) ~ (3' d)
[化 6]
Figure imgf000034_0001
(3'a) (3'b) ( 3'c) ( 3'd )
[式中、 R 1、 R2、 R3、 R4、 R 5および R 6は前記と同様] のいずれ か一つで表される 2—ァルケニル一 3 _アミノチォフエン誘導体またはそれ らの混合物の製造方法。
[17] —般式 （1 ) で表されるケトン誘導体と一般式 （2') で表される 3_アミ ノチォフエン誘導体を溶媒の非存在下で反応させることを特徴とする請求項 1 6記載の 2—ァルケニル一 3_アミノチォフエン誘導体またはその混合物 の製造方法。
[18] —般式 （1 ) で表されるケトン誘導体と一般式 （2') で表される 3_アミ ノチォフエン誘導体を溶媒中で反応させることを特徴とする請求項 1 6記載 の 2—ァルケ二ルー 3_アミノチォフエン誘導体またはその混合物の製造方 法。
[19] —般式 （1 ) 中、 R 1がイソプロピル基を表し、 R2、 R 3および R 4が 水素原子であり、 一般式 （3' a) 〜 （3' d) 中、 R 1がイソプロピル基を 表し、 R2、 R3、 R4、 R5および R6が水素原子である請求項 1 6〜 1 8のいずれかに記載の 2—ァルケニル一 3_アミノチォフエン誘導体または その混合物の製造方法。
[20] —般式 （3 a) 〜 （3 d) [化 7]
Figure imgf000035_0001
(3a) (3b) (3c) (3d)
[式中、 R 1、 R2、 R3、 R4、 R 5および R 6は前記と同様] のいずれ か一つで表される 2—ァルケニル一 3 _アミノチォフエン誘導体およびその 混合物、 または前記 2—ァルケニル一 3_アミノチォフエン誘導体と酸によ り形成される塩およびその混合物。
[21] —般式 （3 a) ~ (3 d) 中、 R 5および R 6が水素原子である請求項 2 0記載の 2—ァルケニル一 3_アミノチォフエン誘導体およびその混合物、 または前記 2_アルケニル _3_アミノチォフエン誘導体と酸により形成さ れる塩およびその混合物。
[22] —般式 （3 a) ~ (3 d) 中、 R 1がイソプロピル基を表し、 R2、 R3 および R 4が水素原子である請求項 1 7記載の 2_アルケニル _3—アミノ チォフエン誘導体およびその混合物、 または前記 2—ァルケ二ルー 3 _アミ ノチォフエン誘導体と酸により形成される塩およびその混合物。
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