WO2007037258A1 - 注意欠陥・多動性障害の治療薬 - Google Patents

注意欠陥・多動性障害の治療薬 Download PDF

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attention deficit
hyperactivity disorder
methamphetamine
cloperastine
therapeutic agent
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PCT/JP2006/319144
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Kazuo Takahama
Fumio Soeda
Yoshiko Fujieda
Tetsuya Shirasaki
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Kumamoto University
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Definitions

  • the present invention relates to a therapeutic agent for attention deficit hyperactivity disorder.
  • ADHD Attention deficitHyperactivity disorder
  • GIRK G protein-coupled inward rectifying K ion
  • JP 2000-264849 A discloses prevention of frequent urinary / urinary incontinence comprising a non-narcotic cough reflex inhibitor having a morphinan skeleton such as cloperastine or calamiphen hydrochloride. A composition is described.
  • Patent Document 1 JP 2000-264849 A
  • an object of the present invention is to provide an effective therapeutic agent for attention deficit'hyperactivity disorder.
  • a therapeutic agent for attention deficit / hyperactivity disorder comprising cloperastine, calamiphen, tipipedin, or a salt thereof.
  • a method for treating attention deficit / hyperactivity disorder comprising administering cloperastine, calamiphen, tipipedin, or a salt thereof to a patient.
  • the therapeutic agent for attention deficit 'hyperactivity disorder of the present invention is a compound having an action of suppressing an activation current of a G protein-coupled inward rectifying force-ium ion channel (GIRK channel), cloperastine, calamiphene, It contains pepidin or a salt thereof as an active ingredient.
  • GIRK channel G protein-coupled inward rectifying force-ium ion channel
  • cloperastine cloperastine
  • calamiphene It contains pepidin or a salt thereof as an active ingredient.
  • GIRK channel G protein-coupled inward rectifier potassium ion channel
  • NMDA N-methyl-D-aspartate
  • a compound having no action of suppressing current can be used as an active ingredient. like this Specific examples of such compounds include those commercially available as non-narcotic central antitussives.
  • the GIRK channel activation current is a membrane current resulting from the flow of potassium ions across the cell membrane due to the activation of the GIRK channel.
  • This channel is conjugated to various neurotransmitter receptors such as serotonin (5-HT) and noradrenaline, such as 5-HT
  • the glycine receptor activation current refers to a membrane current resulting from the flow of chloride ions across the cell membrane due to the activity of the glycine receptor. Therefore, glycine receptor activation current can be induced by glycine.
  • the aspartate current is an inward membrane current that flows due to the activation of NMDA receptor, which is one of excitatory amino acid receptors, aspartate. .
  • the primary screening of the therapeutic agent for attention deficit / hyperactivity disorder of the present invention preferably comprises GIRK channel activation current, and optionally glycine receptor activation current, and NMDA receptor activation current.
  • GIRK channel activation current preferably comprises GIRK channel activation current, and optionally glycine receptor activation current, and NMDA receptor activation current.
  • NMDA receptor activation current preferably comprises GIRK channel activation current, and optionally glycine receptor activation current, and NMDA receptor activation current.
  • FIG. 9 is a schematic diagram showing an example of a system for measuring membrane current in the present invention.
  • 1 is -Europe
  • 2 is a glass electrode for patch clamping
  • 3 is a Y tube through which the test solution flows
  • 4 is a Y tube test solution outlet
  • 5 is a suction for replacing the test solution in the tube
  • 6 is a culture dish
  • 7 is a reflux inlet
  • 8 is a reflux outlet
  • 9 is an amplifier
  • 10 is a ground wire.
  • FIG. 10 is an enlarged view of the main part of FIG. 9, 11 is a Y-tube, 12 is a jet port, 13 is -euron, and 14 is a recording electrode for measuring the membrane current.
  • the whole cell patch clamp method and the nystatin perforated patch clamp method are known.
  • the recording electrode is brought into contact with the acutely isolated raphe nucleus-euron, and a negative pressure is applied inside the electrode to form a gigaohm seal, and then a negative pressure is applied to the tip of the electrode.
  • the membrane current due to extracellular administration such as serotonin can be recorded by breaking the cell membrane and penetrating the cell and the cell.
  • Nystatin perforated patch recording and its applications s to analyze of intracellular mechanisms. Jpn.J.
  • Physiol., 44, 433—473 is a nystatin perforated patch clamp method.
  • the nystatin in the electrode forms a perforation in the cell membrane, and the membrane current can be recorded while maintaining the intracellular environment. I'll do it.
  • a batch clamp amplifier for recording the membrane potential and the membrane current.
  • the obtained current waveform is observed with an oscilloscope or the like and analyzed with a personal computer. If necessary, the current waveform is recorded on a recording medium such as a flexible disk, CD-R / RW, DVD, or MO. If necessary, record the membrane current and membrane potential on magnetic tape and draw them on a recorder. It is preferable to use a notch clamp analysis system for the analysis.
  • the determination of whether or not the GIRK channel or the like can suppress the active current is expressed, for example, by expressing the current amplitude as a mean value standard error and statistically comparing between the presence and absence of the drug. .
  • the risk factor is p ⁇ 0.05, the difference is considered significant.
  • the compound having an action of suppressing the GIRK channel activation current preferably, having an action of suppressing the activity of the G protein-conjugated inward rectifier potassium ion channel (GIRK channel)
  • GIRK channel preferably, having an action of suppressing the activity of the G protein-conjugated inward rectifier potassium ion channel (GIRK channel)
  • NMDA N-methyl-D-aspartate
  • cloperastine As, for example, cloperastine, calamiphen, ebrazinone, ethandis nolephonic acid, tipepidine hibenzate, isoaminyl, memorphane, oxerazine, pentoxyberine, eprazinone, benproperin, guaifenesin, their hydrochlorides, phosphates, citrates Salt or fendizoate. These may be used as a mixture.
  • cloperastine or its hydrochloride or phendizoate, calamiphen hydrochloride, caramifen ethanedisulfonate, eprazinone hydrochloride, tipepidine hibenzate, tipepidine citrate, isoamyl kenate
  • cloperastine is most preferred.
  • Cloperastine which can be exemplified as a particularly preferred compound in the present invention, is a compound represented by the following structural formula (1) (1- [2-[(4-chlorophenol) phenylmethoxy] ethyl] piperidine) It has a boiling point of 424 ° C and a molecular weight of 330, and is known as a central antitussive with mild antihistamine action.
  • Caramifen which is preferred in the present invention and can be exemplified as a compound, is a compound represented by the following structural formula (2), which is also known as a central antitussive.
  • Tipepidine which is preferred in the present invention and can be exemplified as a compound, is a compound represented by the following structural formula (3), which is also known as a central antitussive. [0029] [Chemical 3]
  • the attention deficit / hyperactivity disorder therapeutic agent of the present invention is administered orally (including sublingual administration) or parenterally.
  • drug forms include tablets, capsules, fine granules, pills, troches, infusions, injections, suppositories, ointments, patches and the like.
  • physiological saline can be used as a main component, and other water-soluble additives and chemicals can be blended as necessary.
  • Additives added to such water include nutrients such as alkali metals such as potassium and magnesium, lactic acid, various amino acids, fat, glucose such as glucose, fructose, and sucrose, vitamins A and B And vitamins such as C and D, phosphate ions, chloride ions, hormones, plasma proteins such as albumin, polymer polysaccharides such as dextrin and hydroxyethyl starch, and the like.
  • concentration of the compound in such aqueous solution, a child and a range of 10- 7 M of 10- 5 M concentration is preferred.
  • the therapeutic agent containing the compound of the present invention can also be administered to a living body as a solid agent.
  • solid agents include powders, fine granules, granules, microcapsules, tablets and the like. Among such solid preparations, it is preferable that they are in the form of tablets, which are preferably easy to swallow.
  • Known fillers and binders for forming tablets with the compound for example, Oligosaccharides can be used. It is preferable that the tablet has a diameter of 2 to: LOmm and a thickness of 1 to 5 mm.
  • a therapeutic agent containing the compound may be mixed with other therapeutic agents.
  • additives can be blended in the solid agent.
  • additive agents include stabilizers, surfactants, solubilizers, plasticizers, sweeteners, antioxidants, flavoring agents, coloring agents, preservatives, inorganic fillers, and the like. it can.
  • surfactants include key-on interfaces such as higher fatty acid sarcophagus, alkyl sulfate ester salts, polyoxyethylene alkyl ether sulfate salts, acyl N methyl taurate salts, alkyl ether phosphate ester salts, and N acyl amino acid salts.
  • Activating agents Salts such as alkyltrimethyl ammonium, dialkyldimethyl ammonium chloride, benzalkonium chloride, etc.
  • Thion surfactant alkyldimethylaminoacetic acid betaine, alkylamidodimethylaminoacetic acid betaine
  • Nonionic surfactants such as amphoteric surfactants such as 2-hydroxyquinole N force noreboxy N-hydroxyimidazole-betaine, polyoxyethylene-type, polyhydric alcohol ester-type, ethylenoxide propylene oxide block copolymer, etc.
  • Examples of the inorganic filler to be blended for the purpose of improving swallowability and the like include talc, my strength, titanium dioxide and titanium dioxide.
  • Examples of the stabilizer include adipic acid and ascorbic acid.
  • Examples of the solubilizing agent include surfactants such as sucrose fatty acid ester and stearyl alcohol, asunargin, arginine and the like.
  • Examples of sweeteners include aspartame, amateur, kanso, wiki and the like.
  • suspending agent carboxyvinyl polymer, etc., as the antioxidant, ascorbic acid, etc., as the flavoring agent, sugar flavor, etc., as the pH adjusting agent, sodium taenoate, etc. Can be mentioned.
  • the therapeutic agent for attention deficit 'hyperactivity disorder of the present invention is usually 1 to 40 mg at a time, preferably 10 mg
  • the agent of the present invention can be used for the treatment of attention deficit hyperactivity disorder.
  • Attention deficitHyperactivity disorder is a disproportionate attention to age or development and Z or shock. It is a behavioral disorder characterized by mobility and hyperactivity, which impedes social activities and academic functions. In addition, it appears before the age of seven, the condition continues, and it is estimated that the central nervous system is dysfunctional for some reason.
  • Attention deficit 'Hyperactivity disorder has the following characteristics: (1) Attention deficit (difficult to listen to the end, difficult to distract, often distracted, work to the end ), (2) Hyperactivity (can't sit still, talk without thinking of the other person's position and situation, etc.), and (3) Impulsiveness (difficult to wait for turn) ), Etc.).
  • diagnostic criteria for attention deficit 'hyperactivity disorder the diagnostic criteria (according to DSM-IV) that it is necessary to meet the following A. B. C. D. E. can be mentioned.
  • haloperidol is clinically used for sedation in cases of intense impulsivity such as violence against others, but haloparidol suppresses the increase in spontaneous movement by methamphetamine.
  • Methylfedate an existing therapeutic agent for attention deficit / hyperactivity disorder, does not suppress the increase in gait-induced gait, but the therapeutic agent for attention deficit / hyperactivity disorder of the present invention. Has also suppressed the gait increase in gait induced by methamphetamine, so methylphenidate, a treatment for existing attention deficit / hyperactivity disorder, is ineffective !, and can treat attention deficit / hyperactivity disorder There is sex.
  • methylfedate inhibits the increase in gait induced by 6-hydroxydopamine. Therefore, the attention deficit 'hyperactivity disorder therapeutic drug of the present invention is effective for the attention deficits in which methylfdate is effective. Even if it is a dysfunction!
  • mice Four-week-old ddY male mice were purchased, handled for one week, and used for experiments at the age of five weeks.
  • Figure 1 shows the time schedule of the experiment.
  • mice were given saline or cloperastine (5, 10, 20 mg / kg), tipepidine (10, 20, 40 mg / kg), calamiphen (20, 40 mg / kg), methylfedate (10 mg). / kg) was administered subcutaneously.
  • methamphetamine 0.5 mg / kg was administered subcutaneously, and immediately an open field test was performed for 30 minutes. This open field test was used to measure the amount of walking, which is one of the search behaviors of mice, and to evaluate hyperactivity.
  • the mouse was placed in an open field, and the walking amount was measured for 10 minutes. Thereafter, physiological saline or cloperastine (20 mg / kg), tipepidine (20 mg / kg), and methyl fade (10 mg / kg) were subcutaneously administered, and immediately an open field test was conducted for 10 minutes. In the same way as in Experiment 1, after the test was completed, the effect of the drug on the cooperative movement of the mouse was evaluated using a treadmill (rotor rod).
  • Figure 3 shows the results for cloperastine.
  • methamphetamine 0.5 mg / kg
  • the amount of walking was significantly increased compared to the group receiving saline.
  • subcutaneous administration of 10 or 20 mg / kg cuperastatin significantly suppressed the increase in gait due to methamphetamine.
  • the influence of the rotarod on the cooperative movement of the mouse was evaluated, but in all groups, the influence was not recognized in the cooperative movement ability.
  • FIG. 4 shows the results of tipepidine.
  • the gait volume was significantly increased by subcutaneous administration of methamphetamine.
  • subcutaneous administration of tipepidine 20 and 40 mg / kg significantly suppressed the increase in gait due to methamphetamine.
  • the effect of the rotarod on the cooperative movement of the mouse was evaluated, but in all groups, the influence was not recognized in the cooperative movement.
  • FIG. 5 shows the results of caramifen.
  • FIG. 6 shows the results of methyl fed-date.
  • methamphetamine administration significantly increased walking volume.
  • subcutaneous administration of methyl phosphate-date at 10 mg / kg further increased the gait increase due to methamphetamine.
  • the effect of the rotarod on the cooperative ability of mice was evaluated, but the cooperative ability was normal in all groups.
  • Figure 7 shows the results for cloperastine and tipepidine.
  • the 6-OHDA exposure group had a significant increase in walking volume for 10 minutes before drug administration.
  • Forced force with no significant change in gait of 6-OHDA-exposed mice by subcutaneous administration of saline.
  • FIG. 8 shows the results of methyl fed-date.
  • Subcutaneous administration of methyl fedate at 10 mg / kg significantly decreased the walking amount of 6-OHDA-exposed mice compared to the control group.
  • all the groups that evaluated the effect of the rotarod on the coordinated movement of the mice were not affected by the coordinated movement.
  • the present invention relates to a therapeutic agent for attention deficit hyperactivity disorder.
  • a compound having an action of suppressing an active current of a G protein-coupled inward rectifying force ryu ion channel (GIRK channel) represented by cloperastin is a model of attention deficit and hyperactivity disorder. It is effective in the treatment of attention deficit / hyperactivity disorder and has the effect of suppressing hyperactivity in animals treated with 6-hydroxydopamine and methamphetamine-induced hyperactivity.
  • FIG. 1 shows the schedule for Experiment 1.
  • cloperastine 5, 10, 20 mg / kg
  • tipepidine 10, 20, 40 mg / kg
  • caramiphen 20, 40 mg / kg
  • methylphenida te 10 mg / kg
  • Figure 2 shows the schedule for Experiment 2. Cloperastine (20 mg / kg) as the test substance, Tipepidine (20 mg / kg) and methylphenidate (10 mg / kg) were used.
  • FIG. 3 shows the effect of cloperastine on methamphetamine-induced gait increase.
  • SS saline— saline
  • SM saline— methamphetamine
  • M 5 cloperastine 5 mg / kg— metha mphetamine
  • CM10 cloperastine 10 mg / kg-methamphetamine
  • CM20 cloperastin e 20 mg / kg-methamphetamine
  • walking amount is open field Displays the number of times the mouse has crossed the boundary line of 30 minutes.
  • FIG. 4 shows the effect of tipepidine on methamphetamine-induced gait increase.
  • SS s aline- saline
  • SM saline-methamphetamine
  • TM10 tipepidine 10 mg / kg-methamph etamine
  • TM20 tipepidine 20 mg / kg-methamphetamine
  • TM40 tipepidine 40 mg / kg-methamphetamine Is displayed as the number of times the mouse crosses over 30 minutes.
  • FIG. 5 shows the effect of caramiphen on methamphetamine-induced gait increase.
  • SS saline-saline
  • SM saline-methamphetamme
  • CaM20 caramiphen 20 mg / g-methamphetamine
  • CaM40 caramiphen 40 mg / kg-methamphetamine, walking is o ⁇ Displayed as the number of crossings in 30 minutes.
  • FIG. 6 shows the effect of methylphenidate on methamphetamine-induced gait increase.
  • SS saline-saiine
  • SM saline-methamphetamine
  • MM10 methylphenidate 10 mg / kg-methamphetamine
  • FIG. 7 shows the effects of cloperastine and tipepidine on 6-hydroxydonamine-induced gait increase. Walking amount is displayed as the number of times the mouse crosses the border of the open field section in 10 minutes.
  • FIG. 8 shows the effect of methylphenidate on 6-hydroxydopamine-induced gait increase. Walking amount is displayed as the number of times the mouse crosses the border of the open field section in 10 minutes.
  • FIG. 9 is a schematic view showing an example of an apparatus used in the notch clamp method.
  • FIG. 10 is an enlarged view of a main part of the apparatus used in the patch clamp method of FIG.

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Abstract

　本発明の目的は、注意欠陥・多動性障害に対する有効な治療薬を提供することである。本発明によれば、クロペラスチン、カラミフェン、チペピジン、又はそれらの塩を含有する、注意欠陥・多動性障害の治療薬が提供される。

Description

明 細 書
注意欠陥 ·多動性障害の治療薬
技術分野
[0001] 本発明は注意欠陥 ·多動性障害の治療薬に関する。
背景技術
[0002] 子供や若者が起こす異常な事件や学級崩壊、さらには増え続けるストレスなど、現 代の心の病は深刻であるが、具体的な治療法や対策の確立は遅れている。注意欠 陥 ·多動性障害 (ADHD)は、注意力欠損や運動 (多動、衝動性)亢進の症状を特徴 とする小児の精神疾患とされ、日本の疫学調査では、 5〜8歳児で 5.3%、米国では 学齢期の子供の 3〜7%の発現率である。最近は子供だけでなぐ大人にも ADHDと 診断されるケースが知られ、米国ではすでに 1〜6%に達しているというデータがある 。この ADHDはその病像や診断法が臨床医の間でまだ議論が続 、て 、る段階である こともあって、その基礎研究は非常に遅れている。また、これらの状況を反映してその 治療法についても決定的なものはなぐメチルフエ-デート（商品名リタリン)を中心と する薬物療法がなされている力 ADHDの病像が多様であることもあって、その有効 例は 70%程度に止まっており決定的な治療薬とは言えない。また、国内ではこれら の薬物が中枢興奮薬であるために、現在でも処方がためらわれる傾向にあり、優れ た治療薬の開発が望まれている。
[0003] 一方、本発明者らは、過去 20数年にわたる中枢性鎮咳薬に関する研究の過程で、 鎮咳薬は G蛋白質共役型内向き整流性 Kイオン (GIRK)チャネルを抑制することを見 出し、この GIRKチャネル活性ィ匕電流を抑制する薬物は、脳硬塞に伴う排尿障害も改 善することを見出して 、る（PCTZJP2005Z004261)。
[0004] また、特開 2000— 264849号公報には、クロペラスチン又は塩酸カラミフェンなど のモルフィナン骨格を有しな ヽ非麻薬性の咳嗽反射抑制物質を含有してなる頻尿 · 尿失禁の予防'治療組成物が記載されている。
[0005] 特許文献 1：特開 2000— 264849号公報
発明の開示 発明が解決しょうとする課題
[0006] 上記した通り、注意欠陥'多動性障害の治療薬としては、メチルフ 二デート（商品 名リタリン)を中心とする薬物療法がなされているが、未だ十分なものではなぐ優れ た治療薬の開発が望まれている。即ち、本発明は、注意欠陥'多動性障害に対する 有効な治療薬を提供することを解決すべき課題とした。
課題を解決するための手段
[0007] 本発明者らは上記課題を解決するために鋭意検討した結果、 GIRKチャネル活性 化電流を抑制する薬物は、脳の活動の異常を反映して 、る ADHDも抑制するのでは な!、かと考え、 ADHDや多動症のモデルに対する GIRKチャネル活性ィ匕電流抑制物 質の作用を検討した。その結果、これらの薬物は、 ADHDのモデルの一つと考えられ る 6-ノヽイドロキシドパミン処置動物の多動症やメタンフェタミン誘発の多動症を抑制す ることを見出した。本発明はこれらの知見に基づいて完成したものである。
[0008] 即ち、本発明によれば、クロペラスチン、カラミフェン、チぺピジン、又はそれらの塩 を含有する、注意欠陥 ·多動性障害の治療薬が提供される。
[0009] 本発明の別の側面によれば、クロペラスチン、カラミフェン、チぺピジン、又はそれら の塩を患者に投与することを含む、注意欠陥 ·多動性障害の治療方法が提供される
[0010] 本発明のさらに別の側面によれば、注意欠陥 ·多動性障害の治療薬の製造のため の、クロペラスチン、カラミフェン、チぺピジン、又はそれらの塩の使用が提供される。 発明を実施するための最良の形態
[0011] 以下、本発明の実施の形態についてさらに詳細に説明する。
本発明の注意欠陥'多動性障害の治療薬は、 Gタンパク質共役型内向き整流性力 リウムイオンチャネル (GIRKチャネル)の活性化電流を抑制する作用を有する化合物 である、クロペラスチン、カラミフェン、チぺピジン、又はそれらの塩を有効成分として 含むことを特徴とする。本発明においては、 Gタンパク質共役型内向き整流性カリウム イオンチャネル (GIRKチャネル)の活性化電流を抑制する作用を有し、グリシン受容 体の活性化電流および N—メチル -D-ァスパラギン酸 (NMDA)受容体の活性ィ匕 電流を抑制する作用を有さない化合物を有効成分として用いることができる。このよう な化合物の具体例としては、非麻薬性の中枢性鎮咳薬として市販されている化合物 を挙げることができる。
[0012] GIRKチャネル活性化電流とは、 GIRKチャネルの活性化により、カリウムイオンが細 胞膜を横切って流れることに起因する膜電流である。このチャネルはセロトニン（5-H T)やノルアドレナリンなど様々な神経伝達物質受容体と共役しており、例えば 5-HT
1A 受容体やアドレナリン α受容体をそれぞれ刺激するセロトニンやノルアドレナリンに
2
より活性ィ匕できる。
[0013] 本発明において、グリシン受容体活性化電流とは、グリシン受容体の活性ィ匕により 、塩素イオンが細胞膜を横切って流れることに起因する膜電流のことである。従って、 グリシン受容体活性ィ匕電流はグリシンにより誘発することができる。
[0014] 本発明にお 、て、ァスパラギン酸電流とは、ァスパラギン酸が興奮性アミノ酸受容 体の一つである NMDA受容体の活性ィ匕を起こすことにより流れる内向きの膜電流の ことである。
[0015] 本発明の注意欠陥 ·多動性障害の治療薬の一次スクリーニングは、 GIRKチャネル 活性化電流、そして所望によりグリシン受容体活性化電流、および NMDA受容体活 '性ィ匕電流を、好ましくは、 Akaike, N. & Harata, N. (1994). Nystatin perforated patch recording and its applications to analyses of intracellular mechanisms. Jpn.J. Physiol. , 44, 433-473に記載されているパッチクランプ法により測定することにより行う。パッ チクランプ法には-スタチン穿孔パッチクランプ法とホールセルパッチクランプ法の 2 種類がある。
[0016] ノツチクランプ法で用いる装置の 1例を図 9に示す。図 9は本発明において膜電流 を測定するためのシステムの 1例を示した概要図である。図 9において、 1は-ユーロ ン、 2はパッチクランプ用ガラス電極、 3は試験液が流れる Yチューブ、 4は Yチューブ の試験液噴出口、 5はチューブ内の試験液を交換するための吸引ポンプ、 6は培養 皿、 7は還流液流入口、 8は還流液流出口、 9はアンプ、 10はアース線である。
[0017] 図 10は図 9の要部拡大図で、 11は Y—チューブ、 12はその噴出口、 13は-ユーロ ン、 14は膜電流を測定するための記録電極である。
[0018] 膜電流の測定に用いる-ユーロン、特に好ましい縫線核と中心灰白質の単一-ュ 一ロンを単離する方法自体は公知であり、例えば、赤池紀扶， 白崎哲哉. (1992).神 経細胞実験法. （編)岡部進.生物薬科学実験講座 14 臓器機能測定法 I. 廣川書 店， p3-29で赤池らが提案している方法を採用することができる。この方法では例え ば、ラットの脳幹から脳薄切片をスライスし、酵素及び器械的処理により単離すること ができる。
[0019] 上記装置を用いたパッチクランプ法により膜電流を測定する方法としては、ホール セルパッチクランプ法と、ニスタチン穿孔パッチクランプ法が知られている。ホールセ ルパッチクランプ法では、記録電極を上記の急性単離した縫線核単一-ユーロンに 接触させ、電極内を陰圧にしてギガオームシールを形成後、さらに陰圧をかけて電 極先端の細胞膜を破壊し、電極内と細胞内を貫通させることでセロトニンなどの細胞 外投与よる膜電流を記録することができる。ニスタチン穿孔パッチクランプ法では、 Ak ai e, N. & Harata, N. (1994). Nystatin perforated patch recording and its application s to analyses of intracellular mechanisms. Jpn.J. Physiol., 44, 433— 473【こ己載されて いるように、記録電極にニスタチンを充填し、ギガオームシールを形成すると、電極内 のニスタチンが細胞膜に穿孔を形成し、細胞内環境を維持したまま膜電流を記録す ることがでさる。
[0020] 膜電位および膜電流の記録にはバッチクランプ増幅器を用いることが好ま 、。得 られた電流波形は、オシロスコープ等で観察するとともにパソコンで解析し、必要であ れば記録媒体、例えば、フレキシブルディスク、 CD-R/RW、 DVD、 MO等に記録する 。また、必要であれば、膜電流と膜電位を磁気テープに記録し、レコーダーで描画す る。解析には、ノ ツチクランプ解析システムを用いることが好ましい。
[0021] GIRKチャネルなどの活性ィ匕電流を抑制する力否かの判断は、例えば、電流振幅を 平均値士標準誤差として表し、薬物存在下と非存在下の間で統計学的に比較する。 危険率 p< 0. 05のとき、その差を有意であるとする。
[0022] 上記 GIRKチャネル活性化電流を抑制する作用を有する化合物 (好ましくは、 Gタン ノ ク質共役型内向き整流性カリウムイオンチャネル (GIRKチャネル)の活性ィ匕電流を 抑制する作用を有し、グリシン受容体の活性ィ匕電流および N—メチル -D-ァスパラ ギン酸 (NMDA)受容体の活性化電流を抑制する作用を有さな!/、化合物）の具体例 としては、例えば、クロペラスチン、カラミフェン、エブラジノン、ェタンジスノレフォン酸、 ヒベンズ酸チぺピジン、イソアミニル、メモルフアン、ォキセラジン、ペントキシベリン、 ェプラジノン、ベンプロペリン、グァイフェネシン、これらの塩酸塩、リン酸塩、クェン酸 塩もしくはフェンジゾ酸塩などがある。これらは混合して用いてもよい。
[0023] これらの化合物の中ではクロペラスチンまたはその塩酸塩、もしくはフェンジゾ酸塩 、塩酸カラミフェン、ェタンジスルフォン酸カラミフェン、塩酸ェプラジノン、ヒベンズ酸 チぺピジン、クェン酸チぺピジン、クェン酸イソアミ-ルが好ましぐ中でもクロペラス チンが最も好ましい。
[0024] 本発明で特に好ましい化合物として例示できるクロペラスチンは、下記構造式（1) で表される化合物（ 1- [2- [ (4—クロロフヱ-ル）フエ-ルメトキシ]ェチル]ピぺリジン )で、沸点は 424°C、分子量は 330で、緩和な抗ヒスタミン作用をもつ中枢性鎮咳薬 として知られている。
[0025] [化 1]
Figure imgf000006_0001
lo @r£i3ti wt&
[0026] 本発明で好ま 、ィ匕合物として例示できるカラミフェンは、下記構造式 (2)で表され る化合物で、これも中枢性鎮咳薬として知られている。
[0027] [化 2]
Figure imgf000006_0002
Caramiphen
本発明で好ま 、ィ匕合物として例示できるチぺピジンは、下記構造式 (3)で表され る化合物で、これも中枢性鎮咳薬としても知られている。 [0029] [化 3]
Figure imgf000007_0001
Tipepldine
[0030] クロペラスチンを始め上記例示した化合物は!、ずれも非麻薬性の中枢性鎮咳薬と して市販されており、鎮咳薬製造あるいは販売会社から容易に購入することができる
[0031] 本発明の注意欠陥 ·多動性障害の治療薬は、経口的 (舌下投与を含む)または非 経口的に投与される。このような薬剤の形態としては、錠剤、カプセル剤、細粒剤、 丸剤、トローチ剤、輸液剤、注射剤、坐剤、軟膏剤、貼付剤等を挙げることができ る。
[0032] 化合物を生体内に投与する際の輸液剤としては、生理食塩水を主成分とし、それ に必要に応じて他の水溶性の添加剤、薬液を配合したものを用いることができる。こ のような水に添加される添加剤としては、カリウム、マグネシウム等のアルカリ金属ィォ ン、乳酸、各種アミノ酸、脂肪、グルコース、フラクトース、サッカロース等の糖質等の 栄養剤、ビタミン A、 B、 C、 D等のビタミン類、リン酸イオン、塩素イオン、ホルモン剤、 アルブミン等の血漿蛋白、デキストリン、ヒドロキシェチルスターチ等の高分子多糖類 等を挙げることができる。
[0033] このような水溶液における化合物の濃度は、 10— 7Mから 10— 5Mの濃度の範囲とするこ とが好ましい。
[0034] 本発明の化合物を含む治療薬はまた固形剤として生体に投与することができる。固 形剤としては、粉末、細粒、顆粒、マイクロカブセル、錠剤等を挙げることができる。こ のような固形剤の中では、好ましくは嚥下しやす 、錠剤の形状をして 、ることが好まし い。
[0035] 化合物とともに錠剤を形成するための充填剤、粘結剤としては公知のもの、例えば オリゴ糖等を使用することが出来る。錠剤の直径は 2〜： LOmm、厚さは l〜5mmの範 囲にあることが好ましい。化合物を含む治療薬は、他の治療薬と混合されていてもよ い。
[0036] 固形剤には通常用いられる種々の添加剤を配合することができる。このような添カロ 剤としては、例えば、安定剤、界面活性剤、可溶化剤、可塑剤、甘味剤、抗酸化剤、 着香剤、着色剤、保存剤、無機充填剤等を挙げることができる。
[0037] 界面活性剤としては、高級脂肪酸石鹼、アルキル硫酸エステル塩、ポリオキシェチ レンアルキルエーテル硫酸塩、ァシル N メチルタウリン塩、アルキルエーテルリン酸 エステル塩、 N ァシルアミノ酸塩等のァ-オン界面活性剤；塩ィ匕アルキルトリメチル アンモ-ゥム、塩化ジアルキルジメチルアンモ-ゥム、塩化ベンザルコ -ゥム等の力 チオン界面活性剤、アルキルジメチルァミノ酢酸べタイン、アルキルアミドジメチルアミ ノ酢酸べタイン、 2 ァノレキノレ N 力ノレボキシ N ヒドロキシイミダゾリ-ゥムベタ イン等の両性界面活性剤、ポリオキシエチレン型、多価アルコールエステル型、ェチ レンォキシド 'プロピレンォキシドブロック共重合体等の非イオン界面活性剤があるが
、これらに限定されるものではない。
[0038] 嚥下性等の改良等の目的のため配合される無機充填剤としては、例えば、タルク、 マイ力、二酸ィ匕チタン等を挙げることができる。
[0039] 安定剤としては、例えば、アジピン酸、ァスコルビン酸等を挙げることができる。可溶 ィ匕剤としては、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリルアルコール等の界面活性剤、ァス ノ ラギン、アルギニン等を挙げることができる。甘味剤として、アスパルテーム、ァマチ ャ、カンソゥ等、ウイキヨゥ等を挙げることができる。
[0040] 懸濁化剤としては、カルボキシビ二ルポリマー等を、抗酸化剤としては、ァスコルビ ン酸等を、着香剤としては、シュガーフレーバー等を、 pH調整剤としてはタエン酸ナ トリウム等を挙げることができる。
[0041] 本発明の注意欠陥'多動性障害の治療薬は、通常 1回 l〜40mg、好ましくは lOmg
〜20mg、 1日 3回までの範囲で体内に投与される。
[0042] 本発明の薬剤は、注意欠陥 ·多動性障害の治療のために使用することができる。注 意欠陥 ·多動性障害とは、年齢あるいは発達に不釣り合いな注意力、及び Z又は衝 動性、多動性を特徴とする行動の障害で、社会的な活動や学業の機能に支障をきた すものである。また、 7歳以前に現れ、その状態が継続し、中枢神経系に何らかの要 因による機能不全があると推定されている。
[0043] 注意欠陥'多動性障害の特徴としては、（1)注意欠陥 (話を最後まで聞くことが困難 、気が散りやすい、物をなくすことが多い、やるべきことに最後まで取り組むことが困 難、など）、（2)多動性 (じっと座っていられない、相手の立場やその場の状況を考え ずに話す、など）、及び (3)衝動性 (順番を待つのが難しい、など） の 3点を挙げるこ とがでさる。
[0044] 注意欠陥'多動性障害の診断基準の一例としては、以下の A. B. C. D. E.に該 当することが必要であるという診断基準 (DSM— IVによる）を挙げることができる。
[0045] A.以下の（1)か（2)のどちらか
(1)以下の不注意の症状のうち 6こ以上が 6ヶ月以上続いたことがあり、その程度は 不適応的で、発達の水準に相応しないもの
不注意
a.学業、仕事、その他の活動において、綿密に注意することができない、または不注 意な過ちをおかす
b.課題または遊びの活動で注意を持続することが困難である
c直接話しかけられた時に聞 ヽて ヽな 、ようにみえる
d.指示に従えず、学業や職場での義務をやり遂げることができない (反抗的な行動 または指示を理解できな 、ためではなく）
e.課題や活動を順序だてることが困難である
f . (学業や宿題のような)精神的努力の持続を要する課題に従事することを避ける、 嫌う、またはいやいや行う
g.課題や活動に必要な物 (例えばおもちや、学校の宿題、鉛筆、道具など)を紛失 する
h.外部からの刺激によって容易に注意をそらされる
i.毎日の日課を忘れてしまう
[0046] (2)以下の多動性一衝動性の症状のうち 6個以上が少なくとも 6ヶ月持続したことがあ り、その程度は不適応で、発達水準に達しない
多動性一衝動性
a.手足をそわそわと動かし、またはいすの上でもじもじする
b.教室や、その他座っていることを要求される状況で席を離れる
c余計に走り回ったり高いところへ上がったりする（小児以外では落ち着かない感じ の自覚のみに限られることもありうる）
d.静かに遊んだり余暇活動に従事することができない
e.じっとしていなかったり、「エンジンで動力されるよう」に行動する
f.しゃべりすぎる
g.質問が終わる前に出し抜けに答えてしまう
h.順番を待つことが困難である
i.会話やゲームにおいて他人の邪魔をしたり干渉する
[0047] B.多動性一衝動性または不注意の症状のいくつかが 7歳未満に見られる
C.これらの症状による障害が複数の状況下 (例えば学校と家庭）において見られる
D.社会、学業、職業等の機能において臨床的に著しい障害が存在するという明確 な証拠が存在する
E.その症状は広汎性発達障害、精神***病、その他の精神病性障害の経過中に のみ起こるものではなぐ他の精神疾患 (たとえば気分障害、不安障害または人格障 害など)ではうまく説明できな 、。
[0048] 注意欠陥 ·多動性障害のモデルとしては、メタンフェタミンで誘発した歩行量増加を 示す動物、及び 6—ヒドロキシドパミンで誘発した歩行量増加を示す動物を用いること ができる。注意欠陥 ·多動性障害の症例の中でも、周囲の人に対する暴力などの衝 動性が激しい症例では、ハロペリドールが鎮静の目的で臨床使用されるが、メタンフ エタミンによる自発運動の増加がハロパリドールにより抑制されることが Kuribara, H. Uchinashi, (1993). tiifects of haloperidol on the methamphetamine sensitization: a ssessment by ambulatory activity in mice.に己載されている。また、 6—ヒドロキシド パミンで誘発した歩行量増加を示す動物を注意欠陥 ·多動性障害のモデルとして使 用できることは、 Shaywitz, BA. Yager, RD. Klopper, JH. (1976). Selective brain dopa mine depletion in developing rats: an experimental model of minimal brain dysiunctio n. Science., 191, 305—308. Avale, ME. Falzone, TL. Gelman, DM. Low, MJ. Grand y, DK. Rubinstein, M. (2004). The dopamine D receptor is essential for hyperactivit
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[0049] 既存の注意欠陥 ·多動性障害の治療薬であるメチルフエ-デートは、メタンフエタミ ンで誘発した歩行量増加を抑制しな 、が、本発明の注意欠陥 ·多動性障害の治療 薬は、メタンフェタミンで誘発した歩行量増カロも抑制したことから、既存の注意欠陥 · 多動性障害の治療薬であるメチルフエ二デートが効きにく!、注意欠陥 ·多動性障害 を治療できる可能性がある。また、メチルフエ-デートは、 6—ヒドロキシドパミンで誘 発した歩行量増加を抑制したことから、本発明の注意欠陥'多動性障害の治療薬は 、メチルフ -デートが有効である注意欠陥 ·多動性障害につ!、ても同様に治療でき るものである。
[0050] 以下の実施例により本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例によ つて限定されるものではな 、。
実施例
[0051] (1)実験方法
実験 1 :メタンフェタミン誘発歩行量増加に対するクロペラスチン、チぺピジン、カラミ フェン、メチルフエ-デートの作用
4週齢の ddY系雄性マウスを購入し、 1週間ハンドリングをおこない、 5週齢の時点で 実験に用いた。実験のタイムスケジュールを図 1に示す。まず、マウスに生理食塩水 またはクロペラスチン（5, 10, 20 mg/kg)、チぺピジン（10, 20, 40 mg/kg)、カラミフェン (20, 40 mg/kg)、メチルフエ-デート（10 mg/kg)を皮下投与した。その 10分後にメタ ンフエタミン（0.5 mg/kg)を皮下投与し、ただちにオープンフィールド試験を 30分間 おこなった。このオープンフィールド試験によりマウスの探索行動のひとつである歩行 量を測定し、多動性の評価をおこなった。また試験終了後、踏み車 (ロータロッド)を 用いて上記薬物のマウスの協調運動に対する影響を評価した。この協調運動に対す る試験は、被検物質の神経毒性の指標となるものである。 [0052] 実験 2： 6—ヒドロキシドパミン誘発歩行量増加に対するクロペラスチン、チぺピジン、 カラミフェン、メチルフエ-デートの作用
GIRKチャネル活性ィ匕電流抑制作用物質の作用
ddY系の授乳マウスを購入し、 6 -ヒドロキシドパミン（6- OHDA)または 6 - OHDAの 溶媒である 0.1%ァスコルビン酸を生後 5日目のォス仔マウスの脳の大槽内に投与し 、この動物が 5週齢になった時点で実験に用いた。実験のタイムスケジュールを図 2 に示す。
まず、マウスをオープンフィールドに入れ、 10分間歩行量を測定した。その後、生理 食塩水またはクロペラスチン（20 mg/kg),チぺピジン（20 mg/kg),メチルフエ-デー ト（10 mg/kg)を皮下投与し、ただちにオープンフィールド試験を 10分間おこなった。 また実験 1の場合と同様に、試験終了後、踏み車 (ロータロッド)を用いて上記薬物の マウスの協調運動に対する影響を評価した。
[0053] (2)実験結果
実験 1 :
図 3にクロペラスチンの結果を示す。マウスにメタンフェタミン（0.5 mg/kg)を皮下投 与すると、生理食塩水を投与した群に比べ、歩行量が有意に増加した。それに対しク 口ペラスチン 10および 20 mg/kgの皮下投与は、メタンフェタミンによる歩行量の増加 を有意に抑制した。また、ロータロッドによりマウスの協調運動に対する影響を評価し たが、すべての群にぉ 、て協調運動能力に影響は認められな力つた。
[0054] 図 4にチぺピジンの結果を示す。クロペラスチンの場合と同様に、メタンフェタミンの 皮下投与により歩行量が有意に増加した。それに対しチぺピジン 20および 40 mg/kg の皮下投与は、メタンフェタミンによる歩行量の増加を有意に抑制した。また、ロータ ロッドによりマウスの協調運動に対する影響を評価したが、すべての群において協調 運動に影響は認められな力つた。
[0055] 図 5にカラミフェンの結果を示す。これまでと同様に、メタンフェタミンの皮下投与に より歩行量が有意に増加した。それに対しカラミフェン 40 mg/kgの皮下投与は、メタ ンフエタミンによる歩行量の増加を有意に抑制した。また、ロータロッドによりマウスの 協調運動能力に対する影響を評価したが、すべての群にお!、て協調運動能力は正 常であった。
[0056] 図 6にメチルフエ-デートの結果を示す。これまでと同様に、メタンフェタミンの皮下 投与により歩行量が有意に増加した。それに対しメチルフヱ-デート 10 mg/kgの皮 下投与は、メタンフェタミンによる歩行量の増加をさらに増カロさせた。また、ロータロッ ドによりマウスの協調運動能力に対する影響を評価したが、すべての群において協 調運動能力は正常であった。
[0057] 実験 2 :
図 7にクロペラスチンおよびチぺピジンの結果を示す。 6— OHDA暴露群はコント口 ール群に比べ、薬物投与前 10分間の歩行量が有意に増加した。生理食塩水の皮下 投与により、 6— OHDA暴露マウスの歩行量に有意な変化を認めな力つた力 クロべ ラスチンおよびチぺピジン 20 mg/kgの皮下投与により、 6— OHDA暴露マウスの歩行 量は有意に減少した。また、ロータロッドによりマウスの協調運動に対する影響を評価 した力 すべての群において協調運動に影響は認められな力つた。
[0058] 図 8にメチルフエ-デートの結果を示す。メチルフエ-デート 10 mg/kgの皮下投与 により、 6— OHDA暴露マウスの歩行量は、コントロール群に比べ有意に減少した。ま た、ロータロッドによりマウスの協調運動に対する影響を評価した力 すべての群にお V、て協調運動に影響は認められなかった。
産業上の利用可能性
[0059] 本発明は注意欠陥 ·多動性障害の治療薬に関する。本発明におけるクロペラスチ ンに代表される Gタンパク質共役型内向き整流性力リゥムイオンチャネル (GIRKチヤ ネル)の活性ィ匕電流を抑制する作用を有する化合物は、注意欠陥，多動性障害のモ デルの一つと考えられる 6-ハイドロキシドパミン処置動物の多動症やメタンフェタミン 誘発の多動症を抑制する効果を有し、注意欠陥 ·多動性障害の治療に有効である。 図面の簡単な説明
[0060] [図 1]図 1は、実験 1のスケジュールを示す。被検物質として、 cloperastine (5、 10、 20 mg/kg) 、 tipepidine (10、 20、 40 mg/kgノ、 caramiphen (20、 40 mg/kg)、 methylphenida te (10 mg/kg)を用いた。 MA: methamphetamine
[図 2]図 2は、実験 2のスケジュールを示す。被検物質として cloperastine (20 mg/kg)、 tipepidine (20mg/kg)、 methylphenidate (10 mg/kg)を用いた。
[図 3]図 3は、メタンフェタミン誘発歩行量増加に対する cloperastineの作用を示す。 SS ： saline— saline、 SM: saline— methamphetamine、 し M 5 : cloperastine 5 mg/kg― metha mphetamine、 CM10: cloperastine 10 mg/kg - methamphetamine、 CM20: cloperastin e 20mg/kg - methamphetamine、歩行量はオープンフィールドの区画の境界線をマ ウスが 30分間に横切った回数として表示。
[図 4]図 4は、メタンフェタミン誘発歩行量増加に対する tipepidineの作用を示す。 SS: s aline- saline、 SM: saline- methamphetamine、 TM10 : tipepidine 10 mg/kg - methamph etamine、 TM20: tipepidine 20 mg/kg - methamphetamine、 TM40: tipepidine 40mg/k g - methamphetamine、歩行量はオープンフィールドの区画の境界線をマウスが 30 分間に横切った回数として表示。
[図 5]図 5は、メタンフェタミン誘発歩行量増加に対する caramiphenの作用を示す。 SS: saline- saline、 SM: saline- methamphetamme、 CaM20： caramiphen 20 mg/ g - meth amphetamine ^ CaM40: caramiphen 40 mg/kg - methamphetamine、歩行量はォ ~~プ ンフィールドの区画の境界線をマウスが 30分間に横切った回数として表示。
[図 6]図 6は、メタンフェタミン誘発歩行量増加に対する methylphenidateの作用を示す 。 SS: saline- saiine、 SM: saline- methamphetamine、 MM10 : methylphenidate 10 mg/k g - methamphetamine,歩行量はオープンフィールドの区画の境界線をマウスが 30 分間に横切った回数として表示。
[図 7]図 7は、 6—ヒドロキシドノミン誘発歩行量増加に対する cloperastineおよび tipepi dineの作用を示す。歩行量はオープンフィールドの区画の境界線をマウスが 10分間 に横切った回数として表示。
[図 8]図 8は、 6—ヒドロキシドパミン誘発歩行量増加に対する methylphenidateの作用 を示す。歩行量はオープンフィールドの区画の境界線をマウスが 10分間に横切った 回数として表示。
[図 9]図 9は、ノツチクランプ法で用いる装置の一例を示した概略図である。
[図 10]図 10は、図 9のパッチクランプ法で用いる装置の要部拡大図である。

Claims

請求の範囲
クロペラスチン、カラミフェン、チぺピジン、又はそれらの塩を含有する、注意欠陥'多 動性障害の治療薬。
クロペラスチン、カラミフェン、チぺピジン、又はそれらの塩を患者に投与することを含 む、注意欠陥'多動性障害の治療方法。
注意欠陥'多動性障害の治療薬の製造のための、クロペラスチン、カラミフェン、チぺ ビジン、又はそれらの塩の使用。
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