WO2007018093A1 - 癒着防止膜 - Google Patents

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WO2007018093A1
WO2007018093A1 PCT/JP2006/315306 JP2006315306W WO2007018093A1 WO 2007018093 A1 WO2007018093 A1 WO 2007018093A1 JP 2006315306 W JP2006315306 W JP 2006315306W WO 2007018093 A1 WO2007018093 A1 WO 2007018093A1
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adhesion
gelatin
weight
material according
film
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PCT/JP2006/315306
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Hitoshi Otani
Shojiro Matsuda
Tsuguyoshi Taira
Noriyuki Morikawa
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Gunze Limited
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/78—Connective tissue peptides, e.g. collagen, elastin, laminin, fibronectin, vitronectin or cold insoluble globulin [CIG]

Definitions

  • the present invention is a hydrous gel that is toxic to the living body and has flexibility to fit the affected area, is homogeneous in cross-linking, retains its form in the living body for a certain period of time, and then rapidly enters the living body. It relates to an anti-adhesion film that is absorbed.
  • Adhesion between living tissues often occurs after surgery, causing pain and dysfunction. Severe cases require surgery to remove the adhesions. Also, if such adhesions occur, the risk of re-operation of the original disease increases.
  • As a method for preventing such adhesion between living tissues there has been proposed a method of isolating a site where adhesion may occur using a film called an adhesion preventing material.
  • the performance required for the anti-adhesion material is that it has flexibility to fit the affected area as a hydrous gel, and retains the form in vivo for a certain period of time, and then is rapidly absorbed by the living body. And that the tissue reaction is slight.
  • a material using a film containing gelatin has been proposed (for example, Patent Documents 1 to 6).
  • Gelatin is a polymer derived from living organisms and has excellent biocompatibility.
  • Patent Documents 1 to 6 impart appropriate water content and degradability by crosslinking a gelatin-containing film by an appropriate method.
  • Patent Documents 1, 4, 5, and 6 describe ultraviolet crosslinking
  • Patent Documents 2 and 3 describe the use of a chemical crosslinking agent in combination.
  • the anti-adhesive material that also has the strength of UV-crosslinked gelatin film is highly effective for cross-linking. Regardless, there is a problem that the form may be lost early in vivo.
  • the method using a chemical cross-linking agent has a problem that the cross-linking agent remains or a by-product derived from the cross-linking agent is generated when it is decomposed in the body.
  • Patent Document 1 Japanese Patent Laid-Open No. 11-47258
  • Patent Document 2 Japanese Patent Laid-Open No. 11-279296
  • Patent Document 3 Japanese Patent Laid-Open No. 2000-212286
  • Patent Document 4 Japanese Patent Laid-Open No. 2003-62063
  • Patent Document 5 Japanese Unexamined Patent Application Publication No. 2004-209228
  • Patent Document 6 Japanese Patent No. 3517358
  • the inventors of the present invention have found that the cause of the loss of the morphology of the anti-adhesive material having the strength of the UV-crosslinked gelatin film in the living body at an early stage in the living body despite the high cross-linking is non-uniformity in the anti-adhesive material. It was. That is, when crosslinking is performed by irradiating the gelatin film with ultraviolet rays, since ultraviolet rays are absorbed by the gelatin, the crosslinking is relatively high in the vicinity of the surface, whereas the crosslinking in the deep part in the thickness direction is performed. Lower.
  • the method using a chemical cross-linking agent is problematic in that the cross-linking agent remains or the low-molecular weight substance is released due to the decomposition of the cross-linked portion.
  • the present invention has flexibility to fit an affected part as a hydrous gel that is not toxic to a living body, has a uniform cross-linking, maintains a form in vivo for a certain period of time, and It is another object of the present invention to provide an anti-adhesion membrane that is rapidly absorbed by a living body.
  • the present invention is an anti-adhesion material having a heat-crosslinked gelatin film strength and having a moisture content of 60 to 85% calculated by the following formula (1).
  • Ws represents the weight (wet weight) of the antiadhesive material immersed in phosphate buffered saline for 1 hour at 25 ° C.
  • Wd represents the antiadhesive material with a vacuum dryer. This represents the weight (dry weight) when completely used.
  • the adhesion-preventing material of the present invention also has a heat-crosslinked gelatin film strength.
  • the gelatin used as the raw material for the gelatin film is not particularly limited, and for example, gelatin derived from bones, tendons, skins, etc. of cattle, pigs, chickens, and cocoons can be used.
  • the gelatin as the raw material for the gelatin film has a preferable lower limit of 100,000 and a preferable upper limit of 300,000 for the weight average molecular weight as measured by GPC. If it is less than 100,000, the resulting anti-adhesion material of the present invention may have a lower tensile strength. On the other hand, the upper limit of gelatin does not exceed 300,000, so this is the upper limit. A more preferable lower limit is 150,000, and a more preferable upper limit is 300,000.
  • Gelatin used as a raw material for the gelatin film has a preferable lower limit of jelly strength of 150 g and a preferable upper limit of 350 g. If it is less than 150 g, the resulting anti-adhesion material of the present invention may have a high deformation rate or a low tensile strength, and it is difficult to produce a product exceeding 350 g. .
  • a more preferable lower limit is 250 g, and a more preferable upper limit is 350 g.
  • jelly strength is defined in JIS K 6503-2001. This means jelly strength, and the surface of the jelly prepared by cooling a 67% by weight gelatin aqueous solution at 10 ° C for 17 hours is pushed down 4mm at a speed of lmm per second with a 12.7mm diameter plunger. It can be measured by reading the load necessary for the measurement.
  • Gelatin used as a raw material for the above gelatin film has a very low endotoxin content, and alkali-processed gelatin excellent in safety is preferred. Specifically, ushi-derived alkali-processed gelatin manufactured by Futsubi Co., Ltd. And pork-derived alkali-treated gelatin
  • Gelatin which is a raw material for the gelatin film, may be added with glycerin, polyethylene glycol, hyaluronic acid or the like, for example, for the purpose of imparting flexibility to the film within a range not impairing the object of the present invention.
  • conventionally known additives such as antibacterial agents and anti-inflammatory agents may be blended.
  • the gelatin film is prepared by dissolving the raw material gelatin in an appropriate solvent to prepare a gelatin solution, and a water-repellent treated glass plate or polystyrene sheet (tray) or fluorine-containing resin sheet (tray). It can be obtained by drying it after casting it on a release sheet.
  • raw material gelatin is dissolved in a heated solvent.
  • a heated solvent for example, distilled water, dimethyl sulfoxide (DMSO), etc., or a mixed solution thereof can be used. Among them, distilled water is preferable in terms of handling.
  • the addition ratio of gelatin is not particularly limited, but a preferable lower limit is 0.1 lg per lOOmL of solvent, and a preferable upper limit is 50 g. If it is less than 0.lg, film formation may be difficult, and if it exceeds 5 Og, the solution may have a high viscosity and it may be difficult to cast uniformly. More preferred! /, Lower limit is lg, more preferred! /, Upper limit is 30g.
  • the melting temperature is not particularly limited, but the preferred lower limit is 30 ° C and the preferred upper limit is 70 ° C. If it is less than 30 ° C, it may take a long time to dissolve, and if it exceeds 70 ° C, gelatin may be decomposed and reduced in molecular weight, resulting in a decrease in jelly strength.
  • a more preferred lower limit is 40 ° C, and a more preferred upper limit is 60 ° C.
  • An uncrosslinked gelatin film can be produced by casting the obtained gelatin-dissolved solution on polystyrene or a fluoro-facilitating petri dish and drying it.
  • the drying method is not particularly limited, and for example, natural drying, heat drying, reduced pressure drying (vacuum drying), forced exhaust drying, forced circulation convection and the like can be performed.
  • the preferable lower limit of the drying temperature is 40 ° C, and the preferable upper limit is 60 ° C. If it is less than 40 ° C, it may take more time than necessary to dry, and if it exceeds 60 ° C, gelatin will be degraded and its molecular weight will be reduced. A more preferred lower limit is 0 ° C, and a more preferred upper limit is 40 ° C.
  • the series of steps for producing the gelatin film is preferably performed aseptically in, for example, a clean bench or a clean room. This is to prevent the gelatin film from being contaminated by the propagation of various bacteria during work. Accordingly, it is preferable to use a manufacturing instrument that has been sterilized by, for example, autoclave, EOG (ethylene oxide gas), dry heat, electron beam or the like. Further, the gelatin solution is preferably subjected to, for example, conventionally known filter filtration sterilization and subjected to the above-mentioned step.
  • EOG ethylene oxide gas
  • gelatin film thus obtained is subjected to thermal crosslinking.
  • Thermal cross-linking allows uniform cross-linking compared to UV cross-linking, and does not generate highly toxic or low molecular weight substances compared to methods using chemical cross-linking agents.
  • the thermal crosslinking method is not particularly limited, but it is preferable to heat the film evenly on both sides. By heating from both sides, uniform cross-linking can be performed in the thickness direction.
  • Heating is preferably performed under a reduced pressure of 1 Torr or less. By reducing the pressure, it is possible to suppress the thermal decomposition of gelatin due to heating.
  • thermal crosslinking method of the gelatin film a method of heating under reduced pressure in a state where an uncrosslinked gelatin film is sandwiched between two sheets having the same thermal conductivity is preferable. According to such a method, heat is uniformly conducted from the two sheets to the uncrosslinked gelatin film, so that uniform crosslinking can be performed in the thickness direction and the planar direction of the gelatin film.
  • a method for producing an anti-adhesion material having a thermal crosslinking step in which an uncrosslinked gelatin film is sandwiched between two sheets having the same thermal conductivity and heated under reduced pressure is also disclosed in 1 of the present invention.
  • uncrosslinked gelatin film and the sheet may be alternately stacked so that the latin film is sandwiched between two sheets having the same thermal conductivity.
  • heat may be non-uniform between the end of the stacked portion and the central portion. That is, heat conduction may change depending on the distance from the heat source.
  • sandwiching a member having excellent thermal conductivity such as an aluminum plate at an appropriate interval it is possible to conduct heat uniformly and to prevent uneven cross-linking in the lot.
  • thermal cross-linking treatment can be performed to achieve more uniform thermal cross-linking.
  • FIG. 1 is a schematic diagram showing a preferred embodiment in the case where a large number of uncrosslinked gelatin films are simultaneously subjected to thermal crosslinking.
  • gelatin film 2 and fluorine resin sheet 3 are alternately stacked in vacuum dryer 1 so that uncrosslinked gelatin film 2 is sandwiched between two fluorine resin sheets 3. ing.
  • a method for producing an anti-adhesion material in which sheets having different thermal conductivities are combined and thermal cross-linking treatment is performed by controlling the thermal conductivities is also one aspect of the present invention.
  • sandwiching a sheet-like heat source is also one aspect of the present invention.
  • a more uniform thermal cross-linking can be achieved by a powerful method.
  • Examples of the sheet-like heat source include a silicon rubber heater, a silicon sheet heater, and a metal heater in which nickel chrome for electric heating is sandwiched between glass fiber reinforced silicone rubber sheets and combined with a temperature controller.
  • the thermal crosslinking is performed to some extent with a water content calculated by the following formula (1) of 60 to 85%.
  • the moisture content can be used as an index reflecting the degree of cross-linking, and the lower the moisture content, the higher the bridge degree.
  • Ws is an anti-adhesive material immersed in phosphate buffered saline at 25 ° C for 1 hour. It represents the weight when dipped (wet weight), and Wd represents the weight (dry weight) when the adhesion-preventing material is completely dried using a vacuum dryer.
  • the water content is less than 60%, it has rubber-like elasticity and is excellent in shape retention, but the anti-adhesion performance that degrades slowly when placed in a living body may deteriorate. If it exceeds 85%, the shape retention will be reduced, and the shape will be lost early as soon as it is placed in the living body.
  • the lower limit is 65%, preferred! /, And the upper limit is 80%.
  • the moisture content is lower as the degree of crosslinking is higher.
  • the conditions are appropriately set. However, if the temperature is set to a low temperature, it takes a long time for crosslinking. On the other hand, if the temperature is set at a high temperature, the film becomes brittle. It is easy.
  • An example of a more preferable thermal crosslinking condition for obtaining the adhesion preventing material of the present invention is 120 to 150. C, 5-30 hours.
  • the adhesion-preventing membrane of the present invention has a tensile strength measured after being immersed in a phosphate buffered saline solution at 25 ° C for 1 hour by a method according to JIS L 1912-1997.
  • a preferred lower limit is 1N. If it is less than 1N, it may be difficult to use in practice. There is no particular upper limit, but in reality it is difficult to exceed ION.
  • the preferable lower limit of the deformation rate calculated by the following formula (2) is 95%, and the preferable upper limit is 120%.
  • the deformation rate can be used as an index reflecting the operability during use, and the operability becomes worse as the deformation rate is far from 100%.
  • Ss represents an area when the adhesion preventing material is immersed in phosphate buffered saline for 1 hour at 25 ° C
  • Sd represents an area before the adhesion preventing material is immersed. If it is less than 95%, the area necessary to cover the affected area may not be secured. Then, it may become ⁇ operation. (Especially when a reinforcing material is contained, it is hard to handle due to curling S.) A more preferable lower limit is 100%, and a more preferable upper limit is 110%.
  • the adhesion-preventing membrane of the present invention may be further reinforced by a reinforcing material having biodegradable absorbable polymer power. Since the reinforcing material having biodegradable absorbable polymer power is decomposed and absorbed in the living body, the anti-adhesion membrane of the present invention requires re-operation or the like by reinforcing with such a reinforcing material. In addition, it is possible to provide strength sufficient to prevent damage by suturing.
  • the biodegradable and absorbable polymer is not particularly limited, but polylactic acid, lactic acid-strength prolatatone copolymer, polyglycolic acid, and the like are preferable because they exhibit appropriate strength and degradability.
  • the embodiment of the reinforcing material is not particularly limited, and examples thereof include a nonwoven fabric, a woven fabric, a knitted fabric, a braid, and a film.
  • a nonwoven fabric Preferably, a long fiber nonwoven fabric, a goose weave, a warp knitting and the like are appropriate from the viewpoint of fraying resistance when fixed with a suture.
  • the surface of the reinforcing material may be subjected to a hydrophilic treatment.
  • a hydrophilic treatment method is not particularly limited, and examples thereof include plasma treatment, glow discharge treatment, corona discharge treatment, ozone treatment, surface graft treatment, coating treatment, chemical treatment, and ultraviolet irradiation treatment.
  • the mode of reinforcement by the reinforcing material is not particularly limited.
  • a mode in which the reinforcing material is arranged on the surface and Z or inside of the gelatin film and integrated is preferable.
  • the location of reinforcement is not particularly limited, and the entire gelatin film may be reinforced, or only a part to be sutured may be reinforced.
  • the method of reinforcing with the reinforcing material is not particularly limited.
  • the reinforcing material is immersed, and the gelatin solution is soaked inside the reinforcing material. Drying method (first method); the above gelatin solution in a petri dish After casting, start gelatin gelatin. Then, before the gelatin is completely gelled, a reinforcing material is placed on the gelatin immediately before the gelling, further completely gelled and dried (second method); and integrated by the second method.
  • a method in which a composite of a reinforcing material and a gelatin film is immersed in a gelatin solution so that the reinforcing material faces and dried (third method); a glass plate that has been confronted with a desired thickness in advance
  • Examples include a method (fourth method) in which a reinforcing material having a desired shape is held between a glass plate, a gelatin solution is poured between the glass plates, this is cooled and gelled, and then dried (fourth method).
  • the adhesion-preventing material of the present invention is a gelatin film that has been thermally cross-linked so as to have a constant water content, so that the degree of cross-linking is uniform as a whole, and gelatin that has been subjected to UV cross-linking. Compared to anti-adhesion materials that also have film strength, it has higher strength and has excellent shape stability in vivo. Furthermore, there are advantages such as no concern about the release of toxic substances having a low molecular weight even when compared with an anti-adhesion material composed of a gelatin film crosslinked with a chemical crosslinking agent.
  • the adhesion preventing material of the present invention is particularly suitable for use in preventing pericardial adhesion.
  • the pericardial adhesion-preventing material comprising the adhesion-preventing material of the present invention is also one aspect of the present invention.
  • the present invention is flexible enough to fit the affected area as a hydrous gel that is not toxic to the living body, has a uniform cross-linking, maintains its form in the living body for a certain period of time, and then quickly absorbs it into the living body.
  • An anti-adhesion membrane can be provided.
  • Gelatin manufactured by Futsubishi, alkali-treated porcine product, weight average molecular weight 13.20,000, jelly strength 257 g
  • distilled water so as to be 5% by weight
  • 13 mL was poured into (size 14 cm ⁇ 10 cm) and air-dried as it was to prepare an uncrosslinked gelatin film having a thickness of about 40 m.
  • uncrosslinked gelatin films are stacked to form an uncrosslinked gelatin film with a thickness of about 160 m.
  • a laminate was obtained.
  • the uncrosslinked gelatin gelatins constituting the uncrosslinked gelatin film laminate were numbered 1, 2, 3, and 4 as Uchiforce.
  • the obtained uncrosslinked gelatin film laminate is sandwiched from both sides with a 1 mm thick fluorine resin sheet, and further placed on a vacuum dryer shelf with both sides sandwiched between 3 mm thick aluminum plates. It was. In this state, thermal crosslinking was performed at a pressure of 1 Torr or less and 135 ° C. for 8 hours.
  • the uncrosslinked gelatin film laminate obtained by the same method as in Example 1 was irradiated with ultraviolet rays from the film 1 side at an intensity of 0.25 mWZcm2 (15 W sterilization lamp, distance 50 cm) for 10 hours to carry out ultraviolet crosslinking.
  • the uncrosslinked gelatin film laminate obtained by the same method as in Example 1 was irradiated with ultraviolet rays on the film 1 side force in the same manner as in (Comparative Example 1).
  • ultraviolet rays were irradiated from the film 4 side in the same manner, and ultraviolet treatment was performed on both sides. (10 hours on each side, total 20 hours irradiation)
  • the moisture content was measured by the following method for each of the four gelatin films constituting the crosslinked gelatin film laminate. That is, the gelatin film was dried for about 24 hours at 25 ° C. under a reduced pressure of 1 Torr or less by a vacuum dryer, and the dry weight was measured. On the other hand, the gelatin film was immersed in 25 ° C phosphate buffered saline for 1 hour, and the wet weight was measured. From the obtained dry weight and wet weight, the water content was determined by the above formula (1).
  • This result shows the distribution of moisture content in the depth direction every 40 ⁇ m when an uncrosslinked gelatin film with a thickness of about 160 m is subjected to thermal crosslinking and UV crosslinking on only one side or both sides.
  • thermal crosslinking provides uniform crosslinking compared to ultraviolet crosslinking.
  • Gelatin manufactured by Futabi Co., Ltd., pork-derived alkali-treated product, weight average molecular weight 19.10,000, jelly strength 255 g
  • This uncrosslinked gelatin film was allowed to stand in a vacuum dryer in the manner shown in FIG. That is, gelatin films and lmm-thick fluorine resin sheets were alternately stacked to ensure that the uncrosslinked gelatin film laminate was sandwiched between two fluorine resin sheets. Furthermore, an aluminum plate with a thickness of 3 mm was sandwiched between every five unbridged gelatin films.
  • the uncrosslinked gelatin film was numbered 1, 2, 3,..., 20 from the bottom, and in this state, thermal crosslinking was performed under conditions of a pressure of 1 Torr or less, 135 ° C., and 8 hours.
  • Table 2 shows that a nearly constant water content can be obtained regardless of the installation position in the vacuum dryer.
  • Gelatin manufactured by Futsubishi, alkali-treated porcine product, weight average molecular weight 13.20,000, jelly strength 257 g
  • distilled water so as to be 5% by weight
  • 50 mL was poured into (size 14 cm ⁇ 10 cm) and air-dried as it was to obtain an uncrosslinked gelatin film having a thickness of about 160 m.
  • the obtained non-crosslinked gelatin film was sandwiched between lmm-thick fluorine resin sheets on both sides and placed on a vacuum dryer shelf with both sides sandwiched between 3mm-thick aluminum plates. In this state, thermal crosslinking was performed at a pressure of 1 Torr or less and 135 ° C. for 8 hours.
  • An uncrosslinked gelatin film having a thickness of about 160 m was produced in the same manner as in Example 3.
  • the obtained uncrosslinked gelatin film was irradiated with ultraviolet rays at an intensity of 0.25 mWZcm2 (15 W sterilizing lamp, distance 50 cm) for 10 hours on each side, and both sides were UV-crosslinked.
  • Example 3 The adhesion preventing materials produced in Example 3 and Comparative Example 3 were evaluated by the following methods. The results are shown in Table 3.
  • the sample was cut to a width of 1 cm and a length of 3 cm, and immersed in 25 ° C. phosphate buffered saline for 1 hour. Next, after wiping off excess moisture on the surface, it was set on a tensile tester (Instron Model 4302) with a distance between chucks of lcm, and it was pulled at a crosshead speed of lOOmmZmin, and the stress at break was determined as the tensile strength. .
  • the obtained anti-adhesion material was cut into a size of lcm X l.5 cm. This was embedded in the abdominal cavity of Wistar rats (5 weeks old). Incisions were made after 1, 2, 3, 4, 6, and 8 weeks, and the state of the anti-adhesion material was visually observed and evaluated according to the following criteria.
  • the present invention has flexibility that allows it to fit into an affected area as a hydrous gel that is not toxic to a living body, and has a uniform cross-linking and maintains a form in vivo for a certain period of time, and then quickly.
  • An anti-adhesion membrane that is absorbed by a living body can be provided.
  • FIG. 1 is a schematic view showing a preferred embodiment in the case where a large number of uncrosslinked gelatin films are subjected to thermal crosslinking simultaneously.

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Abstract

本発明は、生体に対して毒性がなく、含水ゲルとして患部にフィットできる柔軟性を有し、かつ、架橋が均質で一定期間は生体内で形態を保持し、その後は速やかに生体に吸収される癒着防止膜を提供することを目的とする。 本発明は、熱架橋されたゼラチンフィルムからなる癒着防止材であって、下記式（１）により算出される含水率が６０～８５％である癒着防止材である。含水率（％）＝［（Ｗｓ－Ｗｄ）／Ｗｓ］×１００（％）（１） 　式（１）中、Ｗｓは、癒着防止材を２５°Cにおいてリン酸緩衝生理食塩水中に１時間浸漬したときの重量（湿潤重量）を表し、Ｗｄは、癒着防止材を真空乾燥機を用いて完全に乾燥したときの重量（乾燥重量）を表す。

Description

明 細 書
癒着防止膜
技術分野
[0001] 本発明は、生体に対して毒性がなぐ含水ゲルとして患部にフィットできる柔軟性を有 し、かつ、架橋が均質で一定期間は生体内で形態を保持し、その後は速やかに生体 に吸収される癒着防止膜に関する。
背景技術
[0002] 外科手術後には、しばしば生体組織同士の癒着が発生し、痛みや機能障害を引き 起こすが、癒着は産婦人科、消化器外科、整形外科及び心臓血管外科分野におい て特に問題となり、ひどい場合は癒着を剥離するための手術が必要になる。また、こ のような癒着が起こった場合、原疾患の再手術の時の危険性が高まる。このような生 体組織同士の癒着を防止する方法として、癒着の発生する恐れのある部位を癒着防 止材と呼ばれる膜を用いて隔離する方法が提案されて 、る。
[0003] 癒着防止材に要求される性能としては、含水ゲルとして患部にフィットできる柔軟性を 有すること、及び、一定期間は生体内で形態を保持し、その後は速やかに生体に吸 収されること、組織反応が軽微であること等が挙げられる。このような性能を満たす癒 着防止材として、ゼラチンを含有するフィルムを用いたものが提案されている（例えば 、特許文献 1〜6)。ゼラチンは、生体由来の高分子であり、生体適合性等にも優れる
[0004] しかし、ゼラチンフィルムは、そのままでは生体中の水分を吸収して大きく膨潤してし まったり、ごく短期間の間に分解されて形態を失ってしまうため、使いにくぐ充分な 癒着防止効果を発揮できないという問題があった。この問題に対して、特許文献 1〜 6においては、ゼラチン含有フィルムを適当な方法により架橋することにより、適当な 含水性と分解性とを付与することが行われている。例えば、特許文献 1、 4、 5、 6では 紫外線架橋が、また、特許文献 2、 3では化学的な架橋剤を併用することが記載され ている。
しかしながら、紫外線架橋したゼラチンフィルム力もなる癒着防止材は、高架橋にも かかわらず生体内で早期に形態を失ってしまうことがあるという問題があった。
一方、化学的な架橋剤を用いる方法は、架橋剤が残留したり、体内で分解されるとき に架橋剤由来の副産物が発生したりする問題があった。
特許文献 1：特開平 11—47258号公報
特許文献 2：特開平 11― 279296号公報
特許文献 3 :特開 2000— 212286号公報
特許文献 4：特開 2003— 62063号公報
特許文献 5：特開 2004 - 209228号公報
特許文献 6：特許第 3517358号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
本発明者らは、紫外線架橋したゼラチンフィルム力 なる癒着防止材が高架橋にも 力かわらず生体内で早期に形態を失ってしまう原因が、癒着防止材中における架橋 の不均一にあることを見出した。即ち、ゼラチンフィルムに紫外線を照射して架橋を 施す場合、紫外線がゼラチンに吸収されることから、比較的表面付近では高い架橋 が施されるのに対して、厚み方向の深い部分での架橋が低くなる。とりわけ、ゼラチン に不純物が含まれる場合には、不純物に紫外線が照射されることによりゼラチンの一 部が変質、変色して、なおさら紫外線を吸収しやすくなる。このような厚み方向で架橋 が不均一なゼラチンフィルムを用いた癒着防止材を生体内に置 、た場合、手術直後 には形態が安定しているように見えても、低架橋の中央部付近の分解が急速に進み 、やがて中央部が消失して形状を保てなくなる。更に、架橋が不均一である場合には 、全体として同程度の架橋が施されたものに比べて引張強度等が劣るという問題も生 じる。
また、化学的な架橋剤を用いる方法は、架橋剤の残留や、架橋部が分解すること〖こ よる低分子量物質の放出が問題となる。
本発明は、上記現状に鑑み、生体に対して毒性がなぐ含水ゲルとして患部にフイツ トできる柔軟性を有し、かつ、架橋が均質で、一定期間は生体内で形態を保持し、そ の後は速やかに生体に吸収される癒着防止膜を提供することを目的とする。 課題を解決するための手段
[0006] 本発明は、熱架橋されたゼラチンフィルム力 なる癒着防止材であって、下記式（1) により算出される含水率が 60〜85%である癒着防止材である。
含水率 ニ^^^^ ^^ ^^^^ ^^ 。） (1)
式（1)中、 Wsは、癒着防止材を 25°Cにおいてリン酸緩衝生理食塩水中に 1時間浸 漬したときの重量 (湿潤重量)を表し、 Wdは、癒着防止材を真空乾燥機を用いて完 全に乾燥したときの重量 (乾燥重量)を表す。
以下に本発明を詳述する。
[0007] 本発明者らは、鋭意検討の結果、ゼラチンフィルムに熱架橋を施した場合には、紫 外線架橋に比べて均一な架橋を施すことができ、かつ、化学的な架橋剤を用いる方 法に比べて毒性の高い低分子量物質も発生しないことを見出し、本発明を完成する に至った。ゼラチンの熱架橋については、特許文献 6等においても言及されているが 、癒着防止材としての性能を満たす架橋度や架橋方法について詳細に述べられて いない。
[0008] 本発明の癒着防止材は、熱架橋されたゼラチンフィルム力もなる。
上記ゼラチンフィルムの原料となるゼラチンとしては特に限定されず、例えば、牛、豚 、鶏、鮭等の骨、腱、皮等に由来するものを用いることができる。
上記ゼラチンフィルムの原料となるゼラチンは、 GPCでの測定による重量平均分子 量の好ましい下限が 10万、好ましい上限が 30万である。 10万未満であると、得られ る本発明の癒着防止材の引張強度が低くなることがあり、一方、ゼラチンの性質上そ の上限が 30万を越えることはないのでこれを上限とする。なお、より好ましい下限は 1 5万、より好ましい上限は 30万である。
[0009] 上記ゼラチンフィルムの原料となるゼラチンは、ゼリー強度の好ましい下限が 150g、 好ましい上限が 350gである。 150g未満であると、得られる本発明の癒着防止材の 変形率が大きくなるあるいは引張強度が低くなることがあり、 350gを超えるようなもの を製造することは困難であることがその理由である。より好ましい下限は 250g、より好 まし 、上限は 350gである。
なお、本明細書においてゼリー強度とは、 JIS K 6503— 2001に定められている ゼリー強度を意味し、 6. 67重量％ゼラチン水溶液を、 10°Cで 17時間冷却して調製 したゼリーの表面を、 12. 7mm径のプランジャーで秒速 lmmの速さで 4mm押し下 げるのに必要な荷重を読み取ることにより測定することができる。
[0010] 上記ゼラチンフィルムの原料となるゼラチンは、エンドトキシン含有量が極めて少ない 、安全性に優れたアルカリ処理ゼラチンが好ましぐ具体的には、株式会社二ツビ社 製のゥシ由来アルカリ処理ゼラチン、ブタ由来アルカリ処理ゼラチン等が例示できる
[0011] 上記ゼラチンフィルムの原料となるゼラチンには、本発明の目的を阻害しない範囲に おいて、例えば、フィルムに柔軟性を付与する目的でグリセリン、ポリエチレングリコー ル、ヒアルロン酸等を添加してもよぐまた、抗菌剤、抗炎症剤等の従来公知の添カロ 物を配合してもよい。
[0012] 上記ゼラチンフィルムは、上記原料ゼラチンを適当な溶媒に溶解してゼラチン溶液を 調製し、該ゼラチン溶液を撥水処理したガラス板やポリスチレンシート（トレー）ゃフッ 素榭脂シート (トレー)等の離型シート上に流延した後、乾燥することにより得ることが できる。
即ち、まず、原料ゼラチンを加温状態の溶媒に溶解させる。上記溶媒としては、例え ば、蒸留水、ジメチルスルホキシド (DMSO)等や、これらの混合液等が使用でき、こ の中でも取扱 、の点で蒸留水が好まし 、。
ゼラチンの添加割合は特に限定されないが、好ましい下限は溶媒 lOOmL当たり 0. lg、好ましい上限は 50gである。 0. lg未満であると、成膜が困難であることがあり、 5 Ogを超えると、溶液の粘度が高くて均一に流延するのが困難となることがある。より好 まし！/、下限は lg、より好まし!/、上限は 30gである。
溶解温度としては特に限定されないが、好ましい下限は 30°C、好ましい上限は 70°C である。 30°C未満であると、溶解に長時間を要することがあり、 70°Cを超えると、ゼラ チンが分解、低分子化しゼリー強度が低下することがある。より好ましい下限は 40°C 、より好ましい上限は 60°Cである。
[0013] 得られたゼラチン溶解液をポリスチレンやフッ素榭脂性のシャーレ等に流延し、乾燥 させることによって、未架橋ゼラチンフィルムが製造できる。 上記乾燥方法としては特に限定されず、例えば、自然乾燥、加熱乾燥、減圧乾燥（ 真空乾燥)、強制排気乾燥、強制循環対流等により行うことができる。
上記乾燥温度の好ましい下限は 40°C、好ましい上限は 60°Cである。 40°C未満 であると、乾燥に必要以上に時間を要することがあり、 60°Cを超えると、ゼラチンが分 解、低分子化する。より好ましい下限は 0°C、より好ましい上限は 40°Cである。
[0014] 上記一連のゼラチンフィルムの製造工程は、例えば、クリーンベンチ、クリーンルーム 内で無菌的に行うことが好ましい。これは、作業中における雑菌の繁殖によって、ゼ ラチンフィルムが汚染することを防止するためである。したがって、使用する製造器具 は、例えば、オートクレープ、 EOG (エチレンオキサイドガス）、乾熱、電子線等で滅 菌処理されたものを使用することが好ましい。また、上記ゼラチン溶解液も、例えば、 従来公知のフィルターろ過滅菌を行って力 上記工程に供することが好ましい。
[0015] このようにして得られたゼラチンフィルムは、熱架橋が施される。
熱架橋により、紫外線架橋に比べて均一な架橋を施すことができ、かつ、化学的な架 橋剤を用いる方法に比べて毒性の高 、低分子量物質も発生しな 、。
[0016] 上記熱架橋の方法としては特に限定されないが、フィルムの両面力 均一に加熱す ることが好ましい。両面から加熱することにより、厚さ方向にも均一な架橋を施すこと ができる。
加熱は、 lTorr以下の減圧下にて行うことが好ましい。減圧することにより、加熱によ りゼラチンの熱分解が生じるのを抑えることができる。
[0017] 上記ゼラチンフィルムの熱架橋法しては、未架橋のゼラチンフィルムを同一の熱伝導 性を有する 2枚のシート間に挟持した状態で減圧下にて加熱する方法が好適である 。このような方法によれば、 2枚のシートから未架橋のゼラチンフィルムに均一に熱が 伝導することから、ゼラチンフィルムの厚さ方向及び平面方向に均一な架橋を施すこ とがでさる。
未架橋のゼラチンフィルムを、同一の熱伝導性を有する 2枚のシート間に挟持した状 態で、減圧下にて加熱する熱架橋工程を有する癒着防止材の製造方法もまた、本 発明の 1つである。
[0018] また、多数の未架橋ゼラチンフィルムに同時に熱架橋を施す場合には、未架橋のゼ ラチンフィルムが同一の熱伝導性を有する 2枚のシート間に挟持した状態となるように 、交互にゼラチンフィルムとシートとを重ねればよい。ただし、積層枚数が多くなると、 積層部分の端の方と中央部分とでは熱が不均一となることがある。即ち、熱源からの 距離により、熱伝導が変化する可能性がある。このような場合には、適当な間隔でァ ルミ板等の熱伝導性に優れる部材を挟み込むことにより、均一に熱伝導を行い、ロッ ト内での架橋の不均一を防止することができる。このように熱伝導性の異なるシートを 組み合わせ、熱伝導性を制御することにより熱架橋処理することにより、より均一な熱 架橋を施すことができる。
[0019] 図 1に、多数の未架橋ゼラチンフィルムに同時に熱架橋を施す場合の好ましい態様 を示す模式図を示した。図 1では、真空乾燥機 1内に、未架橋のゼラチンフィルム 2を 2枚のフッ素榭脂シート 3間に挟持した状態となるように、交互にゼラチンフィルム 2と フッ素榭脂シート 3とを重ねている。また、フッ素榭脂シート 3の 5枚毎にアルミニウム 板 4を設置し、熱伝導が全体として均一となるようにして!/、る。
熱伝導性の異なるシートを組み合わせ、熱伝導性を制御することにより熱架橋処理 する癒着防止材の製造方法もまた、本発明の 1つである。
更に、シート状の熱源を挟むことも、本発明の 1つである。力かる方法により、更に、よ り均一な熱架橋を施すことができる。
[0020] 上記シート状の熱源としては、例えば、電熱用ニッケルクロムをガラス繊維強化シリコ ンゴムシートで挟み温度コントローラーと組み合わせたシリコンラバーヒーター、シリコ ンシートヒーター、金属ヒーター等が挙げられる。
これらのシート状の熱源を直接用いたり、前記アルミ板と交互に重ねて用いたり、ァ ルミ板でシート状の熱源をサンドイッチ状に挟んで用いることにより、より面全体を均 一に加熱することができる。
[0021] 上記熱架橋は、下記式（1)により算出される含水率が 60〜85%である程度に施す。
上記含水率は、架橋の程度を反映する指標とすることができ、含水率が低いほど架 橋度が高い。
含水率 ニ^^^^ ^^ ^^^^ ^^ 。） (1)
式（1)中、 Wsは、癒着防止材を 25°Cにおいてリン酸緩衝生理食塩水中に 1時間浸 漬したときの重量 (湿潤重量)を表し、 Wdは、癒着防止材を真空乾燥機を用いて完 全に乾燥したときの重量 (乾燥重量)を表す。
[0022] 上記含水率が 60%未満であると、ゴム状弾性を有し、保形性に優れるものの、生体 内に置いたときの分解が遅ぐ癒着防止性能が低下することがある。 85%を超えると 、保形性が低下し、生体内に置いたときの分解が早ぐ早期に形状を失ってしまう。 好まし 、下限は 65%、好まし!/、上限は 80%である。
このような含水率を与えるには、熱架橋条件として、減圧下（lTorr)、 120〜170°C 、 30分〜 72時間程度の条件を適宜設定することが好ま ヽ。
一般的に、熱処理温度が高いほど、また、処理時間が長いほど架橋が多く入り、架橋 度は高い。また、含水率は架橋度が高いほど低い。
従って、所望の品質を得るために、その条件を適宜設定して行うのであるが、低い温 度に設定すると架橋に長時間を要し、逆に高 、温度で行うとフィルムが脆くなつて割 れやすい。
本発明の癒着防止材を得るためのより好ましい熱架橋条件の一例を挙げると、 120 〜150。C、 5〜30時間である。
[0023] 本発明の癒着防止膜は、 JIS L 1912— 1997に準ずる方法により、幅 lcmの試料 にて 25°Cにおいてリン酸緩衝生理食塩水中に 1時間浸漬した後で測定した引張強 力の好ましい下限が 1Nである。 1N未満であると、実用上、使用が困難となることがあ る。上限については特に限定はないが、現実的には IONを超えるのは困難である。 架橋度が高いほど強力は増加するが、高くなりすぎると脆くなり、伸びも強力も低下 する。また、架橋度が低いと強度が低い為、充分に伸びる前に破断する。
[0024] 本発明の癒着防止膜は、下記式 (2)により算出される変形率の好ましい下限が 95% 、好ましい上限が 120%である。上記変形率は、使用時の操作性を反映する指標と することができ、変形率が 100%から大きく離れるほど操作性が悪くなる。
変形率 (％) = (Ss/Sd) X 100 (%) (2)
式（2)中、 Ssは、癒着防止材を 25°Cにおいてリン酸緩衝生理食塩水中に 1時間浸 漬したときの面積を表し、 Sdは、癒着防止材を浸漬する前の面積を表す。 95%未満 であると、患部を覆うために必要な面積が確保できなくなることがあり、 120%を超え ると、操作しに《なることがある。（特に補強材が入っている場合、丸まったりして扱 いにくくなること力 Sある。）より好ましい下限は 100%、より好ましい上限は 110%であ る。
なお、架橋度が高いほど変形率は低くなる。
[0025] 本発明の癒着防止膜は、更に、生体分解吸収性高分子力 なる補強材により補強さ れてもよい。生体分解吸収性高分子力 なる補強材は、生体内で分解吸収されるも のであることから、このような補強材により補強することにより本発明の癒着防止膜は 、再手術等の必要が生じることもなぐ縫合等により破損しないだけの強度を付与す ることがでさる。
[0026] 上記生体内分解吸収性高分子としては特に限定されないが、適度な強度と分解性と を示すことから、ポリ乳酸、乳酸一力プロラタトン共重合体、ポリグリコール酸等が好適 である。
[0027] 上記補強材の態様としては特に限定されず、例えば、不織布、織物、編物、組紐、フ イルム等が挙げられる。好ましくは、縫合糸で固定した場合のほつれにくさの観点か ら、長繊維不織布、ゴース織り、及び、経て編み等が適切である。
[0028] 上記補強材は、表面に親水化処理が施されていてもよい。補強材表面が親水化され ることによって、ゼラチンフィルムとの密着性が向上し、補強材とゼラチンフィルムとが 剥離し難くなる。上記親水化処理の方法としては特に限定されず、例えば、プラズマ 処理、グロ一放電処理、コロナ放電処理、オゾン処理、表面グラフト処理、コーティン グ処理、薬品処理、紫外線照射処理等が挙げられる。
[0029] 上記補強材による補強の態様としては特に限定されないが、例えば、上記ゼラチンフ イルムの表面及び Z又は内部に補強材が配置され、一体化して 、る態様が好適であ る。
また、補強の箇所としては特に限定されず、ゼラチンフィルムの全体が補強されてい てもよ 、し、縫合等が行われる一部のみが補強されて 、てもよ 、。
[0030] 上記補強材により補強する方法としては特に限定されず、例えば、上記ゼラチン溶 液をシャーレ等に流延したところに、補強材を浸漬させ、補強材内部にゼラチン溶液 を染み込ませた後、乾燥させる方法 (第 1の方法）；上記ゼラチン溶液をシャーレ等に 流延した後、ゼラチンのゲルィ匕を開始する。そして、完全にゼラチンがゲルィ匕する前 に、ゲルィ匕直前のゼラチン上に補強材を載せ、更に完全にゲル化し、乾燥させる方 法 (第 2の方法）；第 2の方法により一体化させた補強材とゼラチンフィルムとの複合体 を、補強材が対面するようにゼラチン溶液に浸漬し、乾燥する方法 (第 3の方法）；予 め、所望の厚みとなるように対抗させたガラス板とガラス板との間に所望の形状の補 強材を保持させ、該ガラス板の間にゼラチン溶液を流し込み、これを冷却してゲルィ匕 した後、乾燥する方法 (第 4の方法)等が挙げられる。
発明の効果
[0031] 本発明の癒着防止材は、一定の含水率となるように熱架橋が施されたゼラチンフィル ムカ なることにより、全体としての架橋度が均一であり、紫外線架橋が施されたゼラ チンフィルム力もなる癒着防止材に比較して、強度等が高ぐまた、生体内での形状 安定性にも優れる。更に、化学的架橋剤を用いて架橋が施されたゼラチンフィルムか らなる癒着防止材に比較しても、低分子量の毒性物質の放出の心配がない等の利 点がある。
本発明の癒着防止材は、特に心膜の癒着防止の用途に好適である。本発明の癒着 防止材からなる心膜用癒着防止材もまた、本発明の 1つである。
本発明によれば、生体に対して毒性がなぐ含水ゲルとして患部にフィットできる柔軟 性を有し、かつ、架橋が均質で一定期間は生体内で形態を保持し、その後は速やか に生体に吸収される癒着防止膜を提供することができる。
発明を実施するための最良の形態
[0032] 以下に実施例を掲げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例のみ に限定されるものではない。
[0033] (実施例 1)
ゼラチン (二ツビ社製、ブタ由来アルカリ処理品、重量平均分子量 13. 2万、ゼリー強 度 257g)を 5重量％になるように蒸留水に溶解し、これをポリスチレン榭脂製のシャ ーレ（大きさ 14cm X 10cm)に 13mL流し込み、そのまま風乾して、厚さ約 40 mの 未架橋ゼラチンフィルムを調製した。
この未架橋ゼラチンフィルム 4枚を重ねて、厚さ約 160 mの未架橋ゼラチンフィル ム積層体を得た。なお、この未架橋ゼラチンフィルム積層体を構成する未架橋ゼラチ ンフイノレムにつ 、て、上力ら 1、 2、 3、 4と番号をふった。
[0034] 得られた未架橋ゼラチンフィルム積層体を両側から厚さ 1mmのフッ素榭脂シートで 挟持し、更にその両側を厚さ 3mmのアルミ板に挟持した状態で真空乾燥機の棚上 に置いた。この状態で圧力 lTorr以下、 135°C、 8時間、熱架橋を行った。
[0035] (比較例 1)
実施例 1と同様の方法により得た未架橋ゼラチンフィルム積層体について、フィルム 1 側から 0. 25mWZcm2の強度（15W殺菌ランプ、距離 50cm)で紫外線を 10時間 照射し、紫外線架橋を行った。
[0036] (比較例 2)
実施例 1と同様の方法により得た未架橋ゼラチンフィルム積層体について、（比較例 1)と同様の方法でフィルム 1側力も紫外線を照射した。次いで、フィルム 4側からも同 様の方法で紫外線を照射し、両面に紫外線処理を行った。（片面各 10時間、合計 2 0時間照射）
[0037] (評価）
架橋後のゼラチンフィルム積層体を構成する各々 4枚のゼラチンフィルムにつ ヽて、 以下の方法により含水率を測定した。即ち、ゼラチンフィルムを真空乾燥機で、 lTor r以下の減圧下、 25°C、 24時間程度乾燥して乾燥重量を測定した。一方、ゼラチン フィルムを 25°Cのリン酸緩衝生理食塩水中に 1時間浸漬し、湿潤重量を測定した。 得られた乾燥重量及び湿潤重量から、上記式（1)により含水率を求めた。
結果を表 1に示した。
[0038] [表 1]
Figure imgf000012_0001
[0039] 表 1より、実施例 1の熱架橋の場合には、 4枚のゼラチンフィルムの含水率はほぼ同 程度であるのに対し、比較例 1の紫外線架橋の場合には、直接紫外線を照射してい ない側のフィルムの含水率が高く（即ち、架橋度が低く）、また、比較例 2の紫外線架 橋の場合には、紫外線が照射された 1、 4に比べて 2、 3の含水率が高く（即ち、架橋 度が低く）、いずれも熱架橋の場合に比べて不均一である結果であった。
この結果は、厚さ約 160 mの未架橋ゼラチンフィルムに熱架橋、片面のみあるいは 両面の紫外線架橋を行なった場合の深さ方向の含水率の分布を 40 μ m毎に示して いる。すなわち熱架橋により、紫外線架橋に比べて均一な架橋が施こされることを示 している。
[0040] (実施例 2)
ゼラチン (二ツビ社製、ブタ由来アルカリ処理品、重量平均分子量 19. 1万、ゼリー強 度 255g)を 5重量％になるように蒸留水に溶解し、これをポリスチレン榭脂製のシャ ーレ（大きさ 14cm X 10cm)に 50mL流し込み、そのまま風乾して、厚さ約 160 m の未架橋ゼラチンフィルムを 20枚調製した。
この未架橋ゼラチンフィルムを、図 1に示した態様で真空乾燥機内に静置した。即ち 、ゼラチンフィルムと厚さ lmmのフッ素榭脂シートとを交互に重ねて、必ず未架橋ゼ ラチンフィルム積層体が 2枚のフッ素榭脂シートで挟持されるようにした。更に、未架 橋ゼラチンフィルム 5枚ごとに厚さ 3mmのアルミ板を挟むようにした。
なお、この未架橋ゼラチンフィルムについて、下から 1、 2、 3、 · · ·、 20と番号をふった この状態で圧力 lTorr以下、 135°C、 8時間の条件で熱架橋を行った。
[0041] (評価）
架橋後の 20枚のゼラチンフィルムの中から、 3、 8、 13、 18の 4枚を選択し、上述の方 法により含水率を測定した。
結果を表 2に示した。
[0042] [表 2] 含水率 (%)
フィルム 3
フィルム 8
フィルム 1 3 71 . 4
フィルム 1 8 71 . 6
D C
[0043] 表 2より、真空乾燥機内での設置位置にかかわらずほぼ一定の含水率が得られるこ ω
とが半 ljつた。
[0044] (実施例 3)
ゼラチン (二ツビ社製、ブタ由来アルカリ処理品、重量平均分子量 13. 2万、ゼリー強 度 257g)を 5重量％になるように蒸留水に溶解し、これをポリスチレン榭脂製のシャ ーレ（大きさ 14cm X 10cm)に 50mL流し込み、そのまま風乾して、厚さ約 160 m の未架橋ゼラチンフィルムを得た。
得られた未架橋ゼラチンフィルムを両側カゝら厚さ lmmのフッ素榭脂シートで挟持し、 更にその両側を厚さ 3mmのアルミ板に挟持した状態で真空乾燥機の棚上に置いた 。この状態で圧力 lTorr以下、 135°C、 8時間、熱架橋を行った。
[0045] (比較例 3)
実施例 3と同様の方法により、厚さ約 160 mの未架橋ゼラチンフィルムを作製した。 得られた未架橋ゼラチンフィルムに 0. 25mWZcm2の強度（15W殺菌ランプ、距離 50cm)で紫外線を片面 10時間ずつ照射し、両面を紫外線架橋した。
[0046] (評価）
実施例 3及び比較例 3で作製した癒着防止材について、以下の方法により評価を行 つた。結果を表 3に示した。
[0047] (1)引張強力の測定
JIS L 1912— 1997に準ずる方法により測定した。即ち、試料を幅 lcm、長さ 3cm に切断し、 25°Cのリン酸緩衝生理食塩水中に 1時間浸漬した。次いで、表面の余分 な水分をふき取った後、チャック間距離 lcmで引張試験機 (インストロン社製 4302型 )にセットし、クロスヘッドスピード lOOmmZminで引張り、破断したときの応力を引張 強力として求めた。
[0048] (2)変形率の測定 試料を幅約 lcm、長さ約 3cmに切断し、ノギスを用いて正確な長さを測定し、面積 S dを計算した。 25°Cのリン酸緩衝生理食塩水中に 1時間浸漬した後、表面の余分な 水分をふき取り、再びノギスを用いて長さを正確に測定し、面積 Ssを計算した。 上記式 (2)により変形率を算出した。
[0049] (3)含水率の測定
実施例 1の場合と同様の方法により測定した。
[0050] (4)動物実験評価
得られた癒着防止材を lcm X l . 5cmの大きさに切断した。これをウィスターラット（5 週齢)の腹腔内に埋入した。 1、 2、 3、 4、 6、 8週後に切開し、癒着防止材の状態を 目視により観察し、以下の基準により評価した。
〇： 4週まで癒着防止材は形状を保持しており、 6週には完全に消失して 、た。
X : 3週段階で癒着防止材は形状を失ってしまい、ほとんど消失していた。
[0051] [表 3]
Figure imgf000015_0001
産業上の利用可能性
[0052] 本発明によれば、生体に対して毒性がなぐ含水ゲルとして患部にフィットできる柔軟 性を有し、かつ、架橋が均質で一定期間は生体内で形態を保持し、その後は速やか に生体に吸収される癒着防止膜を提供することができる。
図面の簡単な説明
[0053] [図 1]多数の未架橋ゼラチンフィルムに同時に熱架橋を施す場合の好ましい態様を 示す模式図である。
符号の説明
[0054] 1 真空乾燥機
2 未架橋のゼラチンフィルム
3 フッ素榭脂シート アルミニウム板

Claims

請求の範囲
[1] 熱架橋されたゼラチンフィルム力 なる癒着防止材であって、下記式（1)により算出さ れる含水率が 60〜85%であることを特徴とする癒着防止材。
含水率 ニ^^^^ ^^ ^^^^ ^^ 。） (1)
式（1)中、 Wsは、癒着防止材を 25°Cにおいてリン酸緩衝生理食塩水中に 1時間浸 漬したときの重量 (湿潤重量)を表し、 Wdは、癒着防止材を真空乾燥機を用いて完 全に乾燥したときの重量 (乾燥重量)を表す。
[2] JIS L 1912— 1997に準ずる方法により、幅 lcmの試料にて 25°Cにおいてリン酸緩 衝生理食塩水中に 1時間浸漬した後で測定した引張強力が 1〜： LONであることを特 徴とする請求項 1記載の癒着防止材。
[3] 下記式（2)により算出される変形率が 95〜 120%であることを特徴とする請求項 1又 は 2記載の癒着防止材。
変形率 (％) = (Ss/Sd) X 100 (%) (2)
式（2)中、 Ssは、癒着防止材を 25°Cにおいてリン酸緩衝生理食塩水中に 1時間浸 漬したときの面積を表し、 Sdは、癒着防止材を浸漬する前の面積を表す。
[4] ゼラチンフィルムを構成する原料ゼラチン力 重量平均分子量 10万〜 30万であるこ とを特徴とする請求項 1、 2又は 3記載の癒着防止材。
[5] ゼラチンフィルムを構成する原料ゼラチンが、 JIS K 6503— 2001に定められる方 法によるゼリー強度が 150〜350gであることを特徴とする請求項 1、 2、 3又は 4記載 の癒着防止材。
[6] 更に、生体分解吸収性高分子力もなる補強材により補強されていることを特徴とする 請求項 1、 3、 4又は 5記載の癒着防止材。
[7] 減圧下（lTorr)、 120〜170°C、 30分〜 72時間の条件で熱架橋されたことを特徴と する請求項 1記載の癒着防止材。
[8] 請求項 1、 2、 3、 4、 5、 6又は 7記載の癒着防止材力 なることを特徴とする心膜用癒 着防止材。
[9] 請求項 1、 2、 3、 4、 5、 6又は 7記載の癒着防止材の製造方法であって、未架橋のゼ ラチンフィルムを、同一の熱伝導性を有する 2枚のシート間に挟持した状態で、減圧 下にて加熱する熱架橋工程を有することを特徴とする癒着防止材の製造方法。
[10] 請求項 1、 2、 3、 4、 5、 6又は 7記載の癒着防止材の製造方法であって、熱伝導性の 異なるシートを組み合わせ、熱伝導性を制御することにより熱架橋処理を行うことを特 徴とする癒着防止材の製造方法。
[11] 更に、シート状の熱源を挟むことを特徴とする請求項 9又は 10記載の癒着防止材の 製造方法。
[12] 得られた癒着防止材の厚み方向の架橋度が均一であることを特徴とする請求項 9、 1 0又は 11記載の癒着防止材の製造方法。
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