KR20160142758A - 자외선을 이용한 콜라겐 필름의 제조방법, 이를 이용하여 제조된 콜라겐 필름 및 콜라겐 필름을 이용하여 제조된 생체재료 - Google Patents

자외선을 이용한 콜라겐 필름의 제조방법, 이를 이용하여 제조된 콜라겐 필름 및 콜라겐 필름을 이용하여 제조된 생체재료 Download PDF

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Abstract

본 발명은 콜라겐을 산성 용액에 용해하여 콜라겐 용액을 제조하는 콜라겐 용액 제조단계; 상기 콜라겐 용액에 자외선을 조사하여 물리적으로 가교하는 가교단계; 및 상기 가교된 콜라겐을 자연 건조하는 건조단계;를 포함하는 자외선을 이용한 콜라겐 필름의 제조방법, 상기 자외선을 이용한 콜라겐 필름의 제조방법을 이용하여 제조된 콜라겐 필름 및 상기 콜라겐 필름을 이용하여 제조된 창상피복재, 인공 고막 패치, 치과용 차폐막, 인공 각막, 인공 렌즈, 유착방지막, 약물전달제재 및 인공장기 등과 같은 생체재료에 관한 것이다.

Description

자외선을 이용한 콜라겐 필름의 제조방법, 이를 이용하여 제조된 콜라겐 필름 및 콜라겐 필름을 이용하여 제조된 생체재료{MANUFACTURING METHOD OF COLLAGEN FILM USING ULTRAVIOLET RAYS AND COLLAGEN FILM MANUFACTURED BY USING THE SAME AND BIOMATERIALS MANUFACTURED BY USING THE COLLAGEN FILM}
본 발명은 자외선을 이용한 콜라겐 필름의 제조방법, 이를 이용하여 제조된 콜라겐 필름 및 콜라겐 필름을 이용하여 제조된 생체재료에 관한 것으로써, 특히, 동물조직으로부터 분리한 콜라겐을 자외선을 이용하여 가교시킴으로써 필름을 제조하는 자외선을 이용한 콜라겐 필름의 제조방법, 이를 이용하여 제조된 콜라겐 필름 및 콜라겐 필름을 이용하여 제조된 생체재료에 관한 것이다.
생체재료(Biomaterial)란 손상되었거나 기능을 상실한 인체조직 및 기관의 기능을 대체하기 위하여 체내에서 간헐적이거나 지속적으로 주변 조직과 접촉하며 체액에 노출되는 인공적인 물질로 정의할 수 있다.
인체에 활용되는 생체재료는 크기 및 형태적인 측면에서 고려해볼 때 수복되어야할 조직의 부위와 유사하여야 하며, 기계적·물리적 성질도 본래 조직과 가능한 같아야 지속적인 효과를 유지할 수 있다.
따라서, 적용 부위 및 사용 목적에 적합하도록 다양한 형태로 제조되고 있으며, 특히 생물학적 고분자가 원료인 경우에는 용액(Solution), 필름(Film), 스펀지(Sponge), 섬유(Fibers), 하이드로젤(Hydrogel)의 제형으로 분류된다.
각 형태별 제품 개발군으로써 용액 제형은 피부이식재료, 코팅제, 약물전달체 그리고 세포배양용 매트릭스가 있으며, 필름 제형은 창상피복재, 약물전달제재, 유착방지막 그리고 고막이나 각막과 같은 형태가 있다.
또한, 스펀지 제형은 창상피복재, 지혈제, 인공피부 그리고 인공장기에 적용되고, 섬유 제형은 수술봉합사에 적용되며, 하이드로젤 제형은 콘텍트렌즈, 연부조직 이식재 그리고 세포배양매트릭스에 적용될 수 있다.
용액이나 스펀지 그리고 하이드로젤 제형의 생체재료는 다양한 분야에 적용되어 상용화되고 있는 반면, 필름 형태의 생체재료는 제품화하기 위한 제형이 부족하여 연구 개발 및 상품 시판이 시급한 실정이다.
필름 제형의 생체재료는 다음과 같은 용도로 사용 가능하다.
화상이나 심한 찰과상 등에 의해 표피가 넓은 부위에 걸쳐 손상을 입었을 경우에 창상피복재를 이용한 치료방법이나 상피세포를 배양한 세포막을 이식하는 방법이 이용되고 있다.
필름 제형의 생체재료는 창상피복재의 역할을 수행하거나 상피세포층을 견고하게 하여 환부 조직으로의 생착률을 높이는 목적으로 이용하기에 적합하다.
이비인후과에서는 손상된 고막에 적용할 수 있는 시술인 고막 패치술(고막 천공 변연부위에 패치를 대어주어 상피층이 패치를 따라 재생되도록 유도하는 시술법)에 이용되는 패치 형태로 이용하기에 적합하다.
안과에서는 각막수술 후, 또는 각막 손상이 발생한 경우 이용 가능한 렌즈형태 등으로 이용가능하며, 치과에서는 조직재생유도술(Guided Tissue Regeneration)을 위해 필름과 같은 차폐막(결손부위 노출 방지와 균의 유입방지 그리고 골재생을 위한 기능적 재건에 알맞은 공간 확보 등의 목적)에 이용가능하다.
뿐만 아니라 의료용 목적의 약물전달제재, 유착방지막, 인공장기 등에도 사용 가능하다.
인체에 손상이 발생한 경우 본래의 조직으로 재생시키는 것을 최선의 목적이라고 볼 때, 다양한 생체재료 가운데 콜라겐을 응용하는 것은 매우 합리적이라고 할 수 있다.그 이유는 콜라겐은 인체 내의 거의 모든 조직에 분포하며, 인체를 구축하는데 필수적인 단백질이기 때문이다.
콜라겐은 생체 적합성 및 조직 친화성이 우수하고, 낮은 항원성, 세포부착능력, 분화 및 증식을 촉진시키는 작용, 지혈 효과 그리고 생체내에서 완전히 분해 후 흡수되는 특징을 갖고 있기 때문에 의료용 재료로서 우수한 특성을 갖는다.
의료용 생체재료로 콜라겐을 사용하는 경우, 적용 부위와 목적에 따라 적절한 형태와 강도를 유지하기 위해 가교 공정을 거쳐야한다.
콜라겐 가교방식은 크게 화학적 가교법과 물리적 가교법으로 분류된다. 화학적 가교법에는 Formaldehyde, Glutaraldehyde, Carbodiimides(EDC), Polyepoxy compounds와 같은 가교제를 이용한 방법이 있다. 물리적 가교법에는 건열처리, 자외선 조사, 감마선 조사를 이용한 방법이 있다.
라이프코드인터내셔날 주식회사의 등록특허 제10-0536478호는 인공 장기 제조용 생분해성 고분자 기질을 개발하기 위하여, 동결건조된 콜라겐을 1 내지 2%보다 낮은 저농도의 콜라겐 용액으로 재용해 후 글루코사미노글리칸을 가교 결합시켜 필름 형태의 생분해성 콜라겐 기질을 제조하였다.
제네웰 주식회사의 등록특허 제10-1434041호는 생체조직 유래 소재로부터 제조된 재생 유도용 멤브레인을 개발하기 위하여, 생체조직 유래 소재를 팽윤, 분쇄, 필터 후 헥사메틸렌디이소시아네이트, 에폭시 그룹, 카르보이미드, 또는 아실아자이드와 같은 화학적 가교 처리 또는 50~100 torr 진공도에서 50~200℃의 열을 가하는 열가교 처리를 통해 멤브레인을 제조하였다.
상기 방법들을 포함하여, 현재 이용되는 대부분의 콜라겐 가교는 생체내에 잔류하여 독성을 나타낼 수 있는 가교물질을 사용하여 생체재료의 안전성을 확보하기 어렵다. 또한 동결건조 후 재용해 그리고 다시 물리적 가교를 진행하는 등의 여러 단계에 걸친 가교 과정이 요구되어 생산 공정이 복잡하고, 오랜 시간이 요구되며, 에너지 소모가 크다는 단점이 있다.
이에 본 발명은 이러한 문제점들을 해결하기 위한 연구를 진행하여, 콜라겐 용액을 화학적 가교제나 동결건조 과정 없이 자외선 가교만으로 콜라겐 필름을 제조할 수 있는 조건 및 방법을 정립하였다.
그 외에 국내에 공개된 제10-2013-0108269호는 유도체화된 콜라겐을 이용하여 약물전달에 이용하기 위한 콜라겐 구조물은 본 발명과 제조공정과 모재(母材)가 다르고 그로 인한 제품 결과물이 상이한 것이다. 즉, 본 발명은 생체재료로 사용되는 것이나 상기 인용발명은 유도체화된 콜라겐 필름에 약물을 첨가하여 녹내장, 고안압증, 부비동염 등 치료에 사용된다.
본 발명이 해결하고자 하는 기술적 과제는, 콜라겐 용액을 화학적 가교제나 동결건조의 과정 없이 자외선 가교만으로 필름을 제조함으로서, 표면이 매끄러운 제형의 콜라겐 필름을 제조할 수 있는 자외선을 이용한 콜라겐 필름의 제조방법을 제공하는데 있다.
본 발명이 해결하고자 하는 또 다른 기술적 과제는, 상기와 같은 자외선을 이용한 콜라겐 필름의 제조방법을 이용하여 제조된 콜라겐 필름을 제공하는데 있다.
본 발명이 해결하고자 하는 또 다른 기술적 과제는, 상기와 같은 콜라겐 필름을 이용하여 제조된 의료용 목적의 생체재료를 제공하는데 있다.
상기와 같은 목적을 달성하기 위하여, 본 발명인 자외선을 이용한 콜라겐 필름의 제조방법은, 콜라겐을 산성 용액에 용해하여 콜라겐 용액을 제조하는 콜라겐 용액 제조단계; 상기 콜라겐 용액에 자외선을 조사하여 물리적으로 가교하는 가교단계; 및 상기 가교된 콜라겐을 자연 건조하는 건조단계;를 포함하는 것을 특징으로 한다.
또한, 상기 산성 용액에 용해된 콜라겐 용액에서 기포를 제거하는 기포제거단계를 더 포함하는 것을 특징으로 한다.
또한, 상기 자외선을 이용한 콜라겐 필름의 제조방법을 이용하여 제조된 콜라겐 필름을 제공하는 것을 특징으로 한다.
또한, 상기 콜라겐 필름을 이용하여 제조된 생체재료를 제공하며, 상기 생체재료는 창상피복재, 인공 고막 패치, 치과용 차폐막, 인공 각막, 인공 렌즈, 유착방지막, 약물전달제재 및 인공장기 중 어느 하나인 것을 특징으로 한다.
이상에서 상술한 본 발명에 따르면, 콜라겐과 자외선 조사를 필름 제조에 이용하여, 표면이 매끄러운 제형(劑形)의 콜라겐 필름을 제조할 수 있다.
*또한, 콜라겐 필름을 이용하여 창상피복재, 인공 고막 패치, 인공 각막과 렌즈, 치과용 차폐막, 약물전달제재, 유착방지막 그리고 인공장기 등을 제조할 수 있다.
또한, 생체 독성물질인 화학적가교제를 사용하지 않고 동결건조 및 건열처리 등의 공정이 필요하지 않은 제조방법을 이용함으로써, 산업적으로 적용 가능한 효율적인 콜라겐 필름의 제조방법으로 이용될 수 있다.
도 1은 본 발명에 따른 자외선을 이용한 콜라겐 필름의 제조방법의 일실시예에 의한 공정도,
도 2는 본 발명에 따라 돼지 피부 조직을 이용하여 제조한 콜라겐 필름의 도면 대용 사진,
도 3은 본 발명에 따라 오리발 피부 조직을 이용하여 제조한 콜라겐 필름의 도면 대용 사진,
도 4는 본 발명에 따른 콜라겐 필름을 이용하여 다양한 크기로 제조한 창상피복재의 도면 대용 사진,
도 5는 본 발명에 따른 콜라겐 필름을 이용하여 다양한 크기로 제조한 치과용 차폐막의 도면 대용 사진,
도 6은 본 발명에 따른 콜라겐 필름의 유연성을 확인하기 위해 다양한 형태로 제조한 도면 대용 사진,
도 7은 본 발명에 따른 콜라겐 필름을 이용하여 제조한 인공고막용 패치의 도면 대용 사진.
본 발명은 다양한 변경을 가할 수 있고 여러 가지 실시예를 가질 수 있는 바, 특정 실시예들을 도면에 예시하고 상세한 설명에 설명하고자 한다.
그러나, 이는 본 발명을 특정한 실시 형태에 대해 한정하려는 것이 아니며, 본 발명의 사상 및 기술 범위에 포함되는 모든 변경, 균등물 내지 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명은 종래 방법의 문제점을 보완하여 화학적 물질 첨가, 동결건조 등의 공정을 제거한 단순한 공정으로서 효율적이고, 산업적으로도 적용 가능한 자외선을 이용한 콜라겐 필름의 제조방법에 관한 것이다.
또한, 상기의 제조방법으로 제조된 콜라겐 필름을 이용하여 의료용 목적의 생체재료를 제공하는 것이다.
본 발명에서 콜라겐이란, 각종 동물의 조직을 산 처리를 하거나, 펩신 등의 효소를 처리하여 추출되는 단백질을 말한다.
이하, 첨부된 도면을 참조로 본 발명의 실시예를 설명하면 다음과 같다.
도 1은 본 발명에 따른 자외선을 이용한 콜라겐 필름의 제조방법의 일실시예에 의한 공정도이며, 이를 참조하여 자외선을 이용한 콜라겐 필름의 제조방법을 설명하면 다음과 같다.
본 발명의 의료용 콜라겐 필름은,
1) 콜라겐을 산성 용액에 용해하여 콜라겐 용액을 제조하는 콜라겐 용액 제조단계(S100);
2) 상기 제조된 콜라겐 용액을 주형에 분주하고, 분주된 콜라겐 용액에 자외선을 조사하여 물리적으로 가교하는 가교단계(S300);
3) 상기 가교된 콜라겐을 자연 건조하는 건조단계(S400);
를 통해 제조된다.
본 발명의 방법을 단계별로 상세하게 설명하면 다음과 같다.
먼저, 콜라겐 용액을 상기 산성 용액 대비 0.2~3%의 비율로 산성 용액에 용해 또는 희석하며, 보다 바람직하게는 0.6~1% 비율로 용해 또는 희석한다.
콜라겐의 용해 및 희석에 사용되는 산성 용액은 pH 2~5의 인산 또는 염산 등의 수용액을 사용하며, 보다 바람직하게는 pH 2~3을 사용한다.
이용될 수 있는 콜라겐은 포유류, 조류, 어류 등의 다양한 조직을 포함한다.
희석된 콜라겐 용액은 기포를 포함하지 않는 것이 바람직하나, 희석된 콜라겐 용액 제조단계(S100)에서 기포가 발생할 수 있다.
그러므로, 희석된 콜라겐 용액의 기포를 제거하는 기포제거단계(S200)가 추가적으로 포함될 수 있다.
이후, 희석된 콜라겐 용액을 플라스틱 주형에 분주한다.
희석된 콜라겐 용액을 이용하여 50~100 ㎛의 두께를 갖는 필름을 제조하기 위해서 주형에 분주하는 양은 0.4~1.8 ㎖/㎠이며, 보다 바람직하게는 0.6~1.2 ㎖/㎠이다.
여기서 필름의 두께가 50 ㎛ 이하일 경우 주형으로부터 수득하기가 어려우며, 쉽게 찢어져 컨트롤이 어렵다.
또한, 100 ㎛ 이상일 경우 비교적 유연하지 못하여 적용 부위가 제한되며, 쉽게 깨져버려 컨트롤이 어렵다.
이후, 희석된 콜라겐 용액이 분주된 주형을 실온에서 자외선으로 가교시킨다.
이때, 자외선의 파장은 10~380 ㎚이며, 바람직하게는 200~280 ㎚이다.
조사되는 자외선의 강도는 0.10~0.50 ㎽/㎠이며, 보다 바람직하게는 0.35~0.38 ㎽/㎠이다.
자외선 조사 시간은 12~48시간이며, 보다 바람직하게는 24~26시간이다.
가교된 콜라겐은 자연 건조되는 건조단계(S400)를 통해 콜라겐 필름으로 제조된다.
건조온도는 5~30℃이며, 보다 바람직하게는 15~24℃이다.
또한, 건조 시간은 72~168시간이며, 보다 바람직하게는 96~120시간이다.
고온을 이용하여 건조하면 콜라겐 단백질의 변성을 유발하여 목적하는 효과를 얻을 수 없으며, 매끄러운 표면을 갖는 필름을 얻기 어렵다.
또한, 바람을 일으켜 건조하면 필름의 두께가 일정치 않고 불투명한 필름을 얻을 수 있다.
한편, 수분을 용이하게 제거하기 위한 설비가 추가적으로 이용될 수 있다.
도 2는 본 발명에 따라 돼지 피부 조직을 이용하여 제조한 콜라겐 필름의 도면 대용 사진이고, 도 3은 본 발명에 따라 오리발 피부 조직을 이용하여 제조한 콜라겐 필름의 도면 대용 사진이다.
상기와 같은 자외선을 이용한 콜라겐 필름의 제조방법을 통해 도 2 및 도 3과 같은 콜라겐 필름(100)을 얻을 수 있으며, 이를 하기의 [실시예 1]을 통해 알아보면 다음과 같다.
돼지 피부 조직이나 오리발 피부 조직으로부터 콜라겐을 분리한 후 증류수에 염산을 첨가하여 2~3의 pH를 갖는 산 용액을 이용하여 콜라겐의 농도가 0.6~1%가 되도록 용해 및 희석하였다.
이때, 콜라겐의 농도를 측정하기 위해 하이드록시프롤린 분석법을 이용한다.
콜라겐 용해 또는 희석시 기포가 형성되었을 경우 24시간 동안 4℃에서 보관하여 기포를 제거하였다.
기포가 제거된 콜라겐 용액을 플라스틱 재질의 주형에 분주하였다.
50~100 ㎛ 두께의 콜라겐 필름을 수득하기 위하여 단위면적(㎠)당 0.6~1.2 ㎖의 콜라겐 용액을 분주하였다.
이후, 콜라겐 용액이 분주된 주형에 실온에서 253 ㎚의 파장을 갖는 자외선을 조사하였다.
자외선을 0.35~0.38 ㎽/㎠의 강도로 24~26시간 동안 조사하여 30~36 J/㎠의 에너지를 전달하여 콜라겐을 가교하였다.
이후, 가교가 완료된 콜라겐 용액을 주형 상에서 건조하였다.
96~120시간 동안 15~24℃의 온도를 유지하며, 바람이 불지 않고 불순물이 유입되지 않는 상태에서 건조하였다.
건조 완료 후 도 2 및 도 3에 도시된 바와 같이, 표면이 매끄러운 제형(劑形)의 콜라겐 필름(100)이 제조되었다.
도 4는 본 발명에 따른 콜라겐 필름을 이용하여 다양한 크기로 제조한 창상피복재의 도면 대용 사진이고, 도 5는 본 발명에 따른 콜라겐 필름을 이용하여 다양한 크기로 제조한 치과용 차폐막의 도면 대용 사진이며, 도 6은 본 발명에 따른 콜라겐 필름의 유연성을 확인하기 위해 다양한 형태로 제조한 도면 대용 사진이고, 도 7은 본 발명에 따른 콜라겐 필름을 이용하여 제조한 인공고막용 패치의 도면 대용 사진이다.
상기와 같은 제조공정을 통해 콜라겐 필름을 제조한 후 다양한 의료용 생체재료를 제조하기 위해 상기의 가교 및 건조된 콜라겐 필름을 주형으로부터 분리하였다.
분리된(떼어낸) 콜라겐 필름(100)을 일정한 크기로 절단하여, 본 발명의 생체재료인 창상피복재, 치과용 차폐막 및 인공 고막 패치 등을 제조할 수 있으며, 이를 하기의 [실시예 2]를 통해 알아보면 다음과 같다.
도 4 및 도 5에 도시된 바와 같이, 창상피복재 또는 치과용 차폐막의 규격에 적합하도록 외과용 메스를 이용하여 1~20 ㎝ 사이의 다양한 크기로 콜라겐 필름을 절단하였다.
자외선 가교를 이용하여 제조한 콜라겐 필름(100)은 적용하고자 하는 부위나 목적에 따라 다양한 모양으로 절단 가능하며, 도 6에 도시된 바와 같이, 유연성이 뛰어나기 때문에 구부러트리거나 접어서 사용 가능함을 확인하였다.
또한, 도 7에 도시된 바와 같이, 인공 고막 패치의 규격에 적합하도록 BIOPSY PUNCH를 이용하여 직경 8 ㎜, 두께 50~100 ㎛의 크기로 콜라겐 필름을 절단하였다.
절단한 콜라겐 필름은 표면이 매끄럽기 때문에 고막 패치술에 이용하기에 적합한 재료임을 확인하였다.
한편, 본 발명인 콜라겐 필름을 이용한 생체재료는 인공 각막, 인공 렌즈, 약물전달제재, 유착방지막, 인공장기 등에도 이용할 수 있으며, 사용처에 따라 다양한 형태 및 크기로 절단하여 사용하면 되므로, 상기와 같은 별도의 실시예는 생략하도록 한다.
본 발명에 따른 자외선을 이용한 콜라겐 필름의 제조방법은 화학적 물질을 추가로 첨가하거나 동결건조 및 건열처리 등의 공정이 제거된 단순한 공정을 이용함으로써, 산업적으로 적용 가능한 효율적인 콜라겐 필름의 제조방법으로 이용될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 콜라겐 필름은 의료용 목적의 창상피복재, 인공 고막 패치, 인공 각막과 렌즈, 치과용 차폐막, 약물전달제재, 유착방지막, 인공장기 등에 이용할 수 있다.
100 : 콜라겐 필름
S100 : 콜라겐 용액 제조단계
S200 : 기포제거단계
S300 : 가교단계
S400 : 건조단계

Claims (13)

  1. 콜라겐을 산성 용액에 용해하여 콜라겐 용액을 제조하는 제조단계(a);
    상기 콜라겐 용액에 자외선을 조사하여 물리적으로 가교하는 가교단계(b);
    상기 가교된 콜라겐을 자연 건조하는 건조단계(c);를 포함하는 자외선을 이용한 콜라겐 필름의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 산성 용액에 용해된 콜라겐 용액에서 기포를 제거하는 기포제거단계를 더 포함하는 자외선을 이용한 콜라겐 필름의 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 콜라겐은,
    상기 산성 용액 대비 0.2~3%의 질량 비율로 용해시키는 것을 특징으로 하는 자외선을 이용한 콜라겐 필름의 제조방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 콜라겐은,
    포유류, 조류 및 어류 중 어느 하나로부터 분리된 것을 사용하는 자외선을 이용한 콜라겐 필름의 제조방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 산성 용액은,
    pH 2~5의 산성 용액인 것을 특징으로 하는 자외선을 이용한 콜라겐 필름의 제조방법.
  6. 제5항에 있어서, 상기 산성 용액은,
    인산 또는 염산 수용액인 것을 특징으로 하는 자외선을 이용한 콜라겐 필름의 제조방법.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 콜라겐 용액 제조단계에서 제조된 콜라겐 용액은 주형에 분주하며, 분주하는 콜라겐 용액의 양은 0.4~1.8 ㎖/㎠인 것을 특징으로 하는 자외선을 이용한 콜라겐 필름의 제조방법.
  8. 제1항에 있어서, 상기 가교단계에서는,
    자외선의 파장이 10~380 ㎛인 것을 특징으로 하는 자외선을 이용한 콜라겐 필름의 제조방법.
  9. 제8항에 있어서,
    자외선의 강도가 0.10~0.50 ㎽/㎠인 것을 특징으로 하는 자외선을 이용한 콜라겐 필름의 제조방법.
  10. 제9항에 있어서,
    자외선의 조사시간이 12~48시간인 것을 특징으로 하는 자외선을 이용한 콜라겐 필름의 제조방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 기재된 상기 자외선을 이용한 콜라겐 필름의 제조방법을 이용하여 제조된 콜라겐 필름.
  12. 제11항에 기재된 상기 콜라겐 필름을 이용하여 제조된 생체재료.
  13. 제12항에 있어서, 상기 생체재료는,
    창상피복재, 인공 고막 패치, 치과용 차폐막, 인공 각막, 인공 렌즈, 유착방지막, 약물전달제재 및 인공장기 중 어느 하나인 것을 특징으로 하는 생체재료.
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