WO2007006529A1 - Transdermal therapeutic system comprising a fragrance - Google Patents

Transdermal therapeutic system comprising a fragrance Download PDF

Info

Publication number
WO2007006529A1
WO2007006529A1 PCT/EP2006/006728 EP2006006728W WO2007006529A1 WO 2007006529 A1 WO2007006529 A1 WO 2007006529A1 EP 2006006728 W EP2006006728 W EP 2006006728W WO 2007006529 A1 WO2007006529 A1 WO 2007006529A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
transdermal system
layer
alkyl
fragrance
perfume
Prior art date
Application number
PCT/EP2006/006728
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Johannes Bartholomäus
Heinrich Kugelmann
Original Assignee
Grünenthal GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Grünenthal GmbH filed Critical Grünenthal GmbH
Publication of WO2007006529A1 publication Critical patent/WO2007006529A1/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
    • A61K9/7061—Polyacrylates

Definitions

  • a fragrance-containing transdermal therapeutic system A fragrance-containing transdermal therapeutic system
  • the present invention is an optionally packaged, transdermal, therapeutic system for administering at least one pharmaceutical active substance comprising a layer sequence
  • At least one layer has an optionally releasable by force, encapsulated fragrance and / or the optionally present package includes a fragrance that is released when opened.
  • Transdermal therapeutic systems are also used for the administration of pharmaceutical agents. These are capable of continuously delivering an active ingredient through the skin at a certain rate for a fixed period of time to a human or animal organism.
  • transdermal therapeutic systems have proven particularly useful for the administration of systemically active pharmaceutical agents, such as analgesics, because they allow painless, convenient, and simple administration of an agent to the patient over an extended period of time. This also improves the willingness to comply with the therapy compared to other dosage forms.
  • the object of the present invention was therefore to provide a system for the transdermal administration of pharmaceutical active substances, preferably of opioids, in which the acceptance for use in the patient is markedly improved, since the aforementioned disadvantages of the prior art are eliminated.
  • This object according to the invention is achieved by providing a possibly transdermal therapeutic system present in a package for administering at least one pharmaceutical active substance comprising a layer sequence
  • a detachable from the adhesive layer protective layer which is characterized in that at least one layer of the system optionally releasable by force, encapsulated fragrance and / or the possibly existing packaging has a fragrance when opening the possibly existing packaging and / or released during application of the system.
  • the fragrance is present in such a form that it is released at least partially directly and noticeably, particularly preferably entirely immediately, upon opening the packaging and / or the application.
  • Phenyl or naphthyl compounds which may be condensed with 1 or 2 unsaturated or saturated 5- to 7-membered aliphatic rings, wherein the rings are each 1, 2 or 3 heteroatom (s) selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and Sulfur ring member (s) may have (s) and with 1, 2, 3, 4 or 5 identical or different substituents selected from the group comprising C- ⁇ - 5 alkyl, -OH and -O-Ci -5- alkyl may be substituted ;
  • the system particularly preferably contains as fragrance at least one natural or nature-identical compound selected from the group comprising anethole, benzaldehyde, benzyl acetate, benzyl alcohol, benzyl formate, isoboron acetate, camphene, neral, citronellal, citronellol, citronellyl acetate, para-cymene, decanal, dihydrolinalool, Dihydromyrcenol, dimethylphenylcarbinol, eucalyptol, geraniol, geranylacetate, geranylnitrile, cis-3-hexenylacetate, hydroxycitronellal, limonene, linalool, linalooloxide, linalylacetate, linalylpropionate, methylanthranilate, alpha-methylionone, methylnonylacetaldehyde, methylphenylcarbinylacetate, men
  • At least one naturally occurring mixture of fragrances can also be used.
  • at least one fragrance mixture is selected from the group comprising rosemary oil, sandalwood oil, violet oil, lemongrass oil, lavender flower oil, eucalyptus oil, peppermint oil, chamomile oil, Clove Leaf Oil, Cinnamon Oil, Thyme Oil, Tea Tree Oil, Cajeput Oil, Niaouli Oil, Manuka Oil, Citrus Oil, Mountain Pine Oil, Jasmine Oil, Geranium Oil, Cumin Oil, Pine Needle Oil, Bergamot Oil, Turpentine Oil, Linalol Oil, Blood Orange Oil, Cypress Oil, Fir Oil, Fennel Oil, Grapefruit Oil, Ginger Oil, Pine Oil, Lavandin Oil, Lemongrass Oil, Lime oil, tangerine oil, lemon balm oil, myrrh oil, patchouli oil, rosewood oil and thuja oil.
  • the fragrances are volatile.
  • they are further processed according to the invention as oils.
  • the perfume is encapsulated, preferably initially encased in microcapsules and / or cyclodextrins.
  • these microcapsules or cyclodextrins when opening the package and / or by the force when applying and wearing the transdermal therapeutic system to the skin, preferably already by the slight contact pressure of the patient and / or mechanical action perfume directly in the application of the transdermal therapeutic Systems and continuously while wearing free.
  • the microcapsules used may have a diameter of 1 to 1000 microns, preferably from about 1 to 500 microns.
  • a diameter of 1 to 10 microns in the layer structure of the transdermal system microcapsules with a diameter of 1 to 10 microns, in the cover layer or on the packaging material or in the packaging separated from the transdermal system microcapsules up to 1000 microns, preferably up to 500 microns, more preferably up to 100 microns, be used.
  • microcapsules containing the fragrances are known to the person skilled in the art and can be carried out by spray-drying technology (compare CA Finck et al., Microen capsulation in "Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry", Wiley-VCH 2002), coacervation technique or coextrusion Capsules containing the fragrance as the content (liquid or solid) are formed in the dripping process, and hydrocolloids such as alginates, gelatin agar-agar, gum-aralicum, latex, polymethacrylates, polyethersulfones, waxes are suitable as shell materials.
  • microcapsules whose walls consist of a wafer-thin nanofilm of polyurethane.
  • the fragrance and the water-insoluble polymethane component, the isocyanate component mixed, the mixture is dispersed in an emulsifier solution into very fine droplets of microcapsule size with stirring and by addition of an aqueous solution of the second polymethane, the polyamine, carried out the encapsulation.
  • the two PU components react in an interfacial polymerization on the surface of the microdroplets to form a solid nanofilm of polyurethane, inside which the fragrance rests.
  • Cyclodextrins (CD) that may be used include all known cyclodextrins. Cyclodextrins according to the present invention are understood to mean all cyclodextrins from six to nine glucose units, preferably alpha-, beta- and gamma-cyclodextrins, their derivatives and mixtures thereof, which can form complexes for the inclusion of a perfume. Preference is given to methyl-beta-cyclodextrin, hydroxyethyl-beta-cyclodextrin and / or hydroxypropyl-beta-cyclodextrin.
  • the perfume trapped in microcapsules or cyclodextrins which is releasable upon opening of the package and / or by application of force during application of the transdermal system, may be located at different locations in the transdermal system.
  • the enclosed fragrance between the adhesive layer c) and the removable protective layer d), preferably on the removable protective layer d), the fragrance being released by the handling at the latest when the protective layer is detached. This is true even if the fragrance is associated with the topcoat, which is also exposed to a force effect during handling to apply the system.
  • the adhesive layer the active substance-containing layer and / or an active substance-containing reservoir, if this is present in the transdermal system according to the invention.
  • the entrapped perfume is present in or at least one of the layers of the transdermal system Layers connected, preferably on the cover layer, the removable protective layer and / or an optionally present, detachable application aid.
  • the packaging may already be equipped with at least one perfume component, preferably a gaseous and / or slightly volatile perfume component, so that the fragrance component is quenched in the atmosphere within the package.
  • the packaging in the interior preferably on the inner wall with entrapped perfume, preferably be equipped with encapsulated in microcapsules and / or cyclodextrins fragrances and / or an at least partial perfume layer in the handling of the package, especially when opening and removing the Transdermal system according to the invention then release the perfume at the latest.
  • the packaging may also be equipped with at least one chamber and / or be equipped with a separate bag, optionally from fragrance-permeable material, in which the preferably encapsulated fragrance is located.
  • This chamber or this bag can with the (remaining) packaging, such. B. on sealed seams, be connected, that at the same time the chamber or the fragrance bag is opened when you open the package. This can be achieved by simultaneously sealing the package and sealing the perfume bag or sealing the perfume chamber. If the package in the sealed seam area is cut open to open the packaging and to remove the transdermal system, at the same time the Perfume chamber or the fragrance bag open, allowing the perfume can flow out. It is also possible to attach perfume-containing microcapsules to the inner wall of the packaging in the marked opening region of the packaging, which can also be opened by slicing the packaging and thus release the fragrance.
  • any kind of pharmaceutical agents or pharmaceutical compositions may be used in various physical states, such as molecularly distributed, as crystals or in the form of clusters.
  • the pharmaceutical agent may also be encapsulated in liposomes.
  • microcapsules The preparation of microcapsules is, as stated above, known in the art.
  • Suitable pharmaceutically active compounds are those compounds selected from the group comprising narcotics and analgesics such as benzocaine, lidocaine, prilocaine, non-steroidal anti-inflammatory drugs or antiinflammatory compounds such as indomethacin, diclofenac, sedatives such as sodium pentabarbiturate, phenobarbiturate, secobarbiturate sodium, codeine, carbromat , Psychopharmaca, such as 3- (2-aminopropyl) indole acetate and 3- (2-aminobutyl) indole acetate, tranquilizers such as reserpine, chlorpromazine hydrochloride, hormones such as adrenocorticosteroids such as 6- ⁇ -methylprednisolone, androgenic steroids such as methyltestosteroids, fluoxymester
  • the transdermal system according to the invention is particularly suitable for the transdermal delivery of opioids, especially in the case of long-term pain relief.
  • opioids are ⁇ -, K- or ⁇ -opioid receptor agonists, very particularly preferably ⁇ -opioid receptor agonists.
  • opioids preferably at least one opioid selected from the group comprising codeine, dextropropoxyphene, dihydrocodeine, diphenoxylate, ethylmorphine, meptazinol, nalbuphine, pethidine, tilidine, viminol, butorphanol, dextromoramide, decocin, etorphine, hydrocodone, ketobemidone, levomethadone, levorphanol, nalorphine , Oxymorphone, pentazocine, diacetylmorphine, hydromorphone, morphine, oxycodone, alfentanil, fentanyl, carfentanil, lofentanil, remifentanyl, sulfentanil and buprenorphine.
  • Particularly preferred opioid used is at least one compound selected from the group comprising sulfentanil, hydromorphone, carfentanil, lofentanil, fentanyl, morphine and buprenorphine, most preferably buprenorphine.
  • the opioids if appropriate in the form of their ether, ester or acid derivatives, can in each case as pure stereoisomer, in particular enantiomer or diastereomer, racemate or in the form of a mixture of stereoisomers, in particular the enantiomers and / or diastereomers, in any mixing ratio, or each in the form of appropriate physiologically acceptable salts, or in each case in the form of corresponding solvates.
  • physiologically acceptable salts are those which are prepared by reacting the free bases of the respective opioid with an inorganic or organic acid, preferably with hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, methanesulfonic, p-toluenesulfonic, carbonic, formic, acetic, oxalic, succinic, Tartaric acid, mandelic acid, fumaric acid, lactic acid, citric acid, glutamic acid or aspartic acid obtained salts.
  • physiologically acceptable salts which may be mentioned by way of example are the salts obtained by reacting the free acids of the particular opioid with a suitable base.
  • the required dose of the opioid in the transdermal therapeutic system of the present invention will be determined by the skilled artisan based on the known factors such as sex, age or weight, the nature and severity of the pain, and the duration of use of the transdermal therapeutic system, usually the one for the corresponding opioid
  • the opioid is present in the active substance-containing layer in its saturation concentration.
  • the daily dose to be administered is preferably 400 to 1800 ⁇ g, more preferably 800 to 1700 ⁇ g, most preferably 1000 to 1200 ⁇ g.
  • the transdermal system is preferably dosed so that it can be used for 3 to 5 days for pain relief.
  • the pharmaceutical active substance preferably the opioid
  • the pharmaceutical active substance can be distributed in a matrix or present in a reservoir. It is possible both in the matrix and in the reservoir embodiment to use the active ingredient liquid, semi-solid or solid or as appropriate drug formulation, so that the active ingredient over a certain period of time continuously and controlled by the skin to a human or animal organism is delivered.
  • Preferred transdermal systems according to the invention are those described in WO 98/36728, WO 96/19975 or US Pat. No. 6,264,980 or EP 430 019 A2 or CA 2030178, the entire contents of these publications and the content of those cited therein Literature is part of the disclosure of this invention.
  • the transdermal therapeutic system of the invention is in the form of a patch which
  • a cover layer a an active substance-containing layer b), an adhesive layer c), a removable protective layer d).
  • At least one pharmaceutical active substance is present in the matrix-containing layer b1) and / or in the adhesive layer c), the layer b1) and / or in the adhesive layer c) at least one perfume component may have encapsulated and optionally the matrix layer b1) and the adhesive layer c) are combined to form a layer.
  • the encapsulated fragrance may also be arranged between the active substance-containing layer and the covering layer and / or the adhesive layer c) and / or between the layer c) and the detachable layer d).
  • transdermal therapeutic system is designed as a reservoir patch.
  • this embodiment may encapsulate not only the pharmaceutical agent but also a perfume component, preferably in microcapsules, in the reservoir.
  • the transdermal, therapeutic system in the adhesive layer c) and / or on the matrix layer b1) and / or on the adhesive layer c) and / or on the cover layer a) and / or on the removable protective layer d ) an encapsulated perfume.
  • Encapsulated according to the invention preferably means microencapsulated.
  • the cover layer a) is impermeable to the pharmaceutical active substance.
  • Impermeable means that the cover layer a) is impermeable to the active substance at least in the region in which an active substance-containing matrix layer b1) is present. If the cover layer a) itself is not impermeable to active substances, then a barrier layer may preferably be present between the active substance-containing matrix layer b1) or the reservoir b2) and the cover layer a).
  • the cover layer a) is preferably made of a flexible, stretchable, breathable, durable material and may be colored, for example skin color, his.
  • the cover layer a) preferably has a thickness such that the transdermal therapeutic system has sufficient stability.
  • the cover layer a) is preferably based on at least one material selected from the group comprising polyesters, particularly preferably polyethylene terephthalates; Polyolefins, more preferably polyethylenes, polypropylenes or polybutylenes; polycarbonates; Polyethylene oxides; polyurethanes; polystyrenes; polyamides; polyimides; polyvinyl acetates; polyvinyl chlorides; polyvinylidene; Copolymers of acrylonitrile and / or butadiene and / or styrene, more preferably acrylonitrile-butadiene-styrene terpolymer; Paper; Textiles and their mixtures.
  • the cover layer a) can also be
  • the matrix layer b1) is preferably based on lipophilic or hydrophilic polymers. Hydrophilic matrix-forming layers can be hydrous, in which case they are preferably gels.
  • the matrix layer b1) is preferably based on at least one polymer selected from the group comprising cellulose derivatives, particularly preferably hydroxypropylcellulose, carboxymethylcellulose, ethylcellulose and cellulose ethers; Polyethylene; polyvinyl chlorides; polyvinylidene; Polypropylene; polyurethanes; polycarbonates; polyacrylate; polyacrylates; polymethacrylates; polyvinyl alcohols; polyvinylpyrrolidones; Polyethylene terephthalate; polytetrafluoroethylene; Ethylene-propylene copolymers; Ethylene-ethyl acrylate copolymers; Ethylene-vinyl acetate copolymers; Ethylene-vinyl alcohol copolymers; Ethylene-vinyloxyethanol cop
  • the matrix layer b1) and / or the adhesive layer c) comprise at least one pressure-sensitive adhesive.
  • This adhesive is preferably skin compatible and hypoallergenic. Preferably, it provides sufficient adhesion of the transdermal therapeutic system to the skin of the patient for a period of up to 8 days, more preferably up to 5 Days.
  • the pressure-sensitive adhesive is an adhesive selected from the group consisting of polyacrylates, polyvinyl ethers, polyisobutylenes, polyurethanes, styrene-isoprene copolymers, butadiene-styrene copolymers, silicones, rubbers and resins.
  • suitable polyacrylates are polymers of acrylates, methacrylates, alkyl acrylates and / or alkyl methacrylates, which are optionally copolymerized with further unsaturated monomers such as acrylamide, dimethylacrylamide, dimethylaminoethyl acrylate, hydroxyethyl acrylate, hydroxypropyl acrylate, methoxyethyl acrylate, methoxyethyl methacrylate, acrylonitrile and / or vinyl acetate.
  • the pressure-sensitive adhesive is present in the matrix layer b1).
  • the pressure-sensitive adhesive is preferably mixed with the abovementioned materials in known amounts and admixed with at least one pharmaceutical active substance and optionally at least one encapsulated perfume to produce the active substance-containing matrix layer region.
  • the matrix layer b1) can also be crosslinked if necessary.
  • the active substance present in the matrix layer b1) can be present in the liquid, semi-solid or solid, dispersed state or can be incorporated as a corresponding formulation with the addition of the customary auxiliaries as active substance formulation.
  • the matrix layer b1) may comprise at least one solvent selected from the group comprising water, optionally short-chain alcohols, such as ethanol, n-propanol, isopropanol, propylene glycol, glycerol.
  • the transdermal therapeutic system can also be designed so that the pressure-sensitive adhesive is present only in the edge zones of the active substance-containing layer b), which preferably contain no active ingredient.
  • the transdermal therapeutic system according to the invention may have at least one skin permeation-promoting substance in the matrix layer b1) and / or the adhesive layer c) and / or in the reservoir. These substances enhance or facilitate the transport of the drug through the Skin and may be mixed with these or in a separate layer.
  • polyethylene glycols As skin permeation promoting substances, polyethylene glycols, surfactants, laurocapram (Azone), longer-chain aliphatic alcohols, such as dedecanol, undecanol and octanol, esters of aliphatic carboxylic acids with polyethoxylated alcohols, diesters of aliphatic dicarboxylic acids, such as adipic acid, medium chain triglycerides of caprylic and / or capric acid, coconut oil, polyhydric alcohols such as 1, 2-propanediol, esters of polyhydric alcohols such as glycerol with levulinic acid or caprylic acid, aliphatic carboxylic acids, such as levulinic acid, and etherified polyhydric alcohols may be used.
  • longer-chain aliphatic alcohols such as dedecanol, undecanol and octanol
  • the transdermal therapeutic system according to the invention may contain preservatives and / or antioxidants.
  • Suitable antioxidants are preferably vitamin E, butylhydroxytoluene, butylated hydroxyanisole, ascorbic acid, ascorbyl palmitate, potassium and sodium citrate, and disodium ethylenediaminetetraacetic acid as chelating agent.
  • the transdermal therapeutic system of the invention may contain solvents.
  • solvents are preferably surfactants, detergents, N-methyl-2-pyrrolidone, laurylpyrrolidone, triethanolamine, triacetin, diethylene glycol monomethyl ether, derivatives of fatty acids or fatty alcohols, for example oleyl oleate, and low molecular weight, polyhydric alcohols, for example propylene glycol and glycerol.
  • the adhesive matrix layer b1) or the adhesive layer c) is preferably covered over the entire adhesive range with a removable protective layer d).
  • the removable protective layer d) is preferably based on at least one material selected from the group consisting of polyester, polypropylenes, polyvinyl chlorides, aluminum and paper and has on the inside a coating based on silicones and / or polyethylene and / or fluorosilicone and / or polytetrafluoroethylene to be easily removable.
  • stabilizers emulsifiers, thickeners and / or customary membrane system or reservoir plaster adjuvants can additionally be contained in the reservoir.
  • Emulsifiers and thickeners are used the auxiliaries known to the expert.
  • Preferred thickeners are vaseline, oleic acid oleate (Cetiol®), complex emulsifier gels (Lanette wax ASS, Lanette® N), semi-synthetic fats (softisan), fumed silica (Aerosil®) and / or bentonite (Veegum®, Volclay®, Ben-A-Gel ).
  • Methylcellulose (Methocel.RTM., Tylose.RTM. MW, Tylose.RTM. MB), hydroxypropylcellulose (Klucel), hydroxyethylcellulose (ethoxose), hydroxypropylmethylcellulose (Methocel.RTM. E, Methocel.RTM. K), polyacrylic acid (Carbopol.RTM.), Carboxyvinyl polymer, can be used as gelling agents and thickeners. Carbomer copolymer, sodium plyoxilate, carboxymethyl cellulose or a mixture of at least two of said compounds. As auxiliaries, skin permeation-promoting substances may also be present in the reservoir. If necessary, the reservoir can also be designed as a fleece, woven fabric or the like impregnated with the active ingredient formulation.
  • the reservoir is preferably enclosed by a membrane which is preferably based on at least one polymer selected from the group consisting of polyethylenes, polypropylenes, polyvinyl acetates, polyamides, ethylene-vinyl acetate copolymers, polyethylene terephthalates and silicones.
  • the reservoir may preferably be arranged between the cover layer a) and the adhesive layer c) or embedded in the adhesive layer c), which constitutes therein the active substance-containing layer.
  • Suitable adhesives are the pressure-sensitive adhesives listed above.
  • the reservoir contains at least one pharmaceutical agent, preferably as a solution, which can freely diffuse through the membrane surrounding the reservoir.
  • Suitable solvents are suitable solvents in which the active ingredient dissolves sufficiently, thereby precipitation of the active ingredients is avoided.
  • the optionally active substance-containing adhesive layer c) comprises 5 to 15% by weight, preferably 8 to 12% by weight, of at least one pharmaceutical active substance, preferably if this corresponds to the saturation concentration.
  • the reservoir comprises 5 to 15% by weight, preferably 8 to 12% by weight, of at least one pharmaceutical active substance, preferably if this corresponds to the saturation concentration.
  • weights are in each case based on the total weight of the system, the layer or the reservoir, depending on the reference.
  • the perfume is preferably included, such as. B. in microcapsules and / or cyclodextrins or on the layers mentioned above or attached.
  • a portion of the perfume or a mixture can also optionally mixed with other excipients and optionally diluted with a preferably readily volatile solvent selected from the group comprising ethanol, isopropanol, diethylene glycol monomethyl ether and ethyl acetate and applied as a layer.
  • the cover layer comprises a) and / or the matrix layer b1) and / or the reservoir and / or the adhesive layer c) and / or the releasable protective layer d) and / or an optionally present, detachable application aid and / or the packaging, preferably on its inner wall, 0.5 to 40% by weight, preferably 0.5 to 20 wt .-%, particularly preferably 0.5 to 10 wt .-%, most preferably 0.5 to 5 Wt .-%, of the encapsulated perfume.
  • 0.1 to 20 g / m 2 in addition to the encapsulated fragrance on the outer surface of the protective layer d) 0.1 to 20 g / m 2 , preferably 0.1 to 12 g / m 2 , particularly preferably 0.1 to 6 g / m 2 , of the fragrance, preferably dissolved and mixed with viscosity-increasing auxiliaries, mixed.
  • Such layers may also be applied to the inner wall of the transdermal system package, as well as perfume-containing microcapsules or cyclodextrins, which may be fixed to the inner wall by conventional adhesives such as adhesives.
  • Such microcapsules or cyclodextrins may also be present loosely in the packaging, wherein preferably the packaging for a separate device, such. A sachet.
  • the transdermal therapeutic system according to the invention does not require a change in the layer structure compared to a fragrance-free system.
  • the intrinsic odor of the transdermal therapeutic system is at least applied to the patient, advantageously already during opening of the package and during use over a period of at least 4 days, preferably of at least 3 days, more preferably at least 2 days imperceptible, so that the acceptance is given to the patient. This is preferably achieved through the use of microencapsulated perfume.
  • the transdermal therapeutic system according to the invention is preferably packaged.
  • the system according to the invention is present in a sealed, preferably sterile, packaging, which is preferably sealed. Therefore, it is possible to add so much perfume, preferably volatile perfume, to the gas atmosphere inside the package that a pleasant odor escapes when the package is opened to apply the system.
  • a solvent selected from the group comprising ethanol, isopropanol, diethylene glycol monomethyl ether, dipropyl glycol and ethyl acetate.
  • a perfume component is present not only in the gaseous atmosphere inside the package and / or on the wall of the package in a perfume chamber and / or an enclosed separate perfume bag, preferably encapsulated, but at least the packaged transdermal system also equipped with an encapsulated fragrance after one of the above options.
  • the resultant mixture was uniformly coated on a polyester film having a thickness of 15 ⁇ m in a width of 100 mm so that the basis weight of the dried matrix layer was 80 g / m 2 and the solvents were removed by heating up to 60 ° C.
  • the dried layer 5 g / m 2 lemongrass oil was sprayed.
  • the sprayed, dried surface was covered with a polyester film with a silicone coating.
  • the thickness of the film was 75 ⁇ m. Patches of 25 cm 2 were cut out.
  • a suspension of lemongrass oil-containing microcapsules having a size of 10 microns was applied and dried.
  • the resulting mixture was uniformly coated on a polyester film whose thickness was 15 ⁇ m and the width thereof 100 mm so that the basis weight of the dried matrix layer was 80 g / m 2 and the solvents were removed by heating up to 60 ° C.
  • This surface was covered with a polyester film with a silicone coating. The thickness of the film was 75 ⁇ m. Patches of 25 cm 2 were cut out.
  • a matrix patch is prepared as indicated in Example 2 under a).
  • the cut patches prepared according to a) were each introduced into a packaging bag with the dimensions length ⁇ width 10 ⁇ 10 cm, which consists of a ready-to-dry packaging material.
  • a pouch of dimensions length x width 3x3 cm encapsulated 50 ⁇ l of mint oil which had already been completely sealed was placed in the packaging bag so that one side seam of the perfume pouch is located parallel to the still to be closed opening of the packaging pouch and the next Closing the packaging bag by sealing in the sealed seam area is thereby fixed. Below this sealed seam area, a cutting line is marked, on the outer wall of the packaging bag and parallel to the sealing seam sealing this opening, so that when the packaging bag is cut open, the fragrance bag is opened and the fragrance is thus released.
  • microcapsules with 50 .mu.l of mint oil it is also possible to apply microcapsules with 50 .mu.l of mint oil to the inner wall along the outer marked cutting line, at least the cutting process being used to open and remove the Plaster the microcapsules containing the fragrance are destroyed and thereby the fragrance is released.

Abstract

The invention relates to a transdermal therapeutic system for dispensing at least one pharmaceutically active substance. Said system comprises at least one enclosed, preferably encapsulated fragrance which is released when the system is applied at the latest.

Description

Ein einen Duftstoff aufweisendes transdermales therapeutisches System A fragrance-containing transdermal therapeutic system
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein gegebenenfalls verpacktes, transdermales, therapeutisches System zum Verabreichen von wenigstens einem pharmazeutischen Wirkstoff umfassend eine Schichtfolge ausThe present invention is an optionally packaged, transdermal, therapeutic system for administering at least one pharmaceutical active substance comprising a layer sequence
a) einer Deckschicht,a) a cover layer,
b) einer wirkstoffhaltigen Schicht,b) an active substance-containing layer,
c) wenigstens einer gegebenenfalls wirkstoffhaltigen Klebstoffschicht undc) at least one optionally active ingredient-containing adhesive layer and
d) einer von der Klebstoffschicht ablösbaren Schutzschicht,d) a removable from the adhesive layer protective layer,
wobei wenigstens eine Schicht einen gegebenenfalls durch Krafteinwirkung freisetzbaren, verkapselten Duftstoff aufweist und/oder die ggf. vorhandene Verpackung einen Duftstoff beinhaltet, der beim Öffnen freigegeben wird.wherein at least one layer has an optionally releasable by force, encapsulated fragrance and / or the optionally present package includes a fragrance that is released when opened.
Zur Verabreichung von pharmazeutischen Wirkstoffen werden auch transdermale therapeutische Systeme, vorzugsweise in Form von Pflastern, verwendet. Diese sind in der Lage, einen Wirkstoff über die Haut mit einer bestimmten Rate für einen festgelegten Zeitraum kontinuierlich an einen menschlichen oder tierischen Organismus abzugeben. In der Therapie haben sich transdermale, therapeutische Systeme besonders für die Verabreichung von systemisch wirksamen pharmazeutischen Wirkstoffen, wie Analgetika, bewährt, da sie eine schmerzlose, bequeme und einfache Verabreichung eines Wirkstoffes an dem Patienten über einen längeren Zeitraum ermöglichen. Dadurch wird auch die Bereitschaft zur Einhaltung der Therapie im Vergleich zu anderen Darreichungsformen verbessert.Transdermal therapeutic systems, preferably in the form of patches, are also used for the administration of pharmaceutical agents. These are capable of continuously delivering an active ingredient through the skin at a certain rate for a fixed period of time to a human or animal organism. In therapy, transdermal therapeutic systems have proven particularly useful for the administration of systemically active pharmaceutical agents, such as analgesics, because they allow painless, convenient, and simple administration of an agent to the patient over an extended period of time. This also improves the willingness to comply with the therapy compared to other dosage forms.
Ungeachtet dieser Vorteile, die die Verwendung eines transdermalen, therapeutischen Systems zur Verabreichung eines pharmazeutischen Wirkstoffs für den Patienten bringt, kommt es dennoch immer wieder dazu, dass der Patient diese Therapie überhaupt nicht anwendet oder abbricht. Eine Ursache dafür kann eine relativ häufig auftretende Geruchsentwicklung, z. B. beim Öffnen der Verpackung eines transdermalen, therapeutischen System und/oder beim Aufbringen des Systems sein. Den zum Teil intensiven Geruch, der dabei auftritt, verbindet der Patient u. a. oft mit einem Krankenhausaufenthalt und/oder einem Arztbesuch. Dabei können diese Assoziationen als so unangenehm empfunden werden, dass ein Patient die Anwendung des transdermalen therapeutischen Systems insgesamt verweigert.Despite these advantages, which brings the use of a transdermal, therapeutic system for the administration of a pharmaceutical agent for the patient, it is nevertheless often the case that the patient does not apply or discontinue this therapy at all. One reason for this can be a relatively frequent odor development, eg. B. when opening the packaging of a transdermal therapeutic system and / or when applying the system. The sometimes intense smell that occurs, the patient often connects with a hospital stay and / or a doctor's visit. These associations may be perceived as so unpleasant that a patient refuses to use the transdermal therapeutic system as a whole.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, ein System zur transdermalen Verabreichung von pharmazeutischen Wirkstoffen, vorzugsweise von Opioiden, zur Verfügung zu stellen, bei dem die Akzeptanz zur Anwendung beim Patienten deutlich verbessert ist, da die vorstehend genannten Nachteile des Standes der Technik behoben sind.The object of the present invention was therefore to provide a system for the transdermal administration of pharmaceutical active substances, preferably of opioids, in which the acceptance for use in the patient is markedly improved, since the aforementioned disadvantages of the prior art are eliminated.
Diese erfindungsgemäße Aufgabe wird durch das zur Verfügung stellen eines in einer Verpackung vorliegenden, ggf. transdermales therapeutisches Systems zum Verabreichen von wenigstens einem pharmazeutischen Wirkstoff umfassend eine Schichtfolge ausThis object according to the invention is achieved by providing a possibly transdermal therapeutic system present in a package for administering at least one pharmaceutical active substance comprising a layer sequence
a) einer Deckschicht,a) a cover layer,
b) einer wirkstoffhaltigen Schicht,b) an active substance-containing layer,
c) wenigstens einer gegebenenfalls wirkstoffhaltigen Klebstoffschicht undc) at least one optionally active ingredient-containing adhesive layer and
d) einer von der Klebstoffschicht ablösbaren Schutzschicht gelöst, das dadurch gekennzeichnet ist, dass wenigstens eine Schicht des Systems einen ggf. durch Krafteinwirkung freisetzbaren, verkapselten Duftstoff und/oder die ggf. vorhandene Verpackung einen Duftstoff aufweist, der beim Öffnen der ggf. vorhandenen Verpackung und/oder bei der Applikation des Systems freigegeben wird. Vorzugsweise liegt der Duftstoff in einer solchen Form vor, dass er beim Öffnen der Verpackung und/oder der Applikation zumindest teilweise unmittelbar und merkbar, besonders bevorzugt insgesamt unmittelbar, freigesetzt wird.d) a detachable from the adhesive layer protective layer, which is characterized in that at least one layer of the system optionally releasable by force, encapsulated fragrance and / or the possibly existing packaging has a fragrance when opening the possibly existing packaging and / or released during application of the system. Preferably, the fragrance is present in such a form that it is released at least partially directly and noticeably, particularly preferably entirely immediately, upon opening the packaging and / or the application.
In einer bevorzugten Ausführungsform liegt als Duftstoff wenigstens eine Verbindung ausgewählt aus der Gruppe umfassend ungesättigte oder gesättigte, acyclische, monocyclische oder bicyclische Monoterpene und Sesquiterpene, die jeweils mit 1 , 2, 3 oder 4 gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe umfassend -OH, Oxo (=O bzw. -O-), -O-C1-5-Alkyl, -O-Phenyl, -C(=O)-OH, -C(=O)- O-C1-5-Alkyl, -C(=O)-O-Phenyl, -O-C(=O)-Ci-5-Alkyl, -O-C(=O)-Phenyl und -CN subsituiert sein können, wobei der Alkyl- oder Phenyl-Rest mit 1 , 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe umfassend OH, Oxo (=O) und -0-Ci-5- Alkyl substituiert sein kann;In a preferred embodiment, at least one compound selected from the group comprising unsaturated or saturated, acyclic, monocyclic or bicyclic monoterpenes and sesquiterpenes, each containing 1, 2, 3 or 4 identical or different substituents selected from the group comprising -OH, Oxo (= O or -O-), -OC 1-5 -alkyl, -O-phenyl, -C (= O) -OH, -C (= O) - OC 1-5 -alkyl, -C ( = O) -O-phenyl, -OC (= O) -C -5 alkyl, -OC (= O) -phenyl, and -CN may be subsituiert, wherein said alkyl or phenyl group having 1, 2 or 3 Substituents selected from the group comprising OH, oxo (= O) and -0-Ci -5 - may be substituted alkyl;
Phenyl- oder Naphthyl-Verbindungen, die jeweils mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe umfassend -C(=O)-H, - C(=O)-C1-5-Alkyl, -C(=O)-Phenyl, -OH, -C1-5-Alkyl, -C2-5-Al kenyl, -O-C1-5-Alkyl, -O- C(=O)-C1-5-Alkyl, -O-C(=O)-C2-6-Alkylen, -O-C(=O)-Phenyl, -O-C(=O)-OH, Phenyl, - C(=O)-OH, -C(=O)-O-C1-5-Alkyl, -C(=O)-O-C2-8-Alkenyl, -C(=O)-O-Phenyl, -C(=O)-O- C3-8-Cycloalkyl, -CH=C(Ci-5-Alkyl)(C(=O)-H), -NO2 und -NH2 substituiert sein können, wobei die Substituenten jeweils über eine lineare oder verzweigte Ci-7-Alkylen- oder C2-5-Alkenylen-Brücke gebunden sein können, die jeweils mit 1 , 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe umfassend F, Cl und Br substituiert sein kann;Phenyl or naphthyl compounds each having 1, 2, 3, 4 or 5 identical or different substituents selected from the group comprising -C (= O) -H, -C (= O) -C 1-5 -alkyl , -C (= O) -phenyl, -OH, -C 1-5 -alkyl, -C 2-5 -alkenyl, -OC 1-5 -alkyl, -O-C (= O) -C 1- 5 -alkyl, -OC (= O) -C 2-6 -alkylene, -OC (= O) -phenyl, -OC (= O) -OH, phenyl, -C (= O) -OH, -C ( = O) -OC 1-5 alkyl, -C (= O) -OC 2-8 alkenyl, -C (= O) -O-phenyl, -C (= O) -O- C 3-8 - Cycloalkyl, -CH = C (Ci -5- alkyl) (C (= O) -H), -NO 2 and -NH 2 can be substituted, whereby the substituents in each case over a linear or branched Ci -7- alkylene or C 2-5 alkenylene bridge, each of which may be substituted with 1, 2 or 3 identical or different substituents selected from the group comprising F, Cl and Br;
Phenyl- oder Naphthyl-Verbindungen, die mit 1 oder 2 ungesättigten oder gesättigten 5- bis 7-gliedrigen aliphatischen Ringen kondensiert sein können, wobei die Ringe jeweils 1 , 2 oder 3 Heteroatom(e) ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel als Ringglied(er) aufweisen können und mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe umfassend C-ι-5-Alkyl, -OH und -O-Ci-5-Alkyl substituiert sein können;Phenyl or naphthyl compounds which may be condensed with 1 or 2 unsaturated or saturated 5- to 7-membered aliphatic rings, wherein the rings are each 1, 2 or 3 heteroatom (s) selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and Sulfur ring member (s) may have (s) and with 1, 2, 3, 4 or 5 identical or different substituents selected from the group comprising C-ι- 5 alkyl, -OH and -O-Ci -5- alkyl may be substituted ;
und ungesättigte oder gesättigte, unsubstituierte, lineare, verzweigte oder cyclische Ester, Alkohole und Aldehyde, die 5 bis 20, bevorzugt 5 bis 16, Kohlenstoffatome und ggf. 1 , 2 oder 3 Heteroatom(e) ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff und Schwefel als Ketten- bzw. Ringglied(er)er aufweisen, vor.and unsaturated or saturated, unsubstituted, linear, branched or cyclic esters, alcohols and aldehydes containing from 5 to 20, preferably from 5 to 16, carbon atoms and optionally 1, 2 or 3 heteroatom (s) selected from the group consisting of oxygen and sulfur Chain or ring member (s) he have, before.
Besonders bevorzugt enthält das System als Duftstoff wenigstens eine natürliche oder naturidentische Verbindung ausgewählt aus der Gruppe umfassend Anethol, Benzaldehyd, Benzylacetat, Benzylalkohol, Benzylformiat, iso-Bornylacetat, Camphen, Neral, Citronellal, Citronellol, Citronellylacetat, para-Cymen, Decanal, Dihydrolinalool, Dihydromyrcenol, Dimethylphenylcarbinol, Eukalyptol, Geraniol, Geranylacetat, Geranylnitril, cis-3-Hexenylacetat, Hydroxycitronellal, Limonen, Linalool, Linalooloxid, Linalylacetat, Linalylpropionat, Methylanthranilat, alpha- Methylionon, Methylnonylacetaldehyd, Methylphenylcarbinylacetat, Menthon, iso- Menthon, Myrcen, Myrcenylacetat, Myrcenol, Nerol, Nerylacetat, Nonylacetat, Phenylethylalkohol, alpha-Pinen, beta-Pinen, gamma-Terpinen, alpha-Terpinol, beta- Terpinol, Terpinylacetat, para-tert-Butylcyclohexylacetat, alpha-Amylzimtaldehyd, Amylsalicylat, Caryophyllen, Cedren, Zimtalkohol, Dimethylbenzylcarbinylacetat, Ethylvanillin, Eugenol, iso-Eugenol, Tricyclodecenylacetat, Piperonal, 3-cis- Hexenylsalicylat, Hexylsalicylat, Lilial, gamma-Methylionon, Nerolidol, Patschulialkohol, Phenylhexanol, beta-Selinen, Trichlormethylphenylcarbinylacetat, Triethylcitrat, Vanillin, Dimethoxybenzaldehyd, Benzophenon, Ethylenbrassylat, Galaxolid, Hexylzimtaldehyd, Lyral, Methylcedrylon, Methyl-beta-naphthylketon, Moschusketon, Phenylethylphenylacetat, Ambrettolid, Cyclohexylsalicylat, delta- Nonalacton, delta-Undecalacton, Dodecalacton, Ethylundecylenat, Exaltolid, gamma- Undecalacton, Hexadecanolid, Myristicin und Moschusxylol.The system particularly preferably contains as fragrance at least one natural or nature-identical compound selected from the group comprising anethole, benzaldehyde, benzyl acetate, benzyl alcohol, benzyl formate, isoboron acetate, camphene, neral, citronellal, citronellol, citronellyl acetate, para-cymene, decanal, dihydrolinalool, Dihydromyrcenol, dimethylphenylcarbinol, eucalyptol, geraniol, geranylacetate, geranylnitrile, cis-3-hexenylacetate, hydroxycitronellal, limonene, linalool, linalooloxide, linalylacetate, linalylpropionate, methylanthranilate, alpha-methylionone, methylnonylacetaldehyde, methylphenylcarbinylacetate, menthone, isomethon, myrcene, myrcenylacetate, Myrcenol, nerol, neryl acetate, nonyl acetate, phenylethyl alcohol, alpha-pinene, beta-pinene, gamma-terpinene, alpha-terpinol, beta-terpinol, terpinyl acetate, para-tert-butylcyclohexyl acetate, alpha-amylcinnamaldehyde, amyl salicylate, caryophyllene, cedrene, cinnamyl alcohol, Dimethylbenzylcarbinylacetate, ethylvanillin, eugenol, iso-eugenol, tri cyclodecenyl acetate, piperonal, 3-cis-hexenyl salicylate, hexyl salicylate, lilial, gamma-methylionone, nerolidol, patchouli alcohol, phenylhexanol, beta-selenines, trichloromethylphenylcarbinylacetate, triethylcitrate, vanillin, dimethoxybenzaldehyde, benzophenone, ethylenebasylate, galaxolide, hexylcinnamaldehyde, lyral, methylcedrylon, methyl- beta-naphthyl ketone, musk ketone, phenylethyl phenylacetate, ambrettolide, cyclohexyl salicylate, delta-nonalactone, delta-undecalactone, dodecalactone, ethyl undecylenate, exaltolide, gamma-undecalactone, hexadecanolide, myristicin and musk xylene.
Weitere Duftstoffe, die das erfindungsgemäße transdermale therapeutische System umfassen kann, sind in David J. Rowe, Chemistry and Technology of Flavors and Fragrances, Taylor & Francis Group, 2004; Michael Edwards, Fragrances of the World 2005, Crescent House Pub, 2004 und David Pybus, The Chemistry of Fragrances, Royal Society of Chemistry, 1999 offenbart. Die entsprechenden Offenbarungen gelten hiermit als Teil der vorliegenden Offenbarung. Dies gilt auch für die Offenbarungen der nachstehend aufgeführten Veröffentlichungen: ARCTANDER Steffen, Perfume and Flavor Chemicals (Aroma Chemicals), two- volume collection of 3.102 monographs (Steffen Arctanders Publications, Las Vegas, NV1 1969); BAUER K./GARBE DJSURBURG H., Common Fragrance and Flavor Materials: Preparation, Properties and Uses, 2nd ed (VCH Verlagsgesellschaft mbH, Weinheim 1990); BAUER K./GARBE DJSURBURG H., Common Fragrance and Flavor Materials: Preparation, Properties and Uses, 3rd revised ed. (VCH Verlagsgesellschaft mbH, Weinheim 1997); FOOD CHEMICALS CODEX Third edition, Fourth Printing, June 1989 (National Academy Press, Washington, DC); FURIA T.EJBELLANCA N., Fenaroli's Handbook of Flavor Ingredients; GROOM N., The Perfume Handbook (Chapman and Hall, New York, NY, 1992, 323 pp.); H&R Duftatlas Damen-Noten/Herren-Noten - Duftlandschaft des internationalen Marktes (Verlagsgesellschaft R. Glöss & Co., Hamburg 1985, ISBN 3-87261-062-7); H&R Lexikon Duftbausteine - Die natürlichen und synthetischen Komponenten für die Kreation von Parfüms (Verlagsgesellschaft R. Glöss & Co., Hamburg 1985), HUNNIUS Pharmazeutisches Wörterbuch, 7. Aufl. 1993 (de Gruyter, Berlin und New York); Mann H./Winter F., Die moderne Parfümerie, 4. Aufl. (Verlag von Julius Springer, Wien 1932); NOWAK G.A., Die kosmetischen Präparate, 3. Aufl. 1984 - Band 2, Die kosmetischen Präparate - Rezeptur, Rohstoffe, wissenschaftliche Grundlagen (Verlag für ehem. Industrie H. Ziolkowsky KG, Augsburg); NOWAK G.A., Die kosmetischen Präparate, 4. Aufl. 1990 - Band 1 , Die Parfümerie - Grundlagen der Kompositionstechnik (Verlag für ehem. Industrie H Ziolkowsky KG, Augsburg); OHLOFF G., Irdische Düfte, Himmlische Lust - Eine Kulturgeschichte der Duftstoffe, 1. Aufl. (insel taschenbuch it 1777, Insel Verlag Frankfurt a.M. 1996); OHLOFF G., Riechstoffe und Geruchssinn (Springer- Verlag, Berlin Heidelberg New York); POUCHER's Perfumes, Cosmetics and Soaps Volume 1 : The Raw Materials of Perfumery Ninth Edition 1991 (Chapman & Hall, London and New York); ROTH/KORMANN, Duftpflanzen - Pflanzendüfte (ecomed Verlagsges., Landsberg); ULLMANNS Encyklopädie der technischen Chemie, 3. und 4. Aufl., 1963/1981 und WINTER Fred, Handbuch der gesamten Parfümerie und Kosmetik, 3. Aufl. 1942 (Springer-Verlag, Wien).Other perfumes that may comprise the transdermal therapeutic system of the invention are disclosed in David J. Rowe, Chemistry and Technology of Flavors and Fragrances, Taylor & Francis Group, 2004; Michael Edwards, Fragrances of the World 2005, Crescent House Pub, 2004 and David Pybus, The Chemistry of Fragrances, Royal Society of Chemistry, 1999. The relevant disclosures are hereby incorporated as part of the present disclosure. This also applies to the disclosures of the publications listed below: ARCTANDER Steffen, Perfume and Flavor Chemicals (Aroma Chemicals), two-volume collection of 3,102 monographs (Steffen Arctanders Publications, Las Vegas, NV 1 1969); BAUER K./GARBE DJSURBURG H., Common Fragrance and Flavor Materials: Preparation, Properties and Uses, 2nd Ed (VCH Verlagsgesellschaft mbH, Weinheim 1990); BAUER K./GARBE DJSURBURG H., Common Fragrance and Flavor Materials: Preparation, Properties and Uses, 3rd revised ed. (VCH Verlagsgesellschaft mbH, Weinheim 1997); FOOD CHEMICALS CODEX Third edition, Fourth Printing, June 1989 (National Academy Press, Washington, DC); FURIA T.EJBELLANCA N., Fenaroli's Handbook of Flavor Ingredients; GROOM N., The Perfume Handbook (Chapman and Hall, New York, NY, 1992, 323 pp.); H & R Fragrance Atlas Ladies Sheet Music / Men's Sheet Music - Scent Landscape of the International Market (Verlagsgesellschaft R. Glöss & Co., Hamburg 1985, ISBN 3-87261-062-7); H & R Lexikon Duftbausteine - The natural and synthetic components for the creation of perfumes (Verlagsgesellschaft R. Glöss & Co., Hamburg 1985), HUNNIUS Pharmazeutisches Wörterbuch, 7th ed. 1993 (de Gruyter, Berlin and New York); Mann H./Winter F., The Modern Perfumery, 4th ed. (Verlag von Julius Springer, Vienna 1932); NOWAK GA, Cosmetic products, 3rd ed. 1984 - Volume 2, Cosmetic products - Formulation, raw materials, scientific bases (Verlag für ehem. Industrie H. Ziolkowsky KG, Augsburg); NOWAK GA, The Cosmetic Preparations, 4th ed. 1990 - Volume 1, The Perfumery - Fundamentals of Composition Technique (Verlag für ehem. Industrie H Ziolkowsky KG, Augsburg); OHLOFF G., Earthly Fragrances, Heavenly Lust - A Cultural History of Fragrances, 1st ed. (Insel Taschenbuch 1777, Insel Verlag Frankfurt aM 1996); OHLOFF G., fragrances and olfaction (Springer-Verlag, Berlin Heidelberg New York); POUCHER's Perfumes, Cosmetics and Soaps Volume 1: The Raw Materials of Perfumery Ninth Edition 1991 (Chapman & Hall, London and New York); ROTH / KORMANN, aromatic plants - plant scents (ecomed Verlagsges., Landsberg); ULLMANN's Encyclopedia of Industrial Chemistry, 3rd and 4th Ed., 1963/1981 and WINTER Fred, Handbook of Whole Perfumery and Cosmetics, 3rd ed. 1942 (Springer-Verlag, Vienna).
Als Duftstoff kann auch wenigstens eine natürlich vorkommende Mischung von Duftstoffen verwendet werden. Insbesondere eignet sich wenigstens ein Duftstoff- Mischung ausgewählt aus der Gruppe umfassend Rosmarinöl, Sandelholzöl, Veilchenöl, Zitronengrasöl, Lavendelblütenöl, Eukalyptusöl, Pfefferminzöl, Kamillenöl, Nelkenblätteröl, Zimtöl, Thymianöl, Teebaumöl, Cajeputöl, Niaouliöl, Manukaöl, Zitrusöl, Latschenkieferöl, Jasminöl, Geraniumöl, Kümmelöl, Fichtennadelöl, Bergamotteöl, Terpentinöl, Linalolöl, Blutorangenöl, Cypressenöl, Edeltannenöl, Fenchelöl, Grapefruitöl, Ingweröl, Kiefernadelöl, Lavandinöl, Lemongrassöl, Limetteöl, Mandarinenöl, Melissenöl, Myrrhenöl, Patchouliöl, Rosenholzöl und Thujaöl genannt.As a fragrance, at least one naturally occurring mixture of fragrances can also be used. In particular, at least one fragrance mixture is selected from the group comprising rosemary oil, sandalwood oil, violet oil, lemongrass oil, lavender flower oil, eucalyptus oil, peppermint oil, chamomile oil, Clove Leaf Oil, Cinnamon Oil, Thyme Oil, Tea Tree Oil, Cajeput Oil, Niaouli Oil, Manuka Oil, Citrus Oil, Mountain Pine Oil, Jasmine Oil, Geranium Oil, Cumin Oil, Pine Needle Oil, Bergamot Oil, Turpentine Oil, Linalol Oil, Blood Orange Oil, Cypress Oil, Fir Oil, Fennel Oil, Grapefruit Oil, Ginger Oil, Pine Oil, Lavandin Oil, Lemongrass Oil, Lime oil, tangerine oil, lemon balm oil, myrrh oil, patchouli oil, rosewood oil and thuja oil.
Vorzugsweise sind die Duftstoffe leicht flüchtig. Bevorzugt werden sie als Öle erfindungsgemäß weiter verarbeitet.Preferably, the fragrances are volatile. Preferably, they are further processed according to the invention as oils.
In einer bevorzugten Ausführungsform liegt der Duftstoff verkapselt, vorzugsweise in Mikrokapseln und/oder Cyclodextrinen zunächst teilweise eingeschlossen vor. Vorteilhafterweise geben diese Mikrokapseln oder Cyclodextrine beim Öffnen der Verpackung und/oder durch die Krafteinwirkung beim Aufbringen und beim Tragen des transdermalen therapeutischen Systems auf die Haut, vorzugsweise schon durch den leichten Anpressdruck des Patienten und/oder mechanische Einwirkung Duftstoff unmittelbar bei der Anwendung des transdermalen therapeutischen Systems und fortlaufend beim Tragen frei.In a preferred embodiment, the perfume is encapsulated, preferably initially encased in microcapsules and / or cyclodextrins. Advantageously, these microcapsules or cyclodextrins when opening the package and / or by the force when applying and wearing the transdermal therapeutic system to the skin, preferably already by the slight contact pressure of the patient and / or mechanical action perfume directly in the application of the transdermal therapeutic Systems and continuously while wearing free.
Die verwendeten Mikrokapseln können einen Durchmesser von 1 bis 1000 μm, bevorzugt von ca. 1 bis 500 μm besitzen. Dabei können im Schichtaufbau des transdermalen Systems Mikrokapseln mit einem Durchmesser von 1 bis 10 μm, bei der Deckschicht oder am Verpackungsmaterial oder in der Verpackung separiert vom transdermalen System Mikrokapseln bis zu 1000 μm, vorzugsweise bis zu 500 μm, besonders bevorzugt bis zu 100 μm, eingesetzt werden.The microcapsules used may have a diameter of 1 to 1000 microns, preferably from about 1 to 500 microns. In the layer structure of the transdermal system microcapsules with a diameter of 1 to 10 microns, in the cover layer or on the packaging material or in the packaging separated from the transdermal system microcapsules up to 1000 microns, preferably up to 500 microns, more preferably up to 100 microns, be used.
Die Herstellung der die Duftstoffe enthaltenden Mikrokapseln sind dem Fachmann bekannt und können durch Sprühtrockungstechnik (vgl. CA. Finck et al., Microen capsulation in „Ullmann's Encyclopädie of Industrial Chemistry", Wiley- VCH 2002), Coacervations-Technik oder Coextrusion erfolgen. Bei dem Vertropfungsverfahren werden Kapseln mit dem Duftstoff als Inhalt (flüssig oder fest) gebildet. Als Hüllmaterialien eignen sich Hydrokolloide, wie Alginate, Gelatine Agar-Agar, Gummi- Aralicum, Latex, Polymethacrylate, Polyethersulfone, Wachse. Es ist auch möglich, Mikrokapseln (Mikrokügelchen) herzustellen, deren Wände aus einem hauchdünnen Nanofilm aus Polyurethan bestehen. Dazu wird der Duftstoff und die wasserunlösliche Polymethankomponente, die lsocyanatkomponente gemischt, die Mischung in einer Emulgatorlösung in feinste Tröpfchen der Mikrokapselgröße unter Rühren verteilt und durch Zugabe einer wässrigen Lösung der 2. Polymethankomponente, dem Polyamin, die Verkapselung durchgeführt. Dabei reagieren die beiden PU-Komponenten in einer Grenzflächen-Polymerisation an der Oberfläche der Mikrotröpfchen zu einem festen Nanofilm aus Polyurethan, in dessen Inneren der Duftstoff ruht. Diese Mikrokapseln können durch Aufsprühen und Trocknen auf das jeweilige Produkt aufgetragen werden.The preparation of the microcapsules containing the fragrances are known to the person skilled in the art and can be carried out by spray-drying technology (compare CA Finck et al., Microen capsulation in "Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry", Wiley-VCH 2002), coacervation technique or coextrusion Capsules containing the fragrance as the content (liquid or solid) are formed in the dripping process, and hydrocolloids such as alginates, gelatin agar-agar, gum-aralicum, latex, polymethacrylates, polyethersulfones, waxes are suitable as shell materials. It is also possible to produce microcapsules (microspheres) whose walls consist of a wafer-thin nanofilm of polyurethane. For this purpose, the fragrance and the water-insoluble polymethane component, the isocyanate component mixed, the mixture is dispersed in an emulsifier solution into very fine droplets of microcapsule size with stirring and by addition of an aqueous solution of the second polymethane, the polyamine, carried out the encapsulation. The two PU components react in an interfacial polymerization on the surface of the microdroplets to form a solid nanofilm of polyurethane, inside which the fragrance rests. These microcapsules can be applied to the respective product by spraying and drying.
Cyclodextrine (CD), die verwendet werden können, umfassen alle bekannten Cyclodextrine. Unter Cyclodextrine gemäß der vorliegenden Erfindung werden alle Cyclodextrine aus sechs bis neun Glucoseeinheiten verstanden, vorzugsweise alpha- , beta- und gamma-Cyclodextrine, deren Derivate und Mischung daraus, die Komplexe zum Einschluss eines Duftstoffes bilden können. Bevorzugt eignen sich Methyl-beta-Cyclodextrin, Hydroxyethyl-beta-Cyclodextrin und/oder Hydroxypropyl- beta-Cyclodextrin.Cyclodextrins (CD) that may be used include all known cyclodextrins. Cyclodextrins according to the present invention are understood to mean all cyclodextrins from six to nine glucose units, preferably alpha-, beta- and gamma-cyclodextrins, their derivatives and mixtures thereof, which can form complexes for the inclusion of a perfume. Preference is given to methyl-beta-cyclodextrin, hydroxyethyl-beta-cyclodextrin and / or hydroxypropyl-beta-cyclodextrin.
Der in Mikrokapseln oder Cyclodextrinen eingeschlossene Duftstoff, der beim Öffnen der Verpackung und/oder durch Krafteinwirkung beim Aufbringen bzw. beim Tragen des transdermalen Systems freisetzbar ist, kann in dem transdermalen System an verschiedenen Stellen angeordnet sein.The perfume trapped in microcapsules or cyclodextrins, which is releasable upon opening of the package and / or by application of force during application of the transdermal system, may be located at different locations in the transdermal system.
So ist es möglich, den eingeschlossenen Duftstoff zwischen der Klebstoffschicht c) und der ablösbaren Schutzschicht d), vorzugsweise auf der ablösbaren Schutzschicht d), anzuordnen, wobei der Duftstoff spätestens beim Ablösen der Schutzschicht durch die Handhabung freigesetzt wird. Dies gilt auch, wenn der Duftstoff mit der Deckschicht verbunden ist, die ebenfalls bei der Handhabung zum Aufbringen des Systems einer Kraftein Wirkung ausgesetzt ist.Thus it is possible to arrange the enclosed fragrance between the adhesive layer c) and the removable protective layer d), preferably on the removable protective layer d), the fragrance being released by the handling at the latest when the protective layer is detached. This is true even if the fragrance is associated with the topcoat, which is also exposed to a force effect during handling to apply the system.
Dies gilt auch für die Klebstoff Schicht, die wirkstoffhaltige Schicht und/oder ein wirkstoffhaltiges Reservoir, sofern dieses in dem erfindungsgemäßen transdermalen System vorhanden ist. Vorzugsweise ist der eingeschlossene Duftstoff in wenigstens einer der Schichten des transdermalen Systems vorhanden oder mit einer dieser Schichten verbunden, vorzugsweise auf der Deckschicht, der ablösbaren Schutzschicht und/oder einem gegebenenfalls vorhandenen, ablösbaren Applikationshilfsmittel.This also applies to the adhesive layer, the active substance-containing layer and / or an active substance-containing reservoir, if this is present in the transdermal system according to the invention. Preferably, the entrapped perfume is present in or at least one of the layers of the transdermal system Layers connected, preferably on the cover layer, the removable protective layer and / or an optionally present, detachable application aid.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist es aber auch möglich, zumindest einen Teil des Duftstoffs an sich oder einer Duftstoffkombination, gegebenenfalls mit Viskositätsverdickern, als eine separate Schicht auszuführen. Eine solche Ausführungsform kann den Vorteil haben, dass sich, sofern sich das transdermale System bereits in einer geschlossenen Verpackung befindet, ein Gleichgewicht zwischen der duftstoffhaltigen Schicht und der umgebenden Atmosphäre in der Verpackung einstellt. Diese Ausführungsform wird bevorzugt in Kombination mit einem in der vorstehend aufgeführten Anordnung enthaltenen eingeschlossenen, vorzugsweise mikroverkapselten, Duftstoff in oder an wenigstens einer Schicht des erfindungsgemäßen transdermalen Systems ausgeführt.In a further preferred embodiment, however, it is also possible to carry out at least a part of the perfume per se or a perfume combination, optionally with viscosity thickeners, as a separate layer. Such an embodiment may have the advantage that, provided that the transdermal system is already in a closed package, equilibrium is established between the perfume-containing layer and the surrounding atmosphere in the package. This embodiment is preferably carried out in combination with an enclosed, preferably microencapsulated, fragrance contained in the above-mentioned arrangement in or on at least one layer of the transdermal system according to the invention.
Sofern das erfindungsgemäße transdermale System in einer keimfreien, gasdichten Verpackung vorliegt, kann die Verpackung bereits mit wenigstens einer Duftstoffkomponente, vorzugsweise einer gasförmigen und/oder leicht flüchtigen Duftstoffkomponente ausgerüstet sein, so dass in der Atmosphäre innerhalb der Verpackung die Duftkomponente feigesetzt ist. Darüber hinaus kann auch die Verpackung im Inneren, vorzugsweise an der Innenwand mit eingeschlossenem Duftstoff, vorzugsweise mit in Mikrokapseln und/oder Cyclodextrinen eingeschlossenen Duftstoffen und/oder einer zumindest partialen Duftstoffschicht ausgerüstet sein, die bei der Handhabung der Verpackung, insbesondere beim Öffnen und Entnehmen des erfindungsgemäßen transdermalen Systems den Duftstoff dann spätestens freisetzen. Die Verpackung kann auch mit mindestens einer Kammer ausgerüstet und/oder mit einem separaten Beutel, gegebenenfalls aus duftstoffdurchlässigem Material, bestückt sein, in dem sich der vorzugsweise verkapselte Duftstoff befindet. Diese Kammer bzw. dieser Beutel kann mit der (übrigen) Verpackung, wie z. B. über Siegelnähte, verbunden sein, dass beim Öffnen der Verpackung gleichzeitig auch die Kammer bzw. der Duftstoffbeutel geöffnet wird. Dies kann durch gleichzeitiges Versiegeln der Verpackung und Einsiegeln des Duftstoffbeutels bzw. Versiegeln der Duftstoffkammer erreicht werden. Wird zum Öffnen der Verpackung und zur Entnahme des transdermalen Systems die Verpackung im Siegelnahtbereich aufgeschnitten, wird gleichzeitig auch dabei die Duftstoffkammer oder der Duftstoffbeutel geöffnet, wodurch der Duftstoff entströmen kann. Es ist auch möglich, im markierten Öffnungsbereich der Verpackung duftstoffhaltige Mikrokapseln an der Innenwand der Verpackung anzubringen, die durch das Aufschneiden der Verpackung ebenfalls geöffnet werden und so den Duftstoff freigeben können.If the transdermal system according to the invention is present in a germ-free, gas-tight packaging, the packaging may already be equipped with at least one perfume component, preferably a gaseous and / or slightly volatile perfume component, so that the fragrance component is quenched in the atmosphere within the package. In addition, the packaging in the interior, preferably on the inner wall with entrapped perfume, preferably be equipped with encapsulated in microcapsules and / or cyclodextrins fragrances and / or an at least partial perfume layer in the handling of the package, especially when opening and removing the Transdermal system according to the invention then release the perfume at the latest. The packaging may also be equipped with at least one chamber and / or be equipped with a separate bag, optionally from fragrance-permeable material, in which the preferably encapsulated fragrance is located. This chamber or this bag can with the (remaining) packaging, such. B. on sealed seams, be connected, that at the same time the chamber or the fragrance bag is opened when you open the package. This can be achieved by simultaneously sealing the package and sealing the perfume bag or sealing the perfume chamber. If the package in the sealed seam area is cut open to open the packaging and to remove the transdermal system, at the same time the Perfume chamber or the fragrance bag open, allowing the perfume can flow out. It is also possible to attach perfume-containing microcapsules to the inner wall of the packaging in the marked opening region of the packaging, which can also be opened by slicing the packaging and thus release the fragrance.
In dem erfindungsgemäßen transdermalen System können jede Art von pharmazeutischen Wirkstoffen oder pharmazeutischen Kompositionen in verschiedenen physikalischen Zuständen, wie molekular verteilt, als Kristalle oder in Form von Clustern verwendet werden. Der pharmazeutische Wirkstoff kann auch eingekapselt in Liposomen vorliegen.In the transdermal system of the present invention, any kind of pharmaceutical agents or pharmaceutical compositions may be used in various physical states, such as molecularly distributed, as crystals or in the form of clusters. The pharmaceutical agent may also be encapsulated in liposomes.
Die Herstellung von Mikrokapseln ist, wie vorstehend ausgeführt, dem Fachmann bekannt.The preparation of microcapsules is, as stated above, known in the art.
In dem erfindungsgemäßen transdermalen System kann jeder pharmazeutische Wirkstoff bzw. eine entsprechende Zubereitung verwendet werden, der durch die Haut in üblichen Dosen aufgenommen werden kann. Geeignete pharmazeutisch wirksame Verbindungen sind solche Verbindungen ausgewählt aus der Gruppe umfassend Narkotika und Analgetica, wie Benzocain, Lidocain, Prilocain, nicht steriodale Antirheumatica oder entzündungshemmende Verbindungen, wie Indometacin, Diclofenac, Sedative wie Pentabarbiturat-Natrium, Phenobarbiturat, Secobarbiturat-Natrium, Codein, Carbromat, Psychopharmaca, wie 3-(2- Aminopropyl)indolacetat und 3-(2-Aminobutyl)indolacetat, Tranquilizer, wie Reserpin, Chlorpromazin-Hydrochlorid, Hormone, wie Adrenocorticosteroide, wie 6-α- Methylprednisolon, androgene Steroide, wie Methyltestosteroide, Fluoxymesteron, Östrogene Steroide, wie Östrogen, 17-ß-Estradiol, Ethinylestradiol, Progesteron, Norethindron, Thyroxin, antipyretische Verbindungen, Anti-Diabetika, wie Insulin, cardiovasculäre Verbindungen, wie Nitroglycerin , cardiale Glycoside, Anti- Krampfmittel, wie Atropin, Butylscopolamin-Bromid und Opioide.In the transdermal system according to the invention, it is possible to use any pharmaceutical active substance or a corresponding preparation which can be absorbed through the skin in conventional doses. Suitable pharmaceutically active compounds are those compounds selected from the group comprising narcotics and analgesics such as benzocaine, lidocaine, prilocaine, non-steroidal anti-inflammatory drugs or antiinflammatory compounds such as indomethacin, diclofenac, sedatives such as sodium pentabarbiturate, phenobarbiturate, secobarbiturate sodium, codeine, carbromat , Psychopharmaca, such as 3- (2-aminopropyl) indole acetate and 3- (2-aminobutyl) indole acetate, tranquilizers such as reserpine, chlorpromazine hydrochloride, hormones such as adrenocorticosteroids such as 6-α-methylprednisolone, androgenic steroids such as methyltestosteroids, fluoxymesterone Estrogenic steroids such as estrogen, 17-.beta.-estradiol, ethinylestradiol, progesterone, norethindrone, thyroxine, antipyretic compounds, anti-diabetics such as insulin, cardiovascular compounds such as nitroglycerin, cardiac glycosides, anticonvulsants such as atropine, butylscopolamine bromide and opioids.
Das erfindungsgemäße transdermale System eignet sich insbesondere zur transdermalen Abgabe von Opioiden, insbesondere bei längerfristiger Schmerzbekämpfung. Als Opioide eignen sich besonders bevorzugt μ-, K- oder δ-Opioidrezeptor- Agonisten, ganz besonders bevorzugt μ-Opioidrezeptor-Agonisten.The transdermal system according to the invention is particularly suitable for the transdermal delivery of opioids, especially in the case of long-term pain relief. Particularly preferred opioids are μ-, K- or δ-opioid receptor agonists, very particularly preferably μ-opioid receptor agonists.
Als solche Opioide kommt vorzugsweise wenigstens ein Opioid ausgewählt aus der Gruppe umfassend Codein, Dextropropoxyphen, Dihydrocodein, Diphenoxylat, Ethylmorphin, Meptazinol, Nalbuphin, Pethidin, Tilidine, Viminol, Butorphanol, Dextromoramid, Dezocin, Etorphin, Hydrocodon, Ketobemidon, Levomethadon, Levorphanol, Nalorphin, Oxymorphon, Pentazocin, Diacetylmorphin, Hydromorphon, Morphin, Oxycodon, Alfentanil, Fentanyl, Carfentanil, Lofentanil, Remifentanyl, Sulfentanil und Buprenorphin zum Einsatz.As such opioids, preferably at least one opioid selected from the group comprising codeine, dextropropoxyphene, dihydrocodeine, diphenoxylate, ethylmorphine, meptazinol, nalbuphine, pethidine, tilidine, viminol, butorphanol, dextromoramide, decocin, etorphine, hydrocodone, ketobemidone, levomethadone, levorphanol, nalorphine , Oxymorphone, pentazocine, diacetylmorphine, hydromorphone, morphine, oxycodone, alfentanil, fentanyl, carfentanil, lofentanil, remifentanyl, sulfentanil and buprenorphine.
Besonders bevorzugt wird als Opioid wenigstens eine Verbindung ausgewählt aus der Gruppe umfassend Sulfentanil, Hydromorphon, Carfentanil, Lofentanil, Fentanyl, Morphin und Buprenorphin, ganz besonders bevorzugt Buprenorphin eingesetzt.Particularly preferred opioid used is at least one compound selected from the group comprising sulfentanil, hydromorphone, carfentanil, lofentanil, fentanyl, morphine and buprenorphine, most preferably buprenorphine.
Die Opioide, ggf. in Form ihrer Ether-, Ester- oder Säurederivate, können jeweils als reines Stereoisomeres, insbesondere Enantiomeres oder Diastereomeres, Racemat oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form entsprechender physiologisch verträglicher Salze, oder jeweils in Form entsprechender Solvate vorliegen.The opioids, if appropriate in the form of their ether, ester or acid derivatives, can in each case as pure stereoisomer, in particular enantiomer or diastereomer, racemate or in the form of a mixture of stereoisomers, in particular the enantiomers and / or diastereomers, in any mixing ratio, or each in the form of appropriate physiologically acceptable salts, or in each case in the form of corresponding solvates.
Als geeignete physiologisch verträgliche Salze seien beispielhaft genannt die durch Umsetzung der freien Basen des jeweiligen Opioids mit einer anorganischen oder organischen Säure, vorzugsweise mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Kohlensäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Citronensäure, Glutaminsäure oder Asparaginsäure erhaltenen Salze. Als weitere physiologisch verträgliche Salze seien beispielhaft die durch Umsetzung der freien Säuren des jeweiligen Opioids mit einer geeigneten Base erhaltenen Salze genannt. Beispielhaft seien die Alkalimetallsalze, Erdalkalimetallsalze oder Ammoniumsalze [NHxR4-X]+, worin x = 0, 1 , 2, 3 oder 4 ist und R für einen linearen oder verzweigten Ci-4-Alkyl-Rest steht, genannt. Die benötigte Dosis des Opioids im erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen System wird vom Fachmann aufgrund der bekannten Faktoren wie Geschlecht, Alter oder Gewicht, aufgrund der Art und Schwere der Schmerzen und der Anwendungsdauer des transdermalen therapeutischen Systems bestimmt, wobei man sich üblicherweise an den für das entsprechende Opioid verfügbaren Fachinformationen („Summary of product characteristics", SmPC) orientiert. Vorzugsweise liegt das Opioid in der wirkstoffhaltigen Schicht in seiner Sättigungskonzentration vor.Examples of suitable physiologically acceptable salts are those which are prepared by reacting the free bases of the respective opioid with an inorganic or organic acid, preferably with hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, methanesulfonic, p-toluenesulfonic, carbonic, formic, acetic, oxalic, succinic, Tartaric acid, mandelic acid, fumaric acid, lactic acid, citric acid, glutamic acid or aspartic acid obtained salts. Other physiologically acceptable salts which may be mentioned by way of example are the salts obtained by reacting the free acids of the particular opioid with a suitable base. By way of example, the alkali metal salts, alkaline earth metal salts or ammonium salts [NH x R 4- X] + , wherein x = 0, 1, 2, 3 or 4 and R is a linear or branched Ci-4-alkyl radical may be mentioned. The required dose of the opioid in the transdermal therapeutic system of the present invention will be determined by the skilled artisan based on the known factors such as sex, age or weight, the nature and severity of the pain, and the duration of use of the transdermal therapeutic system, usually the one for the corresponding opioid Preferably, the opioid is present in the active substance-containing layer in its saturation concentration.
Sofern Buprenorphin als Opioid verwendet wird, beträgt die tägliche zu verabreichende Dosis vorzugsweise 400 bis 1800 μg, besonders bevorzugt 800 bis 1700 μg, ganz besonders bevorzugt 1000 bis 1200 μg. Das transdermale System wird vorzugsweise so dosiert, dass es für 3 bis 5 Tage zur Schmerzbekämpfung verwendet werden kann.When buprenorphine is used as the opioid, the daily dose to be administered is preferably 400 to 1800 μg, more preferably 800 to 1700 μg, most preferably 1000 to 1200 μg. The transdermal system is preferably dosed so that it can be used for 3 to 5 days for pain relief.
In dem erfindungsgemäßen transdermalen, therapeutischen System kann der pharmazeutische Wirkstoff, vorzugsweise das Opioid, in einer Matrix verteilt oder in einem Reservoir vorliegen. Dabei ist es sowohl in der Matrix- als auch in der Reservoir-Ausführung möglich, den Wirkstoff flüssig, halbfest oder fest oder als entsprechende Wirkstoffformulierung zu verwenden, damit der Wirkstoff über einen bestimmten Zeitraum kontinuierlich und kontrolliert über die Haut an einen menschlichen oder tierischen Organismus abgegeben wird.In the transdermal therapeutic system according to the invention, the pharmaceutical active substance, preferably the opioid, can be distributed in a matrix or present in a reservoir. It is possible both in the matrix and in the reservoir embodiment to use the active ingredient liquid, semi-solid or solid or as appropriate drug formulation, so that the active ingredient over a certain period of time continuously and controlled by the skin to a human or animal organism is delivered.
Erfindungsgemäß bevorzugt sind transdermale Systeme, wie sie in der WO 98/36728, der WO 96/19975 bzw. der US 6,264,980 oder der EP 430 019 A2 bzw. CA 2030178 beschrieben sind, wobei der gesamte Inhalt dieser Schriften sowie der Inhalt der dort zitierten Literatur Teil der Offenbarung dieser Erfindung ist.Preferred transdermal systems according to the invention are those described in WO 98/36728, WO 96/19975 or US Pat. No. 6,264,980 or EP 430 019 A2 or CA 2030178, the entire contents of these publications and the content of those cited therein Literature is part of the disclosure of this invention.
Bevorzugt weist das erfindungsgemäße transdermale, therapeutische System die Form eines Pflasters auf, dasPreferably, the transdermal therapeutic system of the invention is in the form of a patch which
eine Deckschicht a), eine wirkstoffhaltige Schicht b), eine Klebstoffschicht c), eine ablösbare Schutzschicht d) umfaßt.a cover layer a), an active substance-containing layer b), an adhesive layer c), a removable protective layer d).
In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen transdermalen, therapeutischen Systems liegt wenigstens ein pharmazeutischer Wirkstoff in der Matrix aufweisenden Schicht b1 ) und/oder in der Klebstoffschicht c) vor, wobei die Schicht b1 ) und/oder in der Klebstoffschicht c) wenigstens eine Duftstoff- Komponente verkapselt aufweisen kann und gegebenenfalls die Matrixschicht b1 ) und die Klebstoffschicht c) zu einer Schicht vereinigt sind.In a preferred embodiment of the transdermal therapeutic system according to the invention, at least one pharmaceutical active substance is present in the matrix-containing layer b1) and / or in the adhesive layer c), the layer b1) and / or in the adhesive layer c) at least one perfume component may have encapsulated and optionally the matrix layer b1) and the adhesive layer c) are combined to form a layer.
Der verkapselte Duftstoff kann auch zwischen der wirkstoffhaltigen Schicht und der Deckschicht und/oder der Klebstoffschicht c) und/oder zwischen der Schicht c) und der ablösbaren Schicht d) angeordnet sein.The encapsulated fragrance may also be arranged between the active substance-containing layer and the covering layer and / or the adhesive layer c) and / or between the layer c) and the detachable layer d).
Ebenfalls bevorzugt ist eine Ausführungsform, in der das erfindungsgemäße transdermale, therapeutische System als Reservoir-Pflaster ausgebildet ist. Vorzugsweise kann diese Ausführungsform neben dem pharmazeutischen Wirkstoff auch eine Duftstoff-Komponente verkapselt, vorzugsweise in Mikrokapseln, in dem Reservoir aufweisen.Also preferred is an embodiment in which the transdermal therapeutic system according to the invention is designed as a reservoir patch. Preferably, this embodiment may encapsulate not only the pharmaceutical agent but also a perfume component, preferably in microcapsules, in the reservoir.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform weist das transdermale, therapeutische System in der Klebstoffschicht c) und/oder auf der Matrix-Schicht b1 ) und/oder auf der Klebstoffschicht c) und/oder auf der Deckschicht a) und/oder auf der ablösbaren Schutzschicht d) einen verkapselten Duftstoff auf.In a further preferred embodiment, the transdermal, therapeutic system in the adhesive layer c) and / or on the matrix layer b1) and / or on the adhesive layer c) and / or on the cover layer a) and / or on the removable protective layer d ) an encapsulated perfume.
Verkapselt bedeutet erfindungsgemäß vorzugsweise mikroverkapselt.Encapsulated according to the invention preferably means microencapsulated.
Vorzugsweise ist die Deckschicht a) für den pharmazeutischen Wirkstoff undurchlässig. Undurchlässig bedeutet, dass die Deckschicht a) zumindest in dem Bereich, in dem eine wirkstoffhaltige Matrix-Schicht b1 ) vorliegt, für den Wirkstoff undurchlässig ist. Ist die Deckschicht a) selbst nicht wirkstoffundurchlässig, so kann vorzugsweise zwischen der wirkstoffhaltigen, Matrix-Schicht b1 ) oder dem Reservoir b2) und der Deckschicht a) eine Sperrschicht vorhanden sein.Preferably, the cover layer a) is impermeable to the pharmaceutical active substance. Impermeable means that the cover layer a) is impermeable to the active substance at least in the region in which an active substance-containing matrix layer b1) is present. If the cover layer a) itself is not impermeable to active substances, then a barrier layer may preferably be present between the active substance-containing matrix layer b1) or the reservoir b2) and the cover layer a).
Die Deckschicht a) besteht vorzugsweise aus einem flexiblen, dehnbaren, atmungsaktiven, strapazierfähigen Material und kann gefärbt, beispielsweise hautfarben, sein. Die Deckschicht a) weist vorzugsweise eine solche Dicke auf, dass das transdermalen therapeutischen System eine ausreichende Stabilität aufweist. Vorzugsweise basiert die Deckschicht a) auf wenigstens einem Material ausgewählt aus der Gruppe umfassend Polyester, besonders bevorzugt Polyethylenterephthalate; Polyolefine, besonders bevorzugt Polyethylene, Polypropylene oder Polybutylene; Polycarbonate; Polyethylenoxide; Polyurethane; Polystyrole; Polyamide; Polyimide; Polyvinylacetate; Polyvinylchloride; Polyvinylidenchloride; Copolymere aus Acrylnitril und/oder Butadien und/oder Styrol, besonders bevorzugt Acrylnitril-Butadien-Styrol-Terpolymer; Papier; Textilien und deren Mischungen. Die Deckschicht a) kann auch metallisiert oder als eine Schichtfolge aus den vorstehend genannten Materialien und einer Metallfolie, besonders bevorzugt einer Folie aus Aluminium, bestehen.The cover layer a) is preferably made of a flexible, stretchable, breathable, durable material and may be colored, for example skin color, his. The cover layer a) preferably has a thickness such that the transdermal therapeutic system has sufficient stability. The cover layer a) is preferably based on at least one material selected from the group comprising polyesters, particularly preferably polyethylene terephthalates; Polyolefins, more preferably polyethylenes, polypropylenes or polybutylenes; polycarbonates; Polyethylene oxides; polyurethanes; polystyrenes; polyamides; polyimides; polyvinyl acetates; polyvinyl chlorides; polyvinylidene; Copolymers of acrylonitrile and / or butadiene and / or styrene, more preferably acrylonitrile-butadiene-styrene terpolymer; Paper; Textiles and their mixtures. The cover layer a) can also be metallised or as a layer sequence of the abovementioned materials and a metal foil, particularly preferably a foil of aluminum.
Die Matrix-Schicht b1 ) basiert vorzugsweise auf lipophilen oder hydrophilen Polymeren. Hydrophile matrixbildende Schichten können wasserhaltig sein, wobei es sich in einem solchen Fall vorzugsweise um Gele handelt. Vorzugsweise basiert die Matrix-Schicht b1 ) auf wenigstens einem Polymer ausgewählt aus der Gruppe umfassend Cellulose-Derivate, besonders bevorzugt Hydroxypropylcellulose, Carboxymethylcellulose, Ethylcellulose und Celluloseether; Polyethylene; Polyvinylchloride; Polyvinylidenchloride; Polypropylene; Polyurethane; Polycarbonate; Polyacrylsäureester; Polyacrylate; Polymethacrylate; Polyvinylalkohole; Polyvinylpyrrolidone; Polyethylenterephthalate; Polytetrafluorethylene; Ethylen-Propylen-Copolymere; Ethylen-Ethylacrylat- Copolymere; Ethylen-Vinylacetat-Copolymere; Ethylen-Vinylalkohol-Copolymere; Ethylen-Vinyloxyethanol-Copolymere; Vinylchlorid-Vinylacetat-Copolymere; Vinylpyrrolidon-Ethylen-Vinylacetat-Copolymere; Kautschuk; synthetische Homo-, Co- oder Blockpolymere aus Butadien und/oder Styrol; Silikone; Silkon-Derivate, besonders bevorzugt Siloxan-Methacrylat-Copolymere, und deren Mischungen. Besonders bevorzugt sind Polyacrylate.The matrix layer b1) is preferably based on lipophilic or hydrophilic polymers. Hydrophilic matrix-forming layers can be hydrous, in which case they are preferably gels. The matrix layer b1) is preferably based on at least one polymer selected from the group comprising cellulose derivatives, particularly preferably hydroxypropylcellulose, carboxymethylcellulose, ethylcellulose and cellulose ethers; Polyethylene; polyvinyl chlorides; polyvinylidene; Polypropylene; polyurethanes; polycarbonates; polyacrylate; polyacrylates; polymethacrylates; polyvinyl alcohols; polyvinylpyrrolidones; Polyethylene terephthalate; polytetrafluoroethylene; Ethylene-propylene copolymers; Ethylene-ethyl acrylate copolymers; Ethylene-vinyl acetate copolymers; Ethylene-vinyl alcohol copolymers; Ethylene-vinyloxyethanol copolymers; Vinyl chloride-vinyl acetate copolymers; Vinylpyrrolidone-ethylene-vinyl acetate copolymers; Rubber; synthetic homo-, co- or block polymers of butadiene and / or styrene; silicones; Silkon derivatives, more preferably siloxane-methacrylate copolymers, and mixtures thereof. Particularly preferred are polyacrylates.
In einer bevorzugten Ausführung weisen die Matrix-Schicht b1 ) und/oder die Klebstoffschicht c) wenigstens einen druckempfindlichen Klebstoff auf. Dieser Klebstoff ist vorzugsweise hautverträglich und hypoallergen. Vorzugsweise bewirkt er eine ausreichende Haftung des transdermalen therapeutischen Systems auf der Haut des Patienten für einen Zeitraum bis zu 8 Tagen, besonders bevorzugt bis zu 5 Tagen. Vorzugsweise ist der druckempfindliche Klebstoff ein Klebstoff ausgewählt aus der Gruppe umfassend Polyacrylate, Polyvinylether, Polyisobutylene, Polyurethane, Styrol-Isopren-Copolymere, Butadien-Styrol-Copolymere, Silikone, Kautschuke und Harze. Als geeignete Polyacrylate seien beispielhaft Polymerisate von Acrylaten, Methacrylaten, Alkylacrylaten und/oder Alkylmethacrylaten, die ggf. mit weiteren ungesättigten Monomeren wie Acrylamid, Dimethylacrylamid, Diemethylaminoethylacrylat, Hydroxyethylacrylat, Hydroxypropylacrylat, Methoxyethylacrylat, Methoxyethylmethacrylat, Acrylnitril und/oder Vinylacetat copolymerisiert sind.In a preferred embodiment, the matrix layer b1) and / or the adhesive layer c) comprise at least one pressure-sensitive adhesive. This adhesive is preferably skin compatible and hypoallergenic. Preferably, it provides sufficient adhesion of the transdermal therapeutic system to the skin of the patient for a period of up to 8 days, more preferably up to 5 Days. Preferably, the pressure-sensitive adhesive is an adhesive selected from the group consisting of polyacrylates, polyvinyl ethers, polyisobutylenes, polyurethanes, styrene-isoprene copolymers, butadiene-styrene copolymers, silicones, rubbers and resins. Examples of suitable polyacrylates are polymers of acrylates, methacrylates, alkyl acrylates and / or alkyl methacrylates, which are optionally copolymerized with further unsaturated monomers such as acrylamide, dimethylacrylamide, dimethylaminoethyl acrylate, hydroxyethyl acrylate, hydroxypropyl acrylate, methoxyethyl acrylate, methoxyethyl methacrylate, acrylonitrile and / or vinyl acetate.
In einer bevorzugten Ausführungsform liegt der druckempfindliche Klebstoff in der Matrix-Schicht b1 ) vor. Zur Herstellung der Matrix-Schicht b1 ) wird der druckempfindliche Klebstoff vorzugsweise mit den vorstehend aufgeführten Materialien in bekannten Mengen gemischt und zur Herstellung des wirkstoffhaltigen, Matrix-Schichtbereichs wenigstens mit einem pharmazeutischen Wirkstoff und ggf. wenigstens einen verkapselten Duftstoff versetzt. Nach dem Auftrag auf die Schutzschicht d) kann die Matrix-Schicht b1 ), wenn nötig, auch noch vernetzt werden. Der in der Matrix-Schicht b1 ) vorliegende Wirkstoff kann im flüssigen, halbfesten oder festen, dispergierten Zustand vorliegen oder als entsprechende Formulierung unter Hinzufügung der üblichen Hilfsstoffe als Wirkstoffformulierung eingearbeitet sein.In a preferred embodiment, the pressure-sensitive adhesive is present in the matrix layer b1). To prepare the matrix layer b1), the pressure-sensitive adhesive is preferably mixed with the abovementioned materials in known amounts and admixed with at least one pharmaceutical active substance and optionally at least one encapsulated perfume to produce the active substance-containing matrix layer region. After application to the protective layer d), the matrix layer b1) can also be crosslinked if necessary. The active substance present in the matrix layer b1) can be present in the liquid, semi-solid or solid, dispersed state or can be incorporated as a corresponding formulation with the addition of the customary auxiliaries as active substance formulation.
Die Matrix-Schicht b1 ) kann wenigstens ein Lösungsmittel ausgewählt aus der Gruppe umfassend Wasser, ggf. kurzkettige Alkohole, wie Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, Propylenglykol, Glycerin aufweisen.The matrix layer b1) may comprise at least one solvent selected from the group comprising water, optionally short-chain alcohols, such as ethanol, n-propanol, isopropanol, propylene glycol, glycerol.
Sofern das erfindungsgemäße transdermale, therapeutische System keine Klebstoffschicht c) aufweist, kann das transdermale, therapeutische System auch so gestaltet sein, daß der druckempfindliche Klebstoff nur in den Randzonen der wirkstoffhaltigen Schicht b) , die vorzugsweise keinen Wirkstoff enthalten, vorliegt.If the transdermal therapeutic system according to the invention has no adhesive layer c), the transdermal, therapeutic system can also be designed so that the pressure-sensitive adhesive is present only in the edge zones of the active substance-containing layer b), which preferably contain no active ingredient.
Als übliche Hilfsstoffe kann das erfindungsgemäße transdermale, therapeutische System in der Matrix-Schicht b1 ) und/oder der Klebstoffschicht c) und/oder im Reservoir wenigstens eine hautpermeationsfördernde Substanz aufweisen. Diese Substanzen verstärken bzw. erleichtern den Transport des Wirkstoffes durch die Haut und können mit diesen gemischt oder in einer separaten Schicht vorliegen. Als hautpermeationsfördemde Substanzen können Polyethylenglykole, Tenside, Laurocapram (Azone), längerkettige aliphatische Alkohole, wie Dedecanol, Undecanol und Octanol, Ester von aliphatischen Carbonsäuren mit polyethoxylierten Alkoholen, Diester von aliphatischen Dicarbonsäuren wie Adipinsäure, mittelkettige Triglyceride von Caprylsäure und/oder Caprinsäure, Kokosfett, mehrwertige Alkohole wie 1 ,2-Propandiol, Ester von mehrwertigen Alkoholen wie Glycerin mit Lävulinsäure oder Caprylsäure, aliphatische Carbonsäuren, beispielsweise Lävulinsäure, und veretherte mehrwertige Alkohole verwendet werden.As customary auxiliaries, the transdermal therapeutic system according to the invention may have at least one skin permeation-promoting substance in the matrix layer b1) and / or the adhesive layer c) and / or in the reservoir. These substances enhance or facilitate the transport of the drug through the Skin and may be mixed with these or in a separate layer. As skin permeation promoting substances, polyethylene glycols, surfactants, laurocapram (Azone), longer-chain aliphatic alcohols, such as dedecanol, undecanol and octanol, esters of aliphatic carboxylic acids with polyethoxylated alcohols, diesters of aliphatic dicarboxylic acids, such as adipic acid, medium chain triglycerides of caprylic and / or capric acid, coconut oil, polyhydric alcohols such as 1, 2-propanediol, esters of polyhydric alcohols such as glycerol with levulinic acid or caprylic acid, aliphatic carboxylic acids, such as levulinic acid, and etherified polyhydric alcohols may be used.
In einer weiteren bevorzugten Ausführung kann das erfindungsgemäße transdermale, therapeutische System Konservierungsmittel und/oder Antioxidantien enthalten. Als Antioxidantien eignen sich vorzugsweise Vitamin E, Butylhydroxytoluol, Butylhydroxyanisol, Ascorbinsäure, Ascorbylpalmitat, Kalium- und Natriumeitrat, und als Chelatbildner Dinatriumethylendiamintetraessigsäure.In a further preferred embodiment, the transdermal therapeutic system according to the invention may contain preservatives and / or antioxidants. Suitable antioxidants are preferably vitamin E, butylhydroxytoluene, butylated hydroxyanisole, ascorbic acid, ascorbyl palmitate, potassium and sodium citrate, and disodium ethylenediaminetetraacetic acid as chelating agent.
Ebenfalls bevorzugt kann das erfindungsgemäße transdermale, therapeutische System Lösungsmittel enthalten. Als Lösungsmittel eignen sich vorzugsweise Tenside, Detergentien, N-Methyl-2-pyrrolidon, Laurylpyrrolidon, Triethanolamin, Triacetin, Diethylenglykolmonomethylether, Derivate von Fettsäuren oder Fettalkoholen, beispielsweise Oleyloleat, und niedermolekulare, mehrwertige Alkohole, beispielsweise Propylenglykol und Glycerin.Also preferably, the transdermal therapeutic system of the invention may contain solvents. Suitable solvents are preferably surfactants, detergents, N-methyl-2-pyrrolidone, laurylpyrrolidone, triethanolamine, triacetin, diethylene glycol monomethyl ether, derivatives of fatty acids or fatty alcohols, for example oleyl oleate, and low molecular weight, polyhydric alcohols, for example propylene glycol and glycerol.
In einer bevorzugten Ausführung ist die klebefähige Matrix-Schicht b1 ) oder die Klebstoffschicht c) vorzugsweise über den gesamten klebefähigen Bereich mit einer ablösbaren Schutzschicht d) bedeckt. Die ablösbare Schutzschicht d) basiert vorzugsweise auf wenigstens einem Material ausgewählt aus der Gruppe umfassend Polyester, Polypropylene, Polyvinylchloride, Aluminium und Papier und weist auf der innen liegenden Seite eine Beschichtung basierend auf Silikonen und/oder Polyethylen und/oder Fluorsilikonen und/oder Polytetrafluorethylen auf, um leicht ablösbar zu sein.In a preferred embodiment, the adhesive matrix layer b1) or the adhesive layer c) is preferably covered over the entire adhesive range with a removable protective layer d). The removable protective layer d) is preferably based on at least one material selected from the group consisting of polyester, polypropylenes, polyvinyl chlorides, aluminum and paper and has on the inside a coating based on silicones and / or polyethylene and / or fluorosilicone and / or polytetrafluoroethylene to be easily removable.
Sofern der pharmazeutische Wirkstoff in einem Reservoir vorliegt, können in dem Reservoir zusätzlich Stabilisatoren, Emulgatoren, Verdickungsmittel und/oder übliche Membransystem- bzw. Reservoirpflaster-Hilfsmittel enthalten sein. Als Stabilisatoren, Emulgatoren und Verdickungsmittel werden die dem Fachmann bekannten Hilfsstoffe verwendet. Bevorzugt verwendete Verdickungsmittel sind Vaseline, Ölsäureoleylester (Cetiol®), Komplexemulgatorgele (Lanettewachs ASS, Lanette® N), halbsynthetische Fette (Softisan), hochdisperses Siliciumdioxid (Aerosil®) und/oder Bentonit (Veegum®, Volclay®, Ben-A-Gel). Als Gelbildner und damit ebenfalls Verdickungsmittel können Methylcellulose (Methocel®, Tylose® MW, Tylose® MB), Hydroxypropylcellulose (Klucel), Hydroxyethylcellulose (Ethoxose), Hydroxypropylmethylcellulose (Methocel® E, Methocel® K), Polyacrylsäure (Carbopol®), Carboxyvinylpolymer, Carbomer-Copolymer, Natrium-Plyoxilat, Carboxymethylcellulose oder ein Gemisch aus wenigstens zwei der genannten Verbindungen verwendet werden. Als Hilfsmittel können in dem Reservoir auch hautpermeationsfördernde Substanzen vorliegen. Das Reservoir kann ggf. auch als ein Vlies, Gewebe oder dergleichen ausgebildet sein, das mit der Wirkstoff- Formulierung getränkt ist.If the pharmaceutical active ingredient is present in a reservoir, stabilizers, emulsifiers, thickeners and / or customary membrane system or reservoir plaster adjuvants can additionally be contained in the reservoir. As stabilizers, Emulsifiers and thickeners are used the auxiliaries known to the expert. Preferred thickeners are vaseline, oleic acid oleate (Cetiol®), complex emulsifier gels (Lanette wax ASS, Lanette® N), semi-synthetic fats (softisan), fumed silica (Aerosil®) and / or bentonite (Veegum®, Volclay®, Ben-A-Gel ). Methylcellulose (Methocel.RTM., Tylose.RTM. MW, Tylose.RTM. MB), hydroxypropylcellulose (Klucel), hydroxyethylcellulose (ethoxose), hydroxypropylmethylcellulose (Methocel.RTM. E, Methocel.RTM. K), polyacrylic acid (Carbopol.RTM.), Carboxyvinyl polymer, can be used as gelling agents and thickeners. Carbomer copolymer, sodium plyoxilate, carboxymethyl cellulose or a mixture of at least two of said compounds. As auxiliaries, skin permeation-promoting substances may also be present in the reservoir. If necessary, the reservoir can also be designed as a fleece, woven fabric or the like impregnated with the active ingredient formulation.
Das Reservoir wird vorzugsweise von einer Membran umschlossen, die vorzugsweise auf wenigstens einem Polymer ausgewählt aus der Gruppe umfassend Polyethylene, Polypropylene, Polyvinylacetate, Polyamide, Ethylen-Vinylacetat- Copolymere, Polyethylenterephthalate und Silikone basiert. Das Reservoir kann vorzugsweise zwischen der Deckschicht a) und der Klebstoffschicht c) angeordnet oder in der Klebstoffschicht c) eingebettet sein, die darin die wirkstoffhaltige Schicht darstellt. Als Klebstoffe eignen sich die vorstehend aufgeführten druckempfindlichen Klebstoffe. Das Reservoir enthält wenigstens einen pharmazeutischen Wirkstoff, vorzugsweise als Lösung, die durch die das Reservoir umschließende Membran ungehindert diffundieren kann. Als Lösungsmittel sind solche Lösungsmittel geeignet, in denen sich der Wirkstoff ausreichend löst, so dass dadurch eine Ausfällung der Wirkstoffe vermieden wird.The reservoir is preferably enclosed by a membrane which is preferably based on at least one polymer selected from the group consisting of polyethylenes, polypropylenes, polyvinyl acetates, polyamides, ethylene-vinyl acetate copolymers, polyethylene terephthalates and silicones. The reservoir may preferably be arranged between the cover layer a) and the adhesive layer c) or embedded in the adhesive layer c), which constitutes therein the active substance-containing layer. Suitable adhesives are the pressure-sensitive adhesives listed above. The reservoir contains at least one pharmaceutical agent, preferably as a solution, which can freely diffuse through the membrane surrounding the reservoir. Suitable solvents are suitable solvents in which the active ingredient dissolves sufficiently, thereby precipitation of the active ingredients is avoided.
In einer ebenfalls bevorzugten Ausführung weist die ggf. wirkstoffhaltige Klebstoffschicht c) 5 bis 15 Gew.-%, bevorzugt 8 bis 12 Gew.-% wenigstens eines pharmazeutischen Wirkstoffs auf, vorzugsweise wenn dies der Sättigungskonzentration entspricht.In a likewise preferred embodiment, the optionally active substance-containing adhesive layer c) comprises 5 to 15% by weight, preferably 8 to 12% by weight, of at least one pharmaceutical active substance, preferably if this corresponds to the saturation concentration.
In einer weiteren bevorzugten Ausführung weist das Reservoir 5 bis 15 Gew.-%, bevorzugt 8 bis 12 Gew.-% wenigstens eines pharmazeutischen Wirkstoffs auf, vorzugsweise wenn dies der Sättigungskonzentration entspricht.In a further preferred embodiment, the reservoir comprises 5 to 15% by weight, preferably 8 to 12% by weight, of at least one pharmaceutical active substance, preferably if this corresponds to the saturation concentration.
Die vorstehenden Gewichtsangaben beziehen sich jeweils auf das Gesamtgewicht des Systems, der Schicht oder des Reservoirs, je nach Bezug.The above weights are in each case based on the total weight of the system, the layer or the reservoir, depending on the reference.
Wie bereits erwähnt, ist der Duftstoff vorzugsweise eingeschlossen, wie z. B. in Mikrokapseln und/oder Cyclodextrinen oder an die vorstehend genannten Schichten eingebracht oder angebracht. Ein Teil des Duftstoffs oder einer Mischung kann auch ggf. mit weiteren Hilfsstoffen vermischt und ggf. mit einem vorzugsweise leicht flüchtigen Lösungsmittel ausgewählt aus der Gruppe umfassend Ethanol, Isopropanol, Diethylenglykolmonethylether und Ethylacetat verdünnt und als Schicht aufgetragen werden.As already mentioned, the perfume is preferably included, such as. B. in microcapsules and / or cyclodextrins or on the layers mentioned above or attached. A portion of the perfume or a mixture can also optionally mixed with other excipients and optionally diluted with a preferably readily volatile solvent selected from the group comprising ethanol, isopropanol, diethylene glycol monomethyl ether and ethyl acetate and applied as a layer.
In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst die Deckschicht a) und/oder die Matrix-Schicht b1 ) und/oder das Reservoir und/oder die Klebstoffschicht c) und/oder die lösbare Schutzschicht d) und/oder ein gegebenenfalls vorhandenes, lösbares Applikationshilfsmittel und/oder die Verpackung, vorzugsweise auf ihrer Innenwand, 0,5 bis 40 % Gew.-%, bevorzugt 0,5 bis 20 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,5 bis 10 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt 0,5 bis 5 Gew.-%, des verkapselten Duftstoffs.In a preferred embodiment, the cover layer comprises a) and / or the matrix layer b1) and / or the reservoir and / or the adhesive layer c) and / or the releasable protective layer d) and / or an optionally present, detachable application aid and / or the packaging, preferably on its inner wall, 0.5 to 40% by weight, preferably 0.5 to 20 wt .-%, particularly preferably 0.5 to 10 wt .-%, most preferably 0.5 to 5 Wt .-%, of the encapsulated perfume.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform kann neben dem verkapselten Duftstoff auf die außen liegende Oberfläche der Schutzschicht d) 0,1 bis 20 g/m2, bevorzugt 0,1 bis 12 g/m2, besonders bevorzugt 0,1 bis 6 g/m2, des Duftstoffs, vorzugsweise gelöst und mit Viskositätserhöhenden Hilfsstoffen, vermischt aufgetragen sein. Solche Schichten können auch auf der Innenwand der Verpackung des transdermalen Systems aufgebracht werden, ebenso wie die mit Duftstoff versehenen Mikrokapseln bzw. Cyclodextrine, die mit Hilfe üblicher Haftmittel, wie Klebstoffe auf die Innenwand fixiert werden können. Solche Mikrokapseln bzw. Cyclodextrine können auch lose in der Verpackung vorliegen, wobei vorzugsweise die Verpackung dafür eine separate Einrichtung, wie z. B. ein Sachet, enthält.In a further preferred embodiment, in addition to the encapsulated fragrance on the outer surface of the protective layer d) 0.1 to 20 g / m 2 , preferably 0.1 to 12 g / m 2 , particularly preferably 0.1 to 6 g / m 2 , of the fragrance, preferably dissolved and mixed with viscosity-increasing auxiliaries, mixed. Such layers may also be applied to the inner wall of the transdermal system package, as well as perfume-containing microcapsules or cyclodextrins, which may be fixed to the inner wall by conventional adhesives such as adhesives. Such microcapsules or cyclodextrins may also be present loosely in the packaging, wherein preferably the packaging for a separate device, such. A sachet.
Vorteilhafterweise erfordert das erfindungsgemäße transdermale therapeutische System keine Änderung des Schichtaufbaus gegenüber einem ohne Duftstoff ausgerüsteten System. In jedem Fall wird der Eigengeruch des transdermalen therapeutischen Systems für den Patienten zumindest bei dem Auftragen, vorteilhafterweise bereits beim Öffnen der Verpackung und während einer Verwendung über einen Zeitraum von wenigstens 4 Tagen, bevorzugt von wenigstens 3 Tagen, besonders bevorzugt von wenigstens 2 Tagen nicht wahrnehmbar, so dass die Akzeptanz beim Patienten gegeben ist. Dies wird bevorzugt durch den Einsatz von mikroverkapseltem Duftstoff erreicht.Advantageously, the transdermal therapeutic system according to the invention does not require a change in the layer structure compared to a fragrance-free system. In any case, the intrinsic odor of the transdermal therapeutic system is at least applied to the patient, advantageously already during opening of the package and during use over a period of at least 4 days, preferably of at least 3 days, more preferably at least 2 days imperceptible, so that the acceptance is given to the patient. This is preferably achieved through the use of microencapsulated perfume.
Das erfindungsgemäße transdermale therapeutische System liegt vorzugsweise verpackt vor. Besonders bevorzugt liegt das erfindungsgemäße System in einer dichten, vorzugsweise sterilen, Verpackung vor, die vorzugsweise versiegelt ist. Daher ist es möglich, der Gasatmosphäre im Inneren der Verpackung so viel Duftstoff, vorzugsweise leicht flüchtigen Duftstoff, zuzusetzen, dass beim Öffnen der Verpackung zum Auftragen des Systems ein angenehmer Geruch entströmt.The transdermal therapeutic system according to the invention is preferably packaged. Particularly preferably, the system according to the invention is present in a sealed, preferably sterile, packaging, which is preferably sealed. Therefore, it is possible to add so much perfume, preferably volatile perfume, to the gas atmosphere inside the package that a pleasant odor escapes when the package is opened to apply the system.
Vorzugsweise werden 1 bis 500 μl, bevorzugt 5 bis 150 μl, wenigstens eines Duftstoffs, ggf. in Mikrokapseln und/oder Cyclodextrinen, eingeschlossen an der Verpackungswand, oder eine entsprechende Mischung von Duftstoffen in gasförmiger Form oder in einer Mischung mit weiteren Hilfsstoffen, bevorzugt in einer Mischung mit einem Lösungsmittel ausgewählt aus der Gruppe umfassend Ethanol, Isopropanol, Diethylenglykolmonethylether, Dipropylglykol und Ethylacetat, eingebracht.Preferably, 1 to 500 .mu.l, preferably 5 to 150 .mu.l, of at least one perfume, optionally in microcapsules and / or cyclodextrins, enclosed on the packaging wall, or a corresponding mixture of fragrances in gaseous form or in a mixture with other excipients, preferably in a mixture with a solvent selected from the group comprising ethanol, isopropanol, diethylene glycol monomethyl ether, dipropyl glycol and ethyl acetate.
In einer bevorzugten Ausführungsform liegt eine Duftstoffkomponente nicht nur in der Gasatmosphäre im Inneren der Verpackung und/oder an der Wand der Verpackung in einer Duftstoffkammer und/oder einem beigefügten, separaten Beutel mit Duftstoff, vorzugsweise verkapselt, vor, sondern das verpackte transdermale System ist zumindest auch noch nach einer der vorstehend aufgeführten Möglichkeiten mit einem verkapselten Duftstoff ausgerüstet.In a preferred embodiment, a perfume component is present not only in the gaseous atmosphere inside the package and / or on the wall of the package in a perfume chamber and / or an enclosed separate perfume bag, preferably encapsulated, but at least the packaged transdermal system also equipped with an encapsulated fragrance after one of the above options.
Dabei ist es auch möglich, solche Kombinationen aus einem insgesamt sofort freisetzenden Duftstoff mit Duftstoffausrüstungen zu kombinieren, die zusätzlich noch über die gesamte Applikationszeit des Pflasters Duftstoff kontinuierlich abgeben. Solche Ausrüstungen sind dem Fachmann bekannt.It is also possible to combine such combinations of a total immediately releasing perfume with perfume equipments, which additionally deliver perfume continuously over the entire application time of the patch perfume. Such equipment is known to those skilled in the art.
Alle Materialien, die das erfindungsgemäße transdermale System inklusive Verpackung umfasst, insbesondere die Materialien, die mit der Haut in Berührung kommen, sollen hautverträglich und physiologisch unbedenklich sein. All materials comprising the transdermal system according to the invention including packaging, in particular the materials in contact with the skin should be skin-friendly and physiologically harmless.
BeispieleExamples
Beispiel 1example 1
a) Herstellung des erfindungsgemäßen transdermalen Systems in Form eines Pflastersa) Preparation of the transdermal system according to the invention in the form of a plaster
Es wurden 1125 g einer 48 %-igen (Gew.-%) Polyacrylatlösung eines selbstvernetzenden Acrylatpolymers bestehend aus 2-Ethylhexylacrylat, Vinylacetat und Acrylsäure in einem Lösungsmittelgemisch aus Ethylacetat, Heptan, Isopropanol, Toluol und Acetylacetonat im Verhältnis 37:26:26:4:1 mit 90 g Lävulinsäure, 150 g Oleylacetat, 100 g Polyvinylpyrrolidon, 150 g Ethanol, 200 g Ethylacetat und 100 g Buprenorphin versetzt. Die Suspension wurde zwei Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, bis alle Feststoffe gelöst waren. Der Lösungsmittelverlust durch Verdunsten wurde durch Wiegen bestimmt und die Differenz zum Ausgangsgewicht durch die Zugabe von Ethylacetat ausgeglichen.There were 1125 g of a 48% (wt .-%) polyacrylate solution of a self-crosslinking acrylate polymer consisting of 2-ethylhexyl acrylate, vinyl acetate and acrylic acid in a solvent mixture of ethyl acetate, heptane, isopropanol, toluene and acetylacetonate in the ratio 37: 26: 26: 4 : 1 with 90 g of levulinic acid, 150 g of oleyl acetate, 100 g of polyvinylpyrrolidone, 150 g of ethanol, 200 g of ethyl acetate and 100 g of buprenorphine added. The suspension was stirred for two hours at room temperature until all solids were dissolved. The solvent loss by evaporation was determined by weighing and the difference to the initial weight was compensated by the addition of ethyl acetate.
Anschließend wurde die resultierende Mischung gleichmäßig auf eine Polyesterfolie mit einer Dicke von 15 μm in einer Breite von 100 mm so aufgetragen, dass das Flächengewicht der getrockneten Matrix-Schicht 80 g/m2 betrug und die Lösungsmittel durch Erwärmen bis zu 600C entfernt. Auf die getrocknete Schicht wurde 5g/m2 Zitronengrasöl gesprüht. Die besprühte, getrocknete Oberfläche wurde mit einer Polyesterfolie mit einer Silikon-Beschichtung bedeckt. Die Dicke der Folie betrug 75 μm. Pflasterstücke mit einer Größe von 25 cm2 wurden ausgeschnitten. Auf die Oberfläche der Deckschichten wurde eine Suspension von zitronengrasölhaltigen Mikrokapseln mit einer Größe von 10 μm aufgetragen und getrocknet.Subsequently, the resultant mixture was uniformly coated on a polyester film having a thickness of 15 μm in a width of 100 mm so that the basis weight of the dried matrix layer was 80 g / m 2 and the solvents were removed by heating up to 60 ° C. On the dried layer 5 g / m 2 lemongrass oil was sprayed. The sprayed, dried surface was covered with a polyester film with a silicone coating. The thickness of the film was 75 μm. Patches of 25 cm 2 were cut out. On the surface of the outer layers, a suspension of lemongrass oil-containing microcapsules having a size of 10 microns was applied and dried.
b)b)
Die geschnittenen, mit Mikrokapseln versehene Pflaster wurden jeweils in Siegelbeutel abgepackt und gelagert. Beim Öffnen der Verpackung entströmt sofort ein angenehmer Zitronenduft. Dieser Duft ist nach Applikation des Pflasters noch bis zu 5 Tage wahrnehmbar. Beispiel 2The cut microcapsulated patches were each packaged in sealed bags and stored. When opening the packaging, a pleasant lemon fragrance escapes immediately. This scent is noticeable after application of the patch for up to 5 days. Example 2
a) Herstellung des erfindungsgemäßen transdermalen Systems in Form eines Pflastersa) Preparation of the transdermal system according to the invention in the form of a plaster
Es wurden 1125 g einer 48 %-igen (Gew.-%) Polyacrylatlösung eines selbstvernetzenden Acrylatpolymers bestehend aus 2-Ethylhexylacrylat, Vinylacetat und Acrylsäure in einem Lösungsmittelgemisch aus Ethylacetat, Heptan, Isopropanol, Toluol und Acetylacetonat im Verhältnis 37:26:26:4:1 mit 90 g Lävulinsäure, 150 g Oleylacetat, 100 g Polyvinylpyrrolidon, 150 g Ethanol, 200 g Ethylacetat und 100 g Buprenorphin versetzt. Die Suspension wurde zwei Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, bis alle Feststoffe gelöst waren. Der Lösungsmittelverlust durch Verdunsten wurde durch Wiegen bestimmt und die Differenz zum Ausgangsgewicht durch die Zugabe von Ethylacetat ausgeglichen.There were 1125 g of a 48% (wt .-%) polyacrylate solution of a self-crosslinking acrylate polymer consisting of 2-ethylhexyl acrylate, vinyl acetate and acrylic acid in a solvent mixture of ethyl acetate, heptane, isopropanol, toluene and acetylacetonate in the ratio 37: 26: 26: 4 : 1 with 90 g of levulinic acid, 150 g of oleyl acetate, 100 g of polyvinylpyrrolidone, 150 g of ethanol, 200 g of ethyl acetate and 100 g of buprenorphine added. The suspension was stirred for two hours at room temperature until all solids were dissolved. The solvent loss by evaporation was determined by weighing and the difference to the initial weight was compensated by the addition of ethyl acetate.
Anschließend wurde die resultierende Mischung gleichmäßig auf eine Polyesterfolie, deren Dicke 15 μm und deren Breite 100 mm beträgt, so aufgetragen, dass das Flächengewicht der getrockneten Matrix-Schicht 80 g/m2 betrug und die Lösungsmittel durch Erwärmen bis zu 600C entfernt. Diese Oberfläche wurde mit einer Polyesterfolie mit einer Silikon-Beschichtung bedeckt. Die Dicke der Folie betrug 75 μm. Pflasterstücke mit einer Größe von 25 cm2 wurden ausgeschnitten.Then, the resulting mixture was uniformly coated on a polyester film whose thickness was 15 μm and the width thereof 100 mm so that the basis weight of the dried matrix layer was 80 g / m 2 and the solvents were removed by heating up to 60 ° C. This surface was covered with a polyester film with a silicone coating. The thickness of the film was 75 μm. Patches of 25 cm 2 were cut out.
b)b)
Die geschnittenen Pflaster wurden jeweils in einem Verpackungsbeutel aus siegelbahrem Verpackungsmaterial, deren Innenwand bereits mit mikroverkapseltem Parfümöl präpariert worden war, abgepackt, versiegelt und gelagert. Beim Öffnen der Verpackung entströmte sofort ein angenehmer Parfümduft. Beispiel 3The cut patches were each packed, sealed and stored in a packaging bag of sealable packaging material, the inside wall of which had already been prepared with microencapsulated perfume oil. When opening the packaging immediately released a pleasant perfume fragrance. Example 3
a)a)
Ein Matrixpflaster wird, wie in Beispiel 2 unter a) angegeben, hergestellt.A matrix patch is prepared as indicated in Example 2 under a).
b) 1b) 1
Die nach a) hergestellten, geschnittenen Pflaster wurden jeweils in einem Verpackungsbeutel mit den Maßen Länge x Breite 10x10 cm, der aus einem versiegeibaren Verpackungsmaterial besteht, eingebracht. Ein Beutel mit den Maßen Länge x Breite 3x3 cm verkapseltes 50 μl Minzöl eingebracht worden war, der bereits vollständig versiegelt ist, wurde in dem Verpackungsbeutel so eingebracht, dass eine Seitennaht des Duftstoffbeutels parallel zu der noch zu verschließenden Öffnung des Verpackungsbeutels angeordnet ist und beim anschließenden Verschließen des Verpackungsbeutels durch Versiegeln im Siegelnahtbereich dadurch fixiert wird. Unterhalb dieses Siegelnahtbereichs wird eine Schneidelinie markiert, auf der Außenwand des Verpackungsbeutels und parallel verlaufend zu der diese Öffnung versiegelnden Siegelnaht, so dass beim Aufschneiden des Verpackungsbeutels der Duftstoffbeutel mit geöffnet und so der Duftstoff freigesetzt wird.The cut patches prepared according to a) were each introduced into a packaging bag with the dimensions length × width 10 × 10 cm, which consists of a ready-to-dry packaging material. A pouch of dimensions length x width 3x3 cm encapsulated 50 μl of mint oil which had already been completely sealed was placed in the packaging bag so that one side seam of the perfume pouch is located parallel to the still to be closed opening of the packaging pouch and the next Closing the packaging bag by sealing in the sealed seam area is thereby fixed. Below this sealed seam area, a cutting line is marked, on the outer wall of the packaging bag and parallel to the sealing seam sealing this opening, so that when the packaging bag is cut open, the fragrance bag is opened and the fragrance is thus released.
b) 2b) 2
Alternativ zu der Einbringung eines Beutels mit Duftstoff in den zu versiegelnden Packungsbeutel gemäß b) 1 ist es auch möglich, an der Innenwand entlang der außenliegenden markierten Schneidelinie Mikrokapseln mit jeweils 50 μl Minzöl, aufzubringen, wobei zumindest durch den Schneidevorgang zum Öffnen und zur Entnahme des Pflasters die Mikrokapseln, die den Duftstoff enthalten, zerstört werden und dadurch der Duftstoff freigegeben wird. As an alternative to the introduction of a bag of perfume into the package bag according to b) 1 to be sealed, it is also possible to apply microcapsules with 50 .mu.l of mint oil to the inner wall along the outer marked cutting line, at least the cutting process being used to open and remove the Plaster the microcapsules containing the fragrance are destroyed and thereby the fragrance is released.

Claims

Patentansprüche claims
1. Ein gegebenenfalls in einer Verpackung vorliegendes transdermales therapeutisches System zum Verabreichen von wenigstens einem pharmazeutischen Wirkstoff umfassend eine Schichtfolge ausA transdermal therapeutic system optionally present in a package for administering at least one pharmaceutical agent comprising a layer sequence
a) einer Deckschicht,a) a cover layer,
b) einer wirkstoffhaltigen Schicht,b) an active substance-containing layer,
c) wenigstens einer gegebenenfalls wirkstoffhaltigen Klebstoffschicht undc) at least one optionally active ingredient-containing adhesive layer and
d) einer von der Klebstoffschicht ablösbaren Schutzschicht,d) a removable from the adhesive layer protective layer,
dadurch gekennzeichnet, dass wenigstens eine Schicht des Systems einen ggf. durch Krafteinwirkung freisetzbaren, verkapselten Duftstoff und/oder die gegebenenfalls vorhandene Verpackung einen Duftstoff aufweist, der beim Öffnen der ggf. vorhandenen Verpackung und/oder bei der Applikation des Systems freigegeben wird.characterized in that at least one layer of the system has an optionally releasable by force, encapsulated fragrance and / or optionally present packaging a fragrance, which is released when opening the possibly existing packaging and / or in the application of the system.
2. Transdermales System nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass der Duftstoff in verkapselter Form vorliegt.2. Transdermal system according to claim 1, characterized in that the perfume is present in encapsulated form.
3. Transdermales System nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Duftstoff in Mikrokapseln oder in Cyclodextrinen zumindest teilweise eingeschlossen vorliegt.3. Transdermal system according to claim 1 or 2, characterized in that the perfume is present in microcapsules or in cyclodextrins at least partially occluded.
4. Transdermales System nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass der Duftstoff durch die Krafteinwirkung beim Aufbringen des transdermalen Systems freisetzbar ist.4. Transdermal system according to claim 3, characterized in that the perfume is releasable by the force when applying the transdermal system.
5. Transdermales System nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass der verkapselte Duftstoff in wenigstens einer Schicht und/oder zwischen zwei Schichten des transdermalen Systems vorliegt. 5. Transdermal system according to one of claims 1 to 4, characterized in that the encapsulated fragrance is present in at least one layer and / or between two layers of the transdermal system.
6. Transdermales System nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass der verkapselte Duftstoff zwischen der Klebstoffschicht c) und der davon ablösbaren Schutzschicht d) vorliegt.6. Transdermal system according to claim 5, characterized in that the encapsulated fragrance between the adhesive layer c) and the detachable therefrom protective layer d) is present.
7. Transdermales System nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass der verkapselte Duftstoff mit der Deckschicht a) und/oder der Schutzschicht d)) verbunden ist.7. Transdermal system according to one of claims 1 to 6, characterized in that the encapsulated fragrance with the cover layer a) and / or the protective layer d)) is connected.
8. Transdermales System nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass das transdermale System in einer versiegelten Verpackung vorliegt.8. Transdermal system according to one of claims 1 to 7, characterized in that the transdermal system is present in a sealed package.
9. Transdermales System nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass der Duftstoff Bestandteil der Atmosphäre in der Verpackung ist oder durch die Handhabung der Verpackung zu einem solchen Bestandteil wird.9. Transdermal system according to claim 8, characterized in that the fragrance is part of the atmosphere in the packaging or by handling the packaging to such a component.
10. Transdermales System nach Anspruch 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Verpackung im Inneren, vorzugsweise an der Innenwand, mit verkapseltem Duftstoff und/oder einer zumindest die Innenwand partiell bedeckenden duftstoffhaltigen Schicht ausgerüstet ist.10. Transdermal system according to claim 8 or 9, characterized in that the packaging is equipped in the interior, preferably on the inner wall, with encapsulated perfume and / or at least the inner wall partially covering perfume-containing layer.
11. Transdermales System nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass der verkapselte Duftstoff in Mikrokapseln und/oder Cyclodextrinen zumindest teilweise eingeschlossen vorliegt.11. Transdermal system according to claim 10, characterized in that the encapsulated fragrance is present in microcapsules and / or cyclodextrins at least partially occluded.
12. Transdermales System nach einem der Ansprüche 1 bis 11 , dadurch gekennzeichnet, dass als Duftstoff wenigstens eine Verbindung ausgewählt aus der Gruppe umfassend12. Transdermal system according to one of claims 1 to 11, characterized in that comprising at least one compound selected from the group as a fragrance
ungesättigte oder gesättigte, acyclische, monocyclische oder bicyclische Monoterpene und Sesquiterpene, die unabhängig voneinander jeweils mit 1 , 2, 3 oder 4 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe umfassend -OH, Oxo (=O bzw. -O-), -O-d.s-Alkyl, -O-Phenyl, -C(=O)-OH, -C(=O)-O-C1-5-Alkyl, -C(=O)-O-Phenyl, -O-C(=O)-C1-5-Alkyl, -O-C(=O)-Phenyl und -CN subsituiert sein können, wobei der jeweilige Alkyl- oder Phenyl-Rest mit 1 , 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe umfassend OH, Oxo (=O) und -O- Ci-5-Alkyl substituiert sein kann;unsaturated or saturated, acyclic, monocyclic or bicyclic monoterpenes and sesquiterpenes independently of one another each having 1, 2, 3 or 4 substituents selected from the group comprising -OH, oxo (= O or -O-), -Od.s Alkyl, -O-phenyl, -C (= O) -OH, -C (= O) -OC 1-5 -alkyl, -C (= O) -O-phenyl, -OC (= O) -C 1 -5- alkyl, -OC (= O) -phenyl and -CN may be substituted, wherein the respective alkyl or phenyl radical with 1, 2 or 3 Substituents selected from the group comprising OH, oxo (= O) and -O-Ci- can be substituted 5- alkyl;
Phenyl- oder Naphthyl-Verbindungen, die jeweils mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe umfassend -Phenyl or naphthyl compounds, each containing 1, 2, 3, 4 or 5 identical or different substituents selected from the group comprising
C(=O)-H, -C(=O)-C1-5-Alkyl, -C(=O)-Phenyl, -OH, -C1-5-Alkyl, -C2-5-Al kenyl, -O-C (= O) -H, -C (= O) -C 1-5 -alkyl, -C (= O) -phenyl, -OH, -C 1-5 -alkyl, -C 2-5 -alkenyl , -O-
C1-5-Alkyl, -O-C(=O)-C1-5-Alkyl, -O-C(=O)-C2-6-Alkylen,C 1-5 -alkyl, -OC (= O) -C 1-5 -alkyl, -OC (= O) -C 2-6 -alkylene,
-O-C(=O)-Phenyl, -O-C(=O)-OH, Phenyl, -C(O)-OH, -C(=O)-O-C1-5-Alkyl, --OC (= O) -phenyl, -OC (= O) -OH, phenyl, -C (O) -OH, -C (= O) -OC 1-5 -alkyl,
C(=O)-O-C2-8-Alkenyl) -C(=O)-O-Phenyl) -C(=O)-O-C3-8-Cycloalkyl,C (= O) -OC 2-8 -alkenyl ) -C (= O) -O-phenyl ) -C (= O) -OC 3-8 -cycloalkyl,
-CH=C(Ci-5-Alkyl)(C(=O)-H), -NO2 und -NH2 substituiert sein können, wobei die Substituenten jeweils über eine lineare oder verzweigte C-ι-7-Alkylen- oder C2-5-Alkenylen-Brücke gebunden sein können, die jeweils mit 1 , 2 oder 3 gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe umfassend F, Cl und Br substituiert sein kann,-CH = C (Ci -5- alkyl) (C (= O) -H), -NO 2 and -NH 2 can be substituted, whereby the substituents in each case over a linear or branched C-ι -7- alkylene or C 2-5 alkenylene bridge, each of which may be substituted by 1, 2 or 3 identical or different substituents selected from the group comprising F, Cl and Br,
Phenyl- oder Naphthyl-Verbindungen, die mit 1 oder 2 ungesättigten oder gesättigten 5- bis 7-gliedrigen aliphatischen Ringen kondensiert sind, wobei die Ringe jeweils 1 , 2 oder 3 Heteroatom(e) ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel als Ringglied(er) aufweisen können und mit 1 , 2, 3, 4 oder 5 gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe umfassend Ci-5-Alkyl, -OH und -O-Ci-5-Alkyl substituiert sein können,Phenyl or naphthyl compounds condensed with 1 or 2 unsaturated or saturated 5- to 7-membered aliphatic rings, wherein the rings are each 1, 2 or 3 heteroatom (s) selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur as ring member (s) may have with 1, 2, 3, 4 or 5 identical or different substituents selected from the group consisting of Ci -5 alkyl, -OH, and -O-Ci -5 alkyl can be substituted,
ungesättigte oder gesättigte, unsubstituierte oder substituierte, lineare, verzweigte oder cyclische Ester, Alkohole und Aldehyde, die 5 bis 20, bevorzugt 5 bis 16, Kohlenstoffatome und ggf. 1 , 2 oder 3 Heteroatom(e) ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sauerstoff und Schwefel als Ketten- bzw. Ringglied(er)er aufweisen können,unsaturated or saturated, unsubstituted or substituted, linear, branched or cyclic esters, alcohols and aldehydes containing from 5 to 20, preferably from 5 to 16, carbon atoms and optionally 1, 2 or 3 heteroatom (s) selected from the group consisting of oxygen and Sulfur as a chain or ring member (s) he may have,
vorhanden ist.is available.
13. Transdermales System gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass als Duftstoff wenigstens eine Verbindung ausgewählt aus der Gruppe umfassend Anethol, Benzaldehyd, Benzylacetat, Benzylalkohol, Benzylformiat, iso-Bornylacetat, Camphen, Neral, Citronellal, Citronellol, Citronellylacetat, para-Cymen, Decanal, Dihydrolinalool, Dihydromyrcenol, Dimethylphenylcarbinol, Eukalyptol, Geraniol, Geranylacetat, Geranylnitril, cis- 3-Hexenylacetat, Hydroxycitronellal, Limonen, Linalool, Linalooloxid, Linalylacetat, Linalylpropionat, Methylanthranilat, alpha-Methylionon, Methylnonylacetaldehyd, Methylphenylcarbinylacetat, Menthon, iso-Menthon, Myrcen, Myrcenylacetat, Myrcenol, Nerol, Nerylacetat, Nonylacetat, Phenylethylalkohol, alpha-Pinen, beta-Pinen, gamma-Terpinen, alpha- Terpinol, beta-Terpinol, Terpinylacetat, para-tert-Butylcyclohexylacetat, alpha- Amylzimtaldehyd, Amylsalicylat, Caryophyllen, Cedren, Zimtalkohol, Dimethylbenzylcarbinylacetat, Ethylvanillin, Eugenol, iso-Eugenol, Tricyclodecenylacetat, Piperonal, 3-cis-Hexenylsalicylat, Hexylsalicylat, Lilial, gamma-Methylionon, Nerolidol, Patschulialkohol, Phenylhexanol, beta- Selinen, Trichlormethylphenylcarbinylacetat, Triethylcitrat, Vanillin, Dimethoxybenzaldehyd, Benzophenon, Ethylenbrassylat, Galaxolid, Hexylzimtaldehyd, Lyral, Methylcedrylon, Methyl-beta-naphthylketon, Moschusketon, Phenylethylphenylacetat, Ambrettolid, Cyclohexylsalicylat, delta-Nonalacton, delta-Undecalacton, Dodecalacton, Ethylundecylenat, Exaltolid, gamma-Undecalacton, Hexadecanolid, Myristicin und Moschusxylol vorhanden ist.13. Transdermal system according to claim 12, characterized in that as the fragrance at least one compound selected from the group comprising anethole, benzaldehyde, benzyl acetate, benzyl alcohol, benzyl formate, iso-bornyl acetate, camphene, neral, citronellal, citronellol, citronellyl acetate, para-cymene, decanal, dihydrolinalool, dihydromyrcenol, dimethylphenylcarbinol, eucalyptol, geraniol, geranylacetate, geranylnitrile, cis-3-hexenylacetate, hydroxycitronellal, limonene, linalool, linalooloxide, linalylacetate, linalylpropionate, methylanthranilate, alpha-methylionone, methylnonylacetaldehyde, methylphenylcarbinylacetate, menthone, iso-menthone, myrcene, myrcenyl acetate, myrcenol, nerol, neryl acetate, nonyl acetate, phenylethyl alcohol, alpha-pinene, beta-pinene, gamma-terpinene, alpha-terpinol, beta-terpinol, terpinyl acetate, para-tert-butylcyclohexyl acetate, alpha-amylcinnamaldehyde, Amylsalicylate, caryophyllene, cedrene, cinnamyl alcohol, dimethylbenzylcarbinylacetate, ethylvanillin, eugenol, iso-eugenol, tricyclodecenylacetate, piperonal, 3-cis-hexenylsalicylate, hexylsalicylate, lilial, gamma-methylionone, nerolidol, patchouli alcohol, phenylhexanol, beta- selinen, trichloromethylphenylcarbinylacetate, triethylcitrate, Vanillin, dimethoxybenzaldehyde, benzophenone, ethylenebasylate, galaxolide, hexylcinnamaldehyde hyd, lyral, methylcedrylon, methyl-beta-naphthyl ketone, musk ketone, phenylethyl phenylacetate, ambrettolide, cyclohexyl salicylate, delta-nonalactone, delta-undecalactone, dodecalactone, ethyl undecylenate, exaltolide, gamma undecalactone, hexadecanolide, myristicin and musk xylene.
14. Transdermales System gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass als pharmazeutischer Wirkstoff ein μ-, K- oder δ- Opioidrezeptor-Agonist, vorzugsweise ein μ-Opioidrezeptor-Agonist, vorliegt.14. Transdermal system according to one of claims 1 to 13, characterized in that the pharmaceutical active ingredient is a μ-, K- or δ- opioid receptor agonist, preferably a μ-opioid receptor agonist.
15. Transdermales System gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass das Opioid wenigstens eine transdermal verabreichbare Verbindung ausgewählt aus der Gruppe umfassend Codein, Dextropropoxyphen, Dihydrocodein, Diphenoxylat, Ethylmorphin, Meptazinol, Nalbuphin, Pethidin, Tilidine, Viminol, Butorphanol, Dextromoramid, Dezocin, Etorphin, Hydrocodon, Ketobemidon, Levomethadon, Levorphanol, Nalorphin, Oxymorphon, Pentazocin, Diacetylmorphin, Hydromorphon, Morphin, Oxycodon, Alfentanil, Fentanyl, Carfentanil, Lofentanil, Remifentanyl, Sulfentanil und Buprenorphin ist. 15. Transdermal system according to claim 14, characterized in that the opioid comprises at least one transdermally administrable compound selected from the group comprising codeine, dextropropoxyphene, dihydrocodeine, diphenoxylate, ethylmorphine, meptazinol, nalbuphine, pethidine, tilidine, viminol, butorphanol, dextromoramide, decocin, Etorphine, hydrocodone, ketobemidone, levomethadone, levorphanol, nalorphine, oxymorphone, pentazocine, diacetylmorphine, hydromorphone, morphine, oxycodone, alfentanil, fentanyl, carfentanil, lofentanil, remifentanyl, sulfentanil and buprenorphine.
16. Transdermales System gemäß Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass das Opioid wenigstens eine Verbindung ausgewählt aus der Gruppe umfassend Sulfentanil, Hydromorphon, Carfentanil, Lofentanil, Fentanyl, Morphin und Buprenorphin, bevorzugt Buprenorphin, ist.16. Transdermal system according to claim 15, characterized in that the opioid is at least one compound selected from the group comprising sulfentanil, hydromorphone, carfentanil, lofentanil, fentanyl, morphine and buprenorphine, preferably buprenorphine.
17. Transdermales System gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 und 10 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass der verkapselte Duftstoff in einer Menge von 0,5 bis 40 Gew.-%, vorzugsweise 0,5 bis 20 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,5 bis 10 Gew.-%, in einer Schicht in dem Wirkstoffreservoir, auf der Innenwand der Verpackung oder auf dem gegebenenfalls vorhandenen, lösbaren Applikationsmittel des transdermalen Systems vorliegt.17. Transdermal system according to one of claims 1 to 8 and 10 to 16, characterized in that the encapsulated perfume in an amount of 0.5 to 40 wt .-%, preferably 0.5 to 20 wt .-%, particularly preferably 0.5 to 10 wt .-%, in a layer in the drug reservoir, on the inner wall of the package or on the optionally present, detachable application means of the transdermal system is present.
18. Transdermales System gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 und 10 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass neben dem verkapselten Duftstoff ein Duftstoff zwischen zwei Schichten und/oder auf der außenliegenden Oberfläche der Schutzschicht d) in einer Menge von 0,1 bis 20 g/m2, vorzugsweise 0,1 bis 12 g/m2, besonders bevorzugt 0,1 bis 6 g/m2 vorliegt.18. Transdermal system according to one of claims 1 to 8 and 10 to 16, characterized in that in addition to the encapsulated perfume, a fragrance between two layers and / or on the outer surface of the protective layer d) in an amount of 0.1 to 20 g / m 2 , preferably 0.1 to 12 g / m 2 , particularly preferably 0.1 to 6 g / m 2 is present.
19. Transdermales System nach Anspruch 9 und einem der Ansprüche 10 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass der Duftstoff in einer Menge von 1 bis 500 μl, bevorzugt 5 bis 150 μl, vorliegt.19. Transdermal system according to claim 9 and one of claims 10 to 16, characterized in that the perfume in an amount of 1 to 500 ul, preferably 5 to 150 ul, is present.
20. Transdermales System nach einem der Ansprüche 1 bis 19, dadurch gekennzeichnet, dass das transdermale System ein Pflaster ist.20. Transdermal system according to one of claims 1 to 19, characterized in that the transdermal system is a plaster.
21. Transdermales System nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass das Pflaster ein Matrix- oder Reservoir-Pflaster ist. 21. Transdermal system according to claim 20, characterized in that the plaster is a matrix or reservoir plaster.
PCT/EP2006/006728 2005-07-14 2006-07-10 Transdermal therapeutic system comprising a fragrance WO2007006529A1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102005033543.8 2005-07-14
DE200510033543 DE102005033543A1 (en) 2005-07-14 2005-07-14 A fragrance-containing transdermal therapeutic system

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2007006529A1 true WO2007006529A1 (en) 2007-01-18

Family

ID=37309830

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP2006/006728 WO2007006529A1 (en) 2005-07-14 2006-07-10 Transdermal therapeutic system comprising a fragrance

Country Status (2)

Country Link
DE (1) DE102005033543A1 (en)
WO (1) WO2007006529A1 (en)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2946775A1 (en) 2014-05-20 2015-11-25 LTS LOHMANN Therapie-Systeme AG Transdermal therapeutic system containing lavender oil

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102007021549A1 (en) * 2007-05-08 2008-11-13 Novosis Ag Transdermal therapeutic system containing at least two opioids
DE102008059727B4 (en) * 2008-12-01 2012-03-22 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Scented tattoo plaster. Process for its preparation and its use
WO2019174713A1 (en) * 2018-03-12 2019-09-19 Symrise Ag Active substance adhesive film

Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4908213A (en) * 1989-02-21 1990-03-13 Schering Corporation Transdermal delivery of nicotine
WO1993000115A1 (en) * 1991-06-28 1993-01-07 Fischel Ghodsian Fariba Device for controlled release of vaporous medications and insect-repellents
US5399404A (en) * 1991-12-19 1995-03-21 Schering-Plough Healthcare Products Foot and shoe deodorizer patch
DE4332094A1 (en) * 1993-09-22 1995-03-23 Lohmann Therapie Syst Lts Active ingredient plasters that can be produced without solvents
US5665378A (en) * 1994-09-30 1997-09-09 Davis; Roosevelt Transdermal therapeutic formulation
DE19701059A1 (en) * 1997-01-15 1998-07-16 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermal therapeutic system with absorption enhancement containing acetylsalicylic acid
WO2001039752A2 (en) * 1999-11-27 2001-06-07 Hexal Ag Transdermal therapeutic system containing highly volatile active ingredients
WO2001074432A1 (en) * 2000-04-04 2001-10-11 Cns, Inc. Microencapsulated fragrances and methods of coating microcapsules
WO2003047557A2 (en) * 2001-12-07 2003-06-12 Norbert Hoenzelaer Device and patch for controlling the release of vanillin
WO2004075933A2 (en) * 2003-02-26 2004-09-10 Lavipharm S.A. Devices for releasing volatile substances and methods of producing the devices

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3532562A1 (en) * 1985-09-12 1987-03-12 Dolorgiet Gmbh & Co Kg TRANSDERMALLY RESORBABLE, WATER-BASED PREPARATIONS OF ARYLPROPIONIC ACID DERIVATIVES AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF
US4915950A (en) * 1988-02-12 1990-04-10 Cygnus Research Corporation Printed transdermal drug delivery device
DE19646392A1 (en) * 1996-11-11 1998-05-14 Lohmann Therapie Syst Lts Preparation for use in the oral cavity with a layer containing pressure-sensitive adhesive, pharmaceuticals or cosmetics for dosed delivery
UA53774C2 (en) * 1997-12-22 2003-02-17 Еро-Селтік, С.А. Method of reducing abuse potential of an oral dosage form of opioid analgesic
DE19913732A1 (en) * 1999-03-26 2000-09-28 Lohmann Therapie Syst Lts Nicotine TTS with the addition of monoterpene ketones
DE10001096A1 (en) * 2000-01-13 2001-07-26 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermal therapeutic system for prolonged release of drugs, e.g. steroid hormones, including reservoir providing slow release of perfume to improve patient compliance
DE60117777T2 (en) * 2000-05-11 2006-08-17 Eastman Chemical Co., Kingsport ACYLATED CYCLODEXTRINE GUEST INCLUSION COMPLEX
DE10056234A1 (en) * 2000-11-13 2002-05-29 Lohmann Therapie Syst Lts Primary packaging for transdermal therapeutic systems or medical plasters
WO2004091546A2 (en) * 2003-03-31 2004-10-28 Euro-Celtique S.A. Central nervous system stimulant and opioid antagonist combinations
US20040214851A1 (en) * 2003-04-28 2004-10-28 3M Innovative Properties Company Compositions and methods for induction of opioid receptors

Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4908213A (en) * 1989-02-21 1990-03-13 Schering Corporation Transdermal delivery of nicotine
WO1993000115A1 (en) * 1991-06-28 1993-01-07 Fischel Ghodsian Fariba Device for controlled release of vaporous medications and insect-repellents
US5399404A (en) * 1991-12-19 1995-03-21 Schering-Plough Healthcare Products Foot and shoe deodorizer patch
DE4332094A1 (en) * 1993-09-22 1995-03-23 Lohmann Therapie Syst Lts Active ingredient plasters that can be produced without solvents
US5665378A (en) * 1994-09-30 1997-09-09 Davis; Roosevelt Transdermal therapeutic formulation
DE19701059A1 (en) * 1997-01-15 1998-07-16 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermal therapeutic system with absorption enhancement containing acetylsalicylic acid
WO2001039752A2 (en) * 1999-11-27 2001-06-07 Hexal Ag Transdermal therapeutic system containing highly volatile active ingredients
WO2001074432A1 (en) * 2000-04-04 2001-10-11 Cns, Inc. Microencapsulated fragrances and methods of coating microcapsules
WO2003047557A2 (en) * 2001-12-07 2003-06-12 Norbert Hoenzelaer Device and patch for controlling the release of vanillin
WO2004075933A2 (en) * 2003-02-26 2004-09-10 Lavipharm S.A. Devices for releasing volatile substances and methods of producing the devices

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2946775A1 (en) 2014-05-20 2015-11-25 LTS LOHMANN Therapie-Systeme AG Transdermal therapeutic system containing lavender oil

Also Published As

Publication number Publication date
DE102005033543A1 (en) 2007-01-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1178783B1 (en) Device and use for increasing the transdermal permeation of medicaments
ITMI972106A1 (en) FORMULATION FOR A TRANSDERMAL DEVICE
DE4227989A1 (en) Agent for transdermal application containing 3-keto-desogestrel
WO2007103294A2 (en) Nanoemulsions of poorly soluble pharmaceutical active ingredients and methods of making the same
DE10033853A1 (en) Transdermal therapeutic system, containing highly dispersed silicon dioxide in matrix or adhesive layer to promote drug permeation through the skin
EP1033978A1 (en) Transdermal therapeutic system which contains a d2 agonist and which is provided for treating parkinsonism, and a method for the production thereof
EP0341202A1 (en) Transdermal monolithic systems
WO1992020339A1 (en) Agent suitable for transdermal administration containing ergolin derivatives
WO2009003466A1 (en) Reservoir system comprising a closed membrane
EP1231906B1 (en) Transdermal therapeutic system containing highly volatile active ingredients
WO2007006529A1 (en) Transdermal therapeutic system comprising a fragrance
WO2006040059A1 (en) Self-adhesive dental floss
DE4405899A1 (en) Agent for transdermal application containing desogestrel
EP1996172B1 (en) Plaster packaging
TWI514999B (en) Transdermal absorption preparation
JPH10265373A (en) Tacky adhesive composition and poultice
DE102005056393A1 (en) Pressure-sensitive adhesive, useful particularly for plasters and transdermal drug-delivery systems, contains specific multicyclic hydrocarbon substituted by polar groups
DE3843237A1 (en) TRANSDERMAL THERAPEUTIC SYSTEM WITH AN ANTIADIPOSITUM AS AN ACTIVE INGREDIENT
DE10110953A1 (en) Transdermal therapeutic system for the administration of partial dopamine D2 agonists
DE10239101B4 (en) Patches for the administration of deodorants
EP1996171B1 (en) Easy-to-handle plaster containing an active substance
EP1523305B1 (en) Device and patch for controlling the release of vanillin
EP1720529A2 (en) Kit comprising a plaster that optionally contains an active ingredient and an agent that prevents skin irritation
DE10019067C1 (en) Transdermal plaster comprising dofetilide, is useful for treatment of cardiovascular disorders
DE20221578U1 (en) Device for continuous release of vanillin vapor used to regulate food intake, comprises impermeable reservoir layer, permeable covering layer and removable protective layers

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
DPE1 Request for preliminary examination filed after expiration of 19th month from priority date (pct application filed from 20040101)
122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 06754705

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1