DE19701059A1 - Transdermal therapeutic system with absorption enhancement containing acetylsalicylic acid - Google Patents

Transdermal therapeutic system with absorption enhancement containing acetylsalicylic acid

Info

Publication number
DE19701059A1
DE19701059A1 DE19701059A DE19701059A DE19701059A1 DE 19701059 A1 DE19701059 A1 DE 19701059A1 DE 19701059 A DE19701059 A DE 19701059A DE 19701059 A DE19701059 A DE 19701059A DE 19701059 A1 DE19701059 A1 DE 19701059A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
limonene
therapeutic system
dimethyl isosorbide
transdermal therapeutic
acetylsalicylic acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE19701059A
Other languages
German (de)
Other versions
DE19701059C2 (en
Inventor
Michael Dr Horstmann
Gerd Hoffmann
Heinrich Kindel
Theresa Maria Dr Murphy
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Original Assignee
LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to DE19701059A priority Critical patent/DE19701059C2/en
Application filed by LTS Lohmann Therapie Systeme AG filed Critical LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Priority to PCT/EP1998/000013 priority patent/WO1998031348A1/en
Priority to KR1019997006454A priority patent/KR20000070228A/en
Priority to CA002277366A priority patent/CA2277366A1/en
Priority to EP98902976A priority patent/EP1023053A1/en
Priority to JP53137698A priority patent/JP2001508069A/en
Priority to AU59862/98A priority patent/AU726094B2/en
Publication of DE19701059A1 publication Critical patent/DE19701059A1/en
Priority to NO993435A priority patent/NO993435L/en
Application granted granted Critical
Publication of DE19701059C2 publication Critical patent/DE19701059C2/en
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
    • A61K31/612—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid
    • A61K31/616—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid by carboxylic acids, e.g. acetylsalicylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
    • A61K9/7061—Polyacrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7092—Transdermal patches having multiple drug layers or reservoirs, e.g. for obtaining a specific release pattern, or for combining different drugs

Abstract

A transdermal, acetylsalicylic acid-containing therapeutic system has a substantially active substance- and humidity-impervious backing layer, an active substance reservoir and if required a detachable protecting layer. This transdermal therapeutic system is characterised by a limonene and dimethyl isosorbide content in a mixing ratio of at least 50 g limonene for 50 g dimethyl isosorbide in the area of the active substance.

Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein Acetylsalicylsäure enthaltendes transdermales therapeutisches System mit ei­ ner im wesentlichen wirkstoff- und feuchtigkeitsundurch­ lässigen Rückschicht, einem Wirkstoffreservoir und gege­ benenfalls einer wiederablösbaren Schutzschicht.The invention relates to an acetylsalicylic acid containing transdermal therapeutic system with egg It is essentially impermeable to active substances and moisture casual backing, a drug reservoir and against also a removable protective layer.

Transdermale therapeutische Systeme (TTS) sind in der arzneilichen Therapie einer Reihe von Erkrankungen be­ reits im Markt eingeführt.Transdermal therapeutic systems (TTS) are in the medical therapy for a number of diseases already launched in the market.

Auch die grundsätzliche Permeationsfähigkeit des Wirk­ stoffes Acetylsalicylsäure durch die menschliche Haut und damit die Eignung als Bestandteil von transdermalen the­ rapeutischen Systemen ist bekannt. So beschreiben Rougier et al. (J.Pharm. Sci. 176, 451-454, 1987) bereits die (eher geringe) Abhängigkeit der Acetylsalicylsäure- Aufnahmerate in die Haut vom ausgewählten Hautareal.Also the basic permeability of the effect Acetylsalicylic acid through the human skin and thus the suitability as a component of transdermal the therapeutic systems is known. This is how Rougier describes it et al. (J.Pharm. Sci. 176, 451-454, 1987) already the (rather low) dependence of acetylsalicylic acid Rate of absorption into the skin from the selected skin area.

Acetylsalicylsäure ist ein verhältnismäßig sicherer Arz­ neistoff mit einem hohen therapeutischen Index. In sehr hohen Dosen (über ein Gramm pro Tag) ist es als Antirheu­ matikum in Gebrauch, in mittleren Dosen (250-500 mg) als Antipyretikum/Analgetikum und in niedriger Dosierung (30 bis 150 mg pro Tag) als Thrombozytenaggregationshemmer. Acetylsalicylsäure ist eine bereits bei niedriger Tempe­ ratur (ca. 139°C) schmelzende Substanz, welche bei dieser Temperatur bereits merklich flüchtig ist.Acetylsalicylic acid is a relatively safe medic non-toxic substance with a high therapeutic index. In a lot high doses (over a gram a day) it is considered anti-rue matikum in use, in medium doses (250-500 mg) as Antipyretic / analgesic and in low doses (30 up to 150 mg per day) as an antiplatelet agent. Acetylsalicylic acid is already at a low temperature temperature (approx. 139 ° C) melting substance, which in this Temperature is already noticeably volatile.

Acetylsalicylsäure ist wegen der instabilen Estergruppie­ rung anfällig für Hydrolyse und Umesterung. Es wurden da­ her bereits unterschiedliche Stabilisierungsmethoden in Erwägung gezogen, wie Elimination von Wasser, Alkoholen und Estern als möglichen Reaktionspartnern einer Umeste­ rung oder Verseifung; Zusatz von Essigsäure oder Acetan­ hydrid oder die Einstellung von pH 2-3.Acetylsalicylic acid is because of the unstable ester group susceptible to hydrolysis and transesterification. It was there  already different stabilization methods in Considered how elimination of water, alcohols and esters as possible reaction partners of a Umeste saponification or saponification; Addition of acetic acid or acetane hydride or the adjustment of pH 2-3.

In der US-PS 4,228,162 wird auch Dimethylisosorbid als stabilisierendes Lösungsmittel genannt.In US Pat. No. 4,228,162, dimethyl isosorbide is also used as called stabilizing solvent.

Ein Haupthindernis für die Entwicklung Acetylsalicylsäure enthaltender pharmazeutisch wirksamer transdermaler the­ rapeutischer Systeme stellt im übrigen die im Vergleich zur hohen erforderlichen therapeutischen Tagesdosis ge­ ringe Permeabilität des Wirkstoffes durch die Haut dar. Es wurden daher bereits zahlreiche Permeationsbeschleuni­ ger als Zusätze vorgeschlagen wie Azone, Carbonsäure­ ester, oberflächenaktive Stoffe etc.A major obstacle to the development of acetylsalicylic acid containing pharmaceutically active transdermal the therapeutic systems, by the way, compares them to the high required therapeutic daily dose ge rings permeability of the active ingredient through the skin. There have therefore been numerous permeation accelerations ger suggested as additives such as azone, carboxylic acid esters, surfactants etc.

In der US-PS 5,164,416 wird auch Limonen als permeations­ verstärkender Stoff für Acetylsalicylsäure angegeben, seine Verwendung ist danach jedoch eingeschränkt auf den gleichzeitigen Zusatz eines möglicherweise irritierenden alkalischen Zusatzstoffes. Weiterhin sind die für Acetyl­ salicylsäure erreichbaren Permeationsraten - dieser Lehre folgend - noch nicht ausreichend hoch.In US Pat. No. 5,164,416 limonene is also used as a permeation reinforcing substance specified for acetylsalicylic acid, however, its use is then restricted to simultaneous addition of a possibly irritating alkaline additive. Furthermore, they are for acetyl permeation rates achievable with salicylic acid - this teaching following - not yet high enough.

Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, daß der kombinierte Zusatz von Limonen und Dimethylisosorbid in bestimmten Mengenverhältnissen zu einer nicht vorherseh­ baren erheblichen Verbesserung der Acetylsalicylsäure- Permeation durch die Haut führt.It has now surprisingly been found that the combined addition of limonene and dimethyl isosorbide in certain proportions to a not predictable significant improvement in acetylsalicylic acid Permeation through the skin.

Demgemäß ist das erfindungsgemäße transdermale therapeu­ tische System der eingangs genannten Art im wesentlichen gekennzeichnet durch einen Gehalt an Limonen und Dimethylisosorbid im Mischungsverhältnis von zumindest 50 : 50 (g/g) Limonen zu Dimethylisosorbid im wirkstoffakti­ ven Bereich.Accordingly, the transdermal therapy according to the invention is therapeutic table system of the type mentioned essentially characterized by a content of limonene and  Dimethyl isosorbide in the mixing ratio of at least 50: 50 (g / g) limonene to dimethyl isosorbide in the active ingredient ven area.

Diese Lösung des Problems ist insofern überraschend, als für den Fachmann der Weg zu einer besser bioverfügbaren Arzneiform über gut lösende Grundstoffe führt, während Limonen eine äußere geringe Löslichkeit für Acetylsa­ licylsäure - selbst bei Zusatz von Dimethylisosorbid - zeigt.This solution to the problem is surprising in that the path to a more bioavailable for the specialist Dosage form leads over well dissolving raw materials, while Limonene has an external low solubility for acetylsa licylic acid - even with the addition of dimethyl isosorbide - shows.

Besonderheiten der Erfindung ergeben sich aus den Patent­ ansprüchen und der nachfolgenden Beschreibung.Special features of the invention result from the patent claims and the following description.

Das erfindungsgemäße Prinzip kann sowohl in Matrixsyste­ men wie auch in Reservoir-/Membransystemen genutzt wer­ den. Auch ist es unerheblich, welche Polymere, Harze und eventuell weitere Zusatzstoffe zugesetzt werden, sofern die Formulierung nur geeignet ist, die Grundsubstanzen Acetylsalicylsäure, Limonen und Dimethylisosorbid an die Haut abzugeben.The principle according to the invention can be used both in matrix systems as well as in reservoir / membrane systems the. It is also irrelevant which polymers, resins and possibly further additives are added, provided the formulation is only suitable, the basic substances Acetylsalicylic acid, limonene and dimethyl isosorbide to the To give off skin.

Im einfachsten Falle können alle drei kennzeichnenden Einsatzstoffe in einer Lösung von Grundpolymeren disper­ giert oder aufgelöst werden, die Mischung auf eine geeig­ nete Unterlage, in der Regel eine siliconisierte thermo­ plastische Folie, beschichtet werden und nach Abdampfen der Lösemittelanteile, unter Umständen durch Zufuhr von Wärme verstärkt, mit einer weiteren Folie abgedeckt wer­ den, welche die spätere Rückseite des transdermalen the­ rapeutischen Systems ausmacht. Durch Stanzung von flächi­ gen Gebilden in der gewünschten geometrischen Form (Kreis, abgerundetes Rechteck etc.) werden transdermale therapeutische Systeme aus einem solchen Laminat erhal­ ten.In the simplest case, all three can be characteristic Starting materials in a solution of base polymers disper be admixed or dissolved, the mixture on a suitable nete pad, usually a siliconized thermo plastic film, coated and after evaporation the solvent content, possibly by adding Heat reinforced, covered with another film the one that is the later back of the transdermal the therapeutic system. By punching flächi structures in the desired geometric shape (Circle, rounded rectangle, etc.) become transdermal  receive therapeutic systems from such a laminate ten.

Weitere Ausgestaltungen können aber darin bestehen, daß eine zweischichtige Matrix gebildet wird aus einer haut­ seitigen Schicht, welche den Wirkstoff in dispergierter oder gelöster Form enthält, und einer zweiten, hautabge­ wandten Schicht, welche Limonen und Dimethylisosorbid in dem angestrebten Mischungsverhältnis enthält. Diese Ge­ staltungsvarianten sind aber nur die einfachsten aus ei­ ner Reihe von möglichen, dem Fachmann bekannten System­ konzeptionen. So sind selbstverständlich Matrixsysteme mit mehr ab zwei Schichten möglich und gegebenenfalls wei­ tere Wirkstoffe vorsehbar.However, further refinements can consist in that A two-layer matrix is formed from one skin sided layer, which disperses the active ingredient or dissolved form, and a second, skin-abge turned layer, which limonene and dimethyl isosorbide in contains the desired mixing ratio. This Ge Design variants are only the simplest from egg A number of possible systems known to the person skilled in the art conceptions. So of course matrix systems are possible with more than two layers and possibly white more active ingredients can be provided.

Geeignete Grundpolymere für das erfindungsgemäße System sind insbesondere Acrylatcopolymere, Styrol/Diencopolymere, Siliconpolymere, Mischungen von Polyiso­ butylen mit geeigneten thermoplastischen Harzen. Diese Auflistung ist bei weitem nicht vollständig, läßt aber die breite Anwendungsfähigkeit des erfindungsgemäßen Prinzips erkennen.Suitable base polymers for the system according to the invention are in particular acrylate copolymers, styrene / diene copolymers, Silicone polymers, blends of polyiso butylene with suitable thermoplastic resins. This Listing is far from complete, but leaves the broad applicability of the invention Recognize principles.

Das Mischungsverhältnis von Limonen zu Dimethylisosorbid liegt insbesondere im Bereich von 50 : 50 bis 99 : 1, vor­ zugsweise von 85 : 15 bis 95 : 5 und speziell im Bereich von 90 : 10. Dabei kann zweckmäßigerweise ein Limonenanteil vorgesehen werden, der in der Größenordnung der Acetylsa­ licylsäurekonzentration liegt.The mixing ratio of limonene to dimethyl isosorbide is in particular in the range from 50:50 to 99: 1 preferably from 85: 15 to 95: 5 and especially in the range of 90: 10. A lime portion can expediently be used be provided, the order of magnitude of acetylsa licylic acid concentration.

Beispiel 1example 1

20 g mikronisierte Acetylsalicylsäure,
30 g Limonen und
1 g Dimethylisosorbid
werden in 600 g einer Acrylatcopolymerlösung (Festkörperanteil: 50% g/g) aufgelöst bzw. dispergiert.20 g micronized acetylsalicylic acid,
30 g of lime and
1 g dimethyl isosorbide
are dissolved or dispersed in 600 g of an acrylate copolymer solution (solids content: 50% g / g).

Die Masse wird auf eine siliconisierte Polyesterfolie (100 µm Dicke) so beschichtet, daß eine Schicht von 150 g pro m2 Flächengewicht entsteht. Die Trocknung wird scho­ nend durch 10-stündiges Lagern an der Luft bei Raumtempe­ ratur erreicht. Auf diese so erhaltene Matrix wird eine weitere Folie (Polyesterfolie 15 µm dick) durch Laminie­ ren aufgebracht und mit Locheisen kreisförmige Stanzlinge von 20 cm2 Größe erzeugt.The mass is coated on a siliconized polyester film (100 microns thick) so that a layer of 150 g per m 2 basis weight is formed. Drying is gently achieved by storing in air at room temperature for 10 hours. On this matrix thus obtained, another film (15 µm thick polyester film) is applied by laminating and circular die-cuts of 20 cm 2 in size are produced using punch iron.

Auf diese Weise wurden transdermale therapeutische Syste­ me erhalten, die nach Ablösung der siliconisierten Poly­ esterfolie direkt auf die Haut appliziert werden können, um den gewünschten therapeutischen Effekt zu erzeugen.In this way, transdermal therapeutic systems me received after detaching the siliconized poly ester film can be applied directly to the skin, to produce the desired therapeutic effect.

Beispiel 2Example 2

  • 1) 20 g mikronisierte Acetylsalicylsäure werden in 160 g einer Acrylatcopolymerlösung (Festkörperanteil: 50% g/g) dispergiert. Die Masse wird auf eine siliconisierte Poly­ esterfolie (100 µm Dicke) so beschichtet, daß eine Schicht von 52 g/m2 Flächengewicht entsteht. Die Trocknung wird durch 10-stündiges Lagern an der Luft bei Raumtemperatur erreicht. Auf diese so erhaltene Matrix wird eine weitere Folie (Polyesterfolie 15 µm dick) durch Laminieren aufgebracht. 1) 20 g of micronized acetylsalicylic acid are dispersed in 160 g of an acrylate copolymer solution (solids content: 50% g / g). The mass is coated on a siliconized polyester film (100 microns thick) so that a layer of 52 g / m 2 basis weight is formed. Drying is achieved by storing in air at room temperature for 10 hours. Another film (15 µm thick polyester film) is applied to this matrix by lamination.
  • 2) 20 g mikronisierte Acetylsalicylsäure werden in 160 g einer Acrylatcopolymerlösung (Festkörperanteil: 50% g/g) dispergiert. Die Masse wird auf eine siliconi­ sierte Polyesterfolie (100 µm Dicke ) so beschichtet, daß eine Schicht von 93 g/m2 Flächengewicht entsteht. Die Trocknung wird durch 10-stündiges Lagern an der Luft bei Raumtemperatur erreicht.2) 20 g of micronized acetylsalicylic acid are dispersed in 160 g of an acrylate copolymer solution (solids content: 50% g / g). The mass is coated on a siliconized polyester film (100 microns thick) so that a layer of 93 g / m 2 basis weight is formed. Drying is achieved by storing in air at room temperature for 10 hours.

Auf den klebenden Bereich des Laminates aus (2) wird eine 2,54 cm2 große, runde Vliesscheibe (Baumwolle) appli­ ziert. 8,5 mg eines Gemisches aus 10% (g/g) Dimethyliso­ sorbid und 90% (g/g) Limonen, welches zuvor durch 5-stündiges Rühren bei Raumtemperatur und anschließendes Abfiltrieren mit Acetylsalicylsäure gesättigt wurde, wer­ den auf die Vliesscheibe aufgetropft.A 2.54 cm 2 round non-woven disc (cotton) is applied to the adhesive area of the laminate from (2). 8.5 mg of a mixture of 10% (g / g) dimethylisorbide and 90% (g / g) limonene, which had been saturated beforehand by stirring for 5 hours at room temperature and then filtering off with acetylsalicylic acid, who was dropped on the fleece disc.

Laminat aus (1) und Vliesscheibe werden klebseitig mit Schicht (2) so abgedeckt, daß ein Sandwich aus Polyester­ folie (15 µm), 52 g/m2 Polyacrylat mit Acetylsalicylsäu­ re, dotierter Vliesscheibe 2,54 cm2 und 93 g/m2 Polyacry­ lat mit Acetylsalicylsäure entsteht, welches klebseitig noch durch eine dehäsiv wirkende Schutzfolie aus silico­ nisiertem Polyester abgedeckt ist.Laminate of (1) and fleece disc are covered on the adhesive side with layer (2) so that a sandwich made of polyester film (15 μm), 52 g / m 2 polyacrylate with acetylsalicylic acid, doped fleece disc 2.54 cm 2 and 93 g / m 2 Polyacry lat with acetylsalicylic acid is formed, which is still covered on the adhesive side by a protective film made of siliconized polyester.

Es werden runde Stanzlinge dieses Laminates mit 7,10 cm2 so gefertigt, daß die Vliesscheibe mittig zu liegen kommt. Nach Aufkleben auf excidierter Rattenhaut wird die Permeation in vitro bestimmt.Round die cuts of this laminate with 7.10 cm 2 are manufactured in such a way that the fleece disc comes to rest in the center. After sticking on excised rat skin, the permeation is determined in vitro.

Es wurde nach 48 Stunden im Mittel eine Permeation von 632,6 µg/cm2 Acetylsalicylsäure festgestellt. After 48 hours, an average permeation of 632.6 µg / cm 2 acetylsalicylic acid was found.

Beispiel 3 (Vergleichsbeispiel zu Beispiel 2)Example 3 (Comparative Example to Example 2)

Schicht 1 und 2 werden entsprechend Beispiel 2 angefer­ tigt.Layers 1 and 2 are prepared according to example 2 does.

Auf den klebenden Bereich des Laminates aus (2) wird eine 2,54 cm2 große, runde Vliesscheibe (Baumwolle) appli­ ziert. 8,5 mg reines Dimethylisosorbid, welches zuvor durch 5-stündiges Rühren bei Raumtemperatur und anschlie­ ßendes Filtrieren mit Acetylsalicylsäure gesättigt wurde, werden auf die Vliesscheibe aufgetropft.A 2.54 cm 2 round non-woven disc (cotton) is applied to the adhesive area of the laminate from (2). 8.5 mg of pure dimethyl isosorbide, which had previously been saturated with acetylsalicylic acid by stirring for 5 hours at room temperature and then filtering, are dripped onto the nonwoven disk.

Laminat aus (1) und Vliesscheibe werden analog zu Bei­ spiel 2 in Muster von 7,10 cm2 ausgestanzt. Ebenso wurde auch eine Permeationsbestimmung an excidierter Rattenhaut durchgeführt.Laminate from (1) and fleece disc are punched out in a pattern of 7.10 cm 2 analogously to example 2 . A permeation determination was also carried out on excised rat skin.

Es wurde nach 48 Stunden im Mittel eine Permeation von 130,4 µg/cm2 Acetylsalicylsäure festgestellt.After 48 hours, an average permeation of 130.4 µg / cm 2 acetylsalicylic acid was found.

Beispiel 4: (Vergleichsbeispiel zu Beispiel 2)Example 4: (Comparative example to Example 2)

Schicht 1 und 2 werden entsprechend Beispiel 2 angefer­ tigt.Layers 1 and 2 are prepared according to example 2 does.

Auf den klebenden Bereich des Laminates aus (2) wird eine 2,54 cm2 große, runde Vliesscheibe (Baumwolle) appli­ ziert. 8,5 mg reines Limonen, welches zuvor durch 5-stündiges Rühren bei Raumtemperatur und anschließendes Abfiltrieren mit Acetylsalicylsäure gesättigt wurde, wer­ den auf die Vliesscheibe aufgetropft.A 2.54 cm 2 round non-woven disc (cotton) is applied to the adhesive area of the laminate from (2). 8.5 mg of pure limonene, which had been saturated beforehand by stirring for 5 hours at room temperature and then filtering off with acetylsalicylic acid, who was dropped on the fleece disc.

Laminat aus (1) und Vliesscheibe werden analog zu Bei­ spiel 2 in Muster von 7,10 cm2 ausgestanzt. Ebenso wurde auch eine Permeationsbestimmung an excidierter Rattenhaut durchgeführt. Laminate from (1) and fleece disc are punched out in a pattern of 7.10 cm 2 analogously to example 2 . A permeation determination was also carried out on excised rat skin.

Es wurde nach 48 Stunden im Mittel eine Permeation von 253,3 µg/cm2 Acetylsalicylsäure festgestellt.After 48 hours, an average permeation of 253.3 µg / cm 2 acetylsalicylic acid was found.

Beispiel 5: (Vergleichsbeispiel zu Beispiel 2)Example 5: (Comparative example to Example 2)

Schicht 1 und 2 werden entsprechend Beispiel 2 angefer­ tigt.Layers 1 and 2 are prepared according to example 2 does.

Auf den klebenden Bereich des Laminates aus (2) wird eine 2,54 cm2 große, runde Vliesscheibe (Baumwolle) appli­ ziert. Es wird keinerlei Medium aufgetropft.A 2.54 cm 2 round non-woven disc (cotton) is applied to the adhesive area of the laminate from (2). No medium is dripped on.

Laminat aus (1) und Vliesscheibe werden analog zu Bei­ spiel 2 in Muster von 7,10 cm2 ausgestanzt. Ebenso wurde auch eine Permeationsbestimmung an excidierter Rattenhaut durchgeführt.Laminate from (1) and fleece disc are punched out in a pattern of 7.10 cm 2 analogously to example 2 . A permeation determination was also carried out on excised rat skin.

Es wurde nach 48 Stunden im Mittel eine Permeation von 52,9 µg/cm2 Acetylsalicylsäure festgestellt.After 48 hours, an average permeation of 52.9 µg / cm 2 acetylsalicylic acid was found.

Ein Vergleich der Permeationsergebnisse der Beispiele 2 bis 5 zeigt deutlich die Überlegenheit des erfindungsge­ mäßen Systems.A comparison of the permeation results of Examples 2 to 5 clearly shows the superiority of the fiction system.

Claims (6)

1. Acetylsalicylsäure enthaltendes transdermales thera­ peutisches System mit einer im wesentlichen wirkstoff- und feuchtigkeitsundurchlässigen Rückschicht, einem Wirk­ stoffreservoir und gegebenenfalls einer wiederablösbaren Schutzschicht, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Limo­ nen und Dimethylisosorbid im Mischungsverhältnis von zu­ mindest 50 : 50 (g/g) Limonen zu Dimethylisosorbid im wirkstoffaktiven Bereich.1. Transdermal therapeutic system containing acetylsalicylic acid with an essentially active substance and moisture-impermeable back layer, an active substance reservoir and optionally a removable protective layer, characterized by a content of limonene and dimethyl isosorbide in a mixing ratio of at least 50: 50 (g / g) limonene to dimethyl isosorbide in the active ingredient range. 2. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch eine ein- oder mehrschichtige Matrix als Wirkstoffreservoir, von der zumindest eine Schicht Limonen und Dimethylisosorbid in einem Mischungsverhält­ nis von 50 : 50 bis 99 : 1 (Limonen zu Dimethylisosorbid) enthält.2. Transdermal therapeutic system according to claim 1, characterized by a single or multi-layer matrix as a drug reservoir, of which at least one layer Limonene and dimethyl isosorbide in a mixture ratio nis from 50: 50 to 99: 1 (limonene to dimethyl isosorbide) contains. 3. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1 oder 2, gekennzeichnet durch ein Mischungsverhältnis von Limonen zu Dimethylisosorbid von 85 : 15 bis 95 : 5 (g/g), insbesondere 90 : 10.3. Transdermal therapeutic system according to claim 1 or 2, characterized by a mixing ratio of Limonene to dimethyl isosorbide from 85:15 to 95: 5 (g / g), especially 90: 10. 4. Transdermales therapeutisches System nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß Ace­ tylsalicylsäure, Limonen und Dimethylisosorbid im Grund­ polymeren gelöst oder dispergiert vorliegen.4. Transdermal therapeutic system according to one of the preceding claims, characterized in that Ace tylsalicylic acid, limonene and dimethyl isosorbide in the bottom polymer present or dispersed. 5. Transdermales therapeutisches System nach einem der vorangehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch eine zumin­ dest zweischichtige Matrix, deren hautabgewandte Schicht Limonen und Dimethylisosorbid im genannten Mischungsver­ hältnis enthält. 5. Transdermal therapeutic system according to one of the preceding claims, characterized by at least one least two-layer matrix, whose skin-facing layer Limonene and dimethyl isosorbide in the above mixture ratio contains.   6. Transdermales therapeutisches System nach einem der vorangehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch einen Limo­ nenanteil in der Größenordnung der Acetylsalicylsäurekon­ zentration.6. Transdermal therapeutic system according to one of the preceding claims, characterized by a soda proportion of the order of magnitude of acetylsalicylic acid centering.
DE19701059A 1997-01-15 1997-01-15 Transdermal therapeutic system with absorption enhancement containing acetylsalicylic acid Expired - Fee Related DE19701059C2 (en)

Priority Applications (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19701059A DE19701059C2 (en) 1997-01-15 1997-01-15 Transdermal therapeutic system with absorption enhancement containing acetylsalicylic acid
KR1019997006454A KR20000070228A (en) 1997-01-15 1998-01-03 Transdermal, acetylsalicylic acid-containing therapeutic system with reinforced resorption
CA002277366A CA2277366A1 (en) 1997-01-15 1998-01-03 Transdermal, acetylsalicylic acid-containing therapeutic system with reinforced resorption
EP98902976A EP1023053A1 (en) 1997-01-15 1998-01-03 Transdermal, acetylsalicylic acid-containing therapeutic system with reinforced resorption
PCT/EP1998/000013 WO1998031348A1 (en) 1997-01-15 1998-01-03 Transdermal, acetylsalicylic acid-containing therapeutic system with reinforced resorption
JP53137698A JP2001508069A (en) 1997-01-15 1998-01-03 Acetylsalicylic acid-containing transdermal therapeutic system with enhanced absorbability
AU59862/98A AU726094B2 (en) 1997-01-15 1998-01-03 Acetylsalicylic acid-containing transdermal therapeutic system with absorption enhancement
NO993435A NO993435L (en) 1997-01-15 1999-07-12 Transdermal acetylsalicylic acid containing therapeutic system with enhanced resorption

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19701059A DE19701059C2 (en) 1997-01-15 1997-01-15 Transdermal therapeutic system with absorption enhancement containing acetylsalicylic acid

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE19701059A1 true DE19701059A1 (en) 1998-07-16
DE19701059C2 DE19701059C2 (en) 2000-12-21

Family

ID=7817375

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19701059A Expired - Fee Related DE19701059C2 (en) 1997-01-15 1997-01-15 Transdermal therapeutic system with absorption enhancement containing acetylsalicylic acid

Country Status (8)

Country Link
EP (1) EP1023053A1 (en)
JP (1) JP2001508069A (en)
KR (1) KR20000070228A (en)
AU (1) AU726094B2 (en)
CA (1) CA2277366A1 (en)
DE (1) DE19701059C2 (en)
NO (1) NO993435L (en)
WO (1) WO1998031348A1 (en)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001026637A2 (en) * 1999-10-13 2001-04-19 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermal therapeutic system for administering acetylsalicylic acid and/or salicylic acid
WO2001026636A1 (en) * 1999-10-13 2001-04-19 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Superficial therapeutic system for topically applying acetylsalicylic acid, for the treatment of acne-related diseases
DE19959913A1 (en) * 1999-12-11 2001-06-28 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermal system for the treatment of migraines containing acetylsalicylic acid
WO2007006529A1 (en) * 2005-07-14 2007-01-18 Grünenthal GmbH Transdermal therapeutic system comprising a fragrance
WO2007045352A1 (en) * 2005-10-21 2007-04-26 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermal therapeutic system for administering lipophilic and/or cutaneous low-permeable active substances

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100448469B1 (en) * 2001-10-26 2004-09-13 신풍제약주식회사 Transdermal composition and device of anti-inflammatory agents
WO2003037303A1 (en) 2001-11-01 2003-05-08 Nektar Therapeutics Spray drying methods and compositions thereof
DE10338162B3 (en) † 2003-08-20 2005-06-02 Haldex Brake Products Gmbh Method for operating a compressed air procurement system of a motor vehicle and compressed air treatment device
IT202000014578A1 (en) * 2020-06-18 2021-12-18 Poli Md S R L MEDICAL DEVICE INCLUDING ACETYL SALICYLIC ACID

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5164416A (en) * 1989-02-03 1992-11-17 Lintec Corporation Transdermal therapeutic formulation containing a limonene
DE4332093A1 (en) * 1993-09-22 1995-03-23 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermal therapeutic system with the active ingredient acetylsalicylic acid

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4228162A (en) * 1979-07-09 1980-10-14 Research Corporation Dimethyl isosorbide in liquid formulation of aspirin
DE4332094C2 (en) * 1993-09-22 1995-09-07 Lohmann Therapie Syst Lts Active substance plaster which can be produced without solvent and process for its preparation

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5164416A (en) * 1989-02-03 1992-11-17 Lintec Corporation Transdermal therapeutic formulation containing a limonene
DE4332093A1 (en) * 1993-09-22 1995-03-23 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermal therapeutic system with the active ingredient acetylsalicylic acid

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001026637A2 (en) * 1999-10-13 2001-04-19 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermal therapeutic system for administering acetylsalicylic acid and/or salicylic acid
WO2001026636A1 (en) * 1999-10-13 2001-04-19 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Superficial therapeutic system for topically applying acetylsalicylic acid, for the treatment of acne-related diseases
DE19949252A1 (en) * 1999-10-13 2001-04-26 Lohmann Therapie Syst Lts Superficial therapeutic system for the topical application of acetylsalicylic acid for the treatment of acne diseases
WO2001026637A3 (en) * 1999-10-13 2001-12-13 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermal therapeutic system for administering acetylsalicylic acid and/or salicylic acid
DE19949252B4 (en) * 1999-10-13 2004-02-12 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Use of a superficial therapeutic system for the topical application of acetylsalicylic acid for the treatment of acne disorders and process for its preparation
DE19959913A1 (en) * 1999-12-11 2001-06-28 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermal system for the treatment of migraines containing acetylsalicylic acid
WO2007006529A1 (en) * 2005-07-14 2007-01-18 Grünenthal GmbH Transdermal therapeutic system comprising a fragrance
WO2007045352A1 (en) * 2005-10-21 2007-04-26 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermal therapeutic system for administering lipophilic and/or cutaneous low-permeable active substances
US8309120B2 (en) 2005-10-21 2012-11-13 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermal therapeutic system for administering lipophilic and/or sparingly skin- permeable active substances
US9486417B2 (en) 2005-10-21 2016-11-08 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermal therapeutic system for administering lipophilic and/or sparingly skin-permeable active substances

Also Published As

Publication number Publication date
CA2277366A1 (en) 1998-07-23
AU726094B2 (en) 2000-11-02
NO993435D0 (en) 1999-07-12
DE19701059C2 (en) 2000-12-21
WO1998031348A1 (en) 1998-07-23
NO993435L (en) 1999-07-12
AU5986298A (en) 1998-08-07
JP2001508069A (en) 2001-06-19
KR20000070228A (en) 2000-11-25
EP1023053A1 (en) 2000-08-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0720474B1 (en) Volatile active substance containing plaster that may be produced without solvents
EP0430019B1 (en) Transdermal therapeutic system containing buprenorphine as an active component
EP1189749B1 (en) Composite laminate and method for its production
DE19548332A1 (en) hormone patches
EP0665745B1 (en) Plaster for the transdermal administration of volatile, pharmaceutically active, chemically alkaline ingredients, and processs for producing the same
DE19738855A1 (en) Transdermal therapeutic system with adhesive reservoir layer and unidirectional elastic back layer
EP2111857A1 (en) Transdermal therapeutic system for application of fentanyl or an analogue material thereof
WO1994016707A1 (en) Transdermal therapeutic system with galanthamine as active ingredient
EP0817622A1 (en) Medicament with angiotensin converting enzyme (ace) inhibitors suitable for transdermal application
EP0122574A1 (en) Divisible tablet with sustained release of the active ingredient, and process for its production
DE19906152A1 (en) Active ingredient-containing laminates for transdermal systems
DE19701059A1 (en) Transdermal therapeutic system with absorption enhancement containing acetylsalicylic acid
DE4423850A1 (en) Transdermal delivery device for naloxone hydrochloride
EP0781134B1 (en) Scopolamine plaster
EP0721334A1 (en) Transdermal therapeutic system containing octyl dodecanol as crystallization inhibitor
EP1063983B1 (en) Transdermal therapeutic system (tts) containing oxybutynin
EP0319555B1 (en) Transdermal therapeutically effective pharmaceutical dressing and device for applying it
WO1992020378A1 (en) Penetration-promoting substance
DE19642043A1 (en) Transdermal therapeutic system for treating drug dependency
DE19712359A1 (en) System for long-term administration of substance volatile at body temperature without irritating skin
EP0776199B1 (en) Oestradiol transdermal therapeutic system comprising hygroscopic additives
DE4438989C2 (en) Scopolamine patches
WO2020182378A1 (en) Phenprocoumon tts
DE102017115701B4 (en) Fampridine TTS
WO2000013679A1 (en) Plaster containing a medicament, with three functional layers

Legal Events

Date Code Title Description
OP8 Request for examination as to paragraph 44 patent law
8127 New person/name/address of the applicant

Owner name: LTS LOHMANN THERAPIE-SYSTEME AG, 56626 ANDERNACH,

D2 Grant after examination
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee