WO2006126730A1

WO2006126730A1 - Bicyclic pyrimidine compounds and process for production thereof

Info

Publication number: WO2006126730A1
Application number: PCT/JP2006/310952
Authority: WO
Inventors: Daisuke Takahashi; Kunisuke Izawa
Original assignee: Ajinomoto Co., Inc.
Priority date: 2005-05-26
Filing date: 2006-05-25
Publication date: 2006-11-30
Also published as: JPWO2006126730A1

Abstract

The invention relates to an industrially advantageous process for the production of bicyclic pyrimidine compounds, specifically, a process for the production of bicyclic pyrimidine compounds represented by the general formula (1) or salts thereof, characterized by reacting a pyrroline compound represented by the general formula (2) or a salt thereof with an oxazolinone compound represented by the general formula (3) or a glycine derivative represented by the general formula (4).

Description

明細書 Specification

二環式ピリミジン化合物及びその製造方法 Bicyclic pyrimidine compound and method for producing the same

本発明は、 C型肝炎ウィルス阻害剤、セリンプロテアーゼ阻害剤等の合成中間体として有用な二環式ピリミジン化合物及びその製造方法に関する。 The present invention relates to a bicyclic pyrimidine compound useful as a synthetic intermediate such as a hepatitis C virus inhibitor and a serine protease inhibitor, and a method for producing the same.

景技術 Landscape technology

下記式 (a) で表される二環式ピリミジン化合物は、 C型肝炎ウィルス阻害剤、セリンプロテアーゼ阻害剤等の合成中間体として有用であることが報告されている (国際開 0 0ノ2 4 8 1 1 6号パンフレツト及ぴ国際公開 0 4 0 0 2 4 0 6号パンフレット）。式（a) 中、 C b zはベンジルォキシカルポ二ル基を示す。 Bicyclic pyrimidine compounds represented by the following formula (a) have been reported to be useful as synthetic intermediates such as hepatitis C virus inhibitors, serine protease inhibitors, etc. 8 1 1 6 Panflate and international publication 0 4 0 0 2 4 0 6 pamphlet). In the formula (a), C b z represents a benzyloxycarbonyl group.

また、上記文献には、式（a) で表される二環式ピリミジン化合物の製造方法として、下記反応スキームに示される方法が記載されている（国際公開 0 0ノ 2 4 8 1 1 6号パンフレツト実施例 1、及び国際公開 0 4ノ 0 0 2 4 0 6号パンフレツト Scheme 1 0) 。すなわち、ピログルタミン酸を出発物質として、エステル化、チォキソ化、アミジン化してァミノピロリンを得、次いでこれをマロン酸誘導体と反応させて二環式ピリミジン環を形成させ、次いで加水分解後、 D P P A In addition, the above-mentioned document describes a method shown in the following reaction scheme as a method for producing a bicyclic pyrimidine compound represented by the formula (a) (International Publication 0 0 No 2 4 8 1 1 Panflate No. 6 Example 1, and International Publication No. 0 4 No. 0 0 2 4 0 No. 6 Panflate Scheme 1 0). That is, using pyroglutamic acid as a starting material, esterification, thixo- tion, and amidination yields an aminopyrroline, which is then reacted with a malonic acid derivative to form a bicyclic pyrimidine ring, and then hydrolyzed and then DPPA

(Diphenylphosphoryl azide) と反応させて Curtius転位させる方法が記載されている。

A method of reacting with (Diphenylphosphoryl azide) to cause Curtius rearrangement is described.

発明の開示 Disclosure of the invention

し力しながら、前述した製造方法においては Curtius転位が必須であるため、以下の問題が生ずる。すなわち、転位反応の際に D P P Aという高価な試薬を必要とするため製造コストが高くなり、また安全性にも課題がある。したがって、上記式 ( a ) で表される二環式ピリミジン化合物と同様の構造を有する化合物を工業的に有利に製造可能な製法の開発が望まれている。 However, since the Curtius rearrangement is essential in the manufacturing method described above, the following problems arise. In other words, since an expensive reagent called DPPA is required for the rearrangement reaction, the production cost increases, and there is a problem with safety. Therefore, development of a production method capable of industrially advantageously producing a compound having the same structure as the bicyclic pyrimidine compound represented by the above formula (a) is desired.

本発明はこのような実情に鑑みなされたものであり、その解決しょうとする課題は二環式ピリミジン化合物の工業的に有利な製造方法及び医薬化合物の中間体として有用な新規二環式ピリミジン化合物を提供することにある。 The present invention has been made in view of such circumstances, and the problem to be solved is a novel bicyclic pyrimidine useful as an industrially advantageous production method of a bicyclic pyrimidine compound and an intermediate of a pharmaceutical compound. It is to provide a compound.

本発明者らは上記課題を解決するため鋭意研究を重ねた結果、出発物質として、ピロリン化合物と、ォキサゾリノン化合物又はグリシン誘導体とを用いることで二環式ピリミジン化合物を工業的に有利に製造できることを見出し、本努明を完成するに至った。 As a result of intensive studies to solve the above problems, the present inventors have found that a bicyclic pyrimidine compound can be industrially advantageously produced by using a pyrroline compound and an oxazolinone compound or a glycine derivative as a starting material. The headline and this effort were completed.

すなわち、本発明は以下の特徴を有する。 That is, the present invention has the following features.

[ 1 ] 下記一般式（2 ) で表されるピロリン化合物又はその塩と、下記一般式 ( 3 ) で表されるォキサゾリノン化合物又は下記一般式（4 ) で表されるグリシン誘導体とを反応させることを特徴とする、下記一般式 ( 1 ) で表される二環式ピリミジン化合物又はその塩の製造方法。 [1] reacting a pyrroline compound represented by the following general formula (2) or a salt thereof with an oxazolinone compound represented by the following general formula (3) or a glycine derivative represented by the following general formula (4) A process for producing a bicyclic pyrimidine compound represented by the following general formula (1) or a salt thereof:

上記式中、 Rは水素原子、アルキル基又はァラルキル基を示し、 R¹は水素原子、置換されていてもょレヽアルキル基、置換されていてもよぃァリール基又は置換されていてもよいァラルキル基を示し、 R ²は水素原子、アルキル基、ァラルキル基又はアルカリ金属を示し、 R ³は置換されていてもよいアルキル基又は置換されていてもよぃァラルキル基を示し、 *は不斉炭素を示し、波線はシス体、トランス体又はそれらの混合物であることを示す。 In the above formula, R represents a hydrogen atom, an alkyl group or an aralkyl group, R ¹ represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl group, an optionally substituted aryl group or an optionally substituted aralkyl group. R ² represents a hydrogen atom, an alkyl group, an aralkyl group or an alkali metal, R ³ represents an optionally substituted alkyl group or an optionally substituted aralkyl group, and * represents an asymmetric group. Indicates carbon, and the wavy line indicates cis, trans, or a mixture thereof.

[2] R力水素原子、炭素数 1〜 7のアルキル基又は炭素数 7〜12のァラルキル基である、上記 [1] 記載の製造方法。 [2] R force A production method according to the above [1], which is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 7 carbon atoms, or an aralkyl group having 7 to 12 carbon atoms.

[3] R¹が、水素原子、置換されていてもよい炭素数 1〜 7のアルキル基、置換されていてもょ、炭素数 6〜 14のァリール基又は置換されていてもょ、炭素数 7 〜12のァラルキル基である、上記 [1] 又は [2] 記載の製造方法。 [3] R ¹ is a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group having 1 to 7 carbon atoms, an optionally substituted group, an aryl group having 6 to 14 carbon atoms, or an optionally substituted group. The production method of the above-mentioned [1] or [2], which is an aralkyl group of 7 to 12.

[4] R²が、水素原子、炭素数 1〜4のアルキル基、炭素数 7~12のァラルキル基又はアルカリ金属である、上記 [1] 〜 [3] のいずれ力一に記載の製造方法。 [4] The production according to any one of [1] to [3] above, wherein R ² is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an aralkyl group having 7 to 12 carbon atoms, or an alkali metal. Method.

[5] R³が、メチル基又はェチル基である、上記 [1] 〜 [4] のいずれ力一に記載の製造方法。 [ 6 ] 下記式 (2) で表されるピロリン化合物又はその塩と、下記一般式（ 5 ) で表されるグリシン誘導体とを反応させることを特徴とする、下記式 (6) で表される二環式ピリミジン化合物又はその塩の製造方法。 [5] The production method according to any one of [1] to [4] above, wherein R ³ is a methyl group or an ethyl group. [6] A pyrroline compound represented by the following formula (2) or a salt thereof and a glycine derivative represented by the following general formula (5) are reacted with each other. A method for producing a bicyclic pyrimidine compound or a salt thereof.

上記式中、 Rは水素原子、アルキル基又はァラルキル基を示し、 R¹¹は置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいァリール基又は置換されていてもよぃァラルキル基を示し、 R ²は水素原子、アルキル基、ァラルキル基又はアルカリ金属を示し、 R³は置換されていてもよいアルキル基又は置換されていてもよぃァラルキル基を示し、 *は不斉炭素を示し、波線はシス体、トランス体又はそれらの混合物であることを示す。 In the above formula, R represents a hydrogen atom, an alkyl group or an aralkyl group, and R ¹¹ represents an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted aryl group or an optionally substituted aralkyl group. , R ² represents a hydrogen atom, an alkyl group, an aralkyl group, or an alkali metal, R ³ represents an optionally substituted alkyl group or an optionally substituted aralkyl group, and * represents an asymmetric carbon. The wavy line indicates that it is a cis isomer, a trans isomer or a mixture thereof.

[7] Rカ、水素原子、炭素数 1〜7のアルキル基又は炭素数 7〜12のァラルキル基である、上記 [6] 記載の製造方法。 [7] The production method of the above-mentioned [6], which is an R group, a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 7 carbon atoms, or an aralkyl group having 7 to 12 carbon atoms.

[8] R ¹¹力 '置換されていてもよい炭素数 1〜 7のアルキル基、置換されていてもよい炭素数 6〜14のァリール基又は置換されていてもよい炭素数 7〜12のァラルキル基である、上記 [6] 又は [7] 記載の製造方法。 [8] R ¹¹ force 'optionally substituted alkyl group having 1 to 7 carbon atoms, optionally substituted aryl group having 6 to 14 carbon atoms, or optionally substituted aralkyl having 7 to 12 carbon atoms The production method according to [6] or [7] above, which is a group.

[9] R²が、水素原子、炭素数 1〜4のアルキル基、炭素数 7〜12のァラルキル基又はアルカリ金属である、上記 [6] 〜 [8] のいずれか一に記載の製造方法。 [9] The production according to any one of [6] to [8], wherein R ² is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an aralkyl group having 7 to 12 carbon atoms, or an alkali metal. Method.

[10] R³が、メチル基又はェチル基である、上記 [6] 〜 [9] のいずれか一に記載の製造方法。 . . [10] The production method according to any one of [6] to [9], wherein R ³ is a methyl group or an ethyl group. ..

[1 1] 下記一般式 (1) で表される二環式ピリミジン化合物又はその塩。

[1 1] A bicyclic pyrimidine compound represented by the following general formula (1) or a salt thereof.

上記式中、 Rは水素原子、アルキル基又はァラルキル基を示し、 R¹は水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいァリール基又は置換されていてもよぃァラルキル基を示し、 *は不斉炭素を示す。 In the above formula, R represents a hydrogen atom, an alkyl group or an aralkyl group, R ¹ represents a hydrogen atom, an alkyl group which may be substituted, an aryl group which may be substituted or an aralkyl group which may be substituted. * Indicates an asymmetric carbon.

[12] Rが、水素原子、炭素数 1〜 7のアルキル基又は炭素数 7〜12のァラルキル基である、上記 [1 1] 記載の二環式ピリミジン化合物又はその塩。 [12] The bicyclic pyrimidine compound or a salt thereof according to [1 1] above, wherein R is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 7 carbon atoms, or an aralkyl group having 7 to 12 carbon atoms.

[13] R¹が、水素原子、置換されていてもよい炭素数 1〜 7のアルキル基、置換されていてもよ、炭素数 6〜 14のァリール基又は置換されていてもよ、炭素数 7〜12のァラルキル £である、上記 [11] 又は [12] 記載の二環式ピリミジン化合物又はその塩。 [13] R ¹ is a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group having 1 to 7 carbon atoms, an optionally substituted aryl group having 6 to 14 carbon atoms, or an optionally substituted carbon atom. The bicyclic pyrimidin compound or a salt thereof according to the above [11] or [12], which is an aralkyl of 7 to 12.

[14] S体である、上記 [1 1] - [13] のいずれか一に記載の二環式ピリミジン化合物又はその塩。 [14] The bicyclic pyrimidine compound or a salt thereof according to any one of [1 1] to [13], which is an S form.

本発明によれば、高価な試薬や特殊な製造装置を使用することなく、種々の置換基を有する二環式ピリミジン化合物を工業的に有利に製造することができる。特に、本発明の製造方法は従来の技術的障害を克服した点において大きな意義を有する。すなわち、従来の Curtius転位を用いる製造方法においてはカルボキシル基の保護基が t e r t—ブチル等の嵩高い置換基である二環式ピリミジン化合物し力得られなかったのに対し、本願発明の製造方法によれば該置換基の大きさに制限されることなく所望の置換基を有する二環式ピリミジン化合物を製造することができる。これにより、中間体の種類が豊富になるため、医薬化合物を種々の方法で製造することができる。また、本発明によれば、前述した式（a) で表される化合物と同様に医薬化合物の中間体として有用な二環式ピリミジン化合物が提供される。 According to the present invention, bicyclic pyrimidine compounds having various substituents can be advantageously produced industrially without using expensive reagents or special production equipment. In particular, the production method of the present invention has a great significance in overcoming conventional technical obstacles. That is, in the conventional production method using the Curtius rearrangement, the protective group for the carboxyl group could not be obtained as a bicyclic pyrimidine compound which is a bulky substituent such as tert-butyl. Therefore, a bicyclic pyrimidine compound having a desired substituent can be produced without being limited by the size of the substituent. As a result, the variety of intermediates becomes rich, and pharmaceutical compounds can be produced by various methods. Further, according to the present invention, a bicyclic pyrimidine compound useful as an intermediate of a pharmaceutical compound is provided in the same manner as the compound represented by the formula (a).

発明を実施するための最良の形態 BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION

以下、本努明に係るニ罈式ピリミジン化合物及びその製造方法について、やの好適な実施形態に即して詳細に説明する。先ず、本明細書において使用する各式中の記号の定義を説明する。 Hereinafter, the nickel pyrimidine compound and the production method thereof according to the present efforts will be described in detail in line with preferred embodiments. First, definitions of symbols in each formula used in this specification will be described.

R又は R ²におけるアルキル基とは、炭素数が好ましくは 1〜 1 0、より好ましくは 1〜7、更に好ましくは 1〜4である、直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基をいう。具体的には、メチノレ基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソプチル基、 s e c—ブチノレ基、 t e r t—プチノレ基、ペンチル基、へキシル基、ヘプチル基、オタチル基等が挙げられ、中でもメチル基、ェチノレ基、プロピル基、イソプロピル基、プチル基、 t e r t—プチル基等が好ましレ、。また、 R ¹又は R ^{1 1}における置換されていてもよいアルキル基とは、ハロゲン原子（例えば、塩素原子、臭素原子、フッ素原子）、水酸基、炭素数 1〜6のアルコキシ基（例えば、メトキシ基）等から選ばれる 1又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい上記アルキル基をいレ、、例えば、トリフルォロメチル基が挙げられる。 The alkyl group in R or R ² is a linear or branched alkyl group having preferably 1 to 10 carbon atoms, more preferably 1 to 7 carbon atoms, and further preferably 1 to 4 carbon atoms. Yeah. Specific examples include a methinole group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isoptyl group, a sec-butinole group, a tert-butylene group, a pentyl group, a hexyl group, a heptyl group, and an octyl group. Of these, methyl group, ethynole group, propyl group, isopropyl group, butyl group, tert-butyl group, etc. are preferred. Further, the R ¹ or R ^{1 1} alkyl group which may be substituted in, a halogen atom (e.g., chlorine atom, bromine atom, fluorine atom), a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms (e.g., methoxy group ) The above alkyl group which may be substituted with one or more substituents selected from, for example, a trifluoromethyl group.

R ¹又は R ^{1 1}における置換されていてもよいァリ一ノレ基のァリール基とは、炭素数が好ましくは 6〜 1 4、より好ましくは 6〜8のァリール基をいう。具体的には、フエ二ノレ基、フルォレニル基、トリノレ基、キシリノレ基、ビフエ-リノレ基、ナフチノレ基、アントリル基、フエナントリル基等が挙げられ、中でもフエニル基、トリル基が好ましい。また、 R ¹又は R ^{1 1}における置換されていてもよいァリール基とは、ハロゲン原子（例えば、塩素原子、臭素原子、フッ素原子）、ニトロ基、水酸基、炭素数 1〜6のアルコキシ基（例えば、メトキシ基）、トリフルォロメチル基等から選ばれる 1又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい上記ァリール基をいい、例えば、 o—、 ' m—又は ρ—クロ口フエ二ノレ基、 o—、 m—又は ρ—二トロフエ二ノレ、 o—、 m—又は p—メトキシフエ二ル基、 o—、 m—又は p—トリフルォロメチルフエ-ル基が挙げられ、 p—クロ口フエニル基が好ましい。 The aryl group of the optionally substituted aryl group in R ¹ or R ¹¹ is an aryl group having preferably 6 to 14 carbon atoms, more preferably 6 to 8 carbon atoms. Specific examples include a phenylol group, a fluorenyl group, a trinole group, a xylinole group, a biphenol-linole group, a naphthinole group, an anthryl group, a phenanthryl group, and the like, among which a phenyl group and a tolyl group are preferable. The optionally substituted aryl group in R ¹ or R ¹¹ is a halogen atom (for example, a chlorine atom, a bromine atom, a fluorine atom), a nitro group, a hydroxyl group, or an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms (for example, , A methoxy group), the above aryl group which may be substituted with one or more substituents selected from trifluoromethyl group, etc., for example, o-, 'm- or ρ And m- or p-methoxyphenyl group, o-, m- or p-trifluoromethylphenol group, A phenyl group is preferred.

R又は R ²におけるァラルキル基とは、アルキル基にァリール基が結合した 1価の基をいい、該アルキル基の炭素数は好ましくは 1〜 6、より好ましくは 1〜 3である。ァラルキル基の合計炭素数は、好ましくは 7〜1 2、より好ましくは 7〜9 である。具体的には、ベンジル基、 2—フエエルェチル基、一メチルベンジノレ基、The aralkyl group in R or R ² refers to a monovalent group in which an aryl group is bonded to an alkyl group, and the alkyl group preferably has 1 to 6 carbon atoms, more preferably 1 to 3 carbon atoms. The total carbon number of the aralkyl group is preferably 7-12, more preferably 7-9. Specifically, benzyl group, 2-phenylethyl group, monomethylbenzenole group,

1—メチルー 1—フエニルェチル基、フルォレニルメチル基等が挙げられ、中でもベンジル基が好ましい。また、 R ¹又は R ^{1 1}における置換されていてもよいァラルキル基とは、ハロゲン原子（例えば、塩素原子、臭素原子、フッ素原子）、水酸基、炭素数 1 ~ 6のアルコキシ基（例えば、メトキシ基）、トリフルォロメチル基等から選ばれる 1又はそれ以上の置換基で置換されていてもよい上記ァラルキル基をいい、例えば、芳香環の 3位及ひン又は 4位が塩素原子で置換されたべンジル基が挙げられる。 ' 1-methyl-1-phenylethyl group, fluorenylmethyl group, etc. A benzyl group is preferred. The optionally substituted aralkyl group in R ¹ or R ¹¹ is a halogen atom (eg, a chlorine atom, a bromine atom, a fluorine atom), a hydroxyl group, or an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms (eg, methoxy Group), the above-mentioned aralkyl group which may be substituted with one or more substituents selected from a trifluoromethyl group and the like, for example, the 3rd and 4th or 4th positions of the aromatic ring are chlorine atoms The benzyl group substituted with is enumerated. '

R ²におけるアルカリ金としては、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウムが挙げられ、ナトリウム、カリゥムが好ましい。 Examples of the alkali gold in R ² include sodium, potassium, and lithium, and sodium and potassium are preferable.

R ³における置換されていてもよいアルキル基としては、 R ¹又は R ^{1 1}における置換されていてもよいアルキル基と同様の基をいい、例えば、炭素数 1〜6のアルキル基が挙げられ、中でもメチノレ基、ェチル基が好ましい。 R ³における置換されていてもよいァラルキノレ基としては、 R ¹又は R ^{1 1}における置換されていてもよいァラルキル基と同様の基をいい、例えば、ベンジル基が挙げられる。 R ³としては、特にメチル基又はェチル基が好ましい。 The alkyl group which may be substituted in R ³ refers to the same group as the alkyl group which may be substituted in R ¹ or R ¹¹ , and examples thereof include an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. Of these, a methinole group and an ethyl group are preferred. The optionally substituted aralkyl group in R ³ refers to the same group as the optionally substituted aralkyl group in R ¹ or R ¹¹ , and examples thereof include a benzyl group. R ³ is particularly preferably a methyl group or an ethyl group.

また、本発明に係る二環式ピリミジン化合物においては、 Rが水素原子である場合、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩にすることができる。無機塩基との塩としては、例えば、ナトリゥム塩、力リゥム塩等のアル力リ金属塩、アンモニゥム塩等が挙げられる。有機塩基との塩としては、例えば、ジシクロへキシルァミン、ベンジルァミン等との塩が挙げられる。 In the bicyclic pyrimidine compound according to the present invention, when R is a hydrogen atom, for example, a salt with an inorganic base or a salt with an organic base can be used. Examples of the salt with an inorganic base include sodium salt salts such as sodium salt and strong salt, ammonium salt and the like. Examples of the salt with an organic base include salts with dicyclohexylamine, benzylamine and the like.

次に、本宪明に係る二環式ピリミジン化合物の製造方法について説明する。 Next, a method for producing a bicyclic pyrimidine compound according to the present invention will be described.

一般式 ( 1 ) で表される二環式ピリミジン化合物又はその塩（以下、単に「二環式ピリミジン化合物 ( 1 ) 」という）の製造方法は、下記一般式 ( 2 ) で表されるピロリンィヒ合物又はその塩（以下、単に「ピロリン化合物（2 ) J という。 ) と、下記一般式 ( 3 ) で表されるォキサゾリノン化合物（以下、「ォキサゾリノン化合物（3 ) J という。）とを反応させることを特徴とするものである。以下、反応スキームを示す。

The method for producing the bicyclic pyrimidine compound represented by the general formula (1) or a salt thereof (hereinafter simply referred to as “bicyclic pyrimidine compound (1)”) is a pyrroline polymer represented by the following general formula (2). Or a salt thereof (hereinafter simply referred to as “pyrroline compound (2) J”) and an oxazolinone compound represented by the following general formula (3) (hereinafter referred to as “oxazolinone compound (3) J”). The reaction scheme is shown below.

[式中、各記号は上記と同義を示す。 ] [Wherein each symbol has the same meaning as above. ]

ピロリン化合物（2) は、安定な塩の形態で単離できるため、そのまま塩の形態でも、フリー体としても使用することができる。ピロリン化合物 (2) の塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、トリフルォロ酢酸塩等の酸付加塩が挙げられる。ピロリン化合物 (2) の酸付加塩を使用する場合には、溶媒中で塩基を用いて中和し、一旦フリー体に変換した後に、ォキサゾリノン化合物 (3) と反応させてもよい。また、反応前に一旦フリー体とせず、例えば溶媒中にピロリン化合物 (2) の塩及びォキサゾリノン化合物（3) を溶解し、塩基を添加して反応させてもよい。中和に用いる塩基としては、特に限定されず、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム，トリェチルァミン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等が挙げられ、中でも炭酸ナトリウムが好ましい。塩基の使用量は、ピロリン化合物 (2) の塩をフリー体に変換できる量であれば特に限定はないが、経済上の観点からピロリン化合物（2) に対して 2当量以下とするのが好ましい。 Since the pyrroline compound (2) can be isolated in the form of a stable salt, it can be used as it is in the form of a salt or as a free form. Examples of the salt of the pyrroline compound (2) include acid addition salts such as hydrochloride, sulfate, and trifluoroacetate. When the acid addition salt of the pyroline compound (2) is used, it may be neutralized with a base in a solvent and once converted into a free form, and then reacted with the oxazolinone compound (3). Alternatively, the free form may not be formed once before the reaction, for example, the salt of the pyrroline compound (2) and the oxazolinone compound (3) may be dissolved in a solvent, and the reaction may be performed by adding a base. The base used for neutralization is not particularly limited, and examples thereof include sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, triethylamine, sodium methoxide, sodium ethoxide, and the like. Among these, sodium carbonate is preferable. The amount of the base used is not particularly limited as long as it can convert the salt of the pyrroline compound (2) into a free form. Is preferred.

さらに、ピロリン化合物 (2) としては、 R体、 S体又はこれらの混合物のいずれをも使用でき'るが、 S体を使用すると、 C型肝炎ウィルス阻害剤等の合成中間体として有用な二環式ピリミジン化合物 (1) の S体を得ることができる。なお、ピ口リン化合物（2) ほ、ピログルタミン酸を出発物質として前述の国際公開 04ノ 002406号パンフレツトの記載に準じて製造することができる。 Furthermore, as the pyrroline compound (2), any of R-form, S-form or a mixture thereof can be used, but if S-form is used, it is useful as a synthetic intermediate such as hepatitis C virus inhibitor. S form of a bicyclic pyrimidine compound (1) can be obtained. In addition, the pyrophosphorus compound (2) can be produced according to the description in the above-mentioned International Publication No. 04/002406 pamphlet using pyroglutamic acid as a starting material.

ォキサゾリノン化合物 (3) としては、 R¹及び R ²で示される置換基を有する化合物であれば特に限定なく使用することができるが、反応性の観点から R ²が水素原子、ナトリウム又はェチノレ基である化合物が好適である。また、ォキサ、/リノン化合物 (3) にはシス体又はトランス体が存在するが、シス体、トランス体又はそれらの混合物のいずれの形態であってもよい。なお、ォキサゾリノン化合物As the oxazolinone compound (3), any compound having a substituent represented by R ¹ and R ² can be used without particular limitation. From the viewpoint of reactivity, R ² is a hydrogen atom, sodium or ethynole group. A compound is preferred. In addition, the oxa / linone compound (3) has a cis isomer or a trans isomer. Any form of those mixtures may be sufficient. Oxazolinone compounds

(3) は、例えば、馬尿酸を出発物質として Erlenmeyer法により製造することができる。 (3) can be produced, for example, by the Erlenmeyer method using hippuric acid as a starting material.

上記反応で用いる溶媒としては、本反応を阻害しない溶媒であればいずれでもよく、例えば、酢酸エステル類（例えば、酢酸ェチル、酢酸イソプロピル、酢酸イソプチル、酢酸 n—プチル）、炭化水素類（例えば、トルエン、ベンゼン、キシレン）、二トリル類（例えば、ァセトニトリル）、エーテル類（例えば、テトラヒド口フラン）、アルコ^ "ル類（例えば、エタノール、イソプロピルアルコール、 _n— ― .ブタノール）、 N, N—ジメチルホルムアミド等が挙げられ、中でもァセトニトリル等の二トリル類が好ましい。これらは単独又は 2種以上を混合して使用してもよい。溶媒の使用量は、ピロリン化合物（2) に対して、通常 2〜 50倍重量であり、好ましくは 5〜 20倍重量である。 ' As the solvent used in the above reaction, any solvent that does not inhibit this reaction may be used. For example, acetate esters (for example, ethyl acetate, isopropyl acetate, isobutyl acetate, n-butyl acetate), hydrocarbons ( For example, toluene, benzene, xylene), nitriles (eg, acetonitrile), ethers (eg, tetrahydrofuran), alcohols (eg, ethanol, isopropyl alcohol, _n- . Butanol), N, N-dimethylformamide, etc., among which nitriles such as acetonitryl are preferable, and these may be used alone or in admixture of two or more. ) Is usually 2 to 50 times the weight, preferably 5 to 20 times the weight.

ォキサゾリノン化合物（3) の使用量は、ピロリン化合物 (2) に対して、通常 0. 7〜3当量、好ましくは 0. 8〜1. 3当量である。また、ピロリン化合物 (2) とォキサゾリノン化合物 (3) との反応は、通常 0°Cから使用する溶媒の還流温度の範囲内（好ましくは 60〜130°C) で行う。当該反応は、上記温度範囲内で、通常 2〜 30時間（好ましくは 5〜 20時間）で終了する。 The amount of the oxazolinone compound (3) to be used is generally 0.7-3 equivalents, preferably 0.8-1.3 equivalents, relative to the pyrroline compound (2). The reaction between the pyrroline compound (2) and the oxazolinone compound (3) is usually carried out within the range of the reflux temperature of the solvent used (preferably 60 to 130 ° C). The reaction is usually completed within 2 to 30 hours (preferably 5 to 20 hours) within the above temperature range.

二環式ピリミジン化合物 (1) の単離精製は常法で行うことができる。例えば、反応終了後、溶媒を溜去し、残留物に酢酸ェチルと酸性水溶液（例えば、塩酸、硫酸）を加えて洗浄する。次いで、分液して得られた有機層を濃縮し、シリカゲル力ラムクロマトグラフィーに付すことにより、二環式ピリミジン化合物（1) を単離することができる。また、無機塩が析出した場合には、反応終了後、反応液をろ過し、ろ液を濃縮して得られた残留物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一に付すことにより、二環式ピリミジン化合物 (1) を単離することができる。なお、二環式ピリミジン化合物 (1) のエステルを単離後、例えば、酸性条件下で加水分解することにより該化合物 (1) のカルボン酸を得ることができる。なお、不純物として生成する位置異性体は、晶析、濾去、洗浄等によって淘汰することができる。晶析溶媒としては、エーテノレ類（例えば、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン）、アセトン、ァセトニトリル、炭化水素類（例えば、トルエン、ベンゼン、へキサン、ヘプタン）、ハロゲン化炭化水素類（例えば、ジクロロメタン、ジクロロェタン）、アルコーノレ類（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール)' 、水又はこれらの混合溶媒等が挙げられる。 Isolation and purification of the bicyclic pyrimidine compound (1) can be performed by a conventional method. For example, after completion of the reaction, the solvent is distilled off, and the residue is washed by adding ethyl acetate and an acidic aqueous solution (for example, hydrochloric acid, sulfuric acid). Next, the organic layer obtained by liquid separation is concentrated and subjected to silica gel chromatography, whereby the bicyclic pyrimidine compound (1) can be isolated. In the case where an inorganic salt is precipitated, the bicyclic pyrimidine compound is obtained by filtering the reaction solution after completion of the reaction and subjecting the residue obtained by concentrating the filtrate to siri-gel gel chromatography. (1) can be isolated. In addition, after isolating the ester of the bicyclic pyrimidine compound (1), the carboxylic acid of the compound (1) can be obtained, for example, by hydrolysis under acidic conditions. The regioisomer generated as an impurity can be removed by crystallization, filtration, washing, etc. Crystallization solvents include etherols (eg, jetyl ether, tetrahydrofuran), acetone, acetonitrile, hydrocarbons (eg, toluene, benzene, hexane, heptane), halogenated hydrocarbons (eg, dichloromethanone). , Dichloroethane), alcoholones (for example, methanol, ethanol, isopropanol) ', water or a mixed solvent thereof.

また、二環式ピリミジン化合物（1) は、ピロリン化合物（2) と、下記式 In addition, the bicyclic pyrimidine compound (1) is composed of the pyrroline compound (2) and the following formula:

(4) で表されるグリシン誘導体（以下、「グリシン誘導体（4) 」という。）とを反応させても製造することができる。以下、反応スキームを示す。

It can also be produced by reacting with a glycine derivative represented by (4) (hereinafter referred to as “glycine derivative (4)”). The reaction scheme is shown below.

上記反応は、溶媒中で行い、具体的には、ピロリン化合物 (2) 及びグリシン誘導体（4) に溶媒を加え、加熱撹拌する。なお、ピロリン化合物（2) 及びグリシン誘導体 (4) の添加順序は特に限定されるもので.はない。 The above reaction is performed in a solvent. Specifically, a solvent is added to the pyrroline compound (2) and the glycine derivative (4), and the mixture is heated and stirred. The order of adding the pyrroline compound (2) and the glycine derivative (4) is not particularly limited.

ピロリン化合物（2) が酸付加塩の形態である場合、グリシン誘導体（4) はァルカリ金属塩の形態であることが望ましい。これにより、ピロリン化合物（2) の酸付加塩を中和することなく、反応させることができる。ピロリン化合物（2) の酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、トリフルォロ酢酸塩等を使用することができる。ピロリン化合物（2) は S体が好ましく、またそのエステルが好適に使用される。なお、グリシン誘導体 (4) は、例えば欧州特許第 88395号明細書に記載の方法にしたがって製造することができる。ピロリン化合物 (2) の使用量は、グリシン誘導体（4) に対して、通常 0. 7〜3. 0当量、好ましくは 0. 8 When the pyrroline compound (2) is in the form of an acid addition salt, the glycine derivative (4) is preferably in the form of an alkali metal salt. Thereby, the reaction can be performed without neutralizing the acid addition salt of the pyrroline compound (2). As the acid addition salt of the pyrroline compound (2), for example, hydrochloride, sulfate, trifluoroacetate and the like can be used. The pyrroline compound (2) is preferably in the S form, and its ester is preferably used. The glycine derivative (4) can be produced, for example, according to the method described in EP 88395. The amount of the pyrroline compound (2) used is usually 0.7 to 3.0 equivalents, preferably 0.8, based on the glycine derivative (4).

〜1. 3当量である。反応温度は、通常 10°Cから使用する溶媒の還流温度の範囲内（好ましくは 20〜80°C) で行う。当該反応は、上記温度範囲内で、通 1〜 24時間（好ましくは 2〜 8時間）で終了する。 · 上記反応で使用する溶媒としては、本反応を阻害しない溶媒であればいずれでもよく、例えば、水、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール）、酢酸エステ類（例えば、酢酸ェチル、酢酸イソプロピル、酢酸イソプチル、酢酸 n—プチル）、ュトリル類（例えば、ァセトニトリル）、エーテル類 (例えば、テトラヒドロフラン）、アセトン、 N, N—ジメチルホルムアミド等が挙げられ、中でもァセトニトリル等の二トリル類が好ましい。これらは単独又は 2 種以上を混合して使用してもよレ、。溶媒の使用量は、ピロリン化合物 ( 2 ) に対して、通常 3〜 5 0倍重量であり、好ましくは 5〜 2 0倍重量である。 ~ 1.3 equivalents. The reaction temperature is usually 10 ° C to within the range of the reflux temperature of the solvent used (preferably 20 to 80 ° C). The reaction is completed within the above temperature range for 1 to 24 hours (preferably 2 to 8 hours). · The solvent used in the above reaction may be any solvent that does not inhibit this reaction. For example, water, alcohols (for example, methanol, ethanol, isopropanol), acetic acid esters (for example, ethyl acetate, isopropyl acetate). , Isobutyl acetate, n-butyl acetate), butryls (for example, acetonitrile), ethers (for example, tetrahydrofuran), acetone, N, N-dimethylformamide, and the like, and nitriles such as acetonitrile are preferable. These may be used alone or in admixture of two or more. The amount of the solvent used is usually 3 to 50 times the weight, preferably 5 to 20 times the weight of the pyrroline compound (2).

二環式ピリミジン化合物 ( 1 ) の単離精製は常法で行うことができる。例えば、反応終了後、溶媒を溜去し、残留物に酢酸ェチルと酸性水溶液（例えば、塩酸、硫酸）を加えて洗浄する。次いで、分液して得られた有機層を濃縮し、シリカゲル力ラムクロマトグラフィーに付すことにより、二環式ピリミジン化合物 ( 1 ) を単離することができる。また、前述と同様に不純物を除去すべく、必要に応じて晶析に付すことができる。晶析溶媒としては、前述と同様の溶媒を使用することができる。さらに、前述と同様に二環式ピリミジン化合物 ( 1 ) のエステルを単離後、例えば、酸性条件下で加水分解することにより該化合物（ 1 ) の力/レポン酸を得ることができる。 Isolation and purification of the bicyclic pyrimidine compound (1) can be performed by a conventional method. For example, after completion of the reaction, the solvent is distilled off, and the residue is washed by adding ethyl acetate and an acidic aqueous solution (for example, hydrochloric acid, sulfuric acid). The bicyclic pyrimidine compound (1) can then be isolated by concentrating the organic layer obtained by liquid separation and subjecting it to silica gel chromatography. In addition, in the same manner as described above, crystallization can be performed as necessary to remove impurities. As the crystallization solvent, the same solvents as described above can be used. Further, after isolating the ester of the bicyclic pyrimidine compound (1) in the same manner as described above, for example, hydrolysis / reponic acid of the compound (1) can be obtained by hydrolysis under acidic conditions.

次に、下記式 ( 6 ) で表される二環式ピリミジン化合物又はその塩（以下、単に「二環式ピリミジン化合物 ( 6 ) 」という。）の製造方法について説明する。二環式ピリミジン化合物 ( 6 ) の製造方法は、ピロリン化合物（2 ) と、下記一般式 ( 5 ) で表されるグリシン誘導体（以下、「グリシン誘導体（5 ) 」という。）とを反応させることを特徴とするものである。以下、反応スキームを示す。 Next, a method for producing a bicyclic pyrimidine compound represented by the following formula (6) or a salt thereof (hereinafter simply referred to as “bicyclic pyrimidine compound (6)”) will be described. The bicyclic pyrimidine compound (6) is produced by reacting a pyrroline compound (2) with a glycine derivative represented by the following general formula (5) (hereinafter referred to as “glycine derivative (5)”). It is characterized by. The reaction scheme is shown below.

[式中、各記号は上記と同義を示す。 ] 上記反応は、前述の二環式ピリミジン化合物 (1) の製造方法と同様の方法により行うことができ、また単離精製も同様の方法で行うことができる。 RHOCO 一で表される基としては、 t e r t—ブチルォキシカルボニル基（Bo c基）、ベンジルォキシカルボニル基（Cb z基）、メトキシカルボニル基（Mo c基）又は 9一フルォレニルメトキシカルボニル基（Fmo c基）が好適に使用される。なお、ダリ"シン誘導体 (5) は、先ず式 (I) で表されるグリシン化合物を、 t e r t— ブトキシビスジメチルァミノメタン、ジメチルホルムアミドジメチルァセタール又はジメチルホルムアミドジェチルァセタールと反応させて式（I I) で表されるジアルキルアミノメチレン化合物を得、次いでこれを酸で処理した後、ナトリウムメトキシド等のアルカリ金属化合物と反応させ、必要により、アルキル化又はァラルキル化することにより製造することができる。 [Wherein each symbol has the same meaning as above. ] The above reaction can be carried out by the same method as the above-mentioned production method of the bicyclic pyrimidine compound (1), and isolation and purification can also be carried out by the same method. Examples of the group represented by RHOCO include tert-butyloxycarbonyl group (Bo c group), benzyloxycarbonyl group (Cb z group), methoxycarbonyl group (Mo c group) or 9-fluorenyl. A methoxycarbonyl group (Fmo c group) is preferably used. The Dari "sin derivative (5) is prepared by first reacting a glycine compound represented by the formula (I) with tert-butoxybisdimethylaminomethane, dimethylformamide dimethylacetal or dimethylformamide jetylacetal. A dialkylaminomethylene compound represented by the formula (II) is obtained, then treated with an acid, then reacted with an alkali metal compound such as sodium methoxide, and alkylated or aralkylated as necessary. can do.

0 0

R¹¹0ノ、^ 、COつ R³ (I) R ¹¹ 0 Roh, ^, CO one R ³ (I)

H リ H

（II)

なお、上記式中、 X¹及び X ²はそれぞれ独立にメチル基又はェチル基を示し、その他の記号は上記と同義を示す。 (II)

In the above formula, X ¹ and X ² each independently represent a methyl group or an ethyl group, and other symbols have the same meanings as described above.

本発明の製造方法によれば、種々の置換基を有する二環式ピリミジン化合物をェ業的に有利に製造することができる。また、本発明の二環式ピリミジン化合物 According to the production method of the present invention, bicyclic pyrimidine compounds having various substituents can be advantageously produced in an industrial manner. In addition, the bicyclic pyrimidine compound of the present invention

(1) は、前述した式（a) で表される化合物と同様に医薬化合物の合成中間体として使用可能である。 (1) can be used as an intermediate for the synthesis of a pharmaceutical compound in the same manner as the compound represented by the formula (a).

実施例 Example

以下、本発明を実施例によって更に具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではな。 . EXAMPLES Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to examples. However, the present invention is not limited to the following examples. .

(参考例 1) (S)- 5-チォキソ- 2-ピロリジンカルボン酸メチル (Reference Example 1) (S) -5-Thioxo-2-methyl pyrrolidinecarboxylate

ピログルタミン酸メチル 2.50g(17.4mmol)とローソン試薬 3.53g(8.7瞧 ol)にトルェン 50mlを加えて 85°Cで終夜撹拌した。溶媒を留去して残渣をシリ力ゲルク口マトダラフィ一にて精製し、表題化合物を 2.70g(17. Ommol)得た。 50 ml of toluene was added to 2.50 g (17.4 mmol) of methyl pyroglutamate and 3.53 g (8.7 mmol) of Lawson's reagent, followed by stirring at 85 ° C overnight. The solvent was distilled off, and the residue was purified with a silica gel matrix to obtain 2.70 g (17. Ommol) of the title compound.

1H-NMR(CDC1₃) ： 52.34-2.40 (1H, m)， 2.54- 2.60 (1H, m), 2.94- 3.00 (2H， m)， 3.80 (3H, s), 4.55 (1H, dd, J=6.0, 2.8 ), 8.44(1H, brs) 1H-NMR (CDC1 ₃ ): 52.34-2.40 (1H, m), 2.54- 2.60 (1H, m), 2.94-3.00 (2H, m), 3.80 (3H, s), 4.55 (1H, dd, J = 6.0, 2.8), 8.44 (1H, brs)

(参考例 2) (Reference Example 2)

(S) - 5_ (メチルスルファ二ル）- 3， 4 -ジヒドロ- 2H-ピロール- 2-カルボン酸メチル (S) -5_ (Methylsulfanyl) -3,4-dihydro-2H-pyrrole-2-carboxylate methyl

(S)- 5-チォキソ- 2-ピロリジン力ルポン酸メチル 2.70g(17.0瞧 ol) THF⁵⁶mlに溶解させ、ヨウ化メチル 9.6g (67醒 ol)を加えて室温下 4時間反応させた。反応液を濃縮し、ジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて洗浄し、水層をジクロロメタンにて 3回抽出した。得られた有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去して、表題化合物 2.70g(15.5mmol)を得た。 ' (S) -5-Thioxo-2-pyrrolidine methyl sulfonate 2.70 g (17.0 ol) dissolved in THF ⁵⁶ ml, methyl iodide 9.6 g (67 ol) was added and reacted at room temperature for 4 hours. . The reaction mixture was concentrated, washed with dichloromethane and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and the aqueous layer was extracted three times with dichloromethane. The obtained organic layers were combined, washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off to obtain 2.70 g (15.5 mmol) of the title compound. '

1H-NMR(CDC1₃) ： 62.18-2.24 (1H, m)， 2.28- 2.33 (1H, m), 2.49 (3H, s)， 2.66- 2.70 (1H, m), 2.76-2.80 (1H, m)， 3.76 (3H, s)， 4.70 (1H, dd, J=7.9, 6.7) 1H-NMR (CDC1 ₃ ): 62.18-2.24 (1H, m), 2.28- 2.33 (1H, m), 2.49 (3H, s), 2.66- 2.70 (1H, m), 2.76-2.80 (1H, m) , 3.76 (3H, s), 4.70 (1H, dd, J = 7.9, 6.7)

(参考例 3 ) (Reference Example 3)

(S) -5 -ァミノ -3， 4-ジヒドロ -2H-ピ口ール- 2 -力ルポン酸メチル塩酸塩 (S) -5-Amino-3,4-dihydro-2H-pyritol-2-forced ruponic acid methyl hydrochloride

(S) -5- (メチルスルファニル) -3， 4-ジヒドロ - 2H-ピ口一ル- 2-力ルボン酸メチル 2.70g (15.5画 ol)をメタノール 54mlに溶解させ、塩化アンモユウム 0.82g (S) -5- (Methylsulfanyl) -3, 4-dihydro-2H-pi-l-2-methyl-2-70g methyl boronate is dissolved in 54ml of methanol and 0.82g of ammonium chloride

(15.5瞧 ol)を加えて 2時間還流させた。反応後溶媒を留去し、酢酸ェチルを加えて撹拌して、析出物をろ過して減圧乾燥し、表題化合物 2.45g(13.7m_mol)を得た。 lH- MR(DMS0-d₆) ： 02.09-2.15 (1H, ra), 2.40-47 (1H, m)， 2.81-2.85 (2H, m), 3.71(3H, s), 4.61(1H, dd, J=9.2, 4.8)， 9.13 (1H, brs), 9.49 (2H, brs) (15.5 ol) was added and refluxed for 2 hours. After the reaction solvent was distilled off, and stirred with acetic Echiru, precipitate by filtration and dried under reduced pressure to give the title compound 2.45g (13.7m _mo l). lH-MR (DMS0-d ₆ ): 02.09-2.15 (1H, ra), 2.40-47 (1H, m), 2.81-2.85 (2H, m), 3.71 (3H, s), 4.61 (1H, dd, J = 9.2, 4.8), 9.13 (1H, brs), 9.49 (2H, brs)

(実施例 1 ) (Example 1)

(S)- 3-ベンゾィルァミノ- 4-ォキソ -4， 6， 7, 8-テトラヒドロピロ口 [1, 2 - a]ピリミジン- 6-力ノレボン酸 tert-プチ/レ (S) -5-ァミノ -3， 4-ジヒドロ - 2H-ピ口ール- 2-力ルポン酸 tert-ブチル塩酸塩 250rag(L 13mmol)と炭酸ナトリウム 140mg(l. 32瞧 ol)をァセトニトリル 3 ralに懸濁させ、 4—エトキシメチレン一 2—フエ二ルー 5—ォキサゾリノン 195rag (S) -3-Benzylamino-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyro [1, 2-a] pyrimidine-6-force norevonic acid (S) -5-amino-3,4-dihydro-2H-pyrazole-2-strength luponic acid tert-butyl hydrochloride 250rag (L 13mmol) and sodium carbonate 140mg (l. 32 瞧 ol) Suspended in ral, 4-Ethoxymethylene-1, 2-Phenol, 5-Oxazolinone 195rag

(0. 90瞧 ol)を加えて 80°Cにて終夜撹拌した。反応後溶媒を留去し、酢酸ェチルと水を加えて洗浄.して溶媒を留去した。残渣をエタノールで再結晶化させ、表題化合物 203mg (0. 56ramol)を得た。 (0.990 ol) was added and stirred at 80 ° C overnight. After the reaction, the solvent was distilled off, washed with ethyl acetate and water, and the solvent was distilled off. The residue was recrystallized from ethanol to give 203 mg (0.556 ramol) of the title compound.

1H-NMR(CDC1₃) ： δ 1. 50 (9H, s)， 2. 35-2. 38 (1H, m) , 2. 59-2. 65 (1H, m)， 3. 06— 3. 14 (1H, m) , 3. 18— 3. 25 (1H， m) , 5. 03 (1H, dd, J=9. 6, 2. 9)， 7. 47 - 7. 58 (3H， m)， 7. 90- 7. 92 (2H, m)， 8. 67 (1H, s)， 9. 19 (1H, s) 1H-NMR (CDC1 ₃ ): δ 1.50 (9H, s), 2. 35-2. 38 (1H, m), 2. 59-2.65 (1H, m), 3.06— 3. 14 (1H, m), 3. 18— 3.25 (1H, m), 5. 03 (1H, dd, J = 9.6, 2. 9), 7. 47-7. 58 (3H, m ), 7. 90- 7. 92 (2H, m), 8. 67 (1H, s), 9. 19 (1H, s)

(実施例 2 ) (Example 2)

(S) -3 - (p-ク口口ベンゾィルァミノ） -4-ォキソ— 4, 6， 7， 8-テトラヒドロピロ口 [1， 2— a]ピリミジン -6-カルボン酸メチル (S) -3--(p-capped benzoylamino) -4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrimidine-6-carboxylate methyl

(S) -5-ァミノ -3, 4-ジヒドロ - 2H-ピ口ール- 2-力ルポン酸メチル塩酸塩 320mg (1. 79ramol)と炭酸ナトリウム 208mg (1. 97ramol)を酢酸ェチル 5mlに懸濁させ、 4— エトキシメチレン一 2—（p -クロ口フエ二ノレ）一 5—ォキサゾリノン 450mg (S) -5-Amino-3,4-dihydro-2H-pyrazole-2-strength methyl sulfonic acid 320 mg (1.79 ramol) and sodium carbonate 208 mg (1.97 ramol) suspended in 5 ml of ethyl acetate Turbid, 4-Ethoxymethylene 2- (p-chlorophenol) 5-Oxazolinone 450mg

(1. 79ramol)を加えて 80°Cにて終夜撹拌した。反応後溶媒を留去し、酢酸ェチルと 1M塩酸を加えて洗浄して、溶媒を留去して残渣をシリ力ゲルク口マトグラフィーにて精製し、表題化合物 216mg(0. 61mmol)を得た。 (1. 79ramol) was added and stirred at 80 ° C overnight. After the reaction, the solvent was distilled off, washed with ethyl acetate and 1M hydrochloric acid, the solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel chromatography to obtain 216 mg (0.61 mmol) of the title compound. .

1H- MR(CDC1₃) ： 6 2. 40-2. 44 (1H, m)， 2. 64-2. 67 (1H, m) , 3. 10-3. 17 (1H, m) , 3. 20-3. 27 (1H, ni) , 3. 84 (3H, s)， 5. 16 (1H, dd, J=9. 6, 3. 2)， 7. 45 - 7. 48 (2H， m) , 7. 83— 7. 86 (2H, m)， 8. 60 (1H, s)， 9. 17 (1H, s) 1H-MR (CDC1 ₃ ): 6 2. 40-2. 44 (1H, m), 2. 64-2. 67 (1H, m), 3. 10-3. 17 (1H, m), 3. 20-3. 27 (1H, ni), 3.84 (3H, s), 5.16 (1H, dd, J = 9, 6, 3. 2), 7. 45-7. 48 (2H, m ), 7. 83—7.86 (2H, m), 8. 60 (1H, s), 9. 17 (1H, s)

(実施例 3 ) (Example 3)

(S) - 3 -ァセチノレアミノ— 4-ォキソ -4， 6, 7, 8 -テトラヒドロピロ口 [1, 2- a]ピリミジン- (S) -3-Acetinoleamino-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyro [1,2-a] pyrimidine-

6-力ルポン酸 tert-プチル 6-force ruponic acid tert-butyl

(S) -5-ァミノ -3, 4 -ジヒドロ - 2H-ピ口ール- 2 -力ルボン酸 tert-プチル塩酸塩 1. 0g (S) -5-Amino-3,4-dihydro-2H-pyrole-2-strong uronic acid tert-ptyl hydrochloride 1.0 g

(4. 53瞧 ol)と 4ーヒドロキシメチレン一 2—メチノレー 5—ォキサゾリノンナトリゥム塩 71½g (4. 79瞧 ol)をァセトニトリノレ 10mlに懸濁させて 80°Cにて終夜撹拌した。反応液をろ過して、ろ液から溶媒を留去して残渣をシリ力ゲルク口マトグラフィーにて精製し、表題化合物 563mg (1.92mmol)を得た。 (4.53 ol) and 4-hydroxymethylene-2-methylinoleyl 5-oxazolinone sodium salt 71½ g (4.79 ol) were suspended in 10 ml of acetonitrile and stirred at 80 ° C overnight. The reaction solution was filtered, the solvent was distilled off from the filtrate, and the residue was purified by silica gel chromatography to obtain 563 mg (1.92 mmol) of the title compound.

1H-應 R(CDC1₃) ： 51.49 (9Η, s), 2.19 (3H, s)， 2.91-2.34 (1H, m)， 2.54-2.60 (1H, m), 3.02-3.10 (1H, m)， 3.15— 3.23 (1H， m), 4.98 (1H, dd, J;9.6， 3.0), 7.89 (1H, s)， 8.99 (1H, s) 1H-R (CDC1 ₃ ): 51.49 (9Η, s), 2.19 (3H, s), 2.91-2.34 (1H, m), 2.54-2.60 (1H, m), 3.02-3.10 (1H, m), 3.15—3.23 (1H, m), 4.98 (1H, dd, J; 9.6, 3.0), 7.89 (1H, s), 8.99 (1H, s)

(実施例 4) (Example 4)

(S) - 3-ァセチルァミノ- 4 -ォキソ -4， 6， 7， 8 -テトラヒドロピロ口 [1， 2-a]ピリミジン- 6 -力ルポン酸 tert-プチノレ (S) -3-Acetylamino-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyro [1,2-a] pyrimidine-6-force ruponic acid

(S) -5-ァミ、ノ -3， 4 -ジヒドロ - 2H-ピ口ール- 2 -力ルポン酸 tert-プチル塩酸塩 500mg(2.27mmol)と 4ーヒドロキシメチレン一 2—メチル一 5—ォキサゾリノンナトリゥム塩 320rag(2.12ramol)を酢酸ェチル 5mlに懸濁させて 80°Cにて終夜撹拌した。反応液を冷却し濾過して、濾液に水を加え塩酸水溶液にて中和、分層して、飽和食塩水にて洗浄した。有機層の溶媒を留去し、へキサンにて洗浄し、表題化合物 296mg(1.01瞧 ol)を得た。 . . (S) -5-amino, -3, 4 -dihydro-2H-pyrole -2 -strength sulfonic acid tert-ptyl hydrochloride 500 mg (2.27 mmol) and 4-hydroxymethylene mono 2-methyl mono 5 —Oxazolinone sodium salt 320 rag (2.12 ramol) was suspended in 5 ml of ethyl acetate and stirred at 80 ° C. overnight. The reaction solution was cooled and filtered, water was added to the filtrate, neutralized with an aqueous hydrochloric acid solution, separated into layers, and washed with saturated saline. The solvent of the organic layer was distilled off and washed with hexane to obtain 296 mg (1.01 ol) of the title compound. ..

(実施例 5) (Example 5)

(S)- 3- (2-フエュルァセチル）ァミノ- 4-ォキソ -4, 6, 7, 8 -テトラヒドロピロ口 [1, 2- a]ピリミジン- 6-カルボン酸 tert-ブチル (S) -3- (2-Fulacetyl) amino-4-oxo-4, 6, 7, 8 -tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrimidine-6-carboxylate tert-butyl

(S) -5-ァミノ -3， 4-ジヒドロ - 2H-ピ口一ル- 2_力ルポン酸 tert-ブチル塩酸塩 (S) -5-Amino-3,4-dihydro-2H-pi-l-2_force ruponic acid tert-butyl hydrochloride

511mg(2.32mmol)と 4ーヒドロキシメチレン一 2—ベンジル一 5—ォキサゾリノンナトリゥム塩 500tng(2.40mraol)をァセトニトリル 5mlに懸濁させて 80°Cにて終夜撹拌した。応液をろ過して、ろ液から溶媒を留去して残渣をシリカゲルクロマトグラフィ一にて精製し、表題化合物 416mg(l.13mmol)を得た。 511 mg (2.32 mmol) and 4-hydroxymethylene-1,2-benzyl-1,5-oxazolinone sodium salt 500 tng (2.40 mraol) were suspended in 5 ml of acetonitrile and stirred at 80 ° C. overnight. The reaction solution was filtered, the solvent was distilled off from the filtrate, and the residue was purified by silica gel chromatography to obtain 416 mg (l.13 mmol) of the title compound.

1H-NMR(CDC1₃) ： δ 1. 7 (9Η, s)， 2.25— 2.30 (1H， m)， 2.52— 2.58(1H， m)， 2.99—1H-NMR (CDC1 ₃ ): δ 1.7 (9Η, s), 2.25—2.30 (1H, m), 2.52—2.58 (1H, m), 2.99—

3.07 (1H, ra), 3.11— 3.20(1H, m), 3.73 (2H, s)， 4.94 (1H, dd, J=9.6, 2.7)， 7.31— 7.39 (5H, m)， 7.93 (1H, s)， 8.99 (1H, s) 3.07 (1H, ra), 3.11— 3.20 (1H, m), 3.73 (2H, s), 4.94 (1H, dd, J = 9.6, 2.7), 7.31— 7.39 (5H, m), 7.93 (1H, s ), 8.99 (1H, s)

(実施例 6) (S) - 3 -ァセチルァミノ -4-ォキソ- 4， 6， 7, 8-テトラヒドロピロ口 [1, 2-a]ピリミジン- 6 -力ルポン酸メチル (Example 6) (S) -3-Acetylamino-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyro-mouth [1,2-a] pyrimidine-6-forced methyl sulfonate

(S) - 5-ァミノ -3, 4 -ジヒドロ -2H -ピ口ール- 2-力ルポン酸メチル塩酸塩 200mg (1. 12ramol)と炭酸ナトリウム 142mg (l. 34隱。1)をァセトニトリノレ 3mlに懸濁させ、 4一エトキシメチレン一 2—メチル一 5ーォキサゾリノン 156rag(l. 01匪 ol)を加えて 8'0°Cにて終夜撹拌した。反応後溶媒を留去し、酢酸ェチルを加えて抽出してシリ力ゲルク口マトグラフィ一にて精製し、表題化合物 108rag (0. 43ramol)を得た。 1H-NMR(CDC1₃) ： 6 2. 20 (3H, s) , 2. 34— 2. 39 (1H， m) , 2. 59-2. 64 (1H, m) , 3. 10— 3. 23 (2H, m) , 3. 82 (3H， s)， 4. 94 (1H, dd， J=9. 6, 3. 2) , 7: 95 (1H, s) , 9. 00 (1H, s) (S) -5-amino-3,4-dihydro-2H-pyrazole-2-strength methyl sulfonic acid hydrochloride 200mg (1.12ramol) and sodium carbonate 142mg (l. 34 隱 .1) 4 ethoxymethylene-1, 2-methyl-1,5-oxazolinone 156rag (l. 01 ol) was added, and the mixture was stirred at 8'0 ° C overnight. After the reaction, the solvent was distilled off, extraction was performed by adding ethyl acetate, and the residue was purified by silica gel chromatography to obtain the title compound 108rag (0.43 ramol). 1H-NMR (CDC1 ₃ ): 6 2.20 (3H, s), 2. 34— 2.39 (1H, m), 2. 59-2. 64 (1H, m), 3. 10— 3. 23 (2H, m), 3.82 (3H, s), 4.94 (1H, dd, J = 9, 6, 3. 2), 7: 95 (1H, s), 9.00 (1H, s)

(実施例 7 ) (Example 7)

(S) - 3-ァセチノレアミノ- 4-ォキソ - 4， 6, 7, 8-テトラヒドロピロ口 [1， 2-a]ピリミジン- 6 -力ルボン酸メチル (S)-3-acetylenoamino-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyro-mouth [1,2-a] pyrimidine-6-forced methyl rubonic acid

(S) -5 -ァミノ -3, 4-ジヒドロ -2H -ピ口一ル- 2-力ルポン酸メチル塩酸塩 600mg (3. 35國 ol)と 4—エトキシメチレン一 2—メチルー 5—ォキサゾリノン 500mg (S) -5-Amino-3,4-dihydro-2H-pi-2-yl-2-sulphonic acid methyl hydrochloride 600 mg (3.35 ol) and 4-ethoxymethylene mono 2-methyl-5-oxazolinone 500 mg

(3. 35腿 ol)にァセトニトリノレ 6mlを加えて 80°Cにて終夜撹拌した。反応後溶媒を留去し、酢酸ェチルと水を加えて塩酸水溶液にて pH4に調整して洗浄した。有機層の溶媒を留去し、表題化合物 171mg(0. 68瞧 ol)を得た。 (3. 35 thigh ol) was added 6 ml of Acetonitrinore and stirred at 80 ° C overnight. After the reaction, the solvent was distilled off, and ethyl acetate and water were added, and the mixture was adjusted to pH 4 with an aqueous hydrochloric acid solution and washed. The solvent of the organic layer was distilled off to obtain 171 mg (0.68 ol) of the title compound.

(実施例 8 ) (Example 8)

(S) - 3-ベンジルォキシカルポニルァミノ -4-ォキソ- 4, 6， 7， 8-テトラヒドロピロ口(S)-3-Benzyloxycarbonylamino-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyro mouth

[1, 2-a]ピリミジン- 6-カルボン酸 tert-ブチル [1, 2-a] pyrimidine-6-carboxylic acid tert-butyl

(S) - 5 -ァミノ -3, 4 -ジヒドロ -2H -ピ口ール -2 -力ルポン酸 tert-プチル塩酸塩 (S) -5-Amino-3,4-dihydro-2H-pyritol-2 -strength luponic acid tert-ptyl hydrochloride

153mg (0. 69瞧 ol)とメチル 2—ベンジルォキシカルボニルァミノー 3—ヒドロキシメチレングリシネートナトリゥム塩 200mg(0. 73mmol)をァセトニトリル 5mlに懸濁させて 80°Cにて終夜撹拌した。反応液の溶媒を留去して酢酸ェチルを加え 1M塩酸水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄して、溶媒留去し残渣をシリカゲルクロマトグラフィ一にて精製し、表題化合物 55mg (0. 15mmol)を得た。 1H-NMR(CDC1₃) ： δ 1. 49 (9H, s) , 2. 61-2. 32 (1H, m) , 2. 52— 2. 58 (1H, m) , 3. 00— 3. 08 (1H, rn) , 3. 12— 3. 21 (1H， ra)， 4. 97 (1H, dd， J=9. 6, 2. 9) , 5. 20 (2H, s)， 7. 33- 7. 39 (6H, ra) , 8. 67 (1H, s) Suspend 153 mg (0.69 ol) and methyl 2-benzyloxycarbonylamino-3-hydroxymethylene glycinate sodium salt 200 mg (0.73 mmol) in 5 ml of acetonitrile and stir at 80 ° C overnight. did. The reaction mixture was evaporated, ethyl acetate was added, washed sequentially with 1M aqueous hydrochloric acid and saturated brine, the solvent was distilled off and the residue was purified by silica gel chromatography to obtain the title compound 55 mg (0.15 mmol). ) 1H-NMR (CDC1 ₃ ): δ 1.49 (9H, s), 2. 61-2. 32 (1H, m), 2.52—2.58 (1H, m), 3.00—3 08 (1H, rn), 3.12—3.21 (1H, ra), 4.97 (1H, dd, J = 9.6, 2.9), 5.20 (2H, s), 7. 33- 7. 39 (6H, ra), 8. 67 (1H, s)

(実施例 9 ) (Example 9)

(S) - 3-ァセチルァミノ- 4-ォキソ - 4, 6， 7， 8 -テトラヒドロピロ口 [1, 2 - a]ピリミジン- 6 -力—ルボン酸 (S) -3-Acetylamino-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyro [1,2-a] pyrimidine-6-force-rubonic acid

(S)- 3-ァセチルァミノ- 4-ォキソ -4, 6， 7， 8-テトラヒドロピロ口 [1， 2- a]ピリミジン -6-力ルポン酸 tert-ブチル lOOmg (0. 34mmol)をクロ口ホルム 2tnlに溶解させ、トリフルォロ酢酸 0. 5mlを加え室温下にて 5時間撹拌した。反応後、溶媒を留去し、クロ口ホルム 5ralを加えて再度、溶媒を留去し、表題化合物 76mg (0. 32ramol)を得た。 (S) -3-Acetylamino-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo [1,2-a] pyrimidine-6-sulphonic acid tert-butyl lOOmg (0.34 mmol) It was dissolved in 2 tnl of form, 0.5 ml of trifluoroacetic acid was added, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. After the reaction, the solvent was distilled off, and black form 5ral was added, and the solvent was distilled off again to obtain 76 mg (0.32 ramol) of the title compound.

lH-NMR(DMS0-d₆)： 6 2. 10 (3H, s)， 2. 21-2. 29 (1H, ra) , 2. 56— 2. 62 (1H, ra) , 3. 02— 3. 09 (2H, m) , 5. 02 (1H, ra)， 8. 68 (1H, s) , 9. 44 (1H, s) lH-NMR (DMS0-d ₆ ): 6 2. 10 (3H, s), 2.21-2. 29 (1H, ra), 2. 56—2.62 (1H, ra), 3.02— 3. 09 (2H, m), 5. 02 (1H, ra), 8.68 (1H, s), 9. 44 (1H, s)

産業上の利用可能性 Industrial applicability

本発明によれば、高価な試薬や特殊な製造装置を使用することなく、医薬化合物の中間体として有用な、種々の置換基を有する二環式ピリミジン化合物を工業的に有利に製造することができる。本出願は、日本で出願された特願 2 0 0 5 _ 1 5 4 4 6 6を基礎としており、それらの内容は本明細書にすべて包含されるものである。 According to the present invention, a bicyclic pyrimidine compound having various substituents useful as an intermediate of a pharmaceutical compound can be advantageously produced industrially without using an expensive reagent or a special production apparatus. it can. This application is based on Japanese Patent Application No. 20 0 5 _ 1 5 4 4 6 6 filed in Japan, the contents of which are incorporated in full herein.

Claims

請求の範囲 The scope of the claims

1. 下記一般式 (2) で表されるピロリン化合物又はその塩と、下記一般式 (3) で表されるォキサゾリノン化合物又は下記一般式（4) で表されるグリシン誘導体とを反応させることを特徴とする、下記一般式（1) で表される二環式ピリミジン化合物又はその塩の製造方法。 1. reacting a pyrroline compound represented by the following general formula (2) or a salt thereof with an oxazolinone compound represented by the following general formula (3) or a glycine derivative represented by the following general formula (4): A method for producing a bicyclic pyrimidine compound represented by the following general formula (1) or a salt thereof:

[式中、 Rは水素原子、アルキル基又はァラルキル基を示し、 R¹は水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいァリール基又は置換されていてもよいァラルキル基を示し、 R ²は水素原子、アルキル基、ァラルキル基又はアルカリ金属を示し、 R³は置換されていてもよいアルキル基又は置換されていてもよぃァラルキル基を示し、 *は不斉炭素を示し、波線はシス体、トランス体又はそれらの混合物であることを示す。 ] [Wherein, R represents a hydrogen atom, an alkyl group or an aralkyl group, R ¹ represents a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted aryl group or an optionally substituted aralkyl group. R ² represents a hydrogen atom, an alkyl group, an aralkyl group or an alkali metal, R ³ represents an optionally substituted alkyl group or an optionally substituted aralkyl group, and * represents an asymmetric carbon. The wavy line indicates that it is a cis isomer, a trans isomer, or a mixture thereof. ]

2. が、水素原子、炭素数 1~7のアルキル基又は炭素数 7〜12のァラルキル基である、請求項 1記載の製造方法。 2. The production method according to claim 1, wherein is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 7 carbon atoms, or an aralkyl group having 7 to 12 carbon atoms.

3. R¹が、水素原子、置換されていてもよい炭素数 1〜 7のアルキル基、置換されていてもよい炭素数 6〜14のァリール基又は置換されていてもよい炭素数 7〜 12のァラルキル基である、請求項 1又は 2記載の製造方法。 3. R ¹ is a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group having 1 to 7 carbon atoms, an optionally substituted aryl group having 6 to 14 carbon atoms, or an optionally substituted carbon number 7 to 7 The production method according to claim 1, wherein the production method is 12 aralkyl groups.

4.—R ²が、水素原子、炭素数 1〜4のアルキル基、炭素数 7〜12のァラルキル基又はアル力リ金属である、請求項 1〜 3のいずれ力一項に記載の製造方法。 4.— The production method according to any one of claims 1 to 3, wherein R ² is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an aralkyl group having 7 to 12 carbon atoms, or an alkali metal. .

5. R³が、メチル基又はェチル基である、請求項 1 4のいずれ力一項に記載の製造方法。 5. The production method according to any one of claims 14 to 14, wherein R ³ is a methyl group or an ethyl group.

6. 下記式 (2) で表されるピロリン化合物又はその塩と、下記一般式 (5) で表されるグリシン誘導体とを反応させることを特徴とする、下記式 (6) で表される二環式ピリミジン化合物又はその塩の製造方法。 6. A pyrroline compound represented by the following formula (2) or a salt thereof and a glycine derivative represented by the following general formula (5) are reacted with each other. A method for producing a cyclic pyrimidine compound or a salt thereof.

[式中、 Rは水素原子、アルキル基又はァラルキル基を示し、 R ¹¹は置換されていてもよぃァノレキル基、置換されていてもよいァリール基又は置換されていてもよぃァラルキル基を示し、 R²は水素原子、アルキル基、ァラルキル基又はアルカリ金属を示し、 R ³は置換されていてもよいアルキル基又は置換されていてもよいァラルキル基を示し、 *は不斉炭素を示し、波線はシス体、トランス体又はそれらの混合物であることを示す。 ] [Wherein, R represents a hydrogen atom, an alkyl group or an aralkyl group, and R ¹¹ represents an optionally substituted arylol group, an optionally substituted aryl group or an optionally substituted aralkyl group. R ² represents a hydrogen atom, an alkyl group, an aralkyl group or an alkali metal, and R ³ represents an optionally substituted alkyl group or an optionally substituted Represents an aralkyl group, * represents an asymmetric carbon, and a wavy line represents a cis isomer, a trans isomer or a mixture thereof. ]

7. 尺が、水素原子、炭素数 1〜 7のアルキル基又は炭素数 7〜12のァラルキル基である、請求項 6記載の製造方法。 7. The production method according to claim 6, wherein the scale is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 7 carbon atoms, or an aralkyl group having 7 to 12 carbon atoms.

8. R¹¹が、慮換されていてもよい^素数 1〜7のアルキル基、置換されていてもよい炭素数 6〜14のァリール基又は置換されていてもよい炭素数 7〜12のァラルキル基である、請求項 6又は 7記載の製造方法。 8. R ¹¹ is an optionally substituted alkyl group having 1 to 7 prime atoms, an optionally substituted aryl group having 6 to 14 carbon atoms, or an optionally substituted alkyl group having 7 to 12 carbon atoms. The production method according to claim 6 or 7, which is a aralkyl group.

9. R²が、水素原子、炭素数 1〜4のアルキル基、炭素数 7〜12のァラルキル基又はアル力リ金属である、請求項 6〜 8のいずれか一項に記載の製造方法。 9. The production method according to any one of claims 6 to 8, wherein R ² is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an aralkyl group having 7 to 12 carbon atoms, or an alkali metal.

10. R³が、メチル基又はェチル基である、請求項 6〜 9のいずれ力一項に記載の製造方法。 10. The production method according to any one of claims 6 to 9, wherein R ³ is a methyl group or an ethyl group.

11. 下記一般式（1) で表される二環式ピリミジン化合物又はその塩。 11. A bicyclic pyrimidine compound represented by the following general formula (1) or a salt thereof.

[式中、 Rは水素原子、アルキル基又はァラルキル基を示し、 R¹は水素原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいァリール基又は置換されていてもよいァラルキル基を示し、 *は不斉炭素を示す。 ] [Wherein, R represents a hydrogen atom, an alkyl group or an aralkyl group, R ¹ represents a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted aryl group or an optionally substituted aralkyl group. * Indicates an asymmetric carbon. ]

12. R力水素原子、炭素数 1~7のアルキル基又は炭素数 7〜12のァラルキル基である、請求項 1 1記載の二環式ピリミジン化合物又はその塩。 12. The bicyclic pyrimidine compound or a salt thereof according to claim 11, which is an R force hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 7 carbon atoms, or an aralkyl group having 7 to 12 carbon atoms.

1 3 . R ¹が、水素原子、置換されていてもよい炭素数 1〜7のアルキル基、置換されていてもょ、炭素数 6〜 1 4のァリール基又は置換されていてもょ、炭素数 7 〜 1 2のァラルキル基である、請求項 1 1又は 1 2記載の二環式ピリミジン化合物又はその塩。 1 3. R ¹ is a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group having 1 to 7 carbon atoms, an optionally substituted group, an aryl group having 6 to 14 carbon atoms or an optionally substituted carbon atom. The bicyclic pyrimidine compound or a salt thereof according to claim 11 or 12, which is an aralkyl group of formula 7 to 12.

1 4 . S体である、請求項 1 1〜1 3のいずれか一項に記載の二環式ピリミジン化合物又はその塩。 14. The bicyclic pyrimidine compound or a salt thereof according to any one of claims 11 to 13, which is an S form.