WO2006104172A1 - 関節リウマチの予防及び／又は治療薬 - Google Patents

関節リウマチの予防及び／又は治療薬 Download PDF

Info

Publication number
WO2006104172A1
WO2006104172A1 PCT/JP2006/306363 JP2006306363W WO2006104172A1 WO 2006104172 A1 WO2006104172 A1 WO 2006104172A1 JP 2006306363 W JP2006306363 W JP 2006306363W WO 2006104172 A1 WO2006104172 A1 WO 2006104172A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
rheumatoid arthritis
cox2
drug
inhibitor
therapeutic agent
Prior art date
Application number
PCT/JP2006/306363
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Yuichiro Tabunoki
Tomoyuki Koshi
Original Assignee
Kowa Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kowa Co., Ltd. filed Critical Kowa Co., Ltd.
Priority to US11/909,774 priority Critical patent/US20090018121A1/en
Priority to EP06730311A priority patent/EP1864663A1/en
Priority to JP2007510548A priority patent/JPWO2006104172A1/ja
Publication of WO2006104172A1 publication Critical patent/WO2006104172A1/ja

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to a preventive and Z or therapeutic agent for rheumatoid arthritis.
  • Rheumatoid arthritis causes swelling and painful inflammation in many joints, and when symptoms progress over a long period of time, the quality of life (QOL) due to irreversible joint deformation and dysfunction It is a disease that leads to a decline.
  • QOL quality of life
  • Japan there are 0.6% of the population and 1% of the population over 30 years of age. Especially in recent years, with the progress of the aging society, elderly rheumatic patients tend to increase.
  • the stages of rheumatoid arthritis are as follows: (1) early stage; findings of arthralgia and arthritis exist, but definitive diagnosis of rheumatoid arthritis is not yet possible, (2) early stage; confirmation of rheumatoid arthritis Ability to make a diagnosis ⁇ , no or no irreversible change yet (when early rheumatoid arthritis generally refers to 1 to 2 years from onset), (3) advanced stage; irreversible When changes appear and systemic symptoms such as fatigue, slight fever, and weight loss appear strongly, (4) Late; joint inflammation is almost sedated but irreversible such as deformity and contracture It can be divided into four categories: pain remains and dysfunction becomes a major symptom, and treatment methods differ depending on the stage.
  • the current treatment goal is to diagnose rheumatoid arthritis early, suppress inflammation of rheumatoid arthritis as quickly and maximally as possible, prevent the appearance of irreversible changes, or prevent its progression,
  • the goal is to improve the physical, mental and social quality of life. Therefore, various means such as physical therapy, exercise therapy, drug therapy, and surgical therapy are used for the treatment after giving sufficient explanations about the disease and treatment methods to patients.
  • Non-steroidal anti-inflammatory drugs NSAIDs
  • disease-modifying anti-rheumatic drugs NSAIDs
  • DMARDs and steroids are used in clinical settings.
  • Biologics such as antibodies targeting tocaine are also used (see Non-Patent Document 1).
  • NSAIDs are used as synonyms for cyclooxgenase (COX) inhibitors, and most drugs belonging to this category have a COX inhibitory action.
  • COX cyclooxgenase
  • Two isotypes of COX, COXl and COX2 are known at the gene level.
  • COX3 has been discovered as a variant of COX1 (see Non-Patent Document 2).
  • the purpose of prescription of COX inhibitors for patients with rheumatoid arthritis is mainly for immediate analgesia and has little effect on ameliorating rheumatoid arthritis itself.
  • Interleukin 1 j8 an inflammatory site force in, is used in many diseases such as rheumatoid arthritis, osteoarthritis, osteoporosis, inflammatory bowel disease, immunodeficiency syndrome, sepsis, hepatitis, Increased production is observed in nephritis, ischemic disease, insulin-dependent diabetes, arteriosclerosis, Parkinson's disease, Alzheimer's disease, leukemia, etc. It is considered to be involved in inflammation such as collagenase, COX, and PLA2. It is known to induce enzyme synthesis and to cause joint destruction very similar to rheumatoid arthritis when injected into joints in animals.
  • IL 1 18 inhibitors have been researched and developed as therapeutic agents for inflammatory diseases, and substances derived from biological components such as IL 1 receptor antagonist (see Non-patent Document 5), T-614 (Non-patent Document) Reference 6), S-2474 (see Non-Patent Document 7), 2-Benzyl-5- (4 Black Mole) -6- [4 (Methylthio) phenol] 2H-Pyridazin-3-one ( Small molecules such as Patent Document 1) and FR133605 (see Non-Patent Document 8) Compounds are known.
  • Patent Document 1 Pamphlet of International Publication No. 99 ⁇ 25697
  • Patent Document 2 Pamphlet of International Publication No. 03-084936
  • Non-patent literature 1 American College of Rneumatology Subcommittee on R heumatoid Arthritis Guidelines, Arthritis & Rheumatism 46, pp328— 3 46, 2002
  • Non-patent document 2 Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 99, ppl3926- 13931, 2002
  • Non-patent document 3 Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 96, pp7563-7568, 1999
  • Non-patent document 4 N ENGL. J. MED. 351, ppl707-1711, 2004, Circulation 111, p249, 2005
  • Non-Patent Document 5 Arthritis & Rheumatism 42, pp498- 506, 1999
  • Non-Patent Document 6 Pharmacobio-Dyn. 11, pp649-655, 1992
  • Non-Patent Document 7 YAKUGAKU ZASSHI 123, pp323- 330, 2003
  • Non-Patent Document 8 Rheumatol. 23, ppl778-1783, 1996
  • Non-Patent Document 9 Jpn. Pharmacol. 67, pp305-314, 1995
  • Non-Patent Document 10 Pharmacobio-Dyn. 15, pp649-655, 1992
  • An object of the present invention is to provide a drug having an excellent effect of treating and preventing rheumatoid arthritis. It is in.
  • the present invention relates to a method for treating rheumatoid arthritis comprising 2 benzyl-1-5- (4-chlorophenol) 6- [4- (methylthio) phenol] 2H pyridazine 3-one and a COX2 inhibitor. Prophylactic and / or therapeutic drugs are provided.
  • the present invention also relates to a method for treating rheumatoid arthritis, comprising administering an effective amount of 2 benzyl 1- (4-chlorophenol) 6- [4- (methylthio) phenyl] 2H-pyridazine 3one and a COX2 inhibitor. It is to provide.
  • the present invention relates to the prevention and Z or treatment of rheumatoid arthritis of 2 benzyl-1-5- (4-chlorophale) 6- [4- (methylthio) phenol] 2H-pyridazine 3-one and a COX2 inhibitor. It provides use for the manufacture of medicines.
  • the preventive and Z or therapeutic agent for rheumatoid arthritis according to the present invention can be administered orally and exhibits excellent arthritis-suppressing action with few side effects and is useful for the prevention and treatment of rheumatoid arthritis.
  • Fig. 1 shows the results of administration of 2 Benjiro 5— (4 black mouth) -6— [4 (methylthio) phenol] — 2H-pyridazine 1 3 ON and diclofenac sodium. It is a figure which shows Edema Index and inhibition rate of a rat collagen induction arthritis model.
  • Fig.2 shows the induction of rat collagen when 2-benzil 5- (4 black mouth) -6- [4 (methylthio) phenol] 2H pyridazine 3one and ketoprofen are administered in combination It is a figure which shows the Edema Index and suppression rate of an arthritis model.
  • FIG. 3 shows 2 Benjirou 5— (4 black mouth) -6— [4 (methylthio) 2
  • FIG. 2 A graph showing the Edema Index and inhibition rate of a rat collagen-induced arthritis model when 2H pyridazine 3one and meloxicam were administered in combination.
  • Fig.4 shows rat collagen-induced arthritis when 2-benzil 5- (4 black mouth) -6- [4 (methylthio) phenol] 2H pyridazine 3one and celecoxib are administered in combination It is a figure which shows the Edema Index and suppression rate of a model.
  • FIG. 5 is a graph showing the Edema Index and inhibition rate of a rat collagen-induced arthritis model when the content of celecoxib in the prevention and Z or treatment of rheumatoid arthritis of the present invention is changed. .
  • Compound a is reacted with a base such as potassium t-butoxide in tetrahydrofuran, and then bromoacetyl acetate is added to add 2- (4-cylinder) -4- [4- (methylthio) phenol] -4 Obtains ethyl oxobutanoate (compound b).
  • Compound b and hydrazine hydrate are reacted in ethanol to give 5- (4 chlorophenol) 6- [4 (methylthio) phenol] 4, 5 —dihydro-2H pyridazine-1-3-one ( Compound c) is obtained.
  • the drug A can be produced by reacting the compound c obtained by force and benzylbutamide with a base such as potassium carbonate in a solvent such as N, N dimethylformamide.
  • COX2 inhibitor used in the preventive and Z or therapeutic agent for rheumatoid arthritis of the present invention include carboxylic acid-based, enolic acid-based, methanesulfonic acid-based, tricyclic-based COX2 inhibitors.
  • Carboxylic acid COX2 inhibitors include salicylic acid such as aspirin; anthralic acid or phenamic acid such as mefenamic acid, flufenamic acid, tolfenamic acid, etc .; -Ruacetic acid type; indomethacin, sulindac, indomethacin farnesyl, male Indole acetic acid systems such as pro-gourmetine insate, acemetacin, amphenac; heteroacetic acid systems such as tolmetine; pyranoacetic acid systems such as etodolac; ibuprofen, pranoprofen, naproxen, ketoprofen or salts thereof, flurbiprofen, thiaprofen Propionate-based COX2 inhibitors such as pranoprofen, loxoprofen, oxaprozin, aluminoprofen and zaltoprofen.
  • salicylic acid such as aspirin
  • the salt of diclofenac and the salt of ketoprofen are not particularly limited as long as they are pharmaceutically acceptable salts, and examples thereof include inorganic salts and organic salts such as sodium salts and potassium salts.
  • Enolic COX2 inhibitors include pyrazolones such as phenolbutazone, clofaezone, febrazone, and oxiphenylbutazone; .
  • Examples of the methanesulfonic acid-based COX2 inhibitor include bimesulide, furoslide, T-614 and the like.
  • Examples of tricyclic COX2 inhibitors include oral fuecoxib, celecoxib, valdecoxib, etoroxib and the like. In addition, when these compounds have optical activity, their optical isomers are also included.
  • Carboxylic acid, enolic acid, and tricyclic COX2 inhibitors are preferred as COX2 inhibitors.
  • phenol acetate, propionic acid, oxicam, and tricyclic COX2 inhibitors are preferred.
  • diclofenac or a salt thereof, ketoprofen or a salt thereof, meloxicam, and celecoxib are preferable.
  • drug B are commercially available products such as diclofenac and ketoprofen manufactured by SIGMA; meloxicam manufactured by Wako Pure Chemicals; and celecoxib manufactured by Desynth S. A.
  • the content of the drug A and the COX2 inhibitor in the preventive and / or therapeutic drug for rheumatoid arthritis of the present invention is such that the mass ratio (drug 8: 0-2 inhibitor) is 1000: 1 to 1:30. I like it.
  • the mass ratio (drug 8: 0-2 inhibitor) is 1000: 1 to 1:30. I like it.
  • 300: 1 to 1: 3 especially 100: 1 to 1: 1 is preferred, and enolic acid and tricyclic COX2
  • it is particularly preferred that the ratio is 10: 1 to 3: 10! /.
  • the mode of administration of the preventive and Z or therapeutic agent for rheumatoid arthritis of the present invention is not particularly limited and can be appropriately selected depending on the therapeutic purpose.
  • tablets, capsules, granules, film coats examples include oral administration by means of ingredients, powders, syrups, and parenteral administration by injections, suppositories, inhalants, transdermal absorption agents, eye drops, nasal drops and the like. Oral administration is preferred.
  • the preventive and Z or therapeutic agent for rheumatoid arthritis of the present invention is prepared by preparing respective pharmaceutical preparations containing the drug A and the COX2 inhibitor, which are active ingredients thereof, and administering them simultaneously or at intervals. However, it may be administered as a pharmaceutical preparation in which both active ingredients coexist.
  • compositions suitable for these dosage forms include pharmaceutically acceptable carriers such as excipients, extenders such as denpens, ratatoses, sucrose, mannitol, silicic acid, agar, Carbonic acid Disintegrating agents such as lucum, potato or tapio, starch, alginic acid, complex silicates; hydroxypropinoremethinoresenorelose, methinoresenorelose, canoleboxymethinoresenorelose sodium, alginate, gelatin, poly Binders such as pyrrolidone, sucrose and gum arabic; Lubricants such as talc, calcium stearate, magnesium stearate, solid polyethylene glycols, sodium lauryl sulfate or mixtures thereof; Diluents such as lactose and corn starch; Organic acids such as citrate, phosphoric acid, tartaric acid, lactic acid, inorganic acids such as hydrochloric acid, sodium hydroxide Buffers such as organic amines such as
  • the dose of 2-benzil 5- (4 black mouth) -6- [4 (methylthio) phenyl] 2H pyridazine 3one depends on the patient's weight, age, sex, symptoms, etc. Although it is appropriately selected, in general, for adults, it is recommended to administer 2 to 320 mg, preferably 4 to 160 mg per day.
  • the dose of COX2 inhibitor varies depending on the type, but adults In this case, it is recommended to administer 1 to 1500 mg per day.
  • the dosage of carboxylic acid-based and enolic acid-based COX2 inhibitors varies depending on the type.For adults, it is better to administer 1 to 1500 mg per day.For example, when using diclofenac, 25 to 300 mg per day. 100 to 150 mg is preferably administered. When using ketoprofen, it is recommended to apply 25 to 400 mg per day, preferably 100 to 300 mg per day. Also, when using meloxicam, it is recommended to administer 1-50mg / day, preferably 5-20mg / day!
  • the dose of tricyclic COX2 inhibitor varies depending on the type, but for adults it is better to administer 10 to 1500 mg per day.For example, when using celecoxib, 100 to 800 mg per day, preferably ⁇ It ’s the power to administer 200-400 mg!
  • the volume of the tip part of both hind limbs of both 8-week-old LEWZCrj rats was measured using a foot volume measuring device for small animals (TK 101CMP, manufactured by Unicom). Both hindlimb volumes (Pre values) were used. Using this Pre value as an index, blocky assignment by one variable was performed, and grouping was performed so that each group was homogeneous.
  • Sensitive collagen emulsion that induces arthritis in rats is a type II collagen 0.3% solution (manufactured by Collagen Technology Workshop), Adjuvant peptide (manufactured by Peptide Institute) and Adjuvant Incomplete Freund (DIFCO: ⁇ ) Using Handy Micro Homogenizer (manufactured by Microtech '-Thion Co., Ltd.), it was prepared by homogenization under ice cooling. The prepared collagen emulsion 0. lmLZsite was administered intradermally at 10 sites on the back of the rat for initial sensitization. Further, 7 days after the first sensitization, 0.12 mL of the same collagen emulsion was intradermally administered to the ridge to perform additional sensitization.
  • Drug administration was performed from the day after the first sensitization until 18 days later.
  • Drug A and drugs B-1, B2, and B-4 were all administered orally twice in the morning (9: 00-11: 00) and evening (15: 30-17: 30).
  • Drug B-3 was orally administered once a day (11: 30-13: 30).
  • Tables 14 and 14 show that drug A 3 or lOmgZkg alone group; drug B-1 lmg / kg alone group; drug B-2 0.3 mgZkg alone group; drug B-3 0.2 mgZkg alone It shows Edema Index in the monotherapy group; the drug B-4 lmgZkg monotherapy group; and the combination administration group of both drugs.
  • the Edema Index is expressed as the mean standard error of 8 rats in each group.
  • the rate of decrease is expressed as ((X—Y) ZX) X100 (X: control group Edema Index average value, Y: each group Edema Index average value).
  • Drug A and Drug B-1 combination administration groups strongly reduce Edema Index, and the relative index of Edem a Index is less than the product of the relative indexes of each drug administration group. A clear synergistic effect was observed.
  • Drug A and Drug B-2 combination administration group strongly reduced Edema Index, and the relative index of Edem a Index is clearer by combination use where the product of the relative index of each drug alone administration group is smaller A synergistic effect was observed.
  • Drug A and Drug B-3 combination administration group strongly reduced Edema Index, and the relative index of Edem a Index is clearer by combination use than the product of the relative index of each drug single administration group A synergistic effect was observed.
  • neither the drug A 3 mgZkg single administration group nor the drug B 0.2 mgZkg single administration group showed a strong edema-inhibiting action, and Edema Index did not fall below 50% of the control group.
  • Table 5 and Fig. 5 show the Edema Index measured in the same manner as in Example 1 except that the dose of Drug A and Drug B-4 was changed from lmgZkg to 3 or lOmgZkg and 6 rats were used. .

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

　本発明は関節リウマチの予防及び／又は治療薬に関する。 　２－ベンジル－５－（４－クロロフェニル）－６－［４－（メチルチオ）フェニル］－２Ｈ－ピリダジン－３－オン及びＣＯＸ２阻害剤を含有する関節リウマチの予防及び／又は治療薬。

Description

明 細 書
関節リウマチの予防及び Z又は治療薬
技術分野
[oooi] 本発明は関節リウマチの予防及び Z又は治療薬に関する。
背景技術
[0002] 関節リウマチは、多関節に腫れや痛みを伴う炎症が起き、長期間にわたって症状が 進行すると、非可逆的な関節の変形と機能障害による著しい生活の質 (Quality of Life : QOL)の低下につながる疾患である。 日本では人口の 0. 6%、 30歳以上の 人口の 1%に相当する患者がおり、特に近年では高齢者社会の進行に伴い、老年者 のリウマチ患者が増加する傾向にある。
[0003] 関節リウマチの病期は、（1)初期；関節痛や関節炎の所見は存在するが、関節リウ マチの確定診断カ^ヽまだ下せな 、時期、 (2)早期；関節リウマチの確定診断が下せ る力 ^、まだ非可逆的変化がないか又はあっても軽微な時期（早期関節リウマチは一 般に発病から 1〜2年を指す)、（3)進行期;非可逆的変化が出現し、疲労、微熱、体 重減少等の全身症状が強く現われてくる時期、（4)晩期；関節の炎症はほとんど鎮静 ィ匕しているが、変形、拘縮等の非可逆的変化が強く残り、疼痛と機能障害が主要症 状になる時期の 4つに分類することができ、各病期によって治療方法が異なっている 。関節リウマチの発症は、遺伝的要因や後天的要因 (感染症)等が関与するとの研究 報告があるが、依然としてその原因は未解明であって、完全な治癒及び予防もでき ないのが現状である。現時点での治療目標は、関節リウマチを早期に診断し、関節リ ゥマチの炎症を可及的速やかにかつ最大限に抑制し、非可逆的変化の出現を防止 又はその進展を阻止して、患者の身体的、精神的、社会的な QOLの向上を図ること にある。したがって、その治療に際しては、患者に対して疾患や治療法に関する十分 な説明を行なった上で、理学療法、運動療法、薬物療法、手術療法等様々な手段が 用いられている。
[0004] 薬物療法としては、非ステロイド性抗炎症薬 (NSAIDs)、疾患修飾性抗リウマチ薬
(DMARDs)、ステロイド薬等が臨床の現場で用いられており、最近では炎症性サイ トカインをタ—ゲットにした抗体等の生物製剤も用いられている (非特許文献 1参照)
[0005] NSAIDsは、 Cyclooxgenase (COX)阻害剤の同義語として用いられており、この 範疇に属する薬剤のほとんどが COX阻害作用を有している。 COXには遺伝子レべ ルで COXl、 COX2の 2つのアイソタイプが知られている。また、近年 COX1の変異 体として COX3が発見されている (非特許文献 2参照)。関節リウマチ患者に対する C OX阻害剤の処方目的は、主に即効性の鎮痛作用にあり、関節リウマチそのものを寛 解する効果はほとんどない。しかしながら、関節リウマチを寛解するために使用される DMARDsは遅効性であるため、一般的に、 DMARDsの効果が現われるまでの Q OL向上を目的に、 COX阻害剤が併用されている。このような背景から、 COX阻害 剤は多くの関節リウマチ患者に処方されている力 COX1及び COX2の双方に阻害 作用を有する古典的な COX阻害剤（例えば、インドメタシン、アスピリン）については 、胃における重篤な消化管障害の発症が問題視されている。そこで、近年、消化管 障害の少ない COX2選択的阻害剤が開発されている (非特許文献 3参照)。また、最 近になって、 COX2選択的阻害剤にも、心血管系疾患の発症リスクを上昇させるとい う重大な副作用が確認され (非特許文献 4参照)、 COX阻害剤の高用量使用や長期 使用につ ヽては何らかの制限をかけざるを得な 、状況となって 、る。
[0006] 炎症性サイト力インであるインターロイキン 1 j8 (IL— 1 18 )は、多くの疾患、例えば 関節リウマチ、変形性関節症、骨粗鬆症、炎症性大腸炎、免疫不全症候群、敗血症 、肝炎、腎炎、虚血性疾患、インスリン依存性糖尿病、動脈硬化、パーキンソン病、ァ ルツハイマー病、白血病等において、その産生亢進が認められ、コラーゲナーゼや COX及び PLA2のような炎症に関与すると考えられて ヽる酵素の合成を誘導し、ま た動物において関節内注射をするとリウマチ様関節炎に非常に似た関節破壊をもた らすことが知られている。このことから、炎症性疾患の治療薬として IL 1 18阻害剤が 研究'開発されており、 IL 1レセプターアンタゴ-スト (非特許文献 5参照）等の生体 成分由来物質、 T— 614 (非特許文献 6参照）、 S— 2474 (非特許文献 7参照）、 2— ベンジルー 5—（4 クロ口フエ-ル）ー6—[4 （メチルチオ）フエ-ル ] 2H—ピリ ダジン— 3—オン (特許文献 1参照）、 FR133605 (非特許文献 8参照)等の低分子 化合物が知られている。
[0007] 関節リウマチの病態は、年齢、病期、合併症、副作用、 QOL等の点で患者毎にか なりの違いがある。また、絶対的な治療薬が存在せず、症状をコントロールできている 治療薬が突如効果を失っていぐ'エスケープ現象"と呼ばれる現象も存在する。このよ うな背景から、薬物療法を行なう際には薬剤の切替えや併用がしばしば行なわれて おり、薬物の使用方法に関する臨床研究も盛んに行なわれて!/、る。
[0008] COX2阻害作用と IL 1 β阻害作用の双方を有する薬剤についての報告は存在 するが (特許文献 2、非特許文献 9 10参照）、 COX2阻害作用を有する薬剤と IL 1 β阻害剤との併用効果、特に関節リウマチに対する効果については知られていな い。
特許文献 1：国際公開第 99Ζ25697号パンフレット
特許文献 2：国際公開第 03Ζ084936号パンフレット
非特干文献 1： American College of Rneumatology Subcommittee on R heumatoid Arthritis Guidelines, Arthritis &Rheumatism 46, pp328— 3 46, 2002)
非特許文献 2 : Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 99, ppl3926- 13931, 2002 非特許文献 3 : Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 96, pp7563 - 7568, 1999 非特許文献 4:N. ENGL. J. MED. 351, ppl707- 1711, 2004, Circulation 111, p249, 2005
非特許文献 5 :Arthritis&Rheumatism 42, pp498— 506, 1999
非特許文献 6 : Pharmacobio-Dyn. 11, pp649-655, 1992
非特許文献 7 :YAKUGAKU ZASSHI 123, pp323- 330, 2003
非特許文献 8 : Rheumatol. 23, ppl778- 1783, 1996
非特許文献 9 :Jpn. Pharmacol. 67, pp305— 314, 1995
非特許文献 10 : Pharmacobio-Dyn. 15, pp649-655, 1992
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0009] 本発明の目的は、関節リウマチの治療及び予防の効果が優れた薬剤を提供するこ とにある。
課題を解決するための手段
[0010] 本発明者らは、斯かる実情に鑑み鋭意研究した結果、 IL- Ι β阻害剤である 2— ベンジルー 5—（4 クロ口フエ-ル）ー6—[4 （メチルチオ）フエ-ル ] 2H—ピリ ダジン— 3—オンと COX2阻害作用を有する薬剤 (COX2阻害剤）とを併用すると、 優れた関節炎抑制効果が得られることを見出し、本発明を完成した。
[0011] すなわち、本発明は、 2 ベンジル一 5— (4 クロ口フエ-ル） 6— [4— (メチル チォ)フエ-ル] 2H ピリダジン 3 オン及び COX2阻害剤を含有する関節リウ マチの予防及び/又は治療薬を提供するものである。
また、本発明は、 2 ベンジル一 5— (4 クロ口フエ-ル） 6— [4— (メチルチオ） フエニル ] 2H—ピリダジン 3 オン及び COX2阻害剤の有効量を投与する関節 リウマチの処置方法を提供するものである。
また、本発明は、 2 ベンジル一 5— (4 クロ口フエ-ル） 6— [4— (メチルチオ） フエ-ル ] 2H—ピリダジン 3 オン及び COX2阻害剤の関節リウマチの予防及 び Z又は治療薬の製造のための使用を提供するものである。
発明の効果
[0012] 本発明の関節リウマチの予防及び Z又は治療薬は、経口投与が可能で、副作用 が少なく優れた関節炎の抑制作用を示し、関節リウマチの予防及び治療に有用であ る。
図面の簡単な説明
[0013] 図は何れも平均値と標準誤差および各例値で示した。
[図 1]図 1は、 2 べンジルー 5—（4 クロ口フエ-ル）ー6— [4 （メチルチオ）フエ- ル]— 2H—ピリダジン一 3 オンとジクロフェナクナトリウムとを併用投与した場合のラ ットコラ—ゲン誘発関節炎モデルの Edema Index及び抑制率を示す図である。
[図 2]図 2は、 2 べンジルー 5—（4 クロ口フエ-ル）ー6—[4 （メチルチオ）フエ- ル] 2H ピリダジン 3 オンとケトプロフェンとを併用投与した場合のラットコラ一 ゲン誘発関節炎モデルの Edema Index及び抑制率を示す図である。
[図 3]図 3は、 2 べンジルー 5—（4 クロ口フエ-ル）ー6—[4 （メチルチオ）フエ- ル] 2H ピリダジン 3 オンとメロキシカムとを併用投与した場合のラットコラ一 ゲン誘発関節炎モデルの Edema Index及び抑制率を示す図である。
[図 4]図 4は、 2 べンジルー 5—（4 クロ口フエ-ル）ー6—[4 （メチルチオ）フエ- ル] 2H ピリダジン 3 オンとセレコキシブとを併用投与した場合のラットコラ ゲン誘発関節炎モデルの Edema Index及び抑制率を示す図である。
[図 5]図 5は、本発明の関節リウマチの予防及び Z又は治療薬中のセレコキシブの含 有量を変化させたときのラットコラーゲン誘発関節炎モデルの Edema Index及び抑 制率を示す図である。
発明を実施するための最良の形態
[0014] 本発明の関節リウマチの予防及び Z又は治療薬で用いる 2 べンジルー 5—（4 クロ口フエ-ル）ー6—[4 （メチルチオ）フエ-ル ] 2H—ピリダジン 3 オン（以 下、薬剤 Aと記載することもある）は公知物質であって、例えば国際公開第 99Z256 97号公報に記載の方法又はその類似方法で製造することができる。すなわち、 p— クロ口フエニル酢酸とチオア-ノールとをポリリン酸等の縮合剤を用いて反応させ、 2 一 （4一クロ口フエ-ル）ー4， 一（メチルチオ）ァセトフエノン (ィ匕合物 a)を得る。化合物 aとカリウム t—ブトキシド等の塩基とをテトラヒドロフラン中で反応させ、次いでブロモ 酢酸ェチルを加えて 2—（4 クロ口フエ-ル）—4— [4— (メチルチオ）フエ-ル]—4 ォキソブタン酸ェチル (ィ匕合物 b)を得る。化合物 bとヒドラジン水和物とをエタノー ル中で反応させ、 5—（4 クロ口フエ-ル） 6— [4 （メチルチオ）フエ-ル] 4, 5 —ジヒドロ一 2H ピリダジン一 3—オン (化合物 c)を得る。力べして得られたィ匕合物 c とベンジルブ口ミドとを N, N ジメチルホルムアミド等の溶媒中、炭酸カリウム等の塩 基を用いて反応させて、薬剤 Aを製造することができる。
[0015] 本発明の関節リウマチの予防及び Z又は治療薬で用いる COX2阻害剤としては、 カルボン酸系、ェノール酸系、メタンスルホン酸系、トリサイクリック系等の COX2阻害 剤が挙げられる。カルボン酸系 COX2阻害剤としては、アスピリン等のサリチル酸系； メフエナム酸、フルフエナム酸、トルフエナム酸等のアントラ-ル酸系又はフエナム酸 系；ジクロフェナク又はその塩、アルクロフエナク、フェンブフェン、ナブトメン、ルミラコ キシブのフエ-ル酢酸系；インドメタシン、スリンダク、インドメタシンフアルネシル、マレ イン酸プログルメタシン、ァセメタシン、アンフエナク等のインドール酢酸系；トルメチン 等のへテロ環酢酸系；エトドラク等のピラノ酢酸系；イブプロフェン、プラノプロフェン、 ナプロキセン、ケトプロフェン又はその塩、フルルビプロフェン、チアプロフェン、プラ ノプロフェン、ロキソプロフェン、ォキサプロジン、アルミノプロフェン、ザルトプロフェン 等のプロピオン酸系の COX2阻害剤が挙げられる。
なお、ジクロフエナクの塩、及びケトプロフェンの塩としては、薬学的に許容される塩 であれば特に制限されず、例えばナトリウム塩、カリウム塩等の無機塩や有機塩等が 挙げられる。
エノール酸系 COX2阻害剤としては、フエ-ルブタゾン、クロフエゾン、フエブラゾン 、ォキシフエニルブタゾン等のピラゾロン系；ピロキシカム、アンピロキシカム、テルノキ シカム、ロルノキシカム、メロキシカム等のォキシカム系の COX2阻害剤が挙げられる 。メタンスルホン酸系 COX2阻害剤としては、二メスリド、フロスリド、 T— 614等が挙げ られる。トリサイクリック系 COX2阻害剤としては、口フエコキシブ、セレコキシブ、バル デコキシブ、エトリコキシブ等が挙げられる。なお、これらの化合物が光学活性を有す る場合にはその光学異性体も含まれる。 COX2阻害剤としては、カルボン酸系、エノ ール酸系、トリサイクリック系の COX2阻害剤が好ましぐ更にフエ-ル酢酸系、プロピ オン酸系、ォキシカム系、トリサイクリック系の COX2阻害剤が好ましぐ特にジクロフ ェナク又はその塩、ケトプロフェン又はその塩、メロキシカム、セレコキシブ（以下、薬 剤 Bと記載することもある）が好ましい。これらは、市販品、例えばジクロフエナク、ケト プロフェンは、 SIGMA社製のもの；メロキシカムは、和光純薬社製のもの；セレコキシ ブは、 DesynthS. A社製のもの等をそれぞれ用いることができる。
[0016] 本発明の関節リウマチの予防及び/又は治療薬中の薬剤 Aと COX2阻害剤の含 有量は、質量比（薬剤八:じ0 2阻害剤）が1000 : 1〜1 : 30でぁるのが好ましぃ。力 ルボン酸系 COX2阻害剤の場合は、更に300 : 1〜1 : 3、特に100 : 1〜1 : 1でぁるの が好ましぐまた、エノ一ル酸系、トリサイクリック系の COX2阻害剤の場合は、特に 1 0： 1〜3： 10であるのが好まし!/、。
[0017] 本発明の関節リウマチの予防及び Z又は治療薬の投与形態は、特に限定されず 治療目的に応じて適宜選択でき、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、フィルムコーテ イング剤、散剤、シロップ剤等による経口投与又は注射剤、坐剤、吸入剤、経皮吸収 剤、点眼剤、点鼻剤等による非経口投与が挙げられる。経口投与するのが好ましい。
[0018] 本発明の関節リウマチの予防及び Z又は治療薬は、その有効成分である薬剤 A及 び COX2阻害剤を含有するそれぞれの医薬製剤を調製し、それを同時又は間隔を お ヽて投与してもよ 、し、両有効成分を共存させた医薬製剤として投与してもよ ヽ。
[0019] これらの投与形態に適した医薬製剤には、薬学的に許容される担体、例えば、デン プン類、ラタトース、ショ糖、マン-トール、珪酸等の賦形剤や増量剤;寒天、炭酸力 ルシゥム、バレイショ又はタピオ力デンプン、アルギン酸、複合珪酸塩等の崩壊剤；ヒ ドロキシプロピノレメチノレセノレロース、メチノレセノレロース、カノレボキシメチノレセノレロース ナトリウム、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビュルピロリドン、ショ糖、アラビアゴム等の 結合剤；タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリェチレ ングリコ—ル類、ラウリル硫酸ナトリウム又はその混合物等の滑沢剤；乳糖、トウモロコ シデンプン等の希釈剤；クェン酸、リン酸、酒石酸、乳酸等の有機酸、塩酸等の無機 酸、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム等の水酸ィ匕アルカリ、トリェタノ一ルァミン、ジェ タノ—ルァミン、ジイソプロパノ—ルァミン等の有機アミン類等の緩衝剤;パラォキシ安 息香酸エステル類、塩ィ匕ベンザルコ -ゥム等の防腐剤;ステアリン酸カルシウム、ステ アリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム等の陰イオン性界面活性剤、塩化ベン ザルコ-ゥム、塩ィ匕べンゼトニゥム、塩ィ匕セチルピリジ-ゥム等の陽イオン性界面活性 剤、モノステアリン酸グリセリル、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマ シ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エス テル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル等の非イオン性界面活性剤等の乳化剤； 亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキ シァ-ノール、ェデト酸等の安定化剤のほか、必要に応じて更に矯臭剤、分散剤、 保存剤、香料等を適宜組み合わせて用いてもよい。
[0020] 本発明において、 2 べンジルー 5—（4 クロ口フエ-ル）ー6—[4 （メチルチオ） フエニル] 2H ピリダジン 3 オンの投与量は、患者の体重、年齢、性別、症状 等によって適宜選択されるが、通常成人の場合、 1日当たり 2〜320mg、好ましくは 4 〜160mg投与するのがよい。 COX2阻害剤の投与量は、種類により異なるが、成人 の場合、 1日当たり l〜1500mg投与するのがよい。
カルボン酸系、ェノール酸系の COX2阻害剤の投与量は、種類により異なる力 成 人の場合、 1日当たり l〜1500mg投与するのがよぐ例えばジクロフエナクを用いる 場合には、 1日当たり 25〜300mg、好ましくは 100〜150mg投与するのがよい。ケト プロフェンを用 、る場合 ίこ ίま、 1日当たり 25〜400mg、好ましく ίま 100〜300mg投 与するのがよい。また、メロキシカムを用いる場合には、 1日当たり l〜50mg、好まし くは 5〜20mg投与するのがよ!/、。
トリサイクリック系 COX2阻害剤の投与量は、種類により異なるが、成人の場合、 1日 当たり 10〜1500mg投与するのがよぐ例えばセレコキシブを用いる場合には、 1日 当たり 100〜800mg、好ましく ίま 200〜400mg投与するの力よ!ヽ。
実施例
[0021] 以下に実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明する力 本発明はこれらの実施 例に限定されるものではない。
[0022] 実施例 1
2 べンジルー 5—（4 クロ口フエ-ル）ー6— [4 （メチルチオ）フエ-ル ] 2H— ピリダジン一 3 オン (薬剤 A)とジクロフェナクナトリウム (薬剤 B— 1)の併用投与;薬 剤 Aとケトプロフェン (薬剤 B— 2)の併用投与;薬剤 Aとメロキシカム (薬剤 B 3)の併 用投与;薬剤 Aとセレコキシブ (薬剤 B— 4)の併用投与;及びそれぞれの単独投与に おける両後肢浮腫抑制作用を、以下のラットコラーゲン誘発関節炎モデル法で測定 した（FDA, CBER, CDER, CDRH： Guidance for industry -Clinical dev elopment programs for drugs, devices, ana biological products for t he treatment of rheumatoid arthritis (RA)― . (1999) )。
[0023] 試験動物は、雌性 Lewisラット (LEWZCrj) (日本チャールズリバ一 (株)）を使用し た。
8週齢 LEWZCrjラットの両後肢の踝より先端部分の容積 (両後肢容積)を、小動 物用の足容積測定装置 (TK 101CMP、ュニコム社製)を用いて測定し、試験開 始時の両後肢容積 (Pre値）とした。この Pre値を指標として、一変数によるブロックィ匕 割付を行なって、各群が均質になるように群分けを行なった。 [0024] ラットに関節炎を誘発する感作用コラーゲンェマルジヨンは、タイプ IIコラーゲン 0. 3 %液 (コラーゲン技術研修会製）、 Adjuvant peptide (ペプチド研究所製)及び A djuvant Incomplete Freund (DIFCO社:^) Handy Micro Homogenizer ((株)マイクロテック' -チオン製)を用い、氷冷下でホモジナイズして調製した。調製 したコラーゲンェマルジヨン 0. lmLZsiteを、ラットの背部の 10ケ所に皮内投与して 初回感作を行なった。更に初回感作の 7日後に、同じコラーゲンェマルジヨン 0. 12 mLを尾根部に皮内投与して追加感作を行なった。
薬物投与は、初回感作の翌日から 18日後まで行なった。薬剤 A及び薬剤 B— 1、 B 2、 B— 4は、いずれも朝（9 : 00— 11 : 00)及び夕（15 : 30— 17 : 30)に 2回、経口 投与した。また、薬剤 B— 3は、昼（11 : 30— 13 : 30)に 1回、経口投与した。
初回感作の 14日後及び 18日後に、再度両後肢容積を測定し、それぞれについて Pre値との差を求め、両後肢浮腫容積を算出した。初回感作の 14日後及び 18日後 の両後肢浮腫容積の和を Edema Indexとして算出して薬剤の効果の指標とした。
[0025] 表 1 4及び図 1 4に薬剤 A 3又は lOmgZkg単独投与群;薬剤 B— 1 lmg/ kg単独投与群;薬剤 B— 2 0. 3mgZkg単独投与群;薬剤 B— 3 0. 2mgZkg単 独投与群;薬剤 B— 4 lmgZkg単独投与群;及び両薬物併用投与群の Edema I ndexを示す。 Edema Indexは各群ラット 8匹の平均値士標準誤差で表す。また、 低下率は、（（X—Y)ZX) X 100 (X:コントロール群 Edema Index平均値、 Y:各 群 Edema Index平均値）で表す。
[0026] [表 1]
Figure imgf000010_0001
注 1 ) 単独投与群の相対指数の積： 0 . 8 7 X 0 . 3 3 = 0 . 2 9
注 2 ) 両後肢浮腫容積は各群ラット 6匹の平均値土標準誤差で表す。
薬剤 A及び薬剤 B— 1 併用投与群は、 Edema Indexを強力に低下させ、 Edem a Indexの相対指数は、各薬剤単独投与群の相対指数の積よりも小さぐ併用によ る明確な相乗効果が認められた。
[0028] [表 2]
Figure imgf000011_0001
注 1 ) 単独投与群の相対指数の積： 0. 87X0. 29 = 0. 25
注 2 ) 両後肢浮腫容積は各群ラット 6匹の平均値土標準誤差で表す。
[0029] 薬剤 A及び薬剤 B— 2 併用投与群は、 Edema Indexを強力に低下させ、 Edem a Indexの相対指数は、各薬剤単独投与群の相対指数の積よりも小さぐ併用によ る明確な相乗効果が認められた。
[0030] [表 3]
Figure imgf000011_0002
注 1 ) 単独投与群の相対指数の積： 0. 86X0. 58 = 0. 50
注 2 ) 両後肢浮腫容積は各群ラット 6匹の平均値土標準誤差で表す。
[0031] 薬剤 A及び薬剤 B— 3 併用投与群は、 Edema Indexを強力に低下させ、 Edem a Indexの相対指数は、各薬剤単独投与群の相対指数の積よりも小さぐ併用によ る明確な相乗効果が認められた。一方、薬物 A 3mgZkg単独投与群及び薬物 B 0.2mgZkg単独投与群では、いずれも強力な浮腫抑制作用を示さず、 Edema In dexがコントロール群の 50%以下まで低下することはなかった。
[0032] [表 4] 被 験 薬 物 Edema I nde 低下率 ） 相対指数 コントロール群 4. 20 ± 0. 09
薬剤 A 1 Omg/k g単独投与群 2. 93 ±0. 22 19 0. 8 1 薬剤 B— 4 lmg/kg単独投与群 3. 41 ±0. 16 30 0. 70 薬剤 A及び薬剤 B— 4 併用投与群 1. 1 1 ±0. 23 74 0. 26 注 1 ) 単独投与群の相対指数の積： 0. 81 X0. 70 = 0. 57
注 2 ) 両後肢浮腫容積は各群ラット 8匹の平均値土標準誤差で表す。
[0033] 薬剤 A及び薬剤 B— 4 併用投与群は、 Edema Indexを強力に低下させ、相乗効 果を直接評価する統計学的手法 (2元配置分散分析)で交互作用の F検定を行なつ たところ、有意な相乗作用（交互作用）が認められ (p = 0.0083)、併用による明確な 相乗効果が確認された。一方、薬物 A単独投与群及び薬物 B単独投与群では、い ずれも強力な浮腫抑制作用を示さず、 Edema Indexがコント口—ル群の 50%以下 まで低下することはな力つた。
[0034] 実施例 2
薬剤 A及び薬剤 B— 4の投与量を lmgZkgから 3又は lOmgZkgに変え、ラット 6 匹を使用したほかは実施例 1と同様にして、 Edema Indexを測定した結果を、表 5 及び図 5に示す。
[0035] [表 5]
Figure imgf000012_0001
注 1 ) 単独投与群 （薬剤 Aと薬剤 B- 4 3mg/k g) の相対指数の積： 1. 03 X0. 61 = 0. 63 注 2) 単独投与群 （薬剤 Aと薬剤 B- 4 1 OmgZkg) の相対指数の積： 1. 03 X 0. 46 = 0. 47 注 3 ) 両後肢浮腫容積は各群ラット 6匹の平均値土標準誤差で表す。
薬剤 A及び薬剤 B— 4 併用投与群では、 Edema Indexが強力に低下し、 2元配 置分散分析の交互作用の F検定で有意な相乗作用（交互作用）が認められ (p = 0. 0243)、併用による明確な相乗効果が確認された。一方、薬物 B— 4を 3mgZkg及 び lOmg/kgと単独で増量して投与した群では、 Edema Indexがそれぞれコント口 ール群の 39%及び 54%までしか低下しなかった。

Claims

請求の範囲
[I] 2 べンジルー 5—（4 クロ口フエ-ル）ー6— [4 （メチルチオ）フエ-ル ] 2H— ピリダジンー3 オン及び COX2阻害剤を含有する関節リウマチの予防及び/又は 治療薬。
[2] COX2阻害剤力 カルボン酸系、エノ—ル酸系、トリサイクリック系の COX2阻害剤で ある請求項 1記載の関節リウマチの予防及び Z又は治療薬。
[3] COX2阻害剤力 ジクロフェナク又はその塩、ケトプロフェン又はその塩、メロキシカ ム及びセレコキシブ力 選ばれる阻害剤である請求項 1記載の関節リウマチの予防 及び Z又は治療薬。
[4] 関節リウマチが関節の炎症を伴うものである請求項 1記載の関節リウマチの予防及び Z又は治療薬。
[5] 剤形が経口投与製剤である請求項 1記載の関節リウマチの予防及び Z又は治療薬
[6] 2 べンジルー 5—（4 クロ口フエ-ル）ー6—[4 （メチルチオ）フエ-ル ] 2H— ピリダジン 3 オン及び COX2阻害剤の有効量を投与することを特徴とする関節リ ゥマチの処置方法。
[7] COX2阻害剤力 カルボン酸系、エノ—ル酸系、トリサイクリック系の COX2阻害剤で ある請求項 6記載の処置方法。
[8] COX2阻害剤力 ジクロフェナク又はその塩、ケトプロフェン又はその塩、メロキシカ ム及びセレコキシブ力 選ばれる阻害剤である請求項 6記載の処置方法。
[9] 関節リウマチが関節の炎症を伴うものである請求項 6記載の処置方法。
[10] 投与手段が経口投与である請求項 6記載の処置方法。
[II] 2 ベンジル 5—（4 クロ口フエ-ル） 6— [4 （メチルチオ）フエ-ル] 2H— ピリダジンー3 オン及び COX2阻害剤の関節リウマチの予防及び/又は治療薬の 製造のための使用。
[12] COX2阻害剤力 カルボン酸系、ェノール酸系、トリサイクリック系の COX2阻害剤で ある請求項 11記載の使用。
[13] COX2阻害剤力 ジクロフェナク又はその塩、ケトプロフェン又はその塩、メロキシカ ム及びセレコキシブ力 選ばれる阻害剤である請求項 11記載の使用。
[14] 関節リウマチが関節の炎症を伴うものである請求項 11記載の使用。
[15] 剤形が経口投与製剤である請求項 11記載の使用。
PCT/JP2006/306363 2005-03-29 2006-03-28 関節リウマチの予防及び／又は治療薬 WO2006104172A1 (ja)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11/909,774 US20090018121A1 (en) 2005-03-29 2006-03-28 Preventive and/or therapeutic agent for rheumatoid arthritis
EP06730311A EP1864663A1 (en) 2005-03-29 2006-03-28 Preventive and/or therapeutic agent for rheumatoid arthritis
JP2007510548A JPWO2006104172A1 (ja) 2005-03-29 2006-03-28 関節リウマチの予防及び／又は治療薬

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US66585205P 2005-03-29 2005-03-29
US60/665,852 2005-03-29
US74065805P 2005-11-30 2005-11-30
US60/740,658 2005-11-30
US75625405P 2005-12-27 2005-12-27
US60/756,254 2005-12-27
US75856906P 2006-01-13 2006-01-13
US60/758,569 2006-01-13

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2006104172A1 true WO2006104172A1 (ja) 2006-10-05

Family

ID=37053428

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2006/306363 WO2006104172A1 (ja) 2005-03-29 2006-03-28 関節リウマチの予防及び／又は治療薬

Country Status (5)

Country Link
US (1) US20090018121A1 (ja)
EP (1) EP1864663A1 (ja)
JP (1) JPWO2006104172A1 (ja)
KR (1) KR20080002790A (ja)
WO (1) WO2006104172A1 (ja)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1941911A4 (en) * 2005-10-28 2011-01-12 Kowa Co METHOD FOR PREVENTING AND / OR TREATING RHEUMATOID ARTHRITIS
US20090203701A1 (en) * 2006-06-29 2009-08-13 Kowa Co., Ltd Prophylactic and/or therapeutic agent for rheumatoid arthritis

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999025697A1 (fr) * 1997-11-19 1999-05-27 Kowa Co., Ltd. Nouveaux derives de pyridazine et medicaments contenant ces composes comme principe actif
JP2000198776A (ja) * 1997-11-19 2000-07-18 Kowa Co 新規ピリダジン誘導体及びこれを有効成分とする医薬
JP2002509529A (ja) * 1996-12-06 2002-03-26 アムジェン インコーポレイテッド Ｉｌ−１媒介疾患を処置するためにｉｌ−１インヒビターを使用する組合せ療法
WO2003042191A1 (en) * 2001-11-12 2003-05-22 Pfizer Products Inc. Benzamide and heteroarylamide as p2x7 receptor antagonists
JP2003183263A (ja) * 2001-11-12 2003-07-03 Pfizer Prod Inc Ｎ−アルキル−アダマンチルトリアジニルベンズアミド誘導体

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200500065A (en) * 2003-05-21 2005-01-01 Wyeth Corp Antiarthritic combinations

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002509529A (ja) * 1996-12-06 2002-03-26 アムジェン インコーポレイテッド Ｉｌ−１媒介疾患を処置するためにｉｌ−１インヒビターを使用する組合せ療法
WO1999025697A1 (fr) * 1997-11-19 1999-05-27 Kowa Co., Ltd. Nouveaux derives de pyridazine et medicaments contenant ces composes comme principe actif
JP2000198776A (ja) * 1997-11-19 2000-07-18 Kowa Co 新規ピリダジン誘導体及びこれを有効成分とする医薬
WO2003042191A1 (en) * 2001-11-12 2003-05-22 Pfizer Products Inc. Benzamide and heteroarylamide as p2x7 receptor antagonists
JP2003183263A (ja) * 2001-11-12 2003-07-03 Pfizer Prod Inc Ｎ−アルキル−アダマンチルトリアジニルベンズアミド誘導体

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
SANO H.: "NSAIDs to COX-2 Sogaiyaku", IGAKU NO AYUMI, vol. 199, no. 5, 3 November 2001 (2001-11-03), pages 336 - 344, XP003004772 *

Also Published As

Publication number Publication date
US20090018121A1 (en) 2009-01-15
EP1864663A1 (en) 2007-12-12
KR20080002790A (ko) 2008-01-04
JPWO2006104172A1 (ja) 2008-09-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2006035876A1 (ja) 関節リウマチの予防及び／又は治療薬
Munir et al. Nonopioid analgesics
CN101098697B (zh) 与抑制巨噬细胞游走抑制因子有关的化合物、组合物、其制备方法和使用方法
KR20000011082A (ko) 사이클로옥시게나제-2로 매개된 질환의 1일 1회 치료용 조성물
JP2002525298A (ja) トロンビン阻害剤の投与による炎症疾患の処置法
US20160030441A1 (en) Niacin mimetics, and methods of use thereof
US8937063B2 (en) Niacin mimetics, and methods of use thereof
Tiippana et al. Effect of paracetamol and coxib with or without dexamethasone after laparoscopic cholecystectomy
TW201815420A (zh) 使用fxr促效劑之方法
KR20170031786A (ko) 다발성 골수종을 치료하기 위한 약물 병용물
TW201811372A (zh) 利用fxr促效劑之方法
JP2001520174A (ja) 心血管疾患および脳血管疾患に関するリスクを低下させる併用療法
WO2006104172A1 (ja) 関節リウマチの予防及び／又は治療薬
EP1841730A1 (en) Cathepsin k inhibitors and atherosclerosis
WO2007026737A1 (ja) 関節リウマチの予防及び／又は治療法
CN105837425A (zh) (2e, 6e)-2-(3,5-二甲氧基苯基亚甲基)-6-(4-氯苯基亚甲基)环己酮及其衍生物的新应用
JP2011088919A (ja) アゴメラチンとノルアドレナリン再取り込み阻害剤との新たな組み合わせ、及びそれを含有している医薬組成物
JP2010505844A (ja) Ｓ−ニトロソチオール化合物および関連誘導体
US20090131443A1 (en) Method for prevention and/or treatment of rheumatoid arthritis
JP2011032262A (ja) Ｎｓａｉｄの長期使用のための医薬組成物
WO2024035859A1 (en) Combination therapies for treating inflammation
Taniguchi et al. Interaction between enoxacin, a new antimicrobial, and nimesulide, a new non-steroidal anti-inflammatory agent in mice
JP2021534141A (ja) アルコール使用障害の治療剤
EP2033646A1 (en) Prophylactic and/or therapeutic agent for rheumatoid arthritis
JPWO2021021915A5 (ja)

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 200680010618.X

Country of ref document: CN

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2007510548

Country of ref document: JP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2006730311

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 11909774

Country of ref document: US

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1020077022304

Country of ref document: KR

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: RU

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2006730311

Country of ref document: EP