WO2006101104A1 - Agent for treatment of arthritis - Google Patents

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WO2006101104A1
WO2006101104A1 PCT/JP2006/305647 JP2006305647W WO2006101104A1 WO 2006101104 A1 WO2006101104 A1 WO 2006101104A1 JP 2006305647 W JP2006305647 W JP 2006305647W WO 2006101104 A1 WO2006101104 A1 WO 2006101104A1
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WO
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arthritis
compound
mmol
dihydro
ethyl
Prior art date
Application number
PCT/JP2006/305647
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French (fr)
Japanese (ja)
Inventor
Ichiro Miki
Masako Uchii
Chikara Murakata
Yoshinori Yamashita
Toshio Suda
Original Assignee
Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.
Fujifilm Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd., Fujifilm Corporation filed Critical Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.
Publication of WO2006101104A1 publication Critical patent/WO2006101104A1/en

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D285/135—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to a therapeutic and Z or preventive agent for arthritis containing a thiadiazoline derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Osteoarthritis is caused by aging and mechanical stress, and the destruction of the articular cartilage surface and the accompanying proliferation of new cartilage at the joint margin, joint deformation, and slow degeneration of the joint cartilage.
  • a monoarthritic disorder often characterized by pain and loss of function (Am. Fam. Physician, 61 ⁇ , p. 1795 (2000))
  • pharmacotherapy for rheumatoid arthritis mainly includes anti-rheumatic drugs such as various nonsteroidal anti-inflammatory drugs, steroidal drugs such as prednisolone or methotrexate, mainly to reduce joint pain and inflammation.
  • anti-rheumatic drugs such as various nonsteroidal anti-inflammatory drugs, steroidal drugs such as prednisolone or methotrexate, mainly to reduce joint pain and inflammation.
  • steroidal drugs such as prednisolone or methotrexate
  • non-steroidal anti-inflammatory drugs and steroids such as prednisolone, and in ankylosing arthritis
  • non-steroidal anti-inflammatory drugs, anti-rheumatic drugs such as sulfasalazine
  • synovial proliferation associated with psoriasis patients bone destruction Psoriasis arthritis leading to non-steroidal anti-inflammatory drugs
  • intrarural injection of anti-rheumatic drugs and steroids and intervertebral disk disease with destruction of extracellular matrix of intervertebral discs
  • non-steroidal anti-inflammatory drugs and analgesics acute Non-steroidal anti-inflammatory drugs and colchicine are used for treatment of crystalline synovitis.
  • M-phase kinesin is a protein involved in M-phase spindle regulation, and plays an essential role in the progression of the M phase of the cell cycle! /.
  • M-phase kinesin Easy Five (Eg5)
  • Eg5 M-phase kinesin Easy Five
  • M-phase kinesin Easy Five is a homotetrameric bipolar molecule that bridges two microtubules in the same direction, toward the + (plus) end. Move and slide between two anti-parallel microtubules, separating the (minus) ends of the microtubules to separate the spindle poles and form a bipolar spindle structure Known to be involved [Cell, 8 3 (, p.
  • Eg5 inhibitors are considered promising as therapeutic agents for diseases involving cell proliferation [WO200 1/98278, WO2002 / 56880, WO2002 / 57244, “Trends in Cell Biology”, 12 ⁇ , p. 585 (2002)].
  • Eg5 inhibitors for example, quinazolin-4-one derivatives (WO200lZ30768, WO2003 / 039 460, etc.), trimethane derivatives (WO2002Z56880), thiadiazoline derivatives (see Patent Documents 1 to 3) and the like are known.
  • Non-patent Documents thiadiazoline derivatives having a lower alkanoylamino group at the 2-position, a lower alkanol group at the 4-position, a substituted or unsubstituted aryl group and a lower alkyl group at the 5-position are known (Non-patent Documents). 1 to 3).
  • thiadiazoline derivatives useful as antitumor agents are known (see Patent Documents 2 to 4).
  • compounds represented by the following formulas (P) to (U) are known to suppress the growth of colon cancer cells (see Patent Document 4).
  • Patent Document 1 International Publication No. 2004-092147 Pamphlet
  • Patent Document 2 Pamphlet of International Publication No. 2004-111023
  • Patent Document 3 Pamphlet of International Publication No. 2004-111024
  • Patent Literature 4 Pamphlet of International Publication No. 2003—051854
  • Non-Patent Document 1 “Journal 'Ob' Chemical 'Society' Chemical 'Communications (J. Chem. Soc. Chem. Comm.)”, 1982, p. 901
  • Non-Patent Document 2 "Archives Pharm.Res", 2002, 25th, p. 250
  • Non-Patent Document 3 CAS Registry Database (Registration Number: 352225-16-2, 332 389—23—8, 332389—24—9, 332389—25—0, 443105—83—7, 443105—73—5, 443105—51—9, 443105—46—2, 443105—41—7, 443105- 3 4-8, 443105- 88- 2, 443105- 78-0, 443105- 56-4, 432536- 58-8)]
  • the object of the present invention is to provide arthritis (for example, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, arthritis associated with systemic lupus erythematosus, ankylosing arthritis) containing a thiadiazoline derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • arthritis for example, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, arthritis associated with systemic lupus erythematosus, ankylosing arthritis
  • a thiadiazoline derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Psoriasis arthritis intervertebral disc disease, acute crystalline synovitis gout, pseudogout, etc.
  • Means for solving the problem for solving the problem
  • the present invention relates to the following (1) to (19).
  • n an integer from 1 to 3
  • R 1 represents a hydrogen atom
  • R 2 represents lower alkyl
  • R 1 and R 2 together represent alkylene
  • R 3 represents lower alkyl
  • R 4 is a hydrogen atom
  • Kiramino di-lower alkylamino-substituted N-hydroxy-lower alkylamino-substituted amino-substituted lower alkylthio, lower alkylamino-substituted lower alkylthio and di-lower alkyl Amino-substituted lower alkylthio group, which is a group force, and represents a lower alkyl optionally having 1 to 2 substituents, or a lower alkyl).
  • R 7 is hydroxy, lower alkoxy, amino-substituted lower alkylamino and di-lower alkylamino group selected] Lower alkyl optionally having 1 to 2 substituents, COR 8 (Wherein R 8 is a group consisting of hydroxy, lower alkoxy, amino-containing lower alkylamino-containing di-lower alkylamino-containing carboxy, phenol, hydroxyphenol, imidazolyl, guazyl, methylthio, and lower alkoxycarboaminoamino groups. Selected from 1 to 2 substituents selected from! /, May! /, Substituted with lower alkyl, lower alkoxy carbo or oxo, and may be nitrogen-containing aliphatic hetero Represents a cyclic group, or a lower alkoxy) or a hydrogen atom] or
  • R 9 represents a lower alkyl optionally having 1 to 2 substituents selected from the group consisting of hydroxy, lower alkoxy, amino-substituted lower alkylamino and di-lower alkylamino
  • R 5 represents a halogen, hydroxy, lower alkoxy, nitro, amino-cyano and carboxy group forces that are also selected and a thiadiazoline derivative represented by A therapeutic and Z or prophylactic agent for arthritis containing the pharmacologically acceptable salt thereof.
  • R 4 is NHSO R 6 (wherein R 6 is as defined above)
  • Arthritis is rheumatoid arthritis, osteoarthritis, arthritis associated with systemic lupus erythematosus, ankylosing arthritis, psoriatic arthritis, intervertebral disc disease, acute crystalline synovitis gout and pseudopain wind power group selection (1)
  • the therapeutic and Z or preventive agent according to any one of (11).
  • the thiadiazoline derivative according to any one of (1) and (11) or a pharmacological thereof A method for the treatment and / or prevention of arthritis comprising administering an effective amount of an acceptable salt.
  • Arthritis is rheumatoid arthritis, osteoarthritis, arthritis associated with systemic lupus erythematosus, ankylosing arthritis, psoriatic arthritis, intervertebral disc disease, acute crystalline synovitis gout and pseudo-pain wind power group selection (14) The method according to (14).
  • arthritis containing a thiadiazoline derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient for example, arthritis associated with rheumatoid arthritis, osteoarthritis, systemic lupus erythematosus, ankylosing arthritis, psoriasis
  • Treatment and Z or prophylactic agents for osteoarthritis, intervertebral disc disease, acute crystalline synovitis, gout, pseudogout, etc. can be provided.
  • Examples of the lower alkyl moiety in are linear or branched alkyl having 1 to 10 carbon atoms, and more specifically methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl.
  • the lower alkenyl includes, for example, linear or branched C2 to L0 alkenyl, and more specifically, bur, aryl, 1-probe, butyl, pentale, Examples include hexyl, heptul, octenyl, nonel, and desal.
  • Aaryl includes, for example, aryl having 6 to 14 carbon atoms, and more specifically phenyl, naphthyl and the like.
  • the alkylene includes, for example, linear or branched alkylene having 1 to 10 carbon atoms, and more specifically, methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, hepta. Examples include methylene, otatamethylene, nonamethylene, decamethylene, propylene, ethylethylene, methylmethylene, dimethylmethylene and the like.
  • the nitrogen-containing aliphatic heterocyclic group for example, a 5-membered or 6-membered monocyclic aliphatic heterocyclic group containing at least one nitrogen atom, or a bicyclic ring condensed with a 3- to 8-membered ring Or a condensed aliphatic heterocyclic group containing at least one nitrogen atom, and more specifically, aziridinyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidino, piperidinyl, perhydroazepinel, perhydroazosilane- Imidazolidyl, pyrazolidyl, piperazil, monoreforino, monoreforinol, thiomorpholino, thiomonoreforinole, homopiperazinyl, tetrahydroquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl, dihydroindolinyl, dihydroisoindolinyl, etc
  • Halogen means each atom of fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • R 1 is preferably a hydrogen atom.
  • R 2 is preferably methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl and the like, more preferably methyl, tert-butyl and the like.
  • the alkylene formed by combining R 1 and R 2 together is preferably trimethylene, tetramethylene, pentamethylene and the like.
  • R 3 is preferably methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, sec butyl, tert butyl and the like, more preferably methyl, ethyl, isopropyl, tert butyl and the like.
  • R 4 is preferably NHSO R 6B [wherein R 6B is methyl, ethyl, propyl, vinyl,
  • Aminomethyl 1-aminoethyl, 2-aminoethyl, 1-aminopropyl, 2-aminopropyl, 3-aminopropyl, methylaminomethyl, 1- (methylamino) ethyl, 2- (methylamino) ethyl, 1- (methylamino) propyl, 2 -(Methylamino) propyl, 3 (methylamino) propyl, dimethylaminomethyl, 1 (dimethylamino) ethyl, 2- (dimethylamino) ethyl, 1 (dimethylamino) propyl, 2- (dimethylamino) propyl, 3 (dimethylamino) propyl, Ethylaminomethyl, 1- (ethylamino) ethyl, 2- (ethylamino) ethyl, 1- (ethylamino) propyl, 2- (ethylamino) propy
  • NHCOR 8B (wherein R 8B is as defined above), CONHR 9B (wherein R 9B is as defined above), etc., more preferably NHSO R 6B (wherein R is 6B is the same as above
  • NHCOR 8BB (wherein R 8BB represents methoxy, ethoxy, n-butoxy, sec butoxy, ter t butoxy, etc.), CONHR 9B (wherein R 9B is as defined above), etc. Even more preferably, NHSO R 6B (wherein R 6B is as defined above), NHCOR 8BB (wherein
  • R 8BB is as defined above.
  • R 5 is preferably a file.
  • n is preferably 1 or 2.
  • R 1 is a hydrogen atom and R 2 is methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl or the like, or R 1 and R 2 together are trimethylene , Tetramethylene, pentamethylene, etc.
  • R 3 is methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, etc.
  • R 4 is NHSO R 6B (where R 6B is As defined above), NHR 7B (wherein R 7
  • N is 1 or 2 is preferred.
  • R 1 is a hydrogen atom
  • R 2 is methyl, tert-butyl, etc. or R 1 and R 2 together Represents trimethylene, tetramethylene, etc.
  • R 3 is methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, etc.
  • R 4 is NHSO R 6B (wherein R 6B is as defined above)
  • NHCOR 8B (wherein R 8B is as defined above), CONHR 9B (wherein R 9B is as defined above), R 5 is phenyl, and n is 1 or 2 R 1 is a hydrogen atom, R 2 force is a force such as tert-butyl, or R 1 and R 2 together represent trimethylene, tetramethylene, etc., and R 3 is methyl. , Ethyl, isopropyl, tert-butyl, etc., and R 4 is NHSO R 6B (wherein R 6B is as defined above), NHCOR 8BB (wherein R 6B is as defined above), NHCOR 8BB (wherein R 6B is as defined above), NHCOR 8BB (wherein R 6B is as defined above), NHCOR 8BB (wherein R 6B is as defined above), NHCOR 8BB (wherein R 6B is as defined above), NHCOR 8BB (wherein R 6B is as defined above), NHCOR 8BB (wherein R 6B is as defined
  • R 8BB is as defined above
  • CONHR 9B wherein R 9B is as defined above
  • R 5 is a file
  • n 1 or 2.
  • R 1 is a hydrogen atom
  • a force is R 2, etc.
  • R 4 is NHSO R 6B (wherein R 6B is as defined above), NHCOR TM (where R 8BB is
  • R 5 is phenyl and n is 1 or 2.
  • the sodium D line (wavelength: 589.3) when compound (I) is dissolved in methanol.
  • the compound having a negative specific rotation at 20 ° C with respect to (nm) is preferred.
  • the asymmetric center to which R 5 is bonded is the R configuration
  • n is 2 or 3
  • the S configuration is preferred that the compounds (I) and ( ⁇ ) are preferably compounds having a configuration represented by the following formula (Z).
  • the pharmacologically acceptable salts of compound (I) include, for example, pharmacologically acceptable acid addition salts, metal salts, ammonium salts, organic amine addition salts, amino acid addition salts, and the like. To do.
  • examples of the pharmacologically acceptable acid addition salt of compound (I) include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, and phosphate, acetate, maleate, fumarate, kenate, and the like.
  • Examples of pharmaceutically acceptable metal salts include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as magnesium salt and calcium salt, aluminum salt,
  • Examples of the pharmacologically acceptable ammonium salt include zinc salts and the like, and examples thereof include salts such as ammonium and tetramethylammonium, which are pharmaceutically acceptable organic amines.
  • Examples of the addition salt include addition salts such as morpholine and piperidine, and examples of the pharmacologically acceptable amino acid addition salt include lysine, glycine, ferulalanin, aspartic acid, glutamic acid. Addition salts, such as acid, and the like.
  • Examples of the salt of compound (I) include trifluoroacetate and trifluoromethanesulfonate in addition to the pharmacologically acceptable salts shown above.
  • Compound (I) is WO2003 / 051854, WO2004 / 092147, WO2004 / 11102
  • racemate (la) obtained by the method described in 4 or the like is subjected to preparative high-speed liquid chromatography matography using an optical isomer separation column [for example, CHIRALPAK AD (manufactured by Daicel Chemical Industries, Ltd.)] It can be produced by resolving each stereoisomer.
  • an optical isomer separation column for example, CHIRALPAK AD (manufactured by Daicel Chemical Industries, Ltd.)
  • Compound ( ⁇ ) can also be produced according to the following steps.
  • R 1Q is an optically active substituent having one asymmetric center, for example, optically active C alkyl, optically active
  • C alkyl part of C alkyl and C alkoxy is, for example,
  • Compound (A; racemate) obtained by the method is an optically active acylating agent (wherein R 1Q COX (wherein R 1Q is as defined above, X represents a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, etc.)), (R 10 CO) 0 (wherein R 1Q is as defined above) and the like; for example, chloride (R)-(-)-2-phenol
  • Methyl pionyl, chloride)-(+)-2-phenylpropionyl, etc.] are reacted according to the method described in, for example, Shinkengaku Kagaku Koza, No. 14, p. 1142 (1978), Maruzen Co., Ltd.
  • To obtain the compound (B; diastereomeric mixture) step 1).
  • the diastereomers are separated by means of silica gel column chromatography, recrystallization or the like to obtain the compound (C; one diastereomer) (Step 2).
  • the obtained compound (C) is treated with a reducing agent such as sodium borohydride according to the method described in, for example, WO2003Z051854 and converted to the compound (D) (step 3).
  • the compound ( ⁇ ) can be produced by carrying out an acylation etc. according to the method described in WO2003Z051854 or the like (step 4).
  • n 1 and R 4 is NHSO R 6 (wherein R 6 is as defined above) or N
  • Compound (Ila), which is HR 7 (wherein R 7 is as defined above), can be produced according to the following steps.
  • R 1 ⁇ 2 is NHSO R 6 (wherein R 6 is as defined above) or NHR 7 (wherein R 7 is the same as before)
  • a compound (lb; racemate) obtained according to the method described in WO2003 / 051854, WO2004 / 092147, WO2004Z111024, etc. is separated from an optical isomer separation column [for example, CHIR Preparative high performance liquid chromatography using ALPAK AD (manufactured by Daicel Chemical Industries, Ltd.) etc. gives compound (Ic; one enantiomer) (step 1).
  • the obtained compound (Ic) is treated with an acid such as hydrochloric acid or trifluoroacetic acid according to the method described in, for example, WO2004Z111024 to convert it into a compound (Id) (step 2), then the compound.
  • Compound (Ila) can be produced by subjecting compound (Id) to sulfonation, silylation or alkylation according to the method described in, for example, WO2004Z111024 (Step 3).
  • compound (IA) wherein R 1 is a hydrogen atom, R 2 is the same lower alkyl as R 3 and R 4 is tert-butoxycarbonylamino is produced according to the following steps: I will do it.
  • Compound (XI) can be produced by reacting compound (X) with di-tert-butyl dicarbonate in the presence of a base in a suitable solvent.
  • compound (X) is dissolved in a suitable solvent, di-tert-butyl dicarbonate and then a base are added, preferably at a temperature between 0 ° C. and 80 ° C.
  • Compound (XI) can be produced by reacting at a temperature between 0 ° C. and 40 ° C. for 5 minutes to 72 hours, preferably 30 minutes to 4 hours.
  • Di-tert-butyl dicarbonate is preferably 1 to 10 equivalents relative to compound (X) More preferably 1 to 3 equivalents, and still more preferably 1 to 1.2 equivalents.
  • Examples of the solvent include hydrophilic substances such as methanol, ethanol, acetonitrile, dioxane, N, N-dimethylformamide (DMF), N, N-dimethylacetamide (DMA), N-methylpyrrolidone (NMP), and pyridine.
  • hydrophilic substances such as methanol, ethanol, acetonitrile, dioxane, N, N-dimethylformamide (DMF), N, N-dimethylacetamide (DMA), N-methylpyrrolidone (NMP), and pyridine.
  • Organic solvent dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, toluene, methyl acetate, ethyl acetate, propyl acetate, isopropyl acetate, butyl acetate, jetyl ether, tetrahydrofuran (THF), 1,2-dimethoxyethane
  • non-hydrophilic organic solvents such as (DME), water, etc., and these may be used alone or in combination.
  • Preferable examples include non-hydrophilic organic solvents or mixed solvents of non-hydrophilic organic solvents and water, and more preferable organic solvents such as methyl acetate, ethyl acetate, propyl acetate, isopropyl acetate, butyl acetate, or the like.
  • a mixed solvent of an organic solvent and water more preferably ethyl acetate and water (2: 1 to 1: 2, preferably 4: 3 to 3: 4, more preferably 5: 4
  • a mixed solvent of ⁇ 1: 1, more preferably 1: 1) is mentioned.
  • the total amount of the solvent used is, for example, such an amount that the compound (X) has a concentration of 10 to 600 gZL, preferably 20 to 200 gZL, more preferably 30 to 80 gZL.
  • Examples of the base include sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, lithium hydroxide, sodium methoxide, potassium tert-butoxide, triethylamine, diisopropyl.
  • Ethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene (DBU), and the like preferably sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, sodium carbonate, carbonate
  • Examples thereof include potassium, potassium hydroxide, sodium hydroxide and the like, and more preferable examples include sodium hydrogen carbonate and potassium carbonate.
  • the base is preferably used in a large excess amount, more preferably 1 to 30 equivalents, still more preferably 1 to 5 equivalents, and even more preferably 1 to 1.2 equivalents, relative to compound (X).
  • the base is dissolved in an appropriate amount of water, for example, the compound (X) and di-tert-butyl dicarbonate are dissolved in an aqueous solution having a concentration of 1 to 6 molZL, preferably 1.5 to 2.5 molZL.
  • the solution is slowly added with vigorous stirring, preferably at a temperature between 0 ° C and 40 ° C, more preferably between 0 ° C and 10 ° C.
  • Compound (X) can be obtained as a commercial product or, for example, Journal of Med. Chem., 25 ⁇ , p. 1045 (1982); Synthesis, 28 ⁇ . P. 615 (1990) and the like.
  • Compound (XII) can be produced by reacting compound (XI) obtained in Step 1 with thiosemicarbazide in a suitable solvent.
  • the compound (XII) is obtained by dissolving the compound (XI) obtained in the above step 1 in an appropriate solvent, preferably ⁇ 10 ° C. and 60 ° C., more preferably 0 °
  • an appropriate solvent preferably ⁇ 10 ° C. and 60 ° C., more preferably 0 °
  • a solution of thiosemicarbazide in hydrochloric acid is added dropwise at a temperature between C and 20 ° C., preferably at room temperature for 5 minutes to 72 hours, preferably 30 minutes to 4 hours, and then ice-cooled for 30 minutes to
  • the mixture can be produced by stirring for 24 hours, preferably 30 minutes to 4 hours, collecting the precipitated solid, washing the resulting solid, and drying.
  • Solvents include, for example, hydrophilic solvents such as methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, butanol, sec-butanol, tert-butanol, acetonitrile, dioxane, DMF, DMA, NMP, pyridine, dichloromethane, black mouth form, Examples include 1,2-dichloroethane, toluene, ethyl acetate, jetyl ether, non-hydrophilic solvents such as THF and DME, and water. These may be used alone or in combination.
  • hydrophilic solvents such as methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, butanol, sec-butanol, tert-butanol, acetonitrile, dioxane, DMF, DMA, NMP, pyridine, dichloromethane, black mouth form
  • Examples include 1,2-dichloroethane, toluene,
  • a hydrophilic solvent or a mixed solvent of a hydrophilic solvent and water is mentioned, more preferably methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, butanol, sec-butanol, tert-butanol, etc., or these and water.
  • examples thereof include a mixed solvent, more preferably methanol or ethanol, or a mixed solvent of these with water.
  • a mixed solvent with water is particularly preferred, a mixed solvent of methanol or ethanol and water (for example, 9: 1 to 1: 9, preferably 8: 2 to 5: 5, more preferably 7: 3 to 6: 4 (methanol or ethanol: water)) is more preferable.
  • the amount of the solvent used is, for example, such an amount that the compound (XI) has a concentration of 50 to 600 gZL, preferably 80 to 300 gZL, more preferably 100 to 200 g / L.
  • Thiosemicarbazide is preferably used in an amount of 1 to 5 equivalents, more preferably 1 to 3 equivalents, and even more preferably 1.1 to 2.2 equivalents.
  • thiosemicarbazide is used as an acidic aqueous solution of hydrochloric acid, for example, 0.5 to 12 molZL, preferably 0.5 to 6 molZL, more preferably 2 to 3 molZL of thiosemicarbazide in hydrochloric acid such as lOOg to: LkgZL, It is preferably used by dissolving to a concentration of 150 to 300 gZL, more preferably 190 to 230 gZL. It is done.
  • the solvent used in the reaction water or a mixed solvent thereof is used, and these washing solvents are preferably used after cooling. It is preferable to wash with ice-cooled water or a mixed solvent of ice-cooled water and methanol (1: 2 to 2: 1, preferably 1: 1).
  • the obtained solid is dried, for example, under reduced pressure, preferably at a temperature between 10 ° C and 60 ° C for 30 minutes to 72 hours.
  • Compound (IA) is compound ( ⁇ ) in the presence of a base in a solvent, R 3 COX (wherein R 3 and X are as defined above) or (R 3 CO) 0 (wherein R 3 Is the same as above)
  • compound (IA) for compound (IA), compound (XII) is added to a suitable solvent, and R 3 COX (wherein R 3 and X are as defined above) or (R 3 CO) 0 (where R 3
  • Isolation of compound (IA) is preferably carried out by adding hydrochloric acid to the reaction mixture and removing the aqueous phase as necessary, then adding water dropwise, collecting the precipitated solid, washing the resulting solid and drying. This can be done from the beginning.
  • the solvent examples include hydrophilic solvents such as methanol, ethanol, acetone, methyl ethyl ketone, aceto-trinole, propio-trinole, dioxane, DMF, DMA, NMP, pyridine, dichloromethane, chloroform, 1, 2—
  • hydrophilic solvents such as dichloroethane, toluene, ethyl acetate, diethyl ether, THF, DME, water, etc. can be mentioned, and these can be used alone or in combination.
  • hydrophilic solvents more preferred are acetonitrile, propionitol, acetone, methyl ethyl ketone, pyridine and the like, and more preferred are acetonitrile.
  • the amount of the solvent used is, for example, such an amount that the concentration of the compound (XII) is S30 to 600 gZL, preferably 50 to 300 gZL, more preferably 80 to 120 g ZL.
  • Examples of the base include potassium acetate, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium methoxide, potassium tert-butoxide, triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine. , Pyridine, DBU and the like, and preferably pyridine and the like.
  • the base is preferably used in an amount of 2 to 12 equivalents, more preferably 2.5 to 5 equivalents, relative to compound (XII).
  • R 3 COX examples include R 3 COCl, R 3 COBr, etc., and preferably 2 to 10 equivalents, more preferably 2.5 to 3.5 equivalents, relative to compound (XII).
  • (R 3 CO) O is
  • the compound (:) is preferably used in an amount of 2 to: LO equivalent, more preferably 2.5 to 3.5 equivalent. These are preferably added dropwise to the mixture of compound (ii), base and solvent with stirring under ice cooling.
  • a method such as filtration can be used to obtain the precipitated solid.
  • a solvent used in the reaction for example, water, a solvent used in the reaction, or a mixed solvent thereof can be used, and these are preferably used after cooling. It is preferable to wash with a mixed solvent (30: 1 to 1: 1, preferably 15: 1 to 5: 1) of the solvent used for the cooled reaction, followed by washing with cold water.
  • the obtained solid can be dried, for example under reduced pressure, preferably 1-7 at a temperature between 10 ° C and 70 ° C.
  • R 1 is a hydrogen atom
  • R 2 is the same lower alkyl as R 3
  • R 4 The compound ( ⁇ ) which is a force Stert-butoxycarbolumino can also be produced according to the method described in Production Method 2, for example, using the compound ( ⁇ ) obtained in Production Method 5 or the like.
  • Compound (IB) or ( ⁇ ) can be produced by treating compound (IA) or ( ⁇ ) obtained by production method 1, 2, 3, 5, 6, etc. with an appropriate acid.
  • the hydrochloride of the compound (IB) or ( ⁇ ) is obtained by converting the compound (IA) or ( ⁇ ) obtained by the production method 1, 2, 3, 5, 6, etc. If necessary, it can be prepared by dissolving in an appropriate solvent and treating with a solution containing, for example, sodium chloride and hydrogen. The treatment is preferably carried out at a temperature between 0 ° C and 60 ° C, more preferably between 5 ° C and 40 ° C for 5 minutes to 72 hours, preferably 1 to 12 hours, optionally under ice cooling. Stir for another 10 to 4 hours. Is called. Isolation of the hydrochloride salt of the compound (IB) or (IV) is preferably performed, for example, by solid solution precipitated in the mixture, and if necessary, washing and drying.
  • hydrogen chloride is, for example, 1 to 12 molZL, preferably 1 to 8 molZL, more preferably. Is a solution dissolved at a concentration of 2 to 6 molZL.
  • a solvent such as methyl acetate, ethyl acetate, propyl acetate, isopropyl acetate, butyl acetate, more preferably ethyl acetate has a hydrogen chloride salt of, for example, 1 to 12 molZL, preferably 1 to 8 molZL, more preferably 2 to 6 molZL. Examples thereof include 4 mol ZL salt-hydrogen-ethyl acetate.
  • the solvent that dissolves the compound (IA) or (IV) include the same solvents as the above-mentioned solution containing hydrogen chloride, and specific examples include ethyl acetate.
  • a technique such as filtration can be used.
  • the obtained solid is preferably washed with the same solvent as the above-mentioned solution containing the hydrogen chloride and hydrogen, specifically, preferably with cold ethyl acetate.
  • the obtained solid is dried, for example, under reduced pressure, preferably at 10 ° C and 120 ° C, more preferably at a temperature between 20 ° C and 100 ° C, and even more preferably at a temperature between 30 ° C and 80 ° C for 1 to 72 hours, Preferably it is performed for 1 to 24 hours.
  • R 4 is NHSO R 6 (wherein R 6 is as defined above), NHR 7e (wherein,
  • R 7C may have 1 to 2 substituents selected from the group consisting of hydroxy, lower alkoxy, amino-substituted lower alkylamino and di-lower alkylamino in the definition of R 7 V,
  • a compound (ICa), (ICb) or (ICc) which is lower alkyl) or NHCOR 8 (wherein R 8 is as defined above) can also be produced according to the following steps.
  • Compound (ICa) is compound (IB) obtained by production method 1, 2, 4, 7, etc. in an appropriate solvent in an amount of 1 to 20 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents of R 6 SO X (wherein R 6 and X are the same as above.
  • Examples of the solvent include dichloromethane, chloroform, 1,2 dichloroethane, toluene, ethyl acetate, acetonitrile, jetyl ether, THF, DME, dioxane, DMF, DMA, NMP, pyridine, and the like. Used alone or in combination.
  • Examples of the base include sodium bicarbonate, potassium carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium methoxide, potassium tret butoxide, triethylamine, diisopropyl propylamine, N-methylmorpholine, pyridine, DBU and the like. .
  • Compound (ICb) is compound (IB) obtained by production method 1, 2, 4, 7, etc., in an appropriate solvent, 1 to 20 equivalents of R 7e X (wherein R 7e and X are And is allowed to react at a temperature between 20 ° C. and 150 ° C. for 5 minutes to 72 hours, if necessary, in the presence of 0.5 to 20 equivalents of a base.
  • solvent examples include dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, toluene, ethyl acetate, acetonitrile, jetyl ether, THF, DME, dioxane, DMF, DMA, NMP, pyridine, and the like. Or mixed.
  • Examples of the base include sodium bicarbonate, potassium carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium methoxide, potassium tret butoxide, triethylamine, diisopropyl propylamine, N-methylmorpholine, pyridine, DBU and the like.
  • compound (ICb) may be prepared by subjecting compound (IB) obtained by production method 1, 2, 4, 7 etc. to a suitable solvent, preferably 1 to 20 equivalents, more preferably 1 to 5 equivalents of R.
  • Ketone or aldehyde corresponding to rc eg, formaldehyde when R rc is methyl, acetoaldehyde when ethyl, acetone when isopropyl, etc.
  • rc formaldehyde when R rc is methyl, acetoaldehyde when ethyl, acetone when isopropyl, etc.
  • 1 to 20 equivalents preferably 1 to Produced by reacting for 5 minutes to 72 hours at a temperature between 20 ° C and 150 ° C in the presence of 5 equivalents of reducing agent, and preferably 1 to 20 equivalents, more preferably 1 to 5 equivalents of acid. can do.
  • Examples of the reducing agent include sodium borohydride, sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride and the like.
  • Examples of the acid include hydrochloric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid and the like.
  • solvent examples include methanol, ethanol, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, toluene, ethyl acetate, acetonitrile, jetyl ether, THF, DME, dioxane, DMF, DMA, NMP, water, and the like. These are used alone or in combination.
  • Compound (ICc) is obtained by reacting compound (IB) obtained by production method 1, 2, 4, 7 or the like with 1 to 20 equivalents of R 8 COX (wherein R 8 and X in the absence of solvent or in a suitable solvent). Are as defined above) or (R 8 CO) 0 (wherein R 8 is as defined above), and if necessary, 0.5 to 20 equivalents
  • It can be prepared by reacting at a temperature between 20 ° C and 150 ° C for 5 minutes to 72 hours in the presence of a base.
  • Examples of the solvent include dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, toluene, ethyl acetate, acetonitrile, jetyl ether, THF, DME, dioxane, DMF, DMA, NMP, pyridine, and the like. Or mixed.
  • Examples of the base include sodium bicarbonate, potassium carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium methoxide, potassium tret butoxide, triethylamine, diisopropyl propylamine, N-methylmorpholine, pyridine, DBU and the like.
  • the compound (ICa) having the same configuration as the compound ( ⁇ ⁇ ⁇ ) can be obtained by performing the same operation as above by using the compound ( ⁇ ) obtained by the production methods 2 and 7 instead of the compound (IB). ⁇ (ICb) can be produced. [0039] Production method 9
  • R 4 is NHSO CH CH R 4B (wherein R 4B is a lower alkyl group defined by R 6)
  • the compound (IDa) is obtained by reacting the compound (IB) obtained by the production method 1, 2, 4, 7 or the like without a solvent or in an appropriate solvent, preferably in the presence of 1 to 20 equivalents of a base. 1 to 20 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents of C1CH CHSOC1, 20 ° C and 150 ° C, preferably -10 ° C to 30 ° C
  • compound (IB) can be produced by reacting at a temperature of between 5 minutes and 72 hours, preferably between 5 minutes and 5 hours.
  • compound (IB) can also be used as an acid addition salt such as hydrochloride, in which case the base is preferably used in an amount of 2 equivalents or more.
  • Solvents include, for example, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, toluene, ethyl acetate, acetonitrile, jetyl ether, THF, DME, dioxane, DMF, DMA, NMP, N, N, monodimethylimidazolidinone (DMI), pyridine and the like, and these may be used alone or in combination. Ethyl acetate, acetonitrile, etc. are particularly preferred.
  • Examples of the base include sodium bicarbonate, potassium carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium methoxide, potassium tert butoxide, triethylamine, diisopropylpropylamine, N-methylmorpholine, pyridine, N-methylbiperidine, N, N ,-Dimethylbiperazine, DBU, etc.
  • Compound (ID) is a compound (IDa) obtained in Step 1 above, in the absence of a solvent or in a suitable solvent, optionally in the presence of 1 to 10 equivalents of a base, 1 equivalent to a large excess, preferably 5 ⁇ 100 equivalents, more preferably 10-20 equivalents of R 4 4D NH (wherein R 4e and R 4D are the same or different and are substituted with a hydrogen atom, hydroxy or a lower alkyl substituent defined by R 6).
  • R 4E SH wherein R 4E is a lower alkyl substituent as defined for R 6 in the lower alkyl substituent, lower alkylthio, lower alkyl).
  • Amino-substituted lower alkylthio and di-lower alkylamino-substituted lower alkylthio amino-substituted lower alkyl, lower alkylamino-substituted lower alkyl and di-lower alkyl Represent the Ruamino substituted lower alkyl), 10 ° C and 0.99 ° C, preferably at a temperature between 10 ° C and 40 ° C, it can be prepared by reacting 5 minutes to 72 hours.
  • Solvents include, for example, methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, butanol, dichloromethane, chlorophenol, 1,2-dichloroethane, toluene, ethynole acetate, acetonitrile, jetyl ether, THF, DME, dioxane, DMF, Examples thereof include DMA, NMP, pyridine, water and the like, and these are used alone or in combination. Methanol, ethanol, etc., or a mixed solvent of these with water is preferred.
  • Examples of the base include sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium methoxide, potassium tert butoxide, triethylamine, diisopropyl tyramine, N-methylmorpholine, pyridine, DBU and the like. .
  • Some of the compounds (I) and ( ⁇ ) may have stereoisomers such as geometric isomers and optical isomers, positional isomers, tautomers and the like. All possible isomers and mixtures thereof, including these, can be used for the treatment of arthritis and Z or prophylactic agents.
  • the salt of compound (I) or ( ⁇ ) when compound (I) or ( ⁇ ) is obtained, when compound (I) or ( ⁇ ) is obtained in the form of a salt, it can be purified as it is, or when it is obtained in the free form.
  • Compound (I) or ( ⁇ ) may be dissolved or suspended in an appropriate solvent, and a salt may be formed by adding an acid or base to isolate and purify.
  • compounds (I) and ( ⁇ ) and their pharmacologically acceptable salts may exist in the form of adducts with water or various solvents, and these adducts are also present in the present invention. It can be used for the treatment of arthritis and as an epilepsy or prevention agent.
  • Test Example 1 Inhibition of human synovial cell proliferation from patients with rheumatoid arthritis
  • Human synovial cells derived from patients with rheumatoid arthritis (purchased from Toyobo Co., Ltd.) are suspended in 10% by volume (vol%) urine fetal serum-added DMEM medium (culture medium; purchased from Invitrogene), and 1,000 pieces each Each well of a 96-well culture plate was seeded. After 24 hours of incubation, remove the culture medium of each well, and add RPMI-1640 medium supplemented with 10% (vol%) urchin fetal serum supplemented with 1 ⁇ molZL of each test compound (purchased from Sigma-Aldrich) 200 L each was added to each weinole.
  • urine fetal serum-added DMEM medium culture medium; purchased from Invitrogene
  • compounds (I) and ( ⁇ ) inhibit the growth of human synovial cells from patients with rheumatoid arthritis. It is thought that arthritis diseases can be treated by suppressing synovial proliferation (Ikuo Amagasaki, Concept and Practice of Rheumatoid Arthritis Treatment, Advanced Medical Company (1997)), Compound (I ) And ( ⁇ ) are thought to suppress arthritis such as rheumatoid arthritis. That is, it is considered that compounds (I) and ( ⁇ ⁇ ) are useful as a therapeutic and Z or prophylactic agent for arthritis such as rheumatoid arthritis.
  • Test Example 2 Inhibition of antigen-specific lymphocyte proliferation
  • the sushi cartilage type II collagen solution (manufactured by Collagen Technology Training Company) is mixed with Freund's complete adjuvant (manufactured by Jatron) under ice-cooling to form an emulsion, and the final concentration of type II collagen is 1.5 mgZmL. It adjusted so that it might become.
  • the mice were sensitized by injecting 100 / z L into the ridge skin of DBAZU mice (male, Charles Charles Japan Ltd.).
  • lymphocytes were collected from lymph nodes in the inguinal region, and RPMI — 1640 medium supplemented with 50 / z molZL mercaptoethanol (purchased from Wako Pure Chemical Industries) and 10% by volume (vol%) urine fetal serum ( Sigma-purchased from Aldrich) and inoculated 500,000 pieces on each well of a 96-well culture plate.
  • cocoon cartilage-derived type IV collagen was added to each well to a concentration of 50 gZmL, and each test compound was added to a concentration of 1 ⁇ molZL.
  • compounds (I) and (IV) inhibit the proliferation of antigen-specific lymphocytes, that is, suppress the proliferation and activity of T cells.
  • drugs such as arthritis, drugs that suppress T cell proliferation are used for treatment (Atsuo Kashiwazaki, Rheumatoid Arthritis Treatment Approach and Practice, Advanced Medical Company (1997)), Compound (I) and ( Ii) is considered to suppress arthritis such as rheumatoid arthritis. That is, it is considered that compounds (I) and ( ⁇ ) are useful as a therapeutic and Z or prophylactic agent for arthritis such as rheumatoid arthritis.
  • Recombinant human Eg5 motor domain protein was prepared by referring to the literature [Biochemi stry, 35 ⁇ , p.2365 (1996)].
  • a plasmid expressing the human Eg5 motor domain was constructed and transformed into E. coli BL21 (DE3). When the transformant is cultured at 25 ° C and reaches an OD force of .74, the final concentration is 0.5 mmol / L.
  • ⁇ -D thiogalataside was added. Furthermore, after culturing for 4 hours, the culture solution was centrifuged to recover the cells. The cells were suspended in a buffer, subjected to ultrasonic disruption, and the supernatant was collected by centrifugation. The supernatant was purified by cation exchange column chromatography to obtain a partially purified sample. Further, the partially purified sample was purified by gel filtration column chromatography to obtain the final purified sample.
  • Solution B to be prepared was prepared.
  • Solution A was dispensed into a 96-well plate by 45 ⁇ L of each well.
  • the test compound was diluted stepwise using solution ⁇ .
  • Each 30 ⁇ L of the diluted test compound solution was mixed with the solution solution dispensed in the previous 96-well plate to start the enzyme reaction.
  • the enzyme reaction was performed at 30 ° C for 30 minutes.
  • the relative activity was calculated with the absorbance in the presence of Eg5 in the absence of the test compound as 100%, the absorbance in the absence of Eg5 in the absence of the test compound as 0%, and the IC value was calculated.
  • the compound ( ⁇ ) which shows a negative specific rotation at 20 ° C for sodium D-line (wavelength: 589.3 nm) when dissolved in methanol, has a stronger Eg5 inhibitory effect than its racemic mixture. Therefore, it was suggested to have stronger physiological activity.
  • the compound (I) or (ii) or a pharmacologically acceptable salt thereof can be administered as it is, but it is usually desirable to provide it as various pharmaceutical preparations. These pharmaceutical preparations are used for animals or humans.
  • the pharmaceutical preparation according to the present invention may contain compound (I) or (IV) or a pharmaceutically acceptable salt thereof alone or as a mixture with any other pharmaceutical ingredient as an active ingredient.
  • these pharmaceutical preparations can be prepared by any method that is well known in the technical field of pharmaceutics by mixing the active ingredient together with one or more pharmaceutically acceptable carriers. Manufactured.
  • the route of administration can be oral or the parenteral, for example intravenously, as it is desirable to use the most effective treatment.
  • Examples of the dosage form include tablets and injections.
  • tablets include excipients such as lactose and mannitol, disintegrants such as starch, lubricants such as magnesium stearate, hydroxypropylcellulose Can be produced using a binder such as fatty acid ester, a surfactant such as fatty acid ester, and a plasticizer such as glycerin.
  • excipients such as lactose and mannitol
  • disintegrants such as starch
  • lubricants such as magnesium stearate
  • hydroxypropylcellulose can be produced using a binder such as fatty acid ester, a surfactant such as fatty acid ester, and a plasticizer such as glycerin.
  • Formulations suitable for parenteral administration preferably comprise a sterile aqueous solution comprising an active compound that is isotonic with the blood of the recipient.
  • a solution for injection is prepared using a carrier such as a salt solution, a glucose solution, or a mixture of salt water and a glucose solution.
  • the powers such as excipients, disintegrants, lubricants, binders, surfactants, plasticizers and diluents, preservatives, flavors, etc., exemplified for oral agents are also selected 1 Seeds or more auxiliary ingredients can also be added.
  • Compound (I) or (IV) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is usually administered systemically or locally in an oral or parenteral form when used for the above purpose.
  • the dose and frequency of administration vary depending on the dosage form, patient age, body weight, nature of the symptom to be treated or severity, etc. It is administered at a dose of 1000 mg, preferably 0.05 to 500 mg, 1 to 1 or several times, or once every several to 1 or 2 weeks.
  • parenteral administration such as intravenous administration, it is usually 0.001 to 1000 mg, preferably 0.01 to 300 mg per adult, once to several times, every few days, or for 1 to 3 weeks. Administer once at intervals.
  • Examples of administration methods include rapid intravenous injection and intravenous continuous administration in the range of 1 to 24 hours per day. However, these doses and the number of doses vary depending on the various conditions described above.
  • the arthritis treatment and Z or prevention agent of the present invention exhibits excellent arthritis treatment and Z or prevention effects, but as described above, the compound (I) or ()) or a pharmacologically acceptable product thereof. In combination with one or more other pharmaceutical ingredients.
  • TNF- ⁇ drugs that inhibit the activity of TNF- ⁇ [etanercept, infliximab, adalimumab, CDP-870, etc.], IL-1 activity [Anakinra, etc.], IL-6 activity (MRA, etc.), T cell activity inhibition [abatacept, CTLA4Ig, etc.], antirheumatic [ Methotrexate (MTX, meth otrexate), leflunomide (leflunomide), salazosulfapyridine (SASP, salazosulfapyridi) ne), bucillamine, mizoribine, gold preparations, etc.], immunosuppressants [dclosporin, tacrolims, etc.], non-steroidal anti-inflammatory agents [aspirin, diclofenac Sodium (diclofenac Na), naproxen, etc., cycloxygenase 2 inhibitors (such as celecox3 ⁇ 4, oral fecoxib),
  • compound (I) or ( ⁇ ) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is used in combination with another pharmaceutical ingredient, compound (I) or ()) or a pharmacologically acceptable salt thereof
  • the salt and other pharmaceutical ingredients may be administered at the same time, or may be administered separately at a time interval. These doses vary depending on the administration subject, administration route, disease, combination of pharmaceutical ingredients, etc., as long as they are in accordance with clinically used doses.
  • compound (I) or ( ⁇ ) or a pharmacologically acceptable salt thereof is used in combination with other pharmaceutical ingredients
  • compound (I) or ( ⁇ ) or a pharmacologically acceptable salt thereof is used in combination with other pharmaceutical ingredients
  • compound (I) or ( ⁇ ) or the pharmacologically acceptable salt and other pharmaceutical ingredients may be combined.
  • it can be used or administered as a single agent (mixture) or as a combination of a plurality of formulations.
  • When administered as a combination of multiple formulations they can be administered simultaneously or separately over time.
  • These preparations are preferably used in the form of tablets, injections, and the like. Further, these preparations are produced by any method well known in the technical field of pharmaceutics as described above.
  • each component When administered as a combination of a plurality of preparations, for example, (a) a first component containing compound (I) or (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and (b) other components
  • the second component containing the medicinal component is formulated separately and prepared as a kit. Using this kit, each component can be used simultaneously or at the same time for the same subject to the same route or different. It can also be administered by different routes.
  • kits such as tablets and injections.
  • the proton nuclear magnetic resonance spectrum (NMR) used in the reference examples was measured at 270 MHz or 300 MHz, and exchangeable protons may not be clearly observed depending on the compound and measurement conditions.
  • NMR nuclear magnetic resonance spectrum
  • the force br using what is usually used represents an apparently wide signal.
  • a tablet having the following composition is prepared by a conventional method.
  • Compound 3, 40 g, lactose 286.8 g and potato starch 60 g are mixed, and 120 g of a 10% aqueous solution of hydroxypropylcellulose is added thereto.
  • the obtained mixture is kneaded by a conventional method, granulated and dried, and then sized to obtain granules for tableting.
  • This was mixed with 1.2 g of magnesium stearate and tableted with a tableting machine (RT-15 type, manufactured by Kikusui Co., Ltd.) with a diameter of 8 mm. Tablets (2 Omg active ingredient per tablet) Containing).
  • a tablet having the following composition is prepared by a conventional method.
  • Compound 4, 40 g, lactose 286.8 g and potato starch 60 g were mixed, and this was mixed with a 10% aqueous solution of hydroxypropylcellulose 120 Add g.
  • the obtained mixture is kneaded by a conventional method, granulated and dried, and then sized to obtain granules for tableting.
  • This was mixed with 1.2 g of magnesium stearate, and tableted with a tableting machine (RT-15 type, manufactured by Kikusui Co., Ltd.) with a diameter of 8 mm, and tablets (2 Omg of active ingredient per tablet) were prepared. Containing).
  • a tablet having the following composition is prepared by a conventional method.
  • Compound 7, 40 g, lactose 286.8 g and potato starch 60 g are mixed, and 10% aqueous solution of hydroxypropylcellulose 120 g is added thereto.
  • the obtained mixture is kneaded by a conventional method, granulated and dried, and then sized to obtain granules for tableting.
  • This was mixed with 1.2 g of magnesium stearate, and tableted with a tableting machine (RT-15 type, manufactured by Kikusui Co., Ltd.) with a diameter of 8 mm, and tablets (2 Omg of active ingredient per tablet) were prepared. Containing).
  • An injection having the following composition is prepared by a conventional method. Add 5 g of Compound 3, lg and D-Mantool to distilled water for injection, mix, add hydrochloric acid and aqueous sodium hydroxide solution to adjust pH to 7, and then add distilled water for injection. The total volume is lOOOmL. Obtained Aseptically fill each glass vial with 2 mL of the mixed solution to obtain an injection (containing 2 mg of active ingredient per vial).
  • An injection having the following composition is prepared by a conventional method. Add Compound 9, lg, and D-Mantool 5 g to distilled water for injection, mix, add hydrochloric acid and aqueous sodium hydroxide solution to adjust pH to 7, and then add distilled water for injection. The total volume is lOOOmL. Aseptically fill the glass vial with 2 mL of the resulting mixture to obtain an injection (containing 2 mg of active ingredient per vial).
  • An injection having the following composition is prepared by a conventional method.
  • Compound 12, lg, and 5 g of D-manntol are added to and mixed with distilled water for injection. Further, hydrochloric acid and aqueous sodium hydroxide solution are added to adjust the pH to 7, and then with distilled water for injection. The total volume is lOOOmL. Aseptically fill the glass vial with 2 mL of the resulting mixture to obtain an injection (containing 2 mg of active ingredient per vial).
  • a tablet having the following composition is prepared by a conventional method.
  • Compound a (40 g), lactose (286.8 g) and potato starch (60 g) are mixed, and 10% aqueous solution of hydroxypropylcellulose (120 g) is added thereto.
  • the obtained mixture is kneaded by a conventional method, granulated and dried, and then sized to obtain granules for tableting.
  • a tablet having the following composition is prepared by a conventional method.
  • Compound d, 40 g, lactose 286.8 g and potato starch 60 g are mixed, and 10% aqueous solution of hydroxypropylcellulose 120 g is added thereto.
  • the obtained mixture is kneaded by a conventional method, granulated and dried, and then sized to obtain granules for tableting.
  • This was mixed with 1.2 g of magnesium stearate and tableted with a tableting machine (RT-15 type, manufactured by Kikusui Co., Ltd.) with a diameter of 8 mm. Tablets (2 Omg active ingredient per tablet) Containing).
  • a tablet having the following composition is prepared by a conventional method.
  • Compound e (40 g), lactose (286.8 g) and potato starch (60 g) are mixed, and 10% aqueous solution of hydroxypropylcellulose (120 g) is added thereto.
  • the obtained mixture is kneaded by a conventional method, granulated and dried, and then sized to obtain granules for tableting.
  • a tablet having the following composition is prepared by a conventional method.
  • Compound 40g, lactose 286.8g and potato starch 60g are mixed, and 120% 10% aqueous solution of hydroxypropylcellulose is added thereto.
  • the obtained mixture is kneaded by a conventional method, granulated and dried, and then sized to obtain granules for tableting.
  • This was mixed with 1.2 g of magnesium stearate, and tableted with a tableting machine (RT-15 type, manufactured by Kikusui Co., Ltd.) with a diameter of 8 mm, and tablets (2 Omg of active ingredient per tablet) were prepared. Containing).
  • a tablet having the following composition is prepared by a conventional method.
  • Compound m, 40 g, lactose 286.8 g and potato starch 60 g are mixed, and 10% aqueous solution of hydroxypropylcellulose 120 g is added thereto.
  • the obtained mixture is kneaded by a conventional method, granulated and dried, and then sized to obtain granules for tableting. This was mixed with 1.2 g of magnesium stearate, and tableted with a tableting machine (RT-15 type, manufactured by Kikusui Co., Ltd.) with a diameter of 8 mm. Tablets (2 Omg active ingredient per tablet) Containing).
  • An injection having the following composition is prepared by a conventional method. Add 5g of Compound a, lg and D-Mantool to distilled water for injection, mix, add hydrochloric acid and aqueous sodium hydroxide solution to adjust pH to 7, and then add distilled water for injection. The total volume is lOOOmL. Aseptically fill the glass vial with 2 mL of the resulting mixture to obtain an injection (containing 2 mg of active ingredient per vial).
  • An injection having the following composition is prepared by a conventional method. Add 5 g of compound lg and D-Mantool to distilled water for injection, add hydrochloric acid and sodium hydroxide aqueous solution to adjust the pH to 7, and then add the total volume with distilled water for injection. lOOOmL. Aseptically fill the glass vial with 2 mL of the resulting mixture to obtain an injection (containing 2 mg of active ingredient per vial).
  • An injection having the following composition is prepared by a conventional method. Add 5 g of compound m, lg and D-manntol to distilled water for injection, mix, add hydrochloric acid and sodium hydroxide aqueous solution to adjust pH to 7, and then add distilled water for injection. The total volume is lOOOmL. Aseptically fill the glass vial with 2 mL of the resulting mixture to obtain an injection (containing 2 mg of active ingredient per vial).
  • Step 1 (S) (+) —2 Phenopropionic acid (4.88 g, 32.5 mmol) was dissolved in dichloromethane (20 mL), and salt (30 mL) was added at room temperature. Stir for 4 hours. The mixture was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in dichloromethane (10 mL) (dichloromethane solution).
  • N- ⁇ 2- [5--amino-1- (2,2 dimethylpropiool) -1-2phenol-1 2,3 dihydro-1,3,4—obtained according to the method described in WO2003Z051854 Thiadiazol-2-yl] ethyl ⁇ methanesulfonamide (4.93 g, 12.8 mmol) was dissolved in dichloromethane (15 mL) and pyridine (3.1 mL) to charge the above dichloromethane solution. The mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours, water was added, and the mixture was extracted with black mouth form.
  • N— [4 (2, 2 dimethylpropiool) 5— (2 methanesulfol aminoethyl) 5 phenyl-1,4,5 dihydro-1,3,4 thiadiazole 2-yl ] —2 Diastereomer of phenolpropanamide: H NMR (270 MHz, CDC1) ⁇ (ppm): 1.26 (s, 9H), 1.53 (d, J 7.1 Hz, 3H), 2.60 (m, 1H ), 2.93 (s, 3H), 3.20 (
  • Step 2 N— [4— (2,2 dimethylpropiool) —5— (2-methanesulfuraminoethyl) 5 phenol 1,4,5 dihydro-1,1 obtained in Step 1 above , 3, 4-thiadiazole-2-yl] -2-phenolpropanamide diastereomer (2.28 g, 4.41 mmol) is dissolved in methanol (100 mL) and cerium chloride 7hydrate ( 1.64 g, 4.41 mmol) and sodium borohydride (6.68 g, 0.176 mmol) were added and stirred at room temperature for 40 minutes.
  • Step 3 Optically active N— ⁇ 2— [5 amino-3- (2,2 dimethylpropionyl) 1-2 hydrocarbon 1 2, 3 dihydro 1, 3, 4 thiadiazole obtained in Step 2 above 2-yl] ethyl ⁇ methanesulfonamide (90 mg, 0.23 mmol) is dissolved in dichloromethane (4 mL), and pyridine (0.224 mL, 2.77 mmol) and trimethylacetyl chloride (0.288 mL, 2.33 mmol) are added. And stirred at room temperature for 3.5 hours. Water and 1 mol / L hydrochloric acid were added to the reaction solution and extracted with ethyl acetate.
  • Step 1 In the same manner as in Step 1 of Reference Example 14, N— [2— (5-Amino-2-phenol-Lu 3 propio-Lu 2,3 dihydro—1 obtained according to the method described in WO2003Z051854 , 3, 4-thiadiazol-2-yl) ethyl] methanesulfonamide (10.7 g, 30.0 mmol), and (R)-(-)-2 phenolpropionic acid (10.5 g, 69.9 mmol) and salts Chloride (R)-(I) —2—Ferpropiool prepared from thiol, N— [5- (2-Methanesulfolaminoethyl) 5—Ferru 4 Propionyl 4,5 Dihydride Mouth 1, 3, 4 thiadiazole-2-yl] -2 phenolpropanamide was obtained as a diastereomeric mixture (13.3 g, 92%).
  • Step 2 In the same manner as in Step 2 of Reference Example 14, eluting after obtaining in Step 1 above N— [5- (2-Methanesulfolaminoethyl) 5—Fuel-Lu 4 Propio-Lu 4,5 Di Hydro 1, 3, 4-thiadiazol-2-yl] One diastereomer (4.41 g, 9.03 mmol), cerium chloride 7 hydrate (3.37 g, 9.05 mmol) and borohydride of 2 phenolpropanamide From sodium (3.42 g, 90.5 mmol), optically active N— [2— (5 amino-1, 2 phenyl, 1 propionyl, 1, 2, 4 dihydro-1, 3, 4, thiadiazole —2—yl) ethyl] methanesulfone The amide (2.16 g, 67%) was obtained.
  • Step 3 In the same manner as in Step 3 of Reference Example 14, the optically active N— [2 — (5 amino-1, 2 phenyl-1, 3 propionyl 1, 2, 3 dihydro 1, 3, 4, thiadi obtained in Step 2 above.
  • [Azol-2-yl) ethyl] methanesulfonamide (0.0480 g, 0.135 mmol)
  • pyridine (3 2.7 ⁇ L, 0.405 mmol)
  • trimethylacetyl chloride (41.7 ⁇ L, 0.338 mmol)
  • the organic layer was washed with 0.5 mol / L hydrochloric acid and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the residue was dissolved in dimethyl sulfoxide (DMSO) (6 mL) and sodium acetate (0.331 g, 4.04 mmol) was added and heated to 100 ° C. over 14 minutes with stirring. After allowing to cool, water was added to the mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • Step 1 N— [4 Isobutyryl-5- (2-methanesulfolaminoethyl) 5 phenol 1,5 Dihydro-1,3,4, thiadiazole-2-yl obtained according to the method described in WO2003Z051854 —2, 2 Dimethylpropanamide (2.32 g, 5.10 mmol)
  • HPLC Preparative high performance liquid chromatography [Column: CHIRALPAK AD (manufactured by Daicel Chemical Industries); Elution solvent: 12% isopropyl alcohol Zn-hexane; Flow rate: 6 mL / min; force ram temperature: 25 ° C] and fractions with retention times of 10.2 min and 11.2 min were fractionated.
  • N-methanesulfol 3 aminopropiophenone 388 mg, 1.71 mmol
  • thiosemicarbazide 156 mg, 1.71 mmol
  • N-methanesulfone -Lu-3 Aminopropiophenone thiosemicarbazone (219 mg, 45%) was obtained.
  • Step 3 In the same manner as described in WO2003Z051854, N— [4 acetyl-5- (2-methanesulfuraminoethyl) 5-phenol- 4,5-dihydro-1,3,4 obtained in Step 2 above is used. From thiadiazole 2-yl] acetamide (5.22 g, 13.6 mmol), sodium borohydride (5.14 g, 136 mmol) and cerium chloride heptahydrate (5.07 g, 13.6 mmol), N— [2— ( 3 Acetyl 1 5 Amino 1 2 Phenol 2, 3 Dihydro 1, 3, 4, 4-thiadiazol-2-yl) ethyl] methanesulfonamide was obtained.
  • Step 4 In the same manner as in Step 2 of Reference Example 14, N— [4-acetyl-5- (2-methanesulfolaminoethyl) 5-phenol- 4,5 dihydride eluted after obtained in Step 3 above Mouth 1, 3, 4 Thiadiazole-2-yl] —2 Another diastereomer of phenol propanamide (0.632 g, 1.33 mmol), cerium chloride 7hydrate (0.496 g, 1.33 mmol) and hydrogenation From sodium boron (0.503 g, 13.3 mmol), optically active N— [2— (3—acetyl-1,5 amino-1,2 phenyl-1,2,3 dihydro-1,3,4, thiadiazole-2-yl) ethyl] methane Sulfonamide (232 mg, 51%) was obtained.
  • Step 5 In the same manner as in Step 3 of Reference Example 14, the optically active N— [2 — (3 acetyl 1 5 amino 1 2 phenol 1 2, 3 dihydro 1 1 obtained in Step 4 above] , 3, 4 thiadiazo 1-ro 2-yl) ethyl] methanesulfonamide (0.0393 g, 0.115 mmol), pyridine (44.7 ⁇ L, 0.552 mmol) and trimethylacetyl chloride (56.7 ⁇ L, 0.460 mmol) f ⁇ (I)
  • the optically active [3- (2,2 dimethylpropionol) -5- (2,2 dimethylpropionylamino) -2 phenyl-2,3 dihydro 1,3,4 thiadiazole-2 The yield of tert-butyl ester was obtained.
  • Step 2 The optically active [3— (2,2 dimethylpropionyl) -5— (2,2 dimethylpropionylamino) 2 obtained from Step 1 above, 2,3 dihydro 1, 3, 4— Thiadiazole- 2-methylmethyl] rubamic acid tert butyl ester (5.91 g, 12.4 mmol) was dissolved in ethyl acetate (20 mL), and then 1 mol / L hydrogen chloride solution in ethyl acetate (40 mL) was added. Stir for 1 hour.
  • the precipitated crystals are collected by filtration, and the obtained crystals are heated and dried under reduced pressure to give the compound j ⁇ N— [5 aminomethyl-4 (2,2 dimethylpropiol) 5 felt 4, 5 dihydro-1, , 3,4 Thiadiazole 2-yl] -2,2-dimethylpropanamide ⁇ hydrochloride (4.72 g, 92%).
  • Step 1 In the same manner as in Reference Example 25, N— [4- (2,2 dimethylpropiol) 5 ethenesulfolaminomethyl-5-phenyl-4,5 dihydro 1,3 obtained according to the method described in WO2003Z051854 , 4 thiadiazole-2-yl] -2,2 dimethylpropanamide (0.05 g, 0.11 mmol) and 2 mol / L dimethylamine-methanol solution (0.10 mL), N— [5— (2 dimethylaminoethanesulfo -Ruaminomethyl) 4 (2,2 dimethylpropionyl) 1 5 phenyl 4, 5 dihydro 1, 3, 4 thiazol zol 2-yl] -2,2-dimethylpropanamide (0.02 g, 35% )
  • Step 2 N— [5— (2-Dimethylaminoethanesulfolaminomethyl) -4- (2,2 dimethylpropiool) 5 obtained in Step 1 above, 5, 4, dihydro 1, 3 , 4-thiadiazol-2-yl] -2,2 Dimethylpropanamide (50 mg)
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • Step 1 Compound obtained in Reference Example 23 j ⁇ N— [5 aminomethyl-4- (2,2 dimethylpropyl diol) -5 fluor 4,5 dihydro 1,3,4 thiadiazole-2-yl] —2, 2 Dimethylpropanamide ⁇ hydrochloride (1.00 g, 2.42 mmol) was suspended in dichloromethane (25 mL) and ice-cooled with triethylamine (1.35 mL, 9.69 mmol) and salt. (0.442 mL, 3.63 mmol) was added and stirred at room temperature for 22 hours. Water and 1 mol / L hydrochloric acid were added to the mixture and extracted with black mouth form.
  • Step 2 Optically active N- [5— (3-chloropropanesulfo-aminomethyl) obtained in Step 1 above 4 (2,2 dimethylpropiool) —5-Fueru 4 , 5 Dihydro 1, 3, 4-thiadiazol 2-yl] —2, 2 dimethylpropanamide (1.50 g, 2.90 mmol), sodium iodide (8.69 g, 58.0 mmol) and sodium azide (1.89 g, 29.0 mmol) was suspended in DMF (20 mL) and stirred at 90 ° C for 4 hours. Water was added to the mixture and extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was extracted with an aqueous hydrochloric acid solution, and the aqueous layer was made basic by adding a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, followed by extraction with ethyl acetate.
  • the obtained organic layer was concentrated under reduced pressure to give compound p ⁇ N— [5- (3-Aminopropanesulfonylamaminomethyl) 1-4- (2,2 dimethylpropiool) -1 5 4,5 dihydro-1,3,4 thiadiazol-2-yl] -2,2 dimethylpropanamide ⁇ (1.29 g, 89%).
  • Step 1 In the same manner as described in WO2003 / 051854, 4 [3— (2,2 dimethylpropionol) 5— (2,2-dimethylpropionyla) obtained according to the method described in WO2003 / 051854 Mino) 2 Phenol, 2, 3 Dihydro 1, 3, 4-thiadiazo, 1 L, 2-yl] butanoic acid methyl ester (11.2 g, 25.9 mmol) and sodium borohydride (2.94 g, 77.6 mmol) 5 Amino-3- (2,2 dimethylpropiole) -2 ferule 2,3 dihydro-1,3,4-thiadiazole-2-yl] butanoic acid methyl ester (1.54 g, 17%) was obtained.
  • Step 2 In the same manner as in Step 1 of Reference Example 14, 4- [5 amino-3- (2, 2 dimethylpropiol) 2 phenol 2, 3 dihydro 1, 3, obtained in the above step 1 4-thiadiazol-2-yl] butanoic acid methyl ester (1.54 g, 4.24 mmol), (S)-(+) — 2-phenolpropionic acid (1.99 g, 13.2 mmol), thiol chloride (20 mL) A diastereomeric mixture was obtained from pyridine (1.80 mL, 22.0 mmol).
  • Step 3 Sodium hydroxide (0.240 g, 6.01 mmol) was dissolved in water (4.0 mL). Next, dioxane (8.0 mL) was dissolved and stirred. N— [3— (2,2-dimethylpropiole) -2 phenol-5— (2 phenolpropioluamino) -2, 3 dihydro 1, 3 obtained in the above step 2 was added to the obtained solution. , 4-thiadiazol-2-yl] butanoic acid methyl ester, one diastereomer (0.992 g, 2.00 mmol) was added and stirred at room temperature for 5 hours.
  • Step 4 4 [3— (2, 2 Dimethylpropiool) 2 Phenoluol 5 — (2 Phenylpropionolamino) — 2, 3 Dihydro 1, 3, 4 Thiadiazole 2— [Ill] butanoic acid (1.03 g, 2.14 mmol) was added with oxalyl chloride (0.223 mL, 2.57 mmol) and DMF (17 n 0.214 mmol) at 0 ° C., and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. The mixture was concentrated under reduced pressure, dichloromethane (20 mL) was added to the residue, and the mixture was stirred at 0 ° C.
  • Ethanolamine (1.2 mL, 21.4 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hr. To the mixture was added 1 mol / L hydrochloric acid (20 mL) and water (30 mL), and the mixture was extracted with black mouth form. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Diisopropyl ether was added to the resulting residue. The precipitated white solid was collected by filtration.
  • Step 5 4— [3- (2,2 Dimethylpropiole) —2 Phenol —5— (2 Phenol Propiolumino) — 2, 3 Dihydro 1, 3, 4 obtained in Step 4 above Thiadiazol 2—yl] —N— (2 Hydroxyethyl) butanamide (1.21 g, 2.31 mmol) was added dichloromethane (20 mL) and stirred at 0 ° C, followed by pyridine (0.470 mL, 5.77 mmol). Then, tert-butyldimethylsilyl (869 mg, 5.77 mmol) was added and stirred at room temperature for 3 hours.
  • Step 6 In the same manner as in Step 2 of Reference Example 14, N- [2- (tert-butyldimethylsiloxy) ethyl] -4 [3- (2,2 dimethylpropiool) obtained in Step 5 above was used. ) -2 Phenol-5- (2-Phenolpropio-Lumino) -2,3 Dihydro 1,3,4 Thiadiazol-2-yl] butanamide (0.376 g, 0.588 mmol) and sodium borohydride ( 0.
  • Step 7 In the same manner as in Step 3 of Reference Example 14, the optically active 4 [5-amino-1- (2,2 dimethylpropiol) -1-2phenol obtained in Step 6 above is used. 1, 2, 3 Dihydro 1, 3, 4 —thiadiazole-2-yl] N— [2— (tert-butyldimethylsiloxy) ethyl] butanamide (0.0683 g, 0.135 mmol), pyridine (131 ⁇ L, 1.62 mmol) ) And trimethylacetyl chloride (0.166 mL, 1.35 mmol), the optically active N— [2— (tert-butyldimethylmethyoxy) ethyl] -4 [3— (2, 2 dimethylpropiool) -5— (2,2 dimethylpropionylamino) —2 phenyl 2,3 dihydro 1,3,4, thiadiazole-2-yl] butanamide (68.0 mg, 83%) was obtained.
  • Step 8 Optically active N— [2- (tert-butinoresimetinoleoxy) ethyl] obtained in the above Step 7] -4- [3— (2,2 dimethylpropiool) -5— (2, 2 Dimethylpropio-Luamino) 2 Ferule 2, 3 Dihydro-1, 3, 4-thiadiazole-2-yl] butanamide (71.0 mg, 0.117 mmol) dissolved in THF (1 mL) A THF solution (0.16 mL) of mol / L tetraptylamine moum fluoride was added and stirred at room temperature for 50 minutes. Water (1 mL) was added to the mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Step 1 Palladium acetate ( ⁇ ) (125 mg, 0.559 mmol) and triphenylphosphine (317 mg, 1.21 mmol) were dissolved in tetrahydrofuran (THF) (50 mL). To the resulting solution was added N-tert-butoxycarboru 13-alanine (2.07 g, 10.9 mmol), phenylboronic acid (1.61 g, 13.2 mmol), distilled water (0.477 mL, 26.5 mmol) and trimethylacetic acid. After anhydrous (3.23 mL, 15.9 mmol) was added, the mixture was stirred at 60 ° C for 24 hours.
  • THF tetrahydrofuran
  • Step 2 The (3 oxo-3-phenol) force rubamic acid tert butyl ester (513 mg, 2.06 mmol) obtained in Step 1 above was dissolved in methanol (40 mL). Thiosemicarbazide hydrochloride (562 mg, 4.40 mmol) was added to the resulting solution, and the mixture was stirred at room temperature for 8 hours. Water was added to the mixture and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give a pale yellow solid (513 mg). A part (198 mg) of the obtained solid was dissolved in dichloromethane (10 mL).
  • Step 3 ⁇ 2— [3— (2, 2 Dimethylpropiool) -5— (2, 2) obtained in Step 2 above -Dimethylpropionylamino) 2 phenyl 2,3 dihydro-1,3,4-thiadiazol-2-yl] ethyl ⁇ power rubamic acid tert butyl ester (274 mg, 0.557 mmo 1) was dissolved in dichloromethane (10 mL) . Trifluoroacetic acid (1.0 mL) was added to the resulting solution, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours, and then the mixture was concentrated under reduced pressure. Diisopropyl ether was added to the residue and stirred for 3 hours.
  • Step 4 N— [5- (2 aminoethinole) -4- (2,2 dimethylenoleporol) obtained in Step 3 above 5 Fueluo 4, 5 Dihydro 1, 3, 4 Thiadiazole-2— Il] —2, 2 Dissolve trifluoroacetate salt of dimethylpropanamide (0.25 g, 0.53 mmol) in methanol (5 mL) and fill with ion-exchange silica gel [SCX (Varian BONDESIL SCX 40 u M)] Supported on a column.
  • SCX Variarian BONDESIL SCX 40 u M
  • Step 2 2- (tert-Butoxycarbo-lumino) acetophenone (610 g) obtained above was dissolved in methanol (4.0 L) and ice-cooled.
  • Thiosemcarbazide (425 g, 4.66 mol) was dissolved in dilute hydrochloric acid (concentrated hydrochloric acid (388 mL) and water (1612 mL)), and about half of the solution (1 L) was added dropwise over 10 minutes.
  • 2- (tert-butoxycarbonylamino) acetophenone thiosemicarbazone 400 mg
  • Reference Example 38 the remaining thiosemicarbazide solution was added dropwise over 30 minutes. The mixture was stirred at room temperature for an additional hour, then water (2.0 L) was added and stirred at 5 ° C for 1 hour.
  • the precipitated solid was collected by filtration and washed with a cold 50% aqueous methanol solution (1.2 L) and then with cold water (800 mL). The obtained solid was dried at 50 ° C. under reduced pressure for 24 hours to obtain 2- (tert-butoxycarbo-lamino) acetophenone thiosemicarbazone as a white solid (694 g, yield 92.1% (2 steps)) ).
  • Step 3 The 2- (tert-butoxycarbo-lumino) acetophenone thio semicarbazone (690 g, 2.24 mol) obtained above was suspended in acetonitrile (6.9 L), pyridine (619 g) was added, and the mixture was ice-cooled. . Salt and pivalol (809 g) were added dropwise to the mixture over 25 minutes. After stirring at room temperature for 5.5 hours, 1 mol / L hydrochloric acid (1.2 L) was added, and after stirring for several minutes, the aqueous phase was removed. While stirring the organic layer, water (690 mL) was added dropwise over 40 minutes.
  • Step 2 Dissolve the free base (756 mg, 1.39 mmol) of Compound 18 obtained in Step 1 above in ethyl acetate (20 mL) and add 4 mol / L hydrogen chloride in ethyl acetate solution under ice-cooling. (0.7 mL) was added. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, added with jetyl ether, stirred at room temperature for 30 minutes, and the precipitated solid was collected by filtration to give the hydrochloride of compound 18 (795 mg, 99%).
  • J H NMR (270 MHz, DMSO— d) ⁇ (ppm): 1.18 (s, 9H), 1.27 (s, 9H), 2.77 (t, J 7.1
  • Step 1 Compound obtained in Reference Example 11 11 ⁇ N— [5 Aminomethyl— 4— (2, 2 dimethylpropionyl) 5 Phenol 4, 5 Dihydro-1, 3, 4-thiadiazol-2-yl] 2 , 2 Dimethylpropanamide ⁇ hydrochloride (4.00 g, 9.69 mmol) in dichloromethane (100 mL), ice-cooled triethylamine (4.05 mL, 29.1 mmol) and chloromethane Sulfoyl chloride (1.12 mL, 12.6 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. Water and 1 mol / L hydrochloric acid were added to the mixture and extracted with black mouth form.
  • Step 2 N— [5 Chloromethanesulfo-luminomethyl 4- (2, 2 dimethylpropiool) 5 phenol 4, 5 dihydro [1, 3, 4] thiadiazole —2— obtained in Step 1 above Il] —2, 2 Dimethylpropionamide (3.818 g, 7.807 mmol) in DMF (70 mL), tert-butyl-N— (2 mercaptoethyl) force rubamate (13.3 mL, 78.1 mmol) and saturated carbonate An aqueous sodium hydrogen solution (15 mL) was added, and the mixture was stirred at 70 ° C for 5.5 hours. The mixture was allowed to cool, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Step 3 [2 — ( ⁇ [3— (2,2 dimethylpropiool) -5-5 (2,2 dimethylpropioluamino) 2 phenol-2,3 dihydro [obtained in step 2 above] 1, 3, 4] thiadiazol-2-ylmethyl] sulfamoyl ⁇ methylsulfayl) ethyl] powered rubamic acid —tert-butyl ester (1.926 g, 3.058 mmol) was dissolved in dichloromethane (15 mL) and trifluoroacetic acid (15 mL) was added and stirred at room temperature for 1 hour.
  • a therapeutic and / or prophylactic agent for arthritis comprising a thiadiazoline derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient can be provided.

Abstract

Disclosed is an agent for treatment and/or prevention of arthritis which contains a thiadiazoline derivative represented by the general formula (I) below or a pharmacologically acceptable salt thereof. [In the formula, n represents an integer of 1-3; R1 represents a hydrogen atom and R2 represents a lower alkyl, or alternatively R1 and R2 combine together to form an alkylene; R3 represents a lower alkyl; R4 represents NHSO2R6 (wherein R6 represents a hydroxy or the like) or the like; and R5 represents an aryl or the like.]

Description

明 細 書  Specification
関節炎治療剤  Arthritis treatment
技術分野  Technical field
[0001] 本発明は、チアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分と して含有する関節炎の治療および Zまたは予防剤に関する。  The present invention relates to a therapeutic and Z or preventive agent for arthritis containing a thiadiazoline derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
背景技術  Background art
[0002] 関節リウマチでは、免疫異常や感染症が原因となって、滑膜に炎症性細胞が浸潤 し、さらに、血管新生に伴って滑膜線維芽細胞の増殖が亢進して、パンヌスと呼ばれ る炎症性滑膜肉芽組織が形成される。パンヌスが形成されると、骨や軟骨の破壊が 進み、関節に不可逆的な障害がもたらされる。  [0002] In rheumatoid arthritis, inflammatory cells infiltrate into the synovium due to immune abnormalities and infections, and the proliferation of synovial fibroblasts increases with angiogenesis, which is called pannus Inflammatory synovial granulation tissue is formed. When pannus is formed, bone and cartilage are destroyed, resulting in irreversible damage to the joint.
変形性関節症は、加齢や機械的ストレスが原因となって、関節軟骨表面の崩壊と、 これに伴う関節辺縁の新たな軟骨の増殖、関節の変形、関節の軟骨の遅行変性が おこり、しばしば痛みと機能喪失とを伴うことを特徴とする単関節炎疾患である (ァメリ カン'ファミリ^ ~ ·フイジシャン（Am. Fam. Physician)、 61卷、 p. 1795 (2000年））  Osteoarthritis is caused by aging and mechanical stress, and the destruction of the articular cartilage surface and the accompanying proliferation of new cartilage at the joint margin, joint deformation, and slow degeneration of the joint cartilage. , A monoarthritic disorder often characterized by pain and loss of function (Am. Fam. Physician, 61 卷, p. 1795 (2000))
[0003] 関節リウマチ、変形性関節症などの関節症において、滑膜炎症および細胞外マトリ ッタスの破壊が関節軟骨の機能喪失へつながってゆく。関節リウマチと変形性関節 症は関節軟骨破壊機構において多くの共通点を有する。関節滑液および滑膜'軟 骨などの関節局所で多種類のマトリックスメタ口プロテア一ゼが産生 '分泌され、細胞 外マトリックスを分解し、このことが関節破壊の一因となっている（セルズ 'ティッシュー ズ'オーガンズ（Cells Tissues Organs) , 174 (1— 2)卷、 p. 34 (2003年））。こ れらの報告から滑膜線維芽細胞の増殖を抑制することは、関節リウマチや変形性関 節症の治療に有効であると考えられる。 [0003] In arthropathy such as rheumatoid arthritis and osteoarthritis, synovial inflammation and destruction of extracellular matrix cause loss of function of articular cartilage. Rheumatoid arthritis and osteoarthritis have many similarities in the mechanism of articular cartilage destruction. Synovial synovial fluid and synovial membranes are produced and secreted by many kinds of matrix meta-oral proteases in joints such as 'soft bone', which breaks down the extracellular matrix, which contributes to joint destruction (CELLS 'Tissues Organs, 174 (1-2) 卷, p. 34 (2003)). These reports suggest that suppressing the proliferation of synovial fibroblasts is effective in the treatment of rheumatoid arthritis and osteoarthritis.
[0004] また、自己抗体の出現と免疫複合体の組織沈着による炎症性組織傷害が認められ る原因不明の疾患で、関節症状が高率に出現する全身性エリテマトーデス、強直性 関節炎、乾癬症患者に合併する乾癬性関節炎、椎間板の細胞外マトリックスの破壊 が認められる椎間板疾患、急性結晶性滑膜炎 (痛風、偽痛風)といった関節炎疾患 などの疾患は、滑膜の増殖や軟骨破壊を抑制することにより治療することが可能と考 えられる（広畑和志ら編 リウマチ学 同文書院（1989年）；ョ一口ビアン 'ジャーナル 'ォブ 'メディシナル 'リサーチ（Eur. J. Med. Res. )、 20卷、 p. 150 (2001年））。 [0004] Patients with systemic lupus erythematosus, ankylosing arthritis, and psoriasis with an unknown cause of inflammatory tissue damage due to the appearance of autoantibodies and tissue deposition of immune complexes. Arthritis diseases such as psoriatic arthritis associated with cervical disease, intervertebral disc disease with destruction of the extracellular matrix of the disc, and acute crystalline synovitis (gout, pseudogout) It is considered that such diseases can be treated by suppressing synovial proliferation and cartilage destruction (Kazushi Hirohata et al., Rheumatology, Dossier) (1989); Medicinal 'Research (Eur. J. Med. Res.), 20 卷, p. 150 (2001)).
[0005] 従来、関節リウマチの薬物療法には、主に関節の疼痛および炎症を軽減するため に、種々の非ステロイド性抗炎症薬、プレドニゾロンなどのステロイド剤またはメトトレ キサートをはじめとする抗リウマチ薬が使われている（治療、 78卷、 p. 3553、南山堂 (1996年)）。変形性関節症では、軟骨破壊を抑制するヒアルロン酸が軟骨保護剤と して使われている（アースライティス&リューマテイズム（Arthritis Rheum. )、20卷 、p. 1461 (1993年）；アースライティス&リューマテイズム（Arthritis Rheum. )、4 3卷、 p. 1905 (2000年)）。全身性エリテマトーデスでは非ステロイド性抗炎症薬や プレドニゾロンなどのステロイド剤、強直性関節炎では非ステロイド性抗炎症薬ゃスル フアサラジンなどの抗リウマチ薬、乾癬症患者に合併する滑膜増殖を伴 、骨破壊に まで至る乾癬性関節炎では非ステロイド性抗炎症薬、抗リウマチ薬やステロイドの関 節内注入、椎間板の細胞外マトリックスの破壊が認められる椎間板疾患では非ステロ イド性抗炎症薬や鎮痛薬、急性結晶性滑膜炎では非ステロイド性抗炎症薬やコルヒ チンなどが治療に使われている。また、理学療法や、骨切り術、人工関節置換術など の手術療法も治療に使われている。（広畑和志ら編 リウマチ学 同文書院（1989年 )；ョ一口ピアン'ジャーナノレ 'ォブ 'メディシナノレ'リサーチ（Eur. J. Med. Res. )、 20 卷、 p. 150 (2001年））。  [0005] Conventionally, pharmacotherapy for rheumatoid arthritis mainly includes anti-rheumatic drugs such as various nonsteroidal anti-inflammatory drugs, steroidal drugs such as prednisolone or methotrexate, mainly to reduce joint pain and inflammation. (Treatment, 78 卷, p. 3553, Nanzan-do (1996)). In osteoarthritis, hyaluronic acid, which inhibits cartilage destruction, is used as a cartilage protective agent (Arthritis Rheum., 20 卷, p. 1461 (1993); Earth Lights & Rheumatism (Arthritis Rheum.), 4 3), p. 1905 (2000)). In systemic lupus erythematosus, non-steroidal anti-inflammatory drugs and steroids such as prednisolone, and in ankylosing arthritis, non-steroidal anti-inflammatory drugs, anti-rheumatic drugs such as sulfasalazine, and synovial proliferation associated with psoriasis patients, bone destruction Psoriasis arthritis leading to non-steroidal anti-inflammatory drugs, intrarural injection of anti-rheumatic drugs and steroids, and intervertebral disk disease with destruction of extracellular matrix of intervertebral discs, non-steroidal anti-inflammatory drugs and analgesics, acute Non-steroidal anti-inflammatory drugs and colchicine are used for treatment of crystalline synovitis. Physiotherapy, surgical treatments such as osteotomy and artificial joint replacement are also used for treatment. (Edited by Kazuhiro Hirohata et al., Rheumatology, Dobunshoin (1989); Yoichi Pian 'Jananore' Ob 'Medicinere' Research (Eur. J. Med. Res.), 20 卷, p. 150 (2001)).
[0006] 一方、 M期キネシンは M期紡錘体制御に関わる蛋白質であり、細胞周期の M期進 行にぉ 、て必須の役割を担って!/、る。この M期キネシンの一つである M期キネシン イージーファイブ（Eg5)は、ホモ四量体の双極性分子であって、 2本の同じ向きの微 小管を架橋して + (プラス)端方向へ移動させ、逆平行に並んだ 2本の微小管の間で スライディングを起こし、微小管の一（マイナス)端同士を遠ざけることで、紡錘体極を 分離し、双極性の紡錘体構造の形成に関与することが知られている [セル (Cell)、 8 3卷、 p. 1159 (1995年）、ジャーナル'ォブ'セル'バイオロジー (J. Cell Biol. ) , 1 50卷、 p. 975 (2000年）、実験医学、 17卷、 p. 439 (1999年）]。従って、 Eg5の阻 害剤は細胞増殖が関わる疾患の治療剤として有望であると考えられて 、る [WO200 1/98278, WO2002/56880, WO2002/57244,卜レンズ'イン ·セル 'ノ ィォ ロジー（Trends in Cell Biology)、 12卷、 p. 585 (2002年）]。 Eg5阻害剤とし ては、例えば、キナゾリン— 4—オン誘導体 (WO200lZ30768、 WO2003/039 460など）、トリフエ-ルメタン誘導体 (WO2002Z56880)、チアジアゾリン誘導体（ 特許文献 1〜3参照)などが知られている。 [0006] On the other hand, M-phase kinesin is a protein involved in M-phase spindle regulation, and plays an essential role in the progression of the M phase of the cell cycle! /. One of these M-phase kinesins, M-phase kinesin Easy Five (Eg5), is a homotetrameric bipolar molecule that bridges two microtubules in the same direction, toward the + (plus) end. Move and slide between two anti-parallel microtubules, separating the (minus) ends of the microtubules to separate the spindle poles and form a bipolar spindle structure Known to be involved [Cell, 8 3 (, p. 1159 (1995), Journal 'Ob' Cell 'Biology (J. Cell Biol.), 1 50 卷, p. 975 (2000), experimental medicine, 17 卷, p. 439 (1999)]. Therefore, Eg5 inhibitors are considered promising as therapeutic agents for diseases involving cell proliferation [WO200 1/98278, WO2002 / 56880, WO2002 / 57244, “Trends in Cell Biology”, 12 卷, p. 585 (2002)]. As Eg5 inhibitors, for example, quinazolin-4-one derivatives (WO200lZ30768, WO2003 / 039 460, etc.), trimethane derivatives (WO2002Z56880), thiadiazoline derivatives (see Patent Documents 1 to 3) and the like are known.
さら〖こ、 2位に低級アルカノィルァミノ基、 4位に低級アルカノィル基、 5位に置換も しくは非置換のァリール基と低級アルキル基を有するチアジアゾリン誘導体が知られ ている (非特許文献 1〜3参照)。また、抗腫瘍剤として有用なチアジアゾリン誘導体 が知られている（特許文献 2〜4参照)。例えば、下記式 (P)〜(U)で表される化合物 などが、大腸癌細胞の増殖を抑制することが知られている（特許文献 4参照)。  Furthermore, thiadiazoline derivatives having a lower alkanoylamino group at the 2-position, a lower alkanol group at the 4-position, a substituted or unsubstituted aryl group and a lower alkyl group at the 5-position are known (Non-patent Documents). 1 to 3). In addition, thiadiazoline derivatives useful as antitumor agents are known (see Patent Documents 2 to 4). For example, compounds represented by the following formulas (P) to (U) are known to suppress the growth of colon cancer cells (see Patent Document 4).
[化 1]  [Chemical 1]
Figure imgf000004_0001
Figure imgf000004_0001
( S ) ( T ) ( U ) 特許文献 1：国際公開第 2004— 092147号パンフレット  (S) (T) (U) Patent Document 1: International Publication No. 2004-092147 Pamphlet
特許文献 2：国際公開第 2004— 111023号パンフレット Patent Document 2: Pamphlet of International Publication No. 2004-111023
特許文献 3：国際公開第 2004— 111024号パンフレット Patent Document 3: Pamphlet of International Publication No. 2004-111024
特許文献 4:国際公開第 2003— 051854号パンフレット Patent Literature 4: Pamphlet of International Publication No. 2003—051854
非特許文献 1：「ジャーナル'ォブ'ケミカル'ソサエティ 'ケミカル 'コミュニケーションズ (J. Chem. Soc. Chem. Comm.；)」、 1982年、 p. 901 Non-Patent Document 1: “Journal 'Ob' Chemical 'Society' Chemical 'Communications (J. Chem. Soc. Chem. Comm.)”, 1982, p. 901
非特許文献 2 :「アーカイブズ 'ファーマシューティカル 'リサーチ（Arch. Pharm. Re s 」、 2002年、第 25卷、 p. 250 Non-Patent Document 2: "Archives Pharm.Res", 2002, 25th, p. 250
非特許文献 3 : CASレジストリ一'データベース（CAS REGISTRY Database) [ ケミカルライブラリ一として登録されて 、る（レジストリー番号：352225— 16— 2、 332 389— 23— 8、 332389— 24— 9、 332389— 25— 0、 443105— 83— 7、 443105 — 73— 5、 443105— 51— 9、 443105—46— 2、 443105—41— 7、 443105- 3 4— 8、 443105— 88— 2、 443105— 78— 0、 443105— 56—4、 432536- 58- 8) ] Non-Patent Document 3: CAS Registry Database (Registration Number: 352225-16-2, 332 389—23—8, 332389—24—9, 332389—25—0, 443105—83—7, 443105—73—5, 443105—51—9, 443105—46—2, 443105—41—7, 443105- 3 4-8, 443105- 88- 2, 443105- 78-0, 443105- 56-4, 432536- 58-8)]
発明の開示  Disclosure of the invention
発明が解決しょうとする課題  Problems to be solved by the invention
[0008] 本発明の目的は、チアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有 効成分として含有する関節炎 (例えば関節リウマチ、変形性関節症、全身性エリテマ トーデスに伴う関節炎、強直性関節炎、乾癬性関節炎、椎間板疾患、急性結晶性滑 膜炎である痛風、偽痛風など)の治療および Zまたは予防剤を提供することにある。 課題を解決するための手段 [0008] The object of the present invention is to provide arthritis (for example, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, arthritis associated with systemic lupus erythematosus, ankylosing arthritis) containing a thiadiazoline derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient. Psoriasis arthritis, intervertebral disc disease, acute crystalline synovitis gout, pseudogout, etc.) and to provide Z or preventive agent. Means for solving the problem
[0009] 本発明は、以下の（1)〜（19)に関する。 The present invention relates to the following (1) to (19).
(1) 一般式 (I)  (1) General formula (I)
[化 2]  [Chemical 2]
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Figure imgf000005_0001
( I )  (I)
{式中、 nは 1〜3の整数を表し、 {Where n represents an integer from 1 to 3,
R1は水素原子を表し、 R 1 represents a hydrogen atom,
R2は低級アルキルを表すか、 R 2 represents lower alkyl,
または R1と R2が一緒になつてアルキレンを表し、 Or R 1 and R 2 together represent alkylene,
R3は低級アルキルを表し、 R 3 represents lower alkyl,
R4は水素原子、 R 4 is a hydrogen atom,
NHSO R6 (式中、 R6はヒドロキシ、低級アルコキシ、アミ入ヒドロキシアミ入低級アルNHSO R 6 (wherein R 6 is hydroxy, lower alkoxy, amino-containing hydroxyami-containing lower alkyl)
2 2
キルァミノ、ジ低級アルキルアミ入 N—ヒドロキシ—低級アルキルアミ入ァミノ置換低 級アルキルチオ、低級アルキルアミノ置換低級アルキルチオおよびジ低級アルキル ァミノ置換低級アルキルチオ力 なる群力 選択される 1〜2個の置換基を有してい てもよい低級アルキル、または低級ァルケ-ルを表す）、 Kiramino, di-lower alkylamino-substituted N-hydroxy-lower alkylamino-substituted amino-substituted lower alkylthio, lower alkylamino-substituted lower alkylthio and di-lower alkyl Amino-substituted lower alkylthio group, which is a group force, and represents a lower alkyl optionally having 1 to 2 substituents, or a lower alkyl).
NHR7 [式中、 R7はヒドロキシ、低級アルコキシ、アミ入低級アルキルァミノおよびジ 低級アルキルアミノカ なる群力 選択される 1〜2個の置換基を有していてもよい低 級アルキル、 COR8 (式中、 R8はヒドロキシ、低級アルコキシ、アミ入低級アルキルァ ミ入ジ低級アルキルアミ入カルボキシ、フエ-ル、ヒドロキシフエ-ル、イミダゾリル、 グァ-ジル、メチルチオおよび低級アルコキシカルボ-ルァミノカゝらなる群カゝら選択さ れる 1〜2個の置換基を有して!/、てもよ!/、低級アルキル、低級アルコキシカルボ-ル もしくはォキソで置換されて 、てもよ 、含窒素脂肪族複素環基、または低級アルコキ シを表す)または水素原子を表す]または NHR 7 [In the formula, R 7 is hydroxy, lower alkoxy, amino-substituted lower alkylamino and di-lower alkylamino group selected] Lower alkyl optionally having 1 to 2 substituents, COR 8 (Wherein R 8 is a group consisting of hydroxy, lower alkoxy, amino-containing lower alkylamino-containing di-lower alkylamino-containing carboxy, phenol, hydroxyphenol, imidazolyl, guazyl, methylthio, and lower alkoxycarboaminoamino groups. Selected from 1 to 2 substituents selected from! /, May! /, Substituted with lower alkyl, lower alkoxy carbo or oxo, and may be nitrogen-containing aliphatic hetero Represents a cyclic group, or a lower alkoxy) or a hydrogen atom] or
CONHR9 (式中、 R9はヒドロキシ、低級アルコキシ、アミ入低級アルキルァミノおよび ジ低級アルキルアミノカもなる群力 選択される 1〜2個の置換基を有していてもよい 低級アルキルを表す)を表し、 CONHR 9 (wherein R 9 represents a lower alkyl optionally having 1 to 2 substituents selected from the group consisting of hydroxy, lower alkoxy, amino-substituted lower alkylamino and di-lower alkylamino) Represents
R5は、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ニトロ、アミ入シァノおよびカルボキシ 力もなる群力も選択される 1〜3個の置換基を有していてもよいァリールを表す } で表されるチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を含有する関 節炎の治療および Zまたは予防剤。 R 5 represents a halogen, hydroxy, lower alkoxy, nitro, amino-cyano and carboxy group forces that are also selected and a thiadiazoline derivative represented by A therapeutic and Z or prophylactic agent for arthritis containing the pharmacologically acceptable salt thereof.
(2) チアジアゾリン誘導体力 メタノールに溶解したときのナトリウム D線 (波長： 589 . 3nm)に対する 20°Cにおける比旋光度が負の値を示す下記式 (II) (2) Thiadiazoline derivative power The following formula (II) shows that the specific rotation at 20 ° C is negative for sodium D-line (wavelength: 589.3 nm) when dissolved in methanol.
[化 3] [Chemical 3]
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( ii )  (ii)
(式中、
Figure imgf000006_0002
R5および nはそれぞれ前記と同義である）で表されるチアジ ァゾリン誘導体である（1)記載の治療および Zまたは予防剤。 (Where
Figure imgf000006_0002
The therapeutic and Z or prophylactic agent according to (1), wherein R 5 and n are each a thiadiazoline derivative represented by the same meaning as described above.
(3) R5がフエ-ルである（1)または（2)記載の治療および Zまたは予防剤。 (3) The therapeutic and Z or preventive agent according to (1) or (2), wherein R 5 is a fuel.
(4) R3がメチル、ェチル、イソプロピルまたは tert—ブチルである（1)〜（3)の!、ず れかに記載の治療および zまたは予防剤。 (4) Of (1) to (3), wherein R 3 is methyl, ethyl, isopropyl or tert-butyl! A therapeutic and z or prophylactic agent as described above.
(5) R1が水素原子である（1)〜 (4)の 、ずれかに記載の治療および Zまたは予防 剤。 (5) The therapeutic and Z or preventive agent according to any one of (1) to (4), wherein R 1 is a hydrogen atom.
(6) R2力メチルまたは tert—ブチルである（1)〜（5)の!、ずれかに記載の治療およ び Zまたは予防剤。 (6) The therapeutic and Z or preventive agent according to any one of (1) to (5), which is R 2 strength methyl or tert-butyl.
(7) R1と R2が一緒になつてトリメチレンまたはテトラメチレンである（1)〜（4)の 、ず れかに記載の治療および Zまたは予防剤。 (7) The therapeutic and Z or prophylactic agent according to any one of (1) to (4), wherein R 1 and R 2 are together trimethylene or tetramethylene.
(8) R4が NHSO R6 (式中、 R6は前記と同義である）である（1)〜（7)のいずれかに (8) In any one of (1) to ( 7 ), R 4 is NHSO R 6 (wherein R 6 is as defined above)
2  2
記載の治療および Zまたは予防剤。 The described treatment and Z or prophylactic agent.
(9) R4力 CONHR9 (式中、 R9は前記と同義である）である（1)〜（7)のいずれかに 記載の治療および Zまたは予防剤。 (9) The therapeutic and Z or prophylactic agent according to any one of (1) to ( 7 ), wherein R 4 force CONHR 9 (wherein R 9 is as defined above).
(10) nが 1または 2である（1)〜（9)のいずれかに記載の治療および Zまたは予防 剤。  (10) The therapeutic and Z or preventive agent according to any one of (1) to (9), wherein n is 1 or 2.
(11) チアジアゾリン誘導体が下記式 (a)〜（q) (11) Thiadiazoline derivatives are represented by the following formulas (a) to (q)
[化 4] [Chemical 4]
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Figure imgf000008_0001
(h) ( i) (i)
Figure imgf000008_0002
(h) (i) (i)
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(n) (o) (P)
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(n) (o) (P)
Figure imgf000008_0003
(q) の!、ずれかで表されるチアジアゾリン誘導体である（2)記載の治療および Zまたは予 防剤。  The treatment and Z or preventive agent according to (2), which is a thiadiazoline derivative represented by!
(12) 関節炎が関節リウマチ、変形性関節症、全身性エリテマトーデスに伴う関節炎 、強直性関節炎、乾癬性関節炎、椎間板疾患、急性結晶性滑膜炎である痛風およ び偽痛風力 なる群力 選択される関節炎である（1) （11)のいずれかに記載の治 療および Zまたは予防剤。 (12) Arthritis is rheumatoid arthritis, osteoarthritis, arthritis associated with systemic lupus erythematosus, ankylosing arthritis, psoriatic arthritis, intervertebral disc disease, acute crystalline synovitis gout and pseudopain wind power group selection (1) The therapeutic and Z or preventive agent according to any one of (11).
(13) 関節炎が関節リウマチである（1) （11)のいずれかに記載の治療および Z または予防剤。  (13) The therapeutic and Z or preventive agent according to any one of (1) and (11), wherein the arthritis is rheumatoid arthritis.
(14) (1) （11)のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的 に許容される塩の有効量を投与することを含む関節炎の治療および zまたは予防方 法。 (14) The thiadiazoline derivative according to any one of (1) and (11) or a pharmacological thereof A method for the treatment and / or prevention of arthritis comprising administering an effective amount of an acceptable salt.
(15) 関節炎が関節リウマチ、変形性関節症、全身性エリテマトーデスに伴う関節炎 、強直性関節炎、乾癬性関節炎、椎間板疾患、急性結晶性滑膜炎である痛風およ び偽痛風力 なる群力 選択される関節炎である（14)記載の方法。  (15) Arthritis is rheumatoid arthritis, osteoarthritis, arthritis associated with systemic lupus erythematosus, ankylosing arthritis, psoriatic arthritis, intervertebral disc disease, acute crystalline synovitis gout and pseudo-pain wind power group selection (14) The method according to (14).
(16) 関節炎が関節リウマチである（14)記載の方法。  (16) The method according to (14), wherein the arthritis is rheumatoid arthritis.
(17) 関節炎の治療および Zまたは予防剤の製造のための（1)〜（11)のいずれか に記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。  (17) Use of the thiadiazoline derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (11) for the treatment of arthritis and the manufacture of Z or a preventive agent.
(18) 関節炎が関節リウマチ、変形性関節症、全身性エリテマトーデスに伴う関節炎 、強直性関節炎、乾癬性関節炎、椎間板疾患、急性結晶性滑膜炎である痛風およ び偽痛風力 なる群力 選択される関節炎である（ 17)記載の使用。  (18) Arthritis is rheumatoid arthritis, osteoarthritis, arthritis associated with systemic lupus erythematosus, ankylosing arthritis, psoriatic arthritis, intervertebral disc disease, acute crystalline synovitis gout and pseudopain wind power group selection (17) The use according to (17).
(19) 関節炎が関節リウマチである（17)記載の使用。  (19) The use according to (17), wherein the arthritis is rheumatoid arthritis.
発明の効果  The invention's effect
[0013] 本発明により、チアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成 分として含有する関節炎 (例えば関節リウマチ、変形性関節症、全身性エリテマトー デスに伴う関節炎、強直性関節炎、乾癬性関節炎、椎間板疾患、急性結晶性滑膜 炎である痛風、偽痛風など)の治療および Zまたは予防剤を提供することができる。 発明を実施するための最良の形態  [0013] According to the present invention, arthritis containing a thiadiazoline derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient (for example, arthritis associated with rheumatoid arthritis, osteoarthritis, systemic lupus erythematosus, ankylosing arthritis, psoriasis) Treatment and Z or prophylactic agents for osteoarthritis, intervertebral disc disease, acute crystalline synovitis, gout, pseudogout, etc. can be provided. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
[0014] 以下、一般式 (I)で表される化合物および一般式 (Π)で表される化合物をそれぞれ 化合物 (I)および化合物 (Π) t 、う。他の式番号の化合物につ ヽても同様である。 一般式 (I)および一般式 (Π)の各基の定義にお!、て、 [0014] Hereinafter, the compound represented by the general formula (I) and the compound represented by the general formula (Π) are referred to as Compound (I) and Compound (Π) t, respectively. The same applies to the compounds of other formula numbers. To define each group of general formula (I) and general formula (式)!
(i)低級アルキル、ならびに低級アルコキシ、低級アルキルアミ入ジ低級アルキルァ ミ入低級アルコキシカルボ-ル、低級アルコキシカルボ-ルアミ入 N—ヒドロキシー 低級アルキルアミ入低級アルキルアミノ置換低級アルキルチオおよびジ低級アルキ ルァミノ置換低級アルキルチオにおける低級アルキル部分としては、例えば直鎖また は分岐状の炭素数 1〜10のアルキルがあげられ、より具体的にはメチル、ェチル、プ 口ピル、イソプロピル、 n—ブチル、イソブチル、 sec—ブチル、 tert—ブチル、ペンチ ル、イソペンチル、ネオペンチル、へキシル、ヘプチル、ォクチル、ノエル、デシルな どがあげられる。ジ低級アルキルァミノおよびジ低級アルキルアミノ置換低級アルキ ルチオの 2つの低級アルキル部分は、同一でも異なって 、てもよ 、。 (i) Lower alkyl, lower alkoxy, lower alkylamino-containing dilower alkylamine-containing lower alkoxycarbo, lower alkoxycarboamido-containing N-hydroxy-lower alkylamido-lower alkylamino-substituted lower alkylthio and di-lower alkylamino-substituted lower alkylthio Examples of the lower alkyl moiety in are linear or branched alkyl having 1 to 10 carbon atoms, and more specifically methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl. Tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, octyl, noel, decyl I can give it. The two lower alkyl moieties of di-lower alkylamino and di-lower alkylamino substituted lower alkylthio may be the same or different.
(ii)低級アルケニルとしては、例えば直鎖または分岐状の炭素数 2〜： L0のアルケニ ルがあげられ、より具体的にはビュル、ァリル、 1—プロべ-ル、ブテュル、ペンテ- ル、へキセ -ル、ヘプテュル、ォクテニル、ノネ-ル、デセ-ルなどがあげられる。 (ii) The lower alkenyl includes, for example, linear or branched C2 to L0 alkenyl, and more specifically, bur, aryl, 1-probe, butyl, pentale, Examples include hexyl, heptul, octenyl, nonel, and desal.
(iii)ァリールとしては、例えば炭素数 6〜14のァリールがあげられ、より具体的には フエニル、ナフチルなどがあげられる。 (iii) Aaryl includes, for example, aryl having 6 to 14 carbon atoms, and more specifically phenyl, naphthyl and the like.
[0015] (iv)アルキレンとしては、例えば直鎖または分岐状の炭素数 1〜10のアルキレンがあ げられ、より具体的にはメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレ ン、へキサメチレン、ヘプタメチレン、オタタメチレン、ノナメチレン、デカメチレン、プロ ピレン、ェチルエチレン、メチルメチレン、ジメチルメチレンなどがあげられる。  [0015] (iv) The alkylene includes, for example, linear or branched alkylene having 1 to 10 carbon atoms, and more specifically, methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, hepta. Examples include methylene, otatamethylene, nonamethylene, decamethylene, propylene, ethylethylene, methylmethylene, dimethylmethylene and the like.
(V)含窒素脂肪族複素環基としては、例えば少なくとも 1個の窒素原子を含む 5員ま たは 6員の単環性脂肪族複素環基、 3〜8員の環が縮合した二環または三環性で少 なくとも 1個の窒素原子を含む縮環性脂肪族複素環基などがあげられ、より具体的に はアジリジニル、ァゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、ピベリジニル、パーヒドロア ゼピ -ル、パーヒドロアゾシ -ル、イミダゾリジ -ル、ピラゾリジ -ル、ピペラジ -ル、モ ノレホリノ、モノレホリニノレ、チオモルホリノ、チォモノレホリニノレ、ホモピペラジニル、テトラ ヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロインドリニル、ジヒドロイソインドリニ ルなどがあげられる。  (V) As the nitrogen-containing aliphatic heterocyclic group, for example, a 5-membered or 6-membered monocyclic aliphatic heterocyclic group containing at least one nitrogen atom, or a bicyclic ring condensed with a 3- to 8-membered ring Or a condensed aliphatic heterocyclic group containing at least one nitrogen atom, and more specifically, aziridinyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidino, piperidinyl, perhydroazepinel, perhydroazosilane- Imidazolidyl, pyrazolidyl, piperazil, monoreforino, monoreforinol, thiomorpholino, thiomonoreforinole, homopiperazinyl, tetrahydroquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl, dihydroindolinyl, dihydroisoindolinyl, etc. Can be given.
(vi)ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を意味する。  (vi) Halogen means each atom of fluorine, chlorine, bromine and iodine.
(vii)ァミノ置換低級アルキルチオ、低級アルキルアミノ置換低級アルキルチオおよ びジ低級アルキルアミノ置換低級アルキルチオにおけるアルキレン部分は、前記 (iv )ァノレキレンと同義である。  (vii) The alkylene moiety in the amino-substituted lower alkylthio, the lower alkylamino-substituted lower alkylthio, and the di-lower alkylamino-substituted lower alkylthio has the same meaning as the above (iv) ananolylene.
[0016] 化合物 (I)または (Π)の各基にぉ ヽて、  [0016] For each group of compound (I) or (Π),
R1としては、好ましくは水素原子があげられる。 R 1 is preferably a hydrogen atom.
R2としては、好ましくはメチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、 n—ブチル、 sec—ブ チル、 tert—ブチルなどがあげられ、より好ましくはメチル、 tert—ブチルなどがあげ られる。 R1と R2が一緒になつて形成されるアルキレンとしては、好ましくはトリメチレン、テトラメ チレン、ペンタメチレンなどがあげられる。 R 2 is preferably methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl and the like, more preferably methyl, tert-butyl and the like. The alkylene formed by combining R 1 and R 2 together is preferably trimethylene, tetramethylene, pentamethylene and the like.
R3としては、好ましくはメチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、 n—ブチル、 sec ブ チル、 tert ブチルなどがあげられ、より好ましくはメチル、ェチル、イソプロピル、 ter t ブチルなどがあげられる。 R 3 is preferably methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, sec butyl, tert butyl and the like, more preferably methyl, ethyl, isopropyl, tert butyl and the like.
R4としては、好ましくは NHSO R6B [式中、 R6Bはメチル、ェチル、プロピル、ビ -ル、 R 4 is preferably NHSO R 6B [wherein R 6B is methyl, ethyl, propyl, vinyl,
2  2
アミノメチル、 1 アミノエチル、 2—アミノエチル、 1ーァミノプロピル、 2—ァミノプロピ ル、 3 ァミノプロピル、メチルアミノメチル、 1— (メチルァミノ）ェチル、 2- (メチルァ ミノ）ェチル、 1—(メチルァミノ）プロピル、 2- (メチルァミノ）プロピル、 3 （メチルアミ ノ）プロピル、ジメチルアミノメチル、 1 （ジメチルァミノ）ェチル、 2—（ジメチルァミノ） ェチル、 1 （ジメチルァミノ）プロピル、 2- (ジメチルァミノ）プロピル、 3 （ジメチル ァミノ）プロピル、ェチルアミノメチル、 1—(ェチルァミノ）ェチル、 2—（ェチルァミノ） ェチル、 1—(ェチルァミノ）プロピル、 2- (ェチルァミノ）プロピル、 3 （ェチルァミノ )プロピル、ジェチルアミノメチル、 1 （ジェチルァミノ）ェチル、 2—（ジェチルァミノ） ェチル、 1 （ジェチルァミノ）プロピル、 2- (ジェチルァミノ）プロピル、 3 （ジェチ ルァミノ）プロピル、プロピルアミノメチル、 2 （プロピルァミノ）ェチル、 3 （プロピル ァミノ）プロピル、イソプロピルアミノメチル、 2— (イソプロピルァミノ）ェチル、 3— (イソ プロピルアミノ）プロピル、ビュル、アミノメチルチオメチル、アミノエチルチオメチル、メ チルアミノメチルチオメチル、ジメチルアミノエチルチオメチル、アミノメチルチオェチ ル、アミノエチルチオェチル、メチルアミノメチルチオェチル、メチルアミノエチルチオ ェチル、ジメチルアミノメチルチオェチル、ジメチルアミノエチルチオェチル、アミノメ チルチオプロピル、アミノエチルチオプロピルなどを表す]、 NHR7B [式中、 R7Bは水素 原子、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、 n—ブチル、アミノメチル、 1 アミノエ チル、 2 アミノエチル、 1ーァミノプロピル、 2 ァミノプロピル、 3 ァミノプロピル、メ チルアミノメチル、 1—(メチルァミノ）ェチル、 2- (メチルァミノ）ェチル、 1—(メチル ァミノ）プロピル、 2- (メチルァミノ）プロピル、 3- (メチルァミノ）プロピル、ジメチルァ ミノメチル、 1— (ジメチルァミノ）ェチル、 2— (ジメチルァミノ）ェチル、 1— (ジメチルァ ミノ）プロピル、 2— (ジメチルァミノ）プロピル、 3- (ジメチルァミノ）プロピル、ェチルァ ミノメチル、 1—(ェチルァミノ）ェチル、 2 （ェチルァミノ）ェチル、 3 （ェチルァミノ） プロピル、ジェチルアミノメチル、 1 （ジェチルァミノ）ェチル、 2—（ジェチルァミノ） ェチル、 3- (ジェチルァミノ）プロピル、プロピルアミノメチル、 2— (プロピルァミノ）ェ チル、 3— (プロピルァミノ）プロピル、イソプロピルアミノメチル、 2— (イソプロピルアミ ノ）ェチル、 3— (イソプロピルァミノ）プロピルなどを表す]、 NHCOR88 (式中、 R8Bはメ チノレ、ェチノレ、プロピノレ、 n—ブチノレ、 sec ブチノレ、 tert—ブチノレ、 n ペンチノレ、ァ ミノメチル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、アミノエチル、メチルアミノエチ ル、ジメチルアミノエチル、ァミノプロピル、メチルァミノプロピル、ジメチルァミノプロピ ル、ピロリジニル、 2—ォキソピロリジニル、メトキシ、エトキシ、 n ブトキシ、 sec ブト キシ、 tert ブトキシなどを表す）、 CONHR9B [式中、 R9Bはメチル、ェチル、プロピル 、イソプロピル、 n—ブチル、 2 ヒドロキシェチル、 2 ヒドロキシプロピル、 3 ヒドロ キシプロピル、 2 ヒドロキシ n—ブチル、 3 ヒドロキシ n—ブチル、 4ーヒドロキ シ— n—ブチル、 2—ヒドロキシ— 1— (ヒドロキシメチル）ェチル、 2—ヒドロキシ— 1— メチルェチル、アミノメチル、 1 アミノエチル、 2—アミノエチル、 1ーァミノプロピル、 2 ァミノプロピル、 3 ァミノプロピル、メチルアミノメチル、 1— (メチルァミノ）ェチル 、 2- (メチルァミノ）ェチル、 1—(メチルァミノ）プロピル、 2- (メチルァミノ）プロピル 、 3 （メチルァミノ）プロピル、ジメチルアミノメチル、 1 （ジメチルァミノ）ェチル、 2— (ジメチルァミノ）ェチル、 1 （ジメチルァミノ）プロピル、 2- (ジメチルァミノ）プロピル 、 3 （ジメチルァミノ）プロピル、ェチルアミノメチル、 1—(ェチルァミノ）ェチル、 2— (ェチルァミノ）ェチル、 3 （ェチルァミノ）プロピル、ジェチルアミノメチル、 1 （ジェ チルァミノ）ェチル、 2 （ジェチルァミノ）ェチル、 3 （ジェチルァミノ）プロピル、プロ ピルアミノメチル、 2- (プロピルァミノ）ェチル、 3— (プロピルァミノ）プロピル、イソプ 口ピルアミノメチル、 2— (イソプロピルァミノ）ェチル、 3— (イソプロピルァミノ）プロピ ルなどを表す]などがあげられ、より好ましくは NHSO R6B (式中、 R6Bは前記と同義で Aminomethyl, 1-aminoethyl, 2-aminoethyl, 1-aminopropyl, 2-aminopropyl, 3-aminopropyl, methylaminomethyl, 1- (methylamino) ethyl, 2- (methylamino) ethyl, 1- (methylamino) propyl, 2 -(Methylamino) propyl, 3 (methylamino) propyl, dimethylaminomethyl, 1 (dimethylamino) ethyl, 2- (dimethylamino) ethyl, 1 (dimethylamino) propyl, 2- (dimethylamino) propyl, 3 (dimethylamino) propyl, Ethylaminomethyl, 1- (ethylamino) ethyl, 2- (ethylamino) ethyl, 1- (ethylamino) propyl, 2- (ethylamino) propyl, 3 (ethylamino) propyl, jetylaminomethyl, 1 (jetylamino) ethyl, 2 -— (Jetylamino) 1 (Jetylamino) propyl, 2- (Getylamino) propyl, 3 (Getylamino) propyl, Propylaminomethyl, 2 (Propylamino) ethyl, 3 (Propylamino) propyl, Isopropylaminomethyl, 2- (Isopropylamino) ethyl, 3- (Isopropylamino) propyl, butyl, aminomethylthiomethyl, aminoethylthiomethyl, methylaminomethylthiomethyl, dimethylaminoethylthiomethyl, aminomethylthioethyl, aminoethylthioethyl, methylaminomethylthioethyl, methylaminoethyl thio Echiru, dimethylaminomethyl thio E chill, dimethylaminoethyl thio E chill, Aminome Ji Lucio propyl represent like aminoethylthio propyl], in NHR 7B [wherein, R 7B is a hydrogen atom, methyl, Echiru, Propyl, isopropyl, n-butyl, aminomethyl, 1-aminoethyl, 2-aminoethyl, 1-aminopropyl, 2-aminopropyl, 3-aminopropyl, methylaminomethyl, 1- (methylamino) ethyl, 2- (methylamino) ethyl, 1- ( Methylamino) propyl, 2- (methylamino) propyl, 3- (methylamino) propyl, dimethylaminomethyl, 1- (dimethylamino) ethyl, 2- (dimethylamino) ethyl, 1- (dimethylamino) propyl, 2- (dimethylamino) propyl , 3- (dimethylamino) propyl, ethyla Minomethyl, 1- (ethylamino) ethyl, 2 (ethylamino) ethyl, 3 (ethylamino) propyl, jetylaminomethyl, 1 (jetylamino) ethyl, 2- (jetylamino) ethyl, 3- (jetylamino) propyl, propylaminomethyl, 2- (propylamino) ethyl, 3- (propylamino) propyl, isopropylaminomethyl, 2- (isopropylamino) ethyl, 3- (isopropylamino) propyl, etc.], NHCOR 88 (where R 8B is Methinole, Ethinore, Propinole, n-Butinole, sec Butinole, tert-Butinole, n Pentinole, Aminomethyl, Methylaminomethyl, Dimethylaminomethyl, Aminoethyl, Methylaminoethyl, Dimethylaminoethyl, Aminopropyl, Methylaminopropyl , Dimethylaminopro , Pyrrolidinyl, 2-O Kiso pyrrolidinylmethyl, represents methoxy, ethoxy, n-butoxy, sec-butoxy, and the like tert-butoxy), in CONHR 9B [wherein, R 9B is a methyl, Echiru, propyl, isopropyl, n- butyl 2-hydroxyethyl, 2-hydroxypropyl, 3-hydroxypropyl, 2-hydroxy n-butyl, 3-hydroxy n-butyl, 4-hydroxy-n-butyl, 2-hydroxy-1-(hydroxymethyl) ethyl, 2-hydroxy- 1-methylethyl, aminomethyl, 1-aminoethyl, 2-aminoethyl, 1-aminopropyl, 2-aminopropyl, 3-aminopropyl, methylaminomethyl, 1- (methylamino) ethyl, 2- (methylamino) ethyl, 1- (methylamino) propyl, 2- (methylamino) propyl, 3 (methylamino) propyl, dimethyl Tylaminomethyl, 1 (dimethylamino) ethyl, 2- (dimethylamino) ethyl, 1 (dimethylamino) propyl, 2- (dimethylamino) propyl, 3 (dimethylamino) propyl, ethylaminomethyl, 1- (ethylamino) ethyl, 2- (Ethylamino) ethyl, 3 (Ethylamino) propyl, Jetylaminomethyl, 1 (Getylamino) ethyl, 2 (Getylamino) ethyl, 3 (Getylamino) propyl, Propylaminomethyl, 2- (Propylamino) ethyl, 3- ( Propylamino) propyl, isopropylaminomethyl, 2- (isopropylamino) ethyl, 3- (isopropylamino) propyl, etc.], and more preferably NHSO R 6B (wherein R 6B is Synonymous with the above
2  2
ある）、 NHCOR8B (式中、 R8Bは前記と同義である）、 CONHR9B (式中、 R9Bは前記と 同義である）などがあげられ、さらに好ましくは NHSO R6B (式中、 R6Bは前記と同義で NHCOR 8B (wherein R 8B is as defined above), CONHR 9B (wherein R 9B is as defined above), etc., more preferably NHSO R 6B (wherein R is 6B is the same as above
2  2
ある）、 NHCOR8BB (式中、 R8BBはメトキシ、エトキシ、 n—ブトキシ、 sec ブトキシ、 ter t ブトキシなどを表す)、 CONHR9B (式中、 R9Bは前記と同義である）などがあげられ 、さらにより好ましくは NHSO R6B (式中、 R6Bは前記と同義である）、 NHCOR8BB (式 NHCOR 8BB (wherein R 8BB represents methoxy, ethoxy, n-butoxy, sec butoxy, ter t butoxy, etc.), CONHR 9B (wherein R 9B is as defined above), etc. Even more preferably, NHSO R 6B (wherein R 6B is as defined above), NHCOR 8BB (wherein
2  2
中、 R8BBは前記と同義である)などがあげられる。 R 8BB is as defined above).
R5としては、好ましくはフエ-ルなどがあげられる。 R 5 is preferably a file.
nは、 1または 2であるのが好ましい。  n is preferably 1 or 2.
[0018] さらに、化合物 (I)または (Π)としては、上記で示した好ま 、置換基がそれぞれ組 み合わされたィ匕合物がより好ましい。例えば、 R1が水素原子であり、 R2がメチル、ェ チル、プロピル、イソプロピル、 n—ブチル、 sec—ブチル、 tert—ブチルなどであるか 、または R1と R2が一緒になつてトリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレンなどを表し 、 R3がメチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、 n—ブチル、 sec—ブチル、 tert—ブ チルなどであり、 R4が NHSO R6B (式中、 R6Bは前記と同義である）、 NHR7B (式中、 R7 [0018] Furthermore, as the compound (I) or (i), the compounds shown above are preferred, and compounds having a combination of substituents are more preferred. For example, R 1 is a hydrogen atom and R 2 is methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl or the like, or R 1 and R 2 together are trimethylene , Tetramethylene, pentamethylene, etc., R 3 is methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, etc., and R 4 is NHSO R 6B (where R 6B is As defined above), NHR 7B (wherein R 7
2  2
Bは前記と同義である）、 NHCOR8B (式中、 R8Bは前記と同義である）、 CONHR9B (式 中、 R9Bは前記と同義である）などであり、 R5がフエ-ルであり、 nが 1または 2であるィ匕 合物が好ましぐ R1が水素原子であり、 R2がメチル、 tert—ブチルなどである力 また は R1と R2が一緒になつてトリメチレン、テトラメチレンなどを表し、 R3がメチル、ェチル、 イソプロピル、 tert—ブチルなどであり、 R4が NHSO R6B (式中、 R6Bは前記と同義で B is as defined above), NHCOR 8B (wherein R 8B is as defined above), CONHR 9B (wherein R 9B is as defined above) and the like, and R 5 is a phenol. N is 1 or 2 is preferred. R 1 is a hydrogen atom, R 2 is methyl, tert-butyl, etc. or R 1 and R 2 together Represents trimethylene, tetramethylene, etc., R 3 is methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, etc., R 4 is NHSO R 6B (wherein R 6B is as defined above)
2  2
ある）、 NHCOR8B (式中、 R8Bは前記と同義である）、 CONHR9B (式中、 R9Bは前記と 同義である）などであり、 R5がフエニルであり、 nが 1または 2である化合物がより好まし ぐ R1が水素原子であり、 R2力 tert—ブチルなどである力、または R1と R2が一緒にな つてトリメチレン、テトラメチレンなどを表し、 R3がメチル、ェチル、イソプロピル、 tert— ブチルなどであり、 R4が NHSO R6B (式中、 R6Bは前記と同義である）、 NHCOR8BB ( NHCOR 8B (wherein R 8B is as defined above), CONHR 9B (wherein R 9B is as defined above), R 5 is phenyl, and n is 1 or 2 R 1 is a hydrogen atom, R 2 force is a force such as tert-butyl, or R 1 and R 2 together represent trimethylene, tetramethylene, etc., and R 3 is methyl. , Ethyl, isopropyl, tert-butyl, etc., and R 4 is NHSO R 6B (wherein R 6B is as defined above), NHCOR 8BB (
2  2
式中、 R8BBはは前記と同義である）、 CONHR9B (式中、 R9Bは前記と同義である）など であり、 R5がフエ-ルであり、 nが 1または 2である化合物がさらに好ましぐ R1が水素 原子であり、 R2力 ¾ert—ブチルなどである力、または R1と R2が一緒になつてトリメチレ ン、テトラメチレンなどを表し、 R3カ チル、ェチル、イソプロピル、 tert—ブチルなど であり、 R4が NHSO R6B (式中、 R6Bは前記と同義である）、 NHCOR™ (式中、 R8BBは Wherein R 8BB is as defined above), CONHR 9B (wherein R 9B is as defined above), R 5 is a file, and n is 1 or 2. there is a further preferred tool R 1 is a hydrogen atom, a force is R 2, etc. force ¾ert- butyl or R 1 and R 2 together such connexion trimethylene emissions, represent a tetramethylene, R 3 months chill, Echiru , Isopropyl, tert-butyl, etc., and R 4 is NHSO R 6B (wherein R 6B is as defined above), NHCOR ™ (where R 8BB is
2  2
前記と同義である）などであり、 R5がフ ニルであり、 nが 1または 2である化合物がさら により好ましい。 More preferred are compounds wherein R 5 is phenyl and n is 1 or 2.
[0019] また、化合物 (I)にお 、て、メタノールに溶解したときのナトリウム D線 (波長：589. 3 nm)に対する 20°Cにおける比旋光度が負の値を示すィ匕合物が好ましい。 [0019] Further, the sodium D line (wavelength: 589.3) when compound (I) is dissolved in methanol. The compound having a negative specific rotation at 20 ° C with respect to (nm) is preferred.
さらに、化合物 (I)および (Π)において、 nが 1の場合、 R5が結合している不斉中心 は R配置、 nが 2または 3の場合、 R5が結合している不斉中心が S配置であることが好 ま 、。即ち、化合物 (I)および (Π)は以下の式 (Z)で表される立体配置を有する化 合物が好ましい。 Further, in compounds (I) and (Π), when n is 1, the asymmetric center to which R 5 is bonded is the R configuration, and when n is 2 or 3, the asymmetric center to which R 5 is bonded It is preferred that the S configuration is. That is, the compounds (I) and (Π) are preferably compounds having a configuration represented by the following formula (Z).
[化 5]  [Chemical 5]
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000014_0001
( Z )  (Z)
[0020] 化合物 (I)の薬理学的に許容される塩は、例えば薬理学的に許容される酸付加塩 、金属塩、アンモ-ゥム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩などを包含する。化合 物 (I)の薬理学的に許容される酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩 などの無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クェン酸塩などの有機酸塩な どがあげられ、薬理学的に許容される金属塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム 塩などのアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩、 アルミニウム塩、亜鉛塩などがあげられ、薬理学的に許容されるアンモ-ゥム塩として は、例えばアンモ-ゥム、テトラメチルアンモ -ゥムなどの塩があげられ、薬理学的に 許容される有機アミン付加塩としては、例えばモルホリン、ピぺリジンなどの付加塩が あげられ、薬理学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、例えばリジン、グリシン、フ ェ-ルァラニン、ァスパラギン酸、グルタミン酸などの付加塩があげられる。 [0020] The pharmacologically acceptable salts of compound (I) include, for example, pharmacologically acceptable acid addition salts, metal salts, ammonium salts, organic amine addition salts, amino acid addition salts, and the like. To do. Examples of the pharmacologically acceptable acid addition salt of compound (I) include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, and phosphate, acetate, maleate, fumarate, kenate, and the like. Examples of pharmaceutically acceptable metal salts include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as magnesium salt and calcium salt, aluminum salt, Examples of the pharmacologically acceptable ammonium salt include zinc salts and the like, and examples thereof include salts such as ammonium and tetramethylammonium, which are pharmaceutically acceptable organic amines. Examples of the addition salt include addition salts such as morpholine and piperidine, and examples of the pharmacologically acceptable amino acid addition salt include lysine, glycine, ferulalanin, aspartic acid, glutamic acid. Addition salts, such as acid, and the like.
化合物 (I)の塩としては、例えば上記で示した薬理学的に許容される塩に加え、トリ フルォロ酢酸塩、トリフルォロメタンスルホン酸塩などがあげられる。  Examples of the salt of compound (I) include trifluoroacetate and trifluoromethanesulfonate in addition to the pharmacologically acceptable salts shown above.
[0021] 次に、化合物 (I)および (Π)の製造方法について説明する。  Next, a method for producing compounds (I) and (i) will be described.
製造法 1  Manufacturing method 1
化合物 (I)は、 WO2003/051854, WO2004/092147, WO2004/11102 Compound (I) is WO2003 / 051854, WO2004 / 092147, WO2004 / 11102
4などに記載の方法により製造することができる。 4 or the like.
製造法 2 化合物 (II)は、 WO2003/051854, WO2004/092147, WO2004/11102Production method 2 Compound (II) is WO2003 / 051854, WO2004 / 092147, WO2004 / 11102
4などに記載の方法によって得られるラセミ体 (la)を例えば光学異性体分離カラム [ 例えば CHIRALPAK AD (ダイセルィ匕学工業社製)など]を用いた分取高速液体ク 口マトグラフィ一に付し、それぞれの立体異性体を分割することにより製造することが できる。 For example, the racemate (la) obtained by the method described in 4 or the like is subjected to preparative high-speed liquid chromatography matography using an optical isomer separation column [for example, CHIRALPAK AD (manufactured by Daicel Chemical Industries, Ltd.)] It can be produced by resolving each stereoisomer.
[化 6] 2
Figure imgf000015_0001
[Chemical 6] 2
Figure imgf000015_0001
(式中、
Figure imgf000015_0002
R5および nはそれぞれ前記と同義である） (Where
Figure imgf000015_0002
R 5 and n are as defined above)
[0022] 製造法 3 [0022] Production method 3
化合物 (Π)は、以下の工程に従い製造することもできる。  Compound (Π) can also be produced according to the following steps.
[化 7]  [Chemical 7]
Figure imgf000015_0003
Figure imgf000015_0003
( D )  (D)
(式中、
Figure imgf000015_0004
R4、 R5および nはそれぞれ前記と同義であり、 R1Qは、 1つの不斉 中心を有する光学活性な置換基であり、例えば光学活性な C アルキル、光学活性 (Where
Figure imgf000015_0004
R 4 , R 5 and n are as defined above, and R 1Q is an optically active substituent having one asymmetric center, for example, optically active C alkyl, optically active
1-10  1-10
なヒドロキシ置換 C アルキル、光学活性な C アルコキシ置換 C アルキル、光学  Hydroxy-substituted C alkyl, optically active C alkoxy-substituted C alkyl, optical
1-10 1-10 1-10  1-10 1-10 1-10
活性なフエニル置換 C アルキル、光学活性なナフチル置換 C アルキルなどを表  Active phenyl substituted C alkyl, optically active naphthyl substituted C alkyl, etc.
1-10 1-10  1-10 1-10
す。ここで、 C アルキルおよび C アルコキシの C アルキル部分としては、例え  The Here, the C alkyl part of C alkyl and C alkoxy is, for example,
1-10 1-10 1-10  1-10 1-10 1-10
ば前記低級アルキルで例示した基があげられる）  Group exemplified by the lower alkyl)
[0023] WO2003/051854, WO2004/092147, WO2004Z111024などに記載の 方法によって得られる化合物 (A;ラセミ体)を光学活性なァシル化剤 [R1QCOX (式中 、 R1Qは前記と同義であり、 Xは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などを表す)、 (R10C O) 0 (式中、 R1Qは前記と同義である）など；例えば塩化 (R) - (-)—2—フエ-ルプ[0023] As described in WO2003 / 051854, WO2004 / 092147, WO2004Z111024, etc. Compound (A; racemate) obtained by the method is an optically active acylating agent (wherein R 1Q COX (wherein R 1Q is as defined above, X represents a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, etc.)), (R 10 CO) 0 (wherein R 1Q is as defined above) and the like; for example, chloride (R)-(-)-2-phenol
2 2
口ピオニル、塩化 ） - (+ )—2—フエニルプロピオニルなど]と、例えば新実験化学 講座、第 14卷、 p. 1142 (1978年)、丸善株式会社などに記載の方法に準じて反応 させることにより化合物 (B；ジァステレオ混合物）を得る（工程 1)。次!/ヽで得られた化 合物（B)をシリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶などの手段によりそれぞれの ジァステレオマーを分割しィ匕合物（C；一方のジァステレオマー）を得る（工程 2)。そし て、得られた化合物（C)を例えば WO2003Z051854などに記載の方法に準じて、 例えば水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤などで処理しィ匕合物（D)へ変換し（工程 3)、最後に例えば WO2003Z051854などに記載の方法に準じてァシルイ匕などを 行うこと〖こより（工程 4)、化合物 (Π)を製造することができる。 Methyl pionyl, chloride)-(+)-2-phenylpropionyl, etc.] are reacted according to the method described in, for example, Shinkengaku Kagaku Koza, No. 14, p. 1142 (1978), Maruzen Co., Ltd. To obtain the compound (B; diastereomeric mixture) (step 1). Next, the diastereomers are separated by means of silica gel column chromatography, recrystallization or the like to obtain the compound (C; one diastereomer) (Step 2). Then, the obtained compound (C) is treated with a reducing agent such as sodium borohydride according to the method described in, for example, WO2003Z051854 and converted to the compound (D) (step 3). Finally, the compound (Π) can be produced by carrying out an acylation etc. according to the method described in WO2003Z051854 or the like (step 4).
製造法 4 Manufacturing method 4
化合物 (Π)のうち、 nが 1で R4が NHSO R6 (式中、 R6は前記と同義である）または N Of the compounds (Π), n is 1 and R 4 is NHSO R 6 (wherein R 6 is as defined above) or N
2  2
HR7 (式中、 R7は前記と同義である）である化合物 (Ila)は、以下の工程に従い製造 することちでさる。 Compound (Ila), which is HR 7 (wherein R 7 is as defined above), can be produced according to the following steps.
[化 8] [Chemical 8]
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000016_0001
(式中、 R½は NHSO R6 (式中、 R6は前記と同義である）または NHR7 (式中、 R7は前 (Wherein R ½ is NHSO R 6 (wherein R 6 is as defined above) or NHR 7 (wherein R 7 is the same as before)
2  2
記と同義である）を表し、
Figure imgf000016_0002
R3および R5はそれぞれ前記と同義である） Is synonymous with
Figure imgf000016_0002
R 3 and R 5 are as defined above)
WO2003/051854, WO2004/092147, WO2004Z111024などに記載の 方法に準じて得られる化合物 (lb；ラセミ体)を光学異性体分離カラム [例えば CHIR ALPAK AD (ダイセルィ匕学工業社製)など]を用いた分取高速液体クロマトグラフィ 一に付すことにより化合物 (Ic ;一方のェナンチォマー）を得る（工程 1)。次いで、得 られた化合物（Ic)を例えば WO2004Z111024などに記載の方法に準じて、例え ば塩酸、トリフルォロ酢酸などの酸で処理しィ匕合物 (Id)へ変換した後（工程 2)、化合 物（Id)を例えば WO2004Z111024などに記載の方法に準じてスルホ-ル化、ァ シルイ匕またはアルキルィ匕などを行うことにより（工程 3)、化合物 (Ila)を製造することが できる。 A compound (lb; racemate) obtained according to the method described in WO2003 / 051854, WO2004 / 092147, WO2004Z111024, etc. is separated from an optical isomer separation column [for example, CHIR Preparative high performance liquid chromatography using ALPAK AD (manufactured by Daicel Chemical Industries, Ltd.) etc. gives compound (Ic; one enantiomer) (step 1). Next, the obtained compound (Ic) is treated with an acid such as hydrochloric acid or trifluoroacetic acid according to the method described in, for example, WO2004Z111024 to convert it into a compound (Id) (step 2), then the compound. Compound (Ila) can be produced by subjecting compound (Id) to sulfonation, silylation or alkylation according to the method described in, for example, WO2004Z111024 (Step 3).
製造法 5 Manufacturing method 5
化合物 (I)のうち、 R1が水素原子であり、 R2が R3と同一の低級アルキルであり、 R4が tert—ブトキシカルボニルァミノである化合物（IA)は、以下の工程に従い製造するこ とちでさる。 Among compounds (I), compound (IA) wherein R 1 is a hydrogen atom, R 2 is the same lower alkyl as R 3 and R 4 is tert-butoxycarbonylamino is produced according to the following steps: I will do it.
[化 9]  [Chemical 9]
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000017_0001
( XII ) ( IA )  (XII) (IA)
(式中、 n、
Figure imgf000017_0002
R3および R5はそれぞれ前記と同義である） (Where n,
Figure imgf000017_0002
R 3 and R 5 are as defined above)
工程 1 Process 1
化合物 (XI)は、化合物 (X)を適当な溶媒中、塩基の存在下、ジ— tert—ブチル ジカーボネートと反応させることにより製造することができる。  Compound (XI) can be produced by reacting compound (X) with di-tert-butyl dicarbonate in the presence of a base in a suitable solvent.
具体的には、例えばィ匕合物 (X)を適当な溶媒に溶解し、ジー tert—ブチル ジカ ーボネート、次いで塩基を加え、好ましくは 0°Cと 80°Cの間の温度で、より好ましくは 0 °Cと 40°Cの間の温度で、 5分間〜 72時間、好ましくは 30分間〜 4時間反応させるこ とにより、化合物 (XI)を製造することができる。  Specifically, for example, compound (X) is dissolved in a suitable solvent, di-tert-butyl dicarbonate and then a base are added, preferably at a temperature between 0 ° C. and 80 ° C. Compound (XI) can be produced by reacting at a temperature between 0 ° C. and 40 ° C. for 5 minutes to 72 hours, preferably 30 minutes to 4 hours.
ジ— tert—ブチル ジカーボネートは、化合物（X)に対して、好ましくは 1〜10当量 、より好ましくは 1〜3当量、さらに好ましくは 1〜1. 2当量用いられる。 Di-tert-butyl dicarbonate is preferably 1 to 10 equivalents relative to compound (X) More preferably 1 to 3 equivalents, and still more preferably 1 to 1.2 equivalents.
[0026] 溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ァセトニトリル、ジォキサン、 N, N— ジメチルホルムアミド（DMF)、 N, N—ジメチルァセトアミド（DMA)、 N—メチルピロ リドン（NMP)、ピリジンなどの親水性溶媒、ジクロロメタン、クロ口ホルム、 1, 2—ジク ロロェタン、トルエン、酢酸メチル、酢酸ェチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢 酸ブチル、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン（THF)、 1, 2—ジメトキシェタン（D ME)などの非親水性有機溶媒、水などがあげられ、これらは単独でまたは混合して 用いられる。好ましくは、非親水性有機溶媒または非親水性有機溶媒と水との混合 溶媒があげられ、より好ましくは酢酸メチル、酢酸ェチル、酢酸プロピル、酢酸イソプ 口ピル、酢酸ブチルなどの有機溶媒、またはこれらの有機溶媒と水との混合溶媒があ げられ、さらに好ましくは、酢酸ェチルと水（2: 1〜1： 2、好ましくは 4: 3〜3 :4、より好 ましくは、 5 :4〜1 : 1、さらに好ましくは 1 : 1)の混合溶媒があげられる。また、用いる 溶媒の総量は、例えばィ匕合物 (X)が 10〜600gZL、好ましくは 20〜200gZL、より 好ましくは 30〜80gZLの濃度となる量である。 [0026] Examples of the solvent include hydrophilic substances such as methanol, ethanol, acetonitrile, dioxane, N, N-dimethylformamide (DMF), N, N-dimethylacetamide (DMA), N-methylpyrrolidone (NMP), and pyridine. Organic solvent, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, toluene, methyl acetate, ethyl acetate, propyl acetate, isopropyl acetate, butyl acetate, jetyl ether, tetrahydrofuran (THF), 1,2-dimethoxyethane Examples thereof include non-hydrophilic organic solvents such as (DME), water, etc., and these may be used alone or in combination. Preferable examples include non-hydrophilic organic solvents or mixed solvents of non-hydrophilic organic solvents and water, and more preferable organic solvents such as methyl acetate, ethyl acetate, propyl acetate, isopropyl acetate, butyl acetate, or the like. A mixed solvent of an organic solvent and water, more preferably ethyl acetate and water (2: 1 to 1: 2, preferably 4: 3 to 3: 4, more preferably 5: 4 A mixed solvent of ˜1: 1, more preferably 1: 1) is mentioned. The total amount of the solvent used is, for example, such an amount that the compound (X) has a concentration of 10 to 600 gZL, preferably 20 to 200 gZL, more preferably 30 to 80 gZL.
[0027] 塩基としては、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸 カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、ナトリウムメトキシド、カリ ゥム tert—ブトキシド、トリエチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 N—メチルモ ルホリン、ピリジン、 1, 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0]—7—ゥンデセン（DBU)などが あげられ、好ましくは炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリ ゥム、水酸ィ匕カリウム、水酸ィ匕ナトリウムなどがあげられ、より好ましくは炭酸水素ナトリ ゥム、炭酸カリウムなどがあげられる。塩基は、化合物 (X)に対して、好ましくは大過 剰量、より好ましくは 1〜30当量、さらに好ましくは 1〜5当量、さらにより好ましくは 1 〜1. 2当量用いられる。また、好ましくは、塩基は適当な量の水に溶解し、例えば 1 〜6molZL、好ましくは 1. 5〜2. 5molZLの濃度の水溶液として化合物 (X)および ジ— tert—ブチル ジカーボネートが溶解している溶液に、激しく攪拌しながら、好ま しくは 0°Cと 40°C、より好ましくは 0°Cと 10°Cの間の温度でゆつくり添加される。 [0027] Examples of the base include sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, lithium hydroxide, sodium methoxide, potassium tert-butoxide, triethylamine, diisopropyl. Ethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene (DBU), and the like, preferably sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, sodium carbonate, carbonate Examples thereof include potassium, potassium hydroxide, sodium hydroxide and the like, and more preferable examples include sodium hydrogen carbonate and potassium carbonate. The base is preferably used in a large excess amount, more preferably 1 to 30 equivalents, still more preferably 1 to 5 equivalents, and even more preferably 1 to 1.2 equivalents, relative to compound (X). Preferably, the base is dissolved in an appropriate amount of water, for example, the compound (X) and di-tert-butyl dicarbonate are dissolved in an aqueous solution having a concentration of 1 to 6 molZL, preferably 1.5 to 2.5 molZL. The solution is slowly added with vigorous stirring, preferably at a temperature between 0 ° C and 40 ° C, more preferably between 0 ° C and 10 ° C.
化合物 (X)は、市販品としてまたは例えばジャーナル ·ォブ 'メディシナル 'ケミストリ 一 (J. Med. Chem. )、 25卷、 p. 1045 (1982年）；シンセシス（Synthesis)、 28卷 、 p. 615 (1990年)などに記載の方法に準じて得ることができる。 Compound (X) can be obtained as a commercial product or, for example, Journal of Med. Chem., 25 卷, p. 1045 (1982); Synthesis, 28 卷. P. 615 (1990) and the like.
[0028] 工程 2 [0028] Step 2
化合物 (XII)は、上記工程 1で得られる化合物 (XI)を、適当な溶媒中、チォセミカ ルバジドと反応させることにより製造することができる。  Compound (XII) can be produced by reacting compound (XI) obtained in Step 1 with thiosemicarbazide in a suitable solvent.
具体的には、例えばィ匕合物 (XII)は、上記工程 1で得られる化合物 (XI)を、適当な 溶媒に溶解し、好ましくは— 10°Cと 60°C、より好ましくは 0°Cと 20°Cの間の温度で、 チォセミカルバジドの塩酸水溶液を滴下し、好ましくは室温で、 5分間〜 72時間、好 ましくは 30分間〜 4時間攪拌した後、氷冷下 30分間〜 24時間、好ましくは 30分間 〜4時間攪拌し、析出した固体を集め、得られた固体を洗浄し、乾燥させること〖こより 製造することができる。  Specifically, for example, the compound (XII) is obtained by dissolving the compound (XI) obtained in the above step 1 in an appropriate solvent, preferably −10 ° C. and 60 ° C., more preferably 0 ° A solution of thiosemicarbazide in hydrochloric acid is added dropwise at a temperature between C and 20 ° C., preferably at room temperature for 5 minutes to 72 hours, preferably 30 minutes to 4 hours, and then ice-cooled for 30 minutes to The mixture can be produced by stirring for 24 hours, preferably 30 minutes to 4 hours, collecting the precipitated solid, washing the resulting solid, and drying.
溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、 2—プロパノール、ブタ ノール、 sec—ブタノール、 tert—ブタノール、ァセトニトリル、ジォキサン、 DMF、 D MA、 NMP、ピリジンなどの親水性溶媒、ジクロロメタン、クロ口ホルム、 1, 2—ジクロ ロェタン、トルエン、酢酸ェチル、ジェチルエーテル、 THF、 DMEなどの非親水性 溶媒、水などがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。好ましくは、親 水性溶媒または親水性溶媒と水との混合溶媒があげられ、より好ましくはメタノール、 エタノール、プロパノール、 2—プロパノール、ブタノール、 sec—ブタノール、 tert— ブタノールなど、またはこれらと水との混合溶媒があげられ、さらに好ましくはメタノー ルまたはエタノールなど、またはこれらと水との混合溶媒があげられる。水との混合溶 媒が特に好ましぐ中でもメタノールまたはエタノールと水との混合溶媒 (例えば 9 : 1 〜 1： 9、好ましくは 8： 2〜5： 5、より好ましくは 7： 3〜6： 4 (メタノールまたはエタノール ：水））がさらに好ましい。用いる溶媒の量は、例えばィ匕合物 (XI)が 50〜600gZL、 好ましくは 80〜300gZL、より好ましくは 100〜200g/Lの濃度となる量である。  Solvents include, for example, hydrophilic solvents such as methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, butanol, sec-butanol, tert-butanol, acetonitrile, dioxane, DMF, DMA, NMP, pyridine, dichloromethane, black mouth form, Examples include 1,2-dichloroethane, toluene, ethyl acetate, jetyl ether, non-hydrophilic solvents such as THF and DME, and water. These may be used alone or in combination. Preferably, a hydrophilic solvent or a mixed solvent of a hydrophilic solvent and water is mentioned, more preferably methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, butanol, sec-butanol, tert-butanol, etc., or these and water. Examples thereof include a mixed solvent, more preferably methanol or ethanol, or a mixed solvent of these with water. Even though a mixed solvent with water is particularly preferred, a mixed solvent of methanol or ethanol and water (for example, 9: 1 to 1: 9, preferably 8: 2 to 5: 5, more preferably 7: 3 to 6: 4 (methanol or ethanol: water)) is more preferable. The amount of the solvent used is, for example, such an amount that the compound (XI) has a concentration of 50 to 600 gZL, preferably 80 to 300 gZL, more preferably 100 to 200 g / L.
[0029] チォセミカルバジドは、好ましくは 1〜5当量、より好ましくは 1〜3当量、さらに好まし くは 1. 1〜2. 2当量用いられる。また、好ましくは、チォセミカルバジドは塩酸酸性水 溶液として用いられ、例えば 0. 5〜12molZL、好ましくは 0. 5〜6molZL、より好ま しくは 2〜3molZLの塩酸にチォセミカルバジドを例えば lOOg〜： LkgZL、好ましく は 150〜300gZL、より好ましくは 190〜230gZLの濃度になるように溶解して用い られる。 [0029] Thiosemicarbazide is preferably used in an amount of 1 to 5 equivalents, more preferably 1 to 3 equivalents, and even more preferably 1.1 to 2.2 equivalents. Preferably, thiosemicarbazide is used as an acidic aqueous solution of hydrochloric acid, for example, 0.5 to 12 molZL, preferably 0.5 to 6 molZL, more preferably 2 to 3 molZL of thiosemicarbazide in hydrochloric acid such as lOOg to: LkgZL, It is preferably used by dissolving to a concentration of 150 to 300 gZL, more preferably 190 to 230 gZL. It is done.
また、さらに好ましくは、必要に応じ、チォセミカルバジドを例えば使用量の 20〜90 %、好ましくは 30〜80%、より好ましくは 40〜60%加えられた時点、または全量が 加えられた時点で、別途製造した化合物 (XII)の結晶を添加することで、生成したィ匕 合物 (ΧΠ)の結晶化を促進させることができ、より効率的に反応を行うことができる。 反応条件によっては、溶媒に溶解した化合物 (ΧΠ)の安定性は満足いくものでない ことがあり、化合物 (ΧΠ)が生成後、反応溶液から直ちに結晶化させることが好ましい 上記の好ま ヽ反応条件では、生成物 (化合物 (XII) )は反応混合物中に固体とし て析出するが、析出した固体は、例えばろ過などの手法により取得することができる。 また、得られた固体の洗浄には、例えば反応に用いた溶媒、水またはこれらの混合 溶媒などが用いられ、好ましくはこれらの洗浄溶媒は冷却して用いられる。氷冷した 水および氷冷した水とメタノールの混合溶媒（1： 2〜2： 1、好ましくは 1： 1)で洗浄す ることが好ましい。  More preferably, if necessary, when thiosemicarbazide is added, for example, 20 to 90%, preferably 30 to 80%, more preferably 40 to 60% of the amount used, or when the total amount is added, By adding separately produced compound (XII) crystals, crystallization of the produced compound (の) can be promoted, and the reaction can be carried out more efficiently. Depending on the reaction conditions, the stability of the compound (ΧΠ) dissolved in the solvent may not be satisfactory, and it is preferable to crystallize immediately from the reaction solution after the formation of the compound (生成). The product (compound (XII)) is precipitated as a solid in the reaction mixture, and the precipitated solid can be obtained by a technique such as filtration. For washing the obtained solid, for example, the solvent used in the reaction, water or a mixed solvent thereof is used, and these washing solvents are preferably used after cooling. It is preferable to wash with ice-cooled water or a mixed solvent of ice-cooled water and methanol (1: 2 to 2: 1, preferably 1: 1).
得られた固体の乾燥は、例えば減圧下、好ましくは 10°Cと 60°Cの間の温度で 30分 間〜 72時間行われる。  The obtained solid is dried, for example, under reduced pressure, preferably at a temperature between 10 ° C and 60 ° C for 30 minutes to 72 hours.
工程 3 Process 3
化合物 (IA)は、化合物 (ΧΠ)を溶媒中、塩基の存在下、 R3COX (式中、 R3および Xは前記と同義である）または (R3CO) 0 (式中、 R3は前記と同義である）と反応させ Compound (IA) is compound (を) in the presence of a base in a solvent, R 3 COX (wherein R 3 and X are as defined above) or (R 3 CO) 0 (wherein R 3 Is the same as above)
2  2
ること〖こより製造することができる。 It can be manufactured from Kotoko.
具体的には、例えば化合物 (IA)は、化合物 (XII)を適当な溶媒に加え、塩基の存 在下、 R3COX (式中、 R3および Xは前記と同義である）または (R3CO) 0 (式中、 R3 Specifically, for example, for compound (IA), compound (XII) is added to a suitable solvent, and R 3 COX (wherein R 3 and X are as defined above) or (R 3 CO) 0 (where R 3
2  2
は前記と同義である）を好ましくは 0°Cと 30°Cの間の温度でゆっくり添加し、好ましく は 0°Cと 60°C、より好ましくは 5°Cと 40°Cの間の温度で、 5分間〜 72時間、好ましくは 30分間〜 10時間反応させることにより製造することができる。化合物 (IA)の単離は 、好ましくは反応混合物に、塩酸を添加し、必要により水相を除去した後、水を滴下 して、析出した固体を集め、得られた固体を洗浄し、乾燥させること〖こより行うことがで きる。 溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、アセトン、メチルェチルケトン、ァセト -トリノレ、プロピオ-トリノレ、ジォキサン、 DMF、 DMA, NMP、ピリジンなどの親水'性 溶媒、ジクロロメタン、クロ口ホルム、 1, 2—ジクロロェタン、トルエン、酢酸ェチル、ジ ェチルエーテル、 THF、 DMEなどの非親水性溶媒、水などがあげられ、これらは単 独でまたは混合して用いられる。好ましくは、親水性溶媒があげられ、より好ましくは ァセトニトリル、プロピオ二トリル、アセトン、メチルェチルケトン、ピリジンなどがあげら れ、さらに好ましくはァセトニトリルがあげられる。用いる溶媒の量は、例えばィ匕合物（ XII)の濃度力 S30〜600gZL、好ましくは 50〜300gZL、より好ましくは 80〜120g ZLの濃度となるような量である。 Is preferably as defined above) preferably at a temperature between 0 ° C and 30 ° C, preferably between 0 ° C and 60 ° C, more preferably between 5 ° C and 40 ° C. And for 5 minutes to 72 hours, preferably 30 minutes to 10 hours. Isolation of compound (IA) is preferably carried out by adding hydrochloric acid to the reaction mixture and removing the aqueous phase as necessary, then adding water dropwise, collecting the precipitated solid, washing the resulting solid and drying. This can be done from the beginning. Examples of the solvent include hydrophilic solvents such as methanol, ethanol, acetone, methyl ethyl ketone, aceto-trinole, propio-trinole, dioxane, DMF, DMA, NMP, pyridine, dichloromethane, chloroform, 1, 2— Non-hydrophilic solvents such as dichloroethane, toluene, ethyl acetate, diethyl ether, THF, DME, water, etc. can be mentioned, and these can be used alone or in combination. Preferred are hydrophilic solvents, more preferred are acetonitrile, propionitol, acetone, methyl ethyl ketone, pyridine and the like, and more preferred are acetonitrile. The amount of the solvent used is, for example, such an amount that the concentration of the compound (XII) is S30 to 600 gZL, preferably 50 to 300 gZL, more preferably 80 to 120 g ZL.
[0031] 塩基としては、例えば酢酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カリ ゥム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、カリウム tert—ブトキシド、トリェチルァ ミン、ジイソプロピルェチルァミン、 N—メチルモルホリン、ピリジン、 DBUなどがあげ られ、好ましくはピリジンなどがあげられる。該塩基は、化合物 (XII)に対して好ましく は 2〜12当量、より好ましくは 2. 5〜5当量用いられる。 [0031] Examples of the base include potassium acetate, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium methoxide, potassium tert-butoxide, triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine. , Pyridine, DBU and the like, and preferably pyridine and the like. The base is preferably used in an amount of 2 to 12 equivalents, more preferably 2.5 to 5 equivalents, relative to compound (XII).
R3COXとしては、例えば、 R3COCl、 R3COBrなどがあげられ、化合物（XII)に対し て好ましくは 2〜10当量、より好ましくは 2. 5〜3. 5当量用いられる。 (R3CO) Oは、 Examples of R 3 COX include R 3 COCl, R 3 COBr, etc., and preferably 2 to 10 equivalents, more preferably 2.5 to 3.5 equivalents, relative to compound (XII). (R 3 CO) O is
2 化合物 (ΧΠ)に対して好ましくは 2〜： LO当量、より好ましくは 2. 5〜3. 5当量用いら れる。これらは、好ましくは、化合物 (ΧΠ)、塩基および溶媒の混合物中に、氷冷下、 攪拌しながら滴下して加えられる。  2 The compound (：) is preferably used in an amount of 2 to: LO equivalent, more preferably 2.5 to 3.5 equivalent. These are preferably added dropwise to the mixture of compound (ii), base and solvent with stirring under ice cooling.
析出した固体の取得は、例えばろ過などの手法を用いることができる。  For example, a method such as filtration can be used to obtain the precipitated solid.
得られた固体の洗浄は、例えば水または反応に用いた溶媒、あるいはこれらの混 合溶媒などを用いることができ、これらは冷却して用いることが好ましい。冷やした反 応に用いた溶媒と水との混合溶媒（30 : 1〜1： 1、好ましくは 15 : 1〜5： 1)で洗浄し、 続けて冷水で洗浄することが好ま U 、。  For washing the obtained solid, for example, water, a solvent used in the reaction, or a mixed solvent thereof can be used, and these are preferably used after cooling. It is preferable to wash with a mixed solvent (30: 1 to 1: 1, preferably 15: 1 to 5: 1) of the solvent used for the cooled reaction, followed by washing with cold water.
得られた固体の乾燥は、例えば減圧下、好ましくは 10°Cと 70°Cの間の温度で 1〜7 The obtained solid can be dried, for example under reduced pressure, preferably 1-7 at a temperature between 10 ° C and 70 ° C.
2時間行われる。 Done for 2 hours.
[0032] 製造法 6 [0032] Production method 6
化合物 (Π)のうち、 R1が水素原子であり、 R2が R3と同一の低級アルキルであり、 R4 力 Stert—ブトキシカルボ-ルァミノである化合物（ΠΑ)は、製造法 5などで得られる化 合物 (ΙΑ)を用い、例えば製造法 2に記載の方法に従い製造することもできる。 Of the compounds (Π), R 1 is a hydrogen atom, R 2 is the same lower alkyl as R 3 , R 4 The compound (ΠΑ) which is a force Stert-butoxycarbolumino can also be produced according to the method described in Production Method 2, for example, using the compound (で) obtained in Production Method 5 or the like.
[化 10]  [Chemical 10]
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000022_0001
( IA) ( IIA)  (IA) (IIA)
(式中、 n、 R3および R5はそれぞれ前記と同義である） (Wherein, n, R 3 and R 5 are as defined above)
製造法 7  Manufacturing method 7
[0033] 化合物 (I)および (Π)のうち、 R1が水素原子であり、 R2が R3と同一の低級アルキル であり、 R4がァミノである化合物 (IB)および (ΠΒ)は、以下の工程に従い製造すること ちでさる。 Of the compounds (I) and (Π), the compounds (IB) and (ΠΒ) in which R 1 is a hydrogen atom, R 2 is the same lower alkyl as R 3 , and R 4 is amino It can be manufactured according to the following process.
[化 11]  [Chemical 11]
Figure imgf000022_0002
Figure imgf000022_0002
( IIA) ( IIB )  (IIA) (IIB)
(式中、 n、 R3および R5はそれぞれ前記と同義である） (Wherein, n, R 3 and R 5 are as defined above)
化合物 (IB)または (ΠΒ)は、製造法 1、 2、 3、 5、 6などにより得られる化合物 (IA)ま たは (ΠΑ)を適当な酸で処理することにより製造することができる。  Compound (IB) or (ΠΒ) can be produced by treating compound (IA) or (ΠΑ) obtained by production method 1, 2, 3, 5, 6, etc. with an appropriate acid.
[0034] 具体的には、例えばィ匕合物 (IB)または (ΠΒ)の塩酸塩は、製造法 1、 2、 3、 5、 6な どにより得られる化合物 (IA)または (ΠΑ)を、必要により適当な溶媒に溶解し、例え ば塩ィ匕水素を含む溶液で処理することにより製造することができる。処理は、好ましく は 0°Cと 60°C、より好ましくは 5°Cと 40°Cの間の温度で、 5分間〜 72時間、好ましくは 1〜12時間行われ、必要により氷冷下、さらに 10分間〜 4時間攪拌することにより行 われる。化合物 (IB)または (ΠΒ)の塩酸塩の単離は、例えば、好ましくは混合物中に 析出した固体^^め、必要により洗浄し乾燥させることより行われる。 Specifically, for example, the hydrochloride of the compound (IB) or (ΠΒ) is obtained by converting the compound (IA) or (ΠΑ) obtained by the production method 1, 2, 3, 5, 6, etc. If necessary, it can be prepared by dissolving in an appropriate solvent and treating with a solution containing, for example, sodium chloride and hydrogen. The treatment is preferably carried out at a temperature between 0 ° C and 60 ° C, more preferably between 5 ° C and 40 ° C for 5 minutes to 72 hours, preferably 1 to 12 hours, optionally under ice cooling. Stir for another 10 to 4 hours. Is called. Isolation of the hydrochloride salt of the compound (IB) or (IV) is preferably performed, for example, by solid solution precipitated in the mixture, and if necessary, washing and drying.
塩ィ匕水素を含む溶液としては、例えば酢酸メチル、酢酸ェチル、酢酸プロピル、酢 酸イソプロピル、酢酸ブチル、メタノール、エタノール、ジォキサンなどに塩化水素が 例えば l〜12molZL、好ましくは l〜8molZL,より好ましくは 2〜6molZLの濃度 で溶解した溶液があげられる。好ましくは、酢酸メチル、酢酸ェチル、酢酸プロピル、 酢酸イソプロピル、酢酸ブチルなどの溶媒、より好ましくは酢酸ェチルに塩ィ匕水素が 例えば l〜12molZL、好ましくは l〜8molZL,より好ましくは 2〜6molZLの濃度 で溶解した溶液があげられ、 4molZL塩ィ匕水素—酢酸ェチルなどが特に好ましい。 化合物 (IA)または (ΠΑ)を溶解する溶媒としては、例えば上記の塩化水素を含む 溶液と同じ溶媒があげられ、具体的には好ましくは酢酸ェチルなどがあげられる。 固体を取得する方法としては、例えばろ過などの手法を用いることができる。  As the solution containing hydrogen chloride and hydrogen, for example, methyl chloride, ethyl acetate, propyl acetate, isopropyl acetate, butyl acetate, methanol, ethanol, dioxane, etc., hydrogen chloride is, for example, 1 to 12 molZL, preferably 1 to 8 molZL, more preferably. Is a solution dissolved at a concentration of 2 to 6 molZL. Preferably, a solvent such as methyl acetate, ethyl acetate, propyl acetate, isopropyl acetate, butyl acetate, more preferably ethyl acetate has a hydrogen chloride salt of, for example, 1 to 12 molZL, preferably 1 to 8 molZL, more preferably 2 to 6 molZL. Examples thereof include 4 mol ZL salt-hydrogen-ethyl acetate. Examples of the solvent that dissolves the compound (IA) or (IV) include the same solvents as the above-mentioned solution containing hydrogen chloride, and specific examples include ethyl acetate. As a method for obtaining the solid, for example, a technique such as filtration can be used.
得られた固体の洗浄は、好ましくは冷やした上記の塩ィ匕水素を含む溶液と同じ溶 媒、具体的には好ましくは冷酢酸ェチルなどを用いて行われる。  The obtained solid is preferably washed with the same solvent as the above-mentioned solution containing the hydrogen chloride and hydrogen, specifically, preferably with cold ethyl acetate.
得られた固体の乾燥は、例えば減圧下、好ましくは 10°Cと 120°C、より好ましくは 2 0〜100°C、さらに好ましくは 30〜80°Cの間の温度で 1〜72時間、好ましくは 1〜24 時間行われる。  The obtained solid is dried, for example, under reduced pressure, preferably at 10 ° C and 120 ° C, more preferably at a temperature between 20 ° C and 100 ° C, and even more preferably at a temperature between 30 ° C and 80 ° C for 1 to 72 hours, Preferably it is performed for 1 to 24 hours.
製造法 8 Manufacturing method 8
化合物 (I)のうち、 R4が NHSO R6 (式中、 R6は前記と同義である）、 NHR7e (式中、 Among the compounds (I), R 4 is NHSO R 6 (wherein R 6 is as defined above), NHR 7e (wherein,
2  2
R7Cは R7の定義のうちのヒドロキシ、低級アルコキシ、アミ入低級アルキルァミノおよ びジ低級アルキルアミノカもなる群力 選択される 1〜2個の置換基を有していてもよ V、低級アルキルを表す)または NHCOR8 (式中、 R8は前記と同義である）である化合 物 (ICa)、（ICb)または (ICc)は、以下の工程に従い製造することもできる。 R 7C may have 1 to 2 substituents selected from the group consisting of hydroxy, lower alkoxy, amino-substituted lower alkylamino and di-lower alkylamino in the definition of R 7 V, A compound (ICa), (ICb) or (ICc) which is lower alkyl) or NHCOR 8 (wherein R 8 is as defined above) can also be produced according to the following steps.
[化 12]
Figure imgf000024_0001
[Chemical 12]
Figure imgf000024_0001
(式中、
Figure imgf000024_0002
R7eおよび R8はそれぞれ前記と同義である） (Where
Figure imgf000024_0002
R 7e and R 8 are as defined above)
化合物 (ICa)は、製造法 1、 2、 4、 7などで得られる化合物 (IB)を、適当な溶媒中、 1〜20当量、好ましくは 1〜5当量の R6SO X(式中、 R6および Xはそれぞれ前記と同 Compound (ICa) is compound (IB) obtained by production method 1, 2, 4, 7, etc. in an appropriate solvent in an amount of 1 to 20 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents of R 6 SO X (wherein R 6 and X are the same as above.
2  2
義である）または (R6SO ) 0 (式中、 R6は前記と同義である）と、必要により 0. 5〜2〇 Or (R 6 SO) 0 (wherein R 6 is as defined above), and 0.5 to 2 0 as necessary.
2 2  twenty two
当量、好ましくは 1〜5当量の塩基の存在下、 20°Cと 150°C、好ましくは—10°Cと 3 0°Cの間の温度で、 5分間〜 72時間反応させることにより製造することができる。  Prepared by reacting in the presence of an equivalent, preferably 1-5 equivalents of a base, at a temperature between 20 ° C and 150 ° C, preferably between -10 ° C and 30 ° C for 5 minutes to 72 hours. be able to.
[0036] 溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロ口ホルム、 1, 2 ジクロロエタン、トルエン、 酢酸ェチル、ァセトニトリル、ジェチルエーテル、 THF、 DME、ジォキサン、 DMF、 DMA、 NMP、ピリジンなどがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。 塩基としては、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水酸ィ匕カリウム、水酸化ナ トリウム、ナトリウムメトキシド、カリウム tret ブトキシド、トリェチルァミン、ジイソプロ ピル工チルァミン、 N—メチルモルホリン、ピリジン、 DBUなどがあげられる。 [0036] Examples of the solvent include dichloromethane, chloroform, 1,2 dichloroethane, toluene, ethyl acetate, acetonitrile, jetyl ether, THF, DME, dioxane, DMF, DMA, NMP, pyridine, and the like. Used alone or in combination. Examples of the base include sodium bicarbonate, potassium carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium methoxide, potassium tret butoxide, triethylamine, diisopropyl propylamine, N-methylmorpholine, pyridine, DBU and the like. .
化合物 (ICb)は、製造法 1、 2、 4、 7などで得られる化合物 (IB)を、適当な溶媒中、 1〜20当量の R7eX(式中、 R7eおよび Xはそれぞれ前記と同義である）と、必要により 0. 5〜20当量の塩基の存在下、 20°Cと 150°Cの間の温度で、 5分間〜 72時間反 応させること〖こより製造することができる。 Compound (ICb) is compound (IB) obtained by production method 1, 2, 4, 7, etc., in an appropriate solvent, 1 to 20 equivalents of R 7e X (wherein R 7e and X are And is allowed to react at a temperature between 20 ° C. and 150 ° C. for 5 minutes to 72 hours, if necessary, in the presence of 0.5 to 20 equivalents of a base.
溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロ口ホルム、 1, 2—ジクロロエタン、トルエン、 酢酸ェチル、ァセトニトリル、ジェチルエーテル、 THF、 DME、ジォキサン、 DMF、 DMA、 NMP、ピリジンなどがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。  Examples of the solvent include dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, toluene, ethyl acetate, acetonitrile, jetyl ether, THF, DME, dioxane, DMF, DMA, NMP, pyridine, and the like. Or mixed.
[0037] 塩基としては、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水酸ィ匕カリウム、水酸化ナ トリウム、ナトリウムメトキシド、カリウム tret ブトキシド、トリェチルァミン、ジイソプロ ピル工チルァミン、 N—メチルモルホリン、ピリジン、 DBUなどがあげられる。 また別法として化合物 (ICb)は、製造法 1、 2、 4、 7などで得られる化合物 (IB)を、 適当な溶媒中、好ましくは 1〜20当量、より好ましくは 1〜5当量の Rrcに対応するケト ンまたはアルデヒド（例えば、 Rrcがメチルの場合はホルムアルデヒド、ェチルの場合 はァセトアルデヒド、イソプロピルの場合はアセトンなど）と、好ましくは 1〜20当量、よ り好ましくは 1〜5当量の還元剤、および好ましくは 1〜20当量、より好ましくは 1〜5 当量の酸の存在下、 20°Cと 150°Cの間の温度で、 5分間〜 72時間反応させること により製造することができる。 [0037] Examples of the base include sodium bicarbonate, potassium carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium methoxide, potassium tret butoxide, triethylamine, diisopropyl propylamine, N-methylmorpholine, pyridine, DBU and the like. Can be given. Alternatively, compound (ICb) may be prepared by subjecting compound (IB) obtained by production method 1, 2, 4, 7 etc. to a suitable solvent, preferably 1 to 20 equivalents, more preferably 1 to 5 equivalents of R. Ketone or aldehyde corresponding to rc (eg, formaldehyde when R rc is methyl, acetoaldehyde when ethyl, acetone when isopropyl, etc.), preferably 1 to 20 equivalents, more preferably 1 to Produced by reacting for 5 minutes to 72 hours at a temperature between 20 ° C and 150 ° C in the presence of 5 equivalents of reducing agent, and preferably 1 to 20 equivalents, more preferably 1 to 5 equivalents of acid. can do.
還元剤としては、例えば水素化ホウ素ナトリウム、トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウ ム、シアン化水素化ホウ素ナトリウムなどがあげられる。  Examples of the reducing agent include sodium borohydride, sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride and the like.
酸としては、例えば塩酸、酢酸、トリフルォロ酢酸などがあげられる。  Examples of the acid include hydrochloric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid and the like.
溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロ口ホルム、 1, 2- ジクロロェタン、トルエン、酢酸ェチル、ァセトニトリル、ジェチルエーテル、 THF、 D ME、ジォキサン、 DMF、 DMA, NMP、水などがあげられ、これらは単独でまたは 混合して用いられる。  Examples of the solvent include methanol, ethanol, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, toluene, ethyl acetate, acetonitrile, jetyl ether, THF, DME, dioxane, DMF, DMA, NMP, water, and the like. These are used alone or in combination.
化合物 (ICc)は、製造法 1、 2、 4、 7などで得られる化合物 (IB)を、無溶媒でまたは 適当な溶媒中、 1〜20当量の R8COX (式中、 R8および Xはそれぞれ前記と同義であ る）または (R8CO) 0 (式中、 R8は前記と同義である）と、必要により 0. 5〜20当量の Compound (ICc) is obtained by reacting compound (IB) obtained by production method 1, 2, 4, 7 or the like with 1 to 20 equivalents of R 8 COX (wherein R 8 and X in the absence of solvent or in a suitable solvent). Are as defined above) or (R 8 CO) 0 (wherein R 8 is as defined above), and if necessary, 0.5 to 20 equivalents
2  2
塩基の存在下、 20°Cと 150°Cの間の温度で、 5分間〜 72時間反応させることによ り製造することがでさる。 It can be prepared by reacting at a temperature between 20 ° C and 150 ° C for 5 minutes to 72 hours in the presence of a base.
溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロ口ホルム、 1, 2—ジクロロエタン、トルエン、 酢酸ェチル、ァセトニトリル、ジェチルエーテル、 THF、 DME、ジォキサン、 DMF、 DMA、 NMP、ピリジンなどがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。 塩基としては、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水酸ィ匕カリウム、水酸化ナ トリウム、ナトリウムメトキシド、カリウム tret ブトキシド、トリェチルァミン、ジイソプロ ピル工チルァミン、 N—メチルモルホリン、ピリジン、 DBUなどがあげられる。  Examples of the solvent include dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, toluene, ethyl acetate, acetonitrile, jetyl ether, THF, DME, dioxane, DMF, DMA, NMP, pyridine, and the like. Or mixed. Examples of the base include sodium bicarbonate, potassium carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium methoxide, potassium tret butoxide, triethylamine, diisopropyl propylamine, N-methylmorpholine, pyridine, DBU and the like. .
化合物 (IB)の代わりに製造法 2、 7などで得られる化合物 (ΠΒ)を用いることで、上 記と同様な操作を行うことにより、化合物 (ΠΒ)と同じ立体配置を有する化合物 (ICa) 〜 (ICb)を製造することができる。 [0039] 製造法 9 The compound (ICa) having the same configuration as the compound (に よ り) can be obtained by performing the same operation as above by using the compound (で) obtained by the production methods 2 and 7 instead of the compound (IB). ~ (ICb) can be produced. [0039] Production method 9
化合物 (I)のうち、 R4が NHSO CH CH R4B (式中、 R4Bは R6で定義された低級アル Among the compounds (I), R 4 is NHSO CH CH R 4B (wherein R 4B is a lower alkyl group defined by R 6)
2 2 2  2 2 2
キルの置換基におけるアミ入ヒドロキシアミ入低級アルキルアミ入ジ低級アルキル アミ入 N—ヒドロキシ—低級アルキルアミ入ァミノ置換低級アルキルチオ、低級アル キルアミノ置換低級アルキルチオまたはジ低級アルキルアミノ置換低級アルキルチオ を表す)である化合物 (ID)は、以下の工程に従い製造することもできる。  A compound containing an amino-substituted hydroxyami-substituted lower alkylami-substituted di-lower alkyl amino-substituted N-hydroxy-lower alkylami-substituted amino-substituted lower alkylthio, lower alkylamino-substituted lower alkylthio or di-lower alkylamino-substituted lower alkylthio) (ID) can also be produced according to the following steps.
[化 13]  [Chemical 13]
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000026_0001
( ID )  (ID)
(式中、 n、
Figure imgf000026_0002
R5および R4Bはそれぞれ前記と同義である） (Where n,
Figure imgf000026_0002
R 5 and R 4B are as defined above)
工程 1  Process 1
[0040] 化合物 (IDa)は、製造法 1、 2、 4、 7などで得られる化合物 (IB)を、無溶媒でまたは 適当な溶媒中、必要により好ましくは 1〜20当量の塩基の存在下、 1〜20当量、好ま しくは 1〜5当量の C1CH CH SO C1と、 20°Cと 150°C、好ましくは— 10°C〜30°C  [0040] The compound (IDa) is obtained by reacting the compound (IB) obtained by the production method 1, 2, 4, 7 or the like without a solvent or in an appropriate solvent, preferably in the presence of 1 to 20 equivalents of a base. 1 to 20 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents of C1CH CHSOC1, 20 ° C and 150 ° C, preferably -10 ° C to 30 ° C
2 2 2  2 2 2
の間の温度で、 5分間〜 72時間、好ましくは 5分間から 5時間反応させることにより製 造することができる。好ましくは、化合物 (IB)は塩酸塩などの酸付加塩として用いるこ ともでき、その場合、塩基は 2当量以上用いることが好ましい。  It can be produced by reacting at a temperature of between 5 minutes and 72 hours, preferably between 5 minutes and 5 hours. Preferably, compound (IB) can also be used as an acid addition salt such as hydrochloride, in which case the base is preferably used in an amount of 2 equivalents or more.
溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロ口ホルム、 1, 2—ジクロロェタン、トルエン 、酢酸ェチル、ァセトニトリル、ジェチルエーテル、 THF、 DME、ジォキサン、 DMF 、 DMA, NMP、 N, N， 一ジメチルイミダゾリジノン（DMI)、ピリジンなどがあげられ、 これらは単独でまたは混合して用いられる。酢酸ェチル、ァセトニトリルなどが特に好 ましい。 塩基としては、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水酸ィ匕カリウム、水酸化ナ トリウム、ナトリウムメトキシド、カリウム tert ブトキシド、トリェチルァミン、ジイソプロ ピルェチルァミン、 N—メチルモルホリン、ピリジン、 N—メチルビペリジン、 N, N， - ジメチルビペラジン、 DBUなどがあげられる。 Solvents include, for example, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, toluene, ethyl acetate, acetonitrile, jetyl ether, THF, DME, dioxane, DMF, DMA, NMP, N, N, monodimethylimidazolidinone (DMI), pyridine and the like, and these may be used alone or in combination. Ethyl acetate, acetonitrile, etc. are particularly preferred. Examples of the base include sodium bicarbonate, potassium carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium methoxide, potassium tert butoxide, triethylamine, diisopropylpropylamine, N-methylmorpholine, pyridine, N-methylbiperidine, N, N ,-Dimethylbiperazine, DBU, etc.
[0041] 工程 2 [0041] Step 2
化合物 (ID)は、上記工程 1で得られる化合物 (IDa)を、無溶媒でまたは適当な溶 媒中、必要により 1〜10当量の塩基の存在下、 1当量〜大過剰量、好ましくは 5〜10 0当量、より好ましくは 10〜20当量の R4 4DNH (式中、 R4eおよび R4Dは同一または 異なって、水素原子、ヒドロキシまたは R6で定義された低級アルキルの置換基におけ る低級アルキルアミ入ジ低級アルキルァミノおよび N ヒドロキシ 低級アルキルァ ミノにおける低級アルキル部分をあらわす)または R4ESH (式中、 R4Eは R6で定義され た低級アルキルの置換基におけるァミノ置換低級アルキルチオ、低級アルキルアミノ 置換低級アルキルチオおよびジ低級アルキルアミノ置換低級アルキルチオにおける ァミノ置換低級アルキル、低級アルキルアミノ置換低級アルキルおよびジ低級アルキ ルァミノ置換低級アルキルを表す）と、 10°Cと 150°C、好ましくは 10°Cと 40°Cの 間の温度で、 5分間〜 72時間反応させることにより製造することができる。 Compound (ID) is a compound (IDa) obtained in Step 1 above, in the absence of a solvent or in a suitable solvent, optionally in the presence of 1 to 10 equivalents of a base, 1 equivalent to a large excess, preferably 5 ~ 100 equivalents, more preferably 10-20 equivalents of R 4 4D NH (wherein R 4e and R 4D are the same or different and are substituted with a hydrogen atom, hydroxy or a lower alkyl substituent defined by R 6). R 4E SH (wherein R 4E is a lower alkyl substituent as defined for R 6 in the lower alkyl substituent, lower alkylthio, lower alkyl). Amino-substituted lower alkylthio and di-lower alkylamino-substituted lower alkylthio amino-substituted lower alkyl, lower alkylamino-substituted lower alkyl and di-lower alkyl Represent the Ruamino substituted lower alkyl), 10 ° C and 0.99 ° C, preferably at a temperature between 10 ° C and 40 ° C, it can be prepared by reacting 5 minutes to 72 hours.
溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、 2—プロパノール、ブ タノ一ノレ、ジクロロメタン、クロロホノレム、 1, 2—ジクロロェタン、トルエン、酢酸ェチノレ 、ァセトニトリル、ジェチルエーテル、 THF、 DME、ジォキサン、 DMF、 DMA, NM P、ピリジン、水などがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。メタノー ル、エタノールなど、またはこれらと水との混合溶媒が好ましい。  Solvents include, for example, methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, butanol, dichloromethane, chlorophenol, 1,2-dichloroethane, toluene, ethynole acetate, acetonitrile, jetyl ether, THF, DME, dioxane, DMF, Examples thereof include DMA, NMP, pyridine, water and the like, and these are used alone or in combination. Methanol, ethanol, etc., or a mixed solvent of these with water is preferred.
塩基としては、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水酸ィ匕カリウム、水酸化ナ トリウム、ナトリウムメトキシド、カリウム tert ブトキシド、トリェチルァミン、ジイソプロ ピル工チルァミン、 N—メチルモルホリン、ピリジン、 DBUなどがあげられる。  Examples of the base include sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium methoxide, potassium tert butoxide, triethylamine, diisopropyl tyramine, N-methylmorpholine, pyridine, DBU and the like. .
[0042] 化合物 (I)および (Π)の中には、幾何異性体、光学異性体などの立体異性体、位 置異性体、互変異性体などが存在し得るものもあるが、本発明の関節炎の治療およ び Zまたは予防剤には、これらを含め、全ての可能な異性体およびそれらの混合物 を使用することができる。 化合物 (I)または (Π)の塩を取得した 、とき、化合物 (I)または (Π)が塩の形で得ら れるときはそのまま精製すればよぐまた、遊離の形で得られるときは、化合物 (I)また は (Π)を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加えることにより塩を形成 させて単離、精製すればよい。 [0042] Some of the compounds (I) and (Π) may have stereoisomers such as geometric isomers and optical isomers, positional isomers, tautomers and the like. All possible isomers and mixtures thereof, including these, can be used for the treatment of arthritis and Z or prophylactic agents. When the salt of compound (I) or (Π) is obtained, when compound (I) or (Π) is obtained in the form of a salt, it can be purified as it is, or when it is obtained in the free form. Compound (I) or (Π) may be dissolved or suspended in an appropriate solvent, and a salt may be formed by adding an acid or base to isolate and purify.
また、化合物 (I)および (Π)ならびにそれらの薬理学的に許容される塩は、水また は各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これらの付加物も本発明の関節 炎の治療および Ζまたは予防剤に使用することができる。  In addition, compounds (I) and (Π) and their pharmacologically acceptable salts may exist in the form of adducts with water or various solvents, and these adducts are also present in the present invention. It can be used for the treatment of arthritis and as an epilepsy or prevention agent.
化合物 (I)および (Π)の具体例を第 1表および第 2表に示す。ただし、本発明の関 節炎の治療および Ζまたは予防剤に使用される化合物 (I)および (π)はこれらに限 定されるものではない。  Specific examples of compounds (I) and (Π) are shown in Tables 1 and 2. However, the compounds (I) and (π) used for the treatment of arthritis and the epilepsy or prevention agent of the present invention are not limited thereto.
[表 1] [table 1]
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000028_0001
5 5 2 CH2CH2CH2 C(CH3)3 NHS02CH3 5 5 2 CH2CH2CH2 C (CH 3 ) 3 NHS0 2 CH 3
6 6 2 H C(CH3)3 CH(CH3)2 NHSO2CH3 6 6 2 HC (CH 3 ) 3 CH (CH 3 ) 2 NHSO2CH3
7 7 2 CH2CH2CH2 CH2CH3 NHSO2CH3  7 7 2 CH2CH2CH2 CH2CH3 NHSO2CH3
8 8 3 H C(CH3)3 C(CH3)a CONHCH2CH2OH8 8 3 HC (CH 3 ) 3 C (CH 3 ) a CONHCH2CH2OH
9 9 1 H C(CH3)3 C(CH3)3 NHS02CH2CH2NHC CH3 9 9 1 HC (CH 3 ) 3 C (CH 3 ) 3 NHS0 2 CH 2 CH 2 NHC CH 3
10 10 1 H C(CH3)3 C(CH3)3 NHS02CH=CH2 10 10 1 HC (CH 3 ) 3 C (CH 3 ) 3 NHS0 2 CH = CH 2
11 11 1 H C(CH3)3 C(CH3)3 NH2 11 11 1 HC (CH 3 ) 3 C (CH 3 ) 3 NH 2
12 12 1 H C(CH3)3 C(CH3)3 NHS02CH2CH2N(CH3)2 12 12 1 HC (CH 3 ) 3 C (CH 3 ) 3 NHS0 2 CH 2 CH 2 N (CH 3 ) 2
13 13 1 H C(CH3)3 C(CH3)3 NHS02CH2CH2CH2N(CH3)2 13 13 1 HC (CH 3 ) 3 C (CH 3 ) 3 NHS0 2 CH 2 CH 2 CH 2 N (CH 3 ) 2
30 14 2 H C(CH3)3 C(CH3)3 NHSO2CH2CH2NHCH2CH330 14 2 HC (CH 3 ) 3 C (CH 3 ) 3 NHSO2CH2CH2NHCH2CH3
31 15 1 H C(CH3)3 C(CH3)3 NHCOOC(CH3)s 31 15 1 HC (CH 3 ) 3 C (CH 3 ) 3 NHCOOC (CH 3 ) s
33 16 1 H C(CH3)3 C(CH3)3 NHSO2CH2CH2NHOH33 16 1 HC (CH 3 ) 3 C (CH 3 ) 3 NHSO2CH2CH2NHOH
34 17 1 H C(C¾)3 C(CH3)3 NHS02CH2CH2N(OH)CH2CH:34 17 1 HC (C¾) 3 C (CH 3 ) 3 NHS0 2 CH 2 CH 2 N (OH) CH 2 CH:
35 18 1 H C(CH3)3 C(CH3)3 NHSO2CH2CH2SCH2CH2NH235 18 1 HC (CH 3 ) 3 C (CH 3 ) 3 NHSO2CH2CH2SCH2CH2NH2
36 19 1 H C(C¾)3 C(CH3)3 NHS02CH2SCH2C¾NH2 36 19 1 HC (C¾) 3 C (CH 3 ) 3 NHS0 2 CH 2 SCH 2 C¾NH 2
37 20 2 CH2CH2CH2CH: CH3 NHSO2CH3 [0044] [表 2] 第 2表 37 20 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH: CH 3 NHSO2CH3 [0044] [Table 2] Table 2
R3 R 3
。  .
R4- -(CH2)n N-N R 4 --(CH 2 ) n NN
化 n R2 E3 R4 N R 2 E 3 R 4
¾ 番号 ¾ number
14 a 2 H C(CH3)3 C(C¾)3 NHSO2CH314 a 2 HC (CH 3 ) 3 C (C¾) 3 NHSO2CH3
15 b 2 H C(CH3)3 CH2CH3 NHSO2CH315 b 2 HC (CH 3 ) 3 CH2CH3 NHSO2CH3
16 c 2 CH2CH2CH2 C(CH3)3 NHSO2CH316 c 2 CH2CH2CH2 C (CH 3 ) 3 NHSO2CH3
17 d 2 H C(CH3)3 CH(CH3)2 NHSO2CH317 d 2 HC (CH 3 ) 3 CH (CH 3 ) 2 NHSO2CH3
18 e 2 CH2CH2CH2 CH2CH3 NHSO2CH318 e 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH2CH3 NHSO2CH3
19 f 2 H C(CH3)3 CH3 NHSO2CH319 f 2 HC (CH 3 ) 3 CH 3 NHSO2CH3
20* g 2 C i2CH2CH2 CH3 NHSOsCHs20 * g 2 C i2CH2CH2 CH 3 NHSOsCHs
21 h 2 CH2CH2CH2CH2 CH3 NHSO2CH321 h 2 CH2CH2CH2CH2 CH 3 NHSO2CH3
22* i 2 H C(CH3)3 C(CH3)3 NHS02CH2C頭 HCH2C¾22 * i 2 HC (CH 3 ) 3 C (CH 3 ) 3 NHS0 2 CH 2 C head HCH 2 C¾
23* J 1 H C(CH3)3 C(CH3)3 丽 2 23 * J 1 HC (CH 3 ) 3 C (CH 3 ) 3丽 2
24* k 1 H C(CH3)3 C(CH3)3 NHS02CH=CH2 24 * k 1 HC (CH 3 ) 3 C (CH 3 ) 3 NHS0 2 CH = CH 2
25 1 1 H C(CH3)3 C(CH3)3 NHSO2CH2CH2NHCH2CH325 1 1 HC (CH 3 ) 3 C (CH 3 ) 3 NHSO2CH2CH2NHCH2CH3
26 m 1 H C(C¾)3 C(CH3)3 NHS02CH2CH2N(CH3)2 26 m 1 HC (C¾) 3 C (CH 3 ) 3 NHS0 2 CH 2 CH 2 N (CH 3 ) 2
27* P 1 H C(C )3 C(CH3)3 NHSO2CH2CH2CH2NH227 * P 1 HC (C) 3 C (CH 3 ) 3 NHSO2CH2CH2CH2NH2
28 n 1 H C(CH3)3 C(CH3)3 NHS02C CH2CH2N(CH3)2 28 n 1 HC (CH 3 ) 3 C (CH 3 ) 3 NHS0 2 C CH 2 CH 2 N (CH 3 ) 2
29* 0 3 H C(CH3)3 C(CH3)3 CONHCH2CH2OH29 * 0 3 HC (CH 3 ) 3 C (CH 3 ) 3 CONHCH2CH2OH
32 q 1 H C(CH3)3 C(CH3)3 NHCOOC(CH3)3 比旋光度未測定 32 q 1 HC (CH 3 ) 3 C (CH 3 ) 3 NHCOOC (CH 3 ) 3 Specific rotation not measured
[0045] 次に、化合物 (I)および (Π)の薬理作用につ 、て試験例により具体的に説明する。 [0045] Next, the pharmacological action of the compounds (I) and (ii) will be specifically described with reference to test examples.
試験例 1：関節リウマチ患者由来のヒト滑膜細胞の増殖阻害  Test Example 1: Inhibition of human synovial cell proliferation from patients with rheumatoid arthritis
関節リウマチ患者由来のヒト滑膜細胞 (東洋紡社より購入)を 10容量％ (vol%)ゥシ 胎仔血清添加 DMEM培地 (培養液;インビトロジヱン社より購入）中に懸濁し、 1, 00 0個ずつ 96ゥエルの培養プレートの各ゥヱルに播種した。 24時間培養後、各ゥエル の培養液を除去し、各試験化合物が 1 μ molZLの濃度で添加された 10容量％ (vol %)ゥシ胎仔血清添加 RPMI— 1640培地 (シグマ アルドリッチ社より購入)をそれぞ れ 200 Lずつ各ウエノレに添カロした。 72時間培養後、 1ウエノレあたり 20 Lの WST 1試薬 [Cell Proliferation Reagent WST- 1 (4— [3—（4 ョードフエ-ル） 2—（4 —ニトロフエ-ル） 2H—テトラゾール一 5—ィル]—1, 3 ベンゼンジスルホン酸 2 ナトリウム塩）； Roche Diagnostics GmbH社製]を添カ卩した。さらに 2時間培養した後、 450nm (リファレンス波長 620nm)における吸光度を測定した。細胞増殖の阻害活 性は以下の計算式（1)により求めた。 Human synovial cells derived from patients with rheumatoid arthritis (purchased from Toyobo Co., Ltd.) are suspended in 10% by volume (vol%) urine fetal serum-added DMEM medium (culture medium; purchased from Invitrogene), and 1,000 pieces each Each well of a 96-well culture plate was seeded. After 24 hours of incubation, remove the culture medium of each well, and add RPMI-1640 medium supplemented with 10% (vol%) urchin fetal serum supplemented with 1 μmolZL of each test compound (purchased from Sigma-Aldrich) 200 L each was added to each weinole. After 72 hours of incubation, 20 L of WST 1 reagent per cell well [Cell Proliferation Reagent WST-1 (4— [3— (4) -phenol) 2— (4-nitrophenol) 2H-tetrazole-5-yl ] —1, 3 Benzenedisulfonic acid 2 Sodium salt); manufactured by Roche Diagnostics GmbH. After further incubation for 2 hours, the absorbance at 450 nm (reference wavelength 620 nm) was measured. The cell growth inhibition activity was determined by the following calculation formula (1).
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000030_0001
[0046] 試験は各条件とも 6例ずっ行 、、平均値を求めた。化合物 a、 b、 d、 e、 h、 i、 1、 m、 n および oは、関節リウマチ患者由来のヒト滑膜細胞の増殖に対し、 1 /z molZLの濃度 で 35%以上の阻害活性を示した。 [0046] The test was carried out in 6 cases under each condition, and the average value was obtained. Compounds a, b, d, e, h, i, 1, m, n and o have an inhibitory activity of 35% or more at a concentration of 1 / z molZL on the proliferation of human synovial cells from patients with rheumatoid arthritis Indicated.
本試験によれば、化合物 (I)および (Π)は、関節リウマチ患者由来のヒト滑膜細胞 の増殖を抑制する。関節炎疾患などは滑膜の増殖を抑制することにより治療すること が可能と考えられていることから (柏崎禎夫編 慢性関節リウマチ治療の考え方と実 践 先端医学社 (1997年)）、化合物 (I)および (Π)は、関節リウマチなどの関節炎を 抑制すると考えられる。即ち、化合物 (I)および (Π)は関節リウマチなどの関節炎の治 療および Zまたは予防剤として有用であると考えられる。  According to this study, compounds (I) and (Π) inhibit the growth of human synovial cells from patients with rheumatoid arthritis. It is thought that arthritis diseases can be treated by suppressing synovial proliferation (Ikuo Amagasaki, Concept and Practice of Rheumatoid Arthritis Treatment, Advanced Medical Company (1997)), Compound (I ) And (Π) are thought to suppress arthritis such as rheumatoid arthritis. That is, it is considered that compounds (I) and (考 え) are useful as a therapeutic and Z or prophylactic agent for arthritis such as rheumatoid arthritis.
[0047] 試験例 2 :抗原特異的リンパ球の増殖阻害  Test Example 2: Inhibition of antigen-specific lymphocyte proliferation
ゥシ軟骨由来 II型コラーゲン溶液 (コラーゲン技術研修会社製)をフロイント完全ァ ジュバント（ャトロン社製）と氷冷下で混和してェマルジヨンを形成させ、 II型コラーゲ ンの最終濃度が 1. 5mgZmLとなるように調整した。これを DBAZU系マウス (雄性 、 日本チャールズ 'リバ一社)の尾根部皮内に 100 /z L注射することにより該マウスを 感作した。 1週間後、鼠径部のリンパ節よりリンパ球を採取し、 50 /z molZLのメルカ ブトエタノール (和光純薬工業より購入）と 10容量％ (vol%)ゥシ胎仔血清添加 RPMI — 1640培地（シグマ—アルドリッチ社より購入）中に懸濁し、 500, 000個ずつ 96ゥ エルの培養プレートの各ゥエルに播種した。  The sushi cartilage type II collagen solution (manufactured by Collagen Technology Training Company) is mixed with Freund's complete adjuvant (manufactured by Jatron) under ice-cooling to form an emulsion, and the final concentration of type II collagen is 1.5 mgZmL. It adjusted so that it might become. The mice were sensitized by injecting 100 / z L into the ridge skin of DBAZU mice (male, Charles Charles Japan Ltd.). One week later, lymphocytes were collected from lymph nodes in the inguinal region, and RPMI — 1640 medium supplemented with 50 / z molZL mercaptoethanol (purchased from Wako Pure Chemical Industries) and 10% by volume (vol%) urine fetal serum ( Sigma-purchased from Aldrich) and inoculated 500,000 pieces on each well of a 96-well culture plate.
次いで、各ゥエルにゥシ軟骨由来 Π型コラーゲンを 50 gZmLの濃度になるように 添加し、さらに各試験化合物を 1 μ molZLの濃度になるように添加した  Next, cocoon cartilage-derived type IV collagen was added to each well to a concentration of 50 gZmL, and each test compound was added to a concentration of 1 μmolZL.
72時間培養後、 1ゥエルあたり 20 μ Lの WST— 1試薬 [Cell Proliferation Reagent W ST- 1 (4— [3— (4 ョードフエ-ル） 2— (4 -トロフエ-ル） 2H—テトラゾール 5—ィル ]ー1, 3 ベンゼンジスルホン酸 2ナトリウム塩）； Roche Diagnostics GmbH 社製]を添加した。さらに 3時間培養した後、培養液の 450nm (リファレンス波長 620 nm)における吸光度を測定した。抗原特異的増殖の阻害活性は以下の計算式 (2) により求めた。 After 72 hours of incubation, 20 μL of WST-1 reagent per cell [Cell Proliferation Reagent W ST-1 (4— [3— (4 odor) 2— (4, trifluoro) 2H-tetrazole 5—yl] -1, 3 benzenedisulfonic acid disodium salt; Roche Diagnostics GmbH Was added. After further culturing for 3 hours, the absorbance of the culture solution at 450 nm (reference wavelength 620 nm) was measured. Antigen-specific growth inhibitory activity was determined by the following calculation formula (2).
増殖阻害率 (%) = 1 0 0 ( 2 )
Figure imgf000031_0001
Growth inhibition rate (%) = 1 0 0 (2)
Figure imgf000031_0001
試験は各条件とも 6例ずっ行 、、平均値を求めた。化合物 a、 b、 d、 e、 h、 i、 1、 m、 n および oは、抗原特異的リンパ球の増殖に対し、 1 μ molZLの濃度で 75%以上の阻 害活性を示した。  The test was conducted in 6 cases under each condition, and the average value was obtained. Compounds a, b, d, e, h, i, 1, m, n and o showed more than 75% inhibitory activity against the proliferation of antigen-specific lymphocytes at a concentration of 1 μmol ZL.
本試験により、化合物 (I)および (Π)は、抗原特異的リンパ球の増殖を阻害する、即 ち T細胞の増殖や活性ィ匕を抑制すると考えられる。関節炎疾患などでは T細胞の増 殖を抑制する薬剤が治療に使われていることから (柏崎禎夫編 慢性関節リウマチ治 療の考え方と実践 先端医学社 (1997年)）、化合物 (I)および (Π)は、関節リウマチ などの関節炎を抑制すると考えられる。即ち、化合物 (I)および (Π)は関節リウマチな どの関節炎の治療および Zまたは予防剤として有用であると考えられる。  From this study, it is considered that compounds (I) and (IV) inhibit the proliferation of antigen-specific lymphocytes, that is, suppress the proliferation and activity of T cells. For drugs such as arthritis, drugs that suppress T cell proliferation are used for treatment (Atsuo Kashiwazaki, Rheumatoid Arthritis Treatment Approach and Practice, Advanced Medical Company (1997)), Compound (I) and ( Ii) is considered to suppress arthritis such as rheumatoid arthritis. That is, it is considered that compounds (I) and (有用) are useful as a therapeutic and Z or prophylactic agent for arthritis such as rheumatoid arthritis.
さらに、関節リウマチに類似した病態を示す各種モデル動物を用いることにより、化 合物 (I)および (Π)が関節リウマチなどの関節炎の治療および Zまたは予防剤として 有用であることを確認することもできる。関節リウマチに類似した病態を示すモデル動 物としては、例えば主として足関節に関節炎が自然発症する MRL— lprZlprマウス (ジャーナル'ォブ'ェクスペリメンタル.メデイシン (J. Exp. Med. )、 155卷、 p. 169 0 ( 1982年)）、結核死菌を免疫して誘導されるラット ·アジュバント関節炎モデル (ァ ースライティス&リューマテイズム（Arthritis Rheum. )、 5卷、 p. 654 (1962年）； セル'ィムノロジー（Cell Immunol. ) , 75卷、 p. 271 (1983年）；ザ'ジャーナル' ォブ ·リューマ卜ロジー (J. Rheumatol. )、 26卷、 p. 1225 (1999年））、関節【こ多 ヽ Π型コラーゲンをアジュバントとともに免疫して発症させるマウス 'コラーゲン関節炎モ デル（ァ -ュアル.レビュ^ ~ .ォブ 'ィムノロジー（Annu. Rev. Immunol. ) , 2卷、 p. 199 (1984年）；ジャパニーズ 'ジャーナノレ 'ォブ 'ファーマコロジー（Jpn. J. Pharma col. )、 70卷、 p. 169 (1996年））などがあげられる。 In addition, by using various model animals showing pathological conditions similar to rheumatoid arthritis, it is confirmed that compounds (I) and (Π) are useful as a therapeutic and Z or preventive agent for arthritis such as rheumatoid arthritis. You can also. For example, MRL-lprZlpr mice (Journal 'Ob'Experimental Medieval', 155), which spontaneously develops arthritis, mainly in the ankle joint, are used as model animals exhibiting a pathological condition similar to rheumatoid arthritis.卷, p. 1690 (1982)), rat adjuvant arthritis model induced by immunization with tuberculosis-killed bacteria (Arthritis Rheum.), 5 卷, p. 654 (1962) Cell Immunol., 75 卷, p. 271 (1983); The 'Journal' of Rheumatol. (J. Rheumatol.), 26 卷, p. 1225 (1999)), Arthritis (Annu. Rev. Immunol.), 2 卷, p. 199 (1984); Japanese 'Jananore' Ob 'pharmacology (Jpn. J. Pharma col.), 70 卷, p. 169 (1996)).
[0049] 試験例 2 Eg5酵素に対する阻害試験 [0049] Test Example 2 Inhibition test against Eg5 enzyme
組換え型ヒト Eg5モータードメイン蛋白質の調製は文献 [バイオケミストリー (Biochemi stry)、 35卷、 p.2365 (1996年)]を参考にして実施した。ヒト Eg5モータードメインを発現 するプラスミドを構築し、大腸菌 BL21 (DE3)へ形質転換した。形質転換体を 25°Cで 培養し、 OD 力 .74になった時点で、終濃度 0.5 mmol/Lになるようにイソプロピル—  Recombinant human Eg5 motor domain protein was prepared by referring to the literature [Biochemi stry, 35 卷, p.2365 (1996)]. A plasmid expressing the human Eg5 motor domain was constructed and transformed into E. coli BL21 (DE3). When the transformant is cultured at 25 ° C and reaches an OD force of .74, the final concentration is 0.5 mmol / L.
600  600
β—D チォガラタシドを添加した。さらに、 4時間培養後、培養液を遠心して菌体を 回収した。菌体をバッファーに懸濁し、超音波破砕後、遠心により上清を回収した。 上清を陽イオン交換カラムクロマトグラフィーにより精製し、部分精製標品を取得した 。さらに、部分精製標品をゲルろ過カラムクロマトグラフィーにより精製し、最終精製標 品を取得した。  β-D thiogalataside was added. Furthermore, after culturing for 4 hours, the culture solution was centrifuged to recover the cells. The cells were suspended in a buffer, subjected to ultrasonic disruption, and the supernatant was collected by centrifugation. The supernatant was purified by cation exchange column chromatography to obtain a partially purified sample. Further, the partially purified sample was purified by gel filtration column chromatography to obtain the final purified sample.
[0050] Eg5の ATPase活性の測定は文献 [ェンボ ·ジャーナル (EMBO Journal)、 13卷、 p.75 1 (1994年）、プロシーディングズ 'ォブ ·ザ'ナショナル 'ァ力デミ一'ォブ 'サイェンシ 一ズ'ォブ 'ザ'ユナイテッド'ステイツ ·ォブ ·アメリカ (Proc. Natl. Acad. Sci. USA), 89 卷、 4884頁（1992年)]を参考にして実施した。次の 2種類の溶液を用意した。 25 mmol /Lピぺラジン N, Ν'—ビス（エタンスルホン酸） (PIPES) /KOH (pH 6.8)、 1 mmol/L エチレングリコールビス（2—アミノエチルエーテル）四酢酸（EGTA)、 2 mmol/L MgCl 、 1 mmol/Lジチオトレイトール（DTT)、 5 μ mol/Lパクリタキセル（Paclitaxel)、 167 [0050] The measurement of ATPase activity of Eg5 has been reported in the literature [EMBO Journal, 13 1, p.75 1 (1994), Proceedings 'Ob The National' 'Science's' Ob' The 'United' States of America (Proc. Natl. Acad. Sci. USA), 89, 4884 (1992)]. The following two types of solutions were prepared. 25 mmol / L piperazine N, Ν'-bis (ethanesulfonic acid) (PIPES) / KOH (pH 6.8), 1 mmol / L ethylene glycol bis (2-aminoethyl ether) tetraacetic acid (EGTA), 2 mmol / L MgCl, 1 mmol / L dithiothreitol (DTT), 5 μmol / L paclitaxel, 167
2 2
μ g/mLゥシ血清アルブミン（BSA)、 41.7 μ g/mLチューブリン（Tubulin) (サイトスケ ルトン社、カタログ番号 TL238)、 333 μ mol/L MESG substrate (2 アミノー 6—メル カプト 7 メチルプリンリボサイド）（モレキュラープローブズ社、カタログ番号 E-6646 )、 1.67 U/mLプジンヌクレ才シ ホスホジラーゼ (Purine nucleoside phosphorylase) ( モレキュラープローブ社、カタログ番号 E-6646)および 1.33 μ g/mLヒト Eg5モーター ドメイン精製標品から構成される溶液 Aを調製した。 25 mmol/Lピぺラジン N, N' ビ ス（エタンスルホン酸） (PIPES) /KOH (pH 6.8)、 1 mmol/Lエチレングリコールビス（ 2 アミノエチルエーテル）四酢酸（EGTA)、 2 mmol/L MgCl、 1 mmol/Lジチオトレ  μg / mL ushi serum albumin (BSA), 41.7 μg / mL tubulin (Cytoskeleton, catalog number TL238), 333 μmol / L MESG substrate (2 amino-6-mercapto-7 methylpurine) Riboside) (Molecular Probes, catalog number E-6646), 1.67 U / mL Purine nucleoside phosphorylase (Molecular Probes, catalog number E-6646) and 1.33 μg / mL human Eg5 motor domain Solution A composed of the purified sample was prepared. 25 mmol / L piperazine N, N 'bis (ethanesulfonic acid) (PIPES) / KOH (pH 6.8), 1 mmol / L ethylene glycol bis (2 aminoethyl ether) tetraacetic acid (EGTA), 2 mmol / L MgCl, 1 mmol / L dithiotre
2  2
ィトール（DTT)、 5 μ mol/Lパクリタキセル（Paclitaxel)および 2.5 mmol/L ATPから構 成される溶液 Bを調製した。溶液 Aを 96- wellプレートに各ゥエル 45 μ Lずつ分注した 。溶液 Βを用いて、被験化合物を段階的に希釈した。希釈された被験化合物溶液各 3 0 μ Lを、先の 96-wellプレート内に分注された溶液 Αと混合し、酵素反応を開始した。 酵素反応は 30°Cで 30分間実施した。 ATPase活性の指標となる 360 nmでの吸光度を プレートリーダー（モレキュラーデバイス社、 SpectraMax 340PC384)で測定した。 Eg5 存在下、被験化合物非存在下での吸光度を 100%、 Eg5非存在下、被験化合物非存 在下の吸光度を 0%として相対活性を計算し、 IC 値を算出した。 It consists of 5 μmol / L paclitaxel and 2.5 mmol / L ATP. Solution B to be prepared was prepared. Solution A was dispensed into a 96-well plate by 45 μL of each well. The test compound was diluted stepwise using solution Β. Each 30 μL of the diluted test compound solution was mixed with the solution solution dispensed in the previous 96-well plate to start the enzyme reaction. The enzyme reaction was performed at 30 ° C for 30 minutes. Absorbance at 360 nm, which is an index of ATPase activity, was measured with a plate reader (Molecular Devices, SpectraMax 340PC 384 ). The relative activity was calculated with the absorbance in the presence of Eg5 in the absence of the test compound as 100%, the absorbance in the absence of Eg5 in the absence of the test compound as 0%, and the IC value was calculated.
50  50
[0051] ィ匕合物 3、 4、 6、 7、 20、 14、 9、 8、 a、 b、 d、 e、 h、 i、 1、 oなどは濃度依存的に Eg5 の ATPase活性を阻害した。化合物 a、 b、 d、 e、 h、 i、 1、 oなど Eg5の ATPase活性の阻 害率 (IC )は 0.： mol/L以下であった。これらの化合物の阻害活性は、それぞれ [0051] Compounds 3, 4, 6, 7, 20, 14, 9, 8, a, b, d, e, h, i, 1, o, etc. inhibit ATPase activity of Eg5 in a concentration-dependent manner did. The inhibition rate (IC) of ATPase activity of Eg5 such as compounds a, b, d, e, h, i, 1, and o was 0 .: mol / L or less. The inhibitory activities of these compounds are
50 50
対応するラセミ混合物である化合物 3、 4、 6、 7、 20、 14、 9、 8などの阻害活性と比 較し、強い阻害活性を示した。即ち、メタノールに溶解したときのナトリウム D線 (波長 ： 589. 3nm)に対する 20°Cにおける比旋光度が負の値を示す化合物 (Π)は、その ラセミ混合物より強い Eg5阻害作用を有すると考えられ、従って、より強い生理活性を 有することが示唆された。  Compared to the inhibitory activities of the corresponding racemic compounds 3, 4, 6, 7, 20, 14, 9, 8, etc., they showed strong inhibitory activity. That is, the compound (Π), which shows a negative specific rotation at 20 ° C for sodium D-line (wavelength: 589.3 nm) when dissolved in methanol, has a stronger Eg5 inhibitory effect than its racemic mixture. Therefore, it was suggested to have stronger physiological activity.
[0052] 化合物 (I)もしくは (Π)またはその薬理学的に許容される塩は、そのまま単独で投 与することも可能であるが、通常各種の医薬製剤として提供するのが望ましい。また、 それら医薬製剤は、動物または人に使用されるものである。 [0052] The compound (I) or (ii) or a pharmacologically acceptable salt thereof can be administered as it is, but it is usually desirable to provide it as various pharmaceutical preparations. These pharmaceutical preparations are used for animals or humans.
本発明に係わる医薬製剤は、活性成分として化合物 (I)もしくは (Π)またはその薬 理学的に許容される塩を単独で、あるいは任意の他の医薬成分との混合物として含 有することができる。また、それら医薬製剤は、活性成分を薬理学的に許容される一 種またはそれ以上の担体と一緒に混合し、製剤学の技術分野にぉ 、てよく知られて V、る任意の方法により製造される。  The pharmaceutical preparation according to the present invention may contain compound (I) or (IV) or a pharmaceutically acceptable salt thereof alone or as a mixture with any other pharmaceutical ingredient as an active ingredient. In addition, these pharmaceutical preparations can be prepared by any method that is well known in the technical field of pharmaceutics by mixing the active ingredient together with one or more pharmaceutically acceptable carriers. Manufactured.
投与経路としては、治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましぐ経口また は、例えば静脈内などの非経口をあげることができる。  The route of administration can be oral or the parenteral, for example intravenously, as it is desirable to use the most effective treatment.
投与形態としては、例えば錠剤、注射剤などがあげられる。  Examples of the dosage form include tablets and injections.
経口投与に適当な、例えば錠剤などは、乳糖、マン-トールなどの賦形剤、澱粉な どの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース などの結合剤、脂肪酸エステルなどの界面活性剤、グリセリンなどの可塑剤などを用 いて製造できる。 Suitable for oral administration, for example, tablets include excipients such as lactose and mannitol, disintegrants such as starch, lubricants such as magnesium stearate, hydroxypropylcellulose Can be produced using a binder such as fatty acid ester, a surfactant such as fatty acid ester, and a plasticizer such as glycerin.
[0053] 非経口投与に適当な製剤は、好ましくは受容者の血液と等張である活性ィ匕合物を 含む滅菌水性剤からなる。例えば、注射剤の場合は、塩溶液、ブドウ糖溶液または 塩水とブドウ糖溶液の混合物カゝらなる担体などを用いて注射用の溶液を調製する。 また、これら非経口剤においても、経口剤で例示した賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結 合剤、界面活性剤、可塑剤および希釈剤、防腐剤、フレーバー類など力も選択され る 1種もしくはそれ以上の補助成分を添加することもできる。  [0053] Formulations suitable for parenteral administration preferably comprise a sterile aqueous solution comprising an active compound that is isotonic with the blood of the recipient. For example, in the case of an injection, a solution for injection is prepared using a carrier such as a salt solution, a glucose solution, or a mixture of salt water and a glucose solution. For these parenterals, the powers such as excipients, disintegrants, lubricants, binders, surfactants, plasticizers and diluents, preservatives, flavors, etc., exemplified for oral agents are also selected 1 Seeds or more auxiliary ingredients can also be added.
化合物 (I)もしくは (Π)またはその薬理学的に許容される塩は、上記の目的で用い る場合、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。投与 量および投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、治療すべき症状の性質もしく は重篤度などにより異なるが、通常経口の場合、成人 1人あたり、 1回につき 0. 01〜 1000mg、好ましくは 0. 05〜500mgの範囲で、 1曰 1回ないし数回、または数曰〜 1または 2週間間隔で 1回投与する。静脈内投与などの非経口投与の場合、通常成 人 1人当り 0. 001〜1000mg、好ましくは 0. 01〜300mgを 1曰 1回ないし数回、ま たは数日間隔もしくは 1〜3週間間隔で 1回投与する。また、投与方法としては、急速 静注、 1日 1〜24時間の範囲での静脈内持続投与などがあげられる。し力しながら、 これら投与量および投与回数は、前述の種々の条件により変動する。  Compound (I) or (IV) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is usually administered systemically or locally in an oral or parenteral form when used for the above purpose. The dose and frequency of administration vary depending on the dosage form, patient age, body weight, nature of the symptom to be treated or severity, etc. It is administered at a dose of 1000 mg, preferably 0.05 to 500 mg, 1 to 1 or several times, or once every several to 1 or 2 weeks. In the case of parenteral administration such as intravenous administration, it is usually 0.001 to 1000 mg, preferably 0.01 to 300 mg per adult, once to several times, every few days, or for 1 to 3 weeks. Administer once at intervals. Examples of administration methods include rapid intravenous injection and intravenous continuous administration in the range of 1 to 24 hours per day. However, these doses and the number of doses vary depending on the various conditions described above.
[0054] 本発明の関節炎の治療および Zまたは予防剤は、優れた関節炎の治療および Z または予防効果を示すが、さらに上述したように化合物 (I)もしくは (Π)またはその薬 理学的に許容される塩とそれ以外の 1種またはそれ以上の他の医薬成分とを組み合 わせて用いることもできる。 [0054] The arthritis treatment and Z or prevention agent of the present invention exhibits excellent arthritis treatment and Z or prevention effects, but as described above, the compound (I) or ()) or a pharmacologically acceptable product thereof. In combination with one or more other pharmaceutical ingredients.
組み合わせて用いられる他の医薬成分としては、例えば、 TNF— αの活性を阻害 する薬剤 [エタネルセプト（etanercept)、インフリキシマブ (infliximab)、ァダリムマブ（a dalimumab)、 CDP— 870など]、 IL— 1の活性を阻害する薬剤 [アナキンラ（anakinra )など]、 IL— 6の活性を阻害する薬剤 (MRAなど)、 T細胞の活性ィ匕を阻害する薬剤 [ アバタセプト（abatacept、 CTLA4Ig)など]、抗リウマチ薬 [メトトレキサート（MTX、 meth otrexate)、レフルノミド（leflunomide)、サラゾスルファピリジン（SASP、 salazosulfapyridi ne)、ブシラミン（bucillamine)、ミゾリビン (mizoribine)、金製剤など]、免疫抑制剤 [シ クロスポリン（dclosporin)、タクロリムス（tacrolims)など]、非ステロイド抗炎症剤 [ァス ピリン（aspirin)、ジクロフェナクナトリウム（diclofenac Na)、ナプロキセン（naproxen)な ど]、シクロォキシゲナーゼ 2阻害剤 [セレコキシブ（celecox¾)、口フエコキシブ (rofeco xib)など]、ステロイド薬、鎮痛薬 [ァセトァミノフェン（acetoaminophen)など]などの薬 剤があげられる。 Other pharmaceutical ingredients used in combination include, for example, drugs that inhibit the activity of TNF-α [etanercept, infliximab, adalimumab, CDP-870, etc.], IL-1 activity [Anakinra, etc.], IL-6 activity (MRA, etc.), T cell activity inhibition [abatacept, CTLA4Ig, etc.], antirheumatic [ Methotrexate (MTX, meth otrexate), leflunomide (leflunomide), salazosulfapyridine (SASP, salazosulfapyridi) ne), bucillamine, mizoribine, gold preparations, etc.], immunosuppressants [dclosporin, tacrolims, etc.], non-steroidal anti-inflammatory agents [aspirin, diclofenac Sodium (diclofenac Na), naproxen, etc., cycloxygenase 2 inhibitors (such as celecox¾, oral fecoxib), steroids, analgesics [acetoaminophen] Etc.].
[0055] 化合物 (I)もしくは (Π)またはその薬理学的に許容される塩と他の医薬成分とを組 み合わせて用いる場合、化合物 (I)もしくは (Π)またはその薬理学的に許容される塩 と他の医薬成分とを同時に投与してもよいし、時間をおいて別々に投与してもよい。 これらの投与量は臨床上用いられている投与量に準じていればよぐ投与対象、投 与ルート、疾患、医薬成分の組み合わせなどにより変動する。  [0055] When compound (I) or (Π) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is used in combination with another pharmaceutical ingredient, compound (I) or ()) or a pharmacologically acceptable salt thereof The salt and other pharmaceutical ingredients may be administered at the same time, or may be administered separately at a time interval. These doses vary depending on the administration subject, administration route, disease, combination of pharmaceutical ingredients, etc., as long as they are in accordance with clinically used doses.
化合物 (I)もしくは (Π)またはその薬理学的に許容される塩と他の医薬成分とを組 み合わせて用いる場合の投与形態は特に限定されず、投与時に化合物 (I)もしくは（ Π)またはその薬理学的に許容される塩と他の医薬成分とが組み合わされていればよ い。例えば、これらそれぞれの成分を含有するように製剤化したものであれば、単剤（ 合剤）としてでも複数の製剤の組み合わせとしてでも使用または投与することができる 。複数の製剤の組み合わせとして投与する際には、同時にまたは時間を置いて別々 に投与することができる。なお、これら製剤は、例えば錠剤、注射剤などの形態として 用いることが好ましい。また、これら製剤は、上記と同様に製剤学の技術分野におい てよく知られて 、る任意の方法により製造される。  There are no particular restrictions on the mode of administration when compound (I) or (Π) or a pharmacologically acceptable salt thereof is used in combination with other pharmaceutical ingredients, and at the time of administration, compound (I) or (Π) Or the pharmacologically acceptable salt and other pharmaceutical ingredients may be combined. For example, as long as it is formulated so as to contain each of these components, it can be used or administered as a single agent (mixture) or as a combination of a plurality of formulations. When administered as a combination of multiple formulations, they can be administered simultaneously or separately over time. These preparations are preferably used in the form of tablets, injections, and the like. Further, these preparations are produced by any method well known in the technical field of pharmaceutics as described above.
[0056] 複数の製剤の組み合わせとして投与する際には、例えば (a)化合物 (I)もしくは (II) またはその薬理学的に許容される塩を含有する第 1成分と、（b)他の医薬成分を含 有する第 2成分とを、それぞれ別々に製剤化し、キットとして作成しておき、このキット を用いてそれぞれの成分を同時にまたは時間を置いて、同一対象に対して同一経 路または異なった経路で投与することもできる。  [0056] When administered as a combination of a plurality of preparations, for example, (a) a first component containing compound (I) or (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and (b) other components The second component containing the medicinal component is formulated separately and prepared as a kit. Using this kit, each component can be used simultaneously or at the same time for the same subject to the same route or different. It can also be administered by different routes.
該キットとしては、例えば保存する際に外部の温度や光による内容物である成分の 変性、容器力 の化学成分の溶出などがみられない容器であれば材質、形状などは 特に限定されない 2つ以上の容器 (例えばバイアル、ノ ッグなど）と内容物力もなり、 内容物である上記第 1成分と第 2成分が別々の経路 (例えばチューブなど)または同 一の経路を介して投与可能な形態を有するものが用いられる。具体的には、錠剤、 注射剤などのキットがあげられる。 There are no particular limitations on the material and shape of the kit, as long as it is a container that does not show, for example, denaturation of components that are contents due to external temperature or light and elution of chemical components of the container force during storage. The above containers (for example, vials, knobs, etc.) and the contents will also be What has the form which can administer the said 1st component and 2nd component which are the contents through a separate route (for example, a tube etc.) or the same route is used. Specific examples include kits such as tablets and injections.
化合物 (I)もしくは (Π)またはその薬理学的に許容される塩と 1種またはそれ以上の 他の医薬成分とを組み合わせて用いることにより、関節炎の治療および Zまたは予 防効果の向上、副作用の低減などが期待できる。  Use of compound (I) or (ま た は) or a pharmacologically acceptable salt thereof in combination with one or more other pharmaceutical ingredients to treat arthritis and improve Z or prophylactic effects, side effects Can be expected.
[0057] 以下に、実施例および参考例により、本発明を詳細に説明する。 [0057] Hereinafter, the present invention will be described in detail with reference to Examples and Reference Examples.
参考例で用いられるプロトン核磁気共鳴スペクトル NMR)は、 270 MHzまたは 30 0 MHzで測定されたものであり、化合物および測定条件によって交換性プロトンが明 瞭には観測されないことがある。なお、シグナルの多重度の表記としては通常用いら れるものを用いる力 brとは見かけ上幅広いシグナルであることを表す。  The proton nuclear magnetic resonance spectrum (NMR) used in the reference examples was measured at 270 MHz or 300 MHz, and exchangeable protons may not be clearly observed depending on the compound and measurement conditions. In addition, as a notation of the multiplicity of signals, the force br using what is usually used represents an apparently wide signal.
実施例 1  Example 1
[0058] 錠剤 (化合物 3) [0058] Tablet (Compound 3)
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物 3、 40g、乳糖 286. 8gおよ び馬鈴薯澱粉 60gを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの 10%水溶液 120 gを加える。得られた混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠 用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム 1. 2gをカ卩えて混合し、径 8mmの杵 をもった打錠機 (菊水社製 RT— 15型)で打錠を行って、錠剤（1錠あたり活性成分 2 Omgを含有する）を得る。  A tablet having the following composition is prepared by a conventional method. Compound 3, 40 g, lactose 286.8 g and potato starch 60 g are mixed, and 120 g of a 10% aqueous solution of hydroxypropylcellulose is added thereto. The obtained mixture is kneaded by a conventional method, granulated and dried, and then sized to obtain granules for tableting. This was mixed with 1.2 g of magnesium stearate and tableted with a tableting machine (RT-15 type, manufactured by Kikusui Co., Ltd.) with a diameter of 8 mm. Tablets (2 Omg active ingredient per tablet) Containing).
[表 3] 処方 化合物 3 2 0 m g  [Table 3] Formulation Compound 3 20 mg
乳糖 1 4 3 . 4 m g  Lactose 1 4 3 .4 mg
馬鈴薯澱粉 3 0 m g  Potato starch 3 0 mg
ヒドロキシプロピルセルロース 6 m g  Hydroxypropylcellulose 6 mg
ステアリン酸マグネシウム 0 . 6 m g  Magnesium stearate 0.6 mg
2 0 0 m g 実施例 2  2 0 0 mg Example 2
[0059] 錠剤 (化合物 4) [0059] Tablet (compound 4)
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物 4、 40g、乳糖 286. 8gおよ び馬鈴薯澱粉 60gを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの 10%水溶液 120 gを加える。得られた混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠 用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム 1.2gをカ卩えて混合し、径 8mmの杵 をもった打錠機 (菊水社製 RT— 15型)で打錠を行って、錠剤（1錠あたり活性成分 2 Omgを含有する）を得る。 A tablet having the following composition is prepared by a conventional method. Compound 4, 40 g, lactose 286.8 g and potato starch 60 g were mixed, and this was mixed with a 10% aqueous solution of hydroxypropylcellulose 120 Add g. The obtained mixture is kneaded by a conventional method, granulated and dried, and then sized to obtain granules for tableting. This was mixed with 1.2 g of magnesium stearate, and tableted with a tableting machine (RT-15 type, manufactured by Kikusui Co., Ltd.) with a diameter of 8 mm, and tablets (2 Omg of active ingredient per tablet) were prepared. Containing).
[表 4] 処方 化合物 4 20 mg  [Table 4] Formulation Compound 4 20 mg
乳糖 143. 4 mg  Lactose 143.4 mg
馬鈴薯澱粉 30 mg  Potato starch 30 mg
ヒドロキシプロピルセルロース 6 mg  Hydroxypropylcellulose 6 mg
ステアりン酸マグネシウム 0. 6 mg  Magnesium stearate 0.6 mg
200 mg 実施例 3  200 mg Example 3
[0060] 錠剤 (化合物 7) [0060] Tablet (Compound 7)
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物 7、 40g、乳糖 286.8gおよ び馬鈴薯澱粉 60gを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの 10%水溶液 120 gを加える。得られた混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠 用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム 1.2gをカ卩えて混合し、径 8mmの杵 をもった打錠機 (菊水社製 RT— 15型)で打錠を行って、錠剤（1錠あたり活性成分 2 Omgを含有する）を得る。  A tablet having the following composition is prepared by a conventional method. Compound 7, 40 g, lactose 286.8 g and potato starch 60 g are mixed, and 10% aqueous solution of hydroxypropylcellulose 120 g is added thereto. The obtained mixture is kneaded by a conventional method, granulated and dried, and then sized to obtain granules for tableting. This was mixed with 1.2 g of magnesium stearate, and tableted with a tableting machine (RT-15 type, manufactured by Kikusui Co., Ltd.) with a diameter of 8 mm, and tablets (2 Omg of active ingredient per tablet) were prepared. Containing).
[表 5] 処方 化合物 7 20 mg  [Table 5] Formulation Compound 7 20 mg
乳糖 143. 4 mg  Lactose 143.4 mg
馬鈴薯澱粉 30 mg  Potato starch 30 mg
ヒドロキシプロピルセルロース 6 mg  Hydroxypropylcellulose 6 mg
ステアリン酸マグネシゥム 0. 6 mg  Magnesium stearate 0.6 mg
200 mg 実施例 4  200 mg Example 4
[0061] 注射剤 (化合物 3) [0061] Injection (Compound 3)
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。化合物 3、 lgおよび D—マン-ト ール 5gを注射用蒸留水に添加して混合し、さらに塩酸および水酸化ナトリウム水溶 液を添加して pHを 7に調整した後、注射用蒸留水で全量を lOOOmLとする。得られ た混合液をガラスバイアルに 2mLずつ無菌的に充填して、注射剤（1バイアルあたり 活性成分2 mgを含有する）を得る。 An injection having the following composition is prepared by a conventional method. Add 5 g of Compound 3, lg and D-Mantool to distilled water for injection, mix, add hydrochloric acid and aqueous sodium hydroxide solution to adjust pH to 7, and then add distilled water for injection. The total volume is lOOOmL. Obtained Aseptically fill each glass vial with 2 mL of the mixed solution to obtain an injection (containing 2 mg of active ingredient per vial).
[表 6]  [Table 6]
化合物 3 m g  Compound 3 mg
D—マンニトール
Figure imgf000038_0001
m g D—mannitol
Figure imgf000038_0001
mg
塩酸  Hydrochloric acid
水酸化ナトリウム水溶液  Sodium hydroxide aqueous solution
注射 ffl蒸留水  Injection ffl distilled water
2 . 0 0 m L 実施例 5  2.0 m L Example 5
[0062] 注射剤 (化合物 9) [0062] Injection (Compound 9)
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。化合物 9、 lgおよび D—マン-ト ール 5gを注射用蒸留水に添加して混合し、さらに塩酸および水酸化ナトリウム水溶 液を添加して pHを 7に調整した後、注射用蒸留水で全量を lOOOmLとする。得られ た混合液をガラスバイアルに 2mLずつ無菌的に充填して、注射剤（1バイアルあたり 活性成分2 mgを含有する）を得る。 An injection having the following composition is prepared by a conventional method. Add Compound 9, lg, and D-Mantool 5 g to distilled water for injection, mix, add hydrochloric acid and aqueous sodium hydroxide solution to adjust pH to 7, and then add distilled water for injection. The total volume is lOOOmL. Aseptically fill the glass vial with 2 mL of the resulting mixture to obtain an injection (containing 2 mg of active ingredient per vial).
[表 7]  [Table 7]
化合物 9 m g  Compound 9 mg
D—マンニ
Figure imgf000038_0002
m g 水酸化ナトリウム水溶液 D—Manni
Figure imgf000038_0002
mg Sodium hydroxide aqueous solution
注射用蒸留水  Distilled water for injection
2 . 0 0 mL  2 .0 0 mL
実施例 6  Example 6
[0063] 注射剤 (化合物 12) [0063] Injection (Compound 12)
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。化合物 12、 lgおよび D—マン- トール 5gを注射用蒸留水に添加して混合し、さらに塩酸および水酸ィ匕ナトリウム水溶 液を添加して pHを 7に調整した後、注射用蒸留水で全量を lOOOmLとする。得られ た混合液をガラスバイアルに 2mLずつ無菌的に充填して、注射剤（1バイアルあたり 活性成分2 mgを含有する）を得る。 An injection having the following composition is prepared by a conventional method. Compound 12, lg, and 5 g of D-manntol are added to and mixed with distilled water for injection. Further, hydrochloric acid and aqueous sodium hydroxide solution are added to adjust the pH to 7, and then with distilled water for injection. The total volume is lOOOmL. Aseptically fill the glass vial with 2 mL of the resulting mixture to obtain an injection (containing 2 mg of active ingredient per vial).
[表 8] 処方 化合物 1 2 2 m g [Table 8] Formulation Compound 1 2 2 mg
D—マンニトール 1 0 m g  D—mannitol 1 0 mg
塩酸 適量  Hydrochloric acid
水酸化ナトリウム水溶液 適量  Sodium hydroxide aqueous solution
注射用蒸留水 適量  Distilled water for injection
2 . 0 0 m L  2 .0 0 m L
実施例 7  Example 7
[0064] 錠剤 (化合物 a) [0064] Tablet (Compound a)
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物 a、 40g、乳糖 286. 8gおよ び馬鈴薯澱粉 60gを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの 10%水溶液 120 gを加える。得られた混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠 用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム 1. 2gをカ卩えて混合し、径 8mmの杵 をもった打錠機 (菊水社製 RT— 15型)で打錠を行って、錠剤（1錠あたり活性成分 2 Omgを含有する）を得る。  A tablet having the following composition is prepared by a conventional method. Compound a (40 g), lactose (286.8 g) and potato starch (60 g) are mixed, and 10% aqueous solution of hydroxypropylcellulose (120 g) is added thereto. The obtained mixture is kneaded by a conventional method, granulated and dried, and then sized to obtain granules for tableting. This was mixed with 1.2 g of magnesium stearate and tableted with a tableting machine (RT-15 type, manufactured by Kikusui Co., Ltd.) with a diameter of 8 mm. Tablets (2 Omg active ingredient per tablet) Containing).
[表 9] 処方 化合物 a 2 0 m g  [Table 9] Formulation Compound a 20 mg
乳糖 1 4 3 . 4 m g  Lactose 1 4 3 .4 mg
馬鈴薯澱粉 3 0 m g  Potato starch 3 0 mg
ヒドロキシプロピルセルロース 6 m g  Hydroxypropylcellulose 6 mg
ステアリン酸マグネシウム 0 . 6 m g  Magnesium stearate 0.6 mg
2 0 0 m g 実施例 8  2 0 0 mg Example 8
[0065] 錠剤 (化合物 d) [0065] Tablet (compound d)
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物 d、 40g、乳糖 286. 8gおよ び馬鈴薯澱粉 60gを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの 10%水溶液 120 gを加える。得られた混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠 用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム 1. 2gをカ卩えて混合し、径 8mmの杵 をもった打錠機 (菊水社製 RT— 15型)で打錠を行って、錠剤（1錠あたり活性成分 2 Omgを含有する）を得る。  A tablet having the following composition is prepared by a conventional method. Compound d, 40 g, lactose 286.8 g and potato starch 60 g are mixed, and 10% aqueous solution of hydroxypropylcellulose 120 g is added thereto. The obtained mixture is kneaded by a conventional method, granulated and dried, and then sized to obtain granules for tableting. This was mixed with 1.2 g of magnesium stearate and tableted with a tableting machine (RT-15 type, manufactured by Kikusui Co., Ltd.) with a diameter of 8 mm. Tablets (2 Omg active ingredient per tablet) Containing).
[表 10] 処方 化合物 d 20 mg [Table 10] Formula Compound d 20 mg
乳糖 143. 4 mg  Lactose 143.4 mg
馬鈴薯澱粉 30 mg  Potato starch 30 mg
ヒドロキシプロピルセルロース 6 mg  Hydroxypropylcellulose 6 mg
ステアリン酸マグネシウム 0. 6 mg  Magnesium stearate 0.6 mg
200 mg 実施例 9  200 mg Example 9
[0066] 錠剤 (化合物 e) [0066] Tablet (Compound e)
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物 e、 40g、乳糖 286.8gおよ び馬鈴薯澱粉 60gを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの 10%水溶液 120 gを加える。得られた混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠 用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム 1.2gをカ卩えて混合し、径 8mmの杵 をもった打錠機 (菊水社製 RT— 15型)で打錠を行って、錠剤（1錠あたり活性成分 2 Omgを含有する）を得る。  A tablet having the following composition is prepared by a conventional method. Compound e (40 g), lactose (286.8 g) and potato starch (60 g) are mixed, and 10% aqueous solution of hydroxypropylcellulose (120 g) is added thereto. The obtained mixture is kneaded by a conventional method, granulated and dried, and then sized to obtain granules for tableting. This was mixed with 1.2 g of magnesium stearate and tableted with a tableting machine (RT-15 type, manufactured by Kikusui Co., Ltd.) with a diameter of 8 mm, and tablets (2 Omg of active ingredient per tablet) were prepared. Containing).
[表 11] 処方 化合物 e 20 mg  [Table 11] Formulation Compound e 20 mg
乳糖 143. 4 m  Lactose 143.4 m
馬鈴薯澱粉 30 mg  Potato starch 30 mg
ヒドロキシプロピルセルロース 6 mg  Hydroxypropylcellulose 6 mg
ステアリン酸マグネシウム 0. 6 mg  Magnesium stearate 0.6 mg
200 mg  200 mg
実施例 10  Example 10
[0067] 錠剤 (化合物 1) [0067] Tablet (Compound 1)
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物 40g、乳糖 286.8gおよ び馬鈴薯澱粉 60gを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの 10%水溶液 120 gを加える。得られた混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠 用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム 1.2gをカ卩えて混合し、径 8mmの杵 をもった打錠機 (菊水社製 RT— 15型)で打錠を行って、錠剤（1錠あたり活性成分 2 Omgを含有する）を得る。  A tablet having the following composition is prepared by a conventional method. Compound 40g, lactose 286.8g and potato starch 60g are mixed, and 120% 10% aqueous solution of hydroxypropylcellulose is added thereto. The obtained mixture is kneaded by a conventional method, granulated and dried, and then sized to obtain granules for tableting. This was mixed with 1.2 g of magnesium stearate, and tableted with a tableting machine (RT-15 type, manufactured by Kikusui Co., Ltd.) with a diameter of 8 mm, and tablets (2 Omg of active ingredient per tablet) were prepared. Containing).
[表 12] 処方 化合物 1 m g [Table 12] Formulation Compound 1 mg
孑し ffi m g  孑 し ffi m g
馬鈴薯澱粉 m g  Potato starch m g
ヒドロキシプロピルセルロース 6 m g  Hydroxypropylcellulose 6 mg
ステアリン靈マグネ _シゥム 0 ·一 6— m g_  Stearin Magne _Shim 0 · 1 6— m g_
2 0 0 m g 実施例 11  2 0 0 mg Example 11
[0068] 錠剤 (化合物 m) [0068] Tablet (compound m)
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物 m、 40g、乳糖 286. 8gおよ び馬鈴薯澱粉 60gを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの 10%水溶液 120 gを加える。得られた混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠 用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム 1. 2gをカ卩えて混合し、径 8mmの杵 をもった打錠機 (菊水社製 RT— 15型)で打錠を行って、錠剤（1錠あたり活性成分 2 Omgを含有する）を得る。  A tablet having the following composition is prepared by a conventional method. Compound m, 40 g, lactose 286.8 g and potato starch 60 g are mixed, and 10% aqueous solution of hydroxypropylcellulose 120 g is added thereto. The obtained mixture is kneaded by a conventional method, granulated and dried, and then sized to obtain granules for tableting. This was mixed with 1.2 g of magnesium stearate, and tableted with a tableting machine (RT-15 type, manufactured by Kikusui Co., Ltd.) with a diameter of 8 mm. Tablets (2 Omg active ingredient per tablet) Containing).
[表 13] 処方 化合物 m m g  [Table 13] Formulation Compound m mg
乳糖 m g  Lactose mg
馬鈴薯澱粉 m g  Potato starch m g
ヒドロキシプロピルセルロース 6 m g  Hydroxypropylcellulose 6 mg
ステアリン酸マグネシウム 0 . 6 m  Magnesium stearate 0.6 m
2 0 0 m g 実施例 12  2 0 0 mg Example 12
[0069] 注射剤 (化合物 a) [0069] Injection (Compound a)
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。化合物 a、 lgおよび D—マン-ト ール 5gを注射用蒸留水に添加して混合し、さらに塩酸および水酸化ナトリウム水溶 液を添加して pHを 7に調整した後、注射用蒸留水で全量を lOOOmLとする。得られ た混合液をガラスバイアルに 2mLずつ無菌的に充填して、注射剤（1バイアルあたり 活性成分2 mgを含有する）を得る。 An injection having the following composition is prepared by a conventional method. Add 5g of Compound a, lg and D-Mantool to distilled water for injection, mix, add hydrochloric acid and aqueous sodium hydroxide solution to adjust pH to 7, and then add distilled water for injection. The total volume is lOOOmL. Aseptically fill the glass vial with 2 mL of the resulting mixture to obtain an injection (containing 2 mg of active ingredient per vial).
[表 14] 化合物 a mg [Table 14] Compound a mg
D—マンニトール  D—mannitol
塩酸  Hydrochloric acid
水酸化ナトリウム水溶液  Sodium hydroxide aqueous solution
注射用蒸留水  Distilled water for injection
2. 00 mL 実施例 13  2.00 mL Example 13
[0070] 注射剤 (化合物 1) [0070] Injection (Compound 1)
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。化合物 lgおよび D—マン-ト ール 5gを注射用蒸留水に添加して混合し、さらに塩酸および水酸化ナトリウム水溶 液を添加して pHを 7に調整した後、注射用蒸留水で全量を lOOOmLとする。得られ た混合液をガラスバイアルに 2mLずつ無菌的に充填して、注射剤（1バイアルあたり 活性成分2 mgを含有する）を得る。 An injection having the following composition is prepared by a conventional method. Add 5 g of compound lg and D-Mantool to distilled water for injection, add hydrochloric acid and sodium hydroxide aqueous solution to adjust the pH to 7, and then add the total volume with distilled water for injection. lOOOmL. Aseptically fill the glass vial with 2 mL of the resulting mixture to obtain an injection (containing 2 mg of active ingredient per vial).
[表 15]  [Table 15]
処方 化合物 1 2  Formulation Compound 1 2
D—マンニトール 0 mg  D-mannitol 0 mg
水酸化ナトリウム水溶液  Sodium hydroxide aqueous solution
注射用蒸留水 Μΐ  Distilled water for injection
2. 00 mL 実施例 14  2.00 mL Example 14
[0071] 注射剤 (化合物 m) [0071] Injection (Compound m)
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。化合物 m、 lgおよび D—マン- トール 5gを注射用蒸留水に添加して混合し、さらに塩酸および水酸ィ匕ナトリウム水溶 液を添加して pHを 7に調整した後、注射用蒸留水で全量を lOOOmLとする。得られ た混合液をガラスバイアルに 2mLずつ無菌的に充填して、注射剤（1バイアルあたり 活性成分2 mgを含有する）を得る。 An injection having the following composition is prepared by a conventional method. Add 5 g of compound m, lg and D-manntol to distilled water for injection, mix, add hydrochloric acid and sodium hydroxide aqueous solution to adjust pH to 7, and then add distilled water for injection. The total volume is lOOOmL. Aseptically fill the glass vial with 2 mL of the resulting mixture to obtain an injection (containing 2 mg of active ingredient per vial).
[表 16] 化合物 m mg  [Table 16] Compound mg mg
D—マンニトール
Figure imgf000042_0001
mg 水酸化ナトリウム水溶液 D—mannitol
Figure imgf000042_0001
mg Sodium hydroxide aqueous solution
注射用蒸留水  Distilled water for injection
2. 00 mL [0072] 参考例 1〜13 (化合物 1〜13) 2.00 mL [0072] Reference Examples 1 to 13 (Compounds 1 to 13)
ィ匕合物 1〜13は、それぞれ WO2003/051854または WO2004/111024に記 載の方法に従って合成した。  Compounds 1 to 13 were synthesized according to the methods described in WO2003 / 051854 or WO2004 / 111024, respectively.
参考例 14  Reference Example 14
化合物 a : (—） -N- [4— (2, 2 ジメチルプロピオ-ル）—5— (2—メタンスルホ- ルアミノエチル） 5 フエ-ルー 4, 5 ジヒドロ一 1, 3, 4 チアジアゾール 2—ィ ル] 2, 2—ジメチルプロパンアミド  Compound a: (—) -N- [4— (2, 2 Dimethylpropiool) —5— (2-Methanesulfolaminoethyl) 5 Ferrolu 4, 5 Dihydro 1, 3, 4 Thiadiazole 2— 2, 2-Dimethylpropanamide
工程 1 : (S) ( + )—2 フエ-ルプロピオン酸（4.88 g, 32.5 mmol)をジクロロメタン（ 20 mL)に溶解し、塩ィ匕チォ-ル (30 mL)をカ卩え、室温で 4時間撹拌した。混合物を減 圧下濃縮した後、得られた残渣をジクロロメタン (10 mL)に溶解した (ジクロロメタン溶 液）。次いで、 WO2003Z051854に記載の方法に従って得られた N—{2—[5— ァミノ一 3— (2, 2 ジメチルプロピオ-ル）一 2 フエ-ル一 2, 3 ジヒドロ一 1, 3, 4 —チアジアゾール—2—ィル]ェチル }メタンスルホンアミド（4.93 g, 12.8 mmol)をジク ロロメタン（15 mL)およびピリジン（3.1 mL)に溶解し、上記のジクロロメタン溶液をカロ えた。混合物を室温で 1.5時間撹拌した後、水を加え、クロ口ホルムで抽出した。有機 層を 1 mol/L塩酸、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後 、減圧下濃縮した。残渣にクロ口ホルム（50 mL)およびジイソプロピルエーテル（10 m L)を加え撹拌し、析出した粉末を濾取した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ク ロロホルム Zアセトン Zn—へキサン Z酢酸ェチル =9ZlZlZl、 9/1/6.5/3.5, 9/1/7/3,次いで 9Z1Z5Z5)で繰り返し精製し、先に溶出する画分として N— [4 - (2, 2 ジメチルプロピオ-ル）—5— (2—メタンスルホ-ルアミノエチル）—5 フ ェニル—4, 5 ジヒドロ 1, 3, 4 チアジアゾール—2—ィル]—2 フエニルプロ パンアミドの一方のジァステレオマー（2.48 g, 38%)、および後で溶出する画分として N— [4— (2, 2 ジメチルプロピオ-ル） 5—（2 メタンスルホ-ルアミノエチル） —5 フエ-ル一 4, 5 ジヒドロ一 1, 3, 4 チアジアゾール 2—ィル]—2 フエ二 ルプロパンアミドのもう一方のジァステレオマー（2.80 g, 43%)を得た。  Step 1: (S) (+) —2 Phenopropionic acid (4.88 g, 32.5 mmol) was dissolved in dichloromethane (20 mL), and salt (30 mL) was added at room temperature. Stir for 4 hours. The mixture was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was dissolved in dichloromethane (10 mL) (dichloromethane solution). Next, N- {2- [5--amino-1- (2,2 dimethylpropiool) -1-2phenol-1 2,3 dihydro-1,3,4—obtained according to the method described in WO2003Z051854 Thiadiazol-2-yl] ethyl} methanesulfonamide (4.93 g, 12.8 mmol) was dissolved in dichloromethane (15 mL) and pyridine (3.1 mL) to charge the above dichloromethane solution. The mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours, water was added, and the mixture was extracted with black mouth form. The organic layer was washed with 1 mol / L hydrochloric acid, water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. To the residue, black mouth form (50 mL) and diisopropyl ether (10 mL) were added and stirred. The precipitated powder was collected by filtration and then subjected to silica gel column chromatography (chloroform Z acetone Zn-hexane Z ethyl acetate = 9ZlZlZl, 9/1 / 6.5 / 3.5, 9/1/7/3, then 9Z1Z5Z5), and the fraction that elutes first is N— [4-(2, 2 dimethylpropiool) —5— ( 2-Methanesulfonylaminoethyl) -5 phenyl-4,5 dihydro 1,3,4 dithiadiazole-2-yl] -2 phenyl diastereomer (2.48 g, 38%) and later eluting fraction N— [4— (2,2 Dimethylpropiole) 5— (2 Methanesulfolaminoethyl) —5 Phenyl 4,5 Dihydro 1,3,4 Dithiadiazole 2-yl] —2 Phenyl The other diastereomer of lupropanamide (2.80 g, 43%) was obtained.
[0073] 先に溶出する N— [4 (2, 2 ジメチルプロピオ-ル） 5—（2 メタンスルホ-ル アミノエチル） 5 フエニル一 4, 5 ジヒドロ一 1, 3, 4 チアジアゾール 2—ィル ]—2 フエ-ルプロパンアミドの一方のジァステレオマー： H NMR (270 MHz, CDC1 ) δ (ppm): 1.26 (s, 9H), 1.53 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 2.60 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 3.20 ([0073] N— [4 (2, 2 dimethylpropiool) 5— (2 methanesulfol aminoethyl) 5 phenyl-1,4,5 dihydro-1,3,4 thiadiazole 2-yl ] —2 Diastereomer of phenolpropanamide: H NMR (270 MHz, CDC1) δ (ppm): 1.26 (s, 9H), 1.53 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 2.60 (m, 1H ), 2.93 (s, 3H), 3.20 (
3 Three
m, 1H), 3.36 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.67 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.45 (br t, 1H), 7.20- 7.49 (m, 10H), 7.75 (s, 1H). m, 1H), 3.36 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.67 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.45 (br t, 1H), 7.20-7.49 (m, 10H), 7.75 ( s, 1H).
APCI-MS m/z: 515 (M— H)— .  APCI-MS m / z: 515 (M— H) —.
後で溶出する N— [4 (2, 2 ジメチルプロピオ-ル） 5—（2 メタンスルホ-ル アミノエチル） 5 フエニル一 4, 5 ジヒドロ一 1, 3, 4 チアジアゾール 2—ィル ]—2 フエ-ルプロパンアミドのもう一方のジァステレオマー：1 H NMR (270 MHz, C DC1 ) δ (ppm): 1.25 (s, 9H), 1.51 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 2.56 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 3. Eluting later N— [4 (2,2 Dimethylpropiole) 5— (2 Methanesulfol aminoethyl) 5 Phenyl 1,4,5 Dihydro 1,3,4 Thiadiazole 2-yl] —2 Phenolic -The other diastereomer of rupropanamide: 1 H NMR (270 MHz, C DC1) δ (ppm): 1.25 (s, 9H), 1.51 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 2.56 (m, 1H) , 2.96 (s, 3H), 3.
3  Three
23 (m, 1H), 3.37 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.63 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.67 (br t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.17-7.52 (m, 10H), 7.99 (s, 1H).  23 (m, 1H), 3.37 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.63 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.67 (br t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.17-7.52 ( m, 10H), 7.99 (s, 1H).
APCI-MS m/z: 515 (M— H)—.  APCI-MS m / z: 515 (M— H) —.
工程 2 :上記工程 1で得られた先に溶出する N— [4— (2, 2 ジメチルプロピオ-ル） —5— (2—メタンスルホ-ルアミノエチル） 5 フエ-ル一 4, 5 ジヒドロ一 1, 3, 4 -チアジアゾール - 2—ィル] - 2-フエ-ルプロパンアミドの一方のジァステレオマ 一（2.28 g, 4.41 mmol)をメタノール（100 mL)に溶解し、塩化セリウム · 7水和物（1.64 g, 4.41 mmol)および水素化ホウ素ナトリウム（6.68 g, 0.176 mmol)をカ卩え、室温で 40 分間撹拌した。混合物に水素化ホウ素ナトリウム (20.04 g, 0.5297 mmol)およびメタノ ール (250 mL)を 3回に分けてカ卩えながら、室温でさらに 2時間撹拌した後、減圧下濃 縮した。残渣に酢酸ェチルおよび 1 mol/L塩酸を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機 層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム Zアセトン Zn—へキサン Z酢酸ェ チル =9ZlZ7Z3→ 9Z1Z5Z5)で精製した。この操作を繰り返し行い、得られた 粗生成物（計 0.802 g, 2.09 mmol)を、エタノール（20 mL)および n キサン（200 m L)の混合溶媒に溶解し、析出した固体を濾別し、濾液を濃縮することにより、光学活 性な N—{2—[5 アミノー 3—（2, 2 ジメチルプロピオ-ル） 2 フエ-ルー 2, 3 —ジヒドロ 1, 3, 4—チアジアゾール—2—ィル]ェチル }メタンスルホンアミド（0.647 g, 23%)を得た。 [0075] 工程 3 :上記工程 2で得られた光学活性な N— {2— [5 アミノー 3— (2, 2 ジメチ ルプロピオ二ル）一 2 フエニル一 2, 3 ジヒドロ一 1, 3, 4 チアジアゾール 2— ィル]ェチル }メタンスルホンアミド（90 mg, 0.23 mmol)をジクロロメタン（4 mL)に溶解 し、ピリジン（0.224 mL, 2.77 mmol)および塩化トリメチルァセチル（0.288 mL, 2.33 m mol)を加え、室温で 3.5時間撹拌した。反応液に水および 1 mol/L塩酸をカ卩え、酢酸 ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減 圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n キサン Z酢酸ェチル = 3/1→ 2Z1)で精製した後、得られたシロップにエタノール次いで n キサンを 加え、上澄みをデカンテーシヨン操作により分離し析出した固体を得た。次いでジィ ソプロピルエーテルをカ卩えて撹拌することにより得られた固体を粉末ィ匕し、化合物 a{ ( -) -N- [4— (2, 2 ジメチルプロピオ-ル） 5— (2—メタンスルホ-ルアミノエ チル）—5 フエ-ル— 4, 5 ジヒドロ 1, 3, 4 チアジアゾール—2—ィル]—2, 2—ジメチルプロパンアミド} (60 mg, 55%)を得た。 Step 2: N— [4— (2,2 dimethylpropiool) —5— (2-methanesulfuraminoethyl) 5 phenol 1,4,5 dihydro-1,1 obtained in Step 1 above , 3, 4-thiadiazole-2-yl] -2-phenolpropanamide diastereomer (2.28 g, 4.41 mmol) is dissolved in methanol (100 mL) and cerium chloride 7hydrate ( 1.64 g, 4.41 mmol) and sodium borohydride (6.68 g, 0.176 mmol) were added and stirred at room temperature for 40 minutes. To the mixture, sodium borohydride (20.04 g, 0.5297 mmol) and methanol (250 mL) were added in 3 portions, and the mixture was further stirred at room temperature for 2 hours, and then concentrated under reduced pressure. Ethyl acetate and 1 mol / L hydrochloric acid were added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (black mouth form Z acetone Zn-hexane Z ethyl acetate = 9ZlZ7Z3 → 9Z1Z5Z5). This operation was repeated, and the resulting crude product (total 0.802 g, 2.09 mmol) was dissolved in a mixed solvent of ethanol (20 mL) and n-xane (200 mL), and the precipitated solid was filtered off. By concentrating the filtrate, the optically active N— {2— [5 amino-3- (2,2 dimethylpropiol) 2 felt 2,3 —dihydro 1, 3, 4-thiadiazole—2— Yl] ethyl} methanesulfonamide (0.647 g, 23%) was obtained. [0075] Step 3: Optically active N— {2— [5 amino-3- (2,2 dimethylpropionyl) 1-2 hydrocarbon 1 2, 3 dihydro 1, 3, 4 thiadiazole obtained in Step 2 above 2-yl] ethyl} methanesulfonamide (90 mg, 0.23 mmol) is dissolved in dichloromethane (4 mL), and pyridine (0.224 mL, 2.77 mmol) and trimethylacetyl chloride (0.288 mL, 2.33 mmol) are added. And stirred at room temperature for 3.5 hours. Water and 1 mol / L hydrochloric acid were added to the reaction solution and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. After the residue was purified by silica gel column chromatography (n-xan Z-ethyl acetate = 3/1 → 2Z1), ethanol and n-xane were added to the resulting syrup, and the supernatant was separated by decantation to obtain a precipitated solid. It was. Next, the solid obtained by adding diisopropyl ether and stirring is powdered and compound a {(-) -N- [4— (2, 2 dimethylpropiol) 5— (2— Methanesulfolaminoethyl) -5 phenol-4,5 dihydro 1,3,4 dithiadiazole-2-yl] -2,2-dimethylpropanamide} (60 mg, 55%) was obtained.
lW NMR (300 MHz, CDC1 ) δ (ppm): 1.30 (s, 9H), 1.34 (s, 9H), 2.56—2.65 (m, 1H),  lW NMR (300 MHz, CDC1) δ (ppm): 1.30 (s, 9H), 1.34 (s, 9H), 2.56—2.65 (m, 1H),
3  Three
2.94 (s, 3H), 3.21-3.44 (m, 2H), 3.58—3.70 (m, 1H), 4.45 (br s, 1H), 7.28-7.37 (m, 2.94 (s, 3H), 3.21-3.44 (m, 2H), 3.58—3.70 (m, 1H), 4.45 (br s, 1H), 7.28-7.37 (m,
5H), 7.97 (br s, 1H). 5H), 7.97 (br s, 1H).
APCト MS m/z: 467 (M— 1)— .  APC / MS m / z: 467 (M-1)
融点： 204.0— 206.0°C.  Melting point: 204.0—206.0 ° C.
比旋光度:得られたィ匕合物のメタノール溶液のナトリウム D線 (波長： 589. 3nm)に対 する 20°Cにおける比旋光度は-の値を示した。  Specific rotation: The specific rotation at 20 ° C. with respect to the sodium D line (wavelength: 589.3 nm) of the methanol solution of the obtained compound showed a negative value.
[0076] 参考例 15 [0076] Reference Example 15
化合物 b : (—） -N- [5- (2 メタンスルホ-ルアミノエチル）ー5 フエ-ルー 4 プロピオ二ルー 4, 5 ジヒドロー 1, 3, 4ーチアジアゾールー 2—ィル ]ー 2, 2 ジメ チルプロパンアミド  Compound b: (-) -N- [5- (2 Methanesulfolaminoethyl) -5 Ferulu 4 Propionilol 4, 5 Dihydro-1, 3, 4-thiadiazol-2-yl] -2, 2 Dimethyl Propanamide
工程 1 :参考例 14の工程 1と同様にして、 WO2003Z051854に記載の方法に従つ て得られた N— [2— (5—アミノー 2—フエ-ルー 3 プロピオ-ルー 2, 3 ジヒドロ —1, 3, 4ーチアジアゾールー 2 ィル）ェチル]メタンスルホンアミド（10.7 g, 30.0 m mol)、ならびに（R) - (-)—2 フエ-ルプロピオン酸（10.5 g, 69.9 mmol)および塩 化チォ-ルより調製した塩化 (R) - (一）—2—フエ-ルプロピオ-ルより、 N— [5- ( 2—メタンスルホ-ルアミノエチル） 5—フエ-ルー 4 プロピオ二ルー 4, 5 ジヒド 口 1, 3, 4 チアジアゾール—2—ィル]—2 フエ-ルプロパンアミドをジァステレ ォマー混合物（13.3 g, 92%)として得た。この一部（3.89 g, 7.96 mmol)をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム Zァセトニトリル Zn—へキサン Z酢酸ェチル =9 ZlZlZl)で精製することにより、後で溶出する画分として N— [5—（2 メタンスル ホ-ルアミノエチル）—5 フエ-ルー 4 プロピオ-ルー 4, 5 ジヒドロ 1, 3, 4— チアジアゾールー 2—ィル ] 2—フエ-ルプロパンアミドの一方のジァステレオマー（ 0.861 g, 22%)、および先に溶出する画分として N— [5—（2 メタンスルホ -ルァミノ ェチル）—5 フエ二ルー 4 プロピオ二ルー 4, 5 ジヒドロ 1, 3, 4 チアジアゾ 一ルー 2—ィル]—2 フエ-ルプロパンアミドのもう一方のジァステレオマー（0.802 g , 20%)を得た。 Step 1: In the same manner as in Step 1 of Reference Example 14, N— [2— (5-Amino-2-phenol-Lu 3 propio-Lu 2,3 dihydro—1 obtained according to the method described in WO2003Z051854 , 3, 4-thiadiazol-2-yl) ethyl] methanesulfonamide (10.7 g, 30.0 mmol), and (R)-(-)-2 phenolpropionic acid (10.5 g, 69.9 mmol) and salts Chloride (R)-(I) —2—Ferpropiool prepared from thiol, N— [5- (2-Methanesulfolaminoethyl) 5—Ferru 4 Propionyl 4,5 Dihydride Mouth 1, 3, 4 thiadiazole-2-yl] -2 phenolpropanamide was obtained as a diastereomeric mixture (13.3 g, 92%). This fraction (3.89 g, 7.96 mmol) was purified by silica gel chromatography (chromium form Z-acetonitrile Zn—hexane Z ethyl acetate = 9 ZlZlZl) to give N— [5 — (2 Methanesulfol aminoethyl) -5 Phenol 4 Propiolu 4, 5 Dihydro 1, 3, 4—Thiadiazol 2-yl] One diastereomer of 2-phenolpropanamide (0.861 g, 22 %), And N— [5— (2 Methanesulfo-Luaminoethyl) -5 Phenol 4 Propionol 4, 5 Dihydro 1, 3, 4 Thiadiazo 1 Lu 2— 2 Another diastereomer (0.802 g, 20%) of phenolpropanamide was obtained.
工程 2 :参考例 14の工程 2と同様にして、上記工程 1で得られた後で溶出する N— [5 - (2—メタンスルホ-ルアミノエチル） 5—フエ-ルー 4 プロピオ-ルー 4, 5 ジ ヒドロー 1, 3, 4ーチアジアゾールー 2—ィル ] 2 フエ-ルプロパンアミドの一方の ジァステレオマー（4.41 g, 9.03 mmol)、塩化セリウム · 7水和物（3.37 g, 9.05 mmol) および水素化ホウ素ナトリウム（3.42 g, 90.5 mmol)より、光学活性な N— [2— (5 ァ ミノ一 2 フエニル一 3 プロピオニル一 2, 3 ジヒドロ一 1, 3, 4 チアジアゾール —2—ィル）ェチル]メタンスルホンアミド（2.16 g, 67%)を得た。 Step 2: In the same manner as in Step 2 of Reference Example 14, eluting after obtaining in Step 1 above N— [5- (2-Methanesulfolaminoethyl) 5—Fuel-Lu 4 Propio-Lu 4,5 Di Hydro 1, 3, 4-thiadiazol-2-yl] One diastereomer (4.41 g, 9.03 mmol), cerium chloride 7 hydrate (3.37 g, 9.05 mmol) and borohydride of 2 phenolpropanamide From sodium (3.42 g, 90.5 mmol), optically active N— [2— (5 amino-1, 2 phenyl, 1 propionyl, 1, 2, 4 dihydro-1, 3, 4, thiadiazole —2—yl) ethyl] methanesulfone The amide (2.16 g, 67%) was obtained.
工程 3 :参考例 14の工程 3と同様にして、上記工程 2で得られた光学活性な N— [2 — (5 ァミノ一 2 フエニル一 3 プロピオニル一 2, 3 ジヒドロ一 1, 3, 4 チアジ ァゾールー 2—ィル）ェチル]メタンスルホンアミド（0.0480 g, 0.135 mmol)、ピリジン（3 2.7 μ L, 0.405 mmol)および塩化トリメチルァセチル（41.7 μ L, 0.338 mmol)より、化 合物 b{ (—）—N— [5—（2 メタンスルホ-ルアミノエチル） 5—フエ-ルー 4ープ 口ピオ二ルー 4, 5 ジヒドロー 1, 3, 4ーチアジアゾールー 2—ィル ]ー 2, 2 ジメチ ルプロパンアミド} (0.0504 g, 84%)を得た。 Step 3: In the same manner as in Step 3 of Reference Example 14, the optically active N— [2 — (5 amino-1, 2 phenyl-1, 3 propionyl 1, 2, 3 dihydro 1, 3, 4, thiadi obtained in Step 2 above. [Azol-2-yl) ethyl] methanesulfonamide (0.0480 g, 0.135 mmol), pyridine (3 2.7 μL, 0.405 mmol) and trimethylacetyl chloride (41.7 μL, 0.338 mmol), the compound b {( —) — N— [5 -— (2 Methanesulfolaminoethyl) 5-Furoue 4-loop Mouth Pioni Luo 4, 5 Dihydro 1, 3, 4-thiadiazol 2-yl]-2, 2 Dimethylpropane Amide} (0.0504 g, 84%) was obtained.
JH NMR (270 MHz, CDCl ) δ (ppm): 1.13 (t, J = 6.0 Hz, 3H), 1.28 (s, 9H), 2.66 (m, J H NMR (270 MHz, CDCl) δ (ppm): 1.13 (t, J = 6.0 Hz, 3H), 1.28 (s, 9H), 2.66 (m,
3  Three
3H), 2.97 (s, 3H), 3.35 (m, 2H), 3.61 (m, IH), 4.58 (br s, IH), 7.32 (m, 5H), 8.08 (b r s, IH). 3H), 2.97 (s, 3H), 3.35 (m, 2H), 3.61 (m, IH), 4.58 (br s, IH), 7.32 (m, 5H), 8.08 (b rs, IH).
APCI-MS m/z: 441 (M+l) +. APCI-MS m / z: 441 (M + l) + .
融点： 107.0— 110.0°C. Melting point: 107.0—110.0 ° C.
比旋光度:得られたィ匕合物のメタノール溶液のナトリウム D線 (波長： 589. 3nm)に対 する 20°Cにおける比旋光度は-の値を示した。 Specific rotation: The specific rotation at 20 ° C. with respect to the sodium D line (wavelength: 589.3 nm) of the methanol solution of the obtained compound showed a negative value.
参考例 16 Reference Example 16
化合物 c : (-) -N- {2- [3- (2, 2 ジメチルプロピオ-ル） 5—（2 ォキソピロ リジン一 1—ィル） 2 フエニル一 2, 3 ジヒドロ一 1, 3, 4 チアジアゾール 2— ィル]ェチル }メタンスルホンアミド Compound c: (-) -N- {2- [3- (2, 2 dimethylpropiol) 5— (2 oxopyrrolidin 1-yl) 2 phenyl 1, 2, 3 dihydro 1, 3, 4 Thiadiazole 2-yl] ethyl} methanesulfonamide
参考例 14の工程 2で得られる光学活性な N— {2— [5 ァミノ— 3— (2, 2 ジメチ ルプロピオ二ル）一 2 フエニル一 2, 3 ジヒドロ一 1, 3, 4 チアジアゾール 2— ィル]ェチル }メタンスルホンアミド（0.647 g, 1.68 mmol)をジクロロメタン（25 mL)に溶 解し、ピリジン（0.41 mL, 5.1 mmol)および塩化 4ーブロモブチリル（0.49 mL, 4.2 mm ol)を加え、室温で 2時間撹拌した。反応液に水を加え、クロ口ホルムで抽出した。有 機層を 0.5 mol/L塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減 圧下濃縮した。残渣をジメチルスルホキシド (DMSO) (6 mL)に溶解し、酢酸ナトリウ ム（0.331 g, 4.04 mmol)をカ卩え、撹拌しながら 14分かけて 100°Cまで加熱した。放冷 後、混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ 一 (n—へキサン Z酢酸ェチル =3Zl→ lZl)で精製した後、アセトン力 再結晶 することにより、化合物 c{ (一） N— {2— [3— (2, 2 ジメチルプロピオ-ル） 5— (2—ォキソピロリジン一 1—ィル） 2 フエ-ル一 2, 3 ジヒドロ一 1, 3, 4 チアジ ァゾールー 2—ィル]ェチル }メタンスルホンアミド} (0.649 g, 85%)を得た。  Optically active N— {2— [5 amino-3- (2,2 dimethylpropionyl) 1-2 diphenyl 1, 2, 3 dihydro 1, 3, 4 thiadiazole 2— Ru] ethyl} methanesulfonamide (0.647 g, 1.68 mmol) is dissolved in dichloromethane (25 mL), and pyridine (0.41 mL, 5.1 mmol) and 4-bromobutyryl chloride (0.49 mL, 4.2 mm ol) are added at room temperature. Stir for 2 hours. Water was added to the reaction solution and extracted with black mouth form. The organic layer was washed with 0.5 mol / L hydrochloric acid and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in dimethyl sulfoxide (DMSO) (6 mL) and sodium acetate (0.331 g, 4.04 mmol) was added and heated to 100 ° C. over 14 minutes with stirring. After allowing to cool, water was added to the mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was purified by flash column chromatography (n-hexane Z ethyl acetate = 3Zl → lZl) and then recrystallized with acetone to give compound c {(I) N— {2— [3 — (2, 2 Dimethylpropiol) 5— (2-Oxopyrrolidine 1-yl) 2 Phenol 2, 3 Dihydro 1, 3, 4 Thiadiazole-2-yl] ethyl} methanesulfonamide } (0.649 g, 85%).
1H NMR (270 MHz, CDC1 ) δ (ppm): 1.34 (s, 9H), 2.23 (m, 2H), 2.56 (m, 2H), 2.61 ( 1H NMR (270 MHz, CDC1) δ (ppm): 1.34 (s, 9H), 2.23 (m, 2H), 2.56 (m, 2H), 2.61 (
3  Three
m, IH), 2.97 (s, 3H), 3.27 (m, IH), 3.40 (m, IH), 3.63 (m, IH), 3.98 (m, 2H), 4.01 ( br t, J = 3.5 Hz, IH), 7.20-7.37 (m, 5H). m, IH), 2.97 (s, 3H), 3.27 (m, IH), 3.40 (m, IH), 3.63 (m, IH), 3.98 (m, 2H), 4.01 (br t, J = 3.5 Hz, IH), 7.20-7.37 (m, 5H).
APCI-MS m/z: 453 (M+l) +. APCI-MS m / z: 453 (M + l) + .
融点： 107.0— 110.0°C. 比旋光度:得られたィ匕合物のメタノール溶液のナトリウム D線 (波長： 589. 3nm)に対 する 20°Cにおける比旋光度は-の値を示した。 Melting point: 107.0—110.0 ° C. Specific rotation: The specific rotation at 20 ° C. with respect to the sodium D line (wavelength: 589.3 nm) of the methanol solution of the obtained compound showed a negative value.
[0079] 参考例 17 [0079] Reference Example 17
化合物 d: ( ）—N— [4 イソブチリルー 5—（2 メタンスルホ-ルアミノエチル）ー5 —フエニル— 4, 5 ジヒドロ 1, 3, 4 チアジアゾール—2—ィル]—2, 2 ジメチ ルプロパンアミド  Compound d: () —N— [4 Isobutyryl 5— (2 Methanesulfolaminoethyl) -5 —Phenyl— 4, 5 Dihydro 1, 3, 4 Thiadiazol—2-yl] —2, 2 Dimethylpropanamide
工程 1： WO2003Z051854に記載の方法に従って得られた N— [4 イソブチリル —5— (2—メタンスルホ-ルアミノエチル） 5 フエ-ル一 4, 5 ジヒドロ一 1, 3, 4 —チアジアゾール—2—ィル]—2, 2 ジメチルプロパンアミド（2.32 g, 5.10 mmol)を 分取高速液体クロマトグラフィー（HPLC) [カラム： CHIRALPAK AD (ダイセル化学ェ 業社製）；溶出溶媒： 12%イソプロピルアルコール Zn—へキサン;流速: 6 mL/分;力 ラム温度 : 25°C]に付し、保持時間 10.2分と 11.2分の画分をそれぞれ分取した。このう ち、 11.2分の画分を濃縮し、残渣を n ペンタンおよびエタノールより再結晶すること により、化合物 d{ ( ）一 N— [4 イソブチリルー 5—（2 メタンスルホ-ルアミノエチ ル） 5 フエ-ルー 4, 5 ジヒドロ一 1, 3, 4 チアジアゾール 2—ィル]—2, 2 ージメチルプロパンアミド} (0.707 g, 30%)を白色結晶として得た。  Step 1: N— [4 Isobutyryl-5- (2-methanesulfolaminoethyl) 5 phenol 1,5 Dihydro-1,3,4, thiadiazole-2-yl obtained according to the method described in WO2003Z051854 —2, 2 Dimethylpropanamide (2.32 g, 5.10 mmol) Preparative high performance liquid chromatography (HPLC) [Column: CHIRALPAK AD (manufactured by Daicel Chemical Industries); Elution solvent: 12% isopropyl alcohol Zn-hexane; Flow rate: 6 mL / min; force ram temperature: 25 ° C] and fractions with retention times of 10.2 min and 11.2 min were fractionated. Of these, the fraction at 11.2 minutes was concentrated, and the residue was recrystallized from n-pentane and ethanol to give the compound d {() 1 N— [4 isobutylyl leu 5— (2 methanesulfol aminoethyl) 5 phelo ru. 4,5 Dihydro-1,3,4, thiadiazole 2-yl] -2,2-dimethylpropanamide} (0.707 g, 30%) was obtained as white crystals.
JH NMR (270 MHz, CDCl ) δ (ppm): 1.15 (2 x d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.29 (s, 9H), 2.57  JH NMR (270 MHz, CDCl) δ (ppm): 1.15 (2 x d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.29 (s, 9H), 2.57
3  Three
-2.67 (m, IH), 2.96 (s, 3H), 3.23—3.44 (m, 3H), 3.37—3.68 (m, IH), 4.46 (br s, IH), 7.25-7.38 (m, 5H), 8.00 (br s, IH).  -2.67 (m, IH), 2.96 (s, 3H), 3.23—3.44 (m, 3H), 3.37—3.68 (m, IH), 4.46 (br s, IH), 7.25-7.38 (m, 5H), 8.00 (br s, IH).
APCI-MS m/z: 453 (M— 1)— .  APCI-MS m / z: 453 (M— 1) —.
融点： 162.0— 164.0°C.  Melting point: 162.0—164.0 ° C.
比旋光度:得られたィ匕合物のメタノール溶液のナトリウム D線 (波長： 589. 3nm)に対 する 20°Cにおける比旋光度は-の値を示した。  Specific rotation: The specific rotation at 20 ° C. with respect to the sodium D line (wavelength: 589.3 nm) of the methanol solution of the obtained compound showed a negative value.
[0080] 参考例 18 [0080] Reference Example 18
化合物 e : ( ） -N- {2- [5—（2 ォキソピロリジン 1 ィル）ー2—フエ-ルー 3 —プロピオ-ル— 2, 3 ジヒドロ 1, 3, 4 チアジアゾール—2—ィル]ェチル }メタ ンスノレホンアミド  Compound e: () -N- {2- [5- (2 oxopyrrolidine 1 yl) -2-ferro- 3 -propiol-2, 3 dihydro 1, 3, 4 thiadiazole-2-yl] ethyl } Metanoleshonamide
参考例 15の工程 2で得られた光学活性な N— [2— (5 ァミノ 2 フエ-ル— 3 プロピオ-ルー 2, 3 ジヒドロー 1, 3, 4ーチアジアゾールー 2 ィル）ェチル]メタ ンスノレホンアミド（1.01 g, 2.83 mmol)およびピリジン（330 μし, 4.08 mmol)をジクロ口 メタン（40 mL)に溶解し、 0°Cで 4 ブロモブチリルクロリド（390 μ L, 3.40 mmol)を加 え、室温で 2時間撹拌した。混合物に 1 mol/L塩酸を加え、クロ口ホルムで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣に DMSO (10 mL)お よび酢酸ナトリウム（560 mg, 6.83 mmol)を加え、 100°Cで 5分間撹拌した。室温まで冷 却後、混合物に水および 1 mol/L塩酸を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を無 水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（クロ口ホルム Zメタノール =20/1)で精製することにより、化合物 e { ( ）一 N— { 2 — [ 5— ( 2 ォキソピロリジン一 1 ィル） 2 フエ-ル 3 プロピオ-ル 2, 3— ジヒドロ 1, 3, 4 チアジアゾール—2—ィル]ェチル }メタンスルホンアミド} (878 m g, 73%)を得た。 Optically active N— [2— (5 amino 2 phenol—3 obtained in step 2 of Reference Example 3 Propio-Lu 2, 3 Dihydro-1, 3, 4-thiadiazole-2 yl) ethyl] methanolone amide (1.01 g, 2.83 mmol) and pyridine (330 μ, 4.08 mmol) were added to the dichloromethane (40 mL). ), 4 bromobutyryl chloride (390 μL, 3.40 mmol) was added at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. 1 mol / L hydrochloric acid was added to the mixture, and the mixture was extracted with black mouth form. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. DMSO (10 mL) and sodium acetate (560 mg, 6.83 mmol) were added to the residue, and the mixture was stirred at 100 ° C for 5 minutes. After cooling to room temperature, water and 1 mol / L hydrochloric acid were added to the mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (black form Z methanol = 20/1) to give compound e {() 1 N— {2 — [5 — (2 oxopyrrolidine 1 1 yl) 2 phenol 3 Propiol 2, 3-dihydro 1, 3, 4 thiadiazole-2-yl] ethyl} methanesulfonamide} (878 mg, 73%) was obtained.
JH NMR (270 MHz, CDC1 ) δ (ppm): 1.15 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 2.22 (m, 2H), 2.55—2. J H NMR (270 MHz, CDC1) δ (ppm): 1.15 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 2.22 (m, 2H), 2.55—2.
3  Three
67 (m, 3H), 2.94 (s, 3H), 3.31—3.47 (m, 4H), 3.61 (m, 1H), 3.91—3.98 (m, 2H), 5.0 ( br s, 1H), 7.20-7.35 (m, 5H).  67 (m, 3H), 2.94 (s, 3H), 3.31—3.47 (m, 4H), 3.61 (m, 1H), 3.91—3.98 (m, 2H), 5.0 (br s, 1H), 7.20-7.35 (m, 5H).
APCI-MS m/z: 423 (M— 1)— . APCI-MS m / z: 423 (M— 1) —.
融点： 188.0— 191.0°C. Melting point: 188.0—191.0 ° C.
比旋光度:得られたィ匕合物のメタノール溶液のナトリウム D線 (波長： 589. 3nm)に対 する 20°Cにおける比旋光度は-の値を示した。 Specific rotation: The specific rotation at 20 ° C. with respect to the sodium D line (wavelength: 589.3 nm) of the methanol solution of the obtained compound showed a negative value.
参考例 19 Reference Example 19
化合物 f : (一）—N— [4 ァセチルー 5— (2—メタンスルホ-ルアミノエチル）—5— フエニル— 4, 5 ジヒドロ 1, 3, 4 チアジアゾール—2—ィル]—2, 2 ジメチル プロパンアミド Compound f: (I) —N— [4 acetyl-5- (2-methanesulfuraminoethyl) -5-phenyl-4,5 dihydro 1,3,4 thiadiazole-2-yl] -2,2 dimethylpropanamide
工程 1 :メタンスルホンアミド（0.476 g, 5.00 mmol)を N, N—ジメチルホルムアミド（D MF) (10 mL)に溶解し、 60%水素化ナトリウム（0.275 g, 5.00 mmol)を 0°Cでカ卩え、同 温度で 20分間撹拌した。次いで、 3 クロ口プロピオフエノン（843 mg, 5.00 mol)をカロ え、同温度で 2時間撹拌した後、室温でさらに 15時間撹拌した。混合物に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥 し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム zメタノ ール = 20/ 1 )で精製することにより、 N メタンスルホ-ル 3 ァミノプロピオフエノ ン（240 mg, 21%)を得た。 Step 1: Methanesulfonamide (0.476 g, 5.00 mmol) is dissolved in N, N-dimethylformamide (D MF) (10 mL) and 60% sodium hydride (0.275 g, 5.00 mmol) is dissolved at 0 ° C. After stirring, the mixture was stirred at the same temperature for 20 minutes. Next, 3 black propiophenone (843 mg, 5.00 mol) was added and stirred at the same temperature for 2 hours, and further stirred at room temperature for 15 hours. Water was added to the mixture and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate And concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (black mouth form z methanol = 20/1) to give N methanesulfol 3 aminopropiophenone (240 mg, 21%).
次いで WO2003Z051854に記載の方法と同様にして、上記で得られる N—メタ ンスルホ-ル 3 ァミノプロピオフエノン（388 mg, 1.71 mmol)およびチォセミカルバ ジド（156 mg, 1.71 mmol)力ら、 N—メタンスルホ -ル一 3 ァミノプロピオフエノン = チォセミカルバゾン（219 mg, 45%)を得た。  Subsequently, in the same manner as described in WO2003Z051854, N-methanesulfol 3 aminopropiophenone (388 mg, 1.71 mmol) and thiosemicarbazide (156 mg, 1.71 mmol) force obtained above, N-methanesulfone -Lu-3 Aminopropiophenone = thiosemicarbazone (219 mg, 45%) was obtained.
工程 2：上記工程 1で得られた N メタンスルホ-ル 3 ァミノプロピオフエノン =チ ォセミカルバゾン（9.83 g, 32.7 mmol)を無水酢酸（38 mL)に溶解し、 130°Cで 10分間 撹拌した後、 70°Cでさらに 2時間、次いで室温で 5時間撹拌した。析出した固体を濾 取することにより、 N— [4 ァセチルー 5— (2—メタンスルホ-ルアミノエチル） 5— フエ-ノレ 4, 5 ジヒドロー 1, 3, 4ーチアジアゾーノレー2—ィノレ]ァセトアミド（11.3 g , 73%)を得た。 Step 2: N methanesulfol 3-aminopropiophenone = thiosemicarbazone (9.83 g, 32.7 mmol) obtained in Step 1 above was dissolved in acetic anhydride (38 mL) and stirred at 130 ° C for 10 min. The mixture was further stirred at 70 ° C. for 2 hours and then at room temperature for 5 hours. The precipitated solid was collected by filtration to give N— [4 acetyl-5- (2-methanesulfolaminoethyl) 5-phenol- 4,5-dihydro 1,3,4-thia asiazonole 2-inole] acetamide (11.3 g, 73%).
工程 3 :WO2003Z051854に記載の方法と同様にして、上記工程 2で得られた N — [4 ァセチルー 5— (2—メタンスルホ-ルアミノエチル） 5—フエ-ルー 4, 5- ジヒドロ一 1, 3, 4 チアジアゾール 2—ィル]ァセトアミド（5.22 g, 13.6 mmol)、水 素化ホウ素ナトリウム（5.14 g, 136 mmol)および塩化セリウム · 7水和物（5.07 g, 13.6 mmol)より、 N— [2— (3 ァセチル一 5 ァミノ一 2 フエ-ル一 2, 3 ジヒドロ一 1, 3, 4ーチアジアゾールー 2 ィル）ェチル]メタンスルホンアミドを得た。 Step 3: In the same manner as described in WO2003Z051854, N— [4 acetyl-5- (2-methanesulfuraminoethyl) 5-phenol- 4,5-dihydro-1,3,4 obtained in Step 2 above is used. From thiadiazole 2-yl] acetamide (5.22 g, 13.6 mmol), sodium borohydride (5.14 g, 136 mmol) and cerium chloride heptahydrate (5.07 g, 13.6 mmol), N— [2— ( 3 Acetyl 1 5 Amino 1 2 Phenol 2, 3 Dihydro 1, 3, 4, 4-thiadiazol-2-yl) ethyl] methanesulfonamide was obtained.
次いで、（R) ( ）一 2 フエ-ルプロピオン酸（4.65 g, 3.10 mmol)および塩化チ ォ-ル (30 mL)より調製した塩化 (R) - (-)—2—フエ-ルプロピオ-ルと上記で得 られた N— [2— (3 ァセチル一 5 ァミノ一 2 フエ-ル一 2, 3 ジヒドロ一 1, 3, 4 チアジアゾール 2 ィル）ェチル]メタンスルホンアミドとを、参考例 14の工程 1と 同様にして、ピリジン（5.0 mL, 61.8 mmol)中で処理し、シリカゲルカラムクロマトグラ フィー（クロ口ホルム Zn キサン Z酢酸ェチル Zメタノール =20Z3Z2Zl)で精 製することにより、先に溶出する画分として Ν— [4 ァセチルー 5—（2 メタンスルホ ニルアミノエチル） 5 フエ二ルー 4, 5 ジヒドロ一 1, 3, 4 チアジアゾール 2— ィル ] 2 フエ-ルプロパンアミドの一方のジァステレオマー（0.75 g, 12%)および後 で溶出する画分として N— [4 ァセチルー 5—（2 メタンスルホ-ルアミノエチル） —5 フエ-ル一 4, 5 ジヒドロ一 1, 3, 4 チアジアゾール 2—ィル]—2 フエ二 ルプロパンアミドのもう一方のジァステレオマー（0.82 g, 13%)を得た。 Next, (R)-(-)-2-phenolpropiool was prepared from (R) () 1 -2 proppropionic acid (4.65 g, 3.10 mmol) and chlorochloride (30 mL). And N- [2- (3 acetyl-1,5 amino-1,2 phenol 1,3 dihydro-1,3,4, thiadiazole 2 yl) ethyl] methanesulfonamide obtained above and In the same manner as in Step 1, treat in pyridine (5.0 mL, 61.8 mmol) and elute first by purifying with silica gel column chromatography (Kuroguchi Form Zn Xan Z Ethyl Acetate Z Methanol = 20Z3Z2Zl).分 — [4 acetyl-5- (2 methanesulfonylaminoethyl) 5 phenyl 4, 5 dihydro-1, 3, 4 thiadiazole 2-yl] 2 One diastereomer of phenol propanamide (0.75 g , 12%) and after N- [4 acetyl-5- (2 methanesulfolaminoethyl) —5 phenol 4,5 dihydro 1,3,4 thiadiazole 2-yl] —2 One diastereomer (0.82 g, 13%) was obtained.
工程 4 :参考例 14の工程 2と同様にして、上記工程 3で得られた後で溶出する N— [4 —ァセチル一 5— (2—メタンスルホ-ルアミノエチル） 5—フエ-ルー 4, 5 ジヒド 口 1, 3, 4 チアジアゾール—2—ィル]—2 フエ-ルプロパンアミドのもう一方の ジァステレオマー（0.632 g, 1.33 mmol)、塩化セリウム · 7水和物（0.496 g, 1.33 mmol )および水素化ホウ素ナトリウム（0.503 g, 13.3 mmol)より、光学活性な N— [2—（3— ァセチル一 5 ァミノ一 2 フエニル一 2, 3 ジヒドロ一 1, 3, 4 チアジアゾール一 2—ィル）ェチル]メタンスルホンアミド（232 mg, 51%)を得た。  Step 4: In the same manner as in Step 2 of Reference Example 14, N— [4-acetyl-5- (2-methanesulfolaminoethyl) 5-phenol- 4,5 dihydride eluted after obtained in Step 3 above Mouth 1, 3, 4 Thiadiazole-2-yl] —2 Another diastereomer of phenol propanamide (0.632 g, 1.33 mmol), cerium chloride 7hydrate (0.496 g, 1.33 mmol) and hydrogenation From sodium boron (0.503 g, 13.3 mmol), optically active N— [2— (3—acetyl-1,5 amino-1,2 phenyl-1,2,3 dihydro-1,3,4, thiadiazole-2-yl) ethyl] methane Sulfonamide (232 mg, 51%) was obtained.
[0083] 工程 5 :参考例 14の工程 3と同様にして、上記工程 4で得られた光学活性な N— [2 — (3 ァセチル一 5 ァミノ一 2 フエ-ル一 2, 3 ジヒドロ一 1, 3, 4 チアジアゾ 一ルー 2—ィル）ェチル]メタンスルホンアミド（0.0393 g, 0.115 mmol)、ピリジン（44.7 μ L, 0.552 mmol)および塩化トリメチルァセチル（56.7 μ L, 0.460 mmol)より、化合物 f{ (一）一 N— [4 ァセチルー 5— (2—メタンスルホ-ルアミノエチル） 5 フエ- ルー 4, 5 ジヒドロー 1, 3, 4ーチアジアゾールー 2—ィル ]ー 2, 2 ジメチルプロパ ンアミド} (0.0420 g, 86%)を得た。 [0083] Step 5: In the same manner as in Step 3 of Reference Example 14, the optically active N— [2 — (3 acetyl 1 5 amino 1 2 phenol 1 2, 3 dihydro 1 1 obtained in Step 4 above] , 3, 4 thiadiazo 1-ro 2-yl) ethyl] methanesulfonamide (0.0393 g, 0.115 mmol), pyridine (44.7 μL, 0.552 mmol) and trimethylacetyl chloride (56.7 μL, 0.460 mmol) f {(I) One N— [4 acetyl-5- (2-methanesulfolaminoethyl) 5 ferro-4,5 dihydro-1,3,4-thiadiazole-2-yl] -2,2 dimethylpropanamide} ( 0.0420 g, 86%).
JH NMR (270 MHz, CDCl ) δ (ppm): 1.28 (s, 9H), 2.30 (s, 3H), 2.55—2.68 (m, IH), J H NMR (270 MHz, CDCl) δ (ppm): 1.28 (s, 9H), 2.30 (s, 3H), 2.55—2.68 (m, IH),
3  Three
2.97 (s, 3H), 3.30—3.43 (m, 2H), 3.59—3.68 (m, IH), 4.44 (br s, IH), 7.27-7.39 (m, 5H), 8.00 (br s, IH).  2.97 (s, 3H), 3.30—3.43 (m, 2H), 3.59—3.68 (m, IH), 4.44 (br s, IH), 7.27-7.39 (m, 5H), 8.00 (br s, IH).
APCI-MS m/z: 425 (M— 1)— .  APCI-MS m / z: 425 (M— 1) —.
融点： 187.0— 190.0°C.  Melting point: 187.0—190.0 ° C.
比旋光度:得られたィ匕合物のメタノール溶液のナトリウム D線 (波長： 589. 3nm)に対 する 20°Cにおける比旋光度は-の値を示した。  Specific rotation: The specific rotation at 20 ° C. with respect to the sodium D line (wavelength: 589.3 nm) of the methanol solution of the obtained compound showed a negative value.
[0084] 参考例 20 [0084] Reference Example 20
化合物 g :N—{2— [3 ァセチルー 5—（2 ォキソピロリジン 1 ィル）ー2 フエ -ル— 2, 3 ジヒドロ 1, 3, 4 チアジアゾール—2—ィル]ェチル }メタンスルホン アミド 参考例 16と同様にして、参考例 19の工程 4で得られた光学活性な N— [2- (3- ァセチル一 5 ァミノ一 2 フエニル一 2, 3 ジヒドロ一 1, 3, 4 チアジアゾール一 2—ィル）ェチル]メタンスルホンアミド（0.0300 g, 0.0876 mmol)、ピリジン（33.6 μ L, 0.420 mmol)、塩化 4—ブロモブチリル（40.6 μ L, 0.350 mmol)および酢酸ナトリウム（ 0.0575 g, 0.701 mmol)より、化合物 g{N— {2— [3 ァセチルー 5— (2—ォキソピロ リジン一 1—ィル） 2 フエニル一 2, 3 ジヒドロ一 1, 3, 4 チアジアゾール 2— ィル]ェチル }メタンスルホンアミド} (0.0301 g, 84%)を得た。 Compound g: N— {2— [3 acetyl-5- (2 oxopyrrolidine 1 yl) -2 phenol-2, 3 dihydro 1, 3, 4 thiadiazole-2-yl] ethyl} methanesulfonamide In the same manner as in Reference Example 16, the optically active N— [2- (3-acetyl 1-5 amino 1 2 phenyl 1 2,3 dihydro 1 1, 3, 4 thiadiazole 1 2 obtained in Step 4 of Reference Example 19 was used. From —yl) ethyl] methanesulfonamide (0.0300 g, 0.0876 mmol), pyridine (33.6 μL, 0.420 mmol), 4-bromobutyryl chloride (40.6 μL, 0.350 mmol) and sodium acetate (0.0575 g, 0.701 mmol) , Compounds g {N— {2— [3 acetyl-5- (2-oxopyrrolidine 1-yl) 2 phenyl 1, 2, 3 dihydro-1, 3, 4 thiadiazole 2-yl] ethyl} methanesulfonamide} (0.0301 g, 84%) was obtained.
JH NMR (270 MHz, CDCl ) δ (ppm): 2.15 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.50-2.67 (m, 3H), J H NMR (270 MHz, CDCl) δ (ppm): 2.15 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.50-2.67 (m, 3H),
3  Three
2.97 (s, 3H), 3.31-3.44 (m, 2H), 3.60—3.65 (m, IH), 3.87-3.97 (m, 2H), 4.46 (br s, IH), 7.24-7.38 (m, 5H).  2.97 (s, 3H), 3.31-3.44 (m, 2H), 3.60—3.65 (m, IH), 3.87-3.97 (m, 2H), 4.46 (br s, IH), 7.24-7.38 (m, 5H) .
APCト MS m/z: 409 (M— 1)— . APC / MS m / z: 409 (M-1)
融点： 137.0— 140.0°C. Melting point: 137.0-140.0 ° C.
参考例 21 Reference Example 21
化合物 h: (—） -N- {2- [3 ァセチルー 5—（2—ォキソピペリジノ）ー2 フエ- ルー 2, 3 ジヒドロ 1, 3, 4 チアジアゾール—2—ィル]ェチル }メタンスルホンァ ミド、 Compound h: (—)-N- {2- [3 acetylyl 5 -— (2-oxopiperidino) -2 phenol-2,3 dihydro 1,3,4 dithiadiazole-2-yl] ethyl} methanesulfonamide,
参考例 16と同様にして、参考例 19の工程 4で得られた光学活性な N— [2— (3— ァセチル一 5 ァミノ一 2 フエニル一 2, 3 ジヒドロ一 1, 3, 4 チアジアゾール一 2—ィル）ェチル]メタンスルホンアミド（0.0260 g, 0.0759 mmol)、ピリジン（29.3 μ L, 0.365 mmol)、塩化 5 ブロモバレリル（40.7 μ L, 0.304 mmol)および酢酸ナトリウム（ 0.0498 g, 0.607 mmol)より、化合物 h{ (—）—N— {2— [3 ァセチルー 5—（2—ォ キソピペリジノ） 2 フエニル一 2, 3 ジヒドロ一 1, 3, 4 チアジアゾール 2—ィ ル]ェチル }メタンスルホンアミド} (0.0241 g, 75%)を得た。  In the same manner as in Reference Example 16, the optically active N— [2— (3-Acetyl-1 5 amino-1 2 phenyl-1 2,3 dihydro-1,3,4, thiadiazole 1 2 obtained in Step 4 of Reference Example 19 was used. From —yl) ethyl] methanesulfonamide (0.0260 g, 0.0759 mmol), pyridine (29.3 μL, 0.365 mmol), 5 bromovaleryl chloride (40.7 μL, 0.304 mmol) and sodium acetate (0.0498 g, 0.607 mmol), Compound h {(—) — N— {2— [3 Acetyl-5- (2-oxopiperidino) 2 Phenyl-1,2,3 Dihydro-1,3,4 Thiadiazole-2-yl] ethyl} methanesulfonamide} (0.0241 g, 75%).
1H NMR (270 MHz, CDCl ) δ (ppm): 1.82—1.98 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.52-2.62 (m,  1H NMR (270 MHz, CDCl) δ (ppm): 1.82—1.98 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.52-2.62 (m,
3  Three
3H), 2.95 (s, 3H), 3.27-3.38 (m, 2H), 3.59-3.70 (m, IH), 3.84—3.92 (m, 2H), 4.62 ( br s, IH), 7.23-7.37 (m, 5H).  3H), 2.95 (s, 3H), 3.27-3.38 (m, 2H), 3.59-3.70 (m, IH), 3.84—3.92 (m, 2H), 4.62 (br s, IH), 7.23-7.37 (m , 5H).
APCI-MS m/z: 423 (M— 1)— . APCI-MS m / z: 423 (M— 1) —.
融点： 169.0— 171.0°C. 比旋光度:得られたィ匕合物のメタノール溶液のナトリウム D線 (波長： 589. 3nm)に対 する 20°Cにおける比旋光度は-の値を示した。 Melting point: 169.0—171.0 ° C. Specific rotation: The specific rotation at 20 ° C. with respect to the sodium D line (wavelength: 589.3 nm) of the methanol solution of the obtained compound showed a negative value.
[0086] 参考例 22 [0086] Reference Example 22
化合物 i:N—{4— (2, 2 ジメチルプロピオ-ル）ー5—[2—（2 ェチルァミノエタ ンスルホ-ルァミノ）ェチル ]—5 フエ-ルー 4, 5 ジヒドロ 1, 3, 4 チアジアゾ 一ルー 2—ィル } 2, 2—ジメチルプロパンアミド  Compound i: N— {4— (2,2 Dimethylpropiool) -5- [2— (2 Ethylaminoethanesulfolamino) ethyl] -5 Phenolic 4, 5 Dihydro 1, 3, 4 Thiadiazo 2-yl} 2, 2-dimethylpropanamide
参考例 30で得られた化合物 14 {N— {4 (2, 2 ジメチルプロピオ-ル） 5— [2 - (2—ェチルアミノエタンスルホ -ルァミノ）ェチル ]—5—フエ-ルー 4, 5—ジヒドロ - 1, 3, 4ーチアジアゾールー 2—ィル } 2, 2 ジメチルプロパンアミド} (0.15 g, 0. 29 mmol)を分取高速液体クロマトグラフィー（HPLC) [カラム： CHIRALCEL OD 2 0 X 250 mm (ダイセルィヒ学工業社製）；溶出溶媒:へキサン Zエタノール = 80/20 ( ジェチルァミン 0.1%含有）；流速: 6.0 mL/分]に付し、保持時間 7.5分と 9.0分の画分 のうち 9.0分の画分を分取した。分取した画分を濃縮することにより、化合物 i{N— {4 (2, 2 ジメチルプロピオ-ル）ー5— [2—（2 ェチルアミノエタンスルホ-ルアミ ノ）ェチル ]ー5 フエ-ルー 4, 5 ジヒドロー 1, 3, 4ーチアジアゾールー 2—ィル } —2, 2 ジメチルプロパンアミド} (33 mg, 22%)を白色固体として得た。  Compound obtained in Reference Example 30 {N— {4 (2, 2 dimethylpropiool) 5— [2- (2-ethylaminoethanesulfo-lumino) ethyl] -5-phenol 4, 5-Dihydro-1,3,4-thiadiazol-2-yl} 2,2 dimethylpropanamide} (0.15 g, 0.29 mmol) preparative high performance liquid chromatography (HPLC) [Column: CHIRALCEL OD 2 0 X 250 mm (manufactured by Daiselich Gaku Kogyo Co., Ltd.); Elution solvent: Hexane Z ethanol = 80/20 (containing 0.1% jetylamine); Flow rate: 6.0 mL / min], retention time 7.5 min and 9.0 min A fraction of 9.0 minutes was collected. By concentrating the collected fraction, compound i {N— {4 (2, 2 dimethylpropiool) -5- [2- (2 ethylaminoethanesulfolamino) ethyl] -5 phenol -Lu 4,5 Dihydro-1,3,4-thiadiazole-2-yl} —2,2 dimethylpropanamide} (33 mg, 22%) was obtained as a white solid.
JH NMR (270 MHz, CDCl ) δ (ppm): 1.11 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.30 (s, 9H), 1.33 (s,  JH NMR (270 MHz, CDCl) δ (ppm): 1.11 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.30 (s, 9H), 1.33 (s,
3  Three
9H), 2.67 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.53-2.70 (m, 1H), 3.00—3.76 (m, 8H), 7.22-7.38 (m, 5H), 7.92 (br s, 1H).  9H), 2.67 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.53-2.70 (m, 1H), 3.00-3.76 (m, 8H), 7.22-7.38 (m, 5H), 7.92 (br s, 1H).
APCI-MS m/z: 526 (M+H)+. APCI-MS m / z: 526 (M + H) + .
[0087] 参考例 23 [0087] Reference Example 23
化合物 j :N— [5 アミノメチルー 4— (2, 2 ジメチルプロピオ-ル）—5 フエ-ル —4, 5 ジヒドロー 1, 3, 4ーチアジアゾールー 2—ィル ]ー 2, 2 ジメチルプロパン アミド  Compound j: N— [5 Aminomethyl-4- (2, 2 dimethylpropiool) -5 Phenyl —4, 5 Dihydro-1,3,4-thiadiazole-2-yl] -2,2 Dimethylpropanamide
工程 l :WO2004Z092147に記載の方法に従って得られる [3— (2, 2 ジメチル プロピオ-ル）ー5—（2, 2 ジメチルプロピオ-ルァミノ） 2 フエ-ルー 2, 3 ジ ヒドロー 1, 3, 4ーチアジアゾールー 2 ィルメチル]力ルバミド酸 tert ブチルエス テルを高速液体クロマトグラフィー（HPLC) [カラム： CHIRALPAK AD φ 4.6 X 250 mm (ダイセルィヒ学工業社製）；溶出溶媒：へキサン Zエタノール = 80/20；流速： 1.0 mL/分]に付し、保持時間 4.63分と 5.76分の画分のうち、 5.76分の画分を分取すること により、光学活性な [3— (2, 2 ジメチルプロピオ-ル）—5— (2, 2 ジメチルプロ ピオニルァミノ）— 2 フエニル— 2, 3 ジヒドロ 1, 3, 4 チアジアゾール—2—ィ ルメチル]力ルバミド酸 tert ブチルエステルを得た。 Step l: obtained according to the method described in WO2004Z092147 [3— (2,2 dimethylpropiool) -5— (2,2 dimethylpropiolumino) 2 phenol 2,3 dihydro 1,3,4 -Thiadiazol-2-methylmethyl] rubamic acid tert butyl ester high performance liquid chromatography (HPLC) [Column: CHIRALPAK AD φ 4.6 X 250 mm (manufactured by Daicel Gigaku Kogyo Co., Ltd.); elution solvent: hexane Z ethanol = 80/20; flow rate: 1.0 mL / min], fraction of retention times 4.63 min and 5.76 min, fraction of 5.76 min The optically active [3- (2,2 dimethylpropionol) -5- (2,2 dimethylpropionylamino) -2 phenyl-2,3 dihydro 1,3,4 thiadiazole-2 The yield of tert-butyl ester was obtained.
工程 2 :上記工程 1で得られた光学活性な [3— (2, 2 ジメチルプロピオニル）ー5— (2, 2 ジメチルプロピオ-ルァミノ） 2 フエ-ルー 2, 3 ジヒドロー 1, 3, 4ーチ アジアゾールー 2 ィルメチル]力ルバミド酸 tert ブチルエステル（5.91 g, 12.4 m mol)を酢酸ェチル（20 mL)に溶解し、次いで 1 mol/L塩化水素 酢酸ェチル溶液 (4 0 mL)を加え、室温で 1時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、得られた結晶を減圧 下にて加熱乾燥し、化合物 j {N— [5 アミノメチルー 4 (2, 2 ジメチルプロピオ- ル） 5 フエ-ルー 4, 5 ジヒドロ一 1, 3, 4 チアジアゾール 2—ィル]—2, 2 ージメチルプロパンアミド}の塩酸塩（4.72 g, 92%)を得た。 Step 2: The optically active [3— (2,2 dimethylpropionyl) -5— (2,2 dimethylpropionylamino) 2 obtained from Step 1 above, 2,3 dihydro 1, 3, 4— Thiadiazole- 2-methylmethyl] rubamic acid tert butyl ester (5.91 g, 12.4 mmol) was dissolved in ethyl acetate (20 mL), and then 1 mol / L hydrogen chloride solution in ethyl acetate (40 mL) was added. Stir for 1 hour. The precipitated crystals are collected by filtration, and the obtained crystals are heated and dried under reduced pressure to give the compound j {N— [5 aminomethyl-4 (2,2 dimethylpropiol) 5 felt 4, 5 dihydro-1, , 3,4 Thiadiazole 2-yl] -2,2-dimethylpropanamide} hydrochloride (4.72 g, 92%).
APCI-MS m/z: 377(M+H)+. APCI-MS m / z: 377 (M + H) + .
融点： 175.0— 182.0°C. Melting point: 175.0—182.0 ° C.
参考例 24 Reference Example 24
化合物 k： N— [4一（2, 2 ジメチルプロピオ-ル）一 5 ェテンスルホ-ルアミノメチ ル一 5 フエニル一 4, 5 ジヒドロ一 1, 3, 4 チアジアゾール 2—ィル]—2, 2— ジメチルプロパンアミド Compound k: N— [4 (2,2 dimethylpropiol) -5 ethenesulfolaminomethyl-1 5 phenyl-1,4,5 dihydro-1,3,4 thiodiazol 2-yl] —2,2-dimethyl Propanamide
参考例 23で得られた化合物 j {N— [5 アミノメチルー 4— (2, 2 ジメチルプロピ ォ-ル）—5 フエ-ルー 4, 5 ジヒドロ 1, 3, 4 チアジアゾール—2—ィル]—2 , 2 ジメチルプロパンアミド}の塩酸塩（0.502 g, 1.22 mmol)を酢酸ェチル（20 mL) に溶解し、クロ口エタンスルホ-ルクロリド（0.203 mL, 1.22 mmol)を加え、室温で 2分 間撹拌した。混合物を 0°Cに冷却し、トリェチルァミン（0.680 mL, 4.88 mmol)を加え、 同温度で 30分間撹拌した。混合物に、水および 1.0 mol/L塩酸をカ卩え、クロ口ホルム で抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下濃縮した。残渣を分取シリカゲル薄層クロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチ ル =3Z2)で精製することにより、化合物 k{N— [4— (2, 2 ジメチルプロピオ-ル） 9Ζ\ ^ [0600] ^ (uiuS '689:誉 )璣 αマ fH ω 缀 一,^O)呦 ^ p i ^ : Compound obtained in Reference Example 23 j {N— [5 Aminomethyl-4- (2,2 dimethylpropiol) -5 Fluor 4,5 Dihydro 1,3,4 Thiadiazole-2-yl] -2 , 2 Dimethylpropanamide} hydrochloride (0.502 g, 1.22 mmol) was dissolved in ethyl acetate (20 mL), ethane sulfonyl chloride (0.203 mL, 1.22 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 min. The mixture was cooled to 0 ° C., triethylamine (0.680 mL, 4.88 mmol) was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 30 min. Water and 1.0 mol / L hydrochloric acid were added to the mixture and extracted with black mouth form. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by preparative silica gel thin layer chromatography (hexane Z ethyl acetate = 3Z2) to give compound k {N— [4— (2,2 dimethylpropiol) 9Ζ \ ^ [0600] ^ (uiu S '689: Honor) 璣 α ma fH ω 缀 缀, ^ O) 呦 ^ pi ^:
Ό。0·ΐΖΐ— 0·69ΐ: 鞭 Ό. 0 · ΐΖΐ— 0 · 69ΐ: Whip
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'ΖΗ 6·6 = f 'Ρ Jq) S6"S '(Ηΐ 's -iq) 6Ζ' '(Ηΐ '^Η ΐ·8 'S'SI = f 'ΡΡ) 6Vf '(Ηΐ '^Η 8· 'S'SI = f 'ΡΡ) S8T '(Η6 's) εε·ΐ '(Η6 's) 6ΖΊ： ( d) g (¾χΐつ 'ζ 00S) 醒 Ητ 'ΖΗ 6 · 6 = f' Ρ Jq) S6 "S '(Ηΐ' s -iq) 6Ζ '' (Ηΐ '^ Η ΐ · 8'S'SI = f 'ΡΡ) 6Vf' (Ηΐ '^ Η 8 · 'S'SI = f' ΡΡ) S8T '(Η6' s) εε · ΐ '(Η6' s) 6ΖΊ: (d) g (¾χΐ つ ' ζ 00S) Awakening Η τ
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LP9S0£/900ZdT/lJd S Η)ΐΐ0ΐ/900Ζ OAV 化合物 m: (—） -N- [5—（2 ジメチルアミノエタンスルホ-ルアミノメチル）ー4一 ( 2, 2 ジメチルプロピオ二ル）— 5 フエニル— 4, 5 ジヒドロ 1, 3, 4 チアジア ゾールー 2—ィル] 2, 2—ジメチルプロパンアミド LP9S0 £ / 900ZdT / lJd S Η) ΐΐ0ΐ / 900Ζ OAV Compound m: (—) -N- [5— (2 Dimethylaminoethanesulfolaminomethyl) -4 mono (2,2 dimethylpropionyl) -5 Phenyl-4, 5 Dihydro 1, 3, 4 Thiadiazol 2 —IL] 2, 2-Dimethylpropanamide
工程 1：参考例 25と同様にして、 WO2003Z051854に記載の方法に従って得られ た N— [4— (2, 2 ジメチルプロピオ-ル） 5 ェテンスルホ-ルアミノメチルー 5 —フエニル— 4, 5 ジヒドロ 1, 3, 4 チアジアゾール—2—ィル]—2, 2 ジメチ ルプロパンアミド（0.05 g, 0.11 mmol)および 2 mol/Lジメチルァミン—メタノール溶液（ 0.10 mL)から、 N— [5—（2 ジメチルアミノエタンスルホ-ルアミノメチル） 4 (2, 2 ジメチルプロピオ二ル）一 5 フエ二ルー 4, 5 ジヒドロ一 1, 3, 4 チアジアゾー ルー 2—ィル ]—2, 2—ジメチルプロパンアミド（0.02 g, 35%)を得た。 Step 1: In the same manner as in Reference Example 25, N— [4- (2,2 dimethylpropiol) 5 ethenesulfolaminomethyl-5-phenyl-4,5 dihydro 1,3 obtained according to the method described in WO2003Z051854 , 4 thiadiazole-2-yl] -2,2 dimethylpropanamide (0.05 g, 0.11 mmol) and 2 mol / L dimethylamine-methanol solution (0.10 mL), N— [5— (2 dimethylaminoethanesulfo -Ruaminomethyl) 4 (2,2 dimethylpropionyl) 1 5 phenyl 4, 5 dihydro 1, 3, 4 thiazol zol 2-yl] -2,2-dimethylpropanamide (0.02 g, 35% )
工程 2 :上記工程 1で得られた N— [5— (2—ジメチルアミノエタンスルホ-ルアミノメ チル）ー4ー（2, 2 ジメチルプロピオ-ル） 5 フエ-ルー 4, 5 ジヒドロー 1, 3, 4ーチアジアゾールー 2—ィル ]—2, 2 ジメチルプロパンアミド（50 mg)を分取高速 液体クロマトグラフィー（HPLC) [カラム： CHIRALPAK AD 20 X 250 mm (ダイセル 化学工業社製）；溶出溶媒:へキサン Zエタノール =91Z9;流速 : 5.0 mL/分]に付し 、保持時間 22分および 33分の画分をそれぞれ分取した。このうち、 33分の画分を濃 縮することにより、化合物 m{ ( ）一 N— [5—（2 ジメチルアミノエタンスルホ -ルァ ミノメチル） 4一（2, 2 ジメチルプロピオ-ル）— 5—フエ-ルー 4, 5 ジヒドロ 1 , 3, 4ーチアジアゾールー 2—ィル ]ー 2, 2 ジメチルプロパンアミド} (17 mg, 34%) を得た。 Step 2: N— [5— (2-Dimethylaminoethanesulfolaminomethyl) -4- (2,2 dimethylpropiool) 5 obtained in Step 1 above, 5, 4, dihydro 1, 3 , 4-thiadiazol-2-yl] -2,2 Dimethylpropanamide (50 mg) preparative high performance liquid chromatography (HPLC) [Column: CHIRALPAK AD 20 X 250 mm (Daicel Chemical Industries, Ltd.); Elution solvent : Hexane Z ethanol = 91Z9; flow rate: 5.0 mL / min], fractions having a retention time of 22 minutes and 33 minutes were collected, respectively. Of these, by concentrating the fraction of 33 minutes, the compound m {() 1 N— [5— (2 dimethylaminoethanesulfo-laminomethyl) 4 1 (2, 2 dimethylpropiool) — 5 —Fuel 4,5 dihydro 1,3,4-thiadiazole-2-yl] -2,2 dimethylpropanamide} (17 mg, 34%) was obtained.
1H NMR (300 MHz, CDCl ) δ (ppm): 1.28 (s, 9H), 1.34 (s, 9H), 2.25 (s, 6H), 2.73 (b  1H NMR (300 MHz, CDCl) δ (ppm): 1.28 (s, 9H), 1.34 (s, 9H), 2.25 (s, 6H), 2.73 (b
3  Three
r q, J = 6.3 Hz, IH), 2.84 (br q, J = 6.2 Hz, IH), 3.18 (br t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.02 ( d, J = 13.2 Hz, IH), 4.58 (d, J = 13.2 Hz, IH), 5.85 (br s, IH), 7.27-7.35 (m, 5H),rq, J = 6.3 Hz, IH), 2.84 (br q, J = 6.2 Hz, IH), 3.18 (br t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.02 (d, J = 13.2 Hz, IH), 4.58 ( d, J = 13.2 Hz, IH), 5.85 (br s, IH), 7.27-7.35 (m, 5H),
8.02 (br s, IH). 8.02 (br s, IH).
APCI-MS m/z: 512 (M+l) +. APCI-MS m / z: 512 (M + l) + .
融点： 101.0— 104.0°C. Melting point: 101.0—104.0 ° C.
比旋光度:得られたィ匕合物のメタノール溶液のナトリウム D線 (波長： 589. 3nm)に対 する 20°Cにおける比旋光度は-の値を示した。 [0091] 参考例 27 Specific rotation: The specific rotation at 20 ° C. with respect to the sodium D line (wavelength: 589.3 nm) of the methanol solution of the obtained compound showed a negative value. [0091] Reference Example 27
化合物 P :N— [5—（3 ァミノプロパンスルホ-ルアミノメチル）ー4 (2, 2 ジメチ ルプロピオ二ル）— 5 フエニル— 4, 5 ジヒドロ 1, 3, 4 チアジアゾ—ル— 2— ィル]—2, 2—ジメチルプロパンアミド  Compound P: N— [5— (3 aminopropanesulfolaminomethyl) -4 (2,2 dimethylpropionyl) — 5 phenyl— 4, 5 dihydro 1, 3, 4 thiadiazol — 2—yl] —2, 2-Dimethylpropanamide
工程 1：参考例 23で得られる化合物 j {N— [5 アミノメチルー 4— (2, 2 ジメチルプ 口ピオ-ル）— 5 フエ-ルー 4, 5 ジヒドロ 1, 3, 4 チアジアゾール—2—ィル] —2, 2 ジメチルプロパンアミド}の塩酸塩（1.00 g, 2.42 mmol)をジクロロメタン（25 mL)に懸濁し、氷冷下、トリェチルァミン（1.35 mL, 9.69 mmol)および塩ィ匕 3 クロ口 プロパンスルホ-ル（0.442 mL, 3.63 mmol)をカ卩え、室温で 22時間撹拌した。混合物 に水および 1 mol/L塩酸をカ卩え、クロ口ホルムで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃 縮した。残渣をジイソプロピルエーテルおよび酢酸ェチルの混合溶媒でトリチュレー シヨンすることにより、光学活性な N— [5—（3—クロ口プロパンスルホ -ルァミノメチル )ー4一（2, 2 ジメチルプロピオ-ル）— 5 フエ-ルー 4, 5 ジヒドロ 1, 3, 4— チアジアゾ—ルー 2—ィル ] 2, 2 ジメチルプロパンアミド（0.880 g, 70%)を得た。 XW NMR (270 MHz, CDC1 ) δ (ppm): 1.29 (s, 9H), 1.35 (s, 9H), 2.25 (m, 2H), 3.22 (  Step 1: Compound obtained in Reference Example 23 j {N— [5 aminomethyl-4- (2,2 dimethylpropyl diol) -5 fluor 4,5 dihydro 1,3,4 thiadiazole-2-yl] —2, 2 Dimethylpropanamide} hydrochloride (1.00 g, 2.42 mmol) was suspended in dichloromethane (25 mL) and ice-cooled with triethylamine (1.35 mL, 9.69 mmol) and salt. (0.442 mL, 3.63 mmol) was added and stirred at room temperature for 22 hours. Water and 1 mol / L hydrochloric acid were added to the mixture and extracted with black mouth form. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was triturated with a mixed solvent of diisopropyl ether and ethyl acetate to produce optically active N— [5- (3-chloropropanesulfo-laminomethyl) -4 (2,2 dimethylpropiool) —5 Ferro-Lu 4, 5 Dihydro 1, 3, 4--thiadiazol 2-yl] 2,2 dimethylpropanamide (0.880 g, 70%) was obtained. XW NMR (270 MHz, CDC1) δ (ppm): 1.29 (s, 9H), 1.35 (s, 9H), 2.25 (m, 2H), 3.22 (
3  Three
m, 2H), 3.63 (m, 2H), 4.01 (dd, J = 5.1, 13.7 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 8.0, 13.7 Hz, 1 H), 5.19 (dd, J = 5.1, 8.0 Hz, 1H), 7.23-7.41 (m, 5H), 7.94 (s, 1H).  m, 2H), 3.63 (m, 2H), 4.01 (dd, J = 5.1, 13.7 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 8.0, 13.7 Hz, 1 H), 5.19 (dd, J = 5.1, 8.0 Hz, 1H), 7.23-7.41 (m, 5H), 7.94 (s, 1H).
ESI— MS m/z: 515, 517 (M— H)— .  ESI— MS m / z: 515, 517 (M— H) —.
[0092] 工程 2 :上記工程 1で得られた光学活性な N— [5—（3 クロ口プロパンスルホ -ルァ ミノメチル） 4一（2, 2 ジメチルプロピオ-ル）— 5—フエ-ルー 4, 5 ジヒドロ 1 , 3, 4ーチアジアゾ—ルー 2—ィル ]—2, 2 ジメチルプロパンアミド（1.50 g, 2.90 m mol)、ヨウ化ナトリウム（8.69 g, 58.0 mmol)およびアジ化ナトリウム（1.89 g, 29.0 mmol )を DMF (20 mL)に懸濁し、 90°Cで 4時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸ェチル で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃 縮した。残渣をジェチルエーテルでトリチュレーシヨンすることにより、光学活性な N— [5—（3 アジドプロパンスルホ-ルアミノメチル）ー4 (2, 2 ジメチルプロピオ- ル） 5 フエ-ルー 4, 5 ジヒドロ一 1, 3, 4 チアジアゾ一ル一 2—ィル]—2, 2 —ジメチルプロパンアミド（1.82 g)を得た。 [0092] Step 2: Optically active N- [5— (3-chloropropanesulfo-aminomethyl) obtained in Step 1 above 4 (2,2 dimethylpropiool) —5-Fueru 4 , 5 Dihydro 1, 3, 4-thiadiazol 2-yl] —2, 2 dimethylpropanamide (1.50 g, 2.90 mmol), sodium iodide (8.69 g, 58.0 mmol) and sodium azide (1.89 g, 29.0 mmol) was suspended in DMF (20 mL) and stirred at 90 ° C for 4 hours. Water was added to the mixture and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue is triturated with jetyl ether to produce optically active N— [5— (3 azidopropanesulfolaminomethyl) -4 (2,2 dimethylpropiool) 5 phenol 4, 5 dihydro 1 1, 3, 4 Chiadia Zoru 1—2] —2, 2 -Dimethylpropanamide (1.82 g) was obtained.
次いで、得られた光学活性な N— [5—（3—アジドプロパンスルホ-ルアミノメチル） -4- (2, 2 ジメチルプロピオ-ル）— 5 フエ-ルー 4, 5 ジヒドロ 1, 3, 4 チ アジアゾ一ルー 2—ィル]—2, 2—ジメチルプロパンアミドを THF (53 mL)に溶解し、 水（10.6 mL)およびトリフエ-ルホスフィン（1.24 g, 4.73 mmol)をカ卩え、室温で 16時間 撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。有機層を塩酸水溶液で抽出し、水層に飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液を加え塩基性にした後、酢酸ェチルを用いて抽出した。得られた有機層 を減圧下濃縮することにより、化合物 p{N— [5—（3—ァミノプロパンスルホニルァミノ メチル）一4— (2, 2 ジメチルプロピオ-ル）一 5 フエ-ルー 4, 5 ジヒドロ一 1, 3 , 4 チアジアゾ—ルー 2—ィル]—2, 2 ジメチルプロパンアミド} (1.29 g, 89%)を得 た。  Next, the obtained optically active N— [5- (3-azidopropanesulfolaminomethyl) -4- (2,2 dimethylpropiool) —5 phenol 4,5 dihydro 1,3,4 Asiazoluene 2-yl] -2,2-dimethylpropanamide was dissolved in THF (53 mL), and water (10.6 mL) and triphenylphosphine (1.24 g, 4.73 mmol) were added at room temperature. Stir for 16 hours. The mixture was concentrated under reduced pressure, water and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution were added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was extracted with an aqueous hydrochloric acid solution, and the aqueous layer was made basic by adding a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, followed by extraction with ethyl acetate. The obtained organic layer was concentrated under reduced pressure to give compound p {N— [5- (3-Aminopropanesulfonylamaminomethyl) 1-4- (2,2 dimethylpropiool) -1 5 4,5 dihydro-1,3,4 thiadiazol-2-yl] -2,2 dimethylpropanamide} (1.29 g, 89%).
JH NMR (300 MHz, CDC1 ) δ (ppm): 1.29 (s, 9H), 1.33 (s, 9H), 1.96 (m, 2H), 2.85 ( J H NMR (300 MHz, CDC1) δ (ppm): 1.29 (s, 9H), 1.33 (s, 9H), 1.96 (m, 2H), 2.85 (
3  Three
t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.99 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 1 3.7 Hz, 1H), 7.24-7.39 (m, 5H). t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.99 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 1 3.7 Hz, 1H), 7.24-7.39 (m, 5H).
APCI-MS m/z: 498 (M+H)+. APCI-MS m / z: 498 (M + H) + .
参考例 28 Reference Example 28
化合物 n: (-) -N- [5- (3—ジメチルァミノプロパンスルホ-ルアミノメチル） 4 一（2, 2 ジメチルプロピオ-ル） 5 フエ-ルー 4, 5 ジヒドロー 1, 3, 4ーチアジ ァゾ—ルー 2—ィル ]—2, 2—ジメチルプロパンアミド Compound n: (-) -N- [5- (3-Dimethylaminopropanesulfolaminomethyl) 4 1 (2, 2 dimethylpropiool) 5 Ferule 4, 5 Dihydro-1, 3, 4-thiadia Zoru 2-yl] -2,2-dimethylpropanamide
参考例 27で得られた化合物 p{N— [5—（3 ァミノプロパンスルホ -ルァミノメチル )ー4一（2, 2 ジメチルプロピオ-ル）— 5 フエ-ルー 4, 5 ジヒドロ 1, 3, 4— チアジアゾ一ル一 2—ィル]—2, 2 ジメチルプロパンアミド} (1.00 g, 2.01 mmol)を ジクロロエタン（40 mL)に溶解し、 37%ホルマリン水溶液（1.63 mL, 0.201 mmol)、酢 酸（1.15 mL, 20.1 mmol)およびトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（4.26 g, 20.1 m mol)を加え、室温で 13時間撹拌した。混合物に水および飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液を加え、クロ口ホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナト リウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホ ルム Zメタノール =9Zl→4Zl→7Z3)で精製することにより、化合物 n{ ( ）一 N— [5—（3 ジメチルァミノプロパンスルホ-ルアミノメチル）ー4 (2, 2 ジメチルプロ ピオ二ル）— 5 フエニル— 4, 5 ジヒドロ 1, 3, 4 チアジアゾール—2—ィル]— 2, 2 ジメチルプロパンアミド} (0.910 mg, 86%)を得た。 Compound obtained in Reference Example 27 p {N— [5— (3 Aminopropanesulfo-raminomethyl) -4 (2,2 dimethylpropiool) — 5 Fleuro 4, 5 Dihydro 1, 3, 4-thiadiazol 2-yl] -2,2 dimethylpropanamide} (1.00 g, 2.01 mmol) dissolved in dichloroethane (40 mL), 37% formalin aqueous solution (1.63 mL, 0.201 mmol), acetic acid (1.15 mL, 20.1 mmol) and sodium triacetoxyborohydride (4.26 g, 20.1 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 13 hours. Water and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution were added to the mixture, and the mixture was extracted with black mouth form. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (chlorophore Rum Z Methanol = 9Zl → 4Zl → 7Z3) By purifying with the compound n {() 1 N— [5— (3 dimethylaminopropanesulfolaminomethyl) -4 (2, 2 dimethylpropionyl) — 5 phenyl-4,5 dihydro 1,3,4 dithiadiazole-2-yl] -2,2 dimethylpropanamide} (0.910 mg, 86%).
1H NMR (270 MHz, CDCl ) δ (ppm): 1.29 (s, 9H), 1.33 (s, 9H), 1.96 (m, 2H), 2.20 (  1H NMR (270 MHz, CDCl) δ (ppm): 1.29 (s, 9H), 1.33 (s, 9H), 1.96 (m, 2H), 2.20 (
3  Three
s, 6H), 2.36 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.12 (m, 2H), 3.96 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.59 (m, 1 H), 5.57 (br, 1H), 7.23-7.38 (m, 5H), 7.96 (br, 1H). s, 6H), 2.36 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.12 (m, 2H), 3.96 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.59 (m, 1 H), 5.57 (br, 1H) , 7.23-7.38 (m, 5H), 7.96 (br, 1H).
APCI-MS m/z: 526 (M+H)+. APCI-MS m / z: 526 (M + H) + .
融点： 92.0 95.0°C. Melting point: 92.0 95.0 ° C.
比旋光度:得られたィ匕合物のメタノール溶液のナトリウム D線 (波長： 589. 3nm)に対 する 20°Cにおける比旋光度は-の値を示した。 Specific rotation: The specific rotation at 20 ° C. with respect to the sodium D line (wavelength: 589.3 nm) of the methanol solution of the obtained compound showed a negative value.
参考例 29 Reference Example 29
化合物 o :4— [3— (2, 2 ジメチルプロピオ-ル） 5—（2, 2 ジメチルプロピオ- ルァミノ）一 2 フエニル一 2, 3 ジヒドロ一 1, 3, 4 チアジアゾール 2—ィル]—
Figure imgf000059_0001
Compound o: 4— [3— (2,2 dimethylpropiool) 5— (2,2 dimethylpropioluamino) 1-2 phenyl 1 2, 3 dihydro 1, 3, 4 thiadiazole 2-yl] —
Figure imgf000059_0001
工程 1： WO2003/051854に記載の方法と同様にして、 WO2003/051854に 記載の方法に従って得られた 4 [3— (2, 2 ジメチルプロピオ-ル） 5—（2, 2— ジメチルプロピオニルァミノ） 2 フエ二ルー 2, 3 ジヒドロー 1, 3, 4ーチアジアゾ 一ルー 2 ィル]ブタン酸 メチルエステル（11.2 g, 25.9 mmol)および水素化ホウ素 ナトリウム（2.94 g, 77.6 mmol)より、 4— [5 アミノー 3— (2, 2 ジメチルプロピオ- ル）ー2 フエ-ルー 2, 3 ジヒドロー 1, 3, 4ーチアジアゾールー 2 ィル]ブタン酸 メチルエステル（1.54 g, 17%)を得た。 Step 1: In the same manner as described in WO2003 / 051854, 4 [3— (2,2 dimethylpropionol) 5— (2,2-dimethylpropionyla) obtained according to the method described in WO2003 / 051854 Mino) 2 Phenol, 2, 3 Dihydro 1, 3, 4-thiadiazo, 1 L, 2-yl] butanoic acid methyl ester (11.2 g, 25.9 mmol) and sodium borohydride (2.94 g, 77.6 mmol) 5 Amino-3- (2,2 dimethylpropiole) -2 ferule 2,3 dihydro-1,3,4-thiadiazole-2-yl] butanoic acid methyl ester (1.54 g, 17%) was obtained.
APCI-MS m/z: 364 (M+H)+. APCI-MS m / z: 364 (M + H) + .
工程 2 :参考例 14の工程 1と同様にして、上記工程 1で得られた 4— [5 アミノー 3— (2, 2 ジメチルプロピオ-ル） 2 フエ-ルー 2, 3 ジヒドロー 1, 3, 4ーチアジア ゾールー 2 ィル]ブタン酸 メチルエステル（1.54 g, 4.24 mmol) , (S)一（ + )—2— フエ-ルプロピオン酸（1.99 g, 13.2 mmol)、塩化チォ-ル（20 mL)およびピリジン（1. 80 mL, 22.0 mmol)よりジァステレオ混合物を得た。得られたジァステレオ混合物をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム Zアセトン =60Z12)で精製することに より、先に溶出する画分として Ν— [3— (2, 2 ジメチルプロピオ-ル） 2 フエ- ルー 5— (2 フエ-ルプロピオ-ルァミノ）— 2, 3 ジヒドロ 1, 3, 4 チアジアゾ 一ルー 2 ィル]ブタン酸 メチルエステルの一方のジァステレオマー（0.679 g, 32%) を得た。 Step 2: In the same manner as in Step 1 of Reference Example 14, 4- [5 amino-3- (2, 2 dimethylpropiol) 2 phenol 2, 3 dihydro 1, 3, obtained in the above step 1 4-thiadiazol-2-yl] butanoic acid methyl ester (1.54 g, 4.24 mmol), (S)-(+) — 2-phenolpropionic acid (1.99 g, 13.2 mmol), thiol chloride (20 mL) A diastereomeric mixture was obtained from pyridine (1.80 mL, 22.0 mmol). The diastereomeric mixture obtained was By purifying with Ricagel column chromatography (black mouth form Z acetone = 60Z12), the fraction eluted first is と し て — [3— (2, 2 dimethylpropiole) 2 FE-LUE 5— (2 (Phenolpropio-ramino) —2,3 dihydro 1,3,4 4 thiadiazo thiol 2-yl] butanoic acid methyl ester, one diastereomer (0.679 g, 32%) was obtained.
1H NMR (300 MHz, CDCl ) δ (ppm): 1.24 (s, 9H), 1.54 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 1.42—1.6  1H NMR (300 MHz, CDCl) δ (ppm): 1.24 (s, 9H), 1.54 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 1.42—1.6
3  Three
7 (m, IH), 1.99-2.15 (m, IH), 2.20-2.32 (m, IH), 2.38—2.46 (m, 2H), 3.03—3.16 (m, IH), 3.62-3.71 (m, IH), 3.67 (s, 3H), 7.18-7.47 (m, 10H), 7.64 (br s, IH).  7 (m, IH), 1.99-2.15 (m, IH), 2.20-2.32 (m, IH), 2.38—2.46 (m, 2H), 3.03—3.16 (m, IH), 3.62-3.71 (m, IH ), 3.67 (s, 3H), 7.18-7.47 (m, 10H), 7.64 (br s, IH).
APCI-MS m/z: 496 (M+H)+. APCI-MS m / z: 496 (M + H) + .
工程 3：水酸化ナトリウム（0.240 g, 6.01 mmol)を水（4.0 mL)に溶解し、次 、でジォキ サン (8.0 mL)をカロえ撹拌した。得られた溶液に上記工程 2で得られる N— [3— (2, 2 ージメチルプロピオ-ル）ー2 フエ-ルー 5—（2 フエ-ルプロピオ-ルァミノ） - 2 , 3 ジヒドロー 1, 3, 4ーチアジアゾールー 2 ィル]ブタン酸 メチルエステルの一 方のジァステレオマー（0.992 g, 2.00 mmol)をカ卩え、室温で 5時間撹拌した。混合物 に 1 mol/L塩酸（20 mL)および水（30 mL)をカ卩え、析出した白色固体を濾取した。得 られた固体を水およびジイソプロピルエーテルで洗浄し、減圧乾燥することにより、 4 Step 3: Sodium hydroxide (0.240 g, 6.01 mmol) was dissolved in water (4.0 mL). Next, dioxane (8.0 mL) was dissolved and stirred. N— [3— (2,2-dimethylpropiole) -2 phenol-5— (2 phenolpropioluamino) -2, 3 dihydro 1, 3 obtained in the above step 2 was added to the obtained solution. , 4-thiadiazol-2-yl] butanoic acid methyl ester, one diastereomer (0.992 g, 2.00 mmol) was added and stirred at room temperature for 5 hours. To the mixture was added 1 mol / L hydrochloric acid (20 mL) and water (30 mL), and the precipitated white solid was collected by filtration. The obtained solid was washed with water and diisopropyl ether and dried under reduced pressure.
[3— (2, 2 ジメチルプロピオ-ル）ー2 フエ-ルー 5—（2 フエ-ルプロピオ- ルァミノ） 2, 3 ジヒドロ一 1, 3, 4 チアジアゾール 2—ィル]ブタン酸（9.60 g, 99%)を得た。  [3- (2,2 Dimethylpropiole) -2 Phenol 5 -— (2 Phenolpropio-Luamino) 2,3 Dihydro-1,3,4 Thiadiazole 2-yl] butanoic acid (9.60 g, 99%).
APCI-MS m/z: 481 (M+H)+. APCI-MS m / z: 481 (M + H) + .
工程 4 :上記で得られた 4 [3— (2, 2 ジメチルプロピオ-ル） 2 フエ二ルー 5 — (2 フエ-ルプロピオ-ルァミノ）— 2, 3 ジヒドロ 1, 3, 4 チアジアゾールー 2—ィル]ブタン酸（1.03 g, 2.14 mmol)に塩化ォキサリル（0.223 mL, 2.57 mmol)およ び DMF (17 n 0.214 mmol)を 0°Cでカ卩え、同温度で 1時間撹拌した。混合物を減 圧濃縮し、残渣にジクロロメタン (20 mL)をカ卩え、 0°Cで撹拌した後、エタノールァミン (1.2 mL, 21.4 mmol)を加え、室温で 3時間撹拌した。混合物に 1 mol/L塩酸（20 mL) と水（30 mL)をカ卩え、クロ口ホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水 硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加 え、析出した白色固体を濾取した。得られた固体を水およびジイソプロピルエーテル で洗浄した後、減圧乾燥することにより、 4— [3- (2, 2 ジメチルプロピオ-ル） - 2 フエ-ルー 5—（2 フエ-ルプロピオ-ルァミノ）—2, 3 ジヒドロー 1, 3, 4 チア ジァゾ一ルー 2—ィル]—N— (2 ヒドロキシェチル）ブタンアミド（1.10 g, 99%)を得 た。 Step 4: 4 [3— (2, 2 Dimethylpropiool) 2 Phenoluol 5 — (2 Phenylpropionolamino) — 2, 3 Dihydro 1, 3, 4 Thiadiazole 2— [Ill] butanoic acid (1.03 g, 2.14 mmol) was added with oxalyl chloride (0.223 mL, 2.57 mmol) and DMF (17 n 0.214 mmol) at 0 ° C., and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. The mixture was concentrated under reduced pressure, dichloromethane (20 mL) was added to the residue, and the mixture was stirred at 0 ° C. Ethanolamine (1.2 mL, 21.4 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hr. To the mixture was added 1 mol / L hydrochloric acid (20 mL) and water (30 mL), and the mixture was extracted with black mouth form. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Diisopropyl ether was added to the resulting residue. The precipitated white solid was collected by filtration. The solid obtained was washed with water and diisopropyl ether, and then dried under reduced pressure to give 4— [3- (2,2 dimethylpropiool) -2 ferruol 5— (2 feproppropolamine) —2, 3 Dihydro-1, 3, 4 thiadiazol 2-yl] —N— (2 hydroxyethyl) butanamide (1.10 g, 99%) was obtained.
APCI-MS m/z: 525 (M+H)+. APCI-MS m / z: 525 (M + H) + .
工程 5 :上記工程 4で得られる 4— [3- (2, 2 ジメチルプロピオ-ル）—2 フエ-ル —5— (2 フエ-ルプロピオ-ルァミノ）— 2, 3 ジヒドロ 1, 3, 4 チアジアゾー ルー 2—ィル]—N— (2 ヒドロキシェチル）ブタンアミド（1.21 g, 2.31 mmol)にジクロ ロメタン（20 mL)を加え、 0°Cで撹拌した後、ピリジン（0.470 mL, 5.77 mmol)および塩 ィ匕 tert—ブチルジメチルシリル（869 mg, 5.77 mmol)をカ卩え、室温で 3時間撹拌した 。混合物に 1 mol/L塩酸（20 mL)および水（30 mL)を加え、クロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られ た残渣にジイソプロピルエーテルをカ卩え、析出した白色固体を濾取した。得られた固 体を水およびジイソプロピルエーテルで洗浄した後、減圧乾燥することにより、 N— [ 2- (tert ブチルジメチルシロキシ）ェチル]ー4 [3— (2, 2 ジメチルプロピオ- ル）— 2—フエ-ルー 5— (2 フエ-ルプロピオ-ルァミノ）— 2, 3 ジヒドロ 1, 3, 4—チアジアゾール—2—ィル]ブタンアミド（1.25 g, 85%)を得た。 Step 5: 4— [3- (2,2 Dimethylpropiole) —2 Phenol —5— (2 Phenol Propiolumino) — 2, 3 Dihydro 1, 3, 4 obtained in Step 4 above Thiadiazol 2—yl] —N— (2 Hydroxyethyl) butanamide (1.21 g, 2.31 mmol) was added dichloromethane (20 mL) and stirred at 0 ° C, followed by pyridine (0.470 mL, 5.77 mmol). Then, tert-butyldimethylsilyl (869 mg, 5.77 mmol) was added and stirred at room temperature for 3 hours. 1 mol / L hydrochloric acid (20 mL) and water (30 mL) were added to the mixture, and the mixture was extracted with black mouth form. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Diisopropyl ether was added to the resulting residue, and the precipitated white solid was collected by filtration. The obtained solid was washed with water and diisopropyl ether, and then dried under reduced pressure to give N— [2- (tert-butyldimethylsiloxy) ethyl] -4 [3- (2,2 dimethylpropiol) — 2-Fu-Lu 5- (2 Phenolpropio-Lamino) -2,3 Dihydro 1,3,4-thiadiazole-2-yl] butanamide (1.25 g, 85%) was obtained.
APCI-MS m/z: 638 (M+H)+. APCI-MS m / z: 638 (M + H) + .
工程 6 :参考例 14の工程 2と同様にして、上記工程 5で得られた N— [2- (tert—ブ チルジメチルシロキシ）ェチル]ー4 [3— (2, 2 ジメチルプロピオ-ル）ー2 フエ -ル— 5— (2 フエ-ルプロピオ-ルァミノ）— 2, 3 ジヒドロ 1, 3, 4 チアジアゾ ール— 2—ィル]ブタンアミド（0.376 g, 0.588 mmol)および水素化ホウ素ナトリウム（0. Ill g, 2.94 mmol)より、光学活性な 4 [5 アミノー 3— (2, 2 ジメチルプロピオ- ル）— 2 フエ-ル— 2, 3 ジヒドロ 1, 3, 4 チアジアゾール—2—ィル]—N—[ 2—（tert ブチルジメチルシロキシ）ェチル]ブタンアミド（0.113 g, 38%)を得た。 JH NMR (270 MHz, CDC1 ) δ (ppm): 0.03 (s, 3H), 0.07 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.90 (s Step 6: In the same manner as in Step 2 of Reference Example 14, N- [2- (tert-butyldimethylsiloxy) ethyl] -4 [3- (2,2 dimethylpropiool) obtained in Step 5 above was used. ) -2 Phenol-5- (2-Phenolpropio-Lumino) -2,3 Dihydro 1,3,4 Thiadiazol-2-yl] butanamide (0.376 g, 0.588 mmol) and sodium borohydride ( 0. Ill g, 2.94 mmol), the optically active 4 [5 amino-3- (2,2 dimethylpropiol) — 2 phenol— 2, 3 dihydro 1, 3, 4 thiadiazole-2-yl ] -N- [2- (tert-butyldimethylsiloxy) ethyl] butanamide (0.113 g, 38%) was obtained. J H NMR (270 MHz, CDC1) δ (ppm): 0.03 (s, 3H), 0.07 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.90 (s
3  Three
, 9H), 2.15-2.28 (m, IH), 2.49—2.58 (m, IH), 2.62-2.82 (m, 2H), 3.07—3.13 (m, IH) , 3.27-3.47 (m, 3H), 3.59—3.72 (m, 2H), 4.21 (br s, 2H), 5.97 (m, IH), 7.22-7.44 ( m, 5H). , 9H), 2.15-2.28 (m, IH), 2.49—2.58 (m, IH), 2.62-2.82 (m, 2H), 3.07—3.13 (m, IH) , 3.27-3.47 (m, 3H), 3.59-3.72 (m, 2H), 4.21 (br s, 2H), 5.97 (m, IH), 7.22-7.44 (m, 5H).
APCI-MS m/z: 507 (M+H)+. APCI-MS m / z: 507 (M + H) + .
[0097] 工程 7 :参考例 14の工程 3と同様にして、上記工程 6で得られた光学活性な 4 [5— ァミノ一 3— (2, 2 ジメチルプロピオ-ル）一 2 フエ-ル一 2, 3 ジヒドロ一 1, 3, 4 —チアジアゾール—2—ィル] N— [2— (tert—ブチルジメチルシロキシ）ェチル] ブタンアミド（0.0683 g, 0.135 mmol)、ピリジン（131 μ L , 1.62 mmol)および塩化トリメ チルァセチル（0.166 mL, 1.35 mmol)より、光学活性な N— [2—（tert—ブチルジメ チルシ口キシ）ェチル]ー4 [3— (2, 2 ジメチルプロピオ-ル）ー5— (2, 2 ジメ チルプロピオニルァミノ）— 2 フエ二ルー 2, 3 ジヒドロ 1, 3, 4 チアジアゾール —2—ィル]ブタンアミド（68.0 mg, 83%)を得た。 [0097] Step 7: In the same manner as in Step 3 of Reference Example 14, the optically active 4 [5-amino-1- (2,2 dimethylpropiol) -1-2phenol obtained in Step 6 above is used. 1, 2, 3 Dihydro 1, 3, 4 —thiadiazole-2-yl] N— [2— (tert-butyldimethylsiloxy) ethyl] butanamide (0.0683 g, 0.135 mmol), pyridine (131 μL, 1.62 mmol) ) And trimethylacetyl chloride (0.166 mL, 1.35 mmol), the optically active N— [2— (tert-butyldimethylmethyoxy) ethyl] -4 [3— (2, 2 dimethylpropiool) -5— (2,2 dimethylpropionylamino) —2 phenyl 2,3 dihydro 1,3,4, thiadiazole-2-yl] butanamide (68.0 mg, 83%) was obtained.
工程 8 :上記工程 7で得られた光学活性な N— [2—（tert—ブチノレジメチノレシ口キシ） ェチル] -4- [3— (2, 2 ジメチルプロピオ-ル）ー5— (2, 2 ジメチルプロピオ- ルァミノ） 2 フエ-ルー 2, 3 ジヒドロー 1, 3, 4ーチアジアゾールー 2 ィル]ブ タンアミド（71.0 mg, 0.117 mmol)を THF (1 mL)に溶解し、 1 mol/Lテトラプチルアン モ -ゥムフルオリドの THF溶液 (0.16 mL)をカ卩え、室温で 50分間撹拌した。混合物に 水（1 mL)を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸 ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム Z メタノール =9Zl)で精製することにより、化合物 o{4—[3— (2, 2 ジメチルプロピ ォ-ル）ー5—（2, 2 ジメチルプロピオ-ルァミノ） 2 フエ-ルー 2, 3 ジヒドロ —1, 3, 4ーチアジアゾ—ルー 2 ィル]—N— (2 ヒドロキシェチル）ブタンアミド} ( 47.6 mg, 85%)を白色固体として得た。  Step 8: Optically active N— [2- (tert-butinoresimetinoleoxy) ethyl] obtained in the above Step 7] -4- [3— (2,2 dimethylpropiool) -5— (2, 2 Dimethylpropio-Luamino) 2 Ferule 2, 3 Dihydro-1, 3, 4-thiadiazole-2-yl] butanamide (71.0 mg, 0.117 mmol) dissolved in THF (1 mL) A THF solution (0.16 mL) of mol / L tetraptylamine moum fluoride was added and stirred at room temperature for 50 minutes. Water (1 mL) was added to the mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (black mouth form Z methanol = 9Zl) to give compound o {4- [3— (2,2 dimethylpropiol) -5- (2,2 dimethylpropiolulumino ) 2 Fe-Lu 2,3 dihydro—1, 3,4-thiadiazo-Zu 2-yl] —N— (2 hydroxyethyl) butanamide} (47.6 mg, 85%) was obtained as a white solid.
1H NMR (300 MHz, CDC1 ) δ (ppm): 1.28 (s, 9H), 1.33 (s, 9H), 1.56 (m, IH), 2.22- 1H NMR (300 MHz, CDC1) δ (ppm): 1.28 (s, 9H), 1.33 (s, 9H), 1.56 (m, IH), 2.22-
3 Three
2.51 (m, 4H), 3.15 (m, IH), 3.35 (m, IH), 3.45 (m, IH), 3.61-3.76 (m, 2H), 6.31 (br s, IH), 7.41-7.72 (m, 5H), 8.05 (br s, IH).  2.51 (m, 4H), 3.15 (m, IH), 3.35 (m, IH), 3.45 (m, IH), 3.61-3.76 (m, 2H), 6.31 (br s, IH), 7.41-7.72 (m , 5H), 8.05 (br s, IH).
APCI-MS m/z: 477 (M+H)+. APCI-MS m / z: 477 (M + H) + .
[0098] 参考例 30 [0098] Reference Example 30
化合物 14 :N— {4 (2, 2 ジメチルプロピオ-ル） 5— [2—（2 ェチルアミノエ タンスルホ -ルァミノ）ェチル ]—5 フエ-ルー 4, 5 ジヒドロ 1, 3, 4 チアジア ゾールー 2—ィル } 2, 2—ジメチルプロパンアミド Compound 14: N— {4 (2, 2 Dimethylpropiole) 5— [2— (2 Ethylaminoethyl) Tansulfo-Luamino) ethyl] -5 Phenol 4, 5 Dihydro 1, 3, 4 Thiadia Zole 2-yl} 2, 2-Dimethylpropanamide
工程 1 :酢酸パラジウム（Π) (125 mg, 0.559 mmol)およびトリフエ-ルホスフィン（317 mg, 1.21 mmol)をテトラヒドロフラン (THF) (50 mL)に溶解した。得られた溶液に N— tert—ブトキシカルボ-ルー 13—ァラニン（2.07 g, 10.9 mmol)、フエ-ルボロン酸（1. 61 g, 13.2 mmol)、蒸留水（0.477 mL, 26.5 mmol)およびトリメチル酢酸無水物（3.23 mL, 15.9 mmol)をカ卩えた後、 60°Cで 24時間撹拌した。混合物を濾過した後、濾液に 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩 水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー（へキサン Z酢酸ェチル =9Zl→4Zl)で精製することにより、 (3 ォキソ 3 フエ-ルプロピル）力ルバミド酸 tert ブチルエステル（1.85 g, 68%) を得た。 Step 1: Palladium acetate (Π) (125 mg, 0.559 mmol) and triphenylphosphine (317 mg, 1.21 mmol) were dissolved in tetrahydrofuran (THF) (50 mL). To the resulting solution was added N-tert-butoxycarboru 13-alanine (2.07 g, 10.9 mmol), phenylboronic acid (1.61 g, 13.2 mmol), distilled water (0.477 mL, 26.5 mmol) and trimethylacetic acid. After anhydrous (3.23 mL, 15.9 mmol) was added, the mixture was stirred at 60 ° C for 24 hours. After the mixture was filtered, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the filtrate, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane Z ethyl acetate = 9Zl → 4Zl) to obtain (3oxo-3phenol) powered rubamic acid tert butyl ester (1.85 g, 68%).
工程 2：上記工程 1で得られた（3 ォキソ 3 フエ-ルプロピル)力ルバミド酸 tert ブチルエステル（513 mg, 2.06 mmol)をメタノール（40 mL)に溶解した。得られた溶 液にチォセミカルバジド塩酸塩 (562 mg, 4.40 mmol)を加え、室温で 8時間撹拌した。 混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫 酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮することにより、淡黄色固体 (513 mg)を得た。得ら れた固体の一部（198 mg)をジクロロメタン（10 mL)に溶解した。得られた溶液にピリ ジン（0.300 mL, 3.73 mmol)および塩化トリメチルァセチル（0.415 mL, 3.37 mmol)を 加え、室温で 22時間撹拌した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、室 温でさらに 1時間撹拌した後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄 し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を分取シリカゲル薄層クロマ トグラフィー (n キサン Z酢酸ェチル =2Zl)で精製することにより、 {2— [3—（2 , 2—ジメチルプロピオ-ル）— 5— (2, 2—ジメチルプロピオ-ルァミノ）— 2—フエ- ルー 2, 3 ジヒドロー 1, 3, 4ーチアジアゾールー 2 ィル]ェチル }力ルバミド酸 te rt—ブチルエステル（319 mg, 100%)を得た。 Step 2: The (3 oxo-3-phenol) force rubamic acid tert butyl ester (513 mg, 2.06 mmol) obtained in Step 1 above was dissolved in methanol (40 mL). Thiosemicarbazide hydrochloride (562 mg, 4.40 mmol) was added to the resulting solution, and the mixture was stirred at room temperature for 8 hours. Water was added to the mixture and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give a pale yellow solid (513 mg). A part (198 mg) of the obtained solid was dissolved in dichloromethane (10 mL). To the obtained solution were added pyridine (0.300 mL, 3.73 mmol) and trimethylacetyl chloride (0.415 mL, 3.37 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 22 hours. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the mixture, and the mixture was further stirred at room temperature for 1 hour, and then extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by preparative silica gel thin-layer chromatography (n-xan Z-ethyl acetate = 2Zl) to give {2 -— [3 -— (2,2-dimethylpropiol) — 5— (2, 2— Dimethylpropio-ramino) -2-phenol-2,3 dihydro-1,3,4-thiadiazol-2-yl] ethyl} power rubamic acid tert-butyl ester (319 mg, 100%) was obtained.
APCI-MS m/z: 491(M+H)+. APCI-MS m / z: 491 (M + H) + .
工程 3 :上記工程 2で得られた { 2— [3— (2, 2 ジメチルプロピオ-ル）ー5— (2, 2 ージメチルプロピオニルァミノ） 2 フエ二ルー 2, 3 ジヒドロー 1, 3, 4ーチアジア ゾールー 2 ィル]ェチル }力ルバミド酸 tert ブチルエステル（274 mg, 0.557 mmo 1)をジクロロメタン（10 mL)に溶解した。得られた溶液にトリフルォロ酢酸（1.0 mL)を 加え、室温で 3時間撹拌した後、混合物を減圧下濃縮した。残渣にジイソプロピルェ 一テルを加え、 3時間撹拌した。析出した白色固体を濾取することにより、 N- [5- ( 2 アミノエチル）—4— (2, 2 ジメチルプロピオ-ル）— 5—フエ-ルー 4, 5 ジヒ ドロ 1, 3, 4 チアジアゾール—2—ィル]—2, 2 ジメチルプロパンアミドのトリフ ルォロ酢酸塩（252 mg, 90%)を得た。 Step 3: {2— [3— (2, 2 Dimethylpropiool) -5— (2, 2) obtained in Step 2 above -Dimethylpropionylamino) 2 phenyl 2,3 dihydro-1,3,4-thiadiazol-2-yl] ethyl} power rubamic acid tert butyl ester (274 mg, 0.557 mmo 1) was dissolved in dichloromethane (10 mL) . Trifluoroacetic acid (1.0 mL) was added to the resulting solution, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours, and then the mixture was concentrated under reduced pressure. Diisopropyl ether was added to the residue and stirred for 3 hours. The precipitated white solid was collected by filtration to give N- [5- (2aminoethyl) -4-4- (2,2 dimethylpropiool) -5-fuel 4,5 dihydro 1, 3, 4 Thiadiazol-2-yl] -2,2 Trifluoroacetate of dimethylpropanamide (252 mg, 90%) was obtained.
APCI-MS m/z: 391(M+H)+. APCI-MS m / z: 391 (M + H) + .
工程 4 :上記工程 3で得られた N— [5- (2 アミノエチノレ） -4- (2, 2 ジメチノレプ 口ピオ-ル）— 5 フエ-ルー 4, 5 ジヒドロ 1, 3, 4 チアジアゾール—2—ィル] —2, 2 ジメチルプロパンアミドのトリフルォロ酢酸塩（0.25 g, 0.53 mmol)をメタノー ル（5 mL)に溶解し、イオン交換シリカゲル [SCX(Varian社製 BONDESIL SCX 40 u M) ]を充填したカラムに担持した。 SCXをメタノールで洗浄した後、 1%塩ィ匕水素一メ タノール溶液で溶出する画分を集め、減圧下濃縮することにより、 N— [5—（2 アミ ノエチル）ー4ー（2, 2 ジメチルプロピオ-ル） 5 フエ-ルー 4, 5 ジヒドロー 1, 3, 4ーチアジアゾールー 2—ィル ]ー 2, 2 ジメチルプロパンアミドの塩酸塩（0.19 g )を白色固体として得た。 Step 4: N— [5- (2 aminoethinole) -4- (2,2 dimethylenoleporol) obtained in Step 3 above 5 Fueluo 4, 5 Dihydro 1, 3, 4 Thiadiazole-2— Il] —2, 2 Dissolve trifluoroacetate salt of dimethylpropanamide (0.25 g, 0.53 mmol) in methanol (5 mL) and fill with ion-exchange silica gel [SCX (Varian BONDESIL SCX 40 u M)] Supported on a column. After the SCX was washed with methanol, the fractions eluted with a 1% salt-hydrogen-methanol solution were collected and concentrated under reduced pressure to give N— [5- (2aminoethyl) -4- (2, 2 Dimethylpropiol) 5 Ferru 4,5 Dihydro-1,3,4-thiadiazole-2-yl] -2,2 Dimethylpropanamide hydrochloride (0.19 g) was obtained as a white solid.
上記で得られた塩酸塩をジクロロメタン（10 mL)に溶解し、 2 クロロェチルスルファ モイルクロリド（0.14 mL, 2.2 mmol)およびトリェチルァミン（0.62 mL, 4.6 mmol)を 0°C で加え、同温度で 4時間、次いで室温で 10時間撹拌した。混合物に飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶 液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣 を分取シリカゲル薄層クロマトグラフィー (n—へキサン Z酢酸ェチル =2Zl)で精製 し、 N— [4— (2, 2—ジメチルプロピオ-ル）—5— (2—ェテンスルホ-ルアミノエチ ル） 5 フエ-ルー 4, 5 ジヒドロ一 1, 3, 4 チアジアゾール 2—ィル]—2, 2 —ジメチルプロパンアミド（0.17 g, 65%)を得た。  Dissolve the hydrochloride salt obtained above in dichloromethane (10 mL) and add 2 chloroethylsulfamoyl chloride (0.14 mL, 2.2 mmol) and triethylamine (0.62 mL, 4.6 mmol) at 0 ° C. Stir for 4 hours and then at room temperature for 10 hours. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with a saturated aqueous solution of ammonium chloride and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by preparative silica gel thin layer chromatography (n-hexane Z ethyl acetate = 2Zl), and N— [4- (2,2-dimethylpropiol) -5- (2-ethenesulfolaminoethyl). 5 Ferulu 4, 5 Dihydro-1,3,4 Thiadiazole 2-yl] -2,2-dimethylpropanamide (0.17 g, 65%) was obtained.
JH NMR (300 MHz, CDC1 ) δ (ppm): 1.30 (s, 9H), 1.32 (s, 9H), 2.48—2.62 (m, 1H), •(H6 <s) SVl J H NMR (300 MHz, CDC1) δ (ppm): 1.30 (s, 9H), 1.32 (s, 9H), 2.48—2.62 (m, 1H), • (H6 <s ) SVl
HZ 'ZH 9'f = f 'P) 99·， '(HI 's -iq) S'S '(HS '^H VL = f ^ 6VL '(HI '^H 9·ΐ ' VL = f 'W) WL HZ 'ZH VL = f 'P 96"Z： ( d) g ( OS 'z 00S) 醒 HT
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•(HI 's -iq) T6"Z '(HS 'ω) ΙΖ·1-Ζτΐ '(Ηΐ 'ΖΗ Ζ'91 '9·6 = f 'ΡΡ) Ζ '9 '(Ηΐ '^Η Ζ'91 = • (HI 's -iq) T6 "Z' (HS 'ω) ΙΖ · 1-Ζτΐ' (Ηΐ 'ΖΗ Ζ'91' 9 · 6 = f 'ΡΡ) Ζ' 9 '(Ηΐ' ^ Η Ζ ' 91 =
f 'Ρ) 92"9 '(Ηΐ 'ΖΗ 9·6 = f 'Ρ) S6"S '(Ηΐ '^Η Z'S = f S '(HS 'ω) 9·ε— 0ΐ·ε .l79S0C/900Zdf/X3d ャ9 Η)ΐΐ0ΐ/900Ζ OAV [0102] 工程 2 :上記で得られた 2—（tert—ブトキシカルボ-ルァミノ）ァセトフエノン（610 g) をメタノール (4.0 L)に溶解し、氷冷した。チォセミカルバジド (425 g, 4.66 mol)を希 塩酸 (濃塩酸 (388 mL)および水（1612 mL) )に溶解し、該溶液の約半量（1 L)を 10 分間かけて滴下した。次いで、参考例 38で調製した 2—（tert—ブトキシカルボニル ァミノ）ァセトフエノン チォセミカルバゾン (400 mg)の種晶を添カ卩した後、残りのチォ セミカルバジド溶液を 30分間で滴下した。混合物を室温でさらに 1時間撹拌した後、 水（2.0 L)を添加し、 5°Cで 1時間撹拌した。析出した固体を濾取し、冷した 50%メタノ ール水溶液（1.2 L)、次いで冷水（800 mL)で洗浄した。得られた固体を減圧下 50°C で 24時間乾燥させることにより 2—（tert—ブトキシカルボ-ルァミノ）ァセトフエノン チォセミカルバゾンを白色固体として得た（694 g,収率 92.1% (2工程)）。 f 'Ρ) 92 "9' (Ηΐ 'ΖΗ 9 · 6 = f' Ρ) S6" S '(Ηΐ' ^ Η Z'S = f S '(HS' ω) 9 · ε— 0ΐ · ε .l79S0C / 900Zdf / X3d9 (Η) ΐΐ0ΐ / 900ΖOAV [0102] Step 2: 2- (tert-Butoxycarbo-lumino) acetophenone (610 g) obtained above was dissolved in methanol (4.0 L) and ice-cooled. Thiosemcarbazide (425 g, 4.66 mol) was dissolved in dilute hydrochloric acid (concentrated hydrochloric acid (388 mL) and water (1612 mL)), and about half of the solution (1 L) was added dropwise over 10 minutes. Next, after seeding 2- (tert-butoxycarbonylamino) acetophenone thiosemicarbazone (400 mg) prepared in Reference Example 38, the remaining thiosemicarbazide solution was added dropwise over 30 minutes. The mixture was stirred at room temperature for an additional hour, then water (2.0 L) was added and stirred at 5 ° C for 1 hour. The precipitated solid was collected by filtration and washed with a cold 50% aqueous methanol solution (1.2 L) and then with cold water (800 mL). The obtained solid was dried at 50 ° C. under reduced pressure for 24 hours to obtain 2- (tert-butoxycarbo-lamino) acetophenone thiosemicarbazone as a white solid (694 g, yield 92.1% (2 steps)) ).
JH NMR (300 MHz, DMSO— d ) δ (ppm): 10.6 (br s, 1H), 8.37 (br s, 1H), 8.03—7.83 (  JH NMR (300 MHz, DMSO— d) δ (ppm): 10.6 (br s, 1H), 8.37 (br s, 1H), 8.03—7.83 (
6  6
m, 3H), 7.67 (br t, J = 4.1 Hz, 1H), 7.42-7.30 (m, 3H), 4.17 (br d, J = 4.1 Hz, 2H), 1.38 (s, 9H).  m, 3H), 7.67 (br t, J = 4.1 Hz, 1H), 7.42-7.30 (m, 3H), 4.17 (br d, J = 4.1 Hz, 2H), 1.38 (s, 9H).
工程 3 : 上記で得られた 2—（tert—ブトキシカルボ-ルァミノ）ァセトフエノン チォ セミカルバゾン（690 g, 2.24 mol)をァセトニトリル（6.9 L)に懸濁させ、ピリジン（619 g) を加え、氷冷した。混合物に塩ィ匕ピバロィル (809 g)を 25分間かけて滴下した。室温 で 5.5時間撹拌した後、 1 mol/L塩酸（1.2 L)を添加し、数分間撹拌した後、水相を除 去した。有機層を攪拌しながら水 (690 mL)を 40分かけて滴下した。滴下中に固体が 析出し、得られた懸濁液を 5°Cでさらに 1時間撹拌した。析出した固体を濾取し、冷や したァセトニトリル Z水（10 : 1) (2.0 L)、次いで冷水（1.4 L)で洗浄した。得られた固 体を 25°Cで減圧下 32時間乾燥させることによりィ匕合物 15{ [3— (2, 2—ジメチルプロ ピオ-ル）— 5— (2, 2—ジメチルプロピオニルァミノ）— 2—フエ二ルー 2, 3—ジヒドロ - 1, 3, 4—チアジアゾールー 2—ィルメチル]力ルバミド酸 tert—ブチルエステル } を白色固体として得た（1031 g,収率 95.4%)。  Step 3: The 2- (tert-butoxycarbo-lumino) acetophenone thio semicarbazone (690 g, 2.24 mol) obtained above was suspended in acetonitrile (6.9 L), pyridine (619 g) was added, and the mixture was ice-cooled. . Salt and pivalol (809 g) were added dropwise to the mixture over 25 minutes. After stirring at room temperature for 5.5 hours, 1 mol / L hydrochloric acid (1.2 L) was added, and after stirring for several minutes, the aqueous phase was removed. While stirring the organic layer, water (690 mL) was added dropwise over 40 minutes. A solid precipitated during the dropwise addition, and the resulting suspension was further stirred at 5 ° C for 1 hour. The precipitated solid was collected by filtration, and washed with cooled acetonitrile Z water (10: 1) (2.0 L) and then with cold water (1.4 L). The obtained solid was dried at 25 ° C under reduced pressure for 32 hours to give the compound 15 {[3- (2, 2-dimethylpropiole) -5- (2, 2-dimethylpropionylamino]. ) -2-phenyl-2-, 3-dihydro-1,3,4-thiadiazole-2-ylmethyl] power rubamic acid tert-butyl ester} was obtained as a white solid (1031 g, yield 95.4%).
1H NMR (300 MHz, DMSO— d ) δ (ppm): 10.89 (s, 1H), 7.40-7.20 (m, 5H), 6.74 (br  1H NMR (300 MHz, DMSO— d) δ (ppm): 10.89 (s, 1H), 7.40-7.20 (m, 5H), 6.74 (br
6  6
dd, J = 6.8, 6.1 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 14.5, 6.8 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 14.5, 6.1 Hz , 1H), 1.37 (s, 9H), 1.29 (s, 9H), 1.17 (s, 9H).  dd, J = 6.8, 6.1 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 14.5, 6.8 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 14.5, 6.1 Hz, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.29 (s , 9H), 1.17 (s, 9H).
[0103] 参考例 32 化合物 q : [ (2R)— 3— (2, 2 ジメチルプロピオ-ル）— 5— (2, 2 ジメチルプロピ ォニルァミノ）一 2 フエニル一 2, 3 ジヒドロ一 1, 3, 4 チアジアゾール 2—ィル メチル]力ルバミド酸 tert ブチルエステル [0103] Reference Example 32 Compound q: [(2R) — 3— (2, 2 Dimethylpropionol) — 5— (2, 2 Dimethylpropionylamino) 1 2 Phenyl 1, 2, 3 Dihydro 1, 3, 4, Thiadiazole 2—yl Methyl] strength rubamic acid tert butyl ester
参考例 31で得られた化合物 15{ [3—（2, 2 ジメチルプロピオ-ル） 5—（2, 2 ージメチルプロピオニルァミノ） 2 フエ二ルー 2, 3 ジヒドロー 1, 3, 4ーチアジア ゾール 2—ィルメチル]力ルバミド酸 tert ブチルエステル }を高速液体クロマトグ ラフィー（HPLC) [カラム： CHIRALPAK AD φ 4.6 X 250 mm (ダイセル化学工業社 製）；溶出溶媒:へキサン Zエタノール =80Z20 ;流速：1.0 mL/分]に付し、保持時間 4.63分と 5.76分の画分のうち、 5.76分の画分を分取することにより、化合物 q{ [ (2R) —3— (2, 2—ジメチルプロピオ-ル）— 5— (2, 2—ジメチルプロピオ-ルァミノ）— 2 フエ二ルー 2, 3 ジヒドロー 1, 3, 4ーチアジアゾールー 2 ィルメチル]カルバミド 酸 tert ブチルエステル }を得た。  Compound obtained in Reference Example 31 15 {[3- (2,2 dimethylpropionol) 5— (2,2-dimethylpropionylamino) 2 phenyl 2,3 dihydro-1,3,4 4-thiadiazole 2-ylmethyl] force rubamic acid tert butyl ester} on high performance liquid chromatography (HPLC) [column: CHIRALPAK AD φ 4.6 X 250 mm (manufactured by Daicel Chemical Industries); elution solvent: hexane Z ethanol = 80Z20; flow rate: 1.0 mL / min], and fractions with retention times of 4.63 min and 5.76 min were fractionated to obtain the compound q {[(2R) —3— (2, 2-dimethylpropyl Piole) -5- (2,2-dimethylpropioluamino) -2 phenyl 2,3 dihydro-1,3,4-thiadiazol-2-ylmethyl] carbamic acid tert butyl ester}.
参考例 33 Reference Example 33
化合物 16 :N— {4 (2, 2 ジメチルプロピオ-ル） 5— [2 （ヒドロキシァミノ）ェ タンスルホ -ルァミノメチル ]—5 フエ-ルー 4, 5 ジヒドロ一 [1, 3, 4]チアジアゾ 一ルー 2—ィル } 2, 2—ジメチルプロピオンアミド Compound 16: N— {4 (2, 2 Dimethylpropiool) 5— [2 (Hydroxyamino) ethanesulfo-luminomethyl] —5 Ferrolu 4, 5 Dihydro-1, [1, 3, 4] Thiadiazo Lu 2-yl} 2, 2-dimethylpropionamide
参考例 10で得られた化合物 10 {N— [4一（2, 2 ジメチルプロピオ-ル）一 5 ェ テンスルホニルアミノメチルー 5 フエ二ルー 4, 5 ジヒドロー 1, 3, 4ーチアジアゾー ルー 2 ィル] 2, 2 ジメチルプロパンアミド} (101 mg, 0.216 mmol)をァセトニトリ ル（5 mL)に溶解し、ヒドロキシルァミン（50%含水、 0.265 mL)を加え、室温で 1.5時間 撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー (クロ 口ホルム Zメタノール =20/1)で精製した後、ジイソプロピルエーテルでトリチュレー シヨンすることにより、化合物 15{N— {4 (2, 2 ジメチルプロピオ-ル） 5— [2— (ヒドロキシァミノ）エタンスルホ-ルアミノメチル]— 5—フエ-ルー 4, 5 ジヒドロ一 [1 , 3, 4]チアジアゾールー 2—ィル } 2, 2 ジメチルプロピオンアミド} (89 mg, 83%) を得た。  Compound 10 obtained in Reference Example 10 {N— [4 (2,2 dimethylpropiol) -1 5 enesulfonylaminomethyl-5 phenyl 4,5 dihydro 1,3,4 2,2 dimethylpropanamide} (101 mg, 0.216 mmol) was dissolved in acetonitrile (5 mL), hydroxylamine (50% water content, 0.265 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by preparative thin-layer chromatography (chloroform Z methanol = 20/1) and then triturated with diisopropyl ether to give compound 15 {N— { 4 (2, 2 Dimethylpropiool) 5— [2— (Hydroxyamino) ethanesulfolaminomethyl] — 5—Fueru 4, 5 Dihydro [1, 3, 4] thiadiazole-2-yl} 2,2 dimethylpropionamide} (89 mg, 83%) was obtained.
JH NMR (300 MHz, CDCl ) δ (ppm) : 1.29 (s, 9H), 1.34 (s, 9H), 3.01 (br d, J =14.4 J H NMR (300 MHz, CDCl) δ (ppm): 1.29 (s, 9H), 1.34 (s, 9H), 3.01 (br d, J = 14.4
3  Three
Hz, IH), 3.30-3.70 (m, 3H), 4.04 (dd, J = 10.8, 12.3 Hz, IH), 4.58 (dd, J = 3.3, 12.
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01^ 拳： 1¾ェ Hz, IH), 3.30-3.70 (m, 3H), 4.04 (dd, J = 10.8, 12.3 Hz, IH), 4.58 (dd, J = 3.3, 12.
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"Z-02"Z '(HI 's -iq) 9V9 '(HI 's -iq) '(HI '^H 8 Ϊ 'ST = f 'PP) T2"S '(HI '^H S .l79S0C/900Zdf/X3d Z9 Η)ΐΐ0ΐ/900Ζ OAV 5 ェテンスルホニルァミノメチル 5 フエ二ルー 4, 5 ジヒドロ一 1, 3, 4 チアジ ァゾールー 2—ィル]—2, 2 ジメチルプロパンアミド} (1.001 g, 2.145 mmol)をメタノ ール（20 mL)に溶解し、 2 アミノエタンチオール塩酸塩（1.230 g, 10.83 mmol)およ び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（15 mL)を加え、室温で 1.5時間攪拌した。混合物 に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をジェチルエーテル、次いでジェチルェ 一テルおよび酢酸ェチルの混合溶媒 (9Z1)でトリチュレーシヨンした。得られた粗生 成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム Zメタノール =6/1)で精製し た後、ジェチルエーテルでトリチュレーシヨンすることにより、化合物18{?^— ー[2 - (2—アミノエチルスルファ -ル）エタンスルホ-ルアミノメチル]—4— (2, 2—ジメ チルプロピオ-ル）— 5 フエ-ルー 4, 5 ジヒドロ [1, 3, 4]チアジアゾール—2— ィル }ー2, 2 ジメチルプロピオンアミド}の遊離塩基（756 mg, 65%)を得た。 "Z-02" Z '(HI' s -iq) 9V9 '(HI' s -iq) '(HI' ^ H 8 Ϊ 'ST = f' PP) T2 "S '(HI' ^ HS .l79S0C / 900Zdf / X3d Z9 Η) ΐΐ0ΐ / 900Ζ OAV 5 ethenesulfonylaminomethyl 5 phenyl 4, 5 dihydro 1, 3, 4 thiadiazole-2-yl] -2,2 dimethylpropanamide} (1.001 g, 2.145 mmol) in methanol (20 mL) 2 aminoethanethiol hydrochloride (1.230 g, 10.83 mmol) and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (15 mL) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. Water was added to the mixture and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was triturated with jetyl ether, followed by a mixed solvent of jetyl ether and ethyl acetate (9Z1). The obtained crude product was purified by silica gel column chromatography (Kroguchi form Z methanol = 6/1) and then triturated with jetyl ether to give compound 18 {? ^ — -(2-Aminoethylsulfuryl) ethanesulfolaminomethyl] —4— (2,2-dimethylpropyl) — 5 Ferulu 4, 5 Dihydro [1, 3, 4] thiadiazole-2-yl } -2, 2 Dimethylpropionamide} free base (756 mg, 65%) was obtained.
APCI-MS m/z: 544 (M+l)+. APCI-MS m / z: 544 (M + l) + .
工程 2 :上記工程 1で得られたィ匕合物 18の遊離塩基（756 mg, 1.39 mmol)を酢酸ェ チル（20 mL)に溶解し、氷冷下、 4 mol/L塩化水素 酢酸ェチル溶液（0.7 mL)をカロ えた。反応液を減圧下濃縮し、ジェチルエーテルを加え、室温で 30分間攪拌した後 、析出した固体をろ取することにより、化合物 18の塩酸塩 (795 mg, 99%)を得た。 JH NMR (270 MHz, DMSO— d ) δ (ppm): 1.18 (s, 9H), 1.27 (s, 9H), 2.77 (t, J = 7.1 Step 2: Dissolve the free base (756 mg, 1.39 mmol) of Compound 18 obtained in Step 1 above in ethyl acetate (20 mL) and add 4 mol / L hydrogen chloride in ethyl acetate solution under ice-cooling. (0.7 mL) was added. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, added with jetyl ether, stirred at room temperature for 30 minutes, and the precipitated solid was collected by filtration to give the hydrochloride of compound 18 (795 mg, 99%). J H NMR (270 MHz, DMSO— d) δ (ppm): 1.18 (s, 9H), 1.27 (s, 9H), 2.77 (t, J = 7.1
6  6
Hz, 2H), 2.86 (m, 2H), 2.98 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.37 (m, 2H), 4.00 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 7.21-7.38 (m, 5H), 8.50 (br, 3H).  Hz, 2H), 2.86 (m, 2H), 2.98 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.37 (m, 2H), 4.00 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 7.21-7.38 (m, 5H), 8.50 (br, 3H).
参考例 36 Reference Example 36
化合物 19 :N—^—[ (2 アミノエチルスルファ -ル)メタンスルホ-ルアミノメチル] -4- (2, 2 ジメチルプロピオ-ル） 5 フエ-ルー 4, 5 ジヒドロ [1, 3, 4]チア ジァゾ一ルー 2—ィル } 2, 2—ジメチルプロピオンアミド Compound 19: N — ^ — [(2 aminoethylsulfuryl) methanesulfolaminomethyl] -4- (2, 2 dimethylpropiool) 5 phenol 4, 5 dihydro [1, 3, 4] thia Diazol 2-yl} 2, 2-dimethylpropionamide
工程 1 :参考例 11で得られる化合物 11 {N— [5 アミノメチル— 4— (2, 2 ジメチル プロピオニル） 5 フエ二ルー 4, 5 ジヒドロー 1, 3, 4ーチアジアゾールー 2—ィ ル] 2, 2 ジメチルプロパンアミド}の塩酸塩（4.00 g, 9.69 mmol)をジクロロメタン（ 100 mL)に溶解し、氷冷下、トリェチルァミン（4.05 mL, 29.1 mmol)およびクロロメタン スルホユルクロリド（1.12 mL, 12.6 mmol)を加え、室温で 4時間攪拌した。混合物に水 および 1 mol/L塩酸をカ卩え、クロ口ホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し 、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をクロ口ホルムおよびジィ ソプロピルエーテルの混合溶媒でトリチュレーシヨンすることにより、 N— [5—クロロメ タンスルホ -ルァミノメチル—4— (2, 2 ジメチルプロピオ-ル）—5 フエ二ルー 4, 5 ジヒドロ [1, 3, 4]チアジアゾールー 2—ィル ]—2, 2 ジメチルプロピオンアミド（ 3.82 g, 92%)を得た。 Step 1: Compound obtained in Reference Example 11 11 {N— [5 Aminomethyl— 4— (2, 2 dimethylpropionyl) 5 Phenol 4, 5 Dihydro-1, 3, 4-thiadiazol-2-yl] 2 , 2 Dimethylpropanamide} hydrochloride (4.00 g, 9.69 mmol) in dichloromethane (100 mL), ice-cooled triethylamine (4.05 mL, 29.1 mmol) and chloromethane Sulfoyl chloride (1.12 mL, 12.6 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. Water and 1 mol / L hydrochloric acid were added to the mixture and extracted with black mouth form. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was triturated with a mixed solvent of chloroform and disopropyl ether to give N— [5-chloromethanesulfo-lumaminomethyl—4— (2,2 dimethylpropiool) —5 phenol 4 , 5 Dihydro [1,3,4] thiadiazol-2-yl] -2,2 dimethylpropionamide (3.82 g, 92%) was obtained.
APCI-MS m/z: 489, 491 (M+l)+. APCI-MS m / z: 489, 491 (M + l) + .
工程 2 :上記工程 1で得られた N— [5 クロロメタンスルホ -ルァミノメチル 4— (2, 2 ジメチルプロピオ-ル） 5 フエ-ルー 4, 5 ジヒドロ [1, 3, 4]チアジアゾール —2—ィル]—2, 2 ジメチルプロピオンアミド（3.818 g, 7.807 mmol)を DMF (70 mL )に溶解し、 tert—ブチルー N— (2 メルカプトェチル）力ルバメート（13.3 mL, 78.1 mmol)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（15 mL)を加え、 70°Cで 5.5時間攪拌し た。混合物を放冷後、水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗 浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー (n キサン Z酢酸ェチル =9Zl→ 7Z3)で精製した後、ジィソプ 口ピルエーテルでトリチュレーシヨンすることにより、 [2— ({ [3— (2, 2 ジメチルプロ ピオ-ル）— 5— (2, 2 ジメチルプロピオニルァミノ）— 2 フエ二ルー 2, 3 ジヒドロ [1, 3, 4]チアジアゾール—2—ィルメチル]スルファモイル}メチルスルファ -ル）ェ チル]力ルバミン酸 tert ブチルエステル（1.926 g, 39%)を得た。 Step 2: N— [5 Chloromethanesulfo-luminomethyl 4- (2, 2 dimethylpropiool) 5 phenol 4, 5 dihydro [1, 3, 4] thiadiazole —2— obtained in Step 1 above Il] —2, 2 Dimethylpropionamide (3.818 g, 7.807 mmol) in DMF (70 mL), tert-butyl-N— (2 mercaptoethyl) force rubamate (13.3 mL, 78.1 mmol) and saturated carbonate An aqueous sodium hydrogen solution (15 mL) was added, and the mixture was stirred at 70 ° C for 5.5 hours. The mixture was allowed to cool, water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (n-X, Z-ethyl acetate = 9Zl → 7Z3), and then triturated with di-soap pill ether to give [2 — ({[3— (2, 2 dimethyl Propiol) — 5— (2, 2 dimethylpropionylamino) — 2 phenyl 2,3 dihydro [1, 3, 4] thiadiazole-2-ylmethyl] sulfamoyl} methylsulfa-l) ethyl] power rubamine The acid tert butyl ester (1.926 g, 39%) was obtained.
APCI-MS m/z: 630 (M+l)+. APCI-MS m / z: 630 (M + l) + .
工程 3 :上記工程 2で得られた [2—（{ [3— (2, 2 ジメチルプロピオ-ル）ー5—（2, 2 ジメチルプロピオ-ルァミノ） 2 フエ-ルー 2, 3 ジヒドロ [1, 3, 4]チアジア ゾールー 2—ィルメチル]スルファモイル}メチルスルファ -ル）ェチル]力ルバミン酸 —tert—ブチルエステル（1.926 g, 3.058 mmol)をジクロロメタン（15 mL)に溶解し、ト リフルォロ酢酸（15 mL)を加え、室温で 1時間攪拌した。混合物を減圧下濃縮した後 、水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を 飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシ ·_(ΐ- ) £Zf ： ζ/ω S -IDdV Step 3: [2 — ({[3— (2,2 dimethylpropiool) -5-5 (2,2 dimethylpropioluamino) 2 phenol-2,3 dihydro [obtained in step 2 above] 1, 3, 4] thiadiazol-2-ylmethyl] sulfamoyl} methylsulfayl) ethyl] powered rubamic acid —tert-butyl ester (1.926 g, 3.058 mmol) was dissolved in dichloromethane (15 mL) and trifluoroacetic acid (15 mL) was added and stirred at room temperature for 1 hour. The mixture was concentrated under reduced pressure, water and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution were added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Remove residue · _ (Ϊ́-) £ Zf: ζ / ω S -IDdV
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2- (tert—ブトキシカルボ-ルァミノ）ァセトフエノン チォセミカルバゾンの種晶の調 製  Preparation of 2- (tert-butoxycarboluamino) acetophenone thiosemicarbazone seed crystals
2- (tert—ブトキシカルボ-ルァミノ）ァセトフエノン（3.00 g)をメタノール（21.0 mL) に溶解した。チォセミカルバジド塩酸塩（3.11 g, 24.4 mmol)の水溶液（水： 9.0 mL)を 室温で添加した。混合物を同温度で 30分間撹拌した後、水（12.0 mL)をカ卩え、室温 で 20分間、続いて 0°Cで 1時間撹拌した。析出した固体を濾取し、冷した 50%メタノー ル水溶液 (20 mL)で洗浄した。得られた固体を減圧下 40°Cで乾燥させることにより 2 一（tert—ブトキシカルボ-ルァミノ）ァセトフエノン チォセミカルバゾンの種晶を白 色固体として得た (3.56 g,収率 95.1%)を得た。  2- (tert-Butoxycarbolumino) acetophenone (3.00 g) was dissolved in methanol (21.0 mL). An aqueous solution (water: 9.0 mL) of thiosemicarbazide hydrochloride (3.11 g, 24.4 mmol) was added at room temperature. After the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes, water (12.0 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 20 minutes and then at 0 ° C. for 1 hour. The precipitated solid was collected by filtration and washed with a cold 50% aqueous methanol solution (20 mL). The obtained solid was dried at 40 ° C under reduced pressure to obtain a seed crystal of tert-butoxycarbo-lamino) acetophenone thiosemicarbazone as a white solid (3.56 g, yield 95.1%). Obtained.
産業上の利用可能性  Industrial applicability
[0111] 本発明により、チアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成 分として含有する関節炎の治療および/または予防剤を提供することができる。 [0111] According to the present invention, a therapeutic and / or prophylactic agent for arthritis comprising a thiadiazoline derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient can be provided.

Claims

請求の範囲 一般式 (I) Claim General Formula (I)
[化 1] [Chemical 1]
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Figure imgf000073_0001
( I )  (I)
{式中、 nは 1〜3の整数を表し、  {Where n represents an integer from 1 to 3,
R1は水素原子を表し、 R 1 represents a hydrogen atom,
R2は低級アルキルを表すか、 R 2 represents lower alkyl,
または R1と R2が一緒になつてアルキレンを表し、 Or R 1 and R 2 together represent alkylene,
R3は低級アルキルを表し、 R 3 represents lower alkyl,
R4は水素原子、 R 4 is a hydrogen atom,
NHSO R6 (式中、 R6はヒドロキシ、低級アルコキシ、アミ入ヒドロキシアミ入低級アルNHSO R 6 (wherein R 6 is hydroxy, lower alkoxy, amino-containing hydroxyami-containing lower alkyl)
2 2
キルァミノ、ジ低級アルキルアミ入 N—ヒドロキシ—低級アルキルアミ入ァミノ置換低 級アルキルチオ、低級アルキルアミノ置換低級アルキルチオおよびジ低級アルキル ァミノ置換低級アルキルチオ力 なる群力 選択される 1〜2個の置換基を有してい てもよい低級アルキル、または低級ァルケ-ルを表す）、 Kilamino, di-lower alkylamino-substituted N-hydroxy-lower alkylami-substituted amino-substituted lower alkylthio, lower alkylamino-substituted lower alkylthio and di-lower alkylamino-substituted lower alkylthio forces have a group power of 1 to 2 substituents selected. Optionally represents lower alkyl or lower alkyl).
NHR7 [式中、 R7はヒドロキシ、低級アルコキシ、アミ入低級アルキルァミノおよびジ 低級アルキルアミノカ なる群力 選択される 1〜2個の置換基を有していてもよい低 級アルキル、 COR8 (式中、 R8はヒドロキシ、低級アルコキシ、アミ入低級アルキルァ ミ入ジ低級アルキルアミ入カルボキシ、フエ-ル、ヒドロキシフエ-ル、イミダゾリル、 グァ-ジル、メチルチオおよび低級アルコキシカルボ-ルァミノカゝらなる群カゝら選択さ れる 1〜2個の置換基を有して!/、てもよ!/、低級アルキル、低級アルコキシカルボ-ル もしくはォキソで置換されて 、てもよ 、含窒素脂肪族複素環基、または低級アルコキ シを表す)または水素原子を表す]または NHR 7 [In the formula, R 7 is hydroxy, lower alkoxy, amino-substituted lower alkylamino and di-lower alkylamino group selected] Lower alkyl optionally having 1 to 2 substituents, COR 8 (Wherein R 8 is a group consisting of hydroxy, lower alkoxy, amino-containing lower alkylamino-containing di-lower alkylamino-containing carboxy, phenol, hydroxyphenol, imidazolyl, guazyl, methylthio, and lower alkoxycarboaminoamino groups. Selected from 1 to 2 substituents selected from! /, May! /, Substituted with lower alkyl, lower alkoxy carbo or oxo, and may be nitrogen-containing aliphatic hetero Represents a cyclic group, or a lower alkoxy) or a hydrogen atom] or
CONHR9 (式中、 R9はヒドロキシ、低級アルコキシ、アミ入低級アルキルァミノおよび ジ低級アルキルアミノカもなる群力 選択される 1〜2個の置換基を有していてもよい 低級アルキルを表す)を表し、 CONHR 9 (wherein R 9 may have 1 to 2 substituents selected from the group consisting of hydroxy, lower alkoxy, amino-containing lower alkylamino and di-lower alkylamino) Represents lower alkyl),
R5は、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ニトロ、アミ入シァノおよびカルボキシ 力もなる群力も選択される 1〜3個の置換基を有していてもよいァリールを表す } で表されるチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を含有する関 節炎の治療および Zまたは予防剤。 R 5 represents a halogen, hydroxy, lower alkoxy, nitro, amino-cyano and carboxy group forces that are also selected and a thiadiazoline derivative represented by A therapeutic and Z or prophylactic agent for arthritis containing the pharmacologically acceptable salt thereof.
[2] チアジアゾリン誘導体力 メタノールに溶解したときのナトリウム D線 (波長： 589. 3n m)に対する 20°Cにおける比旋光度が負の値を示す下記式 (II) [2] Thiadiazoline derivative power The following formula (II) indicates that the specific rotation at 20 ° C is negative for sodium D-line (wavelength: 589.3 nm) when dissolved in methanol.
[化 2]  [Chemical 2]
Figure imgf000074_0001
Figure imgf000074_0001
( ii )  (ii)
(式中、
Figure imgf000074_0002
R5および nはそれぞれ前記と同義である）で表されるチアジ ァゾリン誘導体である請求項 1記載の治療および Zまたは予防剤。 (Where
Figure imgf000074_0002
The therapeutic and Z or prophylactic agent according to claim 1, wherein R 5 and n are each a thiadiazoline derivative represented by the same meaning as described above.
[3] R5がフエ-ルである請求項 1または 2記載の治療および Zまたは予防剤。 [3] R 5 is Hue - treatment and Z or prophylactic agent according to claim 1 or 2 wherein the le.
[4] R3がメチル、ェチル、イソプロピルまたは tert—ブチルである請求項 1〜3の!、ずれか に記載の治療および Zまたは予防剤。 [4] The therapeutic and Z or prophylactic agent according to any one of claims 1 to 3, wherein R 3 is methyl, ethyl, isopropyl or tert-butyl.
[5] R1が水素原子である請求項 1〜4の 、ずれかに記載の治療および Zまたは予防剤。 [5] The therapeutic and Z or preventive agent according to any one of claims 1 to 4, wherein R 1 is a hydrogen atom.
[6] R2力メチルまたは tert—ブチルである請求項 1〜5の 、ずれかに記載の治療および[6] The treatment according to any one of claims 1 to 5, which is R 2 force methyl or tert-butyl.
Zまたは予防剤。 Z or preventive agent.
[7] R1と R2が一緒になつてトリメチレンまたはテトラメチレンである請求項 1〜4のいずれか に記載の治療および Zまたは予防剤。 [7] R 1 and treating and Z or prophylactic agent according to any one of claims 1 to 4 R 2 are together a connexion trimethylene or tetramethylene.
[8] R4が NHSO R6 (式中、 R6は前記と同義である）である請求項 1〜7のいずれかに記 [8] R 4 is (wherein, R 6 has the same meaning as defined above) NHSO R 6 serial to claim 1 which is
2  2
載の治療および Zまたは予防剤。  Listed treatments and Z or preventives.
[9] R4力 CONHR9 (式中、 R9は前記と同義である）である請求項 1〜7のいずれかに記載 の治療および Zまたは予防剤。 [9] 4 force CONHR 9 (wherein, R 9 has the same meaning as defined above) R treatment and Z or prophylactic agent according to any one of claims 1 to 7 is.
[10] nが 1または 2である請求項 1〜9のいずれかに記載の治療および Zまたは予防剤。 [10] The therapeutic and Z or preventive agent according to any one of claims 1 to 9, wherein n is 1 or 2.
[1 1] z誘導体が下記式 (a)〜(q) [1 1] The z derivative is represented by the following formulas ( a ) to (q)
[化 3]  [Chemical 3]
Figure imgf000075_0001
Figure imgf000075_0001
( n ) ( o ) (P)
Figure imgf000075_0002
のいずれかで表されるチアジアゾリン誘導体である請求項 2記載の治療および Zま たは予防剤。 (n) (o) (P)
Figure imgf000075_0002
The therapeutic and Z or prophylactic agent according to claim 2, which is a thiadiazoline derivative represented by any one of:
[12] 関節炎が関節リウマチ、変形性関節症、全身性エリテマトーデスに伴う関節炎、強直 性関節炎、乾癬性関節炎、椎間板疾患、急性結晶性滑膜炎である痛風および偽痛 風力 なる群力 選択される関節炎である請求項 1〜： L 1のいずれかに記載の治療お よび Zまたは予防剤。  [12] Arthritis is rheumatoid arthritis, osteoarthritis, arthritis associated with systemic lupus erythematosus, ankylosing arthritis, psoriatic arthritis, disc disease, acute crystalline synovitis gout and pseudopain Wind power is selected The therapeutic and Z or prophylactic agent according to any one of claims 1 to: L1 which is arthritis.
[13] 関節炎が関節リウマチである請求項 1〜11のいずれかに記載の治療および Zまたは 予防剤。 [13] The treatment according to any one of claims 1 to 11, wherein the arthritis is rheumatoid arthritis and Z or Preventive agent.
[14] 請求項 1〜： L 1のいずれかに記載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許 容される塩の有効量を投与することを含む関節炎の治療および Zまたは予防方法。  [14] A method for treating and / or preventing arthritis comprising administering an effective amount of the thiadiazoline derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of L1 to L14.
[15] 関節炎が関節リウマチ、変形性関節症、全身性エリテマトーデスに伴う関節炎、強直 性関節炎、乾癬性関節炎、椎間板疾患、急性結晶性滑膜炎である痛風および偽痛 風力もなる群力 選択される関節炎である請求項 14記載の方法。  [15] Arthritis is rheumatoid arthritis, osteoarthritis, arthritis associated with systemic lupus erythematosus, ankylosing arthritis, psoriatic arthritis, disc disease, acute crystalline synovitis gout and pseudopain 15. The method according to claim 14, wherein the method is arthritis.
[16] 関節炎が関節リウマチである請求項 14記載の方法。  16. The method according to claim 14, wherein the arthritis is rheumatoid arthritis.
[17] 関節炎の治療および Zまたは予防剤の製造のための請求項 1〜11のいずれかに記 載のチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。  [17] Use of the thiadiazoline derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 11 for the treatment of arthritis and the manufacture of a Z or prophylactic agent.
[18] 関節炎が関節リウマチ、変形性関節症、全身性エリテマトーデスに伴う関節炎、強直 性関節炎、乾癬性関節炎、椎間板疾患、急性結晶性滑膜炎である痛風および偽痛 風力もなる群力 選択される関節炎である請求項 17記載の使用。  [18] Arthritis is rheumatoid arthritis, osteoarthritis, arthritis associated with systemic lupus erythematosus, ankylosing arthritis, psoriatic arthritis, disc disease, acute crystalline synovitis gout and pseudopain The use according to claim 17, which is arthritis.
[19] 関節炎が関節リウマチである請求項 17記載の使用。  [19] The use according to claim 17, wherein the arthritis is rheumatoid arthritis.
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