JP2008137893A - Therapeutic agent for arthritis - Google Patents

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a therapeutic and/or a prophylactic agent for arthritis (e.g. rheumatoid arthritis, osteoarthritis, arthritis accompanying systemic lupus erythematosus, ankylotic arthritis, psoriatic arthritis, diseases in intervertebral discs, gout and pseudogout which are acute crystal synovitis). <P>SOLUTION: There is provided the therapeutic and/or the prophylactic agent etc., for arthritis comprising a thiadiazoline derivative represented by general formula (I) [wherein, n represents an integer of 1-3; R<SP>1</SP>represents a hydrogen atom; R<SP>2</SP>represents a lower alkyl or R<SP>1</SP>and R<SP>2</SP>together represent an alkylene; R<SP>3</SP>represents a lower alkyl; R<SP>4</SP>represents NHSO<SB>2</SB>R<SP>6</SP>(wherein, R<SP>6</SP>represents hydroxy or the like) or the like; and R<SP>5</SP>represents an aryl or the like] or a pharmacologically acceptable salt thereof. <P>COPYRIGHT: (C)2008,JPO&INPIT

Description

本発明は、チアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する関節炎の治療および／または予防剤に関する。   The present invention relates to a therapeutic and / or prophylactic agent for arthritis containing a thiadiazoline derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.

関節リウマチでは、免疫異常や感染症が原因となって、滑膜に炎症性細胞が浸潤し、さらに、血管新生に伴って滑膜線維芽細胞の増殖が亢進して、パンヌスと呼ばれる炎症性滑膜肉芽組織が形成される。パンヌスが形成されると、骨や軟骨の破壊が進み、関節に不可逆的な障害がもたらされる。
変形性関節症は、加齢や機械的ストレスが原因となって、関節軟骨表面の崩壊と、これに伴う関節辺縁の新たな軟骨の増殖、関節の変形、関節の軟骨の遅行変性がおこり、しばしば痛みと機能喪失とを伴うことを特徴とする単関節炎疾患である（アメリカン・ファミリー・フィジシャン（Ａｍ．Ｆａｍ．Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ）、６１巻、ｐ．１７９５（２０００年））。 In rheumatoid arthritis, inflammatory cells infiltrate the synovium due to immune abnormalities and infections, and the proliferation of synovial fibroblasts increases with angiogenesis. Membrane granulation tissue is formed. When pannus is formed, the destruction of bone and cartilage proceeds, resulting in irreversible damage to the joint.
Osteoarthritis is caused by aging and mechanical stress, resulting in the destruction of the articular cartilage surface and the accompanying proliferation of new cartilage at the joint margin, joint deformation, and slow degeneration of the joint cartilage. A monoarthritic disease often characterized by pain and loss of function (Am. Fam. Physician, 61, p. 1795 (2000)).

関節リウマチ、変形性関節症などの関節症において、滑膜炎症および細胞外マトリックスの破壊が関節軟骨の機能喪失へつながってゆく。関節リウマチと変形性関節症は関節軟骨破壊機構において多くの共通点を有する。関節滑液および滑膜・軟骨などの関節局所で多種類のマトリックスメタロプロテアーゼが産生・分泌され、細胞外マトリックスを分解し、このことが関節破壊の一因となっている（セルズ・ティッシューズ・オーガンズ（Ｃｅｌｌｓ Ｔｉｓｓｕｅｓ Ｏｒｇａｎｓ）、１７４（１−２）巻、ｐ．３４（２００３年））。これらの報告から滑膜線維芽細胞の増殖を抑制することは、関節リウマチや変形性関節症の治療に有効であると考えられる。   In arthropathy such as rheumatoid arthritis and osteoarthritis, synovial inflammation and destruction of extracellular matrix lead to loss of function of articular cartilage. Rheumatoid arthritis and osteoarthritis have many similarities in the mechanism of articular cartilage destruction. Many types of matrix metalloproteases are produced and secreted in joint synovial fluid, synovial membrane, cartilage, and other joint areas, and the extracellular matrix is degraded, which contributes to joint destruction (CELLS Tissues Organs (Cells Tissues Organs), 174 (1-2), p. 34 (2003)). From these reports, it is considered that suppressing the proliferation of synovial fibroblasts is effective for the treatment of rheumatoid arthritis and osteoarthritis.

また、自己抗体の出現と免疫複合体の組織沈着による炎症性組織傷害が認められる原因不明の疾患で、関節症状が高率に出現する全身性エリテマトーデス、強直性関節炎、乾癬症患者に合併する乾癬性関節炎、椎間板の細胞外マトリックスの破壊が認められる椎間板疾患、急性結晶性滑膜炎（痛風、偽痛風）といった関節炎疾患などの疾患は、滑膜の増殖や軟骨破壊を抑制することにより治療することが可能と考えられる（広畑和志ら編 リウマチ学 同文書院（１９８９年）；ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・メディシナル・リサーチ（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．）、２０巻、ｐ．１５０（２００１年））。   Also, psoriasis associated with patients with systemic lupus erythematosus, ankylosing arthritis, and psoriasis with unknown incidence of inflammatory tissue damage due to the appearance of autoantibodies and immune complex tissue deposition. Treatment of diseases such as osteoarthritis, intervertebral disc disease in which the extracellular matrix of the disc is destroyed, and arthritic diseases such as acute crystalline synovitis (gout, pseudogout) are suppressed by inhibiting synovial proliferation and cartilage destruction It is considered possible (Kazushi Hirohata et al., Rheumatology, Dobunshoin (1989); European Journal of Medicinal Research (Eur. J. Med. Res.), 20, p. 150 (2001). )).

従来、関節リウマチの薬物療法には、主に関節の疼痛および炎症を軽減するために、種々の非ステロイド性抗炎症薬、プレドニゾロンなどのステロイド剤またはメトトレキサートをはじめとする抗リウマチ薬が使われている（治療、７８巻、ｐ．３５５３、南山堂（１９９６年））。変形性関節症では、軟骨破壊を抑制するヒアルロン酸が軟骨保護剤として使われている（アースライティス＆リューマティズム（Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．）、２０巻、ｐ．１４６１（１９９３年）；アースライティス＆リューマティズム（Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．）、４３巻、ｐ．１９０５（２０００年））。全身性エリテマトーデスでは非ステロイド性抗炎症薬やプレドニゾロンなどのステロイド剤、強直性関節炎では非ステロイド性抗炎症薬やスルファサラジンなどの抗リウマチ薬、乾癬症患者に合併する滑膜増殖を伴い骨破壊にまで至る乾癬性関節炎では非ステロイド性抗炎症薬、抗リウマチ薬やステロイドの関節内注入、椎間板の細胞外マトリックスの破壊が認められる椎間板疾患では非ステロイド性抗炎症薬や鎮痛薬、急性結晶性滑膜炎では非ステロイド性抗炎症薬やコルヒチンなどが治療に使われている。また、理学療法や、骨切り術、人工関節置換術などの手術療法も治療に使われている。（広畑和志ら編 リウマチ学 同文書院（１９８９年）；ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・メディシナル・リサーチ（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．）、２０巻、ｐ．１５０（２００１年））。   Traditionally, pharmacotherapy for rheumatoid arthritis has used various non-steroidal anti-inflammatory drugs, steroids such as prednisolone or anti-rheumatic drugs such as methotrexate, mainly to reduce joint pain and inflammation. (Treatment, Volume 78, p. 3553, Nanzan-do (1996)). In osteoarthritis, hyaluronic acid that suppresses cartilage destruction is used as a cartilage protectant (Arthritis Rheum., 20, p. 1461 (1993); Rheumatism (Arthritis Rheum.), 43, p. 1905 (2000)). For systemic lupus erythematosus, non-steroidal anti-inflammatory drugs and steroids such as prednisolone, for ankylosing arthritis, non-steroidal anti-inflammatory drugs, anti-rheumatic drugs such as sulfasalazine, and bone destruction with synovial proliferation associated with psoriasis patients Non-steroidal anti-inflammatory drugs, anti-rheumatic drugs and steroids, intra-articular injections of the psoriatic arthritis, and non-steroidal anti-inflammatory drugs and analgesics, acute crystalline synovium Non-steroidal anti-inflammatory drugs and colchicine are used for the treatment of inflammation. Physiotherapy, surgical treatments such as osteotomy and artificial joint replacement are also used for treatment. (Kazushi Hirohata et al., Rheumatology, Dobunshoin (1989); European Journal of Medicinal Research (Eur. J. Med. Res.), 20, p. 150 (2001)).

一方、Ｍ期キネシンはＭ期紡錘体制御に関わる蛋白質であり、細胞周期のＭ期進行において必須の役割を担っている。このＭ期キネシンの一つであるＭ期キネシンイージーファイブ（Ｅｇ５）は、ホモ四量体の双極性分子であって、２本の同じ向きの微小管を架橋して＋（プラス）端方向へ移動させ、逆平行に並んだ２本の微小管の間でスライディングを起こし、微小管の−（マイナス）端同士を遠ざけることで、紡錘体極を分離し、双極性の紡錘体構造の形成に関与することが知られている［セル（Ｃｅｌｌ）、８３巻、ｐ．１１５９（１９９５年）、ジャーナル・オブ・セル・バイオロジー（Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．）、１５０巻、ｐ．９７５（２０００年）、実験医学、１７巻、ｐ．４３９（１９９９年）］。従って、Ｅｇ５の阻害剤は細胞増殖が関わる疾患の治療剤として有望であると考えられている［ＷＯ２００１／９８２７８、ＷＯ２００２／５６８８０、ＷＯ２００２／５７２４４、トレンズ・イン・セル・バイオロジー（Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ）、１２巻、ｐ．５８５（２００２年）］。Ｅｇ５阻害剤としては、例えば、キナゾリン−４−オン誘導体（ＷＯ２００１／３０７６８、ＷＯ２００３／０３９４６０など）、トリフェニルメタン誘導体（ＷＯ２００２／５６８８０）、チアジアゾリン誘導体（特許文献１〜３参照）などが知られている。
国際公開第２００４−０９２１４７号パンフレット 国際公開第２００４−１１１０２３号パンフレット 国際公開第２００４−１１１０２４号パンフレット On the other hand, M-phase kinesin is a protein involved in M-phase spindle control, and plays an essential role in the M-phase progression of the cell cycle. One of the M-phase kinesins, M-phase kinesin easy five (Eg5), is a homotetrameric bipolar molecule, which crosslinks two microtubules in the same direction toward the + (plus) end. Move and slide between two anti-parallel microtubules and move the-(minus) ends of the microtubules apart to separate the spindle poles to form a bipolar spindle structure It is known to be involved [Cell, 83, p. 1159 (1995), Journal of Cell Biology, 150, p. 975 (2000), Experimental Medicine, Vol. 17, p. 439 (1999)]. Therefore, inhibitors of Eg5 are considered promising as therapeutic agents for diseases involving cell proliferation [WO2001 / 98278, WO2002 / 56880, WO2002 / 57244, Trends in Cell Biology. ), Volume 12, p. 585 (2002)]. Examples of Eg5 inhibitors include quinazolin-4-one derivatives (WO2001 / 30768, WO2003 / 039460, etc.), triphenylmethane derivatives (WO2002 / 56880), thiadiazoline derivatives (see Patent Documents 1 to 3), and the like. Yes.
International Publication No. 2004-092147 Pamphlet International Publication No. 2004-111023 Pamphlet International Publication No. 2004-111024

本発明の目的は、チアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する関節炎（例えば関節リウマチ、変形性関節症、全身性エリテマトーデスに伴う関節炎、強直性関節炎、乾癬性関節炎、椎間板疾患、急性結晶性滑膜炎である痛風、偽痛風など）の治療および／または予防剤を提供することにある。   The object of the present invention is to provide an arthritis (for example, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, arthritis associated with systemic lupus erythematosus, ankylosing arthritis, psoriatic arthritis) containing a thiadiazoline derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient. It is to provide a therapeutic and / or prophylactic agent for intervertebral disc disease, acute crystalline synovitis, gout, pseudogout and the like.

本発明は、以下の（１）〜（１３）に関する。
（１） 一般式（Ｉ）

The present invention relates to the following (1) to (13).
(1) General formula (I)

｛式中、ｎは１〜３の整数を表し、
Ｒ¹は水素原子を表し、
Ｒ²は低級アルキルを表すか、
またはＲ¹とＲ²が一緒になってアルキレンを表し、
Ｒ³は低級アルキルを表し、
Ｒ⁴は水素原子、
ＮＨＳＯ₂Ｒ⁶（式中、Ｒ⁶はヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノおよびジ低級アルキルアミノからなる群から選択される１〜２個の置換基を有していてもよい低級アルキル、または低級アルケニルを表す）、
ＮＨＲ⁷［式中、Ｒ⁷はヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノおよびジ低級アルキルアミノからなる群から選択される１〜２個の置換基を有していてもよい低級アルキル、ＣＯＲ⁸（式中、Ｒ⁸はヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、カルボキシ、フェニル、ヒドロキシフェニル、イミダゾリル、グアニジル、メチルチオおよび低級アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される１〜２個の置換基を有していてもよい低級アルキル、低級アルコキシカルボニルもしくはオキソで置換されていてもよい含窒素脂肪族複素環基、または低級アルコキシを表す）または水素原子を表す］または
ＣＯＮＨＲ⁹（式中、Ｒ⁹はヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノおよびジ低級アルキルアミノからなる群から選択される１〜２個の置換基を有していてもよい低級アルキルを表す）を表し、
Ｒ⁵は、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ニトロ、アミノ、シアノおよびカルボキシからなる群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいアリールを表す｝
で表されるチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を含有する関節炎の治療および／または予防剤。 {Wherein n represents an integer of 1 to 3,
R ¹ represents a hydrogen atom,
R ² represents lower alkyl,
Or R ¹ and R ² together represent alkylene,
R ³ represents lower alkyl,
R ⁴ is a hydrogen atom,
NHSO ₂ R ⁶ (wherein R ⁶ is a lower alkyl optionally having 1 to 2 substituents selected from the group consisting of hydroxy, lower alkoxy, amino, lower alkylamino and di-lower alkylamino, Or lower alkenyl)
NHR ⁷ wherein R ⁷ is a lower alkyl optionally having 1 or 2 substituents selected from the group consisting of hydroxy, lower alkoxy, amino, lower alkylamino and di-lower alkylamino, COR ⁸ Wherein R ⁸ is selected from the group consisting of hydroxy, lower alkoxy, amino, lower alkylamino, di-lower alkylamino, carboxy, phenyl, hydroxyphenyl, imidazolyl, guanidyl, methylthio and lower alkoxycarbonylamino Represents a lower alkyl optionally having one substituent, a lower alkoxycarbonyl or a nitrogen-containing aliphatic heterocyclic group optionally substituted with oxo, or lower alkoxy) or a hydrogen atom] or CONHR ⁹ ( wherein, R ⁹ is hydroxy, lower alkoxy, amino, lower alk Arylamino and have 1-2 substituents selected from the group consisting of di-lower alkylamino represents an even lower alkyl) represents,
R ⁵ represents aryl optionally having 1 to 3 substituents selected from the group consisting of halogen, hydroxy, lower alkoxy, nitro, amino, cyano and carboxy}
A therapeutic and / or prophylactic agent for arthritis, comprising a thiadiazoline derivative represented by the formula or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

（２） チアジアゾリン誘導体が、メタノールに溶解したときのナトリウムＤ線（波長：５８９．３ｎｍ）に対する２０℃における比旋光度が負の値を示す下記式（ＩＩ）

（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびｎはそれぞれ前記と同義である）で表されるチアジアゾリン誘導体である（１）記載の治療および／または予防剤。 (2) The following formula (II) in which the specific rotation at 20 ° C. with respect to the sodium D line (wavelength: 589.3 nm) when the thiadiazoline derivative is dissolved in methanol is negative

(Wherein R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ and n are as defined above), the therapeutic and / or prophylactic agent according to (1).

（３） Ｒ⁵がフェニルである（１）または（２）記載の治療および／または予防剤。
（４） Ｒ³がメチル、エチル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルである（１）〜（３）のいずれかに記載の治療および／または予防剤。
（５） Ｒ¹が水素原子である（１）〜（４）のいずれかに記載の治療および／または予防剤。
（６） Ｒ²がメチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである（１）〜（５）のいずれかに記載の治療および／または予防剤。
（７） Ｒ¹とＲ²が一緒になってトリメチレンまたはテトラメチレンである（１）〜（４）のいずれかに記載の治療および／または予防剤。 (3) The therapeutic and / or prophylactic agent according to (1) or (2), wherein R ⁵ is phenyl.
(4) The therapeutic and / or prophylactic agent according to any one of (1) to (3), wherein R ³ is methyl, ethyl, isopropyl or tert-butyl.
(5) The therapeutic and / or prophylactic agent according to any one of (1) to (4), wherein R ¹ is a hydrogen atom.
(6) The therapeutic and / or prophylactic agent according to any one of (1) to (5), wherein R ² is methyl or tert-butyl.
(7) The therapeutic and / or prophylactic agent according to any one of (1) to (4), wherein R ¹ and R ² are combined to be trimethylene or tetramethylene.

（８） Ｒ⁴がＮＨＳＯ₂Ｒ⁶（式中、Ｒ⁶は前記と同義である）である（１）〜（７）のいずれかに記載の治療および／または予防剤。
（９） Ｒ⁴がＣＯＮＨＲ⁹（式中、Ｒ⁹は前記と同義である）である（１）〜（７）のいずれかに記載の治療および／または予防剤。
（１０） ｎが１または２である（１）〜（９）のいずれかに記載の治療および／または予防剤。 (8) The therapeutic and / or prophylactic agent according to any one of (1) to (7), wherein R ⁴ is NHSO ₂ R ⁶ (wherein R ⁶ is as defined above).
(9) The therapeutic and / or prophylactic agent according to any one of (1) to (7), wherein R ⁴ is CONHR ⁹ (wherein R ⁹ is as defined above).
(10) The therapeutic and / or prophylactic agent according to any one of (1) to (9), wherein n is 1 or 2.

（１１） チアジアゾリン誘導体が下記式（ａ）〜（ｏ）

のいずれかで表されるチアジアゾリン誘導体である（２）記載の治療および／または予防剤。 (11) Thiadiazoline derivatives are represented by the following formulas (a) to (o)

The therapeutic and / or prophylactic agent according to (2), which is a thiadiazoline derivative represented by any one of:

（１２） 関節炎が関節リウマチ、変形性関節症、全身性エリテマトーデスに伴う関節炎、強直性関節炎、乾癬性関節炎、椎間板疾患、急性結晶性滑膜炎である痛風および偽痛風からなる群から選択される関節炎である（１）〜（１１）のいずれかに記載の治療および／または予防剤。
（１３） 関節炎が関節リウマチである（１）〜（１１）のいずれかに記載の治療および／または予防剤。 (12) The arthritis is selected from the group consisting of rheumatoid arthritis, osteoarthritis, arthritis associated with systemic lupus erythematosus, ankylosing arthritis, psoriatic arthritis, disc disease, acute crystalline synovitis gout and pseudogout The therapeutic and / or prophylactic agent according to any one of (1) to (11), which is arthritis.
(13) The therapeutic and / or prophylactic agent according to any one of (1) to (11), wherein the arthritis is rheumatoid arthritis.

本発明により、チアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する関節炎（例えば関節リウマチ、変形性関節症、全身性エリテマトーデスに伴う関節炎、強直性関節炎、乾癬性関節炎、椎間板疾患、急性結晶性滑膜炎である痛風、偽痛風など）の治療および／または予防剤を提供することができる。   According to the present invention, arthritis containing a thiadiazoline derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient (eg, arthritis associated with rheumatoid arthritis, osteoarthritis, systemic lupus erythematosus, ankylosing arthritis, psoriatic arthritis, intervertebral disc disease) A therapeutic and / or preventive agent for acute crystalline synovitis, gout, pseudogout, etc.).

以下、一般式（Ｉ）で表される化合物および一般式（ＩＩ）で表される化合物をそれぞれ化合物（Ｉ）および化合物（ＩＩ）という。他の式番号の化合物についても同様である。
一般式（Ｉ）および一般式（ＩＩ）の各基の定義において、
（ｉ）低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルコキシカルボニルおよび低級アルコキシカルボニルアミノの低級アルキル部分としては、例えば直鎖または分岐状の炭素数１〜１０のアルキルがあげられ、より具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどがあげられる。ジ低級アルキルアミノの２つの低級アルキル部分は、同一でも異なっていてもよい。 Hereinafter, the compound represented by general formula (I) and the compound represented by general formula (II) are referred to as compound (I) and compound (II), respectively. The same applies to the compounds of other formula numbers.
In the definition of each group of general formula (I) and general formula (II):
(I) Lower alkyl part of lower alkyl, lower alkoxy, lower alkylamino, di-lower alkylamino, lower alkoxycarbonyl and lower alkoxycarbonylamino includes, for example, linear or branched alkyl having 1 to 10 carbon atoms. More specifically, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl and the like can be mentioned. The two lower alkyl moieties of the di-lower alkylamino may be the same or different.

（ｉｉ）低級アルケニルとしては、例えば直鎖または分岐状の炭素数２〜１０のアルケニルがあげられ、より具体的にはビニル、アリル、１−プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニルなどがあげられる。
（ｉｉｉ）アリールとしては、例えば炭素数６〜１４のアリールがあげられ、より具体的にはフェニル、ナフチルなどがあげられる。
（ｉｖ）アルキレンとしては、例えば直鎖または分岐状の炭素数１〜１０のアルキレンがあげられ、より具体的にはメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレン、ノナメチレン、デカメチレン、プロピレン、エチルエチレン、メチルメチレン、ジメチルメチレンなどがあげられる。 (Ii) Examples of lower alkenyl include linear or branched alkenyl having 2 to 10 carbon atoms, and more specifically, vinyl, allyl, 1-propenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl, heptenyl, octenyl, nonenyl. And decenyl.
(Iii) Aryl includes, for example, aryl having 6 to 14 carbon atoms, and more specifically includes phenyl, naphthyl and the like.
(Iv) Examples of alkylene include linear or branched alkylene having 1 to 10 carbon atoms, and more specifically methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, heptamethylene, octamethylene. Nonamethylene, decamethylene, propylene, ethylethylene, methylmethylene, dimethylmethylene and the like.

（ｖ）含窒素脂肪族複素環基としては、例えば少なくとも１個の窒素原子を含む５員または６員の単環性脂肪族複素環基、３〜８員の環が縮合した二環または三環性で少なくとも１個の窒素原子を含む縮環性脂肪族複素環基などがあげられ、より具体的にはアジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、ピペリジニル、パーヒドロアゼピニル、パーヒドロアゾシニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、モルホリニル、チオモルホリノ、チオモルホリニル、ホモピペラジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロインドリニル、ジヒドロイソインドリニルなどがあげられる。 (V) As the nitrogen-containing aliphatic heterocyclic group, for example, a 5-membered or 6-membered monocyclic aliphatic heterocyclic group containing at least one nitrogen atom, a bicyclic or tricyclic condensed 3- to 8-membered ring A cyclic aliphatic heterocyclic group containing at least one nitrogen atom, and more specifically, aziridinyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidino, piperidinyl, perhydroazepinyl, perhydroazosinyl, Examples include imidazolidinyl, pyrazolidinyl, piperazinyl, morpholino, morpholinyl, thiomorpholino, thiomorpholinyl, homopiperazinyl, tetrahydroquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl, dihydroindolinyl, dihydroisoindolinyl and the like.

（ｖｉ）ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を意味する。
化合物（Ｉ）または（ＩＩ）の各基において、
Ｒ¹としては、好ましくは水素原子があげられる。
Ｒ²としては、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどがあげられ、より好ましくはメチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどがあげられる。
Ｒ¹とＲ²が一緒になって形成されるアルキレンとしては、好ましくはトリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレンなどがあげられる。
Ｒ³としては、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどがあげられ、より好ましくはメチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルなどがあげられる。 (Vi) Halogen means each atom of fluorine, chlorine, bromine and iodine.
In each group of compound (I) or (II),
R ¹ is preferably a hydrogen atom.
R ² is preferably methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl and the like, more preferably methyl, tert-butyl and the like.
The alkylene formed by combining R ¹ and R ² is preferably trimethylene, tetramethylene, pentamethylene or the like.
R ³ is preferably methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl and the like, more preferably methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl and the like.

Ｒ⁴としては、好ましくはＮＨＳＯ₂Ｒ^6B［式中、Ｒ^6Bはメチル、エチル、プロピル、ビニル、アミノメチル、１−アミノエチル、２−アミノエチル、１−アミノプロピル、２−アミノプロピル、３−アミノプロピル、メチルアミノメチル、１−（メチルアミノ）エチル、２−（メチルアミノ）エチル、１−（メチルアミノ）プロピル、２−（メチルアミノ）プロピル、３−（メチルアミノ）プロピル、ジメチルアミノメチル、１−（ジメチルアミノ）エチル、２−（ジメチルアミノ）エチル、１−（ジメチルアミノ）プロピル、２−（ジメチルアミノ）プロピル、３−（ジメチルアミノ）プロピル、エチルアミノメチル、１−（エチルアミノ）エチル、２−（エチルアミノ）エチル、１−（エチルアミノ）プロピル、２−（エチルアミノ）プロピル、３−（エチルアミノ）プロピル、ジエチルアミノメチル、１−（ジエチルアミノ）エチル、２−（ジエチルアミノ）エチル、１−（ジエチルアミノ）プロピル、２−（ジエチルアミノ）プロピル、３−（ジエチルアミノ）プロピル、プロピルアミノメチル、２−（プロピルアミノ）エチル、３−（プロピルアミノ）プロピル、イソプロピルアミノメチル、２−（イソプロピルアミノ）エチル、３−（イソプロピルアミノ）プロピルなどを表す］、 R ⁴ is preferably NHSO ₂ R ^6B [wherein R ^6B is methyl, ethyl, propyl, vinyl, aminomethyl, 1-aminoethyl, 2-aminoethyl, 1-aminopropyl, 2-aminopropyl, 3 -Aminopropyl, methylaminomethyl, 1- (methylamino) ethyl, 2- (methylamino) ethyl, 1- (methylamino) propyl, 2- (methylamino) propyl, 3- (methylamino) propyl, dimethylamino Methyl, 1- (dimethylamino) ethyl, 2- (dimethylamino) ethyl, 1- (dimethylamino) propyl, 2- (dimethylamino) propyl, 3- (dimethylamino) propyl, ethylaminomethyl, 1- (ethyl Amino) ethyl, 2- (ethylamino) ethyl, 1- (ethylamino) propyl, 2- (ethylamino) Propyl, 3- (ethylamino) propyl, diethylaminomethyl, 1- (diethylamino) ethyl, 2- (diethylamino) ethyl, 1- (diethylamino) propyl, 2- (diethylamino) propyl, 3- (diethylamino) propyl, propylamino Methyl, 2- (propylamino) ethyl, 3- (propylamino) propyl, isopropylaminomethyl, 2- (isopropylamino) ethyl, 3- (isopropylamino) propyl and the like]

ＮＨＲ^7B［式中、Ｒ^7Bは水素原子、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、アミノメチル、１−アミノエチル、２−アミノエチル、１−アミノプロピル、２−アミノプロピル、３−アミノプロピル、メチルアミノメチル、１−（メチルアミノ）エチル、２−（メチルアミノ）エチル、１−（メチルアミノ）プロピル、２−（メチルアミノ）プロピル、３−（メチルアミノ）プロピル、ジメチルアミノメチル、１−（ジメチルアミノ）エチル、２−（ジメチルアミノ）エチル、１−（ジメチルアミノ）プロピル、２−（ジメチルアミノ）プロピル、３−（ジメチルアミノ）プロピル、エチルアミノメチル、１−（エチルアミノ）エチル、２−（エチルアミノ）エチル、３−（エチルアミノ）プロピル、ジエチルアミノメチル、１−（ジエチルアミノ）エチル、２−（ジエチルアミノ）エチル、３−（ジエチルアミノ）プロピル、プロピルアミノメチル、２−（プロピルアミノ）エチル、３−（プロピルアミノ）プロピル、イソプロピルアミノメチル、２−（イソプロピルアミノ）エチル、３−（イソプロピルアミノ）プロピルなどを表す］、ＣＯＮＨＲ^9B［式中、Ｒ^9Bはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−ｎ−ブチル、３−ヒドロキシ−ｎ−ブチル、４−ヒドロキシ−ｎ−ブチル、２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル、２−ヒドロキシ−１−メチルエチル、アミノメチル、１−アミノエチル、２−アミノエチル、１−アミノプロピル、２−アミノプロピル、３−アミノプロピル、メチルアミノメチル、１−（メチルアミノ）エチル、２−（メチルアミノ）エチル、１−（メチルアミノ）プロピル、２−（メチルアミノ）プロピル、３−（メチルアミノ）プロピル、ジメチルアミノメチル、１−（ジメチルアミノ）エチル、２−（ジメチルアミノ）エチル、１−（ジメチルアミノ）プロピル、２−（ジメチルアミノ）プロピル、３−（ジメチルアミノ）プロピル、エチルアミノメチル、１−（エチルアミノ）エチル、２−（エチルアミノ）エチル、３−（エチルアミノ）プロピル、ジエチルアミノメチル、１−（ジエチルアミノ）エチル、２−（ジエチルアミノ）エチル、３−（ジエチルアミノ）プロピル、プロピルアミノメチル、２−（プロピルアミノ）エチル、３−（プロピルアミノ）プロピル、イソプロピルアミノメチル、２−（イソプロピルアミノ）エチル、３−（イソプロピルアミノ）プロピルなどを表す］などがあげられ、より好ましくはＮＨＳＯ₂Ｒ^6B（式中、Ｒ^6Bは前記と同義である）、ＣＯＮＨＲ^9B（式中、Ｒ^9Bは前記と同義である）などがあげられる。 NHR ^7B [wherein R ^7B is a hydrogen atom, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, aminomethyl, 1-aminoethyl, 2-aminoethyl, 1-aminopropyl, 2-aminopropyl, 3-amino. Propyl, methylaminomethyl, 1- (methylamino) ethyl, 2- (methylamino) ethyl, 1- (methylamino) propyl, 2- (methylamino) propyl, 3- (methylamino) propyl, dimethylaminomethyl, 1- (dimethylamino) ethyl, 2- (dimethylamino) ethyl, 1- (dimethylamino) propyl, 2- (dimethylamino) propyl, 3- (dimethylamino) propyl, ethylaminomethyl, 1- (ethylamino) Ethyl, 2- (ethylamino) ethyl, 3- (ethylamino) propyl, diethylaminomethyl, 1- (diethylamino) ethyl, 2- (diethylamino) ethyl, 3- (diethylamino) propyl, propylaminomethyl, 2- (propylamino) ethyl, 3- (propylamino) propyl, isopropylaminomethyl, 2- (isopropylamino) ) Represents ethyl, 3- (isopropylamino) propyl, etc.], CONHR ^9B [wherein R ^9B is methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, 2-hydroxyethyl, 2-hydroxypropyl, 3-hydroxypropyl. 2-hydroxy-n-butyl, 3-hydroxy-n-butyl, 4-hydroxy-n-butyl, 2-hydroxy-1- (hydroxymethyl) ethyl, 2-hydroxy-1-methylethyl, aminomethyl, 1 -Aminoethyl, 2-aminoethyl, 1-aminopropyl 2-aminopropyl, 3-aminopropyl, methylaminomethyl, 1- (methylamino) ethyl, 2- (methylamino) ethyl, 1- (methylamino) propyl, 2- (methylamino) propyl, 3- ( Methylamino) propyl, dimethylaminomethyl, 1- (dimethylamino) ethyl, 2- (dimethylamino) ethyl, 1- (dimethylamino) propyl, 2- (dimethylamino) propyl, 3- (dimethylamino) propyl, ethyl Aminomethyl, 1- (ethylamino) ethyl, 2- (ethylamino) ethyl, 3- (ethylamino) propyl, diethylaminomethyl, 1- (diethylamino) ethyl, 2- (diethylamino) ethyl, 3- (diethylamino) propyl , Propylaminomethyl, 2- (propylamino) ethyl, 3- (propyl Piruamino) propyl, isopropyl aminomethyl, 2- (isopropylamino) ethyl, 3- (isopropyl amino) propyl representing the like] and the like, more preferably in the NHSO ₂ R ^6B (wherein, R ^6B is as defined above And CONHR ^9B (wherein R ^9B has the same meaning as described above).

Ｒ⁵としては、好ましくはフェニルなどがあげられる。
ｎは、１または２であるのが好ましい。 R ⁵ is preferably phenyl or the like.
n is preferably 1 or 2.

さらに、化合物（Ｉ）または（ＩＩ）としては、上記で示した好ましい置換基がそれぞれ組み合わされた化合物がより好ましい。例えば、Ｒ¹が水素原子であり、Ｒ²がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどであるか、またはＲ¹とＲ²が一緒になってトリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレンなどを表し、Ｒ³がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどであり、Ｒ⁴がＮＨＳＯ₂Ｒ^6B（式中、Ｒ^6Bは前記と同義である）、ＮＨＲ^7B（式中、Ｒ^7Bは前記と同義である）、ＣＯＮＨＲ^9B（式中、Ｒ^9Bは前記と同義である）などであり、Ｒ⁵がフェニルであり、ｎが１または２である化合物が好ましく、Ｒ¹が水素原子であり、Ｒ²がメチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどであるか、またはＲ¹とＲ²が一緒になってトリメチレン、テトラメチレンなどを表し、Ｒ³がメチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルなどであり、Ｒ⁴がＮＨＳＯ₂Ｒ^6B（式中、Ｒ^6Bは前記と同義である）、ＣＯＮＨＲ^9B（式中、Ｒ^9Bは前記と同義である）などであり、Ｒ⁵がフェニルであり、ｎが１または２である化合物がより好ましく、Ｒ¹が水素原子であり、Ｒ²がｔｅｒｔ−ブチルなどであるか、またはＲ¹とＲ²が一緒になってトリメチレン、テトラメチレンなどを表し、Ｒ³がメチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルなどであり、Ｒ⁴がＮＨＳＯ₂Ｒ^6B（式中、Ｒ^6Bは前記と同義である）などであり、Ｒ⁵がフェニルであり、ｎが１または２である化合物がさらに好ましい。 Furthermore, as compound (I) or (II), a compound in which the above-mentioned preferred substituents are combined is more preferred. For example, R ¹ is a hydrogen atom and R ² is methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, or the like, or R ¹ and R ^{2 taken} together are trimethylene, Tetramethylene, pentamethylene, etc., R ³ is methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, etc., and R ⁴ is NHSO ₂ R ^6B (wherein R ^6B is NHR ^7B (wherein R ^7B is as defined above), CONHR ^9B (wherein R ^9B is as defined above), R ⁵ is phenyl, and n is A compound of 1 or 2 is preferred, R ¹ is a hydrogen atom, R ² is methyl, tert-butyl or the like, or R ¹ and R ² together represent trimethylene, tetramethylene, etc. ³ is methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, etc., R ⁴ is NHSO ₂ R ^6B (wherein R ^6B is as defined above), CONHR ^9B (wherein R ^9B is as defined above) And the like, R ⁵ is phenyl, and n is 1 or 2, more preferably, R ¹ is a hydrogen atom, R ² is tert-butyl or the like, or R ¹ and R ² are Together, it represents trimethylene, tetramethylene, etc., R ³ is methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, etc., R ⁴ is NHSO ₂ R ^6B (wherein R ^6B is as defined above), etc. More preferred are compounds wherein R ⁵ is phenyl and n is 1 or 2.

また、化合物（Ｉ）において、メタノールに溶解したときのナトリウムＤ線（波長：５８９．３ｎｍ）に対する２０℃における比旋光度が負の値を示す化合物が好ましい。
さらに、化合物（Ｉ）において、ｎが１の場合、Ｒ⁵が結合している不斉中心はＲ配置、ｎが２または３の場合、Ｒ⁵が結合している不斉中心がＳ配置であることが好ましい。 In addition, the compound (I) is preferably a compound in which the specific optical rotation at 20 ° C. with respect to the sodium D line (wavelength: 589.3 nm) when dissolved in methanol shows a negative value.
Further, in compound (I), when n is 1, the asymmetric center to which R ⁵ is bonded is the R configuration, and when n is 2 or 3, the asymmetric center to which R ⁵ is bonded is the S configuration. Preferably there is.

化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される塩は、例えば薬理学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩などを包含する。化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩などの有機酸塩などがあげられ、薬理学的に許容される金属塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩などがあげられ、薬理学的に許容されるアンモニウム塩としては、例えばアンモニウム、テトラメチルアンモニウムなどの塩があげられ、薬理学的に許容される有機アミン付加塩としては、例えばモルホリン、ピペリジンなどの付加塩があげられ、薬理学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、例えばリジン、グリシン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸などの付加塩があげられる。   The pharmacologically acceptable salt of compound (I) includes, for example, a pharmacologically acceptable acid addition salt, metal salt, ammonium salt, organic amine addition salt, amino acid addition salt and the like. Examples of the pharmacologically acceptable acid addition salt of compound (I) include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, and phosphate, acetate, maleate, fumarate, citrate, and the like. Examples of the pharmacologically acceptable metal salt include organic acid salts and the like, such as alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as magnesium salt and calcium salt, aluminum salt and zinc salt. Examples of pharmacologically acceptable ammonium salts include ammonium and tetramethylammonium salts. Examples of pharmacologically acceptable organic amine addition salts include morpholine and piperidine. Examples of pharmacologically acceptable amino acid addition salts include lysine, glycine, phenylalanine, aspartic acid, and glutamate. Addition salts, such as phosphate, and the like.

次に、化合物（Ｉ）および（ＩＩ）の製造方法について説明する。
製造法１
化合物（Ｉ）は、ＷＯ２００３／０５１８５４、ＷＯ２００４／０９２１４７、ＷＯ２００４／１１１０２４などに記載の方法により製造することができる。
製造法２
化合物（ＩＩ）は、ＷＯ２００３／０５１８５４、ＷＯ２００４／０９２１４７、ＷＯ２００４／１１１０２４などに記載の方法によって得られるラセミ体（Ｉａ）を例えば光学異性体分離カラム［例えばＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（ダイセル化学工業社製）など］を用いた分取高速液体クロマトグラフィーに付し、それぞれの立体異性体を分割することにより製造することができる。 Next, the manufacturing method of compound (I) and (II) is demonstrated.
Manufacturing method 1
Compound (I) can be produced by the method described in WO2003 / 051854, WO2004 / 092147, WO2004 / 111024, and the like.
Manufacturing method 2
Compound (II) is obtained by, for example, separating an optical isomer separation column [for example, CHIRALPAK AD (manufactured by Daicel Chemical Industries, Ltd.)] from a racemate (Ia) obtained by a method described in WO2003 / 051854, WO2004 / 092147, WO2004 / 111024, It can be produced by subjecting it to preparative high performance liquid chromatography using, and resolving each stereoisomer.

（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびｎそれぞれ前記と同義である）

(Wherein R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ and n are as defined above)

製造法３
化合物（ＩＩ）は、以下の工程に従い製造することもできる。

（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびｎそれぞれ前記と同義であり、Ｒ¹⁰は、１つの不斉中心を有する光学活性な置換基であり、例えば光学活性なＣ_1-10アルキル、光学活性なヒドロキシ置換Ｃ_1-10アルキル、光学活性なＣ_1-10アルコキシ置換Ｃ_1-10アルキル、光学活性なフェニル置換Ｃ_1-10アルキル、光学活性なナフチル置換Ｃ_1-10アルキルなどを表す。ここで、Ｃ_1-10アルキルおよびＣ_1-10アルコキシのＣ_1-10アルキル部分としては、例えば前記低級アルキルで例示した基があげられる） Production method 3
Compound (II) can also be produced according to the following steps.

(Wherein R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ and n are as defined above, and R ¹⁰ is an optically active substituent having one asymmetric center. C _1-10 alkyl, optically active hydroxy substituted C _1-10 alkyl, optically active C _1-10 alkoxy substituted C _1-10 alkyl, optically active phenyl substituted C _1-10 alkyl, optically active naphthyl substituted C _{1 -10} alkyl, etc. Here, examples of the C _1-10 alkyl moiety of C _1-10 alkyl and C _1-10 alkoxy include the groups exemplified for the lower alkyl)

ＷＯ２００３／０５１８５４、ＷＯ２００４／０９２１４７、ＷＯ２００４／１１１０２４などに記載の方法によって得られる化合物（Ａ；ラセミ体）を光学活性なアシル化剤［Ｒ¹⁰ＣＯＸ（式中、Ｒ¹⁰は前記と同義であり、Ｘは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などを表す）、（Ｒ¹⁰ＣＯ）₂Ｏ（式中、Ｒ¹⁰は前記と同義である）など；例えば（Ｒ）−（−）−２−フェニルプロピオニルクロリド、（Ｓ）−（＋）−２−フェニルプロピオニルクロリドなど］と、新実験化学講座、第１４巻、ｐ．１１４２（１９７８年）、丸善株式会社などに記載の方法に準じて反応させることにより化合物（Ｂ；ジアステレオ混合物）を得る（工程１）。次いで得られた化合物（Ｂ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶などに付すことによりそれぞれのジアステレオマーを分割し化合物（Ｃ；一方のジアステレオマー）を得る（工程２）。そして、得られた化合物（Ｃ）をＷＯ２００３／０５１８５４などに記載の方法に準じて化合物（Ｄ）へ変換し（工程３）、最後にＷＯ２００３／０５１８５４などに記載の方法に準じてアシル化を行うことにより（工程４）、化合物（ＩＩ）を製造することができる。 An optically active acylating agent [R ¹⁰ COX (wherein R ¹⁰ is as defined above), a compound (A; racemate) obtained by the method described in WO2003 / 051854, WO2004 / 092147, WO2004 / 111024, etc. X represents a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, etc.), (R ¹⁰ CO) ₂ O (wherein R ¹⁰ is as defined above), etc .; for example, (R)-(−)-2-phenylpropionyl Chloride, (S)-(+)-2-phenylpropionyl chloride, etc.], New Experimental Chemistry, Vol. 14, p. 1142 (1978), by reaction according to the method described in Maruzen Co., Ltd. to obtain a compound (B; diastereomer mixture) (step 1). Next, the obtained compound (B) is subjected to silica gel column chromatography, recrystallization and the like to divide each diastereomer to obtain a compound (C; one diastereomer) (step 2). Then, the obtained compound (C) is converted to the compound (D) according to the method described in WO2003 / 051854 (step 3), and finally acylation is performed according to the method described in WO2003 / 051854. (Step 4), compound (II) can be produced.

製造法４
化合物（ＩＩ）のうち、ｎが１でＲ⁴がＮＨＳＯ₂Ｒ⁶（式中、Ｒ⁶は前記と同義である）またはＮＨＲ⁷（式中、Ｒ⁷は前記と同義である）である化合物（ＩＩａ）は、以下の工程に従い製造することもできる。

（式中、Ｒ^4aはＮＨＳＯ₂Ｒ⁶（式中、Ｒ⁶は前記と同義である）またはＮＨＲ⁷（式中、Ｒ⁷は前記と同義である）を表し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁵はそれぞれ前記と同義である） Manufacturing method 4
Compound (II) wherein n is 1 and R ⁴ is NHSO ₂ R ⁶ (wherein R ⁶ is as defined above) or NHR ⁷ (wherein R ⁷ is as defined above) (IIa) can also be produced according to the following steps.

(Wherein R ^4a represents NHSO ₂ R ⁶ (wherein R ⁶ is as defined above) or NHR ⁷ (wherein R ⁷ is as defined above), R ¹ , R ² , R ³ and R ⁵ are as defined above)

ＷＯ２００３／０５１８５４、ＷＯ２００４／０９２１４７、ＷＯ２００４／１１１０２４などに記載の方法に準じて得られる化合物（Ｉｂ；ラセミ体）を光学異性体分離カラム［例えばＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（ダイセル化学工業社製）など］を用いた分取高速液体クロマトグラフィーに付すことにより化合物（Ｉｃ；一方のエナンチオマー）を得る（工程１）。次いで、得られた化合物（Ｉｃ）をＷＯ２００４／１１１０２４などに記載の方法に準じて化合物（Ｉｄ）へ変換した後（工程２）、化合物（Ｉｄ）をＷＯ２００４／１１１０２４などに記載の方法に準じて処理することにより（工程３）、化合物（ＩＩａ）を製造することができる。   An optical isomer separation column [for example, CHIRALPAK AD (manufactured by Daicel Chemical Industries, Ltd.)] was used for the compound (Ib; racemate) obtained according to the method described in WO2003 / 051854, WO2004 / 092147, WO2004 / 111024, etc. Compound (Ic; one enantiomer) is obtained by preparative high performance liquid chromatography (Step 1). Subsequently, the obtained compound (Ic) is converted to the compound (Id) according to the method described in WO2004 / 111024 (step 2), and then the compound (Id) is converted according to the method described in WO2004 / 111024. By treatment (step 3), compound (IIa) can be produced.

化合物（Ｉ）および（ＩＩ）の中には、位置異性体、幾何異性体、光学異性体、互変異性体などの立体異性体が存在し得るものもあるが、本発明の関節炎の治療および／または予防剤には、これらを含め、全ての可能な異性体およびそれらの混合物を使用することができる。
化合物（Ｉ）または（ＩＩ）の塩を取得したいとき、化合物（Ｉ）または（ＩＩ）が塩の形で得られるときはそのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られるときは、化合物（Ｉ）または（ＩＩ）を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加えることにより塩を形成させて単離、精製すればよい。 Some compounds (I) and (II) may have stereoisomers such as positional isomers, geometric isomers, optical isomers, tautomers, etc. For the prophylactic agent, all possible isomers and mixtures thereof can be used.
When it is desired to obtain a salt of compound (I) or (II), it can be purified as it is when compound (I) or (II) is obtained in the form of a salt. Isolation and purification may be performed by dissolving or suspending (I) or (II) in a suitable solvent and adding an acid or a base to form a salt.

また、化合物（Ｉ）および（ＩＩ）ならびにそれらの薬理学的に許容される塩は、水または各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これらの付加物も本発明の関節炎の治療および／または予防剤に使用することができる。
化合物（Ｉ）および（ＩＩ）の具体例を第１表および第２表に示す。ただし、本発明の関節炎の治療および／または予防剤に使用される化合物（Ｉ）および（ＩＩ）はこれらに限定されるものではない。 In addition, compounds (I) and (II) and their pharmacologically acceptable salts may exist in the form of adducts with water or various solvents, and these adducts are also present in the arthritis of the present invention. It can be used as a therapeutic and / or prophylactic agent.
Specific examples of compounds (I) and (II) are shown in Tables 1 and 2. However, the compounds (I) and (II) used for the therapeutic and / or prophylactic agent for arthritis of the present invention are not limited thereto.

次に、化合物（Ｉ）および（ＩＩ）の薬理作用について試験例により具体的に説明する。
試験例１：関節リウマチ患者由来のヒト滑膜細胞の増殖阻害
関節リウマチ患者由来のヒト滑膜細胞（東洋紡社より購入）を１０容量％（vol%）ウシ胎仔血清添加ＤＭＥＭ培地（培養液；インビトロジェン社より購入）中に懸濁し、１，０００個ずつ９６ウェルの培養プレートの各ウェルに播種した。２４時間培養後、各ウェルの培養液を除去し、各試験化合物が１μｍｏｌ／Ｌの濃度で添加された１０容量％（vol%）ウシ胎仔血清添加ＲＰＭＩ−１６４０培地（シグマ−アルドリッチ社より購入）をそれぞれ２００μＬずつ各ウェルに添加した。７２時間培養後、１ウェルあたり２０μＬのＷＳＴ−１試薬［Cell Proliferation Reagent WST-1（４−［３−（４−ヨードフェニル）−２−（４−ニトロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−１，３−ベンゼンジスルホン酸２ナトリウム塩）；Roche Diagnostics GmbH社製］を添加した。さらに２時間培養した後、４５０ｎｍ（リファレンス波長６２０ｎｍ）における吸光度を測定した。細胞増殖の阻害活性は以下の計算式（１）により求めた。 Next, the pharmacological action of the compounds (I) and (II) will be described in detail by test examples.
Test Example 1: Inhibition of proliferation of human synovial cells derived from patients with rheumatoid arthritis Human synovial cells derived from patients with rheumatoid arthritis (purchased from Toyobo Co., Ltd.) 10% by volume (vol%) fetal bovine serum-added DMEM medium (culture medium; Invitrogen) And 1,000 seeds were seeded in each well of a 96-well culture plate. After culturing for 24 hours, the culture solution in each well was removed, and RPMI-1640 medium supplemented with 10% by volume (vol%) fetal calf serum to which each test compound was added at a concentration of 1 μmol / L (purchased from Sigma-Aldrich) 200 μL each was added to each well. After culturing for 72 hours, 20 μL of WST-1 reagent per well [Cell Proliferation Reagent WST-1 (4- [3- (4-iodophenyl) -2- (4-nitrophenyl) -2H-tetrazol-5-yl] ] -1,3-benzenedisulfonic acid disodium salt); Roche Diagnostics GmbH] was added. After further culturing for 2 hours, the absorbance at 450 nm (reference wavelength 620 nm) was measured. The cell growth inhibitory activity was determined by the following calculation formula (1).

試験は各条件とも６例ずつ行い、平均値を求めた。化合物ａ、ｂ、ｄ、ｅ、ｈ、ｉ、ｌ、ｍ、ｎおよびｏは、関節リウマチ患者由来のヒト滑膜細胞の増殖に対し、１μｍｏｌ／Ｌの濃度で３５％以上の阻害活性を示した。
本試験によれば、化合物（Ｉ）および（ＩＩ）は、関節リウマチ患者由来のヒト滑膜細胞の増殖を抑制する。関節炎疾患などは滑膜の増殖を抑制することにより治療することが可能と考えられていることから（柏崎禎夫編 慢性関節リウマチ治療の考え方と実践 先端医学社（１９９７年））、化合物（Ｉ）および（ＩＩ）は、関節リウマチなどの関節炎を抑制すると考えられる。即ち、化合物（Ｉ）および（ＩＩ）は関節リウマチなどの関節炎の治療および／または予防剤として有用であると考えられる。 The test was performed 6 cases for each condition, and the average value was obtained. Compounds a, b, d, e, h, i, l, m, n, and o show an inhibitory activity of 35% or more at a concentration of 1 μmol / L on the proliferation of human synovial cells derived from rheumatoid arthritis patients. It was.
According to this study, compounds (I) and (II) inhibit the proliferation of human synovial cells from patients with rheumatoid arthritis. It is thought that arthritic diseases can be treated by suppressing the growth of synovial membranes (Ikuo Kashiwazaki, philosophy and practice of rheumatoid arthritis treatment, Advanced Medical Company (1997)), Compound (I) And (II) are thought to suppress arthritis such as rheumatoid arthritis. That is, it is considered that compounds (I) and (II) are useful as a therapeutic and / or prophylactic agent for arthritis such as rheumatoid arthritis.

試験例２：抗原特異的リンパ球の増殖阻害
ウシ軟骨由来ＩＩ型コラーゲン溶液（コラーゲン技術研修会社製）をフロイント完全アジュバント（ヤトロン社製）と氷冷下で混和してエマルジョンを形成させ、ＩＩ型コラーゲンの最終濃度が１．５ｍｇ／ｍＬとなるように調整した。これをＤＢＡ／１Ｊ系マウス（雄性、日本チャールズ・リバー社）の尾根部皮内に１００μＬ注射することにより該マウスを感作した。１週間後、鼠径部のリンパ節よりリンパ球を採取し、５０μｍｏｌ／Ｌのメルカプトエタノール（和光純薬工業より購入）と１０容量％（vol%）ウシ胎仔血清添加ＲＰＭＩ−１６４０培地（シグマ−アルドリッチ社より購入）中に懸濁し、５００，０００個ずつ９６ウェルの培養プレートの各ウェルに播種した。 Test Example 2: Inhibition of proliferation of antigen-specific lymphocytes A bovine cartilage-derived type II collagen solution (manufactured by Collagen Technology Training Company) was mixed with Freund's complete adjuvant (manufactured by Yatron) under ice-cooling to form an emulsion, and type II The final concentration of collagen was adjusted to 1.5 mg / mL. The mouse was sensitized by injecting 100 μL of this into the ridge skin of a DBA / 1J mouse (male, Charles River Japan). One week later, lymphocytes were collected from lymph nodes in the inguinal region and RPMI-1640 medium (Sigma-Aldrich) supplemented with 50 μmol / L mercaptoethanol (purchased from Wako Pure Chemical Industries) and 10% by volume (vol%) fetal calf serum. 500,000 pieces were seeded in each well of a 96-well culture plate.

次いで、各ウェルにウシ軟骨由来ＩＩ型コラーゲンを５０μｇ／ｍＬの濃度になるように添加し、さらに各試験化合物を１μｍｏｌ／Ｌの濃度になるように添加した
７２時間培養後、１ウェルあたり２０μＬのＷＳＴ−１試薬［Cell Proliferation Reagent WST-1（４−［３−（４−ヨードフェニル）−２−（４−ニトロフェニル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−１，３−ベンゼンジスルホン酸２ナトリウム塩）；Roche Diagnostics GmbH社製］を添加した。さらに３時間培養した後、培養液の４５０ｎｍ（リファレンス波長６２０ｎｍ）における吸光度を測定した。抗原特異的増殖の阻害活性は以下の計算式（２）により求めた。 Next, bovine cartilage-derived type II collagen was added to each well to a concentration of 50 μg / mL, and each test compound was added to a concentration of 1 μmol / L. After 72 hours of culture, 20 μL per well was added. WST-1 reagent [Cell Proliferation Reagent WST-1 (4- [3- (4-iodophenyl) -2- (4-nitrophenyl) -2H-tetrazol-5-yl] -1,3-benzenedisulfonic acid 2 Sodium salt); Roche Diagnostics GmbH] was added. After further culturing for 3 hours, the absorbance of the culture solution at 450 nm (reference wavelength: 620 nm) was measured. Antigen-specific proliferation inhibitory activity was determined by the following calculation formula (2).

試験は各条件とも６例ずつ行い、平均値を求めた。化合物ａ、ｂ、ｄ、ｅ、ｈ、ｉ、ｌ、ｍ、ｎおよびｏは、抗原特異的リンパ球の増殖に対し、１μｍｏｌ／Ｌの濃度で７５％以上の阻害活性を示した。
本試験により、化合物（Ｉ）および（ＩＩ）は、抗原特異的リンパ球の増殖を阻害する、即ちＴ細胞の増殖や活性化を抑制すると考えられる。関節炎疾患などではＴ細胞の増殖を抑制する薬剤が治療に使われていることから（柏崎禎夫編 慢性関節リウマチ治療の考え方と実践 先端医学社（１９９７年））、化合物（Ｉ）および（ＩＩ）は、関節リウマチなどの関節炎を抑制すると考えられる。即ち、化合物（Ｉ）および（ＩＩ）は関節リウマチなどの関節炎の治療および／または予防剤として有用であると考えられる。 The test was performed 6 cases for each condition, and the average value was obtained. Compounds a, b, d, e, h, i, l, m, n, and o showed an inhibitory activity of 75% or more at a concentration of 1 μmol / L on the proliferation of antigen-specific lymphocytes.
From this test, it is considered that compounds (I) and (II) inhibit the proliferation of antigen-specific lymphocytes, that is, suppress the proliferation and activation of T cells. Since drugs that suppress T cell proliferation are used in the treatment of arthritis diseases (Tatsuo Kashiwazaki, the idea and practice of treatment of rheumatoid arthritis, Advanced Medical Company (1997)), compounds (I) and (II) Is considered to suppress arthritis such as rheumatoid arthritis. That is, it is considered that compounds (I) and (II) are useful as a therapeutic and / or prophylactic agent for arthritis such as rheumatoid arthritis.

さらに、関節リウマチに類似した病態を示す各種モデル動物を用いることにより、化合物（Ｉ）および（ＩＩ）が関節リウマチなどの関節炎の治療および／または予防剤として有用であることを確認することもできる。関節リウマチに類似した病態を示すモデル動物としては、例えば主として足関節に関節炎が自然発症するＭＲＬ−ｌｐｒ／ｌｐｒマウス（ジャーナル・オブ・エクスペリメンタル・メディシン（Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．）、１５５巻、ｐ．１６９０（１９８２年））、結核死菌を免疫して誘導されるラット・アジュバント関節炎モデル（アースライティス＆リューマティズム（Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．）、５巻、ｐ．６５４（１９６２年）；セル・イムノロジー（Ｃｅｌｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ．）、７５巻、ｐ．２７１（１９８３年）；ザ・ジャーナル・オブ・リューマトロジー（Ｊ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．）、２６巻、ｐ．１２２５（１９９９年））、関節に多いＩＩ型コラーゲンをアジュバントとともに免疫して発症させるマウス・コラーゲン関節炎モデル（アニュアル・レビュー・オブ・イムノロジー（Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．）、２巻、ｐ．１９９（１９８４年）；ジャパニーズ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）、７０巻、ｐ．１６９（１９９６年））などがあげられる。   Furthermore, it is also possible to confirm that the compounds (I) and (II) are useful as a therapeutic and / or preventive agent for arthritis such as rheumatoid arthritis by using various model animals showing pathological conditions similar to rheumatoid arthritis. . As a model animal showing a pathological condition similar to rheumatoid arthritis, for example, MRL-lpr / lpr mouse (Journal of Experimental Medicine (J. Exp. Med.), Vol. , P. 1690 (1982)), rat adjuvant arthritis model induced by immunization with tuberculosis-killed bacteria (Arthritis Rheum.), 5, p. 654 (1962);・ Immunology (Cell Immunol.), 75, p.271 (1983); The Journal of Rheumatology (26), p.1225 (1999)), II in joints Immunized with type I collagen with adjuvant Collagen Arthritis Model (Annual Review of Immunology (Annu. Rev. Immunol.), Volume 2, p. 199 (1984); Japanese Journal of Pharmacology (Vol. 70), Volume 70 , P.169 (1996)).

化合物（Ｉ）もしくは（ＩＩ）またはその薬理学的に許容される塩は、そのまま単独で投与することも可能であるが、通常各種の医薬製剤として提供するのが望ましい。また、それら医薬製剤は、動物または人に使用されるものである。
本発明に係わる医薬製剤は、活性成分として化合物（Ｉ）もしくは（ＩＩ）またはその薬理学的に許容される塩を単独で、あるいは任意の他の医薬成分との混合物として含有することができる。また、それら医薬製剤は、活性成分を薬理学的に許容される一種またはそれ以上の担体と一緒に混合し、製剤学の技術分野においてよく知られている任意の方法により製造される。 Compound (I) or (II) or a pharmacologically acceptable salt thereof can be administered alone as it is, but it is usually desirable to provide them as various pharmaceutical preparations. These pharmaceutical preparations are used for animals or humans.
The pharmaceutical preparation according to the present invention can contain the compound (I) or (II) or a pharmacologically acceptable salt thereof alone or as a mixture with any other pharmaceutical ingredient as an active ingredient. These pharmaceutical preparations are produced by any method well known in the technical field of pharmaceutics by mixing the active ingredient together with one or more pharmaceutically acceptable carriers.

投与経路としては、治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましく、経口または、例えば静脈内などの非経口をあげることができる。
投与形態としては、例えば錠剤、注射剤などがあげられる。
経口投与に適当な、例えば錠剤などは、乳糖、マンニトールなどの賦形剤、澱粉などの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロースなどの結合剤、脂肪酸エステルなどの界面活性剤、グリセリンなどの可塑剤などを用いて製造できる。 As the administration route, it is desirable to use one that is most effective in the treatment, and examples thereof include oral administration and parenteral administration such as intravenous administration.
Examples of the dosage form include tablets and injections.
Suitable for oral administration, such as tablets, excipients such as lactose and mannitol, disintegrants such as starch, lubricants such as magnesium stearate, binders such as hydroxypropylcellulose, surfactants such as fatty acid esters It can be produced using a plasticizer such as glycerin.

非経口投与に適当な製剤は、好ましくは受容者の血液と等張である活性化合物を含む滅菌水性剤からなる。例えば、注射剤の場合は、塩溶液、ブドウ糖溶液または塩水とブドウ糖溶液の混合物からなる担体などを用いて注射用の溶液を調製する。
また、これら非経口剤においても、経口剤で例示した賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、界面活性剤、可塑剤および希釈剤、防腐剤、フレーバー類などから選択される１種もしくはそれ以上の補助成分を添加することもできる。 Formulations suitable for parenteral administration preferably comprise a sterile aqueous solution containing the active compound that is isotonic with the blood of the recipient. For example, in the case of an injection, a solution for injection is prepared using a carrier comprising a salt solution, a glucose solution, or a mixture of salt water and a glucose solution.
Also in these parenteral agents, one kind selected from excipients, disintegrating agents, lubricants, binders, surfactants, plasticizers and diluents, preservatives, flavors and the like exemplified in the oral preparations. Or more auxiliary components can be added.

化合物（Ｉ）もしくは（ＩＩ）またはその薬理学的に許容される塩は、上記の目的で用いる場合、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。投与量および投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度などにより異なるが、通常経口の場合、成人１人あたり、１回につき０．０１〜１０００ｍｇ、好ましくは０．０５〜５００ｍｇの範囲で、１日１回ないし数回、または数日〜１または２週間間隔で１回投与する。静脈内投与などの非経口投与の場合、通常成人１人当り０．００１〜１０００ｍｇ、好ましくは０．０１〜３００ｍｇを１日１回ないし数回、または数日間隔もしくは１〜３週間間隔で１回投与する。また、投与方法としては、急速静注、１日１〜２４時間の範囲での静脈内持続投与などがあげられる。しかしながら、これら投与量および投与回数に関しては、前述の種々の条件により変動する。   Compound (I) or (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is usually administered systemically or locally in an oral or parenteral form when used for the above purpose. The dose and frequency of administration vary depending on the administration form, patient age, body weight, nature or severity of symptoms to be treated, etc., but usually oral, 0.01 to 1000 mg per adult, The dose is preferably in the range of 0.05 to 500 mg once to several times a day, or once every several days to 1 or 2 weeks. In the case of parenteral administration such as intravenous administration, it is usually 0.001 to 1000 mg, preferably 0.01 to 300 mg per adult, once to several times a day, or at intervals of several days or 1 to 3 weeks. Dosage once. Examples of the administration method include rapid intravenous injection and intravenous continuous administration in the range of 1 to 24 hours per day. However, the dose and the number of doses vary depending on the various conditions described above.

以下に、実施例および参考例により、本発明を詳細に説明する。
参考例で用いられるプロトン核磁気共鳴スペクトル（¹H NMR）は、270 MHzまたは300 MHzで測定されたものであり、化合物および測定条件によって交換性プロトンが明瞭には観測されないことがある。なお、シグナルの多重度の表記としては通常用いられるものを用いるが、brとは見かけ上幅広いシグナルであることを表す。 Hereinafter, the present invention will be described in detail with reference to Examples and Reference Examples.
Proton nuclear magnetic resonance spectra ( ¹ H NMR) used in Reference Examples are those measured at 270 MHz or 300 MHz, and exchangeable protons may not be clearly observed depending on the compound and measurement conditions. In addition, although what is used normally is used as description of the multiplicity of a signal, br represents that it is an apparent wide signal.

錠剤（化合物３）
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物３、４０ｇ、乳糖２８６．８ｇおよび馬鈴薯澱粉６０ｇを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの１０％水溶液１２０ｇを加える。得られた混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム１．２ｇを加えて混合し、径８ｍｍの杵をもった打錠機（菊水社製ＲＴ−１５型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり活性成分２０ｍｇを含有する）を得る。
処方 化合物３ ２０ ｍｇ
乳糖 １４３．４ ｍｇ
馬鈴薯澱粉 ３０ ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ６ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．６ ｍｇ
２００ ｍｇ Tablet (Compound 3)
A tablet having the following composition is prepared by a conventional method. Compound 3, 40 g, lactose 286.8 g and potato starch 60 g are mixed, and 10% aqueous solution of hydroxypropylcellulose 120 g is added thereto. The obtained mixture is kneaded by a conventional method, granulated and dried, and then sized to obtain granules for tableting. To this was added 1.2 g of magnesium stearate, mixed, and tableted with a tableting machine (RT-15 model, manufactured by Kikusui Co., Ltd.) having a 8 mm diameter punch to contain tablets (containing 20 mg of active ingredient per tablet). To get).
Formulation Compound 3 20 mg
Lactose 143.4 mg
Potato starch 30 mg
Hydroxypropylcellulose 6 mg
Magnesium stearate 0.6 mg
200 mg

錠剤（化合物４）
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物４、４０ｇ、乳糖２８６．８ｇおよび馬鈴薯澱粉６０ｇを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの１０％水溶液１２０ｇを加える。得られた混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム１．２ｇを加えて混合し、径８ｍｍの杵をもった打錠機（菊水社製ＲＴ−１５型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり活性成分２０ｍｇを含有する）を得る。
処方 化合物４ ２０ ｍｇ
乳糖 １４３．４ ｍｇ
馬鈴薯澱粉 ３０ ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ６ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．６ ｍｇ
２００ ｍｇ Tablet (compound 4)
A tablet having the following composition is prepared by a conventional method. Compound 4, 40 g, lactose 286.8 g and potato starch 60 g are mixed, and 10% aqueous solution of hydroxypropylcellulose 120 g is added thereto. The obtained mixture is kneaded by a conventional method, granulated and dried, and then sized to obtain granules for tableting. To this was added 1.2 g of magnesium stearate, mixed, and tableted with a tableting machine (RT-15 model, manufactured by Kikusui Co., Ltd.) having a 8 mm diameter punch to contain tablets (containing 20 mg of active ingredient per tablet). To get).
Formulation Compound 4 20 mg
Lactose 143.4 mg
Potato starch 30 mg
Hydroxypropylcellulose 6 mg
Magnesium stearate 0.6 mg
200 mg

錠剤（化合物７）
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物７、４０ｇ、乳糖２８６．８ｇおよび馬鈴薯澱粉６０ｇを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの１０％水溶液１２０ｇを加える。得られた混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム１．２ｇを加えて混合し、径８ｍｍの杵をもった打錠機（菊水社製ＲＴ−１５型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり活性成分２０ｍｇを含有する）を得る。
処方 化合物７ ２０ ｍｇ
乳糖 １４３．４ ｍｇ
馬鈴薯澱粉 ３０ ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ６ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．６ ｍｇ
２００ ｍｇ Tablet (Compound 7)
A tablet having the following composition is prepared by a conventional method. Compound 7, 40 g, lactose 286.8 g and potato starch 60 g are mixed, and 10% aqueous solution of hydroxypropylcellulose 120 g is added thereto. The obtained mixture is kneaded by a conventional method, granulated and dried, and then sized to obtain granules for tableting. To this was added 1.2 g of magnesium stearate, mixed, and tableted with a tableting machine (RT-15 model, manufactured by Kikusui Co., Ltd.) having a 8 mm diameter punch to contain tablets (containing 20 mg of active ingredient per tablet). To get).
Formulation Compound 7 20 mg
Lactose 143.4 mg
Potato starch 30 mg
Hydroxypropylcellulose 6 mg
Magnesium stearate 0.6 mg
200 mg

注射剤（化合物３）
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。化合物３、１ｇおよびＤ−マンニトール５ｇを注射用蒸留水に添加して混合し、さらに塩酸および水酸化ナトリウム水溶液を添加してｐＨを７に調整した後、注射用蒸留水で全量を１０００ｍＬとする。得られた混合液をガラスバイアルに２ｍＬずつ無菌的に充填して、注射剤（１バイアルあたり活性成分２ｍｇを含有する）を得る。
処方 化合物３ ２ ｍｇ
Ｄ−マンニトール １０ ｍｇ
塩酸 適量
水酸化ナトリウム水溶液 適量
注射用蒸留水 適量
２．００ ｍＬ Injection (compound 3)
An injection having the following composition is prepared by a conventional method. Compound 3, 1 g and 5 g of D-mannitol are added to and mixed with distilled water for injection. Further, hydrochloric acid and sodium hydroxide aqueous solution are added to adjust the pH to 7, and then the total volume is made up to 1000 mL with distilled water for injection. . The obtained mixed solution is aseptically filled into glass vials by 2 mL to obtain an injection (containing 2 mg of active ingredient per vial).
Formulation Compound 3 2 mg
D-mannitol 10 mg
Hydrochloric acid appropriate amount Sodium hydroxide aqueous solution appropriate amount
Distilled water for injection
2.00 mL

注射剤（化合物９）
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。化合物９、１ｇおよびＤ−マンニトール５ｇを注射用蒸留水に添加して混合し、さらに塩酸および水酸化ナトリウム水溶液を添加してｐＨを７に調整した後、注射用蒸留水で全量を１０００ｍＬとする。得られた混合液をガラスバイアルに２ｍＬずつ無菌的に充填して、注射剤（１バイアルあたり活性成分２ｍｇを含有する）を得る。
処方 化合物９ ２ ｍｇ
Ｄ−マンニトール １０ ｍｇ
塩酸 適量
水酸化ナトリウム水溶液 適量
注射用蒸留水 適量
２．００ ｍＬ Injection (Compound 9)
An injection having the following composition is prepared by a conventional method. Compound 9, 1 g and 5 g of D-mannitol are added to and mixed with distilled water for injection. Further, hydrochloric acid and sodium hydroxide aqueous solution are added to adjust the pH to 7, and then the total volume is made up to 1000 mL with distilled water for injection. . The obtained mixed solution is aseptically filled into glass vials by 2 mL to obtain an injection (containing 2 mg of active ingredient per vial).
Formulation Compound 9 2 mg
D-mannitol 10 mg
Hydrochloric acid appropriate amount Sodium hydroxide aqueous solution appropriate amount
Distilled water for injection
2.00 mL

注射剤（化合物１２）
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。化合物１２、１ｇおよびＤ−マンニトール５ｇを注射用蒸留水に添加して混合し、さらに塩酸および水酸化ナトリウム水溶液を添加してｐＨを７に調整した後、注射用蒸留水で全量を１０００ｍＬとする。得られた混合液をガラスバイアルに２ｍＬずつ無菌的に充填して、注射剤（１バイアルあたり活性成分２ｍｇを含有する）を得る。
処方 化合物１２ ２ ｍｇ
Ｄ−マンニトール １０ ｍｇ
塩酸 適量
水酸化ナトリウム水溶液 適量
注射用蒸留水 適量
２．００ ｍＬ Injection (Compound 12)
An injection having the following composition is prepared by a conventional method. Compound 12, 1 g, and 5 g of D-mannitol are added to and mixed with distilled water for injection. Further, hydrochloric acid and sodium hydroxide aqueous solution are added to adjust the pH to 7, and then the total volume is made up to 1000 mL with distilled water for injection. . The obtained mixed solution is aseptically filled into glass vials by 2 mL to obtain an injection (containing 2 mg of active ingredient per vial).
Formulation Compound 12 2 mg
D-mannitol 10 mg
Hydrochloric acid appropriate amount Sodium hydroxide aqueous solution appropriate amount
Distilled water for injection
2.00 mL

錠剤（化合物ａ）
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物ａ、４０ｇ、乳糖２８６．８ｇおよび馬鈴薯澱粉６０ｇを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの１０％水溶液１２０ｇを加える。得られた混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム１．２ｇを加えて混合し、径８ｍｍの杵をもった打錠機（菊水社製ＲＴ−１５型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり活性成分２０ｍｇを含有する）を得る。
処方 化合物ａ ２０ ｍｇ
乳糖 １４３．４ ｍｇ
馬鈴薯澱粉 ３０ ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ６ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．６ ｍｇ
２００ ｍｇ Tablet (compound a)
A tablet having the following composition is prepared by a conventional method. Compound a (40 g), lactose (286.8 g) and potato starch (60 g) are mixed, and 10% aqueous solution of hydroxypropylcellulose (120 g) is added thereto. The obtained mixture is kneaded by a conventional method, granulated and dried, and then sized to obtain granules for tableting. To this was added 1.2 g of magnesium stearate, mixed, and tableted with a tableting machine (RT-15 model, manufactured by Kikusui Co., Ltd.) having a 8 mm diameter punch to contain tablets (containing 20 mg of active ingredient per tablet). To get).
Formulation Compound a 20 mg
Lactose 143.4 mg
Potato starch 30 mg
Hydroxypropylcellulose 6 mg
Magnesium stearate 0.6 mg
200 mg

錠剤（化合物ｄ）
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物ｄ、４０ｇ、乳糖２８６．８ｇおよび馬鈴薯澱粉６０ｇを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの１０％水溶液１２０ｇを加える。得られた混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム１．２ｇを加えて混合し、径８ｍｍの杵をもった打錠機（菊水社製ＲＴ−１５型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり活性成分２０ｍｇを含有する）を得る。
処方 化合物ｄ ２０ ｍｇ
乳糖 １４３．４ ｍｇ
馬鈴薯澱粉 ３０ ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ６ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．６ ｍｇ
２００ ｍｇ Tablet (Compound d)
A tablet having the following composition is prepared by a conventional method. Compound d (40 g), lactose (286.8 g) and potato starch (60 g) are mixed, and 10% aqueous solution of hydroxypropylcellulose (120 g) is added thereto. The obtained mixture is kneaded by a conventional method, granulated and dried, and then sized to obtain granules for tableting. To this was added 1.2 g of magnesium stearate, mixed, and tableted with a tableting machine (RT-15 model, manufactured by Kikusui Co., Ltd.) having a 8 mm diameter punch to contain tablets (containing 20 mg of active ingredient per tablet). To get).
Formulation Compound d 20 mg
Lactose 143.4 mg
Potato starch 30 mg
Hydroxypropylcellulose 6 mg
Magnesium stearate 0.6 mg
200 mg

錠剤（化合物ｅ）
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物ｅ、４０ｇ、乳糖２８６．８ｇおよび馬鈴薯澱粉６０ｇを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの１０％水溶液１２０ｇを加える。得られた混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム１．２ｇを加えて混合し、径８ｍｍの杵をもった打錠機（菊水社製ＲＴ−１５型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり活性成分２０ｍｇを含有する）を得る。
処方 化合物ｅ ２０ ｍｇ
乳糖 １４３．４ ｍｇ
馬鈴薯澱粉 ３０ ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ６ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．６ ｍｇ
２００ ｍｇ Tablet (Compound e)
A tablet having the following composition is prepared by a conventional method. Compound e (40 g), lactose (286.8 g) and potato starch (60 g) are mixed, and 10% aqueous solution of hydroxypropylcellulose (120 g) is added thereto. The obtained mixture is kneaded by a conventional method, granulated and dried, and then sized to obtain granules for tableting. To this was added 1.2 g of magnesium stearate, mixed, and tableted with a tableting machine (RT-15 model, manufactured by Kikusui Co., Ltd.) having a 8 mm diameter punch to contain tablets (containing 20 mg of active ingredient per tablet). To get).
Formulation Compound e 20 mg
Lactose 143.4 mg
Potato starch 30 mg
Hydroxypropylcellulose 6 mg
Magnesium stearate 0.6 mg
200 mg

錠剤（化合物ｌ）
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物ｌ、４０ｇ、乳糖２８６．８ｇおよび馬鈴薯澱粉６０ｇを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの１０％水溶液１２０ｇを加える。得られた混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム１．２ｇを加えて混合し、径８ｍｍの杵をもった打錠機（菊水社製ＲＴ−１５型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり活性成分２０ｍｇを含有する）を得る。
処方 化合物ｌ ２０ ｍｇ
乳糖 １４３．４ ｍｇ
馬鈴薯澱粉 ３０ ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ６ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．６ ｍｇ
２００ ｍｇ Tablet (Compound 1)
A tablet having the following composition is prepared by a conventional method. Compound l (40 g), lactose (286.8 g) and potato starch (60 g) are mixed, and 10% aqueous solution of hydroxypropylcellulose (120 g) is added thereto. The obtained mixture is kneaded by a conventional method, granulated and dried, and then sized to obtain granules for tableting. To this was added 1.2 g of magnesium stearate, mixed, and tableted with a tableting machine (RT-15 model, manufactured by Kikusui Co., Ltd.) having a 8 mm diameter punch to contain tablets (containing 20 mg of active ingredient per tablet). To get).
Formulation Compound l 20 mg
Lactose 143.4 mg
Potato starch 30 mg
Hydroxypropylcellulose 6 mg
Magnesium stearate 0.6 mg
200 mg

錠剤（化合物ｍ）
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物ｍ、４０ｇ、乳糖２８６．８ｇおよび馬鈴薯澱粉６０ｇを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの１０％水溶液１２０ｇを加える。得られた混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム１．２ｇを加えて混合し、径８ｍｍの杵をもった打錠機（菊水社製ＲＴ−１５型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり活性成分２０ｍｇを含有する）を得る。
処方 化合物ｍ ２０ ｍｇ
乳糖 １４３．４ ｍｇ
馬鈴薯澱粉 ３０ ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ６ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．６ ｍｇ
２００ ｍｇ Tablet (compound m)
A tablet having the following composition is prepared by a conventional method. Compound m (40 g), lactose (286.8 g) and potato starch (60 g) are mixed, and 10% aqueous solution of hydroxypropylcellulose (120 g) is added thereto. The obtained mixture is kneaded by a conventional method, granulated and dried, and then sized to obtain granules for tableting. To this was added 1.2 g of magnesium stearate, mixed, and tableted with a tableting machine (RT-15 model, manufactured by Kikusui Co., Ltd.) having a 8 mm diameter punch to contain tablets (containing 20 mg of active ingredient per tablet). To get).
Formulation Compound m 20 mg
Lactose 143.4 mg
Potato starch 30 mg
Hydroxypropylcellulose 6 mg
Magnesium stearate 0.6 mg
200 mg

注射剤（化合物ａ）
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。化合物ａ、１ｇおよびＤ−マンニトール５ｇを注射用蒸留水に添加して混合し、さらに塩酸および水酸化ナトリウム水溶液を添加してｐＨを７に調整した後、注射用蒸留水で全量を１０００ｍＬとする。得られた混合液をガラスバイアルに２ｍＬずつ無菌的に充填して、注射剤（１バイアルあたり活性成分２ｍｇを含有する）を得る。
処方 化合物ａ ２ ｍｇ
Ｄ−マンニトール １０ ｍｇ
塩酸 適量
水酸化ナトリウム水溶液 適量
注射用蒸留水 適量
２．００ ｍＬ Injection (compound a)
An injection having the following composition is prepared by a conventional method. Compound a, 1 g and D-mannitol 5 g are added to and mixed with distilled water for injection, and further adjusted to pH 7 by adding hydrochloric acid and an aqueous sodium hydroxide solution, and the total volume is made up to 1000 mL with distilled water for injection. . The obtained mixed solution is aseptically filled into glass vials by 2 mL to obtain an injection (containing 2 mg of active ingredient per vial).
Formulation Compound a 2 mg
D-mannitol 10 mg
Hydrochloric acid appropriate amount Sodium hydroxide aqueous solution appropriate amount
Distilled water for injection
2.00 mL

注射剤（化合物ｌ）
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。化合物ｌ、１ｇおよびＤ−マンニトール５ｇを注射用蒸留水に添加して混合し、さらに塩酸および水酸化ナトリウム水溶液を添加してｐＨを７に調整した後、注射用蒸留水で全量を１０００ｍＬとする。得られた混合液をガラスバイアルに２ｍＬずつ無菌的に充填して、注射剤（１バイアルあたり活性成分２ｍｇを含有する）を得る。
処方 化合物ｌ ２ ｍｇ
Ｄ−マンニトール １０ ｍｇ
塩酸 適量
水酸化ナトリウム水溶液 適量
注射用蒸留水 適量
２．００ ｍＬ Injection (compound l)
An injection having the following composition is prepared by a conventional method. Compound l, 1 g, and 5 g of D-mannitol are added to and mixed with distilled water for injection. Further, hydrochloric acid and sodium hydroxide aqueous solution are added to adjust the pH to 7, and then the total volume is made up to 1000 mL with distilled water for injection. . The obtained mixed solution is aseptically filled into glass vials by 2 mL to obtain an injection (containing 2 mg of active ingredient per vial).
Formulation Compound l 2 mg
D-mannitol 10 mg
Hydrochloric acid appropriate amount Sodium hydroxide aqueous solution appropriate amount
Distilled water for injection
2.00 mL

注射剤（化合物ｍ）
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。化合物ｍ、１ｇおよびＤ−マンニトール５ｇを注射用蒸留水に添加して混合し、さらに塩酸および水酸化ナトリウム水溶液を添加してｐＨを７に調整した後、注射用蒸留水で全量を１０００ｍＬとする。得られた混合液をガラスバイアルに２ｍＬずつ無菌的に充填して、注射剤（１バイアルあたり活性成分２ｍｇを含有する）を得る。
処方 化合物ｍ ２ ｍｇ
Ｄ−マンニトール １０ ｍｇ
塩酸 適量
水酸化ナトリウム水溶液 適量
注射用蒸留水 適量
２．００ ｍＬ Injection (compound m)
An injection having the following composition is prepared by a conventional method. Compound m, 1 g and D-mannitol 5 g are added to and mixed with distilled water for injection, and further adjusted to pH 7 by adding hydrochloric acid and aqueous sodium hydroxide solution, and the total volume is made up to 1000 mL with distilled water for injection. . The obtained mixed solution is aseptically filled into glass vials by 2 mL to obtain an injection (containing 2 mg of active ingredient per vial).
Formulation Compound m 2 mg
D-mannitol 10 mg
Hydrochloric acid appropriate amount Sodium hydroxide aqueous solution appropriate amount
Distilled water for injection
2.00 mL

参考例１〜１３（化合物１〜１３）
化合物１〜１３は、それぞれＷＯ２００３／０５１８５４またはＷＯ２００４／１１１０２４に記載の方法に従って合成した。 Reference Examples 1 to 13 (Compounds 1 to 13)
Compounds 1 to 13 were synthesized according to the methods described in WO2003 / 051854 or WO2004 / 111024, respectively.

参考例１４
化合物ａ：（−）−Ｎ−［４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−（２−メタンスルホニルアミノエチル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド
工程１：（Ｓ）−（＋）−２−フェニルプロピオン酸（4.88 g, 32.5 mmol）をジクロロメタン（20 mL）に溶解し、塩化チオニル（30 mL）を加え、室温で4時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮した後、得られた残渣をジクロロメタン(10 mL)に溶解した（ジクロロメタン溶液）。次いで、ＷＯ２００３／０５１８５４に記載の方法に従って得られたＮ−｛２−［５−アミノ−３−（２，２−ジメチルプロピオニル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］エチル｝メタンスルホンアミド（4.93 g, 12.8 mmol）をジクロロメタン（15 mL）およびピリジン（3.1 mL）に溶解し、上記のジクロロメタン溶液を加えた。混合物を室温で1.5時間撹拌した後、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を1 mol/L塩酸、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣にクロロホルム（50 mL）およびジイソプロピルエーテル（10 mL）を加え撹拌し、析出した粉末を濾取した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／アセトン／ｎ−へキサン／酢酸エチル＝9／1／1／1、9／1／6.5／3.5、9／1／7／3、次いで9／1／5／5）で繰り返し精製し、先に溶出する画分としてＮ−［４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−（２−メタンスルホニルアミノエチル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２−フェニルプロパンアミドの一方のジアステレオマー（2.48 g, 38%）、および後で溶出する画分としてＮ−［４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−（２−メタンスルホニルアミノエチル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２−フェニルプロパンアミドのもう一方のジアステレオマー（2.80 g, 43%）を得た。 Reference Example 14
Compound a: (-)-N- [4- (2,2-dimethylpropionyl) -5- (2-methanesulfonylaminoethyl) -5-phenyl-4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazole- 2-yl] -2,2-dimethylpropanamide Step 1: (S)-(+)-2-phenylpropionic acid (4.88 g, 32.5 mmol) was dissolved in dichloromethane (20 mL) and thionyl chloride (30 mL) ) And stirred at room temperature for 4 hours. After the mixture was concentrated under reduced pressure, the obtained residue was dissolved in dichloromethane (10 mL) (dichloromethane solution). Next, N- {2- [5-amino-3- (2,2-dimethylpropionyl) -2-phenyl-2,3-dihydro-1,3,4-obtained according to the method described in WO2003 / 051854 Thiadiazol-2-yl] ethyl} methanesulfonamide (4.93 g, 12.8 mmol) was dissolved in dichloromethane (15 mL) and pyridine (3.1 mL), and the above dichloromethane solution was added. The mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours, water was added, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with 1 mol / L hydrochloric acid, water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Chloroform (50 mL) and diisopropyl ether (10 mL) were added to the residue and stirred. The precipitated powder was collected by filtration and then subjected to silica gel column chromatography (chloroform / acetone / n-hexane / ethyl acetate = 9/1/1). / 1, 9/1 / 6.5 / 3.5, 9/1/7/3, then 9/1/5/5), and N- [4- (2,2- One diastereomer of (dimethylpropionyl) -5- (2-methanesulfonylaminoethyl) -5-phenyl-4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazol-2-yl] -2-phenylpropanamide ( 2.48 g, 38%), and N- [4- (2,2-dimethylpropionyl) -5- (2-methanesulfonylaminoethyl) -5-phenyl-4,5-dihydro- as the later eluting fraction 1,3,4-Chia Asia It was obtained Lumpur-2-yl] -2-phenyl-propanamide other diastereomer (2.80 g, 43%).

先に溶出するＮ−［４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−（２−メタンスルホニルアミノエチル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２−フェニルプロパンアミドの一方のジアステレオマー：¹H NMR (270 MHz, CDCl₃)δ(ppm): 1.26 (s, 9H), 1.53 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 2.60 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 3.20 (m, 1H), 3.36 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.67 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.45 (br t, 1H), 7.20-7.49 (m, 10H), 7.75 (s, 1H).
APCI-MS m/z: 515 (M−H)^-. N- [4- (2,2-dimethylpropionyl) -5- (2-methanesulfonylaminoethyl) -5-phenyl-4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazol-2-yl eluting first ] One diastereomer of 2-phenylpropanamide: ¹ H NMR (270 MHz, CDCl ₃ ) δ (ppm): 1.26 (s, 9H), 1.53 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 2.60 ( m, 1H), 2.93 (s, 3H), 3.20 (m, 1H), 3.36 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.67 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.45 (br t, 1H), 7.20-7.49 (m, 10H), 7.75 (s, 1H).
APCI-MS m / z: 515 (M−H) ^- .

後で溶出するＮ−［４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−（２−メタンスルホニルアミノエチル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２−フェニルプロパンアミドのもう一方のジアステレオマー：¹H NMR (270 MHz, CDCl₃)δ(ppm): 1.25 (s, 9H), 1.51 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 2.56 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 3.23 (m, 1H), 3.37 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.63 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.67 (br t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.17-7.52 (m, 10H), 7.99 (s, 1H).
APCI-MS m/z: 515 (M−H)^-. N- [4- (2,2-dimethylpropionyl) -5- (2-methanesulfonylaminoethyl) -5-phenyl-4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazol-2-yl eluting later ] The other diastereomer of 2-phenylpropanamide: ¹ H NMR (270 MHz, CDCl ₃ ) δ (ppm): 1.25 (s, 9H), 1.51 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 2.56 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 3.23 (m, 1H), 3.37 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.63 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.67 (br t , J = 5.9 Hz, 1H), 7.17-7.52 (m, 10H), 7.99 (s, 1H).
APCI-MS m / z: 515 (M−H) ^- .

工程２：上記工程１で得られた先に溶出するＮ−［４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−（２−メタンスルホニルアミノエチル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２−フェニルプロパンアミドの一方のジアステレオマー（2.28 g, 4.41 mmol）をメタノール（100 mL）に溶解し、塩化セリウム・７水和物（1.64 g, 4.41 mmol）および水素化ホウ素ナトリウム（6.68 g, 0.176 mmol）を加え、室温で40分間撹拌した。混合物に水素化ホウ素ナトリウム（20.04 g, 0.5297 mmol）およびメタノール（250 mL）を3回に分けて加えながら、室温でさらに2時間撹拌した後、減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチルおよび1 mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／アセトン／ｎ−へキサン／酢酸エチル＝9／1／7／3 → 9／1／5／5）で精製した。この操作を繰り返し行い、得られた粗生成物（計0.802 g, 2.09 mmol）を、エタノール（20 mL）およびｎ−へキサン（200 mL）の混合溶媒に溶解し、析出した固体を濾別し、濾液を濃縮することにより、光学活性なＮ−｛２−［５−アミノ−３−（２，２−ジメチルプロピオニル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］エチル｝メタンスルホンアミド（0.647 g, 23%）を得た。 Step 2: N- [4- (2,2-dimethylpropionyl) -5- (2-methanesulfonylaminoethyl) -5-phenyl-4,5-dihydro-1 eluting earlier obtained in Step 1 above , 3,4-thiadiazol-2-yl] -2-phenylpropanamide, one diastereomer (2.28 g, 4.41 mmol) was dissolved in methanol (100 mL), and cerium chloride heptahydrate (1.64 g) was dissolved. , 4.41 mmol) and sodium borohydride (6.68 g, 0.176 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 40 minutes. To the mixture was added sodium borohydride (20.04 g, 0.5297 mmol) and methanol (250 mL) in three portions, and the mixture was further stirred at room temperature for 2 hours, and then concentrated under reduced pressure. Ethyl acetate and 1 mol / L hydrochloric acid were added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / acetone / n-hexane / ethyl acetate = 9/1/7/3 → 9/1/5/5). This operation was repeated, and the resulting crude product (total 0.802 g, 2.09 mmol) was dissolved in a mixed solvent of ethanol (20 mL) and n-hexane (200 mL), and the precipitated solid was filtered off. The filtrate is concentrated to give optically active N- {2- [5-amino-3- (2,2-dimethylpropionyl) -2-phenyl-2,3-dihydro-1,3,4-thiadiazole- 2-yl] ethyl} methanesulfonamide (0.647 g, 23%) was obtained.

工程３：上記工程２で得られた光学活性なＮ−｛２−［５−アミノ−３−（２，２−ジメチルプロピオニル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］エチル｝メタンスルホンアミド（90 mg, 0.23 mmol）をジクロロメタン（4 mL）に溶解し、ピリジン（0.224 mL, 2.77 mmol）および塩化トリメチルアセチル（0.288 mL, 2.33 mmol）を加え、室温で3.5時間撹拌した。反応液に水および1 mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝3／1 → 2／1）で精製した後、得られたシロップにエタノール次いでｎ−ヘキサンを加え、上澄みをデカンテーション操作により分離し析出した固体を得た。次いでジイソプロピルエーテルを加えて撹拌することにより得られた固体を粉末化し、化合物ａ｛（−）−Ｎ−［４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−（２−メタンスルホニルアミノエチル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド｝（60 mg, 55%）を得た。 Step 3: Optically active N- {2- [5-amino-3- (2,2-dimethylpropionyl) -2-phenyl-2,3-dihydro-1,3,4-obtained in Step 2 above Thiadiazol-2-yl] ethyl} methanesulfonamide (90 mg, 0.23 mmol) is dissolved in dichloromethane (4 mL), pyridine (0.224 mL, 2.77 mmol) and trimethylacetyl chloride (0.288 mL, 2.33 mmol) are added, Stir at room temperature for 3.5 hours. Water and 1 mol / L hydrochloric acid were added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. After the residue was purified by silica gel column chromatography (n-hexane / ethyl acetate = 3/1 → 2/1), ethanol and then n-hexane were added to the resulting syrup, and the supernatant was separated by decantation and precipitated. A solid was obtained. Subsequently, the solid obtained by adding diisopropyl ether and stirring is pulverized, and compound a {(−)-N- [4- (2,2-dimethylpropionyl) -5- (2-methanesulfonylaminoethyl)- 5-phenyl-4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazol-2-yl] -2,2-dimethylpropanamide} (60 mg, 55%) was obtained.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ(ppm): 1.30 (s, 9H), 1.34 (s, 9H), 2.56-2.65 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 3.21-3.44 (m, 2H), 3.58-3.70 (m, 1H), 4.45 (br s, 1H), 7.28-7.37 (m, 5H), 7.97 (br s, 1H).
APCI-MS m/z: 467 (M−1)^-.
融点：204.0−206.0℃.
比旋光度：得られた化合物のメタノール溶液のナトリウムＤ線（波長：５８９．３ｎｍ）に対する２０℃における比旋光度は−の値を示した。 ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ) δ (ppm): 1.30 (s, 9H), 1.34 (s, 9H), 2.56-2.65 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 3.21-3.44 (m , 2H), 3.58-3.70 (m, 1H), 4.45 (br s, 1H), 7.28-7.37 (m, 5H), 7.97 (br s, 1H).
APCI-MS m / z: 467 (M-1) ^- .
Melting point: 204.0-206.0 ° C.
Specific rotation: The specific rotation at 20 ° C. with respect to sodium D line (wavelength: 589.3 nm) of a methanol solution of the obtained compound showed a value of −.

参考例１５
化合物ｂ：（−）−Ｎ−［５−（２−メタンスルホニルアミノエチル）−５−フェニル−４−プロピオニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド
工程１：参考例１４の工程１と同様にして、ＷＯ２００３／０５１８５４に記載の方法に従って得られたＮ−［２−（５−アミノ−２−フェニル−３−プロピオニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル］メタンスルホンアミド（10.7 g, 30.0 mmol）、ならびに（Ｒ）−（−）−２−フェニルプロピオン酸（10.5 g, 69.9 mmol）および塩化チオニルより調製した塩化（Ｒ）−（−）−２−フェニルプロピオニルより、Ｎ−［５−（２−メタンスルホニルアミノエチル）−５−フェニル−４−プロピオニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２−フェニルプロパンアミドをジアステレオマー混合物（13.3 g, 92%）として得た。この一部（3.89 g, 7.96 mmol）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／アセトニトリル／ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝9／1／1／1）で精製することにより、後で溶出する画分としてＮ−［５−（２−メタンスルホニルアミノエチル）−５−フェニル−４−プロピオニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２−フェニルプロパンアミドの一方のジアステレオマー（0.861 g, 22%）、および先に溶出する画分としてＮ−［５−（２−メタンスルホニルアミノエチル）−５−フェニル−４−プロピオニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２−フェニルプロパンアミドのもう一方のジアステレオマー（0.802 g, 20%）を得た。 Reference Example 15
Compound b: (−)-N- [5- (2-methanesulfonylaminoethyl) -5-phenyl-4-propionyl-4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazol-2-yl] -2, 2-Dimethylpropanamide Step 1: N- [2- (5-amino-2-phenyl-3-propionyl-2, obtained according to the method described in WO2003 / 051854 in the same manner as in Step 1 of Reference Example 14 3-dihydro-1,3,4-thiadiazol-2-yl) ethyl] methanesulfonamide (10.7 g, 30.0 mmol), and (R)-(−)-2-phenylpropionic acid (10.5 g, 69.9 mmol) And (R)-(−)-2-phenylpropionyl chloride prepared from thionyl chloride, N- [5- (2-methanesulfonylaminoethyl) -5-phenyl-4-propionyl-4,5 -Dihydro-1,3,4-thiadiazol-2-yl] -2-phenylpropanamide was obtained as a diastereomeric mixture (13.3 g, 92%). A part of this (3.89 g, 7.96 mmol) was purified by silica gel column chromatography (chloroform / acetonitrile / n-hexane / ethyl acetate = 9/1/1/1) to give N- One diastereomer of [5- (2-methanesulfonylaminoethyl) -5-phenyl-4-propionyl-4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazol-2-yl] -2-phenylpropanamide (0.861 g, 22%), and N- [5- (2-methanesulfonylaminoethyl) -5-phenyl-4-propionyl-4,5-dihydro-1,3,4- as the first eluting fraction The other diastereomer (0.802 g, 20%) of thiadiazol-2-yl] -2-phenylpropanamide was obtained.

工程２：参考例１４の工程２と同様にして、上記工程１で得られた後で溶出するＮ−［５−（２−メタンスルホニルアミノエチル）−５−フェニル−４−プロピオニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２−フェニルプロパンアミドの一方のジアステレオマー（4.41 g, 9.03 mmol）、塩化セリウム・７水和物（3.37 g, 9.05 mmol）および水素化ホウ素ナトリウム（3.42 g, 90.5 mmol）より、Ｎ−［２−（５−アミノ−２−フェニル−３−プロピオニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル］メタンスルホンアミド（2.16 g, 67%）を得た。 Step 2: In the same manner as in Step 2 of Reference Example 14, N- [5- (2-methanesulfonylaminoethyl) -5-phenyl-4-propionyl-4,5 eluted after obtained in Step 1 above. -Dihydro-1,3,4-thiadiazol-2-yl] -2-phenylpropanamide one diastereomer (4.41 g, 9.03 mmol), cerium chloride heptahydrate (3.37 g, 9.05 mmol) and From sodium borohydride (3.42 g, 90.5 mmol), N- [2- (5-amino-2-phenyl-3-propionyl-2,3-dihydro-1,3,4-thiadiazol-2-yl) ethyl Methanesulfonamide (2.16 g, 67%) was obtained.

工程３：参考例１４の工程３と同様にして、上記工程２で得られたＮ−［２−（５−アミノ−２−フェニル−３−プロピオニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル］メタンスルホンアミド（0.0480 g, 0.135 mmol）、ピリジン（32.7 μL, 0.405 mmol）および塩化トリメチルアセチル（41.7 μL, 0.338 mmol）より、化合物ｂ｛（−）−Ｎ−［５−（２−メタンスルホニルアミノエチル）−５−フェニル−４−プロピオニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド｝(0.0504 g, 84%)を得た。 Step 3: In the same manner as in Step 3 of Reference Example 14, N- [2- (5-amino-2-phenyl-3-propionyl-2,3-dihydro-1,3,4) obtained in Step 2 above was used. From thiadiazol-2-yl) ethyl] methanesulfonamide (0.0480 g, 0.135 mmol), pyridine (32.7 μL, 0.405 mmol) and trimethylacetyl chloride (41.7 μL, 0.338 mmol), compound b {(−)-N— [5- (2-Methanesulfonylaminoethyl) -5-phenyl-4-propionyl-4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazol-2-yl] -2,2-dimethylpropanamide} (0.0504 g 84%).

¹H NMR (270 MHz, CDCl₃)δ(ppm): 1.13 (t, J = 6.0 Hz, 3H), 1.28 (s, 9H), 2.66 (m, 3H), 2.97 (s, 3H), 3.35 (m, 2H), 3.61 (m, 1H), 4.58 (br s, 1H), 7.32 (m, 5H), 8.08 (br s, 1H).
APCI-MS m/z: 441 (M+1) ⁺.
融点：107.0−110.0℃.
比旋光度：得られた化合物のメタノール溶液のナトリウムＤ線（波長：５８９．３ｎｍ）に対する２０℃における比旋光度は−の値を示した。 ^{1 H NMR (270 MHz, CDCl} 3) δ (ppm): 1.13 (t, J = 6.0 Hz, 3H), 1.28 (s, 9H), 2.66 (m, 3H), 2.97 (s, 3H), 3.35 ( m, 2H), 3.61 (m, 1H), 4.58 (br s, 1H), 7.32 (m, 5H), 8.08 (br s, 1H).
APCI-MS m / z: 441 (M + 1) ⁺ .
Melting point: 107.0-110.0 ° C.
Specific rotation: The specific rotation at 20 ° C. with respect to sodium D line (wavelength: 589.3 nm) of a methanol solution of the obtained compound showed a value of −.

参考例１６
化合物ｃ：（−）−Ｎ−｛２−［３−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］エチル｝メタンスルホンアミド
参考例１４の工程２で得られるＮ−｛２−［５−アミノ−３−（２，２−ジメチルプロピオニル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］エチル｝メタンスルホンアミド（0.647 g, 1.68 mmol）をジクロロメタン（25 mL）に溶解し、ピリジン（0.41 mL, 5.1 mmol）および塩化４−ブロモブチリル（0.49 mL, 4.2 mmol）を加え、室温で2時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を0.5 mol/L塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（6 mL）に溶解し、酢酸ナトリウム（0.331 g, 4.04 mmol）を加え、撹拌しながら14分かけて100℃まで加熱した。放冷後、混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン／酢酸エチル＝3／1 → 1／1）で精製した後、アセトンから再結晶することにより、化合物ｃ｛（−）−Ｎ−｛２−［３−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］エチル｝メタンスルホンアミド｝（0.649 g, 85%）を得た。 Reference Example 16
Compound c: (-)-N- {2- [3- (2,2-dimethylpropionyl) -5- (2-oxopyrrolidin-1-yl) -2-phenyl-2,3-dihydro-1,3 , 4-thiadiazol-2-yl] ethyl} methanesulfonamide N- {2- [5-amino-3- (2,2-dimethylpropionyl) -2-phenyl-2 obtained in Step 2 of Reference Example 14 3-Dihydro-1,3,4-thiadiazol-2-yl] ethyl} methanesulfonamide (0.647 g, 1.68 mmol) was dissolved in dichloromethane (25 mL) and pyridine (0.41 mL, 5.1 mmol) and 4- Bromobutyryl (0.49 mL, 4.2 mmol) was added and stirred at room temperature for 2 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with 0.5 mol / L hydrochloric acid and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in dimethyl sulfoxide (DMSO) (6 mL), sodium acetate (0.331 g, 4.04 mmol) was added, and the mixture was heated to 100 ° C. over 14 minutes with stirring. After allowing to cool, water was added to the mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. After concentration under reduced pressure, the residue was purified by flash column chromatography (n-hexane / ethyl acetate = 3/1 → 1/1) and then recrystallized from acetone to give compound c {(−)-N—. {2- [3- (2,2-dimethylpropionyl) -5- (2-oxopyrrolidin-1-yl) -2-phenyl-2,3-dihydro-1,3,4-thiadiazol-2-yl] Ethyl} methanesulfonamide} (0.649 g, 85%) was obtained.

¹H NMR (270 MHz, CDCl₃)δ(ppm): 1.34 (s, 9H), 2.23 (m, 2H), 2.56 (m, 2H), 2.61 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 3.27 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.98 (m, 2H), 4.01 (br t, J = 3.5 Hz, 1H), 7.20-7.37 (m, 5H).
APCI-MS m/z: 453 (M+1) ⁺.
融点：107.0−110.0℃.
比旋光度：得られた化合物のメタノール溶液のナトリウムＤ線（波長：５８９．３ｎｍ）に対する２０℃における比旋光度は−の値を示した。 ¹ H NMR (270 MHz, CDCl ₃ ) δ (ppm): 1.34 (s, 9H), 2.23 (m, 2H), 2.56 (m, 2H), 2.61 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 3.27 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.98 (m, 2H), 4.01 (br t, J = 3.5 Hz, 1H), 7.20-7.37 (m, 5H).
APCI-MS m / z: 453 (M + 1) ⁺ .
Melting point: 107.0-110.0 ° C.
Specific rotation: The specific rotation at 20 ° C. with respect to sodium D line (wavelength: 589.3 nm) of a methanol solution of the obtained compound showed a value of −.

参考例１７
化合物ｄ：（−）−Ｎ−［４−イソブチリル−５−（２−メタンスルホニルアミノエチル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド
工程１：ＷＯ２００３／０５１８５４に記載の方法に従って得られたＮ−［４−イソブチリル−５−（２−メタンスルホニルアミノエチル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド（2.32 g, 5.10 mmol）を分取高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）［カラム：CHIRALPAK AD（ダイセル化学工業社製）；溶出溶媒：12％イソプロピルアルコール／ｎ−へキサン；流速：6 mL/分；カラム温度：25℃］に付し、保持時間10.2分と11.2分の画分をそれぞれ分取した。このうち、11.2分の画分を濃縮し、残渣をｎ−ペンタンおよびエタノールより再結晶することにより、化合物ｄ｛（−）−Ｎ−［４−イソブチリル−５−（２−メタンスルホニルアミノエチル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド｝（0.707 g, 30%）を白色結晶として得た。 Reference Example 17
Compound d: (-)-N- [4-isobutyryl-5- (2-methanesulfonylaminoethyl) -5-phenyl-4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazol-2-yl] -2, 2-Dimethylpropanamide step 1: N- [4-isobutyryl-5- (2-methanesulfonylaminoethyl) -5-phenyl-4,5-dihydro-1,3 obtained according to the method described in WO2003 / 051854 , 4-thiadiazol-2-yl] -2,2-dimethylpropanamide (2.32 g, 5.10 mmol) by preparative high performance liquid chromatography (HPLC) [column: CHIRALPAK AD (manufactured by Daicel Chemical Industries); 12% isopropyl alcohol / n-hexane; flow rate: 6 mL / min; column temperature: 25 ° C.], and fractions having a retention time of 10.2 minutes and 11.2 minutes were fractionated. Among these, the fraction of 11.2 minutes was concentrated, and the residue was recrystallized from n-pentane and ethanol to give compound d {(−)-N- [4-isobutyryl-5- (2-methanesulfonylaminoethyl). -5-phenyl-4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazol-2-yl] -2,2-dimethylpropanamide} (0.707 g, 30%) was obtained as white crystals.

¹H NMR (270 MHz, CDCl₃)δ(ppm): 1.15 (2 x d, J = 2.0 Hz, 6H), 1.29 (s, 9H), 2.57-2.67 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 3.23-3.44 (m, 3H), 3.37-3.68 (m, 1H), 4.46 (br s, 1H), 7.25-7.38 (m, 5H), 8.00 (br s, 1H).
APCI-MS m/z: 453 (M−1)^-.
融点：162.0−164.0℃.
比旋光度：得られた化合物のメタノール溶液のナトリウムＤ線（波長：５８９．３ｎｍ）に対する２０℃における比旋光度は−の値を示した。 ¹ H NMR (270 MHz, CDCl ₃ ) δ (ppm): 1.15 (2 xd, J = 2.0 Hz, 6H), 1.29 (s, 9H), 2.57-2.67 (m, 1H), 2.96 (s, 3H) , 3.23-3.44 (m, 3H), 3.37-3.68 (m, 1H), 4.46 (br s, 1H), 7.25-7.38 (m, 5H), 8.00 (br s, 1H).
APCI-MS m / z: 453 (M-1) ^- .
Melting point: 162.0-164.0 ° C.
Specific rotation: The specific rotation at 20 ° C. with respect to sodium D line (wavelength: 589.3 nm) of a methanol solution of the obtained compound showed a value of −.

参考例１８
化合物ｅ：（−）−Ｎ−｛２−［５−（２−オキソピロリジン−１−イル）−２−フェニル−３−プロピオニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］エチル｝メタンスルホンアミド
参考例１５の工程２で得られたＮ−［２−（５−アミノ−２−フェニル−３−プロピオニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル］メタンスルホンアミド（1.01 g, 2.83 mmol）およびピリジン（330 μL, 4.08 mmol）をジクロロメタン（40 mL）に溶解し、0℃で４−ブロモブチリルクロリド（390 μL, 3.40 mmol）を加え、室温で2時間撹拌した。混合物に1 mol/L塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣にＤＭＳＯ（10 mL）および酢酸ナトリウム（560 mg, 6.83 mmol）を加え、100℃で5分間撹拌した。室温まで冷却後、混合物に水および1 mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝20／1）で精製することにより、化合物ｅ｛（−）−Ｎ−｛２−［５−（２−オキソピロリジン−１−イル）−２−フェニル−３−プロピオニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］エチル｝メタンスルホンアミド｝（878 mg, 73%）を得た。 Reference Example 18
Compound e: (−)-N- {2- [5- (2-oxopyrrolidin-1-yl) -2-phenyl-3-propionyl-2,3-dihydro-1,3,4-thiadiazole-2- Yl] ethyl} methanesulfonamide N- [2- (5-amino-2-phenyl-3-propionyl-2,3-dihydro-1,3,4-thiadiazole-2] obtained in Step 2 of Reference Example 15 -Yl) ethyl] methanesulfonamide (1.01 g, 2.83 mmol) and pyridine (330 μL, 4.08 mmol) in dichloromethane (40 mL) and 4-bromobutyryl chloride (390 μL, 3.40 mmol) at 0 ° C. And stirred at room temperature for 2 hours. 1 mol / L hydrochloric acid was added to the mixture, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. DMSO (10 mL) and sodium acetate (560 mg, 6.83 mmol) were added to the residue, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 5 minutes. After cooling to room temperature, water and 1 mol / L hydrochloric acid were added to the mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol = 20/1) to give compound e {(−)-N- {2- [5- (2-oxopyrrolidin-1-yl) -2-phenyl]. -3-propionyl-2,3-dihydro-1,3,4-thiadiazol-2-yl] ethyl} methanesulfonamide} (878 mg, 73%) was obtained.

¹H NMR (270 MHz, CDCl₃)δ(ppm): 1.15 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 2.22 (m, 2H), 2.55-2.67 (m, 3H), 2.94 (s, 3H), 3.31-3.47 (m, 4H), 3.61 (m, 1H), 3.91-3.98 (m, 2H), 5.0 (br s, 1H), 7.20-7.35 (m, 5H).
APCI-MS m/z: 423 (M−1)^-.
融点：188.0-191.0℃.
比旋光度：得られた化合物のメタノール溶液のナトリウムＤ線（波長：５８９．３ｎｍ）に対する２０℃における比旋光度は−の値を示した。 ¹ H NMR (270 MHz, CDCl ₃ ) δ (ppm): 1.15 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 2.22 (m, 2H), 2.55-2.67 (m, 3H), 2.94 (s, 3H), 3.31-3.47 (m, 4H), 3.61 (m, 1H), 3.91-3.98 (m, 2H), 5.0 (br s, 1H), 7.20-7.35 (m, 5H).
APCI-MS m / z: 423 (M−1) ^- .
Melting point: 188.0-191.0 ° C.
Specific rotation: The specific rotation at 20 ° C. with respect to sodium D line (wavelength: 589.3 nm) of a methanol solution of the obtained compound showed a value of −.

参考例１９
化合物ｆ：（−）−Ｎ−［４−アセチル−５−（２−メタンスルホニルアミノエチル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド
工程１：メタンスルホンアミド（0.476 g, 5.00 mmol）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（10 mL）に溶解し、60%水素化ナトリウム（0.275 g, 5.00 mmol）を0℃で加え、同温度で20分間撹拌した。次いで、３−クロロプロピオフェノン（843 mg, 5.00 mol）を加え、同温度で2時間撹拌した後、室温でさらに15時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝20／1）で精製することにより、Ｎ−メタンスルホニル−３−アミノプロピオフェノン（240 mg, 21%）を得た。 Reference Example 19
Compound f: (−)-N- [4-acetyl-5- (2-methanesulfonylaminoethyl) -5-phenyl-4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazol-2-yl] -2, 2-Dimethylpropanamide Step 1: Methanesulfonamide (0.476 g, 5.00 mmol) is dissolved in N, N-dimethylformamide (DMF) (10 mL) and 60% sodium hydride (0.275 g, 5.00 mmol) is dissolved in 0. The mixture was added at 0 ° C. and stirred at the same temperature for 20 minutes. Subsequently, 3-chloropropiophenone (843 mg, 5.00 mol) was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 2 hours, and further stirred at room temperature for 15 hours. Water was added to the mixture and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol = 20/1) to give N-methanesulfonyl-3-aminopropiophenone (240 mg, 21%).

次いでＷＯ２００３／０５１８５４に記載の方法と同様にして、上記で得られるＮ−メタンスルホニル−３−アミノプロピオフェノン（388 mg, 1.71 mmol）およびチオセミカルバジド（156 mg, 1.71 mmol）から、Ｎ−メタンスルホニル−３−アミノプロピオフェノン＝チオセミカルバゾン（219 mg, 45%）を得た。
工程２：上記工程１で得られたＮ−メタンスルホニル−３−アミノプロピオフェノン＝チオセミカルバゾン（9.83 g, 32.7 mmol）を無水酢酸（38 mL）に溶解し、130℃で10分間撹拌した後、70℃でさらに2時間、次いで室温で5時間撹拌した。析出した固体を濾取することにより、Ｎ−［４−アセチル−５−（２−メタンスルホニルアミノエチル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］アセトアミド（11.3 g, 73%）を得た。 Then, in the same manner as described in WO2003 / 051854, N-methanesulfonyl-3-aminopropiophenone (388 mg, 1.71 mmol) and thiosemicarbazide (156 mg, 1.71 mmol) obtained above were obtained from N-methane. Sulfonyl-3-aminopropiophenone = thiosemicarbazone (219 mg, 45%) was obtained.
Step 2: N-methanesulfonyl-3-aminopropiophenone = thiosemicarbazone (9.83 g, 32.7 mmol) obtained in Step 1 above is dissolved in acetic anhydride (38 mL) and stirred at 130 ° C. for 10 minutes. After that, the mixture was further stirred at 70 ° C. for 2 hours and then at room temperature for 5 hours. The precipitated solid was collected by filtration to give N- [4-acetyl-5- (2-methanesulfonylaminoethyl) -5-phenyl-4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazol-2-yl] Acetamide (11.3 g, 73%) was obtained.

工程３：ＷＯ２００３／０５１８５４に記載の方法と同様にして、上記工程２で得られたＮ−［４−アセチル−５−（２−メタンスルホニルアミノエチル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］アセトアミド（5.22 g, 13.6 mmol）、水素化ホウ素ナトリウム（5.14 g, 136 mmol）および塩化セリウム・７水和物（5.07 g, 13.6 mmol）より、Ｎ−［２−（３−アセチル−５−アミノ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル］メタンスルホンアミドを得た。 Step 3: In the same manner as described in WO2003 / 051854, N- [4-acetyl-5- (2-methanesulfonylaminoethyl) -5-phenyl-4,5-dihydro-obtained in Step 2 above. From 1,3,4-thiadiazol-2-yl] acetamide (5.22 g, 13.6 mmol), sodium borohydride (5.14 g, 136 mmol) and cerium chloride heptahydrate (5.07 g, 13.6 mmol), N -[2- (3-Acetyl-5-amino-2-phenyl-2,3-dihydro-1,3,4-thiadiazol-2-yl) ethyl] methanesulfonamide was obtained.

次いで、（Ｒ）−（−）−２−フェニルプロピオン酸（4.65 g, 3.10 mmol）および塩化チオニル（30 mL）より調製した塩化（Ｒ）−（−）−２−フェニルプロピオニルと上記で得られたＮ−［２−（３−アセチル−５−アミノ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル］メタンスルホンアミドとを、参考例１４の工程１と同様にして、ピリジン（5.0 mL, 61.8 mmol）中で処理し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／ｎ−ヘキサン／酢酸エチル／メタノール＝20／3／2／1）で精製することにより、先に溶出する画分としてＮ−［４−アセチル−５−（２−メタンスルホニルアミノエチル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２−フェニルプロパンアミドの一方のジアステレオマー（0.75 g, 12%）および後で溶出する画分としてＮ−［４−アセチル−５−（２−メタンスルホニルアミノエチル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２−フェニルプロパンアミドのもう一方のジアステレオマー（0.82 g, 13%）を得た。   It was then obtained with (R)-(−)-2-phenylpropionyl chloride prepared from (R)-(−)-2-phenylpropionic acid (4.65 g, 3.10 mmol) and thionyl chloride (30 mL). N- [2- (3-acetyl-5-amino-2-phenyl-2,3-dihydro-1,3,4-thiadiazol-2-yl) ethyl] methanesulfonamide and the process of Reference Example 14 In the same manner as in 1, it was treated in pyridine (5.0 mL, 61.8 mmol) and purified by silica gel column chromatography (chloroform / n-hexane / ethyl acetate / methanol = 20/3/2/1). N- [4-acetyl-5- (2-methanesulfonylaminoethyl) -5-phenyl-4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazol-2-yl] -2-phenyl as a fraction eluted in Prop One diastereomer of amide (0.75 g, 12%) and N- [4-acetyl-5- (2-methanesulfonylaminoethyl) -5-phenyl-4,5-dihydro- as the later eluting fraction The other diastereomer (0.82 g, 13%) of 1,3,4-thiadiazol-2-yl] -2-phenylpropanamide was obtained.

工程４：参考例１４の工程２と同様にして、上記工程３で得られた後で溶出するＮ−［４−アセチル−５−（２−メタンスルホニルアミノエチル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２−フェニルプロパンアミドのもう一方のジアステレオマー（0.632 g, 1.33 mmol）、塩化セリウム・７水和物（0.496 g, 1.33 mmol）および水素化ホウ素ナトリウム（0.503 g, 13.3 mmol）より、光学活性なＮ−［２−（３−アセチル−５−アミノ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル］メタンスルホンアミド（232 mg, 51%）を得た。 Step 4: N- [4-acetyl-5- (2-methanesulfonylaminoethyl) -5-phenyl-4,5 eluted after obtained in Step 3 in the same manner as in Step 2 of Reference Example 14. -Dihydro-1,3,4-thiadiazol-2-yl] -2-phenylpropanamide, another diastereomer (0.632 g, 1.33 mmol), cerium chloride heptahydrate (0.496 g, 1.33 mmol) And sodium borohydride (0.503 g, 13.3 mmol), optically active N- [2- (3-acetyl-5-amino-2-phenyl-2,3-dihydro-1,3,4-thiadiazole-2 -Ill) ethyl] methanesulfonamide (232 mg, 51%) was obtained.

工程５：参考例１４の工程３と同様にして、上記工程４で得られた光学活性なＮ−［２−（３−アセチル−５−アミノ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル］メタンスルホンアミド（0.0393 g, 0.115 mmol）、ピリジン（44.7 μL, 0.552 mmol）および塩化トリメチルアセチル（56.7 μL, 0.460 mmol）より、化合物ｆ｛（−）−Ｎ−［４−アセチル−５−（２−メタンスルホニルアミノエチル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド｝（0.0420 g, 86%）を得た。 Step 5: In the same manner as in Step 3 of Reference Example 14, the optically active N- [2- (3-acetyl-5-amino-2-phenyl-2,3-dihydro-1, obtained in the above Step 4 was used. From 3,4-thiadiazol-2-yl) ethyl] methanesulfonamide (0.0393 g, 0.115 mmol), pyridine (44.7 μL, 0.552 mmol) and trimethylacetyl chloride (56.7 μL, 0.460 mmol), compound f {(−) -N- [4-acetyl-5- (2-methanesulfonylaminoethyl) -5-phenyl-4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazol-2-yl] -2,2-dimethylpropanamide} (0.0420 g, 86%) was obtained.

¹H NMR (270 MHz, CDCl₃)δ(ppm): 1.28 (s, 9H), 2.30 (s, 3H), 2.55-2.68 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 3.30-3.43 (m, 2H), 3.59-3.68 (m, 1H), 4.44 (br s, 1H), 7.27-7.39 (m, 5H), 8.00 (br s, 1H).
APCI-MS m/z: 425 (M−1)^-.
融点：187.0−190.0℃.
比旋光度：得られた化合物のメタノール溶液のナトリウムＤ線（波長：５８９．３ｎｍ）に対する２０℃における比旋光度は−の値を示した。 ¹ H NMR (270 MHz, CDCl ₃ ) δ (ppm): 1.28 (s, 9H), 2.30 (s, 3H), 2.55-2.68 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 3.30-3.43 (m , 2H), 3.59-3.68 (m, 1H), 4.44 (br s, 1H), 7.27-7.39 (m, 5H), 8.00 (br s, 1H).
APCI-MS m / z: 425 (M−1) ^- .
Melting point: 187.0-190.0 ° C.
Specific rotation: The specific rotation at 20 ° C. with respect to sodium D line (wavelength: 589.3 nm) of a methanol solution of the obtained compound showed a value of −.

参考例２０
化合物ｇ：Ｎ−｛２−［３−アセチル−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］エチル｝メタンスルホンアミド
参考例１６と同様にして、参考例１９の工程４で得られたＮ−［２−（３−アセチル−５−アミノ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル］メタンスルホンアミド（0.0300 g, 0.0876 mmol）、ピリジン（33.6 μL, 0.420 mmol）、塩化４−ブロモブチリル（40.6 μL, 0.350 mmol）および酢酸ナトリウム（0.0575 g, 0.701 mmol）より、化合物ｇ｛Ｎ−｛２−［３−アセチル−５−（２−オキソピロリジン−１−イル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］エチル｝メタンスルホンアミド｝（0.0301 g, 84%）を得た。
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃)δ(ppm): 2.15 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.50-2.67 (m, 3H), 2.97 (s, 3H), 3.31-3.44 (m, 2H), 3.60-3.65 (m, 1H), 3.87-3.97 (m, 2H), 4.46 (br s, 1H), 7.24-7.38 (m, 5H).
APCI-MS m/z: 409 (M−1)^-.
融点：137.0−140.0℃. Reference Example 20
Compound g: N- {2- [3-acetyl-5- (2-oxopyrrolidin-1-yl) -2-phenyl-2,3-dihydro-1,3,4-thiadiazol-2-yl] ethyl} Methanesulfonamide N- [2- (3-acetyl-5-amino-2-phenyl-2,3-dihydro-1,3,4] obtained in Step 4 of Reference Example 19 in the same manner as Reference Example 16. -Thiadiazol-2-yl) ethyl] methanesulfonamide (0.0300 g, 0.0876 mmol), pyridine (33.6 μL, 0.420 mmol), 4-bromobutyryl chloride (40.6 μL, 0.350 mmol) and sodium acetate (0.0575 g, 0.701 mmol) Compound g {N- {2- [3-acetyl-5- (2-oxopyrrolidin-1-yl) -2-phenyl-2,3-dihydro-1,3,4-thiadiazol-2-yl] Ethyl} methanesulfonamide } (0.0301 g, 84%).
¹ H NMR (270 MHz, CDCl ₃ ) δ (ppm): 2.15 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.50-2.67 (m, 3H), 2.97 (s, 3H), 3.31-3.44 (m , 2H), 3.60-3.65 (m, 1H), 3.87-3.97 (m, 2H), 4.46 (br s, 1H), 7.24-7.38 (m, 5H).
APCI-MS m / z: 409 (M-1) ^- .
Melting point: 137.0-140.0 ° C.

参考例２１
化合物ｈ：（−）−Ｎ−｛２−［３−アセチル−５−（２−オキソピペリジノ）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］エチル｝メタンスルホンアミド
参考例１６と同様にして、参考例１９の工程４で得られたＮ−［２−（３−アセチル−５−アミノ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）エチル］メタンスルホンアミド（0.0260 g, 0.0759 mmol）、ピリジン（29.3 μL, 0.365 mmol）、塩化５−ブロモバレリル（40.7 μL, 0.304 mmol）および酢酸ナトリウム（0.0498 g, 0.607 mmol）より、化合物ｈ｛（−）−Ｎ−｛２−［３−アセチル−５−（２−オキソピペリジノ）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］エチル｝メタンスルホンアミド｝（0.0241 g, 75%）を得た。 Reference Example 21
Compound h: (−)-N- {2- [3-acetyl-5- (2-oxopiperidino) -2-phenyl-2,3-dihydro-1,3,4-thiadiazol-2-yl] ethyl} methane Sulfonamide In the same manner as in Reference Example 16, N- [2- (3-acetyl-5-amino-2-phenyl-2,3-dihydro-1,3,4-] obtained in Step 4 of Reference Example 19 was obtained. From thiadiazol-2-yl) ethyl] methanesulfonamide (0.0260 g, 0.0759 mmol), pyridine (29.3 μL, 0.365 mmol), 5-bromovaleryl chloride (40.7 μL, 0.304 mmol) and sodium acetate (0.0498 g, 0.607 mmol) H ((−)-N- {2- [3-acetyl-5- (2-oxopiperidino) -2-phenyl-2,3-dihydro-1,3,4-thiadiazol-2-yl] ethyl} Methanesulfonamide} ( 0.0241 g, 75%).

¹H NMR (270 MHz, CDCl₃)δ(ppm): 1.82-1.98 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.52-2.62 (m, 3H), 2.95 (s, 3H), 3.27-3.38 (m, 2H), 3.59-3.70 (m, 1H), 3.84-3.92 (m, 2H), 4.62 (br s, 1H), 7.23-7.37 (m, 5H).
APCI-MS m/z: 423 (M−1) ^-.
融点：169.0−171.0℃.
比旋光度：得られた化合物のメタノール溶液のナトリウムＤ線（波長：５８９．３ｎｍ）に対する２０℃における比旋光度は−の値を示した。 ¹ H NMR (270 MHz, CDCl ₃ ) δ (ppm): 1.82-1.98 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.52-2.62 (m, 3H), 2.95 (s, 3H), 3.27-3.38 (m, 2H), 3.59-3.70 (m, 1H), 3.84-3.92 (m, 2H), 4.62 (br s, 1H), 7.23-7.37 (m, 5H).
APCI-MS m / z: 423 (M−1) ^- .
Melting point: 169.0-171.0 ° C.
Specific rotation: The specific rotation at 20 ° C. with respect to sodium D line (wavelength: 589.3 nm) of a methanol solution of the obtained compound showed a value of −.

参考例２２
化合物ｉ：Ｎ−｛４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−［２−（２−エチルアミノエタンスルホニルアミノ）エチル］−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−２，２−ジメチルプロパンアミド
工程１：酢酸パラジウム（ＩＩ）（125 mg, 0.559 mmol）およびトリフェニルホスフィン（317 mg, 1.21 mmol）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（50 mL）に溶解した。得られた溶液にＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−β−アラニン（2.07 g, 10.9 mmol）、フェニルボロン酸（1.61 g, 13.2 mmol）、蒸留水（0.477 mL, 26.5 mmol）およびトリメチル酢酸無水物（3.23 mL, 15.9 mmol）を加えた後、60℃で24時間撹拌した。混合物を濾過した後、濾液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝9／1→4／1）で精製することにより、（３−オキソ−３−フェニルプロピル）カルバミド酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（1.85 g, 68%）を得た。 Reference Example 22
Compound i: N- {4- (2,2-dimethylpropionyl) -5- [2- (2-ethylaminoethanesulfonylamino) ethyl] -5-phenyl-4,5-dihydro-1,3,4 Thiadiazol-2-yl} -2,2-dimethylpropanamide Step 1: Palladium (II) acetate (125 mg, 0.559 mmol) and triphenylphosphine (317 mg, 1.21 mmol) in tetrahydrofuran (THF) (50 mL) Dissolved. N-tert-butoxycarbonyl-β-alanine (2.07 g, 10.9 mmol), phenylboronic acid (1.61 g, 13.2 mmol), distilled water (0.477 mL, 26.5 mmol) and trimethylacetic anhydride (3.23) were added to the resulting solution. mL, 15.9 mmol) was added, followed by stirring at 60 ° C. for 24 hours. The mixture was filtered, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the filtrate, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate = 9/1 → 4/1) to give (3-oxo-3-phenylpropyl) carbamic acid tert-butyl ester (1.85 g, 68%). Obtained.

工程２：上記工程１で得られた（３−オキソ−３−フェニルプロピル）カルバミド酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（513 mg, 2.06 mmol）をメタノール（40 mL）に溶解した。得られた溶液にチオセミカルバジド塩酸塩（562 mg, 4.40 mmol）を加え、室温で8時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮することにより、淡黄色固体（513 mg）を得た。得られた固体の一部（198 mg）をジクロロメタン（10 mL）に溶解した。得られた溶液にピリジン（0.300 mL, 3.73 mmol）および塩化トリメチルアセチル（0.415 mL, 3.37 mmol）を加え、室温で22時間撹拌した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、室温でさらに1時間撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を分取シリカゲル薄層クロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝2／1）で精製することにより、｛２−［３−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］エチル｝カルバミド酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（319 mg, 100%）を得た。
APCI-MS m/z: 491(M+H)⁺. Step 2: (3-Oxo-3-phenylpropyl) carbamic acid tert-butyl ester (513 mg, 2.06 mmol) obtained in Step 1 above was dissolved in methanol (40 mL). Thiosemicarbazide hydrochloride (562 mg, 4.40 mmol) was added to the resulting solution, and the mixture was stirred at room temperature for 8 hours. Water was added to the mixture and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain a pale yellow solid (513 mg). A part (198 mg) of the obtained solid was dissolved in dichloromethane (10 mL). Pyridine (0.300 mL, 3.73 mmol) and trimethylacetyl chloride (0.415 mL, 3.37 mmol) were added to the resulting solution, and the mixture was stirred at room temperature for 22 hours. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the mixture, and the mixture was further stirred at room temperature for 1 hour, and then extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by preparative silica gel thin layer chromatography (n-hexane / ethyl acetate = 2/1) to give {2- [3- (2,2-dimethylpropionyl) -5- (2,2-dimethyl). Propionylamino) -2-phenyl-2,3-dihydro-1,3,4-thiadiazol-2-yl] ethyl} carbamic acid tert-butyl ester (319 mg, 100%) was obtained.
APCI-MS m / z: 491 (M + H) ⁺ .

工程３：上記工程２で得られた｛２−［３−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］エチル｝カルバミド酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（274 mg, 0.557 mmol）をジクロロメタン（10 mL）に溶解した。得られた溶液にトリフルオロ酢酸（1.0 mL）を加え、室温で3時間撹拌した後、混合物を減圧下濃縮した。残渣にジイソプロピルエーテルを加え、3時間撹拌した。析出した白色固体を濾取することにより、Ｎ−［５−（２−アミノエチル）−４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミドのトリフルオロ酢酸塩（252 mg, 90%）を得た。
APCI-MS m/z: 391(M+H)⁺. Step 3: {2- [3- (2,2-dimethylpropionyl) -5- (2,2-dimethylpropionylamino) -2-phenyl-2,3-dihydro-1,3 obtained in Step 2 above , 4-Thiadiazol-2-yl] ethyl} carbamic acid tert-butyl ester (274 mg, 0.557 mmol) was dissolved in dichloromethane (10 mL). Trifluoroacetic acid (1.0 mL) was added to the resulting solution, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours, and then the mixture was concentrated under reduced pressure. Diisopropyl ether was added to the residue and stirred for 3 hours. The precipitated white solid was collected by filtration to give N- [5- (2-aminoethyl) -4- (2,2-dimethylpropionyl) -5-phenyl-4,5-dihydro-1,3,4- Thiadiazol-2-yl] -2,2-dimethylpropanamide trifluoroacetate (252 mg, 90%) was obtained.
APCI-MS m / z: 391 (M + H) ⁺ .

工程４：上記工程３で得られたＮ−［５−（２−アミノエチル）−４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミドのトリフルオロ酢酸塩（0.25 g, 0.53 mmol）をメタノール（5 mL）に溶解し、イオン交換シリカゲル［ＳＣＸ（Varian社製 BONDESIL SCX 40 uM）］を充填したカラムに担持した。ＳＣＸをメタノールで洗浄した後、1％塩化水素−メタノール溶液で溶出する画分を集め、減圧下濃縮することにより、Ｎ−［５−（２−アミノエチル）−４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミドの塩酸塩（0.19 g）を白色固体として得た。 Step 4: N- [5- (2-Aminoethyl) -4- (2,2-dimethylpropionyl) -5-phenyl-4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazole obtained in Step 3 above -2-yl] -2,2-dimethylpropanamide trifluoroacetate (0.25 g, 0.53 mmol) was dissolved in methanol (5 mL), and ion-exchanged silica gel [SCX (BONDESIL SCX 40 uM, manufactured by Varian)] On a column packed with After the SCX was washed with methanol, fractions eluted with 1% hydrogen chloride-methanol solution were collected and concentrated under reduced pressure to give N- [5- (2-aminoethyl) -4- (2,2-dimethyl). Propionyl) -5-phenyl-4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazol-2-yl] -2,2-dimethylpropanamide hydrochloride (0.19 g) was obtained as a white solid.

上記で得られた塩酸塩をジクロロメタン（10 mL）に溶解し、２−クロロエチルスルファモイルクロリド（0.14 mL, 2.2 mmol）およびトリエチルアミン（0.62 mL, 4.6 mmol）を0℃で加え、同温度で4時間、次いで室温で10時間撹拌した。混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を分取シリカゲル薄層クロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝2／1）で精製し、Ｎ−［４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−（２−エテンスルホニルアミノエチル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド（0.17 g, 65%）を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ(ppm): 1.30 (s, 9H), 1.32 (s, 9H), 2.48-2.62 (m, 1H), 3.10-3.64 (m, 3H), 4.45 (br t, J = 5.7 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 9.6, 16.2 Hz, 1H), 7.22-7.37 (m, 5H), 7.91 (br s, 1H). The hydrochloride obtained above was dissolved in dichloromethane (10 mL), 2-chloroethylsulfamoyl chloride (0.14 mL, 2.2 mmol) and triethylamine (0.62 mL, 4.6 mmol) were added at 0 ° C., and at the same temperature. Stir for 4 hours and then at room temperature for 10 hours. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated aqueous ammonium chloride solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by preparative silica gel thin layer chromatography (n-hexane / ethyl acetate = 2/1), and N- [4- (2,2-dimethylpropionyl) -5- (2-ethenesulfonylaminoethyl)- 5-Phenyl-4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazol-2-yl] -2,2-dimethylpropanamide (0.17 g, 65%) was obtained.
¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ) δ (ppm): 1.30 (s, 9H), 1.32 (s, 9H), 2.48-2.62 (m, 1H), 3.10-3.64 (m, 3H), 4.45 (br t, J = 5.7 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 9.6, 16.2 Hz, 1H), 7.22- 7.37 (m, 5H), 7.91 (br s, 1H).

工程５ ：上記工程４で得られたＮ−［４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−（２−エテンスルホニルアミノエチル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド（0.16 g, 0.33 mmol）をアセトニトリル（10 mL）に溶解し、70％エチルアミン水溶液（1.0 mL, 12 mmol）を加え、室温で3時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を分取シリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール／濃アンモニア水＝100／10／1）で精製し、Ｎ−｛４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−［２−（２−エチルアミノエタンスルホニルアミノ）エチル］−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−２，２−ジメチルプロパンアミド（0.15 g, 86%）を得た。 Step 5: N- [4- (2,2-dimethylpropionyl) -5- (2-ethenesulfonylaminoethyl) -5-phenyl-4,5-dihydro-1,3,4 obtained in Step 4 above -Thiadiazol-2-yl] -2,2-dimethylpropanamide (0.16 g, 0.33 mmol) was dissolved in acetonitrile (10 mL), 70% ethylamine aqueous solution (1.0 mL, 12 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. Stir. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by preparative silica gel thin layer chromatography (chloroform / methanol / concentrated aqueous ammonia = 100/10/1), and N- {4- (2,2-dimethylpropionyl)- 5- [2- (2-Ethylaminoethanesulfonylamino) ethyl] -5-phenyl-4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazol-2-yl} -2,2-dimethylpropanamide (0.15 g , 86%).

工程６：上記工程５で得られたＮ−｛４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−［２−（２−エチルアミノエタンスルホニルアミノ）エチル］−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−２，２−ジメチルプロパンアミド（0.15 g, 0.29 mmol）を分取高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）［カラム：CHIRALCEL OD φ20 X 250 mm（ダイセル化学工業社製）；溶出溶媒：ヘキサン／エタノール＝80／20（ジエチルアミン 0.1％含有）；流速：6.0 mL/分］に付し、保持時間7.5分と9.0分の画分のうち9.0分の画分を分取した。分取した画分を濃縮することにより、化合物ｉ｛Ｎ−｛４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−［２−（２−エチルアミノエタンスルホニルアミノ）エチル］−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル｝−２，２−ジメチルプロパンアミド｝（33 mg, 22%）を白色固体として得た。
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃)δ(ppm): 1.11 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.30 (s, 9H), 1.33 (s, 9H), 2.67 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.53-2.70 (m, 1H), 3.00-3.76 (m, 8H), 7.22-7.38 (m, 5H), 7.92 (br s, 1H).
APCI-MS m/z: 526 (M+H)⁺. Step 6: N- {4- (2,2-dimethylpropionyl) -5- [2- (2-ethylaminoethanesulfonylamino) ethyl] -5-phenyl-4,5-dihydro obtained in Step 5 above -1,3,4-thiadiazol-2-yl} -2,2-dimethylpropanamide (0.15 g, 0.29 mmol) by preparative high performance liquid chromatography (HPLC) [column: CHIRALCEL OD φ20 X 250 mm (Daicel Chemical Manufactured by Kogyo Co., Ltd.); elution solvent: hexane / ethanol = 80/20 (containing 0.1% diethylamine); flow rate: 6.0 mL / min], fraction of 9.0 minutes out of 7.5 minutes and 9.0 minutes of retention time Was sorted. The collected fraction was concentrated to give compound i {N- {4- (2,2-dimethylpropionyl) -5- [2- (2-ethylaminoethanesulfonylamino) ethyl] -5-phenyl-4. , 5-dihydro-1,3,4-thiadiazol-2-yl} -2,2-dimethylpropanamide} (33 mg, 22%) was obtained as a white solid.
¹ H NMR (270 MHz, CDCl ₃ ) δ (ppm): 1.11 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.30 (s, 9H), 1.33 (s, 9H), 2.67 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.53-2.70 (m, 1H), 3.00-3.76 (m, 8H), 7.22-7.38 (m, 5H), 7.92 (br s, 1H).
APCI-MS m / z: 526 (M + H) ⁺ .

参考例２３
化合物ｊ：Ｎ−［５−アミノメチル−４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド
工程１：ＷＯ２００４／０９２１４７に記載の方法に従って得られる［３−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルメチル］カルバミド酸 ｔeｒｔ−ブチルエステルを高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）［カラム：CHIRALPAK AD φ4.6 X 250 mm（ダイセル化学工業社製）；溶出溶媒：ヘキサン／エタノール＝80／20；流速：1.0 mL/分］に付し、保持時間4.63分と5.76分の画分のうち、5.76分の画分を分取することにより、［３−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルメチル］カルバミド酸 ｔeｒｔ−ブチルエステルを得た。 Reference Example 23
Compound j: N- [5-aminomethyl-4- (2,2-dimethylpropionyl) -5-phenyl-4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazol-2-yl] -2,2-dimethyl Propanamide step 1: [3- (2,2-dimethylpropionyl) -5- (2,2-dimethylpropionylamino) -2-phenyl-2,3-dihydro-1 obtained according to the method described in WO 2004/092147 , 3,4-thiadiazol-2-ylmethyl] carbamic acid tert-butyl ester (HPLC) [column: CHIRALPAK AD φ4.6 X 250 mm (manufactured by Daicel Chemical Industries); elution solvent: hexane / ethanol = 80/20; flow rate: 1.0 mL / min], and fractions of 5.76 minutes out of the fractions with retention times of 4.63 minutes and 5.76 minutes were collected to obtain [3- (2,2 -Dimethylpropionyl) -5- (2,2-dimethylpropionylamino) -2-phenyl-2,3-dihydro-1,3,4-thiadiazol-2-ylmethyl] carbamic acid tert-butyl ester was obtained.

工程２：上記工程１で得られた［３−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルメチル］カルバミド酸 ｔeｒｔ−ブチルエステル（5.91 g, 12.4 mmol）を酢酸エチル（20 mL）に溶解し、次いで1 mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液（40 mL）を加え、室温で１時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、得られた結晶を減圧下にて加熱乾燥し、化合物ｊ｛Ｎ−［５−アミノメチル−４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド｝塩酸塩（4.72 g, 92%）を得た。
APCI-MS m/z: 377(M+H)⁺.
融点：175.0−182.0℃. Step 2: [3- (2,2-Dimethylpropionyl) -5- (2,2-dimethylpropionylamino) -2-phenyl-2,3-dihydro-1,3,4-obtained in Step 1 above Thiadiazol-2-ylmethyl] carbamic acid tert-butyl ester (5.91 g, 12.4 mmol) was dissolved in ethyl acetate (20 mL), and then a 1 mol / L hydrogen chloride-ethyl acetate solution (40 mL) was added. Stir for 1 hour. The precipitated crystals were collected by filtration, and the obtained crystals were heated and dried under reduced pressure to give compound j {N- [5-aminomethyl-4- (2,2-dimethylpropionyl) -5-phenyl-4,5. -Dihydro-1,3,4-thiadiazol-2-yl] -2,2-dimethylpropanamide} hydrochloride (4.72 g, 92%) was obtained.
APCI-MS m / z: 377 (M + H) ⁺ .
Melting point: 175.0-182.0 ° C.

参考例２４
化合物ｋ：Ｎ−［４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−エテンスルホニルアミノメチル−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド
参考例２３で得られた化合物ｊ｛Ｎ−［５−アミノメチル−４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド｝塩酸塩（0.502 g, 1.22 mmol）を酢酸エチル（20 mL）に溶解し、クロロエタンスルホニルクロリド（0.203 mL, 1.22 mmol）を加え、室温で2分間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、トリエチルアミン（0.680 mL, 4.88 mmol）を加え、同温度で30分間撹拌した。混合物に、水および1.0 mol/L塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を分取シリカゲル薄層クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝3／2）で精製することにより、化合物ｋ｛Ｎ−［４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−エテンスルホニルアミノメチル−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド｝（0.408 g, 72%）を得た。 Reference Example 24
Compound k: N- [4- (2,2-dimethylpropionyl) -5-ethenesulfonylaminomethyl-5-phenyl-4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazol-2-yl] -2,2 -Dimethylpropanamide Compound j {N- [5-aminomethyl-4- (2,2-dimethylpropionyl) -5-phenyl-4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazole obtained in Reference Example 23 -2-yl] -2,2-dimethylpropanamide} hydrochloride (0.502 g, 1.22 mmol) was dissolved in ethyl acetate (20 mL), and chloroethanesulfonyl chloride (0.203 mL, 1.22 mmol) was added. Stir for minutes. The mixture was cooled to 0 ° C., triethylamine (0.680 mL, 4.88 mmol) was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 30 min. Water and 1.0 mol / L hydrochloric acid were added to the mixture, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by preparative silica gel thin layer chromatography (hexane / ethyl acetate = 3/2) to give compound k {N- [4- (2,2-dimethylpropionyl) -5-ethenesulfonylaminomethyl-5. -Phenyl-4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazol-2-yl] -2,2-dimethylpropanamide} (0.408 g, 72%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ(ppm): 1.29 (s, 9H), 1.33 (s, 9H), 3.85 (dd, J = 13.5, 4.8 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 13.5, 8.1 Hz, 1H), 5.29 (br s, 1H), 5.93 (br d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.27 (br d, J = 16.5 Hz, 1H), 6.53 (br dd, J = 16.4, 9.6 Hz, 1H), 7.27-7.34 (m, 5H), 8.06 (br s, 1H).
APCI-MS m/z: 466 (M)⁺. ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ) δ (ppm): 1.29 (s, 9H), 1.33 (s, 9H), 3.85 (dd, J = 13.5, 4.8 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 13.5 , 8.1 Hz, 1H), 5.29 (br s, 1H), 5.93 (br d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.27 (br d, J = 16.5 Hz, 1H), 6.53 (br dd, J = 16.4, 9.6 Hz, 1H), 7.27-7.34 (m, 5H), 8.06 (br s, 1H).
APCI-MS m / z: 466 (M) +.

参考例２５
化合物ｌ：（−）−Ｎ−［４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−（２−エチルアミノエタンスルホニルアミノメチル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド
参考例２４で得られる化合物ｋ｛Ｎ−［４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−エテンスルホニルアミノメチル−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド｝（1.50 g, 3.21 mmol）をアセトニトリル（60 mL）に溶解し、次いで、70％エチルアミン水溶液（13.9 mL）を加え、室温で1時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をエタノールに溶解した。水を加え、析出した固体を濾取することにより、化合物ｌ｛（−）−Ｎ−［４−（２,２−ジメチルプロピオニル）−５−（２−エチルアミノエタンスルホニルアミノメチル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド｝（0.830 g, 51%）を得た。 Reference Example 25
Compound l: (-)-N- [4- (2,2-dimethylpropionyl) -5- (2-ethylaminoethanesulfonylaminomethyl) -5-phenyl-4,5-dihydro-1,3,4- Thiadiazol-2-yl] -2,2-dimethylpropanamide Compound k {N- [4- (2,2-dimethylpropionyl) -5-ethenesulfonylaminomethyl-5-phenyl-] obtained in Reference Example 24 4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazol-2-yl] -2,2-dimethylpropanamide} (1.50 g, 3.21 mmol) was dissolved in acetonitrile (60 mL) and then 70% aqueous ethylamine solution. (13.9 mL) was added and stirred at room temperature for 1 hour. The mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was dissolved in ethanol. Water was added, and the precipitated solid was collected by filtration to give compound l {(-)-N- [4- (2,2-dimethylpropionyl) -5- (2-ethylaminoethanesulfonylaminomethyl) -5- Phenyl-4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazol-2-yl] -2,2-dimethylpropanamide} (0.830 g, 51%) was obtained.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ(ppm): 1.09 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.28 (s, 9H), 1.34 (s, 9H), 2.64 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.08 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 4.00 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 7.26-7.38 (m, 5H), 7.92 (br s, 1H).
APCI-MS m/z: 512 (M+1) ⁺.
融点：169.0−171.0℃.
比旋光度：得られた化合物のメタノール溶液のナトリウムＤ線（波長：５８９．３ｎｍ）に対する２０℃における比旋光度は−の値を示した。 ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ) δ (ppm): 1.09 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.28 (s, 9H), 1.34 (s, 9H), 2.64 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.08 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 4.00 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 7.26-7.38 (m, 5H), 7.92 (br s, 1H).
APCI-MS m / z: 512 (M + 1) ⁺ .
Melting point: 169.0-171.0 ° C.
Specific rotation: The specific rotation at 20 ° C. with respect to sodium D line (wavelength: 589.3 nm) of a methanol solution of the obtained compound showed a value of −.

参考例２６
化合物ｍ：（−）−Ｎ−［５−（２−ジメチルアミノエタンスルホニルアミノメチル）−４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド
工程１：参考例２５と同様にして、ＷＯ２００３／０５１８５４に記載の方法に従って得られたＮ−［４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−エテンスルホニルアミノメチル−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド（0.05 g, 0.11 mmol）および2 mol/Lジメチルアミン−メタノール溶液（0.10 mL）から、Ｎ−［５−（２−ジメチルアミノエタンスルホニルアミノメチル）−４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド（0.02 g, 35%）を得た。 Reference Example 26
Compound m: (−)-N- [5- (2-dimethylaminoethanesulfonylaminomethyl) -4- (2,2-dimethylpropionyl) -5-phenyl-4,5-dihydro-1,3,4 Thiadiazol-2-yl] -2,2-dimethylpropanamide Step 1: N- [4- (2,2-dimethylpropionyl)-obtained according to the method described in WO2003 / 051854 in the same manner as in Reference Example 25. 5-ethenesulfonylaminomethyl-5-phenyl-4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazol-2-yl] -2,2-dimethylpropanamide (0.05 g, 0.11 mmol) and 2 mol / L dimethyl From an amine-methanol solution (0.10 mL), N- [5- (2-dimethylaminoethanesulfonylaminomethyl) -4- (2,2-dimethylpropionyl) -5-pheny -4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazol-2-yl] -2,2-dimethylpropanamide (0.02 g, 35%) was obtained.

工程２：上記工程１で得られたＮ−［５−（２−ジメチルアミノエタンスルホニルアミノメチル）−４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド（50 mg）を分取高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）［カラム：CHIRALPAK AD φ20 X 250 mm（ダイセル化学工業社製）；溶出溶媒：ヘキサン／エタノール＝91／9；流速：5.0 mL/分］に付し、保持時間22分および33分の画分をそれぞれ分取した。このうち、33分の画分を濃縮することにより、化合物ｍ｛（−）−Ｎ−［５−（２−ジメチルアミノエタンスルホニルアミノメチル）−４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド｝（17 mg, 34%）を得た。 Step 2: N- [5- (2-dimethylaminoethanesulfonylaminomethyl) -4- (2,2-dimethylpropionyl) -5-phenyl-4,5-dihydro-1,3 obtained in Step 1 above , 4-thiadiazol-2-yl] -2,2-dimethylpropanamide (50 mg) preparative high performance liquid chromatography (HPLC) [column: CHIRALPAK AD φ20 X 250 mm (manufactured by Daicel Chemical Industries); elution solvent : Hexane / ethanol = 91/9; flow rate: 5.0 mL / min], and fractions having a retention time of 22 minutes and 33 minutes were collected. Among these, by concentrating the fraction of 33 minutes, compound m {(−)-N- [5- (2-dimethylaminoethanesulfonylaminomethyl) -4- (2,2-dimethylpropionyl) -5- Phenyl-4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazol-2-yl] -2,2-dimethylpropanamide} (17 mg, 34%) was obtained.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ(ppm): 1.28 (s, 9H), 1.34 (s, 9H), 2.25 (s, 6H), 2.73 (br q, J = 6.3 Hz, 1H), 2.84 (br q, J = 6.2 Hz, 1H), 3.18 (br t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.02 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 5.85 (br s, 1H), 7.27-7.35 (m, 5H), 8.02 (br s, 1H).
APCI-MS m/z: 512 (M+1) ⁺.
融点：101.0−104.0℃.
比旋光度：得られた化合物のメタノール溶液のナトリウムＤ線（波長：５８９．３ｎｍ）に対する２０℃における比旋光度は−の値を示した。 ¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ) δ (ppm): 1.28 (s, 9H), 1.34 (s, 9H), 2.25 (s, 6H), 2.73 (br q, J = 6.3 Hz, 1H), 2.84 (br q, J = 6.2 Hz, 1H), 3.18 (br t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.02 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 5.85 (br s, 1H), 7.27-7.35 (m, 5H), 8.02 (br s, 1H).
APCI-MS m / z: 512 (M + 1) ⁺ .
Melting point: 101.0-104.0 ° C.
Specific rotation: The specific rotation at 20 ° C. with respect to sodium D line (wavelength: 589.3 nm) of a methanol solution of the obtained compound showed a value of −.

参考例２７
化合物ｎ：（−）−Ｎ−［５−（３−ジメチルアミノプロパンスルホニルアミノメチル）−４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド
工程１：参考例２３で得られる化合物ｊ｛Ｎ−［５−アミノメチル−４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド｝塩酸塩（1.00 g, 2.42 mmol）をジクロロメタン（25 mL）に懸濁し、氷冷下、トリエチルアミン（1.35 mL, 9.69 mmol）および塩化３−クロロプロパンスルホニル（0.442 mL, 3.63 mmol）を加え、室温で22時間撹拌した。混合物に水および1 mol/L塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルおよび酢酸エチルの混合溶媒でトリチュレーションすることにより、Ｎ−［５−（３−クロロプロパンスルホニルアミノメチル）−４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド（0.880 g, 70%）を得た。
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃)δ(ppm): 1.29 (s, 9H), 1.35 (s, 9H), 2.25 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 4.01 (dd, J = 5.1, 13.7 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 8.0, 13.7 Hz, 1H), 5.19 (dd, J = 5.1, 8.0 Hz, 1H), 7.23-7.41 (m, 5H), 7.94 (s, 1H).
ESI-MS m/z: 515, 517 (M−H)^-. Reference Example 27
Compound n: (-)-N- [5- (3-dimethylaminopropanesulfonylaminomethyl) -4- (2,2-dimethylpropionyl) -5-phenyl-4,5-dihydro-1,3,4- Thiadiazol-2-yl] -2,2-dimethylpropanamide Step 1: Compound j {N- [5-aminomethyl-4- (2,2-dimethylpropionyl) -5-phenyl] obtained in Reference Example 23 -4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazol-2-yl] -2,2-dimethylpropanamide} hydrochloride (1.00 g, 2.42 mmol) was suspended in dichloromethane (25 mL) and cooled with ice. , Triethylamine (1.35 mL, 9.69 mmol) and 3-chloropropanesulfonyl chloride (0.442 mL, 3.63 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 22 hours. Water and 1 mol / L hydrochloric acid were added to the mixture, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. By triturating the residue with a mixed solvent of diisopropyl ether and ethyl acetate, N- [5- (3-chloropropanesulfonylaminomethyl) -4- (2,2-dimethylpropionyl) -5-phenyl-4,5 -Dihydro-1,3,4-thiadiazol-2-yl] -2,2-dimethylpropanamide (0.880 g, 70%) was obtained.
¹ H NMR (270 MHz, CDCl ₃ ) δ (ppm): 1.29 (s, 9H), 1.35 (s, 9H), 2.25 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 4.01 (dd, J = 5.1, 13.7 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 8.0, 13.7 Hz, 1H), 5.19 (dd, J = 5.1, 8.0 Hz, 1H), 7.23-7.41 (m, 5H) , 7.94 (s, 1H).
ESI-MS m / z: 515, 517 (M−H) ^- .

工程２：上記工程１で得られたＮ−［５−（３−クロロプロパンスルホニルアミノメチル）−４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド（1.50 g, 2.90 mmol）、ヨウ化ナトリウム（8.69 g, 58.0 mmol）およびアジ化ナトリウム（1.89 g, 29.0 mmol）をＤＭＦ（20 mL）に懸濁し、90℃で4時間撹拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をジエチルエーテルでトリチュレーションすることにより、Ｎ−［５−（３−アジドプロパンスルホニルアミノメチル）−４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド（1.82 g）を得た。 Step 2: N- [5- (3-Chloropropanesulfonylaminomethyl) -4- (2,2-dimethylpropionyl) -5-phenyl-4,5-dihydro-1,3,4 obtained in Step 1 above -Thiadiazol-2-yl] -2,2-dimethylpropanamide (1.50 g, 2.90 mmol), sodium iodide (8.69 g, 58.0 mmol) and sodium azide (1.89 g, 29.0 mmol) in DMF (20 mL) and stirred at 90 ° C. for 4 hours. Water was added to the mixture and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was triturated with diethyl ether to give N- [5- (3-azidopropanesulfonylaminomethyl) -4- (2,2-dimethylpropionyl) -5-phenyl-4,5-dihydro-1, 3,4-thiadiazol-2-yl] -2,2-dimethylpropanamide (1.82 g) was obtained.

次いで、得られたＮ−［５−（３−アジドプロパンスルホニルアミノメチル）−４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミドをＴＨＦ（53 mL）に溶解し、水（10.6 mL）およびトリフェニルホスフィン（1.24 g, 4.73 mmol）を加え、室温で16時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩酸水溶液で抽出し、水層に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え塩基性にした後、酢酸エチルを用いて抽出した。得られた有機層を減圧下濃縮することにより、Ｎ−［５−（３−アミノプロパンスルホニルアミノメチル）−４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド（1.29 g, 89%）を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ(ppm): 1.29 (s, 9H), 1.33 (s, 9H), 1.96 (m, 2H), 2.85 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.99 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 7.24-7.39 (m, 5H).
APCI-MS m/z: 498 (M+H)⁺. The resulting N- [5- (3-azidopropanesulfonylaminomethyl) -4- (2,2-dimethylpropionyl) -5-phenyl-4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazole -2-yl] -2,2-dimethylpropanamide was dissolved in THF (53 mL), water (10.6 mL) and triphenylphosphine (1.24 g, 4.73 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The mixture was concentrated under reduced pressure, water and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution were added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was extracted with an aqueous hydrochloric acid solution, and the aqueous layer was made basic by adding a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, followed by extraction with ethyl acetate. The obtained organic layer was concentrated under reduced pressure to give N- [5- (3-aminopropanesulfonylaminomethyl) -4- (2,2-dimethylpropionyl) -5-phenyl-4,5-dihydro-1 , 3,4-thiadiazol-2-yl] -2,2-dimethylpropanamide (1.29 g, 89%) was obtained.
¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ) δ (ppm): 1.29 (s, 9H), 1.33 (s, 9H), 1.96 (m, 2H), 2.85 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.19 ( t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.99 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 7.24-7.39 (m, 5H).
APCI-MS m / z: 498 (M + H) ⁺ .

工程３：上記工程２で得られたＮ−［５−（３−アミノプロパンスルホニルアミノメチル）−４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド（1.00 g, 2.01 mmol）をジクロロエタン（40 mL）に溶解し、37%ホルマリン水溶液（1.63 mL, 0.201 mmol）、酢酸（1.15 mL, 20.1 mmol）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（4.26 g, 20.1 mmol）を加え、室温で13時間撹拌した。混合物に水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝9／1→4／1→7／3）で精製することにより、化合物ｎ｛（−）−Ｎ−［５−（３−ジメチルアミノプロパンスルホニルアミノメチル）−４−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−２，２−ジメチルプロパンアミド｝（0.910 mg, 86%）を得た。 Step 3: N- [5- (3-aminopropanesulfonylaminomethyl) -4- (2,2-dimethylpropionyl) -5-phenyl-4,5-dihydro-1,3, obtained in Step 2 above 4-thiadiazol-2-yl] -2,2-dimethylpropanamide (1.00 g, 2.01 mmol) was dissolved in dichloroethane (40 mL), 37% formalin aqueous solution (1.63 mL, 0.201 mmol), acetic acid (1.15 mL, 20.1 mmol) and sodium triacetoxyborohydride (4.26 g, 20.1 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 13 hours. Water and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution were added to the mixture, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform / methanol = 9/1 → 4/1 → 7/3) to obtain compound n {(−)-N- [5- (3-dimethylaminopropanesulfonylaminomethyl). ) -4- (2,2-dimethylpropionyl) -5-phenyl-4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazol-2-yl] -2,2-dimethylpropanamide} (0.910 mg, 86% )

¹H NMR (270 MHz, CDCl₃)δ(ppm): 1.29 (s, 9H), 1.33 (s, 9H), 1.96 (m, 2H), 2.20 (s, 6H), 2.36 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.12 (m, 2H), 3.96 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.59 (m, 1H), 5.57 (br, 1H), 7.23-7.38 (m, 5H), 7.96 (br, 1H).
APCI-MS m/z: 526 (M+H)⁺.
融点：92.0-95.0℃.
比旋光度：得られた化合物のメタノール溶液のナトリウムＤ線（波長：５８９．３ｎｍ）に対する２０℃における比旋光度は−の値を示した。 ¹ H NMR (270 MHz, CDCl ₃ ) δ (ppm): 1.29 (s, 9H), 1.33 (s, 9H), 1.96 (m, 2H), 2.20 (s, 6H), 2.36 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.12 (m, 2H), 3.96 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.59 (m, 1H), 5.57 (br, 1H), 7.23-7.38 (m, 5H), 7.96 (br , 1H).
APCI-MS m / z: 526 (M + H) ⁺ .
Melting point: 92.0-95.0 ° C.
Specific rotation: The specific rotation at 20 ° C. with respect to sodium D line (wavelength: 589.3 nm) of a methanol solution of the obtained compound showed a value of −.

参考例２８
化合物ｏ：４−［３−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ブタンアミド
工程１：ＷＯ２００３／０５１８５４に記載の方法と同様にして、ＷＯ２００３／０５１８５４に記載の方法に従って得られた４−［３−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ブタン酸 メチルエステル（11.2 g, 25.9 mmol）および水素化ホウ素ナトリウム（2.94 g, 77.6 mmol）より、４−［５−アミノ−３−（２，２−ジメチルプロピオニル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ブタン酸 メチルエステル（1.54 g, 17%）を得た。
APCI-MS m/z: 364 (M+H)⁺. Reference Example 28
Compound o: 4- [3- (2,2-dimethylpropionyl) -5- (2,2-dimethylpropionylamino) -2-phenyl-2,3-dihydro-1,3,4-thiadiazol-2-yl ] -N- (2-hydroxyethyl) butanamide Step 1: 4- [3- (2,2-dimethylpropionyl) obtained according to the method described in WO2003 / 051854 in the same manner as described in WO2003 / 051854 -5- (2,2-dimethylpropionylamino) -2-phenyl-2,3-dihydro-1,3,4-thiadiazol-2-yl] butanoic acid methyl ester (11.2 g, 25.9 mmol) and borohydride From sodium (2.94 g, 77.6 mmol), 4- [5-amino-3- (2,2-dimethylpropionyl) -2-phenyl-2,3-dihydro-1,3 - to obtain a thiadiazol-2-yl] butanoic acid methyl ester (1.54 g, 17%).
APCI-MS m / z: 364 (M + H) ⁺ .

工程２：参考例１４の工程１と同様にして、上記工程１で得られた４−［５−アミノ−３−（２，２−ジメチルプロピオニル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ブタン酸 メチルエステル（1.54 g, 4.24 mmol）、（Ｓ）−（＋）−２−フェニルプロピオン酸（1.99 g, 13.2 mmol）、塩化チオニル（20 mL）およびピリジン（1.80 mL, 22.0 mmol）よりジアステレオ混合物を得た。得られたジアステレオ混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／アセトン＝60／12）で精製することにより、先に溶出する画分としてＮ−［３−（２，２−ジメチルプロピオニル）−２−フェニル−５−（２−フェニルプロピオニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ブタン酸 メチルエステルの一方のジアステレオマー（0.679 g, 32%）を得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ(ppm): 1.24 (s, 9H), 1.54 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 1.42-1.67 (m, 1H), 1.99-2.15 (m, 1H), 2.20-2.32 (m, 1H), 2.38-2.46 (m, 2H), 3.03-3.16 (m, 1H), 3.62-3.71 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 7.18-7.47 (m, 10H), 7.64 (br s, 1H).
APCI-MS m/z: 496 (M+H)⁺. Step 2: In the same manner as in Step 1 of Reference Example 14, 4- [5-amino-3- (2,2-dimethylpropionyl) -2-phenyl-2,3-dihydro-1 obtained in Step 1 above. , 3,4-thiadiazol-2-yl] butanoic acid methyl ester (1.54 g, 4.24 mmol), (S)-(+)-2-phenylpropionic acid (1.99 g, 13.2 mmol), thionyl chloride (20 mL) A diastereomeric mixture was obtained from pyridine (1.80 mL, 22.0 mmol). The obtained diastereomer mixture was purified by silica gel column chromatography (chloroform / acetone = 60/12) to give N- [3- (2,2-dimethylpropionyl) -2-phenyl as the fraction to be eluted first. One diastereomer (0.679 g, 32%) of methyl ester of -5- (2-phenylpropionylamino) -2,3-dihydro-1,3,4-thiadiazol-2-yl] butanoic acid was obtained.
¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ) δ (ppm): 1.24 (s, 9H), 1.54 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 1.42-1.67 (m, 1H), 1.99-2.15 (m, 1H ), 2.20-2.32 (m, 1H), 2.38-2.46 (m, 2H), 3.03-3.16 (m, 1H), 3.62-3.71 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 7.18-7.47 (m , 10H), 7.64 (br s, 1H).
APCI-MS m / z: 496 (M + H) ⁺ .

工程３：水酸化ナトリウム（0.240 g, 6.01 mmol）を水（4.0 mL）に溶解し、次いでジオキサン（8.0 mL）を加え撹拌した。得られた溶液に上記工程２で得られるＮ−［３−（２，２−ジメチルプロピオニル）−２−フェニル−５−（２−フェニルプロピオニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ブタン酸 メチルエステルの一方のジアステレオマー（0.992 g, 2.00 mmol）を加え、室温で5時間撹拌した。混合物に1 mol/L 塩酸（20 mL）および水（30 mL）を加え、析出した白色固体を濾取した。得られた固体を水およびジイソプロピルエーテルで洗浄し、減圧乾燥することにより、４−［３−（２，２−ジメチルプロピオニル）−２−フェニル−５−（２−フェニルプロピオニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ブタン酸（9.60 g, 99%）を得た。
APCI-MS m/z: 481 (M+H)⁺. Step 3: Sodium hydroxide (0.240 g, 6.01 mmol) was dissolved in water (4.0 mL), and then dioxane (8.0 mL) was added and stirred. N- [3- (2,2-dimethylpropionyl) -2-phenyl-5- (2-phenylpropionylamino) -2,3-dihydro-1,3,4 obtained in the above step 2 was added to the obtained solution. -Thiadiazol-2-yl] butanoic acid One diastereomer (0.992 g, 2.00 mmol) of methyl ester was added and stirred at room temperature for 5 hours. To the mixture were added 1 mol / L hydrochloric acid (20 mL) and water (30 mL), and the precipitated white solid was collected by filtration. The obtained solid was washed with water and diisopropyl ether and dried under reduced pressure to give 4- [3- (2,2-dimethylpropionyl) -2-phenyl-5- (2-phenylpropionylamino) -2,3. -Dihydro-1,3,4-thiadiazol-2-yl] butanoic acid (9.60 g, 99%) was obtained.
APCI-MS m / z: 481 (M + H) ⁺ .

工程４：上記で得られた４−［３−（２，２−ジメチルプロピオニル）−２−フェニル−５−（２−フェニルプロピオニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ブタン酸（1.03 g, 2.14 mmol）に塩化オキサリル（0.223 mL, 2.57 mmol）およびＤＭＦ（17 μL, 0.214 mmol）を0℃で加え、同温度で1時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣にジクロロメタン（20 mL）を加え、0℃で撹拌した後、エタノールアミン（1.2 mL, 21.4 mmol）を加え、室温で3時間撹拌した。混合物に1 mol/L塩酸（20 mL）と水（30 mL）を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加え、析出した白色固体を濾取した。得られた固体を水およびジイソプロピルエーテルで洗浄した後、減圧乾燥することにより、４−［３−（２，２−ジメチルプロピオニル）−２−フェニル−５−（２−フェニルプロピオニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ブタンアミド（1.10 g, 99%）を得た。
APCI-MS m/z: 525 (M+H)⁺. Step 4: 4- [3- (2,2-Dimethylpropionyl) -2-phenyl-5- (2-phenylpropionylamino) -2,3-dihydro-1,3,4-thiadiazole-obtained above To 2-yl] butanoic acid (1.03 g, 2.14 mmol), oxalyl chloride (0.223 mL, 2.57 mmol) and DMF (17 μL, 0.214 mmol) were added at 0 ° C., and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. The mixture was concentrated under reduced pressure, dichloromethane (20 mL) was added to the residue, and the mixture was stirred at 0 ° C. Ethanolamine (1.2 mL, 21.4 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hr. 1 mol / L hydrochloric acid (20 mL) and water (30 mL) were added to the mixture, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Diisopropyl ether was added to the resulting residue, and the precipitated white solid was collected by filtration. The obtained solid was washed with water and diisopropyl ether and then dried under reduced pressure to give 4- [3- (2,2-dimethylpropionyl) -2-phenyl-5- (2-phenylpropionylamino) -2, 3-Dihydro-1,3,4-thiadiazol-2-yl] -N- (2-hydroxyethyl) butanamide (1.10 g, 99%) was obtained.
APCI-MS m / z: 525 (M + H) ⁺ .

工程５：上記工程４で得られる４−［３−（２，２−ジメチルプロピオニル）−２−フェニル−５−（２−フェニルプロピオニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ブタンアミド（1.21 g, 2.31 mmol）にジクロロメタン（20 mL）を加え、0℃で撹拌した後、ピリジン（0.470 mL, 5.77 mmol）および塩化 ｔeｒｔ−ブチルジメチルシリル（869 mg, 5.77 mmol）を加え、室温で3時間撹拌した。混合物に1 mol/L塩酸（20 mL）および水（30 mL）を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加え、析出した白色固体を濾取した。得られた固体を水およびジイソプロピルエーテルで洗浄した後、減圧乾燥することにより、Ｎ−［２−（ｔeｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）エチル］−４−［３−（２，２−ジメチルプロピオニル）−２−フェニル−５−（２−フェニルプロピオニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ブタンアミド（1.25 g, 85%）を得た。
APCI-MS m/z: 638 (M+H)⁺. Step 5: 4- [3- (2,2-Dimethylpropionyl) -2-phenyl-5- (2-phenylpropionylamino) -2,3-dihydro-1,3,4-thiadiazole obtained in Step 4 above -2-yl] -N- (2-hydroxyethyl) butanamide (1.21 g, 2.31 mmol) was added with dichloromethane (20 mL), stirred at 0 ° C., pyridine (0.470 mL, 5.77 mmol) and tert-chloride. Butyldimethylsilyl (869 mg, 5.77 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. 1 mol / L hydrochloric acid (20 mL) and water (30 mL) were added to the mixture, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Diisopropyl ether was added to the resulting residue, and the precipitated white solid was collected by filtration. The obtained solid was washed with water and diisopropyl ether and then dried under reduced pressure to give N- [2- (tert-butyldimethylsiloxy) ethyl] -4- [3- (2,2-dimethylpropionyl) -2. -Phenyl-5- (2-phenylpropionylamino) -2,3-dihydro-1,3,4-thiadiazol-2-yl] butanamide (1.25 g, 85%) was obtained.
APCI-MS m / z: 638 (M + H) ⁺ .

工程６：参考例１４の工程２と同様にして、上記工程５で得られたＮ−［２−（ｔeｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）エチル］−４−［３−（２，２−ジメチルプロピオニル）−２−フェニル−５−（２−フェニルプロピオニルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ブタンアミド（0.376 g, 0.588 mmol）および水素化ホウ素ナトリウム（0.111 g, 2.94 mmol）より、４−［５−アミノ−３−（２，２−ジメチルプロピオニル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−Ｎ−［２−（ｔeｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）エチル］ブタンアミド （0.113 g, 38%）を得た。
¹H NMR (270 MHz, CDCl₃)δ(ppm): 0.03 (s, 3H), 0.07 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.90 (s, 9H), 2.15-2.28 (m, 1H), 2.49-2.58 (m, 1H), 2.62-2.82 (m, 2H), 3.07-3.13 (m, 1H), 3.27-3.47 (m, 3H), 3.59-3.72 (m, 2H), 4.21 (br s, 2H), 5.97 (m, 1H), 7.22-7.44 (m, 5H).
APCI-MS m/z: 507 (M+H)⁺. Step 6: In the same manner as in Step 2 of Reference Example 14, N- [2- (tert-butyldimethylsiloxy) ethyl] -4- [3- (2,2-dimethylpropionyl)-obtained in Step 5 above 2-Phenyl-5- (2-phenylpropionylamino) -2,3-dihydro-1,3,4-thiadiazol-2-yl] butanamide (0.376 g, 0.588 mmol) and sodium borohydride (0.111 g, 2.94 mmol) from 4- [5-amino-3- (2,2-dimethylpropionyl) -2-phenyl-2,3-dihydro-1,3,4-thiadiazol-2-yl] -N- [2- (Tert-Butyldimethylsiloxy) ethyl] butanamide (0.113 g, 38%) was obtained.
¹ H NMR (270 MHz, CDCl ₃ ) δ (ppm): 0.03 (s, 3H), 0.07 (s, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.90 (s, 9H), 2.15-2.28 (m, 1H ), 2.49-2.58 (m, 1H), 2.62-2.82 (m, 2H), 3.07-3.13 (m, 1H), 3.27-3.47 (m, 3H), 3.59-3.72 (m, 2H), 4.21 (br s, 2H), 5.97 (m, 1H), 7.22-7.44 (m, 5H).
APCI-MS m / z: 507 (M + H) +.

工程７：参考例１４の工程３と同様にして、上記工程６で得られた４−［５−アミノ−３−（２，２−ジメチルプロピオニル）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］−Ｎ−［２−（ｔeｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）エチル］ブタンアミド（0.0683 g, 0.135 mmol）、ピリジン（131 μL , 1.62 mmol）および塩化トリメチルアセチル（0.166 mL, 1.35 mmol）より、Ｎ−［２−（ｔeｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）エチル］−４−［３−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ブタンアミド（68.0 mg, 83%）を得た。 Step 7: In the same manner as in Step 3 of Reference Example 14, 4- [5-amino-3- (2,2-dimethylpropionyl) -2-phenyl-2,3-dihydro-1 obtained in Step 6 above. , 3,4-thiadiazol-2-yl] -N- [2- (tert-butyldimethylsiloxy) ethyl] butanamide (0.0683 g, 0.135 mmol), pyridine (131 μL, 1.62 mmol) and trimethylacetyl chloride (0.166 mL) , 1.35 mmol), N- [2- (tert-butyldimethylsiloxy) ethyl] -4- [3- (2,2-dimethylpropionyl) -5- (2,2-dimethylpropionylamino) -2-phenyl -2,3-Dihydro-1,3,4-thiadiazol-2-yl] butanamide (68.0 mg, 83%) was obtained.

工程８：上記工程７で得られたＮ−［２−（ｔeｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）エチル］−４−［３−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］ブタンアミド（71.0 mg, 0.117 mmol）をＴＨＦ（1 mL）に溶解し、1 mol/LテトラブチルアンモニウムフルオリドのＴＨＦ溶液（0.16 mL）を加え、室温で50分間撹拌した。混合物に水（1 mL）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝9／1）で精製することにより、化合物ｏ｛４−［３−（２，２−ジメチルプロピオニル）−５−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−１，３，４−チアジアゾ−ル−２−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ブタンアミド｝（47.6 mg, 85%）を白色固体として得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃)δ(ppm): 1.28 (s, 9H), 1.33 (s, 9H), 1.56 (m, 1H), 2.22-2.51 (m, 4H), 3.15 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.61-3.76 (m, 2H), 6.31 (br s, 1H), 7.41-7.72 (m, 5H), 8.05 (br s, 1H).
APCI-MS m/z: 477 (M+H)⁺. Step 8: N- [2- (tert-butyldimethylsiloxy) ethyl] -4- [3- (2,2-dimethylpropionyl) -5- (2,2-dimethylpropionylamino) obtained in Step 7 above 2-Phenyl-2,3-dihydro-1,3,4-thiadiazol-2-yl] butanamide (71.0 mg, 0.117 mmol) was dissolved in THF (1 mL) and 1 mol / L tetrabutylammonium fluoride was dissolved. In THF (0.16 mL) was added and stirred at room temperature for 50 minutes. Water (1 mL) was added to the mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (chloroform / methanol = 9/1) to give compound o {4- [3- (2,2-dimethylpropionyl) -5- (2,2-dimethylpropionylamino) -2. -Phenyl-2,3-dihydro-1,3,4-thiadiazol-2-yl] -N- (2-hydroxyethyl) butanamide} (47.6 mg, 85%) was obtained as a white solid.
¹ H NMR (300 MHz, CDCl ₃ ) δ (ppm): 1.28 (s, 9H), 1.33 (s, 9H), 1.56 (m, 1H), 2.22-2.51 (m, 4H), 3.15 (m, 1H ), 3.35 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.61-3.76 (m, 2H), 6.31 (br s, 1H), 7.41-7.72 (m, 5H), 8.05 (br s, 1H).
APCI-MS m / z: 477 (M + H) ⁺ .

Claims (13)

一般式（Ｉ）

｛式中、ｎは１〜３の整数を表し、
Ｒ¹は水素原子を表し、
Ｒ²は低級アルキルを表すか、
またはＲ¹とＲ²が一緒になってアルキレンを表し、
Ｒ³は低級アルキルを表し、
Ｒ⁴は水素原子、
ＮＨＳＯ₂Ｒ⁶（式中、Ｒ⁶はヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノおよびジ低級アルキルアミノからなる群から選択される１〜２個の置換基を有していてもよい低級アルキル、または低級アルケニルを表す）、
ＮＨＲ⁷［式中、Ｒ⁷はヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノおよびジ低級アルキルアミノからなる群から選択される１〜２個の置換基を有していてもよい低級アルキル、ＣＯＲ⁸（式中、Ｒ⁸はヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、カルボキシ、フェニル、ヒドロキシフェニル、イミダゾリル、グアニジル、メチルチオおよび低級アルコキシカルボニルアミノからなる群から選択される１〜２個の置換基を有していてもよい低級アルキル、低級アルコキシカルボニルもしくはオキソで置換されていてもよい含窒素脂肪族複素環基、または低級アルコキシを表す）または水素原子を表す］または
ＣＯＮＨＲ⁹（式中、Ｒ⁹はヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノおよびジ低級アルキルアミノからなる群から選択される１〜２個の置換基を有していてもよい低級アルキルを表す）を表し、
Ｒ⁵は、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ニトロ、アミノ、シアノおよびカルボキシからなる群から選択される１〜３個の置換基を有していてもよいアリールを表す｝
で表されるチアジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を含有する関節炎の治療および／または予防剤。 Formula (I)

{Wherein n represents an integer of 1 to 3,
R ¹ represents a hydrogen atom,
R ² represents lower alkyl,
Or R ¹ and R ² together represent alkylene,
R ³ represents lower alkyl,
R ⁴ is a hydrogen atom,
NHSO ₂ R ⁶ (wherein R ⁶ is a lower alkyl optionally having 1 to 2 substituents selected from the group consisting of hydroxy, lower alkoxy, amino, lower alkylamino and di-lower alkylamino, Or lower alkenyl)
NHR ⁷ wherein R ⁷ is a lower alkyl optionally having 1 or 2 substituents selected from the group consisting of hydroxy, lower alkoxy, amino, lower alkylamino and di-lower alkylamino, COR ⁸ Wherein R ⁸ is selected from the group consisting of hydroxy, lower alkoxy, amino, lower alkylamino, di-lower alkylamino, carboxy, phenyl, hydroxyphenyl, imidazolyl, guanidyl, methylthio and lower alkoxycarbonylamino Represents a lower alkyl optionally having one substituent, a lower alkoxycarbonyl or a nitrogen-containing aliphatic heterocyclic group optionally substituted with oxo, or lower alkoxy) or a hydrogen atom] or CONHR ⁹ ( wherein, R ⁹ is hydroxy, lower alkoxy, amino, lower alk Arylamino and have 1-2 substituents selected from the group consisting of di-lower alkylamino represents an even lower alkyl) represents,
R ⁵ represents aryl optionally having 1 to 3 substituents selected from the group consisting of halogen, hydroxy, lower alkoxy, nitro, amino, cyano and carboxy}
A therapeutic and / or prophylactic agent for arthritis, comprising a thiadiazoline derivative represented by the formula or a pharmaceutically acceptable salt thereof. チアジアゾリン誘導体が、メタノールに溶解したときのナトリウムＤ線（波長：５８９．３ｎｍ）に対する２０℃における比旋光度が負の値を示す下記式（ＩＩ）

（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびｎはそれぞれ前記と同義である）で表されるチアジアゾリン誘導体である請求項１記載の治療および／または予防剤。 The following formula (II) in which the thiadiazoline derivative shows a negative value of the specific rotation at 20 ° C. with respect to the sodium D line (wavelength: 589.3 nm) when dissolved in methanol

The therapeutic and / or prophylactic agent according to claim 1, which is a thiadiazoline derivative represented by the formula: wherein R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ and n are as defined above. Ｒ⁵がフェニルである請求項１または２記載の治療および／または予防剤。 The therapeutic and / or prophylactic agent according to claim 1 or 2, wherein R ⁵ is phenyl. Ｒ³がメチル、エチル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルである請求項１〜３のいずれかに記載の治療および／または予防剤。 The therapeutic and / or prophylactic agent according to any one of claims 1 to 3, wherein R ³ is methyl, ethyl, isopropyl or tert-butyl. Ｒ¹が水素原子である請求項１〜４のいずれかに記載の治療および／または予防剤。 Therapeutic and / or prophylactic agent according to any one of claims 1 to 4 R ¹ is a hydrogen atom. Ｒ²がメチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである請求項１〜５のいずれかに記載の治療および／または予防剤。 The therapeutic and / or prophylactic agent according to any one of claims 1 to 5, wherein R ² is methyl or tert-butyl. Ｒ¹とＲ²が一緒になってトリメチレンまたはテトラメチレンである請求項１〜４のいずれかに記載の治療および／または予防剤。 The therapeutic and / or prophylactic agent according to any one of claims 1 to 4, wherein R ¹ and R ² together are trimethylene or tetramethylene. Ｒ⁴がＮＨＳＯ₂Ｒ⁶（式中、Ｒ⁶は前記と同義である）である請求項１〜７のいずれかに記載の治療および／または予防剤。 The therapeutic and / or prophylactic agent according to any one of claims 1 to 7, wherein R ⁴ is NHSO ₂ R ⁶ (wherein R ⁶ has the same meaning as described above). Ｒ⁴がＣＯＮＨＲ⁹（式中、Ｒ⁹は前記と同義である）である請求項１〜７のいずれかに記載の治療および／または予防剤。 The therapeutic and / or prophylactic agent according to any one of claims 1 to 7, wherein R ⁴ is CONHR ⁹ (wherein R ⁹ is as defined above). ｎが１または２である請求項１〜９のいずれかに記載の治療および／または予防剤。 n is 1 or 2, The therapeutic and / or prophylactic agent in any one of Claims 1-9. チアジアゾリン誘導体が下記式（ａ）〜（ｏ）

のいずれかで表されるチアジアゾリン誘導体である請求項２記載の治療および／または予防剤。 Thiadiazoline derivatives are represented by the following formulas (a) to (o)

The therapeutic and / or prophylactic agent according to claim 2, which is a thiadiazoline derivative represented by any one of the following: 関節炎が関節リウマチ、変形性関節症、全身性エリテマトーデスに伴う関節炎、強直性関節炎、乾癬性関節炎、椎間板疾患、急性結晶性滑膜炎である痛風および偽痛風からなる群から選択される関節炎である請求項１〜１１のいずれかに記載の治療および／または予防剤。 Arthritis is an arthritis selected from the group consisting of rheumatoid arthritis, osteoarthritis, arthritis associated with systemic lupus erythematosus, ankylosing arthritis, psoriatic arthritis, intervertebral disc disease, acute crystalline synovitis gout and pseudogout The therapeutic and / or prophylactic agent according to any one of claims 1 to 11. 関節炎が関節リウマチである請求項１〜１１のいずれかに記載の治療および／または予防剤。 The therapeutic and / or prophylactic agent according to any one of claims 1 to 11, wherein the arthritis is rheumatoid arthritis.