WO2006090845A1 - 顆粒の製造方法 - Google Patents

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WO2006090845A1
WO2006090845A1 PCT/JP2006/303455 JP2006303455W WO2006090845A1 WO 2006090845 A1 WO2006090845 A1 WO 2006090845A1 JP 2006303455 W JP2006303455 W JP 2006303455W WO 2006090845 A1 WO2006090845 A1 WO 2006090845A1
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methyl
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coating
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Naoki Nagahara
Naoki Asakawa
Muneo Nonomura
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Takeda Pharmaceutical Company Limited
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    • A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
    • A61J3/005—Coating of tablets or the like

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing granules and the like that can reduce variations in the dissolution profile of a physiologically active substance in the field of pharmaceuticals.
  • Orally administered preparations are the most frequently used dosage forms among pharmaceuticals, and in recent years, many orally administered preparations have been developed that maintain their efficacy once or twice a day from the viewpoint of improving QOL. .
  • Some of the characteristics of the bioactive substance itself are sustained by 1-2 doses, but many attempts have been made to maintain the effect by formulation.
  • Oral sustained-release preparations include controlled release by bioactive substance diffusion control using controlled release membranes and matrices, control of bioactive substance release by base erosion, pH-dependent bioactive substance release control, and constant lag time Since then, various systems such as timed release control for releasing bioactive substances have been developed and applied.
  • Granules and fine granules containing conventional bioactive substances often have elution profile variations (elution fluctuations) between formulations and lots, and the desired elution profile required to achieve the desired effect can be obtained. It is difficult to stably obtain expressed granules and fine granules, and in order to suppress variations, production is extremely narrow, and production within a range of production conditions is unavoidable.
  • Patent Document 1 discloses that a fine-grained core is coated with at least one physiologically active substance together with a water-soluble polymer, and the particle size is substantially reduced. It describes a method for producing nucleated powders with controlled dissolution of drugs that are 500 ⁇ m or less.
  • the present inventors examined a method for producing granules exhibiting a stable dissolution profile. According to the present invention, it was found that the dispersion of the dissolution profile for each preparation or lot can be remarkably reduced, and granules capable of stably providing any desired profile can be obtained, and the present invention has been completed. That is, the present invention relates to a bioactivity that elutes from a granule by heating the granule to a temperature of about 50 ° C. or higher and maintaining the temperature for about 1 minute or longer in the production process of the granule containing a bioactive substance. The present invention relates to a method for improving substance elution fluctuation, a method for producing a bioactive substance-containing granule using the method, and the like.
  • “improvement of elution fluctuation” means to reduce fluctuation of elution profile (time change of elution rate of physiologically active substance even though it has formulation ability). “Holding for about 1 minute or more at the temperature” means that the total force of the time held at the temperature is 1 minute or more. This includes cases where the temperature is maintained for one minute or longer.
  • the dissolution rate means the ratio (percentage) of the amount of eluted physiologically active substance to the amount (content) of physiologically active substance contained in the preparation.
  • Patent Document 1 Japanese Patent Laid-Open No. 5-92918
  • An object of the present invention is to improve variation in the dissolution profile of the active ingredient from granules containing a physiologically active substance.
  • the present invention provides:
  • a method for producing a granule characterized in that, in the production process of a granule containing a physiologically active substance, the temperature of the granule is heated to about 50 ° C. or higher and maintained at that temperature for about 1 minute or longer;
  • the spraying speed when spraying the active ingredient spray containing bioactive substance while spraying the binding liquid on the core is about 90 mg / min or more with respect to the core lg, and the centrifugal flow type coating granulator Total weight charged per unit area (i.e., the core plus the main agent spray) (7)
  • the above-mentioned [6] wherein the spraying rate of the main drug granule is about 90 to about 250 mg / min, characterized in that the weight) is about 1.5 g / cm 2 or more;
  • the total charged weight per unit area of the centrifugal flow type coating granulator is about The method according to [6] above, which is 1.5 to about 6 g / cm 2 ; and
  • the temperature of the granule is only heated to a predetermined temperature and kept at the temperature for a certain time. This makes it possible to reduce variation in the dissolution profile of physiologically active substances and to facilitate formulation design that maintains a stable effective blood concentration of the drug. This makes it possible to produce granules that provide a stable elution profile without the need to produce in a very narrow range of manufacturing conditions, and can be easily scaled up and ensure consistent quality in industrial practice. Will be able to.
  • the present invention relates to a method for producing a granulated granule with a pharmacologically acceptable carrier. It can be safely administered orally as a granule or as a preparation such as a capsule, a tablet, an orally disintegrating tablet, or a sustained release agent.
  • the “granule” means a particle having an average particle diameter of 50 ⁇ m to 5 mm, preferably 3 mm from 100 / z m force, and more preferably 100 / z m to 2 mm. Fine granules (formulations in which 95% or more of the total amount of granules pass through a 500-m sieve) specified by NIPPON Anti-Group (1 993) are also included in the “granule”.
  • the object of the present invention is to improve the dispersion of the dissolution profile of the active ingredient from granules containing a physiologically active substance, it can be used for the production of granules that require significant improvement. Therefore, the physiologically active substance used in the present invention is a physiologically active substance that is required to control the variation in elution property from production to production or from lot to lot.
  • a physiologically active substance that is required to control the variation in elution property from production to production or from lot to lot.
  • physiologically active substance examples include imidazole compounds such as lansoprazole and optically active compounds thereof or salts thereof, particularly benzimidazole compounds, imidazole compound derivatives or salts thereof, or protos that are optically active substances thereof.
  • Pump inhibitor PPI
  • Examples of the pharmacologically acceptable carrier that may be used in the production of the granule of the present invention include various organic or inorganic carrier substances commonly used as a pharmaceutical material.
  • excipients and lubricants in solid preparations.
  • additives such as ordinary preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners, sour agents, foaming agents, and fragrances can be used as necessary.
  • excipient examples include lactose, sucrose, D-mann-tol, starch, corn starch, crystalline cellulose, light anhydrous keyic acid, and acid-titanium.
  • lubricant examples include magnesium stearate, sucrose fatty acid ester, polyethylene glycol, talc, stearic acid and the like.
  • binder examples include hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, crystalline cellulose, starch, polybutylpyrrolidone, gum arabic powder, gelatin, pullulan, low-substituted hydroxypropylcellulose, and the like.
  • the “disintegrant” includes (1) crospovidone, (2) disintegrants called super disintegrants such as croscarmellose sodium (FMC—Asahi Kasei), carmellose calcium (Gotoku Pharmaceutical), (3) carboxymethyl Examples include starch sodium (eg, Matsutani Chemical Co., Ltd.), (4) low-substituted hydroxypropyl cellulose (eg, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), and (5) corn starch.
  • the “crospovidone” includes 1-butyr-2-pyrrolidinone homopolymer and 1) chemical name, including polyburpolypyrrolidone (PVPP), and what is called 1-bul-2-pyrrolidinone homopolymer.
  • polymer that has a cross-linkage and has a cross-linkage examples include Kollidon CL (manufactured by BASF), Polyplastidone XL (manufactured by ISP), and Polyplastidone XL—10. (Made by ISP), polyplastidone INF-10 (made by ISP), etc.
  • the “water-soluble polymer” includes, for example, an ethanol-soluble water-soluble polymer [eg, cellulose derivatives such as hydroxypropyl cellulose (hereinafter sometimes referred to as HPC), polyvinylpyrrolidone, etc.] , Ethanol-insoluble water-soluble polymers [for example, hydroxypolypropylmethylcellulose (hereinafter sometimes referred to as HPMC), methylcellulose, cellulose derivatives such as sodium ruboxymethylcellulose, sodium polyacrylate, polyvinyl alcohol, sodium alginate, Guar gum, etc.].
  • HPMC hydroxypolypropylmethylcellulose
  • methylcellulose methylcellulose
  • cellulose derivatives such as sodium ruboxymethylcellulose
  • sodium polyacrylate sodium polyacrylate
  • polyvinyl alcohol sodium alginate, Guar gum, etc.
  • Examples of the “basic inorganic salt” include basic inorganic salts of sodium, potassium, magnesium and Z or calcium. Preferred are basic inorganic salts of magnesium and Z or calcium.
  • the basic inorganic salt of magnesium is a basic inorganic salt of magnesium.
  • the basic inorganic salt of sodium include sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, disodium hydrogen phosphate and the like.
  • Examples of the basic inorganic salt of potassium include potassium carbonate and potassium hydrogen carbonate.
  • Examples of the basic inorganic salt of magnesium include heavy magnesium carbonate, magnesium carbonate, magnesium oxide, magnesium hydroxide, magnesium aluminate metasilicate, magnesium silicate, magnesium aluminate, synthetic hydrotalcite [Mg Al (OH -CO ⁇ 4 ⁇ 0] and hydroxide
  • Lumina'magnesium preferably heavy magnesium carbonate, magnesium carbonate, acid magnesium, magnesium hydroxide and the like can be mentioned.
  • Examples of the basic inorganic salt of calcium include precipitated calcium carbonate and calcium hydroxide.
  • preservative examples include noraoxybenzoates, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid and the like.
  • antioxidant examples include sulfite, ascorbic acid, a-tocopherol and the like.
  • Examples of the “colorant” include edible pigments such as edible yellow No. 5, edible red No. 2, and edible blue No. 2; edible lake pigments and red peppers.
  • sweetening agent examples include saccharin sodium, dipotassium glycyrrhizin, aspartame, stevia, thaumatin and the like.
  • Examples of the “sour agent” include citrate (anhydrous citrate), tartaric acid, malic acid and the like. It is done.
  • Examples of the “foaming agent” include sodium bicarbonate.
  • any of a synthetic product and a natural product may be used, for example, lemon, lime, orange, menthol, strawberry and the like.
  • the content of the excipient in the granule is not particularly limited, and is, for example, about 20 to 99.9% by weight, preferably about 40 to 95% by weight.
  • the content of the lubricant in the granule is not particularly limited, but is, for example, about 0.01 to 3% by weight, preferably about 0.05 to 2% by weight.
  • the content of the binder in the granule is, for example, 0.1 to: LO wt%, preferably about 1 to 5 wt%.
  • the content of the disintegrant in the granule is, for example, about 0.1 to 30% by weight, preferably about 3 to 25% by weight.
  • the content of the water-soluble polymer in the granule is, for example, 0.1 to 50% by weight, preferably 1 to 30% by weight.
  • the content of the basic inorganic salt in the granule is, for example, 0.1 to 30% by weight, preferably 1 to 20% by weight.
  • the content of preservatives, antioxidants, coloring agents, sweeteners, sour agents, foaming agents, and perfumes in the granule is used as required, for example, about 0.0001 to 3% by weight.
  • Granules produced by the method of the present invention are granulated by compression molding or the like according to a method known per se, for example, by adding the above-mentioned carrier such as an excipient, a disintegrant, a binder or a lubricant. Then, if necessary, an oral preparation can be obtained by coating by a method known per se for the purpose of taste masking, enteric or sustained. In the case of an enteric preparation, an intermediate layer can be provided between the enteric layer and the drug-containing layer by a method known per se for the purpose of separating both layers.
  • a method known per se for example, by adding the above-mentioned carrier such as an excipient, a disintegrant, a binder or a lubricant.
  • an oral preparation can be obtained by coating by a method known per se for the purpose of taste masking, enteric or sustained.
  • an intermediate layer can be provided between the enteric layer and the drug-containing layer by a method known per se for the purpose of
  • the temperature of the granule in the production process of a granule containing a physiologically active substance, is heated to about 50 ° C or higher and maintained at that temperature for about 1 minute or longer. It is characterized by. “Holding at the temperature for about 1 minute or more” means that the total time for holding at the temperature is 1 minute or more (preferably 3 minutes or more), and continuously for 1 minute or more (preferably 3 minutes or more) In addition to the case where the temperature is intermittently maintained at the temperature and maintained for a total of 1 minute or more (preferably 3 minutes or more).
  • the “related temperature” means the temperature of the heated granule. In the present invention, it is 50 ° C. or higher, preferably 60 ° C. or higher, more preferably 65 ° C. or higher.
  • the upper limit is selected from the temperature range that does not impair the stability of the drug!
  • Granule temperature refers to the temperature of the granule itself, which is not the set temperature on the equipment system such as the supply air temperature or exhaust temperature controlled by the granule production device or temperature control device. It means “warm”.
  • the timing for heating is not particularly limited,
  • the desired temperature to be warmed is about 50 ° C to about 80 ° C, more preferably about 65 ° C to about 75 ° C.
  • the desired time for maintaining the temperature after heating is not particularly limited as long as it does not affect the stability of the active ingredient as long as it is about 1 minute or longer (preferably 3 minutes or longer), but it is about 1 minute to about 6 hours. It is preferably about 1 minute to about 3 hours, more preferably about 1 minute to about 1 hour, particularly preferably about 3 minutes to about 30 minutes.
  • hold means the above-mentioned predetermined temperature range, that is, a temperature range of about 50 ° C. or higher, preferably about 50 ° C. to about 80 ° C., more preferably about 65 ° C. to about 75 ° C. In addition to maintaining the same temperature within a certain period of time, the temperature can be raised or lowered within the above temperature range.
  • “Hold” means the total time held in the above-mentioned “predetermined temperature range”. In addition to being held continuously for a desired time or longer, it is intermittently held in the predetermined temperature range. In addition, a case where the total time is maintained for a desired time or more is also included.
  • the temperature to be heated and the holding time thereof are selected within a range that does not impair the stability of the drug even if it is heated to a predetermined temperature and held at that temperature for a certain period of time.
  • the granulating means is not particularly limited, and it can be produced by a dry granulation method known per se, a wet granulation method such as extrusion granulation or tumbling granulation, a spray method and the like.
  • the dry granulation method includes a step of mixing the raw material powder as it is or with the above-mentioned appropriate binder, etc., forming a small lump by high pressure, and appropriately crushing and granulating it.
  • the wet granulation method includes steps such as granulation, drying and sizing after adding the above-mentioned appropriate binder solution or suspension to the raw material powder and mixing.
  • the moistened raw material powder may be vibrated or rotated to form fine spherical particles by rolling.
  • the spraying method includes a step of spraying the slurry-like raw material as fine droplets with a nozzle or a rotating disk, and blowing hot air on it to dry it.
  • a preferred embodiment of the granule to which the production method of the present invention can be applied is a coated granule.
  • Coating is not limited to the case of covering the entire surface of the core granules (including fine cores, which may be referred to as “core granules”). It is used to mean including partial coating, adsorption or absorption.
  • the nucleus granules may contain a bioactive substance that is the active ingredient, but the release layer of the drug can be controlled by the coating layer containing the active ingredient, so that the nucleus may not contain the bioactive substance. Yes.
  • the core granule is preferably spherical in order to reduce the coating irregularity and increase the coating amount.
  • spherical is used to mean not only a true spherical shape but also a shape having a curved surface such as an elliptical cross section, an egg shape, or a droplet shape.
  • the particle size of the core granule should be substantially 5000 ⁇ m or less, 50 to 5000 ⁇ m, preferably ⁇ 100 to 3000 ⁇ m, more preferably ⁇ 200 to 2000 ⁇ m. .
  • the core granule having such a particle size examples include a granule (main drug granule) obtained by mixing and granulating the aforementioned physiologically active substance and a pharmacologically acceptable carrier.
  • the coating agent used for coating (coating) is not particularly limited.
  • a lower alcohol such as ethanol, water, or a mixture thereof can be selected from a hydrophobic substance, a plastic excipient, and an enteric polymer substance.
  • a mixture prepared by mixing and dispersing two or more substances is used.
  • ethyl cellulose ethyl acrylate 'metatali Coating liquids such as methyl acrylate copolymer, methacrylic acid copolymer, and hydroxypropyl methyl cellulose monospurate may be used.
  • hydrophobic substance examples include ethyl cellulose, ethyl acrylate'methyl methacrylate copolymer, aminoalkyl methacrylate copolymer or carboxyvinyl polymer.
  • plastic excipient examples include triethyl taenoate, glycerin fatty acid esters, cetanol, hydrogenated castor oil, hydrogenated rapeseed oil, carnaparou and the like.
  • enteric polymer substances include methacrylic acid copolymer, hydroxypropyl methylcellulose phthalate, hydroxypropinole cellulose acetate, hydroxypropinolemethinole cellulose acetate succinate, carboxymethylethyl cellulose, or cellulose acetate phthalate.
  • a coating method it can be carried out by a normal coating method, for example, spray coating can be carried out by a fluidized bed coating method or the like. Furthermore, the granules of the present invention can also be produced by compression molding these coating solids.
  • non-barrel non-barrel-101 (particle size 850-710, 710-500, 500-355), non-parrel-103 (particle size 850-710, 710 500, 500-355 / zm), non-barrel-105 (particle size 710-500, 500-355, 300-180 / zm), Freund, SELPHY (CP-507 (particle size 500-710 / ⁇ ⁇ ), CP-305 ( An inert carrier such as a particle size of 300 to 500 ⁇ m) manufactured by Asahi Kasei Corporation may also be used.
  • a coated granule (main drug granule) can be obtained by spraying a mixed liquid containing a water-soluble polymer and a physiologically active substance on the core of the inert carrier.
  • the mixed solution may be a solution or a dispersion.
  • the mixed solution can be prepared using water, an organic solvent such as ethanol, or a mixed solution thereof.
  • water-soluble polymer examples include ethanol-soluble water-soluble polymers such as hydroxypropylcellulose (hereinafter sometimes referred to as HPC) and polyvinylpyrrolidone; hydroxypropylmethylcellulose (hereinafter sometimes referred to as HPMC). ), Methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, sodium polyacrylate, polybulua Examples include ethanol-insoluble water-soluble polymers such as alcohol, sodium alginate, and guar gum. The elution of the drug can be controlled by using an ethanol-soluble water-soluble polymer and an ethanol-insoluble water-soluble polymer in combination or water-soluble polymers having different viscosities.
  • HPC hydroxypropylcellulose
  • HPMC polyvinylpyrrolidone
  • HPMC hydroxypropylmethylcellulose
  • HPMC hydroxypropylmethylcellulose
  • examples include ethanol-insoluble water-soluble polymers such as alcohol, sodium alg
  • the concentration of water-soluble polymer in the mixture varies depending on the drug and additive ratio.
  • the coating layer containing the drug may contain, for example, low-substituted hydroxypropyl cellulose (hereinafter referred to as L-HPC) or other additives.
  • L-HPC low-substituted hydroxypropyl cellulose
  • the additive include excipients such as lactose, corn starch, sucrose, talc, crystalline cellulose, mannitol, light anhydrous key acid, magnesium carbonate, calcium carbonate, L cysteine; Binders such as monified starch, methylcellulose, carboxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, pullulan, dextrin, gum arabic; disintegration of carboxymethylcellulose calcium, starches, cross-linked sodium carboxymethylcellulose, cross-linked insoluble polybulurpyrrolidone, etc.
  • Agents Coloring agents such as titanium oxide, bengara and tar dyes. Use two or more of these additives.
  • the content of the water-soluble polymer such as HPC and / or HPMC is not limited as long as it can control the dissolution of the drug in the granule.
  • the ratio of the coating layer to the core granules can be selected within a range that can control the dissolution of the bioactive substance.
  • the force is about 5 to 400 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the core.
  • the coating layer may be formed of a plurality of layers, and at least one of the plurality of coating layers may be formed.
  • the layer should contain a bioactive substance! / ⁇ .
  • the blending ratio and viscosity grade of the water-soluble polymer or coat sequentially with the mixed liquid in which the ratio of the bioactive substance and other additives is changed, and set the bioactive substance concentration in each layer. It may be varied continuously or stepwise. Furthermore, an inactive film (intermediate coating layer) is formed between a plurality of layers by a known method, and each layer containing a physiologically active substance is blocked.
  • the mixture may be used simultaneously or separately to coat the core.
  • a solution or dispersion containing a water-soluble polymer is sprayed onto a nucleus (for example, the above-mentioned inert carrier), A powder spray mixed with active substance and Z or additives may be sprayed.
  • the solution or dispersion containing the water-soluble polymer may contain the physiologically active substance, but may not contain it.
  • a coating layer can be formed with a simple operation!
  • the average particle size of the spray is generally about 100 m or less, preferably about 50 m or less.
  • the coated granules obtained by spraying the powdered powder may be coated with one or more layers.
  • the coated granule obtained by spraying the powdered powder contains a physiologically active substance, but when the coated granule is further coated, the coating layer may also contain a physiologically active substance.
  • Granulation is performed by coating the core with a mixed solution or a spraying agent by the above-described method.
  • the granulation temperature is performed in a range that does not impair the stability of the physiologically active substance.
  • the temperature of the mixed solution or spraying agent is generally not required to be adjusted, and can generally be performed at a room temperature of about 1 to 30 ° C.
  • the method for coating the core is not particularly limited.
  • a centrifugal rolling type coating granulator hereinafter sometimes referred to as a centrifugal rolling granulator
  • a centrifugal fluid type coating granulator when referred to as a CF device
  • Fluid type coating granulator rolling fluid type coating Conventional equipment such as a mixing device (sometimes referred to as a composite fluidized coating device) and a stirring granulator can be used.
  • centrifugal flow type coating granulator for example, a force including a CF granulator made of Freundne earth is not limited to this.
  • centrifugal rolling type coating granulator is, for example, a force that can be exemplified by Freundone's Dara-Durex.
  • a force that can be used is a flow coater made of Freundne earth.
  • rolling fluid coating equipment examples include Freundone's Snoiler Flow and Paulek's Multiplex. /.
  • the present invention has found that, in the granule production process, the dispersion of the drug release profile can be reduced by heating the temperature of the granule to a constant temperature and maintaining the temperature for a certain period of time. If the core granules are coated with spraying agent by centrifugal flow granulation method on a mechanical scale, the charged weight (that is, the combined weight of core and main agent spraying agent) and spraying agent By adjusting the speed or the number of rotations of the rotor, the object of the present invention of reducing the variation in the drug release profile from the granules can be achieved.
  • the spray rate is about 90 mg / min or more to the nucleus lg. Centrifugal flow granulation method
  • the main agent spray is a mixture of a physiologically active substance, a basic inorganic salt, a binder, a disintegrant and an excipient
  • the core is a spherical granulated product of lactose or Z and crystalline cellulose
  • the total flow weight per unit area is about 6 g / cm 2 or less (preferably about 1.5 to about 6 g / cm 2 ).
  • Centrifugal flow granulation is a method of spraying a solution containing water or a binding solution on the surface of spherical nuclei or nuclei that have been planetarily moved by the centrifugal force of rotor rotation and slit air. Narrow spherical granules with high sphericity and particle size distribution can be obtained.
  • nucleus for example, granules obtained by mixing the above-mentioned physiologically active substance and a pharmacologically acceptable carrier and granulating, the above-described inert carrier, and the like are used. If the spraying agent contains a physiologically active substance, it is preferable to use an inert carrier for the core.
  • binding solution examples include a solution containing the above-mentioned water-soluble polymer and a dispersion.
  • main agent spraying agent examples include powdered powdering agents in which powdered physiologically active substances are used as they are or in which the above-mentioned physiologically active substances and additives are mixed.
  • the main agent spray is usually controlled by the spray weight per minute, and is about 90 mg / min or more, preferably about 90 to about 250 mg / min, more preferably about lg of nucleus. It is preferably about 100 to about 200 mg / min, particularly preferably about 120 to about 160 mg / min, and it is preferably applied at a speed that is about 1.5 to about 5 times faster than the spray speed used for the production of normal coated granules. Yes.
  • the spraying speed may start at the above speed from the start of spraying, but it is usually sufficient to gradually increase from a low speed to the above speed, and the spraying speed may be slightly increased during the spraying process. .
  • the raw material is charged into the rotor part.
  • the total charged weight of raw material per unit area of the device is about 6 g / cm 2 or less (preferably about 1.5 to about 6 g / cm 2 ). More preferably, it is 2-4 g / cm 2 .
  • “Gross weight” means the total weight of all raw materials for granulation, for example, the total weight of the core and the main agent spray.
  • the centrifugal flow granulation method uses a small total charge weight, that is, uses a small centrifugal flow type coating granulator (the total charge weight per unit area is less than about 1.5 g / cm 2 ). In this case, it is considered that the drug release profile with a low share at the time of granulation will not be caused.
  • the present invention is an apparatus having a size larger than that of the medium centrifugal flow coating granulator (per unit area). Applied in a centrifugal flow granulation method using a total weight of about 1.5 g / cm 2 or more.
  • the main agent spraying agent is preferably sprayed at a ratio of 0.1 times or more, preferably 0.5 to 5 times, particularly preferably 1 to 4 times the weight of the core.
  • nuclei are put into the rotor part of the equipment and the nuclei are flowed by rotating the rotor.
  • the rotational speed of the rotor varies depending on the size of the device.
  • the speed (linear speed) at the outer periphery of the rotor has a preferred speed depending on the type of main agent spray agent, regardless of the size of the device. For example, depending on the active ingredient spray, it may be desirable to use 300 mZmin or less, but this is not the case.
  • the value of the main agent spray rate Z linear velocity is in the range of 0.27 to 2, preferably in the range of 0.35 to 1.5, more preferably in the range of 0.45 to 1.
  • the temperature of the granule is heated to about 50 ° C. or more, The ability to achieve the object of the present invention of reducing the variation in the drug release profile from the granule without using the ⁇ method of maintaining the temperature for about 1 minute or longer '' in combination.
  • the feed weight and the spraying speed of Z or spraying agent at the time of granulation of centrifugal fluid type coating are selected as described above, according to the present invention, “the temperature of the granule is heated to about 50 ° C. or more, The ability to achieve the object of the present invention of reducing the variation in the drug release profile from the granule without using the ⁇ method of maintaining the temperature for about 1 minute or longer '' in combination.
  • nucleated condyles having a uniform particle size are obtained by a sieve.
  • a sieve for example, a 12 mesh (1400 / zm) round sieve can be used. Drying is performed at about 40 ° C. by, for example, vacuum drying, but is not limited thereto.
  • the granules (main drug granules, intermediate layer-coated granules, etc.) thus obtained may be coated by conventional methods in order to impart taste masking, enteric properties, gastric solubility, etc., if desired. .
  • Coating agents include, for example, hydroxypropyl methylcellulose, ethyl cellulose, hydroxymethylenosenolose, hydroxypropenoresenolose, polyoxyethylene glycol, Tween 80, pull nick F68, castor oil, cellulose acetate phthalate, hydroxypropyl Methyl cellulose phthalate (hereinafter referred to as “HP-55”), hydroxymethyl cellulose acetate succinate, acrylic acid copolymer, carboxymethyl cellulose, polybutylacetaljetylaminoacetate, shellac, coconuts, talc, Examples thereof include dyes such as titanium oxide and bengara.
  • enteric coating layers include, for example, cellulose acetate phthalate (CAP), hydroxypropylmethylcellulose phthalate (HP-55, HP- 50 (trade name; manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), hydroxymethyl cellulose acetate succinate (HPMCAS (trade name; manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.)), methyl methacrylate 'methacrylic acid copolymer (Eudragit L100 (copolymer methacrylate) Limar L) or Eudragit S 100 (methacrylic acid copolymer S) (trade name; manufactured by Rohm)), [methacrylic acid / ethyl acrylate copolymer (eudragit L30D-55 (methacrylic acid copolymer LD) (trade name; Laem) ), Kollicoat MAE30DP (trade name; manufactured by BASF), Poly
  • a core granule for example, when coating using a granule obtained by mixing and granulating the aforementioned physiologically active substance and a pharmacologically acceptable carrier,
  • the coating layer may be formed of a plurality of layers. However, when coating a plurality of layers, the coating layer is heated at a shift stage before, during or after the coating process.
  • the coating layer is heated at a shift stage before, during or after the coating process.
  • the granules are dried after the coating process, they may be warmed before, during or after drying.
  • a desirable temperature to be heated and a desirable time for maintaining the temperature after heating are the same as described above.
  • a more preferable embodiment of the coated granule to which the production method of the present invention can be applied is a granule in which the release of a physiologically active substance is controlled.
  • the release of the physiologically active substance in the “granules with controlled release of the physiologically active substance” can be achieved by coating the granules containing the physiologically active substance with a membrane that controls the release of the physiologically active substance, or Is dispersed in a controlled release matrix.
  • the “granule with controlled release of physiologically active substance” includes a granule coated with a normal enteric coating that dissolves at a pH of about 5.5.
  • controlled release coating refers to a coating that dissolves in a higher pH range or a membrane itself that dissolves in a higher pH range than a normal enteric coating that dissolves at about pH 5.5. It shows a membrane that has a function of delaying or sustaining the release of a physiologically active substance, such as a diffusion control membrane that releases the physiologically active substance through pores formed in the membrane, and dissolves at a pH of about 5.5. It does not include the usual enteric coating that dissolves rapidly in the intestinal fluid and releases the physiologically active substance.
  • the pH means a pH adjusted with a Mcllvaine solution or a Clark-Lubs solution.
  • the pH of the membrane that dissolves in a pH-dependent manner is Means H.
  • the coating in the “controlled release coating” includes not only a film-shaped coating layer but also a coating layer having a larger thickness, and not only a coating layer that completely covers the inner core particle or layer, The part that is not partially covered also includes a coating layer that covers most of the inner nuclei or layers (at least 80% of the surface of the inner nuclei or layers, preferably the entire coating) ).
  • the above system which allows the therapeutically effective concentration to be sustained by controlling the release over a long period of time, not only reduces the number of doses but also reduces the side effects caused by the effectiveness of treatment at low doses and the rise in blood concentration. Has advantages such as mitigation.
  • the above-mentioned controlled release system operates without variation among preparations or lots, and makes it possible to stably obtain a desired dissolution profile.
  • the gel-forming polymer may be a polymer that rapidly forms a high-viscosity gel upon contact with water and extends retention in the digestive tract.
  • a gel-forming polymer is preferably a polymer whose viscosity of a 5% aqueous solution at 25 ° C. is about 3000 mPa ′s or more.
  • a polymer having a gel-forming polymer strength and a molecular weight of about 400,000 to 1,000,000 is generally preferred.
  • Such a gel-forming polymer is preferably in the form of a powder, granules or fine particles.
  • Such gel-forming polymers include polyethylene oxide (PEO, eg Polyox WSR303 (molecular weight 70 00000), Polyox WSR Coagulant (molecular weight 5000000), Polyox WSR 301 (molecular weight 4000000), Polyox WSR N-60K (molecular weight 2000000), Polyox WSR 205 (molecular weight 600000); Dow Chemical Co.), hydroxypropyl methylcellulose ( HPM C, Metlose 90SH10000, Metlose 90SH50000, Metlose 90SH30000, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), carboxymethylcellulose (CMC—Na, Sanlose F—1000MC), hydroxypropylcellulose (HPC, eg HPC—H, Nippon Soda Co., Ltd.) ), Hydroxy shetiltyl cellulose (HEC), carboxybulle polymer (Hibis Soko (R) 103, 104, 105, Wako Pure Chemical Industries, Ltd .; Carbopol 943,
  • a granule in which the release of the physiologically active substance is controlled a granule in which a release controlling film is coated on a core particle containing at least one physiologically active substance can be mentioned.
  • Non-barrel non-barrel-101 (particle size 850-710, 710-500, 500-355 ⁇ m), non-norenore—103 (particle size 850-710, 710-500, 500) -355 m), Non-Norell-105 (particle size 710-500, 500-355, 300-180 / zm), Freund, CP-507 (particle size 500-710), CP- Granules coated with a bioactive substance on an inert carrier such as 305 (particle size 300-m) manufactured by Asahi Kosei Co., Ltd. Particles obtained by granulation using a carrier such as a shape agent can be used as core particles.
  • the production apparatus is not limited, for example, in the latter coating, it is preferable to produce using a centrifugal tumbling granulator or the like! A combination of the above two types of equipment is used. You can coat the bioactive substance in two steps.
  • excipients and bioactive substances such as lactose, sucrose, maltol, corn starch, and crystalline cellulose are added as hydroxypropyl methylcellulose, hydroxypropenoresenorelose, and methinoresenorelose.
  • Polyvinylenoreconole, Macrogonore, Pull Mouth F68, Gum Arabic, Gelatin, Starch, etc. Manufactured by FMC International Co., Ltd.
  • polybulurpyrrolidone low-substituted hydroxypropylcellulose and other disintegrants, and obtained with a stirring granulator, wet extrusion granulator, fluidized bed granulator, etc.
  • the resulting granules are sieved Nozomu sized particles can be obtained.
  • the core particles may be prepared by dry granulation using a roller, a compactor, or the like.
  • the particle size is 5 mm or less, preferably 50 ⁇ m to 5 mm, more preferably 100 ⁇ m to 3 mm, and even more preferably 200 ⁇ m to 2 mm.
  • the thus obtained bioactive substance-containing core particles may be further coated to provide an intermediate coating layer, and such particles may be used as the core particles.
  • an intermediate coating layer may be formed of a plurality of layers.
  • the coating material for the intermediate coating layer examples include, for example, low-substituted hydroxypropyl cellulose, hydroxypropenoresenorelose, hydroxypropinoremethinoresenorelose (eg, TC-5 etc.), polybutyropyrrolidone, polybulu alcohol, Polymer bases such as methylcellulose and hydroxymethyl cellulose, sucrose (refined white sugar (crushed (powdered sugar) and non-crushed) etc.), starch starch such as corn starch, lactose, honey and sugar alcohol (D —Man-tol, erythritol, etc.) I can get lost.
  • excipients that are added as necessary for the formulation described below (for example, concealing agents (titanium oxide, etc.), antistatic agents (titanium oxide, talc, etc.)) are appropriately added. May be.
  • the coating amount of the intermediate coating layer is usually about 0.02 parts by weight to about 1.5 parts by weight, preferably about 0.05 to about 1 parts by weight with respect to 1 part by weight of the granules containing the active ingredient. Coating can be done by conventional methods. For example, it is preferable that these intermediate layer coating layer components are diluted with purified water and dispersed as a liquid and coated. In this case, it is preferable to spray while spraying a binder such as hydroxypropylcellulose!
  • a granule in which a release substance coating is provided by coating a coating substance that dissolves / elutes in a pH-dependent manner and controls release on such a core particle is preferable.
  • pH-dependent means that a physiologically active substance is released by dissolving / eluting in an environment above a certain pH.
  • the usual enteric coating elutes at a pH of about 5.5, and the force at which drug release begins.
  • the coating material used here has a higher pH (preferably pH 6.0 or more and 7.5 or less, more preferably A substance that elutes at a pH of 6.5 or more and less than 7.2) and further suppresses drug release in the stomach is preferable.
  • hydroxypropylmethylcellulose phthalate HP-55, HP-50, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.
  • cellulose acetate phthalate Carboxymethylethyl cellulose (C MEC, manufactured by Freund Sangyo Co., Ltd.)
  • methyl methacrylate 'methacrylic acid copolymer Eudmgit L 100 (methacrylic acid copolymer L) or Eudragit SlOO (methacrylic acid copolymer S), manufactured by Rohm
  • Methacrylic acid 'ethyl acrylate copolymer Methacrylic acid 'ethyl acrylate copolymer (Eudmgit L100-55 (dry methacrylic acid copolymer LD) or Eudragit L30D-55 (methacrylic acid copolymer LD), manufactured by Rohm)
  • methacrylic acid / methyl acrylate' methyl methacrylate Copolymer Eudmgit F S
  • the polymer as the above coating substance alone or in combination with at least two kinds of polymers. Or at least two The above polymers may be sequentially coated to form a multilayer. It is desirable to use the coating substances alone or in combination, if necessary, so as to dissolve preferably at pH> 6.0 or more, more preferably at pH> 6.5, and even more preferably at pH 6.75 or more. It is more desirable to use a polymer that dissolves at pH 6.0 or higher and a polymer that dissolves at pH 7.0 or higher. A polymer that dissolves at pH 6.0 or higher and a polymer that dissolves at pH 7.0 or higher are more desirable. It is more desirable to use it in a ratio of 1: 0.5.5: 1: 5.
  • a plasticizer such as polyethylene glycol, dibutyl sebacate, decyl phthalate, triacetin, triethyl citrate and the like may be used as necessary.
  • the amount of the coating substance is 5% to 200%, preferably 20% to 100%, more preferably 30% to 60% with respect to the core particles.
  • the elution rate of the bioactive substance from the thus obtained bioactive substance release control granules is 10% or less in 5 hours at pH 6.0 solution, and 1 hour in pH 6.8 solution. Is preferably 5% or less and 60% or more in 8 hours.
  • the bioactive substance release control granules obtained in this way were coated with polyethylene oxide (PEO, eg Polyox WSR303 (molecular weight 7000000), Polyox WSR Coagulant (molecular weight 5000000), Polyox WSR 301 (molecular weight 4000000), Polyox WSR N-60 K (Molecular weight 2000000), Polyox WSR 205 (Molecular weight 600000); Dow Chemical, hydroxypropylmethylcellulose (HPMC, Metlose 90SH10000, Metlo se 90SH50000, Metlose 90SH30000, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), carboxymethylcellulose (CMC—Na ⁇ Sanlose F—1000MC), hydroxypropylcellulose (HP C, for example, HPC—H, Nippon Soda Co., Ltd.), hydroxyethylcellulose (HEC), carboxybutyl polymer (Nobis ⁇ coichi (R ) 103, 104, 105, Wako Pure Chemical Industries, Ltd .; Carbopol
  • the controlled release granule may be coated on a core particle containing a physiologically active substance with a diffusion control film that acts to control the release of the physiologically active substance by diffusion.
  • diffusion control films include ethyl acrylate, methyl methacrylate and methacrylic acid.
  • Trimethylammonium-muethyl chloride copolymer (Eudragit RS (Aminoalkylmetaatalylate copolymer RS) or Eudragit RL (Aminoalkylmetaatalylate copolymer RL), manufactured by Rohm), Methyl methacrylate 'Ethyl acrylate copolymer Examples include coalescence (Eudragit NE 30D, manufactured by Rohm), ethyl cellulose and the like. These membranes can be mixed at an appropriate ratio. HPMC, HPC, carboxyvinyl polymer, polyethylene glycol 6000, lactose, maltol, organic acids and other hydrophilic pore-forming substances are in a certain ratio. It can also be used as a mixture.
  • a swellable substance such as a disintegrant is coated in advance before coating the diffusion control film.
  • a disintegrant layer is provided between the active substance-containing core particles and the controlled release coating.
  • croscarmellose sodium (Ac-Di-Sol, manufactured by FMC International)
  • carmellose calcium (ECG505, manufactured by Gotoku Pharmaceutical)
  • crospovidone ISP Inc
  • Primary coating with a swellable material such as propylcellulose (L-HPC, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), followed by ethyl acrylate 'methyl methacrylate' methacrylated trimethylammomethyl copolymer (Eudragit RS or Eudragit RL, manufactured by Rohm), methyl methacrylate / ethyl acrylate copolymer (Eudragit NE30D, manufactured by Rohm), ethyl cellulose, etc.
  • a swellable material such as propylcellulose (L-HPC, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.)
  • Such secondary coating materials include hydroxypropylmethylcellulose phthalate (HP-55, HP-50, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), cellulose acetate phthalate, carboxymethylethylcellulose (CMEC, Freund Sangyo Co., Ltd.).
  • Methyl methacrylate 'methacrylic acid copolymer (Eudragit L100 (methacrylic acid copolymer L) or EudragitSlOO (methacrylic acid copolymer S), manufactured by Rohm)), methacrylic acid' ethyl acrylate copolymer (Eudragit L100— 55 (dry methacrylic acid copolymer LD) or Eudragit L30D-55 (methacrylic acid copolymer LD), manufactured by Rohm), methacrylic acid 'methyl acrylate' methyl methacrylate copolymer (Eudragit FS30D, manufactured by R ohm), hydroxypropyl Cellulose acetate succinate (HPMCAS Shin-Etsu It may also be an enteric polymer that releases a physiologically active substance in a pH-dependent manner, such as Chemical Co., Ltd., polybutyrate phthalate, and shellac.
  • the amount of coating material should be 1% -20
  • a plasticizer such as polyethylene glycol, dibutyl sebacate, decyl phthalate, triacetin, triethyl citrate and the like may be used for the coating as necessary.
  • Polyethylene oxide eg Polyox WSR303 (molecular weight 700,000 0), Polyox WSR Coagulant (molecular weight 5000000), Polyox WSR 301 (molecular weight 40 00000) is obtained on the bioactive substance controlled release tablets, granules or granules thus obtained.
  • a layer containing the bioactive substance may be provided between the release control films.
  • the bioactive substance is coated on the granules whose release is controlled by the release control film, and then the release control film is further coated.
  • Another form of the granule in which the release of at least one physiologically active substance is controlled may be a granule in which the physiologically active substance is dispersed in a controlled release matrix.
  • controlled release granules are produced by uniformly dispersing bioactive substances in a hydrophobic carrier such as waxes such as hydrogenated castor oil, hydrogenated rapeseed oil, stearic acid and stearyl alcohol, and polyglycerol fatty acid ester. be able to.
  • a matrix is a composition in which a physiologically active substance is uniformly dispersed in a carrier.
  • excipients such as lactose, maltol, corn starch, and crystalline cellulose may be dispersed together with the physiologically active substance.
  • polyoxyethylene oxide, a cross-linked acrylic acid polymer (Nobis® (R) 103, 104, 105, carbohydrate), which forms a viscous gel upon contact with water together with physiologically active substances and excipients in this matrix. Paul), HPMC, HPC, chitosan, etc. may be dispersed.
  • a preparation method it can be prepared by a method such as spray drying, spray chilling or melt granulation.
  • the bioactive substance release control granules obtained in this way are coated with polyethylene oxide, polyethylene oxide (PEO, eg Polyox WSR303 (molecular weight 7000000), Polyox WSR Coagulant (molecular weight 5000000), Polyox WSR 301 (molecular weight 4000000), Polyox WSR.
  • PEO polyethylene oxide
  • Polyox WSR303 molecular weight 7000000
  • Polyox WSR Coagulant molecular weight 5000000
  • Polyox WSR 301 molecular weight 4000000
  • Polyox WSR polyethylene oxide
  • N-60K (Molecular weight 2000000), Polyox WSR 205 (Molecular weight 600000); Dow Chemical Co., Ltd., Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC, Metlose 90SH10000, Metlose 90SH50000, Metlose 90SH30000, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), Carboxymethylcellulose ( CMC—Na, Sanlose F—1000MC), hydroxypropyl pill cellulose (HPC, for example, HPC—H, manufactured by Nippon Soda Co., Ltd.), hydroxyethyl cellulose (HEC), carboxybule polymer (Hibis® (R) 103, 104, 105, manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd .; Carbopol 943, manufactured by Goodrich), chitosan, sodium alginate, pectin, etc.
  • HPMC Hydroxypropylmethylcellulose
  • CMC—Na Sanlose F—1000MC
  • HPC hydroxypropyl pill cellulose
  • HPC hydroxypropyl pill
  • the granules coated material resulting viscous may be controlled-release granules by Rukoto.
  • Rukoto In addition to using such a substance that generates viscosity by contact with water for coating, it may coexist in the same preparation such as a capsule.
  • the granules whose release is controlled may be in a form having a combination of various release control films and release control matrices as described above.
  • particles of 50 111 to 5111111 preferably 100 ⁇ m to 3 mm, more preferably 100 ⁇ m to 2 mm are used. Most preferred are granules of about 100-1500 m.
  • Excipients for further formulation e.g., glucose, fructose, lactose, sucrose, D-mann nitrore, erythritole, manoletitre, trenorose, sonorebitole, corn starch, potato starch, wheat starch, rice starch, Crystalline cellulose, anhydrous key acid , Anhydrous calcium phosphate, precipitated calcium carbonate, calcium silicate, etc.), binders (eg, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylidone lipidone, methylcellulose, polybutyl alcohol, carboxymethylcellulose sodium, partially pregelatinized starch, ⁇ Starch, sodium alginate, pullulan, gum arabic powder, gelatin, etc.), disintegrating agents (eg, low-substituted hydroxypropylcellulose, carmellose, carmellose calcium, sodium carboxymethyl starch, croscarmellose sodium, crospovidone, hydroxypropyl) Starch, etc.), taste-masking
  • antioxidants for example, sodium ascorbate, L-cystine, sodium sulfite
  • Agents such as Sani ⁇ titanium
  • antistatic agents e.g., talc, etc. Sani ⁇ titanium
  • the particle diameter of the raw material used for these is not particularly limited, but particles having a power of about 500 ⁇ m or less are preferred from the viewpoint of manufacturability and dosage.
  • the granules obtained in this way can be mixed with a gastrointestinal retention gel-forming polymer and administered as it is, or filled into capsules to form capsules.
  • the amount of gastrointestinal retention gel-forming polymer relative to the controlled release granules should be 0.1% -100%, preferably 2% -50%, more preferably 10% -40%, more preferably 10% -35%. .
  • the pharmaceutical composition thus obtained has sustained drug efficacy by a controlled release system that exerts a therapeutic effect for at least 6 hours, preferably 8 hours, more preferably 12 hours, and even more preferably 16 hours. Of the composition. [0035]
  • the timing for heating the granules in the production of the controlled release granules as described above is not particularly limited,
  • Heating can be performed before, during or after the process of coating the controlled release film on the core particles! /.
  • the controlled release coating can be either a pH-dependent soluble controlled release coating or a diffusion controlled coating.
  • each layer is coated before, during or after the coating process. Heating can be done at any of the stages.
  • the granules are dried after the coating process, they may be warmed before, during or after drying.
  • a physiologically active substance In the case of producing granules in which a physiologically active substance is dispersed in a controlled release matrix, it may be heated during or after the step of dispersing the physiologically active substance in the controlled release matrix and further desired thereafter. Heating may be performed before, during or after the coating process.
  • a desirable temperature to be heated and a desirable time for maintaining the temperature after heating are the same as described above.
  • a method for producing a coated granule characterized in that in the production process of a coated granule containing a physiologically active substance, the temperature of the granule is heated to about 50 ° C or higher and maintained at that temperature for about 1 minute or longer.
  • the pH-dependent soluble release controlling coating is a controlled release coating containing a high-molecular substance that dissolves in the range of pH 5.0 to pH 7.5.
  • physiologically active substance preferably used in the production method of the present invention, it can be applied regardless of the drug efficacy region.
  • lansoprazole which is a therapeutic agent for gastritis, gastroesophageal reflux disease, gastric duodenal ulcer and the like
  • Optically active forms thereof R-form and S-form, preferably R-form
  • omebrazole and optically active forms thereof S-form: esomebrazole
  • rabeprazole and optically active forms thereof pantobrazole and optically active forms thereof
  • examples thereof include benzimidazole proton pump inhibitors (PPI) typified by, and imidazopyridine PPI typified by tenatoprazole.
  • imidazole compounds represented by the following general formula ( ⁇ ) such as lansoprazole and optically active compounds thereof, in particular, benzimidazole compounds represented by (I), or general formulas ( ⁇ ) and (III) described below.
  • the imidazole compound derivative (Prodrug type PPI) Ku is like PPI is their salts or their optically active form c
  • ring c ′ represents an optionally substituted benzene ring or an optionally substituted aromatic monocyclic heterocyclic ring, and may have a hydrogen atom or a substituent.
  • Good aralkyl group
  • R 2 and R 3 are the same or different and each has a hydrogen atom, an alkyl group which may have a substituent, an alkoxy group which may have a substituent, or a substituent.
  • the amino group and Y represent a nitrogen atom or CH.
  • ring A represents an optionally substituted benzene ring
  • R, R ⁇ R 2 , R 3 and Y have the same meaning as in formula ( ⁇ ) above.
  • preferred compounds are those in which the ring is a halogen atom, an optionally halogenated C alkyl group, an optionally halogenated C alkoxy group and
  • a benzene ring which may have a selected substituent with 6-membered heterocyclic group strength, and is a hydrogen atom, an optionally substituted aralkyl group, an acyl group or an acyloxy group, and R 1 is C alkyl group, C alkoxy group, C alkoxy-C alkoxy group or Is a di-C alkylamino group, R 2 is a hydrogen atom, C alkoxy-C alkoxy
  • R 3 is a hydrogen atom
  • H is a compound that is an alkyl group and Y is a nitrogen atom.
  • R 1 is a C alkyl group or a C alkoxy group, and is R 2 halogenated?
  • R 3 is a hydrogen atom
  • R 4 is a hydrogen atom, an optionally halogenated C alkoxy
  • a compound represented by a silyl group or a pyrrolyl group for example, 1, 2 or 3 pyrrolyl group.
  • R 1 is a C alkyl group, and R 2 is halogenated.
  • R 3 is hydrogen atom
  • R 4 is hydrogen atom or halogenated C
  • Particularly preferred are compounds which are 1-3 alkoxy groups.
  • the “substituent” of the “benzene ring optionally having substituent (s)” represented by ring A is, for example, Halogen atom, cyano group, nitro group, optionally substituted alkyl group, hydroxy group, optionally substituted alkoxy group, aryl group, aryloxy group, carboxy group, acyl group, acyloxy group Groups, 5- to 10-membered heterocyclic groups, and the like. These substituents may be substituted by 1 to 3 on the benzene ring. When the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different. Of these substituents, a halogen atom or a substituent may be used, or an alkyl group or a substituent may be used, and an alkoxy group or the like is preferable.
  • nitrogen atom and the rogen atom examples include a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom. Of these, fluorine is preferred.
  • the “alkyl group” of the “optionally substituted alkyl group” includes, for example, a c_alkyl group (for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert butyl, Pentyl, hexyl, heptyl group, etc.).
  • substituted alkyl group examples include a halogen atom, a hydroxy group, a C alkoxy group (for example, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, etc.), C
  • alkoxycarbonyl group for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl,
  • each substituent may be the same or different.
  • alkoxy group of the “optionally substituted alkoxy group” includes, for example, a C_alkoxy group (for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, iso
  • aryl group for example, a C aryl group (for example, phenyl, 1-naphthyl,
  • aryloxy group for example, a C aryloxy group (for example, phenol)
  • acyl group examples include formyl, alkyl carbo yl, alkoxy carbo yl, strong rubamoyl, alkyl rubamoyl, alkyl sulfinyl, and anorequinoles nolephonyl groups.
  • alkyl carbo group includes a C alkyl carbo ol group (for example, an acetyl group).
  • alkoxycarbol group examples include, for example, c alkoxycarbol group (for example,
  • methoxycarbon methoxycarbon
  • ethoxycarbon propoxycarbol
  • butoxycarbonyl group etc.
  • Alkyl group rubermoyl group includes N—C alkyl group rubamoyl group (for example,
  • N Methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl group, etc.
  • N N di C alkyl trout And a moyl group (for example, N, N dimethylcarbamoyl, N, N jetylcarbamoyl group, etc.).
  • alkylsulfiel group examples include a C_alkylsulfinyl group (for example, methinolesnorefininore, ethinoresnorefininore, propinoresnorefininore, isopropinoresnorefinyl group, etc.). It is done.
  • alkylsulfol group includes, for example, a C_alkylsulfol group (for example, methinolesnorehoninore, ethinoresnorehoninore, propinoresnoreno-nore, isopropinoresnorehoninore Group).
  • C_alkylsulfol group for example, methinolesnorehoninore, ethinoresnorehoninore, propinoresnoreno-nore, isopropinoresnorehoninore Group.
  • acyloxy group examples include an alkyl carbo-oxy group, an alkoxy carbonyloxy group, a rubamoyloxy group, an alkyl rubamoyloxy group, an alkyl sulferoxy group, and an alkyl sulfo-oxy group.
  • Alkylcarbo-loxy group includes C alkyl carbo-loxy group (eg.
  • alkoxycarboxoxy group examples include, for example, c alkoxycarboxylro
  • Examples thereof include a xy group (for example, methoxy carbo- loxy, ethoxy carbo- loxy, propoxy group sulfonyloxy, butoxy carbo- loxy group and the like).
  • a xy group for example, methoxy carbo- loxy, ethoxy carbo- loxy, propoxy group sulfonyloxy, butoxy carbo- loxy group and the like.
  • Alkyl group ruberamoyloxy group includes C alkyl group
  • alkyl sulferoxy group examples include C_alkyl sulferoxy groups (for example, methyl sulfi-loxy, ethyl sulfi-loxy, propyl sulfi-loxy, isopropyl sulferoxy group, etc.).
  • alkylsulfuroxy group examples include C_alkylsulfuroxy group
  • Examples of the “5- to 10-membered heterocyclic group” include 5 or 10-membered (including 1 to 3 heteroatoms selected from nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atomic energy in addition to carbon atom).
  • (Preferably 5- or 6-membered) heterocyclic groups are mentioned, and specific examples include 2 or 3 —Chayl group, 2-—, 3-— or 4-pyridyl group, 2-— or 3-furyl group, 1—, 2— or 3-pyrrolyl group, 2—, 3—, 4-1, 5—or Examples thereof include 8-quinolyl group, 11, 3-, 4-, or 5-isoquinolyl group, 1-, 2-, or 3-indolyl group. Of these, a 5- or 6-membered heterocyclic group such as a 1, 2-, or 3-pyrrolyl group is preferable.
  • ring A is a halogen atom, halogenated! /, May! /, C alkyl group, C
  • the benzene ring may have 1 or 2 substituents.
  • the “aromatic monocyclic heterocycle” of the “aromatic monocyclic heterocycle having a substituent which may be substituted” represented by the ring C ′ As, for example, furan, thiophene, pyrrole, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, imidazole, pyrazo mononore, 1,2,3-oxadiazinole, 1,2,4-oxadiazo monole, 1,3 , 4-Oxadiazo monole, furazane, 1,2,3-thiadiazonore, 1,2,4-thiadiazonole, 1,3,4-thiadiazole, 1,2,3-triazole, 1,2,4-triazole, And 5- to 6-membered aromatic monocyclic heterocycles such as tetrazole, pyridine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, and triazine.
  • Examples of the “aromatic monocyclic heterocycle” represented by these C ′ rings include, in particular, the “benzene ring” and “having a substituent” represented by the above-mentioned ring A. But, V, the pyridine ring "is preferred. C, “having a substituent, may be a pyridine ring” represented by the ring, is the same substituent as the “benzene ring, having a substituent,” represented by the above ring A. You can have 1 or 4 in each substitutable position.
  • aromatic monocyclic heterocycle of “having a substituent! / May be! ⁇ aromatic monocyclic heterocycle” is condensed with the imidazole moiety.
  • the same substituent as the “substituent” of the “alkyl group” having the above-mentioned “substituent” can be exemplified.
  • the number of is about 1 and about 4. When the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
  • acyl group represented by Group ”.
  • acyloxy group represented by R examples include the “acinoleoxy group” described as the substituent for the ring A.
  • Examples of the “optionally substituted amino group” represented by R 2 or R 3 include, for example, an amino group, a mono-C alkylamino group (for example, methylaminoethylamino), mono-c, and the like.
  • Arylamino group (eg 1-naphthylamiated 2-naphthylamino)
  • Di-c alkylamino group for example, dimethylamino-containing cetylamino
  • arylamino group for example, diphenylamino
  • Preferred R 1 is a C alkyl group, a C alkoxy group, a C alkoxy-C alcohol.
  • R 2 is a C alkyl group or
  • 1-6 1-3 is C-analkoxy group.
  • Preferred R 2 is a hydrogen atom, C alkoxy-C alkoxy group or halogenated.
  • R 3 is a hydrogen atom or a C alkyl group. More preferred, R 3 is a hydrogen source
  • Y is a nitrogen atom.
  • compound (I) include the following compounds.
  • lansoprazole ie 2-[[[3-methyl-4 (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfiel] -1H-benzimidazole is particularly preferable.
  • the present invention is also suitably applied to PPI of imidazopyridine compound.
  • PPI of imidazopyridine compound is tenatoprazole.
  • the compound ( ⁇ ) containing the compound (I) or imidazopyridine compound may be a racemate or an optically active substance such as R-form or S-form.
  • S) —2— [[[3-Methyl-4— (2,2,2 trifluoroethoxy) — 2 pyridyl-methyl] sulfinyl] 1H-benzimidazole Suitable for the present invention.
  • Lansoprazole, lansoprazole R form, lansoprazole S form, etc. are usually preferably crystals, but in addition to being stabilized by formulation itself as described later, a basic inorganic salt is added, and an intermediate coating is further added. Since the layer is further stabilized, not only crystals but also amorphous forms can be used.
  • a pharmaceutically acceptable salt is preferable.
  • examples thereof include a salt with an inorganic base, a salt with an organic base, and a salt with a basic amino acid. Is mentioned.
  • the salt with an inorganic base include, for example, alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; ammonium salt and the like.
  • the salt with an organic base include, for example, alkylamine (trimethylamine, triethylamine, etc.), heterocyclic amine (pyridine, picoline, etc.), alkanolamine (ethanolamine, diethanolamine, triethanol). Salt), dicyclohexylamine, ⁇ ⁇ , ⁇ 'dibenzylethylenediamine and the like.
  • Preferable examples of the salt with basic amino acid include salts with arginine, lysine, orthine and the like.
  • alkali metal salts or alkaline earth metal salts are preferable. Especially sodium salt is preferred.
  • the compound ( ⁇ ) or (I) can be produced by a method known per se.
  • JP 61-50978, US Patent 4,628,098, JP 10195068, WO 98/21201, JP 5 It is produced by the method described in JP-A-2-62275, JP-A-54-141783 or the like or a method analogous thereto.
  • the optically active compound (I) can be obtained by a method such as an optical resolution method (fractional recrystallization method, chiral column method, diastereomer method, method using microorganisms or enzymes), asymmetric acid, and the like.
  • Lansoprazole R can also be produced according to the production method described in WO 00-78745, WO 01Z83473 and the like.
  • Examples of the benzimidazole compound having antiulcer activity used in the present invention include lansoprazole, omebrazole, rabebrazole, pantoprazole, leminoprazole, tenatoprazole (TU-199) and the like, and optically active substances thereof and the like.
  • Lansoprazole or its optically active substance, particularly the R form is preferably in crystalline form but may be in amorphous form. It is also conveniently applied to these PPI prodrugs.
  • prodrugs include compounds represented by the following general formulas ( ⁇ ) and ( ⁇ ) in addition to the prodrugs contained in compound (I) or ( ⁇ ).
  • the ⁇ ring represents “which may have a substituent and may be a pyridine ring”.
  • the pyridine ring of the “pyridine ring” may be substituted with 1 to 4 substituents at the substitutable position.
  • substituents include a halogen atom (for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), a hydrocarbon group that may have a substituent (for example, a methyl group, an ethyl group, a ⁇ propyl group, etc. 1 to 6 alkyl groups, etc.), and optionally substituted amino groups (e.g., amino; methylamino-containing dimethylamidoethylamino, jetylamino groups, etc. having 1 or 6 carbon atoms and mono-substituted with 6 alkyl groups! / Di-substituted amino groups, etc.), amide groups (eg formamide, acetoamide, etc.)
  • lower alkoxy groups for example, methoxy, ethoxy, 2,2,2 trifluoroethoxy, 3-methoxypropoxy groups, etc. 1 to 6 carbon atoms
  • lower alkylenedioxy groups for example, C alkylenedioxy groups such as methylenedioxy and ethylenedioxy
  • substituents of the “pyridine ring” having a substituent, which is represented by a ring may have, for example, a halogen atom (for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), lower Alkyl groups (for example, alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms such as methyl, ethyl, and propyl groups), lower alkyl groups (for example, alkenyl groups having 2 to 6 carbon atoms such as vinyl, aryl groups, etc.), Lower alkynyl group (eg, alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms such as ethynyl, propargyl group, etc.), cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl group etc.
  • a halogen atom for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • lower Alkyl groups
  • Cycloalkyl groups, etc. lower alkoxy groups (for example, alkoxy groups having 1 to 6 carbon atoms such as methoxy and ethoxy groups), -toco groups, cyan groups, hydroxy groups, thiol groups, A ruxoxyl group, a lower alkanol group (for example, formyl; an alkylcarbonyl group having 1 to 6 carbon atoms such as acetyl, propiol, butyryl), a lower alkanoyloxy group (for example, formyloxy; acetyloxy, propio Carbon atoms such as 1- and 6-alkyl carboxy groups, etc., and lower alkoxy carbo-yl groups (eg, methoxy carbo- yl, ethoxy carbo- yl, propoxy carbo-yl groups, etc.) 1 or 6 alkoxy carbo group etc.), an aralkyl carboxy group (eg benzyloxy carb
  • Amino groups e.g., amino; monoamino or disubstituted amino groups having 1 to 6 carbon atoms such as methylamino, dimethylamidoethylamino, and jetylamino groups. And there is no particular limitation on the substitution position.
  • substituents of the “having a substituent may be a pyridine ring” represented by ring B, but 1 to 3 of the above substituents are 3, 4th and 5th place! It ’s better to replace it with one of them! /.
  • the “optionally substituted pyridine ring” represented by ring B is preferably 3-methyl-4 (2,2,2-trifluoroethoxy) 1-2-pyridyl.
  • the C ring is condensed with an imidazole moiety, “may have a substituent! /, A benzene ring” or “has a substituent, may be an aromatic monocycle. "Form heterocycle", the former being preferred.
  • the benzene ring of “having a substituent! /, May! /, Benzene ring” represented by ring C may have 1 to 4 substituents at substitutable positions.
  • substituents include a halogen atom (for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), and a hydrocarbon group that may have a substituent (for example, a carbon such as a methyl group, an ethyl group, or an n-propyl group).
  • an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms an amino group which may have a substituent (for example, amino; mono-substituted with an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms such as methylamino-containing dimethylamino-ethylamine, and jetylamino group) Di-substituted amino groups, etc.), amide groups (for example, C acylamino groups such as formamide, acetoamide, etc.), optionally substituted lower alkoxy groups (for example, methoxy , Alkoxy groups having 1 to 6 carbon atoms such as ethoxy and difluoromethoxy groups), lower alkylene dioxy groups (for example, C alkylene such as methylenedioxy and ethylenedioxy)
  • amide groups for example, C acylamino groups such as formamide, acetoamide, etc.
  • optionally substituted lower alkoxy groups for example, methoxy , Alkoxy groups having 1 to 6 carbon atoms such as
  • Examples of the substituent which the substituent of “having a substituent, but may be a benzene ring” represented by C ring may have, for example, a halogen atom (for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), lower Alkyl groups (for example, alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms such as methyl, ethyl, and propyl groups), lower alkyl groups (for example, alkenyl groups having 2 to 6 carbon atoms such as vinyl, aryl groups, etc.), Lower alkynyl group (eg, alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms such as ethynyl, propargyl group, etc.), cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl group etc.
  • a halogen atom for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • Cycloalkyl groups, etc. lower alkoxy groups (for example, alkoxy groups having 1 to 6 carbon atoms such as methoxy and ethoxy groups), -toco groups, cyan groups, hydroxy groups, thiol groups, Boxyl group, lower alkanol group (eg, formyl; alkylcarbonyl group having 1 to 6 carbon atoms such as acetyl, propiol, butyryl group, etc.), lower alkanoyloxy group (eg, formyloxy; acetyloxy, propio Carbon atoms such as 1- and 6-alkyl carboxy groups, etc., and lower alkoxy carbo-yl groups (eg, methoxy carbo- yl, ethoxy carbo- yl, propoxy carbo-yl groups, etc.) 1 or 6 alkoxy carbonyl group, etc.), an aralkyl carboxy group (for example, an aralkyloxy group (for example, an aral
  • benzene ring having a substituent represented by ring c
  • a benzene ring is preferred.
  • the "aromatic monocyclic heterocycle" of "having a substituent! /! May be! / ⁇ aromatic monocyclic heterocycle” represented by ring C includes, for example, furan, thiophene , Pyrrole, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, imidazole, pyrazole, 1,2,3-oxadiazonole, 1,2,4 oxadiazonole, 1,3,4 oxadiazonore, furazane, 1,2, 3-chiasia zonore, 1,2,4 thiazonozore, 1,3,4 thiadiazonole, 1,2,3 triazole, 1,2,4 triazole, tetrazole, pyridine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, triazine, etc.
  • aromatic monocyclic heterocycle represented by these C rings, a pyridine ring is particularly preferable. It has 1 or 4 substituents in the substitutable position as in the case of “having a substituent and may be a benzene ring” shown by C ring! /, Or may! / .
  • aromatic monocyclic heterocycle of “having a substituent! / May be! ⁇ aromatic monocyclic heterocycle” is condensed with the imidazole moiety.
  • W is "a divalent chain hydrocarbon group which may have a substituent" or a formula:
  • W and W each represent a “divalent chain hydrocarbon group” or a bond
  • Z represents “
  • Having a substituent may be a divalent hydrocarbon ring group ”,“ having a substituent, may be a divalent heterocyclic group ”, an oxygen atom, SO (wherein n is 0, most represent 2) or> N—E (wherein E is a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group, Lower alkanol, lower alkoxycarbonyl, aralkyloxy Bonyl group, thiocarbamoyl group, lower alkylsulfinyl group, lower alkylsulfol group, sulfamoyl group, mono-lower alkylsulfamoyl group, di-lower alkylsulfamoyl group, arylsulfsulfamoyl group, arylsulfyl group, Aryl group, arylcarbonyl group, and optionally substituted rubermoyl group), and Z is an oxygen atom, SO or> N—E
  • a divalent group represented by a chain hydrocarbon group is preferably a “divalent chain hydrocarbon group having a substituent”.
  • Divalent chain hydrocarbon group of “having a substituent! /, May! /, Divalent chain hydrocarbon group” represented by W, and “two Examples of the valent chain hydrocarbon group include
  • C alkylene group eg, methylene, ethylene, trimethylene, etc.
  • the divalent chain hydrocarbon group of W has 1 or 6 substituents similar to the “optionally substituted benzene ring” represented by the C ring at the substitutable position. But, okay.
  • Divalent chain hydrocarbon group of “having a substituent! /, May! /, Divalent chain hydrocarbon group” represented by W, and “two The valent chain hydrocarbon group includes methylene
  • W is particularly preferably an ethylene group.
  • Z is an oxygen atom, SO, or> N—E (where n and E are as defined above), “divalent chain carbonization n 1 represented by W”
  • hydrocarbon group a hydrocarbon group having 2 or more carbon atoms is preferred.
  • cycloalkane of the “divalent hydrocarbon ring group which may have a substituent” represented by Z
  • lower cycloalkane is preferred, for example, cyclopropane, cyclobutane, C cycloalkanes such as cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclooctane, bicyclo [2.2.1] heptane and adamantane are widely used.
  • cycloalkene of the “divalent hydrocarbon ring group which may have a substituent” represented by z
  • a lower cycloalkene is preferred, for example, cyclopropene, cyclobutene
  • Examples of the “arene” of the “divalent hydrocarbon ring group which may have a substituent” represented by Z include C-arene such as benzene, naphthalene and phenanthrene.
  • vinylene is widely used.
  • Heterocycle of “having a substituent, which may be a divalent heterocyclic group” represented by Z is an oxygen atom, sulfur atom, or nitrogen as an atom (ring atom) constituting the ring system. Containing at least one heteroatom selected from atoms, etc. 1 type 3 (preferably 1! 2 types), preferably 1 or 4 and more preferably 1 to 2 5-12 Member “aromatic heterocycle” or “saturated or unsaturated non-aromatic heterocycle”, etc., and the same as “having a substituent! Or benzene ring” represented by C ring It may have 1 or 4 substituents at substitutable positions.
  • the “aromatic heterocycle” of the “having a substituent! /, May! /, Divalent heterocyclic group” represented by Z is an aromatic monocyclic heterocyclic ring or an aromatic condensed heterocyclic ring. Etc.
  • aromatic monocyclic heterocycle includes, for example, furan, thiophene, pyrrole, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, imidazole, pyrazole, 1,2,3-oxadiazomonole, 1,2,4 —Oxaziazonoles, 1,3,4—Oxaziazonoles, Frazan, 1,2,3—Thiasia Zonore, 1,2,4—Thiasia Zonore, 1,3,4—Thiasia Zole, 1,2,3—Triazole, Examples include 5- to 6-membered aromatic monocyclic heterocycles such as 1,2,4-triazole, tetrazole, pyridine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, and triazine.
  • aromatic fused heterocycle examples include benzofuran, isobenzofuran, benzothiophene, isobenzothiophene, indole, isoindole, 1H-indazole, benzimidazole, benzoxazolone, 1,2-be Nzoisoxazonole, Benzothiazonole, 1,2-Benzoisothiazonole, 1H-Benzotriazonole, quinoline, isoquinoline, cinnoline, quinazoline, quinoxaline, phthalazine, naphthyridine, purine, pteridine Carbazole, carboline, atalidine, phenoxazine, phenothiazine, phenazine, phenoxathiin, thianthrene, phenanthridine, phenanthorin, indolizine, pyro [1,2-b] pyridazine, pyrazo
  • the “saturated or unsaturated non-aromatic heterocyclic ring” of the “divalent heterocyclic group having a substituent,” represented by Z for example, oxsilane, azetidine, oxetane, Chetan, Pyrrolidine, Tetrahydrofuran, Tetrahydrothiophene, Piperidine, Tetrahydropyran, Tetrahydrothiopyran, Morpholine, Thiomorpholine, Piperazine, Azepan, Oxepan, Chen, Oxazepan, Thiazepan, Azocan, Oxocan, Thiocan, Oxazocan, Examples thereof include 3- to 8-membered (preferably 5- to 6-membered) saturated or unsaturated (preferably saturated) non-aromatic heterocycle (aliphatic heterocycle) such as thiazocan.
  • 2-oxozetidine 2-oxopyrrolidine, 2-oxopiperidine, 2-oxoazenone, 2-oxoazocan, 2-oxotetrahydrofuran, 2-oxotetrahydropyran, 2 —Oxotetrahydrothiophene, 2-oxothian, 2-oxopiperazine, 2-oxoxepane, 2-oxoxazepane, 2-oxochepan, 2-oxothiazepan, 2-oxooxocane, 2-oxoxocane, 2-oxoxazocane, 2-Oxothiazocan or the like may be used.
  • hydrocarbon group which may have a substituent and the “heterocyclic group which may have a substituent” represented by E are as defined later.
  • lower alkanoyl group represented by E, for example, formyl; C alkyl carbonyl group such as acetyl, propiol, butyryl, isobutyryl and the like are used.
  • Examples of the “lower alkoxy carbo group” represented by E include C alkoxy such as methoxy carbo yl, ethoxy carbonyl, propoxy carbonyl, butoxy carbonyl, etc. A carbonyl group or the like is used.
  • aralkyloxycarbol represented by E, for example, a C aralkyloxycarboxyl group such as benzyloxycarbol and the like are used.
  • lower alkyl sulfiel group represented by E, for example, a C alkyl sulfiel group such as methyl sulfiel, ethyl sulfiryl and the like is used.
  • Examples of the “lower alkylsulfo group” represented by E include C alkylsulfol groups such as methylsulfol and ethylsulfol.
  • Examples of the “mono-lower alkylsulfamoyl group” represented by E include mono-C alkylsulfamoyl groups such as methylsulfamoyl and ethylsulfamoyl.
  • Examples of the “di-lower alkylsulfamoyl group” represented by E include di-C alkylsulfamoyl groups such as dimethylsulfamoyl and jetylsulfamoyl.
  • arylsulfamoyl group represented by E, for example, C-arylsulfamoyl groups such as phenolsulfamoyl and naphthylsulfamoyl are used.
  • arylsulfiel group represented by E, for example, a Csulfyl group such as phenolsulfuryl or naphthylsulfyl is used.
  • arylsulfol group represented by E, for example, a Carylsulfonyl group such as a phenolsulfol or a naphthylsulfol is used.
  • Examples of the “aryl carbonate group” represented by E include C such as benzoyl and naphthoyl.
  • Examples of the “optionally substituted rubamoyl group” represented by E include, for example, the formula CO NR R (wherein R and R are a hydrogen atom and an optionally substituted hydrocarbon, respectively).
  • heterocyclic group which may have a basic group or a substituent is shown. Also, in the formula CONR R
  • R represents a “hydrocarbon group which may have a substituent” or “a heterocyclic group which may have a substituent”, and R is bonded to W.
  • R is bonded to W.
  • hydrocarbon group which may have a substituent and the “heterocyclic group which may have a substituent” are defined as follows. The case where R is combined with W will be described in detail later.
  • D and D are a bond, an oxygen atom, a sulfur atom, or> NR, respectively.
  • R represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent.
  • D is a bond or an oxygen atom, respectively.
  • D is an oxygen atom.
  • D is preferably an oxygen atom or a bond.
  • the “optionally hydrocarbon group” is as defined later.
  • G represents "having a substituent, may be a hydrocarbon group” or “having a substituent, may be a heterocyclic group”.
  • C may be a hydrocarbon group or “having a substituent, may be a heterocyclic group.
  • G has a substituent! /, But may have a C hydrocarbon group or a substituent.
  • the “hydrocarbon group which may have a substituent” or “heterocyclic group which may have a substituent” represented by G 1 is as defined below.
  • Hydrocarbon of "hydrocarbon group having a substituent,” represented by E, R, R, and G above
  • Examples of the group include saturated or unsaturated aliphatic hydrocarbon groups, saturated or unsaturated alicyclic hydrocarbon groups, saturated or unsaturated alicyclic aliphatic hydrocarbon groups, and aromatic hydrocarbon groups. And aromatic saturated or unsaturated alicyclic hydrocarbon groups, and the like, preferably those having 1 to 16 carbon atoms, more preferably those having 1 to 6 carbon atoms. Specifically, for example, an alkyl group, an alkyl group, an alkyl group, an alkyl group, a cycloalkyl group, a cycloalkyl group, a cycloalkylalkyl group, a cycloalkylalkyl group, an aryl group, and an arylalkyl group. Used.
  • alkyl group is preferably, for example, a lower alkyl group (C alkyl group).
  • C alkyl groups such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec butyl, tert-butyl, pentyl, 1-ethylpropyl and hexyl
  • alkenyl group is preferably, for example, a lower alkenyl group, such as bur, 1-propenyl, allyl, isopropenyl, butenyl, isobutenyl and 2,2-dimethylpentole 4 C alkell group is widely used.
  • a lower alkenyl group such as bur, 1-propenyl, allyl, isopropenyl, butenyl, isobutenyl and 2,2-dimethylpentole 4 C alkell group is widely used.
  • alkynyl group for example, a lower alkynyl group and the like, for example, C alkyl groups such as ethur, pargyl and 1 propylene are generally used.
  • Cycloalkyl group is preferably a lower cycloalkyl group, for example, cyclopropynole, cyclobutinole, cyclopentinole, cyclohexenole, cycloheptinole, cyclooctyl, bicyclo [2.2.1] hepta. -C cycloalkyl such as -ru and adamantyl
  • a group is widely used.
  • “Cycloalkenyl group” is preferably a lower cycloalkenyl group, for example, cyclopropeninole, cyclobuteninole, cyclopenteninore, cyclohexenole, cycloheptyl, cyclootatule, bicyclo [2.2.1] C series such as heptoe 5
  • Chloalkenyl groups are widely used.
  • cycloalkylalkyl group is preferably a lower cycloalkylalkyl group, for example, C, such as cyclopropylmethyl, cyclopropylethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl and cyclohexylethyl.
  • Alkylalkyl groups are widely used.
  • cycloalkenyl alkyl group is preferably, for example, a lower cycloalkenylalkyl group, such as cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl, cyclohexylethyl, cyclohexenylpropyl, cycloheptenylmethyl, cycloheptenylethyl.
  • C 2 cycloalkenyl such as bicyclo [2.2.1] hept-5--2-methyl
  • Alkyl and the like are widely used.
  • aryl group for example, C-aryl groups such as phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, biphenyl and 2-anthryl are preferred, for example, phenyl group is widely used.
  • the “aryl alkyl group” has the “aryl group” defined above as the aryl moiety, and the “alkyl group” defined above as the alkyl moiety. Above all, for example
  • C aryl C alkyl groups are preferred, for example benzyl, phenethyl, etc.
  • Hydrocarbon of the “hydrocarbon group which may have a substituent” represented by E, R, R and G above
  • substituents that the “group” may have include, for example, a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), a nitro group, a cyano group, a hydroxy group, a thiol group, a sulfo group, a sulfino group, Phosphono group, lower alkyl group which may be halogenated (for example, C alkyl such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec butyl, tert butyl, pentyl, 1-ethylpropyl and hexyl, chloro Methyl, dichlorome
  • a halogen atom eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • a halogen atom eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • Tyl trichloromethyl, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2-bromoethyl, 2,2,2 trifluoroethyl, pentafluoroethyl, 3, 3, 3 trifluoromethyl propyl, 4,4,4 triflu Monobutyl, 5, 5, 5-trifluoropentyl, 6, 6, 6-trifluorohexyl, etc., di- or trihalogeno-c alkyl groups, etc.), oxo
  • alkylenedioxy group for example, C alkylenedioxy group such as methylenedioxy, ethylenedioxy, etc.
  • lower alkoxy group for example, methoxy
  • alkoxy groups such as tooxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, pentyloxy, hexyloxy, etc.), halogenated, or lower alkoxy groups
  • C alkylthio groups such as propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio, pentylthio, hexylthio, etc.), carboxyl groups, lower alkanol groups (eg
  • formyl c alkyls such as acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl Group
  • lower alkanoyloxy groups eg formyloxy; acetyloxy, propionyloxy, butyryloxy, isobutyryloxy, etc.
  • lower alkoxy carbo groups for example, C alkoxy such as methoxy carbo yl, ethoxy carbonyl, propoxy carbonyl, butoxy carbonyl, etc.
  • aralkyloxycarbonyl group eg, c-aralkyloxycarbonyl group such as benzyloxycarbonyl
  • thiocarbamoyl group lower alkyl
  • Ruylsulfyl group eg, C-sulfuryl such as methylsulfiel, ethylsulfuryl, etc.
  • alkylsulfuryl groups etc.
  • lower alkylsulfol groups eg, Calkylsulfol groups such as methylsulfol, ethylsulfol, etc.
  • sulfamoyl groups mono-lower groups
  • Alkylsulfamoyl groups for example, mono-C alkylsulfamoyl groups such as methylsulfamoyl and ethylsulfamoyl), di-lower alkylsulfamoyl groups (eg
  • di-c alkyl sulfamoyl such as dimethyl sulfamoyl, jetyl sulfamoyl, etc.
  • arylsulfamoyl group eg C-sulfuramoyl group such as phenylsulfamoyl, naphthylsulfamoyl etc.
  • aryl group eg phenolic group
  • aryl groups such as naphthyl
  • aryloxy groups for example, phenyl
  • aryloxy group such as naphthyloxy
  • arylthio group for example, phenol
  • arylthio groups such as naphthylthio, etc.
  • arylsulfier groups eg
  • C-aryl sulfyl group such as ethylsulfuryl and naphthylsulfur groups
  • Monosulfol groups for example, C aryl such as phenolsulfol, naphthylsulfol, etc.
  • aryl hydrocarbon group eg, C aryl carbonate group such as benzoyl, naphthoyl, etc.
  • aryl hydrocarbon group eg, benzoyl group
  • Lower alkyl carbolumino group for example, halogenated such as acetylamino substituted trifluoroacetylamino! /, May! /, C alkyl-carbolumino group, etc.
  • R are each a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or a substituent
  • a ring may be formed together with the nitrogen atom 2 3 2 3. Group)), even if it has a substituent A good amino group (for example, the formula NR R (wherein R and R are as defined above, and
  • R and R may form a ring with adjacent nitrogen atoms.
  • a ureido group for example, the formula —NHCONR R (
  • R and R are as defined above.
  • NHCONR R, R and R are as defined above.
  • R may form a ring together with the adjacent nitrogen atom.
  • An optionally carboxamide group (eg, the formula — NR COR wherein R and R are
  • An optionally substituted heterocyclic group (same as R and R), etc.
  • lower alkyl groups for example, alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms such as methyl, ethyl, and propyl groups
  • lower alkyl groups for example, carbon atoms of 2 to 6 such as vinyl and aryl groups
  • lower alkyl groups eg, alkyl groups having 2 to 6 carbon atoms such as ethur, propargyl groups, etc.
  • cycloalkyl groups eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexane.
  • heterocyclic group of the “heterocyclic group having a substituent” represented by R and R
  • Nitrogen atoms such as morpholinyl, sulfur atoms, and oxygen nuclear power, and 5- to 12-membered monocyclic or condensed heterocyclic groups containing 1 to 2 selected heteroatoms. . “Hydrocarbon group which may have a substituent” and “substituent” in R and R
  • substituent of “optionally substituted heterocyclic group” include, for example, a halogen atom (for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), a lower alkyl group (for example, methyl, ethyl, or a propyl group).
  • a halogen atom for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • a lower alkyl group for example, methyl, ethyl, or a propyl group.
  • an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, etc. a lower alkyl group (for example, vinyl)
  • Alkenyl groups having 2 to 6 carbon atoms such as aryl groups
  • lower alkynyl groups for example, alkenyl groups having 2 to 6 carbon atoms such as ethynyl and propargyl groups
  • cycloalkyl groups for example, Cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl group, etc.
  • lower alkoxy group for example, alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms such as methoxy, ethoxy group, etc.
  • nitro group A cyano group, a hydroxy group, a thiol group, a carboxyl group, a lower alkanol group (for example, formyl; an alkyl carboyl group having 1 to 6 carbon atoms such as acetyl, propiool, butyryl group, etc.), a lower alkanoloxy group (Eg,
  • a lower alkoxy carbo yl group for example, an alkoxy carbo alk group having 1 to 6 carbon atoms such as a methoxy carbo ol, an ethoxy carbo ol, a propoxy carbo ol group, etc.
  • an aralkyloxy carbo ol group for example, there are 7 carbon atoms such as benzyloxycarbonyl group and 17 aralkyloxycarbonyl group, etc.
  • aryl groups eg aryl groups having 6 to 14 carbon atoms such as phenyl, naphthyl groups, etc.
  • Aryloxy groups for example, aryloxy groups having 6 to 14 carbon atoms such as phenyl and naphthyloxy groups
  • aryl carbon groups for example, aryl hydrocarbon groups having 6 to 14 carbon atoms such as benzoyl and naphthoyl groups, etc.
  • Examples of the ring formed by adjacent nitrogen atoms with 2 and 3 include pyrrolidine, piperidine, homopiperidine, monoreforin, piperazine, tetrahydroquinoline, tetrahydroisoquinoline and the like.
  • Hydrocarbon of “hydrocarbon group optionally having substituent (s)” represented by E, R, R, G above
  • each of the above-mentioned substituents may have 1 to 5, preferably 1 to 3 substituents at the substitutable position of the hydrocarbon group.
  • the substituents may be the same or different.
  • an oxygen constituting a ring system is oxygen Hetero atoms selected from atoms, sulfur atoms, nitrogen atoms and the like 1 or 3 (preferably 1 or 2), preferably at least 1 (preferably 1 to 4, more preferably 1 to 3) And a 5- to 12-membered aromatic heterocyclic group or a saturated or unsaturated non-aromatic heterocyclic group.
  • heterocyclic group of the “heterocyclic group which may have a substituent” represented by G is, as described above, a heteroatom selected from an oxygen atom, a sulfur atom, a nitrogen atom and the like as a ring atom
  • a saturated oxygen-containing heterocyclic group having 1 to 4, more preferably 1 to 3 is preferred, and a 5- to 12-membered saturated oxygen-containing heterocyclic group is particularly preferred.
  • aromatic heterocyclic group examples include an aromatic monocyclic heterocyclic group or an aromatic condensed heterocyclic group.
  • aromatic monocyclic heterocyclic group examples include furyl, chenyl, pyrrolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, 1,2,3-oxadiazolinole, 1,2 , 4-Oxaziazolinole, 1,3,4-Oxaziazolinole, Frazani Nore, 1,2,3 Thiasia Zolinole, 1,2,4 Thiasia Zolinole, 1,3,4 Thiasia Zolinole, 1, 2,3 Toriazoriru, 1,2,4 Toriazoriru, tetrazolyl, pyridyl, Piridaji - Le, pyrimidinyl, Pirajuru, triazine - five such Le, and aromatic monocyclic heterocyclic group of the teeth 6 membered and the like.
  • aromatic condensed heterocyclic group examples include, for example, benzofuranyl, isobenzofuranyl, benzochel, isobenzzochel, indolyl, isoindolyl, 1H-indazolyl, Nizimidazolinole, benzoxazolinole, 1,2-benzisoisoxazolinole, benzothiazolyl, 1,2-benzisothiazolyl, 1H-benzotriazolyl, quinolyl, isoquinolyl, cinnolinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, phthalajur, Naphthyridinyl, purinyl, pteridinyl, carbazolyl, ⁇ -carbolinyl, 13 carbolinyl, ⁇ carbolinyl, atalidinyl, phenoxazinyl, phenothiazinyl, phenazinyl, phenoxathiin
  • the "saturated or unsaturated non-aromatic heterocyclic group” includes, for example, oxylanyl, azetidinyl, oxetanyl, chetanyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuryl, thiolanyl, piperidinyl, tetrahydrobiranyl, thianyl, morpholinyl, thiomorpholinyl 3-8 members (preferably 5-6) such as, piperazunore, azepaninore, oxepannole, chepaninole, oxazepaninore, thiazepaninole, azocanil, oxo-power, thio-power, oxazo-power, thiazo-power And a non-aromatic heterocyclic group (aliphatic heterocyclic group) which is unsaturated (preferably saturated).
  • 2-oxoazetidyl 2-oxopyrrolidinyl, 2-oxopiperidinyl, 2-oxozepanyl, 2-oxoazocanyl, 2-oxo Xotetrahydrofuryl, 2-oxotetrahydrobiranyl, 2-oxothiolanyl, 2-oxothianyl, 2-oxopiperazinyl, 2-oxoxopael, 2-oxoxazepanyl, 2-oxochepael, 2-oxo Examples include sothiazepanyl, 2-oxoxo force nyl, 2-oxothiocanyl, 2-oxoxazo force, 2-oxothioazol.
  • a 5-membered non-aromatic heterocyclic group such as 2-oxopyrrolidyl is preferable.
  • Examples of the substituent that the "heterocyclic group" of the "having a substituent, or a heterocyclic group” represented by E, R, and G may have include, for example, E , R, R, G However, the same “substituent” as the “hydrocarbon group” may be used.
  • substituents which may be 1 to 5, preferably 1 to 3, is 2 or more, each substituent may be the same or different.
  • R is bonded to W in the compound of the present invention.
  • the position where R and W are bonded is not particularly limited as long as it is a position where R and W can be combined.
  • the bondable position in R is defined as the above-mentioned “may have a substituent.
  • a hydrocarbon group can be bonded to a“ hydrocarbon group ”and a“ substituent ”, and can have a substituent as defined in R above. Examples of the bonding position in “ring group” and “substituent” are mentioned.
  • the bondable position in W is the bondable position in the “divalent chain hydrocarbon group” of the “divalent chain hydrocarbon group which may have a substituent” defined in W above. Position, position where bonding is possible in the “divalent chain hydrocarbon group” defined by W and W above,
  • the bondable position in the “hydrocarbon ring” of the “having a substituent! / ⁇ may be! / ⁇ hydrocarbon ring” defined by the Z ring and the “substitution” defined by the Z ring You may have a group
  • R and W can be bonded at mutually bondable positions and can form a ring together with the adjacent nitrogen atom.
  • the ring include saturated nitrogen-containing rings (eg, azetidine, pyrrolidine, piperidine, homopiperidine, etc.), unsaturated nitrogen-containing rings (eg, tetrahydropyridine, etc.), aromatic nitrogen-containing rings (eg, Pyrrole, etc.), heterocycles containing at least one selected heteroatom (for example, piperazine, morpholine, etc.) Examples thereof include fused rings (for example, indole, indoline, isoindole, isoindoline, tetrahydroquinoline, tetrahydroisoquinoline and the like). Of these, a 4- to 7-membered ring is preferable.
  • the ring formed by combining R and W at mutually bondable positions together with the adjacent nitrogen atom may have 1 to 4 substituents at the substitutable positions.
  • substituents When the number is 2 or more, each substituent may be the same or different.
  • substituents include “having a substituent and a divalent chain hydrocarbon group”.
  • halogen atoms for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.
  • substituents such as C alkyl group.
  • X represents a leaving group such as a halogen atom, benzotriazolyl group, (2,5-dioxypyrrolidine 1-yl) oxy group, among which fluorine, chlorine, bromine, Halogen atoms such as silicon are preferred, and chlorine is particularly preferred.
  • M represents a hydrogen atom, a metal cation, or a quaternary ammonium ion.
  • Examples of the “metal cation” in the present invention include alkali metal ions (for example, Na +, K +, Li +, Cs +, etc.), and Na + is preferable.
  • alkali metal ions for example, Na +, K +, Li +, Cs +, etc.
  • Na + is preferable.
  • Examples of the “quaternary ammonium ion” in the present invention include tetramethyl ammonium ion, tetraethyl ammonium ion, tetrapropyl ammonium ion, tetrabutyl ammonium ion, etc. Among them, tetrabutyl ammonium ion is preferable. .
  • an acidic group in the molecule and an inorganic base or an organic base can form a pharmacologically acceptable base salt, and the basic group in the molecule and the inorganic acid can be formed.
  • an organic acid or the like can form a pharmacologically acceptable acid addition salt.
  • Examples of the inorganic base salt of compound (II) include salts with alkali metals (for example, sodium, potassium, etc.), alkaline earth metals (for example, calcium, etc.), ammonia, etc., and compounds ( ⁇ )
  • Examples of the organic base salt include salts with dimethylamine, triethylamine, piperazine, pyrrolidine, piperidine, 2-phenylethylamine, benzylamine, ethanolamine, diethanolamine, pyridine, collidine and the like.
  • Acid addition salts of compound (II) include, for example, inorganic acid salts (for example, hydrochloride, sulfate, hydrofluoride, phosphate, etc.), organic acid salts (for example, acetate, trifluoro).
  • inorganic acid salts for example, hydrochloride, sulfate, hydrofluoride, phosphate, etc.
  • organic acid salts for example, acetate, trifluoro.
  • the compound ( ⁇ ) of the present invention includes a hydrate.
  • examples of the “hydrate” include 0.5 hydrate to 5.0 hydrate. Of these, 0.5 hydrate, 1.0 hydrate, 1.5 hydrate, and 2.0 hydrate are preferable.
  • the compound (i) of the present invention includes a racemate and an optically active compound.
  • the optically active compound include those having one enantiomeric excess (ee) of 90% or more, more preferably 99% or more enantiomeric excess.
  • ee enantiomeric excess
  • preferable compounds included in the compound (ii) include the following compounds.
  • Ethyl 2- [methyl [[2- [Methyl [[(R) -2-[[[3-Methyl-4- (2, 2, 2 trifluoroethoxy) -2-pyridyl] methyl] sulfiel] 1H-benzimidazole 1yl] carbol] amino] ethoxy] carbol] amino] ethyl carbonate, ethyl 2-[[[5-methoxy-1-2-[[(4-methoxy-1-3,5-dimethyl-2-pyridyl) methyl] Sulfiel] 1H—benzimidazole 1—yl] carbol] (methyl) amino] ethinore carbonate,
  • Ethyl 2- [methyl [[2— [[[3-Methyl—4— (2, 2, 2 trifluoroethoxy) — 2 pyridyl] methyl] sulfiel] 1H-benzimidazole 1 yl] carbol ] Amino] ethyl carbonate, Ethyl 2-[[[[5-Methoxy-1,2-[[(4-Methoxy-1,3,5 dimethyl-2-pyridyl) methyl] sulfiel] 3H-imidazo [4,5-b] pyridine-3-yl] carbole ] (Methyl) amino] ethyl carbonate,
  • the compound ( ⁇ ) can be produced according to JP-A-2004-307457.
  • a benzimidazole compound or a salt thereof represented by the above can also be mentioned as a specific example of the prodrug.
  • D represents an oxygen atom or a bond
  • Q represents a hydrocarbon group which may have a substituent
  • the "hydrocarbon group" of the "hydrocarbon group having a substituent" represented by Q includes an aliphatic or aromatic hydrocarbon group.
  • the hydrogen group means a saturated or unsaturated, linear, branched or cyclic hydrocarbon group.
  • a hydrocarbon group having 1 to 14 carbon atoms is preferred, for example, C alkyl group, C
  • C alkyl, C cycloalkyl, and C aryl groups are preferred.
  • alkyl group is a linear or branched alkyl group, preferably an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (“C alkyl group”), such as methyl, ethyl, n—p
  • Mouth pill isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, 1-methylpropyl, n-hexyl, isohexyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,2 dimethylbutyl 3,3 dimethylbutyl, 3,3 dimethylpropyl, 2-ethylbutyl and the like, and an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms is more preferable.
  • methyl, ethyl, isopropyl and tert-butyl are particularly preferred, and tert-butyl is particularly preferred! /.
  • C alk group is a linear or branched alk alkenyl having 2 to 6 carbon atoms.
  • Radicals such as bur, n-probe, iso-probe, n-butyr, isobutene ninole, sec-buteninore, tert buteninore, n pentenore, isopentenore, Neopente Ninole, 1-methinolepropenore, n-hexenole, isohexenole, 1,1-dimethinolevenyl, 2,2 dimethylbutenyl, 3,3 dimethylbutenyl, 3,3 dimethylpropenyl, 2-ethylbutyr Among them, a benzene group, an n-propyl group, and an iso-propyl group are preferable among the alkenyl groups having 2 to 4 carbon atoms.
  • C alkyl group is a linear or branched alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms.
  • Radicals such as etul, n-propyl (1-probuyl), isopropyl (2-propyninole), n-butyninole, isobutyninole, sec-butininore, tert-butynore, n-pentul, isopentyl, neopentyl, 1 methylpropyl, n-hexyl, isohexynyl, 1,1 dimethylbutynyl, 2,2 dimethylbutyur, 3,3 dimethylbutynyl, 3,3 dimethylprobyl, 2 ethylbutyur, etc.
  • alkyl groups having 2 to 3 carbon atoms ethynyl, 1-probule and 2-probule are preferred.
  • C cycloalkyl group refers to a linear or branched cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms.
  • alkyl group for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl and the like.
  • a cycloalkyl group having 5 to 7 carbon atoms is preferred, and cyclopentyl, cyclohexyl, cyclohexane Ptyl is preferred, especially cyclohexyl.
  • aryl group is a monocyclic or condensed polycyclic aromatic hydrocarbon group, preferably an aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms ("C aryl group”).
  • C aryl group an aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms
  • hydrocarbon group is an example of a substituent that may be substituted.
  • substituents in the "optionally substituted alkyl group” include aryl Group, a hydroxyl group, a halogen, an alkoxy group which may be substituted with 1 to 5 halogens, a C aralkyloxy group, a C alkoxy carbonyl group and the like.
  • the number of is 1 to 5, preferably 1 to 3.
  • substituents in the “aryl group optionally having substituent (s)” include, for example, halogen, an alkyl group optionally substituted with 1 to 5 halogens, an aryl group, a hydroxyl group, and 1 to 5 Alkoxy groups optionally substituted with one halogen atom, C aralkyloxy group, C
  • the number of the substituents is 1 to 5, preferably 1 to 3.
  • substituents include (0C aryl group, GO hydroxyl group, () halogen, Gv
  • substituents are: G) c aryl group,
  • Examples thereof include amino groups which may be substituted with 1-6 1-6 group, among which G) to (vii) are preferable.
  • the number of the substituents is 1 to 5, preferably 1 to 3.
  • Q is (i) C aryl group, GO hydroxyl group, (m) halogen, Gv) halogen.
  • acylamino group optionally having a substituent selected from the group consisting of C alkyl group, C alkyl group or C alkyl group Or is
  • Substituents selected from the group consisting of C alkyl groups may be substituted with halogens.
  • Preferred is a C cycloalkyl group or C aryl group which may be present.
  • C 1 optionally having 1 to 5 substituents selected from the group consisting of carbonyl groups
  • Bonyl group C aryl group optionally having 1 to 5 substituents selected from the group consisting of
  • Substituents selected from the group consisting of C alkyl groups may be substituted with halogens.
  • it may be a C cycloalkyl group or a C aryl group.
  • Q is an optionally substituted C alkyl group or C
  • Q is a phenyl group, or particularly preferred is the methyl or tert-butyl group! /.
  • Compound (III) can form a pharmacologically acceptable base salt between an acidic group in the molecule and an inorganic base or organic base, and the basic group in the molecule and an inorganic acid or organic base.
  • An acid addition salt which can be pharmacologically acceptable can be formed with an acid or the like.
  • D is a bond
  • Q has a substituent, but may have an alkyl group or a substituent.
  • compounds which are aryl groups are mentioned.
  • Examples of the inorganic base salt of compound (III) include alkali metals (for example, sodium, potassium, etc.). Such as dimethylamine, triethylamine, piperazine, pyrrolidine, and piperidine.
  • Examples of organic base salts of the compound ( ⁇ ) include dimethylamine, triethylamine, piperazine, pyrrolidine, and piperidine. And salts with 2-phenylethylamine, benzylamine, ethanolamine, diethanolamine, pyridine, collidine and the like.
  • Acid addition salts of compound (III) include, for example, inorganic acid salts (eg, hydrochloride, sulfate, hydrofluoride, phosphate, etc.), organic acid salts (eg, acetate, trifluoro) Acetate, succinate, maleate, fumarate, propionate, citrate, tartrate, lactate, oxalate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, etc.) .
  • inorganic acid salts eg, hydrochloride, sulfate, hydrofluoride, phosphate, etc.
  • organic acid salts eg, acetate, trifluoro
  • succinate maleate, fumarate, propionate, citrate, tartrate, lactate, oxalate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, etc.
  • the compound (i) of the present invention includes hydrates.
  • examples of the “hydrate” include 0.5 hydrate to 5.0 hydrate. Of these, 0.5 hydrate, 1.0 hydrate, 1.5 hydrate, and 2.0 hydrate are preferable.
  • the compound (ii) of the present invention includes racemates and optically active compounds.
  • the optically active compound include those having one enantiomer in excess of 90% or more (e.e.), more preferably 99% or more in excess of enantiomer.
  • a general formula (1) As an optically active substance, a general formula
  • Compound (III) can be produced by a method known per se, for example, by the method described in JP-A-2002-187890, WO 02Z30920 or the like, or a method analogous thereto.
  • the optically active compound (III) can be obtained by a method such as optical resolution (fractional recrystallization method, chiral column method, diastereomer method, method using microorganism or enzyme), asymmetric oxidation, etc. Can do.
  • optical resolution fractional recrystallization method, chiral column method, diastereomer method, method using microorganism or enzyme
  • asymmetric oxidation etc.
  • the compounds described in WO03 / 27098 can also be applied as the physiologically active substance of the present invention.
  • the compounding amount of the physiologically active substance used in the present invention varies depending on the type and dose of the physiologically active substance, but for example, about 1 wt% to about 60 wt%, Preferably, it is about 1% to about 50% by weight, more preferably about 8% to about 40% by weight.
  • the physiologically active substance is a PPI such as a benzimidazole compound, particularly lansoprazole or an optically active substance thereof, the amount is about 8% to about 40% by weight.
  • the granule obtained by the production method of the present invention uses a physiologically active substance having low toxicity, it is mixed or molded with a pharmacologically acceptable carrier as it is or according to a method known per se. For example, it can be safely administered orally as preparations such as tablets, capsules, orally disintegrating tablets.
  • the daily dose varies depending on the degree of symptoms, age, sex, body weight, timing of administration, interval of administration, type of active ingredient, etc., and is not particularly limited.
  • an anti-ulcer agent (60 kg) when administered orally, the active ingredient is about 0.5-1500 mg / day, preferably about 5-150 mg / day.
  • the formulation may be administered once a day or divided into 2-3 times a day.
  • benzimidazole compounds used in the present invention eg, lansoprazole or optically active forms thereof and pharmaceutically acceptable salts thereof, particularly lansoprazole R form, have a proton pump inhibitory action and effectively secrete gastric acid.
  • Peptic ulcers eg, gastric ulcers, postoperative stress gastric ulcers, duodenum
  • mammals eg, humans, monkeys, hidges, rabbits, horses, inu, cats, magpies, rats, mice, etc.
  • Ulcers anastomotic ulcers, ulcers caused by non-steroid anti-inflammatory agents, etc.
  • gastritis erosive / non-erosive esophagitis; erosive-non-erosive reflux esophagitis; erosive Symptoms such as non-erosive gastroesophageal reflux disease (Symptomatic Gastroesophageal Reflux Disea se (Symptomatic GERD)); NUD (Non Ulcer Dyspepsia); Including gastric cancer associated with the production promotion of interleukin-1 j8 by polymorphism); gastric MALT lymphoma;.
  • Zorinja one Ellison Zollinger- Ellison
  • hyperacidity Excessive gastric acidity and ulcer due to post-operative stress
  • peptic ulcer acute stress ulcer
  • hemorrhagic gastritis or invasive stress
  • Cerebrovascular disorder requiring intensive care or intensive treatment after surgery, head, It is useful for the treatment and prevention of upper gastrointestinal bleeding due to trauma, multiple organ failure, stress caused by extensive burns, etc., pre-anesthetic administration, Helicopacter pylori eradication or assistance in eradication.
  • GERD Symptomatic gastroesophageal reflux disease
  • corn starch corn starch
  • HPC-L hydroxypropyl cellulose
  • polyethylene glycol 6000 polyethylene glycol 6000
  • titanium oxide used in the following formulation examples.
  • Coating operation conditions were as follows: rotor speed: 160 rpm, linear speed: 339 m / min, main agent spraying speed for core lg: 78 mg / min / g.
  • the obtained spherical granules were vacuum-dried at 40 ° C. for 16 hours and sieved with a round sieve to obtain main drug granules A of 710 / ⁇ ⁇ to 1400 / ⁇ ⁇ .
  • 15860 g of the above active ingredient granule A was coated with 19860 g of the intermediate layer coating solution (solid content concentration: 10%) using a fluidized granulation coating machine (FD-S2 manufactured by Pahlec Co., Ltd.).
  • the coating operating conditions are: supply air volume: 7m 3 / min, supply air temperature: 65 ° C, product temperature: 40 ° C (preheating temperature, in process).
  • the obtained spherical granules were vacuum-dried at 40 ° C. for 16 hours and sieved with a round sieve to obtain intermediate layer granules A of 710 / ⁇ ⁇ to 1400 m.
  • the intermediate layer granules A obtained above were heated at 70 ° C. for 5 minutes, 10 minutes or 15 minutes to obtain intermediate layer granules A-5, A-10 and A-15.
  • Example 2 The solubility of the intermediate layer particles A, A-5, A-10, and A-15 obtained in Example 1 in a pH 6.8 phosphate buffer solution was examined.
  • Table 2 shows the ratio of the dissolved drug amount after 20 minutes to the total drug amount (content) in the intermediate layer, that is, the dissolution rate (%).
  • the composition is shown in Table 3.
  • the intermediate layer granule A obtained in Example 1 was put into a fluidized granulation coating machine (MP-10, manufactured by Pahlec Co., Ltd.) and heated at 70 ° C. for 5 minutes. Subsequently, a coating solution for pH-dependent soluble controlled release coating was applied. 40 spherical granules obtained. C, 16 hours and vacuum dried, and sieved with a round sieve to give 1000 i um ⁇ 1700 i um of pH-dependent solubility controlled release granules A.
  • Methacrylic acid copolymer (Type A) 15. 96 mg
  • Trichinole citrate 6. 36 mg
  • pH-dependent soluble coating for controlled release coating 102 06 mg
  • composition is shown in Table 4.
  • Lansoprazole R 3645g, magnesium carbonate 972g, sucrose (ground product) 2401g and low-substituted hydroxypropylcellulose 729g were mixed with a vertical granulator to make the main agent spray (total: 7747g).
  • Centrifugal fluid granulator (Freundone clay, CF-600S) is charged with 2250 g of sucrose corn starch sphere granulated product (Freund, non-barrel 101-750) as a core, hydroxypropylcellulose solution (2% aqueous solution: While spraying (W / W) (final spray amount: 27 g (solid content)), 7173 g of the above main agent spray was sprayed to obtain spherical granules. Coating operation conditions were as follows: rotor speed: 120 rpm, linear velocity: 226 m / min, main agent spraying speed for core lg: 147 mg / min / g.
  • the obtained spherical granules were dried in vacuo 40 ° C, 16 hours, and sieved with a round sieve to give active drug granules B of 710 i um ⁇ 1400 i um.
  • An intermediate layer coating solution 19860 g (solid content concentration: 10%) was coated on 15120 g of the main drug granule B obtained by the above method using a fluidized granulation coating machine (FD-S2 manufactured by Purreck Co., Ltd.).
  • the coating operating conditions are: supply air volume: 7m 3 / min, supply air temperature: 65 ° C, product temperature: 40 ° C (preheating temperature, in process).
  • the obtained spherical granules were vacuum-dried at 40 ° C. for 16 hours and sieved with a round sieve to obtain 710 ⁇ m to 1400 ⁇ m intermediate layer granules.
  • enteric granules ⁇ and pH-dependent soluble controlled release granules ⁇ are mixed with talc and light caustic anhydride, respectively.
  • HPMC capsules obtained above were vacuum dried at 40 ° C. for 2 hours to obtain HPMC capsules having a moisture value of 22% ERH or less.
  • composition table The composition of the main drug granules>
  • Polyethylene glycol 6000 1. 05 mg
  • Titanium oxide 1. 05 mg
  • pH-dependent soluble controlled release mixed granule B 315 0 mg
  • composition is shown in Table 5.
  • Centrifugal fluid granulator (Freundone clay, CF-600S) is charged with 2250 g of sucrose corn starch sphere granulated product (Freund, non-barrel 101-750) as a core, hydroxypropylcellulose solution (2% aqueous solution: While spraying (W / W) (final spray amount: 21.6 g (solid content)), 7173 g of the above main agent spray was sprayed to obtain spherical granules.
  • the coating operating conditions were as follows: rotor speed: 120 rpm, linear speed: 2 26 m / min, main agent spraying speed for core lg: 147 mg / min / g.
  • the obtained spherical granules were dried in vacuo 40 ° C, 16 hours, and sieved with a round sieve to give active drug granules C of 710 i um ⁇ 1400 i um
  • the main drug granules having the same composition as the main drug granules produced in Example 4 were produced under different production conditions. That is, 1355 g of lansoprazole R, 361 g of magnesium carbonate, 893 g of sucrose (pulverized product), and 271 g of low-substituted hydroxypropylcellulose were mixed together in a vertical caldera-ureter to obtain a main agent spray (total: 2880 g).
  • Centrifugal fluid granulator (Freund, CF 360) is charged with 752.8 g of sucrose corn starch spherical granulated product (Freundone soil, non-barrel 1 01-750) as the core, hydroxypropylcellulose solution (2% aqueous solution: W / W) was sprayed (final spray amount: 9 g (solid content)), and 2400 g of the above main agent spray was sprayed to obtain spherical granules.
  • the coating operation was performed at a rotor speed of 240 rpm, a linear speed of 271 m / min, and a main agent spraying speed of 139 mg / min / g for the core lg.
  • the resulting spherical granules are true at 40 ° C for 16 hours. Check dried, and sieved with a round sieve to give active drug granules D of 710 i um ⁇ 1400 i um.
  • composition is shown in Table 6.
  • Lansoprazole R-form 493g, magnesium carbonate 361g, sucrose (ground product) 1754g and low-substituted hydroxypropylcellulose 272g were mixed with a vertical granulator to make the main agent spray (total: 2880g).
  • Centrifugal fluid granulator (Freundone clay, CF360) is charged with 755.8g of sucrose corn starch sphere granulated product (Freund, Non-Norell 101-750) as the core, and hydroxypropylcellulose solution (2% aqueous solution: W / W) was sprayed (final spray amount: 8.8 g (solid content)), and 2400 g of the above-mentioned main agent spray was spread to obtain spherical granules.
  • the coating operating conditions were as follows: rotor speed: 240 rpm, linear speed: 271 m / min, main agent spraying speed for core lg: 139 mg / min / g. 40 spherical granules obtained.
  • C 16 hours and vacuum dried, and sieved with a round sieve to give 710 i um ⁇ 1400 i um of agent granules E. (Table 6)
  • the composition is shown in Table 7.
  • Lansoprazole R-form 246g, magnesium carbonate 361g, sucrose (ground product) 2000g and low-substituted hydroxypropylcellulose 272g were mixed with a vertical granulator to make a main agent spray (total: 2880g).
  • Centrifugal fluid granulator (Freundone clay, CF360) is charged with 755.8g of sucrose corn starch sphere granulated product (Freund, Non-Norell 101-750) as the core, and hydroxypropylcellulose solution (2% aqueous solution: W / W) (final spray amount: 8.8g (solid content)) Fabricated spherical granules were obtained.
  • the coating operating conditions were as follows: rotor speed: 240 rpm, linear speed: 271 m / min, main agent spraying speed for core lg: 139 mg / min / g. 40 spherical granules obtained. C, 16 hours and vacuum dried, and sieved with a round sieve to give active drug granules F of 710 i um ⁇ 1400 i um. (Table 7)
  • the active ingredient granules having the same composition as the active ingredient granules produced in Example 4 were produced under different production conditions. That is, 7290 g of lansoprazole R form, 1944 g of magnesium carbonate, 4800 g of sucrose (pulverized product) and 1458 g of low-substituted hydroxypropylcellulose were mixed in a vertical caldera-ureter to obtain a main agent spray (total: 15492 g).
  • Centrifugal fluid granulator (Freund Corporation, CF-600S) is charged with 4500 g of sucrose corn starch sphere granulated product (Freundone clay, non-barrel 101-750) as the core, and hydroxypropylcellulose solution (2% aqueous solution: W / While spraying W) (final spray amount: 43.2 g (solid content)), 14350 g of the above main agent spray agent was sprayed to obtain spherical granules.
  • Coating operation conditions were as follows: rotor speed: 160 rpm, linear speed: 339 m / min, main agent spraying speed for core lg: 78 mg / min / g.
  • the obtained spherical granules were 4 0 ° C, 16 hours in a vacuum drying, and sieved with a round sieve to give 710 i um ⁇ 1400 i um of agent granules G.
  • composition is shown in Table 8.
  • Lansoprazole R 450g, magnesium carbonate 330g, sucrose (ground product) 1601g and low-substituted hydroxypropylcellulose 248.4g were mixed with a vertical granulator to make the main agent spray (total: 2629g).
  • sucrose corn starch spherical granulated product (Freund, non-barrel 101-750) is placed as a core, and hydroxypropylcellulose solution (2% While spraying aqueous solution (W / W) (final spray amount: 8.4 g (solid content)), 2416 g of the above main agent spray was sprayed to obtain spherical granules.
  • Coating operation conditions were as follows: rotor rotation speed: 240 rpm, linear velocity: 27 lm / min, main agent spraying speed for core lg: 138 mg / min. 40 spherical granules obtained.
  • C 16 hours and vacuum dried, and sieved with a round sieve to give 710 i um ⁇ 1400 i um of agent granules H.
  • the obtained enteric granule cake was mixed with talc and light anhydrous caustic anhydride to obtain an enteric mixed granule cake.
  • HPMC capsules obtained above are vacuum-dried at 40 ° C for 2 hours and have a moisture value of 22% RH or less. MC capsules were obtained.
  • HPMC capsules obtained above are vacuum-dried at 40 ° C for 2 hours and have a moisture value of 22% RH or less.
  • composition is shown in Table 9.
  • Lansoprazole R 225g, magnesium carbonate 330g, sucrose (ground product) 1826g and low-substituted hydroxypropylcellulose 248.4g were mixed in a vertical granulator to make the main agent spray (total: 2629g).
  • sucrose corn starch spherical granulated product (Freund, non-barrel 101-750) is placed as a core, and hydroxypropylcellulose solution (2% While spraying aqueous solution (W / W) (final spray amount: 8.4 g (solid content)), 2416 g of the above main agent spray was sprayed to obtain spherical granules.
  • Coating operation conditions were as follows: rotor rotation speed: 240 rpm, linear velocity: 27 lm / min, main agent spraying speed for core lg: 138 mg / min.
  • 2145 g of the intermediate layer granule D obtained by the above method was put into a fluidized granulation coating machine (MP-10, manufactured by Baurec Co., Ltd.) and heated at 70 ° C. for 5 minutes. Subsequently, 2872 g (solid content concentration: 18%) of a coating solution for enteric coating was coated.
  • the coating operating conditions are as follows: Supply air volume: 1.5m 3 / min, Supply temperature: 70 ° C, Injection speed: 16.5g / min, Spray air pressure: 3kg / cm 2
  • the obtained spherical granules were vacuum-dried at 40 ° C. for 16 hours, and sieved with a round sieve to obtain enteric granules C of 850 / ⁇ ⁇ to 1 400 ⁇ m.
  • enteric granules C are mixed with talc and light anhydrous caustic acid, and enteric mixed granules C are mixed. Obtained.
  • HPMC capsules obtained above were vacuum-dried at 40 ° C for 2 hours to obtain HPMC capsules having a moisture value of 22% RH or less.
  • HPMC capsule No. 2 was filled with both 58 mg of enteric mixed granules A obtained in Example 3 (equivalent to 15 mg of lansoprazole R) and 210 mg of pH-dependent soluble controlled release mixed granules B (equivalent to 45 mg of lansoprazole R). To do.
  • HPMC capsules obtained above were vacuum dried at 40 ° C. for 2 hours to obtain HP MC capsules having a moisture value of 22% RH or less.
  • Capsule composition (equivalent to Lansoprazole R 60 mg)>
  • the method for producing granules and the method for improving the variation in elution of a physiologically active substance in the present invention are performed by heating the granule to a certain temperature in the production process of the granule containing the physiologically active substance. Variation in the dissolution profile of a physiologically active substance can be reduced just by holding for a period of time, and formulation design that maintains a stable effective blood concentration of the drug becomes easy.

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Description

明 細 書
顆粒の製造方法
技術分野
[0001] 本発明は、医薬品の分野において、生理活性物質の溶出プロファイルのばらつき を低減できる顆粒の製造方法等に関する。
背景技術
[0002] 医薬品の中で経口投与製剤は最も多用される剤形であり、近年は QOL向上の観 点から 1日 1-2回の投与で薬効が持続する経口投与製剤が多く開発されている。生 理活性物質自身の特性として 1-2回の投与で薬効が持続するものもあるが、製剤的 な工夫により作用を持続させる試みも多く行われている。経口持続性製剤としては、 放出制御膜やマトリックスによる生理活性物質拡散制御による放出制御、基剤の侵 食による生理活性物質の放出制御、 pH依存的な生理活性物質の放出制御、一定の ラグタイムの後、生理活性物質を放出させる時限放出制御など種々のシステムが開 発応用されている。これら経口持続製剤は投与後生理活性物質を放出しながら消化 管内を移動していくことから、その効果発現に消化管移動速度変動の影響を受ける 力 その影響は剤形により異なる。一般にシングルユニットである錠剤に比べマルチ プルユニットである顆粒剤、細粒剤が影響を受けにく 、ことが知られて 、る。
従来の生理活性物質を含有する顆粒剤、細粒剤などは製剤毎、ロット毎での溶出 プロファイルのばらつき (溶出変動）がしばしば発生し、望ましい効果を発現させるの に必要な所望の溶出プロファイルを発現する顆粒、細粒剤を安定的に得ることは難 しく、ばらつきを抑制するために極めて狭 、製造条件範囲での製造を余儀なくされて いる。
顆粒の製造法は種々知られている力 その一つとして特許文献 1には、細粒状の 核に、水溶性高分子と共に少なくとも 1種の生理活性物質が被覆され、かつ粒子径 が実質的に 500 μ m以下である薬物の溶出性が制御された有核散剤の製造法が記 載されている。
[0003] 本発明者らは、安定した溶出プロファイルを示す顆粒の製造法を検討したところ、 本発明にしたがえば製剤毎あるいはロット毎の溶出プロファイルのばらつきが著しく 低減でき、任意の所望のプロファイルを安定的に提供できる顆粒が得られることを見 出し、本発明を完成するに至った。即ち、本発明は、生理活性物質を含有する顆粒 の製造工程において、顆粒の温度を約 50°C以上に加温し、当該温度に約 1分以上 保持することにより当該顆粒から溶出する生理活性物質の溶出変動を改善する方法 、及び該方法を用いた生理活性物質含有顆粒の製造方法等に関する。
ここで、「溶出変動の改善」とは、溶出プロファイル (製剤力もの生理活性物質溶出 率の時間変化)の変動を減ずることを意味する。また、「当該温度に約 1分以上保持」 とは当該温度に保持される時間の合計力 1分以上であることを意味し、連続的に 1分 以上保持される場合に加え、断続的に当該温度に保持され合計として 1分以上保持 される場合も含まれる。溶出率とは溶出した生理活性物質量の製剤中に含有される 生理活性物質量 (含量)に対する割合 (百分率)を意味する。
特許文献 1：特開平 5— 92918号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0004] 本発明の目的は、生理活性物質を含有する顆粒からの主薬の溶出プロファイルの ばらつきを改善することである。
課題を解決するための手段
[0005] すなわち、本発明は、
[1]生理活性物質を含有する顆粒の製造工程において、顆粒の温度を約 50°C以上 に加温し、当該温度に約 1分以上保持することを特徴とする顆粒の製造方法；
[2]被覆顆粒の製造方法である上記 [ 1 ]記載の方法；
[3]約 60°C以上に加温することを特徴とする上記 [ 1 ]記載の製造方法；
[4]約 65°C以上に加温することを特徴とする上記 [1]記載の製造方法；
[5]保持時間が約 3分以上である上記 [1]記載の製造方法；
[6]核に結合液を噴霧しながら、生理活性物質を含有する主薬散布剤を散布する際 の散布速度が核 lgに対し約 90mg/min以上の速度であり、遠心流動型コーティング 造粒装置単位面積当たりの仕込み総重量 (すなわち、核と主薬散布剤とを合わせた 重量)が約 1.5 g/cm2以上であることを特徴とする主薬顆粒の遠心流動造粒方法； [7]主薬散布剤の散布速度が約 90〜約 250mg/minである上記 [6]記載の方法； [8]核 lgに対する主薬散布速度 Z線速の値が 0.27〜2である上記 [6]記載の方法； [9]遠心流動型コーティング造粒装置単位面積当たりの仕込み総重量が約 1.5〜約 6g/cm2である上記 [6]記載の方法；および
[10]上記 [ 1]記載の製造方法または上記 [6]記載の造粒方法により得られる顆粒 等を提供する。
発明の効果
[0006] 本発明における生理活性物質の溶出変動の改善方法は、生理活性物質を含有す る顆粒の製造工程において、顆粒の温度を所定温度に加温し、当該温度に一定時 間保持するだけで生理活性物質の溶出プロファイルのばらつきを低減でき、薬物の 安定した有効血中濃度を維持するような製剤設計が容易となる。これによつて、極め て狭い製造条件範囲での製造を行うことなぐ安定した溶出プロファイルを提供する 顆粒の製造が可能となり、工業的実施において、スケールアップも容易であり、かつ 一貫した品質を保証することができるようになる。
発明を実施するための最良の形態
[0007] 本発明の生理活性物質としては毒性が低い薬剤が使用され、自体公知の方法に 従って、薬理学的に許容される担体とともに混合'造粒した顆粒の製造方法に関し、 該顆粒はそのまま顆粒剤として、あるいはカプセル剤、錠剤、口腔内崩壊錠、徐放剤 等の製剤として、経口的に安全に投与することができる。
本明細書において、「顆粒」とは、粒子の平均粒子径が、 50 μ mから 5mm、好まし くは 100 /z m力ら 3mm、さらに好ましくは 100 /z mから 2mmの粒子をさす。 日抗基（1 993)で規定される細粒 (粒剤のうち全量の 95%以上が 500 mのふるいを通過す る製剤)も上記「顆粒」に含まれることとする。
本発明の目的は、生理活性物質を含有する顆粒からの主薬の溶出プロファイルの ばらつきを改善することであるから、力かる改善が必要とされる顆粒の製造に使用す ることができる。従って、本発明に使用される生理活性物質としては、製造毎あるいは ロット毎の溶出性のばらつきをコントロールすることが要求される生理活性物質であれ ばよぐ特に限定されるものではないが、例えば中枢神経系薬物、循環器系薬物、呼 吸器系薬物、消化器系薬物、抗生物質、代謝系薬物、ビタミン系薬物、制酸剤など が挙げられる。数種 (2〜3種)の生理活性物質を用いてもよ!ヽ。
生理活性物質としては、例えば後述するランソプラゾールとその光学活性体等のィ ミダゾール系化合物またはその塩、とりわけベンズイミダゾール系化合物、またはイミ ダゾール系化合物誘導体もしくはそれらの塩またはそれらの光学活性体であるプロト ンポンプインヒビター (PPI)などが挙げられる。
本発明の顆粒の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、製 剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が挙げられ、例えば、固形製剤 における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、水溶性高分子、塩基性無機塩等があげ られる。また、必要に応じて、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、酸味剤、 発泡剤、香料等の添加物を用いることもできる。
該「賦形剤」としては、例えば、乳糖、白糖、 D—マン-トール、でんぷん、コーンス ターチ、結晶セルロース、軽質無水ケィ酸、酸ィ匕チタン等が挙げられる。
該「滑沢剤」としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ショ糖脂肪酸エステル、 ポリエチレングリコール、タルク、ステアリン酸等が挙げられる。
該「結合剤」としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメ チルセルロース、結晶セルロース、デンプン、ポリビュルピロリドン、アラビアゴム末、 ゼラチン、プルラン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
該「崩壊剤」としては、（1)クロスポビドン、 （2)クロスカルメロースナトリウム (FMC— 旭化成）、カルメロースカルシウム (五徳薬品）等スーパー崩壊剤と称される崩壊剤、 ( 3)カルボキシメチルスターチナトリウム (例、松谷化学 (株)製）、（4)低置換度ヒドロキ シプロピルセルロース (例、信越化学 (株)製）、（5)コーンスターチ等が挙げられる。 該「クロスポビドン」としては、ポリビュルポリピロリドン（PVPP)、 1—ビュル一 2—ピロ リジノンホモポリマーと称されているものも含め、 1—ェテュル一 2—ピロリジノンホモポ リマーと ヽぅ化学名を有し架橋されて ヽる重合物の 、ずれであってもよぐ具体例とし ては、コリドン CL (BASF社製）、ポリプラスドン XL (ISP社製）、ポリプラスドン XL— 1 0 (ISP社製）、ポリプラスドン INF— 10 (ISP社製)等である。 [0009] 該「水溶性高分子」としては、例えば、エタノール可溶性水溶性高分子〔例えば、ヒ ドロキシプロピルセルロース（以下、 HPCと記載することがある）等のセルロース誘導 体、ポリビニルピロリドン等〕、エタノール不溶性水溶性高分子〔例えば、ヒドロキシプ 口ピルメチルセルロース（以下、 HPMCと記載することがある）、メチルセルロース、力 ルボキシメチルセルロースナトリウム等のセルロース誘導体、ポリアクリル酸ナトリウム 、ポリビニルアルコール、アルギン酸ナトリウム、グァーガム等〕等が挙げられる。 該「塩基性無機塩」としては、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよび Zま たはカルシウムの塩基性無機塩が挙げられる。好ましくはマグネシウムおよび Zまた はカルシウムの塩基性無機塩である。さらに好ましくはマグネシウムの塩基性無機塩 である。該ナトリウムの塩基性無機塩としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナト リウム、リン酸水素ニナトリウム等が挙げられる。該カリウムの塩基性無機塩としては、 例えば、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム等が挙げられる。該マグネシウムの塩基性無 機塩としては、例えば、重質炭酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム 、水酸化マグネシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウム、珪酸マグネシウム、アルミン 酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト〔Mg Al (OH) -CO ·4Η 0〕および水酸化ァ
6 2 16 3 2
ルミナ 'マグネシウム、好ましくは、重質炭酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、酸ィ匕マ グネシゥム、水酸ィ匕マグネシウム等が挙げられる。該カルシウムの塩基性無機塩とし ては、例えば、沈降炭酸カルシウム、水酸ィ匕カルシウム等が挙げられる。
該「防腐剤」としては、例えば、ノラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、 ベンジルアルコール、フエネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられ る。
[0010] 該「抗酸化剤」としては、例えば、亜硫酸塩、ァスコルビン酸、 a -トコフエロール等 が挙げられる。
該「着色剤」としては、例えば、食用黄色 5号、食用赤色 2号、食用青色 2号等の食 用色素;食用レーキ色素、ベンガラ等が挙げられる。
該「甘味剤」としては、例えば、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、ァス パルテーム、ステビア、ソーマチン等が挙げられる。
該「酸味剤」としては、例えば、クェン酸 (無水クェン酸）、酒石酸、リンゴ酸等が挙げ られる。
該「発泡剤」としては、例えば、重曹等が挙げられる。
該「香料」としては、合成物および天然物のいずれでもよぐ例えば、レモン、ライム 、オレンジ、メントール、ストロベリー等が挙げられる。
[0011] 顆粒中の賦形剤の含量は、特に限定されないが、例えば約 20〜99. 9重量％、好 ましくは約 40〜95重量％などである。
顆粒中の滑択剤の含量は、特に限定されないが、例えば約 0. 01〜3重量％、好ま しくは約 0. 05〜2重量％などである。
顆粒中の結合剤の含量は、例えば 0.1〜： LO重量％、好ましくは約 1〜5重量％など である。
顆粒中の崩壊剤の含量は、例えば約 0. 1〜30重量％、好ましくは約 3〜25重量 %などである。
顆粒中の水溶性高分子の含量は、例えば 0. 1重量〜 50重量％、好ましくは 1〜3 0重量％などである。
顆粒中の塩基性無機塩の含量は、例えば 0. 1重量〜 30重量％、好ましくは 1〜2 0重量％などである。
顆粒中の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、酸味剤、発泡剤、香料の含量は、 必要に応じて使用される力 例えばそれぞれ約 0. 0001〜3重量％程度である。
[0012] 本発明の方法により製造される顆粒は、自体公知の方法に従い、例えば、賦形剤、 崩壊剤、結合剤または滑沢剤等の上記担体を添加して圧縮成形などにより造粒し、 次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性の目的のため自体公知 の方法でコーティングすることにより経口投与製剤とすることができる。腸溶性製剤と する場合、腸溶層と薬剤含有層との間に両層の分離を目的として、自体公知の方法 により中間層を設けることもできる。
[0013] 本発明の製造方法は、生理活性物質を含有する顆粒の製造工程にお!、て、顆粒 の温度を約 50°C以上に加温し、当該温度に約 1分以上保持することを特徴とする。「 当該温度に約 1分以上保持」とは当該温度に保持される時間の合計が 1分以上 (好 ましくは 3分以上)であることを意味し、連続的に 1分以上 (好ましくは 3分以上)保持さ れる場合に加え、断続的に当該温度に保持され合計として 1分以上 (好ましくは 3分 以上)保持される場合も含まれる。
ここで、上記「当該温度」とは、加温された顆粒の温度を意味し、本発明においては 50°C以上、好ましくは 60°C以上、より好ましくは 65°C以上であり、温度の上限値は薬 剤の安定性を損なわな!/、温度範囲から選択される。
なお、「顆粒の温度」とは、顆粒の製造装置あるいは温度制御装置によってコント口 ールされる給気温度や排気温度などの装置システム上の設定温度ではなぐ顆粒自 体の温度、いわゆる「品温」を意味する。
加温するタイミングは特に限定されず、
(1)生理活性物質と上記担体とを添加し、混合する工程、
(2)造粒工程中、あるいは
(3)造粒工程後
の!、ずれの時期に加温してもよ！/、。
特に、造粒工程後に加温するのが好ましい。
加温すべき望ましい温度は、約 50°C〜約 80°C、より好ましくは約 65°C〜約 75°Cで ある。
加温した後に当該温度に保持する望ましい時間は、約 1分以上 (好ましくは 3分以 上)であれば主薬の安定性に影響がない限り特に限定されないが、約 1分〜約 6時 間、好ましくは約 1分〜約 3時間、より好ましくは約 1分〜約 1時間、特に好ましくは約 3分〜約 30分である。
ここで「保持する」とは、上記した所定の温度範囲、すなわち約 50°C以上、好ましく は約 50°C〜約 80°C、より好ましくは約 65°C〜約 75°Cの温度範囲内に一定時間保 てばよぐ同一の温度で保つ場合に加え、上記温度範囲内であれば昇温あるいは降 温させてもょ ヽ。「保持する」とは上記した「所定の温度範囲」に保持される時間の合 計を意味し、連続的に所望の時間以上保持される場合に加え、断続的に所定の温 度範囲に保持され合計として所望の時間以上保持される場合も含まれる。
本発明にしたがって所定温度に加温し、当該温度に一定時間保持しても薬剤の安 定性を損なわない範囲で当該加温すべき温度およびその保持時間は選択される。 造粒手段としては特に限定されず、自体公知の乾式造粒法、押し出し造粒もしくは 転動造粒などの湿式造粒法、噴霧法などにより製造することができる。
乾式造粒法としては、原料粉末をそのまま、または上記した適当な結合剤などと混 合し、強圧により小塊とし、これを適当に破砕して造粒する工程を含む。
湿式造粒法としては、原料粉末に上記した適当な結合剤の溶液あるいは懸濁液を 加え、混合後、造粒 ·乾燥 ·整粒などの工程を含む。湿らせた原料粉末に振動または 回転運動を与えて、転動により緻密な球形粒子としてもよい。
噴霧法としては、スラリー状の原料をノズルまたは回転円板により微小液滴として噴 霧し、これに熱風を吹き付けて乾燥する工程を含む。
本発明の製造方法を適用できる顆粒の好ま ヽ態様は被覆顆粒である。
「被覆」とは、被覆の対象である核顆粒 (細粒状の核を含む。以下、「核顆粒」は「核 粒」と称する場合がある。）の表面全体を被覆する場合に限らず、部分的に被覆する 場合や、吸着または吸収されて 、る場合も含む意味に用いる。
核顆粒は主薬である生理活性物質を含んで 、てもよ 、が、主薬を含む被覆層によ り、薬物の放出性をコントロールできるので、核は生理活性物質を含んでいなくてもよ い。
核顆粒は、被覆のノ ラツキを小さくすると共に、被覆量を多くするため、球状である のが好ましい。
ここで「球状」とは、真球状に限らず、断面楕円状、なす型状、液滴状などの曲面を 有する形状も含む意味に用いる。
核顆粒の粒子径は、実質的に 5000 μ m以下であればよく、 50〜5000 μ m、好ま し < ίま 100〜3000 μ m、より好まし <ίま 200〜2000 μ m程度である。
このような粒子径を有する核顆粒としては、例えば、前記した生理活性物質と薬理 学的に許容される担体を混合し、造粒して得られる顆粒 (主薬顆粒)が挙げられる。 被覆 (コーティング）に用いるコーティング剤としては特に限定されないが、例えばェ タノールのような低級アルコール、水またはこれらの混液中に疎水性物質、可塑性賦 形剤、腸溶性高分子物質から選ばれる 1種又は 2種以上の物質を混合 ·分散して調 製したものが使用される。その他には、ェチルセルロース、アクリル酸ェチル 'メタタリ ル酸メチルコポリマー、メタアクリル酸コポリマー及びヒドロキシプロピルメチルセル口 一スプタレート等のコーティング液を使用してもよい。
疎水性物質としてはェチルセルロース、アクリル酸ェチル 'メタクリル酸メチルコポリ マー、アミノアルキルメタアタリレートコポリマー又はカルボキシビ二ルポリマー等が挙 げられる。
可塑性賦形剤としてはタエン酸トリエチル、グリセリン脂肪酸エステル類、セタノール 、硬化ヒマシ油、硬化ナタネ油、カルナパロウ等が挙げられる。
腸溶性高分子物質としてはメタアクリル酸コポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセル ロースフタレート、ヒドロキシプロピノレセルロースアセテート、ヒドロキシプロピノレメチノレ セルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルェチルセルロースまたは酢酸フ タル酸セルロース等が挙げられる。
コーティング方法としては、通常のコーティング方法により実施することができ、例え ば流動層コーティング法などによりスプレーコーティングすることができる。更に、これ らのコーティング固形物を圧縮成形することによつても、本発明の顆粒を製造すること ができる。
被覆顆粒の製造においては例えば、核として、ノンバレル (ノンバレル- 101(粒径 8 50 - 710、 710-500、 500-355 )、ノンパレル- 103 (粒径 850 - 710、 710 500 、 500- 355 /z m)、ノンバレル- 105 (粒径 710- 500、 500-355、 300- 180 /z m)、 F reund社製）、セルフィァ（CP— 507(粒径 500- 710 /ζ πι)、 CP— 305(粒径 300- 50 0 μ m)、旭化成 (株)製)などの不活性担体を用いることもできる。
当該不活性担体の核に、水溶性高分子と生理活性物質を含む混合液を噴霧して 被覆顆粒 (主薬顆粒)を得ることができる。
混合液は、溶液であってもよぐ分散液であってもよい。混合液は、水、エタノール などの有機溶媒またはこれらの混液を用いて調製できる。
水溶性高分子としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（以下、 HPCと記載 することがある）、ポリビニルピロリドンなどのエタノール可溶性の水溶性高分子；ヒドロ キシプロピルメチルセルロース（以下、 HPMCと記載することがある）、メチルセル口 ース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリビュルァ ルコール、アルギン酸ナトリウム、グァーガムなどのエタノール不溶性の水溶性高分 子が挙げられる。なお、エタノール可溶性の水溶性高分子とエタノール不溶性の水 溶性高分子とを併用したり、粘度の異なる水溶性高分子を併用することにより、薬物 の溶出性をコントロールできる。
混合液中の水溶性高分子の濃度は、薬物及び添加剤の割合により異なる力 通常
、0. 1〜50重量％、好ましくは 0. 5〜10重量％程度である。
薬物を含む被覆層は、顆粒の強度を増すため、例えば低置換度ヒドロキシプロピル セルロース（以下、 L— HPCと記載する）や、その他の添加剤を含んでいてもよい。 該添加剤としては、例えば、乳糖、コーンスターチ、ショ糖、タルク、結晶セルロース 、マン-トール、軽質無水ケィ酸、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、 L システィン などの賦形剤；アルファ一化デンプン、部分アルファ一化デンプン、メチルセルロース 、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、プルラン、デキストリン、アラビア ゴムなどの結合剤；カルボキシメチルセルロースカルシウム、デンプン類、クロスリンク ドカルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスリンクドインソルブルポリビュルピロリド ンなどの崩壊剤；酸ィ匕チタン、ベンガラ、タール色素などの着色剤などが挙げられる。 これらの添加剤は 2種以上用いてもょ 、。
HPC及び/又は HPMCなどの水溶性高分子の含量は、顆粒中の薬物の溶出性 をコントロールできる範囲であればよぐ例えば、 0. 1重量〜 50重量％、好ましくは 1 〜30重量％程度である。
水溶性高分子、例えば HPC及び Z又は HPMCの粘度のグレードや含有量、およ びエタノール可溶性の水溶性高分子 (例えば HPC)とエタノール不溶性の水溶性高 分子 (例えば HPMC)との比率を選択することにより、薬物の溶出性をコントロールで きる。また、薬物の溶解する液性の影響が余りなぐ溶出性を適当にコントロールでき る。
核顆粒に対する被覆層の割合は、生理活性物質の溶出性を制御できる範囲で選 択でき、例えば、核 100重量部に対して、 5〜400重量部程度である力 この限りで はない
なお、被覆層は複数の層で形成されていてもよぐ複数の被覆層の少なくとも 1つの 層が生理活性物質を含有して ヽればよ!/ヽ。
この場合、水溶性高分子の配合割合や粘度のグレードを選定したり、生理活性物 質や他の添加剤の割合が変化した混合液を用いて順次被覆し、各層の生理活性物 質濃度を連続的にまたは段階的に変動させてもよい。さらには、複数の層間に、公知 の方法により非活性の被膜 (中間被覆層）を形成し、生理活性物質を含む各層間を 遮断してちょい。
配合性が悪！ヽ 2種以上の生理活性物質を配合する場合、それぞれの混合液を同 時にまたは別々に使用して、核を被覆してもよい。
[0016] 被覆顆粒 (主薬顆粒)を製造する他の方法にお!ヽては、水溶性高分子を含有する 溶液あるいは分散液を核 (例えば前記した不活性担体など）に噴霧しながら、生理活 性物質及び Z又は添加剤を混和した粉末散布剤を散布してもよい。
粉末散布剤に生理活性物質を混和させる場合は、水溶性高分子を含有する溶液 あるいは分散液には生理活性物質を含んでいてもよいが、含んでいなくてもよい。こ の方法では、粉末状散布剤を散布すると!/ヽぅ簡単な操作で被覆層を形成できる。 散布剤の平均粒度は、一般に約 100 m以下、好ましくは約 50 m以下である。 粉末状散布剤の散布により得られる被覆顆粒は、さらに一層あるいは複数の層で 被覆してもよ ヽ。粉末状散布剤の散布により得られる被覆顆粒は生理活性物質を含 有するが、被覆顆粒をさらに被覆する場合には当該被覆層にも生理活性物質を含 有していてよい。
さら〖こは、複数の層間に、公知の方法により非活性の被膜（中間被覆層）を形成し、 薬物を含む各層間を遮断してもよ!ヽ。
[0017] 前記の方法により核を混合液や散布剤などで被覆することにより、造粒が行なわれ る。造粒温度は、生理活性物質の安定性を損わない範囲で行なわれる。
生理活性物質の安定性が高い場合には、通常、混合液や散布剤の温度は特に調 整する必要はなぐ一般に 1〜30°C程度の室温で行なうことができる。
核を被覆する方法は特に制限されず、例えば、遠心転動型コーティング造粒装置（ 以下、遠心転動造粒装置と称する場合がある）、遠心流動型コーティング造粒装置（ CF装置と称する場合がある）、流動型コーティング造粒装置、転動流動型コーティン グ装置 (複合型流動コーティング装置と称する場合がある）、撹拌造粒装置などの慣 用の設備が使用できる。
特に、遠心流動型コーティング造粒装置による遠心流動造粒方法により製造する のが好ましい。
遠心流動型コーティング造粒装置の具体例としては、例えばフロイントネ土製の CFグ ラ-ュレーターなどが挙げられる力 この限りではない。
遠心転動型コーティング造粒装置の具体例としては、例えばフロイントネ土製のダラ -ュレックスが挙げられる力 この限りではない。
流動型コーティング造粒装置の具体例としては、例えばフロイントネ土製のフローコー ターが挙げられる力 この限りではない。
転動流動型コーティング装置の具体例としてはフロイントネ土製のスノイラフロー、パ ゥレック社製のマルチプレックスなどが挙げられる力 この限りではな！/、。
本発明は、顆粒の製造工程において、顆粒の温度を一定温度に加温し、当該温度 に一定時間保持することにより、薬物の放出プロファイルのばらつきを低減できること を見出したものであるが、特に工業的スケールで遠心流動造粒方法によって核顆粒 を散布剤で被覆する場合には、遠心流動型コーティング造粒時における仕込み重量 (すなわち、核と主薬散布剤とを合わせた重量)や散布剤の散布速度またはローター 回転数を調整することによつても顆粒からの薬物放出プロファイルのばらつき低減と いう本発明の目的を達成することができる。
すなわち、本発明は、
(1)核に結合液を噴霧しながら、生理活性物質を含有する主薬散布剤を散布する際 の散布速度が核 lgに対し約 90mg/min以上の速度であることを特徴とする主薬顆粒 の遠心流動造粒方法、
(2)主薬散布剤の散布速度が約 90〜約 250mg/minである上記（1)記載の方法、
(3)主薬散布剤を核に対して 2倍重量以上散布することを特徴とする上記（1)記載の 方法、
(4)主薬散布剤が生理活性物質、塩基性無機塩、結合剤、崩壊剤および賦形剤の 混合物である上記（1)記載の方法、 (5)核が乳糖または Zおよび結晶セルロースの球形造粒品である上記（1)記載の方 法、
(6)遠心流動型コーティング造粒装置単位面積当たりの仕込み総重量が約 6g/cm2 以下 (好ましくは約 1.5〜約 6g/cm2)であることを特徴とする主薬顆粒の遠心流動造粒 方法、
(7)遠心流動型コーティング造粒装置単位面積当たりの仕込み総重量が約 6g/cm2 以下であることを特徴とする上記（1)記載の方法、
(8)核 lgに対する主薬散布速度 Z線速の値が 0.27〜2である上記（1)記載の方法 ち提供するちのである。
遠心流動造粒方法とは一般的にローターの回転による遠心力とスリットエアーによ り遊星運動させた球形核顆粒あるいは核の表面に、水あるいは結合液を含む溶液を スプレーしながら主薬を含む散布剤をコーティングするもので、真球度が高くかつ粒 度分布の狭 ヽ球形顆粒が得られる。
「核」としては、例えば、前記した生理活性物質と薬理学的に許容される担体を混合 し、造粒して得られる顆粒や、前記した不活性担体などが用いられる。散布剤に生理 活性物質を含有する場合には、不活性担体を核に用いるのが好ま ヽ。
「結合液」としては、前記した水溶性高分子を含有する溶液ある ヽは分散液などが 挙げられる。
「主薬散布剤」としては、粉末状の生理活性物質をそのまま、あるいは前記した生理 活性物質及び添加剤を混和した粉末散布剤などが挙げられる。
主薬散布剤の散布は、装置の種類にもよるが、通常 1分当たりの散布重量により制 御され、核 lgに対し約 90mg/min以上、好ましくは約 90〜約 250mg/min、より好ましく は約 100〜約 200mg/min、特に好ましくは約 120〜約 160mg/minであり、通常の被覆 顆粒の製造に用いる散布速度の約 1. 5〜約 5倍の速い速度で散布するのが好まし い。
散布速度は、散布開始時から上記速度で散布をはじめてもよいが、通常は低速度 から徐々に上記速度まで上げればよぐまた、散布工程中に当該散布速度が多少上 下しても差し支えない。 遠心流動型コーティング造粒装置において、原料はローター部分に仕込まれる力 当該装置の単位面積当たりの原料の仕込み総重量は約 6g/cm2以下 (好ましくは約 1. 5〜約 6g/cm2)、より好ましくは 2〜4g/cm2である。「総重量」とは顆粒の製造原料全て の総重量を意味し、例えば、核、主薬散布剤の合計重量を意味する。
遠心流動造粒方法にぉ 、て仕込み総重量が少な!、、すなわち小型遠心流動型コ 一ティング造粒装置 (単位面積当たりの仕込み総重量が約 1. 5g/cm2未満で行う）を 用いる場合には造粒時のシェアが低ぐ薬物放出プロファイルのばらつきの原因とな らな 、と考えられることから、本発明は中型遠心流動型コーティング造粒装置以上の 大きさの装置 (単位面積当たりの仕込み総重量が約 1. 5g/cm2以上で行う）を用いる 遠心流動造粒方法において適用される。
主薬散布剤は、核に対して 0. 1倍重量以上、好ましくは 0. 5〜5倍重量、特に好ま しくは 1〜4倍重量の割合で散布するのが好ま 、。
遠心流動造粒法では核を装置のローター部分に投入し、ローターを回転させること で核を流動させる。ローターの回転数は装置の大きさにより異なる力 ローター外周 部での速度 (線速）には装置の大きさにかかわらず、主薬散布剤の種類により好まし い速度が存在する。例えば、主薬散布剤によっては 300mZmin以下が望ましい場 合があるが、この限りではない。また、主薬散布剤の散布速度により好ましい線速が 存在する。すなわち主薬散布剤の散布速度と線速とは補完的な関係にあり、両者の 比 (核 lgに対する主薬散布剤の散布速度 Z線速）に好ましい値が存在する。例えば 主薬散布速度 Z線速の値が 0. 27〜2の範囲、好ましくは 0.35〜1.5の範囲、より好ま しくは 0.45〜1の範囲にあることが望まし 、。
遠心流動型コーティング造粒時における仕込み重量および Zまたは散布剤の散布 速度を上記のように選択した場合には、本発明にかかる、「顆粒の温度を約 50°C以 上に加温し、当該温度に約 1分以上保持する方法」を採用しなくとも、顆粒からの薬 物放出プロファイルのばらつき低減という本発明の目的を達成することができる力 こ れらの方法を組み合わせて採用してもょ 、。
上記のようにして得られた被覆造粒物は乾燥した後、篩により粒度の揃った有核顆 粒が得られる。篩としては、例えば 12メッシュ（1400 /z m)の丸篩が使用できる。 乾燥は、例として真空乾燥により、 40°C程度で実施されるが、この限りではない。
[0020] このようにして得られた顆粒 (主薬顆粒、中間層被覆顆粒など）には、所望により味 のマスキング、腸溶性、胃溶性などを付与するため、慣用の方法によりコーティングを 施してちょい。
コーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ェチルセル ロース、ヒドロキシメチノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレセノレロース、ポリオキシェチレ ングリコール、ツイーン 80、プル口ニック F68、ヒマシ油、セルロースアセテートフタレ ート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（以下、 HP— 55と記載する）、ヒド ロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、アクリル酸コポリマー、カルボキシメ チルェチルセルロース、ポリビュルァセタルジェチルァミノアセテート、セラック、ヮック ス類、及びタルク、酸化チタン、ベンガラ等の色素が挙げられる。
[0021] 特に生理活性物質として PPIを用いる場合には腸溶性被覆することが望ましいが、 腸溶性被膜層として、例えば、セルロースアセテートフタレート (CAP)、ヒドロキシプロ ピルメチルセルロースフタレート（HP— 55、 HP— 50 (商品名；信越化学 (株）製）、ヒ ドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート（HPMCAS (商品名；信越化学 (株 )製）、メタクリル酸メチル 'メタクリル酸共重合体 (オイドラギット L100 (メタクリル酸コポ リマー L)もしくはオイドラギット S 100 (メタクリル酸コポリマー S) (商品名;レーム社製） )、〔メタクリル酸 ·アクリル酸ェチル共重合体 (オイドラギット L30D— 55 (メタクリル酸 コポリマー LD) (商品名；レーム社製）、コリコート MAE30DP (商品名； BASF社製）、 ポリキッド PA30 (商品名；三洋化成社製)等力もなる層を形成させることが望ま 、。
[0022] 本発明の製造方法を被覆顆粒の製造に適用する場合の加温するタイミングは特に 限定されない。
核顆粒として、例えば前記した生理活性物質と薬理学的に許容される担体を混合- 造粒して得られる顆粒を用いて被覆する場合には、
(1)主薬顆粒の造粒工程中、
(2)主薬顆粒の造粒工程後、所望により形成させる中間層被覆工程前、
(3)所望により形成させる中間層被覆工程中、あるいは被覆工程後、
(4)腸溶性被膜などの各種コーティング工程前、 (5)上記コ一ティング工程中、
(6)上記コーティング工程後
の!、ずれの時期に加温してもよ！/、。
なかでも (2)主薬顆粒の造粒工程後、所望により形成させる中間層被覆工程前、 (3) 所望により形成させる中間層被覆工程中、あるいは被覆工程後、（4)腸溶性被膜など の各種コーティング工程前、（5)上記コーティング工程中、（6)上記コーティング工程後 に加温するのが好ましい。
上記したとおり、被覆層は複数の層で形成されていてもよいが、複数層をコーティン グする場合、各層のコーティング工程前、コーティング工程中あるいはコーティングェ 程後の 、ずれの段階で加温してもよ 、。
コーティング工程後に顆粒を乾燥させる場合には、乾燥前、乾燥中、または乾燥後 に加温してもよい。
本発明の製造方法を被覆顆粒の製造に適用する場合の加温すべき望ましい温度 、および加温した後に当該温度に保持する望ましい時間は、前記と同様である。 本発明の製造方法を適用できる被覆顆粒のより好ま ヽ態様は、生理活性物質の 放出が制御された顆粒である。
「生理活性物質の放出が制御された顆粒」における生理活性物質の放出の制御は 、生理活性物質を含有する顆粒を生理活性物質の放出を制御する膜で被覆して、ま たは生理活性物質を放出制御性マトリックス中に分散することによって行う。なお、「 生理活性物質の放出が制御された顆粒」には、 pHが約 5. 5程度で溶解する通常の 腸溶性被膜で被覆された顆粒を含む。
一方、本明細書において「放出制御被膜」というときは、 pH5. 5程度で溶解するよ うな通常の腸溶性被膜より、より高い pH領域で溶解する pHに依存して溶解する被膜 または膜自体は溶解しな!ヽが膜に生じた細孔を通じて生理活性物質を放出する拡 散制御膜など、より生理活性物質の放出遅延乃至持続させる機能を有する膜を示し 、 pH5.5程度で溶解し、腸液中で速やかに溶解して、生理活性物質を放出する通常 の腸溶性被覆膜は含まない。尚、ここでいう pHは、 Mcllvaine溶液あるいは Clark— Lubs溶液で調整した pHを意味する。以下 pH依存的に溶解する膜の pHは、この p Hを意味する。
また、「放出制御被膜」における被膜は、フィルム状の被膜層のみならず、より大き な厚みを持つ被膜層も含み、さらに、完全に内部の核粒もしくは層を被覆する被膜 層のみならず、部分的には被覆しない部分はある力 内部の核粒もしくは層の大部 分を被覆する被膜層をも含む (内部の核粒もしくは層の表面の少なくとも 80%以上、 好ましくは全体を被覆する被膜)。
カゝかる生理活性物質の放出が制御された顆粒を含有する医薬製剤を経口投与す る場合、生理活性物質の消化管からの吸収は、（1)放出制御顆粒による生理活性物 質の放出制御および (2)ゲル形成性ポリマーによる顆粒の消化管内滞留延長を利 用した 2種類のシステムまたはそれらの組み合わせにより調節される。ゲル形成性ポ リマーを含有する顆粒は、経口投与された場合、消化管においてゲル形成性ポリマ 一が急速に水分を吸収することにより、粘着性のゲルを形成してゲル表面あるいはゲ ル中に顆粒を保持し徐々に消化管を移動する。その間に生理活性物質の放出が制 御され、顆粒力も生理活性物質が連続的にあるいはパルス的に、制御された方式に より放出され、結果として持続した吸収と薬効の発現が得られる。
放出を長時間にわたって制御することにより治療有効濃度の持続を可能にする上 記システムは投与回数の低減のみならず、低投与量での治療の有効性および血中 濃度の立ち上がりに起因する副作用の軽減などの利点を有する。
本発明の顆粒の製造方法を用いることにより、上記の放出制御システムは製剤毎あ るいはロット毎でばらつきなく作動し、安定的に所望の溶出プロファイルを得ることを 可能にする。
ゲル形成性ポリマーとしては、水と接触することにより急速に高粘度のゲルを形成し 、消化管内での滞留性を延長するポリマーであればよい。このようなゲル形成性ポリ マーとしては、 25°Cにおける 5%水溶液の粘度が約 3000mPa' s以上のポリマーで あるものが好ましい。また、通常ゲル形成性ポリマー力 分子量 400000— 100000 00程度のポリマーが一般に好ましい。このようなゲル形成性ポリマーは粉末状、顆粒 状な 、しは細粒状のものが製剤化するうえで好適である。このようなゲル形成性ポリ マーとしては、ポリエチレンオキサイド（PEO、例えば Polyox WSR303 (分子量 70 00000)、 Polyox WSR Coagulant (分子量 5000000)、 Polyox WSR 301 (分子 量 4000000)、 Polyox WSR N - 60K (分子量 2000000)、 Polyox WSR 205 (分 子量 600000)； Dow Chemical社製）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース (HPM C、 Metlose 90SH10000、 Metlose 90SH50000, Metlose 90SH30000、信 越化学 (株)製)、カルボキシメチルセルロース（CMC— Na、 Sanlose F— 1000MC) 、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC、例えば HPC— H、 日本曹達 (株)製）、ヒドロキ シェチルセルロース（HEC)、カルボキシビュルポリマー（ハイビスヮコー (R)103、 10 4、 105、和光純薬 (株)製；カーボポール 943、 Goodrich社製)、キトサン、アルギン 酸ナトリウム、ぺクチンなどが挙げられる。これらは単独または少なくとも 2種以上の粉 末を適当な比率で混合して用いてもよい。とりわけ PEO、 HPMC、 HPC、 CMC— N a、カルボキシビュルポリマーなどがゲル形成性ポリマーとして好ましく用いられる。 生理活性物質の放出が制御された顆粒の好ましい 1つの態様として、少なくとも 1つ の生理活性物質を含む核粒上に放出制御膜を被覆した顆粒があげられる。このよう な有核顆粒を調製するにはノンバレル（ノンバレル- 101(粒径 850-710、 710-500 、 500-355 ^ m),ノンノ レノレ— 103 (粒径 850— 710、 710-500、 500-355 m)、ノ ンノ レル- 105 (粒径 710-500、 500-355、 300- 180 /z m)、 Freund社製）、セルフ ィァ（CP— 507(粒径 500- 710 )、 CP— 305(粒径 300- m)、旭ィ匕成 (株） 製)などの不活性担体を核として、その上に生理活性物質をコーティングした顆粒、 あるいは生理活性物質と通常製剤化に用いられる賦形剤などの担体を用いて造粒 することにより得られた粒子を核粒として用いることができる。例えば特開昭 63— 301 816に記載の方法によって製造することができる。例えば、不活性担体の核上に生 理活性物質をコ一ティングすることにより核粒を得る場合には、例えば遠心流動造粒 機（CF— mini、 CF— 360、 Freund社製）あるいは転動流動造粒装置（パゥレック MP— 10)などを用い湿式造粒により生理活性物質含有核粒を調製することができる 力 この限りではない。また結合剤等を含む溶液を不活性担体の核上に噴霧等によ つて添加しながら生理活性物質を散布してコーティングしてもよ 、。製造装置は限定 されないが、例えば、後者のコーティングにおいては遠心転動造粒装置等を用いて 製造するのが好まし!/、。上記の 2種の装置によるコ一ティングを組み合わせて実施し て生理活性物質を 2段階でコーティングしてもよ ヽ。
生理活性物質含有核粒を製造する場合に遠心転動造粒装置を使用する場合には 前記したような仕込み重量および Zまたは散布剤の散布速度の調整をすることが望 ましい。
不活性担体核を用いない場合には、乳糖、白糖、マ-トール、コーンスターチ、結 晶セルロースなどの賦形剤と生理活性物質をヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒ ドロキシプロピノレセノレロース、メチノレセノレロース、ポリビニノレアノレコーノレ、マクロゴーノレ 、プル口ニック F68、アラビアゴム、ゼラチン、澱粉などの結合剤を用い、必要ならば カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロ スカルボキシメチルセルロースナトリウム（Ac- Di-Sol、 FMC International社製）、 ポリビュルピロリドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどの崩壊剤をカ卩えて 撹拌造粒機、湿式押し出し造粒機、流動層造粒機などで製造することにより得られる 得られた顆粒は篩い分け操作により所望の大きさの粒子を得ることができる。ローラ 一コンパクタ一などによる乾式造粒により核粒を調製してもよい。粒子の大きさとして は 5mm以下、好ましくは 50 μ mから 5mm、より好ましくは 100 μ mから 3mm、さらに 好ましくは 200 μ mから 2mmの粒子が用いられる。
このようにして得られた生理活性物質含有核粒にさらにコーティングを施して中間 被覆層を設けて、このような粒子を核粒としてもよい。主薬が、例えば、 PPIなど酸に 対して不安定な薬物である場合など、中間被覆層を設けて生理活性物質含有核粒 と放出制御膜との直接の接触を遮断することは、薬剤の安定性の向上を図る上で好 ま 、。このような中間被覆層は複数の層で形成されて 、てもよ 、。
中間被覆層用のコーティング物質としては、例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセ ノレロース、ヒドロキシプロピノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレメチノレセノレロース（例えば 、 TC- 5等）、ポリビュルピロリドン、ポリビュルアルコール、メチルセルロース、ヒドロキ シェチルメチルセルロースなどの高分子基剤に、ショ糖〔精製白糖 (粉砕したもの（粉 糖)や粉砕しないもの)等〕、コーンスターチなどの澱粉糖、乳糖、蜂蜜および糖アル コール (D—マン-トール，エリスリトールなど）等の糖類を適宜配合したものなどが挙 げられる。中間被覆層には、この外にも下記する製剤化を行うため必要により添加さ れる賦形剤 (例、隠蔽剤 (酸化チタン等)、静電気防止剤 (酸化チタン、タルク等) )を 適宜加えてもよい。
中間被覆層の被覆量は、主薬を含有する顆粒 1重量部に対して、通常、約 0. 02 重量部〜約 1. 5重量部、好ましくは約 0. 05〜約 1重量部である。被覆は常法によつ て行える。例えば，これらの中間層被覆層成分を精製水などで希釈し、液状として散 布して被覆するのが好ましい。その際、ヒドロキシプロピルセルロース等の結合剤を噴 霧しながら行うのが好まし!/、。
放出制御顆粒としては、このような核粒上に、 pH依存的に溶解/溶出し、放出を制 御するコーティング物質を被覆して放出制御被膜を設けた顆粒が好ましい。ここで、「 pH依存的」とは、一定の pH以上の環境で溶解/溶出し、生理活性物質を放出するこ とをいう。通常の腸溶コーティングでは pH5. 5程度で溶出し、薬物の放出が開始す る力 ここで用いられるコーティング物質としては、より高い pH (好ましくは pH6. 0以 上 7. 5以下、より好ましくは pH6. 5以上 7. 2未満の pH)で溶出し、胃での薬物放出 をより抑制する物質が好ましい。
このような生理活性物質の放出を pH依存的に制御するためのコーティング物質と しては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（HP— 55, HP— 50、信越化 学 (株)製）、セルロースアセテートフタレート、カルボキシメチルェチルセルロース（C MEC、フロイント産業 (株)製）、メタクリル酸メチル 'メタクリル酸共重合体 (Eudmgit L 100 (メタクリル酸コポリマー L)もしくは EudragitSlOO (メタクリル酸コポリマー S)、 R ohm社製)、メタクリル酸'アクリル酸ェチル共重合体 (Eudmgit L100— 55 (乾燥メタ クリル酸コポリマー LD)もしくは EudragitL30D— 55 (メタクリル酸コポリマー LD)、 R ohm社製)、メタクリル酸 ·アクリル酸メチル 'メタクリル酸メチル共重合体（Eudmgit F S30D、 Rohm社製）、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートサクシネート（HPMC AS信越ィ匕学 (株)製）、ポリビュルアセテートフタレート、シェラックなどのポリマーが用 いられる。生理活性物質の放出条件が異なる 2種類以上の放出制御被膜を有する 顆粒としてもよぐ上記したコーティング物質としてのポリマーを単独で、あるいは少な くとも 2種以上のポリマーを組み合わせてコーティングしてもよぐまたは少なくとも 2種 以上のポリマーを順次コーティングして多層にしてもよい。好ましくは pH>6. 0以上 、より好ましくは pH>6. 5、さらに好ましくは pH6. 75以上で溶解するように、コーテ イング物質を単独であるいは必要により組み合わせて用いるのが望ましい。また、 pH 6. 0以上で溶解するポリマーと pH7. 0以上で溶解するポリマーを組み合わせて用 いるのがより望ましぐ pH6. 0以上で溶解するポリマーと pH7. 0以上で溶解するポリ マーを 1 : 0. 5— 1 : 5の割合で組み合わせて用いるのがさらに望まし 、。
さらにコ一ティングには必要に応じてポリエチレングリコール、セバシン酸ジブチル 、フタル酸ジェチル、トリァセチン、クェン酸トリェチルなどの可塑剤、安定化剤などを 用いてもよい。コーティング物質の量は核粒に対して 5%— 200%、好ましくは 20% 100%、より好ましくは 30%— 60%が望ましい。このようにして得られた生理活性 物質放出制御顆粒からの生理活性物質の溶出は pH6. 0液中での溶出率が 5時間 で 10%以下、 pH6. 8液中での溶出率が 1時間で 5%以下でかつ 8時間で 60%以上 であることが望ましい。
このようにして得られた生理活性物質放出制御顆粒上に、ポリエチレンオキサイド（ PEO、例えば Polyox WSR303 (分子量 7000000)、 Polyox WSR Coagulant ( 分子量 5000000)、 Polyox WSR 301 (分子量 4000000)、 Polyox WSR N - 60 K (分子量 2000000)、 Polyox WSR 205 (分子量 600000) ； Dow Chemical社 製）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース (HPMC、 Metlose 90SH10000、 Metlo se 90SH50000, Metlose 90SH30000、信越ィ匕学 (株)製)、カルボキシメチルセ ルロース（CMC— Naゝ Sanlose F— 1000MC)、ヒドロキシプロピルセルロース（HP C、例えば HPC— H、 日本曹達 (株)製）、ヒドロキシェチルセルロース（HEC)、カル ボキシビュルポリマー（ノヽイビスヮコ一 (R)103、 104、 105、和光純薬 (株)製；カーボ ポール 943、 Goodrich社製）、キトサン、アルギン酸ナトリウム、ぺクチンなど水と接 触することにより粘性を生じる物質を被覆した顆粒を放出制御顆粒 (以下単に放出制 御顆粒と称することがある）としてもよ 、。
放出制御顆粒としては、生理活性物質を含有する核粒上に、拡散により生理活性 物質放出を制御する作用を奏する拡散制御膜でコーティングを施す形態にしてもよ い。このような拡散制御膜としてはアクリル酸ェチル 'メタクリル酸メチル 'メタクリル酸 塩化トリメチルアンモ-ゥムェチル共重合体 (Eudragit RS (ァミノアルキルメタアタリ レートコポリマー RS)もしくは Eudragit RL (ァミノアルキルメタアタリレートコポリマ 一 RL)、 Rohm社製)、メタクリル酸メチル 'アクリル酸ェチル共重合体 (Eudragit NE 30D、 Rohm社製)、ェチルセルロースなどが挙げられる。またこれらの膜は適当な比 率で混合してもよぐ HPMC、 HPC、カルボキシビ二ルポリマー、ポリエチレングリコ ール 6000、乳糖、マ-トール、有機酸などの親水性ポア形成物質と一定の比率で 混合して用いることもできる。
さらに一定のラグタイム後に生理活性物質が放出されるように制御した顆粒を得る には、上記の拡散制御膜をコーティングする前に、崩壊剤等の膨潤性物質をあらか じめコーティングして生理活性物質含有核粒と放出制御被膜との間に崩壊剤層を設 ける。例えば、生理活性物質を含む核粒上にクロスカルメロースナトリウム（Ac— Di -Sol, FMC International社製)、カルメロースカルシウム（ECG505、五徳薬品 製）、クロスポビドン（ISP Inc)、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース (L- HPC、信 越ィ匕学 (株)製)などの膨潤性物質を 1次コーティングし、さらにアクリル酸ェチル 'メタク リル酸メチル 'メタクリル酸塩化トリメチルアンモ-ゥムェチル共重合体 (Eudragit RS もしくは Eudragit RL、 Rohm社製)、メタクリル酸メチル ·アクリル酸ェチル共重合体（ Eudragit NE30D、 Rohm社製)、ェチルセルロースなどを単独もしくは混合して、さ らには HPMC、 HPC、カルボキシビュルポリマー、ポリエチレングリコール 6000、乳 糖、マ-トール、有機酸などの親水性ポア形成物質と一定の比率で混合した拡散制 御膜を 2次コーティングするのが好ましい。このような 2次コーティング物質としては、ヒ ドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（HP— 55, HP— 50、信越化学 (株)製） 、セルロースアセテートフタレート、カルボキシメチルェチルセルロース（CMEC、フロ イント産業 (株)製）、メタクリル酸メチル 'メタクリル酸共重合体 (Eudragit L100 (メタク リル酸コポリマー L)もしくは EudragitSlOO (メタクリル酸コポリマー S)、 Rohm社製） 、メタクリル酸'アクリル酸ェチル共重合体 (Eudragit L100— 55 (乾燥メタクリル酸コ ポリマー LD)もしくは EudragitL30D— 55 (メタクリル酸コポリマー LD)、 Rohm社製 )、メタクリル酸'アクリル酸メチル 'メタクリル酸メチル共重合体（Eudragit FS30D、 R ohm社製）、ヒドロキシプロピルセルロースアセテートサクシネート（HPMCAS信越 化学 (株)製）、ポリビュルアセテートフタレート、シェラックなどの pH依存的に生理活 性物質を放出する腸溶性ポリマーでもよ ヽ。コーティング物質の量は核粒に対し 1% — 200%、好ましくは 20%— 100%、より好ましくは 30%— 60%が望ましい。
[0030] さらにコーティングには必要に応じてポリエチレングリコール、セバシン酸ジブチル 、フタル酸ジェチル、トリァセチン、クェン酸トリェチルなどの可塑剤、安定化剤などを 用いてもよい。このようにして得られた生理活性物質放出制御錠剤、顆粒あるいは細 粒上に、ポリエチレンオキサイド（PEO、例えば Polyox WSR303 (分子量 700000 0)、 Polyox WSR Coagulant (分子量 5000000)、 Polyox WSR 301 (分子量 40 00000)、 Polyox WSR N - 60K (分子量 2000000)、 Polyox WSR 205 (分子量 600000) ； Dow Chemical社製）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース (HPMC、 Metlose 90SH10000、 Metlose 90SH50000, Metlose 90SH30000、信越 化学 (株)製)、カルボキシメチルセルロース（CMC— Na、 Sanlose F— 1000MC)、 ヒドロキシプロピルセルロース（HPC、例えば HPC— H、 日本曹達 (株)製）、ヒドロキシ ェチルセルロース（HEC)、カルボキシビュルポリマー（ノヽイビスヮコ一 (R) 103、 104 、 105、和光純薬 (株)製；カーボポール 943、 Goodrich社製）、キトサン、アルギン酸 ナトリウム、ぺクチンなど水と接触することにより粘性を生じる物質を被覆した顆粒を放 出制御顆粒としてもよい。
[0031] 生理活性物質の放出条件が異なる 2種類以上の放出制御膜を有する顆粒におい て、該放出制御被膜間に生理活性物質を含有する層を設けてもよい。このような放 出制御被膜間に生理活性物質を含む多層構造の態様として、放出制御被膜により 生理活性物質の放出が制御された顆粒上に生理活性物質をコーティングし、その後 放出制御被膜をさらにコーティングした顆粒が挙げられる。
[0032] 少なくとも 1つの生理活性物質の放出が制御された顆粒のもう 1つの形態としては、 生理活性物質が放出制御性マトリックス中に分散した顆粒であってもよ 、。このような 放出制御顆粒は、硬化ヒマシ油、硬化ナタネ油、ステアリン酸、ステアリルアルコール などのワックス類やポリグリセリン脂肪酸エステルなどの疎水性担体中に生理活性物 質を均一に分散させることによって製造することができる。マトリックスとは担体中に生 理活性物質が均一に分散している組成物のことであり、必要ならば、製剤調製に一 般的に用いられる乳糖、マ-トール、コーンスターチ、結晶セルロースなどの賦形剤 を生理活性物質とともに分散させてもよい。さらにこのマトリックス中に生理活性物質 、賦形剤とともに水と接触することにより粘性のゲルを生じるポリオキシエチレンォキ サイド、架橋型アクリル酸ポリマー（ノヽイビスヮコ一 (R)103, 104, 105、カーボポール )、 HPMC、 HPC、キトサンなどの粉末を分散させてもよい。
調製方法としては、スプレードライ、スプレーチリング、熔融造粒などの方法により調 製することができる。
このようにして得られた生理活性物質放出制御顆粒上に、ポリエチレンオキサイド ポリエチレンオキサイド（PEO、例えば Polyox WSR303 (分子量 7000000)、 Poly ox WSR Coagulant (分子量 5000000)、 Polyox WSR 301 (分子量 4000000) 、 Polyox WSR N - 60K (分子量 2000000)、 Polyox WSR 205 (分子量 600000 ) ； Dow Chemical社製）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース (HPMC、 Metlose 90SH10000、 Metlose 90SH50000, Metlose 90SH30000、信越ィ匕学 (株)製 ),カルボキシメチルセルロース（CMC— Na、 Sanlose F— 1000MC)、ヒドロキシプ 口ピルセルロース（HPC、例えば HPC— H、 日本曹達 (株)製）、ヒドロキシェチルセル ロース（HEC)、カルボキシビュルポリマー（ハイビスヮコー (R)103、 104、 105、和光 純薬 (株)製;カーボポール 943、 Goodrich社製）、キトサン、アルギン酸ナトリウム、ぺ クチンなど水と接触することにより粘性を生じる物質を被覆した顆粒を放出制御顆粒 としてもよい。このような水と接触することにより粘性を生じる物質を被覆に用いる他に さらにカプセル剤等の同一製剤中に共存させてもよい。
放出が制御された顆粒は上記したような各種の放出制御性膜や放出制御性マトリ ックスなどを組み合わせて有する形態にしてもよい。
生理活性物質の放出が制御された顆粒の大きさとしては、 50 111から5111111、好ま しくは 100 μ mから 3mm、さらに好ましくは 100 μ mから 2mmの粒子が用いられる。 最も好ましくは約 100— 1500 mの顆粒である。
さらに製剤化を行うための賦形剤 (例えば、ぶどう糖、果糖、乳糖、蔗糖、 D—マン 二トーノレ、エリスリトーノレ、マノレチトーノレ、トレノヽロース、ソノレビトーノレ、トウモロコシデン プン、馬鈴薯デンプン、コムギデンプン、コメデンプン、結晶セルロース、無水ケィ酸 、無水リン酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、ケィ酸カルシウムなど）、結合剤（例え ば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニノレビ 口リドン、メチルセルロース、ポリビュルアルコール、カルボキシメチルセルロースナトリ ゥム、部分 α化デンプン、 α化デンプン、アルギン酸ナトリウム、プルラン、アラビアゴ ム末、ゼラチンなど）、崩壊剤（例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カル メロース、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメ ロースナトリウム、クロスポビドン、ヒドロキシプロピルスターチなど）、矯味剤（例えば、 クェン酸、ァスコルビン酸、酒石酸、リンゴ酸、アスパルテーム、アセスルファム力リウ ム、ソーマチン、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、グルタミン酸ナトリウム 、 5'—イノシン酸ナトリウム、 5'—グァ -ル酸ナトリウムなど）、界面活性剤（例えば、ポ リソノレべート（ポリソノレべート 80など）、ポリオキシエチレン.ポリオキシプロピレン共重 合物、ラウリル硫酸ナトリウムなど）、香料 (例えば、レモン油、オレンジ油、メントール、 はっか油など）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、蔗糖脂肪酸エステル、フ マル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコールなど）、着色 剤（例えば、酸化チタン、食用黄色 5号、食用青色 2号、三二酸化鉄、黄色三二酸ィ匕 鉄など）、抗酸化剤（例えば、ァスコルビン酸ナトリウム、 L—システィン、亜硫酸ナトリ ゥムなど)、隠蔽剤 (例えば、酸ィ匕チタンなど)、静電気防止剤 (例えば、タルク、酸ィ匕 チタンなど)などの添加剤を用いることができる。
これらに用いられる原料の粒子径については特に制限がないが、製造性や服用性 の観点力 約 500 μ m以下の粒子が好ましい。
このようにして得られた顆粒は、消化管滞留性のゲル形成性ポリマーと混合して、 そのまま投与してもよぐあるいはカプセルに充填することによりカプセル剤とすること もできる。放出制御顆粒に対する消化管滞留性ゲル形成性ポリマーの量は 0. 1%— 100%、好ましくは 2%— 50%、より好ましくは 10%— 40%、さらに好ましくは 10% — 35%が望ましい。
このようにして得られる医薬組成物は、少なくとも 6時間、好ましくは 8時間、より好ま しくは 12時間、さらに好ましくは 16時間の間、治療効果を発揮するような放出制御シ ステムによる薬効持続性の組成物である。 [0035] 上記したような放出制御顆粒の製造における顆粒の加温するタイミングは特に限定 されず、
(1)生理活性物質含有核粒の造粒中、
(2)生理活性物質含有核粒の造粒後、所望により形成させる中間被覆層の ティン ク刖、
(3)所望により形成させる中間被覆層のコーティング中、コーティング後、
(4)核粒上に放出制御被膜をコーティングする工程前、工程中または工程後 の!、ずれの時期に加温してもよ！/、。
なかでも、（2)生理活性物質含有核粒の造粒後、所望により形成させる中間被覆層 のコーティング前、（3)所望により形成させる中間被覆層のコーティング中または後、（ 4)核粒上に放出制御被膜をコーティングする工程前、工程中または工程後が好まし い。
上記したとおり、放出制御被膜は、 pH依存溶解性放出制御被膜、拡散制御膜の いずれであってもよぐ複数層をコーティングする場合には、各層のコーティング工程 前、コーティング工程中あるいはコーティング工程後のいずれの段階で加温してもよ い。
コーティング工程後に顆粒を乾燥させる場合には、乾燥前、乾燥中、または乾燥後 に加温してもよい。
また、生理活性物質が放出制御性マトリックス中に分散した顆粒を製造する場合に は、生理活性物質を放出制御性マトリックス中に分散させる工程中あるいは工程後に 加温してもよぐさらにその後の所望の被覆工程前、工程中、工程後に加温してもよ い。
本発明の製造方法を被覆顆粒の製造に適用する場合の加温すべき望ましい温度 、および加温した後に当該温度に保持する望ましい時間は、前記と同様である。
[0036] すなわち、本発明は
(1)生理活性物質を含有する被覆顆粒の製造工程において、顆粒の温度を約 50°C 以上に加温し、当該温度に約 1分以上保持することを特徴とする被覆顆粒の製造方 法、 (2)生理活性物質を含有する被覆顆粒が、有核顆粒である上記（1)記載の製造方 法、
(3)被覆が、生理活性物質を含有する核粒上に形成させる中間被覆層の被覆である 上記（1)記載の製造方法、
(4)被覆が、生理活性物質を含有する顆粒上に形成させる腸溶性被膜の被覆である 上記（1)記載の製造方法、
(5)被覆が、生理活性物質を含有する顆粒上に形成させる放出制御被膜の被覆で ある上記（1)記載の製造方法、
(6)放出制御被膜が、 pH依存溶解性放出制御被膜である上記 (5)記載の製造方法
(7) pH依存溶解性放出制御被膜が pH5. 0以上 pH7. 5以下の範囲で溶解する高 分子物質を含有する放出制御被膜である上記 (6)記載の製造方法、
(8)高分子物質がメタアクリル酸共重合体である上記（7)記載の製造方法、
(9)放出制御被膜が拡散制型放出制御被膜である上記 (5)記載の製造方法、
(10)腸溶性被膜が主薬顆粒 (生理活性物質を含有する顆粒)上に形成された中間 被覆層を介して形成されて!、ることを特徴とする上記 (4)記載の製造方法、
(11)放出制御被膜が主薬顆粒上に形成された中間被覆層を介して形成されている ことを特徴とする上記 (5)記載の製造方法を包含する。
本発明の製造方法で好ましく使用される生理活性物質としては、薬効領域にかか わらず適用することができるが、例えば胃炎、胃食道逆流症、胃'十二指腸潰瘍等の 治療薬であるランソプラゾールおよびその光学活性体 (R体および S体、好ましくは R 体）、オメブラゾールおよびその光学活性体 (S体:エスオメブラゾール）、ラベプラゾ ールおよびその光学活性体、パントブラゾールおよびその光学活性体などで代表さ れるべンズイミダゾール系プロトンポンプインヒビター（PPI)およびテナトプラゾールな どで代表されるイミダゾピリジン系 PPIなどが挙げられる。
とりわけ、ランソプラゾールとその光学活性体等の下記一般式 (Γ )で表されるイミダ ゾール系化合物、とりわけ (I)で表されるベンズイミダゾール系化合物、または後記一 般式 (Π)、 (III)で表されるイミダゾール系化合物誘導体 (プロドッラグタイプ PPI)もし くはそれらの塩またはそれらの光学活性体である PPIなどが挙げられる c
[化 1]
Figure imgf000029_0001
式中、環 c'は置換基を有していてもよいベンゼン環または置換基を有していてもよ い芳香族単環式複素環を、 は水素原子、置換基を有していてもよいァラルキル基
、ァシル基またはァシルォキシ基を、
Figure imgf000029_0002
R2および R3は、それぞれ同一または異なつ て、水素原子、置換基を有していもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアル コキシ基または置換基を有して 、てもよ 、ァミノ基を、および Yは窒素原子または CH を示す。
上記式 (Γ)で表される化合物のうち、特に、環 C'が置換基を有していてもよいベン ゼン環である化合物にっ 、ては下記式 (I)で表す。
[化 2]
Figure imgf000029_0003
すなわち、式 (I)中、環 Aは置換基を有していてもよいベンゼン環を示し、 R、 R\ R2、 R3および Yは上記式 (Γ)におけると同意義である。
前記式 (I)において、好ましい化合物は、環 Αが、ハロゲン原子、ハロゲンィ匕されて いてもよい C アルキル基、ハロゲン化されていてもよい C アルコキシ基および 5ま
1-4 1-4
たは 6員複素環基力も選ばれた置換基を有していてもよいベンゼン環であり、 は水 素原子、置換されていてもよいァラルキル基、ァシル基またはァシルォキシ基であり、 R1が C アルキル基、 C アルコキシ基、 C アルコキシ—C アルコキシ基また はジ— C アルキルアミノ基であり、 R2が水素原子、 C アルコキシ—C アルコキ
1 -6 1 -6 1 -6 シ基またはハロゲンィ匕されて 、てもよ 、C アルコキシ基であり、 R3が水素原子また
1 -6
はじ アルキル基であり、 Yが窒素原子である化合物である。
1 -6
特に好ましくは、式 (la) :
[化 3]
Figure imgf000030_0001
〔式中、 R1は C アルキル基または C アルコキシ基、 R2はハロゲン化されているか
1 -3 1 -3
または C アルコキシ基で置換されていてもよい C アルコキシ基、 R3は水素原子
1 -3 1 -3
または C アルキル基、 R4は、水素原子、ハロゲン化されていてもよい C アルコキ
1 -3 1 - 3 シ基またはピロリル基 (例えば、 1 , 2 または 3 ピロリル基)を示す〕で表される化 合物である。
式 (la)にお!/、て、 R1が C アルキル基、 R2がハロゲン化されて 、てもよ 、C ァ
1 -3 1 -3 ルコキシ基、 R3が水素原子、 R4が水素原子またはハロゲンィ匕されていてもよい C
1 -3 アルコキシ基である化合物が特に好まし 、。
上記式 (I)で表される化合物〔以下、化合物 (I)と称する〕中、環 Aで示される「置換 基を有していてもよいベンゼン環」の「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、シァ ノ基、ニトロ基、置換基を有していてもよいアルキル基、ヒドロキシ基、置換基を有して いてもよいアルコキシ基、ァリール基、ァリールォキシ基、カルボキシ基、ァシル基、 ァシルォキシ基、 5ないし 10員複素環基などが挙げられ、これらの置換基はベンゼン 環に 1ないし 3個程度置換していてもよい。置換基の数が 2個以上の場合、各置換基 は同一または異なっていてもよい。これらの置換基のうち、ハロゲン原子、置換基を 有して 、てもよ 、アルキル基、置換基を有して 、てもよ 、アルコキシ基などが好まし い。
ノ、ロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素原子などが挙げられる。なかでもフッ素 が好ましい。 「置換基を有していてもよいアルキル基」の「アルキル基」としては、例えば、 c _ァ ルキル基（例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec -ブチル、 tert ブチル、ペンチル、へキシル、ヘプチル基など）が挙げられる。「置換 基を有していてもよいアルキル基」の「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、ヒド ロキシ基、 C アルコキシ基 (例えば、メトキシ、エトキシ、プロボキシ、ブトキシ等）、 C
1-6
アルコキシ カルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プ
1 - 6
口ポキシカルボ-ル基等）、力ルバモイル基などで例示でき、これらの置換基の数は 1 ないし 3個程度であってもよい。置換基の数が 2個以上の場合、各置換基は同一また は異なっていてもよい。
「置換基を有していてもよいアルコキシ基」の「アルコキシ基」としては、例えば、 C _ アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソ
6
ブトキシ、ペントキシ等)などが挙げられる。「置換基を有していてもよいアルコキシ基」 の「置換基」としては、上記「置換基を有して 、てもよ 、アルキル基」の「置換基」と同 様のものが例示でき、置換基の置換数も同様である。
「ァリール基」としては、例えば、 C ァリール基 (例えば、フエニル、 1—ナフチル、
6-14
2—ナフチル、ビフエ-ル、 2—アンスリル基等）などが挙げられる。
「ァリールォキシ基」としては、例えば、 C ァリールォキシ基 (例えば、フエ-ルォ
6-14
キシ、 1—ナフチルォキシ、 2—ナフチルォキシ基等)などが挙げられる。
「ァシル基」としては、例えば、ホルミル、アルキルカルボ-ル、アルコキシカルボ- ル、力ルバモイル、アルキル力ルバモイル、アルキルスルフィニル、ァノレキノレスノレホニ ル基などが挙げられる。
「アルキルカルボ-ル基」としては、 C アルキル カルボ-ル基（例えば、ァセチ
1-6
ル、プロピオ-ル基等)などが挙げられる。
「アルコキシカルボ-ル基」としては、例えば、 c アルコキシ カルボ-ル基（例え
1 -6
ば、メトキシカルボ-ル、エトキシカルボ-ル、プロポキシカルボ-ル、ブトキシカルボ ニル基等)などが挙げられる。
「アルキル力ルバモイル基」としては、 N— C アルキル一力ルバモイル基（例えば
1-6
、メチルカルバモイル、ェチルカルバモイル基等）、 N, N ジ C アルキル一力ルバ モイル基（例えば、 N, N ジメチルカルバモイル、 N, N ジェチルカルバモイル基 等)などが挙げられる。
「アルキルスルフィエル基」としては、例えば、 C _アルキルスルフィニル基（例えば 、メチノレスノレフィニノレ、ェチノレスノレフィニノレ、プロピノレスノレフィニノレ、イソプロピノレスノレ フィニル基等）が挙げられる。
「アルキルスルホ-ル基」としては、例えば、 C _アルキルスルホ -ル基（例えば、メ チノレスノレホニノレ、ェチノレスノレホニノレ、プロピノレスノレホ-ノレ、イソプロピノレスノレホニノレ基 等)が挙げられる。
「ァシルォキシ基」としては、例えば、アルキルカルボ-ルォキシ基、アルコキシカル ボニルォキシ基、力ルバモイルォキシ基、アルキル力ルバモイルォキシ基、アルキル スルフィエルォキシ基、アルキルスルホ-ルォキシ基などが挙げられる。
「アルキルカルボ-ルォキシ基」としては、 C アルキル カルボ-ルォキシ基（例
1 -6
えば、ァセチルォキシ、プロピオ-ルォキシ基等）などが挙げられる。
「アルコキシカルボ-ルォキシ基」としては、例えば c アルコキシ カルボ-ルォ
1 -6
キシ基（例えば、メトキシカルボ-ルォキシ、エトキシカルボ-ルォキシ、プロポキシ力 ルポニルォキシ、ブトキシカルボ-ルォキシ基等）などが挙げられる。
「アルキル力ルバモイルォキシ基」としては、 C アルキル一力ルバモイルォキシ基
1 - 6
(例えば、メチルカルバモイルォキシ、ェチルカルバモイルォキシ基等）などが挙げら れる。
「アルキルスルフィエルォキシ基」としては、例えば C _アルキルスルフィエルォキ シ基（例えば、メチルスルフィ -ルォキシ、ェチルスルフィ -ルォキシ、プロピルスルフ ィ -ルォキシ、イソプロピルスルフィエルォキシ基等）が挙げられる。
「アルキルスルホ-ルォキシ基」としては、例えば C _アルキルスルホ -ルォキシ基
(例えば、メチルスルホ -ルォキシ、ェチルスルホ -ルォキシ、プロピルスルホ -ルォ キシ、イソプロピルスルホニルォキシ基等）が挙げられる。
「5ないし 10員複素環基」としては、例えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子 および酸素原子力 選ばれるヘテロ原子を 1個以上 (例えば、 1〜3個）を含む 5ない し 10員（好ましくは 5または 6員）複素環基が挙げられ、具体例としては、 2 または 3 —チェ-ル基、 2—、 3—または 4—ピリジル基、 2—または 3—フリル基、 1—、 2—ま たは 3—ピロリル基、 2—、 3—、 4一、 5—または 8—キノリル基、 1一、 3—、 4—または 5—イソキノリル基、 1—、 2—または 3—インドリル基などが挙げられる。このうち好まし くは 1一、 2—または 3—ピロリル基などの 5または 6員複素環基である。
好ましくは環 Aは、ハロゲン原子、ハロゲン化されて!/、てもよ!/、C アルキル基、ハ
1 -4
ロゲン化されて 、てもよ 、C アルコキシ基および 5または 6員複素環基力 選ばれ
1-4
る置換基を 1または 2個有して 、てもよ 、ベンゼン環である。
[0039] 上記式 (I ' )にお 、て、環 C 'で表される「置換基を有して 、てもよ 、芳香族単環式 複素環」の「芳香族単環式複素環」としては、例えば、フラン、チォフェン、ピロール、 ォキサゾール、イソォキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾ 一ノレ、 1,2,3—ォキサジァゾ一ノレ、 1,2,4—ォキサジァゾ一ノレ、 1,3,4—ォキサジァゾ 一ノレ、フラザン、 1,2, 3—チアジアゾーノレ、 1,2,4—チアジアゾーノレ、 1,3,4—チアジ ァゾール、 1,2,3—トリァゾール、 1,2,4—トリァゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダ ジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン等の 5ないし 6員の芳香族単環式複素環等が挙 げられる。これら C'環で示される「芳香族単環式複素環」としては、とりわけ、上記し た環 Aで示される「置換基を有して 、てもよ 、ベンゼン環」と「置換基を有して 、てもよ V、ピリジン環」が好まし 、。 C，環で示される「置換基を有して 、てもよ 、ピリジン環」は 、上記環 Aで示される「置換基を有して 、てもよ 、ベンゼン環」と同様の置換基をその 置換可能な位置に 1な 、し 4個有して 、てもよ 、。
「置換基を有して!/ヽてもよ!ヽ芳香族単環式複素環」の「芳香族単環式複素環」がイミ ダゾール部分と縮合する位置に特に限定はない。
[0040] 上記式 (I， )または（I)にお 、て、 で示される「置換基を有して 、てもよ 、ァラルキ ル基」の「ァラルキル基」としては、例えば、 C ァラルキル基（例えば、ベンジル、フ
7-16
エネチルなどの C ァリール C アルキル基等)などが挙げられる。「置換基を有し
6-10 1-6
て!、てもよ 、ァラルキル基」の「置換基」としては、上記「置換基を有して 、てもよ ヽァ ルキル基」の「置換基」と同様の置換基が例示でき、置換基の数は 1な ヽし 4個程度 である。置換基の数が 2個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
で示される「ァシル基」としては、例えば、上記環 Aの置換基として記載した「ァシ ル基」が挙げられる。
Rで示される「ァシルォキシ基」としては、例えば、上記環 Aの置換基として記載し た「アシノレオキシ基」が挙げられる。
好まし 、 は水素原子である。
上記式 (Γ )または (I)にお 、て、 R R2または R3で示される「置換基を有して ヽても ょ 、アルキル基」としては、上記環 Aの置換基として記載した「置換基を有して 、ても ょ 、アルキル基」が挙げられる。
R2または R3で示される「置換基を有して 、てもよ 、アルコキシ基」としては、上 記環 Aの置換基として記載した「置換基を有して 、てもよ 、アルコキシ基」が挙げられ る。
R2または R3で示される「置換基を有してもよいアミノ基」としては、例えば、ァミノ 基、モノ一 C アルキルアミノ基 (例えば、メチルアミ入ェチルァミノ等）、モノ一 c
1-6 6-1 ァリールアミノ基 (例えば、フエ-ルアミ入 1—ナフチルアミ入 2—ナフチルァミノ等）
4
、ジー c アルキルアミノ基（例えば、ジメチルアミ入ジェチルァミノ等）、ジ— c
1-6 6-14 ァリールアミノ基 (例えば、ジフエ-ルァミノ等)などが挙げられる。
好ましい R1は、 C アルキル基、 C アルコキシ基、 C アルコキシ—C アルコ
1-6 1-6 1-6 1-6 キシ基、ジ一 C アルキルアミノ基である。さらに好ましい R2は C アルキル基また
1-6 1-3 は C ァノレコキシ基である。
1-3
好ましい R2は、水素原子、 C アルコキシ—C アルコキシ基またはハロゲン化さ
1-6 1-6
れて!/、てもよ!/、C アルコキシ基である。さらに好まし!/、R3はハロゲン化されて！/、る
1-6
かまたは C アルコキシ基で置換されて!/、てもよ!/、C アルコキシ基である。
1-3 1-3
好まし 、R3は、水素原子または C アルキル基である。さらに好まし 、R3は水素原
1-6
子または C アルキル基 (特に水素原子)である。
1-3
好まし 、Yは窒素原子である。
化合物 (I)の具体例としては、下記の化合物が挙げられる。
2— [[[3—メチル—4— (2,2,2 トリフルォロェトキシ）— 2 ピリジ-ル]メチル]ス ルフィ -ル] 1H—イミダゾール（ランソプラゾール）、 2-[[(3, 5 ジメチルー 4ーメ トキシー 2—ピリジ-ル)メチル]スルフィエル] -5-メトキシー 1H—べンズイミダゾール 、 2- [ [ [4- (3—メトキシプロボキシ） 3—メチル 2 ピリジ-ル]メチル]スルフィ -ル] 1H ベンズイミダゾール 'ナトリウム塩、 5 ジフルォロメトキシ— 2— [ [ (3, 4 -ジメトキシ— 2—ピリジ-ル)メチル]スルフィエル]— 1H—ベンズイミダゾールなど。 これらの化合物のうち、特にランソプラゾールすなわち 2— [ [ [3-メチルー 4 (2,2, 2—トリフルォロエトキシ）—2—ピリジ-ル]メチル]スルフィエル]— 1H—ベンズイミダ ゾールが好ましい。
上記した、ベンズイミダゾール系化合物の PPIのほかにイミダゾピリジン系化合物の PPIも本発明が好適に適用される。このようなイミダゾピリジン系化合物の PPIとしては 、例えば、テナトプラゾールが挙げられる。
なお、上記化合物 (I)やイミダゾピリジン系化合物を含む化合物 (Γ )は、ラセミ体で あってもよぐ R—体、 S 体などの光学活性体であってもよい。例えば、ランソプラゾ ールの光学活性体、すなわち（R)—2—[ [ [3-メチルー4ー(2,2,2—トリフルォロェト キシ） 2—ピリジ-ル]メチル]スルフィエル] 1H—べンズイミダゾールおよび（S) —2— [ [ [3-メチル—4— (2,2,2 トリフルォロェトキシ）— 2 ピリジ-ル]メチル]ス ルフィニル] 1H—べンズイミダゾールなどの光学活性体が特に本発明に好適であ る。尚、ランソプラゾール、ランソプラゾール R体およびランソプラゾール S体等は通常 結晶が好ましいが、後記するように製剤化すること自体で安定ィ匕されることに加え、塩 基性無機塩を配合し、さらに中間被膜層を設けることにより、より安定化されるので、 結晶のみならず非晶形のものも用いることができる。
化合物 (Γ)およびィ匕合物 (I)の塩としては、薬学的に許容される塩が好ましぐ例え ば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、塩基性アミノ酸との塩などが挙げられる。 無機塩基との塩の好適な例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアル力 リ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アンモニゥム塩 などが挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、例えば、アルキルアミン（トリメチルァミン、トリ ェチルァミンなど）、複素環式ァミン（ピリジン、ピコリンなど）、アルカノールァミン（エタ ノールァミン、ジエタノールァミン、トリエタノールァミンなど）、ジシクロへキシルァミン 、 Ν,Ν' ジベンジルエチレンジァミンなどとの塩が挙げられる。 塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アルギニン、リジン、オル-チン などとの塩が挙げられる。
これらの塩のうち好ましくは、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩である。とり わけナトリウム塩が好まし 、。
[0043] 化合物 (Γ )または (I)は、自体公知の方法により製造でき、例えば、特開昭 61 -50 978号、米国特許 4,628,098、特開平 10195068号、 WO 98/21201,特開昭 5 2— 62275号、特開昭 54— 141783号等に記載の方法またはこれらに準じた方法 により製造される。なお、光学活性な化合物 (I)は、光学分割法 (分別再結晶法、キラ ルカラム法、ジァステレオマー法、微生物または酵素を用いる方法など）不斉酸ィ匕な どの方法で得ることができる。また、ランソプラゾール R体は、例えば WO 00- 7874 5、 WO 01Z83473等に記載の製造法などに従い製造することもができる。
[0044] 本発明で用いる抗潰瘍作用を有するベンズイミダゾール系化合物としては、ランソ プラゾール、オメブラゾール、ラベブラゾール、パントプラゾール、レミノプラゾール、テ ナトプラゾール (TU- 199)などまたはそれらの光学活性体ならびにそれらの薬学的 に許容される塩が好ましぐさらに好ましくはランソプラゾールまたはその光学活性体 特に R体が好ましい。ランソプラゾールまたはその光学活性体特に R体は、結晶形が 好ましいが非晶形であってもよい。また、これら PPIのプロドラッグにも好都合に適用 される。
[0045] これらのプロドラッグの好ま 、ものとして、化合物 (I)または (Γ )に含まれるプロドラ ッグに加え下記一般式 (Π)および (ΠΙ)で表される化合物が挙げられる。
[化 4]
Figure imgf000036_0001
上記式 (Π)で表される化合物〔以下、化合物 (Π)と称する〕にお 、て、 Β環は「置換 基を有して 、てもよ 、ピリジン環」を示す。
Β環で示される「置換基を有して 、てもよ 、ピリジン環」のピリジン環はその置換可能 な位置に 1ないし 4個の置換基を有していてもよい。置換基としては、例えばハロゲン 原子 (例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等)、置換基を有していてもよい炭化水素 基 (例えば、メチル基、ェチル基、 η プロピル基等の炭素数 1ないし 6のアルキル基 等）、置換基を有していてもよいアミノ基 (例えば、ァミノ;メチルアミ入ジメチルアミ入 ェチルァミノ、ジェチルァミノ基等の炭素数 1な 、し 6のアルキル基でモノ—置換な!/ヽ しジ—置換されたァミノ基等）、アミド基 (例えば、ホルムアミド、ァセトアミド等の C 了
1-3 シルァミノ基等）、置換基を有していてもよい低級アルコキシ基 (例えば、メトキシ、エト キシ、 2, 2, 2 トリフルォロエトキシ、 3—メトキシプロポキシ基等の炭素数 1ないし 6 のアルコキシ基等）、低級アルキレンジォキシ基（例えば、メチレンジォキシ、エチレン ジォキシ等の C アルキレンジォキシ基等）等が挙げられる。
1-3
Β環で示される「置換基を有して 、てもよ 、ピリジン環」の置換基が有し得る置換基 としては、例えば、ハロゲン原子 (例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、低級アル キル基 (例えば、メチル、ェチル、プロピル基等の炭素数 1ないし 6のアルキル基等） 、低級ァルケ-ル基 (例えば、ビニル、ァリル基等の炭素数 2ないし 6のアルケニル基 等）、低級アルキニル基 (例えば、ェチニル、プロパルギル基等の炭素数 2ないし 6の アルキ-ル基等）、シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロ ペンチル、シクロへキシル基等の炭素数 3ないし 8のシクロアルキル基等）、低級アル コキシ基 (例えば、メトキシ、エトキシ基等の炭素数 1ないし 6のアルコキシ基等）、 -ト 口基、シァノ基、ヒドロキシ基、チオール基、カルボキシル基、低級アルカノィル基 (例 えば、ホルミル；ァセチル、プロピオ-ル、ブチリル基等の炭素数 1ないし 6のアルキ ルーカルボニル基等）、低級アルカノィルォキシ基 (例えば、ホルミルォキシ;ァセチ ルォキシ、プロピオ-ルォキシ基等の炭素数 1な 、し 6のアルキル カルボ-ルォキ シ基等）、低級アルコキシカルボ-ル基（例えば、メトキシカルボ-ル、エトキシカルボ -ル、プロポキシカルボ-ル基等の炭素数 1な 、し 6のアルコキシ カルボ-ル基等 )、ァラルキルォキシカルボ-ル基（例えば、ベンジルォキシカルボ-ル基等の炭素 数 7ないし 11のァラルキルォキシ—カルボ-ル基等）、ァリール基（例えば、フエ-ル 、ナフチル基等の炭素数 6ないし 14のァリール基等）、ァリールォキシ基 (例えば、フ ェニルォキシ、ナフチルォキシ基等の炭素数 6ないし 14のァリールォキシ基等）、ァリ ールカルボ-ル基（例えば、ベンゾィル、ナフトイル基等の炭素数 6ないし 14のァリー ルーカルボ-ル基等）、ァリールカルボ-ルォキシ基（例えば、ベンゾィルォキシ、ナ フトイルォキシ基等の炭素数 6ないし 14のァリール カルボ-ルォキシ基等）、置換 基を有して 、てもよ 、力ルバモイル基（例えば、力ルバモイル;メチルカルバモイル、 ジメチルカルバモイル基等の炭素数 1な!、し 6のアルキル基でモノ—置換な!/、しジ— 置換された力ルバモイル基等）、置換基を有していてもよいアミノ基 (例えば、ァミノ;メ チルァミノ、ジメチルアミ入ェチルァミノ、ジェチルァミノ基等の炭素数 1ないし 6のァ ルキル基でモノ 置換な 、しジ 置換されたァミノ基等)等が挙げられ、置換基の数 および置換位置に特に限定はな 、。
B環で示される「置換基を有して 、てもよ 、ピリジン環」の置換基の数および置換位 置に特に限定はないが、 1ないし 3個の上記置換基がピリジン環の 3、 4、および 5位 の！、ずれかに置換して 、るのが好まし！/、。
B環で示される「置換基を有していてもよいピリジン環」としては、 3—メチルー 4 (2 , 2, 2—トリフルォロェトキシ）一 2—ピリジルが好ましい。
本発明にお 、て、 C環はイミダゾール部分と縮合する「置換基を有して 、てもよ！/、ベ ンゼン環」または「置換基を有して 、てもよ 、芳香族単環式複素環」を示し、なかでも 前者が好ましい。
C環で示される「置換基を有して!/、てもよ!/、ベンゼン環」の該ベンゼン環はその置換 可能な位置に 1ないし 4個の置換基を有していてもよぐ置換基としては、例えば、ハ ロゲン原子 (例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等)、置換基を有していてもよい炭化 水素基 (例えば、メチル基、ェチル基、 n プロピル基等の炭素数 1ないし 6のアルキ ル基等）、置換基を有していてもよいアミノ基 (例えば、ァミノ;メチルアミ入ジメチルァ ミ入ェチルァミノ、ジェチルァミノ基等の炭素数 1ないし 6のアルキル基でモノー置換 ないしジ—置換されたァミノ基等）、アミド基 (例えば、ホルムアミド、ァセトアミド等の C ァシルァミノ基等）、置換基を有していてもよい低級アルコキシ基 (例えば、メトキシ 、エトキシ、ジフルォロメトキシ基等の炭素数 1ないし 6のアルコキシ基等）、低級アル キレンジォキシ基（例えば、メチレンジォキシ、エチレンジォキシ等の C アルキレン
1-3
ジォキシ基等)等が挙げられる。
C環で示される「置換基を有して 、てもよ 、ベンゼン環」の置換基が有し得る置換基 としては、例えば、ハロゲン原子 (例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、低級アル キル基 (例えば、メチル、ェチル、プロピル基等の炭素数 1ないし 6のアルキル基等） 、低級ァルケ-ル基 (例えば、ビニル、ァリル基等の炭素数 2ないし 6のアルケニル基 等）、低級アルキニル基 (例えば、ェチニル、プロパルギル基等の炭素数 2ないし 6の アルキ-ル基等）、シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロ ペンチル、シクロへキシル基等の炭素数 3ないし 8のシクロアルキル基等）、低級アル コキシ基 (例えば、メトキシ、エトキシ基等の炭素数 1ないし 6のアルコキシ基等）、 -ト 口基、シァノ基、ヒドロキシ基、チオール基、カルボキシル基、低級アルカノィル基 (例 えば、ホルミル；ァセチル、プロピオ-ル、ブチリル基等の炭素数 1ないし 6のアルキ ルーカルボニル基等）、低級アルカノィルォキシ基 (例えば、ホルミルォキシ;ァセチ ルォキシ、プロピオ-ルォキシ基等の炭素数 1な 、し 6のアルキル カルボ-ルォキ シ基等）、低級アルコキシカルボ-ル基（例えば、メトキシカルボ-ル、エトキシカルボ -ル、プロポキシカルボ-ル基等の炭素数 1な 、し 6のアルコキシ カルボ-ル基等 )、ァラルキルォキシカルボ-ル基（例えば、ベンジルォキシカルボ-ル基等の炭素 数 7ないし 17のァラルキルォキシ—カルボ-ル基等）、ァリール基（例えば、フエ-ル 、ナフチル基等の炭素数 6ないし 14のァリール基等）、ァリールォキシ基 (例えば、フ ェニルォキシ、ナフチルォキシ基等の炭素数 6ないし 14のァリールォキシ基等）、ァリ ールカルボ-ル基（例えば、ベンゾィル、ナフトイル基等の炭素数 6ないし 14のァリー ルーカルボ-ル基等）、ァリールカルボ-ルォキシ基（例えば、ベンゾィルォキシ、ナ フトイルォキシ基等の炭素数 6ないし 14のァリール カルボ-ルォキシ基等）、置換 基を有して 、てもよ 、力ルバモイル基（例えば、力ルバモイル;メチルカルバモイル、 ジメチルカルバモイル基等の炭素数 1な!、し 6のアルキル基でモノ—置換な!/、しジ— 置換された力ルバモイル基等）、置換基を有していてもよいアミノ基 (例えば、ァミノ;メ チルァミノ、ジメチルアミ入ェチルァミノ、ジェチルァミノ基等の炭素数 1ないし 6のァ ルキル基でモノ 置換な 、しジ 置換されたァミノ基等)等が挙げられ、置換基の数 および置換位置に特に限定はな 、。
c環で示される「置換基を有して 、てもよ 、ベンゼン環」としては、ベンゼン環が好ま しい。
[0049] C環で示される「置換基を有して!/ヽてもよ!/ヽ芳香族単環式複素環」の「芳香族単環 式複素環」としては、例えば、フラン、チォフェン、ピロール、ォキサゾール、イソォキ サゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、 1,2,3—ォキサジ ァゾーノレ、 1,2,4 ォキサジァゾ一ノレ、 1,3,4 ォキサジァゾ一ノレ、フラザン、 1,2,3 ーチアジアゾーノレ、 1,2,4 チアジアゾーノレ、 1,3,4 チアジアゾーノレ、 1,2,3 トリア ゾール、 1,2,4 トリァゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン 、トリァジン等の 5ないし 6員の芳香族単環式複素環等が挙げられる。これら C環で示 される「芳香族単環式複素環」としては、とりわけ、ピリジン環が好ましい。 C環で示さ れる「置換基を有して 、てもよ 、ベンゼン環」と同様の置換基をその置換可能な位置 に 1な 、し 4個有して!/、てもよ!/、。
「置換基を有して!/ヽてもよ!ヽ芳香族単環式複素環」の「芳香族単環式複素環」がイミ ダゾール部分と縮合する位置に特に限定はない。
本発明において、 X
1、 X
2はそれぞれ酸素原子または硫黄原子を示す。 X
1および X
2 がともに酸素原子を示す場合が好ましい。
[0050] 本発明にお 、て、 Wは「置換基を有して 、てもよ 、二価の鎖状炭化水素基」、ある いは式：
[化 5]
—— W!— z— w2—
(式中、 W、 Wはそれぞれ「二価の鎖状炭化水素基」または結合手を示し、 Zは「置
1 2
換基を有して 、てもよ 、二価の炭化水素環基」、「置換基を有して 、てもよ 、二価の 複素環基」、酸素原子、 SO (式中、 nは 0、ほたは 2を示す)または〉 N—E (式中、 Eは水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複 素環基、低級アルカノィル基、低級アルコキシカルボニル基、ァラルキルォキシカル ボニル基、チォカルバモイル基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホ -ル基、スルファモイル基、モノー低級アルキルスルファモイル基、ジ—低級アルキ ルスルファモイル基、ァリールスルファモイル基、ァリールスルフィ-ル基、ァリールス ルホニル基、ァリールカルボ-ル基、置換基を有していてもよい力ルバモイル基を示 す)を示し、 Zが酸素原子、 SOまたは〉 N— Eである場合、 W、 Wはそれぞれ「二価 n 1 2
の鎖状炭化水素基」を示す)で表わされる二価の基を示す。なかでも、 Wとしては「置 換基を有して 、てもよ 、二価の鎖状炭化水素基」が好まし 、。
Wで示される「置換基を有して!/、てもよ!/、二価の鎖状炭化水素基」の「二価の鎖状 炭化水素基」および、 W、 Wで示される「二価の鎖状炭化水素基」としては、例えば
1 2
、 c アルキレン基（例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン等）、 c アルケニレン基
1-6 2-6
(例えば、ェテニレン等）、 C アルキニレン基 (例えば、ェチニレン等）等が挙げられ
2-6
る。 Wの二価の鎖状炭化水素基は、 C環で示される「置換基を有していてもよいベン ゼン環」と同様の置換基をその置換可能な位置に 1な 、し 6個有して 、てもよ 、。
Wで示される「置換基を有して!/、てもよ!/、二価の鎖状炭化水素基」の「二価の鎖状 炭化水素基」および、 W、 Wで示される「二価の鎖状炭化水素基」としては、メチレン
1 2
基、エチレン基が好ましい。 Wとしては、エチレン基が特に好ましい。 Zが酸素原子、 SOまたは〉 N— E (n及び Eは前義の通り）のとき、 Wで示される「二価の鎖状炭化 n 1
水素基」としては、炭素数 2以上の炭化水素基が好まし 、。
Zで示される「置換基を有して!/、てもよ!/、二価の炭化水素環基」の「炭化水素環」と しては、例えば、脂環式炭化水素環および芳香族炭化水素環等が挙げられ、炭素 数 3な!、し 16のものが好ましぐ C環で示される「置換基を有して 、てもよ 、ベンゼン 環」と同様の置換基をその置換可能な位置に 1な 、し 4個有して 、てもよ 、。炭化水 素環としては、例えば、シクロアルカン、シクロアルケンおよびァレーン等が用いられ る。
Zで示される「置換基を有して 、てもよ 、二価の炭化水素環基」の「シクロアルカン」 としては、例えば、低級シクロアルカン等が好ましぐ例えば、シクロプロパン、シクロ ブタン、シクロペンタン、シクロへキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、ビシクロ [2. 2. 1]ヘプタンおよびァダマンタン等の C シクロアルカン等が汎用される。 zで示される「置換基を有して 、てもよ 、二価の炭化水素環基」の「シクロアルケン」 としては、例えば低級シクロアルケンが好ましぐ例えばシクロプロペン、シクロブテン
、シクロペンテン、シクロへキセン、シクロヘプテン、シクロ才クテン等の C シクロアノレ
4-9 ケン等が汎用される。
Zで示される「置換基を有して 、てもよ 、二価の炭化水素環基」の「ァレーン」として は、例えばベンゼン、ナフタレン、フエナントレン等の C ァレーン等が好ましぐ例え
6-14
ばフ 二レン等が汎用される。
Zで示される「置換基を有して 、てもよ 、二価の複素環基」の「複素環」としては、環 系を構成する原子 (環原子)として、酸素原子、硫黄原子および窒素原子等から選ば れるヘテロ原子 1な ヽし 3種 (好ましくは 1な!ヽし 2種)を少なくとも 1個（好ましくは 1な いし 4個、さらに好ましくは 1ないし 2個）含む、 5〜12員の「芳香族複素環」あるいは「 飽和または不飽和の非芳香族複素環」等が挙げられ、 C環で示される「置換基を有し て!、てもよ 、ベンゼン環」と同様の置換基をその置換可能な位置に 1な 、し 4個有し ていてもよい。
Zで示される「置換基を有して!/、てもよ!/、二価の複素環基」の「芳香族複素環」として は、芳香族単環式複素環または芳香族縮合複素環等が挙げられる。
該「芳香族単環式複素環」としては、例えば、フラン、チォフェン、ピロール、ォキサ ゾール、イソォキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、 1,2, 3—ォキサジァゾ一ノレ、 1,2,4—ォキサジァゾ一ノレ、 1,3,4—ォキサジァゾ一ノレ、 フラザン、 1,2, 3—チアジアゾーノレ、 1,2,4—チアジアゾーノレ、 1,3,4—チアジアゾー ル、 1,2,3—トリァゾール、 1,2,4—トリァゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、 ピリミジン、ピラジン、トリアジン等の 5ないし 6員の芳香族単環式複素環等が挙げられ る。
該「芳香族縮合複素環」としては、例えば、ベンゾフラン、イソべンゾフラン、ベンゾ チォフェン、イソベンゾチォフェン、インドール、イソインドール、 1H—インダゾール、 ベンズイミダゾール、ベンゾォキサゾーノレ、 1,2—べンゾイソォキサゾーノレ、ベンゾチ ァゾーノレ、 1,2—べンゾイソチアゾーノレ、 1H—べンゾトリァゾーノレ、キノリン、イソキノリ ン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、ナフチリジン、プリン、プテリジン 、カルバゾール、カルボリン、アタリジン、フエノキサジン、フエノチアジン、フエナジン、 フエノキサチイン、チアントレン、フエナントリジン、フエナント口リン、インドリジン、ピロ 口〔1,2— b〕ピリダジン、ピラゾ口〔1,5— a〕ピリジン、イミダゾ〔1,2— a〕ピリジン、イミダ ゾ〔1,5— a〕ピリジン、イミダゾ〔1,2— b〕ピリダジン、イミダゾ〔1,2— a〕ピリミジン、 1,2, 4 トリァゾロ〔4,3— a〕ピリジン、 1, 2,4 トリァゾロ〔4,3— b〕ピリダジン等の 8〜12員 の芳香族縮合複素環等が挙げられる。
[0053] Zで示される「置換基を有して 、てもよ 、二価の複素環基」の「飽和または不飽和の 非芳香族複素環」としては、例えば、ォキシラン、ァゼチジン、ォキセタン、チェタン、 ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチォフェン、ピぺリジン、テトラヒドロピラン、 テトラヒドロチォピラン、モルホリン、チオモルホリン、ピぺラジン、ァゼパン、ォキセパ ン、チェン、ォキサゼパン、チアゼパン、ァゾカン、ォキソカン、チォカン、ォキサゾカ ン、チアゾカン等の 3〜8員（好ましくは 5〜6員）の飽和あるいは不飽和 (好ましくは飽 和)の非芳香族複素環 (脂肪族複素環)などが挙げられる。これらは、ォキソ置換され ていてもよく、例えば、 2—ォキソァゼチジン、 2—ォキソピロリジン、 2—ォキソピペリ ジン、 2—ォキソァゼノ ン、 2—ォキソァゾカン、 2—ォキソテトラヒドロフラン、 2—ォキ ソテトラヒドロピラン、 2—ォキソテトラヒドロチォフェン、 2—ォキソチアン、 2—ォキソピ ペラジン、 2—ォキソォキセパン、 2—ォキソォキサゼパン、 2—ォキソチェパン、 2— ォキソチアゼパン、 2—ォキソォキソカン、 2—ォキソチォカン、 2—ォキソォキサゾカ ン、 2—ォキソチアゾカン等でもよい。
Zで示される「置換基を有して!/、てもよ!/、二価の炭化水素環基」の「炭化水素環基」 あるいは「置換基を有して!/、てもよ!/、二価の複素環基」の「複素環基」からの 2本の結 合手は可能な位置であればどこでもよ 、。
[0054] Eで示される「置換基を有して 、てもよ 、炭化水素基」および「置換基を有して 、て もよい複素環基」は、後述で定義する通りである。
Eで示される「低級アルカノィル基」として、例えば、ホルミル；ァセチル、プロピオ- ル、ブチリル、イソブチリル等の C アルキル カルボ-ル基等が用いられる。
1-6
Eで示される「低級アルコキシカルボ-ル基」として、例えば、メトキシカルボ-ル、ェ トキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル等の C アルコキシ カルボニル基等が用いられる。
Eで示される「ァラルキルォキシカルボ-ル」として、例えば、ベンジルォキシカルボ -ル等の C ァラルキルォキシ カルボ-ル基等が用いられる。
7-11
Eで示される「低級アルキルスルフィエル基」として、例えば、メチルスルフィエル、ェ チルスルフィ-ル等の C アルキルスルフィエル基等が用いられる。
1-6
Eで示される「低級アルキルスルホ-ル基」として、例えば、メチルスルホ -ル、ェチ ルスルホ -ル等の C アルキルスルホ -ル基等が用いられる。
1-6
Eで示される「モノー低級アルキルスルファモイル基」として、例えば、メチルスルファ モイル、ェチルスルファモイル等のモノー C アルキルスルファモイル基等が用いら
1-6
れる。
Eで示される「ジ—低級アルキルスルファモイル基」として、例えば、ジメチルスルフ ァモイル、ジェチルスルファモイル等のジ C アルキルスルファモイル基等が用い
1-6
られる。
Eで示される「ァリールスルファモイル基」として、例えば、フエ-ルスルファモイル、 ナフチルスルファモイル等の C ァリールスルファモイル基等が用いられる。
6-10
Eで示される「ァリールスルフィエル基」として、例えば、フエ-ルスルフィ -ル、ナフ チルスルフィ-ル等の C ァリールスルフィエル基等が用いられる。
6-10
Eで示される「ァリールスルホ-ル基」として、例えば、フエ-ルスルホ -ル、ナフチ ルスルホ -ル等の C ァリールスルホ -ル基等が用いられる。
6-10
Eで示される「ァリールカルボ-ル基」として、例えば、ベンゾィル、ナフトイル等の C
6 ァリール カルボ-ル基等が用いられる。
-10
Eで示される「置換基を有していてもよい力ルバモイル基」として、例えば、式 CO NR R (式中、 Rおよび Rはそれぞれ水素原子、置換基を有していてもよい炭化水
2 3 2 3
素基もしくは置換基を有していてもよい複素環基を示す。また、式 CONR Rにお
2 3 いて、 Rと Rは隣接する窒素原子とともに環を形成してもよい。）で表わされる基等が
2 3
用いられる。
本発明にお 、て、 Rは「置換基を有して 、てもよ 、炭化水素基」または「置換基を有 していてもよい複素環基」を示し、また、 Rは Wと結合することができ、なかでも、置換 基を有していてもよい C 炭化水素基、とりわけ低級 (C )アルキル基が好ましい。 R
1-6 1-6
で示される「置換基を有して 、てもよ 、炭化水素基」および「置換基を有して 、てもよ い複素環基」は、後述で定義する通りである。また、 Rが Wと結合する場合について は後述にて詳説する。
[0056] 本発明において、 D、 Dは、それぞれ、結合手、酸素原子、硫黄原子または >NR
1 2
を示し、式中、 Rは水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。ただし
1 1
、本発明においては、 Dと D力ともに結合手である場合は除かれる。なかでも、 D、
1 2 1
Dがそれぞれ結合手または酸素原子であるのが好ましぐ特に、 Dが酸素原子であ
2 1
り、かつ Dが酸素原子または結合手であるのが好ましい。 Rで示される「置換基を有
2 1
していてもよい炭化水素基」は、後述で定義する通りである。
[0057] 本発明にお 、て、 Gは「置換基を有して 、てもよ 、炭化水素基」または「置換基を有 して 、てもよ 、複素環基」を示し、なかでも置換基を有して 、てもよ 、C
1-6炭化水素基
、または置換基を有していてもよぐ環構成原子として酸素原子、窒素原子および硫 黄原子力 選ばれるヘテロ原子を 1な 、し 4個含有する飽和複素環基が好ま 、。と りわけ、 Gとしては、置換基を有して!/、てもよ 、C 炭化水素基、または置換基を有し
1-6
ていてもよぐ環構成原子として酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選ばれるへ テロ原子をさらに 1な 、し 3個含有して 、てもよ 、飽和含酸素複素環基が好ま 、。 G で示される「置換基を有して 、てもよ 、炭化水素基」または「置換基を有して 、てもよ い複素環基」は、下記に定義する通りである。
[0058] 上記 E、 R、 R、 Gで示される「置換基を有して 、てもよ 、炭化水素基」の「炭化水素
1
基」としては、例えば、飽和または不飽和の脂肪族炭化水素基、飽和または不飽和 の脂環式炭化水素基、飽和または不飽和の脂環式 脂肪族炭化水素基、芳香族炭 化水素基、芳香族 飽和または不飽和の脂環式炭化水素基等が挙げられ、好ましく は炭素数 1ないし 16、より好ましくは炭素数 1ないし 6のものが挙げられる。具体的に は、例えば、アルキル基、ァルケ-ル基、アルキ-ル基、シクロアルキル基、シクロア ルケ-ル基、シクロアルキルアルキル基、シクロアルケ-ルアルキル基、ァリール基お よびァリールアルキル基等が用いられる。
「アルキル基」は、例えば、低級アルキル基 (C アルキル基)等が好ましぐ例えば 、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec ブチル、 tert— ブチル、ペンチル、 1 ェチルプロピルおよびへキシル等の C アルキル基等が汎用
1-6
される。 Rにお!/、ては低級アルキル基 (C アルキル基）が好ましぐ特にメチル基が
1-6
好ましい。
「ァルケ-ル基」は、例えば、低級アルケニル基等が好ましぐ例えばビュル、 1ープ ロぺニル、ァリル、イソプロぺニル、ブテニル、イソブテニルおよび 2, 2—ジメチルー ペントー 4 ェ-ル等の C ァルケ-ル基等が汎用される。
2-7
「アルキニル基」は、例えば、低級アルキニル基等が好ましぐ例えばェチュル、プ 口パルギルおよび 1 プロピ-ル等の C アルキ-ル基等が汎用される。
2-6
「シクロアルキル基」は、例えば、低級シクロアルキル基等が好ましぐ例えば、シク 口プロピノレ、シクロブチノレ、シクロペンチノレ、シクロへキシノレ、シクロへプチノレ、シクロ ォクチル、ビシクロ [2. 2. 1]ヘプタ-ルおよびァダマンチル等の C シクロアルキル
3-10
基等が汎用される。
「シクロアルケ-ル基」は、例えば、低級シクロアルケニル基等が好ましぐ例えば、 シクロプロぺニノレ、シクロブテニノレ、シクロペンテ二ノレ、シクロへキセニノレ、シクロヘプ テュル、シクロオタテュル、ビシクロ [2. 2. 1]ヘプトー 5 ェンー 2—ィル等の C シ
3-10 クロアルケニル基等が汎用される。
「シクロアルキルアルキル基」は、例えば、低級シクロアルキルアルキル基等が好ま しぐ例えば、シクロプロピルメチル、シクロプロピルェチル、シクロブチルメチル、シク 口ペンチルメチル、シクロへキシルメチルおよびシクロへキシルェチル等の C シクロ
4-9 アルキルアルキル基等が汎用される。
「シクロアルケ-ルアルキル基」は、例えば、低級シクロアルケニルアルキル基等が 好ましく、シクロペンテ-ルメチル、シクロへキセ -ルメチル、シクロへキセ-ルェチル 、シクロへキセニルプロピル、シクロへプテニルメチル、シクロヘプテニルェチルおよ びビシクロ [2. 2. 1]ヘプトー 5 ェン— 2—ィルメチル等などの C シクロアルケ-ル
4-9
アルキル等が汎用される。
「ァリール基」は、例えば、フエ-ル、 1 ナフチル、 2—ナフチル、ビフエ-リルおよ び 2—アンスリル等の C ァリール基等が好ましぐ例えばフエニル基等が汎用される 「ァリールアルキル基」は、ァリール部分としては上記で定義した「ァリール基」を有 し、アルキル部分としては上記で定義した「アルキル基」を有する。なかでも、例えば
、 C ァリール C アルキル基が好ましぐ例えば、ベンジル、フエネチル等が汎用
6-14 1-6
される。
上記 E、 R、 R、 Gで示される「置換基を有して 、てもよ 、炭化水素基」の「炭化水素
1
基」が有していてもよい置換基としては、例えば、ハロゲン原子 (例えば、フッ素、塩素 、臭素、ヨウ素等）、ニトロ基、シァノ基、ヒドロキシ基、チオール基、スルホ基、スルフィ ノ基、ホスホノ基、ハロゲン化されていてもよい低級アルキル基（例えば、メチル、ェチ ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec ブチル、 tert ブチル、ペン チル、 1 ェチルプロピルおよびへキシル等の C アルキル、クロロメチル、ジクロロメ
1-6
チル、トリクロロメチル、フルォロメチル、ジフルォロメチル、トリフルォロメチル、 2—ブ ロモェチル、 2,2,2 トリフルォロェチル、ペンタフルォロェチル、 3, 3, 3 トリフルォ 口プロピル、 4,4,4 トリフルォロブチル、 5, 5, 5—トリフルォロペンチル、 6, 6, 6—トリ フルォ口へキシル等のモノー、ジ—またはトリーハロゲノー c アルキル基等）、ォキソ
1-6
基、アミジノ基、イミノ基、アルキレンジォキシ基 (例えば、メチレンジォキシ、エチレン ジォキシ等の C アルキレンジォキシ基等）、低級アルコキシ基 (例えば、メトキシ、ェ
1-3
トキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペンチルォキシ、へキシ ルォキシ等の C アルコキシ基等）、ハロゲン化されて 、てもよ 、低級アルコキシ基（
1-6
例えば、クロロメチルォキシ、ジクロロメチルォキシ、トリクロロメチルォキシ、フルォロメ チルォキシ、ジフルォロメチルォキシ、トリフルォロメチルォキシ、 2—ブロモェチルォ キシ、 2,2,2 トリフルォロェチルォキシ、ペンタフルォロェチルォキシ、 3, 3, 3 トリフ ルォロプロピルォキシ、 4,4,4 トリフルォロブチルォキシ、 5, 5, 5—トリフルォロペン チルォキシ、 6,6,6—トリフルォ口へキシルォキシ等のモノ—、ジ—またはトリ—ハロゲ ノー C アルコキシ基等）、低級アルキルチオ基 (例えば、メチルチオ、ェチルチオ、
1-6
プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ペンチルチオ、へキ シルチオ等の C アルキルチオ基等）、カルボキシル基、低級アルカノィル基 (例え
1-6
ば、ホルミル；ァセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル等の c アルキル一力 ルポ-ル基等）、低級アルカノィルォキシ基 (例えば、ホルミルォキシ;ァセチルォキ シ、プロピオニルォキシ、ブチリルォキシ、イソブチリルォキシ等の C アルキル一力
1-6
ルポ-ルォキシ基等）、低級アルコキシカルボ-ル基（例えば、メトキシカルボ-ル、 エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル等の C アルコキシ
1-6 カルボ-ル基等）、ァラルキルォキシカルボ-ル基（例えば、ベンジルォキシカル ボニル等の c ァラルキルォキシ カルボニル基等）、チォカルバモイル基、低級ァ
7-11
ルキルスルフィ -ル基（例えば、メチルスルフィエル、ェチルスルフィ-ル等の C ァ
1-6 ルキルスルフィ -ル基等）、低級アルキルスルホ -ル基（例えば、メチルスルホ -ル、 ェチルスルホ -ル等の C アルキルスルホ -ル基等）、スルファモイル基、モノー低級
1-6
アルキルスルファモイル基（例えば、メチルスルファモイル、ェチルスルファモイル等 のモノ C アルキルスルファモイル基等）、ジ 低級アルキルスルファモイル基（例
1-6
えば、ジメチルスルファモイル、ジェチルスルファモイル等のジ— c アルキルスルフ
1-6
ァモイル基等）、ァリールスルファモイル基（例えば、フエ-ルスルファモイル、ナフチ ルスルファモイル等の C ァリールスルファモイル基等）、ァリール基（例えば、フエ-
6-10
ル、ナフチル等の C ァリール基等）、ァリールォキシ基 (例えば、フエ-ルォキシ、
6-10
ナフチルォキシ等の C ァリールォキシ基等）、ァリールチオ基 (例えば、フエ-ルチ
6-10
ォ、ナフチルチオ等の C ァリールチオ基等）、ァリールスルフィエル基 (例えば、フ
6-10
ェ-ルスルフィ -ル、ナフチルスルフィ-ル等の C ァリールスルフィ -ル基等）、ァリ
6-10
一ルスルホ -ル基（例えば、フエ-ルスルホ -ル、ナフチルスルホ-ル等の C ァリ
6-10 一ルスルホ -ル基等）、ァリールカルボ-ル基（例えば、ベンゾィル、ナフトイル等の C ァリール カルボ-ル基等）、ァリールカルボ-ルォキシ基（例えば、ベンゾィルォ
6-10
キシ、ナフトイルォキシ等の C ァリール カルボ-ルォキシ基等）、ハロゲン化され
6-10
ていてもよい低級アルキルカルボ-ルァミノ基（例えば、ァセチルアミ入トリフルォロ ァセチルァミノ等のハロゲン化されて!/、てもよ!/、C アルキル—カルボ-ルァミノ基等
1-6
)、置換基を有していてもよい力ルバモイル基（例えば、式— CONR R (式中、 Rお
2 3 2 よび Rはそれぞれ水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基もしくは置換基
3
を有していてもよい複素環基を示す。また、式— CONR Rにおいて、 Rと Rは隣接
2 3 2 3 する窒素原子とともに環を形成してもよい。）で表わされる基)、置換基を有していても よいアミノ基 (例えば、式 NR R (式中、 Rおよび Rは前記と同意義を示す。また、
2 3 2 3
式 NR Rにおいて、 Rと Rは隣接する窒素原子とともに環を形成してもよい。）で
2 3 2 3
表わされる基）、置換基を有していてもよいウレイド基 (例えば、式— NHCONR R (
2 3 式中、 Rおよび Rは前記と同意義を示す。また、式 NHCONR Rにおいて、 Rと
2 3 2 3 2
Rは隣接する窒素原子とともに環を形成してもよい。）で表わされる基)、置換基を有
3
していてもよいカルボキサミド基（例えば、式— NR COR (式中、 Rおよび Rは前記
2 3 2 3 と同意義を示す)で表わされる基）、置換基を有して ヽてもよ ヽスルホンアミド基 (例え ば、式 NR SO R (式中、 Rおよび Rは前記と同意義を示す)で表わされる基）、置
2 2 3 2 3
換基を有していてもよい複素環基 (Rおよび Rで示されるものと同意義である）等が
2 3
用いられる。
Rおよび Rにおける「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」とし
2 3
ては、例えば、低級アルキル基 (例えば、メチル、ェチル、プロピル基等の炭素数 1な いし 6のアルキル基等）、低級ァルケ-ル基 (例えば、ビニル、ァリル基等の炭素数 2 ないし 6のァルケ-ル基等）、低級アルキ-ル基（例えば、ェチュル、プロパルギル基 等の炭素数 2ないし 6のアルキ-ル基等）、シクロアルキル基 (例えば、シクロプロピル 、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル基等の炭素数 3ないし 8のシクロアル キル基等）、シクロアルケ-ル基（例えば、シクロブテュル、シクロペンテ-ル、シクロ へキセ -ル基等の炭素数 3ないし 8のシクロアルケ-ル基等）、シクロアルキルアルキ ル基（例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シ クロへキシルメチル基等の炭素数 3ないし 8のシクロアルキル 炭素数 1ないし 6のァ ルキル基等）、シクロアルケ-ルアルキル基（例えば、シクロブテュルメチル、シクロべ ンテュルメチル、シクロへキセ -ルメチル基等の炭素数 3な!、し 8のシクロアルケ-ル 炭素数 1ないし 6のアルキル基等）、ァリール基 (例えば、フエ-ル、ナフチル基等 の炭素数 6ないし 14のァリール基等）、ァリールアルキル基（例えば、ベンジル、ナフ チルメチル基等の炭素数 6ないし 14のァリール—炭素数 1ないし 6のアルキル基等） 等が挙げられる。
Rおよび Rで示される「置換基を有して 、てもよ 、複素環基」の「複素環基」として
2 3
は、ピリジル、ピロリジニル、ピぺラジュル、ピベリジニル、 2—ォキソァゼピニル、フリ ル、デカヒドロイソキノリル、キノリニル、インドリル、イソキノリル、チェ-ル、イミダゾリル
、モルホリニル等の窒素原子、硫黄原子および酸素原子力 選ばれた 1〜2種のへ テロ原子 1〜4個を含有する、 5〜12員の、単環式または縮合複素環基等が挙げら れる。 Rおよび Rにおける「置換基を有していてもよい炭化水素基」および「置換基を
2 3
有していてもよい複素環基」の置換基としては、それぞれ、例えば、ハロゲン原子 (例 えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、低級アルキル基 (例えば、メチル、ェチル、プ 口ピル基等の炭素数 1ないし 6のアルキル基等）、低級ァルケ-ル基 (例えば、ビニル
、ァリル基等の炭素数 2ないし 6のァルケ-ル基等）、低級アルキニル基 (例えば、ェ チニル、プロパルギル基等の炭素数 2ないし 6のアルキ-ル基等）、シクロアルキル基 (例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル基等の炭素 数 3ないし 8のシクロアルキル基等）、低級アルコキシ基 (例えば、メトキシ、エトキシ基 等の炭素数 1ないし 6のアルコキシ基等）、ニトロ基、シァノ基、ヒドロキシ基、チォー ル基、カルボキシル基、低級アルカノィル基（例えば、ホルミル；ァセチル、プロピオ- ル、ブチリル基等の炭素数 1ないし 6のアルキル カルボ-ル基等）、低級アルカノィ ルォキシ基 (例えば、ホルミルォキシ；ァセチルォキシ、プロピオ-ルォキシ基等の炭 素数 1ないし 6のアルキル カルボ-ルォキシ基等）、低級アルコキシカルボ-ル基（ 例えば、メトキシカルボ-ル、エトキシカルボ-ル、プロポキシカルボ-ル基等の炭素 数 1ないし 6のアルコキシ カルボ-ル基等）、ァラルキルォキシカルボ-ル基（例え ば、ベンジルォキシカルボ-ル基等の炭素数 7な!、し 17のァラルキルォキシ カル ボニル基等）、ァリール基 (例えば、フエニル、ナフチル基等の炭素数 6ないし 14のァ リール基等）、ァリールォキシ基 (例えば、フエ-ルォキシ、ナフチルォキシ基等の炭 素数 6ないし 14のァリールォキシ基等）、ァリールカルボ-ル基（例えば、ベンゾィル 、ナフトイル基等の炭素数 6ないし 14のァリール カルボ-ル基等）、ァリールカルボ -ルォキシ基 (例えば、ベンゾィルォキシ、ナフトイルォキシ基等の炭素数 6ないし 14 のァリール カルボ-ルォキシ基等）、置換基を有していてもよい力ルバモイル基 (例 えば、力ルバモイル；メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル基等の炭素数 1ない し 6のアルキル基でモノ 置換な 、しジ 置換された力ルバモイル基等）、置換基を 有していてもよいアミノ基 (例えば、ァミノ;メチルアミ入ジメチルアミ入ェチルァミノ、 ジェチルァミノ基等の炭素数 1な 、し 6のアルキル基でモノ 置換な 、しジ 置換さ れたァミノ基等)等が挙げられる。置換基の数および位置に特に限定はな 、。
R R
2と 3が隣接する窒素原子とともに形成する環としては、例えば、ピロリジン、ピペリ ジン、ホモピぺリジン、モノレホリン、ピぺラジン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノ リン等が挙げられる。
上記 E、 R、 R、 Gで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素
1
基」は、それぞれ前記の置換基を、炭化水素基の置換可能な位置に 1ないし 5個、好 ましくは 1〜3個有していてもよぐ置換基数が 2個以上の場合は各置換基は同一ま たは異なっていてもよい。
[0060] 上記 E、 R、 Gで示される「置換基を有して 、てもよ 、複素環基」の「複素環基」として は、環系を構成する原子 (環原子)として、酸素原子、硫黄原子および窒素原子等か ら選ばれるヘテロ原子 1な ヽし 3種 (好ましくは 1な!ヽし 2種)を少なくとも 1個（好ましく は 1ないし 4個、さらに好ましくは 1ないし 3個）含む、 5〜12員の、芳香族複素環基あ るいは飽和または不飽和の非芳香族複素環基等が挙げられる。 Gで示される「置換 基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」としては、上述のように、環原子として 、酸素原子、硫黄原子および窒素原子等から選ばれるヘテロ原子 1ないし 4個、さら に好ましくは 1ないし 3個含む飽和含酸素複素環基等が好ましぐとりわけ 5〜12員の 、飽和含酸素複素環基等が好ましい。
[0061] 該「芳香族複素環基」としては、芳香族単環式複素環基または芳香族縮合複素環 基等が挙げられる。
「芳香族単環式複素環基」としては、例えば、フリル、チェニル、ピロリル、ォキサゾリ ル、イソォキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、 1,2, 3— ォキサジァゾリノレ、 1,2,4—ォキサジァゾリノレ、 1,3,4—ォキサジァゾリノレ、フラザ二ノレ 、 1,2,3 チアジアゾリノレ、 1,2,4 チアジアゾリノレ、 1,3,4 チアジアゾリノレ、 1,2,3— トリァゾリル、 1,2,4 トリァゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジ -ル、ピリミジニル、 ピラジュル、トリアジ-ル等の 5な 、し 6員の芳香族単環式複素環基等が挙げられる。
「芳香族縮合複素環基」としては、例えば、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベ ンゾチェ-ル、イソべンゾチェ-ル、インドリル、イソインドリル、 1H—インダゾリル、ベ ンズイミダゾリノレ、ベンゾ才キサゾリノレ、 1,2—べンゾイソ才キサゾリノレ、ベンゾチアゾリ ル、 1,2—ベンゾイソチアゾリル、 1H—ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シン ノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジュル、ナフチリジニル、プリニル、プ テリジニル、カルバゾリル、 α—カルボリニル、 13 カルボリニル、 γ カルボリニル、 アタリジニル、フエノキサジニル、フエノチアジニル、フエナジニル、フエノキサチイニル 、チアントレ-ル、フエナントリジ -ル、フエナント口リニル、インドリジ -ル、ピロ口〔1,2 b〕ピリダジニル、ピラゾ口〔1,5— a〕ピリジル、イミダゾ〔1,2— a〕ピリジル、イミダゾ〔1 ,5— a〕ピリジル、イミダゾ〔1,2— b〕ピリダジ -ル、イミダゾ〔1,2— a〕ピリミジ -ル、 1,2, 4 トリァゾロ〔4,3— a〕ピリジル、 1,2,4 トリァゾロ〔4,3— 1)〕ピリダジ-ル等の 8〜12 員の芳香族縮合複素環基 (好ましくは、前記した 5な ヽし 6員の芳香族単環式複素環 基がベンゼン環と縮合した複素環または前記した 5ないし 6員の芳香族単環式複素 環基の同一または異なった複素環 2個が縮合した複素環)等が挙げられる。
[0062] 該「飽和または不飽和の非芳香族複素環基」としては、例えば、ォキシラニル、ァゼ チジニル、ォキセタニル、チェタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、 ピベリジニル、テトラヒドロビラニル、チアニル、モルホリニル、チォモルホリニル、ピぺ ラジュノレ、ァゼパ二ノレ、ォキセパニノレ、チェパニノレ、ォキサゼパニノレ、チアゼパニノレ、 ァゾカニル、ォキソ力-ル、チォ力-ル、ォキサゾ力-ル、チアゾ力-ル等の 3〜8員（ 好ましくは 5〜6員）の飽和ある 、は不飽和 (好ましくは飽和）の非芳香族複素環基（ 脂肪族複素環基)などが挙げられる。これらは、ォキソ置換されていてもよぐ例えば 、 2—ォキソァゼチジュル、 2—ォキソピロリジニル、 2—ォキソピペリジニル、 2—ォキ ソァゼパニル、 2—ォキソァゾカニル、 2—ォキソテトラヒドロフリル、 2—ォキソテトラヒ ドロビラニル、 2—ォキソチオラニル、 2—ォキソチアニル、 2—ォキソピペラジニル、 2 ォキソォキセパエル、 2—ォキソォキサゼパニル、 2—ォキソチェパエル、 2—ォキ ソチアゼパニル、 2—ォキソォキソ力ニル、 2—ォキソチォカニル、 2—ォキソォキサゾ 力二ル、 2—ォキソチアゾ力-ル等が挙げられる。好ましくは 2—ォキソピロリジ -ル等 の 5員非芳香族複素環基である。
[0063] 上記 E、 R、 Gで示される「置換基を有して 、てもよ 、複素環基」の「複素環基」が有 していてもよい置換基としては、例えば、前記 E、 R、 R、 Gで示される「置換基を有し て!、てもよ 、炭化水素基」の「置換基」と同様のもの等が用いられる。
E、 R、 Gで示される「置換基を有して 、てもよ 、複素環基」の「複素環基」は、それ ぞれ前記の置換基を、複素環基の置換可能な位置に 1ないし 5個、好ましくは 1〜3 個有していてもよぐ置換基数が 2個以上の場合は各置換基は同一または異なって いてもよい。
本発明化合物において、 Rが Wと結合する場合について説明する。 Rと Wが結合す る場合、 Rと Wが結合する位置は、それぞれ Rおよび Wにおける結合可能な位置であ れば特に限定はない。
Rにおける結合可能な位置としては、上記 Rで定義される「置換基を有していてもよ
V、炭化水素基」の「炭化水素基」および「置換基」における結合可能な位置、ならび に上記 Rで定義される「置換基を有して 、てもよ 、複素環基」の「複素環基」および「 置換基」における結合可能な位置が挙げられる。
Wにおける結合可能な位置としては、上記 Wで定義される「置換基を有していても よ 、二価の鎖状炭化水素基」の「二価の鎖状炭化水素基」における結合可能な位置 、上記 W、 Wで定義される「二価の鎖状炭化水素基」における結合可能な位置、な
1 2
らびに上記 Z環で定義される「置換基を有して!/ヽてもよ!/ヽ炭化水素環」の「炭化水素 環」における結合可能な位置および上記 Z環で定義される「置換基を有していてもよ
V、複素環」の「複素環」における結合可能な位置が挙げられる。
Rと Wは互 、の結合可能な位置で結合し、隣接する窒素原子と一緒になつて環を 形成し得る。該環としては、例えば、飽和含窒素環 (例えば、ァゼチジン、ピロリジン、 ピぺリジン、ホモピぺリジン等）、不飽和含窒素環（例えば、テトラヒドロピリジン等）、芳 香族含窒素環 (例えば、ピロール等）、 Rおよび Wが隣接している窒素原子以外に窒 素、酸素、硫黄力 なる群力 選択されるへテロ原子を少なくとも 1つ含むヘテロ環（ 例えば、ピぺラジン、モルホリン等）、縮合環 (例えば、インドール、インドリン、イソイン ドール、イソインドリン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン等)等が挙げられる 。なかでも 4〜7員環が好ましい。
Rと Wが互 、の結合可能な位置で結合し、隣接する窒素原子と一緒になつて形成 する環は、その置換可能な位置に 1ないし 4個の置換基を有していてもよい。置換基 数が 2以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。置換基としては、 R で定義される「置換基を有して 、てもよ 、炭化水素基」および「置換基を有して ヽても ょ 、複素環基」の置換基、ならびに Wで定義される「置換基を有して 、てもよ 、二価 の鎖状炭化水素基」の置換基が挙げられる。具体的には、ハロゲン原子 (例えば、フ ッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ ブチル、 sec ブチノレ、 tert ブチル、ペンチノレ、 1 ェチルプロピルおよびへキシル 等の C アルキル基等の置換基が挙げられる。
1-6
Rと Wが結合することによって例えば、
[化 6]
Figure imgf000054_0001
等が形成されるがこれらに限定されない。これらは、上記で定義するように置換基を 有していてもよぐまた、異性体を含み得ることは当業者に理解されるべきである。 本発明において、 Xは、例えば、ハロゲン原子、ベンゾトリアゾリル基、（2, 5 ジォ キシピロリジン 1 ィル)ォキシ基等の脱離基を示し、中でもフッ素、塩素、臭素、ョ ゥ素等のハロゲン原子が好ましく、塩素が特に好まし 、。
[0066] 本発明にお 、て、 Mは水素原子、金属陽イオンまたは第 4級アンモ-ゥムイオンを 示す。
本発明における「金属陽イオン」としては、アルカリ金属イオン (例えば、 Na+、 K+、 L i+、 Cs+など）が挙げられ、中でも Na+が好ましい。
本発明における「第 4級アンモ-ゥムイオン」としては、例えば、テトラメチルアンモ- ゥムイオン、テトラエチルアンモ -ゥムイオン、テトラプロピルアンモ-ゥムイオン、テト ラブチルアンモ -ゥムイオンなどが挙げられ、中でもテトラブチルアンモ -ゥムイオン が好ましい。
[0067] 化合物 (Π)では、分子中の酸性基と無機塩基または有機塩基等とが薬理学的に許 容され得る塩基塩を形成することができ、また分子中の塩基性基と無機酸または有 機酸等とが薬理学的に許容され得る酸付加塩を形成することができる。
化合物 (II)の無機塩基塩としては、例えば、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリ ゥム等）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム等）、アンモニア等との塩等が、また 化合物 (Π)の有機塩基塩としては、例えば、ジメチルァミン、トリェチルァミン、ピペラ ジン、ピロリジン、ピぺリジン、 2—フエ-ルェチルァミン、ベンジルァミン、エタノール ァミン、ジエタノールァミン、ピリジン、コリジン等との塩等が挙げられる。
[0068] 化合物 (II)の酸付加塩としては、例えば、無機酸塩 (例えば、塩酸塩、硫酸塩、臭 化水素酸塩、リン酸塩等）、有機酸塩 (例えば、酢酸塩、トリフルォロ酢酸塩、コハク酸 塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、プロピオン酸塩、クェン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、蓚 酸塩、メタンスルホン酸塩、 p—トルエンスルホン酸塩等）等が挙げられる。
本発明の化合物 (Π)としては、水和物を包含している。該「水和物」としては、 0. 5 水和物〜 5. 0水和物が挙げられる。このうち、 0. 5水和物、 1. 0水和物、 1. 5水和 物、 2. 0水和物が好ましい。
[0069] 本発明の化合物 (Π)としては、ラセミ体および光学的に活性な化合物を包含して!/ヽ る。光学的に活性な化合物としては、一方のェナンチォマーが 90%以上のェナンチ ォマー過剰率 (e. e. )のものが好ましぐより好ましくは 99%以上のェナンチォマー 過剰率のものが挙げられる。光学活性体としては、一般式 [化 7]
Figure imgf000056_0001
〔式中の記号は前記と同意義を示す〕で表わされる (R)体が好ま U、。
化合物 (Π)に含まれる好ましい化合物としては、具体的には例えば次のような化合物 が挙げられる。
すなわち、
2— [メチル [[(R)— 2— [[[3—メチル—4— (2, 2, 2 トリフルォロェトキシ）— 2— ピリジル]メチル]スルフィエル] 1H—べンズイミダゾールー 1 ィル]カルボ-ル] ァミノ]ェチノレ アセテート、
2— [メチル [[(R)— 2— [[[3—メチル—4— (2, 2, 2 トリフルォロェトキシ）— 2— ピリジル]メチル]スルフィエル] 1H—べンズイミダゾールー 1 ィル]カルボ-ル] ァミノ]ェチノレ トリメチノレアセテート、
2— [メチル [[(R)— 2— [[[3—メチル—4— (2, 2, 2 トリフルォロェトキシ）— 2— ピリジル]メチル]スルフィエル] 1H—べンズイミダゾールー 1 ィル]カルボ-ル] ァミノ]ェチル シクロへキサンカルボキシレート、
2— [メチル [[(R)— 2— [[[3—メチル—4— (2, 2, 2 トリフルォロェトキシ）— 2— ピリジル]メチル]スルフィエル] 1H—べンズイミダゾールー 1 ィル]カルボ-ル] ァミノ]ェチノレ ベンゾエート、
2— [メチル [[2— [[[3—メチル—4— (2, 2, 2 トリフルォロェトキシ）— 2 ピリジル ]メチル]スルフィエル] 1H—ベンズイミダゾールー 1—ィル]カルボ-ル]ァミノ]ェ チノレ ベンゾエート、 2— [メチル [[(R)— 2— [[[3—メチル—4— (2, 2, 2 トリフルォロェトキシ）— 2— ピリジル]メチル]スルフィエル] 1H—べンズイミダゾールー 1 ィル]カルボ-ル] ァミノ]ェチル 4—メトキシベンゾエート、 2— [メチル [[(R)— 2— [[[3—メチル 4
— (2, 2, 2—トリフルォロェトキシ）一 2—ピリジル]メチル]スルフィエル]— 1H—ベン ズイミダゾール— 1—ィル]カルボ-ル]ァミノ]ェチル 3 クロ口べンゾエート、
2— [メチル [[(R)— 2— [[[3—メチル—4— (2, 2, 2 トリフルォロェトキシ）— 2— ピリジル]メチル]スルフィエル] 1H—べンズイミダゾールー 1 ィル]カルボ-ル] ァミノ]ェチル 3, 4ージフルォロベンゾエート、
2— [メチル [[(R)— 2— [[[3—メチル—4— (2, 2, 2 トリフルォロェトキシ）— 2— ピリジル]メチル]スルフィエル] 1H—べンズイミダゾールー 1 ィル]カルボ-ル] ァミノ]ェチル 4—トリフルォロメトキシベンゾエート、
2— [メチル [[(R)— 2— [[[3—メチル—4— (2, 2, 2 トリフルォロェトキシ）— 2— ピリジル]メチル]スルフィエル] 1H—べンズイミダゾールー 1 ィル]カルボ-ル] ァミノ]ェチル 4 フルォロベンゾエート、 2— [メチル [[(R)— 2— [[[3—メチル—4
— (2, 2, 2—トリフルォロェトキシ）一 2—ピリジル]メチル]スルフィエル]— 1H—ベン ズイミダゾール— 1—ィル]カルボ-ル]ァミノ]ェチル 3, 4, 5 トリメトキシベンゾェ ート、
2— [メチル [[(R)— 2— [[[3—メチル—4— (2, 2, 2 トリフルォロェトキシ）— 2— ピリジル]メチル]スルフィエル] 1H—べンズイミダゾールー 1 ィル]カルボ-ル] ァミノ]ェチノレ 2—ピリジン力ノレボキシレート、
2— [メチル [[(R)— 2— [[[3—メチル—4— (2, 2, 2 トリフルォロェトキシ）— 2— ピリジル]メチル]スルフィエル] 1H—べンズイミダゾールー 1 ィル]カルボ-ル] ァミノ]ェチノレ メトキシアセテート、
ェチル 2—[メチル[[ ）ー2—[[[3—メチルー4ー（2, 2, 2 トリフルォロエトキシ )—2—ピリジル]メチル]スルフィエル] 1H—ベンズイミダゾールー 1—ィル]カルボ -ル]ァミノ]ェチル カーボネート、
イソプロピル 2— [メチル [[(R)— 2— [[[3—メチル 4— (2, 2, 2 トリフルォロェ トキシ）— 2—ピリジル]メチル]スルフィエル] 1H—ベンズイミダゾールー 1—ィル] カルボ-ル]ァミノ]ェチル カーボネート、
イソプロピル 2— [メチル [[2— [[[3—メチル 4— (2, 2, 2 トリフルォロエトキシ） — 2—ピリジル]メチル]スルフィエル] 1H—ベンズイミダゾールー 1—ィル]カルボ -ル]ァミノ]ェチル カーボネート、
ベンジル 2— [メチル [[(R)— 2— [[[3—メチル 4— (2, 2, 2 トリフルォロェトキ シ）— 2—ピリジル]メチル]スルフィエル] 1H—ベンズイミダゾールー 1—ィル]カル ボニル]ァミノ]ェチル カーボネート、
2— [メチル [[(R)— 2— [[[3—メチル—4— (2, 2, 2 トリフルォロェトキシ）— 2— ピリジル]メチル]スルフィエル] 1H—べンズイミダゾールー 1 ィル]カルボ-ル] ァミノ]ェチル テトラヒドロピランー4ーィル カーボネート、
2—メトキシェチル 2— [メチル [[(R)— 2— [[[3—メチル—4— (2, 2, 2 トリフル ォロエトキシ） 2—ピリジル]メチル]スルフィエル] 1H—べンズイミダゾールー 1 ィル]カルボ-ル]ァミノ]ェチル カーボネート、
2— [ェチル [[(R)— 2— [[[3—メチル—4— (2, 2, 2 トリフルォロェトキシ）— 2— ピリジル]メチル]スルフィエル] 1H—べンズイミダゾールー 1 ィル]カルボ-ル] ァミノ]ェチノレ アセテート、
2— [イソプロピル [[(R)— 2— [[[3—メチル 4— (2, 2, 2 トリフルォロエトキシ） — 2—ピリジル]メチル]スルフィエル] 1H—ベンズイミダゾールー 1—ィル]カルボ -ル]ァミノ]ェチル アセテート、
ェチル 2— [イソプロピル [[(R)— 2— [[[3—メチル 4— (2, 2, 2 トリフルォロェ トキシ）— 2—ピリジル]メチル]スルフィエル] 1H—ベンズイミダゾールー 1—ィル] カルボ-ル]ァミノ]ェチル カーボネート、
2— [シクロへキシル [[(R)— 2— [[[3—メチル 4— (2, 2, 2 トリフルォロエトキシ )—2—ピリジル]メチル]スルフィエル] 1H—ベンズイミダゾールー 1—ィル]カルボ -ル]ァミノ]ェチル アセテート、
2— [シクロへキシル [[(R)— 2— [[[3—メチル 4— (2, 2, 2 トリフルォロエトキシ )—2—ピリジル]メチル]スルフィエル] 1H—ベンズイミダゾールー 1—ィル]カルボ -ル]ァミノ]ェチル ェチル カーボネート、 2— [[[(R)— 2— [[[3—メチル 4— (2, 2, 2 トリフルォロェトキシ）一 2 ピリジ ル]メチル]スルフィエル] 1H—べンズイミダゾールー 1 ィル]カルボ-ル] (フエ- ノレ）ァミノ]ェチノレ アセテート、
2— [[[2— [[[3—メチル 4— (2, 2, 2 トリフルォロェトキシ）一 2 ピリジル]メチ ル]スルフィエル] 1H—べンズイミダゾールー 1 ィル]カルボ-ル] (フエ-ル）アミ ノ]ェチノレ アセテート、
tert—ブチル [2— [メチル [[(R)— 2— [[[3—メチル—4— (2, 2, 2 トリフルォロ エトキシ）—2—ピリジル]メチル]スルフィエル] 1H—ベンズイミダゾールー 1—ィル ]カルボ-ル]ァミノ]— 3—ピリジル]メチル カーボネート、
2— [メチル [[(R)— 2— [[[3—メチル—4— (2, 2, 2 トリフルォロェトキシ）— 2— ピリジル]メチル]スルフィエル] 1H—べンズイミダゾールー 1 ィル]カルボ-ル] ァミノ]ベンジル アセテート、
2— [[2- (ァセチルォキシ)ェチル] [[(R)— 2— [[[3—メチル 4— (2, 2, 2 トリ フルォロエトキシ）—2—ピリジル]メチル]スルフィエル]— 1H—ベンズイミダゾール 1 ィル]カルボ-ル]ァミノ]ェチル アセテート、
[(2S)— 1 [[(R)— 2— [[[3—メチルー 4一（2, 2, 2 トリフルォロェトキシ）— 2 ピリジル]メチル]スルフィエル] 1H—べンズイミダゾールー 1 ィル]カルボ-ル
1 2—ピロリジ -ル]メチル アセテート、
ェチル [メチル [[(R)—2—[[[3—メチルー 4ー（2, 2, 2 トリフルォロエトキシ）
2—ピリジル]メチル]スルフィエル] 1H—ベンズイミダゾールー 1—ィル]カルボ- ル]ァミノ]アセテート、
2— [[[5—メトキシ一 2— [[(4—メトキシ一 3, 5 ジメチルー 2 ピリジル)メチル]ス ルフィエル] - 1H—ベンゾイミダゾールー 1—ィル]カルボ-ル] (メチル）ァミノ]ェチ ノレ ベンゾエート、
3— [メチル [[(R)— 2— [[[3—メチル—4— (2, 2, 2 トリフルォロェトキシ）— 2— ピリジル]メチル]スルフィエル] 1H—べンズイミダゾールー 1 ィル]カルボ-ル] ァミノ]プロピル ベンゾエート、
2— [メチル [[2— [[[3—メチル—4— (2, 2, 2 トリフルォロェトキシ）— 2 ピリジル ]メチル]スルフィエル] 1H—ベンズイミダゾールー 1—ィル]カルボ-ル]ァミノ]ェ チル テトラヒドロピラン 4ーィル カーボネート、
ェチル 2— [メチル [[2— [[[3—メチル—4— (2, 2, 2 トリフルォロェトキシ）— 2 ピリジル]メチル]スルフィエル] 1H—べンズイミダゾールー 1 ィル]カルボ-ル ]ァミノ]ェチル カーボネート、
ェチル 2— [メチル [[(S)— 2— [[[3—メチル—4— (2, 2, 2 トリフルォロエトキシ )—2—ピリジル]メチル]スルフィエル] 1H—ベンズイミダゾールー 1—ィル]カルボ -ル]ァミノ]ェチル カーボネート、
ェチル 2— [[[5—メトキシ一 2— [[(4—メトキシ一 3, 5 ジメチルー 2 ピリジル)メ チル]スルフィエル ] 3H—イミダゾ [4, 5—b]ピリジンー3—ィル]カルボ-ル] (メチ ル）ァミノ]ェチル カーボネート、
2— [[[5—メトキシ一 2— [[(4—メトキシ一 3, 5 ジメチルー 2 ピリジル)メチル]ス ルフィ -ル]—3H—イミダゾ [4, 5— b]ピリジン— 3—ィル]カルボ-ル] (メチル）アミ ノ]ェチノレ アセテート、
2— [[[5—メトキシ一 2— [[(4—メトキシ一 3, 5 ジメチルー 2 ピリジル)メチル]ス ルフィ-ル ] 3H—イミダゾ [4, 5—b]ピリジンー3—ィル]カルボ-ル] (フエ-ル）ァ ミノ]ェチル アセテート、
4— [メチル [[(R)— 2— [[[3—メチル—4— (2, 2, 2 トリフルォロェトキシ）— 2— ピリジル]メチル]スルフィエル] 1H—べンズイミダゾールー 1 ィル]カルボ-ル] ァミノ]ブチノレ アセテート、
ェチル 4ー[メチル[[ ）ー2—[[[3—メチルー4ー（2, 2, 2 トリフルォロエトキシ )—2—ピリジル]メチル]スルフィエル] 1H—ベンズイミダゾールー 1—ィル]カルボ -ル]ァミノ]ブチル カーボネート、
ェチル 3—[メチル [[(R)—2—[[[3—メチルー 4ー（2, 2, 2 トリフルォロエトキシ )—2—ピリジル]メチル]スルフィエル] 1H—ベンズイミダゾールー 1—ィル]カルボ -ル]ァミノ]プロピル カーボネート、
3— [メチル [[(R)— 2— [[[3—メチル—4— (2, 2, 2 トリフルォロェトキシ）— 2— ピリジル]メチル]スルフィエル] 1H—べンズイミダゾールー 1 ィル]カルボ-ル] ァミノ]プロピル アセテート、
3— [メチル [[(R)— 2— [[[3—メチル—4— (2, 2, 2 トリフルォロェトキシ）— 2— ピリジル]メチル]スルフィエル] 1H—べンズイミダゾールー 1 ィル]カルボ-ル] ァミノ]プロパン— 1, 2—ジィル ジアセテート、
ジェチル 3— [メチル [[(R)— 2— [[[3—メチル—4— (2, 2, 2 トリフルォロェトキ シ）— 2—ピリジル]メチル]スルフィエル] 1H—ベンズイミダゾールー 1—ィル]カル ボ -ル]ァミノ]プロパン— 1, 2—ジィル
ビスカーボネート、
2— [[[5—メトキシ一 2— [[(4—メトキシ一 3, 5 ジメチルー 2 ピリジル)メチル]ス ルフィ -ル]—3H—イミダゾ [4, 5— b]ピリジン— 3—ィル]カルボ-ル] (メチル）アミ ノ]ェチノレ 3—クロ口べンゾエート、
2— [メチル [[2— [[[3—メチル—4— (2, 2, 2 トリフルォロェトキシ）— 2 ピリジル ]メチル]スルフィエル] 1H—ベンズイミダゾールー 1—ィル]カルボ-ル]ァミノ]ェ チル アセテート、
2 エトキシェチル 2— [メチル [[(R)— 2— [[[3—メチル 4— (2, 2, 2 トリフル ォロエトキシ） 2—ピリジル]メチル]スルフィエル] 1H—べンズイミダゾールー 1 ィル]カルボ-ル]ァミノ]ェチル カーボネート、
3—メトキシプロピル 2— [メチル [[(R)— 2— [[[3—メチル 4— (2, 2, 2 トリフ ルォロエトキシ）—2—ピリジル]メチル]スルフィエル] 1H—ベンズイミダゾールー 1 ィル]カルボ-ル]ァミノ]ェチル カーボネート、
2— [メチル [[(R)— 2— [[[3—メチル—4— (2, 2, 2 トリフルォロェトキシ）— 2— ピリジル]メチル]スルフィエル] 1H—べンズイミダゾールー 1 ィル]カルボ-ル] ァミノ]ェチル N, N ジメチルダリシネート、
S— [2— [メチル [[(R)— 2— [[[3—メチル—4— (2, 2, 2 トリフルォロェトキシ）— 2—ピリジル]メチル]スルフィエル] 1H—ベンズイミダゾールー 1—ィル]カルボ- ル]ァミノ]ェチル]チォアセテート、
ェチル 2— [2— [メチル [[(R)— 2— [[[3—メチル—4— (2, 2, 2 トリフルォロェ トキシ）— 2—ピリジル]メチル]スルフィエル] 1H—ベンズイミダゾールー 1—ィル] カルボ-ル]ァミノ]エトキシ]ェチル カーボネート、
ェチル 2—[メチル [[2—[メチル [[(R)—2—[[[3—メチルー 4ー（2, 2, 2 トリフ ルォロエトキシ）—2—ピリジル]メチル]スルフィエル] 1H—ベンズイミダゾールー 1 ィル]カルボ-ル]ァミノ]エトキシ]カルボ-ル]ァミノ]ェチル カーボネート、 ェチル 2— [[[5—メトキシ一 2— [[(4—メトキシ一 3, 5 ジメチルー 2 ピリジル)メ チル]スルフィエル] 1H—ベンズイミダゾールー 1—ィル]カルボ-ル] (メチル）アミ ノ]ェチノレ カーボネート、
2— [[[5—メトキシ一 2— [[(4—メトキシ一 3, 5 ジメチルー 2 ピリジル)メチル]ス ルフィエル] - 1H—ベンズイミダゾールー 1—ィル]カルボ-ル] (フエ-ル）ァミノ]ェ チル アセテート、
ェチル 2— [[[(S)— 5—メトキシ一 2— [[(4—メトキシ一 3, 5 ジメチル一 2 ピリ ジル）メチル]スルフィエル] 1H—べンズイミダゾールー 1 ィル]カルボ-ル] (メチ ル）ァミノ]ェチル カーボネート、
ェチル 2— [ [ [ 2— [ [ [4一（ 3—メトキシプロポキシ） 3 メチル 2 ピリジル]メチ ル]スルフィエル] 1H—ベンズイミダゾールー 1—ィル]カルボ-ル] (メチル）ァミノ] ェチノレ カーボネート、
2—[[[2—[[[4一（3—メトキシプロボキシ） 3—メチルー 2 ピリジル]メチル]スル フィエル]— 1H—ベンズイミダゾール 1 ィル]カルボ-ル] (フエ-ル）ァミノ]ェチ ル アセテート、
2— [ [ [ 5 (ジフルォロメトキシ） 2— [[( 3 , 4 ジメトキシ一 2 ピリジル)メチル]ス ルフィエル] - 1H—ベンズイミダゾールー 1—ィル]カルボ-ル] (メチル）ァミノ]ェチ ノレ ェチノレ カーボネート、
2— [メチル [[(R)— 2— [[[3—メチル—4— (2, 2, 2 トリフルォロェトキシ）— 2— ピリジル]メチル]スルフィエル] 1H—べンズイミダゾールー 1 ィル]カルボ-ル] ァミノ]ェチル 1ーメチルビペリジン 4 カルボキシレート、
2— [[4—(ァミノカルボニル）フ ニル] [[(R)—2—[[[3—メチルー 4ー（2, 2, 2— トリフルォロエトキシ）—2—ピリジル]メチル]スルフィエル]— 1H—ベンズイミダゾー ルー 1 ィル]カルボ-ル]ァミノ]ェチル アセテート、 2— [メチル [[(R)— 2— [[[3—メチル—4— (2, 2, 2 トリフルォロェトキシ）— 2— ピリジル]メチル]スルフィエル] 1H—べンズイミダゾールー 1 ィル]カルボ-ル] ァミノ]ェチル 1ーメチルー 4ーピベリジ-ル カーボネート、
2— [[4—(ァミノカルボ-ル）フエ-ル] [[2—[[[3—メチルー4ー（2, 2, 2 トリフル ォロエトキシ） 2—ピリジル]メチル]スルフィエル] 1H—べンズイミダゾールー 1 ィル]カルボ-ル]ァミノ]ェチル アセテート、
(一）一ェチル 2— [[[5—メトキシ一 2— [[(4—メトキシ一 3, 5 ジメチルー 2 ピリ ジル）メチル]スルフィエル ]—3H—イミダゾ [4, 5—b]ピリジン 3—ィル]カルボ-ル ] (メチル)ァミノ]ェチル カーボネートおよび
( + )—ェチル 2— [[[5—メトキシ一 2— [[(4—メトキシ一 3, 5 ジメチルー 2 ピリ ジル）メチル]スルフィエル ]—3H—イミダゾ [4, 5—b]ピリジン 3—ィル]カルボ-ル ] (メチル)ァミノ]ェチル カーボネートおよびその塩等が挙げられる。
とりわけ、下記の化合物及びその塩が好ましい。
2— [メチル [[(R)— 2— [[[3—メチル—4— (2, 2, 2 トリフルォロェトキシ）— 2— ピリジル]メチル]スルフィエル] 1H—べンズイミダゾールー 1 ィル]カルボ-ル] ァミノ]ェチノレ アセテート、
ェチル 2—[メチル[[ ）ー2—[[[3—メチルー4ー（2, 2, 2 トリフルォロエトキシ )—2—ピリジル]メチル]スルフィエル] 1H—ベンズイミダゾールー 1—ィル]カルボ -ル]ァミノ]ェチル カーボネート、
2— [メチル [[(R)— 2— [[[3—メチル—4— (2, 2, 2 トリフルォロェトキシ）— 2— ピリジル]メチル]スルフィエル] 1H—べンズイミダゾールー 1 ィル]カルボ-ル] ァミノ]ェチル テトラヒドロピランー4ーィル カーボネート、
2— [メチル [[2— [[[3—メチル—4— (2, 2, 2 トリフルォロェトキシ）— 2 ピリジル ]メチル]スルフィエル] 1H—ベンズイミダゾールー 1—ィル]カルボ-ル]ァミノ]ェ チル テトラヒドロピラン 4ーィル カーボネート、
ェチル 2— [メチル [[2— [[[3—メチル—4— (2, 2, 2 トリフルォロェトキシ）— 2 ピリジル]メチル]スルフィエル] 1H—べンズイミダゾールー 1 ィル]カルボ-ル ]ァミノ]ェチル カーボネート、 ェチル 2— [[[5—メトキシ一 2— [[(4—メトキシ一 3, 5 ジメチルー 2 ピリジル)メ チル]スルフィエル ] 3H—イミダゾ [4, 5—b]ピリジンー3—ィル]カルボ-ル] (メチ ル）ァミノ]ェチル カーボネート、
2— [[[5—メトキシ一 2— [[(4—メトキシ一 3, 5 ジメチルー 2 ピリジル)メチル]ス ルフィ -ル]—3H—イミダゾ [4, 5— b]ピリジン— 3—ィル]カルボ-ル] (メチル）アミ ノ]ェチノレ アセテート、
2— [メチル [[2— [[[3—メチル—4— (2, 2, 2 トリフルォロェトキシ）— 2 ピリジル ]メチル]スルフィエル] 1H—ベンズイミダゾールー 1—ィル]カルボ-ル]ァミノ]ェ チル アセテート、
ェチル 2— [[[5—メトキシ一 2— [[(4—メトキシ一 3, 5 ジメチルー 2 ピリジル)メ チル]スルフィエル] 1H—ベンズイミダゾールー 1—ィル]カルボ-ル] (メチル）アミ ノ]ェチノレ カーボネート、
ェチル 2— [[[(S)— 5—メトキシ一 2— [[(4—メトキシ一 3, 5 ジメチル一 2 ピリ ジル）メチル]スルフィエル] 1H—べンズイミダゾールー 1 ィル]カルボ-ル] (メチ ル）ァミノ]ェチル カーボネート、
ェチル 2— [ [ [ 2— [ [ [4一（ 3—メトキシプロポキシ） 3 メチル 2 ピリジル]メチ ル]スルフィエル] 1H—ベンズイミダゾールー 1—ィル]カルボ-ル] (メチル）ァミノ] ェチノレ カーボネート、および
2— [ [ [ 5 (ジフルォロメトキシ） 2— [[( 3 , 4 ジメトキシ一 2 ピリジル)メチル]ス ルフィエル] - 1H—ベンズイミダゾールー 1—ィル]カルボ-ル] (メチル）ァミノ]ェチ ノレ ェチノレ カーボネート。
[0072] 化合物 (Π)は、特開 2004— 307457号公報にしたがって製造できる。
[0073] また、下記一般式 (ΠΙ)：
[化 8] H3C OCH2CF3
で表わされるベンズイミダゾールイ匕合物またはその塩も上記プロドラッグの具体例とし て挙げられる。
上記式 (ΠΙ)において、 Dは酸素原子又は結合手を、 Qは置換基を有していてもよ い炭化水素基を示す。
[0074] Qで示される「置換基を有して 、てもよ 、炭化水素基」の「炭化水素基」は、脂肪族 または芳香族の炭化水素基を包含し、ここでいう脂肪族炭化水素基とは、飽和また は不飽和の、直鎖状、分岐鎖状または環状の炭化水素基を意味する。炭化水素基と しては、炭素数が 1〜14である炭化水素基が好ましぐ例えば、 C アルキル基、 C
1-6 2-6 アルケニル基、 c アルキニル基、 C シクロアルキル基、 C ァリール基が挙げられ
2-6 3-8 6-14
、 C アルキル基、 C シクロアルキル基、 C ァリール基が好ましぐ中でも C アル
1-6 3-8 6-14 1-6 キル基、 C シクロアルキル基がより好ましい。
3-8
[0075] 上記「アルキル基」とは、直鎖状または分岐鎖状のアルキル基であり、好ましくは炭 素数 1〜6のアルキル基（「C アルキル基」 )であり、例えば、メチル、ェチル、 n—プ
1-6
口ピル、イソプロピル、 n—ブチル、イソブチル、 sec—ブチル、 tert ブチル、 n—ペン チル、イソペンチル、ネオペンチル、 1 メチルプロピル、 n—へキシル、イソへキシル 、 1,1ージメチルブチル、 2,2 ジメチルブチル、 3,3 ジメチルブチル、 3, 3 ジメチ ルプロピル、 2 ェチルブチル等が挙げられ、炭素数 1〜4のアルキル基がより好まし い。 Qにおいては、中でもメチル、ェチル、イソプロピル、 tert ブチルが好ましぐ特 に tert-ブチルが好まし!/、。
[0076] 上記「C ァルケ-ル基」とは、直鎖状または分岐鎖状の炭素数 2〜6のァルケ-ル
2-6
基であり、例えば、ビュル、 n—プロべ-ル、イソプロべ-ル、 n—ブテュル、イソブテ 二ノレ、 sec—ブテ二ノレ、 tert ブテ二ノレ、 n ペンテ二ノレ、イソペンテ二ノレ、ネオペンテ 二ノレ、 1ーメチノレプロぺニノレ、 n—へキセニノレ、イソへキセニノレ、 1,1ージメチノレブテニ ル、 2,2 ジメチルブテニル、 3, 3 ジメチルブテニル、 3,3 ジメチルプロぺニル、 2 ーェチルブテュル等が挙げられ、炭素数 2〜4のァルケ-ル基が好ましぐ中でもビ -ル、 n プロべ-ル、イソプロぺ-ルが好ましい。
[0077] 上記「C アルキ-ル基」とは、直鎖状または分岐鎖状の炭素数 2〜6のアルキニル
2- 6
基であり、例えば、ェチュル、 n プロピ-ル（1 プロビュル）、イソプロピ-ル（2— プロピニノレ）、 n ブチニノレ、イソブチニノレ、 sec ブチニノレ、 tert ブチニノレ、 n—ぺ ンチュル、イソペンチ-ル、ネオペンチ-ル、 1 メチルプロピ-ル、 n—へキシュル、 イソへキシニル、 1,1 ジメチルブチニル、 2,2—ジメチルブチュル、 3,3—ジメチルブ チニル、 3, 3 ジメチルプロビュル、 2 ェチルブチュル等が挙げられ、炭素数 2〜3 のアルキ-ル基が好ましぐ中でもェチニル、 1 プロビュル、 2—プロビュルが好ま しい。
[0078] 上記「C シクロアルキル基」とは、直鎖状または分岐鎖状の、炭素数 3〜8のシクロ
3- 8
アルキル基であり、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへ キシル、シクロへプチル、シクロォクチル等が挙げられ、炭素数 5〜7のシクロアルキ ル基が好ましぐ中でもシクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチルが好ましく、 特にシクロへキシルが好まし 、。
[0079] 上記「ァリール基」とは、単環式または縮合多環式の芳香族炭化水素基であり、好 ましくは炭素数 6〜 14の芳香族炭化水素基（「C ァリール基」）であり、例えば、フエ
6-14
-ル、ナフチル、アントリル、フエナントリル、ァセナフチレ-ルが挙げられ、炭素数 6 〜： L0の芳香族炭化水素基が好ましぐ Qにおいては、中でもフエニルが特に好まし い。
[0080] 上記「炭化水素基」は、置換されていてもよぐ置換基の例としては、例えば、 C
6-14 ァリール基、水酸基、ハロゲン、ハロゲンで置換されて!/、てもよ!/、C アルコキシ基、
1-6
C ァラルキルォキシ基、 C アルコキシ カルボニル基、ハロゲンで置換されてい
7-12 1-5
てもよい C アルキル基、 C アルキル基で置換されていてもよいアミノ基などが挙げ
1-6 1-6
られる。
[0081] 「置換基を有していてもよいアルキル基」における置換基としては、例えば、ァリー ル基、水酸基、ハロゲン、 1〜5個のハロゲンで置換されていてもよいアルコキシ基、 C ァラルキルォキシ基、 C アルコキシ カルボ-ル基等が挙げられる。該置換基
7-12 1-5
の数は 1〜5個、好ましくは 1〜3個である。
[0082] 「置換基を有していてもよいァリール基」における置換基としては、例えば、ハロゲン 、 1〜5個のハロゲンで置換されていてもよいアルキル基、ァリール基、水酸基、 1〜5 個のハロゲンで置換されていてもよいアルコキシ基、 C ァラルキルォキシ基、 C ァ
7-12 1-5 ルコキシーカルボニル基等が挙げられる。該置換基の数は 1〜5個、好ましくは 1〜3 個である。
[0083] 上記「C アルキル基」、「C ァルケ-ル基」および「C アルキ-ル基」は、置換さ
1-6 2-6 2-6
れて 、てもよく、置換基の例としては、（0C ァリール基、 GO水酸基、（ )ハロゲン、 Gv
6-14
)ハロゲンで置換されていてもよい C アルコキシ基、（v)C ァラルキルォキシ基、（vi)
1-6 7-12
C アルコキシ カルボニル基、（vii)ァシルァミノ基、（viii)C アルキル基で置換され
1-5 1-6
ていてもよいアミノ基などが挙げられ、中でも G)〜(vii)が好ましい。該置換基の数は 1
〜5個、好ましくは 1〜3個である。
[0084] 上記「C シクロアルキル基」および「C ァリール基」は、置換されていてもよぐ置
3-8 6-14
換基の例としては、 G)c ァリール基、
6-14 GO水酸基、（m)ハロゲン、 Gv)ハロゲンで置換さ れていてもよい C アルコキシ基、（v)C ァラルキルォキシ基、（vi)C アルコキシ
1-6 7-12 1-5
カルボニル基、（vii)ハロゲンで置換されていてもよい C アルキル基、（viii)C アルキ
1-6 1-6 ル基で置換されていてもよいアミノ基などが挙げられ、中でも G)〜(vii)が好ましい。該 置換基の数は 1〜5個、好ましくは 1〜3個である。
[0085] 式（ΠΙ)にお!/、て Qは、 (i)C ァリール基、 GO水酸基、（m)ハロゲン、 Gv)ハロゲンで
6-14
置換されていてもよい C アルコキシ基、（v)C ァラルキルォキシ基、（vi)C アルコ
1-6 7-12 1-5 キシ—カルボニル基および (vii)ァシルァミノ基力 なる群より選ばれる置換基を有して いてもよい、 C アルキル基、 C ァルケ-ル基又は C アルキ-ル基であるか、ある
1-6 2-6 2-6
いは
(i)C ァリール基、（ii)水酸基、（iii)ハロゲン、（iv)ハロゲンで置換されて!、てもよ!/、C
6-14 1-6 アルコキシ基、（V)C ァラルキルォキシ基、（vi)C アルコキシ カルボ-ル基および
7-12 1-5
(vii)ハロゲンで置換されて 、てもよ 、C アルキル基力 なる群より選ばれる置換基を 有していてもよい、 C シクロアルキル基又は C ァリール基であるのが好ましぐ
3-8 6-14
[0086] (1) (i)c ァリール基、 GO水酸基、（m)ハロゲン、 Gv)i〜5個のハロゲンで置換され
6-14
ていてもよい C アルコキシ基、（v)C ァラルキルォキシ基および (vi)C アルコキシ
1-6 7-12 1-5
カルボ-ル基からなる群より選ばれる 1〜5個の置換基を有していてもよい C アル
1-6 キル基、または（2) (0ハロゲン、（ii)l〜5個のハロゲンで置換されていてもよい C ァ
1-6 ルキル基、（iii)C ァリール基、（iv)水酸基、（v)l〜5個のハロゲンで置換されて!ヽても
6-14
よい C アルコキシ基、（vi)C ァラルキルォキシ基および (vii)C アルコキシ カル
1-6 7-12 1-5
ボニル基力 なる群より選ばれる 1〜5個の置換基を有していてもよい C ァリール基
6-14 であるのがより好ましぐ
[0087] (i)C ァリール基、（ii)水酸基、（iii)ハロゲン、（iv)ハロゲンで置換されて!、てもよ!/、C
6-14 1 アルコキシ基、（V)C ァラルキルォキシ基、（vi)C アルコキシ カルボ-ル基およ
-6 7-12 1-5
び (vii)ァシルァミノ基からなる群より選ばれる置換基を有して 、てもよ 、C アルキル
1-6 基であるか、あるいは
(i)C ァリール基、（ii)水酸基、（iii)ハロゲン、（iv)ハロゲンで置換されて!、てもよ!/、C
6-14 1-6 アルコキシ基、（V)C ァラルキルォキシ基、（vi)C アルコキシ カルボ-ル基および
7-12 1-5
(vii)ハロゲンで置換されて 、てもよ 、C アルキル基力 なる群より選ばれる置換基を
1-6
有していてもよい、 C シクロアルキル基又は C ァリール基であるのが更に好ましく
3-8
[0088] 中でも、 Qが C ァリール基で置換されていてもよい C アルキル基または C ァリ
6-14 1-6 6-14 ール基であるのが好ましぐ Qがフエ-ル基である力、またはメチルもしくは tert ブチ ル基であるのが特に好まし!/、。
[0089] 化合物 (III)は分子中の酸性基と無機塩基または有機塩基等とが薬理学的に許容 され得る塩基塩を形成することができ、また分子中の塩基性基と無機酸または有機 酸等とが薬理学的に許容され得る酸付加塩を形成することができる。
[0090] 本発明の化合物 (ΠΙ)の好適な態様の 1つとして、 Dが結合手であり、かつ Qが置換 基を有して 、てもよ 、アルキル基または置換基を有して 、てもよ 、ァリール基である 化合物が挙げられる。
[0091] 化合物 (III)の無機塩基塩としては、例えば、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリ ゥム等）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム等）、アンモニア等との塩等が、また 化合物 (ΠΙ)の有機塩基塩としては、例えば、ジメチルァミン、トリェチルァミン、ピペラ ジン、ピロリジン、ピぺリジン、 2—フエ-ルェチルァミン、ベンジルァミン、エタノール ァミン、ジエタノールァミン、ピリジン、コリジン等との塩等が挙げられる。
[0092] 化合物 (III)の酸付加塩としては、例えば、無機酸塩 (例えば、塩酸塩、硫酸塩、臭 化水素酸塩、リン酸塩等）、有機酸塩 (例えば、酢酸塩、トリフルォロ酢酸塩、コハク酸 塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、プロピオン酸塩、クェン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、蓚 酸塩、メタンスルホン酸塩、 p—トルエンスルホン酸塩等）等を挙げられる。
[0093] 本発明の化合物（ΠΙ)としては、水和物を包含して 、る。該「水和物」としては、 0. 5 水和物〜 5. 0水和物が挙げられる。このうち、 0. 5水和物、 1. 0水和物、 1. 5水和 物、 2. 0水和物が好ましい。
[0094] 本発明の化合物 (ΠΙ)としては、ラセミ体および光学的に活性な化合物を包含して いる。光学的に活性な化合物としては、一方のェナンチォマーが 90%以上のェナン チォマー過剰（e. e. )のものが好ましぐより好ましくは 99%以上ェナンチォマー過 剰のものが挙げられる。光学活性体としては、一般式
[化 9]
Figure imgf000069_0001
〔式中の記号は前記と同意義を示す〕で表わされる (R)体が好ま U、。
化合物 (III)は、自体公知の方法により製造でき、例えば、特開 2002- 187890号 、 WO 02Z30920等に記載の方法またはこれらに準じた方法により製造される。な お、光学活性な化合物 (III)は、光学分割法 (分別再結晶法、キラルカラム法、ジァス テレオマー法、微生物または酵素を用いる方法など)不斉酸化などの方法で得ること ができる。その他のベンズイミダゾール系化合物誘導体の PPIとして、 WO03/27098 に記載の化合物も本願発明の生理活性物質として適用できる。
[0096] 本発明で用いられる生理活性物質の配合量は、生理活性物質の種類、投与量に もより異なるが、例えば、本発明の顆粒全量に対して約 1重量％〜約 60重量％、好 ましくは約 1重量％〜約 50重量％、さらに好ましくは約 8重量％〜約 40重量％である 。生理活性物質が、ベンズイミダゾール系化合物などの PPI、特にランソプラゾール あるいはその光学活性体の場合、約 8重量％〜約 40重量％である。
[0097] 本発明の製造法により得られる顆粒は、毒性が低い生理活性物質を使用するので、 そのままあるいは自体公知の方法に従って、薬理学的に許容される担体とともに混 合'成形した医薬組成物、例えば、錠剤、カプセル剤、口腔内崩壊錠剤等の製剤とし て、経口的に安全に投与することができる。
い。
1日の投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、投与の時期、間隔、 有効成分の種類などによって異なり、特に限定されないが、例えば、抗潰瘍剤などと して、成人（60kg)に対し、経口的に投与する場合、有効成分として約 0. 5〜1500 mg/日、好ましくは約 5〜150mg/日である。製剤は、 1日 1回または 2〜3回に分 けて投与してもよい。
本発明で用いるベンズイミダゾール系化合物（例、ランソプラゾールまたはその光学 活性体ならびにその薬学的に許容される塩など）、特にランソプラゾール R体は、プロ トンポンプ阻害作用を有し、効果的に胃酸の分泌を抑制するので哺乳動物 (例、ヒト 、サル、ヒッジ、ゥシ、ゥマ、ィヌ、ネコ、ゥサギ、ラット、マウス等）において、消化性潰 瘍 (例、胃潰瘍、手術後ストレスによる胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、非ステロ イド系抗炎症剤に起因する潰瘍等）；胃炎；びらん性 ·非びらん性食道炎；びらん性- 非びらん性逆流性食道炎などの逆流性食道炎;びらん性 ·非びらん性胃食道逆流症 などの症候'性胃食道逆流症 (Symptomatic Gastroesophageal Reflux Disea se (Symptomatic GERD) ) ;NUD (Non Ulcer Dyspepsia)；胃癌（インター口 ィキン— 1の遺伝子多型によるインターロイキン 1 j8の産生促進に伴う胃癌を含む） ；胃 MALTリンパ腫；ゾリンジャ一.エリソン（Zollinger— Ellison)症候群；胃酸過多（ 例、手術後ストレスによる胃酸過多ならびに潰瘍）；消化性潰瘍、急性ストレス潰瘍、 出血性胃炎または侵襲ストレス (手術後に集中管理を必要とする大手術や集中治療 を必要とする脳血管障害、頭部外傷、多臓器不全、広範囲熱傷力 起こるストレス） 等による上部消化管出血等の治療および予防、麻酔前投与、へリコパクター 'ピロリ 除菌あるいは除菌の補助等に有用である。
ここで、上記逆流性食道炎および症候性胃食道逆流症（Symptomatic Gastroe sophageal Reflux Disease (Symptomatic GERD) )を合わせて単に GERDと 称する場合がある。
[0098] 以下、実施例および実験例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明は これらに限定されるものではない。
以下の製剤の実施例で用いられるトウモロコシデンプン (コーンスターチ）、ヒドロキ シプロピルセルロース（HPC-L)、ポリエチレングリコール 6000、酸化チタンとしては 、第十四改正日本薬局方適合品を用いた。
実施例 1
[0099] 組成を表 1に示す。ランソプラゾール R体 7290g、炭酸マグネシウム 1944g、ショ糖
(粉砕品） 4802gおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 1458gをバーチカルグ ラ-ュレーターで混合し、主薬散布剤 (合計 : 15494g)とした。遠心流動造粒機 (フロイ ント社製、 CF-600S)に核としてショ糖'トウモロコシデンプン球形造粒品（フロイント 社製、ノンバレル 101— 750) 4500gを入れ、ヒドロキシプロピルセルロース溶液 (2%水 溶液： W/W)を噴霧 (最終噴霧量： 54g (固形分) )しながら上記の主薬散布剤 14346g を散布し球形顆粒を得た。コーティング操作条件はローター回転数： 160rpm、線速: 3 39m/min、核 lgに対する主薬散布速度： 78mg/min/gで行った。得られた球形顆粒を 40°C、 16時間真空乾燥し、丸篩で篩過し、 710 /ζ πι〜1400 /ζ πιの主薬顆粒 Aを得た。 上記の主薬顆粒 A 15120gに中間層コーティング液 19860g (固形分濃度： 10%)を 流動造粒コーティング機 (パゥレック社製、 FD-S2)を用いてコーティングした。コーテ イング操作条件は給気風量: 7m3/分、給気温度 : 65°C、品温 :40°C (予熱温度、工程 中）。得られた球形顆粒を 40°C、 16時間真空乾燥し、丸篩で篩過し、 710 /ζ πι〜1400 mの中間層顆粒 Aを得た。 上記で得られた中間層顆粒 Aを 70°Cで 5分、 10分または 15分加温処理し、中間層 粒 A-5、 A-10、 A-15を得た。
〔表 1〕
く主薬顆粒の組成表 （ランソプラゾール R体： 67. 5mg相当量） 〉
(核）
ショ糖 ·でんぶん球形造粒品 45 mg
(主薬散布剤）
ランソプラゾール R体 67. 5 mg
炭酸マグネシウム 18 mg
ショ糖 （粉碎品） 44. 46 mg
低置換度ヒ ドロキシプ口ピルセルロース 13. 5 mg
(結合液）
ヒ ドロキシプロピノレセノレロース 0. 54 mg
精製水 26. 46 mg
計 （固形分） 189 mg く中間層コーティング液の組成 >
ヒ口 ドキシプロピルメチルセルロース 11. 82 mg
タノレク 4. 74 mg
酸化チタン 7. 08 mg
精製水 212. 76 mg
計 （固形分） 23. 58 mg く中間層顆粒 Aの組成〉
主薬顆粒 A 189. 0 mg
中間層コーティング液 23. 58 mg
計 212. 64 mg
〔実験例 1〕
実施例 1で得られた中間層粒 A、 A-5、 A-10、 A-15の pH6.8リン酸緩衝液中での溶 出性を調べた。 20分後の溶出薬物量の中間層粒中全薬物量 (含量)に対する割合、 すなわち溶出率 (％)を表 2に示す。
〔表 2〕
Figure imgf000072_0001
未処理の中間層顆粒 Aは 20分後の溶出率が約 70%であったのに対し、加温処理し た中間層顆粒 A-5、 A-10、 A-15はいずれもほぼ 100%の溶出を示した。
実施例 2
[0101] 組成を表 3に示す。実施例 1で得られた中間層顆粒 Aを流動造粒コーティング機（ パゥレック社製、 MP-10)に投入し 70°Cで 5分間加温処理した。その後引き続き pH依 存溶解性放出制御被膜用コーティング液をコーティングした。得られた球形顆粒を 40 。C、 16時間真空乾燥し、丸篩で篩過し、 1000 iu m〜1700 iu mのpH依存溶解性放出 制御顆粒 Aを得た。
〔表 3〕
< p H依存溶解性放出制御被膜用コーティング液の組成 > メタクリル酸共重合体 （タイプ B) 47. 85 mg
メタクリル酸共重合体 （タイプ A) 15. 96 mg
クェン酸トリェチノレ 6. 36 mg
タノレク 31. 89 mg
ェタノール 826. 69 mg
精製水 91. 85 mg
計 （固形分） 102. 06 mg
< p H依存溶解性放出制御顆粒 Aの組成 > 中間層顆粒 A 212. 64 mg
p H依存溶解性放出制御被膜用コーティ 液 102. 06 mg
計 314. 7 mg 実施例 3
[0102] 組成を表 4に示す。ランソプラゾール R体 3645g、炭酸マグネシウム 972g、ショ糖（ 粉砕品） 2401gおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 729gをバーチカルグラ -ュレーターで混合し、主薬散布剤 (合計 : 7747g)とした。遠心流動造粒機 (フロイン トネ土製、 CF-600S)に核としてショ糖'トウモロコシデンプン球形造粒品（フロイント社 製、ノンバレル 101— 750) 2250gを入れ、ヒドロキシプロピルセルロース溶液 (2%水溶 液: W/W)を噴霧 (最終噴霧量 : 27g (固形分)）しながら上記の主薬散布剤 7173gを 散布し球形顆粒を得た。コーティング操作条件はローター回転数： 120rpm、線速: 22 6m/min、核 lgに対する主薬散布速度： 147mg/min/gで行った。得られた球形顆粒を 40°C、 16時間真空乾燥し、丸篩で篩過し、 710 iu m〜1400 iu mの主薬顆粒Bを得た。 上記の方法で得た主薬顆粒 B 15120gに中間層コーティング液 19860g (固形分 濃度： 10%)を流動造粒コーティング機 (パゥレック社製、 FD-S2)を用いてコーティング した。コーティング操作条件は給気風量: 7m3/分、給気温度: 65°C、品温: 40°C (予熱 温度、工程中）。得られた球形顆粒を 40°C、 16時間真空乾燥し、丸篩で篩過し、 710 μ m〜1400 μ mの中間層顆粒 Βを得た。
上記の方法で得た中間層顆粒 B 18070gを流動造粒コーティング機 (パゥレック社 製、 FD-S2)に投入し 70°Cで 5分間加温処理した。その後引き続き腸溶性被膜用コー ティング液 23850g (固形分濃度： 18%)をコーティングした。コーティング操作条件は 給気風量： 1.5m3/分、給気温度: 65°C、注液速度： 15g/分、スプレーエア圧力： 3kg/c m2で行う。得られた球形顆粒を 40°C、 16時間真空乾燥し、丸篩で篩過し、 850 /ζ πι〜1 400 μ mの腸溶性顆粒 Αを得た。
上記の方法で得た中間層顆粒 B 15310gを流動造粒コーティング機 (バウレック社 製、 FD-S2)に投入し 70°Cで 5分間加温処理した。その後引き続き pH依存溶解性放 出制御被膜用コーティング液 77160g (固形分濃度：10%)をコーティングした。得られ た球形顆粒を 40°C、 16時間真空乾燥し、丸篩で篩過し、 1000 /ζ πι〜1700 /ζ π^ρΗ 依存溶解性放出制御顆粒 Βを得た。
得られた腸溶性顆粒 Αおよび pH依存溶解性放出制御顆粒 Βにそれぞれタルクお よび軽質無水ケィ酸を混合する。得られた腸溶性混合粒 A 87mg (ランソプラゾール R体 22.5mg相当量)および pH依存溶解性放出制御混合粒 B 315mg (ランソプラゾ ール R体 67.5mg相当量）の両方を 1号ロング HPMCカプセルに充填する。
上記で得られた HPMCカプセルを 40°C、 2時間真空乾燥し水分値： 22%ERH以下の HPMCカプセル剤を得た。
〔表 4〕
組成表 ぐ主薬顆粒の組成〉
腸溶性混合粒 A p H依存溶解性 放出制御混合粒 B ショ糖-でんぶん球形造粒品 15. 0 mg 45. 0 mg
(主薬散布剤）
ランソプラゾーノレ R体 22. 5 mg 6 / . 5 mg 炭酸マグネシウム 6. 0 mg 18. 0 mg ショ糖 （粉砕品） 14. 82 mg 44. 46 mg 低置換度ヒ ドロキシプ口ピルセル口 . 4. 5 mg 13. 5 mg
(結合液）
ヒ ドロキシプロピノレセノレロース 0. 18 mg 0. 54 mg 精製水 8. 82 mg 26. 46 mg 計 （固形分） 63. 0 mg 189. 0 mg ぐ中間層コーティ 液の組成 >
腸溶性混合粒 A P H依存溶解性 放出制御混合粒 B ヒ口 ドキシプロ ロース 3. 94 mg 11. 82 mg タルク 1. 58 mg 4. 74 mg 酸化チタン 2. 36 mg 7. 08 mg 精製水 70, 92 mg 212, 76 mg 計 （固形分） 7. 86 mg 23. 58 mg く中間層顆粒 Bの組成 >
腸溶性混合粒 A p H依存溶解性 放出制御混合粒 B 主薬顆粒 B 63. 0 mg 189. 0 mg 中間層コーティング液 7. 86 mg 23. 58 mg 計 70. 88 mg 212. 64 mg く腸溶性被膜用コーティング液の組成 >
腸溶性混合粒 A H依存溶解性 放出制御混合粒 B メタクリル酸共重合体 （分散液) 35. 1 mg
(固形成分 10. 53 mg)
ポリエチレングリコール 6000 1. 05 mg
ポリ ソルベート 80 0. 48 mg
酸化チタン 1. 05 mg
タルク 2. 92 mg
精製水 48. 46 mg
計 （固形分） 16. 03 mg <腸溶性顆粒の組成 >
腸溶性混合粒 A p H依存溶解性
放出制御混合粒 B 中間層顆粒 B 70. 88 mg
腸溶性被膜用コーティング液 16. 03 mg
計 86. 91 mg ぐ P H依存溶解性放出制御被膜用： -ティング液の組成〉
腸溶性混合粒 A p H依存溶解性
放出制御混合粒 B メタクリル酸共重合体 47. 85 mg
メタクリル酸共重合体 15. 96 mg
クェン酸トリェチル 6. 3o mg
タルク 31. 89 mg
エタノール 826. 69 mg
精製水 91. 85 mg
計 （固形分） 102. 06 mg
< p H依存溶解性放出制御顆粒の組成 >
腸溶性混合粒 A P H依存溶解性
放出制御混合粒 B 中間層顆粒 B 212. 64 mg
P H依存溶解性放出制御被膜用コーティング液 102. 06 mg 計 314. 7 mg ぐ腸溶性混合粒および P H依存溶解性放出制御混合粒の組成 >
腸溶性混合粒 A H依存溶解性
放出制御混合粒 B 腸溶性顆粒 A 86. 91 mg
H依存溶解性放出制御顆粒 B 314. 7 mg
タノレク 0. 045 mg 0. 195 mg
軽質無水ケィ酸 0. 045 mg 0. 195 mg
計 87. 0 mg 315. 0 mg
<カプセル剤の組成 （ランソプラゾール R体 9 0 m g相当） >
HPMCカプセル剤
腸溶性混合粒 A 87. 0 mg
p H依存溶解性放出制御混合粒 B 315. 0 mg
HPMCカプセル 1号ロングカプセル 実施例 4
組成を表 5に示す。ランソプラゾール R体 3645g、炭酸マグネシウム 972g、ショ糖（ 粉砕品） 2400gおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 729gをバーチカルグラ -ュレーターで混合し、主薬散布剤 (合計 : 7746g)とした。遠心流動造粒機 (フロイン トネ土製、 CF-600S)に核としてショ糖'トウモロコシデンプン球形造粒品（フロイント社 製、ノンバレル 101— 750) 2250gを入れ、ヒドロキシプロピルセルロース溶液 (2%水溶 液: W/W)を噴霧 (最終噴霧量: 21.6g (固形分)）しながら上記の主薬散布剤 7173g を散布し球形顆粒を得た。コーティング操作条件はローター回転数： 120rpm、線速: 2 26m/min、核 lgに対する主薬散布速度： 147mg/min/gで行った。得られた球形顆粒 を 40°C、 16時間真空乾燥し、丸篩で篩過し、 710 iu m〜1400 iu mの主薬顆粒Cを得た
〔表 5〕
ぐ主薬顆粒の組成表 （固形成分） 〉
(核）
ショ糖 ·でんぶん球形造粒品 23. 8%
(主薬散布剤）
ランソプラゾール R体
炭酸マグネシウム
ショ糖 （粉砕品）
低置換度ヒ ドロキシプ口ピルセルロース (結合液）
ヒ ドロキシプロピノレセノレロース
計
Figure imgf000077_0001
実施例 5
実施例 4で製造した主薬顆粒と同一組成の主薬顆粒を異なる製造条件で製造した 。すなわちランソプラゾール R体 1355g、炭酸マグネシウム 361g、ショ糖 (粉砕品） 8 93gおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 271gをバーチカルダラ-ユレータ 一で混合し、主薬散布剤 (合計: 2880g)とした。遠心流動造粒機 (フロイント社製、 CF 360)に核としてショ糖'トウモロコシデンプン球形造粒品（フロイントネ土製、ノンバレル 1 01 - 750) 752.8gを入れ、ヒドロキシプロピルセルロース溶液 (2%水溶液: W/W)を噴 霧 (最終噴霧量： 9g (固形分) )しながら上記の主薬散布剤 2400gを散布し球形顆粒 を得た。コーティング操作条件はローター回転数： 240rpm、線速： 271m/min、核 lgに 対する主薬散布速度： 139mg/min/gで行った。得られた球形顆粒を 40°C、 16時間真 空乾燥し、丸篩で篩過し、 710 iu m〜1400 iu mの主薬顆粒Dを得た。
実施例 6
[0105] 組成を表 6に示す。ランソプラゾール R体 493g、炭酸マグネシウム 361g、ショ糖（ 粉砕品） 1754gおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 272gをバーチカルグラ -ュレーターで混合し、主薬散布剤 (合計 : 2880g)とした。遠心流動造粒機 (フロイン トネ土製、 CF360)に核としてショ糖'トウモロコシデンプン球形造粒品（フロイント社製、 ノンノ レル 101— 750) 755.8gを入れ、ヒドロキシプロピルセルロース溶液 (2%水溶液： W/W)を噴霧 (最終噴霧量： 8.8g (固形分) )しながら上記の主薬散布剤 2400gを散 布し球形顆粒を得た。コーティング操作条件はローター回転数: 240rpm、線速: 271m /min、核 lgに対する主薬散布速度： 139mg/min/gで行った。得られた球形顆粒を 40 。C、 16時間真空乾燥し、丸篩で篩過し、 710 iu m〜1400 iu mの主薬顆粒Eを得た。 〔表 6〕
く主薬顆粒の組成表 （固形成分） >
(核）
ショ糖- でんぶん球形造粒品 23. 9%
(主薬散布剤）
ランソプラゾール R体
炭酸マグネシウム
ショ糖 （粉碎品）
低置換度ヒ ドロキシプ口ピルセルロース
Figure imgf000078_0001
(結合液）
ヒ ドロキシプロピノレセノレロース 0. 3%
計 100% 実施例 7
[0106] 組成を表 7に示す。ランソプラゾール R体 246g、炭酸マグネシウム 361g、ショ糖（ 粉砕品） 2000gおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 272gをバーチカルグラ -ュレーターで混合し、主薬散布剤 (合計 : 2880g)とした。遠心流動造粒機 (フロイン トネ土製、 CF360)に核としてショ糖'トウモロコシデンプン球形造粒品（フロイント社製、 ノンノ レル 101— 750) 755.8gを入れ、ヒドロキシプロピルセルロース溶液 (2%水溶液： W/W)を噴霧 (最終噴霧量： 8.8g (固形分) )しながら上記の主薬散布剤 2400gを散 布し球形顆粒を得た。コーティング操作条件はローター回転数: 240rpm、線速: 271m /min、核 lgに対する主薬散布速度： 139mg/min/gで行った。得られた球形顆粒を 40 。C、 16時間真空乾燥し、丸篩で篩過し、 710 iu m〜1400 iu mの主薬顆粒Fを得た。 〔表 7〕
ぐ主薬顆粒の組成表 （固形成分） 〉
(核）
ショ糖 *でんぶん球形造粒品 23. 9%
(主薬散布剤）
ランソプラゾール R体
炭酸マグネシウム
ショ糖 （粉碎品）
低置換度ヒ ドロキシプ口ピルセルロース
Figure imgf000079_0001
(結合液）
ヒ ドロキシプ口ピノレセノレロース 0. 3%
計 100%
〔比較例 1〕
[0107] 実施例 4で製造した主薬顆粒と同一組成の主薬顆粒を異なる製造条件で製造した 。すなわちランソプラゾール R体 7290g、炭酸マグネシウム 1944g、ショ糖 (粉砕品） 4800gおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 1458gをバーチカルダラ-ユレ 一ターで混合し、主薬散布剤 (合計: 15492g)とした。遠心流動造粒機 (フロイント社 製、 CF— 600S)に核としてショ糖'トウモロコシデンプン球形造粒品（フロイントネ土製、 ノンバレル 101— 750) 4500gを入れ、ヒドロキシプロピルセルロース溶液 (2%水溶液： W/W)を噴霧 (最終噴霧量: 43.2g (固形分) )しながら上記の主薬散布剤 14350gを 散布し球形顆粒を得た。コーティング操作条件はローター回転数： 160rpm、線速: 33 9m/min、核 lgに対する主薬散布速度： 78mg/min/gで行った。得られた球形顆粒を 4 0°C、 16時間真空乾燥し、丸篩で篩過し、 710 iu m〜1400 iu mの主薬顆粒Gを得た。 実施例 8
[0108] 実施例 4、 5、 6, 7で得られた主薬顆粒 C、 D、 E、 Fと比較例 1で得られた主薬顆粒 Gの pH6.8リン酸緩衝液中での溶出プロファイルを測定した。その結果、主薬顆粒 C、 D、 E、 Fは 20分で溶出率は約 100%と全て溶出したのに対し、主薬顆粒 Gでは 20分で 約 60%と明らかに溶出が遅延した。
実施例 9
[0109] 組成を表 8に示す。ランソプラゾール R体 450g、炭酸マグネシウム 330g、ショ糖（ 粉砕品） 1601gおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 248.4gをバーチカルグ ラ-ュレーターで混合し、主薬散布剤 (合計 : 2629g)とした。遠心転動造粒機 (フロイ ント社製、 CF- 360)に核としてショ糖'トウモロコシデンプン球形造粒品（フロイント社 製、ノンバレル 101— 750) 724.5gを入れ、ヒドロキシプロピルセルロース溶液 (2%水溶 液： W/W)を噴霧 (最終噴霧量： 8.4g (固形分) )しながら上記の主薬散布剤 2416gを 散布し球形顆粒を得た。コーティング操作条件はローター回転数: 240rpm、線速: 27 lm/min、核 lgに対する主薬散布速度： 138mg/minで行った。得られた球形顆粒を 40 。C、 16時間真空乾燥し、丸篩で篩過し、 710 iu m〜1400 iu mの主薬顆粒Hを得た。
[0110] 上記の方法で得た主薬顆粒 H 4680gに中間層コーティング液 6141g (固形分濃 度： 10%)を流動造粒コーティング機 (パゥレック社製、 MP- 10)を用いてコーティングし た。コーティング操作条件は給気風量: 2.4m3/分、給気温度： 70°C、品温: 42°C (予熱 温度、工程中）。得られた球形顆粒を 40°C、 16時間真空乾燥し、丸篩で篩過し、 710 μ m〜1400 μ mの中間層顆粒 Cを得た。
[Oi l 1] 上記の方法で得た中間層顆粒 C 4388gを流動造粒コーティング機 (パゥレック社製 、 MP-10)に投入し 70°Cで 5分間加温処理した。その後引き続き腸溶性被膜用コーテ イング液 5875g (固形分濃度：18%)をコーティングした。コーティング操作条件は給 気風量: 2.4m3/分、給気温度: 66°C、注液速度: 24g/分、スプレーエア圧力： 3kg/cm2 で行う。得られた球形顆粒を 40°C、 16時間真空乾燥し、丸篩で篩過し、 850 /ζ πι〜140 0 μ mの腸溶性顆粒 Βを得た。
得られた腸溶性顆粒 Βにタルクおよび軽質無水ケィ酸を混合し、腸溶性混合粒 Βを 得た。
腸溶性混合粒 B 80mg (ランソプラゾール R体 7.5mg相当量)および実施例 3で得た pH依存溶解性放出制御混合粒 B 105mg (ランソプラゾール R体 22.5mg相当量)の 両方を 3号 HPMCカプセルに充填する。
上記で得られた HPMCカプセルを 40°C、 2時間真空乾燥し水分値 22%RH以下の HP MCカプセル剤を得た。
〔表 8〕
組成表
く主薬顆粒の組成〉
腸溶性混合粒 B ショ糖 ·でんぶん球形造粒品
(主薬散布剤）
ランソプラゾール R体
炭酸マグネシウム
ショ糖 （粉砕品）
低置換度ヒ ドロキシプ口ピルセル口
(結合液）
ヒ ドロキシプロピノレセノレロース
精製水
計 （固形分） く中間層コーティング液の組成〉
腸溶性混合粒 B ヒ口 ドキシプロピノレメチノレセノレロース 3. 6 mg タルク 1. 44 mg 酸化チタン 2. 18 mg 精製水 64. 98 mg 計 （固形分） 7. 22 mg
<中間層顆粒の組成 >
腸溶性混合粒 B 主薬顆粒 57. 78 mg 中間層コーティング液 7. 22 mg 計 65 mg く腸溶性被膜用コーティング液の組成〉
腸溶性混合粒 B メタタリル酸共重合体 （分散液) 32. 2 mg
(固形成分 9. 66 mg) ポリエチレングリコール 6000 0. 96 mg ポリソルベート 80 0. 44 mg 酸化チタン 0. 96 mg タルク 2. 9 mg 精製水 45. 43 mg 計 （固形分） 14. 92 mg <腸溶性顆粒の組成〉
腸溶性混合粒 B
中間層顆粒 C 65 mg
腸溶性被膜用コーティング液 14. 92 mg
計 79. 92 mg
<腸溶性混合粒および p H依存溶解性放出制御混合粒の組成 >
腸溶性混合粒 B
腸溶性顆粒 B 79. 92 mg
p H依存溶解性放出制御顆粒
タルク 0. 04 mg
軽質無水ケィ酸 0. 04 mg
計 80. 0 mg
<カプセル剤の組成 （ランソプラゾール R体 3 0 m g相当） >
HPMC力プセル剤
腸溶性混合粒 B 80. 0 mg
p H依存溶解性放出制御混合粒 B 105. 0 mg
HPMCカプセル 3号カプセル 実施例 10
[0113] 腸溶性混合粒 B 120mg (ランソプラゾール R体 11.25mg相当量）および実施例 3で 得た pH依存溶解性放出制御混合粒 B 157.5mg (ランソプラゾール R体 33.75mg相 当量）の両方を 2号 HPMCカプセルに充填する。
上記で得られた HPMCカプセルを 40°C、 2時間真空乾燥し水分値 22%RH以下の HP
MCカプセル剤を得た。
<カプセル剤の組成 （ランソプラゾール R体 4 5 ni g相当） >
HPMCカプセル剤
腸溶性混合粒 B 120. 0 mg
p H依存溶解性放出制御混合粒 B 157. 5 mg
HPMCカプセル 2号カプセル 実施例 11
[0114] 腸溶性混合粒 B 160mg (ランソプラゾール R体 15mg相当量)および実施例 3で得た pH依存溶解性放出制御混合粒 B 210mg (ランソプラゾール R体 45mg相当量)の両 方を 1号 HPMCカプセルに充填する。 上記で得られた HPMCカプセルを 40°C、 2時間真空乾燥し水分値 22%RH以下の HP
MCカプセル剤を得た。
<カプセル剤の組成 （ランソプラゾール R体 6 0 m g相当） 〉
HPMC力プセル剤
腸溶性混合粒 B 160. 0 mg
p H依存溶解性放出制御混合粒 B 210. 0 mg
HPMC力プセル 1号力プセル 実施例 12
組成を表 9に示す。ランソプラゾール R体 225g、炭酸マグネシウム 330g、ショ糖（ 粉砕品） 1826gおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 248.4gをバーチカルグ ラ-ュレーターで混合し、主薬散布剤 (合計 : 2629g)とした。遠心転動造粒機 (フロイ ント社製、 CF- 360)に核としてショ糖'トウモロコシデンプン球形造粒品（フロイント社 製、ノンバレル 101— 750) 724.5gを入れ、ヒドロキシプロピルセルロース溶液 (2%水溶 液： W/W)を噴霧 (最終噴霧量： 8.4g (固形分) )しながら上記の主薬散布剤 2416gを 散布し球形顆粒を得た。コーティング操作条件はローター回転数: 240rpm、線速: 27 lm/min、核 lgに対する主薬散布速度： 138mg/minで行った。得られた球形顆粒を 40 。C、 16時間真空乾燥し、丸篩で篩過し、 710 iu m〜1400 iu mの主薬顆粒Iを得た。 上記の方法で得た主薬顆粒 D 2311gに中間層コーティング液 3032g (固形分濃 度： 10%)を流動造粒コーティング機 (パゥレック社製、 MP- 10)を用いてコーティングし た。コーティング操作条件は給気風量： 1.5m3/分、給気温度： 70°C、品温: 42°C (予熱 温度、工程中）。得られた球形顆粒を 40°C、 16時間真空乾燥し、丸篩で篩過し、 710 μ m〜1400 μ mの中間層顆粒 Dを得た。
上記の方法で得た中間層顆粒 D 2145gを流動造粒コーティング機 (バウレック社製 、 MP-10)に投入し 70°Cで 5分間加温処理した。その後引き続き腸溶性被膜用コーテ イング液 2872g (固形分濃度：18%)をコーティングした。コーティング操作条件は給 気風量： 1.5m3/分、給気温度： 70°C、注液速度： 16.5g/分、スプレーエア圧力： 3kg/c m2で行う。得られた球形顆粒を 40°C、 16時間真空乾燥し、丸篩で篩過し、 850 /ζ πι〜1 400 μ mの腸溶性顆粒 Cを得た。
得られた腸溶性顆粒 Cにタルクおよび軽質無水ケィ酸を混合し、腸溶性混合粒 Cを 得た。
腸溶性混合粒 C 80mg (ランソプラゾール R体 7.5mg相当量)および実施例 3で得た pH依存溶解性放出制御混合粒 B 52.5mg (ランソプラゾール R体 22.5mg相当量)の 両方を 4号 HPMCカプセルに充填する。
上記で得られた HPMCカプセルを 40°C、 2時間真空乾燥し水分値 22%RH以下の HP MCカプセル剤を得た。
〔表 9〕
組成表
<主薬顆粒の組成 >
腸溶性混合粒 C
ショ糖 'でんぶん球形造粒品 13. 8 rag
(主薬散布剤）
ランソプラゾール R体 3. 75
炭酸マグネシウム 5. 5
ショ糖 （粉碎品） 30. 43
低置換度ヒ ドロキシプロピルセルロース 4. 14
(結合液）
ヒ ドロキシプ口ピノレセノレロース
精製水
計 （固形分）
Figure imgf000084_0001
<中間層コーティング液の組成 >
腸溶性混合粒 C
ヒロ ドキシプロピノレメチノレセノレロース 3. 6 mg
タルク 1. 44 mg
酸化チタン 2. 18 mg
精製水 64. 98 mg
計 （固形分） 7. 22 mg
<中間層顆粒の組成〉
腸溶性混合粒 C
主薬顆粒 I 57. 78 mg
中間層コーティング液 7. 22 mg
計 65 mg く腸溶性被膜用コーティング液の組成〉
腸溶性混合粒 C
メタタリル酸共重合体 （分散液) 32. 2 mg
(固形成分 9. 66 mg)
ポリエチレンダリ 0. 96 mg
ポリ ソルベート 80 0. 44 mg
酸化チタン 0. 96 mg
タルク 2. 9 mg
精製水 45. 43 mg
計 （固形分） 14. 92 mg
<腸溶性顆粒の組成 >
腸溶性混合粒 C
中間層顆粒 D 65 mg
腸溶性被膜用 -ァィ 液 14. 92 mg
計 79. 92 mg ぐ腸溶性混合粒および p H依存溶解性放出制御混合粒の組成 >
腸溶性混合粒 C
腸溶性顆粒 C 79. 92 mg
p H依存溶解性放出制御顆粒
タノレク 0. 04 mg
軽質無水ケィ酸 0. 04 mg
計 80. 0 mg
<カプセル剤の組成 （ランソプラゾール R体 1 5 ni g相当） >
HPMCカプセル剤
腸溶性混合粒 C 80. 0 mg
p H依存溶解性放出制御混合粒 B 52. 5 mg
HPMCカプセル 4号カプセル 実施例 13
実施例 3で得た腸溶性混合粒 A 58mg (ランソプラゾール R体 15mg相当量)および p H依存溶解性放出制御混合粒 B 210mg (ランソプラゾール R体 45mg相当量)の両 方を 2号 HPMCカプセルに充填する。
上記で得られた HPMCカプセルを 40°C、 2時間真空乾燥し水分値 22%RH以下の HP MCカプセル剤を得た。 <カプセル剤の組成 （ランソプラゾール R体 6 0 m g相当） >
HPMCカプセル剤
腸溶性混合粒 A 58. 0 mg
p H依存溶解性放出制御混合粒 B 210. 0 mg
HPMCカプセル 2号カプセル 産業上の利用可能性
本発明における顆粒の製造方法、生理活性物質の溶出変動の改善方法は、生理 活性物質を含有する顆粒の製造工程にお!ヽて、顆粒の温度を一定温度に加温し、 当該温度に一定時間保持するだけで生理活性物質の溶出プロファイルのばらつきを 低減でき、薬物の安定した有効血中濃度を維持するような製剤設計が容易となる。

Claims

請求の範囲
[1] 生理活性物質を含有する顆粒の製造工程において、顆粒の温度を約 50°C以上に 加温し、当該温度に約 1分以上保持することを特徴とする顆粒の製造方法。
[2] 被覆顆粒の製造方法である請求項 1記載の方法。
[3] 約 60°C以上に加温することを特徴とする請求項 1記載の製造方法。
[4] 約 65°C以上に加温することを特徴とする請求項 1記載の製造方法。
[5] 保持時間が約 3分以上である請求項 1記載の製造方法。
[6] 核に結合液を噴霧しながら、生理活性物質を含有する主薬散布剤を散布する際の 散布速度が核 lgに対し約 90mg/min以上の速度であり、遠心流動型コーティング造 粒装置単位面積当たりの仕込み総重量が約 1.5 g/cm2以上であることを特徴とする主 薬顆粒の遠心流動造粒方法。
[7] 主薬散布剤の散布速度が約 90〜約 250mg/minである請求項 6記載の方法。
[8] 核 lgに対する主薬散布速度 Z線速の値が 0.27〜2である請求項 6記載の方法。
[9] 遠心流動型コーティング造粒装置単位面積当たりの仕込み総重量が約 1.5〜約 6g
/cm2である請求項 6記載の方法。
[10] 請求項 1記載の製造方法または請求項 6記載の造粒方法により得られる顆粒。
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