WO2006089707A1

WO2006089707A1 - Phosphate salts of 6-dimethylaminomethyl-l-(3-methoxyphenyl) -1,3-dihydroxycyclohexane compounds

Info

Publication number: WO2006089707A1
Application number: PCT/EP2006/001547
Authority: WO
Inventors: Michael Gruss; Andreas Fischer; Wolfgang Hell
Original assignee: Grünenthal GmbH
Priority date: 2005-02-25
Filing date: 2006-02-21
Publication date: 2006-08-31
Also published as: KR20070107162A; MX2007010361A; PE20061100A1; IL185468A0; NZ556338A; ZA200708153B; CN101137615A; AR053145A1; BRPI0606146A2; TW200640840A; CA2598845A1; EP1851191A1; NO20074673L; AU2006218132B2; AU2006218132A1; DE102005009217A1; RU2007135271A; JP2008531510A

Abstract

The invention relates to 6-dimethylaminomethyl-l-(3- methoxyphenyl) -1,3-dihydroxycyclohexane compounds in the form of phosphate salts, to processes for preparing them and to the use of these compounds in pharmaceuticals.

Description

Phosphatsalze der Phosphate salts of

6-Dimethylaminomethyl-l- (3-methoxyphenyl) -1,3-dihydroxy- cyclohexanverbindungen6-Dimethylaminomethyl-1- (3-methoxyphenyl) -1,3-dihydroxycyclohexane compounds

Die Erfindung betrifft 6-Dimethylaminomethyl-l- (3- methoxyphenyl) -1, 3-dihydroxy-cyclohexanverbindungen (I) in Form von Phosphat-Salzen, Verfahren zu deren Herstellung sowie die Verwendung dieser Verbindungen in Arzneimitteln.The invention relates to 6-dimethylaminomethyl-l- (3-methoxyphenyl) -1, 3-dihydroxy-cyclohexane compounds (I) in the form of phosphate salts, processes for their preparation and the use of these compounds in medicaments.

Die Behandlung chronischer und nicht chronischer Schmerzzu- stände hat in der Medizin eine große Bedeutung. Zur Zeit besteht ein weltweiter Bedarf an zusätzlicher, nicht ausschließlich opioider, aber gut wirksamer Schmerztherapie. Der dringende Handlungsbedarf für eine patientengerechte und zielorientierte Behandlung chronischer und nicht chronischer Schmerz- zustände, wobei hierunter die erfolgreiche und zufriedenstellende Schmerzbehandlung für die Patienten zu verstehen ist, dokumentiert sich in der großen Anzahl von wissenschaftlichen Arbeiten, die auf dem Gebiet der angewandten Analgetik bzw. der Grundlagenforschung zur Nociception in letzter Zeit erschienen sind. Opioide werden seit vielen Jahren zur Schmerzbehandlung eingesetzt, obwohl sie eine Reihe von Nebenwirkungen, beispielsweise Abhängigkeit, Atemdepression, gastrointestinale Hemmwirkung und Obstipation, hervorrufen. Sie können daher nur unter besonderen Vorsichtsmaßnahmen, beispielsweise speziellen Verordnungsvorschriften über einen längeren Zeitraum oder in höheren Dosierungen gegeben werden (Goodman, Gilman "The Pharma- cological Basis of Therapeutics" Pergamon Press, New York, 1990) .The treatment of chronic and non-chronic pain conditions is of great importance in medicine. There is currently a worldwide need for additional, not exclusively opioid, but effective pain therapy. The urgent need for a patient-oriented and goal-oriented treatment of chronic and non-chronic pain states, which is to be understood as the successful and satisfactory treatment of pain for patients, is documented in the large number of scientific papers that have been used in the field of applied analgesics or of basic research on nociception have recently appeared. Opioids have been used for many years for the treatment of pain, although they cause a number of side effects, such as addiction, respiratory depression, gastrointestinal inhibitory effects and constipation. Therefore, they can only be given with special precautions, such as special prescriptions over a longer period of time or at higher doses (Goodman, Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, Pergamon Press, New York, 1990).

Tramadolhydrochlorid - (IRS, 2RS) -2 [ (Dirnethylamino)methyl] -1- (3-methoxyphenyl) -cyclohexanol, Hydrochlorid - nimmt unter den zentral wirksamen Analgetika eine Sonderstellung ein, da dieser Wirkstoff eine starke Schmerzhemmung ohne die für Opioide bekannten Nebenwirkungen hervorruft (J. Pharmacol . Exp. Ther. 267, 331 (1993)). Tramadol ist ein Racemat und besteht aus gleichen Mengen an (+) - und (-) -Enantiomer . In vivo bildet der Wirkstoff den Metaboliten O-Desmethyl-tramadol, der ebenfalls als Enantiomerengemisch vorliegt. Untersuchungen haben ergeben, daß sowohl die Enantiomeren von Tramadol als auch die E- nantiomeren der Tramadolmetabolite an der analgetischen Wirkung beteiligt sind (J. Pharmacol. Exp. Ther. 260, 275 (1992) ) .Tramadol hydrochloride - (IRS, 2RS) -2 [(dimethylamino) methyl] -1- (3-methoxyphenyl) cyclohexanol, hydrochloride - occupies a special position among the centrally active analgesics, since this drug is a strong pain inhibitor without the side effects known for opioids (Pharmacol J. Exp. Ther., 267, 331 (1993)). Tramadol is a racemate and consists of equal amounts of (+) and (-) enantiomers. In vivo, the drug forms the metabolite O-desmethyl-tramadol, which is also present as a mixture of enantiomers. Investigations have shown that both the enantiomers of tramadol and the enantiomers of the tramadol metabolites are involved in the analgesic action (J. Pharmacol. Exp. Ther. 260, 275 (1992)).

In EP-B 0753506 wurden analgetisch wirksame Substanzen, die sich zur Behandlung starker Schmerzen eignen, ohne die für O- pioide typischen Nebenwirkungen hervorzurufen, gefunden. Gegenstand von EP-B 0753506 sind 6-Dimethylaminomethyl-l- phenyl-cyclohexanverbindungen der Formel XEP-B 0753506 has found analgesic substances which are suitable for the treatment of severe pain without producing the side effects typical of opioids. The subject of EP-B 0753506 are 6-dimethylaminomethyl-1-phenylcyclohexane compounds of the formula X.

(X)(X)

in derin the

R¹ H, OH, Cl oder F ist,R ^{1 is} H, OH, Cl or F,

R² und R³ gleich oder verschieden sind und H, Ci-₄-Alkyl, Ben- zyl, CF₃, OH, OCH₂-C₆H₅, O-Ci-₄-Alkyl, Cl oder F bedeuten mit der Maßgabe, daß wenigstens einer der Reste R² oder R³ H bedeutet,R ² and R ³ are identical or different and are H, Ci- ₄ alkyl, benzyl zyl, CF _3, OH, OCH ₂ -C ₆ H _5, O-Ci ₄ alkyl, Cl or F, with the proviso in that at least one of the radicals R ² or R ³ denotes H,

R⁴ H, CH₃, PO(OCi-4-Alkyl)₂, CO (OCi_₅-Alkyl) , CO-NH-C₆H₄-C1-3- Alkyl, CO-C₆H₄-R⁵, CO-Ci-₅-Alkyl, C0-CHR⁶-NHR⁷ oder eine unsub- stituierte oder substituierte Pyridyl-, Thienyl-, Thiazoyl- oder Phenylgruppe bedeutet,R ⁴ is H, CH _3, PO (OCi-4-alkyl) _2, CO (OCi_ ₅ alkyl), CO-NH-C ₆ H ₄ -C1-3- alkyl, CO-C ₆ H ₄ -R ^5, C 1 -C ₅ -alkyl, C 1 -C ⁶ -NHR ⁷ or an unsubstituted or substituted pyridyl, thienyl, thiazoyl or phenyl group,

R⁵ OC(O)Cχ-₃-Alkyl in ortho-Stellung oder CH₂-N (R⁸) ₂ in meta- o- der para-Stellung, wobei R⁸ Ci_₄-Alkyl oder beide Reste R⁸ zusammen mit N den 4-Morpholino-Rest darstellen, bedeutet, und R⁶ und R⁷ gleich oder verschieden sind und H oder Ci_₆-Alkyl bedeuten,R ^{5 is} OC (O) Cχ- ₃ -alkyl in the ortho position or CH ₂ -N (R ⁸ ) ₂ in the meta-o-para position, where R ^{8 is} Ci_ ₄ -alkyl or both radicals R ⁸ together with N represent the 4-morpholino radical, and R ⁶ and R ⁷ are identical or different and are H or CI_ ₆ alkyl,

mit der Maßgabe, daß wenn beide Reste R² und R³ H bedeuten, R⁴ nicht CH₃ ist, wenn R¹ H, OH oder Cl bedeutet oder R⁴ nicht H ist, wenn R¹ OH bedeutet,with the proviso that when both R ² and R ^{3 are} H, R ^{4 is} not CH ₃ , when R ^{1 is} H, OH or Cl or R ^{4 is} not H when R ^{1 is} OH, then

in Form ihrer Basen oder Salze von physiologisch verträglichen Säuren.in the form of their bases or salts of physiologically acceptable acids.

Weiterer Erfindungsgegenstand des Patents EP-B 0753506 ist ein Verfahren zur Herstellung von 6-Dimethylaminomethyl-l-phenyl- cyclohexanverbindungen der Formel X, in der R¹ OH bedeutet und R² und R³ gleich oder verschieden sind und H, Ci_₄-Alkyl, Ben- zyl, CF₃, Cl oder F bedeuten mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste R² oder R³ H ist und R⁴ H, CH₃ oder eine un- substituierte oder substituierte Pyridyl-, Thienyl-, Thiazoyl- oder Phenylgruppe bedeutet, mit der Maßgabe, daß R⁴ weder CH₃ noch H ist, wenn beide Reste R² und R³ H bedeuten, wobei dasAnother subject of the invention EP-B 0753506 is a process for the preparation of 6-dimethylaminomethyl-l-phenyl-cyclohexane compounds of the formula X in which R ^{1 is} OH and R ² and R ^{3 are the} same or different and H, Ci_ ₄ alkyl , Benzyl, CF ₃ , Cl or F, with the proviso that at least one of R ² or R ^{3 is} H and R ^{4 is} H, CH ₃ or an unsubstituted or substituted pyridyl, thienyl, thiazoyl or phenyl group, with the proviso that R ^{4 is} neither CH ₃ nor H when both R ² and R ^{3 are} H, the

Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, daß ein ß-Dimethyl- aminoketon der Formel IIProcess characterized in that a β-dimethylaminoketone of the formula II

mit einer metallorganischen Verbindung der Formel III

with an organometallic compound of the formula III

in der Z MgCl, MgBr, MgI oder Li bedeutet, zu einer Verbindung der Formel X umgesetzt wird.in which Z is MgCl, MgBr, MgI or Li, is converted to a compound of formula X.

Weiterer Erfindungsgegenstand des Patents EP-B 0753506 ist ein Verfahren zur Herstellung von 6-Dimethylaminomethyl-l-phenyl- cyclohexanverbindungen der Formel X, in der RΛ OH ist, einer der Reste R² oder R³ H und der andere OH, O-C_]__4-Alkyl oderAnother subject of the invention EP-B 0753506 is a process for the preparation of 6-dimethylaminomethyl-l-phenyl-cyclohexane compounds of the formula X, in which RΛ is OH, one of the radicals R ² or R ³ H and the other OH, OC _] __4 Alkyl or

OCH2C5H5 bedeuten und R⁴ H, CH3 oder eine unsubstituierte oder substituierte Pyridyl-, Thienyl-, Thiazoyl- oder Phenylgruppe bedeutet, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein ß- Dimethylaminoketon mit spirocyclischer Acetalstruktur der Formel VOCH 2 C 5 H 5 and R ^{4 is} H, CH 3 or an unsubstituted or substituted pyridyl, thienyl, thiazoyl or phenyl group, which is characterized in that a ß-dimethylaminoketone having spiro-cyclic acetal structure of the formula V

mit einer metallorganischen Verbindung der Formel IIIwith an organometallic compound of the formula III

in der Z MgCl, MgBr, MgI oder Li bedeutet, zu einer Verbindung der Formel VI

in which Z denotes MgCl, MgBr, MgI or Li, to give a compound of the formula VI

umsetzt, die erhaltene Verbindung der Formel VI durch proto- nen-katalysierte Deacetalisierung in das entsprechende Ke- tonderivat der Formel VIIIreacting the resulting compound of the formula VI by proton-catalyzed deacetalization into the corresponding ketone derivative of the formula VIII

überführt und das erhaltene Ketonderivat anschließend mit einem komplexen Alkalimetallhydrid zu einer Verbindung der For¬transferred and the resulting ketone derivative then with a complex alkali metal hydride to a compound of For¬

mel I, in der einer der Reste R² oder R³ OH bedeutet, reduziert und gewünschtenfalls die durch Reduktion erhaltene Verbindung der Formel I nach Überführung in ein Alkalisalz mit einem Ci_4-Alkyl- oder Benzylhalogenid in eine Verbindung dermel I, in which one of the radicals R ² or R ³ OH, reduced and, if desired, the compound obtained by reduction of the formula I after conversion into an alkali metal salt with a Ci_4-alkyl or benzyl halide in a compound of

Formel I, in der einer der Reste R² oder R³ O-Ci_4-Alkyl oderFormula I, in which one of the radicals R ² or R ³ O-Ci_4-alkyl or

OCH2C5H5 bedeutet, überführt. Die Verbindungen der EP-B 0753506 haben eine ausgeprägte analgetische Wirkung und sind toxikologisch unbedenklich. Sie eignen sich daher als pharmazeutische Wirkstoffe. Dementsprechend ist Erfindungsgegenstand auch die Verwendung einer 6-Dimethylaminomethyl-l-phenyl-l-cyclohexanverbindung der Formel X als Wirkstoff in Arzneimitteln, vorzugsweise als Wirkstoff in Schmerzmitteln.OCH2C5H5 means convicted. The compounds of EP-B 0753506 have a pronounced analgesic effect and are toxicologically harmless. They are therefore suitable as pharmaceutical active ingredients. Accordingly, subject of the invention is also the use of a 6-dimethylaminomethyl-l-phenyl-l-cyclohexane compound of the formula X as an active ingredient in medicaments, preferably as an active ingredient in analgesics.

In EP-B 0753506 wurden die Verbindungen mit physiologisch verträglichen Säuren in ihre Salze überführt, wobei in der Beschreibung aufgeführt sind:In EP-B 0753506, the compounds were converted into their salts with physiologically tolerated acids, the following being stated in the description:

Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfon- säure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Glutaminsäure und/oder Asparaginsäure .Hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, methanesulfonic, formic, acetic, oxalic, succinic, tartaric, mandelic, fumaric, lactic, citric, glutamic and / or aspartic acid.

Alle Verbindungen in den Ausführungsbeispielen in EP-B 0753506 z.B.- Beispiel 18 und 19 sind in Form des HCl-Adukts offenbart, also in Form des Salzadukts aus der Umsetzung der in EP-B 0753506 beanspruchten Verbindungen mit Salzsäure.All of the compounds in the exemplary embodiments in EP-B 0753506, for example - Examples 18 and 19 are disclosed in the form of the HCl adduct, ie in the form of the salt adjuvant from the reaction of the compounds claimed in EP-B 0753506 with hydrochloric acid.

Im Fall der gut wirksamen Verbindungen 6-Dimethylaminomethyl- 1- (3-methoxyphenyl) -1, 3-dihydroxy-cyclohexan (Beispiel 18 und 19 aus EP 0753506 Bl) entstehen bei der Umsetzung zu dem HCL- Addukt nach der Synthesevorschrift jedoch eine Vielzahl von Polymorphen und Solvaten (Pseudopolymorphen) , die sich ineinander umwandeln können (siehe Parallelanmeldung internes Aktenzeichen GRA 3110; Aktenzeichen EP 05004183.9 eingereicht beim Europäischen Patentamt München am 25.02.2005). Dies kann einen schwerwiegenden Nachteil darstellen, insbesondere bei der Verwendung als Arzneimittel . Denn aufgrund dieses Polymorphismus und Pseudopolymorphismus lassen sich nach dem in EP-B 0753506 offenbarten Herstellverfahren nur schwierig bestimmte polymorphe und solvatisierte (pseudopolymorphe) Formen des HCl-Adukts reproduzierbar herstellen. Ein weitere Eigenschaft der HCl-Salze der Verbindungen der Beispiele 18 und 19 aus EP0753506 (6-Dimethylaminomethyl-l- (3-methoxyphenyl) -I₇3- dihydroxy-cyclohexan) ist die starke Tendenz zur Wasseraufnahme und -abgäbe dieser Salze und ihrer Solvate, was zu Problemen bei Herstellung und Lagerung führen kann.In the case of the highly effective compounds 6-dimethylaminomethyl-1- (3-methoxyphenyl) -1,3-dihydroxycyclohexane (Examples 18 and 19 from EP 0753506 B1), however, a large number is formed in the reaction to give the HCL adduct according to the method of synthesis from Polymorphs and solvates (pseudopolymorphs) that can interconvert (see parallel application of internal reference GRA 3110, file reference EP 05004183.9 filed at the European Patent Office Munich on 25.02.2005). This can be a serious disadvantage, especially when used as a drug. Because of this polymorphism and pseudopolymorphism, it is difficult to reproducibly produce certain polymorphic and solvated (pseudopolymorphic) forms of the HCl adduct by the production process disclosed in EP-B 0753506. A further characteristic of the HCl salts of the compounds of Examples 18 and 19 of EP0753506 (6-dimethylaminomethyl-l- (3-methoxyphenyl) -I ₇ 3- dihydroxy-cyclohexane) the strong tendency to absorb water and -abgäbe these salts and their Solvates, which can lead to problems during production and storage.

Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es nun eine Form der gut wirksamen Verbindung 6-Dimethylaminomethyl-l- (3- methoxyphenyl) -1, 3-dihydroxy-cyclohexan zu finden, die physiologisch verträglich ist und die oben genannten Nachteile nicht aufweist, nämlich die in einer dominierenden, polymorphen Form kristallisiert und optimalerweise eine geringe Hygroskopie und geringe Tendenz zur Wasserabgabe bei moderaten Umgebungsverhältnissen zeigt und sich daher auch leicht reproduzierbar herstellen und ohne große Veränderungen lagern lässt.An object of the present invention was now to find a form of the highly effective compound 6-dimethylaminomethyl-l- (3-methoxyphenyl) -1, 3-dihydroxy-cyclohexane, which is physiologically compatible and does not have the disadvantages mentioned above, namely crystallizes in a dominant, polymorphic form and optimally exhibits low hygroscopicity and low tendency to release water under moderate environmental conditions, and therefore can be easily reproduced and stored without major changes.

Überraschenderweise gelöst wurde diese Aufgabe durch zur Verfügungstellung des in EP-B 0753506 nicht offenbarten Phospat- salzes, d.h. das Umsetzungsprodukt der Verbindungen 6- Dirnethylaminomethyl-1- (3-methoxyphenyl) -1, 3-dihydroxy-cyclo- hexan I mit Phosphorsäuren in das entsprechende Phosphat- Adukt .Surprisingly, this problem was solved by providing the phosphate material not disclosed in EP-B 0753506. salts, ie the reaction product of the compounds 6-dimethylaminomethyl-1- (3-methoxyphenyl) -1,3-dihydroxycyclohexane I with phosphoric acids in the corresponding phosphate adduct.

Gegenstand der Anmeldung sind daher 6-Dimethylaminomethyl-l- (3-methoxyphenyl) -1, 3-dihydroxy-cyclohexanverbindungen der Formel IThe application is therefore 6-dimethylaminomethyl-l- (3-methoxyphenyl) -1, 3-dihydroxy-cyclohexane compounds of the formula I.

(D(D

in derin the

R¹ OH undR ¹ OH and

R² OH und R³ H bedeutet oder R³ OH und R² H bedeutet undR ^{2 is} OH and R ^{3 is} H or R ^{3 is} OH and R ^{2 is} H and

R⁴ CH₃ bedeutet in Form ihrer Salze von Phosphorsäuren. Im folgenden werden die so definierten Phosphatsalze als erfindungsgemäße Phosphatsalze I-P bezeichnet.R ^{4 is} CH ₃ in the form of their salts of phosphoric acids. The phosphate salts thus defined are referred to below as phosphate salts IP according to the invention.

Der Fachmann versteht, daß die Verbindungen der vorstehenden allgemeinen Formel (I) aufgrund ihrer Stereozentren jeweils in Form eines ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantio- meren oder Diastereomeren, ihrer Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis in den erfindungsgemäßen Salzen vorliegen können.The skilled person understands that the compounds of the above general formula (I) due to their stereocenters in the form of one of their pure stereoisomers, in particular enantiomers or diastereomers, their racemates or in the form of a mixture of stereoisomers, in particular the enantiomers and / or diastereomers, may be present in any desired mixing ratio in the salts according to the invention.

Unter erfindungsgemäß eingesetzten Phosphorsäuren versteht man die Oxosäuren des Phosphors. Von der Orthophosphorsäure (relative Molmasse 98,0 g/mol) lassen sich die Di- (auch Pyro-) und die kondensierten Meta- u. Polyphosphorsäuren ableiten, die erfindungsgemäß mitumfasst sind.The phosphoric acids used according to the invention are understood to be the oxo acids of phosphorus. Of the orthophosphoric acid (relative molecular weight 98.0 g / mol), the di- (also pyro-) and the condensed meta- u. Derive polyphosphoric acids, which are included in the invention.

Bei stufenweisem Ersatz der H-Atome der Orthophosphorsäure können primäre, sekundäre und tertiäre Phosphate gebildet werden, die erfindungsgemäß ebenfalls mitumfasst sind.In stepwise replacement of the H atoms of orthophosphoric primary, secondary and tertiary phosphates can be formed, which are also included according to the invention.

Unter erfindungsgemäßen Phosphatsalzen I-P werden Salze aus der Umsetzung von I insbesondere mit kondensierten Phosphorsäuren wie Meta- und Diphosphorsäure sowie Salze der Orthophosphorsäure verstanden.The phosphate salts I-P according to the invention are salts of the reaction of I, in particular with condensed phosphoric acids, such as meta- and diphosphoric acid, and salts of orthophosphoric acid.

Bevorzugt sind Salze der Diphosphorsäure und der Ortho Phos^¬ phorsäure . Ganz besonders bevorzugt sind Salze der Ortho-Phosphorsäure.Salts of diphosphoric acid and orthophosphoric Phos ^¬ phoric acid are preferred. Very particular preference is given to salts of ortho-phosphoric acid.

Weiterer Gegenstand sind erfindungsgemäße Phosphatsalze I-P, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen in den Salzen die Konfiguration der Formel IaAnother object is phosphate salts I-P according to the invention, characterized in that the compounds in the salts of the configuration of the formula Ia

aufweisen, worin vorzugsweise R¹ und R² jeweils für OH, R³ für H und R⁴ für CH₃ stehen.in which preferably R ¹ and R ^{2 are} each OH, R ^{3 is} H and R ^{4 is} CH ₃ .

Bevorzugt sind Phosphatsalze der Verbindungen (IRS, 3RS, 6RS) -6-Preference is given to phosphate salts of the compounds (IRS, 3RS, 6RS) -6-

Dimethylaminomethyl-1- (3 -methoxy-phenyl) cyclohexan-1,3-Dimethylaminomethyl-1- (3-methoxyphenyl) cyclohexane-1,3-

diol.diol.

Besonders bevorzugt ist das Orthophosphatsalz der racemischen Verbindung (IRS, 3RS, 6RS) -6-Dirnethylaminomethyl-1- (3 -methoxy- phenyl) -cyclohexan-1, 3-diol der nachfolgenden Struktur:

Particularly preferred is the orthophosphate salt of the racemic compound (IRS, 3RS, 6RS) -6-dimethylaminomethyl-1- (3-methoxyphenyl) cyclohexane-1,3-diol of the following structure:

oder in anderer Schreibweise :or in other spelling:

In einer weiteren Ausführungsform können die erfindungsgemäßen Phosphate, insbesondere ortho-Phosphate, eines der Enantio- mere (+) - (IR, 3R, 6R) -6-Dimethylaminomethyl-l- (3-methoxy- phenyl) -cyclohexan-1, 3-diol und (-) - (IS, 3S, 6S) -6- Dimethylaminomethyl-1- (3-methoxy-phenyl) -cyclohexan-1, 3- diol oder beide dieser Enantiomere in einem nicht- racemischen Mischungsverhältnis aufweisen.In a further embodiment, the phosphates according to the invention, in particular ortho-phosphates, can be one of the enantiomers (+) - (IR, 3R, 6R) -6-dimethylaminomethyl-1- (3-methoxyphenyl) -cyclohexane-1,3 -diol and (-) - (IS, 3S, 6S) -6-dimethylaminomethyl-1- (3-methoxyphenyl) -cyclohexan-1, 3-diol or both of these enantiomers in a non-racemic mixing ratio.

Weiterer Gegenstand sind Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Phosphatsalze I-P, in denen die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) vorzugsweise in einem geeigneten Reaktionsmedium (Umsetzungsmedium) , vorzugsweise mit Phosphorsäure erfolgt. Weiterer Gegenstand ist ein Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen Phosphatsalzes dadurch gekennzeichnet, daß ein anderes (d.h. von Phosphat verschiedenes) Salz einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) , insbesondere ein Salz der Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Glutaminsäure und/oder Asparaginsäure oder die Base, besonders bevorzugt das Hydrochlorid oder die freie Base I mit Phosphorsäure umgesetzt wird, bevorzugt im molaren Verhältnis I zu Phosphorsäure von 2 : 1 bis 1:2, besonders bevorzugt 1: 1,5; ganz besonders bevorzugt 1,1 :1 bis 1: 1,1.A further subject matter is processes for the preparation of the phosphate salts IP according to the invention, in which the reaction of a compound of the general formula (I) is preferably carried out in a suitable reaction medium (reaction medium), preferably with phosphoric acid. Another object is a process for preparing a phosphate salt according to the invention characterized in that another (ie different from phosphate) salt of a compound of general formula (I), in particular a salt of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, formic acid, acetic acid, oxalic acid, Succinic, tartaric, mandelic, fumaric, lactic, citric, glutamic and / or aspartic acid or the base, most preferably the hydrochloride or free base I is reacted with phosphoric acid, preferably in molar ratio I to phosphoric acid of 2: 1 to 1: 2 , more preferably 1: 1.5; most preferably 1.1: 1 to 1: 1.1.

Hierbei kann die jeweilige Verbindung der allgemeinen Formel (I) aus dem eingesetzten Salz vorteilhafterweise zuvor auf übliche, dem Fachmann bekannte Weise in Form der freien Base freigesetzt werden.In this case, the particular compound of the general formula (I) can advantageously be liberated from the salt used beforehand in the usual manner known to the person skilled in the art in the form of the free base.

Weiterer Gegenstand ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Phosphatsalze von I wobei Base I bei 10- 40⁰C, bevorzugt 20-30⁰C, sehr bevorzugt 25 ⁰C in Alkohol, bevorzugt Isopropanol, Ethanol, sehr bevorzugt Ethanol suspendiert und mit verdünnter Phosphorsäure versetzt wird, bei 0 -10 ⁰C, vorzugsweise 5-7°C gerührt wird und gegebenenfalls mit Phoshatsalz von I bei 0-10⁰C, bevorzugt 5-7⁰C angeimpft wird. Anschließend kann das Produkt nach 2-5 Std., bevorzugt 3-4 Std. abgesaugt und getrocknet werden. Bevorzugt kann ein erfindungsgemäßes Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Phosphatsalze von I zum Einsatz kommen, wobei Base I bei 20-30⁰C in Isopropanol und/oder Etha- nol ggf. im Gemisch mit Wasser mit verdünnter Phosphorsäure versetzt wird, bei 0 -10 ⁰C gerührt wird und gegebenenfalls mit Phoshatsalz von I bei 0-10⁰C angeimpft wird. Anschließend kann das Produkt nach 2-5 Stunden (Std.) abgesaugt und getrocknet werden.Another object is a process for preparing the phosphate salts of I according to the invention wherein base I at 10-40 ⁰ C, preferably 20-30 ⁰ C, very preferably 25 ⁰ C in alcohol, preferably isopropanol, ethanol, very preferably ethanol and suspended with dilute phosphoric acid is added is stirred at 0 -10 ⁰ C, preferably 5-7 ° C and optionally with Phoshatsalz of I at 0-10 ⁰ C, preferably 5-7 ⁰ C is seeded. The product can then be filtered off and dried after 2-5 hours, preferably 3-4 hours. Preferably, an inventive method for the preparation of the phosphate salts of the invention come from I used can, wherein Base is added to I at 20-30 ⁰ C in isopropanol and / or ethanolamine nol optionally in admixture with water with diluted phosphoric acid, at 0 -10 ⁰ C is stirred and optionally inoculated with phosphate salt of I at 0-10 ⁰ C. Afterwards, the product can be sucked off and dried after 2-5 hours (hrs.).

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Arzneimittel enthaltend wenigstens ein erfindungsgemäßes Phosphatsalz I-P, jeweils ggf. in Form eines seiner reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, seiner Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form eines entsprechenden Solvates, sowie ggf. einen oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe.Another object of the present invention is a medicament containing at least one inventive phosphate salt IP, in each case optionally in the form of one of its pure stereoisomers, in particular enantiomers or diastereomers, its racemates or in the form of a mixture of stereoisomers, in particular the enantiomers and / or diastereomers, in any mixing ratio, or each in the form of a corresponding solvate, and optionally one or more pharmaceutically acceptable excipients.

Bevorzugt eignet sich das erfindungsgemäße Arzneimittel zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Schmerz, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akutem Schmerz, chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz und visceralem Schmerz; von Migräne; Depressionen; neurodegenerativen Erkrankungen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Morbus Parkinson, Morbus Alzheimer, Morbus Huntington und Multipler Sklerose; kognitiven Erkrankungen, vorzugsweise kognitiven Mangelzuständen, besonders bevorzugt des Aufmerksamkeit- Defizit-Syndroms (ADS) : Panikattacken; Epilepsie; Husten; Harninkontinenz; Diarrhöe; Pruritus; Schizophrenie; cerebralen Ischämien; Muske1Spasmen; Krämpfen; Störungen der Nahrungsaufnahme, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Bulimie, Kachexie, Anorexie und Fettleibigkeit;Alkohol- und/oder Drogen- (insbesondere Nikotin- und/oder Kokain-) und/oder Medikamentenmißbrauch; Alkohol- und/oder Drogen- (insbesondere Nikotin- und/oder Kokain-) und/oder Medikamentenabhängigkeit vorzugsweise zur Prophylaxe und/oder Verminderung von Entzugserscheinungen bei Alkohol- und/oder Drogen- dnsbesondere Nikotin- und/oder Kokain-) und/oder Medikamentenabhängigkeit; Entwicklung von Toleranzerscheinungen gegenüber Medikamenten; insbesondere gegenüber Opioiden; des Magen- Ösaphagus-Reflux-Syndroms; zur Diurese; zur Antinatriurese; zur Beeinflussung des kardiovaskulären Systems; zur Anxiolyse,- zur Vigilanzsteigerung; zur Libidosteigerung, zur Modulation der Bewegungsaktivität und zur Lokalanästhesie.The medicament according to the invention is preferably suitable for the prophylaxis and / or treatment of pain, preferably selected from the group consisting of acute pain, chronic pain, neuropathic pain and visceral pain; of migraine; Depressions; neurodegenerative diseases, preferably selected from the group consisting of Parkinson's disease, Alzheimer's disease, Huntington's disease and multiple sclerosis; cognitive disorders, preferably cognitive Deficiency states, especially preferred Attention Deficit Disorder (ADD): panic attacks; Epilepsy; To cough; urinary incontinence; diarrhea; pruritus; Schizophrenia; cerebral ischemia; Muske1Spasmen; convulsions; Disorders of ingestion, preferably selected from the group consisting of bulimia, cachexia, anorexia and obesity; alcohol and / or drug (especially nicotine and / or ***e) and / or drug abuse; Alcohol and / or drug (in particular nicotine and / or ***e) and / or drug dependence preferably for the prophylaxis and / or reduction of withdrawal symptoms in alcohol and / or drug-especially nicotine and / or ***e) and / or drug addiction; Development of tolerance to drugs; especially against opioids; gastric oesophageal reflux syndrome; for diuresis; for antinatriuresis; for influencing the cardiovascular system; for anxiolysis, - to increase vigilance; for libido enhancement, modulation of locomotor activity and local anesthesia.

Besonders bevorzugt eignet sich das erfindungsgemäße Arzneimittel zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Schmerzen, vorzugsweise von akuten Schmerzen, chronischen Schmerzen, neuro- pathischen Schmerzen oder visceralen Schmerzen; Depressionen; Epilepsie; Morbus Parkinson; Alkohol- und/oder Drogen- (insbesondere Nikotin- und/oder Kokain-) und/oder Medikamenten- mißbrauch; Alkohol- und/oder Drogen- (insbesondere Nikotin- und/oder Kokain-) und/oder Medikamentenabhängigkeit ;vorzugsweise zur Prophylaxe und/oder Verminderung von Entzugserscheinungen bei Alkohol- und/oder Drogen- (insbesondere Nikotin- und/oder Kokain-) und/oder Medikamentenabhängigkeit; der Entwicklung von Toleranzerscheinungen gegenüber Medikamenten, insbesondere gegenüber Opioiden, oder zur Anxioly- se.The medicament according to the invention is particularly preferably suitable for the prophylaxis and / or treatment of pain, preferably of acute pain, chronic pain, neuropathic pain or visceral pain; Depressions; Epilepsy; Parkinson's disease; Alcohol and / or drug (especially nicotine and / or ***e) and / or drug abuse; Alcohol and / or drug (in particular nicotine and / or ***e) and / or drug dependence, preferably for the prophylaxis and / or reduction of Withdrawal symptoms in alcohol and / or drug (in particular nicotine and / or ***e) and / or drug dependence; the development of tolerance to drugs, especially opioids, or anxiolysis.

Ganz besonders bevorzugt eignet sich das erfindungsgemäße Arzneimittel zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Schmerzen, vorzugsweise von akuten Schmerzen, chronischen Schmerzen, neu- ropathischen Schmerzen oder visceralen Schmerzen.With very particular preference the medicament according to the invention is suitable for the prophylaxis and / or treatment of pain, preferably of acute pain, chronic pain, neuropathic pain or visceral pain.

Ganz besonders bevorzugt eignet sich das erfindungsgemäße Arzneimittel ebenfalls zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Entzündungsschmerz .With very particular preference the medicament according to the invention is likewise suitable for the prophylaxis and / or treatment of inflammatory pain.

Besonders bevorzugt ist die Verwendung wenigstens eines erfindungsgemäßen Phosphatsalzes, jeweils ggf. in Form eines seiner reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diaste- reomeren, seiner Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereo- meren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form eines entsprechenden Solvates, sowie ggf. eines oder mehrerer pharmazeutisch verträglicher Hilfsstoffe zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Schmerz, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akutem Schmerz, chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz und visceralem Schmerz, von Migräne, Depressionen, neurodegenerativen Erkrankungen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Morbus Parkinson, Morbus Alzheimer, Morbus Huntington und Multipler Sklerose, kognitiven Erkrankungen, vorzugsweise kognitiven Mangelzuständen, besonders bevorzugt des Aufmerksamkeit-Defizit-Syndroms (ADS) , Panikattacken, Epilepsie, Husten, Harninkontinenz, Diarrhöe, Pruritus, Schizophrenie, cerebralen Ischämien, Muskelspasmen, Krämpfen, Störungen der Nahrungsaufnahme, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Bulimie, Kachexie, Anorexie und Fettleibigkeit, Alkohol- und/oder Drogen- (insbesondere Nikotin- und/oder Kokain-) und/oder Medikamentenmißbrauch, Alkohol- und/oder Drogen- (insbesondere zur Prophylaxe und/oder Verminderung von Entzugserscheinungen bei Alkohol- und/oder Drogen- (insbesondere Nikotin- und/oder Kokain-) und/oder Medikamentenabhängigkeit, Entwicklung von Toleranzerscheinungen gegenüber Drogen-- und/oder Medikamenten, insbesondere gegenüber Opioiden, des Magen-Ösaphagus-Reflux-Syndroms, zur Diurese, zur Antinatriurese, zur Beeinflussung des kardiovaskulären Systems, zur Anxiolyse, zur Vigilanzsteigerung, zur Libido- steigerung, zur Modulation der Bewegungsaktivität und zur Lokalanästhesie .Particularly preferred is the use of at least one phosphate salt according to the invention, in each case optionally in the form of one of its pure stereoisomers, in particular enantiomers or diastereomers, its racemates or in the form of a mixture of stereoisomers, in particular the enantiomers and / or diastereomers, in any desired Mixing ratio, or in each case in the form of a corresponding solvate, and optionally one or more pharmaceutically acceptable excipients for the manufacture of a medicament for the prophylaxis and / or treatment of pain, preferably selected from the group consisting of acute pain, chronic pain, neuropathic pain and visceral pain , from migraine, depression, neurodegenerative diseases, preferably selected from the group consisting of Parkinson's disease, Alzheimer's disease, Huntington's disease and multiple sclerosis, cognitive disorders, preferably cognitive deficiencies, most preferably attention deficit syndrome (ADD), panic attacks, epilepsy, cough, urinary incontinence, diarrhea, pruritus, schizophrenia, cerebral Ischaemias, muscle spasms, convulsions, disorders of ingestion, preferably selected from the group consisting of bulimia, cachexia, anorexia and obesity, alcohol and / or drug (especially nicotine and / or ***e) and / or drug abuse, alcohol and / or drug (in particular for the prophylaxis and / or reduction of withdrawal symptoms in alcohol and / or drug (especially nicotine and / or ***e) and / or drug dependence, development of tolerance to drugs and / or drugs, in particular opioids, gastroesophageal reflux syndrome, diuresis, antinatriuresis, for influencing the cardiovascular system, anxiolysis, increasing vigilance, increasing libido, modulating movement activity and local anesthetics.

Das erfindungsgemäße Arzneimittel kann als flüssige, halbfeste oder feste Arzneiform, beispielsweise in Form von Injektions- lösungen, Tropfen, Säften, Sirupen, Sprays, Suspensionen, Tabletten, Patches, Kapseln, Pflastern, Zäpfchen, Salben, Cremes, Lotionen, Gelen, Emulsionen, Aerosolen oder in multipartikulärer Form, beispielsweise in Form von Pellets oder Granulaten, ggf. zu Tabletten verpreßt, in Kapseln abgefüllt oder in einer Flüssigkeit suspendiert, vorliegen und als solche auch verabreicht werden.The medicament according to the invention can be used as a liquid, semisolid or solid dosage form, for example in the form of injection solutions, drops, juices, syrups, sprays, suspensions, tablets, patches, capsules, patches, suppositories, ointments, creams, lotions, gels, emulsions, Aerosols or in multiparticulate form, for example in the form of pellets or granules, optionally compressed into tablets, filled in capsules or in a Suspended liquid, be present and administered as such.

Neben wenigstens einem erfindungsgemäßen Phosphatsalz, ggf. in Form seiner reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, seines Racemates oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren o- der Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form eines entsprechendes Solvates, enthält das erfindungsgemäße Arzneimittel üblicherweise weitere physiologisch verträgliche pharmazeutische Hilfsstoffe, die bevorzugt ausgewählt werden können aus der Gruppe bestehend aus Trägermaterialien, Füllstoffen, Lösungsmitteln, Verdünnungsmitteln, oberflächenaktiven Stoffen, Farbstoffen, Konservierungsstoffen, Sprengmitteln, Gleitmitteln, Schmiermitteln, A- romen und Bindemitteln.In addition to at least one phosphate salt according to the invention, if appropriate in the form of its pure stereoisomers, in particular enantiomers or diastereomers, of its racemate or in the form of mixtures of the stereoisomers, in particular the enantiomers or diastereomers, in any desired mixing ratio, or in each case in the form of a corresponding solvate, The pharmaceutical composition according to the invention usually contains further physiologically acceptable pharmaceutical excipients, which can preferably be selected from the group consisting of carrier materials, fillers, solvents, diluents, surface-active substances, dyes, preservatives, disintegrants, lubricants, lubricants, aromatics and binders.

Die Auswahl der physiologisch verträglichen Hilfsstoffe sowie die einzusetzenden Mengen derselben hängt davon ab, ob das Arzneimittel oral, subkutan, parenteral, intravenös, intraperitoneal, intradermal, intramuskulär, intranasal, buccal, rectal oder örtlich, zum Beispiel_, auf Infektionen an der Haut, der Schleimhäute und an den Augen, appliziert werden soll. Für die orale Applikation eignen sich bevorzugt Zubereitungen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulaten, Pellets, Tropfen, Säften und Sirupen, für die parenterale, topische und inhalative Applikation Lösungen, Suspensionen, leicht re- konstituierbare Trockenzubereitungen sowie Sprays. Geeignete perkutane Applikationszubereitungen sind auch Depotzubereitungen in gelöster Form oder in einem Pflaster, gegebenenfalls unter Zusatz von die Hautpenetration fördernden Mitteln.The choice of the physiologically acceptable excipients and the amounts to be used depend on whether the drug is administered orally, subcutaneously, parenterally, intravenously, intraperitoneally, intradermally, intramuscularly, intranasally, buccally, rectally or locally, for example _, to infections on the skin which Mucous membranes and on the eyes, should be applied. Preparations in the form of tablets, dragees, capsules, granules, pellets, drops, juices and syrups are preferred for oral administration, solutions, suspensions, easily reconstitutable dry preparations and sprays for parenteral, topical and inhalative administration. Suitable percutaneous administration preparations are also depot preparations in dissolved form or in a plaster, optionally with the addition of skin penetration promoting agents.

Oral oder perkutan anwendbare Zubereitungsformen können die jeweiligen erfindungsgemäßen Phosphatsalze verzögert freisetzen.Orally or percutaneously applicable preparation forms can release the particular phosphate salts according to the invention with a delay.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Arzneimittel erfolgt mittels üblichen, aus dem Stande der Technik wohl bekannten Mitteln, Vorrichtungen, Methoden und Verfahren, wie sie beispielsweise in „Remington's Pharmaceutical Sciences", Herausgeber A. R. Gennaro, 17. Auflage, Mack Publishing Company, Eas- ton, Pa, 1985, insbesondere in Teil 8, Kapitel 76 bis 93 beschrieben sind. Die entsprechende Beschreibung wird hiermit als Referenz eingeführt und gilt als Teil der Offenbarung.The preparation of the medicaments according to the invention is carried out by customary means, devices, methods and processes well known in the art, as described, for example, in "Remington's Pharmaceutical Sciences", published by AR Gennaro, 17th edition, Mack Publishing Company, Easton, Pa, 1985, in particular in part 8, chapters 76 to 93. The corresponding description is hereby incorporated by reference and is considered part of the disclosure.

Die an den Patienten zu verabreichende Menge des jeweiligen erfindungsgemäßen Phosphatsalzes kann variieren und ist beispielsweise abhängig vom Gewicht oder Alter des Patienten sowie von der Applikationsart, der Indikation und dem Schwere- grad der Erkrankung. Üblicherweise werden 0,005 bis 5000 mg/kg, vorzugsweise 0,05 bis 500 mg/kg, besonders bevorzugt 0,1-50 mg/kg Körpergewicht des Patienten wenigstens einer solchen Verbindung appliziert. Im Folgenden werden experimentelle Belege angeführt, die die Vorteilhaftigkeit des erfindungsgemäßen Phosphatsalzes I-P gegenüber des in EP-B 0753506 offenbarten HCl-Salzes , im folgenden I-H bezeichnet, belegen. Das nach EP-B 0753506 hergestellte HCl-SaIz I-H und das erfindungsgemäß hergestellte Phosphatsalz I-P werden miteinander verglichen.The amount of the respective phosphate salt according to the invention to be administered to the patient can vary and depends, for example, on the weight or age of the patient and on the mode of administration, the indication and the severity of the disease. Usually, 0.005 to 5000 mg / kg, preferably 0.05 to 500 mg / kg, more preferably 0.1-50 mg / kg body weight of the patient of at least one such compound is applied. In the following, experimental evidence is given, which prove the advantageousness of the phosphate salt IP according to the invention over the HCl salt disclosed in EP-B 0753506, hereinafter referred to as IH. The HCl salt IH prepared according to EP-B 0753506 and the phosphate salt IP produced according to the invention are compared with one another.

Zunächst wird das nach EP-B 0753506 hergestellte HCl-SaIz I-H in bestimmten Zeitspannen definierten Luftfeuchtigkeiten ausgesetzt und anschließend getrocknet (Tabelle 1-4; Synthese der Verbindungen siehe nachfolgender experimenteller Teil; Definition der Polymorphen siehe zeitgleich eingereichte Anmeldung EP 05004183.9; eingereicht am 25.02.2005, internes Zeichen GRA 3110) .First of all, the HCl salt IH prepared according to EP-B 0753506 is exposed to defined atmospheric humidities for certain periods of time and then dried (Table 1-4; for the synthesis of the compounds, see the following Experimental Part): For definition of the polymorphs, see co-pending application EP 05004183.9 filed on 25.02. 2005, internal mark GRA 3110).

Vergleichsbeispiele I-H:Comparative Examples I-H:

Lagerung der nicht-erfindungsgemässen Hydrochloridsalze (im folgenden Beispielverbindungen mit Hl bis H3 bezeichnet; Synthese siehe anschließenden Experimentalteil) bei Raumtemperatur über gesättigter Kochsalzlösung ergibt eine relative Luftfeuchte von ca. 75% (± 5%) . Lagerung der Proben bei Raumtemperatur über gesättigter Kaliumsulfatlösung ergibt eine relative Luftfeuchte von ca. 95% (+ 5%)Storage of the non-inventive hydrochloride salts (in the following example compounds designated H1 to H3, see synthesis subsequent Experimental part) at room temperature over saturated brine results in a relative humidity of about 75% (± 5%). Storage of the samples at room temperature over saturated potassium sulfate solution gives a relative humidity of approx. 95% (+ 5%)

Lagerung der Proben bei Raumtemperatur über Trockenperlen (blau+, Fa. Engelhardt, Nienburg) ergibt eine relative Luftfeuchte von ca. 4% (± 5%) . Tabelle 1 (Vergleichsbeispiele Hcl-Salz I-H)Storage of the samples at room temperature via dry beads (blue +, Fa. Engelhardt, Nienburg) gives a relative humidity of about 4% (± 5%). Table 1 (Comparative Examples HCl salt IH)

Die Einlagerung der Proben erfolgte bei ca. 75% relativerThe storage of the samples was carried out at about 75% relative

Luftfeuchte für ca. 8,5 Tage. Folgend wurden die Proben weite¬Humidity for approx. 8.5 days. Subsequently, the samples were weite¬

re ca. 6h bei einer relativen Luftfeuchte von ca. 4% gelagert.stored for about 6 hours at a relative humidity of about 4%.

Mittels thermogravimetrischer Untersuchungen (Probemenge ca. 5-20 mg, Heizrate ca. 10 K/min, Heizbereich von ca. 25 ⁰C bis ca. 240 ⁰C) wurden die Proben auf ihren Masseverlust hin untersucht . Angegeben ist die ungefähre Differenz des Feuchtegehaltes (inBy thermogravimetric investigations (sample amount about 5-20 mg, heating rate about 10 K / min, heating range from about 25 ⁰ C to about 240 ⁰ C), the samples were examined for their mass loss out. Indicated is the approximate difference of the moisture content (in

Prozentpunkten; %Pt) von nach der Lagerung zu vor der Lage¬Percentage points; % Pt) from after storage to before Lage¬

rung.tion.

Daneben wurde die im jeweiligen Lagerungsschritt aufgetreteneIn addition, the occurred in the respective storage step

prozentuale Änderung der Gesamtmasse der Probe durch Wägen be¬percentage change of the total mass of the sample by weighing be¬

stimmt ("Labor") .agrees ("laboratory").

Die Bestimung der kristallinen Form erfolgte mittels Röntgen-The determination of the crystalline form was carried out by means of X-ray

pulverdiffraktometrie .powder diffractometry.

Tabelle 2 (Vergleichsbeispiele Hcl-Salz I-H) Die Einlagerung der Proben erfolgte bei ca. 95% relativerTable 2 (comparative examples HCl salt IH) The storage of the samples took place at about 95% relative

Prozentpunkten; %Pt) von nach der Lagerung ^' zu vor der Lage¬Percentage points; % Pt) of after storage ^'to before Lage¬

rung.tion.

stimmt ("Labor") .agrees ("laboratory").

pulverdiffraktometrie .powder diffractometry.

Tabelle 3 (Vergleichsbeispiele Hcl-Salz I-H)Table 3 (Comparative Examples Hcl-salt I-H)

Luftfeuchte für ca. 7 Tage. Folgend wurden die Proben weitere ca. 2,5 Tage bei einer relativen Luftfeuchte von ca. 4% gela¬Humidity for about 7 days. Subsequently, the samples became more About 2.5 days at a relative humidity of about 4% gela¬

gert.siege.

Prozentpunkten; %Pt) von nach dem Lagerungsschritt zu vor derPercentage points; % Pt) from after the storage step to before

Lagerung.Storage.

stimmt ("Labor") .agrees ("laboratory").

pulverdiffraktometrie .powder diffractometry.

Tabelle 4 (Vergleichsbeispiele Hcl-Salz I-H)Table 4 (comparative examples HCl salt I-H)

Die Einlagerung der Proben erfolgte bei ca. 95% relativerThe storage of the samples took place at about 95% relative

Luftfeuchte für ca. 7 Tage. Folgend wurden die Proben weitereHumidity for about 7 days. Subsequently, the samples became more

ca. 2,5 Tage bei einer relativen Luftfeuchte von ca. 4% gela¬About 2.5 days at a relative humidity of about 4% gela¬

gert. Mittels thermogravimetrischer Untersuchungen (Probemenge ca. 5-20 mg, Heizrate ca. 10 K/min, Heizbereich von ca. 25 ⁰C bis ca. 240 ⁰C) wurden die Proben auf ihren Masseverlust hin untersucht . Angegeben ist die ungefähre Differenz des Feuchtegehaltes (insiege. By thermogravimetric investigations (sample amount about 5-20 mg, heating rate about 10 K / min, heating range from about 25 ⁰ C to about 240 ⁰ C), the samples were examined for their mass loss out. Indicated is the approximate difference of the moisture content (in

Lagerung .Storage.

stimmt ("Labor").agrees ("laboratory").

pulverdiffraktometrie .powder diffractometry.

Aus den Tabellen 1 - 4 erkennt man, daß das HCl-Adukt (Vergleichsbeispiele I-H) , das in verschiedenen polymorphen Formen kristallisiert, Wasser zunächst aufnimmt, diese Aufnahme erfolgt in unterschiedlichem Ausmaß, je nach Luftfeuchtigkeit und eingesetztem Polymorph/Polymorphengemisch. Je nach eingesetzter polymorpher Form A, B, C oder D wird am Ende nach der Trocknung nicht mehr ein einheitliches Polymorph erhalten, sondern unterschiedliche Polymorphengemische, die auch nach Trocknung unterschiedliche und zum Teil nicht reproduzierbare Wassergehalte aufweisen.From Tables 1-4 it can be seen that the HCl adduct (Comparative Examples IH), which crystallizes in various polymorphic forms, initially absorbs water, this uptake takes place to varying degrees, depending on the atmospheric humidity and the polymorph / polymorph mixture used. Depending on the used polymorphic form A, B, C or D is no longer a uniform polymorph obtained after drying, but different Polymorphengemische, which also after Drying have different and sometimes not reproducible water contents.

Im Gegensatz dazu findet sich im Falle der erfindungsgemäßen Phosphatsalze I-P der Verbindung 6-Dimethylaminomethyl-l- (3- methoxyphenyl) -1, 3-dihydroxy-cyclohexan sowohl nach Aussetzung an Luftfeuchtigkeit mit 75% beziehungsweise 95% für eine definierte Zeitspanne die Form A identisch wieder, ohne daß Wasser aufgenommen wurde als auch nach Trocknung durch Aussetzung einer relativen Luftfeuchte von ca. 4% bei Raumtemperatur dieselbe Form A wieder vorliegt, die einen konstanten und reprod- zierbaren Wassergehalt hat. Dies wird durch folgende Übersicht (Tabelle 5-8; Synthese der Proben Pl, P2, P3 siehe Experimen- talteil) belegt:In contrast, in the case of the phosphate salts IP according to the invention of the compound 6-dimethylaminomethyl-1- (3-methoxyphenyl) -1,3-dihydroxycyclohexane, both after exposure to atmospheric moisture with 75% and 95% for a defined period of time Form A is found identical again, without water was absorbed and after drying by exposure to a relative humidity of about 4% at room temperature the same form A is again present, which has a constant and reproducible water content. This is evidenced by the following overview (Table 5-8, synthesis of samples P1, P2, P3, see Experimental Section):

Eine Lagerung der erfindungsgemässen Phosphatsalze I-P, im folgenden Proben genannt, bei Raumtemperatur über gesättigter Kochsalzlösung ergibt eine relative Luftfeuchte von ca. 75 (+5)%. Lagerung der Proben bei Raumtemperatur über gesättigter Kaliumsulfatlösung ergibt eine relative Luftfeuchte von ca. 95(±5) %A storage of the inventive phosphate salts I-P, hereinafter referred to as samples, at room temperature over saturated saline solution gives a relative humidity of about 75 (+5)%. Storage of the samples at room temperature over saturated potassium sulfate solution gives a relative humidity of approx. 95 (± 5)%

Lagerung der Proben bei Raumtemperatur über Trockenperlen (blau+, Fa. Engelhardt, Nienburg) ergibt eine relative Luftfeuchte von ca. 4 (±5)%.Storage of the samples at room temperature via dry beads (blue +, Fa. Engelhardt, Nienburg) gives a relative humidity of about 4 (± 5)%.

Tabelle 5 (erfindungsgemäß) Die Einlagerung der Proben erfolgte bei ca. 75 (±5)% relativer Luftfeuchte für ca. 8,5 Tage. Folgend wurden die Proben weitere ca. 6 h bei einer relativen Luftfeuchte von ca. 4 (±5)% gelagert .Table 5 (according to the invention) The storage of the samples was carried out at about 75 (± 5)% relative humidity for about 8.5 days. Subsequently, the samples were stored for a further approx. 6 h at a relative humidity of approx. 4 (± 5)%.

rung.tion.

stimmt ("Labor") .agrees ("laboratory").

pulverdiffraktometrie .powder diffractometry.

Tabelle 6 (erfindungsgemäß)Table 6 (according to the invention)

Die Einlagerung der Proben erfolgte bei ca. 95 (±5)% relativer Luftfeuchte für ca. 8,5 Tage. Folgend wurden die Proben weitere ca. 6h bei einer relativen Luftfeuchte von ca. 4 (+5)% gelagert. Mittels thermogravimetrischer Untersuchungen (Probemenge ca. 5-20 mg, Heizrate ca. 10 K/min, Heizbereich von ca. 25 ⁰C bis ca. 240 ⁰C) wurden die Proben auf ihren Masseverlust hin untersucht . Angegeben ist die ungefähre Differenz des Feuchtegehaltes (inThe storage of the samples was carried out at about 95 (± 5)% relative humidity for about 8.5 days. Subsequently, the samples were stored for about 6 hours at a relative humidity of about 4 (+5)%. By thermogravimetric investigations (sample amount about 5-20 mg, heating rate about 10 K / min, heating range from about 25 ⁰ C to about 240 ⁰ C), the samples were examined for their mass loss out. Indicated is the approximate difference of the moisture content (in

rung.tion.

stimmt ("Labor") .agrees ("laboratory").

pulverdiffraktometrie .powder diffractometry.

Tabelle 7 (erfindungsgemäß)Table 7 (according to the invention)

Die Einlagerung der Proben erfolgte bei ca. 75 (±5)% relativer Luftfeuchte für ca. 7 Tage. Folgend wurden die Proben weitere ca. 20 h bei einer relativen Luftfeuchte von ca. 4 (+5)% gelagert.The storage of the samples was carried out at about 75 (± 5)% relative humidity for about 7 days. Subsequently, the samples were stored for about 20 h at a relative humidity of about 4 (+5)%.

Mittels thermogravimetrischer Untersuchungen (Probemenge ca. 5-20 mg, Heizrate ca. 10 K/min, Heizbereich von ca. 25 ⁰C bis ca. 240 ⁰C) wurden die Proben auf ihren Masseverlust hin untersucht. Angegeben ist die ungefähre Differenz des Feuchtegehaltes (inBy thermogravimetric investigations (sample amount about 5-20 mg, heating rate about 10 K / min, heating range from about 25 ⁰ C to about 240 ⁰ C), the samples were examined for their mass loss out. Indicated is the approximate difference of the moisture content (in

Lagerung .Storage.

stimmt ("Labor") .agrees ("laboratory").

pulverdiffraktometrie .powder diffractometry.

Tabelle 8 (erfindungsgemäß)Table 8 (according to the invention)

Die Einlagerung der Proben erfolgte bei ca. 95 (±5)% relativer Luftfeuchte für ca. 7 Tage. Folgend wurden die Proben weitere ca. 20 h bei einer relativen Luftfeuchte von ca. 4 (±5)% gelagert.The storage of the samples was carried out at about 95 (± 5)% relative humidity for about 7 days. Subsequently, the samples were stored for a further approx. 20 h at a relative humidity of approx. 4 (± 5)%.

Lagerung .Storage.

stimmt ("Labor") .agrees ("laboratory").

pulverdiffraktometrie .powder diffractometry.

Probe P3 wurde vor dem 2. Lagerungsschritt ca. 55 Minuten unter Umgebungsbedingungen im Labor aufbewahrt .Sample P3 was stored in the laboratory for approximately 55 minutes under ambient conditions before the second storage step.

Die Interpretation der angegebenen Daten wird am Beispiel der in der vorstehenden Tabelle 8 angegebenen Daten zu Pl noch einmal näher erläutert :The interpretation of the data given is explained in more detail using the example of the data given in Table 8 above:

Lagerung von Pl : erster Lagerungsschrittschritt: 95% Luftfeuchte zweiter Lagerungsschrittschritt: 4% LuftfeuchteStorage of Pl: first storage step: 95% humidity second storage step: 4% humidity

Probe : Bezeichnung der ProbeSample: Name of the sample

Form vorher: mittels Röntgenpulverdiffraktometrie bestimmte polymorphe Form des Materials vor der Einlagerung Labor :Form before: determined by X-ray powder diffraction certain polymorphic form of the material before storage Laboratory:

Masse der Probe vor Einlagerung bei 95% = 119,58 mgMass of the sample before storage at 95% = 119.58 mg

Masse der Probe nach Einlagerung bei 95% = 122,16 ragMass of the sample after storage at 95% = 122.16 rag

=> Masseänderung = ((122,16 mg - 119,58 mg) *100) /119, 58 mg ==> Mass change = ((122.16 mg - 119.58 mg) * 100) / 119, 58 mg =

+2,16%+ 2.16%

Dann wurde für die instrumenteile Analytik Material der Probe entnommen.Then material was taken from the sample for instrumental analysis.

Form mitte: mittels Röntgenpulverdiffraktometrie bestimmte polymorphe Form des Materials nach dem Lagerungsschritt bei hoher LuftfeuchteShape middle: determined by X-ray powder diffraction certain polymorphic form of the material after the storage step at high humidity

%Pt : Differenz der mittels Thermogravimetrie ermittelten Masseverluste. Masseverlust TG (vorher) = -4,36 % Masseverlust TG (mitte) = -4,55 % => %Pt = (TG (mitte) - TG (vorher) ) *100 -0,19 %Pt = (-4,55% - -4,36%) * 100% Pt: Difference of the mass losses determined by thermogravimetry. Mass loss TG (before) = -4.36% mass loss TG (middle) = -4.55% =>% Pt = (TG (middle) - TG (before)) * 100 -0.19% Pt = (-4 , 55% - -4.36%) * 100

Es folgt der zweite Lagerungsschritt bei ca. 4% Luftfeuchte.This is followed by the second storage step at approx. 4% air humidity.

Labor :Laboratory:

Masse der Probe vor Einlagerung bei 4% = 73,40mgMass of the sample before storage at 4% = 73.40 mg

Masse der Probe nach Einlagerung bei 4% = 73,37 mgMass of the sample after storage at 4% = 73.37 mg

=> Masseänderung = ((73,37 mg - 73,40 mg) *100) /73 , 40 mg = -=> Mass change = ((73.37 mg - 73.40 mg) * 100) / 73, 40 mg = -

0,04%0.04%

Dann wurde für die instrumenteile Analytik Material der Probe entnommen .Then material was taken from the sample for instrumental analysis.

Form nachher: mittels Röntgenpulverdiffraktometrie bestimmte polymorphe Form des Materials nach diesem Lagerungsschritt bei niedriger Luftfeuchte.Shape after: determined by X-ray powder diffraction certain polymorphic form of the material after this storage step at low humidity.

%Pt : Differenz der mittels Thermogravimetrie ermittelten Masseverluste. Masseverlust TG (vorher) = -4,36 % (derselbe Wert wie oben TG (vorher) )% Pt: Difference of the mass losses determined by thermogravimetry. Mass loss TG (before) = -4.36% (the same value as above TG (before))

Masseverlust TG (nachher) = -4,38 % => %Pt = (TG (nachher) - TG (vorher) ) *100 -0,02 %Pt = (-4,38% - -4,36%) * 100Mass loss TG (after) = -4.38% =>% Pt = (TG (after) - TG (before)) * 100 -0.02% Pt = (-4.38% - -4.36%) * 100

Entsprechend sind auch jeweils die anderen, in den Tabellen 1- 8 angegebenen Daten angegeben. Correspondingly, the other data given in Tables 1-8 are also given in each case.

Der Vergleich zeigt, daß das erfindungsgemäße Phospatsalz I-P im Gegensatz zum HCl-Addukt I-H definiert stöchometrisch einsetzbar und lagerbar ist. Weiterhin bildet sich regelmäßig bevorzugt unter Bedingungen des erfindungsgemäßen Herstellverfahrens die stabile Form Polymorph A, die sich in einem weiten Bereich von Umgebungsbedingungen (potentiell kann durch spezielle Bedingungen die amorphe Form oder in Suspension in Ace- tonitril ein anderes Solvat erhalten werden) nicht mehr in andere Polymorphe umwandelt, im Gegensatz zum nicht erfindungsgemäßen Fall des HCl-Addukts von 6-Dimethylaminomethyl-l- (3- methoxyphenyl) -1, 3-dihydroxy-cyclohexan. Die nach EP-B 0753506 hergestellten HCl-Salz-Gemische , die nicht reproduzierbar variieren, sich z.B. Form A und C in Form B umwandelt beziehungsweise Form A, C und D sich in Form B umwandelt, beziehungsweise die Form A, C und D sich in Form B und A oder auch nur in Form B umwandelt; nehmen nicht reproduzierbare Wassermengen unter Bedingungen mit erhöhten Luftfeuchten (ab einer unteren Grenze von ca. 60 % r.H. bis zu einer oberen Grenze von ca. 100% r.H., besonders im Bereich ca. 70 - ca. 100% r.H., ganz besonders im Bereich ca. 75 - ca. 100% r.H.) auf.The comparison shows that the phosphate salt I-P according to the invention, as defined in contrast to the HCl adduct I-H, can be used stoichiometrically and storable. Furthermore, the stable form polymorph A, which is obtained in a wide range of environmental conditions (potentially the amorphous form or in suspension in acetonitrile another solvate can be obtained in a wide range of environmental conditions) no longer forms in others regularly preferred under conditions of the preparation process according to the invention Polymorphs, in contrast to the non-inventive case of the HCl adduct of 6-dimethylaminomethyl-1- (3-methoxyphenyl) -1, 3-dihydroxy-cyclohexane. The HCl-salt mixtures prepared according to EP-B 0753506, which do not vary reproducibly, are e.g. Forms A and C converts to Form B or Forms A, C and D converts to Form B, or Forms A, C and D, respectively, to Forms B and A or even Form B; take non-reproducible amounts of water under conditions with increased air humidity (from a lower limit of approx. 60% RH up to an upper limit of approx. 100% RH, especially in the range approx. 70 - approx. 100% RH, especially in the range approx 75 - approx. 100% RH).

Herstellung des „Hauptpolymorphs A" und weiterer Polymorphe B, C und „amorph" der erfindungsgemäßen Phosphatsalze:Preparation of the "main polymorph A" and further polymorphs B, C and "amorphous" of the phosphate salts according to the invention:

Durch Fällen der freien Base I mit erfindungsgemäßen einzusetzenden Phosphorsäuren, bevorzugt Ortho-Phosphorsäure oder Umsetzungen des HCl-Addukts von I mit Phosphorsäuren entsteht regelmässig, bevorzugt unter erfindungsgemässen Bedingungen, also im molaren Verhältnis Base I zu Phosphorsäure im Bereich von 2:1 bis 1:2, besonders bevorzugt 1 : 1,5; ganz besonders bevorzugt 1,1 : 1 bis 1 : 1,1 die dominierende polymorphe Form A, deren Daten in Beispiel 7 angeführt werden. Zudem wird in den Beispielen 5, 6, 8 und 9 die Robustheit der Synthese des Polymorphs A bezgl. Variationen der Reaktionsbedingungen gezeigt.By precipitation of the free base I with phosphoric acids to be used according to the invention, preferably ortho-phosphoric acid or reactions of the HCl adduct of I with phosphoric acids, is produced regularly, preferably under conditions according to the invention, that is to say in a molar ratio of base I to phosphoric acid in the range from 2: 1 to 1: 2, particularly preferably 1: 1.5; most preferably 1.1: 1 to 1: 1.1 the dominant polymorphic form A, the data of which are given in Example 7. In addition, Examples 5, 6, 8 and 9 show the robustness of the synthesis of polymorph A with respect to variations in reaction conditions.

Durch gezielte spezielle Manipulationen der Reaktionsbedingungen abweichend von den erfindungsgemäßen Reaktionsbedingungen lassen sich noch weitere z.T. instabile Polymorphe erzeugen: Beispiel 10, 11, 12 (Form B; Acetonitril-Solvat) , Beispiel 16 (Form C; metastabil), Beispiel 15, 18, 19 (amorphe Form). In Beispiel 21 sind zur Charakterisierung Röntgendiffraktogramme der Formen A, B, C, und amorph gezeigt und in Beispiel 22 bzw. 23 das Ergebnis einer vergleichenden IR- bzw. RAMAN- Untersuchung .By targeted special manipulations of the reaction conditions deviating from the reaction conditions according to the invention can be further z.T. producing unstable polymorphs: Example 10, 11, 12 (Form B, acetonitrile solvate), Example 16 (Form C, metastable), Example 15, 18, 19 (amorphous form). In Example 21, X-ray diffractograms of the shapes A, B, C, and amorphous are shown for characterization, and in Examples 22 and 23, respectively, the result of a comparative IR or RAMAN study.

Im folgenden sind die bevorzugten Lösungsmittel zur Erzeugung der I-P Polymorphen A, B, C und amorph angegeben:The following are the preferred solvents for producing the I-P polymorphs A, B, C and amorphous:

Form A: Herstellung aus einer Lösung oder Suspension der Base von I in organischen Lösungsmitteln oder Wasser oder Mischungen daraus . Die Lösungsmittel können bevorzugt ausgewählt aus Wasser; Methanol; Ethanol; 1-Propanol; 2-Propanol; Aceton; Es- sigsäureethylester; Hexan; 2-Butanon; Toluol; Tetrahydrofuran,- Isopropylether; 1,4-Dioxan; 1-Propanol; 1-Butanol; 2-Methyl-l- propanol; 1-Pentanol; 3 -Methyl-1-butanol; Diethylether; (tert- ButyDmethylether; Tetrahydrofuran; Methoxybenzol; 4-Methyl-2- pentanon, iso-Butylmethylketon; Ameisensäure; Essigsäure; A- meisensäureethylester,- Essigsäuremethylester; Essigsäureethyl- ester,- Essigsäure-n-propylester; Essigsäure-n butylester,- Dichlormethan; Dimethylsulfoxid; (E) -1, 2-Dichlorethen; (Z) -1,2- Dichlorethen; Trichlorethen; Toluol; Chlorbenzol; Pyridin; 2- Methoxyethanol; 1, 2-Ethandiol, Glycol; 1, 2-Dimethoxyethan; 1,4-Dioxan; 3 , 3-Dimethyl-2-butanon, tert-Butylmethylketon; Formamid;N,N-Dimethylformamid; N,N-Dimethylacetamid; 1- Methylpyrrolidin-2-on; oder Gemischen daraus, bevorzugt :Form A: Preparation from a solution or suspension of the base of I in organic solvents or water or mixtures thereof. The solvents may preferably be selected from water; methanol; ethanol; 1-propanol; 2-propanol; Acetone; Ethyl acetate; hexane; 2-butanone; Toluene; Tetrahydrofuran, - isopropyl ether; 1,4-dioxane; 1-propanol; 1-butanol; 2-methyl-1-propanol; 1-pentanol; 3-methyl-1-butanol; diethyl ether; (tert ButyDmethylether; tetrahydrofuran; methoxybenzene; 4-methyl-2-pentanone, iso-butyl methyl ketone; formic acid; Acetic acid; Ethyl formate, - methyl acetate; Ethyl acetate, - n-propyl acetate; N-butyl acetate, - dichloromethane; dimethyl sulfoxide; (E) -1,2-dichloroethene; (Z) -1,2-dichloroethene; trichloroethene; Toluene; Chlorobenzene; pyridine; 2-methoxyethanol; 1,2-ethanediol, glycol; 1,2-dimethoxyethane; 1,4-dioxane; 3,3-dimethyl-2-butanone, tert-butyl methyl ketone; Formamide, N, N-dimethylformamide; N, N-dimethylacetamide; 1-methylpyrrolidin-2-one; or mixtures thereof, preferably:

Wasser; Methanol; Ethanol; 1-Propanol; 2-Propanol; Aceton; Es- sigsäureethylester; Hexan; 2-Butanon; Toluol; Tetrahydrofuran; Isopropylether; 1,4-Dioxan; 1-Propanol; 1-Butanol; 2-Methyl-1- propanol; 1-Pentanol; 3 -Methyl-1-butanol; Diethylether; (tert- ButyDmethylether,- Tetrahydrofuran; Methoxybenzol; 4 -Methyl-2- pentanon, iso-Butylmethylketon; Ameisensäure; Essigsäure; A- meisensäureethylester; Essigsäuremethylester; Essigsäureethyl- ester; Essigsäure-n-propylester; Essigsäure-n-butylester; Dichlormethan; Dimethylsulfoxid; oder Gemischen daraus äußerst bevorzugt:Water; methanol; ethanol; 1-propanol; 2-propanol; Acetone; Ethyl acetate; hexane; 2-butanone; Toluene; tetrahydrofuran; isopropyl ether; 1,4-dioxane; 1-propanol; 1-butanol; 2-methyl-1-propanol; 1-pentanol; 3-methyl-1-butanol; diethyl ether; (tert-butyldimethyl ether, - tetrahydrofuran, methoxybenzene, 4-methyl-2-pentanone, isobutyl methyl ketone, formic acid, acetic acid, ethylhexyl acetate, methyl acetate, ethyl acetate, n-propyl acetate, n-butyl acetate, dichloromethane; Dimethylsulfoxide or mixtures thereof extremely preferred:

Wasser; Methanol; Ethanol; 1-Propanol; 2-Propanol; Aceton; Es- sigsäureethylester; Hexan; 2-Butanon oder Gemischen daraus. Form B: Bevorzugt aus Acetonitril oder Mischungen aus Aceto- nitril und organischen Lösungsmitteln oder Wasser.Water; methanol; ethanol; 1-propanol; 2-propanol; Acetone; Ethyl acetate; hexane; 2-butanone or mixtures thereof. Form B: Preference is given to acetonitrile or mixtures of acetonitrile and organic solvents or water.

Polymorph „Amorph" : bevorzugt: Wasser; Methanol; Ethanol; 1-Propanol; 2-Propanol; Aceton; Essigsäureethylester; Hexan,- 2-Butanon; Toluol; Tetra- hydrofuran; Isopropylether; 1,4-Dioxan; 1-Propanol; 1-Butanol; 2-Methyl-1-propanol; 1-Pentanol; 3 -Methyl-1-butanol; Diethy- lether; (tert-Butyl)methylether; Tetrahydrofuran; Methoxyben- zol; 4-Methyl-2-pentanon; Ameisensäure; Essigsäure; Ameisen- säureethylester; Essigsäuremethylester; Essigsäureethylester; Essigsäure-n-propylester; Essigsäure-n-butylester; Dichlor- methan; Dimethylsulfoxid oder Gemischen daraus äußerst bevorzugt: Acetonitril, Wasser; Methanol; Ethanol; 2- Propanol oder Gemischen daraus .Polymorphic "amorphous": preferred: water; methanol; ethanol; 1-propanol; 2-propanol; acetone; ethyl acetate; hexane, - 2-butanone; toluene; tetrahydrofuran; isopropyl ether; 1,4-dioxane; 1-propanol; 1-butanol; 2-methyl-1-propanol; 1-pentanol; 3-methyl-1-butanol; diethyl ether; (tert-butyl) methyl ether; tetrahydrofuran; methoxybenzene; 4-methyl-2-pentanone; formic acid Acetic acid, ethyl acetate, methyl acetate, ethyl acetate, n-propyl acetate, n-butyl acetate, dichloromethane, dimethyl sulfoxide or mixtures thereof, most preferably acetonitrile, water, methanol, ethanol, 2-propanol or mixtures thereof.

Gegenstand der Anmeldung sind weiterhin alle Polymorphen von I-P, insbesondere Polymorph A, B, C, „amorph" und Mischungen daraus, wobei Polymorph A besonders bevorzugt ist. Weiterer Gegenstand sind Verfahren zur Herstellung der Polymorphen von I-P.The application furthermore relates to all polymorphs of I-P, in particular polymorphs A, B, C, "amorphous" and mixtures thereof, particular preference being given to polymorph A. Further subject matter are processes for preparing the polymorphs of I-P.

Weiterer Gegenstand sind pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend ein oder mehrerere Polymorphe aus der Gruppe A, B, C, „amorph", bevorzugt A. Weiterer Gegenstand ist die Verwendung eines oder mehrerer Polymorphe von I-P zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Schmerz, Inkontinenz, De- pression, Angsstzuständen, bevorzugt Schmerz, insbesondere bevorzugt akuter und chronischer Schmerz .The invention also relates to pharmaceutical compositions comprising one or more polymorphs from the group A, B, C, "amorphous", preferably A. A further object is the use of one or more polymorphs of IP for the manufacture of a medicament for the treatment of pain, incontinence, degeneration. pressure, anxiety, preferably pain, especially preferred acute and chronic pain.

Gegenstand der Anmeldung ist weiterhin Polymorph A des ortho- Phosphats I-P charakterisiert durch ein pulverdiagramm wie in Abb.l gezeigt, gemessen mit CuKalpha Strahlung.The application further polymorph A of orthophosphate I-P is characterized by a powder diagram as shown in Fig.l, measured with CuKalpha radiation.

Gegenstand der Anmeldung ist weiterhin Polymorph A des ortho- Phosphats I-P charakterisiert durch gemessene Peaks entsprechend Tabelle 1 im Pulverdiffraktogramm, gemessen mit CuKalpha Strahlung.The application further polymorph A of orthophosphate I-P characterized by measured peaks corresponding to Table 1 in the powder diffractogram, measured with CuKalpha radiation.

Gegenstand der Anmeldung ist weiterhin Polymorph A des ortho- Phosphats I-P charakterisiert durch ein gemessenes RAMAN- Spektrum bei 1064 ran wie in Abb.9 gezeigt.The application further polymorph A of the orthophosphate I-P characterized by a measured RAMAN spectrum at 1064 ran as shown in Fig.9.

Gegenstand der Anmeldung ist weiterhin Polymorph A des Ortho- Phosphatssalzes von (IRS, 3RS, 6RS) -6-Dimethylaminomethyl-l- (3- methoxy-phenyl) -cyclohexan-1, 3-diol charakterisiert durch ein Pulverdiffraktogramm umfassend einen oder beide der folgenden Reflexe: 30,0 und 33,7 (jeweils ± 0,2 2θ) . Vorzugsweise kannThe application further polymorph A of the orthophosphate salt of (IRS, 3RS, 6RS) -6-dimethylaminomethyl-l- (3-methoxyphenyl) cyclohexane-1, 3-diol characterized by a powder diffractogram comprising one or both of following reflections: 30.0 and 33.7 (each ± 0.2 2θ). Preferably

das Pulverdiffraktogramm zusätzlich einen oder mehrere derthe powder diffractogram additionally one or more of

folgenden Reflexe aufweisen: 4,6, 13,8, 15,6, 15,9, 18,0,have the following reflexes: 4,6, 13,8, 15,6, 15,9, 18,0,

18,4, 19,1, 19,6, 21,6, 24,9 und 32,0 (jeweils ± 0,2 2θ) .18.4, 19.1, 19.6, 21.6, 24.9 and 32.0 (each ± 0.2 2θ).

Gegenstand der Anmeldung ist weiterhin Polymorph A des ortho- Phosphatssalzes von (IRS, 3RS, 6RS) -6-Dimethylaminomethyl-l- (3- methoxy-phenyl) -cyclohexan-1, 3-diol charakterisiert durch ein Ramanspektrum umfassend eines oder mehrere der folgenden Signale: 2912, 3020 und 3060 (jeweils in cm^'1 ± 4 cm^"1) . Vorzugs¬The application further polymorph A of the orthophosphate salt of (IRS, 3RS, 6RS) -6-dimethylaminomethyl-l- (3-methoxyphenyl) cyclohexane-1, 3-diol characterized by a Raman spectrum comprising one or more of following signals: 2912, 3020 and 3060 (each in cm ^'1 ± 4 cm ^"1 )

weise kann das Ramanspektrum weiterhin eines oder mehrere der folgenden Signale: 2843, 2922, 2966 und 3089 (jeweils in cm^'1 +wise, the Raman spectrum can still one or more of following signals: 2843, 2922, 2966 and 3089 (each in cm ^'1 +

4 cm^'1) .4 cm ^'1 ).

Gegenstand der Anmeldung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Polymorph A, gemäß dem(lRS, 3RS, 6RS) -6- Dimethylaminomethyl-1- (3-methoxy-phenyl) -cyclohexan-1, 3-diol mit Orthophosphorsäure in einem Reaktionsmedium umgesetzt und das so erhaltene Polymorph A ggf. gereinigt und isoliert wird.The application further relates to a process for the preparation of polymorph A, according to which (lRS, 3RS, 6RS) -6-dimethylaminomethyl-1- (3-methoxyphenyl) cyclohexane-1, 3-diol reacted with orthophosphoric acid in a reaction medium and the resulting polymorph A is optionally purified and isolated.

In einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens können (IRS, 3RS, 6RS) -6-Dimethylaminomethyl-l- (3-methoxy-phenyl) - cyclohexan-1, 3-diol und Orthophosphorsäure im molaren Verhältnis von 2:1 bis 1:2, bevorzugt von 1,5:1 bis 1:1,5; besonders bevorzugt von 1,1 :1 bis 1: 1,1 eingesetzt werden.In a preferred embodiment of the process, (IRS, 3RS, 6RS) -6-dimethylaminomethyl-1- (3-methoxyphenyl) -cyclohexane-1,3-diol and orthophosphoric acid in a molar ratio of 2: 1 to 1: 2, preferably from 1.5: 1 to 1: 1.5; particularly preferably from 1.1: 1 to 1: 1.1 are used.

In einer ebenfalls bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens kann die Umsetzung bei einer Temperatur von 10-40⁰C, bevorzugt 20-30⁰C, sehr bevorzugt bei circa 25 ⁰C erfolgen.In a likewise preferred embodiment of the process the reaction may be at a temperature of 10-40 ⁰ C, preferably 20-30 ⁰ C, very preferably carried out at about 25 ⁰ C.

In einer ebenfalls bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens kann als Reaktionsmedium ein Alkohol ggf. im Gemisch mit Wasser, vorzugsweise Isopropanol und/oder Ethanol ggf. im Gemisch mit Wasser, sehr bevorzugt Ethanol ggf. im Gemisch mit Wasser vorliegen.In a likewise preferred embodiment of the process can be present as the reaction medium, an alcohol optionally in admixture with water, preferably isopropanol and / or ethanol optionally in admixture with water, very preferably ethanol optionally in admixture with water.

In einer ebenfalls bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens kann das Gemisch aus (IRS, 3RS, 6RS) -6-Dimethylaminomethyl-l- (3- methoxy-phenyl) -cyclohexan-1, 3-diol und Orthophosphorsäure bei 0 -10 ⁰C, vorzugsweise 5-7°C, gerührt und gegebenenfalls mit Polymorph A bei 0-10⁰C, bevorzugt 5-7°C angeimpft werden.In a likewise preferred embodiment of the process, the mixture of (IRS, 3RS, 6RS) -6-dimethylaminomethyl-1- (3-methoxyphenyl) -cyclohexane-1,3-diol and orthophosphoric acid may be included 0 -10 ⁰ C, preferably 5-7 ° C, stirred and optionally inoculated with polymorph A at 0-10 ⁰ C, preferably 5-7 ° C.

Gegenstand der Anmeldung ist weiterhin Polymorph A erhältlich nach einem der vorstehend beschriebenen Verfahren.The application further polymorph A obtainable by one of the methods described above.

Gegenstand der Anmeldung ist weiterhin Polymorph B des ortho- Phosphats I-P charakterisiert durch ein pulverdiagramm wie in Abb.2 gezeigt, gemessen mit CuKalpha Strahlung.The application further polymorph B of orthophosphate I-P is characterized by a powder diagram as shown in Fig.2, measured with CuKalpha radiation.

Gegenstand der Anmeldung ist weiterhin Polymorph B des ortho- Phosphats I-P charakterisiert durch gemessene Peaks entsprechend Tabelle 2 im Pulverdiffraktogramm, gemessen mit CuKalpha Strahlung.The application further polymorph B of orthophosphate I-P is characterized by measured peaks according to Table 2 in the powder diffractogram, measured with CuKalpha radiation.

Gegenstand der Anmeldung ist weiterhin Polymorph B des ortho- Phosphats I-P charakterisiert durch ein gemessenes RAMAN- Spektrum bei 1064 nm wie in Abb.9 gezeigt.The application further polymorph B of orthophosphate I-P characterized by a measured RAMAN spectrum at 1064 nm as shown in Fig.9.

Gegenstand der Anmeldung ist weiterhin Polymorph B des ortho- Phosphatsalzes von (IRS, 3RS, 6RS) -6-Dimethylaminomethyl-l- (3- methoxy-phenyl) -cyclohexan-1, 3-diol charakterisiert durch ein Pulverdiffraktogramm umfassend einen oder mehrere der folgenden Reflexe: 17,0, 17,4 und 20,2 (jeweils ± 0,2 2θ) . Vorzugs¬The application further polymorph B of the orthophosphate salt of (IRS, 3RS, 6RS) -6-dimethylaminomethyl-l- (3-methoxyphenyl) cyclohexane-1, 3-diol characterized by a powder diffractogram comprising one or more of following reflections: 17.0, 17.4 and 20.2 (each ± 0.2 2θ). Vorzugs¬

weise kann das Pulverdiffraktogramm zusätzlich einen oder meh¬example, the powder diffractogram additionally one or more

rere der folgenden Reflexe aufweisen: 4,3, 14,6, 15,2, 15,6,have the following reflexes: 4,3, 14,6, 15,2, 15,6,

18,0, und 31,6 (jeweils + 0,2 2θ) .18.0, and 31.6 (each + 0.2 2θ).

Gegenstand der Anmeldung ist weiterhin Polymorph B des ortho- Phosphatssalzes von (IRS, 3RS, 6RS) -6-Dimethylaminomethyl-l- (3- methoxy-phenyl) -cyclohexan-1, 3-diol charakterisiert durch ein Ramanspektrum umfassend eines oder beide der folgenden Signale: 2940 und 3070 (jeweils in cm^"1 ± 4 cm^"1) . Vorzugsweise kannThe application further polymorph B of the orthophosphate salt of (IRS, 3RS, 6RS) -6-dimethylaminomethyl-l- (3-methoxyphenyl) cyclohexane-1, 3-diol characterized by a Raman spectrum comprising one or both of the following signals: 2940 and 3070 (each in cm ^"1 ± 4 cm ^{" 1} ). Preferably

das Ramanspektrum zusätzlich eines oder mehrere der folgenden Signale aufweisen: 2839, 2926, 2964 und 3084 (jeweils in cm^"1 +the Raman spectrum additionally has one or more of the following signals: 2839, 2926, 2964 and 3084 (each in cm ^-1 +

4 cm^"1) .4 cm ^"1 ).

Gegenstand der Anmeldung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Polymorph B, gemäß dem Polymorph A in Acetonitril oder einem Medium auf Basis von Acetonitril, ggf. bei erhöhter Temperatur, gerührt und das so erhaltene Polymorph B isoliert wird.The application further relates to a process for the preparation of polymorph B, according to the polymorph A in acetonitrile or a medium based on acetonitrile, optionally at elevated temperature, stirred and the resulting polymorph B is isolated.

In einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens kann dasIn a preferred embodiment of the method, the

Medium auf Basis von Acetonitril > 50 Volumen-%, vorzugsweise > 75 Volumen-%, Acetonitril aufweisen.Medium based on acetonitrile> 50% by volume, preferably> 75% by volume, acetonitrile.

In einer ebenfalls bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens kann das Medium neben Acetonitril einen Alkohol, vorzugsweise Ethanol, aufweisen.In a likewise preferred embodiment of the method, the medium can contain, in addition to acetonitrile, an alcohol, preferably ethanol.

In einer ebenfalls bevorzugten Ausführungsform des VerfahrensIn a likewise preferred embodiment of the method

kann die Umsetzung zu Polymorph B bei einer Temperatur von 10can convert to polymorph B at a temperature of 10

bis 60 ⁰C, vorzugsweise 20 bis 50 ⁰C, erfolgen. In einer ebenfalls bevorzugten Ausführungsform des Verfahrensto 60 ⁰ C, preferably 20 to 50 ⁰ C, take place. In a likewise preferred embodiment of the method

kann Polymorph B nach der Isolierung bei einer Temperatur von <can Polymorph B after isolation at a temperature of <

60 ⁰C, vorzugsweise < 40 ⁰C, ggf unter vermindertem Druck getrocknet werden.60 ^° C., preferably <40 ^° C., if appropriate dried under reduced pressure.

Gegenstand der Anmeldung ist weiterhin Polymorph B erhältlich nach einem der vorstehenden Verfahren.The application further polymorph B is obtainable according to one of the preceding methods.

Gegenstand der Anmeldung ist weiterhin Polymorph C des ortho- Phosphats I-P charakterisiert durch ein pulverdiagramm wie in Abb.3 gezeigt, gemessen mit CuKalpha Strahlung.The application further polymorph C of orthophosphate I-P is characterized by a powder diagram as shown in Figure 3, measured with CuKalpha radiation.

Gegenstand der Anmeldung ist weiterhin Polymorph C des ortho- Phosphats I-P charakterisiert durch gemessene Peaks entsprechend Tabelle 3 im Pulverdiffraktogramm, gemessen mit CuKalpha Strahlung.The application further polymorph C of orthophosphate I-P is characterized by measured peaks according to Table 3 in the powder diffractogram, measured with CuKalpha radiation.

Gegenstand der Anmeldung ist weiterhin Polymorph C des ortho- Phosphatsalzes von (IRS, 3RS, 6RS) -6-Dimethylaminomethyl-l- (3- methoxy-phenyl) -cyclohexan-1, 3-diol charakterisiert durch ein Pulverdiffraktogramm umfassend einen oder beide der folgendenThe application further polymorph C of orthophosphate salt of (IRS, 3RS, 6RS) -6-dimethylaminomethyl-l- (3-methoxyphenyl) cyclohexane-1, 3-diol characterized by a powder diffractogram comprising one or both of following

Reflexe: 10,7 und 11,4 (jeweils + 0,2 2θ) . Vorzugsweise kannReflexes: 10.7 and 11.4 (+ 0.2 2θ each). Preferably

das Pulverdiffraktogramm zusätzlich einen oder beide der fol¬the powder diffractogram additionally one or both of fol¬

genden Reflexe aufweisen: 16,7 und 18,8 (jeweils ± 0,2 2θHave reflections: 16.7 and 18.8 (each ± 0.2 2θ

Gegenstand der Anmeldung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Polymorph C, gemäß dem weniger als 10 Milligramm des ortho-Phosphatsalzes von (IRS, 3RS, 6RS) -6- Dimethylaminomethyl-1- (3-methoxy-phenyl) -cyclohexan-1, 3-diol 2 Tage bei 50 ⁰C in Acetonitril suspendiert werden, die überstehende Lösung abfiltriert, das Acetonitril langsam verdampft und der so erhaltene Feststoff einen Tag bei Raumtemperatur vakuumgetrocknet werden.The application further relates to a process for the preparation of polymorph C, according to which less than 10 milligrams of the orthophosphate salt of (IRS, 3RS, 6RS) -6- Dimethylaminomethyl-1- (3-methoxyphenyl) cyclohexane-1,3-diol are suspended in acetonitrile at 50 ^° C. for 2 days, the supernatant solution is filtered off, the acetonitrile is slowly evaporated off and the resulting solid is vacuum-dried for one day at room temperature ,

Gegenstand der Anmeldung ist weiterhin Polymorph C erhältlich^' nach dem vorstehenden Verfahren.The application further polymorph C is available ^' by the above method.

Gegenstand der Anmeldung ist weiterhin Polymorph „amorph" des ortho-Phosphats I-P charakterisiert durch ein Pulverdiagramm wie in Abb.4 gezeigt, gemessen mit CuKalpha Strahlung.The application further polymorph "amorphous" of the orthophosphate I-P characterized by a powder diagram as shown in Fig.4, measured with CuKalpha radiation.

Gegenstand der Anmeldung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Polymorph „amorph", gemäß dem Polymorph B bei einer Temperatur von > 50 ⁰C, vorzugsweise unter vermindertem Druck getrocknet wird.The application further relates to a process for the preparation of polymorph "amorphous", according to the polymorph B at a temperature of> 50 ⁰ C, preferably dried under reduced pressure.

In einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens kann Poly¬In a preferred embodiment of the method, poly

morph B für einen Zeitraum von > 24 Stunden, vorzugsweise > 48morph B for a period of> 24 hours, preferably> 48

Stunden, besonders bevorzugt > 72 Stunden, bei einer Temperatur von > 60 ⁰C, vorzugsweise bei circa 68⁰C im Vakuum getrocknet werden.Hours, more preferably> 72 hours, at a temperature of> 60 ⁰ C, preferably dried at about 68 ⁰ C in a vacuum.

Gegenstand der Anmeldung ist weiterhin Polymorph „amorph" erhältlich nach einem der vorstehenden Verfahren.The application further polymorph "amorphous" is available according to one of the above methods.

Synthesebeispiele und Charakterisierung von I-H und I-P Verfahren und MethodenSynthesis examples and characterization of IH and IP Methods and methods

RT bedeutet Raumtemperatur, Schmp. Schmelzpunkt.RT means room temperature, m.p. melting point.

Wenn nicht anders beschrieben, wurde bei den Versuchen mit langsamer und schneller Verdampfung des Lösungsmittels bei den Beispielen zur Synthese der erfindungsgemässen Phosphatsalze wie folgt vorgegangen.Unless otherwise stated, the experiments with slow and rapid evaporation of the solvent in the examples for the synthesis of the phosphate salts according to the invention were carried out as follows.

Ca. 30-50 mg des Phosphatsalzes von I werden mit ca. 100 μL des Lösungsmittels behandelt. Zur schnelleren Auflösung der Proben wurde die Probe zwischen den Zugabeschritten im Ultraschallbad behandelt .Approximately 30-50 mg of the phosphate salt of I are treated with about 100 μL of the solvent. For faster dissolution of the samples, the sample was treated between the addition steps in the ultrasonic bath.

Es wurde soviel des jeweilig angegebenen Lösemittels zugegeben, bis die Proben, nach Sichtprüfung, vollständig gelöst waren. Danach wurden die Lösung durch einen 0,2 μm-Filter filtriert, der an einer Injektionsspritze angebracht war. Im weiteren Vorgehen wurde dann zwischen zwei Vorgehensweisen unterschieden .As much of the specified solvent was added until the samples, after visual inspection, were completely dissolved. Thereafter, the solution was filtered through a 0.2 μm filter attached to a hypodermic syringe. In the further procedure, a distinction was made between two approaches.

Um das Lösungsmittel schnell zu entfernen, wurde die Probe in einem Probegläschen bei Raumtemperatur ohne Abdeckung gelagert, um eine rasche Verdampfung des Lösemittels zu erzielen. Um das Lösungsmittel langsam zu entfernen, wurde die Probe in einem Probegläschen bei Raumtemperatur mit einer Folie abgedeckt in die mit Hilfe einer Nadel einige Löcher gebracht wurden. Somit konnte die Verdampfung des Lösemittels im Vergleich zur offenen Probe langsamer erfolgen.To quickly remove the solvent, the sample was stored in a sample vial at room temperature without a cover to achieve rapid evaporation of the solvent. In order to slowly remove the solvent, the sample was covered in a sample vial at room temperature with a foil into which a few holes were made by means of a needle. Thus, the evaporation of the solvent could be slower compared to the open sample.

Wenn nicht anders angegeben, ist im folgenden unter Vakuum ein Vakuum im Bereich von ca. 10 bis 150 mBar zu verstehen. ApparativesUnless otherwise stated, the vacuum below is to be understood as meaning a vacuum in the range of approximately 10 to 150 mbar. apparative

Die Pulverdiffraktogramme wurden mittels STOE Stadi P, Shimad- zu XRD-6000 oder Inel XRG-3000 aufgenommen.The powder diffractograms were recorded using STOE Stadi P, Shimad to XRD-6000 or Inel XRG-3000.

Stoe Stadi P Diffraktometer Transmission Monochromator Gebogen, Germanium (111) Wellenlänge Cu Ka Strahlung Detektor Linear PSD Scan Modus Transmission / Moving PSD / Fixed omega Scan Typ 2Theta: Omega (2Theta: 2° -50°, Step 0.5°; omega l°-25°, step 0.25°, time/step 30 sStoe Stadi P Diffractometer Transmission Monochromator Bent, Germanium (111) Wavelength Cu Ka Radiation Detector Linear PSD Scan Mode Transmission / Moving PSD / Fixed omega Scan Type 2Theta: Omega (2Theta: 2 ° -50 °, Step 0.5 °, omega l ° - 25 °, step 0.25 °, time / step 30 s

Shimadzu XRD-6000Shimadzu XRD-6000

Cu Ka StrahlungCu Ka radiation

NaI Szintillations Detektor. Theta-2Theta kontinuierlicherNaI scintillation detector. Theta-2Theta continuous

Scan mit 3 °/min (0,4 sec/0.02° step) von 2.5 bis 40 °2θ.Scan at 3 ° / min (0.4 sec / 0.02 ° step) from 2.5 to 40 ° 2θ.

Inel XRG-3000 DiffraktometerInel XRG-3000 diffractometer

Detektor: CPS (Curved Position Sensitive) ,Detector: CPS (Curved Position Sensitive),

2Theta bis 120° Wellenlänge: Cu K radiation2Theta up to 120 ° wavelength: Cu K radiation

Auflösung: 0,03° (2Theta) Aufzeichnung: 2.5 - 40° (2Theta)Resolution: 0.03 ° (2Theta) Recording: 2.5 - 40 ° (2Theta)

Differential Scanning Calorimetry Sofern nicht anders angegeben wurden die DSC Untersuchungen in einem TA Instruments 2920 differential scanning calorimeter oder einer Mettler-Toledo DSC 821 Differenzthermoanalyse durchgeführt .Differential Scanning Calorimetry Unless otherwise indicated, the DSC assays were performed in a TA Instruments 2920 differential scanning calorimeter or a Mettler-Toledo DSC 821 differential thermal analysis.

Die Proben wurden in einen Aluminium Tiegel eingewogen, der mit einem perforierten Deckel verschlossen wurde. Die Proben wurden in der Regel im Bereich von 25°C bis 25O⁰C ' bzw. 350⁰C in einem Stickstoffström untersucht. Die Heizrate betrug 10 °C/min.The samples were weighed into an aluminum crucible which was closed with a perforated lid. The samples were usually examined in the range of 25 ° C to 25O ⁰ C 'and 350 ⁰ C in a nitrogen flow. The heating rate was 10 ° C / min.

Modulierte DSC Daten wurden auf einem TA Instruments 2920 aufgenommen, daß mit einem Kühlsystem ausgestattet ist. Die Proben wurden in einen Aluminium Tiegel eingewogen, der mit einem Deckel verschlossen, aber nicht gecrimped, wurde. Die Modulationsamplitude betrug +/- 0.8 ⁰C und einer 60 s Periode mit unterlegter Heizrate von 1 °C/min von 0-150 ⁰C.Modulated DSC data was recorded on a TA Instruments 2920 equipped with a cooling system. The samples were weighed into an aluminum crucible which was capped but not crimped. The modulation amplitude was +/- 0.8 ⁰ C and a 60 s period with a reduced heating rate of 1 ° C / min from 0-150 ⁰ C.

Thermogravimetrische AnalyseThermogravimetric analysis

Die TGA Untersuchungen wurden mittels TA Instruments 2950 thermogravimetric analyzer oder Mettler-Toledo TGA/SDTA851TGA assays were performed using TA Instruments 2950 thermogravimetric analyzer or Mettler-Toledo TGA / SDTA851

durchgeführt. Isotherme TG in einem TA Instruments 2050. Die Proben wurden in einem Aluminum Tiegel eingewogen und unter Stickstoff in einem Temperaturbereich von 25 - ca. 200⁰C bzw. 350 ⁰C mit einer Heizrate von 10 °C/min aufgeheizt.carried out. Isothermal TG in a TA Instruments 2050. The samples were weighed in an aluminum crucible and heated under nitrogen in a temperature range of 25 - about 200 ⁰ C and 350 ⁰ C at a heating rate of 10 ° C / min.

Raman SpektrometrieRaman spectrometry

FT-Raman Spektren wurden mit einem FT-Raman 960 Spektrometer (Thermo Nicolet) aufgezeichnet. Die Anregungswellenlänge des Lasers lag bei 1064 nm. Die Leistung des Nd: YVO₄ Lasers bei Be- Strahlung der Proben lag bei ca. 0,5 W. Als Detektor diente ein Germanium (Ge) Detektor. Zur Untersuchung wurden die Proben in einem Glasröhrchen oder in einer 0,8 mm Glaskapillare in einem mit Gold beschichtetem Halter platziert. Es wurden 128 oder 256 Scans summiert, der Wellenlängenbereich betrug 98 - 3600 cm^"1 bei einer spektralen Auflösung von 4 cm^"1, unter Verwendung einer Happ-Genzel Apodisierung.FT-Raman spectra were recorded on a FT-Raman 960 spectrometer (Thermo Nicolet). The excitation wavelength of the laser was 1064 nm. The power of the Nd: YVO ₄ laser Radiation of the samples was about 0.5 W. The detector used was a germanium (Ge) detector. For examination, the samples were placed in a glass tube or in a 0.8 mm glass capillary in a gold-coated holder. 128 or 256 scans were summed, the wavelength range was 98-3600 cm ^-1 at a spectral resolution of 4 cm ^-1 , using Happ-Genzel apodization.

Infrarot (IR) SpektroskopieInfrared (IR) spectroscopy

Infrarotspektren wurden mit einem Magna-IR 860 Fourier- Transform Infrarot (FT-IR) Spektrometer (Thermo Nicolet) aufgezeichnet. Das Gerät enthält eine Ever-Glo mid/far IR IR- Strahlenquelle, einen ' extended ränge' Kaliumbromid Strahlteiler und einen DTGS (deuterated triglycine sulfate) Detektor. Weiter wurde ein Thermo Spectra-Tech Collector verwendet. Für ein Spektrum wurden 128 oder 256 Scans summiert, die Auflösung betrug ca. 1 - 4 cm^"1.Infrared spectra were recorded with a Magna-IR 860 Fourier-Transform Infrared (FT-IR) spectrometer (Thermo Nicolet). The device contains an Ever-Glo mid / far IR IR radiation source, an 'extended rank' potassium bromide beam splitter and a DTGS (deuterated triglycine sulfate) detector. Further, a Thermo Spectra Tech Collector was used. For a spectrum, 128 or 256 scans were summed, the resolution was about 1 - 4 cm ^"1 .

Die Proben wurden mit trockenem KBr in einem Massenverhältnis von 99:1 bis 97:3 (KBr zu Probe) gemischt. Zur Messung wurde die Probe in einen ca. 1,3 cm großem Probenträger verbracht. Das Hintergrundspektrum wurde an einer KBr-Probe gemessen um ein Log l/R Spektrum zu erstellen.The samples were mixed with dry KBr in a mass ratio of 99: 1 to 97: 3 (KBr to sample). For measurement, the sample was placed in a 1.3 cm sample carrier. The background spectrum was measured on a KBr sample to produce a log I / R spectrum.

NMR SpektroskopieNMR spectroscopy

¹H-NMR Spektren in Lösung wurden bei Raumtemperatur mit einem Bruker Instruments AM-250 Spektrometer aufgezeichnet. Üblicherweise wurden ca. 5 mg des Probenmaterials in ca. 0,5 ml DMSO-dό^" (NMR-grade) gelöst, das mit ca. 0,03% (v/v) Tetra- methylsilan versetzt war. ¹ H-NMR spectra in solution were recorded at room temperature with a Bruker Instruments AM-250 spectrometer. Usually about 5 mg of the sample material in about 0.5 ml DMSO-dό ^" (NMR-grade), which was admixed with about 0.03% (v / v) of tetramethylsilane.

Vergleichsbeispiel 1Comparative Example 1

Die Herstellung der Hydrochloridsalze I-H erfolgte entsprechend der Vorschrift in EP-B 0753506 in Beispiel 18:The hydrochloride salts I-H were prepared according to the procedure in EP-B 0753506 in Example 18:

Synthese der Proben Hl bis H3Synthesis of samples Hl to H3

Vergleichsbeispiel Probe H2Comparative example of sample H2

Die Herstellung der Base I erfolgte wie in Patent EP0753506 unter Beispiel 18 beschrieben. In einer 100 L Doppelmantelre- aktionsanlage mit elektrischem Ankerrührer, PT100 Temperaturmeßeinrichtung und ölbasierendem Kühl/Heizsystem wurden 13,83 kg einer Lösung von Base I in Aceton, entsprechend 6,09 kg reiner Base I, 25 L Aceton und 3,18 L Wasser bei 25 + 5° C un¬Base I was prepared as described in patent EP0753506 under example 18. 13.83 kg of a solution of base I in acetone, corresponding to 6.09 kg of pure base I, 25 l of acetone and 3.18 l of water were added to a 100 l double-jacket reaction system with electric anchor stirrer, PT100 temperature measuring device and oil-based cooling / heating system 25 + 5 ° C un¬

ter Rühren vorgelegt. Die Mischung wurde auf 50 + 5° C erwärmtsubmitted stirring. The mixture was heated to 50 + 5 ° C

und 30 + 15 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Anschlies-and stirred at this temperature for 30 + 15 minutes. Anschlies-

send wurde auf 3 + 2° C abgekühlt und 1,81 L 37%ige Salzsäure langsam zudosiert, sodaß die Temperatur +10° C nicht über¬send was cooled to 3 + 2 ° C and 1.81 L of 37% hydrochloric acid added slowly, so that the temperature + 10 ° C not über¬

stieg. Das Produkt wurde bei 5 ± 2° C innerhalb 22 Stunden kristallisiert .rose. The product was crystallized at 5 ± 2 ° C within 22 hours.

Anschliessend wurde der ausgefallene Feststoff abzentrifugiert und zunächst bei 50° C im Vakuum (Druck kleiner 150 mbar) für 21 Stunden getrocknet und schliesslich bei 130⁰C im Vakuum (Druck kleiner 150 mbar) für 18 Stunden getrocknet. Ausbeute: 4,34 kg (63 %) . Die Auswertung des Röntgenpulverdiffraktograrams zeigt das Vorliegen der Formen A, C und D des Hydrochloridsalzes I-H.Subsequently, the precipitated solid was removed by centrifuging and dried first at 50 ° C in vacuo (pressure less than 150 mbar) for 21 hours and finally dried at 130 ⁰ C in vacuo (pressure less than 150 mbar) for 18 hours. Yield: 4.34 kg (63%). The evaluation of the X-ray powder diffractogram shows the presence of the forms A, C and D of the hydrochloride salt IH.

Die Differenzthermoanalyse zeigt drei Endothermien, Peaktempe- raturen bei ca. HO⁰C, ca. 133⁰C, ca. 200⁰C und 207⁰C.The differential thermal analysis shows three endotherms, Peaktempe- temperatures at about HO ⁰ C, about 133 ⁰ C, about 200 ⁰ C and 207 ⁰ C.

Thermogravimetrische Analyse zeigt keine Gewichtsabnahme bis ^' zur Zersetzung.Thermogravimetric analysis shows no weight loss until ^' decomposition.

Vergleichsbeispiel Probe HlComparative Example Sample Hl

1,3 g des Hydrochloridsalzes H2 werden in einer Petrischale im Vakuumtrockenschrank bei 140⁰C 46 Std lang getrocknet. Die Auswertung des Röntgenpulverdiffraktogramms zeigt das Vorliegen der Formen A und D des Hydrochloridsalzes. Die Differenzthermoanalyse zeigt drei Endothermien, Peaktempe- raturen bei ca. 133°C, ca. 200⁰C und 206⁰C.1.3 g of the hydrochloride salt H2 are dried in a Petri dish in a vacuum drying oven at 140 ^° C. for 46 hours. The evaluation of the X-ray powder diffractogram shows the presence of forms A and D of the hydrochloride salt. The differential thermal analysis shows three endotherms, Peaktempe- temperatures at about 133 ° C, about 200 ⁰ C and 206 ⁰ C.

Thermogravimetrische Analyse zeigt keine Gewichtsabnahme bis zur Zersetzung.Thermogravimetric analysis shows no weight loss until decomposition.

Vergleichsbeispiel Probe H3Comparative example of sample H3

501,3 mg H2 werden in eine Petrischale eingewogen und bei ca. 95% (±5) relativer Luftfeuchtigkeit bei Raumtemperatur für 180 Stunden gelagert. Anschliessend wird die Probe für weitere ca. 6 Stunden in Gegenwart von Trockenperlen bei ca. 5% (± 5) relativer Luftfeuchte gelagert.501.3 mg H2 are weighed into a Petri dish and stored at approximately 95% (± 5) relative humidity at room temperature for 180 hours. Subsequently, the sample for another approx. Stored for 6 hours in the presence of dry beads at about 5% (± 5) relative humidity.

Der Wassergehalt der Probe beträgt nach thermogravimetrischer Analyse ca. 5%. The water content of the sample is about 5% by thermogravimetric analysis.

Erfindungsgemäße BeispieleExamples according to the invention

Beispiel 1 (Probe P3)Example 1 (Sample P3)

Die Freisetzung der Base aus dem Hydrochloridsalz I-H wurde wie folgt durchgeführt .The release of the base from the hydrochloride salt I-H was carried out as follows.

27,69 g des Hydrochloridsalzes der Base I werden in einem 500 ml Dreihalskolben in ca. 140 mL destilliertem Wasser gelöst, auf ca. 15⁰C gekühlt und bei einer Temperatur unterhalb von 25⁰C so lange mit Natronlauge (32%ig) versetzt bis ein pH-Wert von 11 erreicht ist. Dabei wird mit einem Druckluftrührer mit PTFE-Flügelrührstab kontinuierlich gerührt. Nach Zugabe von 10 ml Natronlauge fällt ein weisser schmieriger Feststoff aus, der vor der weiteren Zugabe von Lauge zur Verbesserung der Rührung durch Zugabe von ca. 10 ml Essigester angelöst wird. Nach Zugabe von 20 ml ist ein pH-Wert von 11 erreicht. Die Prüfung des pH-Wertes erfolgte mittels pH-Papier.27.69 g of the hydrochloride salt of base I are dissolved in a 500 ml three-necked flask in about 140 ml of distilled water, cooled to about 15 ⁰ C and at a temperature below 25 ⁰ C as long with sodium hydroxide solution (32%) until a pH of 11 is reached. It is stirred continuously with a pneumatic stirrer with PTFE blade stirring rod. After addition of 10 ml of sodium hydroxide solution, a white greasy solid precipitates, which is dissolved by adding about 10 ml of ethyl acetate before the further addition of liquor to improve the stirring. After addition of 20 ml, a pH of 11 is reached. The pH was checked by means of pH paper.

Zur Aufarbeitung wird die Base I mit Essigester extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum einrotiert. Die zur Hälfte einrotierte Lösung wird ca. 5 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen.For workup, the base I is extracted with ethyl acetate, dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo. The half-concentrated solution is allowed to stand at room temperature for about 5 days.

In dieser Zeit haben sich bis zu 1 cm große farblose Kristalle am Kolbenboden gebildet, die abfiltriert und mit wenig kaltem Essigester abgespült werden (Feststoff 1) . Die Lösung wird bis zur Trockene eingeengt. Im Kolben bleibt ein beiger Feststoff (Feststoff 2) zurück.During this time, up to 1 cm large colorless crystals have formed on the bottom of the flask, which are filtered off and rinsed with a little cold ethyl acetate (solid 1). The solution is concentrated to dryness. In the flask remains a beige solid (solid 2) back.

Analytik: Feststoff 1: Smp.: 134,1⁰C Feststoff 2: Smp.: 118,0⁰Canalytics: Solid 1: mp .: 134.1 ⁰ C Solid 2: mp .: 118.0 ⁰ C

Ausbeute :Yield:

Feststoff 1: 6,07 g, 24,8% der Theorie Feststoff 2: 16,49 g, 67,3% der TheorieSolid 1: 6.07 g, 24.8% of theory Solid 2: 16.49 g, 67.3% of theory

Gesamtausbeute: 92,1% der Theorie.Total yield: 92.1% of theory.

Die Umsetzung zum Phosphatsalz P3 erfolgte gemäß der folgenden Vorschrift.The conversion to the phosphate salt P3 was carried out according to the following procedure.

11,58 g der Rohbase I werden in einem 250 ml Dreihalskolben in ca. 58 mL Ethanol aufgeschlämmt , auf etwa 0 - 1O⁰C gekühlt und mittels Tropftrichter so langsam mit einer Lösung von ca. 4,84 mL Phosphorsäure (c = ca. 85 Gew.%) in ca. 29 mL destilliertem Wasser versetzt, daß die Temperatur 10⁰C nicht übersteigt. Dabei wird mit einem Druckluftrührer mit PTFE-Flügelrührstab gerührt . Nach Zugabe von ca . 5 mL der verdünnten Phosphorsäure klart die Suspension zum Großteil auf, nach Zugabe von ca. 8 mL fällt ein weißer Feststoff aus. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch über Nacht im Eisbad gerührt. Während des Rührens schmilzt das Eis des Eisbades und die Reaktionstemperatur steigt langsam auf Raumtemperatur an. Der ausgefallene Feststoff wird über einen G3- Glasfiltertrichter abfiltriert und im Vakuum getrocknet.11.58 g of the crude base I slurried in a 250 ml three-necked flask in about 58 mL ethanol, at about 0 - 1O ⁰ C and cooled by means of a dropping funnel slowly with a solution of about 4.84 mL phosphoric acid (c = ca. 85% by weight) in about 29 ml of distilled water, that the temperature does not exceed 10 ⁰ C. The mixture is stirred with a pneumatic stirrer with PTFE blade stirring rod. After adding approx. 5 mL of the diluted phosphoric acid clarifies the suspension to a large extent, after addition of about 8 mL of a white solid precipitates. After completion of the addition, the reaction mixture is stirred overnight in an ice bath. During stirring, the ice of the ice bath melts and the reaction temperature slowly rises to room temperature. The precipitated solid is filtered through a G3 glass filter funnel and dried in vacuo.

Ausbeute : 9,85g (63% d.Th.), weißer Feststoff P3Yield: 9.85 g (63% of theory), white solid P3

Das Röntgenpulverdiffraktogramm zeigt die Form A.The X-ray powder diffractogram shows the shape A.

Beispiel 2 (Phosphatsalz Probe Pl)Example 2 (Phosphate Salt Sample Pl)

In einem 250 mL Rundkolben wurde 17,5 g Base I in 55 mL Ethanol suspendiert und mit verdünnter Phosphorsäure (7,33 g 89%ige Phosphorsäure in 45 mL Wasser) versetzt. Der Ansatz wurde zur Kristallisation mit Phosphatsalz von I angeimpft und bei 5-7° C für 3,5 Stunden gerührt. Anschliessend wurden die ausgefallenen Kristalle über eine Glasfritte G3 abgesaugt und im Trockenschrank bei 60-80 mbar und einer Temperatur im Bereich von 40 bis 45⁰C ca. 16 Stunden getrocknet. Ausbeute: 10,92 g (46 %) .17.5 g of base I were suspended in 55 ml of ethanol in a 250 ml round bottom flask and treated with dilute phosphoric acid (7.33 g of 89% strength phosphoric acid in 45 ml of water). The batch was seeded for crystallization with phosphate salt of I and stirred at 5-7 ° C for 3.5 hours. Subsequently, the precipitated crystals were filtered with suction through a glass frit G3 and dried in a drying oven at 60-80 mbar and a temperature in the range of 40 to 45 ⁰ C for about 16 hours. Yield: 10.92 g (46%).

Zur Umkristallisation aus Ethanol wurden 10,9 g dieses Phosphatsalzes in einem 250 mL Einhalskolben in ca. 50 mL Ethanol suspendiert und in der Siedehitze mit aufgesetztem Rückfluss- rührer in insgesamt etwa 100 mL Ethanol gelöst. Unter langsamen Rühren mit einem Magnetrührstäbchen wird auf Raumtemperatur abgekühlt. Bei ca. 60⁰C fiel ein weißer Feststoff aus, deshalb wurde die Suspension erneut zum Sieden erhitzt und mit weiteren 70 mL Ethanol versetzt. Die Lösung wurde unter langsamen Rühren abkühlen gelassen (bei ca. 40⁰C fiel ein weißer Feststoff aus) . Nach Erreichen der Raumtemperatur wurde im Eisbad langsam heruntergekühlt und anschließend die Temperatur bei ca. 4⁰C gehalten.For recrystallization from ethanol, 10.9 g of this phosphate salt were suspended in about 50 ml of ethanol in a 250 ml one-neck flask and dissolved in boiling heat with a reflux stirrer in a total of about 100 ml of ethanol. With slow stirring with a magnetic stirring bar is cooled to room temperature. At about 60 ⁰ C, a white solid precipitated, so the suspension was heated to boiling again and treated with another 70 mL of ethanol. The solution was allowed to cool with slow stirring (at ca. 40 ^° C. a white solid precipitated). After reaching room temperature was cooled slowly in an ice bath and then kept at about 4 ⁰ C temperature.

Nach ca. 16 Stunden wurde der ausgefallene Feststoff über einen Glasfiltertrichter abgesaugt und im Vakuumtrodkenschrank bei ca. 6O⁰C und einem Vakuum von ca. 70-120 mbar ca. 2 Stunden bis zur Massenkonstanz getrocknet.After about 16 hours, the precipitated solid was filtered off with suction through a glass filter funnel and placed in a vacuum pot cabinet dried at about 6O ⁰ C and a vacuum of about 70-120 mbar for about 2 hours to constant mass.

Das Material war kristallin. In der Probe waren bis zu ca. 0,2 mm lange stäbchenförmige Kristalle zu sehen.The material was crystalline. In the sample up to about 0.2 mm long rod-shaped crystals were seen.

Ausbeute :Yield:

9,47 g Pl (87% d. Theorie)9.47 g of P1 (87% of theory)

Analytik:analytics:

Mittels HPLC wird der Gehalt (bezogen auf die Base) mit 69,3% festgestellt.By HPLC, the content (based on the base) is found to be 69.3%.

Mittels HPLC wird die Reinheit mit ca. 95,1% festgestellt.The purity is determined to be about 95.1% by HPLC.

Das Röntgenpulverdiffraktogramm zeigt das Vorliegen der FormThe X-ray powder diffractogram shows the presence of the mold

A.A.

Beispiel 3 (Phosphatsalz Probe P2 )Example 3 (phosphate salt sample P2)

In einem 250 mL Rundkolben wurde 17,5 g Base I in 55 mL Ethanol suspendiert und mit verdünnter Phosphorsäure (7,33 g 89%ige Phosphorsäure in 45 mL Wasser) versetzt. Der Ansatz wurde zur Kristallisation mit Phosphatsalz von I angeimpft und bei 5-7° C für 3,5 Stunden gerührt. Anschliessend wurden die ausgefallenen Kristalle über eine Glasfritte G3 abgesaugt und im Trockenschrank bei 60-80 mbar und einer Temperatur im Bereich von 40 bis 45°C ca. 16 Stunden getrocknet (vgl. Beispiel 2) .17.5 g of base I were suspended in 55 ml of ethanol in a 250 ml round bottom flask and treated with dilute phosphoric acid (7.33 g of 89% strength phosphoric acid in 45 ml of water). The batch was seeded for crystallization with phosphate salt of I and stirred at 5-7 ° C for 3.5 hours. The precipitated crystals were then filtered off with suction through a glass frit G3 and dried in a drying oven at 60-80 mbar and a temperature in the range from 40 to 45 ° C. for about 16 hours (cf., Example 2).

Zur weiteren Reinigung werden 1,5 g dieses Phosphatsalzes in einem 25 mL Einhalskolben in ca. 8 mL eines Ethanol-Wasser Ge^¬ misches (9:1 Vol. /Vol. ) vorgelegt und mit aufgesetztem Rück- flusskühler unter Rühren mit einem Magnetrührstäbchen bis zum Sieden erhitzt. Es wird so lange Lösemittel-Gemisch zugegeben, bis eine klare Lösung vorliegt (Gesamtvolumen ca. 11,5 mL) . Die Lösung wird unter langsamen Rühren auf Raumtemperatur abgekühlt. Nach ca. 5 Minuten kristallisiert ein weißer Feststoff aus. Die Suspension wird anschließend im Eisbad nachgerührt .For further purification, 1.5 g of this phosphate salt in a 25 mL single neck flask in about 8 mL of ethanol-water Ge ^¬-mixture (9:.. 1 vol / vol) and submitted with mounted back Flush with stirring with a magnetic stirrer heated to boiling. Solvent mixture is added until a clear solution is present (total volume approx. 11.5 mL). The solution is cooled to room temperature with slow stirring. After about 5 minutes, a white solid crystallizes out. The suspension is then stirred in an ice bath.

Nach 4 Stunden wird der ausgefallene weiße Feststoff über einem G4-Glasfiltertrichter abfiltriert und trockengesaugt Anschließend wird der Feststoff im Vakuumtrockenschrank bei 25⁰C über Nacht getrocknet.After 4 hours, the precipitated white solid is filtered through a G4 glass filter funnel and sucked dry. The solid is then dried in a vacuum oven at 25 ⁰ C overnight.

Ausbeute: 1,438 mg (95,8% d.Th.) Weißer kristalliner Feststoff.Yield: 1.438 mg (95.8% of theory) of white crystalline solid.

Ramanspektrum und Röntgenpulverdiffraktogramm zeigen das Vorliegen der Form A.Raman spectrum and X-ray powder diffractogram show the presence of Form A.

Beispiel 4Example 4

Zur Aufreinigung werden 0,5 g Pl in einem 25 ml Einhalskolben in 3 mL Ethanol/Wasser (9:1 VoI . /VoI . ) vorgelegt und mit aufgesetztem Luftkühler bis zum Sieden erhitzt. Die Lösung wird unter Rühren mit einem Magnetrührstäbchen auf Raumtemperatur abgekühlt. Nach ca. 5 Minuten fällt feiner weißer Feststoff aus. Es wird 1 mL Lösemittel zugegeben, damit die Suspension rührbar wird. Diese wird anschließend über Nacht bei ca. 4⁰C nachgerührt .For purification, 0.5 g of PI are placed in a 25 ml one-necked flask in 3 ml of ethanol / water (9: 1 by volume / v / v) and heated to boiling with the air cooler fitted. The solution is cooled to room temperature while stirring with a magnetic stir bar. After about 5 minutes, fine white solid precipitates out. 1 mL of solvent is added to stir the suspension. This is then stirred at about 4 ⁰ C overnight.

Nach 16 Stunden wird der ausgefallene weiße kristalline Feststoff mittels eines G4 -Glasfilters abfiltriert, einmal mit 2 mL kalten Ethanol-Wasser-Gemisch gewaschen und trockengesaugt. Nach dem vollständigen Trocknen an der Luft wird die Ausbeute bestimmt.After 16 hours, the precipitated white crystalline solid is filtered off by means of a G4 glass filter, once with 2 mL cold ethanol-water mixture washed and sucked dry. After complete drying in air, the yield is determined.

Ausbeute: 431 mg (86,2%)Yield: 431 mg (86.2%)

Laut HPLC-Reinheitsanalytik enthält die Probe 100% des Phosphatsalzes von I.According to HPLC purity analysis, the sample contains 100% of the phosphate salt of I.

Die Analytik mittels Differenzthermoanalyse zeigte Endothermie bei ca. 125⁰C, Endothermie bei ca. 139⁰C und anschliessend Zersetzung ab ca. 200⁰C. Das Röntgenpulverdiffraktogramm zeigt Form A.The analysis by differential thermal analysis showed endothermy at about 125 ⁰ C, endothermia at about 139 ⁰ C and then decomposition from about 200 ⁰ C. The X-ray powder diffractogram shows form A.

Beispiel 5Example 5

Die Robustheit der Synthese zeigt sich durch eine mögliche Variation der stöchometrischen Verhältnisse von Base zu Säure. In diesem Beispiel ist das Verhältnis Base : Säure = ca. 1:1. 1,4 g der Base I werden in einem 25 mL Zweihalskolben in 7 mL Ethanol vorgelegt . Der pH-Wert zu Beginn des Experiments lag bei ca. pH = 9,2. In 200μl-Schritten wurde die vorgelegte Lösung unter Rühren mit einem Magnetrührstäbchen mit 2,4 ml einer Phosphorsäure-Lösung (c = 2 mol/L) versetzt und der pH- Wert gemessen.The robustness of the synthesis is shown by a possible variation of the stoichiometric ratios of base to acid. In this example, the ratio Base: Acid = about 1: 1. 1.4 g of the base I are placed in a 25 ml two-necked flask in 7 ml of ethanol. The pH at the beginning of the experiment was approximately pH = 9.2. In 200μl steps, the solution was added while stirring with a magnetic stirring bar with 2.4 ml of a phosphoric acid solution (c = 2 mol / L) and the pH was measured.

Nach Zugabe von 600 μL der Phosphorsäure-Lösung klarte die Suspension auf. Nach 1,4 mL (pH-Wert: 7,3) wurde die Lösung ca. 40 Minuten ohne weitere Zugabe gerührt. Es ist ein weißer Feststoff ausgefallen und die Suspension hat einen pH-Wert von ca. 8,7. Die Säure wird erneut in 2OOμL-Schritten zugegeben. Nach beendeter Zugabe wird ca. 1 Stunde nachgerührt, der Feststoff anschließend über einem tarierten G4 -Glasfilter abfiltriert, einmal mit ca. 4 mL Ethanol gewaschen und mittels eines angelegten Vakuums getrocknet. Nach ca. 30 Minuten wird der Feststoff in ein Probenglas gefüllt.After adding 600 μL of the phosphoric acid solution, the suspension cleared. After 1.4 mL (pH 7.3), the solution was stirred for about 40 minutes without further addition. There is a white solid precipitated and the suspension has a pH of about 8.7. The acid is added again in 2OOμL increments. After completion of the addition, the mixture is stirred for about 1 hour, the solid is then filtered through a tared G4 glass filter, washed once with about 4 mL of ethanol and dried by means of an applied vacuum. After about 30 minutes, the solid is filled into a sample jar.

Ausbeute: 1,886 g (99,7% d.Th.), weißer FeststoffYield: 1.886 g (99.7% of theory), white solid

In der Differenzthermoanaylse zeigte sich eine Endothermie bei ca. 134°C. Das Röntgenpulverdiffraktogramm zeigt die Form A. Der Masseverlust ist mittels Thermogravimetrie auf 4,21% im Bereich 30-150⁰C bestimmt worden.Differential thermoanalysis showed endothermicity at approx. 134 ° C. The X-ray powder diffractogram shows the form A. The loss of mass has been determined by thermogravimetry to 4.21% in the range 30-150 ⁰ C.

Volumen Phosphorsäure pH-WertVolume phosphoric acid pH

0,0 9,220,0 9,22

0,2 8,700.2 8.70

0,4 8,060.4 8.06

0,6 7,670.6 7.67

0,8 7,380.8 7.38

1,0 7,471.0 7.47

1,2 7,431.2 7.43

1,4 7,31.4 7.3

1,6 8,681.6 8.68

1,8 8,551.8 8.55

2,0 8,42.0 8.4

2,2 8,042.2 8.04

2,4 5,82.4 5.8

Tabelletable

Verlauf der Titration mit Phosphorsäure Beispiel 6Course of the titration with phosphoric acid Example 6

Die Robustheit der Synthese zeigt sich durch eine mögliche Variation der stöchometrischen Verhältnisse von Base zu Säure. In diesem Beispiel ist das Verhältnis Base : Säure = ca. 1:2. 1,4 g der Base I werden in einem 25 mL Zweihalskolben in 7 mL Ethanol vorgelegt. Der pH-Wert zu Beginn der Titration lag bei pH = ca. 9,1. In 2OOμl-Schritten wurden 5 ml einer Phosphorsäure-Lösung (c = 2 mol/1) zugegeben und der pH-Wert sowie die Temperatur gemessen.The robustness of the synthesis is shown by a possible variation of the stoichiometric ratios of base to acid. In this example, the ratio Base: Acid = about 1: 2. 1.4 g of the base I are placed in a 25 ml two-necked flask in 7 ml of ethanol. The pH at the beginning of the titration was around pH 9.1. In 2OOμl steps 5 ml of a phosphoric acid solution (c = 2 mol / 1) were added and the pH and the temperature measured.

Nach Zugabe von 2,4 mL (pH-Wert = 7,0) wurde die Lösung ca. 40 Minuten ohne weitere Zugabe gerührt. Es ist weißer Feststoff ausgefallen und die Suspension hatte nach dieser Zeit einen pH-Wert von ca. 8,7. Die Zugabe der Säure in 200μL-Schritten wurde fortgesetzt. Nach beendeter Zugabe wurde 1 Stunde nachgerührt, der Feststoff anschließend durch einen G4 -Glasfilter abfiltriert, einmal mit ca. 4 mL Ethanol gewaschen und mittels angelegtem Vakuum trocken gezogen. Das Filtrat wird verworfen. Nach ca. 30 Minuten wird der Feststoff in ein Probeglas gefüllt.After addition of 2.4 mL (pH = 7.0), the solution was stirred for about 40 minutes without further addition. It has white solid precipitated and the suspension had after this time a pH of about 8.7. The addition of the acid in 200μL increments was continued. After completion of the addition, stirring was continued for 1 hour, then the solid was filtered off through a G4 glass filter, washed once with about 4 ml of ethanol and drawn dry by means of an applied vacuum. The filtrate is discarded. After about 30 minutes, the solid is filled into a test glass.

Ausbeute: 0,735 g (38,9% d.Th.), weißer FeststoffYield: 0.735 g (38.9% of theory), white solid

In der Differenzthermoanaylse zeigte sich eine Endothermie bei ca. 134⁰C. Das Röntgenpulverdiffraktogramm zeigt die Form A. Der Masseverlust ist mittels Thermogravimetrie auf 4,12 Gew.% im Bereich 30-170⁰C bestimmt worden.In the Differenzthermoanaylse an endotherm at about 134 ⁰ C. The X-ray powder showed showing the shape of A. The mass loss is by thermogravimetry to 4.12 wt.% In the range 30-170 ⁰ C were determined.

Volumen Phosphorsäure pH-Wert TemperaturVolume phosphoric acid pH temperature

0,0 9,09 21,30,0 9,09 21,3

0,2 9,150.2 9.15

0,4 9,320.4 9.32

0,6 9,350.6 9.35

0,8 9,29 24,30.8 9.29 24.3

1,0 9,18 24,6 1,2 9,08 25,21.0 9.18 24.6 1.2 9.08 25.2

1,4 8,93 25,71.4 8.93 25.7

1,6 8,74 26,31.6 8.74 26.3

1,8 8,56 26,81.8 8.56 26.8

2,0 8,31 27,22.0 8.31 27.2

2,2 7,98 27,52.2 7.98 27.5

2,4 7,01 27,72.4 7.01 27.7

2,6 4,54 27,72.6 4.54 27.7

2,8 4,23 27,42.8 4.23 27.4

3,0 4,04 26,83.0 4.04 26.8

3,2 3,90 26,53.2 3.90 26.5

3,4 3,80 26,33,4 3,80 26,3

3,6 3,50 26,23,6 3,50 26,2

3,8 3,38 25,93.8 3.38 25.9

^" 4,0 3,35 25,7 ^" 4.0 3.35 25.7

4,2 3,31 25,64.2 3.31 25.6

4,4 3,28 25,44.4 3.28 25.4

4,6 3,25 25,34.6 3.25 25.3

4,8 3,21 25,14.8 3.21 25.1

5,0 3,20 255,0 3,20 25

Tabelletable

Verlauf der Titration mit PhosphorsäureCourse of the titration with phosphoric acid

Beispiel 7Example 7

Röntgenpulverdiffraktogramm Phosphatsalz von I P3X-ray powder diffractogram Phosphate salt of I P3

Vgl. Abbildung 6See Figure 6

Peakliste in Tabelle 5Peak list in Table 5

Raman Spektrum Phsophatsalz von I P3 Spektrum mit Basislinienkorrektur Vgl. Abbildung 5Raman Spectrum Phsophate salt of I P3 spectrum with baseline correction See Figure 5

Beispiel 8 Die Robustheit der Synthese zeigt sich durch eine mögliche Variation der stöchometrischen Verhältnisse von Base zu Säure und der Verwendung verschiedener Lösungsmittel. In diesem Beispiel ist das Verhältnis Base : Säure = ca. 2:1.Example 8 The robustness of the synthesis is shown by a possible variation of the stoichiometric ratios of base to acid and the use of different solvents. In this example, the ratio Base: Acid = about 2: 1.

14,5 ml Ethylether wurden zu 151,4 mg der Base I gegeben. Die Suspension wurde im Ultraschallbad behandelt um die Feststoffe in Lösung zu bringen. Anschliessend wurde die Lösung mit einem MagnetrührStab gerührt. Phosphorsäure (30,6 mg, c = 85,7%) wurde mit 2 ml Ethylether verdünnt und tropfenweise zur Lösung der Base I in Ether gegeben. Die Suspension wurde 30 min gerührt und anschliessend der Feststoff mittels Filtration isoliert und dann im Vakuum getrocknet. Die Ausbeute betrug 72,1 mg.14.5 ml of ethyl ether was added to 151.4 mg of the base I. The suspension was treated in an ultrasonic bath to bring the solids into solution. Subsequently, the solution was stirred with a magnetic stirrer bar. Phosphoric acid (30.6 mg, c = 85.7%) was diluted with 2 ml of ethyl ether and added dropwise to the solution of base I in ether. The suspension was stirred for 30 min and then the solid was isolated by filtration and then dried in vacuo. The yield was 72.1 mg.

Mittels Röntgenpulverdiffraktometrie wurde der Niederschlag als Form A identifiziert.Using X-ray powder diffractometry, the precipitate was identified as Form A.

Beispiel 9Example 9

Die Robustheit der Synthese zeigt sich durch eine mögliche Variation der stöchometrischen Verhältnisse von Base zu Säure und der Verwendung verschiedener Lösungsmittel . In diesem Beispiel ist das Verhältnis Base : Säure = ca. 2:1. 603,9 mg der Base I wurden in einen 50 ml Rundkolben eingewogen. Dazu wurden 50 ml Ethylether gegeben und die Suspension dann mit einem Magnetrührstäbchen gerührt . Phosphorsäure (123,6 mg, c = 85%) wurde mit 0,5 ml Methanol verdünnt und tropfenweise zur Lösung der Base I in Ether gegeben. Der Rest der phosphorsauren Lösung wurde durch Zugabe von wenig Ethyl- ether in den Rundkolben gespült. Bei Zugabe der phosphorsauren Lösung zur Lösung der Base wurde die Bildung eines Feststoffes beobachtet. Die Suspension wurde 15 min gerührt und durch Filtration isoliert. Trocknung (3 h, Vakuumzentrifuge) ergab 322.7 mg eines Feststoffes. Röntgenpulverdiffraktometrie ergab Form A. Thermogravimetrie zeigte einen Gewichtsverlust von 5,2 Gew.%.The robustness of the synthesis is shown by a possible variation of the stoichiometric ratios of base to acid and the use of different solvents. In this example, the ratio Base: Acid = about 2: 1. 603.9 mg of Base I were weighed into a 50 ml round bottom flask. To this was added 50 ml of ethyl ether and the suspension was then stirred with a magnetic stir bar. Phosphoric acid (123.6 mg, c = 85%) was diluted with 0.5 ml of methanol and added dropwise to the solution of base I in ether. The rest of the phosphoric acid solution was removed by adding a little ethyl ether rinsed in the round bottomed flask. Upon addition of the phosphoric acid solution to the base solution, the formation of a solid was observed. The suspension was stirred for 15 minutes and isolated by filtration. Drying (3 h, vacuum centrifuge) gave 322.7 mg of a solid. X-ray powder diffraction gave Form A. Thermogravimetry showed a weight loss of 5.2% by weight.

Beispiel 10Example 10

Zur Bildung des Polymorphs Form B wurden ca. 30-50 mg des Phosphatsalzes von I mit ca. 100 μL des Lösungsmittels behandelt. Zur schnelleren Auflösung der Proben wurde die Probe zwischen den Zugabeschritten im Ultraschallbad behandelt. Es wurde soviel Lösemittel zugegeben, bis die Proben, nach Sichtprüfung, vollständig gelöst waren. Danach wurden die Lösung durch einen 0,2 μm-Filter filtriert, der an einer Injektionsspritze angebracht war, und in einem Probegläschen bei Raumtemperatur ohne Abdeckung gelagert, um eine rasche Verdampfung des Lösemittels zu erzielen.To form the polymorph Form B, about 30-50 mg of the phosphate salt of I were treated with about 100 μL of the solvent. For faster dissolution of the samples, the sample was treated between the addition steps in the ultrasonic bath. Solvent was added until the samples were completely dissolved by visual inspection. Thereafter, the solution was filtered through a 0.2 μm filter attached to a hypodermic syringe and stored in a sample vial at room temperature without capping to achieve rapid evaporation of the solvent.

Der gebildete Feststoff wurden nach vollständiger Verdampfung des Lösemittels gesammelt.The formed solid was collected after complete evaporation of the solvent.

Zur vollständigen Trocknung der Probe kann diese gegebenenfalls zusätzlich bei Raumtemperatur im Vakuum getrocknet werden.For complete drying of the sample, it may optionally be additionally dried at room temperature in vacuo.

Die Synthese wurde in einer Mischung aus Acetonitril/Ethanol im Verhältnis der Volumina von 75:25 (Vol-Vol%) durchgeführt. Da das Diffraktogramm der aus der schnellen Verdampfung erhaltenen Probe sogenannte Vorzugsorientierung (Abk. : PO) zeigte (vgl. Abbildung 1), wurde die Probe vorsichtig zerrieben um ein repräsentatives Diffraktogramm des Materials zu bekommen (vgl. Abbildung 2) .The synthesis was carried out in a mixture of acetonitrile / ethanol in the ratio of the volumes of 75:25 (vol-vol%). Since the diffractogram of the sample obtained from the rapid evaporation showed so-called preferential orientation (abbreviation: PO) (see Figure 1), the sample was carefully ground to obtain a representative diffractogram of the material (see Figure 2).

Das Röntgenpulverdiffraktogramm zeigt die Form B. Differenz- thermoanalyse zeigt Endothermie bei ca. 117 ⁰C, Endothermie bei ca. 145 ⁰C und Endothermie bei ca.150 ⁰CThe X-ray powder shows the shape as differential thermal analysis shows endotherm at approximately 117 ⁰ C, endotherm at about 145 ⁰ C and endotherm at about 150 ⁰ C

Masseverlust gemäß thermogravimetrischer Untersuchung ca. 8,5Mass loss according to thermogravimetric analysis about 8.5

% bis ca. 16O⁰C,% to approx. 16O ⁰ C,

Die Karl-Fischer-Titration ergab einen Wassergehalt von ca.The Karl Fischer titration revealed a water content of approx.

5.9 Gew.%.5.9% by weight.

H-NMR Spektroskopie zeigte einen Anteil von ca. 0,2 mol Aceto- nitril pro Molkül Base.H-NMR spectroscopy showed a proportion of about 0.2 mol acetonitrile per Molkül base.

Röntgenpulverdiffraktogramm Form B Vgl. Abbildung 2 im AnhangX-ray powder diffractogram Form B See Figure 2 in the Appendix

Die Form B des Phosphatsalzes von I unterscheidet sich von Form A aufgrund der thermischen Daten, Röntgenpulverdiffraktogramm, ¹H NMR-Spektrum und Raman-Spektrum.Form B of the phosphate salt of I is different from Form A due to the thermal data, X-ray powder diffraction pattern, ¹ H NMR spectrum and Raman spectrum.

Die thermische Analyse der Form B zeigt bei ca. 117⁰C und ca. 145°C zwei größere Endothermien, bei ca. 150 ⁰C eine kleinere Endothermie auf . Thermogravimetrie zeigte einen Gewichtsverlust von 7,75 % bis ca. 132 ⁰C. Mittels Karl Fischer Titration wurde für die Form B ein Wassergehalt von 5,9 Gew.% festgestellt. Aus der Diffrenz zwischen diesen beiden Werten wurde dann auf den Ace- tonitrilgehalt geschlossen.The thermal analysis of the form B shows at about 117 ⁰ C and about 145 ° C, two major endothermies, at about 150 ⁰ C, a smaller endothermicity. Thermogravimetry showed a weight loss of 7.75% to about 132 ⁰ C. By means of Karl Fischer titration was found for the form B, a water content of 5.9 wt.%. From the Diffrenz between these two values was then closed on the acetonitrile content.

Sowohl Infrarot- als auch Ramanspektrum der Form A unterscheiden sich von den Spektren der Form B.Both infrared and Raman spectra of form A differ from the spectra of form B.

Das Ramanspektrum der Form B zeigt das Vorhandensein von Ace- tonitril durch einen Peak bei ca. 2249 cm^"1.The Raman spectrum of Form B shows the presence of acetonitrile through a peak at approximately 2249 cm ^-1 .

Das Infrarotspektrum der Form B zeigt das Vorhandensein von Acetonitril durch einen Peak bei ca. -2247 cm^"1 auf.The infrared spectrum of Form B indicates the presence of acetonitrile through a peak at approximately -2247 cm ^-1 .

Das Infrarotspektrum der Form B weist einige^' andere Peaks auf, die bei der Form A nicht auftreten.The infrared spectrum of Form B has some ^'other peaks that do not occur in the form of A.

Die unterschiedlichen Menge Acetonitril, die nach Trocknungs- experimenten mittels Auswertung der NMR-Spektren gefunden wor den, sind ein Hinweis darauf, daß Form B möglicherweise ein variables Solvat ist.The different amounts of acetonitrile found after drying experiments by NMR spectroscopy indicate that Form B may be a variable solvate.

Form B wurde ausschließlich aus Proben enthalten, die nur mit dem Lösungsmittel Acetonitril hergestellt waren bzw. in dem dieses den größeren Anteil in der Lösungsmittelmischung hatte.Form B was contained exclusively from samples which were produced only with the solvent acetonitrile or in which this had the greater proportion in the solvent mixture.

Beispiel 11 Form B konnte reproduzierbar hergestellt werden, indem Form A bei Raumtemperatur 6 Tage in Acetonitril suspendiert wurde.Example 11 Form B could be prepared reproducibly by suspending Form A in acetonitrile at room temperature for 6 days.

Beispiel 12Example 12

Form B konnte reproduzierbar hergestellt werden, indem Form A bei 50⁰C zwei Tage in Acetonitril suspendiert wurde.Form B could be prepared reproducibly by suspending Form A in acetonitrile at 50 ^° C. for two days.

Beispiel 13Example 13

Die Form B wurde 13 Stunden bei 40 ⁰C im Vakuum getrocknet. Basierend auf Röntgenpulverdiffraktometrie, Thermischer Analyse und ¹H NMR-Spektroskopie wurden keine Veränderungen bei der physikalischen Form beobachtet.Form B was dried in vacuo at 40 ^° C. for 13 hours. Based on X-ray powder diffractometry, thermal analysis and ¹ H NMR spectroscopy, no changes in the physical form were observed.

Der Acetonitrilgehalt betrug nach der Behandlung ca. 2,5% wie eine Auswertung des ¹H NMR-Spektrums ergab.The acetonitrile content after treatment was about 2.5% as an evaluation of the ¹ H NMR spectrum showed.

Beispiel 14Example 14

Die Form B wurde 24 Stunden bei 40 ⁰C im Vakuum getrocknet.Form B was dried in vacuo at 40 ^° C. for 24 hours.

Basierend auf Röntgenpulverdiffraktometrie, Thermischer Analy se und ¹H NMR-Spektroskopie wurden keine Veränderungen bei der physikalischen Form beobachtet.Based on X-ray powder diffractometry, thermal analysis and ¹ H NMR spectroscopy, no changes in the physical form were observed.

Beispiel 15Example 15

Form B wurde 3 Tage bei 68 ⁰C in einem Trockenschrank im Vakuum getrocknet. Die Probe wandelte sich in amorphes Material um. Nach dieser Behandlung verblieb kein Acetonitril in der Probe. Beispiel 16Form B was dried for 3 days at 68 ^° C. in a drying oven in vacuo. The sample turned to amorphous material. After this treatment, no acetonitrile remained in the sample. Example 16

Einige Milligramm (weniger als 10 mg) des Phosphatsalzes von I werden 2 Tage bei 50⁰C in Acetonitril suspendiert. Die überstehende Lösung wird abfiltriert und das Lösungsmittel langsam verdampft.Several milligrams (less than 10 mg) of the phosphate salt of I are suspended for 2 days at 50 ^° C. in acetonitrile. The supernatant solution is filtered off and the solvent is evaporated off slowly.

Der so erhaltene Feststoff wurde vor der Analyse einen Tag bei Raumtemperatur vakuumgetrocknet .The resulting solid was vacuum dried for one day at room temperature prior to analysis.

Aus dem Vergleich des Röntgendiffraktogramms mit dem der Formen A und B zeigt sich, daß einige Peakpositionen zwar übereinstimmen, jedoch treten weitere Peaks auf, die darauf hinweisen, daß es eher eine neue Form, genannt Form C, als eine Mischung ist aus Form A und Form B ist.From the comparison of the X-ray diffraction pattern with that of the shapes A and B, it can be seen that some peak positions coincide, but further peaks appear to indicate that it is a new form called Form C rather than a mixture of Forms A and Form B is.

Das Röntgenpulverdiffraktogramm Form C ist Abbildung 3 im Anhang.The X-ray powder diffractogram Form C is shown in Figure 3 in the Appendix.

Beispiel 17Example 17

10 mg des Phosphatsalzes von I werden 2 Tage bei 50⁰C in Acetonitril suspendiert.10 mg of the phosphate salt of I are suspended for 2 days at 50 ⁰ C in acetonitrile.

Die überstehende Lösung wird abfiltriert und das Lösungsmittel 1angsam verdampft .The supernatant solution is filtered off and the solvent is evaporated slowly.

Die erhaltene feste Probe wurde 1 Tag lang bei Raumtemperatur im Vakuum getrocknet.The resulting solid sample was dried in vacuo at room temperature for 1 day.

Das Röntgendiffraktogramm des so erhaltenen Feststoffs entsprach dem der Form A. Das Ramanspektrum zeigte, daß die Probe auch Acetonitril enthielt. Beispiel 18The X-ray diffractogram of the solid thus obtained corresponded to that of Form A. The Raman spectrum showed that the sample also contained acetonitrile. Example 18

Die amorphe Form des Phosphatsalzes von I konnte durch Trocknen der Form B für ca. 3 Tage bei 68⁰C im Vakuum hergestellt werden.The amorphous form of the phosphate salt of I could be prepared by drying the form B for about 3 days at 68 ⁰ C in vacuo.

Beispiel 19Example 19

Das amorphe Phosphatsalz von I kristallisierte während einer DVS (dynamic vapour Sorption) Experimentes bei einer relativen Luftfeuchte von 45 % r.H.. Das so gebildete Hydrat (Form A) blieb während der Desorption stabil.The amorphous phosphate salt of I crystallized during a DVS (dynamic vapor sorption) experiment at a relative humidity of 45% RH. The resulting hydrate (Form A) remained stable during desorption.

Beispiel 20Example 20

Das amorphe Phosphatsalz kristallisierte bei Lagerung bei einer relativen Luftfeuchte von 75 % r.H nach 8 Tagen und bildete Form A.The amorphous phosphate salt crystallized on storage at a relative humidity of 75% RH after 8 days and formed Form A.

Die Differenzthermoanalyse zeigt eine Endothermie bei ca. 57 ⁰C auf, der Gewichtsverlust in der Thermogravimetrie beträgt ; ca. 1,82 % bis 100 ⁰C. Beispiel 32The differential thermal analysis shows an endotherm at about 57 ^° C., which is the weight loss in thermogravimetry; about 1.82% to 100 ^° C. Example 32

Mikroskopische Untersuchung des amorphen Phosphatsalzes in einer Heizkammer zeigen, daß es bei ca. 105,6 ⁰C zu schmelzen beginnt, und bei ca. 106,2 ⁰C vollständig geschmolzen ist. Während des Erwärmens bzw. Abkühlens für die mikroskopische Untersuchung in der Heizkammer kam es zu keinerlei Rekristal- lisierungMicroscopic examination of the amorphous phosphate salt in a heating chamber show that it begins to melt at about 105.6 ⁰ C, and at about 106.2 ⁰ C is completely melted. During the heating or cooling for the microscopic examination in the heating chamber, there was no recrystalization

Die Glasübergangstemperatur wurde mittels modulierter Diffe- renzthermoanalyse bei ca. 86,7 ⁰C gefunden. Beispiel 21The glass transition temperature was rence thermal analysis using modulated differential found in about 86.7 ⁰ C. Example 21

Zusammenfassende Übersicht der Diffraktogramme der polymorphenSummary overview of polymorphic diffractograms

Formento shape

Die kristallinen Formen und die amorphe Form können anhand der Pulverdiffraktogramme unterschieden werden.The crystalline forms and the amorphous form can be distinguished by powder diffractograms.

Vgl Abb. 1 bis 4 im Anhang. Vgl. Tabelle 1 bis 3 im Anhang.See Fig. 1 to 4 in the appendix. See Tables 1 to 3 in the appendix.

Beispiel 22Example 22

Vergleichende Gegenüberstellung der Infrarot-Spektren der polymorphen Formen A und B.Comparative comparison of the infrared spectra of the polymorphic forms A and B.

Die Formen A und B können anhand der Infrarot-Spektren unterschieden werden. Vgl Abb. 7 und 8 im Anhang.The forms A and B can be distinguished by the infrared spectra. See Figs. 7 and 8 in the appendix.

Beispiel 23Example 23

Vergleichende Gegenüberstellung der Raman-Spektren der polymorphen Formen A und B .Comparative Comparison of the Raman Spectra of Polymorphic Forms A and B.

Die Formen A und B können anhand der Raman-Sektren unterschieden werden. Vgl Abb. 9 und 10 im Anhang. The forms A and B can be distinguished on the basis of the Raman spectra. See Figs. 9 and 10 in the appendix.

Claims

Patentansprüche claims

1. ) 6-Dimethylaminoraethyl-l- (3-methoxyphenyl) -1, 3-dihydroxy- cyclohexanverbindungen (I)1.) 6-Dimethylaminoraethyl-1- (3-methoxyphenyl) -1,3-dihydroxycyclohexane Compounds (I)

(I)(I)

in derin the

R¹ OH undR ¹ OH and

R⁴ CH₃ bedeutetR ^{4 is} CH ₃

in Form ihrer Salze von Phosphorsäuren, bevorzugt Diphosphorsäuren und/oder ortho-Phosphorsäuren.in the form of their salts of phosphoric acids, preferably diphosphoric acids and / or orthophosphoric acids.

2.) Phosphatsalze gemäß Anspruch 1, wobei Phosphorsäure Orthophosphorsäure ist. 2.) Phosphate salts according to claim 1, wherein phosphoric acid is orthophosphoric acid.

3.) Phosphatsalze nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen (I) in den Salzen die Konfiguration der Formel Ia3.) phosphate salts according to claim 1 or 2, characterized in that the compounds (I) in the salts of the configuration of the formula Ia

(Ia)(Ia)

haben.to have.

4.) Phosphatsalze gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ und R² jeweils für OH, R³ für Wasserstoff und R⁴ für CH₃ stehen.4.) phosphate salts according to one or more of claims 1-3, characterized in that R ¹ and R ^{2 are} each OH, R ^{3 is} hydrogen and R ^{4 is} CH ₃ .

5.) Phosphatsalze gemäß Anspruch 4 in Form des racemischen Gemisches, nämlich von (IRS, 3RS, 6RS) -6-Dimethylaminomethyl-l- (3-methoxy-phenyl) -cyclohexan-1, 3-diol .5.) phosphate salts according to claim 4 in the form of the racemic mixture, namely of (IRS, 3RS, 6RS) -6-dimethylaminomethyl-1- (3-methoxyphenyl) cyclohexane-1,3-diol.

6.) Phosphatsalze gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, daß als Verbindung der Formel (I) (+) - (IR, 3R, 6R) -6-Dimethylaminomethyl-l- (3-methoxy-phenyl) - cyclohexan-l,3-diol oder (-) - (IS, 3S, 6S) -6- Dirnethylaminomethyl-1- (3-methoxy-phenyl) -cyclohexan-1, 3- diol vorliegt .6.) phosphate salts according to one or more of claims 1-3, characterized in that as the compound of formula (I) (+) - (IR, 3R, 6R) -6-dimethylaminomethyl-1- (3-methoxy-phenyl) cyclohexane-1,3-diol or (-) - (IS, 3S, 6S) -6- Dirnethylaminomethyl-1- (3-methoxyphenyl) cyclohexane-1, 3-diol present.

7.) Verfahren zur Herstellung eines Phosphatsalzes gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, daß eine Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), ggf. in Form eines Salzes, mit Phosphorsäure in einem Reaktionsmedium erfolgt .7.) Process for the preparation of a phosphate salt according to one or more of claims 1-6, characterized in that a reaction of a compound of general formula (I), optionally in the form of a salt, with phosphoric acid in a reaction medium.

8.) Verfahren gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Hydrochlorid von (I) oder die freie Base (I) mit Phosphorsäure umgesetzt wird, bevorzugt im molaren Verhältnis (I) zu Phosphorsäure von 2 : 1 bis 1:2, besonders bevorzugt von 1,5:1 bis 1:1,5; ganz besonders bevorzugt 1,1 :1 bis 1: 1,1.8.) Process according to claim 7, characterized in that the hydrochloride of (I) or the free base (I) is reacted with phosphoric acid, preferably in a molar ratio (I) to phosphoric acid of 2: 1 to 1: 2, more preferably from 1.5: 1 to 1: 1.5; most preferably 1.1: 1 to 1: 1.1.

9.) Verfahren gemäß Anspruch 7 oder 8, wobei Base (I) bei 10- 4O⁰C, bevorzugt 20-30⁰C, sehr bevorzugt circa 25 ⁰C in Al-> kohol, bevorzugt Isopropanol und/oder Ethanol, sehr bevorzugt Ethanol suspendiert und mit verdünnter Phosphorsäure versetzt wird, bei 0 -10 ⁰C, vorzugsweise 5-7⁰C gerührt wird und gegebenenfalls mit Phoshatsalz von I bei 0-10⁰C, bevorzugt 5-7°C angeimpft wird.9.) Process according to claim 7 or 8, wherein base (I) at 10 -4 ^{0 0} C, preferably 20-30 ⁰ C, very preferably about 25 ⁰ C in Al-> khol, preferably isopropanol and / or ethanol, very preferred Ethanol is suspended and treated with dilute phosphoric acid, at 0 -10 ⁰ C, preferably 5-7 ⁰ C is stirred and optionally with Phoshatsalz of I at 0-10 ⁰ C, preferably 5-7 ° C inoculated.

10.) Polymorph A des ortho-Phosphatssalzes von (IRS, 3RS, 6RS) -6- Dimethylaminomethyl-1- (3-methoxy-phenyl) -cyclohexan-1, 3- diol charakterisiert durch ein Pulverdiffraktogramm umfas- send einen oder beide der folgenden Reflexe: 30,0 und 33,710.) Polymorph A of the orthophosphate salt of (IRS, 3RS, 6RS) -6-dimethylaminomethyl-1- (3-methoxyphenyl) -cyclohexane-1,3-diol characterized by a powder diffractogram. send one or both of the following reflexes: 30.0 and 33.7

(jeweils ± 0,2 2θ) .(each ± 0.2 2θ).

11.) Polymorph A gemäß Anspruch 10 zusätzlich gekennzeichnet durch einen oder mehrere der folgenden Reflexe: 4,6, 13,8, 15,6, 15,9, 18,0, 18,4, 19,1, 19,6, 21,6, 24,9 und 32,011.) polymorph A according to claim 10 additionally characterized by one or more of the following reflexes: 4,6, 13,8, 15,6, 15,9, 18,0, 18,4, 19,1, 19,6, 21.6, 24.9 and 32.0

(jeweils ± 0,2 2θ) .(each ± 0.2 2θ).

12.) Polymorph A des ortho-Phosphatssalzes von (IRS, 3RS, 6RS) -6- Dimethylaminomethyl-1- (3-methoxy-phenyl) -cyclohexan-1, 3- diol charakterisiert durch ein Pulverdiffraktogramm wie in Abb.l gezeigt, gemessen mit CuKalpha Strahlung.12.) Polymorph A of the orthophosphate salt of (IRS, 3RS, 6RS) -6-dimethylaminomethyl-1- (3-methoxyphenyl) -cyclohexane-1,3-diol characterized by a powder diffractogram as shown in Fig. 1, measured with CuKalpha radiation.

13.) Polymorph A des ortho-Phosphatssalzes von (IRS, 3RS, 6RS) -6- Dimethylaminomethyl-1- (3-methoxy-phenyl) -cyclohexan-1, 3- diol charakterisiert durch ein Ramanspektrum umfassend eines oder mehrere der folgenden Signale: 2912, 3020 und 3060 (jeweils in cm^"1 ± 4 cm^"1) .13.) polymorph A of the orthophosphate salt of (IRS, 3RS, 6RS) -6-dimethylaminomethyl-1- (3-methoxyphenyl) -cyclohexan-1, 3-diol characterized by a Raman spectrum comprising one or more of the following signals : 2912, 3020 and 3060 (each in cm ^"1 ± 4 cm ^{" 1} ).

14. ) Polymorph A gemäß Anspruch 13 zusätzlich gekennzeichnet durch eines oder mehrere der folgenden Signale: 2843, 2922, 2966 und 3089 (jeweils in cm^"1 ± 4 cm^"1) .14.) polymorph A according to claim 13 additionally characterized by one or more of the following signals: 2843, 2922, 2966 and 3089 (each in cm ^"1 ± 4 cm ^{" 1} ).

15.) Polymorph A des ortho-Phosphatssalzes von (IRS, 3RS, 6RS) -6- Dimethylaminomethyl-1- (3-methoxy-phenyl) -cyclohexan-1, 3- diol charakterisiert durch ein gemessenes RAMAN-Spektrum mit Anregungswellenlänge 1064 nm wie in Abb.9 gezeigt. 15.) Polymorph A of the orthophosphate salt of (IRS, 3RS, 6RS) -6-dimethylaminomethyl-1- (3-methoxyphenyl) -cyclohexane-1,3-diol characterized by a measured RAMAN spectrum with excitation wavelength 1064 nm as shown in Fig.9.

16.) Verfahren zur Herstellung von Polymorph A gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 10-15, dadurch gekennzeichnet, daß (IRS, 3RS, 6RS) -6-Dimethylaminomethyl-l- (3-methoxy-phenyl) - cyclohexan-1, 3-diol mit Orthophosphorsäure in einem Reaktionsmedium umgesetzt und das so erhaltene Polymorph A ggf. gereinigt und isoliert wird.16.) A process for the preparation of Polymorph A according to one or more of claims 10-15, characterized in that (IRS, 3RS, 6RS) -6-dimethylaminomethyl-1- (3-methoxyphenyl) - cyclohexane-1, 3rd -diol reacted with orthophosphoric acid in a reaction medium and the resulting polymorph A is optionally purified and isolated.

17.) Verfahren gemäß Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß (IRS, 3RS, 6RS) -6-Dimethylaminomethyl-l- (3-methoxy-phenyl) - cyclohexan-1, 3-diol und Orthophosphorsäure im molaren Verhältnis von 2:1 bis 1:2, bevorzugt von 1,5:1 bis 1:1,5; besonders bevorzugt von 1,1 :1 bis 1: 1,1 eingesetzt werden.17.) Process according to Claim 16, characterized in that (IRS, 3RS, 6RS) -6-dimethylaminomethyl-1- (3-methoxyphenyl) -cyclohexane-1,3-diol and orthophosphoric acid in a molar ratio of 2: 1 to 1: 2, preferably from 1.5: 1 to 1: 1.5; particularly preferably from 1.1: 1 to 1: 1.1 are used.

18.) Verfahren gemäß Anspruch 16 oder 17, dadurchgekennzeich- net, daß die Umsetzung bei einer Temperatur von 10-40⁰C, bevorzugt 20-30⁰C, sehr bevorzugt circa 25 ⁰C erfolgt.18.) Process according to claim 16 or 17, dadurchgekennzeich- net that the reaction at a temperature of 10-40 ⁰ C, preferably 20-30 ⁰ C, most preferably about 25 ⁰ C takes place.

19.) Verfahren gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 16 bis19.) Method according to one or more of claims 16 to

18, dadurch gekennzeichnet, daß als Reaktionsmedium ein Alkohol ggf. im Gemisch mit Wasser, vorzugsweise Isopropanol und/oder Ethanol ggf. im Gemisch mit Wasser, sehr bevorzugt Ethanol ggf. im Gemisch mit Wasser vorliegt.18, characterized in that the reaction medium is an alcohol, optionally in admixture with water, preferably isopropanol and / or ethanol, optionally in admixture with water, very preferably ethanol, if appropriate in a mixture with water.

20.) Verfahren gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 16 bis20.) Process according to one or more of claims 16 to

19, dadurch gekennzeichnet, daß das Gemisch aus19, characterized in that the mixture of

(IRS, 3RS, 6RS) -6-Dimethylaminomethyl-l- (3-methoxy-phenyl) - cyclohexan-1, 3-diol und Orthophosphorsäure bei 0 -10 ⁰C, vorzugsweise 5-7⁰C, gerührt und gegebenenfalls mit Polymorph A bei 0-10⁰C, bevorzugt 5-7°C angeimpft wird.(IRS, 3RS, 6RS) -6-dimethylaminomethyl-l- (3-methoxy-phenyl) - cyclohexane-1, 3-diol and orthophosphoric acid at 0 -10 ⁰ C, preferably 5-7 ⁰ C, stirred and optionally inoculated with polymorph A at 0-10 ⁰ C, preferably 5-7 ° C.

21.) Polymorph A erhältlich durch ein Verfahren gemäß einem o- der mehreren der Ansprüche 16 bis 20.21.) Polymorph A obtainable by a process according to one or more of claims 16 to 20.

22.) Polymorph B des ortho-Phosphatsalzes von (IRS, 3RS, 6RS) -6- Dimethylaminomethyl-1- (3-methoxy-phenyl) -cyclohexan-1, 3- diol charakterisiert durch ein Pulverdiffraktogramm umfassend einen oder mehrere der folgenden Reflexe: 17,0, 17,422.) Polymorph B of the orthophosphate salt of (IRS, 3RS, 6RS) -6-dimethylaminomethyl-1- (3-methoxyphenyl) -cyclohexane-1,3-diol characterized by a powder diffractogram comprising one or more of the following reflexes : 17.0, 17.4

und 20,2 (jeweils + 0,2 2θ) .and 20.2 (each + 0.2 2θ).

23. ) Polymorph B gemäß Anspruch 22 zusätzlich charakterisiert durch einen oder mehrere der folgenden Reflexe: 4,3, 14,6,23.) polymorph B according to claim 22 additionally characterized by one or more of the following reflexes: 4,3, 14,6,

15,2, 15,6, 18,0, und 31,6 (jeweils ± 0,2 2θ) .15.2, 15.6, 18.0, and 31.6 (each ± 0.2 2θ).

24.) Polymorph B des ortho-Phosphatsalzes von (IRS, 3RS, 6RS) -6- Dimethylaminomethyl-1- (3-methoxy-phenyl) -cyclohexan-1, 3- diol charakterisiert durch ein Pulverdiffraktogramm wie in Abb.2 gezeigt, gemessen mit CuKalpha Strahlung.24.) Polymorph B of the orthophosphate salt of (IRS, 3RS, 6RS) -6-dimethylaminomethyl-1- (3-methoxyphenyl) -cyclohexane-1,3-diol characterized by a powder diffractogram as shown in Fig. 2, measured with CuKalpha radiation.

25.) Polymorph B des ortho-Phosphatssalzes von (IRS, 3RS, 6RS) -6- Dimethylaminomethyl-1- (3-methoxy-phenyl) -cyclohexan-1, 3- diol charakterisiert durch ein Ramanspektrum umfassend eines oder beide der folgenden Signale: 2940 und 3070 (jeweils in cm^"1 + 4 cm^"1) . 25.) Polymorph B of the orthophosphate salt of (IRS, 3RS, 6RS) -6-dimethylaminomethyl-1- (3-methoxyphenyl) -cyclohexane-1,3-diol characterized by a Raman spectrum comprising one or both of the following signals : 2940 and 3070 (each in cm ^"1 + 4 cm ^{" 1} ).

26.) Polymorph B gemäß Anspruch 25 zusätzlich gekennzeichnet durch eines oder mehrere der folgenden Signale: 2839, 2926, 2964 und 3084 (jeweils in cm^"1 + 4 cm^"1) .26.) polymorph B according to claim 25 additionally characterized by one or more of the following signals: 2839, 2926, 2964 and 3084 (each in cm ^"1 + 4 cm ^{" 1} ).

27.) Polymorph B des ortho-Phosphatsalzes von (IRS, 3RS, 6RS) -6- Dimethylaminomethyl-1- (3-methoxy-phenyl) -cyclohexan-1, 3- diol charakterisiert durch ein gemessenes RAMAN-Spektrum mit Anregungswellenlänge 1064 nm wie in Abb.9 gezeigt.27.) Polymorph B of the orthophosphate salt of (IRS, 3RS, 6RS) -6-dimethylaminomethyl-1- (3-methoxy-phenyl) -cyclohexane-1,3-diol characterized by a measured RAMAN spectrum with excitation wavelength 1064 nm as shown in Fig.9.

28.) Verfahren zur Herstellung von Polymorph B gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 22 bis 27, dadurch gekennzeichnet, daß Polymorph A in Acetonitril oder einem Medium auf Basis von Acetonitril, ggf. bei erhöhter Temperatur, gerührt und das so erhaltene Polymorph B isoliert wird.28.) Process for the preparation of polymorph B according to one or more of claims 22 to 27, characterized in that polymorph A is stirred in acetonitrile or a medium based on acetonitrile, optionally at elevated temperature, and the resulting polymorph B is isolated ,

29.) Verfahren gemäß Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß das Medium auf Basis von Acetonitril > 50 Volumen-%, vor¬29.) Process according to claim 28, characterized in that the medium based on acetonitrile> 50% by volume, vor¬

zugsweise > 75 Volumen-%, Acetonitril aufweist.preferably> 75% by volume, acetonitrile.

30.) Verfahren gemäß Anspruch 28 oder 29, dadurch gekennzeichnet, daß das Medium neben Acetonitril einen Alkohol, vorzugsweise Ethanol, aufweist.30.) Process according to claim 28 or 29, characterized in that the medium in addition to acetonitrile an alcohol, preferably ethanol.

31.) Verfahren gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 28-30, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung zu Polymorph B bei einer Temperatur von 10 bis 60 ⁰C, vorzugsweise 20 bis 50 ⁰C, erfolgt. 31.) Process according to one or more of claims 28-30, characterized in that the conversion to polymorph B at a temperature of 10 to 60 ⁰ C, preferably 20 to 50 ⁰ C, takes place.

32.) Verfahren gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 28-31, dadurch gekennzeichnet, daß Polymorph B nach der Isolierung bei einer Temperatur von < 60 ⁰C, vorzugsweise < 40 ⁰C, ggf unter vermindertem Druck getrocknet wird.32.) Process according to one or more of claims 28-31, characterized in that polymorph B is dried after isolation at a temperature of <60 ⁰ C, preferably <40 ⁰ C, if necessary under reduced pressure.

33.) Polymorph B erhältlich nach einem Verfahren gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 28-32.33.) Polymorph B obtainable by a process according to one or more of claims 28-32.

34.) Polymorph C des ortho-Phosphatsalzes von (IRS, 3RS, 6RS) -6- Dimethylaminomethyl-1- (3-methoxy-phenyl) -cyclohexan-1, 3- diol charakterisiert durch ein Pulverdiffraktogramm umfassend einen oder beide der folgenden Reflexe: 10,7 und 11,4 (jeweils ± 0,2 2θ) .34.) polymorph C of the orthophosphate salt of (IRS, 3RS, 6RS) -6-dimethylaminomethyl-1- (3-methoxyphenyl) -cyclohexane-1,3-diol characterized by a powder diffractogram comprising one or both of the following reflections : 10.7 and 11.4 (each ± 0.2 2θ).

35.) Polymorph C gemäß Anspruch 34 zusätzlich charakterisiert durch einen oder beide der folgenden Reflexe: 16,7 und35.) polymorph C according to claim 34 additionally characterized by one or both of the following reflexes: 16.7 and

18,8 (jeweils ± 0,2 2θ) .18.8 (each ± 0.2 2θ).

36.) Polymorph C des ortho-Phosphatsalzes von (IRS, 3RS, 6RS) -6- Dimethylaminomethyl-1- (3-methoxy-phenyl) -cyclohexan-1, 3- diol charakterisiert durch ein Pulverdiffraktogramm wie in Abb.3 gezeigt, gemessen mit CuKalpha Strahlung. 36.) Polymorph C of the orthophosphate salt of (IRS, 3RS, 6RS) -6-dimethylaminomethyl-1- (3-methoxyphenyl) -cyclohexane-1,3-diol characterized by a powder diffractogram as shown in FIG. measured with CuKalpha radiation.

37.) Polymorph C des ortho-Phosphatsalzes von (IRS, 3RS, 6RS) -6- Dimethylaminomethyl-1- (3-methoxy-phenyl) -cyclohexan-1, 3- diol charakterisiert durch einen oder mehrere gemessene Peaks entsprechend Tabelle 3 im Pulverdiffraktogramm, gemessen mit CuKalpha Strahlung.37.) Polymorph C of the orthophosphate salt of (IRS, 3RS, 6RS) -6-dimethylaminomethyl-1- (3-methoxyphenyl) -cyclohexane-1,3-diol characterized by one or more measured peaks corresponding to Table 3 in FIG Powder diffractogram measured with CuKalpha radiation.

38.) Verfahren zur Herstellung von Polymorph C gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 34-37, dadurch gekennzeichnet, daß weniger als 10 Milligramm des ortho-Phosphatsalzes von (IRS, 3RS, 6RS) -6-Dimethylaminomethyl-l- (3-methoxy-phenyl) - cyclohexan-1, 3-diol 2 Tage bei 50 ⁰C in Acetonitril suspendiert werden, die überstehende Lösung abfiltriert, das Acetonitril langsam verdampft und der so erhaltene Feststoff einen Tag bei Raumtemperatur vakuumgetrocknet wird.38.) A process for the preparation of Polymorph C according to one or more of claims 34-37, characterized in that less than 10 milligrams of the orthophosphate salt of (IRS, 3RS, 6RS) -6-dimethylaminomethyl-l- (3-methoxy phenyl) - cyclohexane-1, 3-diol are suspended for 2 days at 50 ⁰ C in acetonitrile, filtered off the supernatant solution, the acetonitrile was evaporated slowly and the solid thus obtained one day at room temperature is vacuum dried.

39.) Polymorph C erhältlich nach einem Verfahren gemäß Anspruch 38.39.) Polymorph C obtainable by a process according to claim 38.

40.) Polymorph „amorph" des ortho-Phosphatsalzes Polymorph C des ortho-Phosphatsalzes von (IRS, 3RS, 6RS) -6- Dimethylaminomethyl-1- (3-methoxy-phenyl) -cyclohexan-1, 3- diol charakterisiert durch ein Pulverdiffraktogramm wie in Abb.4 gezeigt, gemessen mit CuKalpha Strahlung. 40.) polymorph "amorphous" of the orthophosphate salt polymorph C of the orthophosphate salt of (IRS, 3RS, 6RS) -6-dimethylaminomethyl-1- (3-methoxyphenyl) -cyclohexane-1,3-diol characterized by Powder diffractogram as shown in Fig.4, measured with CuKalpha radiation.

41.) Verfahren zur Herstellung von Polymorph „amorph" gemäß Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet, daß Polymorph B bei einer Temperatur von > 50 ⁰C, vorzugsweise unter vermindertem Druck getrocknet wurde .41.) Process for the preparation of polymorph "amorphous" according to claim 40, characterized in that polymorph B was dried at a temperature of> 50 ⁰ C, preferably under reduced pressure.

42.) Verfahren gemäß Anspruch 41, dadurch gekennzeichnet, daß42.) A method according to claim 41, characterized in that

Polymorph B für einen Zeitraum von > 24 Stunden, vorzugs¬Polymorph B for a period of> 24 hours, preferably

weise > 48 Stunden, besonders bevorzugt > 72 Stunden, bei einer Temperatur von > 60 ⁰C, vorzugsweise bei circa 68⁰C im Vakuum getrocknet wurde.way> 48 hours, more preferably> 72 hours, at a temperature of> 60 ⁰ C, preferably at about 68 ⁰ C in a vacuum was dried.

43.) Polymorph „amorph" erhältlich nach einem Verfahren gemäß Anspruch 41 oder 42.43.) Polymorphic "amorphous" obtainable by a process according to claim 41 or 42.

44. ) Arzneimittel enthaltend wenigstens ein Salz gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-6, 10-15, 21-27, 33-37, 39- 40 und 43 und ggf. einen oder mehrere physiologisch verträgliche Hilfsstoffe.44.) medicaments containing at least one salt according to one or more of claims 1-6, 10-15, 21-27, 33-37, 39- 40 and 43 and optionally one or more physiologically acceptable excipients.

45.) Arzneimittel gemäß Anspruch 44, wobei das Arzneimittel ein oder mehrere, bevorzugt ein Polymorph ausgewählt aus der Gruppe der Formen A, B, C und „amorph" gemäß einem oder mehrerer der vorangegangen Ansprüche enthält, bevorzugt Form A. 45.) Medicament according to claim 44, wherein the medicament contains one or more, preferably a polymorph selected from the group of the forms A, B, C and "amorphous" according to one or more of the preceding claims, preferably form A.

46.) Arzneimittel gemäß Anspruch 44 oder 45 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Schmerz, vorzugsweise von Schmerz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akutem Schmerz, chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz, visceralem Schmerz und Entzündungsschmerz; Migräne; Depressionen; neurodegenerativen Erkrankungen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Multipler Sklerose, Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson und Morbus Huntington; kognitiven Erkrankungen, vorzugsweise kognitiven Mangelzuständen, besonders bevorzugt des Aufmerksamkeit-Defizit- Syndroms (ADS) ; Angstzuständen; Panikattacken; Epilepsie; Husten; Harninkontinenz; Diarrhöe; Pruritus; Schizophrenie; cerebralen Ischämien; Muskelspasmen; Krämpfen; StO-" rungen der Nahrungsaufnahme, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Bulimie, Kachexie, Anorexie und Fettleibigkeit; Alkoholabhängigkeit; Medikamentenabhängigkeit; Drogen-abhängigkeit, vorzugsweise Nikotin- und/oder Kokainabhängigkeit; Alkoholmißbrauch; Medikamenten- mißbrauch; Drogen-mißbrauch; vorzugsweise Nikotin- und/oder Kokainmißbrauch; Entzugserscheinungen bei Alkohol-, Medikamenten- und/oder Drogen-- (insbesondere Nikotin- und/oder Kokain-) abhängigkeit; Toleranzentwicklung gegenüber Medikamenten, vorzugsweise gegenüber natürlichen oder synthetischen Opioiden; Magen-Ösaphagus-Reflux- Syndrom; zur Diurese; zur Antinatriurese,- zur Beeinflussung des kardiovaskulären Systems; zur Vigilanzsteigerung; zur Libidosteigerung; zur Modulation der Bewegungsaktivität oder zur Lokalanästhesie.46.) A pharmaceutical composition according to claim 44 or 45 for the treatment and / or prophylaxis of pain, preferably pain selected from the group consisting of acute pain, chronic pain, neuropathic pain, visceral pain and inflammatory pain; Migraine; Depressions; neurodegenerative diseases, preferably selected from the group consisting of multiple sclerosis, Alzheimer's disease, Parkinson's disease and Huntington's disease; cognitive disorders, preferably cognitive deficits, most preferably attention deficit syndrome (ADD); Anxiety; Panic attacks; Epilepsy; To cough; urinary incontinence; diarrhea; pruritus; Schizophrenia; cerebral ischemia; muscle spasms; convulsions; Disorders of food intake, preferably selected from the group consisting of bulimia, cachexia, anorexia and obesity, alcohol dependence, drug dependence, drug dependence, preferably nicotine and / or ***e addiction, alcohol abuse, drug abuse, drug abuse, preferably nicotine - and / or ***e abuse; withdrawal symptoms in alcohol, drug and / or drug (in particular nicotine and / or ***e) dependency, development of tolerance to drugs, preferably to natural ones or synthetic opioids; Gastric esophageal reflux syndrome; for diuresis; for antinatriuresis, - for influencing the cardiovascular system; for vigilance increase; for libido increase; for modulating movement activity or for local anesthesia.

47.) Verwendung wenigstens eines Salzes gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-6, 10-15, 21-27, 33-37, 39-40 und 43 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Schmerz, vorzugsweise von Schmerz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akutem Schmerz, chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz und visceralem Schmerz; Migräne; Depressionen; neurodegenerativen Erkrankungen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Multipler Sklerose, Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson und Morbus Huntington; kognitiven Erkrankungen, vorzugsweise kognitiven Mangelzuständen, besonders bevorzugt des Aufmerksamkeit-Defizit-Syndroms (ADS) ; Angstzuständen; Panikattacken; Epilepsie; Husten; Harninkontinenz; Diarrhöe; Pruritus; Schizophrenie; cerebralen Ischämien; Muskelspasmen; Krämpfen; Störungen der Nahrungsaufnahme, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Bulimie, Kachexie, Anorexie und Fettleibigkeit; Alkoholabhängigkeit; Medikamentenabhängigkeit; Drogenabhängigkeit, vorzugsweise Nikotin- und/oder Kokainabhängigkeit; Alkoholmißbrauch; Medikamentenmißbrauch; Drogenmißbrauch; vorzugsweise Nikotin- und/oder Kokainmißbrauch; Entzugserscheinungen bei Alkohol-, Medikamenten- und/oder Drogen- (insbesondere Nikotin- und/oder Kokain-) abhängig- keit; Toleranzentwicklung gegenüber Medikamenten, insbesondere gegenüber natürlichen oder synthetischen Opioiden; Magen-Ösaphagus-Reflux-Syndrom; zur Diurese; zur Anti- natriurese; zur Beeinflussung des kardiovaskulären Systems; zur Vigilanzsteigerung; zur Libidosteigerung; zur Modulation der Bewegungsaktivität oder zur Lokalanästhesie.47.) Use of at least one salt according to one or more of claims 1-6, 10-15, 21-27, 33-37, 39-40 and 43 for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of pain, preferably of pain selected from the group consisting of acute pain, chronic pain, neuropathic pain and visceral pain; Migraine; Depressions; neurodegenerative diseases, preferably selected from the group consisting of multiple sclerosis, Alzheimer's disease, Parkinson's disease and Huntington's disease; cognitive disorders, preferably cognitive deficits, most preferably attention deficit syndrome (ADD); Anxiety; Panic attacks; Epilepsy; To cough; urinary incontinence; diarrhea; pruritus; Schizophrenia; cerebral ischemia; muscle spasms; convulsions; Food ingestion, preferably selected from the group consisting of bulimia, cachexia, anorexia and obesity; Alcohol dependency; Drug addiction; Drug dependence, preferably nicotine and / or ***e addiction; Alcohol abuse; Drug abuse; Drug abuse; preferably nicotine and / or ***e abuse; Withdrawal symptoms with alcohol, medicine and / or Drug (especially nicotine and / or ***e) addiction; Development of tolerance to drugs, in particular to natural or synthetic opioids; Gastric Ösaphagus reflux syndrome; for diuresis; for anti-natriuresis; for influencing the cardiovascular system; for vigilance increase; for libido increase; for modulating movement activity or for local anesthesia.

48.) Verwendung gemäß Anspruch 47 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Schmerz, vorzugsweise von Schmerz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akutem Schmerz, chronischem Schmerz, neuropathi- schem Schmerz und visceralem Schmerz; Depressionen; Morbus Parkinson; Angstzuständen; Panikattacken; Epilepsie; Alkoholabhängigkeit; Medikamentenabhängigkeit; Drogenabhängigkeit, vorzugsweise Nikotin- und/oder Kokainabhängigkeit; Alkoholmißbrauch; Medikamentenmißbrauch; Drogenmißbrauch;" vorzugsweise Nikotin- und/oder Kokainmißbrauch; Entzugserscheinungen bei Alkohol-, Medikamenten- und/oder Drogen- (insbesondere Nikotin- und/oder Kokain-) abhängigkeit; Toleranzentwicklung gegenüber Medikamenten und/oder Drogen- , insbesondere gegenüber natürlichen oder synthetischen Opioiden oder zur Lokalanästhesie.48.) Use according to claim 47 for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of pain, preferably of pain selected from the group consisting of acute pain, chronic pain, neuropathic pain and visceral pain; Depressions; Parkinson's disease; Anxiety; Panic attacks; Epilepsy; Alcohol dependency; Drug addiction; Drug dependence, preferably nicotine and / or ***e addiction; Alcohol abuse; Drug abuse; Drug abuse; "preferably nicotine and / or ***e abuse; withdrawal symptoms related to alcohol, drug and / or drug (in particular nicotine and / or ***e) dependence on tolerance to drugs and / or drugs, in particular to natural or synthetic opioids or for local anesthesia.

49.) Verwendung gemäß Anspruch 47 oder 48 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz, vorzugsweise von Schmerz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akutem Schmerz, chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz und visceralem Schmerz .49.) Use according to claim 47 or 48 for the manufacture of a medicament for the treatment of pain, preferably pain selected from the group consisting of acute Pain, chronic pain, neuropathic pain and visceral pain.

50.) Verwendung wenigstens eines Salzes gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-6, 10-15, 21-27, 33-37, 39-40 und 43 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Entzündungsschmerz . 50.) Use of at least one salt according to one or more of claims 1-6, 10-15, 21-27, 33-37, 39-40 and 43 for the manufacture of a medicament for the treatment of inflammatory pain.

Abbildungen / TabellenIllustrations / tables

Abbildung 1 Pulverdiffraktogramm Form A Abbildung 2 Pulverdiffraktogramm Form B Abbildung 3 Pulverdiffraktogramm Form C Abbildung 4 Pulverdiffraktogramme der amorphen Fomen Abbildung 5 Ramanspektrum P3 Abbildung 6 Pulverdiffraktogramm P3 Abbildung 7 Infrarotspektren Form A und Form B (Bereich 4000 - 1800 cm^'1) Abbildung 8 Infrarotspektren Form A und Form B (Bereich 1800 - 400 cm^"1) Abbildung 9 Ramanspektren Form A und Form B (Bereich 3500 - 400 cm^"1) Abbildung 10 Ramanspektren Form A und Form B (Bereich 3150 - 2750 cm^"1)Figure 1 Powder diffractogram Form A Figure 2 Powder diffractogram Form B Figure 4 Powder diffractograms of amorphous phenomena Figure 5 Raman spectrum P3 Figure 6 Powder diffractogram P3 Figure 7 Infrared spectra Form A and Form B (range 4000 - 1800 cm ^'1 ) Figure 8 Infrared spectra Shape A and Form B (range 1800 - 400 cm ^"1 ) Figure 9 Raman spectra Form A and Form B (range 3500 - 400 cm ^{" 1} ) Figure 10 Raman spectra Form A and Form B (range 3150 - 2750 cm ^"1 )

Tabelle 1 Peakliste Pulverdiffraktogramm Form ATable 1 Peak list Powder diffractogram Form A

Tabelle 2 Peakliste Pulverdiffraktogramm Form BTable 2 Powder diffractogram peak list Form B

Tabelle 3 Peakliste Pulverdiffraktogramm Form CTable 3 Peak list Powder diffractogram Form C

Tabelle 4 Peakliste Ramanspektrum P3Table 4 Peak list Raman spectrum P3

Tabelle 5 Peakliste Pulverdiffraktogramm P3 Table 5 Peak list Powder diffractogram P3