DE102005009217A1 - New phosphoric acid salts of 6-dimethylaminomethyl -1-(3-methoxyphenyl)-1,3-dihydroxycyclohexane useful to treat e.g. pain, migraine, depressions, neurodegenerative illnesses, cognitive illnesses, fear conditions and epilepsy - Google Patents

New phosphoric acid salts of 6-dimethylaminomethyl -1-(3-methoxyphenyl)-1,3-dihydroxycyclohexane useful to treat e.g. pain, migraine, depressions, neurodegenerative illnesses, cognitive illnesses, fear conditions and epilepsy Download PDF

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Abstract

Phosphoric acid salt of 6-dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)-1,3-dihydroxycyclohexane compound (I) (where the phosphoric acid is preferably diphosphoric acid and/or orthophosphoric acid), is new. Phosphoric acid salts of 6-dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)-1,3-dihydroxycyclohexane compound of formula (I) (where the phosphoric acid is preferably diphosphoric acid and/or orthophosphoric acid), are new. R 2>, R 3> = OH or H. Independent claims are also included for: (1) preparation of (I); (2) polymorph A of (I) in the orthophosphate salt form having X-ray powder diffraction (XRPD) as given in the specification and measured with copper potassium (CuK) alpha radiation or by a Raman spectrum with excitation wavelength of 1064 nm as given in the specification; (3) polymorph B of (I) in the orthophosphate salt form having XRPD as given in the specification and measured with CuK-alpha radiation or by a Raman spectrum with excitation wavelength of 1064 nm; (4) polymorph C of (I) in the orthophosphate salt form having XRPD as given in the specification of table 3 and measured with CuK-alpha radiation or by a RAMAN spectrum with excitation wavelength of 1064 nm as given in the specification; (5) polymorph amorphous (I) in the orthophosphate salt form having XRPD as given in the specification and measured with CuK-alpha radiation, and (6) preparation of one or more polymorphs. [Image] ACTIVITY : Analgesic; Antimigraine; Antidepressant; Neuroprotective; Nootropic; Antiparkinsonian; Anticonvulsant; Tranquilizer; Antitussive; Uropathic; Antidiarrheic; Antipruritic; Neuroleptic; Cerebroprotective; Vasotropic; Immunomodulator; Anabolic; Eating-Disorders-Gen.; Antialcoholic; Antiaddictive; Gastrointestinal-Gen. No biological data is given. MECHANISM OF ACTION : None given.

Description

Die Erfindung betrifft 6-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)-1,3-dihydroxy-cyclohexanverbindungen (I) in Form von Phosphat-Salzen, Verfahren zu deren Herstellung sowie die Verwendung dieser Verbindungen in Arzneimitteln.The The invention relates to 6-dimethylaminomethyl-1- (3-methoxyphenyl) -1,3-dihydroxycyclohexane compounds (I) in the form of phosphate salts, process for their preparation and the use of these compounds in medicines.

Die Behandlung chronischer und nicht chronischer Schmerzzustände hat in der Medizin eine große Bedeutung. Zur Zeit besteht ein weltweiter Bedarf an zusätzlicher, nicht ausschließlich opioider, aber gut wirksamer Schmerztherapie. Der dringende Handlungsbedarf für eine patientengerechte und zielorientierte Behandlung chronischer und nicht chronischer Schmerzzustände, wobei hierunter die erfolgreiche und zufriedenstellende Schmerzbehandlung für die Patienten zu verstehen ist, dokumentiert sich in der großen Anzahl von wissenschaftlichen Arbeiten, die auf dem Gebiet der angewandten Analgetik bzw. der Grundlagenforschung zur Nociception in letzter Zeit erschienen sind.The Treatment of chronic and non-chronic pain in medicine a great importance. There is currently a worldwide need for additional, not exclusively opioid, but good effective pain therapy. The urgent need for action for one patient-oriented and goal-oriented treatment of chronic and non-chronic pain conditions, including here the successful and satisfactory pain treatment for the Patients is to be understood, documented in the large number of scientific work in the field of applied Analgesics or basic research on nociception last Time have appeared.

Opioide werden seit vielen Jahren zur Schmerzbehandlung eingesetzt, obwohl sie eine Reihe von Nebenwirkungen, beispielsweise Abhängigkeit, Atemdepression, gastrointestinale Hemmwirkung und Obstipation, hervorrufen. Sie können daher nur unter besonderen Vorsichtsmaßnahmen, beispielsweise speziellen Verordnungsvorschriften über einen längeren Zeitraum oder in höheren Dosierungen gegeben werden (Goodman, Gilman "The Pharmacological Basis of Therapeutics" Pergamon Press, New York, 1990).opioids are used for pain treatment for many years, though they have a number of side effects, such as dependency, Respiratory depression, gastrointestinal inhibitory effect and constipation cause. You can therefore only under special precautions, such as special Regulations a longer one Period or in higher Dosages (Goodman, Gilman "The Pharmacological Basis of Therapeutics" Pergamon Press, New York, 1990).

Tramadolhydrochlorid – (1RS,2RS)-2[(Dimethylamino)methyl]-1-(3-methoxyphenyl)-cyclohexanol, Hydrochlorid – nimmt unter den zentral wirksamen Analgetika eine Sonderstellung ein, da dieser Wirkstoff eine starke Schmerzhemmung ohne die für Opioide bekannten Nebenwirkungen hervorruft (J. Pharmacol. Exp. Ther. 267, 331 (1993)). Tramadol ist ein Racemat und besteht aus gleichen Mengen an (+)- und (–)-Enantiomer. In vivo bildet der Wirkstoff den Metaboliten O-Desmethyl-tramadol, der ebenfalls als Enantiomerengemisch vorliegt. Untersuchungen haben ergeben, daß sowohl die Enantiomeren von Tramadol als auch die Enantiomeren der Tramadolmetabolite an der analgetischen Wirkung beteiligt sind (J. Pharmacol. Exp. Ther. 260, 275 (1992)).Tramadol hydrochloride - (1RS, 2RS) -2 [(dimethylamino) methyl] -1- (3-methoxyphenyl) cyclohexanol, hydrochloride - takes a special position among the centrally active analgesics, because this drug is a strong pain inhibitor without opioids causes known side effects (J. Pharmacol. Exp. Ther. 267, 331 (1993)). Tramadol is a racemate and consists of equal amounts at (+) - and (-) - enantiomer. In vivo the active substance forms the metabolite O-desmethyltramadol, which is also present as a mixture of enantiomers. Have investigations show that both the enantiomers of tramadol as well as the enantiomers of tramadol metabolites involved in the analgesic action (J. Pharmacol. Exp. Ther. 260, 275 (1992)).

In EP-B 0753506 wurden analgetisch wirksame Substanzen, die sich zur Behandlung starker Schmerzen eignen, ohne die für Opioide typischen Nebenwirkungen hervorrufen, gefunden.In EP-B 0753506 were analgesically active substances that are used to Treatment of severe pain, without the typical side effects of opioids cause, found.

Gegenstand von EP-B 0753506 sind 6-Dimethylaminomethyl-1-phenyl-cyclohexanverbindungen der Formel X

Figure 00030001
in der
R1 H, OH, Cl oder F ist,
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und H, C1-4-Alkyl, Benzyl, CF3, OH, OCH2-C6H5, O-C1-4-Alkyl, Cl oder F bedeuten mit der Maßgabe, daß wenigstens einer der Reste R2 oder R3 H bedeutet,
R4 H, CH3, PO (OC1-4-Alkyl)2, CO(OC1-5-Alkyl), CO-NH-C6H4-C1-3-Alkyl, CO-C6H4-R5, CO-C1-5-Alkyl, CO-CHR6-NHR7 oder eine unsubstituierte oder substituierte Pyridyl-, Thienyl-, Thiazoyl- oder Phenylgruppe bedeutet,
R5 OC(O)C1-3-Alkyl in ortho-Stellung oder CH2-N(R8)2 in meta- oder para-Stellung, wobei R8 C1-4-Alkyl oder beide Reste R8 zusammen mit N den 4-Morpholino-Rest darstellen, bedeutet, und
R6 und R7 gleich oder verschieden sind und H oder C1-6-Alkyl bedeuten,
mit der Maßgabe, daß wenn beide Reste R2 und R3 H bedeuten, R4 nicht CH3 ist, wenn R1 H, OH oder Cl bedeutet oder R4 nicht H ist, wenn R1 OH bedeutet,
in Form ihrer Basen oder Salze von physiologisch verträglichen Säuren.The subject of EP-B 0753506 are 6-dimethylaminomethyl-1-phenyl-cyclohexane compounds of the formula X.
Figure 00030001
in the
R 1 is H, OH, Cl or F,
R 2 and R 3 are the same or different and are H, C 1-4 alkyl, benzyl, CF 3 , OH, OCH 2 -C 6 H 5 , OC 1-4 alkyl, Cl or F with the proviso that at least one of the radicals R 2 or R 3 denotes H,
R 4 is H, CH 3 , PO (OC 1-4 -alkyl) 2 , CO (OC 1-5 -alkyl), CO-NH-C 6 H 4 C 1-3 -alkyl, CO-C 6 H 4 R 5 , CO-C 1-5 -alkyl, CO-CHR 6 -NHR 7 or an unsubstituted or substituted pyridyl, thienyl, thiazoyl or phenyl group,
R 5 is OC (O) C 1-3 alkyl in the ortho position or CH 2 -N (R 8 ) 2 in the meta or para position, where R 8 is C 1-4 -alkyl or both radicals R 8 together with N represents the 4-morpholino radical, and
R 6 and R 7 are identical or different and denote H or C 1-6 -alkyl,
with the proviso that when both R 2 and R 3 are H, R 4 is not CH 3 , when R 1 is H, OH or Cl or R 4 is not H when R 1 is OH, then
in the form of their bases or salts of physiologically acceptable acids.

Weiterer Erfindungsgegenstand des Patents EP-B 0753506 ist ein Verfahren zur Herstellung von 6-Dimethylaminomethyl-1-phenylcyclohexanverbindungen der Formel X, in der R1 OH bedeutet und R2 und R3 gleich oder verschieden sind und H, C1-4-Alkyl, Benzyl, CF3, Cl oder F bedeuten mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste R2 oder R3 H ist und R4 H, CH3 oder eine unsubstituierte oder substituierte Pyridyl-, Thienyl-, Thiazoyl- oder Phenylgruppe bedeutet, mit der Maßgabe, daß R4 weder CH3 noch H ist, wenn beide Reste R2 und R3 H bedeuten, wobei das Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, daß ein β-Dimethylaminoketon der Formel II

Figure 00040001
mit einer metallorganischen Verbindung der Formel III
Figure 00050001
in der Z MgCl, MgBr, MgI oder Li bedeutet, zu einer Verbindung der Formel X umgesetzt wird.Another subject of the invention EP-B 0753506 is a process for the preparation of 6-dimethylaminomethyl-1-phenylcyclohexanverbindungen of the formula X, in which R 1 is OH and R 2 and R 3 are the same or different and H, C 1-4 alkyl , Benzyl, CF 3 , Cl or F, with the proviso that at least one of R 2 or R 3 is H and R 4 is H, CH 3 or an unsubstituted or substituted pyridyl, thienyl, thiazoyl or phenyl group, with the proviso that R 4 is neither CH 3 nor H if both radicals R 2 and R 3 are H, the process being characterized in that a β-dimethylaminoketone of the formula II
Figure 00040001
with an organometallic compound of the formula III
Figure 00050001
in which Z is MgCl, MgBr, MgI or Li, is converted to a compound of formula X.

Die Verbindungen der EP-B 0753506 haben eine ausgeprägte analgetische Wirkung und sind toxikologisch unbedenklich. Sie eignen sich daher als pharmazeutische Wirkstoffe. Dementsprechend ist Erfindungsgegenstand auch die Verwendung einer 6-Dimethylaminomethyl-1-phenyl-1-cyclohexanverbindung der Formel X als Wirkstoff in Arzneimitteln, vorzugsweise als Wirkstoff in Schmerzmitteln.The Compounds of EP-B 0753506 have a pronounced analgesic action and are toxicologically harmless. They are therefore suitable as pharmaceutical Agents. Accordingly, subject of the invention is also the use a 6-dimethylaminomethyl-1-phenyl-1-cyclohexane compound of the formula X as an active ingredient in medicaments, preferably as an active ingredient in Painkillers.

In EP-B 0753506 wurden die Verbindungen mit physiologisch verträglichen Säuren in ihre Salze überführt, wobei in der Beschreibung aufgeführt sind:
Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Glutaminsäure und/oder Asparaginsäure.In EP-B 0753506, the compounds were converted into their salts with physiologically tolerated acids, the following being stated in the description:
Hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, methanesulfonic, formic, acetic, oxalic, succinic, tartaric, mandelic, fumaric, lactic, citric, glutamic and / or aspartic acids.

Alle Verbindungen in den Ausführungsbeispielen in EP-B 0753506 z. B. Beispiel 18 und 19 sind in Form des HCl-Adukts offenbart, also in Form des Salzadukts aus der Umsetzung der in EP-B 0753506 beanspruchten Verbindungen mit Salzsäure.All Connections in the embodiments in EP-B 0753506 z. B. Examples 18 and 19 are in the form of the HCl adduct discloses, so in the form of Salzadukts from the implementation of in EP-B 0753506 claimed compounds with hydrochloric acid.

Im Fall der gut wirksamen Verbindungen 6-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)-1,3-dihydroxy-cyclohexan (Beispiel 18 und 19 aus EP 0753506 B1 ) entstehen bei der Umsetzung nach der Synthesevorschrift jedoch eine Vielzahl von Polymorphen und Solvaten (Pseudopolymorphen), die sich ineinander umwandeln können (siehe Parallelanmeldung internes Aktenzeichen GRA 3110; Aktenzeichen EP ... eingereicht beim Europäischen Patentnamt München). Dies kann einen schwerwiegenden Nachteil darstellen, insbesondere bei der Verwendung als Arzneimittel. Denn aufgrund dieses Polymorphismus und Pseudopolymorphismus lassen sich nach dem in EP-B 0753506 offenbarten Herstellverfahren nur schwierig bestimmte polymorphe und solvatisierte (pseudopolymorphe) Formen des HCl-Adukts reproduzierbar herstellen. Ein weitere Eigenschaft der HCl-Salze der Verbindungen der Beispiele 18 und 19 aus EP0753506 (6-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)-1,3-dihydroxy-cyclohexan) ist die starke Tendenz zur Wasseraufnahme und -abgabe dieser Salze und ihrer Solvate, was zu Problemen bei Herstellung und Lagerung führen kann.In the case of the well-active compounds 6-dimethylaminomethyl-1- (3-methoxyphenyl) -1,3-dihydroxy-cyclohexane (Example 18 and 19 of EP 0753506 B1 ), however, a large number of polymorphs and solvates (pseudopolymorphs), which can be converted into each other, are produced during the reaction according to the synthesis instructions (see parallel application of internal file number GRA 3110, file number EP ... filed with the European Patent Office Munich). This can be a serious disadvantage, especially when used as a drug. Because of this polymorphism and pseudopolymorphism, it is difficult to reproducibly produce certain polymorphic and solvated (pseudopolymorphic) forms of the HCl adduct by the production process disclosed in EP-B 0753506. Another property of the HCl salts of the compounds of Examples 18 and 19 from EP0753506 (6-Dimethylaminomethyl-1- (3-methoxyphenyl) -1,3-dihydroxy-cyclohexane) is the strong tendency for water absorption and release of these salts and their solvates, which can lead to problems in production and storage.

Aufgabe der Erfindung war es nun eine Form der gut wirksamen Verbindung 6-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)-1,3- dihydroxy-cyclohexan zu finden, die physiologisch verträglich ist und die oben genannten Nachteile nicht aufweist, nämlich die in einer dominierenden, kristallinen, polymorphen Form kristallisiert und optimalerweise eine geringe Hygroskopie und geringe Tendenz zur Wasserabgabe bei moderaten Umgebungsverhältnissen zeigt und sich daher auch leicht reproduzierbar herstellen und ohne große Veränderungen lagern lässt.task The invention was now a form of the well-active compound To find 6-dimethylaminomethyl-1- (3-methoxyphenyl) -1,3-dihydroxy-cyclohexane, the physiologically compatible is and does not have the above-mentioned disadvantages, namely the crystallized in a dominant, crystalline, polymorphic form and optimally low hygroscopicity and low tendency for water release in moderate environmental conditions shows and therefore also easily reproducible and without major changes store.

Überraschenderweise gelöst wurde diese Aufgabe durch zur Verfügungstellung des in EP-B 0753506 nicht offenbarten Phospatsalzes, d.h. das Umsetzungsprodukt der Verbindungen 6-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)-1,3-dihydroxy-cyclohexan I mit Phosphorsäuren in das entsprechende Phosphat-Adukt.Surprisingly, this object was achieved by providing the in EP-B 0753506 Phospatsalz not disclosed, ie the reaction product of the compounds 6-dimethylaminomethyl-1- (3-methoxyphenyl) -1,3-dihydroxy-cyclohexane I with phosphoric acids in the corresponding phosphate adduct.

Gegenstand der Anmeldung sind daher 6-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)-1,3-dihydroxy-cyclohexanverbindungen der Formel I

Figure 00070001
in der
R1 OH und
R2 OH und R3 H bedeutet oder
R3 OH und R2 H bedeutet und
R4 CH3 bedeutet
in Form ihrer Salze der Phosphorsäure. Im folgenden werden die so definierten Phosphatsalze als erfindungsgemäße Phosphatsalze I-P bezeichnet.The subject of the application are therefore 6-dimethylaminomethyl-1- (3-methoxyphenyl) -1,3-dihydroxy-cyclohexane compounds of the formula I.
Figure 00070001
in the
R 1 OH and
R 2 is OH and R 3 is H or
R 3 is OH and R 2 is H and
R 4 is CH 3
in the form of their salts of phosphoric acid. The phosphate salts thus defined are referred to below as phosphate salts IP according to the invention.

Bevorzugt sind Phosphatsalze der Verbindungen (1RS,3RS,6RS)-6-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxy-phenyl)cyclohexan-1,3-diolPrefers are phosphate salts of the compounds (1RS, 3RS, 6RS) -6-dimethylaminomethyl-1- (3-methoxyphenyl) cyclohexane-1,3-diol

Unter erfindungsgemäß eingesetzten Phosphorpsäuren versteht man die Oxosäuren des Phosphors. Von der Orthophosphorsäure (relative Molmasse 98,0 g/mol) lassen sich die Di- (auch Pyro-) und die kondensierten Meta- u. Polyphosphorsäuren ableiten, die erfindungsgemäß mitumfasst sind.Under used according to the invention Phosphorpsäuren we understand the oxo acids of phosphorus. Of the orthophosphoric acid (relative molecular weight 98.0 g / mol), the di- (also pyro-) and the condensed meta- u. polyphosphoric derive, which also encompasses the invention are.

Bei stufenweisem Ersatz der H-Atome können primäre, sekundäre und tertiäre Phosphate gebildet werden, die erfindungsgemäß mitumfasst sind.at gradual replacement of H atoms can be primary, secondary and tertiary phosphates are formed, which are included in the invention.

Unter erfindungsgemäßen Phosphatsalzen I-P werden Salze aus der Umsetzung von I insbesondere mit kondensierten Phosphor säuren wie Meta- und Diphosphorsäure sowie Salze der Ortho-Phosphorsäure verstanden.Under Phosphate salts of the invention I-P are salts of the reaction of I in particular with condensed Phosphoric acids such as meta- and diphosphoric acid and salts of ortho-phosphoric acid understood.

Bevorzugt sind Salze der Diphosphorsäure und der Ortho Phosphorsäure.Prefers are salts of diphosphoric acid and the ortho phosphoric acid.

Ganz besonders bevorzugt sind Salze der Ortho-Phosphorsäure.All Particular preference is given to salts of ortho-phosphoric acid.

Weiterer Gegenstand sind erfindungsgemäße Phosphatsalze I-P, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen in den Salzen die Konfiguration der Formel Ia

Figure 00090001
aufweisen.Another object of the invention are phosphate salts IP, characterized in that the compounds in the salts of the configuration of the formula Ia
Figure 00090001
exhibit.

Weiterer Gegenstand sind Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Phosphatsalze I-P.Another The subject matter relates to processes for the preparation of the phosphate salts according to the invention I-P.

Weiterer Gegenstand ist ein Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen Phosphatsalzes dadurch gekennzeichnet, dass das Hydrochlorid oder die freie Base I mit Phosphorsäure umgesetzt wird, bevorzugt im molaren verhältnis I zu Phosphorsäure von 2:1 bis 1:2, besonders bevorzugt 1:1,5; ganz besonders bevorzugt 1,1:1 bis 1:1,1.Another object is a process for the preparation of a phosphate salt according to the invention characterized in that the hydrochloride or the free base I is reacted with phosphoric acid, preferably in a molar ratio I to phosphoric acid of 2: 1 to 1: 2, particularly preferably 1: 1.5; most preferably 1.1: 1 to 1: 1.1.

Weiterer Gegenstand ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Phosphatsalze von I wobei Base I bei 10–40°C, bevorzugt 20–30°C, sehr bevorzugt 25°C in Alkohol, bevorzugt Isopropanol, Ethanol, sehr bevorzugt Ethanol suspendiert und mit verdünnter Phosphorsäure versetzt wird, bei 0-10°C, vorzugsweise 5–7°C gerührt wird und gegebenenfalls mit Phoshatsalz von I bei 0–10°C, bevorzugt 5–7°C angeimpft wird. Anschließend kann das Produkt nach 2–5 Std., bevorzugt 3–4 Std. abgesaugt und getrocknet werden.Another The subject matter is a process for the preparation of the phosphate salts according to the invention of I being Base I at 10-40 ° C, preferred 20-30 ° C, very preferred 25 ° C in Alcohol, preferably isopropanol, ethanol, very preferably ethanol suspended and diluted phosphoric acid is added, at 0-10 ° C, preferably 5-7 ° C is stirred and optionally with Phoshatsalz of I at 0-10 ° C, preferably 5-7 ° C is seeded. Subsequently can the product after 2-5 Std., Preferably 3-4 Std. Siphoned and dried.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Arzneimittel enthaltend wenigstens ein erfindungsgemäßes Phosphatsalz I-P, jeweils ggf. in Form eines seiner reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, seiner Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form eines entsprechenden Salzes, oder jeweils in Form eines entsprechenden Solvates, sowie ggf. einen oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe.One Another object of the present invention is a pharmaceutical containing at least one phosphate salt I-P according to the invention, respectively optionally in the form of one of its pure stereoisomers, in particular enantiomers or diastereomers, its racemates or in the form of a mixture stereoisomers, in particular the enantiomers and / or diastereomers, in any mixing ratio, or in each case in shape a corresponding salt, or each in the form of a corresponding salt Solvates, and optionally one or more pharmaceutically acceptable excipients.

Bevorzugt eignet sich das erfindungsgemäße Arzneimittel zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Schmerz, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akutem Schmerz, chroni schem Schmerz, neuropathischem Schmerz und visceralem Schmerz; von Migräne; Depressionen; neurodegenerativen Erkrankungen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Morbus Parkinson, Morbus Alzheimer, Morbus Huntington und Multipler Sklerose; kognitiven Erkrankungen, vorzugsweise kognitiven Mangelzuständen, besonders bevorzugt des Aufmerksamkeit-Defizit-Syndroms (ADS): Panikattacken; Epilepsie; Husten; Harninkontinenz; Diarrhöe; Pruritus; Schizophrenie; cerebralen Ischämien; Muskelspasmen; Krämpfen; Störungen der Nahrungsaufnahme, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Bulimie, Kachexie, Anorexie und Fettleibigkeit; Alkohol- und/oder Drogen (insbesondere Nikotin- und/oder Kokain-) und/oder Medikamentenmißbrauch; Alkohol- und/oder Drogen (insbesondere Nikotin- und/oder Kokain-) und/oder Medikamentenabhängigkeit vorzugsweise zur Prophylaxe und/oder Verminderung von Entzugserscheinungen bei Alkohol- und/oder Drogen (insbesondere Nikotin- und/oder Kokain-) und/oder Medikamentenabhängigkeit; Entwicklung von Toleranzerscheinungen gegenüber Medikamenten; insbesondere gegenüber Opioiden; des Magen-Ösaphagus-Reflux-Syndroms; zur Diurese; zur Antinatriurese; zur Beeinflussung des kardiovaskulären Systems; zur Anxiolyse; zur Vigilanzsteigerung; zur Libidosteigerung, zur Modulation der Bewegungsaktivität und zur Lokalanästhesie.Prefers the drug according to the invention is suitable for the prophylaxis and / or treatment of pain, preferably selected from the group consisting of acute pain, chronic pain, neuropathic Pain and visceral pain; of migraine; Depressions; neurodegenerative Diseases, preferably selected from the group from Parkinson's disease, Alzheimer's disease, Huntington's disease and multiple Sclerosis; cognitive disorders, preferably cognitive deficiencies, especially prefers Attention Deficit Syndrome (ADS): panic attacks; Epilepsy; To cough; urinary incontinence; diarrhea; pruritus; Schizophrenia; cerebral ischemia; muscle spasms; convulsions; disorders food intake, preferably selected from the group consisting from bulimia, cachexia, anorexia and obesity; Alcohol and / or drugs (especially nicotine and / or ***e) and / or drug abuse; Alcohol and / or drugs (especially nicotine and / or ***e) and / or drug dependence preferably for the prophylaxis and / or reduction of withdrawal symptoms in the case of alcohol and / or drugs (in particular nicotine and / or ***e) and / or drug dependence; Development of tolerance to drugs; especially across from opioids; the gastroesophageal reflux syndrome; for diuresis; for antinatriuresis; for influencing the cardiovascular system; to anxiolysis; for vigilance increase; to the libido increase, to Modulation of the movement activity and for local anesthetics.

Besonders bevorzugt eignet sich das erfindungsgemäße Arzneimittel zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Schmerzen, vorzugsweise von akuten Schmerzen, chronischen Schmerzen, neuropathischen Schmerzen oder visceralen Schmerzen; Depressionen; Epilepsie; Morbus Parkinson; Alkohol- und/oder Drogen (insbesondere Nikotin- und/oder Kokain-) und/oder Medikamentenmißbrauch; Alkohol- und/oder Drogen (insbesondere Nikotin- und/oder Kokain-) und/oder Medikamentenabhängigkeit; vorzugsweise zur Prophylaxe und/oder Verminderung von Entzugserscheinungen bei Alkohol- und/oder Drogen (insbesondere Nikotin- und/oder Kokain-) und/oder Medikamentenabhängigkeit; der Entwicklung von Toleranzerscheinungen gegenüber Medikamenten, insbesondere gegenüber Opioiden, oder zur Anxiolyse.Especially The medicament according to the invention is preferably suitable for prophylaxis and / or treatment of pain, preferably acute pain, chronic pain, neuropathic pain or visceral Pain; Depressions; Epilepsy; Parkinson's disease; Alcohol and / or Drugs (in particular nicotine and / or ***e) and / or drug abuse; Alcohol and / or drugs (especially nicotine and / or ***e) and / or drug dependence; preferably for the prophylaxis and / or reduction of withdrawal symptoms in the case of alcohol and / or drugs (in particular nicotine and / or ***e) and / or drug dependence; the development of tolerance to drugs, in particular across from Opioids, or for anxiolysis.

Ganz besonders bevorzugt eignet sich das erfindungsgemäße Arzneimittel zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Schmerzen, vorzugsweise von akuten Schmerzen, chronischen Schmerzen, neuropathischen Schmerzen oder visceralen Schmerzen.All the pharmaceutical according to the invention is particularly preferably suitable for the prophylaxis and / or treatment of pain, preferably of acute pain, chronic pain, neuropathic pain or visceral pain.

Besonders bevorzugt ist die Verwendung wenigstens eines erfindungsgemäßen Phosphatsalzes, jeweils ggf. in Form eines seiner reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, seiner Racemate oder in Form einer Mischung von Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren und/oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form eines entsprechenden Solvates, sowie ggf. eines oder mehrerer pharmazeutisch verträglicher Hilfsstoffe zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Schmerz, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akutem Schmerz, chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz und visceralem Schmerz, von Migräne, Depressionen, neurodegenerativen Erkrankungen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Morbus Parkinson, Morbus Alzheimer, Morbus Huntington und Multipler Sklerose, kognitiven Erkrankungen, vorzugsweise kognitiven Mangelzuständen, besonders bevorzugt des Aufmerksamkeit-Defizit-Syndroms (ADS), Panikattacken, Epilepsie, Husten, Harninkontinenz, Diarrhöe, Pruritus, Schizophrenie, cerebralen Ischämien, Muskelspasmen, Krämpfen, Störungen der Nahrungsaufnahme, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Bulimie, Kachexie, Anorexie und Fettleibigkeit, Alkohol- und/oder Drogen (insbesondere Nikotin- und/oder Kokain-) und/oder Medikamentenmißbrauch, Alkohol- und/oder Drogen (ie zur Prophylaxe und/oder Verminderung von Entzugserscheinungen bei Alkohol- und/oder Drogen (insbesondere Nikotin- und/oder Kokain-) und/oder Medikamentenabhängigkeit, Entwicklung von Toleranzerscheinungen gegenüber Drogen- und/oder Medikamenten, insbesondere gegenüber Opioiden, des Magen-Ösaphagus-Reflux-Syndroms, zur Diurese, zur Antinatriurese, zur Beeinflussung des kardiovaskulären Systems, zur Anxiolyse, zur Vigilanzsteigerung, zur Libidosteigerung, zur Modulation der Bewegungsaktivität und zur Lokalanästhesie.Particular preference is given to the use of at least one phosphate salt according to the invention, in each case optionally in the form of one of its pure stereoisomers, in particular enantiomers or diastereomers, its racemates or in the form of a mixture of stereoisomers, in particular the enantiomers and / or diastereomers, in any desired mixing ratio, or in each case in the form of a corresponding solvate, and optionally one or more pharmaceutically acceptable excipients for the manufacture of a medicament for the prophylaxis and / or treatment of pain, preferably selected from the group consisting of acute pain, chronic pain, neuropathic pain and visceral pain, migraine, Depression, neurodegenerative diseases, preferably selected from the group consisting of Parkinson's disease, Alzheimer's disease, Huntington's disease and multiple sclerosis, cognitive disorders, preferably cognitive deficiencies, most preferably the Aufmerksamk uit deficit syndrome (ADD), panic attacks, epilepsy, cough, urinary incontinence, diarrhea, pruritus, schizophrenia, cerebral ischaemias, muscle spasms, convulsions, disorders of ingestion, preferably selected from the group consisting of bulimia, cachexia, anorexia and obesity, alcohol - and / or drugs (esp nicotine and / or ***e) and / or drug abuse, alcohol and / or drugs (ie for the prevention and / or reduction of withdrawal symptoms in alcohol and / or drugs (especially nicotine and / or ***e) and / or Drug dependency, development of tolerance to drugs and / or drugs, especially against opioids, the gastric-esophageal reflux syndrome, for diuresis, for antinatriuresis, for influencing the cardiovascular system, for anxiolysis, to increase vigilance, to increase libido, to modulate the Movement activity and local anesthesia.

Das erfindungsgemäße Arzneimittel kann als flüssige, halbfeste oder feste Arzneiform, beispielsweise in Form von Injektionslösungen, Tropfen, Säften, Sirupen, Sprays, Suspensionen, Tabletten, Patches, Kapseln, Pflastern, Zäpfchen, Salben, Cremes, Lotionen, Gelen, Emulsionen, Aerosolen oder in multipartikulärer Form, beispielsweise in Form von Pellets oder Granulaten, ggf. zu Tabletten verpreßt, in Kapseln abgefüllt oder in einer Flüssigkeit suspendiert, vorliegen und als solche auch verabreicht werden.The medicaments of the invention can be considered liquid, semi-solid or solid dosage form, for example in the form of injection solutions, Drops, juices, Syrups, sprays, suspensions, tablets, patches, capsules, patches, suppositories, Ointments, creams, lotions, gels, emulsions, aerosols or in multiparticulate form, for example in the form of pellets or granules, possibly to tablets pressed, bottled in capsules or in a liquid suspended, present and administered as such.

Neben wenigstens einem erfindungsgemäßen Phosphatsalzes, ggf. in Form seiner reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, seines Racemates oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form eines entsprechendes Solvates, enthält das erfindungsgemäße Arzneimittel üblicherweise weitere physiologisch verträgliche pharmazeutische Hilfsstoffe, die bevorzugt ausgewählt werden können aus der Gruppe bestehend aus Trägermaterialien, Füllstoffen, Lösungsmitteln, Verdünnungsmitteln, oberflächenaktiven Stoffen, Farbstoffen, Konservierungsstoffen, Sprengmitteln, Gleitmitteln, Schmiermitteln, Aromen und Bindemitteln.Next at least one phosphate salt according to the invention, optionally in the form of its pure stereoisomers, in particular enantiomers or diastereomers, its racemate or in the form of mixtures of Stereoisomers, in particular the enantiomers or diastereomers, in any mixing ratio, or in each case in shape a corresponding solvate, the medicament of the invention usually contains other physiologically acceptable pharmaceutical excipients, which are preferably selected can from the group consisting of carrier materials, fillers, solvents Diluents, surfactants Substances, dyes, preservatives, disintegrants, lubricants, Lubricants, flavors and binders.

Die Auswahl der physiologisch verträglichen Hilfsstoffe sowie die einzusetzenden Mengen derselben hängt davon ab, ob das Arzneimittel oral, subkutan, parenteral, intravenös, intraperitoneal, intradermal, intramuskulär, intranasal, buccal, rectal oder örtlich, zum Beispiel auf Infektionen an der Haut, der Schleimhäute und an den Augen, appliziert werden soll. Für die orale Applikation eignen sich bevorzugt Zubereitungen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulaten, Pellets, Tropfen, Säften und Sirupen, für die parenterale, topische und inhalative Applikation Lösungen, Suspensionen, leicht rekonstituierbare Trockenzubereitungen sowie Sprays.The Selection of physiologically acceptable Auxiliaries and the quantities to be used depend on them whether the drug is administered orally, subcutaneously, parenterally, intravenously, intraperitoneally, intradermally, intramuscularly, intranasal, buccal, rectal or local, For example, on infections of the skin, mucous membranes and on the eyes, to be applied. Suitable for oral administration preferred are preparations in the form of tablets, dragées, capsules, Granules, pellets, drops, juices and syrups, for parenteral, topical and inhalative application solutions, Suspensions, easily reconstitutable dry preparations as well Sprays.

Geeignete perkutane Applikationszubereitungen sind auch Depotzubereitungen in gelöster Form oder in einem Pflaster, gegebenenfalls unter Zusatz von die Hautpenetration fördernden Mitteln.suitable Percutaneous application preparations are also depot preparations in dissolved Form or in a plaster, optionally with the addition of the Promoting skin penetration Means.

Oral oder perkutan anwendbare Zubereitungsformen können die jeweiligen erfindungsgemäßen Phosphatsalze verzögert freisetzen.Orally or percutaneously applicable preparation forms, the respective phosphate salts according to the invention delayed release.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Arzneimittel erfolgt mittels üblichen, aus dem Stande der Technik wohl bekannten Mitteln, Vorrichtungen, Methoden und Verfahren, wie sie beispielsweise in „Remington's Pharmaceutical Sciences", Herausgeber A.R. Gennaro, 17. Auflage, Mack Publishing Company, Easton, Pa, 1985, insbesondere in Teil 8, Kapitel 76 bis 93 beschrieben sind. Die entsprechende Beschreibung wird hiermit als Referenz eingeführt und gilt als Teil der Offenbarung.The Preparation of the medicaments according to the invention by means of usual, means well known in the art, devices, Methods and methods, as described, for example, in "Remington's Pharmaceutical Sciences ", publisher A.R. Gennaro, 17th Edition, Mack Publishing Company, Easton, Pa. 1985, in particular in Part 8, Chapters 76 to 93 are described. The corresponding description is hereby incorporated by reference and is considered part of the revelation.

Die an den Patienten zu verabreichende Menge des jeweiligen erfindungsgemäßen Phosphatsalze kann variieren und ist beispielsweise abhängig vom Gewicht oder Alter des Patienten sowie von der Applikationsart, der Indikation und dem Schweregrad der Erkrankung. Üblicherweise werden 0,005 bis 5000 mg/kg, vorzugsweise 0,05 bis 500 mg/kg Körpergewicht des Patienten wenigstens einer solchen Verbindung appliziert.The can be administered to the patient amount of the respective phosphate salts according to the invention vary depending on weight or age of the patient as well as the type of application, the indication and the severity of the disease. Usually be 0.005 to 5000 mg / kg, preferably 0.05 to 500 mg / kg body weight the patient of at least one such compound applied.

Im Folgenden werden experimentelle Belege angeführt, die die Vorteilhaftigkeit des erfindugsgemäßen Phosphatsalzes I-P gegenüber des in EP-B 0753506 offenbarten HCl-Salzes, im folgenden I-H bezeichnet, belegen. Das nach EP-B 0753506 hergestellte HCl-Salz I-H und das erfindungsgemäß hergestellte Phosphatsalz I-P werden miteinander verglichen.in the Following are experimental evidence indicating the advantages of the phosphate salt according to the invention I-P opposite of the HCl salt disclosed in EP-B 0753506, referred to below as I-H, occupy. The HCl salt I-H prepared according to EP-B 0753506 and the produced according to the invention Phosphate salt I-P are compared.

Zunächst wird das nach EP-B 0753506 hergestellte HCl-Salz I-H in bestimmten Zeitspannen definierten Luftfeuchtigkeiten ausgesetzt und anschließend getrocknet (Tabelle 1–4; Synthese der Verbindungen siehe nachfolgender experimentteller Teil; Definition der Polymorphen siehe zeitgleich eingereichte Anmeldung EP ...; internes Zeichen GRA 3110)First, will the HCl salt I-H prepared according to EP-B 0753506 for certain periods of time exposed to defined humidities and then dried (Table 1-4; For synthesis of the compounds, see the following experimental part; Definition of the polymorphs see application filed at the same time EP ...; internal sign GRA 3110)

Vergleichsbeispiele I-H:Comparative Examples I-H:

Lagerung der nicht-erfindungsgemässen Hydrochloridsalze (im folgenden Beispielverbindungen mit H1 bis H3 bezeichnet; Synthese siehe anschließenden Experimentalteil), bei Raumtemperatur über gesättigter Kochsalzlösung ergibt eine relative Luftfeuchte von ca. 75% (± 5%). Lagerung der Proben bei Raumtemperatur über gesättigter Kaliumsulfatlösung ergibt eine relative Luftfeuchte von ca. 95% (± 5%) Lagerung der Proben bei Raumtemperatur über Trockenperlen (blau+, Fa. Engelhardt, Nienburg) ergibt eine relative Luftfeuchte von ca. 4% (± 5%).storage the non-inventive Hydrochloride salts (in the following example compounds with H1 to H3 denotes; Synthesis see subsequent experimental part), at Room temperature over saturated saline solution a relative humidity of about 75% (± 5%). Storage of the samples at room temperature saturated Potassium sulphate solution gives a relative humidity of about 95% (± 5%) storage of the samples at Room temperature over Dry beads (blue +, Fa. Engelhardt, Nienburg) gives a relative Humidity of approx. 4% (± 5%).

Tabelle 1 (Vergleichsbeispiele Hcl-Salz I-H)Table 1 (Comparative Examples HCl salt I-H)

Die Einlagerung der Proben erfolgte bei ca. 75% relativer Luftfeuchte für ca. 8,5 Tage. Folgend wurden die Proben weitere ca. 6h bei einer relativen Luftfeuchte von ca. 4% gelagert. Mittels thermogravimetrischer Untersuchungen (Probemenge ca. 5–20 mg, Heizrate ca. 10 K/min, Heizbereich von ca. 25°C bis ca. 240°C) auf ihren Masseverlust hin untersucht.The Storage of the samples took place at about 75% relative humidity for about. 8.5 days. Subsequently, the samples were continued for about 6 hours at a relative Humidity of about 4% stored. By means of thermogravimetric investigations (Sample amount approx. 5-20 mg, heating rate approx. 10 K / min, heating range from approx. 25 ° C to approx. 240 ° C) their mass loss examined.

Angegeben ist die ungefähre Differenz des Feuchtegehaltes (in Prozentpunkten; %Pt) von nach der Lagerung zu vor dem jeweiligen Lagerungsschritt.stated is the approximate Difference of moisture content (in percentage points,% Pt) from to the storage before the respective storage step.

Daneben wurde die prozentuale Masseänderung durch Wägen der eingelagerten Proben bestimmt ("Labor").Besides was the percentage mass change by weighing of the stored samples ("laboratory").

Die Bestimung der kristallinen Form wurde mittels Röntgenpulverdiffraktometrie bestimmt.The Determination of the crystalline form was carried out by X-ray powder diffractometry certainly.

Figure 00180001
Figure 00180001

Tabelle 2 (Vergleichsbeispiele Hcl-Salz I-H)Table 2 (Comparative Examples HCl salt I-H)

Die Einlagerung der Proben erfolgte bei ca. 95% relativer Luftfeuchte für ca. 8,5 Tage. Folgend wurden die Proben weitere ca. 6h bei einer relativen Luftfeuchte von ca. 4% gelagert.The Storage of the samples took place at about 95% relative humidity for about. 8.5 days. Subsequently, the samples were continued for about 6 hours at a relative Humidity of about 4% stored.

Mittels thermogravimetrischer Untersuchungen (Probemenge ca. 5–20 mg, Heizrate ca. 10 K/min, Heizbereich von ca. 25°C bis ca. 240°C) auf ihren Masseverlust hin untersucht.through thermogravimetric investigations (sample approx. 5-20 mg, Heating rate about 10 K / min, heating range from about 25 ° C to about 240 ° C) on their Examined for loss of mass.

Angegeben ist die ungefähre Differenz des Feuchtegehaltes (in Prozentpunkten; %Pt) von nach der Lagerung zu vor dem jeweiligen Lagerungsschritt.stated is the approximate Difference of moisture content (in percentage points,% Pt) from to the storage before the respective storage step.

Daneben wurde die prozentuale Masseänderung durch Wägen der eingelagerten Proben bestimmt ("Labor").Besides was the percentage mass change by weighing of the stored samples ("laboratory").

Die Bestimung der kristallinen Form wurde mittels Röntgenpulverdiffraktometrie bestimmt.The Determination of the crystalline form was carried out by X-ray powder diffractometry certainly.

Figure 00190001
Figure 00190001

Tabelle 3 (Vergleichsbeispiele Hcl-Salz I-H)Table 3 (Comparative Examples HCl salt I-H)

Die Einlagerung der Proben erfolgte bei ca. 75% relativer Luftfeuchte für ca. 7 Tage. Folgend wurden die Proben weitere ca. 2,5 Tage bei einer relativen Luftfeuchte von ca. 4% gelagert.The storage of the samples was carried out at about 75% relative humidity for about 7 days. Following were the samples are stored for a further approx. 2.5 days at a relative humidity of approx. 4%.

Mittels thermogravimetrischer Untersuchungen (Probemenge ca. 5–20 mg, Heizrate ca. 10 K/min, Heizbereich von ca. 25°C bis ca. 240°C) auf ihren Masseverlust hin untersucht.through thermogravimetric investigations (sample approx. 5-20 mg, Heating rate about 10 K / min, heating range from about 25 ° C to about 240 ° C) on their Examined for loss of mass.

Angegeben ist die ungefähre Differenz des Feuchtegehaltes (in Prozentpunkten; %Pt) von nach der Lagerung zu vor dem jeweiligen Lagerungsschritt.stated is the approximate Difference of moisture content (in percentage points,% Pt) from to the storage before the respective storage step.

Daneben wurde die prozentuale Masseänderung durch Wägen der eingelagerten Proben bestimmt ("Labor").Besides was the percentage mass change by weighing of the stored samples ("laboratory").

Die Bestimung der kristallinen Form wurde mittels Röntgenpulverdiffraktometrie bestimmt.The Determination of the crystalline form was carried out by X-ray powder diffractometry certainly.

Figure 00200001
Figure 00200001

Tabelle 4 (Vergleichsbeispiele Hcl-Salz I-H)Table 4 (Comparative Examples HCl salt I-H)

Die Einlagerung der Proben erfolgte bei ca. 95% relativer Luftfeuchte für ca. 7 Tage. Folgend wurden die Proben weitere ca. 2,5 Tage bei einer relativen Luftfeuchte von ca. 4% gelagert.The Storage of the samples took place at about 95% relative humidity for about. 7 days. Subsequently, the samples were further 2.5 days at a stored relative humidity of about 4%.

Mittels thermogravimetrischer Untersuchungen (Probemenge ca. 5–20 mg, Heizrate ca. 10 K/min, Heizbereich von ca. 25°C bis ca. 240°C) auf ihren Masseverlust hin untersucht.through thermogravimetric investigations (sample approx. 5-20 mg, Heating rate about 10 K / min, heating range from about 25 ° C to about 240 ° C) on their Examined for loss of mass.

Angegeben ist die ungefähre Differenz des Feuchtegehaltes (in Prozentpunkten; %Pt) von nach der Lagerung zu vor dem jeweiligen Lagerungsschritt.stated is the approximate Difference of moisture content (in percentage points,% Pt) from to the storage before the respective storage step.

Daneben wurde die prozentuale Masseänderung durch Wägen der eingelagerten Proben bestimmt ("Labor").Besides was the percentage mass change by weighing of the stored samples ("laboratory").

Die Bestimung der kristallinen Form wurde mittels Röntgenpulverdiffraktometrie bestimmt.The Determination of the crystalline form was carried out by X-ray powder diffractometry certainly.

Figure 00200002
Figure 00200002

Aus den Tabellen 1–4 erkennt man, dass das HCl-Adukt (Vergleichsbeispiele I-H), das in verschiedenen polymorphen Formen kristallisiert, Wasser zunächst aufnimmt, diese Aufnahme erfolgt in unterschiedlichem Ausmaß, je nach Luftfeuchtigkeit und eingesetztem Polymorph/Polymorphengemisch. Je nach eingesetzter polymorpher Form A, B, C oder D wird am Ende nach der Trocknung nicht mehr ein einheitliches Polymorph erhalten, sondern unterschiedliche Polymorphengemische, die auch nach Trocknung unterschiedliche und zum Teil nicht reproduzierbare Wassergehalte aufweisen.Out Tables 1-4 it can be seen that the HCl adduct (Comparative Examples I-H), which in crystallized from various polymorphic forms, water initially absorbs, this intake is to varying degrees, depending on Humidity and polymorph / polymorph mixture used. Depending on the used polymorphic form A, B, C or D will end up no longer obtain a uniform polymorph after drying, but different polymorph mixtures, even after drying different and sometimes not reproducible water contents exhibit.

Im Gegensatz findet sich im Falle des erfindungsgemäßen Phosphatsalze I-P der Verbindung 6-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)-1,3-dihydroxy-cyclohexan sowohl nach Aussetzung an Luftfeuchtigkeit mit 75% beziehungsweise 95% für eine definierte Zeitspanne die Form A identisch wieder, ohne dass Wasser aufgenommen wurde als auch nach Trocknung durch Aussetzung einer relativen Luftfeuchte von ca. 4% bei Raumtemperatur dieselbe Form A wieder vorliegt, die einen konstanten und reprodzierbaren Wassergehalt hat. Dies wird durch folgende Übersicht (Tabelle 5–8; Synthese der Proben P1, P2, P3 siehe Experimentalteil) belegt:
Eine Lagerung der erfindungsgemässen Phosphatsalze I-P, im folgenden Proben genannt, bei Raumtemperatur über gesättigter Kochsalzlösung ergibt eine relative Luftfeuchte von ca. 75(±5)%. Lagerung der Proben bei Raumtemperatur über gesättig ter Kaliumsulfatlösung ergibt eine relative Luftfeuchte von ca. 95(±5)%In contrast, in the case of the phosphate salts IP according to the invention of the compound 6-dimethylaminomethyl-1- (3-methoxyphenyl) -1,3-dihydroxycyclohexane, the form A is identical both after exposure to atmospheric moisture with 75% and 95% for a defined period of time again, without water was absorbed and after drying by exposure to a relative humidity of about 4% at room temperature the same form A is present again, which has a constant and reproducible water content. This is evidenced by the following overview (Table 5-8, synthesis of samples P1, P2, P3 see Experimental Section):
Storage of the phosphate salts IP according to the invention, referred to hereinafter as samples, at room temperature over saturated saline solution gives a relative humidity of about 75 (± 5)%. Storage of the samples at room temperature over saturated potassium sulfate solution gives a relative humidity of about 95 (± 5)%

Lagerung der Proben bei Raumtemperatur über Trockenperlen (blau+, Fa. Engelhardt, Nienburg) ergibt eine relative Luftfeuchte von ca. 4(±5)%.storage of the samples at room temperature Dry beads (blue +, Fa. Engelhardt, Nienburg) gives a relative Humidity of approx. 4 (± 5)%.

Tabelle 5 (erfindungsgemäß)Table 5 (according to the invention)

Die Einlagerung der Proben erfolgte bei ca. 75(±5)% relativer Luftfeuchte für ca. 8,5 Tage. Folgend wurden die Proben weitere ca. 6 h bei einer relativen Luftfeuchte von ca. 4(±5)% gelagert.The Storage of the samples took place at about 75 (± 5)% relative humidity for about. 8.5 days. Subsequently, the samples were further for about 6 h at a relative Humidity of approx. 4 (± 5)% stored.

Mittels thermogravimetrischer Untersuchungen (Probemenge ca. 5–20 mg, Heizrate ca. 10 K/min, Heizbereich von ca. 25°C bis ca. 240°C) auf ihren Masseverlust hin untersucht.through thermogravimetric investigations (sample approx. 5-20 mg, Heating rate about 10 K / min, heating range from about 25 ° C to about 240 ° C) on their Examined for loss of mass.

Angegeben ist die ungefähre Differenz des Feuchtegehaltes (in Prozentpunkten; %Pt) von nach der Lagerung zu vor dem jeweiligen Lagerungsschritt.stated is the approximate Difference of moisture content (in percentage points,% Pt) from to the storage before the respective storage step.

Daneben wurde die prozentuale Masseänderung durch Wägen der eingelagerten Proben bestimmt ("Labor").Besides was the percentage mass change by weighing of the stored samples ("laboratory").

Die kristalline Form wurde mittels Röntgenpulverdiffraktometrie bestimmt.The crystalline form was determined by X-ray powder diffractometry certainly.

Figure 00220001
Figure 00220001

Tabelle 6 (erfindungsgemäß)Table 6 (according to the invention)

Die Einlagerung der Proben erfolgte bei ca. 95(±5)% relativer Luftfeuchte für ca. 8,5 Tage. Folgend wurden die Proben weitere ca. 6h bei einer relativen Luftfeuchte von ca. 4(±5)% gelagert.The Storage of the samples took place at approx. 95 (± 5)% relative humidity for about. 8.5 days. Subsequently, the samples were continued for about 6 hours at a relative Humidity of approx. 4 (± 5)% stored.

Mittels thermogravimetrischer Untersuchungen (Probemenge ca. 5–20 mg, Heizrate ca. 10 K/min, Heizbereich von ca. 25°C bis ca. 240°C) auf ihren Masseverlust hin untersucht.through thermogravimetric investigations (sample approx. 5-20 mg, Heating rate about 10 K / min, heating range from about 25 ° C to about 240 ° C) on their Examined for loss of mass.

Angegeben ist die ungefähre Differenz des Feuchtegehaltes (in Prozentpunkten; %Pt) von nach der Lagerung zu vor dem jeweiligen Lagerungsschritt.stated is the approximate Difference of moisture content (in percentage points,% Pt) from to the storage before the respective storage step.

Daneben wurde die prozentuale Masseänderung durch Wägen der eingelagerten Proben bestimmt ("Labor").Besides was the percentage mass change by weighing of the stored samples ("laboratory").

Die kristalline Form wurde mittels Röntgenpulverdiffraktometrie bestimmt.The crystalline form was determined by X-ray powder diffractometry certainly.

Figure 00230001
Figure 00230001

Tabelle 7 (erfindungsgemäß)Table 7 (according to the invention)

Die Einlagerung der Proben erfolgte bei ca. 75(±5)% relativer Luftfeuchte für ca. 7 Tage. Folgend wurden die Proben weitere ca. 20 h bei einer relativen Luftfeuchte von ca. 4(±5)% gelagert.The Storage of the samples took place at about 75 (± 5)% relative humidity for about. 7 days. Subsequently, the samples were further for about 20 h at a relative Humidity of approx. 4 (± 5)% stored.

Mittels thermogravimetrischer Untersuchungen (Probemenge ca. 5–20 mg, Heizrate ca. 10 K/min, Heizbereich von ca. 25°C bis ca. 240°C) auf ihren Masseverlust hin untersucht.through thermogravimetric investigations (sample approx. 5-20 mg, Heating rate about 10 K / min, heating range from about 25 ° C to about 240 ° C) on their Examined for loss of mass.

Angegeben ist die ungefähre Differenz des Feuchtegehaltes (in Prozentpunkten; %Pt) von nach der Lagerung zu vor dem jeweiligen Lagerungsschritt.stated is the approximate Difference of moisture content (in percentage points,% Pt) from to the storage before the respective storage step.

Daneben wurde die prozentuale Masseänderung durch Wägen der eingelagerten Proben bestimmt ("Labor").In addition, the percentage mass change was determined by weighing the stored samples ("Laboratory").

Die kristalline Form wurde mittels Röntgenpulverdiffraktometrie bestimmt.The crystalline form was determined by X-ray powder diffractometry certainly.

Figure 00240001
Figure 00240001

Tabelle 8 (erfindungsgemäß)Table 8 (according to the invention)

Die Einlagerung der Proben erfolgte bei ca. 95(±5)% relativer Luftfeuchte für ca. 7 Tage. Folgend wurden die Proben weitere ca. 20 h bei einer relativen Luftfeuchte von ca. 4(±5)% gelagert.The Storage of the samples took place at approx. 95 (± 5)% relative humidity for about. 7 days. Subsequently, the samples were further for about 20 h at a relative Humidity of approx. 4 (± 5)% stored.

Mittels thermogravimetrischer Untersuchungen (Probemenge ca. 5–20 mg, Heizrate ca. 10 K/min, Heizbereich von ca. 25°C bis ca. 240°C) auf ihren Masseverlust hin untersucht.through thermogravimetric investigations (sample approx. 5-20 mg, Heating rate about 10 K / min, heating range from about 25 ° C to about 240 ° C) on their Examined for loss of mass.

Angegeben ist die ungefähre Differenz des Feuchtegehaltes (in Prozentpunkten; %Pt) von nach der Lagerung zu vor dem jeweiligen Lagerungsschritt.stated is the approximate Difference of moisture content (in percentage points,% Pt) from to the storage before the respective storage step.

Daneben wurde die prozentuale Masseänderung durch Wägen der eingelagerten Proben bestimmt ("Labor").Besides was the percentage mass change by weighing of the stored samples ("laboratory").

Die kristalline Form wurde mittels Röntgenpulverdiffraktometrie bestimmt.The crystalline form was determined by X-ray powder diffractometry certainly.

Figure 00250001
Figure 00250001

Der Vergleich zeigt, dass das erfindungsgemäße Phospatsalz I-P im Gegensatz zum HCl-Addukt I-H definiert stöchometrisch einsetzbar und lagerbar ist. Weiterhin bildet sich regelmäßig bevorzugt unter Bedingungen des erfindungsgemäßen Herstellverfahrens die stabile Form Polymorph A, die sich in einem weiten Bereich von Umgebungsbedingungen (potentiell kann durch spezielle Bedingungen die amorphe Form oder in Suspension in Acetonitril ein anderes Solvat erhalten werden) nicht mehr in andere Polymorphe umwandelt, im Gegensatz zum nicht erfindungsgemäßen Fall des HCl-Addukts von 6-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)-1,3-dihydroxy-cyclohexan. Die nach EP-B 0753506 hergestellten HCl-Salz-Gemische, die nicht reproduzierbar variieren, sich z. B. Form A und C in Form B umwandelt beziehungsweise Form A, C und D sich in Form B umwandelt, beziehungsweise die Form A, C und D sich in Form B und A oder auch nur in Form B umwandelt; nehmen nicht reproduzierbare Wassermengen unter Bedingungen mit erhöhten Luftfeuchten (ab einer unteren Grenze von ca. 60% r.H. bis zu einer oberen Grenze von ca. 100% r.H., besonders im Bereich ca. 70 – ca. 100% r.H., ganz besonders im Bereich ca. 75 – ca. 100% r.H.) auf.Of the Comparison shows that the phosphate salt I-P according to the invention in contrast to HCl adduct I-H defined stoichometrically can be used and stored. Furthermore, it is regularly preferred under conditions of the manufacturing process according to the invention the stable form Polymorph A, which is located in a wide range of environmental conditions (Potentially, the amorphous form may be due to special conditions in suspension in acetonitrile another solvate can be obtained) no longer transforms into other polymorphs, as opposed to not inventive case of the HCl adduct of 6-dimethylaminomethyl-1- (3-methoxyphenyl) -1,3-dihydroxycyclohexane. The prepared according to EP-B 0753506 HCl salt mixtures, not vary reproducibly, z. B. Form A and C in Form B converts or form A, C and D converts to form B, respectively the form A, C and D converts into the form B and A or even only in the form B; take non-reproducible amounts of water under conditions increased Humidity (from a lower limit of approx. 60% rh to one upper limit of approx. 100% rh, especially in the range approx. 70 - approx. 100% r.H., especially in the range of approx. 75 - approx. 100% rh).

Herstellung des „Hauptpolymorphs A" und weiterer Polymorphe B, C und „amorph".Production of the "main polymorph A "and more Polymorphs B, C and "amorphous".

Durch Fällen der freien Base I mit erfindungsgemäßen Phosphorsäuren, bevorzugt Ortho-Phosphorsäure oder Umsetzungen des HCl-Addukts von I mit Phosphorsäuren entsteht regelmässig, bevorzugt unter erfindungsgemässen Bedingungen, also im molaren Verhältnis Base I zu Phosphorsäure im Bereich von 2:1 bis 1:2, besonders bevorzugt 1:1,5; ganz besonders bevorzugt 1,1:1 bis 1:1,1) die dominierende polymorphe Form A, deren Daten in Beispiel 9 angeführt werden. Zudem wird in den Beispielen 7, 8, 10 und 11 die Robustheit der Synthese des Polymorphs A bezgl. Variationen der Reaktionsbedingungen gezeigt.By make the free base I with phosphoric acids according to the invention, preferably Ortho-phosphoric acid or reactions of the HCl adduct of I with phosphoric acids is formed regularly, preferably under inventive Conditions, ie in the molar ratio of base I to phosphoric acid in the range from 2: 1 to 1: 2, more preferably 1: 1.5; very particularly preferred 1.1: 1 to 1: 1.1) the dominant polymorphic form A, whose data in Example 9 become. In addition, in Examples 7, 8, 10 and 11, the robustness the synthesis of the polymorph A bezgl. Variations of the reaction conditions shown.

Durch gezielte spezielle Manipulationen der Reaktionsbedingungen abweichend von den erfindungsgemäßen Reaktionsbedingungen lassen sich noch weitere z.T. instabile Polymorphe erzeugen: Beispiel 12, 17, 18 (Form B; Acetonitril-Solvat), Beispiel 23 (Form C; metastabil), Beispiel 22, 25, 30 (amorphe Form). In Beispiel 32 sind zur Charakterisierung Röntgendiffraktogramme der Formen A, B, C, und amorph gezeigt und in Beispiel 33 bzw. 34 das Ergebnis einer vergleichenden IR- bzw. RAMAN-Untersuchung.By Targeted special manipulations of the reaction conditions deviating from the reaction conditions according to the invention can be further z.T. create unstable polymorphs: example 12, 17, 18 (Form B, acetonitrile solvate), Example 23 (Form C, metastable), Example 22, 25, 30 (amorphous form). In Example 32 are for characterization X-ray diffraction of forms A, B, C, and amorphous, and in Examples 33 and 34, respectively the result of a comparative IR or RAMAN investigation.

Im folgenden sind die bevorzugten Lösungsmittel zur Erzeugung der I-P Polymorphen A, B, C und amorph angegeben:
Form A: Herstellung aus einer Lösung oder Suspension der Base von I in organischen Lösungsmitteln oder Wasser oder Mischungen daraus. Lösungsmitteln ausgewählt aus Wasser; Methanol; Ethanol; 1-Propanol; 2-Propanol; Aceton; Essigsäureethylester; Hexan; 2-Butanon; Toluol; Tetrahydrofuran; Isopropylether; 1,4-Dioxan; 1-Propanol; 1-Butanol; 2-Methyl-1-propanol; 1-Pentanol; 3-Methyl-1-butanol; Diethylether; (tert-Butyl)methylether; Tetrahydrofuran; Methoxybenzol; 4-Methyl-2-pentanon, iso-Butylmethylketon; Ameisensäure; Essigsäure; Ameisensäureethylester; Essigsäuremethylester; Essigsäureethylester; Essigsäure-n-propylester; Essigsäure-n butylester; Dichlormethan; Dimethylsulfoxid;; (E)-1,2-Dichlorethen; (Z)-1,2-Dichlorethen; Trichlorethen; Toluol; Chlorbenzol; Pyridin; 2-Methoxyethanol; 1,2-Ethandiol, Glycol; 1,2-Dimethoxyethan; 1,4-Dioxan; 3,3-Dimethyl-2-butanon, tert-Butylmethylketon; Formamid; N,N-Dimethylformamid; N,N-Dimethylacetamid; 1-Methylpyrrolidin-2-on;
oder Gemischen daraus,
bevorzugt:
Wasser; Methanol; Ethanol; 1-Propanol; 2-Propanol; Aceton; Essigsäureethylester; Hexan; 2-Butanon; Toluol; Tetrahydrofuran; Isopropylether; 1,4-Dioxan;; 1-Propanol; 1-Butanol; 2-Methyl-1-propanol; 1-Pentanol; 3-Methyl-1-butanol; Diethylether; (tert-Butyl)methylether; Tetrahydrofuran; Methoxybenzol; 4-Methyl-2-pentanon, iso-Butylmethylketon; Ameisensäure; Essigsäure; Ameisensäureethylester; Essigsäuremethylester; Essigsäureethylester; Essigsäure-n-propylester; Essigsäure-n-butylester; Dichlormethan; Dimethylsulfoxid;;
oder Gemischen daraus
äußerst bevorzugt:
Wasser; Methanol; Ethanol; 1-Propanol; 2-Propanol; Aceton; Essigsäureethylester; Hexan; 2-Butanon oder Gemischen daraus Form B: Bevorzugt aus Acetonitril oder Mischungen aus Acetonitril und organischen Lösungsmitteln oder Wasser.The following are the preferred solvents for producing the IP polymorphs A, B, C and amorphous:
Form A: Preparation from a solution or suspension of the base of I in organic solvents or water or mixtures thereof. Solvents selected from water; methanol; ethanol; 1-propanol; 2-propanol; Acetone; ethyl acetate; hexane; 2-butanone; Toluene; tetrahydrofuran; isopropyl ether; 1,4-dioxane; 1-propanol; 1-butanol; 2-methyl-1-propanol; 1-pentanol; 3-methyl-1-butanol; diethyl ether; (Tert-butyl) methyl ether; tetrahydrofuran; methoxybenzene; 4-methyl-2-pentanone, iso-butyl methyl ketone; formic acid; Acetic acid; formate; methyl acetate; ethyl acetate; Propyl acetate; Acetic acid-n-butyl ester; dichloromethane; dimethyl sulfoxide ;; (E) -1,2-dichloroethene; (Z) -1,2-dichloroethene; trichloroethene; Toluene; Chlorobenzene; pyridine; 2-methoxyethanol; 1,2-ethanediol, glycol; 1,2-dimethoxyethane; 1,4-dioxane; 3,3-dimethyl-2-butanone, tert-butyl methyl ketone; formamide; N, N-dimethylformamide; N, N-dimethylacetamide; 1-methylpyrrolidin-2-one;
or mixtures thereof,
prefers:
Water; methanol; ethanol; 1-propanol; 2-propanol; Acetone; ethyl acetate; hexane; 2-butanone; Toluene; tetrahydrofuran; isopropyl ether; 1,4-dioxane ;; 1-propanol; 1-butanol; 2-methyl-1-propanol; 1-pentanol; 3-methyl-1-butanol; diethyl ether; (Tert-butyl) methyl ether; tetrahydrofuran; methoxybenzene; 4-methyl-2-pentanone, iso-butyl methyl ketone; formic acid; Acetic acid; formate; methyl acetate; ethyl acetate; Propyl acetate; Butyl acetate; dichloromethane; dimethyl sulfoxide ;;
or mixtures thereof
extremely preferred:
Water; methanol; ethanol; 1-propanol; 2-propanol; Acetone; ethyl acetate; hexane; 2-Butanone or mixtures thereof Form B: Preferably from acetonitrile or mixtures of acetonitrile and organic solvents or water.

Polymorph „Amorph":Polymorphic "Amorphous":

  • bevorzugt: Wasser; Methanol; Ethanol; 1-Propanol; 2-Propanol; Aceton; Essigsäureethylester; Hexan; 2-Butanon; Toluol; Tetrahydrofuran; Isopropylether; 1,4-Dioxan;; 1-Propanol; 1-Butanol; 2-Methyl-1-propanol; 1-Pentanol; 3-Methyl-1-butanol; Diethylether; (tert-Butyl)methylether; Tetrahydrofuran; Methoxybenzol; 4-Methyl-2-pentanon; Ameisensäure; Essigsäure; Ameisensäureethylester; Essigsäuremethylester; Essigsäureethylester; Essigsäure-n-propylester; Essigsäure-n-butylester; Dichlormethan; Dimethylsulfoxid oder Gemischen daraus äußerst bevorzugt: Acetonitril, Wasser; Methanol; Ethanol; 2-Propanol oder Gemischen daraus.preferred: water; methanol; ethanol; 1-propanol; 2-propanol; Acetone; ethyl acetate; hexane; 2-butanone; Toluene; tetrahydrofuran; isopropyl ether; 1,4-dioxane ;; 1-propanol; 1-butanol; 2-methyl-1-propanol; 1-pentanol; 3-methyl-1-butanol; diethyl ether; (Tert-butyl) methyl ether; tetrahydrofuran; methoxybenzene; 4-methyl-2-pentanone; formic acid; Acetic acid; formate; methyl acetate; ethyl acetate; Propyl acetate; Butyl acetate; dichloromethane; Dimethylsulfoxide or mixtures thereof extremely preferred: Acetonitrile, water; methanol; ethanol; 2-propanol or mixtures thereof.

Gegenstand der Anmeldung sind weiterhin alle Polymorphen von I-P, insbesondere Polymorph A, B, C, „amorph" und Mischungen daraus, wobei Polymorph A besonders bevorzugt ist.object The application furthermore contains all polymorphs of I-P, in particular Polymorph A, B, C, "amorphous" and mixtures thereof, wherein polymorph A is particularly preferred.

Weiterer Gegenstand sind Verfahren zur Herstellung der Polymorphen von I-P.Another The subject matter is methods of making the polymorphs of I-P.

Weiterer Gegenstand sind pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend ein oder mehrerere Polymorphe aus der Gruppe A, B, C, „amorph", bevorzugt A. Weiterer Gegenstand ist die verwendung eines oder mehrerer Polymorphe von I-P zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Schmerz, Inkontinenz, Depression, Angsstzuständen, bevorzugt Schmerz, insbesondere bevorzugt akuter und chronischer Schmerz.Another The subject matter is pharmaceutical compositions containing a or more polymorphs from the group A, B, C, "amorphous", preferably A. Further Subject is the use of one or more polymorphs of I-P for the manufacture of a medicament for the treatment of pain, Incontinence, depression, anxiety, preferably pain, especially prefers acute and chronic pain.

Gegenstand der Anmeldung ist weiterhin Polymorph A des ortho-Phosphats I-P charakterisiert durch ein pulverdiagramm wie in 1 gezeigt, gemessen mit CuKalpha Strahlung.The application further polymorph A of the ortho-phosphate IP is characterized by a powder diagram like in 1 shown measured with CuKalpha radiation.

Gegenstand der Anmeldung ist weiterhin Polymorph A des ortho-Phosphats I-P charakterisiert durch gemessene Peaks entsprechend Tabelle 1 im Pulverdiffraktogramm, gemessen mit CuKalpha Strahlung.object the application is further polymorph A of the orthophosphate I-P characterized by measured peaks according to Table 1 in the powder diffractogram, measured with CuKalpha radiation.

Gegenstand der Anmeldung ist weiterhin Polymorph A des ortho-Phosphats I-P charakterisiert durch ein gemessenes RAMAN-Spektrum bei 1064 nm wie in 9 gezeigt.The application further polymorph A of the orthophosphate IP is characterized by a measured RAMAN spectrum at 1064 nm as in 9 shown.

Gegenstand der Anmeldung ist weiterhin Polymorph B des ortho-Phosphats I-P charakterisiert durch ein pulverdiagramm wie in 2 gezeigt, gemessen mit CuKalpha Strahlung.The application further polymorph B of the ortho-phosphate IP is characterized by a powder diagram as in 2 shown measured with CuKalpha radiation.

Gegenstand der Anmeldung ist weiterhin Polymorph B des ortho-Phosphats I-P charakterisiert durch gemessene Peaks entsprechend Tabelle 2 im Pulverdiffraktogramm, gemessen mit CuKalpha Strahlung.object the application is further polymorph B of the orthophosphate I-P characterized by measured peaks according to Table 2 in the powder diffractogram, measured with CuKalpha radiation.

Gegenstand der Anmeldung ist weiterhin Polymorph B des ortho-Phosphats I-P charakterisiert durch ein gemessenes RAMAN-Spektrum bei 1064 nm wie in 9 gezeigt.The application further polymorph B of ortho-phosphate IP is characterized by a measured RAMAN spectrum at 1064 nm as in 9 shown.

Gegenstand der Anmeldung ist weiterhin Polymorph C des ortho-Phosphats I-P charakterisiert durch ein pulverdiagramm wie in 3 gezeigt, gemessen mit CuKalpha Strahlung.The application further polymorph C of ortho-phosphate IP is characterized by a powder diagram as in 3 shown measured with CuKalpha radiation.

Gegenstand der Anmeldung ist weiterhin Polymorph C des ortho-Phosphats I-P charakterisiert durch gemessene Peaks entsprechend Tabelle 3 im Pulverdiffraktogramm, gemessen mit CuKalpha Strahlung.object the application is further polymorph C of the orthophosphate I-P characterized by measured peaks according to Table 3 in the powder diffractogram, measured with CuKalpha radiation.

Gegenstand der Anmeldung ist weiterhin Polymorph „amorph" des ortho-Phosphats I-P charakterisiert durch ein Pulverdiagramm wie in 4 gezeigt, gemessen mit CuKalpha Strahlung.The application further polymorph "amorphous" of ortho-phosphate IP characterized by a powder diagram as in 4 shown measured with CuKalpha radiation.

Synthesebeispiele und Charakterisierung von I-H und I-PSynthesis examples and Characterization of I-H and I-P

Verfahren und MethodenMethods and methods

  • RT bedeutet Raumtemperatur, Schmp. Schmelzpunkt.RT means room temperature, m.p. melting point.

Wenn nicht anders beschrieben wurde bei den Versuchen mit langsamer und schneller Verdampfung des Lösungsmittels bei den Beispielen zur Synthese der erfindungsgemässen Phosphatsalze wie folgt vorgegangen.If was not described otherwise in the experiments with slower and rapid evaporation of the solvent in the examples for the synthesis of the novel phosphate salts proceed as follows.

Ca. 30–50 mg des Phosphatsalzes von I werden mit ca. 100 μL des Lösungsmittels behandelt. Zur schnelleren Auflösung der Proben wurde die Probe zwischen den Zugabeschritten im Ultraschallbad behandelt.Approximately 30-50 mg of the phosphate salt of I are treated with about 100 μL of the solvent. For faster resolution the samples became the sample between the addition steps in the ultrasonic bath treated.

Es wurde soviel des jeweilig angegebenen Lösemittels zugegeben, bis die Proben, nach Sichtprüfung, vollständig gelöst wa ren. Danach wurden die Lösung durch einen 0,2 μm-Filter filtriert, der an einer Injektionsspritze angebracht war.It was added as much of the respective specified solvent until the Samples have been completely dissolved after visual inspection. After that, the solution became through a 0.2 μm filter filtered, which was attached to a syringe.

Im weiteren Vorgehen wurde dann zwischen zwei Vorgehensweisen unterschieden.in the The further procedure was then differentiated between two approaches.

Um das Lösungsmittel schnell zu entfernen, wurde die Probe in einem Probegläschen bei Raumtemperatur ohne Abdeckung gelagert, um eine rasche Verdampfung des Lösemittels zu erzielen. Um das Lösungsmittel langsam zu entfernen, wurde die Probe in einem Probegläschen bei Raumtemperatur mit einer Folie abgedeckt in die mit Hilfe einer Nadel einige Löcher gebracht wurden. Somit konnte die Verdampfung des Lösemittels im Vergleich zur offenen Probe langsamer erfolgen.Around the solvent to quickly remove, the sample was added to a sample vial Room temperature without cover stored, to rapid evaporation of the solvent to achieve. To the solvent Slowly remove the sample in a sample vial Room temperature covered with a foil in the with the help of a Needle a few holes were brought. Thus, the evaporation of the solvent could slower compared to the open sample.

Wenn nicht anders angegeben, ist im folgenden unter Vakuum ein Vakuum im Bereich von ca. 10 bis 150 mBar zu verstehen.If Unless stated otherwise, vacuum is a vacuum below in the range of about 10 to 150 mbar.

Apparativesapparative

Die Pulverdiffraktogramme wurden mittels STOE Stadi P, Shimadzu XRD-6000 oder Inel XRG-3000 aufgenommen. Stoe Stadi P Diffraktometer: Transmission Monochromator: Gebogen, Germanium (111) Wellenlänge: Cu Kα Strahlung Detektor: Linear PSD Scan Modus: Transmission/Moving PSD/Fixed omega Scan Typ: 2Theta:Omega (2Theta: 2°–50°, step 0.5°; omega 1°–25°, step 0.25°, time/step 30 s

  • Shimadzu XRD-6000
  • Cu Kα Strahlung
  • NaI Szintillations Detektor. Theta-2Theta kontinuierlicher Scan mit 3°/min (0,4 sec/0.02° step) von 2.5 bis 40 °2θ.
Inel XRG-3000 Diffraktometer Detektor: CPS (Curved Position Sensitive), 2Theta bis 120° Wellenlänge: Cu Kα radiation Auflösung: 0,03° (2Theta) Aufzeichnung: 2.5–40° (2Theta) The powder diffractograms were recorded using STOE Stadi P, Shimadzu XRD-6000 or Inel XRG-3000. Stoe Stadi P diffractometer: transmission monochromator: Bent, germanium (111) Wavelength: Cu Kα radiation Detector: Linear PSD Scan mode: Transmission / Moving PSD / Fixed omega Scan type: 2Theta: Omega (2Theta: 2 ° -50 °, step 0.5 °, omega 1 ° -25 °, step 0.25 °, time / step 30 s
  • Shimadzu XRD-6000
  • Cu Kα radiation
  • NaI scintillation detector. Theta-2Theta continuous scan at 3 ° / min (0.4 sec / 0.02 ° step) from 2.5 to 40 ° 2θ.
Inel XRG-3000 diffractometer Detector: CPS (Curved Position Sensitive), 2Theta up to 120 ° Wavelength: Cu Kα radiation Resolution: 0.03 ° (2Theta) Recording: 2.5-40 ° (2Theta)

Differential Scanning Calorimetrydifferential Scanning calorimetry

Sofern nicht anders angegeben wurden die DSC Untersuchungen in einem TA Instruments 2920 differential scanning calorimeter oder einer Mettler-Toledo DSC 821 Differenzthermoanalyse durchgeführt.Provided Unless otherwise indicated, the DSC examinations were in a TA Instruments 2920 differential scanning calorimeter or a Mettler-Toledo DSC 821 differential thermal analysis performed.

Die Proben wurden in einen Aluminium Tiegel eingewogen, der mit einem perforierten Deckel verschlossen wurde.The Samples were weighed into an aluminum crucible containing a perforated lid was closed.

Die Proben wurden in der Regel im Bereich von 25°C bis 250°C bzw. 350°C in einem Stickstoffstrom untersucht. Die Heizrate betrug 10°C/min.The Samples were typically tested in the range of 25 ° C to 250 ° C and 350 ° C in a stream of nitrogen. The heating rate was 10 ° C / min.

Modulierte DSC Daten wurden auf einem TA Instruments 2920 aufgenommen, dass mit einem Kühlsystem ausgestattet ist.modulated DSC data was recorded on a TA Instruments 2920 with a cooling system Is provided.

Die Proben wurden in einen Aluminium Tiegel eingewogen, der mit einem Deckel verschlossen, aber nicht gecrimped, wurde. Die Modulationsamplitude betrug +/– 0.8°C und einer 60 s Periode mit unterlegter Heizrate von 1°C/min von 0–150°C.The Samples were weighed into an aluminum crucible containing a The lid was closed but not crimped. The modulation amplitude was +/- 0.8 ° C and a 60 s period with reduced heating rate of 1 ° C / min from 0-150 ° C.

Thermogravimetrische AnalyseThermogravimetric analysis

Die TGA Untersuchungen wurden mittels TA Instruments 2950 thermogravimetric analyzer oder Mettler-Toledo TGA/SDTA851 durchgeführt. Isotherme TG in einem TA Instruments 2050.The TGA assays were performed by TA Instruments 2950 thermogravimetric analyzer or Mettler-Toledo TGA / SDTA851. isotherm TG in a TA Instruments 2050.

Die Proben wurden in einem Aluminum Tiegel eingewogen und unter Stickstoff in einem Temperaturbereich von 25–ca. 200°C bzw. 350°C mit einer Heizrate von 10°C/min aufgeheizt.The Samples were weighed in an aluminum crucible and placed under nitrogen in a temperature range of 25 to approx. Heated to 200 ° C and 350 ° C at a heating rate of 10 ° C / min.

Raman SpektrometrieRaman spectrometry

FT-Raman Spektren wurde mit einem FT-Raman 960 Spektrometer (Thermo Nicolet). Aufgezeichnet. Die Anregungswellenlänge des Lasers lag bei 1064 nm. Die Leistung des Nd:YVO4.Lasers bei Bestrahlung der Proben lag bei ca. 0,5 W. Als Detektor diente ein Germanium (Ge) Detektor. Zur Untersuchung wurden die Proben in einem Glasröhrchen oder in einer 0,8 mm Glaskapillare in einem mit Gold beschichtetem Halter platziert. Es wurden 128 oder 256 Scann summiert, der Wellenlängenbereich betrug 98–3600 cm–1 bei einer spektralen Auflösung von 4 cm–1, unter Verwendung einer Happ-Genzel Apodisierung.FT-Raman spectra was obtained using a FT-Raman 960 spectrometer (Thermo Nicolet). Recorded. The excitation wavelength of the laser was 1064 nm. The power of the Nd: YVO 4. Laser at irradiation of the samples was about 0.5 W. The detector was a germanium (Ge) detector. For examination, the samples were placed in a glass tube or in a 0.8 mm glass capillary in a gold-coated holder. 128 or 256 scans were summed, the wavelength range was 98-3600 cm -1 with a spectral resolution of 4 cm -1 , using Happ-Genzel apodization.

Infrarot (IR) SpektroskopieInfrared (IR) spectroscopy

Infrarotspektren wurden mit einem Magna-IR 860 Fourier-Transform Infrarot (FT-IR) Spektrometer (Thermo Nicolet) aufgezeichnet. Das Gerät enthält eine Ever-Glo mid/far IR IR-Strahlenquelle, einen 'extended range' Kaliumbromid Strahlteiler und einen DTGS (deuterated triglycine sulfate) Detektor. Weiter wurde ein Thermo Spectra-Tech Collector verwendet. Für ein Spektrum wurden 128 oder 256 Scans summiert, die Auflösung betrug ca. 1–4 cm–1.Infrared spectra were obtained using a Magna-IR 860 Fourier-Transform Infrared (FT-IR) spectrometer (Thermo Nicolet) recorded. The device contains an Ever-Glo mid / far IR IR radiation source, an extended range potassium bromide beam splitter and a DTGS (deuterated triglycine sulfate) detector. Further, a Thermo Spectra Tech Collector was used. For a spectrum 128 or 256 scans were summed, the resolution was about 1-4 cm -1 .

Die Proben wurden mit trockenem KBr in einem Massenverhältnis von 99:1 bis 97:3 (KBr zu Probe) gemischt. Zur Messung wurde die Probe in einem ca. 1,3 cm großem Probenträger verbracht. Das Hintergrundspektrum wurde an einer KBr-Probe gemessen um ein Log 1/R Spektrum zu erstellen.The Samples were taken with dry KBr in a mass ratio of 99: 1 to 97: 3 (KBr to sample) mixed. The sample became the measurement in an approx. 1.3 cm large sample carrier spent. The background spectrum was measured on a KBr sample to create a log 1 / R spectrum.

NMR SpektroskopieNMR spectroscopy

1H-NMR Spektren in Lösung wurden bei Raumtemperatur mit einem Bruker Instruments AM-250 Spektrometer aufgezeichnet. Üblicherweise wurden ca. 5 mg des Probenmaterials in ca. 0,5 ml DMSO-d6 (NMR-grade) gelöst, das mit ca. 0,03% (v/v) Tetramethylsilan versetzt war. 1 H-NMR spectra in solution were recorded at room temperature with a Bruker Instruments AM-250 spectrometer. Usually, about 5 mg of the sample material was dissolved in about 0.5 ml of DMSO-d6 (NMR grade), which was admixed with about 0.03% (v / v) tetramethylsilane.

Vergleichsbeispiel 1Comparative Example 1

Die Herstellung der Hydrochloridsalze I-H erfolgte entsprechend der Vorschrift in EP-B 0753506 in Beispiel 18:The Hydrochloride salts I-H were prepared according to Regulation in EP-B 0753506 in Example 18:

Synthese der Proben H1 bis H3Synthesis of samples H1 to H3

Vergleichsbeispiel Probe H2Comparative example H2

Die Herstellung der Base I erfolgte wie in Patent EP0753506 unter Beispiel 18 beschrieben. In einer 100 L Doppelmantelreaktionsanlage mit elektrischem Ankerrührer, PT100 Temperaturmeßeinrichtung und ölbasierendem Kühl/Heizsystem wurden 13,83 kg einer Lösung von Base I in Aceton, entsprechend 6,09 kg reiner Base I, 25 L Aceton und 3,18 L Wasser bei 25 ± 5° C unter Rühren vorgelegt. Die Mischung wurde auf 50 ± 5°C erwärmt und 30 ± 15 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Anschliessend wurde auf 3 ± 2°C abgekühlt und 1,81 L 37%ige Salzsäure langsam zudosiert, sodass die Temperatur +10°C nicht überstieg. Das Produkt wurde bei 5 ± 2°C innerhalb 22 Stunden kristallisiert.The preparation of the base I was carried out as in patent EP0753506 described in Example 18. In a 100 L jacketed reaction plant with electric anchor stirrer, PT100 temperature measuring device and oil-based cooling / heating system 13.83 kg of a solution of base I in acetone, corresponding to 6.09 kg of pure base I, 25 L of acetone and 3.18 L of water at 25 ± 5 ° C with stirring. The mixture was warmed to 50 ± 5 ° C and stirred for 30 ± 15 minutes at this temperature. It was then cooled to 3 ± 2 ° C and 1.81 L of 37% hydrochloric acid added slowly, so that the temperature did not exceed + 10 ° C. The product was crystallized at 5 ± 2 ° C within 22 hours.

Anschliessend wurde der ausgefallene Feststoff abzentrifugiert und zunächst bei 50 ° C im Vakuum (Druck kleiner 150 mbar) für 21 Stunden getrocknet und schliesslich bei 130°C im Vakuum (Druck kleiner 150 mbar) für 18 Stunden getrocknet.Subsequently The precipitated solid was removed by centrifugation and initially at 50 ° C in the Vacuum (pressure less than 150 mbar) for 21 hours and dried finally at 130 ° C dried in vacuo (pressure less than 150 mbar) for 18 hours.

Ausbeute:Yield:

  • 4,34 kg (63%).4.34 kg (63%).

Die Auswertung des Röntgenpulverdiffraktogramms zeigt das Vorliegen der Formen A, C und D des Hydrochloridsalzes I-H.The Evaluation of the X-ray powder diffractogram shows the presence of forms A, C and D of the hydrochloride salt I-H.

Die Differenzthermoanalyse zeigt drei Endothermien, Peaktemperaturen bei ca. 110°C, ca. 133°C, ca. 200°C und 207°C.The Differential thermal analysis shows three endothermias, peak temperatures at about 110 ° C, about 133 ° C, about 200 ° C and 207 ° C.

Thermogravimetrische Analyse zeigt keine Gewichtsabnahme bis zur Zersetzung.thermogravimetric Analysis shows no weight loss until decomposition.

Vergleichsbeispiel Probe H1Comparative example H1

1,3 g des Hydrochloridsalzes H2 werden in einer Petrischale im Vakuumtrockenschrank bei 140°C 46 Std lang getrocknet.1.3 g of the hydrochloride salt H2 are in a Petri dish in a vacuum oven at 140 ° C Dried for 46 hours.

Die Auswertung des Röntgenpulverdiffraktogramms zeigt das Vorliegen der Formen A und D des Hydrochloridsalzes.The Evaluation of the X-ray powder diffractogram shows the presence of forms A and D of the hydrochloride salt.

Die Differenzthermoanalyse zeigt drei Endothermien, Peaktemperaturen bei ca. 133°C, ca. 200°C und 206°C.The Differential thermal analysis shows three endothermias, peak temperatures at about 133 ° C, about 200 ° C and 206 ° C.

Thermogravimetrische Analyse zeigt keine Gewichtsabnahme bis zur Zersetzung.thermogravimetric Analysis shows no weight loss until decomposition.

Vergleichsbeispiel Probe H3Comparative example H3

501,3 mg H2 werden in eine Petrischale eingewogen und bei ca. 95% (±5) relativer Luftfeuchtigkeit bei Raumtemperatur für 180 Stunden gelagert. Anschliessend wird die Probe für weitere ca. 6 Stunden in Gegenwart von Trockenperlen bei ca. 5% (± 5) relativer Luftfeuchte gelagert.501.3 mg H2 are weighed into a Petri dish and approximately 95% (± 5) more relative Humidity stored at room temperature for 180 hours. Subsequently will the sample for another approx. 6 hours in the presence of dry beads at approx. 5% (± 5) stored relative humidity.

Der Wassergehalt der Probe beträgt nach thermogravimetrischer Analyse ca. 5%.Of the Water content of the sample is according to thermogravimetric analysis about 5%.

Erfindungsgemäße BeispieleExamples according to the invention

Beispiel 1 (Probe P3)Example 1 (Sample P3)

Die Freisetzung der Base aus dem Hydrochloridsalz I-H wurde wie folgt durchgeführt.The Release of the base from the hydrochloride salt I-H was as follows carried out.

27,69 g des Hydrochloridsalzes der Base I werden in einem 500 ml Dreihalskolben in ca. 140 mL destilliertem Wasser gelöst, auf ca. 15°C gekühlt und bei einer Temperatur unterhalb von 25°C so lange mit Natronlauge (32%ig) versetzt bis ein pH-Wert von 11 erreicht ist. Dabei wird mit einem Druckluftrührer mit PTFE-Flügelrührstab kontinuierlich gerührt. Nach Zugabe von 10 ml fällt ein weisser schmieriger Feststoff aus, der vor der weiteren Zugabe von Lauge zur Verbesserung der Rührung in ca. 10 ml Essigester angelöst wird. Nach Zugabe 20 ml ist ein pH-Wert von 11 erreicht. Die Prüfung des pH-Wertes erfolgte mittels pH-Papier.27.69 g of the hydrochloride salt of base I are in a 500 ml three-necked flask Dissolved in about 140 mL of distilled water, cooled to about 15 ° C and at a temperature below 25 ° C with sodium hydroxide solution (32%) added until a pH of 11 is reached. It is with a air lift continuous with PTFE blade stir bar touched. After adding 10 ml drops a white greasy solid from that before further addition of lye to improve the feeling dissolved in about 10 ml of ethyl acetate becomes. After addition of 20 ml, a pH of 11 is reached. The examination of the pH was carried out by means of pH paper.

Zur Aufarbeitung wird die Base I mit Essigester extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum einrotiert.to Workup, the base I is extracted with ethyl acetate, over magnesium sulfate dried and concentrated in vacuo.

Die zur Hälfte einrotierte Lösung wird ca. 5 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen.The in half evaporated solution is allowed to stand for about 5 days at room temperature.

In dieser Zeit haben sich bis zu 1 cm große farblose Kristalle am Kolbenboden gebildet, die abfiltriert und mit wenig kaltem Essigester abgespült werden (Feststoff 1). Die Lösung wird bis zur Trockene eingeengt. Im Kolben bleibt ein beiger Feststoff (Feststoff 2) zurück.In At this time, colorless crystals up to 1 cm in diameter are found on the bottom of the flask formed, which are filtered off and rinsed with a little cold ethyl acetate (Solid 1). The solution is concentrated to dryness. The flask remains a beige solid (Solid 2) back.

Analytik:analytics:

  • Feststoff 1: Smp.: 134,1°CSolid 1: mp: 134.1 ° C
  • Feststoff 2: Smp.: 118,0°CSolid 2: mp: 118.0 ° C

Ausbeuteyield

  • Feststoff 1: 6,07 g, 24,8% der TheorieSolid 1: 6.07 g, 24.8% of theory
  • Feststoff 2: 16,49 g, 67,3% der TheorieSolid 2: 16.49 g, 67.3% of theory
  • Gesamtausbeute: 92,1% der Theorie.Total yield: 92.1% of theory.

Die Umsetzung zum Phosphatsalz P3 erfolgte gemäß der folgenden Vorschrift.The Reaction to the phosphate salt P3 was carried out according to the following procedure.

11,58 g der Rohbase I werden in einem 250 ml Dreihalskolben in ca. 58 mL Ethanol aufgeschlämmt, auf etwa 0–10°C gekühlt und mittels Tropftrichetr so langsam mit einer Lösung von ca. 4,84 mL Phosphorsäure (c = ca. 85 Gew.%) in ca. 29 mL destilliertem Wasser versetzt, dass die Temperatur 10°C nicht übersteigt. Dabei wird mit einem Druckluftrührer mit PTFE-Flügelrührstab gerührt. Nach Zugabe von ca. 5 mL der verdünnten Phosphorsäure klart die Suspension zum Großteil auf, nach Zugabe von ca. 8 mL fällt ein weißer Feststoff aus. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch über Nacht im Eisbad gerührt. Während des Rührens schmilzt das Eis des Eisbades und die Reaktionstemperatur steigt langsamm auf Raumtemperatur an.11.58 g of crude base I are in a 250 ml three-necked flask in about 58 mL of ethanol slurried on cooled to about 0-10 ° C and Using a dropping funnel, slowly add a solution of approx. 4.84 mL phosphoric acid (c = about 85% by weight) in about 29 mL distilled water, that the Temperature 10 ° C does not exceed. This is done with a compressed air stirrer stirred with PTFE blade stirring rod. To Add approx. 5 mL of diluted phosphoric acid the suspension for the most part on, after adding about 8 mL falls a white one Solid off. Upon complete addition, the reaction mixture becomes overnight stirred in an ice bath. While of stirring melts the ice of the ice bath and the reaction temperature increases slowly to room temperature.

Der ausgefallene Feststoff wird über einen G3-Glasfiltertrichter abfiltriert und im Vakuum getrocknet.Of the precipitated solid is over a G3 glass filter funnel filtered off and dried in vacuo.

Ausbeute:Yield:

  • 9,85g (63% d.Th.), weißer Feststoff P39.85 g (63% of theory), whiter Solid P3

Das Röntgenpulverdiffraktogramm zeigt die Form A.The X-ray powder shows the shape A.

Beispiel 2 Example 2

  • (leer)(empty)

Beispiel 3 (Phosphatsalz Probe P1)Example 3 (phosphate salt Sample P1)

In einem 250 mL Rundkolben wurde 17,5 g Base I in 55 mL Ethanol suspendiert und mit verdünnter Phosphorsäure (7,33 g 89%ige Phosphorsäure in 45 mL Wasser) versetzt. Der Ansatz wurde zur Kristallisation mit Phosphatsalz von I angeimpft und bei 5–7°C für 3,5 Stunden gerührt. Anschliessend wurden die ausgefallenen Kristalle über eine Glasfritte G3 abgesaugt und im Trockenschrank bei 60–80 mbar und einer Temperatur im Bereich von 40 bis 45°C ca. 16 Stunden getrocknet.In To a 250 mL round bottom flask was suspended 17.5 g of Base I in 55 mL of ethanol and with dilute phosphoric acid (7,33 g 89% phosphoric acid in 45 mL of water). The batch was crystallized with Inoculated phosphate salt of I and stirred at 5-7 ° C for 3.5 hours. Subsequently The precipitated crystals were filtered with suction through a glass frit G3 and in the drying oven at 60-80 mbar and a temperature in the range of 40 to 45 ° C about 16 Hours dried.

Ausbeute:Yield:

  • 10,92 g (46%).10.92 g (46%).

Zur Umkristallisation aus Ethanol wurden 10,9 g des Phosphatsalzes aus Beispiel 2 in einem 250 mL Einhalskolben in ca. 50 mL Ethanol suspendiert und in der Siedehitze mit aufgesetztem Rückflussrührer in insgesamt etwa 100 mL Ethanol gelöst. Unter langsamen Rühren mit einem Magnetrührstäbchen wird auf Raumtemperatur abgekühlt. Bei ca. 60°C fiel ein weißer Feststoff aus, deshalb wurde die Suspension erneut zum Sieden erhitzt und mit weiteren 70 mL Ethanol versetzt. Die Lösung wurde unter langsamen Rühren abkühlen gelassen (bei ca. 40°C fiel ein weißer Feststoff aus). Nach Erreichen der Raumtemperatur wurde im Eisbad langsam heruntergekühlt und anschließend die Temperatur bei ca. 4°C gehalten.to Recrystallization from ethanol was 10.9 g of the phosphate salt Example 2 suspended in a 250 mL one-necked flask in approx. 50 mL ethanol and in the boiling heat with attached reflux condenser in a total of about 100 mL of ethanol dissolved. Slowly stir with a magnetic stir bar cooled to room temperature. At about 60 ° C fell a white Solid, therefore, the suspension was reheated to boiling and added with another 70 mL of ethanol. The solution was slow stir allowed to cool (at about 40 ° C fell a white Solid off). After reaching the room temperature was slow in an ice bath cooled down and subsequently the temperature at about 4 ° C held.

Nach ca. 16 Stunden wurde der ausgefallene Feststoff über einen Glasfiltertrichter abgesaugt und im Vakuumtrockenschrank bei ca. 60°C und einem Vakuum von ca. 70–120 mbar ca. 2 Stunden bis zur Massenkonstanz getrocknet.To About 16 hours, the precipitated solid was passed through a glass filter funnel vacuumed and in a vacuum oven at about 60 ° C and a vacuum of about 70-120 mbar dried for about 2 hours to constant mass.

Das Material war kristallin. In der Probe waren bis zu ca. 0,2 mm lange stäbchenförmige Kristalle zu sehen.The Material was crystalline. In the sample were up to about 0.2 mm long rod-shaped crystals to see.

Ausbeute:Yield:

  • 9,47 g P1 (87% d. Theorie)9.47 g P1 (87% of theory)

Analytik:analytics:

Mittels HPLC wird der Gehalt (bezogen auf die Base) mit 69,3% festgestellt.through HPLC, the content (based on the base) is found to be 69.3%.

Mittels HPLC wird die Reinheit mit ca. 95,1% festgestellt. Das Röntgenpulverdiffraktogramm zeigt das Vorliegen der Form A.through HPLC, the purity is found to be about 95.1%. The X-ray powder diffractogram shows the presence of the form A.

Beispiel 4 (Phosphatsalz Probe P2)Example 4 (phosphate salt Sample P2)

In einem 250 mL Rundkolben wurde 17,5 g Base I in 55 mL Ethanol suspendiert und mit verdünnter Phosphorsäure (7,33 g 89%ige Phosphorsäure in 45 mL Wasser) versetzt. Der Ansatz wurde zur Kristallisation mit Phosphatsalz von I angeimpft und bei 5–7°C für 3,5 Stunden gerührt. Anschliessend wurden die ausgefallenen Kristalle über eine Glasfritte G3 abgesaugt und im Trockenschrank bei 60–80 mbar und einer Temperatur im Bereich von 40 bis 45°C ca. 16 Stunden getrocknet.In To a 250 mL round bottom flask was suspended 17.5 g of Base I in 55 mL of ethanol and with dilute phosphoric acid (7,33 g 89% phosphoric acid in 45 mL of water). The batch was crystallized with Inoculated phosphate salt of I and stirred at 5-7 ° C for 3.5 hours. Subsequently The precipitated crystals were filtered with suction through a glass frit G3 and in the drying oven at 60-80 mbar and a temperature in the range of 40 to 45 ° C about 16 Hours dried.

Ausbeute:Yield:

  • 10,92 g (46%).10.92 g (46%).

Zur weiteren Reinigung werden 1,5 g dieses Phosphatsalzes in einem 25 mL Einhalskolben in ca. 8 mL eines Ethanol-Wasser Gemisches (9:1 Vol./Vol.) vorgelegt und mit aufgesetztem Rückflusskühler unter Rühren mit einem Magnetrührstäbchen bis zum Sieden erhitzt. Es wird so lange Lösemittel-Gemisch zugegeben, bis eine klare Lösung vorliegt (Gesamtvolumen ca. 11,5 mL). Die Lösung wird unter langsamen Rühren auf Raumtemperatur abgekühlt. Nach ca. 5 Minuten kristallisiert ein weißer Feststoff aus. Die Suspension wird anschließend im Eisbad nachgerührt.to 1.5 g of this phosphate salt in a 25 mL One-necked flask in approx. 8 mL of an ethanol-water mixture (9: 1 Vol./Vol.) And with attached reflux condenser with stirring with a magnetic stir bar up heated to boiling. It is added as long solvent mixture, until a clear solution present (total volume about 11.5 mL). The solution is added with slow stirring Room temperature cooled. After about 5 minutes, a white solid crystallizes out. The suspension will follow stirred in an ice bath.

Nach 4 Stunden wird der ausgefallene weiße Feststoff über einem G4-Glasfiltertrichter abfiltriert und trockengesaugt Anschließend wird der Feststoff im Vakuumtrockenschrank bei 25°C über Nacht getrocknet.To 4 hours, the precipitated white solid over a G4 glass filter funnel filtered off and sucked dry Subsequently, the solid dried in a vacuum oven at 25 ° C overnight.

Ausbeute:Yield:

  • 1,438 mg (95,8% d.Th.)1.438 mg (95.8% of theory)
  • Weißer kristalliner Feststoff.white crystalline solid.

Ramanspektrum und Röntgenpulverdiffraktogramm zeigen das Vorliegen der Form A.Raman spectrum and X-ray powder diffraction show the presence of the form A.

Beispiel 5 Example 5

  • (leer)(empty)

Beispiel 6Example 6

Zur Aufreinigung werden 0,5 g P1 in einem 25 ml Einhalskolben in 3 mL Ethanol/Wasser (9:1 Vol./Vol.) vorgelegt und mit aufgesetztem Luftkühler bis zum Sieden erhitzt. Die Lösung wird unter Rühren mit einem Magnetrührstäbchen auf Raumtemperatur abgekühlt. Nach ca. 5 Minuten fällt feiner weißer Feststoff aus. Es wird 1 mL Lösemittel zugegeben, damit die Suspension rührbar wird. Diese wird anschließend über Nacht bei ca. 4°C nachgerührt.to Purify 0.5 g of P1 in a 25 ml one-necked flask in 3 mL Presented ethanol / water (9: 1 v / v.) And with attached air cooler to heated to boiling. The solution is stirring with a magnetic stirrer on Room temperature cooled. After about 5 minutes falls fine white Solid off. It is 1 mL of solvent added so that the suspension is stirrable. This will then be over night at about 4 ° C stirred.

Nach 16 Stunden wird der ausgefallene weiße kristalline Feststoff mittels eines G4-Glasfilters abfiltriert, einmal mit 2 mL kalten Ethanol-Wasser-Gemisch gewaschen und trockengesaugt. Nach dem vollständigen Trocknen an der Luft wird die Ausbeute bestimmt.To 16 hours, the precipitated white crystalline solid by means of filtered from a G4 glass filter, once with 2 mL of cold ethanol-water mixture washed and sucked dry. After complete drying in air the yield is determined.

Ausbeute:Yield:

  • 431 mg (86,2%)431 mg (86.2%)

Laut HPLC-Reinheitsanalytik enthält die Probe 100% des Phosphatsalzes von I.Loud HPLC purity analysis contains the sample is 100% of the phosphate salt of I.

Die Analytik mittels Differenzthermoanalyse zeigte Endothermie bei ca. 125°C, Endothermie bei ca. 139°C und anschliessend Zersetzung ab ca. 200°C. Das Röntgenpulverdiffraktogramm zeigt Form A.The Analysis by differential thermal analysis showed endothermia at ca. 125 ° C, endothermic at about 139 ° C and then decomposition from about 200 ° C. The X-ray powder diffractogram shows Form A.

Beispiel 7Example 7

Die Robustheit der Synthese zeigt sich durch eine mögliche Variation der stöchometrischen Verhältnisse von Base zu Säure. In diesem Beispiel ist das Verhältnis Base:Säure = ca. 1:1. 1,4 g der Base I werden in einem 25 mL Zweihalskolben in 7 mL Ethanol vorgelegt. Der pH-Wert zu Beginn des Experiments lag bei ca. pH = 9,2. In 200 μl-Schritten wurde die vorgelegte Lösung unter Rühren mit einem Magnetrührstäbchen mit 2,4 ml einer Phosphorsäure-Lösung (c = 2 mol/L) versetzt und der pH-Wert gemessen.The Robustness of the synthesis is shown by a possible variation of the stoichiometric conditions from base to acid. In this example, the ratio is Base: Acid = about 1: 1. 1.4 g of Base I are dissolved in a 25 mL two-necked flask presented in 7 mL of ethanol. The pH at the beginning of the experiment was about pH = 9.2. In 200 μl increments became the submitted solution with stirring with a magnetic stirrer with 2.4 ml of a phosphoric acid solution (c = 2 mol / L) and the pH measured.

Nach Zugabe von 600 μL der Phosphorsäure-Lösung klarte die Suspension auf. Nach 1,4 mL (pH-Wert: 7,3) wurde die Lösung ca. 40 Minuten ohne weitere Zugabe gerührt. Es ist ein weißer Feststoff ausgefallen und die Suspension hat einen pH-Wert von ca. 8,7. Die Säure wird erneut in 200 μL-Schritten zugegeben. Nach beendeter Zugabe wird ca. 1 Stunde nachgerührt, der Feststoff anschließend über einem tarierten G4-Glasfilter abfiltriert, einmal mit ca. 4 mL Ethanol gewaschen und mittels eines angelegten Vakuums getrocknet. Nach ca. 30 Minuten wird der Feststoff in ein Probenglas gefüllt.To Addition of 600 μL cleared the phosphoric acid solution the suspension on. After 1.4 mL (pH 7.3), the solution was Stirred for 40 minutes without further addition. It is a white solid precipitated and the suspension has a pH of about 8.7. The Acid is again in 200 μL increments added. After the addition is stirred for about 1 hour, the Solid then over one Tared G4 glass filter filtered off, once with about 4 mL of ethanol washed and dried by means of an applied vacuum. To About 30 minutes, the solid is filled into a sample jar.

Ausbeute:Yield:

  • 1,886 g (99,7 d.Th.), weißer Feststoff1.886 g (99.7 of theory), white solid

In der Differenzthermoanaylse zeigte sich eine Endothermie bei ca. 134°C. Das Röntgenpulverdiffraktogramm zeigt die Form A. Der Masseverlust ist mittels Thermogravimetrie auf 4,21% im Bereich 30–150°C bestimmt worden. Volumen Phosphorsäure pH-Wert 0,0 9,22 0,2 8,70 0,4 8,06 0,6 7,67 0,8 7,38 1,0 7,47 1,2 7,43 1,4 7,3 1,6 8,68 1,8 8,55 2,0 8,4 2,2 8,04 2,4 5,8 Tabelle Verlauf der Titration mit Phosphorsäure Differential thermoanalysis showed endothermicity at approx. 134 ° C. The X-ray powder diffractogram shows the form A. The mass loss has been determined by thermogravimetry to 4.21% in the range 30-150 ° C. Volume of phosphoric acid PH value 0.0 9.22 0.2 8.70 0.4 8.06 0.6 7.67 0.8 7.38 1.0 7.47 1.2 7.43 1.4 7.3 1.6 8.68 1.8 8.55 2.0 8.4 2.2 8.04 2.4 5.8 Table Course of the titration with phosphoric acid

Beispiel 8Example 8

Die Robustheit der Synthese zeigt sich durch eine mögliche Variation der stöchometrischen Verhältnisse von Base zu Säure. In diesem Beispiel ist das Verhältnis Base:Säure = ca. 1:2. 1,4 g der Base I werden in einem 25 mL Zweihalskolben in 7 mL Ethanol vorgelegt. Der pH-Wert zu Beginn der Titration lag bei pH = ca. 9,1. In 200 μl-Schritten wurden 5 ml einer Phosphorsäure-Lösung (c = 2 mol/l) zugegeben und der pH-Wert sowie die Temperatur gemessen.The Robustness of the synthesis is shown by a possible variation of the stoichiometric conditions from base to acid. In this example, the ratio is Base: Acid = about 1: 2. 1.4 g of Base I are dissolved in a 25 mL two-necked flask presented in 7 mL of ethanol. The pH at the beginning of the titration was at pH = approx. 9.1. In 200 μl increments 5 ml of a phosphoric acid solution (c = 2 mol / l) and the pH and the temperature were measured.

Nach Zugabe von 2,4 mL (pH-Wert = 7,0) wurde die Lösung ca. 40 Minuten ohne weitere Zugabe gerührt. Es ist weißer Feststoff ausgefallen und die Suspension hatte nach dieser Zeit einen pH-Wert von ca. 8,7. Die Zugabe der Säure in 200 μL-Schritten wurde fortgesetzt. Nach beendeter Zugabe wurde 1 Stunde nachgerührt, der Feststoff anschließend durch einen G4-Glasfilter abfiltriert, einmal mit ca. 4 mL Ethanol gewaschen und mittels angelegtem Vakuum trocken gezogen. Das Filtrat wird verworfen. Nach ca. 30 Minuten wird der Feststoff in ein Probeglas gefüllt.To Addition of 2.4 mL (pH = 7.0), the solution was about 40 minutes without further Addition stirred. It is whiter Solid precipitated and the suspension had after this time a pH of about 8.7. The addition of the acid in 200 μL increments was continued. After the addition was stirred for 1 hour, the solid then by filtered off a G4 glass filter, washed once with about 4 mL of ethanol and pulled dry by applied vacuum. The filtrate will discarded. After about 30 minutes, the solid is in a test glass filled.

Ausbeute: Yield:

  • 0,735 g (38,9% d.Th.), weißer Feststoff0.735 g (38.9% of theory), white solid

In der Differenzthermoanaylse zeigte sich eine Endothermie bei ca. 134°C. Das Röntgenpulverdiffraktogramm zeigt die Form A. Der Masseverlust ist mittels Thermogravimetrie auf 4,12 Gew.% im Bereich 30–170°C bestimmt worden.In the difference thermoanalysis showed an endotherm at ca. 134 ° C. The X-ray powder shows the form A. The loss of mass is by means of thermogravimetry to 4.12 wt.% In the range 30-170 ° C determined Service.

Figure 00470001
Tabelle Verlauf der Titration mit Phosphorsäure
Figure 00470001
Table Course of the titration with phosphoric acid

Beispiel 9Example 9

  • Röntgenpulverdiffraktogramm Phosphatsalz von I P3X-ray powder Phosphate salt of I P3
  • Vgl. 6 See. 6
  • Peakliste in Tabelle 5Peak list in Table 5
  • Raman Spektrum Phsophatsalz von I P3Raman spectrum Phosphophate salt of I P3
  • Spektrum mit BasislinienkorrekturSpectrum with baseline correction
  • Vgl. 5 See. 5

Beispiel 10Example 10

Die Robustheit der Synthese zeigt sich durch eine mögliche Variation der stöchometrischen Verhältnisse von Base zu Säure und der Verwendung verschiedener Lösungsmittel.The Robustness of the synthesis is shown by a possible variation of the stoichiometric conditions from base to acid and the use of various solvents.

In diesem Beispiel ist das Verhältnis Base:Säure = ca. 2:1.In this example is the ratio Base: Acid = about 2: 1.

14,5 ml Ethylether wurden zu 151,4 mg der Base I gegeben. Die Suspension wurde im Ultraschallbad behandelt um die Feststoffe in Lösung zu bringen. Anschliessend wurde die Lösung mit einem Magnetrührstab gerührt. Phosphorsäure (30,6 mg, c = 85,7%) wurde mit 2 ml Ethylether verdünnt und tropfenweise zur Lösung der Base I in Ether gegeben. Die Suspension wurde 30 min gerührt und anschliessend der Feststoff mittels Filtration isoliert und dann im Vakuum getrocknet. Die Ausbeute betrug 72,1 mg.14.5 ml of ethyl ether was added to 151.4 mg of the base I. The suspension was treated in an ultrasonic bath to dissolve the solids in solution bring. Subsequently, the solution was stirred with a magnetic stir bar. Phosphoric acid (30,6 mg, c = 85.7%) was diluted with 2 ml of ethyl ether and added dropwise to the solution of Base I in ether. The suspension was stirred for 30 minutes and then the solid is isolated by filtration and then dried in vacuo. The yield was 72.1 mg.

Mittels Röntgenpulverdiffraktometrie wurde der Niederschlag als Form A identifiziert.through X-ray powder the precipitate was identified as Form A.

Beispiel 11Example 11

Die Robustheit der Synthese zeigt sich durch eine mögliche Variation der stöchometrischen Verhältnisse von Base zu Säure und der Verwendung verschiedener Lösungsmittel.The robustness of the synthesis is shown by a possible variation of the stoichiometric behaviors from base to acid and the use of various solvents.

In diesem Beispiel ist das Verhältnis Base:Säure = ca. 2:1. 603,9 mg der Base I wurden in einen 50 ml Rundkolben eingewogen. Dazu wurden 50 ml Ethylether gegeben und die Suspension dann mit einem Magnetrührstäbchen gerührt. Phosphorsäure (123,6 mg, c = 85%) wurde mit 0,5 ml Methanol verdünnt und tropfenweise zur Lösung der Base I in Ether gegeben. Der Rest der phosphorsauren Lösung wurde durch Zugabe von wenig Ethylether in den Rundkolben gespült. Bei Zugabe der phosphorsauren Lösung zur Lösung der Base wurde die Bildung eines Feststoffes beobachtet. Die Suspension wurde 15 min gerührt und durch Filtration isoliert. Trocknung (3 h, Vakuumzentrifuge) ergab 322.7 mg eines Feststoffes. Röntgenpulverdiffraktometrie ergab Form A. Thermogravimetrie zeigte einen Gewichtsverlust von 5,2 Gew.%.In this example is the ratio Base: Acid = about 2: 1. 603.9 mg of Base I were placed in a 50 ml round bottom flask weighed. To this was added 50 ml of ethyl ether and the suspension then stirred with a magnetic stir bar. Phosphoric acid (123.6 mg, c = 85%) was diluted with 0.5 ml of methanol and added dropwise to the solution of Base I in ether. The rest of the phosphate solution was rinsed into the round bottom flask by adding a little ethyl ether. at Addition of the phosphoric acid solution to the solution the base was observed to form a solid. The suspension was stirred for 15 min and isolated by filtration. Drying (3 h, vacuum centrifuge) gave 322.7 mg of a solid. X-ray powder gave Form A. Thermogravimetry showed a weight loss of 5.2% by weight.

Beispiel 12Example 12

Zur Bildung des Polymorphs Form B wurden ca. 30–50 mg des Phosphatsalzes von I mit ca. 100 μL des Lösungsmittels behandelt. Zur schnelleren Auflösung der Proben wurde die Probe zwischen den Zugabeschritten im Ultraschallbad behandelt.to Formation of the polymorph Form B was approximately 30-50 mg of the phosphate salt of I with about 100 μL of the solvent treated. For faster resolution the samples became the sample between the addition steps in the ultrasonic bath treated.

Es wurde soviel Lösemittel zugegeben, bis die Proben, nach Sichtprüfung, vollständig gelöst waren. Danach wurden die Lösung durch einen 0,2 μm-Filter filtriert, der an einer Injek tionsspritze angebracht war, und in einem Probegläschen bei Raumtemperatur ohne Abdeckung gelagert, um eine rasche Verdampfung des Lösemittels zu erzielen.It became so much solvent added until the samples, after visual inspection, were completely dissolved. After that became the solution through a 0.2 μm filter filtered, which was attached to an injection syringe, and in a tasting slide stored at room temperature without cover, to ensure rapid evaporation of the solvent to achieve.

Der gebildete Feststoff wurden nach vollständiger Verdampfung des Lösemittels gesammelt.Of the Solid formed after complete evaporation of the solvent collected.

Zur vollständigen Trocknung der Probe kann diese gegebenenfalls zusätzlich bei Raumtemperatur im Vakuum getrocknet werden.to complete Drying of the sample may optionally additionally Room temperature are dried in vacuo.

Die Synthese wurde in einer Mischung aus Acetonitril/Ethanol im Verhältnis der Volumina von 75:25 (Vol-Vol%) durchgeführt. Da das Diffraktogramm der aus der schnellen Verdampfung erhaltenen Probe sogenannte Vorzugsorientierung (Abk.: PO) zeigte (vgl. 1), wurde die Probe vorsichtig zerrieben um ein repräsentatives Diffraktogramm des Materials zu bekommen (vgl. 2).The synthesis was carried out in a mixture of acetonitrile / ethanol in the ratio of the volumes of 75:25 (vol-vol%). Since the diffractogram of the sample obtained from the rapid evaporation showed so-called preferential orientation (abbr .: PO) (cf. 1 ), the sample was gently rubbed to obtain a representative diffractogram of the material (cf. 2 ).

Das Röntgenpulverdiffraktogramm zeigt die Form B. Differenzthermoanalyse zeigt Endothermie bei ca. 117°C, Endothermie bei ca. 145°C und Endothermie bei ca.150°C Masseverlust gemäß thermogravimetrischer Untersuchung ca. 8,5% bis ca. 160°C,
Die Karl-Fischer-Titration ergab einen Wassergehalt von ca. 5.9 Gew.%.
H-NMR Spektroskopie zeigte einen Anteil von ca. 0,2 mol Acetonitril pro Molkül Base.
Röntgenpulverdiffraktogramm Form B
Vgl. 2 im AngangDifference thermal analysis shows endothermia at approx. 117 ° C, endotherm at approx. 145 ° C and endotherm at approx. 150 ° C Mass loss approx. 8.5% up to approx. 160 ° C according to thermogravimetric analysis,
The Karl Fischer titration revealed a water content of about 5.9 wt.%.
H-NMR spectroscopy showed a proportion of about 0.2 mol acetonitrile per Molkül base.
X-ray powder diffractogram form B
See. 2 in the beginning

Die Form B des Phosphatsalzes von I unterscheidet sich von Form A aufgrund der thermischen Daten, Röntgenpulverdiffraktogramm, 1H NMR-Spektrum und Raman-Spektrum.Form B of the phosphate salt of I is different from Form A due to the thermal data, X-ray powder diffraction pattern, 1 H NMR spectrum and Raman spectrum.

Die thermische Analyse der Form B zeigt bei ca. 117°C und ca. 145°C zwei größere Endothermien, bei ca. 150°C eine kleinere Endothermie auf.The Thermal analysis of Form B shows two major endothermies at about 117 ° C and about 145 ° C, respectively about 150 ° C a smaller endothermic on.

Thermogravimetrie zeigte einen Gewichtsverlust von 7,75% bis ca. 132°C. Mittels Karl Fischer Titration wurde für die Form B ein Wassergehalt von 5,9 Gew.% festgestellt. Aus der Diffrenz zwischen diesen beiden Werten wurde dann auf den Acetonitrilgehalt geschlossen.thermogravimetry showed a weight loss of 7.75% to about 132 ° C. through Karl Fischer titration was for Form B has a water content of 5.9% by weight. From the Difference between these two values was then on the acetonitrile content closed.

Sowohl Infrarot- als auch Ramanspektrum der Form A unterscheiden sich von den Spektren der Form B.Either Infrared as well as Raman spectrum of Form A differ from the spectra of form B.

Das Ramanspektrum der Form B zeigt das Vorhandensein von Acetonitril durch einen Peak bei ca. 2249 cm–1.The Raman spectrum of Form B shows the presence of acetonitrile through a peak at approximately 2249 cm -1 .

Das Infrarotspektrum der Form B zeigt das Vorhandensein von Acetonitril durch einen Peak bei ca. 2247 cm–1 auf.The infrared spectrum of Form B indicates the presence of acetonitrile through a peak at approximately 2247 cm -1 .

Das Infrarotspektrum der Form B weist einige andere Peaks auf, die bei der Form A nicht auftreten.The Infrared spectrum of the form B exhibits some other peaks, which at Form A does not occur.

Die unterschiedlichen Menge Acetonitril, die nach Trocknungsexperimenten mittels Auswertung der NMR-Spektren gefunden worden, sind ein Hinweis darauf, dass Form B möglicherweise ein variables Solvat ist.The different amount of acetonitrile after drying experiments by evaluation of the NMR spectra have been found, are an indication that form B may be is a variable solvate.

Form B wurde ausschließlich aus Proben enthalten, die nur mit dem Lösungsmittel Acetonitril hergestellt waren bzw. in dem dieses den größeren Anteil in der Lösungsmittelmischung hatte.shape B became exclusive Contain samples prepared only with the solvent acetonitrile were or in which this the larger share in the solvent mixture would have.

Beispiel 13Example 13

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Beispiel 14Example 14

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Beispiel 15Example 15

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Beispiel 16Example 16

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Beispiel 17Example 17

Form B konnte reproduzierbar hergestellt werden, indem Form A bei Raumtemperatur 6 Tage in Acetonitril suspendiert wurde.shape B could be reproducibly prepared by adding Form A at room temperature 6 days in acetonitrile was suspended.

Beispiel 18Example 18

Form B konnte reproduzierbar hergestellt werden, indem Form A bei 50°C zwei Tage in Acetonitril suspendiert wurde.shape B could be reproducibly prepared by adding Form A at 50 ° C for two days was suspended in acetonitrile.

Beispiel 19Example 19

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Beispiel 20Example 20

Die Form B wurde 13 Stunden bei 40°C im Vakuum getrocknet. Basierend auf Röntgenpulverdiffraktometrie, Thermischer Analyse und 1H NMR-Spektroskopie wurden keine Veränderungen bei der physikalischen Form beobachtet.Form B was dried in vacuo at 40 ° C for 13 hours. Based on X-ray powder diffractometry, thermal analysis and 1 H NMR spectroscopy, no changes in the physical form were observed.

Der Acetonitrilgehalt betrug nach der Behandlung ca. 2,5% wie eine Auswertung des 1H NMR-Spektrums ergab.The acetonitrile content after treatment was about 2.5% as an evaluation of the 1 H NMR spectrum showed.

Beispiel 21Example 21

Die Form B wurde 24 Stunden bei 40°C im Vakuum getrocknet. Basierend auf Röntgenpulverdiffraktometrie, Thermischer Analyse und 1H NMR-Spektroskopie wurden keine Veränderungen bei der physikalischen Form beobachtet.Form B was dried in vacuo at 40 ° C for 24 hours. Based on X-ray powder diffractometry, thermal analysis and 1 H NMR spectroscopy, no changes in the physical form were observed.

Der Acetonitrilgehalt betrug nach der Behandlung ca. 2,5% wie eine Auswertung des 1H NMR-Spektrums ergab.The acetonitrile content after treatment was about 2.5% as an evaluation of the 1 H NMR spectrum showed.

Beispiel 22Example 22

Form B wurde 3 Tage bei 68°C in einem Trockenschrank im Vakuum getrocknet. Die Probe wandelte sich in amorphes Material um.shape B was at 68 ° C for 3 days dried in a drying oven under vacuum. The sample changed in amorphous material.

Nach dieser Behandlung verblieb kein Acetonitril in der Probe.To This treatment left no acetonitrile in the sample.

Beispiel 23Example 23

Einige Milligramm (weniger als 10 mg) des Phosphatsalzes von I werden 2 Tage bei 50°C in Acetonitril suspendiert.Some Milligrams (less than 10 mg) of the phosphate salt of I become 2 Days at 50 ° C suspended in acetonitrile.

Die überstehende Lösung wird abfiltriert und das Lösungsmittel langsam verdampft.The supernumerary solution is filtered off and the solvent slowly evaporated.

Der so erhaltene Feststoff wurde vor der Analyse einen Tag bei Raumtemperatur vakuumgetrocknet.Of the thus obtained solid was analyzed for one day at room temperature before analysis vacuum dried.

Aus dem Vergleich des Röntgendiffraktogramms mit dem der Formen A und B zeigt sich, dass einige Peakpositionen zwar übereinstimmen, jedoch treten weitere Peaks auf, die darauf hinweisen, dass es eher eine neue Form, genannt Form C, als eine Mischung ist aus Form A und Form B ist.Out the comparison of the X-ray diffractogram with the forms A and B shows that some peak positions while agree, however, there are more peaks indicating that it is more of a problem new form, called Form C, as a mixture is form A and Form B is.

Das Röntgenpulverdiffraktogramm Form C ist 3 im Anhang.The X-ray powder diffractogram is Form C 3 in the appendix.

Beispiel 24Example 24

10 mg des Phosphatsalzes von I werden 2 Tage bei 50°C in Acetonitril suspendiert.10 mg of the phosphate salt of I are suspended for 2 days at 50 ° C in acetonitrile.

Die überstehende Lösung wird abfiltriert und das Lösungsmittel langsam verdampft.The supernumerary solution is filtered off and the solvent slowly evaporated.

Die erhaltene feste Probe wurde 1 Tag lang bei Raumtemperatur im Vakuum getrocknet.The solid sample obtained was vacuumed at room temperature for 1 day dried.

Das Röntgendiffraktogramm des so erhaltenen Feststoffs entsprach dem der Form A. Das Ramanspektrum zeigte, dass die Probe auch Acetonitril enthielt.The X-ray diffraction of the solid thus obtained corresponded to that of the form A. The Raman spectrum showed that the sample also contained acetonitrile.

Beispiel 25Example 25

Die amorphe Form des Phosphatsalzes von I konnte durch Trocknen der Form B für ca. 3 Tage bei 68°C im Vakuum hergestellt werden.The Amorphous form of the phosphate salt of I could be achieved by drying the Form B for about 3 days at 68 ° C be made in a vacuum.

Beispiel 26Example 26

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Beispiel 27Example 27

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Beispiel 28Example 28

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Beispiel 29Example 29

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Beispiel 30Example 30

Das amorphe Phosphatsalz von I kristallisierte während einer DVS (dynamic vapour sorption) Experimentes bei einer relativen Luftfeuchte von 45% r.H.. Das so gebildete Hydrat (Form A) blieb während der Desorption stabil.The Amorphous phosphate salt of I crystallized during a DVS (dynamic vapor sorption) experiment at a relative humidity of 45% RH. The hydrate thus formed (Form A) remained stable during desorption.

Beispiel 31Example 31

Das amorphe Phosphatsalz kristallisierte bei Lagerung bei einer relativen Luftfeuchte von 75% r.H nach 8 Tagen und bildete Form A.The Amorphous phosphate salt crystallized when stored at a relative Humidity of 75% RH after 8 days and formed Form A.

Die Differenzthermoanalyse zeigt eine Endothermie ca. 57°C auf, der Gewichtsverlust in der Thermogravimetrie beträgt ca. 1,82% bis 100°C.The Differential thermoanalysis shows an endothermic approximately 57 ° C, the Weight loss in thermogravimetry is about 1.82% to 100 ° C.

Beispiel 32Example 32

Mikroskopische Untersuchung des amorphen Phosphatsalzes in einer Heizkammer zeigen, dass es bei ca. 105,6°C zu schmelzen beginnt, und bei ca. 106,2°C vollständig geschlozen ist. Während des Erwärmens bzw. Abkühlens für die mikroskopische Untersuchung in der Heizkammer kam es zu keinerlei Rekristallisierungmicroscopic Show examination of the amorphous phosphate salt in a heating chamber, that it is at about 105.6 ° C begins to melt, and at about 106.2 ° C is completely closed. During the heating or cooling for the Microscopic examination in the heating chamber did not happen recrystallization

Die Glasübergangstemperatur wurde mittels modulierter Differenzthermoanalyse bei ca. 86,7°C gefunden.The Glass transition temperature was found by means of modulated differential thermal analysis at about 86.7 ° C.

Beispiel 32Example 32

Zusammenfassende Übersicht der Diffraktogramme der polymorphen FormenSummary overview diffractograms of polymorphic forms

Die kristallinen Formen und die amorphe Form können anhand der Pulverdiffraktogramme unterschieden werden.
Vgl 1 bis 4 im Anhang.
Vgl. Tabelle 1 bis 3 im Anhang.The crystalline forms and the amorphous form can be distinguished by powder diffractograms.
See 1 to 4 in the appendix.
See Tables 1 to 3 in the appendix.

Beispiel 33Example 33

Vergleichende Gegenüberstellung der Infrarot-Spektren der polymorphen Formen A und B.comparative Confrontation the infrared spectra of the polymorphic forms A and B.

Die Formen A und B können anhand der Infrarot-Spektren unterschieden werden.
Vgl 7 und 8 im Anhang.The forms A and B can be distinguished by the infrared spectra.
See 7 and 8th in the appendix.

Beispiel 34Example 34

Vergleichende Gegenüberstellung der Raman-Spektren der polymorphen Formen A und B.comparative Confrontation the Raman spectra of the polymorphic forms A and B.

Die Formen A und B können anhand der Raman-Sektren unterschieden werden.
Vgl 9 und 10 im Anhang.The forms A and B can be distinguished on the basis of the Raman spectra.
See 9 and 10 in the appendix.

Abbildungen/TabellenFigures / Tables

  • 1 Pulverdiffraktogramm Form A 1 Powder diffractogram form A
  • 2 Pulverdiffraktogramm Form B 2 Powder diffractogram form B
  • 3 Pulverdiffraktogramm Form C 3 Powder diffractogram form C
  • 4 Pulverdiffraktogramme der amorphen Fomen 4 Powder diffractograms of amorphous phenomena
  • 5 Ramanspektrum P3 5 Raman spectrum P3
  • 6 Pulverdiffraktogramm P3 6 Powder diffractogram P3
  • 7 Infrarotspektren Form A und Form B (Bereich 4000 – 1800 cm–1) 7 Infrared Spectra Form A and Form B (range 4000 - 1800 cm -1 )
  • 8 Infrarotspektren Form A und Form B (Bereich 1800 – 400 cm–1) 8th Infrared Spectra Form A and Form B (range 1800 - 400 cm -1 )
  • 9 Ramanspektren Form A und Form B (Bereich 3500 – 400 cm–1) 9 Raman spectra Form A and Form B (range 3500 - 400 cm -1 )
  • 10 Ramanspektren Form A und Form B (Bereich 3150 – 2750 cm–1) 10 Raman spectra Form A and Form B (range 3150 - 2750 cm -1 )
  • Tabelle 1 Peakliste Pulverdiffraktogramm Form ATable 1 Peak list Powder diffractogram Form A
  • Tabelle 2 Peakliste Pulverdiffraktogramm Form BTable 2 Powder diffractogram peak list Form B
  • Tabelle 3 Peakliste Pulverdiffraktogramm Form CTable 3 Peak list Powder diffractogram Form C
  • Tabelle 4 Peakliste Ramanspektrum P3Table 4 Peak list Raman spectrum P3
  • Tabelle 5 Peakliste Pulverdiffraktogramm P3Table 5 Peak list Powder diffractogram P3

Claims (22)

6-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyphenyl)-1,3-dihydroxycyclohexanverbindungen (I)
Figure 00590001
in der R1 OH und R2 OH und R3 H bedeutet oder R3 OH und R2 H bedeutet und R4 CH3 bedeutet in Form ihrer Salze von Phosphorsäuren, bevorzugt Diphosphorsäuren und/oder ortho-Phosphorsäuren.6-Dimethylaminomethyl-1- (3-methoxyphenyl) -1,3-dihydroxycyclohexane compounds (I)
Figure 00590001
in which R 1 is OH and R 2 is OH and R 3 is H or R 3 is OH and R 2 is H and R 4 is CH 3 in the form of its salts of phosphoric acids, preferably diphosphoric acids and / or orthophosphoric acids. Phosphatsalze gemäß Anspruch 1, wobei Phosphorsäure Orthophosphorsäure ist.Phosphate salts according to claim 1, wherein phosphoric acid ortho-phosphoric acid is. Phosphatsalze von 6-Dimethylaminomethyl-1-phenylcyclohexanverbindungen nach Anspruch 1–2, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen in den Salzen die Konfiguration der Formel Ia
Figure 00600001
haben.Phosphate salts of 6-dimethylaminomethyl-1-phenylcyclohexanverbindungen according to claim 1-2, characterized in that the compounds in the salts of the configuration of the formula Ia
Figure 00600001
to have. Verfahren zur Herstellung von Phosphatsalzen gemäß Anspruch 1–3.Process for the preparation of phosphate salts according to claim 1-3. Verfahren zur Herstellung eines Salzes gemäß Anspruch 1–4 dadurch gekennzeichnet, dass das Hydrochlorid von I oder die freie Base I mit Phosphorsäure umgesetzt wird, bevorzugt im molaren verhältnis I zu Phosphorsäure von 2:1 bis 1:2, besonders bevorzugt 1:1,5; ganz besonders bevorzugt 1,1:1 bis 1:1,1.A process for preparing a salt according to claim 1-4, characterized in that the hydrochloride of I or the free base I is reacted with phosphoric acid, preferably in a molar ratio I to phosphoric acid of 2: 1 to 1: 2, particularly preferably 1: 1, 5; most preferably 1.1: 1 to 1: 1.1. Verfahren zur Herstellung eines Phosphatsalzes von I gemäß Anspruch 1–5, wobei Base I bei 10–40°C, bevorzugt 20–30°C, sehr bevorzugt 25°C in Alkohol, bevorzugt Isopropanol, Ethanol, sehr bevorzugt Ethanol suspendiert und mit verdünnter Phosphorsäure versetzt wird, bei 0–10°C, vorzugsweise 5–7°C gerührt wird und gegebenenfalls mit Phoshatsalz von I bei 0–10°C, bevorzugt 5–7°C angeimpft wird.Process for the preparation of a phosphate salt of I according to claim 1-5, where Base I at 10-40 ° C, preferred 20-30 ° C, very preferred 25 ° C in Alcohol, preferably isopropanol, ethanol, very preferably ethanol suspended and with diluted ones phosphoric acid is added, at 0-10 ° C, preferably 5-7 ° C is stirred and optionally with Phoshatsalz of I at 0-10 ° C, preferably 5-7 ° C inoculated becomes. Polymorph A des ortho-Phosphatssalzes gemäß Anspruch 2 charakterisiert durch ein Pulverdiffraktogramm wie in 1 gezeigt, gemessen mit CuKalpha Strahlung.Polymorph A of the orthophosphate salt according to claim 2 characterized by a powder diffractogram as in 1 shown measured with CuKalpha radiation. Polymorph A des ortho-Phosphatsalzes gemäß Ansprch 2 charakterisiert durch gemessene Peaks entsprechend Tabelle 1 im Pulverdiffraktogramm, gemessen mit CuKalpha Strahlung.Polymorph A of the orthophosphate salt according to claim 2 characterized by measured peaks according to Table 1 in Powder diffractogram measured with CuKalpha radiation. Polymorph A des ortho-Phosphatsalzes gemäß Anspruch 2 charakterisiert durch ein gemessenes RAMAN-Spektrum mit Anregungswellenlänge 1064 nm wie in 9 gezeigt.Polymorph A of the orthophosphate salt according to claim 2 characterized by a measured RAMAN spectrum with excitation wavelength 1064 nm as in 9 shown. Polymorph B des ortho-Phosphatsalzes gemäß Anspruch 2 charakterisiert durch ein Pulverdiffraktogramm wie in 2 gezeigt, gemessen mit CuKalpha Strahlung.Polymorph B of the orthophosphate salt according to claim 2 characterized by a powder diffractogram as in 2 shown measured with CuKalpha radiation. Polymorph B des ortho-Phosphatsalzes gemäß Anspruch 2 charakterisiert durch gemessene Peaks entsprechend Tabelle 2 im Pulverdiffraktogramm, gemessen mit CuKalpha Strahlung.Polymorph B of the orthophosphate salt according to claim 2 characterized by measured peaks according to Table 2 in Powder diffractogram measured with CuKalpha radiation. Polymorph B des ortho-Phosphatsalzes gemäß Anspruch 2 charakterisiert durch ein gemessenes RAMAN-Spektrum mit Anregungswellenlänge 1064 nm wie in 9 gezeigt.Polymorph B of the orthophosphate salt according to claim 2 characterized by a measured Raman spectrum with excitation wavelength 1064 nm as in 9 shown. Polymorph C des ortho-Phosphatsalzes gemäß Anspruch 2 charakterisiert durch ein Pulverdiffraktogramm wie in 3 gezeigt, gemessen mit CuKalpha Strahlung.Polymorph C of the orthophosphate salt according to claim 2 characterized by a powder diffractogram as in 3 shown measured with CuKalpha radiation. Polymorph C des ortho-Phosphatsalzes gemäß Anspruch 2 charakterisiert durch gemessene Peaks entsprechend Tabelle 3 im Pulverdiffraktogramm, gemessen mit CuKalpha Strahlung.Polymorph C of the orthophosphate salt according to claim 2 characterized by measured peaks according to Table 3 in Powder diffractogram measured with CuKalpha radiation. Polymorph „amorph" des ortho-Phosphatsalzes gemäß Anspruch 2 charakterisiert durch ein Pulverdiffraktogramm wie in 4 gezeigt, gemessen mit CuKalpha Strahlung.Polymorph "amorphous" of the orthophosphate salt according to claim 2 characterized by a powder diffractogram as in 4 shown measured with CuKalpha radiation. Verfahren zur Herstellung eines oder mehrerer Polymorphe gemäß Anspruch 7–15Process for the preparation of one or more polymorphs according to claim 7-15 Arzneimittel enthaltend wenigstens ein Salz gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1–16 und ggf. einen oder mehrere physiologisch verträgliche Hilfsstoffe.Medicament containing at least one salt according to one or more of the claims 1-16 and optionally one or more physiologically acceptable excipients. Arzneimittel gemäß Anspruch 17., wobei das Arzneimittel ein oder mehrere, bevorzugt ein Polymorph ausgewählt aus der Gruppe der Formen A, B, C, „amorph" gemäß einem oder mehrerer der vorangegangen Ansprüche enthält, bevorzugt Form A.Medicament according to claim 17., wherein the drug selected one or more, preferably a polymorph the group of forms A, B, C, "amorphous" according to one or more of the preceding claims, preferably form A. Arzneimittel gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1–18 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Schmerz, vorzugsweise von Schmerz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akutem Schmerz, chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz und visceralem Schmerz; Migräne; Depressionen; neurodegenerativen Erkrankungen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Multipler Sklerose, Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson und Morbus Huntington; kognitiven Erkrankungen, vorzugsweise kognitiven Mangelzuständen, besonders bevorzugt des Aufmerksamkeit-Defizit-Syndroms (ADS); Angstzuständen; Panikattacken; Epilepsie; Husten; Harninkontinenz; Diarrhöe; Pruritus; Schizophrenie; cerebralen Ischämien; Muskelspasmen; Krämpfen; Störungen der Nahrungsaufnahme, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Bulimie, Kachexie, Anorexie und Fettleibigkeit; Alkoholabhängigkeit; Medikamentenabhängigkeit; Drogenabhängigkeit, vorzugsweise Nikotin- und/oder Kokainabhängigkeit; Alkoholmißbrauch; Medikamentenmißbrauch; Drogenmißbrauch; vorzugsweise Nikotin- und/oder Kokainmißbrauch; Entzugserscheinungen bei Alkohol-, Medikamenten- und/oder Drogen- (insbesondere Nikotin- und/oder Kokain-) abhängigkeit; Toleranzentwicklung gegenüber Medikamenten, vorzugsweise gegenüber natürlichen oder synthetischen Opioiden; Magen-Ösaphagus-Reflux-Syndrom; zur Diurese; zur Antinatriurese; zur Beeinflussung des kardiovaskulären Systems; zur Vigilanzsteigerung; zur Libido steigerung; zur Modulation der Bewegungsaktivität oder zur Lokalanästhesie.Medicaments according to a or more of the claims 1-18 to Treatment and / or prophylaxis of pain, preferably pain selected from the group consisting of acute pain, chronic pain, neuropathic pain and visceral pain; Migraine; Depressions; neurodegenerative diseases, preferably selected from the group consisting of multiple sclerosis, Alzheimer's disease, Morbus Parkinson's and Huntington's Disease; cognitive disorders, preferably cognitive deficiencies, particularly preferred the attention deficit syndrome (ADS); Anxiety; Panic attacks; Epilepsy; To cough; urinary incontinence; diarrhea; pruritus; Schizophrenia; cerebral ischemia; muscle spasms; convulsions; disorders food intake, preferably selected from the group consisting from bulimia, cachexia, anorexia and obesity; Alcohol dependency; Drug addiction; Drug addiction, preferably nicotine and / or ***e dependence; Alcohol abuse; Drug abuse; Drug abuse; preferably nicotine and / or ***e abuse; withdrawal symptoms in the case of alcohol, drug and / or drug (in particular nicotine) and / or ***e) dependency; development of tolerance across from Medicines, preferably opposite natural or synthetic opioids; Gastric Ösaphagus reflux syndrome; to diuresis; for antinatriuresis; for influencing the cardiovascular system; for vigilance increase; to libido increase; for the modulation of moving activity or for local anesthesia. Verwendung wenigstens einer Verbindung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 19 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Schmerz, vorzugsweise von Schmerz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akutem Schmerz, chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz und visceralem Schmerz; Migräne; Depressionen; neurodegenerativen Erkrankungen, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Multipler Sklerose, Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson und Morbus Huntington; kognitiven Erkrankungen, vorzugsweise kognitiven Mangelzuständen, besonders bevorzugt des Aufmerksamkeit-Defizit-Syndroms (ADS); Angstzuständen; Panikattacken; Epilepsie; Husten; Harninkontinenz; Diarrhöe; Pruritus; Schizophrenie; cerebralen Ischämien; Muskelspasmen; Krämpfen; Störungen der Nahrungsaufnahme, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Bulimie, Kachexie, Anorexie und Fettleibigkeit; Alkoholabhängigkeit; Medikamentenabhängigkeit; Drogenabhängigkeit, vorzugsweise Nikotin- und/oder Kokainabhängigkeit; Alkoholmißbrauch; Medikamentenmißbrauch; Drogenmißbrauch; vorzugsweise Nikotin- und/oder Kokainmißbrauch; Entzugserscheinungen bei Alkohol-, Medikamenten- und/oder Drogen- (insbesondere Nikotin- und/oder Kokain-) abhängigkeit; Toleranzentwicklung gegenüber Medikamenten, insbesondere gegenüber natürlichen oder synthetischen Opioiden; Magen-Ösaphagus-Reflux-Syndrom; zur Diu rese; zur Antinatriurese; zur Beeinflussung des kardiovaskulären Systems; zur Vigilanzsteigerung; zur Libidosteigerung; zur Modulation der Bewegungsaktivität oder zur Lokalanästhesie.Use of at least one compound according to one or more of the claims 1 to 19 for the manufacture of a medicament for the treatment and / or Prophylaxis of pain, preferably selected from pain the group consisting of acute pain, chronic pain, neuropathic Pain and visceral pain; Migraine; Depressions; neurodegenerative Diseases, preferably selected from the group from multiple sclerosis, Alzheimer's disease, Parkinson's disease and Morbus Huntington; cognitive disorders, preferably cognitive deficiencies, more preferred Attention Deficit Syndrome (ADS); Anxiety; Panic attacks; Epilepsy; To cough; urinary incontinence; diarrhea; pruritus; Schizophrenia; cerebral ischemia; muscle spasms; convulsions; disorders food intake, preferably selected from the group consisting from bulimia, cachexia, anorexia and obesity; Alcohol dependency; Drug addiction; Drug addiction, preferably nicotine and / or ***e dependence; Alcohol abuse; Drug abuse; Drug abuse; preferably nicotine and / or ***e abuse; withdrawal symptoms in the case of alcohol, drug and / or drug (in particular nicotine) and / or ***e) dependency; Development of tolerance Medicines, especially opposite natural or synthetic opioids; Gastric Ösaphagus reflux syndrome; to Diu rese; for antinatriuresis; for influencing the cardiovascular system; for vigilance increase; for libido increase; for the modulation of moving activity or for local anesthesia. Verwendung gemäß Anspruch 20 zur Herstellung eines q Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Schmerz, vorzugsweise von Schmerz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akutem Schmerz, chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz und visceralem Schmerz; Depressionen; Morbus Parkinson; Angstzuständen; Panikattacken; Epilepsie; Alkoholabhängigkeit; Medikamentenabhängigkeit; Drogenabhängigkeit, vorzugsweise Nikotin- und/oder Kokainabhängigkeit; Alkoholmißbrauch; Medikamentenmißbrauch; Drogenmißbrauch; vorzugsweise Nikotin- und/oder Kokainmißbrauch; Entzugserscheinungen bei Alkohol-, Medikamenten- und/oder Drogen- (insbesondere Nikotin- und/oder Kokain-) abhängigkeit; Toleranzentwicklung gegenüber Medikamenten und/oder Drogen, insbesondere gegenüber natürlichen oder synthetischen Opioiden oder zur Lokalanästhesie.Use according to claim 20 for the preparation of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of pain, preferably pain selected from the group consisting of acute pain, chronic pain, neuropathic pain and visceral pain; Depressions; Parkinson's disease; Anxiety; Panic attacks; Epilepsy; Alcohol dependency; Drug addiction; Drug dependence, preferably nicotine and / or ***e addiction; Alcohol abuse; Medikamentenmiß consumption; Drug abuse; preferably nicotine and / or ***e abuse; Withdrawal symptoms in alcohol, drug and / or drug (especially nicotine and / or ***e) dependency; Development of tolerance to drugs and / or drugs, in particular to natural or synthetic opioids or to local anesthetics. Verwendung gemäß Anspruch 20 oder 21 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz, vorzugsweise von Schmerz ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus akutem Schmerz, chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz und visceralem Schmerz.Use according to claim 20 or 21 for the manufacture of a medicament for the treatment of pain, preferably selected from pain from the group consisting of acute pain, chronic pain, neuropathic pain and visceral pain.
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