WO2006077793A1 - 抗腫瘍剤 - Google Patents

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tumor
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Koji Yoshinaga
Daisuke Kawasaki
Yutaka Emori
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Zeria Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • C07D243/12—1,5-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,5-benzodiazepines

Definitions

  • the present invention relates to an antitumor agent, particularly an antitumor agent useful for the treatment or prevention of digestive organ cancer, leukemia, pituitary tumor, small cell lung cancer, thyroid cancer, and neuroastrocytoma.
  • spleen cancer is known as an intractable cancer, and in Japan, gemcitabine hydrochloride is the only approved chemotherapeutic agent.
  • chemotherapeutic agents such as gemcitabine hydrochloride and fluorouracil often cause serious side effects such as myelosuppression and interstitial pneumonia, which limits the administration interval and administration period.
  • chemotherapeutic agents such as gemcitabine hydrochloride and fluorouracil often cause serious side effects such as myelosuppression and interstitial pneumonia, which limits the administration interval and administration period.
  • the dosage form is also limited, so the development of an antitumor agent that replaces these drugs is desired.
  • Antitumor agents are mainly chemotherapeutic agents that have cytotoxicity and cell killing effects, and when combined with several chemotherapeutic agents, the side effects are dispersed and the effect is enhanced for many reasons.
  • Drug combination chemotherapy is frequently used.
  • drugs with different mechanisms of action and different side effects are often combined, but when common toxicities such as myelosuppression occur, it is necessary to reduce each drug. (Non-Patent Document 1).
  • Another problem is that if drug resistance occurs, the drug must be changed.
  • Non-patent Document 2 Non-patent Document 2
  • Non-patent Document 3 the effect of the combined use of a chemotherapeutic agent and a molecular target drug is expected.
  • gastrin is a gastrointestinal hormone that is considered to be one of tumor growth factors.
  • Gastrin receptor genes are expressed in spleen cancer, colon cancer and gastric cancer cells, which are cancers of gastrointestinal cancer, and have been shown to exhibit strong cell proliferation in response to gastrin (non-patented) Reference 4, 5).
  • Non-Patent Document 6 It has been reported that leukemia, pituitary tumors, small cell lung cancer, thyroid cancer, and neuroastrocytoma also express the gastrin receptor gene, and that gastrin can function as a growth factor for cancer cells.
  • Non-patent Document 7 There are pathways that gastrin enhances cell proliferation by being incorporated into cells by endocytosis after binding to the gastrin receptor. It is speculated that there is a pathway that binds to gastrin-binding protein and regulates cell growth (Non-patent Documents 8 and 9).
  • Non-Patent Documents 10 and 11 It is estimated that there are multiple pathways for cell growth via gastrin.
  • gastrin receptor antagonist suppresses the growth of cancer cells only when external force is also forced to give gastrin stimulation, that is, non-physiological gastrin stimulation. Yes. Therefore, since the cell growth inhibitory effect disappears under physiological conditions, the effect of the gastrin receptor antagonist as an antitumor agent is considered insufficient.
  • CI-988 a CCK C-terminal pentapeptide derivative of CCK, is known as a potent gastrin receptor antagonist.
  • the growth-inhibitory effect is exhibited without a non-physiological gastrin stimulation condition, whereas when administered orally at a dose of 50 mgZkg, the growth-inhibitory effect It has been reported that this was not seen at all (Non-patent Document 14).
  • YF476, a benzodiazepine compound is known as a selective and potent gastrin receptor antagonist.
  • Patent Document 1 reports that it exhibits a tumor-reducing action in spleen cancer and colon cancer transplantation models. This effect is observed at a high dose of 200 mgZkg or more, and its mechanism of action is a gastrin receptor. There is a description that it is unclear whether it is via
  • Patent Document 1 International Publication No.WO02Z092096
  • Patent Document 2 International Publication No. WO01Z40197
  • Non-patent document 1 Japanese clinical 2003, 61, 6, 1015- 1020
  • Non-Patent Document 2 Japanese Clinical 2004, 62, 7, 1232- 1240
  • Non-Patent Document 3 J Clin Oncol 2003, 21, 7, 1404- 1411
  • Non-Patent Document 4 Am J Physiol 1985, 249, G761-769
  • Non-Patent Document 5 Am J Physiol 1994, 266, R277-283
  • Non-Patent Document 6 History of Medicine 1998, 184, 4, 260— 261
  • Non-Patent Document 7 Cell Tissue Res. 1997, 287, 325-333
  • Non-Patent Document 8 J Gastroenterol Hepatol. 1995, 10, 215-232
  • Non-Patent Document 9 Eur J Pharmacol. 2000, 388, 9-15
  • Non-Patent Document 10 Science 1994, 265, 410-412
  • Non-Patent Document ll Regul Pept. 2000, 93, 37-44
  • Non-Patent Document 12 Am J Physiol. 1995, 268, R135-141
  • Non-Patent Document 13 Br J Cancer. 1992, 65, 879-883
  • Non-Patent Document 14 Clin Exp Pharmacol Physiol. 1996, 23, 438-440 Disclosure of Invention
  • An object of the present invention is to provide an antitumor agent, particularly an antitumor useful for treatment and Z or prevention of digestive organ cancer, leukemia, pituitary tumor, small cell lung cancer, thyroid cancer, neuroastrocytoma and the like. It is to provide an agent.
  • R 1 represents a C alkyl group
  • R 2 represents a phenyl group or a cyclohexyl group.
  • Y represents a single bond or a C alkylene group.
  • An antitumor agent comprising a derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient is provided.
  • the present invention also provides the use of a 1,5-benzodiazepine derivative represented by the above general formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the production of an antitumor agent. is there. Furthermore, the present invention provides a method for treating a tumor, characterized by administering an effective amount of a 1,5-benzodiazepine derivative represented by the above general formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. It is.
  • the compound of the present invention has not been observed as a conventional chemotherapeutic agent since no serious side effects have been observed in safety tests using animals that have no cell killing effect like conventional chemotherapeutic agents. Risk of developing serious side effects such as myelosuppression and interstitial pneumonia, gastrointestinal cancer, leukemia, pituitary tumor, small cell lung cancer, thyroid cancer, neuronal stellate cells It is useful as an antitumor agent for tumors.
  • the medicament of the present invention since the medicament of the present invention has low toxicity, it can be administered not only continuously, but also can be administered orally, so that it can be in a simpler dosage form than conventional chemotherapeutic agents. It is.
  • the medicament of the present invention when used for multi-drug combination chemotherapy, it is possible to reduce the dose of an anti-tumor drug having a strong side effect, and a multi-drug having a good anti-tumor action and reduced side effect. Realization of combination chemotherapy is expected.
  • after administration of conventional chemotherapeutic agents when administered continuously, it can be expected to suppress tumor growth and can be used as a prophylactic agent.
  • examples of the C alkyl group represented by R 1 include a methyl group and an ethyl group.
  • Propyl group isopropyl group, butyl group, isobutyl group, sec butyl group, tert butyl group and the like. Of these, the C alkyl group is more preferred.
  • tert butyl group being particularly preferred.
  • R 2 is particularly preferably a cyclohexyl group.
  • Methylene group ethylene group, propylene group, butylene group, methylmethylene group, dimethylmethylene group, 1-methylethylene group, 1,1-dimethylethylene group, 1-methylpropylene group, 2-methylpropylene group, etc. .
  • the dimethylmethylene group is particularly preferred.
  • Y is particularly preferably a single bond.
  • the salt of the compound (1) includes inorganic salts such as sodium salt, potassium salt, calcium salt and magnesium salt, ammonium salt, pyridine salt, triethylamine salt, ethanolamine salt, (R) or Organic salts such as (S) form of at-phenethylamine, benzylamine, 4-methylbenzylamine, and acid addition salts with organic and inorganic acids are included. Of these, basic salts are preferred. Among the inorganic salts, inorganic salts are more preferable. As the inorganic salt, alkali earth metal salt, particularly calcium salt is preferable.
  • Compound (1) includes not only optically active diastereomers but also solvates such as hydrates and polymorphic substances.
  • compound (1) suppresses the growth of various tumors and significantly prolongs the survival time of the tumor-bearing host. And useful.
  • Compound (1) particularly Compound A, did not cause death in rats and dogs even after administration of lOOOOmg Zkg for 28 consecutive days.
  • no abnormal findings were observed in body weight, food consumption, ophthalmic examination, urinalysis, organ weight, autopsy findings, and histopathological examination, and the safety is extremely high.
  • the target cancer of the antitumor agent of the present invention is not particularly limited, but includes digestive organ cancer, leukemia, pituitary tumor, small cell lung cancer, thyroid cancer, and neuronal astrocytoma. Among them, it is useful for the prevention and Z or treatment of digestive organ cancer, especially spleen cancer, colon cancer or stomach cancer.
  • the antitumor agent of the present invention can be administered orally or parenterally by blending pharmaceutically acceptable carriers and adjuvants. It can be made into solid preparations such as granules, powders and capsules. In solid preparations, for example, excipients such as lactose, mannitol, corn starch and crystalline cellulose; binders such as cellulose derivatives, gum arabic and gelatin; disintegrants such as carboxymethylcellulose calcium; talc, magnesium stearate, etc. It can be combined with appropriate additives such as lubricants.
  • these solid preparations can be made into controlled release preparations using coating bases such as hydroxymethylcellulose phthalate, hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate, cellulose acetate phthalate, and metaaphthalate copolymer.
  • coating bases such as hydroxymethylcellulose phthalate, hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate, cellulose acetate phthalate, and metaaphthalate copolymer.
  • Liquid preparations such as liquids, suspensions, and emulsions.
  • the parenteral administration form may be an injection. In this case, for example, it can be combined with water, ethanol, glycerin, a commonly used surfactant or the like. Also,
  • a suppository can be prepared using a suitable base material.
  • the dose of compound (1) in the antitumor agent of the present invention is appropriately determined according to the individual case in consideration of its administration method, formulation, patient's symptoms, age, sex and the like.
  • the oral dose of 1kg for adults is 10 ⁇ : LOOOmg, preferably 50 ⁇ 600mg More preferably, it is 180-500 mg. This is preferably administered once a day or divided into 2 to 3 times a day.
  • the antitumor agent of the present invention is an antitumor agent used in multi-drug combination therapy, that is, at the same or different frequency at the same time or different from at least one other antitumor agent or radiation therapy.
  • the same or different administration methods can be used in combination, and cancer patients can be treated by such combination treatment with multiple drugs or radiation therapy.
  • antitumor agent of the present invention when used in a multi-drug combination therapy, it can be applied in addition to various multi-drug combination therapy or by substituting one or two anti-cancer drugs therein.
  • Other antitumor agents that can be used in combination with this drug are preferably antimetabolite fluorouracil, gemcitabine hydrochloride, methotrexate, cytarabine, fludarabine, and the like, antitumor antibiotics such as bleomycin hydrochloride, mitomycin C, and doxorubicin hydrochloride , Daunorubicin hydrochloride, idarubicin hydrochloride, etc., alkylsulfuric acid busulfan, coordination metal complexes (carpoplatin, cisplatin), cyclophosphamide, dacarbazine, melphalan, etc., non-steroidal aromatase inhibitors anastrozole, exemestane, Immunotherapy agents tras
  • gemcitabine hydrochloride which is known to treat spleen cancer
  • gemcitabine hydrochloride it can be added to combination therapy with gemcitabine hydrochloride and other chemotherapeutic agents such as fluorouracil riboribolinate calcium, irinotecan hydrochloride, and coordination metal complexes.
  • chemotherapeutic agents such as fluorouracil riboribolinate calcium, irinotecan hydrochloride, and coordination metal complexes. preferable.
  • the doses of the compound (1) and other antitumor agents to be used in combination are appropriately determined for each drug depending on the drug to be used in combination, the symptoms of the patient, the administration method, and the like.
  • the dose of compound (1) in the multidrug combination therapy is the same as described above.
  • the administration method, administration frequency, and administration form are selected for each drug used in combination. That is, at least one compound (1) ( Preferably, it is administered with other anti-tumor agents 1-4) at the same or different times, at the same or different frequency, and in the same or different dosage forms.
  • oral administration or intravenous administration once or multiple times a day is preferable. Most antitumor agents are intravenously administered by infusion, but if a simple administration form is possible, oral administration is more preferable.
  • the antitumor agent of the present invention achieves an excellent antitumor effect without increasing side effects when used in combination with other antitumor agents. Therefore, by incorporating the drug of the present invention into multi-drug chemotherapy, the dose of other antitumor agents with strong side effects can be reduced, or the antitumor drug of the present invention can be continuously administered even after chemotherapy. It is possible to obtain a superior anti-tumor effect.
  • the binding affinity (Ki value) of compound (1) to the rat gastrin receptor is as strong as 0.24 nM, and gastrin-stimulated gastric acid secretion in rats is 50% after intraduodenal administration of 0.17 mgZkg. It has been reported to suppress (Gastroenterology 2001; A-311: 1605). On the other hand, the dose that exhibits the antitumor action of this drug is a high dose.
  • the tumor weight was measured in the same manner as a control group in which no drug was administered orally.
  • the drug administration group and the control When the inhibition rate was measured based on the tumor weight of the group, the inhibition rate at 30 mgZkg or lOOmgZkg was 40% and 42%, respectively.
  • Compound A1 administration significantly inhibited tumor growth in a dose-dependent manner.
  • Tumor pieces 70-80 mg of human spleen cancer cell line (PANC-1) were transplanted intraspleen into female SCID mice (15 mice per group). 7 days after transplantation, once a day, lOOmgZkg of compound A1 Orally administered.
  • gemcitabine hydrochloride As a positive control was intravenously administered once every lOOmgZkg at 7, 10, and 14 days after transplantation.
  • This model is a lethal model of PANC-1 tumor, and the effect of the drug was evaluated as an effect of prolonging survival.
  • the survival rate 40 days after the start of administration was 46.7% in the control vehicle group, compared to 86.7% when Compound A1 was administered lOOmgZkg.
  • Compound A1 was administered lOOmgZkg.
  • gemcitabine hydrochloride it was 93.3%.
  • the above results indicate that Compound A1 has the effect of extending survival after tumor transplantation to the same extent as chemotherapeutic agents.
  • Tumor pieces 70-80 mg of human spleen cancer cell line (PANC-1) were transplanted intraspleen into female SCID mice (15 mice per group). Seven days after transplantation, lOOmgZkg of Compound A1 was orally administered once a day.
  • Gemcitabine hydrochloride (Gemzar Injection (R)) was intravenously administered lOOmgZkg 7, 10 and 14 days after transplantation. This model is a lethal model of PANC-1 tumor, and the effect of the drug was evaluated as an effect of prolonging survival.
  • Gemcitabine hydrochloride (GEM in Table 1) lOOmgZkg and the compound AllOOmgZkg were found to prolong the survival period. The above results indicate that combined administration of Compound A1 and chemotherapeutic agent has an effect of prolonging survival after tumor transplantation.
  • Test Example 2 28 day repeated oral dose toxicity study in nu
  • Compound A1 (20 g), lactose (315 g), corn starch (125 g) and crystalline cellulose (25 g) were mixed uniformly, and 7.5 mL of a hydroxypropylcellulose aqueous solution (200 mL) was mixed with an extrusion granulator to make a 0.5 mm diameter screen. And granulate immediately with a Malmerizer, then dry to give granules.
  • Compound A1 20 g, lactose 100 g, corn starch 36 g, crystalline cellulose 30 g, carboxymethylcellulose calcium 10 g and magnesium stearate 4 g are mixed uniformly, and the diameter is 7 on a single tableting machine. Make 1 tablet 200mg with a 5mm bowl.

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Abstract

　医薬、消化器癌、白血病、下垂体腫瘍、肺小細胞性癌、甲状腺癌、神経星状細胞腫の治療または予防に有用な抗腫瘍剤を提供すること。 　一般式（１）（式中、Ｒ１はＣ１－６アルキル基を示し、Ｒ２はフェニル基またはシクロヘキシル基を示し、Ｙは単結合またはＣ１－４アルキレン基を示す。）で表される１，５－ベンゾジアゼピン誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分とする抗腫瘍剤。

Description

明 細 書
抗腫瘍剤
技術分野
[0001] 本発明は抗腫瘍剤、特に消化器癌、白血病、下垂体腫瘍、肺小細胞性癌、甲状腺 癌、神経星状細胞腫の治療または予防に有用な抗腫瘍剤に関する。
背景技術
[0002] わが国では、癌による死亡率が上昇し続けており、昭和 56年力も死因の第 1位を占 め、平成 14年には死亡数 304, 286人、人口 10万人対死亡率 241. 5人、総死亡率 の 31. 0%となっている。そのうち、脾臓癌、大腸癌、胃癌などの消火器癌の発症率 は特に高い。
なかでも、脾臓がんは難治性の癌として知られており、わが国では化学療法剤とし て塩酸ゲムシタビンが唯一、承認されて 、るのみである。
しかし、塩酸ゲムシタビン、フルォロウラシルなどの化学療法剤は骨髄抑制や間質 性肺炎などの重篤な副作用を起こすことが多ぐそのため投与間隔や投与期間が制 限される。さらには点滴静注の薬剤が多いことから、その投与形態も制限されるため 、これらに替わる抗腫瘍剤の開発が望まれている。
[0003] 抗腫瘍剤は細胞毒性、殺細胞効果を有する化学療法剤が主流であり、またいくつ 力の化学療法剤を組みあわせて使用すると副作用は分散され、効果が増強するとい う理由から多剤化学併用療法が頻用されている。多剤化学併用療法では異なる作用 機序、異なる副作用を持つ薬剤が組み合わされることが多いが、骨髄抑制のような共 通の毒性が発生した場合は、それぞれの薬剤を減ずる必要があることが問題となつ ている (非特許文献 1)。また、薬剤耐性が起きた場合も薬剤の変更を余儀なくされる ことも問題である。
近年、癌の増殖、転移、浸潤、悪性ィ匕などの作用機序が分子レベルで解明されつ つあり、標的とする分子が特定された分子標的薬がいくつか開発されている。これら の薬剤は細胞毒性が低いものが多ぐ従来の殺細胞効果を有する化学療法剤と比 ベて副作用発現の低減が期待でき、単剤での作用はもとより、化学療法剤との併用 薬としても注目されて 、る（非特許文献 2)。
さらに、癌治療の指標としても以前は、化学療法剤の殺細胞効果による癌の縮小が 唯一の評価基準であった力 近年では生活の質 (QOL)の改善、転移の抑制あるい は生存期間の延長作用が評価項目として着目され始め、化学療法剤と分子標的薬 の併用による効果が期待されて 、る (非特許文献 3)。
[0004] 一方、ガストリンは腫瘍の増殖因子のひとつであると考えられている消化管ホルモ ンである。消ィ匕器癌である脾臓癌、大腸癌および胃癌細胞にはガストリン受容体遺伝 子が発現しており、ガストリンに反応して強力な細胞増殖性を示すことが明らかにされ ている（非特許文献 4、 5)。
また、白血病、下垂体腫瘍、肺小細胞性癌、甲状腺癌、神経星状細胞腫にも同様 にガストリン受容体遺伝子が発現し、ガストリンが癌細胞の増殖因子として機能しうる ことが報告されて 、る (非特許文献 6)。
[0005] 細胞増殖を亢進させる経路としては、ガストリンが細胞表面に存在するガストリン受 容体を刺激することが主要因と考えられていた。しかし、近年の研究により、ガストリン が細胞増殖を亢進させる経路として、ガストリン受容体への結合後エンドサイトシスに よって細胞内に取り込まれる経路があること (非特許文献 7)、細胞内に存在するガス トリン結合タンパクに結合して細胞増殖を調節する経路があることが推測されている（ 非特許文献 8、 9)。
さらに、ガストリンの前駆体であるグリシン延長型ガストリンは、ガストリン受容体以外 の未同定な受容体にも結合して細胞増殖を調節して 、ると 、う報告 (非特許文献 10 、 11)もあり、ガストリンを介した細胞増殖には複数の経路があると推定されている。
[0006] これまでに開発されてきたガストリン受容体拮抗薬は、ガストリン受容体のみを標的 として開発されてきた化合物であるため、従来のガストリン受容体拮抗薬には一定の 安定した抗腫瘍効果が見出されていない。例えば、ベンゾジァゼピン系化合物であ る L— 365, 260は、ヒト脾臓癌 PANC—1移植マウスモデルにおけるガストリン誘発 腫瘍増殖を抑制することが報告されている。しかし、ガストリンによる刺激がない場合 には、腫瘍増殖を抑制しな力つたことが報告されている (非特許文献 12)。グルタミン 酸誘導体 CR2093につ 、ても、同様な結果が報告されて 、る（非特許文献 13)。 [0007] これらの結果は、外部力も強制的にガストリン刺激を与えた場合のみ、すなわち非 生理的なガストリン刺激によって誘導される癌細胞の増殖についてはガストリン受容 体拮抗薬が抑制することを示している。従って、生理的な条件下では細胞増殖の抑 制効果が消失することから、ガストリン受容体拮抗薬の抗腫瘍剤としての効果は不十 分であると考えられる。
[0008] CCKの C末端ペンタペプチド誘導体である CI— 988は、強力なガストリン受容体拮 抗薬として知られている。しかし、ヒト大腸癌移植マウスに 25mgZkgの用量で経口 投与した場合には、非生理的なガストリン刺激条件無しで増殖抑制作用を示すのに 対し、 50mgZkgの用量で経口投与した場合には増殖抑制効果が全く見られなかつ たことが報告されて 、る (非特許文献 14)。
[0009] ベンゾジァゼピン系の化合物である YF476は、選択的かつ強力なガストリン受容 体括抗薬として知られている。特許文献 1には、脾臓癌や大腸癌移植モデルにおい て腫瘍縮小作用を発現することが報告されているが、 200mgZkg以上の高用量で 認められる効果であり、その作用機序としてはガストリン受容体を介したものかは不明 であるとの記載がある。
[0010] 上記のとおり、多くのガストリン受容体拮抗薬が開発されているが、これらの抗腫瘍 効果については一定の見解が得られていない。すなわち、ガストリン受容体拮抗作 用と抗腫瘍作用との関係は、単純な相関関係としては説明できず、癌においてガスト リン受容体がどのような役割を果たしているのかは、未だ完全には解明されていない 特許文献 2に記載されて ヽるガストリン拮抗作用を有する 1, 5—ベンゾジァゼピン 化合物においても、有用な抗腫瘍作用を有している力否かについては、実際に不明 である。
特許文献 1 :国際公開公報 第 WO02Z092096号
特許文献 2 :国際公開公報 第 WO01Z40197号
非特許文献 1 :日本臨床 2003, 61, 6, 1015- 1020
非特許文献 2 :日本臨床 2004, 62, 7, 1232- 1240
非特許文献 3 :J Clin Oncol 2003, 21, 7, 1404- 1411 非特許文献 4: Am J Physiol 1985, 249, G761-769
非特許文献 5:Am J Physiol 1994, 266, R277-283
非特許文献 6:医学のあゆみ 1998, 184, 4, 260— 261
非特許文献 7:Cell Tissue Res. 1997, 287, 325-333
非特許文献 8:J Gastroenterol Hepatol. 1995, 10, 215-232
非特許文献 9:Eur J Pharmacol. 2000, 388, 9-15
非特許文献 10: Science 1994, 265, 410-412
非特許文献 ll:Regul Pept. 2000, 93, 37-44
非特許文献 12:Am J Physiol. 1995, 268, R135-141
非特許文献 13: Br J Cancer. 1992, 65, 879-883
非特許文献 14:Clin Exp Pharmacol Physiol. 1996, 23, 438-440 発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0011] 本発明の目的は、抗腫瘍剤、特に消化器癌、白血病、下垂体腫瘍、肺小細胞性癌 、甲状腺癌、神経星状細胞腫等の治療および Zまたは予防に有用な抗腫瘍剤を提 供することである。
課題を解決するための手段
[0012] 本発明者等は、 WO01Z40197に記載の 1, 5—ベンゾジァゼピン誘導体または その薬学的に許容される塩の抗腫瘍作用について鋭意研究を行った結果、当該化 合物が、良好な抗腫瘍作用を有することを見出した。
[0013] すなわち、本発明は、一般式（1)
[0014] [化 1]
Figure imgf000006_0001
[0015] (式中、 R1は C アルキル基を示し、 R2はフエ-ル基またはシクロへキシル基を示し
1-6
、 Yは単結合または C アルキレン基を示す。）で表される 1, 5—ベンゾジァゼピン
1-4
誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分とする抗腫瘍剤を提供するもの である。
[0016] また本発明は、上記一般式（1)で表される 1, 5—べンゾジァゼピン誘導体またはそ の薬学的に許容される塩の、抗腫瘍剤製造のための使用を提供するものである。 さらに本発明は、上記一般式（1)で表される 1, 5—べンゾジァゼピン誘導体または その薬学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする腫瘍の治療方法を 提供するものである。
発明の効果
[0017] 本発明の化合物は、従来の化学療法剤のような殺細胞効果が無ぐ動物を用いた 安全性試験で重篤な副作用は認められていないことから、従来の化学療法剤に見ら れる骨髄抑制や間質性肺炎などの重篤な副作用の発現に対するリスクが少ないとい うことができ、消化器癌、白血病、下垂体腫瘍、肺小細胞性癌、甲状腺癌、神経星状 細胞腫等の抗腫瘍薬として有用である。
また、本発明の医薬は毒性が低いため継続的に投与することが可能なだけでなぐ 経口投与も可能であるため、従来の化学療法剤と比較して、簡便な投与形態とする ことが可能である。
さらに、本発明の医薬を多剤併用化学療法に用いた場合、副作用の強い抗腫瘍 薬の投与量を減少させることが可能であり、良好な抗腫瘍作用を有する副作用の低 減された多剤併用化学療法の実現が期待される。また、従来の化学療法剤投与後 であっても、継続的に投与することによって腫瘍増殖の抑制効果が期待でき、予防 剤として用いることも可能である。
発明を実施するための最良の形態
[0018] 一般式（1)中、 R1で示される C アルキル基としては、例えばメチル基、ェチル基
1-6
、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、 sec ブチル基、 tert ブ チル基等が挙げられる。このうち、 C アルキル基がより好ましぐ Cアルキル基がさ
1-4 4
らに好ましく、 tert ブチル基が特に好まし 、。
[0019] R2としては、シクロへキシル基が特に好ましい。 Yで示される C アルキレン基とし
1-4
ては、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、ブチレン基、メチルメチレン基、ジメチ ルメチレン基、 1 メチルエチレン基、 1, 1ージメチルエチレン基、 1 メチルプロピレ ン基、 2—メチルプロピレン基等が挙げられる。このうち、ジメチルメチレン基が特に好 ましい。また、 Yとしては、単結合が特に好ましい。
[0020] 化合物（1)のうち、 ）ー（ー）ー3—[3—（1ー 6 ーブチルカルボニルメチルー2 ォキソ 5 シクロへキシノレ 1, 3, 4, 5—テトラヒドロー 2H— 1, 5 ベンゾジァ ゼピン— 3—ィル)ウレイド]安息香酸またはその薬学的に許容される塩 (ィ匕合物 A) ぉょび(1¾ー（ー）ー2—[3—[3—（1 tert ブチルカルボ-ルメチル 2—ォキソ 5 シクロへキシノレ 1, 3, 4, 5—テトラヒドロー 2H— 1, 5 べンゾジァゼピン 3 —ィル)ウレイド]フエ-ル一 2—メチルプロピオン酸またはその薬学的に許容される 塩 (化合物 B)が特に好ましぐこのうちさらに化合物 Aが好ましい。
[0021] 化合物（1)の塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等 の無機塩類、アンモ-ゥム塩、ピリジン塩、トリエチルァミン塩、エタノールアミン塩、（ R)若しくは（S)体の at—フエネチルァミン、ベンジルァミン、 4—メチルベンジルァミン 塩等の有機塩類、および有機酸，無機酸との酸付加塩が挙げられるが、これらのうち 塩基性塩が好ましぐ塩基性塩の中でも無機塩がより好ましい。無機塩としては、ァ ルカリ土類金属塩、特にカルシウム塩が好ましい。
化合物（1)には、光学活性ゃジァステレオマー体はもとより、水和物等の溶媒和物 や結晶多形の物質も含まれる。
[0022] これらの化合物（1)は、 WO01Z40197号に記載の方法によって製造することが できる。
[0023] 化合物（1)は、後述の実施例に示すように、種々の腫瘍の増殖を抑制し、かつ担 癌宿主の生存期間を有意に延長することから、種々の腫瘍に対する予防治療薬とし て有用である。また、化合物（1)、特に化合物 Aはラットおよびィヌにおいて lOOOmg Zkgを 28日間連続投与しても死亡例は認められな力つた。さらに、体重、摂餌量、 眼科的検査、尿検査、器官重量、剖検所見及び病理組織学的検査においても異常 所見は認められず、安全性が極めて高い。
[0024] 本発明の抗腫瘍剤の対象癌としては、特に限定されないが、消化器癌、白血病、 下垂体腫瘍、肺小細胞性癌、甲状腺癌、神経星状細胞腫が挙げられる。このうち、 消化器癌、特に脾臓癌、大腸癌若しくは胃癌の予防および Zまたは治療に有用であ る。
[0025] 本発明の抗腫瘍剤は、薬学的に許容されている担体や補助剤を配合して、経口的 にも非経口的にも投与することができ、経口投与の形態としては、錠剤、顆粒剤、散 剤、カプセル剤のごとき固形製剤とすることができる。固形製剤においては、例えば 乳糖、マンニット、トウモロコシデンプン、結晶セルロースなどの賦形剤；セルロース誘 導体、アラビアゴム、ゼラチンなどの結合剤；カルボキシメチルセルロースカルシウム などの崩壊剤；タルク、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤等、適当な添加剤と組 み合わせることができる。
また、これらの固形製剤をヒドロキシメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピル メチルセルロースアセテートサクシネート、セルロースアセテートフタレート、メタアタリ レートコーポリマーなどの被覆用基剤を用いて放出制御製剤とすることができ、さらに
、液剤、懸濁剤、乳濁剤のごとき液体製剤とすることもできる。
[0026] 非経口投与の形態としては、注射剤とすることができる。この場合、例えば水、エタ ノール、グリセリン、慣用されている界面活性剤などと組み合わせることができる。また
、適当な基材を用いて坐剤とすることができる。
[0027] 本発明抗腫瘍剤における化合物（1)の投与量は、その投与方法、製剤形態、患者 の症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。通常、成人 に対する 1曰の経口投与量は、 10〜： LOOOmgであり、好ましくは 50〜600mgであり 、さらに好ましくは 180〜500mgである。これを 1日 1回または 2〜3回に分けて投与 することが好ましい。
[0028] さらに、本発明の抗腫瘍剤は、多剤併用療法に用いられる抗腫瘍剤、すなわち、少 なくとも 1つの他の抗腫瘍剤や放射線療法と、同時または異なる時に同一または異な る頻度で、および同一または異なる投与方法で、併用投与することが可能であり、こ のような多剤併用療法や放射線療法との併用により癌患者を治療することができる。
[0029] 本発明の抗腫瘍剤を多剤併用療法に用いる場合は、各種多剤併用療法に追加し て、或いは、その中の 1〜2種の抗癌剤と置換して、適用することができる。本剤と併 用できる他の抗腫瘍剤としては、好ましくは、代謝拮抗剤であるフルォロウラシル、塩 酸ゲムシタビン、メトトレキサート、シタラビン、フルダラビン等、抗腫瘍性抗生物質で ある塩酸ブレオマイシン、マイトマイシン C、塩酸ドキソルビシン、塩酸ダウノルビシン 、塩酸イダルビシン等、アルキルィ匕薬であるブスルファン、配位金属錯体 (カルポプラ チン、シスプラチン）、シクロホスフアミド、ダカルバジン、メルファラン等、非ステロイド 系ァロマターゼ阻害剤であるアナストロゾール、ェキセメスタン、免疫療法剤であるト ラスツマブ、リツキシマブ等、有糸***インヒビターであるパクリタキセル、ドセタキセ ル水和物、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンブラスチン等、トポイソメラーゼ阻害剤である 塩酸イリノテカン等、ホルモン療法剤であるタエン酸タモキシフェン、酢酸リュープロレ リン等、その他の抗腫瘍剤であるリボホリナートカルシウム、チロシンキナーゼ阻害剤 であるゲフイチ-ブ、モノクローナル抗体（セツキシマブ、ベバシズマブ）、マトリックス メタ口プロテアーゼ阻害剤、フアルネシルトランスフェラーゼ阻害剤等が使用されるが 、これらに制限されるものではない。殊に、脾臓癌治療作用の知られる塩酸ゲムシタ ビンの使用時や塩酸ゲムシタビンと他の化学療法剤であるフルォロウラシルゃリボホ リナートカルシウム、塩酸イリノテカン、配位金属錯体との併用療法に追加することが 好ましい。
[0030] 化合物（1)並びに併用される他の抗腫瘍剤の投与量は、併用する薬剤、患者の症 状、投与方法等に応じて薬剤毎に適宜決定される。多剤併用療法における化合物（ 1)の投与量は前記と同様である。また、投与時期、投与頻度および投与形態は、併 用する薬剤毎に最適の方法が選択される。すなわち、化合物（1)は、少なくとも 1つ（ 好ましくは 1〜4)の他の抗腫瘍剤と、同時または異なる時に、同一または異なる頻度 で、および同一または異なる投与形態で投与される。多剤併用療法における化合物 (1)の投与形態としては、 1日 1回または複数回の経口投与あるいは静脈内投与が 好ましい。抗腫瘍剤においては、点滴による静脈内投与のものが多いが、簡便な投 与形態が可能であると 、う点で、経口投与がより好まし 、。
[0031] 後記実施例に示す様に、本発明抗腫瘍剤は他の抗腫瘍剤と併用することによって 、副作用を増大させることなぐ優れた抗腫瘍効果を達成することが確認されている。 よって、本発明医薬を多剤併用化学療法に取り入れることによって、副作用の強い他 の抗腫瘍剤の投与量を減少させたり、化学療法後も継続して本発明抗腫瘍剤を投 与したりすることが可能であり、さらに優れた抗腫瘍効果を得ることが充分期待される
[0032] 化合物（1)のラットガストリン受容体への結合親和性 (Ki値）は 0. 24nMと強力であ り、また、ラットにおけるガストリン刺激胃酸分泌を 0. 17mgZkgの十二指腸内投与 で 50%抑制することが報告されている（Gastroenterology 2001； A— 311： 1605 )。それに対して、本剤の抗腫瘍作用を発現する用量は高用量である。
実施例
[0033] 以下に実施例および比較例をもって本発明を具体的に説明するが、本発明はこれ らに限定されるものではない。化合物（1)における抗腫瘍作用並びに毒性を以下の 実施例 1〜6により示す。また、本発明における抗腫瘍剤の調製例を製剤例 1〜3に 示す。
[0034] 実施例 1
3 X 106個のヒト脾臓癌細胞株 (MIAPaCa 2)を雌性ヌードマウスに皮下移植した 。腫瘍容量が 100mm3以上となつてから 1日 1回、それぞれ 10、 30、 lOOmgZkgの (R) - (一）—3— [3— (1—tert—ブチルカルボ-ルメチルー 2—ォキソ—5—シクロ へキシル 1, 3, 4, 5—テトラヒドロ一 2H— 1, 5 ベンゾジァゼピン一 3—ィル）ウレ イド]安息香酸カルシウム塩 (以下、化合物 A1という）を 21日間、経口投与した。最終 投与の翌日に腫瘍を摘出し、腫瘍重量を測定した。また、比較例として、薬物を経口 投与しないものを対照群とし、同様に腫瘍重量を測定した。前記薬物投与群と対照 群の腫瘍重量をもとに、抑制率を測定すると、 30mgZkg、または lOOmgZkgにお ける抑制率はそれぞれ 40%、 42%であった。化合物 A1の投与により、用量依存的 かつ有意に腫瘍増殖を抑制していた。
[0035] 実施例 2
1 X 106個のヒト脾臓癌細胞株 (PAN1VC)を雄性ヌードマウスに脾臓内移植した。 移植翌日から、 1日 1回、それぞれ 30、 100の化合物 A1を 36日間、経口投与した。 また塩酸ゲムシタビン（Gemzar Injection (R) )は、 5mgZkgを移植 1、 3、 6日後 に静脈内投与した。その結果、塩酸ゲムシタビン (Gemzar Injection (R) )単独投 与、前記化合物を 30mgZkg、または lOOmgZkg投与において、薬物投与群と対 照群の腫瘍重量をもとに、算出された抑制率は、それぞれ 32%、 19%、 23%であつ た。一方、塩酸ゲムシタビン（Gemzar Injection (R) )とィ匕合物 A1とを 30mgZkg、 または lOOmgZkg併用投与した場合には、抑制率はそれぞれ 73%、 84%であった 。以上の結果から、化合物 A1と塩酸ゲムシタビン（Gemzar Injection (R) )とを併 用することにより、優れた抗腫瘍効果が示された。
[0036] 実施例 3
1. 5 X 106個 ZlmLのヒト大腸癌細胞株 (C170MH2)を雄性ヌードマウスに腹腔 内投与した。移植後、 1日 1回、化合物 A1を 3mgZkg、または 30mgZkg連日経口 投与した。陽性対照薬として 5—フルォロウラシル (以下、 5— FU)およびロイコボリン を 1回 25mgZkgずつ静脈内投与 (腫瘍投与 1、 4、 7、 10日後）した。 C170HM2腫 瘍を腹腔内投与 40日後に肝臓に転移した腫瘍重量を測定した。化合物 A1を 3mg Zkg、または 30mgZkg投与することによって、肝臓への転移はそれぞれ 73%、ま たは 81 %抑制されて ヽた。
一方、 5— FUおよびロイコボリン投与群の抑制率は 63%であった。以上の結果か ら、化合物 A1は化学療法剤と同程度以上の抗転移効果を有していることが示された
[0037] 実施例 4
5 X 105個/ lmLのヒト胃癌細胞株（MGLVA1)を雌性 SCIDマウスに腹腔内移植 投与した。移植後、 1日 1回、化合物 A1を 3mgZkg、または 30mgZkgずつ、連日 経口投与した。このモデルは MGLVA1腫瘍による致死性のモデルであり、薬剤の 効果は生存期間の延長作用として評価した。投与開始 16日後の生存率は、対照群 では 6. 7%であるのに対し、化合物 A1を 30mgZkg投与すると生存率は 46. 7%で あった。以上の結果は、化合物 A1が腫瘍移植後の生存期間の延長作用を有するこ とを示すものである。
[0038] 実施例 5
1 X 106個のヒト大腸癌細胞株 (HT— 29)を雌性 BalbZcヌードマウスに皮下移植 した。移植 4日後力ら 1日 1回、それぞれ 10、 30、 lOOmgZkgの化合物 A1を 17日 間、経口投与した。最終投与の翌日に腫瘍を摘出し、腫瘍重量を測定した。また、薬 物を経口投与しないものを対照群とし、同様に腫瘍重量を測定した。前記薬物投与 群と対照群の腫瘍重量をもとに、抑制率を測定すると、 30mgZkgおよび lOOmgZ kgにおける抑制率はそれぞれ 44%および 50%であった。化合物 A1は、用量依存 的かつ有意に腫瘍増殖を抑制していた。
[0039] 実施例 6
1 X 106個のヒト大腸癌細胞株 (HT— 29)を雌性 BalbZcヌードマウスに皮下移植 した。移植 10日後から 1日 1回、 30mgZkgの化合物 A1を、 12日間経口投与した。 また、比較対象として、 3、 10、 30mgZkgの 5— FUを 12日間、腹腔内投与した。 最終投与の翌日に腫瘍を摘出し、腫瘍重量を測定した。薬物を経口投与しないもの を対照群とし、同様に腫瘍重量を測定した。前記薬物投与群と対照群の腫瘍重量を もとに、抑制率を測定すると、化合物 A1を 30mgZkg単独投与した場合の抑制率は 34%であった。また、 3、 10、 30mgZkgの 5— FU単独投与における抑制率はそれ ぞれ 24、 30、 58%であった。
一方、化合物 Al 30mgZkgと 3、 10、 30mgZkgの 5— FUを併用した場合の抑 制率はそれぞれ 31、 54、 76%であった。以上のこと力 化合物 A1と 5— FUとを併 用することにより優れた抗腫瘍効果が示された。
[0040] 実施例 7
腫瘍片 70〜80mgのヒト脾臓癌細胞株 (PANC- 1)を雌性 SCIDマウス (各群 15 匹）に脾臓内移植した。移植 7日後から、 1日 1回、 lOOmgZkgの化合物 A1を連日 経口投与した。また、陽性対照薬として塩酸ゲムシタビン（Gemzar Injection (R) ) を、 1回 lOOmgZkgずつ、移植 7、 10、 14日後に静脈内投与した。このモデルは P ANC— 1腫瘍による致死性のモデルであり、薬剤の効果は生存期間の延長作用とし て評価した。投与開始 40日後 (移植後 46日後）の生存率は対照溶媒群では 46. 7 %であるのに対し、化合物 A1を lOOmgZkg投与すると、 86. 7%であった。また、 塩酸ゲムシタビンでは、 93. 3%であった。以上の結果は、化合物 A1が化学療法剤 と同程度の腫瘍移植後の生存期間の延長作用を有することを示すものである。
[0041] 実施例 8
腫瘍片 70〜80mgのヒト脾臓癌細胞株 (PANC- 1)を雌性 SCIDマウス (各群 15 匹）に脾臓内移植した。移植 7日後から、 1日 1回、 lOOmgZkgの化合物 A1を連日 経口投与した。また塩酸ゲムシタビン（Gemzar Injection (R) )は、 lOOmgZkgを 移植 7、 10、 14日後に静脈内投与した。このモデルは PANC— 1腫瘍による致死性 のモデルであり、薬剤の効果は生存期間の延長作用として評価した。塩酸ゲムシタビ ン (表 1中、 GEM) lOOmgZkgと化合物 Al lOOmgZkg併用投与した場合に、生 存期間を延長させることが明らかとなった。以上の結果は、化合物 A1と化学療法剤 の併用投与は腫瘍移植後の生存期間延長作用を有することを示すものである。
[0042] [表 1]
Figure imgf000013_0001
*く 0. 05、 **<0. 01
： Control群に対して、 力プランマイヤー法ログランクの検定 (多群）により有意差 がついたもの
試験例 1 ラットにおける 28日間反復経口投与毒性試験
6週齢の雌雄 SD系ラッドにィ匕合物 A1の 30、 100、 300及び 1000mg/kgを 28日 間反復経口投与した。いずれの群においても死亡例は認められず、体重、摂餌量、 眼科的検査、尿検査、器官重量、剖検所見及び病理組織学的検査において、異常 所見は認められなかつた。
[0044] 試験例 2 ィヌにおける 28日間反復経口投与毒性試験
8ヶ月の雌雄ビーダノレ犬にィ匕合物 A1の 30、 100、 300及び 1000mg/kgを 28曰 間反復経口投与した。いずれの群においても死亡例は認められず、体重、摂餌量、 眼科的検査、心電図、血圧、尿検査、血液学的検査、血液生化学的検査、器官重 量及び剖検所見において、異常所見は認められな力つた。
[0045] 製剤例 1
化合物 A1を 20g、乳糖を 315g、トウモロコシデンプンを 125gおよび結晶セルロー スを 25g、を均一に混合し、 7. 5%ヒドロキシプロピルセルロース水溶液 200mLをカロ え、押出し造粒機により、直径 0. 5mmスクリーンを用いて顆粒とし、直ちにマルメライ ザ一により丸めた後、乾燥して顆粒剤とする。
[0046] 製剤例 2
ィ匕合物 A1を 20g、乳糖を 100g、トウモロコシデンプンを 36g、結晶セルロースを 30 g、カルボキシメチルセルロースカルシウムを 10gおよびステアリン酸マグネシウムを 4 g、を均一に混合し、単発打錠機にて直径 7. 5mmの杵で 1錠 200mgの錠剤とする。
[0047] 製剤例 3
化合物 A1を 100mg、酢酸ナトリウムを 2mg、酢酸 (pH5. 8に調整用）を適量、蒸 留水を残量 (合計 lOmLZバイアル）、を用いて、常法により注射剤とする。

Claims

請求の範囲 [1] 一般式 (1)
[化 1]
Figure imgf000015_0001
(式中、 R1は C アルキル基を示し、 R2はフエ-ル基またはシクロへキシル基を示し
1-6
、 Yは単結合または C アルキレン基を示す。）で表される 1, 5 ベンゾジァゼピン
1-4
誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分とする抗腫瘍剤。
[2] 一般式（1)において、 R1が tert—ブチル基であり、 R2がシクロへキシル基であり、 Y が単結合である請求項 1記載の抗腫瘍剤。
[3] 有効成分が、（R) （一） 3— [3—（1 tert ブチルカルボ二ルメチルー 2—ォ キソー 5 シクロへキシノレ 1, 3, 4, 5—テトラヒドロー 2H— 1, 5 べンゾジァゼピン 3 ィル)ウレイド]安息香酸またはその薬学的に許容される塩である請求項 1記載 の抗腫瘍剤。
[4] 有効成分が、（R) ( ） 3— [3—（1—tert ブチルカルボ二ルメチルー 2—ォ キソー 5 シクロへキシノレ 1, 3, 4, 5—テトラヒドロー 2H— 1, 5 べンゾジァゼピン 3 ィル)ウレイド]安息香酸またはそのカルシウム塩である請求項 1記載の抗腫瘍 剤。
[5] 消化器癌、白血病、下垂体腫瘍、肺小細胞性癌、甲状腺癌または神経星状細胞 腫の治療剤および Zまたは予防剤である請求項 1〜4のいずれか 1項記載の抗腫瘍 剤。
[6] 消ィ匕器癌の治療剤および Zまたは予防剤である請求項 1〜4のいずれ力 1項記載 の抗腫瘍剤。
[7] 脾臓癌、大腸癌または胃癌の治療剤および Zまたは予防剤である請求項 1〜4の
V、ずれか 1項記載の抗腫瘍剤。
[8] 経口投与用剤である請求項 1〜4の！、ずれか 1項記載の抗腫瘍剤。
[9] 他の抗腫瘍剤との併用投与または放射線療法との併用治療されるものである請求 項 1〜8のいずれか 1項記載の抗腫瘍剤。
[10] 一般式 (1)
[化 2]
Figure imgf000016_0001
(式中、 R1は C アルキル基を示し、 R2はフエ-ル基またはシクロへキシル基を示し
1-6
、 Yは単結合または C アルキレン基を示す。）で表される 1, 5 ベンゾジァゼピン
1-4
誘導体またはその薬学的に許容される塩の、抗腫瘍剤製造のための使用。
[11] 一般式（1)において、 R1が tert—ブチル基であり、 R2がシクロへキシル基であり、 Y が単結合である請求項 1記載の使用。
[12] 有効成分が、 (R) （一） - 3- [3- (1—tert ブチルカルボ二ルメチルー 2—ォ キソー 5 シクロへキシノレ 1, 3, 4, 5—テトラヒドロー 2H— 1, 5 べンゾジァゼピン 3 ィル)ウレイド]安息香酸またはその薬学的に許容される塩である請求項 1記載 の使用。
[13] 有効成分が、 (R) （一） - 3- [3- (1—tert ブチルカルボ二ルメチルー 2—ォ キソー 5 シクロへキシノレ 1, 3, 4, 5—テトラヒドロー 2H— 1, 5 べンゾジァゼピン 3 ィル)ウレイド]安息香酸またはそのカルシウム塩である請求項 1記載の使用。
[14] 抗腫瘍剤が、消化器癌、白血病、下垂体腫瘍、肺小細胞性癌、甲状腺癌または神 経星状細胞腫の治療剤および Zまたは予防剤である請求項 10〜 13のいずれか 1 項記載の使用。
[15] 抗腫瘍剤が、消ィ匕器癌の治療剤および Zまたは予防剤である請求項 10〜13のい ずれか 1項記載の使用。
[16] 抗腫瘍剤が、脾臓癌、大腸癌または胃癌の治療剤および Zまたは予防剤である請 求項 10〜 13のいずれ力 1項記載の使用。
[17] 抗腫瘍剤が、経口投与用抗腫瘍剤である請求項 10〜16のいずれ力 1項記載の使 用。
[18] 他の抗腫瘍剤との併用投与または放射線療法との併用治療されるものである請求 項 10〜 17のいずれか 1項記載の使用。
[19] 一般式 (1)
[化 3]
Figure imgf000017_0001
(式中、 R1は C アルキル基を示し、 R2はフエ-ル基またはシクロへキシル基を示し
1-6
、 Yは単結合または C アルキレン基を示す。）で表される 1, 5 ベンゾジァゼピン
1-4
誘導体またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする腫瘍 の治療方法。
[20] 一般式（1)において、 R1が tert—ブチル基であり、 R2がシクロへキシル基であり、 Y が単結合である請求項 19記載の治療方法。
[21] 有効成分が、（R) （一） 3— [3—（1 tert ブチルカルボ二ルメチルー 2—ォ キソー 5 シクロへキシノレ 1, 3, 4, 5—テトラヒドロー 2H— 1, 5 べンゾジァゼピン 3 ィル)ウレイド]安息香酸またはその薬学的に許容される塩である請求項 19記 載の治療方法。
[22] 有効成分が、（R) （一） 3— [3—（1 tert ブチルカルボ二ルメチルー 2—ォ キソー 5 シクロへキシノレ 1, 3, 4, 5—テトラヒドロー 2H— 1, 5 べンゾジァゼピン 3 ィル)ウレイド]安息香酸またはそのカルシウム塩である請求項 19記載の治療 方法。
[23] 腫瘍が、消化器癌、白血病、下垂体腫瘍、肺小細胞性癌、甲状腺癌または神経星 状細胞腫である請求項 19〜22のいずれか 1項記載の治療方法。
[24] 腫瘍が、消ィ匕器癌である請求項 19〜22のいずれ力 1項記載の治療方法。
[25] 腫瘍が、脾臓癌、大腸癌または胃癌である請求項 10〜22のいずれか 1項記載の 治療方法。
[26] 投与手段が、経口投与である請求項 10〜22の 、ずれか 1項記載の治療方法。
[27] 他の抗腫瘍剤との併用投与または放射線療法と併用治療されるものである請求項 10〜22の 、ずれか 1項記載の治療方法。
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