WO2006046414A1 - アパタイト／コラーゲン複合体繊維を含む多孔体の製造方法 - Google Patents

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WO2006046414A1
WO2006046414A1 PCT/JP2005/018891 JP2005018891W WO2006046414A1 WO 2006046414 A1 WO2006046414 A1 WO 2006046414A1 JP 2005018891 W JP2005018891 W JP 2005018891W WO 2006046414 A1 WO2006046414 A1 WO 2006046414A1
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collagen
fiber
collagen composite
porous body
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PCT/JP2005/018891
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Junzo Tanaka
Masanori Kikuchi
Toshiyuki Ikoma
Daisuke Shoji
Katsumi Kawamura
Takehiko Nakajima
Naomi Mochizuki
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National Institute For Materials Science
Pentax Corporation
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Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a porous body (hereinafter simply referred to as "apatite Z collagen porous body") containing apatite Z collagen composite fibers suitable for artificial bones, cell scaffolds, and the like, and particularly collagen.
  • apatite Z collagen porous body containing apatite Z collagen composite fibers suitable for artificial bones, cell scaffolds, and the like, and particularly collagen.
  • the present invention relates to a method for producing an apatite Z collagen porous body without using a binder such as.
  • Patent Document 1 discloses a porous body containing a network in which collagen and, if necessary, other binders are bonded to nodyl and idroxyapatite. Autologous bone is formed in the porous body, and the porous body itself is biodegraded and absorbed into the body. Therefore, this porous body can be used for spinal fixation, bone defect repair, fracture repair, and peripheral defect transplantation.
  • this porous body is a simple mixture of collagen and apatite, and does not have a structure similar to that of living bones, that is, a structure in which the C-axis of apatite is oriented along collagen fibers. In addition to insufficient mechanical strength, there are problems of poor bone forming ability.
  • porous body having high bone forming ability [WO 2004/041320 A1 (Patent Document 2)].
  • This porous body can be obtained by lyophilizing a dispersion containing an apatite Z collagen complex and collagen and then cross-linking the collagen in the porous body. If the apatite / collagen complex contained in the porous body is dissolved and Z or decomposed after the porous body is implanted in the living body, the porous body and the periphery of the porous body are considered to be a suitable environment for bone formation.
  • the apatite Z collagen complex lysate and Z or degradation products are taken up into newly generated living bone.
  • collagen as a binder covers the surface of the apatite Z collagen complex.
  • Patent Document 1 Japanese Patent Publication No. 11-513590
  • Patent Document 2 International Publication WO 2004/041320 A1 Pamphlet
  • an object of the present invention is to provide a method for producing a porous apatite Z collagen having a high bone forming ability without using a binder such as collagen.
  • the present inventors have found that when a mixture of long fibers and short fibers made of an apatite Z collagen complex is used as a raw material, excellent bone forming ability without using a binder.
  • the inventors have discovered that an apatite Z collagen porous body having a saponification can be obtained, and have come to the present invention.
  • the method for producing an apatite Z collagen porous body of the present invention comprises an apatite Z collagen composite long fiber having an average length of 10 to 75 mm, and an apatite Z collagen composite short having an average length of 0.05 to Lmm.
  • a dispersion containing fibers and a liquid such as water is gelled, and the obtained gel body is frozen and dried to form a porous body, and the collagen in the porous body is crosslinked.
  • the ratio of the long fibers Z to the short fibers is preferably 0.2 to 0.8.
  • the slurry containing long fibers and short fibers made of the apatite Z collagen complex is gelled, and then the collagen is crosslinked.
  • the short fibers become entangled with the long fibers and help to disperse the long fibers. That is, since the short fibers function like a binder in the slurry, a uniformly dispersed slurry can be obtained without adding a binder such as collagen.
  • a porous body having a large porosity can be produced.
  • the gel body and porous body containing long fibers have excellent mechanical strength. Furthermore, the apatite Z collagen porous body containing no binder exhibits a large biodegradability with a high proportion of the apatite Z collagen complex exposed on the surface.
  • the apatite Z collagen composite fiber obtained by the production method of the present invention has both porosity and mechanical strength, and has excellent biocompatibility, and biomaterials such as artificial bones. It is suitable for.
  • FIG. 1 is a graph showing the fiber length distribution of apatite Z collagen composite fibers contained in the porous body of Example 1.
  • FIG. 2 is a cross-sectional view showing a measuring instrument for gel strength.
  • FIG. 3 is an optical micrograph of apatite Z collagen composite long fiber.
  • FIG. 4 is an optical micrograph of apatite Z collagen composite short fibers.
  • FIG. 5 is a graph showing the strength of a gel molded body containing apatite Z collagen composite fibers.
  • FIG. 6 is a scanning electron micrograph (SEM photograph) of the apatite Z collagen porous material of Example 1.
  • FIG. 7 is a graph showing the fiber length distribution of apatite Z collagen composite fibers contained in the porous material of Example 2.
  • FIG. 8 Fiber length distribution of apatite Z collagen composite fiber contained in the porous material of Example 3 It is a graph which shows.
  • FIG. 9 is a scanning electron micrograph (SEM photograph) of a cross section of the apatite Z collagen porous body of Example 2.
  • FIG. 10 is a scanning electron micrograph (SEM photograph) of a cross section of the apatite Z collagen porous body of Example 3.
  • FIG. 11 is a scanning electron micrograph (SEM photograph) of a cross section of a porous material containing the apatite Z collagen composite short fibers of Comparative Example 1.
  • FIG. 12 is a scanning electron micrograph (SEM photograph) of a cross section of a porous material containing apatite Z collagen composite long fibers of Comparative Example 2.
  • FIG. 13 is a scanning electron micrograph (SEM photograph) of a cross section of a porous body containing apatite Z collagen composite short fibers and a binder in Reference Example 1.
  • FIG. 14 is a graph showing the force and porosity required for compressing the porous bodies of Examples 1 to 3, Comparative Examples 1 and 2, and Reference Example 1.
  • Apatite Z collagen composite long fiber and apatite Z collagen composite short fiber are all made from collagen, phosphoric acid or a salt thereof, and calcium salt.
  • Collagen is not particularly limited, and can be extracted from animal isotropic force.
  • the species, tissue site, age, etc. of the derived animal are not particularly limited.
  • collagen that can also be used for the skin, bone, cartilage, tendon, organ, etc. of mammals (eg, rabbits, pigs, horses, rabbits, mice) and birds (eg, chickens) can be used. It is also possible to use collagen-like proteins that can be obtained from the skin, bones, cartilage, fins, scales, organs, etc.
  • Phosphoric acid or a salt thereof includes phosphoric acid, ninatrium hydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate, dipotassium hydrogen phosphate, dihydrogen phosphate Examples include potassium.
  • Examples of calcium salts include calcium carbonate, calcium acetate, and calcium hydroxide. Phosphate and calcium salt are preferably added in the form of uniform aqueous solutions or suspensions, respectively.
  • the mass ratio of the apatite Z collagen in the product can be controlled by the mass ratio of the apatite raw material to be used [phosphoric acid (salt) and calcium salt] and collagen. For this reason, the mass ratio of the apatite raw material to collagen used is appropriately determined depending on the composition ratio of the target apatite Z collagen composite fiber.
  • the ratio of apatite Z collagen in the apatite Z collagen composite fiber is preferably 9Zl to 6Z4, for example 8Z2.
  • the ratio of apatite Z collagen may be the same or different between the long fibers and the short fibers.
  • phosphoric acid (salt) aqueous solution and calcium salt aqueous solution The concentration of aqueous phosphoric acid (salt) solution and strength aqueous solution of sucrose salt affects the length of the fiber produced. Specifically, the higher the concentration of the phosphoric acid (salt) aqueous solution and the Z or calcium salt aqueous solution, the shorter the apatite z collagen composite fiber obtained. Therefore, it is necessary to determine these concentrations according to the length of the fiber to be produced. In addition, in the dropping step described later, it is necessary to determine the concentration so that the concentration balance of the solution containing the phosphoric acid (salt) aqueous solution and the calcium salt aqueous solution is not excessively disturbed.
  • the concentration of the phosphoric acid (salt) aqueous solution is about 10 to 50 mM, and the concentration of the calcium salt aqueous solution is Is preferably about 50 to 200 mM.
  • concentration of the phosphoric acid (salt) aqueous solution exceeds 50 mM or the concentration of the calcium salt aqueous solution exceeds 200 mM, the average length of the produced fibers tends to be less than 10 mm.
  • the average fiber length tends to exceed 75 mm. 90% by mass or more of the length Z collagen complex fiber has a fiber length of 5 to 100 mm.
  • the concentration of the phosphoric acid (salt) aqueous solution is about 50 to 250 mM, and the calcium salt aqueous solution The concentration of the liquid is preferably about 200 to 600 mM. If the concentration of the phosphoric acid (salt) aqueous solution exceeds 250 mM or the concentration of the calcium salt aqueous solution exceeds 600 mM, the average fiber length tends to be less than 0.05 mm.
  • the average fiber length tends to exceed 1 mm. 90% by mass or more of the apatite Z collagen complex short fiber has a fiber length of 0.01 to 2 mm.
  • Collagen is generally added to the aforementioned phosphoric acid (salt) aqueous solution in a phosphoric acid aqueous solution state.
  • phosphoric acid solution of collagen the concentration of collagen about 0.5 weight 0/0, the concentration of phosphoric acid to use of about 10 to 30 mM.
  • concentration of collagen is 0.8 to 0.9% by mass (eg 0.85% by mass), and the concentration of phosphoric acid is about 15 to 25 mM (eg 20 mM).
  • self-organization means that, along with collagen fibers, nodyl hydroxyapatite (calcium phosphate having an apatite structure) has a specific orientation of living bone, that is, C of hydroxyapatite. It means that the axis is oriented along the collagen fibers.
  • the apatite Z collagen composite fiber becomes self-organized. The average lengths of the abatite Z collagen composite long fibers and the apatite Z collagen composite short fibers are in the respective predetermined ranges.
  • the slurry-like mixture of water and apatite Z collagen composite fiber is freeze-dried. Freeze-drying can be performed by evacuating in a state of being frozen at 10 ° C or lower and drying rapidly.
  • apatite Z collagen composite long fiber and the apatite Z collagen composite short fiber in a mass ratio of the long fiber Z short fiber of 0.2 to 0.8. If the mass ratio of long fibers Z short fibers is less than 0.2, it is difficult to obtain an apatite Z collagen porous body having sufficient mechanical strength. If the mass ratio of long fiber Z short fiber exceeds 0.8, the dispersion effect of the short fiber is too small and the fiber and water are easily separated.
  • apatite Z collagen composite fiber mixture a mixture of apatite Z collagen composite short fibers and apatite Z collagen composite short fibers (hereinafter simply referred to as apatite Z collagen composite fiber mixture), a liquid such as water or an aqueous phosphoric acid solution is added and stirred. A pasty dispersion is prepared.
  • the liquid used for the preparation of the dispersion must be one that can well disperse the apatite Z collagen composite fiber.
  • preferable dispersion media include water, phosphate buffer (PBS), and physiological saline.
  • the porosity P of the porous material to be produced depends on the volume ratio of the apatite Z collagen composite fiber mixture and the liquid in the dispersion, and the following formula (1):
  • the porosity P of the porous body can be controlled by controlling the amount of liquid added.
  • the volume Y of the liquid in the dispersion is a value including the volume of a phosphate buffer solution (PBS) described later.
  • a liquid other than PBS water, saline, etc.
  • PBS phosphate buffer solution
  • the holding time in the mold is preferably 0.5 to 3.5 hours, more preferably 1 to 3 hours.
  • the temperature of the dispersion at 35-43 ° C, the gelling of the dispersion can be promoted. Since the dispersion is gelled, it is possible to prevent the apatite Z collagen composite fibers from being settled in the dispersion, and thus a uniform porous body can be produced.
  • a gel-like product in which the apatite Z collagen complex fiber is uniformly dispersed in the liquid can be obtained.
  • the strength of the gel molded body can be measured.
  • the gel molded body 1 is pushed upward by the ball 3 while still in the cylindrical mold 2.
  • the ratio of the diameter D of the ball 3 and the diameter D of the dZ gel molded body is about 0.2 to 0.8
  • the stress generated when the molded body 1 is compressed 5 mm by the ball 3 is preferably 0.1-0.5 N. If the strength of the gel molding is less than 0.1 N, the gel molding is too fragile and the operability is poor. Gel molded products that generate stresses greater than 0.5 N contain too much apatite Z collagen complex fiber mixture per unit volume, and the porosity of the resulting porous material is too small.
  • the gel body containing the apatite Z collagen composite fiber mixture is frozen in a freezer.
  • the average pore diameter of the target apatite Z collagen porous body depends on the time required for freezing of the gel body.
  • the temperature in the freezer is preferably 100 to O ° C, more preferably 100 to 10 ° C, and more preferably 80 to 20 ° C. If the temperature is less than 100 ° C, the average pore diameter of the resulting apatite Z collagen porous body is too large. If it exceeds 0 ° C, it does not freeze or takes too much time to freeze, and the average pore diameter of the porous body is too large.
  • the solidified gel body is freeze-dried to make a porous body.
  • lyophilization as in the case of lyophilization of apatite Z collagen complex fibers, vacuum dry at 10 ° C or less and dry rapidly. The lyophilization may be performed until the dispersion is sufficiently dried, and the time is not particularly limited, but is generally about 24 to 72 hours.
  • [5] Cross-linking of collagen
  • collagen cross-linking physical cross-linking using ⁇ -rays, UV rays, thermal dehydration, electron beam, etc., chemical cross-linking using cross-linking agents or condensing agents, etc., or any other method can be used.
  • chemical crosslinking the collagen in the porous material is crosslinked by immersing the lyophilized porous material in a solution of a crosslinking agent.
  • crosslinking agent examples include aldehyde-based crosslinking agents such as dartal aldehyde and formaldehyde, isocyanate-based crosslinking agents such as hexamethylene diisocyanate, and 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride.
  • aldehyde-based crosslinking agents such as dartal aldehyde and formaldehyde
  • isocyanate-based crosslinking agents such as hexamethylene diisocyanate
  • 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride.
  • Carbodiimide-based crosslinking agents polyepoxy-based crosslinking agents such as ethylene glycol jetyl ether, and enzymes such as transglutaminase.
  • dartal aldehyde
  • the concentration of the dartal aldehyde solution is preferably 0.005 to 0.015 mass%, more preferably 0.005 to 0.01 mass%.
  • Force required to dehydrate the porous body When an alcohol such as ethanol is used as the solvent of the dartal aldehyde solution, dehydration of the porous body and crosslinking of the collagen can be performed in one step. By performing the dehydration in the same step as the cross-linking, the cross-linking reaction of the collagen can be caused in a state where the apatite / collagen composite fiber is contracted, and the elasticity of the generated porous body can be improved.
  • the porous body After the crosslinking treatment, in order to remove unreacted dartal aldehyde, the porous body is immersed in an aqueous solution of about 2% by mass of dalycin, and then washed with water. Further, the porous body is dehydrated by being immersed in ethanol and then dried at room temperature.
  • the lyophilized porous material may be kept in a vacuum oven at 100 to 160 ° C and O to 100 hPa for 10 to 12 hours.
  • Fig. 3 shows an optical micrograph of apatite Z collagen composite long fiber.
  • the ratio of apatite Z collagen in the apatite Z collagen composite long fiber was 8Z2 on a mass basis.
  • FIG. 1 shows the fiber length frequency distribution of the resulting apatite Z collagen composite fiber mixture.
  • lg was weighed from the apatite Z collagen complex fiber mixture, and 7.87 ml of PBS was added thereto and stirred to obtain a dispersion.
  • the amount of liquid (pure water, PBS) added was 95% by volume of the dispersion.
  • a dispersion containing apatite Z collagen composite long fibers and apatite Z collagen composite short fibers is placed in a mold (made of polystyrene, cylindrical, inner diameter 10 mm x height 10 mm), and held at 37 ° C for 2 hours to gel.
  • a molded body was obtained.
  • the gel molded body 1 was pushed from above with a ball 3 (diameter 7 mm), and the load (gel strength) required to compress the gel molded body 1 by 5 mm was measured. The measurement results are shown in Fig. 5 and Table 2.
  • the gel molded body was put in a freezer set at 80 ° C. and frozen.
  • the obtained solidified body is dried using a vacuum oven (O to 240 ° C, 760 to 1 Torr) and then subjected to thermal dehydration crosslinking at a reduced pressure (1.33 hPa) and 140 ° C. Obtained.
  • Figure 6 shows a scanning electron micrograph (SEM photograph) of the cross section of the porous body. From Fig. 6, the long and short fibers are intertwined in the porous body, and pores with a uniform pore diameter are formed. I was divided.
  • Gel molding was performed in the same manner as in Examples 1 (1) to (4) except that the mixing ratio of the apatite Z collagen composite long fiber and the apatite Z collagen composite short fiber was changed as shown in Examples 2 and 3 of Table 1.
  • a body was prepared, and the gel strength was measured by compressing with a ball.
  • Figures 7 and 8 show the fiber length frequency distribution of apatite Z collagen mono-complex fiber, and Fig. 5 and Table 2 show the gel strength measurement results.
  • each gel molded body was frozen and dried, and then subjected to thermal dehydration crosslinking to obtain an apatite Z collagen porous body. Scanning electron micrographs (SEM photographs) of the cross section of the porous material are shown in Figs.
  • a gel molded body was prepared in the same manner as in Examples 1 to 3 except that a dispersion containing apatite Z collagen composite short fiber and no apatite Z collagen composite long fiber was prepared, and compressed with a ball from the top. After measuring the gel strength, the collagen was crosslinked. The results of gel strength measurement are also shown in Fig. 5 and Table 2. This gel molded body was not strong enough to have sufficient mechanical strength.
  • Figure 11 shows an SEM photograph of the cross-section of the cross-linked product.
  • a gel molded body was prepared in the same manner as in Examples 1 to 3 except that a dispersion containing apatite Z collagen composite long fibers and no apatite Z collagen composite short fibers was prepared, and compressed with an upper force ball. After measuring the gel strength, the collagen was crosslinked. Since the gel molding had a supernatant, when measuring the gel strength, the gel molding was compressed by 5 mm from the position where the ball hit the surface of the molding and received a force of 0.01 N. The measurement results are also shown in Fig. 5 and Table 2.
  • Fig. 12 shows an SEM photograph of the cross-section of a cross-linked body containing apatite Z collagen composite long fibers. From Fig. 12, it was found that the apatite Z collagen composite long fibers were clogged and that there were not so many pores.
  • Apatite Z-collagen composite short fiber lg and collagen phosphate solution as binder (Concentration 0.97 wt%, 20 mM phosphoric acid)
  • a gel molded body was prepared in the same manner as in Examples 1 to 3 except that lg and PBS 7.87 ml were mixed and stirred, and the gel strength of the gel molded body was adjusted. After the measurement, the collagen in the molded body was crosslinked. The measurement results of gel strength are shown together in FIG. Figure 13 shows an SEM photograph of the crosslinked product.
  • the apatite Z collagen porous body of Examples 1 to 3 has sufficient mechanical strength. It can be said that it has strength. Further, the apatite Z collagen porous body of Examples 1 to 3 was not inferior to the porous body containing the binder (Reference Example 1) and had a porosity.

Abstract

　10～75 mmの平均長を有するアパタイト／コラーゲン複合体長繊維と、0.05～１mmの平均長を有するアパタイト／コラーゲン複合体短繊維と、液体とを含む分散物をゲル化し、得られたゲル体を凍結及び乾燥することにより多孔質体とし、前記多孔質体中のコラーゲンを架橋するアパタイト／コラーゲン複合体繊維含有多孔体の製造方法。

Description

明 細 書
アパタイト Zコラーゲン複合体繊維を含む多孔体の製造方法
技術分野
[oooi] 本発明は人工骨材、細胞の足場材等に好適なアパタイト Zコラーゲン複合体繊維 を含む多孔体 (以下、単に「アパタイト Zコラーゲン多孔体」と 、う）の製造方法に関し 、特にコラーゲン等の結合剤を用いないでアパタイト Zコラーゲン多孔体を製造する 方法に関する。
背景技術
[0002] アパタイトからなる人工骨は自家骨に対する親和性を有し、自家骨に直接結合する ことができるため、有用であるという評価を受けており、整形外科、脳神経外科、形成 外科、口腔外科等で臨床応用されている。し力しアパタイトのようなセラミックス系の 人工骨の機械的特性及び生理的性質は、自家骨と全く同じ訳ではない。例えばアバ タイトのみ力 なるいわゆるセラミックス系人工骨は、自家骨より硬くて脆い。また自家 骨は吸収と再生という代謝を繰り返すのに対し、アパタイトからなる人工骨は生体内 でほとんど溶解しないため、生体内に半永久的に残存する。このため残存した人工 骨が、人工骨と自家骨との界面で自家骨を破壊し、骨折の原因となることが懸念され ている。
[0003] 近年、アパタイト人工骨より自家骨の組成に近ぐ生体内で分解する人工骨が研究 されている。例えば特表平 11- 513590号 (特許文献 1)は、ノ、イドロキシアパタイトにコ ラーゲン及び必要に応じてその他のバインダーが結合したネットワークを含む多孔体 を開示している。多孔体内には自家骨が形成される上、この多孔体自体は生体分解 して体内に吸収される。そのため、この多孔体は脊椎固定、骨欠損の補填、骨折修 復及び、周欠損移植等に利用できる。しかし、この多孔体はコラーゲンとアパタイトと の単なる混合物であり、生体骨と同様の構造、すなわちアパタイトの C軸がコラーゲン 繊維に沿って配向した構造を有するものではない。さらに機械的強度が不十分であ る他、骨形成能に乏しいという問題もある。
[0004] この問題を解決すベぐ本発明者らは先に、生体骨と類似の機構で吸収を受け、高 い骨形成能を有する多孔体を開示した [WO 2004/041320 A1号 (特許文献 2) ]。こ の多孔体は、アパタイト Zコラーゲン複合体とコラーゲンとを含む分散物を凍結乾燥 することにより多孔質体とした後で、多孔質体中のコラーゲンを架橋することにより得 られる。多孔体を生体内に埋入した後、多孔体に含まれるアパタイト/コラーゲン複 合体が溶解及び Z又は分解すると、多孔体内及び多孔体の周辺は骨形成に好適な 環境になると考えられる。アパタイト Zコラーゲン複合体の溶解物及び Z又は分解物 は、新たに生成される生体骨に取り込まれる。しかし、本発明者らによるさらなる研究 の結果、この製造方法によると、結合剤であるコラーゲンがアパタイト Zコラーゲン複 合体の表面を覆ってしまうことが分力つた。その結果、アパタイト Zコラーゲン複合体 が多孔体の表面に露出していない部分が生じており、生体骨の再生の際に多孔体 が十分に取り込まれ難 、と 、う問題がある。
[0005] 特許文献 1 :特表平 11-513590号公報
特許文献 2 :国際公開 WO 2004/041320 A1号パンフレット
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0006] 従って本発明の目的は、コラーゲン等の結合剤を用いることなぐ高い骨形成能を 有するアパタイト Zコラーゲン多孔体の製造方法を提供することである。
課題を解決するための手段
[0007] 上記目的に鑑み鋭意研究の結果、本発明者らは、アパタイト Zコラーゲン複合体か らなる長繊維と短繊維との混合物を原料とすると、結合剤を用いることなぐ優れた骨 形成能を有するアパタイト Zコラーゲン多孔体が得られることを発見し、本発明に想 到した。
[0008] すなわち本発明のアパタイト Zコラーゲン多孔体の製造方法は、 10〜75 mmの平 均長を有するアパタイト Zコラーゲン複合体長繊維と、 0.05〜： Lmmの平均長を有する アパタイト Zコラーゲン複合体短繊維と、水等の液体とを含む分散物をゲル化し、得 られたゲル体を凍結及び乾燥することにより多孔質体とし、前記多孔質体中のコラー ゲンを架橋することを特徴とする。
[0009] 前記分散物にはコラーゲン等の結合剤を配合しないのが好ましい。前記分散物中 の前記長繊維 Z前記短繊維の比率は 0.2〜0.8とするのが好ましい。
発明の効果
[ooio] 本発明のアパタイト Zコラーゲン多孔体の製造方法においては、アパタイト Zコラー ゲン複合体からなる長繊維及び短繊維を含有するスラリーをゲル化した後、コラーゲ ンを架橋する。長繊維と短繊維を混合すると、短繊維は長繊維に絡まって、長繊維 が分散するのを助ける。すなわち、短繊維はスラリー中で結合剤のように機能するの で、コラーゲン等の結合剤を添加しなくても、均一な分散状態のスラリーが得られる。 アパタイト Zコラーゲン複合体繊維を均一に分散させる製造方法によると、大きな気 孔率を有する多孔体を作製可能である。また長繊維を含有するゲル体及び多孔体 は、優れた機械的強度を有する。さら〖こ、結合剤を含有しないアパタイト Zコラーゲン 多孔体は、表面に露出したアパタイト Zコラーゲン複合体の割合が高ぐ大きな生体 分解性を示す。
[ooii] このように、本発明の製造方法により得られるアパタイト Zコラーゲン複合体繊維は 気孔率と機械的強度とを兼ね備えている上、優れた生体親和性を有し、人工骨等の 生体材料に好適である。
図面の簡単な説明
[0012] [図 1]実施例 1の多孔体に含まれるアパタイト Zコラーゲン複合体繊維の繊維長分布 を示すグラフである。
[図 2]ゲル強度の測定器を示す断面図である。
[図 3]アパタイト Zコラーゲン複合体長繊維の光学顕微鏡写真である。
[図 4]アパタイト Zコラーゲン複合体短繊維の光学顕微鏡写真である。
[図 5]アパタイト Zコラーゲン複合体繊維を含むゲル成型体の強度を示すグラフであ る。
[図 6]実施例 1のアパタイト Zコラーゲン多孔体の走査電子顕微鏡写真 (SEM写真)で ある。
[図 7]実施例 2の多孔体に含まれるアパタイト Zコラーゲン複合体繊維の繊維長分布 を示すグラフである。
[図 8]実施例 3の多孔体に含まれるアパタイト Zコラーゲン複合体繊維の繊維長分布 を示すグラフである。
[図 9]実施例 2のアパタイト Zコラーゲン多孔体の断面の走査電子顕微鏡写真 (SEM 写真)である。
[図 10]実施例 3のアパタイト Zコラーゲン多孔体の断面の走査電子顕微鏡写真 (SEM 写真)である。
[図 11]比較例 1のアパタイト Zコラーゲン複合体短繊維を含有する多孔体の断面の 走査電子顕微鏡写真 (SEM写真)である。
[図 12]比較例 2のアパタイト Zコラーゲン複合体長繊維を含有する多孔体の断面の 走査電子顕微鏡写真 (SEM写真)である。
[図 13]参考例 1のアパタイト Zコラーゲン複合体短繊維と結合剤を含有する多孔体の 断面の走査電子顕微鏡写真 (SEM写真)である。
[図 14]実施例 1〜3、比較例 1及び 2、並びに参考例 1の多孔体の圧縮するのに要す る力と、気孔率を示すグラフである。
発明を実施するための最良の形態
[1]アパタイト Zコラーゲン複合体長繊維及びアパタイト Zコラーゲン複合体短繊維 の作製
(1)原料
アパタイト Zコラーゲン複合体長繊維及びアパタイト Zコラーゲン複合体短繊維 (以 下、単にアパタイト zコラーゲン複合体繊維という。）は、いずれもコラーゲン、リン酸 又はその塩、カルシウム塩を原料とする。コラーゲンとしては特に限定されず、動物 等力 抽出したものを使用できる。なお由来する動物の種、組織部位、年齢等は特 に限定されない。一般的には哺乳動物 (例えばゥシ、ブタ、ゥマ、ゥサギ、ネズミ)や鳥 類 (例えば-ヮトリ)の皮膚、骨、軟骨、腱、臓器等力も得られるコラーゲンが使用でき る。また魚類 (例えばタラ、ヒラ入カレイ、サケ、マス、マグロ、サノ 、タイ、イワシ、サメ )の皮、骨、軟骨、ひれ、うろこ、臓器等力 得られるコラーゲン様蛋白を使用してもよ い。なおコラーゲンの抽出方法は特に限定されず、一般的な抽出方法によることがで きる。また動物組織からの抽出ではなぐ遺伝子組み替え技術によって得られたコラ 一ゲンを使用してもよい。 [0014] リン酸又はその塩 (以下単に「リン酸 (塩)」と 、う）としてはリン酸、リン酸水素ニナトリ ゥム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸二水素カリウム等が挙げら れる。またカルシウム塩としては炭酸カルシウム、酢酸カルシウム、水酸化カルシウム 等が挙げられる。リン酸塩及びカルシウム塩はそれぞれ均一な水溶液又は懸濁液の 状態で添加するのが好ま 、。
[0015] 使用するアパタイト原料 [リン酸 (塩)及びカルシウム塩]とコラーゲンとの質量比によ り、生成物中のアパタイト Zコラーゲンの質量比を制御できる。このため使用するァパ タイト原料とコラーゲンとの質量比は、 目的とするアパタイト Zコラーゲン複合体繊維 の組成比により適宜決定する。アパタイト Zコラーゲン複合体繊維中のアパタイト Zコ ラーゲンの比率は 9Zl〜6Z4とするのが好ましぐ例えば 8Z2とする。アパタイト Z コラーゲンの比率は長繊維と短繊維とで同じでも良いし、異なっても良い。
[0016] (2)溶液の調製
リン酸 (塩)水溶液及びカルシウム塩水溶液を調製する。リン酸 (塩)水溶液及び力 ルシゥム塩水溶液の濃度は、生成する繊維の長さに影響する。具体的には、リン酸（ 塩)水溶液及び Z又はカルシウム塩水溶液の濃度が大き 、ほど、得られるアパタイト zコラーゲン複合体繊維が短くなる。したがって、作製する繊維の長さに応じて、これ らの濃度を決定する必要がある。また後述する滴下工程において、リン酸 (塩)水溶 液及びカルシウム塩水溶液を含む溶液の濃度バランスが崩れ過ぎな ヽように、濃度 を決める必要がある。
[0017] 10〜75 mmの平均繊維長を有する繊維 (アパタイト Zコラーゲン複合体長繊維）を 作製するには、リン酸 (塩)水溶液の濃度を 10〜50 mM程度とし、カルシウム塩水溶 液の濃度を 50〜200 mM程度とするのが好ましい。リン酸 (塩)水溶液の濃度が 50 m M超、又はカルシウム塩水溶液の濃度が 200 mM超であると、生成する繊維の平均長 が 10 mm未満になり易い。リン酸 (塩)水溶液の濃度が 10 mM未満、又はカルシウム 塩水溶液の濃度が 50 mM未満であると、平均繊維長が 75 mm超になり易い。ァパタイ ト Zコラーゲン複合体長繊維のうち 90質量％以上は、繊維長 5〜100 mmである。
[0018] 0.05〜： Lmmの平均繊維長を有する繊維（アパタイト Zコラーゲン複合体短繊維）を 作製するには、リン酸 (塩)水溶液の濃度を 50〜250 mM程度とし、カルシウム塩水溶 液の濃度を 200〜600 mM程度とするのが好ましい。リン酸 (塩)水溶液の濃度が 250 mM超、又はカルシウム塩水溶液の濃度が 600 mM超であると、平均繊維長が 0.05 m m未満になり易い。リン酸 (塩)水溶液の濃度が 50 mM未満、又はカルシウム塩水溶 液の濃度が 200 mM未満であると、平均繊維長が lmm超になり易い。アパタイト Zコラ 一ゲン複合体短繊維のうち 90質量％以上は、繊維長 0.01〜 2mmである。
[0019] コラーゲンは一般的にはリン酸水溶液の状態で、前述のリン酸 (塩)水溶液に加え る。コラーゲンのリン酸水溶液としては、コラーゲンの濃度が約 0.5〜1質量0 /0、リン酸 の濃度が 10〜30 mM程度のものを使用する。実用的にはコラーゲンの濃度が 0.8〜0. 9質量％(例えば 0.85質量％)、リン酸の濃度が 15〜25 mM (例えば 20 mM)程度であ る。
[0020] (3)リン酸 (塩)水溶液とカルシウム塩水溶液の混合
添加すべきカルシウム塩水溶液の 1Z2〜2倍程度の水を予め反応容器に入れ、コ ラーゲンを含有するリン酸 (塩)水溶液とカルシウム塩水溶液を同時に滴下する。滴 下速度は 10〜50 ml/min程度とするのが好ましぐ反応溶液を 50〜300 rpm程度で撹 拌するのが好ましい。滴下中、反応溶液中のカルシウムイオン濃度を 3.75 mM以下、 かつリン酸イオン濃度を 2.25 mM以下に維持するのが好ましい。これにより、反応溶 液の pHは 8.9〜9.1に保たれる。カルシウムイオン及び Z又はリン酸イオンの濃度が 上記範囲を超えると、複合体の自己組織ィ匕が妨げられる。本明細書中「自己組織ィ匕 」とは、コラーゲン繊維に沿って、ノ、イドロキシアパタイト (アパタイト構造を有するリン 酸カルシウム）が生体骨特有の配向をしていること、すなわちハイドロキシアパタイト の C軸がコラーゲン繊維に沿うように配向していることを意味する。上述の滴下条件に より、アパタイト Zコラーゲン複合体繊維は、自己組織ィ匕したものとなる。またアバタイ ト Zコラーゲン複合体長繊維及びアパタイト Zコラーゲン複合体短繊維の平均長は、 それぞれの所定の範囲になる。
[0021] 滴下終了後、スラリー状になった水とアパタイト Zコラーゲン複合体繊維との混合物 を凍結乾燥する。凍結乾燥は、 10°C以下に凍結した状態で真空引きし、急速に乾 燥させること〖こより行うことができる。
[0022] [2]アパタイト Zコラーゲン複合体長繊維及びアパタイト Zコラーゲン複合体短繊維 を含む分散物の調製
アパタイト Zコラーゲン複合体長繊維と、アパタイト Zコラーゲン複合体短繊維とを 長繊維 Z短繊維の質量比 0.2〜0.8で混合するのが好ま ヽ。長繊維 Z短繊維の質 量比を 0.2未満とすると、十分な機械的強度を有するアパタイト Zコラーゲン多孔体を 得難過ぎる。長繊維 Z短繊維の質量比を 0.8超とすると、短繊維による分散効果が小 さ過ぎて繊維と水が分離し易過ぎる。
[0023] アパタイト Zコラーゲン複合体長繊維と、アパタイト Zコラーゲン複合体短繊維との 混合物（以下、単にアパタイト Zコラーゲン複合体繊維混合物という。）に水、リン酸 水溶液等の液体を加えて撹拌し、ペースト状の分散物を調製する。分散物の調製に 用いる液体は、アパタイト Zコラーゲン複合体繊維を良好に分散させるものである必 要がある。好ましい分散媒の例として水、リン酸緩衝液 (PBS)、生理食塩水が挙げら れる。分散物に PBSを配合すると、アパタイト Zコラーゲン複合体繊維混合物の良好 な分散効果を得られる他、分散物のイオン強度を増加させ、ゲル化を促進できる。
[0024] 液体の添加量は、アパタイト Zコラーゲン複合体繊維混合物の 80〜99体積0 /0とす るのが好ましぐ 90〜97体積％とするのがより好ましい。製造する多孔体の気孔率 Pは 分散物中のアパタイト Zコラーゲン複合体繊維混合物と液体との体積比に依存し、 下記式 (1) :
P = X / (X+Y) · · · (1)
(ただし、 Xは分散物中のアパタイト Zコラーゲン複合体繊維混合物の体積を示し、 Y は分散物中の液体の体積を示す。 )により表される。このため、加える液体の量を制 御することにより多孔体の気孔率 Pを制御することができる。なお分散物中の液体の 体積 Yは、後述するリン酸緩衝溶液 (PBS)の体積を含む値である。
[0025] [3]分散物のゲルィ匕
上述の分散物の調製工程で PBS以外の液体 (水、生理食塩水等)を用いた場合、 分散物にリン酸緩衝溶液 (PBS)の 2.5〜10倍程度の濃縮液を加えて撹拌し、イオン 強度を 0.2〜0.8に調整する。より好ましいイオン強度は、 PBSと同程度のイオン強度で ある。分散物のイオン強度を大きくすることにより、分散物のゲル化を促進することが できる。分散物の調製に PBSを用いた場合には、この段階で PBSをカ卩える必要はない [0026] 分散物を成形型に入れた後、 35〜43°Cの温度に保持することにより分散物をゲル 化させる。成形型中の分散物の温度は 35〜40°Cとするのが好ましい。分散物を十分 にゲルイ匕させるため、成形型内に保持する時間を 0.5〜3.5時間とするのが好ましぐ 1〜3時間とするのがより好ましい。分散物の温度を 35〜43°Cに保持することにより、 分散物のゲルィ匕を促進することができる。分散物がゲルィ匕することにより、アパタイト Zコラーゲン複合体繊維が分散物中で沈降するのを防ぐことができるため、均一な 多孔質体を製造することが可能となる。ゲル化処理を施すことにより、アパタイト Zコラ 一ゲン複合体繊維が液体中に均一に分散したゼリ一状のものが得られる。
[0027] 図 2に示す器具を用いると、ゲル成型体の強度を測定することができる。ゲル成型 体 1は、円筒形の成形型内 2に入ったままの状態で、ボール 3によって上力 押され る。ボール 3の直径 dZゲル成型体の直径 Dの比が 0.2〜0.8程度の場合、ボール 3に よって成形体 1を 5mm圧縮する際に生じる応力は、 0.1-0.5 Nであるのが好ましい。 ゲル成型体の強度が 0.1 N未満であると、ゲル成型体が壊れ易過ぎて操作性が悪過 ぎる。 0.5 Nより大きい応力を生じるゲル成型体は、単位体積あたりのアパタイト Zコラ 一ゲン複合体繊維混合物の含有量が多過ぎて、得られる多孔体の気孔率が小さ過 ぎる。
[0028] [4]ゲル体の凍結及び乾燥
アパタイト Zコラーゲン複合体繊維混合物を含むゲル体を凍結器で凍結させる。目 的とするアパタイト Zコラーゲン多孔体の平均気孔径は、ゲル体の凍結に要する時 間に依存する。凍結器内の温度は 100〜O°Cとするのが好ましぐ 100〜一 10°Cと するのがより好ましぐ 80〜一 20°Cとするのが特に好ましい。 100°C未満であると 、得られるアパタイト Zコラーゲン多孔体の平均気孔径カ 、さ過ぎる。 0°C超であると 、凍結しないか凍結に時間がかかり過ぎる上、多孔体の平均気孔径が大き過ぎる。
[0029] 凝固したゲル体を凍結乾燥し、多孔質体にする。凍結乾燥するにはアパタイト Zコ ラーゲン複合体繊維の凍結乾燥の場合と同様に、 10°C以下に凍結した状態で真 空引きし、急速に乾燥させる。凍結乾燥は分散物が十分に乾燥するまで行えばよく 時間は特に制限されな 、が、一般的には 24〜72時間程度である。 [0030] [5]コラーゲンの架橋
コラーゲンの架橋には γ線、紫外線、熱脱水、電子線等を用いた物理的架橋、架 橋剤や縮合剤を用いた化学的架橋等!、ずれの方法を用いてもよ!ヽ。化学的架橋の 場合、架橋剤の溶液に凍結乾燥した多孔質体を浸すことにより、多孔質体中のコラ 一ゲンを架橋する。架橋剤としては、例えばダルタールアルデヒド、ホルムアルデヒド 等のアルデヒド系架橋剤、へキサメチレンジイソシァネート等のイソシァネート系架橋 剤、 1-ェチル -3-(3-ジメチルァミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩等のカルボジイミド 系架橋剤、エチレングリコールジェチルエーテル等のポリエポキシ系架橋剤、トラン スグルタミナーゼ等の酵素が挙げられる。これらの架橋剤のうち、架橋度の制御し易 さや、得られる多孔体の生体適合性の面力 ダルタールアルデヒドが特に好まし 、。
[0031] 架橋剤をダルタールアルデヒドとする場合、ダルタールアルデヒド溶液の濃度は 0.0 05〜0.015質量％とするのが好ましぐ 0.005〜0.01質量％とするのがより好ましい。多 孔体は脱水する必要がある力 ここでダルタールアルデヒド溶液の溶媒としてエタノ ール等のアルコールを使用すると、多孔体の脱水とコラーゲンの架橋を一つの工程 で行うことができる。脱水を架橋と同一工程で行うことにより、アパタイト Ζコラーゲン 複合体繊維が収縮した状態でコラーゲンの架橋反応を起こさせ、生成する多孔体の 弾性を向上させることができる。
[0032] 架橋処理後、未反応のダルタールアルデヒドを除去するため、 2質量％程度のダリ シン水溶液に多孔体を浸漬し、次いで水洗する。さらにエタノールに浸漬することに より多孔体を脱水した後、室温で乾燥させる。
[0033] 熱脱水架橋の場合、凍結乾燥後の多孔質体を 100〜160°C、 O〜100 hPaの真空ォ ーブン中に 10〜12時間保持すればよい。
実施例
[0034] 本発明を以下の実施例によってさらに詳細に説明するが、本発明はそれらに限定 されるものではない。
[0035] 実施例 1
(1)アパタイト Zコラーゲン複合体長繊維の作製
30 mMリン酸水溶液 400 gに、コラーゲンのリン酸水溶液（濃度 0.97 wt%、 20 mMリン 酸）を 412 g加えて撹拌することにより溶液 a-1を得た。他方、 100 mM水酸化カルシゥ ム溶液 (溶液 b-1)を 400 ml調製した。反応容器に 200 mlの水を入れた後、溶液 a-1及 び溶液 b-1を同時に滴下し、得られた反応溶液を撹拌した。滴下中の反応溶液の PH は 8.9〜9.1〖こ保持し、得られたスラリーを凍結及び凍結乾燥した。
[0036] 生成した繊維の平均長は 65 mmであった。アパタイト Zコラーゲン複合体長繊維の 光学顕微鏡写真を図 3に示す。アパタイト Zコラーゲン複合体長繊維中のアパタイト Zコラーゲンの比率は、質量基準で 8Z2であった。
[0037] (2)アパタイト Zコラーゲン複合体短繊維の作製
120 mMリン酸水溶液 400 gに、コラーゲンのリン酸水溶液（濃度 0.97 wt%、 20 mMリ ン酸）を 412 g加えて撹拌することにより溶液 a-2を得た。他方、 400 mM水酸化カルシ ゥム溶液 (溶液 b-2)を 400 ml調製した。反応容器に入れた水に滴下する溶液を溶液 a-2と溶液 b-2にした以外実施例 1(1)と同様にして、アパタイト Zコラーゲン複合体を 作製したところ、生成した繊維の平均長は 0.23 mmであった。アパタイト/コラーゲン 複合体短繊維の光学顕微鏡写真を図 4に示す。アパタイト Zコラーゲン複合体短繊 維中のアパタイト Zコラーゲンの比率は、質量基準で 8Z2であった。
[0038] (3)アパタイト Zコラーゲン多孔体の作製
アパタイト Zコラーゲン複合体長繊維とアパタイト Zコラーゲン複合体短繊維とを、 表 1に示す質量比で混合した。得られたアパタイト Zコラーゲン複合体繊維混合物の 繊維長の度数分布を図 1に示す。次にアパタイト Zコラーゲン複合体繊維混合物か ら lgを量りとり、これに PBS7.87 mlを加えて撹拌し、分散物を得た。液体 (純水、 PBS) の添加量は、分散物の 95体積％とした。
[0039] [表 1] 質量比
例 No.
長繊維 短繊維
実施例 1 0.25 0.75
実施例 2 0.5 0.5
実施例 3 0.75 0.25
比較例 1 0 1
比較例 2 1 0
参考例 1 0 1
[0040] (4)ゲル成型体及びゲル強度の測定
アパタイト Zコラーゲン複合体長繊維及びアパタイト Zコラーゲン複合体短繊維を 含む分散物を成形型 (スチロール製、円柱形、内径 10 mm X高さ 10 mm)に入れ、 37 °Cで 2時間保持してゲル成型体を得た。このゲル成型体 1を、図 2に示すように上か らボール 3 (直径 7mm)で押し、ゲル成型体 1を 5mm圧縮するために要する荷重（ゲル 強度）を測定した。測定結果を図 5及び表 2に示す。
[0041] [表 2]
Figure imgf000013_0001
[0042] (5)架橋
80°Cに設定した凍結器内にゲル成型体を入れ、凍結させた。得られた凝固体を 真空オーブン（O〜240°C、 760〜1 Torr)を用いて乾燥した後、減圧（1.33 hPa)、 140 °Cで熱脱水架橋することにより、アパタイト Zコラーゲン多孔体を得た。多孔体の断 面の走査電子顕微鏡写真 (SEM写真)を図 6に示す。図 6から、多孔体中では長繊維 と短繊維が絡み合った状態になっており、均一な孔径を有する気孔が形成している ことが分力つた。
[0043] 実施例 2及び 3
アパタイト Zコラーゲン複合体長繊維とアパタイト Zコラーゲン複合体短繊維との混 合比率を表 1の実施例 2及び 3のとおりにした以外実施例 1(1)〜(4)と同様にしてゲ ル成型体を作製し、上カゝらボールで圧縮してゲル強度を測定した。アパタイト Zコラ 一ゲン複合体繊維の繊維長の度数分布をそれぞれ図 7及び 8に示し、ゲル強度の測 定結果を図 5及び表 2に併せて示す。
[0044] 実施例 1(5)と同様にして、各ゲル成型体を凍結及び乾燥した後、熱脱水架橋する ことによりアパタイト Zコラーゲン多孔体を得た。多孔体の断面の走査電子顕微鏡写 真（SEM写真）を図 9及び 10に示す。
[0045] 比較例 1
アパタイト Zコラーゲン複合体短繊維を含有し、アパタイト Zコラーゲン複合体長繊 維を含有しない分散物を調製した以外実施例 1〜3と同様にしてゲル成型体を作製 し、上カゝらボールで圧縮してゲル強度を測定した後、コラーゲンを架橋した。ゲル強 度の測定結果を図 5及び表 2に併せて示す。このゲル成型体は、十分な機械的強度 を有するものではな力つた。架橋体の断面の SEM写真を図 11に示す。
[0046] 比較例 2
アパタイト Zコラーゲン複合体長繊維を含有し、アパタイト Zコラーゲン複合体短繊 維を含有しない分散物を調製した以外実施例 1〜3と同様にしてゲル成型体を作製 し、上力 ボールで圧縮してゲル強度を測定した後、コラーゲンを架橋した。なおゲ ル成型体には上澄みが生じていたので、ゲル強度の測定に当たっては、ボールが成 型体の表面に当たって 0.01 Nの力を受けた位置から計測して 5mmだけゲル成型体 を圧縮した。測定結果を図 5及び表 2に併せて示す。またアパタイト Zコラーゲン複合 体長繊維を含有する架橋体の断面の SEM写真を図 12に示す。図 12から、アパタイト Zコラーゲン複合体長繊維が詰まった状態になっており、あまり気孔が形成していな いことが分力つた。
[0047] 参考例 1
アパタイト Zコラーゲン複合体短繊維 lgと、結合剤となるコラーゲンのリン酸水溶液 (濃度 0.97 wt%、 20 mMリン酸） lgと、 PBS7.87 mlとをカ卩えて撹拌した以外、実施例 1 〜3と同様にしてゲル成型体を作製し、ゲル成型体のゲル強度を測定した後、成型 体中のコラーゲンを架橋した。ゲル強度の測定結果を図 5及び表 2に併せて示す。ま た架橋体の SEM写真を図 13に示す。
[0048] 実施例 1〜3、比較例 1及び 2、並びに参考例 1の多孔体の気孔率と、それぞれを 3 mm圧縮するのに要する力とを測定した。測定結果を図 14及び表 3に示す。
[表 3]
Figure imgf000015_0001
[0049] 骨補填材の用途では、 3mm圧縮するのに要する力が 1.5 N程度あれば実用上十分 な強度を有すると言えるので、実施例 1〜3のアパタイト Zコラーゲン多孔体は十分な 機械的強度を有すると言える。また実施例 1〜3のアパタイト Zコラーゲン多孔体は、 結合剤を含有する多孔体 (参考例 1)と比較して遜色の無 、気孔率を有して 、た。
[0050] 一方、原料にアパタイト Zコラーゲン複合体短繊維を配合しな 、と、得られる多孔 体 (比較例 2)は大きな気孔率を有していな力つた。これは実質的に結合剤として機 能する短繊維を含有して 、な 、ため、長繊維が十分な分散状態にならな力 たため であると考えられる。また比較例 1のようにアパタイト Zコラーゲン複合体長繊維を配 合しないと、十分な強度を有するゲル成型体が得られず、操作性が非常に悪かった

Claims

請求の範囲
[1] 10〜75 mmの平均長を有するアパタイト Zコラーゲン複合体長繊維と、 0.05〜： Lmm の平均長を有するアパタイト Zコラーゲン複合体短繊維と、液体とを含む分散物をゲ ル化し、得られたゲル体を凍結及び乾燥することにより多孔質体とし、前記多孔質体 中のコラーゲンを架橋することを特徴とするアパタイト Zコラーゲン複合体繊維を含 む多孔体の製造方法。
[2] 請求項 1に記載のアパタイト Zコラーゲン複合体繊維を含む多孔体の製造方法に ぉ ヽて、前記分散物に結合剤を加えな ヽことを特徴とする方法。
[3] 請求項 1又は 2に記載のアパタイト Zコラーゲン複合体繊維を含む多孔体の製造方 法において、前記分散物中の前記長繊維 Z前記短繊維の比率を 0.2〜0.8とすること を特徴とする方法。
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