WO2006039731A1 - Vorrichtung und verfahren zur messung der indikatorkonzentration und apparateclearance bei extrakorporalen blutbehandlungsverfahren - Google Patents

Vorrichtung und verfahren zur messung der indikatorkonzentration und apparateclearance bei extrakorporalen blutbehandlungsverfahren Download PDF

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WO2006039731A1
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blood
concentration
measured
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Daniel Schneditz
Bernd Haditsch
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Medizinische Universität Graz
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    • A61B5/7207—Signal processing specially adapted for physiological signals or for diagnostic purposes for noise prevention, reduction or removal of noise induced by motion artifacts

Definitions

  • the invention relates to a device for measuring the concentration of an indicator, in particular a dye, such as indocyanine green (ICG), in the blood of patients in an extracorporeal blood circulation, especially in extracorporeal blood treatments, such as liver support therapy or hemodialysis, with a device for introducing the indicator into the bloodstream and a device for measuring the indicator concentration.
  • an indicator in particular a dye, such as indocyanine green (ICG)
  • ICG indocyanine green
  • the invention further relates to a method for measuring the concentration of an indicator, in particular a dye such as indocyanine green (ICG), in the blood of patients in an extracorporeal blood circulation, especially in extra ⁇ corporeal blood treatments, such as liver support or hemodialysis, the indicator into the blood of the patient is introduced, and the indicator concentration is measured in the blood ge.
  • an indicator in particular a dye such as indocyanine green (ICG)
  • ICG indocyanine green
  • the invention further relates to a method for measuring liver clearance and apparatus clearance in extracorporeal blood purification methods.
  • ICG indocyanine green
  • ICG is a well-tolerated drug which binds to plasma proteins after intravenous administration, remains predominantly in the blood space and is taken up by the liver with a normal half-life of three to four minutes from the blood and excreted into the bile. Due to these properties, ICG is not only suitable for measuring circulatory variables such as, for example, cardiac output, plasma and blood volume, as is the case with many other indicators, but also for measuring the rate of elimination by the liver, the so-called liver clearance Represents the measure of liver function or liver perfusion.
  • the measurement of the indicator concentration in the blood takes place most accurately by taking blood samples at defined time points and subsequent sample analysis.
  • this method is time-consuming and represents a burden on the patient due to the required vascular puncture and blood collections.
  • the number of possible measuring points is also severely limited.
  • the measurement of the concentration of an indicator should therefore be carried out as far as possible without vascular puncture and without blood consumption.
  • ICG absorbs and fluoresces in the visible and infrared wavelengths, maximally at a wavelength of about 805 nm.
  • the measurement of the ICG concentration is therefore carried out consistently with optical methods as an optical measurement can be done in principle without destruction and without consumption of sample material.
  • the special optical properties of a microscopically anisotropic suspension with changing adsorption properties of the adsorbing molecules must be taken into account. These properties require optical measurement at several wavelengths, in transmitted light, scattered light, and / or reflected light.
  • EP 1 402 917 A2 describes a catheter system for the simultaneous and continuous measurement of central venous oxygen saturation and local ICG concentration, wherein the intravenous part of the catheter system can be applied in a simple and gentle manner for the patient.
  • the invasive measuring methods have advantages, but because of their invasiveness are more burdensome for the patient and more complicated than simple blood samples.
  • a non-invasive optical measurement method of various sizes such as the water content in the blood or tissue of a patient is described in US 6,687,519 B2.
  • light with specific wavelengths is radiated through the skin on the finger or earlobe.
  • the intensity of the reflected light can be used to deduce the concentration of the respective blood component.
  • the ICG concentration can be measured selectively and specifically with the device and the method is not apparent from the publication.
  • EP 505 918 B1 describes a device and a method for determining cardiac output by means of Indicator dilution methods, whereby the burden and risks for the patient are reduced by the fact that the measurement by means of optical methods is non-invasive. Only the injection of the indicator dye into the bloodstream requires intervention.
  • the invention at best describes an indirect measurement of the ICG concentration, since the measurement takes place via the inclusion of a reference dye, preferably the red blood dye (hemoglobin).
  • the indicator concentration must be known in absolute units. For this purpose, the concentration of the reference dye in a blood sample is determined before the dilution measurement with standard laboratory methods.
  • the hemoglobin concentration in the microcirculation is systematically lowered to the hemoglobin concentration of a venous blood sample (Gaehtgens P, Pries AR, Walzog B: Blood, in Physiology, edited by Deetjen P, Speckman EJ, 3 ed, Kunststoff, Urban & Fischer, 1999 , pp 257-295).
  • the difference is based on the microscopic inhomogeneity of the blood, which in the microcirculation can lead to a reduction of the hematocrit to up to 15% of the hematocrit measured centrally and by laboratory methods.
  • the local hematocrit or hemoglobin content is systematically overestimated by a central measurement. For this reason, the absolute indicator concentration is also overestimated and, as a consequence, the cardiac output is underestimated.
  • the hemoglobin concentration is not constant due to removal of water by ultrafiltration and resulting hemoconcentration. The course of the hemoglobin concentration is at best predictable for a short duration and the routinely determined laboratory value is only of limited relevance for the hemoglobin concentration at the time of the dilution measurement. Therefore, in this case, a separate blood measurement immediately before the dilution measurement is necessary.
  • a liver function test by means of ICG measurement is, for example, in No. 6,640,129 Bl using a non-invasive method for determining the relative plasma elimination rate (k) of ICG.
  • the method does not require absolute concentration measurement, it does in principle yield unreliable results if the volume of distribution (plasma, blood volume) of the dye is disregarded.
  • an absolute concentration measurement of ICG is required.
  • the measurement of the absolute ICG concentration is unavoidable for accurate liver function measurement.
  • Non-invasive liver function measurement by means of ICG elimination is carried out, for example, with the LiMON device from Pulsion or the DDG 2001 device from Nihon Kohden. These methods require a good circulation of circulation peripheral and a stable microcirculation at the site. For hemodialysis patients and intensive care patients who require extracorporeal therapy, these conditions are usually not met.
  • the transcutaneous measurements are also very sensitive to motion artifacts so that plausible measurement results are almost only possible during anesthesia. To measure the absolute indi ⁇ katorkonzentration also a hemoglobin value is necessary.
  • US Pat. No. 6,090,061 A describes a measuring cuvette for the transillumination of a relatively thin blood layer with simultaneously high blood flow, the layer thickness being controlled by particularly pronounced spacers.
  • the continuous measurement of certain blood properties in these measuring cells subsequently also permits the indirect determination of physiological variables according to the known principles of indicator dilution.
  • US 5,453,576 and US 5,595,182 A describe devices and methods for measuring various blood and circulation sizes using an indicator that primarily affects the acoustic properties of the blood, such as isotonic saline.
  • an indicator that primarily affects the acoustic properties of the blood
  • the functions and extraction performance of the dialyzer in hemodialysis can be determined by means of a clearance measurement with these devices.
  • the method is limited to the introduction of an indicator which primarily influences the acoustic properties of the blood, which brings certain advantages in terms of measurement, but restricts the possibilities of application.
  • the clearance of strongly protein-bound substances which plays a role especially for extracorporeal liver support, can not be determined therewith.
  • No. 6,061,590 A describes a method for determining the central blood volume, the mean transit time and the heart minute volume according to the principles of indicator dilution using an extracorporeal system for introducing and measuring an indicator.
  • the patent US Pat. No. 5,601,080 A likewise describes a device and a method for the continuous measurement and control of blood components by optical methods.
  • the device is used to measure hemoglobin, hematocrit, and oxygen saturation in extracorporeal systems such as those used in hemodialysis. From the description of the device and the calibration, in which ICG is used for the simulation of the blood properties, it is apparent that the measurement of the blood constituents is strongly influenced by ICG. It can also be seen that the exogenous addition of an indicator such as ICG during blood measurement falsifies the measurement of blood components and the device is not suitable for ICG measurements without the improvement of the present invention. The same applies to US Pat. No. 6,144,444, since ICG absorbs strongly in the specified wavelength range from 666 to 999 nm.
  • clearance has the dimension of a flow [volume / time] and denotes that (hypothetical) flow which is completely purified by a substance.
  • hemodialysis the knowledge of the clearance by the artificial kidney is important for the dosage of the treatment and for the control of the treatment effect. Similar considerations apply to the assessment of the efficacy of extracorporeal liver support therapy.
  • the elimination of ICG during extracorporeal liver support therapy can serve to measure the treatment clearance.
  • liver support therapy can be achieved by measuring the concentration of endogenous substances, such as bilirubin or exogenous substances, using the principle of indicator dilution.
  • ICG or, as described in US Pat. No. 6,030,841 A, labeled bile acid may be added to the blood as an exogenous substance, and the change with time of the concentration may be recorded as a measure of the elimination of these substances.
  • the object of the present invention is to provide a device and a method for measuring the concentration of an injected indicator, in particular a dye, such as ICG in the blood of patients in an extracorporeal blood circulation, which is as simple as possible and without stress the patient is able to provide accurate and reproducible readings as quickly as possible and as little as possible prone to movement artifacts and interference by other Blut ⁇ ingredients, such as hematocrit or hemoglobin concentration. Disadvantages of known systems and methods should be reduced or avoided as far as possible.
  • the object of the present invention is to provide a device and a method for measuring the elimination of an injected indicator, in particular a dye, such as ICG from the blood of patients in an extra ⁇ corporal blood circulation, irrespective of the size of the Vechi ⁇ supply volume and as a measure of the separately assessed physiological function (or residual function) and extracorporeal function, wherein the physiological elimination of the indicator takes place in the patient's circulation and the treatment-related elimination in the extracorporeal circulation takes place.
  • an injected indicator in particular a dye, such as ICG from the blood of patients in an extra ⁇ corporal blood circulation
  • the object of the invention is achieved by an above-mentioned device for introducing the indicator and the measurement of the absolute indicator concentration, wherein the device for measuring the indicator concentration and at least one sensor for measuring the blood composition in the extracorpora ⁇ len blood circulation is arranged.
  • the sensor for measuring the blood composition is designed in particular for measuring the hematocrit, hemoglobin, plasma or water content or the content of red blood cells. Incorporation of the indicator via the extracorporeal circulation avoids the otherwise necessary venipuncture and is therefore in itself non-invasive. With the high extracorporeal blood flow, the indicator is quickly introduced into the patient circulation in the course of the blood treatment.
  • the extracorporeal measurement has the advantage that it is stress-free for the patient, that the measuring conditions are well defined by the known geometry and the reproducible flow conditions of the measuring point, that the measuring point is quickly reached via the measurable and controllable extracorporeal blood flow, and the concentration at the measurement site corresponds to the systemic indicator concentration.
  • the advantage of the present invention is that it is possible to measure blood quantities in the extracorporeal blood circulation without significant additional measurement effort, which hitherto had to be performed with unreliable, non-invasive, or expensive invasive measurements.
  • a further advantage of the device according to the invention is that it allows the indicator concentrations to be determined independently of the variable concentration of the other blood constituents, for example hemoglobin, hematocrit, plasma content, water content or the content of red blood cells.
  • transcutaneous measurements on the finger, nose wings or earlobes of the patient according to the prior art require the patient to remain at rest, which is the case for longer treatments and the respective clinical situation often is not possible.
  • the patient is freed from transcutaneous sensors on the earlobe, nasal wing, or fingers, which on the one hand is more pleasant for the patient, and on the other hand frees these excellent measuring sites for other transcutaneous measurements.
  • the device for measuring the indicator concentration is advantageously an optical sensor.
  • ICG as an indicator
  • the use of optical measurement methods is indicated.
  • the optical sensor for measuring the indicator concentration preferably utilizes two different wavelengths or two sensors at different positions of the incident light beam. As a result, influences of other blood properties can be compensated in a manner known per se.
  • the device for measuring the indicator concentration and / or a sensor for measuring the blood composition is preferably arranged on or in a measuring cell present in the extracorporeal blood circulation.
  • the device for measuring the indicator concentration in the arterial line of the extracorporeal blood circulation is arranged between the patient and the extracorporeal blood treatment device.
  • At least one further device for measuring the indicator concentration is arranged at at least one further point in the extracorporeal blood circulation.
  • a further sensor for measuring the indicator concentration in the extracorporeal blood circulation By additionally arranging a further sensor for measuring the indicator concentration in the extracorporeal blood circulation, further information, for example about the success of the treatment, can be obtained.
  • At least one further device for measuring the indicator concentration preferably in the venous line of the extracorporeal blood circulation between the patient and the patient, is provided Extracorporeal blood treatment device arranged.
  • the senor for measuring the blood composition is arranged substantially directly next to the device or integrated therein as a built-in part for measuring the indicator concentration, so that the effect of blood properties which influence the indicator concentration can be included in the measurement result.
  • a device for processing the measured indicator concentrations is preferably provided.
  • This device can be formed by a computer, microcomputer or microcontroller, which processes the dye concentration values on the basis of tables, calculation rules or the like.
  • the device for introducing the indicator into the blood circulation is advantageously provided in the venous line of the extracorporeal blood circulation.
  • the device for introducing the indicator can only be formed by a valve, via which the indicator is introduced, for example, with an infusion syringe, or can be realized by an automated device.
  • the introduction is conveniently carried out in the venous drip chamber, which is usually equipped with appropriate hose connections.
  • the direct injection of indicator into the venous blood line is as particularly advantageous as close to the patient as possible.
  • the ve ⁇ nbaum line is aus ⁇ conveniently equipped with a piercing septum. Comparable puncture septa are normally found in the arterial line for the removal of untreated patient blood.
  • a sensor for measuring the amount and optionally the time of the introduced indicator is arranged between the means for introducing the indicator and the extracorporeal blood circulation. This sensor can be designed in various ways. When using ICG, an optical sensor proves its worth. Another possibility for measuring the indicator injection is the use of a sensor on the infusion line and / or by input to the analysis and evaluation.
  • At least one further sensor for measuring the blood composition in the extracorporeal blood circulation is provided.
  • sensors which measure these physical properties are particularly suitable for measuring the blood composition.
  • at least one further wavelength must be measured for the already existing wavelengths for analysis of the blood, or a further sensor in scattered or reflection light must be used for the separate analysis of the blood composition and dye concentration.
  • a Regelvor ⁇ direction is provided, which is connected to at least one means for measuring the indicator concentration and the means for introducing the indicator into the bloodstream and possibly with the sensor for measuring the blood composition. Due to the measured indicator concentrations and possibly the measured blood composition, regulation of the device for introduction of the indicator into the bloodstream or another device can therefore be effected by this control device.
  • control device with a blood pump in the extracorporeal blood circulation or a flow sensor in extracorporeal blood circulation for measuring or regulating the Blood flow connected.
  • control device for measuring or regulating the ultrafiltration rate can be connected to an ultrafiltration pump.
  • control device is advantageously connected to an input / output unit in order to be able to set different values of the measurement and to be able to display determined values or settings.
  • the further object of providing a device and a method for measuring the elimination of an injected indicator from the blood of patients is achieved by processing the measured indicator concentrations as a function of time.
  • the calculation of clearance will be described below by way of example.
  • the extracorporeal blood circulation 1 shown schematically in the figure is connected to the patient 3 via an arterial line 2.
  • a blood pump 4 conveys the blood from the patient 3 into the corresponding device 5 for the purification of the blood, for example the dialyzer during hemodialysis.
  • the dialysate pump 19 regulates the flow of fresh dialysate via the dialysate lines 20 and 21 to the dialyzer 5 and thus also the efficiency of the blood purification process.
  • Volume balancing takes place through the balancing device 22. Excess liquid is removed by the ultrafiltration pump 23 from the dialysate outflow through the line 21. Via the venous line 6, the blood is returned to the patient 3.
  • a device 8 for measuring the indicator concentration is preferably provided in the arterial line 2 of the extracorporeal blood circuit 1.
  • This device 8 for measuring the indicator concentration which is preferably formed by an optical sensor, can be arranged in a measuring cell 9 already present in the extracorporeal blood circuit 1.
  • a sensor 10 for measuring the blood composition in the extracorporeal blood circulation 1 is advantageously provided substantially next to the device 8 for measuring the indicator concentration.
  • the indicator in particular a dye, such as ICG, for example, is introduced via a syringe 12 into the venous line 6 of the extracorporeal blood circulation 1 in desired amounts and at desired times.
  • a sensor 13 may be disposed between the syringe 12 and the extracorporeal circuit 1. The syringe 12 preferably enables an automated introduction of the indicator into the external blood circulation system 1.
  • the indicator is applied via the puncture septum 25 provided in the venous line 6.
  • the determination of the injection time and the injection amount is conveniently carried out by the venous sensors 17 or 18.
  • the device 8 for measuring the indicator concentration is advantageously connected to a control device 14, which may be formed for example by a computer, microcomputer or microcontroller. In this control device 14, processing of the measured indicator concentration can also take place.
  • the regulating device 14 also includes the sensor 10 for measuring the blood composition and / or the sensor 13 for measuring the quantity and the point in time of the indicator introduced by the syringe 12 and possibly the syringe 12 itself.
  • the blood pump 4 or a sensor 24 for measuring the blood flow in the arterial 2 or venous limb 6 of the extracorporeal circuit 1, and the ultrafiltration pump 23 either directly or indirectly via the evaluation and control device of the dialysis machine are also connected to the control device 14 , Consequently On the basis of the measured values of the indicator concentration in the blood but also of other variables determined therefrom, such as clearance, regulation of the syringe 12 or other devices, such as, for example, the dialysate pump 19 or the ultrafiltration pump 23, can take place.
  • the regulating device 14 is connected to an input / output device 15.
  • a further measuring chamber 16 is provided at a second location of the extracorporeal blood circuit 1, in the example shown in the venous line 6 of the extracorporeal blood circuit 1, which further means 17 for measuring the indicator concentration in the blood and possibly another sensor 18 for measuring the blood composition.
  • the blood composition at the measuring chamber 16 can optionally be calculated from the measurement of the blood composition at the measuring chamber 9 by the sensor 10 as well as from the change in the blood composition known by the pump 23 and the baffle device 22.
  • the present invention describes a device and a method by means of which a simple and rapid determination of important blood properties, of physiological variables determined therefrom, and of the performance of blood treatment in an extracorporeal blood circulation, in particular in liver support therapy or hemodialysis, is made possible.
  • the measurement of the indicator, in particular of ICG by means of optical methods by known optical extracorporeal sensors such as these are used in the continuous hemoglobin or hematocrit measurement, which, however, requires reliable detection of the indicator, as well as a Method for the registration of the indicator injection or the appearance of indicator at the measuring point in the course of a dilution measurement where the indicator is usually injected as bolus in a relatively high concentration into the venous line.
  • known optical sensors which are not primarily designed for the measurement of exogenous indicators such as ICG, the time of the first appearance of indicator at the measuring point must be determined as accurately as possible, since the determination of the (subsequent) indicator concentration refers to the optical properties measured at this time or the blood properties calculated therefrom.
  • the determination of the required reference concentration is carried out from the continuous analysis of the continuously measured optical signals or from values derived therefrom until the time of appearance of indicator at the measuring point according to the principles of time series analysis, such as by measurement the variance of hemoglobin concentration by optical measurements at different wavelengths.
  • the indicator appears, for example, the variance of certain optical signals and subsequently also the variance of the hematocrit or hemoglobin values calculated therefrom increases in a characteristic manner.
  • the detection of the jump in the variance indicates a completed indicator injection and the arrival of the indicator at the measuring location.
  • the total clearance Cl tot of the system results from the plasma disappearance rate k, which is determined by linear regression of the time-concentration curve shown in half-logarithmic fashion, preferably at the arterial measurement path.

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Abstract

Die Erfindung betrifft eine Vorrichtung und ein Verfahren zur Messung der Konzentration eines Indikators, wie beispielsweise Indocyaningrün (ICG), im Blut von Patienten (3) in einem extrakorporalen Blutkreislauf (1), insbesondere bei der extrakorporalen Blutbehandlungen, wie der Leberunterstützungstherapie oder Hemodialyse, mit einer Einrichtung (12) zur Einbringung des Indikators in den Blutkreislauf (1) und zumindest einer Einrichtung (8, 17) zur Messung der Indikatorkonzentration. Zur Schaffung einer derartigen Vorrichtung bzw. eines derartigen Verfahrens, welches möglichst einfach und ohne Belastung des Patienten anwendbar ist, möglichst rasch genaue und reproduzierbare Messwerte liefert und möglichst wenig anfällig auf Bewegungsartefakte und andere Störeinflüsse ist, ist vorgesehen, dass der Indikator direkt in den extrakorporalen Blutkreislauf (1) verabreicht wird und dass die Einrichtung (8, 17) zur Messung der Indikatorkonzentration und zumindest ein Sensor (10, 18) zur Messung der Blutzusammensetzung im extrakorporalen Blutkreislauf (1) angeordnet ist.

Description

_ i _
Vorrichtung und Verfahren zur Messung der Indikatorkonzentration und Apparateclearance bei extrakorporalen Blutbehandlungs¬ verfahren
Die Erfindung betrifft eine Vorrichtung zur Messung der Kon¬ zentration eines Indikators, insbesondere eines Farbstoffes, wie beispielsweise Indocyaningrün (ICG) , im Blut von Patienten in einem extrakorporalen Blutkreislauf, insbesondere bei extrakor¬ poralen Blutbehandlungen, wie der Leberunterstützungstherapie oder Hemodialyse, mit einer Einrichtung zur Einbringung des In¬ dikators in den Blutkreislauf und einer Einrichtung zur Messung der Indikatorkonzentration.
Die Erfindung betrifft weiters ein Verfahren zur Messung der Konzentration eines Indikators, insbesondere eines Farbstoffes wie beispielsweise Indocyaningrün (ICG) , im Blut von Patienten in einem extrakorporalen Blutkreislauf, insbesondere bei extra¬ korporalen Blutbehandlungen, wie der Leberunterstützungstherapie oder Hemodialyse, wobei der Indikator ins Blut des Patienten eingebracht wird, und im Blut die Indikatorkonzentration ge¬ messen wird.
Die Erfindung betrifft weiters ein Verfahren zur Messung der Leberclearance und der Apparateclearance bei extrakorporalen Blutreinigungsverfahren.
Hintergrund und Stand der Technik
Über die Messung der .Konzentration eines Indikators, können ver¬ schiedene Blut- und Kreislaufgrößen, die einer direkten Messung nicht zugänglich sind auf indirektem Weg ermittelt werden (Lassen NA, Henriksen 0, Sejrsen P: Indicator methods for measu- rement of organ and tissue blood flow, in, Handbook of Physio- logy. Section 2: The cardiovascular System. Volume 3, edited by Shepherd JT, Abboud FM, Bethesda, American Physiological Socie¬ ty, 1983, pp 21-63) . Mit derartigen Indikatorverdünnungsmetho¬ den, bei denen an einer Stelle des Blutkreislaufs der Indikator injiziert und an einer anderen Stelle die Konzentration gemessen wird, können Transport-, Verteilungs-, und Eliminationseigen¬ schaften der dazwischen liegenden Kreislaufabschnitte gemessen ' werden. Diese Größen sind für die Beurteilung des Patientenzu- standes und für die Durchführung einer entsprechenden extrakor¬ poralen Therapie wichtig.
Zur Klasse der Indikatoren die sich für die indirekte Messung der physiologischen Transport-, Verteilungs-, und Eliminations¬ eigenschaften des Herzkreislaufsystems eignen, zählt insbesonde¬ re Indocyaningrün (ICG) . ICG ist ein gut verträgliches Pharmakon das sich nach intravenöser Applikation an Plasmaproteine bindet, vorwiegend im Blutraum verweilt und von der Leber mit einer nor¬ malen Halbwertszeit von drei bis vier Minuten aus dem Blut auf¬ genommen und in die Galle ausgeschieden wird. Auf Grund dieser Eigenschaften eignet sich ICG nicht nur zur Messung von Kreis¬ laufgrößen wie beispielsweise Herzminutenvolumen, Plasma- und Blutvolumen, wie das bei vielen anderen Indikatoren der Fall ist, sondern auch zur Messung der Eliminationsrate durch die Leber, der sogenannten Leberclearance, die ein Mass für die Leberfunktion beziehungsweise Leberdurchblutung darstellt.
Insbesondere bei kritisch kranken und hemodynamisch instabilen Patienten im operativen Bereich und in der Intensivmedizin, wie beispielsweise bei Patienten mit Sepsis oder Multiorganversagen, bei chronischer Einschränkung der Leberfunktion oder nach Lebertransplantationen ist die Messung des Blut- bzw. Plasmavo¬ lumens und die Überwachung der Leberfunktion wichtig.
Messung
Die Messung der Indikatorkonzentration im Blut erfolgt am ge¬ nauesten durch Entnahme von Blutproben zu definierten Zeit¬ punkten und anschließender Probenanalyse. Diese Methode ist jedoch zeitaufwendig und stellt auf Grund der benötigten Gefä߬ punktion und Blutabnahmen eine Belastung des Patienten dar. Um den Blutverlust gering zu halten ist auch die Anzahl der mögli¬ chen Messpunkte stark eingeschränkt. Die Messung der Konzentra¬ tion eines Indikators soll daher möglichst ohne Gefäßpunktion und ohne Blutverbrauch erfolgen.
ICG absorbiert und fluoresziert im sichtbaren und infraroten Wellenlängenbereich, maximal bei einer Wellenlänge von etwa 805 nm. Die Messung der ICG Konzentration erfolgt daher durchwegs mit optischen Methoden da eine optische Messung im Prinzip ohne Zerstörung und ohne Verbrauch von Probenmaterial erfolgen kann. Für eine zerstörungsfreie Messung der ICG Konzentration in Voll¬ blut müssen jedoch die besonderen optischen Eigenschaften einer mikroskopisch anisotropen Suspension mit wechselnden Ad¬ sorptionseigenschaften der adsorbierenden Moleküle berück¬ sichtigt werden. Diese Eigenschaften bedingen optische Messung bei mehreren Wellenlängen, im Durchlicht, Streulicht, und/oder reflektierten Licht.
Invasive Blutmessunqen
Um die Blutabnahmen zu umgehen und um kontinuierliche Konzentra¬ tionsmessungen zu erhalten, kann zum Beispiel ein Kathetersystem eingesetzt werden. Beispielsweise beschreibt die EP 1 402 917 A2 ein Kathetersystem zur gleichzeitigen und kontinuierlichen Messung der zentralvenösen SauerstoffSättigung und der lokalen ICG Konzentration, wobei der intravenöse Teil des Kathetersys¬ tems auf einfache und für den Patienten möglichst schonende Weise applizierbar ist. Im Bezug auf die Messgenauigkeit und Re¬ produzierbarkeit weisen die invasiven Messverfahren Vorteile auf, sind aber auf Grund ihrer Invasivität für den Patienten be¬ lastender und aufwendiger als einfache Blutabnahmen.
Nicht-invasive Blutmessunqen
Eine nicht-invasive optische Messmethode verschiedener Größen, wie beispielsweise des Wassergehalts im Blut oder Gewebe eines Patienten wird in der US 6 687 519 B2 beschrieben. Dabei wird am Finger oder Ohrläppchen Licht mit bestimmten Wellenlängen durch die Haut eingestrahlt. Aus der Intensität des reflektierten Lichts kann auf die Konzentration der jeweiligen Blutbestandtei¬ le rückgeschlossen werden. Inwieweit mit der Vorrichtung und dem Verfahren auch selektiv und spezifisch die ICG Konzentration ge¬ messen werden kann, ist aus der Veröffentlichung nicht ersicht¬ lich.
Beispielsweise beschreibt die EP 505 918 Bl eine Vorrichtung und ein Verfahren zur Ermittlung des Herzzeitvolumens mit Hilfe von Indikatorverdünnungsmethoden, wobei die Belastung und Risken für den Patienten dadurch verringert werden, dass die Messung mit¬ tels optischer Methoden nicht-invasiv erfolgt. Lediglich die In¬ jektion des Indikatorfarbstoffes in den Blutkreislauf erfordert einen Eingriff. Die Erfindung beschreibt jedoch bestenfalls eine mittelbare Messung der ICG Konzentration, da die Messung über die Einbeziehung eines Referenzfarbstoffes, vorzugsweise des ro¬ ten Blutfarbstoffes (Hemoglobin) , erfolgt. Für die Berechnung der physiologischen Größen, wie beispielsweise des Herzminuten¬ volumens oder des Blutvolumens muss die Indikatorkonzentration jedoch in absoluten Einheiten bekannt sein. Hierzu wird vor der Dilutionsmessung mit gängigen Labormethoden die Konzentration des Referenzfarbstoffes in einer Blutprobe bestimmt.
Dieses nicht-invasive Verfahren hat wesentliche Nachteile. Zum ersten ist die Hemoglobinkonzentration in der Mikrozirkulation zur Hemoglobinkonzentration einer venösen Blutprobe systematisch erniedrigt (Gaehtgens P, Pries AR, Walzog B: Blut, in Physiolo¬ gie, edited by Deetjen P, Speckman EJ, 3 ed, München, Urban & Fischer, 1999, pp 257-295) . Der Unterschied beruht auf der mi¬ kroskopischen Inhomogenität des Blutes, der in der Mikrozirku¬ lation zu einer Reduktion des Hematokrits auf bis zu 15% des zentral und durch Labormethoden gemessenen Hematokrits fallen kann. Je nach dem wie groß die Anteile der Mikrozirkulation in dem nicht-invasiv gemessenen Gewebe sind, wird daher der lokale Hematokrit bzw. Hemoglobingehalt durch eine zentrale Messung systematisch überschätzt. Aus diesem Grund wird auch die abso¬ lute Indikatorkonzentration überschätzt und in der Folge das Herzminutenvolumen unterschätzt. Weiters ist bei instabilen Pa¬ tienten und während der extrakorporalen Blutbehandlung die Hemoglobinkonzentration auf Grund von Wasserentzug durch Ultra¬ filtration und resultierender Hemokonzentration nicht konstant. Der Verlauf der Hemoglobinkonzentration ist bestenfalls für eine kurze Dauer vorhersehbar und der routinemäßig bestimmte Labor¬ wert ist für die Hemoglobinkonzentration zum Zeitpunkt der Dilu¬ tionsmessung nur bedingt relevant. Es ist daher in diesem Fall eine eigene Blutmessung unmittelbar vor der Dilutionsmessung nö¬ tig.
Ein Leberfunktionstest mittels ICG Messung ist beispielsweise in US 6 640 129 Bl beschrieben, wobei ein nicht-invasives Verfahren zur Bestimmung der relativen Plasmaeliminationsrate (k) von ICG zum Einsatz kommt. Das Verfahren benötigt zwar keine absolute Konzentrationsmessung, liefert aber prinzipiell unzuverlässige Ergebnisse wenn das Verteilungsvolumen (Plasma-, Blutvolumen) des Farbstoffs unberücksichtigt bleibt. Zur Bestimmung des Plas¬ ma- bzw. Blutvolumens wird jedoch eine absolute Konzentrations¬ messung von ICG benötigt. Somit ist für eine genaue Leberfunktionsmessung die Messung der absoluten ICG Konzentrati¬ on unumgänglich.
Eine nicht-invasive Leberfunktionsmessung mittels ICG-Eliminati- on wird beispielsweise mit dem Gerät LiMON der Firma Pulsion oder dem Gerät DDG 2001 der Firma Nihon Kohden durchgeführt. Diese Verfahren benötigen eine gute Durchblutung der Kreislauf¬ peripherie sowie eine stabile Mikrozirkulation am Messort. Bei Hemodialysepatienten und bei Intensivpatienten die eine extra¬ korporale Therapie benötigen, sind diese Bedingungen meist nicht gegeben. Die transkutanen Messungen sind auch sehr empfindlich für Bewegungsartefakte sodass plausible Messergebnisse fast nur während Anesthesie möglich sind. Zur Messung der absoluten Indi¬ katorkonzentration ist ausserdem ein Hemoglobinwert nötig.
Extrakorporale Messungen
Die Schwierigkeiten einer nicht-invasiven Messung am Finger, Ohrläppchen, oder Nasenflügel sind im wesentlichen durch die un¬ bekannte Geometrie des zu messenden Probenvolumens und durch die untypischen Verhältnisse des Blutes in der lokalen Mikrozirku¬ lation gegeben. Bei extrakorporalen Blutbehandlungen kann dieser Nachteil durch Messzellen, die in den extrakorporalen Kreislauf eingebaut werden, behoben werden.
Die Verwendung von Messzellen für extrakorporale Systeme zur Messung bestimmter Bluteigenschaften ist im wesentlichen be¬ kannt. US 6 090 061 A beschreibt eine Messküvette für die Durch¬ leuchtung einer relativ dünnen Blutschicht bei gleichzeitig hohem Blutfluss, wobei die Schichtdicke durch besonders ausge¬ prägte Abstandshalter kontrolliert wird. Die kontinuierliche Messung bestimmter Bluteigenschaften in diesen Messzellen erlaubt in weiterer Folge auch die indirekte Bestimmung physio¬ logischer Größen nach den bekannten Prinzipien der Indikatorver¬ dünnung.
Die US 5 453 576 A und US 5 595 182 A beschreiben Vorrichtungen und Verfahren zur Messung verschiedener Blut- und Kreislaufgrö¬ ßen unter Verwendung eines Indikators der primär die akustischen Eigenschaften des Blutes beeinflusst, wie beispielsweise isotone Kochsalzlösung. Mit diesen Vorrichtungen kann unter anderem auch die Funktion und Extraktionsleistung des Dialysators bei Hemo- dialyse durch eine Clearancemessung ermittelt werden. Allerdings beschränkt sich das Verfahren auf die Einbringung eines Indika¬ tors der primär die akustischen Eigenschaften des Blutes be¬ einflusst was messtechnisch gewisse Vorteile bringt, die Anwendungsmöglichkeiten aber einschränkt. Die Clearance stark proteingebundener Substanzen, die besonders für die extrakorpo¬ rale Leberunterstützung eine Rolle spielt, kann damit nicht be¬ stimmt werden.
In der US 6 061 590 A wird ein Verfahren zur Bestimmung des zentralen Blutvolumens, der mittleren Transitzeit und des Herz¬ minutenvolumens nach den Prinzipien der Indikatordilution unter Verwendung eines extrakorporalen Systems zur Einbringung und Messung eines Indikators beschrieben.
Die Patentschrift US 5 601 080 A beschreibt ebenfalls eine Vor¬ richtung und ein Verfahren zur kontinuierlichen Messung und Kon¬ trolle von Blutbestandteilen mit optischen Methoden. Die Vorrichtung dient der Messung von Hemoglobin, Hematokrit, und SauerstoffSättigung in extrakorporalen Systemen wie sie bei¬ spielsweise bei der Hemodialyse verwendet werden. Aus der Beschreibung der Vorrichtung und der Kalibrierung, bei der ICG zur Simulation der Bluteigenschaften eingesetzt wird, ist er¬ sichtlich, dass die Messung der Blutbestandteile durch ICG stark beeinflusst wird. Daraus ist auch ersichtlich, dass die exogene Zugabe eines Indikators, wie ICG während einer Blutmessung die Messung der Blutbestandteile verfälscht und die Vorrichtung für ICG Messungen ohne die Verbesserung der vorliegenden Erfindung nicht geeignet ist. Ähnliches gilt für US 6 144 444 A, da ICG im angegebenen Wellen¬ längenbereich von 666 bis 999 nm stark absorbiert.
Es sind daher keine Vorrichtungen und Verfahren bekannt, die im extrakorporalen Kreislauf eine einfache, zuverlässige und abso¬ lute Konzentrationsmessung eines Indikatorfarbstoffes, wie bei¬ spielsweise ICG, sowie eine einfache und zuverlässige Einbringung des Indikatorfarbstoffes in den extrakorporalen Kreislauf ermöglichen.
Clearancemessunq
Die Wirksamkeit eines Organs bzw. einer Vorrichtung bezüglich der Fähigkeit gewisse Substanzen aus dem Blut zu eliminieren wird durch die sogenannte Clearance beschrieben. Die Clearance hat die Dimension eines Flusses [Volumen/Zeit] und bezeichnet jene (hypothetische) Strömung, die vollständig von einer Sub¬ stanz gereinigt wird. Bei der Hemodialyse ist die Kenntnis der Clearance durch die künstliche Niere für Dosierung der Behand¬ lung sowie zur Kontrolle der Behandlungswirkung wichtig. Für die Beurteilung der Wirksamkeit der extrakorporalen Leberunter¬ stützungstherapie gelten ähnliche Überlegungen.
In ähnlicher Weise wie die Elimination von ICG aus dem Blut Auf- schluss über die Leberfunktion (Leberclearance) gibt, kann die Elimination von ICG während der extrakorporalen Leberunter¬ stützungstherapie zur Messung der Behandlungsclearance dienen. Die Messung der ICG Plasmaverschwinderate an einer Stelle des Kreislaufsystems, ob nicht-invasiv am Patienten oder am extra¬ korporalen Kreislauf gemessen, stellt dann den Summeneffekt aus Leberclearance des Patienten und extrakorporaler Clearance der Leberunterstützungstherapie dar. Wenn eine der beiden Clearance- größen mit Sicherheit bekannt ist, ist die Konzentrationsmessung an einer Stelle des Kreislaufsystems ausreichend, um die andere Clearancegröße zu berechnen. Da auch bei Dialyse mit High-Flux Membranen und hohen Dialysatflüssen stark protein-gebundene Sub¬ stanzen und Indikatoren aus dem Blut eliminiert werden (Meyer TW, Leeper EC, Bartlett DW, Depner TA, Lit YZ, Robertson CR, Hostetter TH. Increasing dialysate flow and dialyzer mass trans- fer area coefficient to increase the clearance of protein-bound solutes. J Am Soc Nephrol 15:1927-35, 2004), benötigt man für eine exakte Messung der residualen Leberclearance während extra¬ korporaler Leberunterstützungstherapie oder High-Flux Dialyse eine weitere Konzentrationsmessung an einer zweiten Stelle des Kreislaufsystems. Günstigerweise liegen beide Messstellen am Ein- und Ausgang des extrakorporalen Kreislaufs. Aus der konti¬ nuierlichen Messung der ICG Konzentration vor und nach der extrakorporalen Detoxifikationseinrichtung kann mit einer einma¬ ligen Indikatorgabe sowohl die extrakorporale (Apparateclearan- ce) als auch die intrakorporale Clearance (Patientenclearance) in einem Schritt ermittelt werden.
Die Wirksamkeit der Leberunterstützungstherapie kann durch Messung der Konzentration von endogenen Substanzen, wie Bilirubin oder exogenen Substanzen über das Prinzip der Indika¬ torverdünnung erfolgen. Als exogene Substanz kann ICG oder, wie in US 6 030 841 A beschrieben markierte Gallensäure dem Blut zugefügt werden und die zeitliche Veränderung der Konzentration als Mass für die Elimination dieser Stoffe aufgezeichnet werden.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht in der Schaffung einer Vorrichtung und eines Verfahrens zur Messung der- Kon¬ zentration eines injizierten Indikators, insbesondere eines Farbstoffes, wie ICG im Blut von Patienten in einem extrakorpo¬ ralen Blutkreislauf, welches möglichst einfach und ohne Belas¬ tung des Patienten anwendbar ist, möglichst rasch genaue und reproduzierbare Messwerte liefert und möglichst wenig anfällig auf Bewegungsartefakte und Störeinflüsse durch andere Blut¬ bestandteile, wie beispielsweise Hematokrit oder Hemoglobinkon- zentration ist. Nachteile bekannter Systeme und Verfahren sollen möglichst reduziert bzw. vermieden werden.
Weiters besteht die Aufgabe der vorliegenden Erfindung in der Schaffung einer Vorrichtung und eines Verfahrens zur Messung der Elimination eines injizierten Indikators, insbesondere eines Farbstoffes, wie ICG aus dem Blut von Patienten in einem extra¬ korporalen Blutkreislauf, unabhängig von der Größe des Vertei¬ lungsvolumens und als Mass für die getrennt zu beurteilende physiologische Funktion (beziehungsweise Restfunktion) und extrakorporale Funktion, wobei die physiologische Elimination des Indikators im Kreislauf des Patienten erfolgt und die be¬ handlungsbedingte Elimination im extrakorporalen Kreislauf er¬ folgt.
Gelöst wird die erfindungsgemäße Aufgabe durch eine oben genann¬ te Vorrichtung zur Einrichtung zur Einbringung des Indikators und die Messung der absoluten Indikatorkonzentration, wobei die Einrichtung zur Messung der Indikatorkonzentration und zumindest ein Sensor zur Messung der BlutZusammensetzung im extrakorpora¬ len Blutkreislauf angeordnet ist. Der Sensor zur Messung der Blutzusammensetzung ist insbesondere zur Messung des Hematokrit-, Hemoglobin-, Plasma- oder Wassergehalts bzw. des Gehalts an roten Blutkörperchen ausgebildet. Die Einbringung des Indikators über den extrakorporalen Kreislauf umgeht die sonst notwendige Venenpunktion und ist somit für sich gesehen nicht¬ invasiv. Mit dem hohen extrakorporalen Blutfluss wird der Indi¬ kator im Zuge der Blutbehandlung rasch in den Patientenkreislauf eingebracht. Die extrakorporale Messung hat den Vorteil, dass diese für den Patienten belastungsfrei ist, dass die Messbe¬ dingungen durch die bekannte Geometrie und die reproduzierbaren Strömungsbedingungen der Messstelle gut definiert sind, dass die Messstelle über den mess- und kontrollierbaren extrakorporalen Blutfluss schnell erreicht wird, und dass die Konzentration am Messort der systemischen Indikatorkonzentration entspricht. Der Vorteil der vorliegenden Erfindung besteht schließlich darin, dass ohne wesentlichen zusätzlichen Messaufwand Blutgrößen im extrakorporalen Blutkreislauf gemessen werden können, welche bisher mit unzuverlässigen, nicht-invasiven, oder aufwendigen invasiven Messungen vorgenommen werden mussten.
Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen Vorrichtung besteht darin, dass damit die Indikatorkonzentrationen unabhängig von der variablen Konzentration der sonstigen Blutbestandteile, wie beispielsweise Hemoglobin, Hematokrit, Plasmagehalt, Wasserge¬ halt oder den Gehalt an roten Blutkörperchen ermittelt werden kann. Im Gegensatz zur Messung der Bluteigenschaften im extra¬ korporalen Blutkreislauf fordern transkutane Messungen am Finger, Nasenflügel oder Ohrläppchen des Patienten gemäß dem Stand der Technik das Verharren des Patienten in Ruhe, was bei längeren Behandlungen und der jeweiligen klinischen Situation oft nicht möglich ist. Nicht zuletzt wird durch Messung am extrakorporalen Kreislauf der Patient von transkutanen Sensoren am Ohrläppchen, Nasenflügel, oder Finger befreit, was einerseits für den Patienten angenehmer ist, und andererseits diese ausge¬ zeichneten Messstellen für andere transkutane Messungen frei¬ gibt.
Die Einrichtung zur Messung der Indikatorkonzentration ist vor¬ teilhafterweise ein optischer Sensor. Insbesondere bei der Verwendung von ICG als Indikator ist die Verwendung optischer Messmethoden indiziert.
Der optische Sensor zur Messung der Indikatorkonzentration be¬ nützt vorzugsweise zwei unterschiedliche Wellenlängen bezie¬ hungsweise zwei Sensoren an unterschiedlicher Position des einfallenden Lichtstrahls. Dadurch können in an sich bekannter Weise Einflüsse anderer Bluteigenschaften kompensiert werden.
Um den konstruktiven Aufwand möglichst zu reduzieren, ist die Einrichtung zur Messung der Indikatorkonzentration und bzw. oder ein Sensor zur Messung der Blutzusammensetzung vorzugsweise auf bzw. in einer im extrakorporalen Blutkreislauf vorhandenen Mess¬ zelle angeordnet.
Vorteilhafterweise ist die Einrichtung zur Messung der Indika¬ torkonzentration im arteriellen Strang des extrakorporalen Blut¬ kreislaufes zwischen dem Patienten und der extrakorporalen Blutbehandlungsvorrichtung angeordnet.
Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung ist zumindest eine weitere Einrichtung zur Messung der Indikatorkonzentration an zumindest einer weiteren Stelle im extrakorporalen Blutkreislauf angeordnet. Durch die zusätzliche Anordnung eines weiteren Sen¬ sors zur Messung der Indikatorkonzentration im extrakorporalen Blutkreislauf können weitere Informationen, beispielsweise über den Behandlungserfolg erhalten werden.
Dabei ist zumindest eine weitere Einrichtung zur Messung der In¬ dikatorkonzentration, vorzugsweise im venösen Strang des extra¬ korporalen Blutkreislaufes zwischen dem Patienten und der extrakorporalen Blutbehandlungsvorrichtung angeordnet.
Dabei ist der Sensor zur Messung der Blutzusammensetzung im wesentlichen unmittelbar neben der Einrichtung oder in dieser integriert als Einbauteil zur Messung der Indikatorkonzentration angeordnet, so dass die Wirkung von Bluteigenschaften, welche die Indikatorkonzentration beeinflussen, in das Messergebnis miteinbezogen werden kann.
Um von den gemessenen Indikatorkonzentrationswerten auf entspre¬ chende Blut- und Kreislaufgrößen zu gelangen, ist vorzugsweise eine Einrichtung zur Verarbeitung der gemessenen Indikatorkon¬ zentrationen vorgesehen. Diese Einrichtung kann durch einen Rechner, Mikrocomputer oder MikroController gebildet sein, der die Farbstoffkonzentrationswerte aufgrund von Tabellen, Rechen¬ vorschriften oder dergleichen entsprechend verarbeitet.
Die Einrichtung zur Einbringung des Indikators in den Blutkreis¬ lauf ist vorteilshafterweise im venösen Strang des extrakorpora¬ len Blutkreislaufs vorgesehen. Dabei kann die Einrichtung zur Einbringung des Indikators lediglich durch ein Ventil, über wel¬ ches der Indikator beispielsweise mit einer Infusionsspritze eingebracht wird, gebildet oder durch eine automatisierte Ein¬ richtung realisiert sein. Die Einbringung erfolgt günstigerweise in die venöse Tropfkammer, die üblicherweise mit entsprechenden Schlauchverbindungen ausgestattet ist. Besonders vorteilhaft ist jedoch die direkte Injektion von Indikator in die venöse Blut¬ leitung möglichst nahe am Patienten. Zu diesem Zweck ist die ve¬ nöse Leitung günstigerweise mit einem Durchstichseptum ausge¬ stattet. Vergleichbare Durchstichsepten finden sich normaler¬ weise in der arteriellen Leitung zur Entnahme von unbehandeltem Patientenblut. Die Einbringung von Indikator durch ein Septum direkt in die venöse Leitung minimiert das Totvolumen zwischen Spritze und Blut und erleichtert die vollständige Applikation des Indikators, da die Spritze durch Aspiration von Blut ent¬ sprechend gespült werden kann. Diese Faktoren tragen wesentlich zur Genauigkeit der aus der gemessenen Indikatorkonzentration berechneten physiologischen Größen, wie beispielsweise Blutvolu¬ men und Herzminutenvolumen, bei. Gemäß einem weiteren Merkmal ist zwischen der Einrichtung zur Einbringung des Indikators und dem extrakorporalen Blutkreislauf ein Sensor zur Messung der Menge und gegebenenfalls des Zeit¬ punktes des eingebrachten Indikators angeordnet. Dieser Sensor kann verschiedenartig ausgebildet sein. Bei Verwendung von ICG bewährt sich ein optischer Sensor. Eine weitere Möglichkeit zur Messung der erfolgten Indikatorinjektion besteht in der Verwendung eines Sensors an der Infusionsleitung und/oder durch Eingabe an der Analyse- und Auswerteeinheit.
Um die Wirkung verschiedener Bluteigenschaften auf die gemessene Farbstoffkonzentration in das Messergebnis einbeziehen zu können, ist vorteilhafterweise zumindest ein weiterer Sensor zur Messung der BlutZusammensetzung im extrakorporalen Blutkreislauf vorgesehen.
Da elektrische, mechanische, und akustische Eigenschaften kaum von den geringen Mengen eines zugesetzten Farbstoffes be- einflusst werden, sind Sensoren die diese physikalischen Eigen¬ schaften messen besonders zur Messung der BlutZusammensetzung geeignet. Bei optischer Messung muss zu den bereits vorhandenen Wellenlängen zur Analyse des Blutes mindestens eine weitere Wellenlänge gemessen bzw. eine weiterer Sensor im Streu- oder Reflektionslicht zur separaten Analyse der Blutzusammensetzung und Farbstoffkonzentration eingesetzt werden.
Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung ist eine Regelvor¬ richtung vorgesehen, welche mit zumindest einer Einrichtung zur Messung der Indikatorkonzentration und mit der Einrichtung zur Einbringung des Indikators in den Blutkreislauf und allenfalls mit dem Sensor zur Messung der Blutzusammensetzung verbunden ist. Durch diese Regelvorrichtung kann somit aufgrund der ge¬ messenen Indikatorkonzentrationen und allenfalls der gemessenen Blutzusammensetzung eine Regelung der Einrichtung zur Ein¬ bringung des Indikators in den Blutkreislauf oder auch einer anderen Einrichtung erfolgen.
Vorteilhafterweise ist die Regelvorrichtung mit einer Blutpumpe im extrakorporalen Blutkreislauf bzw. einem Flusssensor im extrakorporalen Blutkreislauf zur Messung oder Regelung des Blutflusses verbunden. Weiters kann die Regelvorrichtung zur Messung oder Regelung der Ultrafiltrationsrate mit einer Ultra¬ filtrationspumpe verbunden sein.
Weiters ist die Regelvorrichtung vorteilhafterweise mit einer Ein-/Ausgabeeinheit verbunden, um verschiedene Werte der Messung einstellen und ermittelte Werte oder Einstellungen anzeigen zu können.
Die weitere Aufgabe zur Schaffung einer Vorrichtung und eines Verfahrens zur Messung der Elimination eines injizierten Indika¬ tors aus dem Blut von Patienten wird dadurch gelöst, dass die gemessenen Indikatorkonzentrationen in Abhängigkeit der Zeit entsprechend verarbeitet werden. Die Berechnung der Clearance wird weiter unten anhand eines Beispiels beschrieben.
Die vorliegende Erfindung wird anhand der beigefügten Abbildung, welche schematisch einen extrakorporalen Blutkreislauf mit einer der möglichen erfindungsgemäßen Einrichtungen zur Messung der Farbstoffkonzentration im Blut zeigt, näher erläutert.
Der in der Figur schematisch dargestellte extrakorporale Blut¬ kreislauf 1 wird über einen arteriellen Strang 2 mit dem Pati¬ enten 3 verbunden. Eine Blutpumpe 4 befördert das Blut vom Pati¬ enten 3 in das entsprechende Gerät 5 zur Reinigung des Blutes, beispielsweise den Dialysator bei der Hemodialyse. Die Dialysat- pumpe 19 regelt den Fluss von frischem Dialysat über die Dialys- atleitungen 20 und 21 zum Dialysator 5 und somit auch die Effi¬ zienz des Blutreinigungsverfahrens. Die Volumenbilanzierung er¬ folgt durch die Bilanziereinrichtung 22. Vom Dialysatausstrom durch die Leitung 21 wird überschüssige Flüssigkeit durch die Ultrafiltrationspumpe 23 entfernt. Über den venösen Strang 6 wird das Blut zum Patienten 3 zurückgeleitet. Um das Eindringen von Luft in den extrakorporalen Blutkreislauf 1 zu verhindern, durchschreitet das Blut im venösen Strang 6 eine Tropfeinrich¬ tung 7, bevor es dem Patienten 3 wieder zugeleitet wird. Zur Messung der Indikatorkonzentration bzw. in diesen integriert und zu einem Bauteil zusammengefasst im Blut ist vorzugsweise im arteriellen Strang 2 des extrakorporalen Blutkreislaufs 1 eine Einrichtung 8 zur Messung der Indikatorkonzentration vorgesehen. Diese Einrichtung 8 zur Messung der Indikatorkonzentration, wel¬ che vorzugsweise durch einen optischen Sensor gebildet ist, kann in einer im extrakorporalen Blutkreislauf 1 bereits vorhandenen Messzelle 9 angeordnet werden. Zusätzlich ist vorteilhafterweise im Wesentlichen neben der Einrichtung 8 zur Messung der Indika¬ torkonzentration auch ein Sensor 10 zur Messung der Blutzu¬ sammensetzung im extrakorporalen Blutkreislauf 1 vorgesehen. Insbesondere durch die gleichzeitige Messung der Indikatorkon¬ zentration mit Hilfe der Einrichtung 8 und der Blutzu¬ sammensetzung mit dem Sensor 10, kann die Beeinflussung der In¬ dikatorkonzentration durch verschiedene Bluteigenschaften be¬ rücksichtigt und somit ein verlässliches Messergebnis geliefert werden. Der Indikator, insbesondere ein Farbstoff, wie bei¬ spielsweise ICG, wird beispielsweise über eine Spritze 12 in den venösen Strang 6 des extrakorporalen Blutkreislaufs 1 in ge¬ wünschten Mengen und zu gewünschten Zeitpunkten eingebracht. Zur Erfassung der Menge und gegebenenfalls auch der Zeitpunkte des in den Blutkreislauf eingebrachten Indikators, kann zwischen der Spritze 12 und dem extrakorporalen Kreislauf 1 ein Sensor 13 angeordnet sein. Die Spritze 12 ermöglicht vorzugsweise eine automatisierte Einbringung des Indikators in den externen Blut¬ kreislauf 1. In einer besonders einfachen Ausführung wird der Indikator über das in der venösen Leitung 6 angebrachte Durch- stichseptum 25 appliziert. In diesem Fall erfolgt die Bestimmung des Injektionszeitpunkts und die Injektionsmenge günstigerweise durch die venösen Sensoren 17 oder 18. Die Einrichtung 8 zur Messung der Indikatorkonzentration ist vorteilhafterweise mit einer Regelvorrichtung 14 verbunden, welche beispielsweise durch einen Rechner, Mikrocomputer oder Mikrocontroller gebildet sein kann. In dieser Regelvorrichtung 14 kann auch eine Verarbeitung der gemessenen Indikatorkonzentration erfolgen. Mit der Regel¬ vorrichtung 14 ist auch der Sensor 10 zur Messung der Blutzu¬ sammensetzung und bzw. oder der Sensor 13 zur Messung der Menge und des Zeitpunkts des von der Spritze 12 eingebrachten Indika¬ tors und allenfalls die Spritze 12 selbst verbunden. Ebenfalls mit der Regelvorrichtung 14 sind die Blutpumpe 4 oder ein Sensor 24 zur Messung der Blutströmung im arteriellen 2 oder venösen Schenkel 6 des extrakorporalen Kreislaufs 1, sowie die Ultra¬ filtrationspumpe 23 entweder direkt oder indirekt über die Aus¬ werte- und Regelvorrichtung der Dialysemaschine verbunden. Somit kann aufgrund der gemessenen Werte der Indikatorkonzentration im Blut aber auch anderer daraus bestimmter Größen, wie z.B. der Clearance, eine Regelung der Spritze 12 oder anderer Einrich¬ tungen, wie beispielsweise der Dialysatpumpe 19 oder der Ultra¬ filtrationspumpe 23, erfolgen. Vorteilhafterweise ist die Regel¬ vorrichtung 14 mit einer Ein-/Ausgabevorrichtung 15 verbunden. Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung ist an einer zweiten Stelle des extrakorporalen Blutkreislaufs 1, im dargestellten Beispiel im venösen Strang 6 des extrakorporalen Blutkreislaufs 1, eine weitere Messkammer 16 vorgesehen, welche eine weitere Einrichtung 17 zur Messung der Indikatorkonzentration im Blut und gegebenenfalls einen weiteren Sensor 18 zur Messung der Blutzusammensetzung enthält. Durch die Messung der Indikatorkon¬ zentration und gegebenenfalls der BlutZusammensetzung an zu¬ mindest einer weiteren Stelle im extrakorporalen Blutkreislauf 1, können weitere wichtige Kenntnisse, beispielsweise über die Wirkung der Therapie oder dergleichen erlangt werden. Die BlutZusammensetzung an der Messkammer 16 kann gegebenenfalls aus der Messung der Blutzusammensetzung an der Messkammer 9 durch den Sensor 10 sowie aus der durch die Pumpe 23 und die Bi¬ lanziereinrichtung 22 bekannte Veränderung der Blutzu¬ sammensetzung errechnet werden. Die vorliegende Erfindung beschreibt eine Vorrichtung und ein Verfahren, durch welches eine einfache und rasche Bestimmung wichtiger Bluteigenschaften, von daraus ermittelten physiologischen Größen, sowie von der Leistungsfähigkeit der Blutbehandlung in einem extrakorporalen Blutkreislauf, insbesondere bei der Leberunterstützungstherapie oder Hemodialyse ermöglicht wird.
Im Folgenden wird die Messung der Indikatorkonzentration sowie der Clearance bei extrakorporalen Blutreinigungsverfahren anhand eines Beispiels näher erläutert.
Im einfachsten Fall erfolgt die Messung des Indikators, ins¬ besondere von ICG mittels optischer Verfahren durch bekannte optische extrakorporale Sensoren wie diese bei der kontinuierli¬ chen Hemoglobin- bzw. Hematokritmessung zum Einsatz kommen, was jedoch eine zuverlässige Erkennung des Indikators bedingt, sowie durch ein Verfahren zur Registrierung der erfolgten Indikator¬ injektion bzw. des Erscheinens von Indikator an der Messstelle im Zuge einer Dilutionsmessung wo der Indikator als Bolus in re¬ lativ hoher Konzentration üblicherweise in die venöse Leitung injiziert wird. Bei Verwendung bekannter optischer Sensoren die nicht primär zur Messung von exogenen Indikatoren wie beispiels¬ weise ICG ausgelegt sind, muss der Zeitpunkt des ersten Er¬ scheinens von Indikator an der Messstelle möglichst genau bestimmt werden, da sich die Bestimmung der (nachfolgenden) In¬ dikatorkonzentration auf die zu diesem Zeitpunkt gemessenen optischen Eigenschaften bzw. den daraus berechneten Bluteigen¬ schaften bezieht.
Im einfachsten Fall erfolgt die Bestimmung der benötigten Refe¬ renzkonzentration aus der fortlaufenden Analyse der kontinuier¬ lich gemessenen optischen Signale bzw. aus daraus abgeleiteten Werten bis zum Zeitpunkt des Erscheinens von Indikator an der Messstelle nach den Grundlagen der Zeitreihenanalyse, wie bei¬ spielsweise durch Messung der Varianz der Hemoglobinkonzentrati- on die durch optische Messungen bei verschiedenen Wellenlängen erfolgt. Bei Erscheinen des Indikators erhöht sich beispiels¬ weise die Varianz bestimmter optischer Signale und in weiterer Folge auch die Varianz des daraus berechneten Hematokrit- bzw. Hemoglobinwerte in charakteristischer Weise. Unter Zuhilfenahme von vorher ermittelten und tabellarisch zusammengefassten Schwellenwerten für die zu erwartende Varianz der optischen Eigenschaften bzw. der daraus abgeleiteten Konzentrationsgrößen wird mit der Detektion des Sprungs in der Varianz eine erfolgte Indikatorinjektion und das Eintreffen des Indikators am Messort erkannt. Die optischen Eigenschaften bzw. die daraus berechneten Hematokrit bzw. Hemoglobinwerte, die für die Bestimmung der ab¬ soluten Indikatorkonzentration nötig sind, werden sodann aus Extrapolation der unmittelbar der Injektion vorangehenden optischen Eigenschaften bzw. der daraus berechneten Hematokrit- bzw. Hemoglobinwerte für den Zeitpunkt (t = 0) des Erscheinens des Indikators an der Messstelle der durch die sprunghaften Änderungen der optischen Eigenschaften an der Messstelle gegeben ist und eventuell für nachfolgende Zeitabschnitte ermittelt.
Die Bestimmung der Indikatorkonzentration c zum Zeitpunkt t er¬ folgt dann beispielsweise aus dem Logarithmus der optisch ge¬ messenen Bluteigenschaft E zum Zeitpunkt t relativ zur optisch gemessenen Bluteigenschaft E zum Zeitpunkt t = 0
c=a-hi-± ,
wobei a eine vorher erhobene Konstante darstellt.
Die nach diesem einfachen Anwendungsbeispiel bestimmte ICG Kon¬ zentration bezieht sich daher auf die extrapolierte Blutzu¬ sammensetzung zum Zeitpunkt t = 0 der Indikatorinjektion bzw. nachfolgender Zeitpunkte t < 0. Besser ist es, wie in einem wei¬ teren Ausführungsbeispiel gezeigt wird, die tatsächliche Blutzu¬ sammensetzung En, zu einem beliebigen Zeitpunkt t und unabhängig von der momentanen Indikatorkonzentration c zu erfassen, so dass
c=a-ln-—-'
resultiert.
Die Berechnung der extrakorporalen Clearance Clex einer Substanz die sich auf das Plasmavolumen verteilt (Plasmaclearance) wie beispielsweise ICG und unter Berücksichtigung der durch Ultra¬ filtration verursachten Hemokonzentration, erfolgt aus der ge¬ paarten Messung der Indikatorkonzentration am Eingang cart und Ausgang cven des extrakorporalen Kreislaufs, aus den aktuellen Größen des extrakorporalen Flusses Qb, art und des Hematokrits (Hctart) a]n Eingang des extrakorporalen Kreislaufs, und aus der aktuellen Ultrafiltrationsrate (UFR) :
Cl^=^lZ^L.Qbar.{l.HctJ+E^L.UFR ^art ^art
Die Gesamtclearance Clges des Systems ergibt sich aus der Plasma- Verschwinderate k, die durch lineare Regression der halblogarth- misch dargestellten Zeit-Konzentrationskurve, vorzugsweise an der arteriellen Messstrecke, ermittelt wird.
Extrapolation der Indikatorkonzentrationskurve zum Zeitpunkt der Indikatorinjektion t = 0 führt zur Konzentration C0, aus der mit bekannter Indikatoriaenge m das Verteilungsvolumen V0 bestimmt wird:
V -≡.
°~c '
Aus dem Verteilungsvolumen und der Plasma-Verschwinderate be¬ rechnet sich dann die mittlere Gesamtclearance (Clges) des Pati¬ enten unter extrakorporaler Therapie:
cιges=k-v0.
Die Patientenclearance Clpat ergibt sich dann aus der Differenz von Gesamtclearance und extrakorporaler Clearance:
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'

Claims

Patentansprüche:
1. Vorrichtung zur Messung der Konzentration eines Indikators, wie beispielsweise Indocyaningrün (ICG) , im Blut von Patienten
(3) in einem extrakorporalen Blutkreislauf (1) , insbesondere bei extrakorporalen Blutbehandlungen, wie der Leberunterstützungs¬ therapie oder Hemodialyse, mit einer Einrichtung (12) zur Ein¬ bringung des Indikators in den Blutkreislauf (1) und zumindest einer Einrichtung (8, 17) zur Messung der Indikatorkonzentrati¬ on, dadurch gekennzeichnet, dass die Einrichtung (12) zur Ein¬ bringung des Indikators und die Einrichtung (8, 17) zur Messung der Indikatorkonzentration und zumindest ein Sensor (10, 18) zur Messung der Blutzusammensetzung im extrakorporalen Blutkreislauf
(1) angeordnet ist.
2. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Einrichtung (8, 17) zur Messung der Indikatorkonzentration ein optischer Sensor ist.
3. Vorrichtung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass der optische Sensor auf zumindest zwei unterschiedlichen Wellen¬ längen arbeitet.
4. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekenn¬ zeichnet, dass die Einrichtung (8, 17) zur Messung der Indika¬ torkonzentration und bzw. oder ein Sensor (10, 18) zur Messung der BlutZusammensetzung auf bzw. in einer im extrakorporalen Blutkreislauf (1) vorhandenen Messzelle (9, 16) angeordnet ist.
5. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekenn¬ zeichnet, dass die Einrichtung (8) zur Messung der Indikatorkon¬ zentration im arteriellen Strang (2) des extrakorporalen Blutkreislaufes (1) angeordnet ist.
6. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekenn¬ zeichnet, dass zumindest eine weitere Einrichtung (17) zur Messung der Indikatorkonzentration an zumindest einer weiteren Stelle im extrakorporalen Blutkreislauf (1) angeordnet ist.
7. Vorrichtung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass zu- mindest eine weitere Einrichtung (17) zur Messung der Indikator¬ konzentration im venösen Strang (6) des extrakorporalen Blut¬ kreislaufs (1) angeordnet ist.
8. Vorrichtung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass der Sensor (10, 18) zur Messung der Blutzusammensetzung im Wesentli¬ chen unmittelbar neben der Einrichtung (8, 17) oder in diesem integriert als ein Bauteil zur Messung der Indikatorkonzentrati¬ on angeordnet ist.
9. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekenn¬ zeichnet, dass eine Einrichtung zur Verarbeitung der gemessenen Indikatorkonzentrationen vorgesehen ist.
10. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch ge¬ kennzeichnet, dass die Einrichtung (12) zur Einbringung des In¬ dikators in den Blutkreislauf (1) im venösen Strang (6) des extrakorporalen Blutkreislaufs (1) vorgesehen ist.
11. Vorrichtung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass zwischen der Einrichtung (12) zur Einbringung des Indikators und dem extrakorporalen Blutkreislauf (1) ein Sensor (13) zur Messung der Menge und gegebenenfalls des Zeitpunkts des einge¬ brachten Indikators angeordnet ist.
12. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch ge¬ kennzeichnet, dass zumindest ein weiterer Sensor (10) zur Messung der BlutZusammensetzung im extrakorporalen Blutkreislauf
(1) angeordnet ist.
13. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch ge¬ kennzeichnet, dass der Sensor (10, 18) zur Messung der Blutzu¬ sammensetzung durch einen optischen, elektrischen, mechanischen oder akustischen Sensor gebildet ist.
14. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch ge¬ kennzeichnet, dass eine Regelvorrichtung (14) vorgesehen ist, welche mit zumindest einer Einrichtung (8, 17) zur Messung der Indikatorkonzentration und mit der Einrichtung (12) zur Ein¬ bringung des Indikators in den Blutkreislauf (1) und gegebenen- falls mit dem Sensor (10, 18) zur Messung der BlutZu¬ sammensetzung verbunden ist.
15. Vorrichtung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass die Regelvorrichtung (14) mit einer Blutpumpe (4) im extrakorpo¬ ralen Blutkreislauf (1) beziehungsweise einem Flusssensor (24) im extrakorporalen Blutkreislauf (1) zur Messung oder Regelung des Blutflusses verbunden ist.
16. Vorrichtung nach Anspruch 14 oder 15, dadurch gekennzeich¬ net, dass die Regelvorrichtung (14) zur Messung oder Regelung der Ultrafiltrationsrate mit einer Ultrafiltrationspumpe (23) verbunden ist.
17. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 14 bis 16, dadurch ge¬ kennzeichnet, dass die Regelvorrichtung (14) mit einer Ein-/Aus- gabeeinheit (15) verbunden ist.
18. Verfahren zur Messung der Konzentration eines Indikators, insbesondere eines Indikators, wie beispielsweise Indocyaningrün (ICG) , im Blut von Patienten (3) in einem extrakorporalen Blut¬ kreislauf (1) , insbesondere bei extrakorporalen Blutbehand¬ lungen, wie der Leberunterstützungstherapie oder Hemodialyse, wobei der Indikator ins Blut des Patienten (3) eingebracht wird, und im Blut die Indikatorkonzentration gemessen wird, dadurch gekennzeichnet, dass der Indikator in den extrakorporalen Blut¬ kreislauf (1) eingebracht wird und die Indikatorkonzentration und die Blutzusammensetzung im extrakorporalen Blutkreislauf (1) gemessen werden.
19. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass die Blutzusammensetzung im extrakorporalen Kreislauf (1) mittels optischem Sensor gemessen wird.
20. Verfahren nach Anspruch 18 oder 19, dadurch gekennzeichnet, dass der Zeitunkt des Erscheinens des Indikators am Messort aus der fortlaufenden Analyse der kontinuierlich gemessenen optischen Signale bzw. aus daraus abgeleiteten Werten bis zum Zeitpunkt des Erscheinens von Indikator an der Messstelle nach den Grundlagen der Zeitreihenanalyse der Zusammensetzung des mit dem Indikator versehenen Blutes bestimmt wird.
21. Verfahren nach einem der Ansprüche 18 bis 20, dadurch ge¬ kennzeichnet, dass die Blutzusammensetzung zum Zeitpunkt des Er¬ scheinens des Indikators am Messort aus der fortlaufenden Analyse der Blutzusammensetzung nach den Grundlagen der Zeitrei¬ henanalyse für diesen Zeitpunkt extrapoliert wird.
22. Verfahren nach einem der Ansprüche 18 bis 21, dadurch ge¬ kennzeichnet, dass die Indikatorkonzentration im Blut mittels optischem Sensor gemessen wird.
23. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass die Indikatorkonzentration mit Licht zumindest zweier unterschiedli¬ cher Wellenlängen gemessen wird.
24. Verfahren nach einem der Ansprüche 18 bis 23, dadurch ge¬ kennzeichnet, dass die Indikatorkonzentration im arteriellen Strang (2) des extrakorporalen Blutkreislaufes (1) gemessen wird.
25. Verfahren nach einem der Ansprüche 18 bis 24, dadurch ge¬ kennzeichnet, dass die Indikatorkonzentration zumindest an einer weiteren Stelle im extrakorporalen Blutkreislauf (1) gemessen wird.
26. Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, dass die Indikatorkonzentration im venösen Strang (6) des "extrakorporalen Blutkreislaufs (1) gemessen wird.
27. Verfahren nach einem der Ansprüche 18 bis 26, dadurch ge¬ kennzeichnet, dass die BlutZusammensetzung im Wesentlichen an der selben Stelle des extrakorporalen Blutkreislaufs (1) wie die Indikatorkonzentration durch einen in einem Bauteil kombinierten Sensor gemessen wird.
28. Verfahren nach einem der Ansprüche 18 bis 27, dadurch ge¬ kennzeichnet, dass die gemessenen Indikatorkonzentrationen ver¬ arbeitet werden.
29. Verfahren nach einem der Ansprüche 18 bis 28, dadurch ge¬ kennzeichnet, dass die gemessenen Indikatorkonzentrationen mit der Information aus Blutfluss (4, 24), Blutzusammensetzung (10, 18), und Ultrafiltration (23) zur Berechnung der Gesamtclearance und Apparateclearance verwendet werden.
30. Verfahren nach einem der Ansprüche 18 bis 29, dadurch ge¬ kennzeichnet, dass der Indikator im venösen Strang (6) des extrakorporalen Blutkreislaufs (1) eingebracht wird.
31. Verfahren nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, dass die Menge und gegebenenfalls der Zeitpunkt des eingebrachten Indika¬ tors gemessen wird.
32. Verfahren nach einem der Ansprüche 18 bis 31, dadurch ge¬ kennzeichnet, dass der Indikator in Abhängigkeit der gemessenen Indikatorkonzentrationen bzw. Clearancewerte in den Blutkreis¬ lauf eingebracht wird.
33. Verfahren nach einem der Ansprüche 18 bis 32, dadurch ge¬ kennzeichnet, dass die Dialysat- bzw. Filtratpumpe (19) , und/oder die Ultrafiltrationspumpe (23) in Abhängigkeit der ge¬ messenen Indikatorkonzentrationen bzw. Clearancewerte einge¬ stellt wird.
34. Verfahren nach Anspruch 32 oder 33, dadurch gekennzeichnet, dass die gemessenen und gegebenenfalls verarbeiteten Indikator¬ konzentrationen angezeigt oder ausgegeben werden.
35. Verfahren nach einem der Ansprüche 18 bis 34, dadurch ge¬ kennzeichnet, dass die BlutZusammensetzung auf optischem, elektrischem, mechanischem oder akustischem Weg gemessen wird.
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