AT501013A1

AT501013A1 - Vorrichtung und verfahren zur messung der indikatorkonzentration und apparateclearance bei extrakorporalen blutbehandlungsverfahren

Info

Publication number: AT501013A1
Application number: AT0173604A
Authority: AT
Inventors: Daniel Schneditz; Bernd Haditsch
Original assignee: Univ Graz Med
Priority date: 2004-10-15
Filing date: 2004-10-15
Publication date: 2006-05-15
Also published as: WO2006039731A1; AT501013B1

Description

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Die Erfindung betrifft eine Vorrichtung zur Messung der Konzentration eines Indikators, insbesondere eines Farbstoffes, wie beispielsweise Indocyaningrün (ICG), im Blut von Patienten in einem extrakorporalen Blutkreislauf, insbesondere bei extrakorporalen Blutbehandlungen, wie der Leberunterstützungstherapie oder Hemodialyse, mit einer Einrichtung zur Einbringung des Indikators in den Blutkreislauf und einer Einrichtung zur Messung der Indikatorkonzentration.

Die Erfindung betrifft weiters ein Verfahren zur Messung der Konzentration eines Indikators, insbesondere eines Farbstoffes wie beispielsweise Indocyaningrün (ICG), im Blut von Patienten in einem extrakorporalen Blutkreislauf, insbesondere bei extrakorporalen Blutbehandlungen, wie der Leberunterstützungstherapie oder Hemodialyse, wobei der Indikator ins Blut des Patienten eingebracht wird, und im Blut die Indikatorkonzentration gemessen wird.

Die Erfindung betrifft weiters ein Verfahren zur Messung der Leberclearance und der Apparateclearance bei extrakorporalen Blutreinigungsverfahren.

Hintergrund und Stand der Technik Über die Messung der Konzentration eines Indikators, können verschiedene Blut- und Kreislaufgrößen, die einer direkten Messung nicht zugänglich sind auf indirektem Weg ermittelt werden (Lassen NA, Henriksen 0, Sejrsen P: Indicator methods for measu-rement of organ and tissue blood flow, in Handbook of Physio-logy. Section 2: The cardiovascular System. Volume 3, edited by Shepherd JT, Abboud FM, Bethesda, American Physiological Society, 1983, pp 21-63). Mit derartigen Indikatorverdünnungsmethoden, bei denen an einer Stelle des Blutkreislaufs der Indikator injiziert und an einer anderen Stelle die Konzentration gemessen wird, können Transport-, Verteilungs-, und Eliminationseigenschaften der dazwischen liegenden Kreislaufabschnitte gemessen werden. Diese Größen sind für die Beurteilung des Patientenzustandes und für die Durchführung einer entsprechenden extrakorporalen Therapie wichtig. 2 ·· ·· · ···· ···· ·· ····· · · · · • · ········· · • · · ···· · · · • · · · · · · ·· ···· · ··· ··· ····

Zur Klasse der Indikatoren die sich für die indirekte Messung der physiologischen Transport-, Verteilungs-, und Eliminationseigenschaften des Herzkreislaufsystems eignen, zählt insbesondere Indocyaningrün (ICG). ICG ist ein gut verträgliches Pharmakon das sich nach intravenöser Applikation an Plasmaproteine bindet, vorwiegend im Blutraum verweilt und von der Leber mit einer normalen Halbwertszeit von drei bis vier Minuten aus dem Blut aufgenommen und in die Galle ausgeschieden wird. Auf Grund dieser Eigenschaften eignet sich ICG nicht nur zur Messung von Kreislaufgrößen wie beispielsweise Herzminutenvolumen, Plasma- und Blutvolumen, wie das bei vielen anderen Indikatoren der Fall ist, sondern auch zur Messung der Eliminationsrate durch die Leber, der sogenannten Leberclearance, die ein Mass für die Leberfunktion beziehungsweise Leberdurchblutung darstellt.

Insbesondere bei kritisch kranken und hemodynamisch instabilen Patienten im operativen Bereich und in der Intensivmedizin wie beispielsweise bei Patienten mit Sepsis oder Multiorganversagen, bei chronischer Einschränkung der Leberfunktion oder nach Lebertransplantationen ist die Messung des Blut- bzw. Plasmavolumens und die Überwachung der Leberfunktion wichtig.

Messung

Die Messung der Indikatorkonzentration im Blut erfolgt am genauesten durch Entnahme von Blutproben zu definierten Zeitpunkten und anschließender Probenanalyse. Diese Methode ist jedoch zeitaufwendig und stellt auf Grund der benötigten Gefäßpunktion und Blutabnahmen eine Belastung des Patienten dar. Um den Blutverlust gering zu halten ist auch die Anzahl der möglichen Messpunkte stark eingeschränkt. Die Messung der Konzentration eines Indikators soll daher möglichst ohne Gefäßpunktion und ohne Blutverbrauch erfolgen. ICG absorbiert und fluoresziert im sichtbaren und infraroten Wellenlängenbereich, maximal bei einer Wellenlänge von etwa 805 nm. Die Messung der ICG Konzentration erfolgt daher durchwegs mit optischen Methoden da eine optische Messung im Prinzip ohne Zerstörung und ohne Verbrauch von Probenmaterial erfolgen kann. Für eine zerstörungsfreie Messung der ICG Konzentration in Voll- ···· ···· ··

·· · • · · · · · · • · · ··· ··· · • ···· · · · • · · · · ···· · ··· ··· ···· blut müssen jedoch die besonderen optischen Eigenschaften einer mikroskopisch anisotropen Suspension mit wechselnden Adsorptionseigenschaften der adsorbierenden Moleküle berücksichtigt werden. Diese Eigenschaften bedingen optische Messung bei mehreren Wellenlängen, im Durchlicht, Streulicht, und/oder reflektierten Licht.

Invasive Blutmessunaen

Um die Blutabnahmen zu umgehen und um kontinuierliche Konzentrationsmessungen zu erhalten, kann zum Beispiel ein Kathetersystem eingesetzt werden. Beispielsweise beschreibt die EP 1 402 917 A2 ein Kathetersystem zur gleichzeitigen und kontinuierlichen Messung der zentralvenösen Sauerstoffsättigung und der lokalen ICG Konzentration, wobei der intravenöse Teil des Kathetersystems auf einfache und für den Patienten möglichst schonende Weise applizierbar ist. Im Bezug auf die Messgenauigkeit und Reproduzierbarkeit weisen die invasiven Messverfahren Vorteile auf, sind aber auf Grund ihrer Invasivität für den Patienten belastender und aufwendiger als einfache Blutabnahmen.

Nicht-invasive Blutmessunqen

Eine nicht-invasive optische Messmethode verschiedener Größen, wie beispielsweise des Wassergehalts im Blut oder Gewebe eines Patienten wird in der US 6 687 519 B2 beschrieben. Dabei wird am Finger oder Ohrläppchen Licht mit bestimmten Wellenlängen durch die Haut eingestrahlt. Aus der Intensität des reflektierten Lichts kann auf die Konzentration der jeweiligen Blutbestandteile rückgeschlossen werden kann. Inwieweit mit der Vorrichtung und dem Verfahren auch selektiv und spezifisch die ICG Konzentration gemessen werden kann, ist aus der Veröffentlichung nicht ersichtlich.

Beispielsweise beschreibt die EP 505 918 Bl eine Vorrichtung und ein Verfahren zur Ermittlung des Herzzeitvolumens mit Hilfe von Indikatorverdünnungsmethoden, wobei die Belastung und Risken für den Patienten dadurch verringert werden, dass die Messung mittels optischer Methoden nicht-invasiv erfolgt. Lediglich die Injektion des Indikatorfarbstoffes in den Blutkreislauf erfordert 4

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einen Eingriff. Die Erfindung beschreibt jedoch bestenfalls eine mittelbare Messung der ICG Konzentration, da die Messung über die Einbeziehung eines Referenzfarbstoffes, vorzugsweise des roten Blutfarbstoffes (Hemoglobin), erfolgt. Für die Berechnung der physiologischen Größen wie beispielsweise des Herzminutenvolumens oder des Blutvolumens muss die Indikatorkonzentration jedoch in absoluten Einheiten bekannt sein. Hierzu wird vor der Dilutionsmessung mit gängigen Labormethoden die Konzentration des Referenzfarbstoffes in einer Blutprobe bestimmt.

Dieses nicht-invasive Verfahren hat wesentliche Nachteile. Zum ersten ist die Hemoglobinkonzentration in der Mikrozirkulation zur Hemoglobinkonzentration einer venösen Blutprobe systematisch erniedrigt (Gaehtgens P, Pries AR, Walzog B: Blut, in Physiologie, edited by Deetjen P, Speckman EJ, 3 ed, München, Urban & Fischer, 1999, pp 257-295). Der Unterschied beruht auf der mikroskopischen Inhomogenität des Blutes, der in der Mikrozirkulation zu einer Reduktion des Hematokrits auf bis zu 15% des zentral und durch Labormethoden gemessenen Hematokrits fallen kann. Je nach dem wie groß die Anteile der Mikrozirkulation in dem nicht-invasiv gemessenen Gewebe sind, wird daher der lokale Hematokrit bzw. Hemoglobingehalt durch eine zentrale Messung systematisch überschätzt. Aus diesem Grund wird auch die absolute Indikatorkonzentration überschätzt und in der Folge das Herzminutenvolumen unterschätzt. Weiters ist bei instabilen Patienten und während der extrakorporalen Blutbehandlung die Hemoglobinkonzentration auf Grund von Wasserentzug durch Ultrafiltration und resultierender Hemokonzentration nicht konstant. Der Verlauf der Hemoglobinkonzentration ist bestenfalls für eine kurze Dauer vorhersehbar und der routinemäßig bestimmte Laborwert ist für die Hemoglobinkonzentration zum Zeitpunkt der Dilutionsmessung nur bedingt relevant. Es ist daher in diesem Fall eine eigene Blutmessung unmittelbar vor der Dilutionsmessung nötig.

Ein Leberfunktionstest mittels ICG Messung ist beispielsweise in US 6 640 129 Bl beschrieben, wobei ein nicht-invasives Verfahren zur Bestimmung der relativen Plasmaeliminationsrate (k) von ICG zum Einsatz kommt. Das Verfahren benötigt zwar keine absolute Konzentrationsmessung, liefert aber prinzipiell unzuverlässige • · • · · · · · • · · · · ··· ··· · • · · Mt· · · · • · · · · I t r ·· ttt» « ··· ttt ···· - O -

Ergebnisse wenn das Verteilungsvolumen (Plasma-, Blutvolumen) des Farbstoffs unberücksichtigt bleibt. Zur Bestimmung des Plasma- bzw. Blutvolumens wird jedoch eine absolute Konzentrationsmessung von ICG benötigt. Somit ist für eine genaue Leberfunktionsmessung die Messung der absoluten ICG Konzentration unumgänglich.

Eine nicht-invasive Leberfunktionsmessung mittels ICG-Eliminati-on wird beispielsweise mit dem Gerät LiMON der Firma Pulsion oder dem Gerät DDG 2001 der Firma Nihon Kohden durchgeführt. Diese Verfahren benötigen eine gute Durchblutung der Kreislaufperipherie sowie eine stabile Mikrozirkulation am Messort. Bei Hemodialysepatienten und bei Intensivpatienten die eine extrakorporale Therapie benötigen sind diese Bedingungen meist nicht gegeben. Die transkutanen Messungen sind auch sehr empfindlich für Bewegungsartefakte .sodass plausible Messergebnisse fast nur während Anesthesie möglich sind. Zur Messung der absoluten Indikatorkonzentration ist ausserdem ein Hemoglobinwert nötig.

Extrakorporale Messungen

Die Schwierigkeiten einer nicht-invasiven Messung am Finger, Ohrläppchen, oder Nasenflügel sind im wesentlichen durch die unbekannte Geometrie des zu messenden Probenvolumens und durch die untypischen Verhältnisse des Blutes in der lokalen Mikrozirkulation gegeben. Bei extrakorporalen Blutbehandlungen kann dieser Nachteil durch Messzellen, die in den extrakorporalen Kreislauf eingebaut werden, behoben werden.

Die Verwendung von Messzellen für extrakorporale Systeme zur Messung bestimmter Bluteigenschaften ist im wesentlichen bekannt. US 6 090 061 A beschreibt eine Messküvette für die Durchleuchtung einer relativ dünnen Blutschicht bei gleichzeitig hohem Blutfluss, wobei die Schichtdicke durch besonders ausgeprägte Abstandshalter kontrolliert wird. Die kontinuierliche Messung bestimmter Bluteigenschaften in diesen Messzellen erlaubt in weiterer Folge auch die indirekte Bestimmung physiologischer Größen nach den bekannten Prinzipien der Indikatorverdünnung .

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Die US 5 453 576 A und US 5 595 182 A beschreiben Vorrichtungen und Verfahren zur Messung verschiedener Blut- und Kreislaufgrößen unter Verwendung eines Indikators der primär die akustischen Eigenschaften des Blutes beeinflusst wie beispielsweise isotone Kochsalzlösung. Mit diesen Vorrichtungen kann unter anderem auch die Funktion und Extraktionsleistung des Dialysators bei Hemo-dialyse durch eine Clearancemessung ermittelt werden. Allerdings beschränkt sich das Verfahren auf die Einbringung eines Indikators der primär die akustischen Eigenschaften des Blutes beeinflusst was messtechnisch gewisse Vorteile bringt, die Anwendungsmöglichkeiten aber einschränkt. Die Clearance stark proteingebundener Substanzen kann damit nicht bestimmt werden.

In der US 6 061 590 A wird ein Verfahren zur Bestimmung des zentralen Blutvolumens, der mittleren Transitzeit und des Herzminutenvolumens nach den Prinzipien der Indikatordilution unter Verwendung eines extrakorporalen Systems zur Einbringung und Messung eines Indikators beschrieben.

Die Patentschrift US 5 601 080 A beschreibt ebenfalls eine Vorrichtung und ein Verfahren zur kontinuierlichen Messung und Kontrolle von Blutbestandteilen mit optischen Methoden. Die Vorrichtung dient der Messung von Hemoglobin, Hematokrit, und SauerstoffSättigung in extrakorporalen Systemen wie sie beispielsweise bei der Hemodialyse verwendet werden. Aus der Beschreibung der Vorrichtung und der Kalibrierung, bei der ICG zur Simulation der Bluteigenschaften eingesetzt wird, ist ersichtlich, dass die Messung der Blutbestandteile durch ICG stark beeinflusst wird. Daraus ist auch ersichtlich, dass die exogene Zugabe eines Indikators wie ICG während einer Blutmessung die Messung der Blutbestandteile verfälscht und die Vorrichtung für ICG Messungen ohne die Verbesserung der vorliegenden Erfindung nicht geeignet ist. Ähnliches gilt für US 6 144 444 A, da ICG im angegebenen Wellenlängenbereich von 666 bis 999 nm stark absorbiert.

Es sind daher keine Vorrichtungen und Verfahren bekannt, die im extrakorporalen Kreislauf eine einfache, zuverlässige und absolute Konzentrationsmessung eines Indikatorfarbstoffes, wie bei- ···· ·»·· ·* «· ·· · ··«·· · · ·· • · · · « ··· ··· ·

• · · ···· · » I • · · · ♦ · · ^ ·· ···· · ··· ··· ···· spielsweise ICG, sowie eine einfache und zuverlässige Einbringung des Indikatorfarbstoffes in den extrakorporalen Kreislauf ermöglichen.

Clearancemessung

Die Wirksamkeit eines Organs bzw. einer Vorrichtung bezüglich der Fähigkeit gewisse Substanzen aus dem Blut zu eliminieren wird durch die sogenannte Clearance beschrieben. Die Clearance hat die Dimension eines Flusses [Volumen/Zeit] und bezeichnet jene (hypothetische) Strömung, die vollständig von einer Substanz gereinigt wird. Bei der Hemodialyse ist die Kenntnis der Clearance durch die künstliche Niere für Dosierung der Behandlung sowie zur Kontrolle der Behandlungswirkung wichtig. Für die Beurteilung der Wirksamkeit der extrakorporalen Leberunterstützungstherapie gelten ähnliche Überlegungen.

In ähnlicher Weise wie die Elimination von ICG aus dem Blut Aufschluss über die Leberfunktion (Leberclearance) gibt, kann die Elimination von ICG während der extrakorporalen Leberunterstützungstherapie zur Messung der Behandlungsclearance dienen. Die Messung der ICG Plasmaverschwinderate an einer Stelle des Kreislaufsystems, ob nicht-invasiv am Patienten oder am extrakorporalen Kreislauf gemessen, stellt dann den Summeneffekt aus Leberclearance des Patienten und extrakorporaler Clearance der Leberunterstützungstherapie dar. Wenn eine der beiden Clearance-größen mit Sicherheit bekannt ist, ist die Konzentrationsmessung an einer Stelle des Kreislaufsystems ausreichend, um die andere Clearancegröße zu berechnen. Da auch bei Dialyse mit High-Flux Membranen und hohen Dialysatflüssen stark protein-gebundenen Substanzen und Indikatoren aus dem Blut eliminiert werden (Meyer TW, Leeper EC, Bartlett DW, Depner TA, Lit YZ, Robertson CR, Hostetter TH. Increasing dialysate flow and dialyzer mass trans-fer area coefficient to increase the clearance of protein-bound solutes. J Am Soc Nephrol 15:1927-35, 2004), benötigt man für eine exakte Messung der residualen Leberclearance während extrakorporaler Leberunterstützungstherapie oder High-Flux Dialyse eine weitere Konzentrationsmessung an einer zweiten Stelle des Kreislaufsystems. Günstigerweise liegen beide Messstellen am Ein- und Ausgang des extrakorporalen Kreislaufs. Aus der konti- nuierlichen Messung der ICG Konzentration vor und nach der extrakorporalen Detoxifikationseinrichtung kann mit einer einmaligen Indikatorgabe sowohl die extrakorporale (Apparateclearan-ce) als auch die intrakorporale Clearance (Patientenclearance) in einem Schritt ermittelt werden.

Die Wirksamkeit der Leberunterstützungstherapie kann durch Messung der Konzentration von endogenen Substanzen, wie Bilirubin oder exogenen Substanzen über das Prinzip der Indikatorverdünnung erfolgen. Als exogene Substanz kann ICG oder wie in US 6 030 841 A beschrieben markierte Gallensäure dem Blut zugefügt werden und die zeitliche Veränderung der Konzentration als Mass für die Elimination dieser Stoffe aufgezeichnet werden.

Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht in der Schaffung einer Vorrichtung und eines Verfahrens zur Messung der Konzentration eines injizierten Indikators, insbesondere eines Farbstoffes, wie ICG im Blut von Patienten in einem extrakorporalen Blutkreislauf, welches möglichst einfach und ohne Belastung des Patienten anwendbar ist, möglichst rasch genaue und reproduzierbare Messwerte liefert und möglichst wenig anfällig auf Bewegungsartefakte und Störeinflüsse durch andere Blutbestandteile, wie beispielsweise Hematokrit oder Hemoglobinkon-zentration ist. Nachteile bekannter Systeme und Verfahren sollen möglichst reduziert bzw. vermieden werden.

Weiters besteht die Aufgabe der vorliegenden Erfindung in der Schaffung einer Vorrichtung und eines Verfahrens zur Messung der Elimination eines injizierten Indikators, insbesondere eines Farbstoffes, wie ICG aus dem Blut von Patienten in einem extrakorporalen Blutkreislauf, unabhängig von der Größe des Verteilungsvolumens und als Mass für die getrennt zu beurteilende physiologische Funktion (beziehungsweise Restfunktion) und extrakorporale Funktion, wobei die physiologische Elimination des Indikators im Kreislauf des Patienten erfolgt und die behandlungsbedingte Elimination im extrakorporalen Kreislauf erfolgt .

Gelöst wird die erfindungsgemäße Aufgabe durch eine oben genannte Vorrichtung zur Einrichtung zur Einbringung des Indikators 9

und die Messung der absoluten Indikatorkonzentration, wobei die Einrichtung zur Messung der Indikatorkonzentration und zumindest ein Sensor zur Messung der Blutzusammensetzung im extrakorporalen Blutkreislauf angeordnet ist. Der Sensor zur Messung der BlutZusammensetzung ist insbesondere zur Messung des Hematokrit-, Hemoglobin- oder Wassergehalt ausgebildet. Die Einbringung des Indikators über den extrakorporalen Kreislauf umgeht die sonst notwendige Venenpunktion und ist somit für sich gesehen nicht-invasiv. Mit dem hohen extrakorporalen Blutfluss wird der Indikator im Zuge der Blutbehandlung rasch in den Patientenkreislauf eingebracht. Die extrakorporale Messung hat den Vorteil, dass diese für den Patienten belastungsfrei ist, dass die Messbedingungen durch die bekannte Geometrie und die reproduzierbaren Strömungsbedingungen der Messstelle gut definiert sind, dass die Messstelle über den mess- und kontrollierbaren extrakorporalen Blutfluss schnell erreicht wird, und dass die Konzentration am Messort der systemischen Indikatorkonzentration entspricht. Der Vorteil der vorliegenden Erfindung besteht schließlich darin, dass ohne wesentlichen zusätzlichen Messaufwand Blutgrößen im extrakorporalen Blutkreislauf gemessen werden können, welche bisher mit unzuverlässigen, nicht-invasiven, oder aufwendigen invasiven Messungen vorgenommen werden mussten.

Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen Vorrichtung besteht darin, dass damit die Indikatorkonzentrationen unabhängig von der variablen Konzentration der sonstigen Blutbestandteile, wie beispielsweise Hemoglobin ermittelt werden kann. Im Gegensatz zur Messung der Bluteigenschaften im extrakorporalen Blutkreislauf fordern transkutane Messungen am Finger, Nasenflügel oder Ohrläppchen des Patienten gemäß dem Stand der Technik das Verharren des Patienten in Ruhe, was bei längeren Behandlungen und der jeweiligen klinischen Situation oft nicht möglich ist. Nicht zuletzt wird durch Messung am extrakorporalen Kreislauf der Patient von transkutanen Sensoren am Ohrläppchen, Nasenflügel, oder Finger befreit, was einerseits für den Patienten angenehmer ist, und andererseits diese ausgezeichneten Messstellen für andere transkutane Messungen freigibt.

Die Einrichtung zur Messung der Indikatorkonzentration ist vor- teilhafterweise durch einen optischen Sensor gebildet. Insbesondere bei der Verwendung von ICG als Indikator ist die Verwendung optischer Messmethoden indiziert.

Der optische Sensor zur Messung der Indikatorkonzentration benützt vorzugsweise zwei unterschiedliche Wellenlängen beziehungsweise zwei Sensoren an unterschiedlicher Position des einfallenden Lichtstrahls. Dadurch können in an sich bekannter Weise Einflüsse anderer Bluteigenschaften kompensiert werden.

Um den konstruktiven Aufwand möglichst zu reduzieren, ist die Einrichtung zur Messung der Indikatorkonzentration und bzw. oder ein Sensor zur Messung der Blutzusammensetzung vorzugsweise auf bzw. in einer im extrakorporalen Blutkreislauf vorhandenen Messzelle angeordnet.

Vorteilhafterweise ist die Einrichtung zur Messung der Indikatorkonzentration im arteriellen Strang des extrakorporalen Blutkreislaufes zwischen dem Patienten und der extrakorporalen Blutbehandlungsvorrichtung angeordnet.

Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung ist zumindest eine weitere Einrichtung zur Messung der Indikatorkonzentration an zumindest einer weiteren Stelle im extrakorporalen Blutkreislauf angeordnet. Durch die zusätzliche Anordnung eines weiteren Sensors zur Messung der Indikatorkonzentration im extrakorporalen Blutkreislauf können weitere Informationen, beispielsweise über den Behandlungserfolg erhalten werden.

Dabei ist zumindest eine weitere Einrichtung zur Messung der Indikatorkonzentration, vorzugsweise im venösen Strang des extrakorporalen Blutkreislaufes zwischen dem Patienten und der extrakorporalen Blutbehandlungsvorrichtung angeordnet.

Dabei ist der Sensor zur Messung der Blutzusammensetzung im wesentlichen unmittelbar neben der Einrichtung zur Messung der Indikatorkonzentration angeordnet, so dass die Wirkung von Bluteigenschaften, welche die Indikatorkonzentration beeinflussen, in das Messergebnis miteinbezogen werden kann.

Um von den gemessenen Indikatorkonzentrationswerten auf entsprechende Blut- und Kreislaufgrößen zu gelangen, ist vorzugsweise eine Einrichtung zur Verarbeitung der gemessenen Indikatorkonzentrationen vorgesehen. Diese Einrichtung kann durch einen Rechner, Mikrocomputer oder Mikrocontroller gebildet sein, der die Farbstoffkonzentrationswerte aufgrund von Tabellen, Rechenvorschriften oder dergleichen entsprechend verarbeitet.

Die Einrichtung zur Einbringung des Indikators in den Blutkreislauf ist vorteilshafterweise im venösen Strang des extrakorporalen Blutkreislaufs vorgesehen. Dabei kann die Einrichtung zur Einbringung des Indikators lediglich durch ein Ventil, über welches der Indikator beispielsweise mit einer Infusionsspritze eingebracht wird, gebildet oder durch eine automatisierte Einrichtung realisiert sein. Die Einbringung erfolgt günstigerweise in die venöse Tropfkammer, die üblicherweise mit entsprechenden Schlauchverbindungen ausgestattet ist. Besonders vorteilhaft ist jedoch die direkte Injektion von Indikator in die venöse Blutleitung möglichst nahe am Patienten. Zu diesem Zweck ist die venöse Leitung günstigerweise mit einem Durchstichseptum ausgestattet. Vergleichbare Durchstichsepten finden sich normalerweise in der arteriellen Leitung zur Entnahme von unbehandeltem Patientenblut. Die Einbringung von Indikator durch ein Septum direkt in die venöse Leitung minimiert das Totvolumen zwischen Spritze und Blut und erleichtert die vollständige Applikation des Indikators, da die Spritze durch Aspiration von Blut entsprechend gespült werden kann. Diese Faktoren tragen wesentlich zur Genauigkeit der aus der gemessenen Indikatorkonzentration berechneten physiologischen Größen, wie beispielsweise Blutvolumen und Herzminutenvolumen, bei.

Gemäß einem weiteren Merkmal ist vor der Einrichtung zur Einbringung des Indikators ein Sensor zur Messung der Menge und allenfalls des Zeitpunktes des eingebrachten Indikators angeordnet. Dieser Sensor kann verschiedenartig ausgebildet sein. Bei Verwendung von ICG bewährt sich ein optischer Sensor. Eine weitere Möglichkeit zur Messung der erfolgten Indikatorinjektion besteht in der Verwendung eines Sensors an der Infusionsleitung und/oder durch Eingabe an der Analyse- und Auswerteeinheit. 12

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Um die Wirkung verschiedener Bluteigenschaften auf die gemessene Farbstoffkonzentration in das Messergebnis einbeziehen zu können, ist vorteilhafterweise zumindest ein weiterer Sensor zur Messung der Blutzusammensetzung im extrakorporalen Blutkreislauf vorgesehen.

Da elektrische, mechanische, und akustische Eigenschaften kaum von den geringen Mengen eines zugesetzten Farbstoffes beeinflusst werden, sind Sensoren die diese physikalischen Eigenschaften messen besonders zur Messung der Blutzusammensetzung geeignet. Bei optischer Messung muss zu den bereits vorhandenen Wellenlängen zur Analyse des Blutes mindestens eine weitere Wellenlänge gemessen bzw. eine weiterer Sensor im Streu- oder Reflektionslicht zur separaten Analyse der Blutzusammensetzung und Farbstoffkonzentration eingesetzt werden.

Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung ist eine Regelvorrichtung vorgesehen, welche mit zumindest einer Einrichtung zur Messung der Indikatorkonzentration und mit der Einrichtung zur Einbringung des Indikators in den Blutkreislauf und allenfalls mit dem Sensor zur Messung der Blutzusammensetzung verbunden ist. Durch diese Regelvorrichtung kann somit aufgrund der gemessenen Indikatorkonzentrationen und allenfalls der gemessenen Blutzusammensetzung eine Regelung der Einrichtung zur Einbringung des Indikators in den Blutkreislauf oder auch einer anderen Einrichtung erfolgen.

Vorteilhafterweise ist die Regelvorrichtung mit einer Blutpumpe im extrakorporalen Blutkreislauf bzw. einem Flusssensor im extrakorporalen Blutkreislauf zur Messung oder Regelung des Blutflusses verbunden. Weiters kann die Regelvorrichtung mit einer Ultrafiltrationspumpe zur Messung oder Regelung der Ultrafiltrationsrate verbunden sein.

Weiters ist die Regelvorrichtung vorteilhafterweise mit einer Ein-/Ausgabeeinheit verbunden, um verschiedene Werte der Messung einstellen und ermittelte Werte oder Einstellungen anzeigen zu können.

Die weitere Aufgabe zur Schaffung einer Vorrichtung und eines

Verfahrens zur Messung der Elimination eines injizierten Indikators aus dem Blut von Patienten wird dadurch gelöst, dass die gemessenen Indikatorkonzentrationen in Abhängigkeit der Zeit entsprechend verarbeitet werden. Die Berechnung der Clearance wird weiter unten anhand eines Beispiels beschrieben.

Die vorliegende Erfindung wird anhand der beigefügten Abbildung, welche schematisch einen extrakorporalen Blutkreislauf mit einer der möglichen erfindungsgemäßen Einrichtungen zur Messung der Farbstoffkonzentration im Blut zeigt, näher erläutert.

Der in der Figur schematisch dargestellte extrakorporale Blutkreislauf 1 wird über einen arteriellen Strang 2 mit dem Patienten 3 verbunden. Eine Blutpumpe 4 befördert das Blut in das entsprechende Gerät 5 zur Reinigung des Blutes, beispielsweise den Dialysator bei der Hemodialyse. Die Dialysatpumpe 19 regelt den Fluss von frischem Dialysat über die Dialysatleitungen 20 und 21 zum Dialysator 5 und somit auch die Effizienz des Blutreinigungsverfahrens. Die Volumenbilanzierung erfolgt durch die Bilanziereinrichtung 22. Vom Dialysatausstrom durch die Leitung 21 wird überschüssige Flüssigkeit durch die Ultrafiltrationspumpe 23 entfernt. Über den venösen Strang 6 wird das Blut zum Patienten 3 zurückgeleitet. Um das Eindringen von Luft in den extrakorporalen Blutkreislauf 1 zu verhindern, durchschreitet das Blut im venösen Strang 6 eine Tropfeinrichtung 7, bevor es dem Patienten 3 wieder zugeleitet wird. Zur Messung der Indikatorkonzentration im Blut ist vorzugsweise im arteriellen Strang 2 des extrakorporalen Blutkreislaufs 1 eine Einrichtung 8 zur Messung der Indikatorkonzentration vorgesehen. Diese Einrichtung 8 zur Messung der Indikatorkonzentration, welche vorzugsweise durch einen optischen Sensor gebildet ist, kann in einer im extrakorporalen Blutkreislauf 1 bereits vorhandenen Messzelle 9 angeordnet werden. Zusätzlich ist vorteilhafterweise im Wesentlichen neben der Einrichtung 8 zur Messung der Indikatorkonzentration auch ein Sepsor 10 zur Messung der Blutzusammensetzung im extrakorporalen Blutkreislauf 1 vorgesehen. Insbesondere durch die gleichzeitige Messung der Indikatorkonzentration mit Hilfe der Einrichtung 8 und der Blutzusammensetzung mit dem Sensor 10, kann die Beeinflussung der Indikatorkonzentration durch verschiedene Bluteigenschaften be- • · ·· · · ···· ·· ·· ·

• · · · · · · • · · ··· ··· · • ···· t · · • · ® · · ···'· · ··· ··· ···· rücksichtigt und somit ein verlässliches Messergebnis geliefert werden. Der Indikator, insbesondere ein Farbstoff, wie beispielsweise ICG, wird beispielsweise über eine Spritze 12 in den venösen Strang 6 des extrakorporalen Blutkreislaufs 1 in gewünschten Mengen und zu gewünschten Zeitpunkten eingebracht. Zur Erfassung der Menge und allenfalls auch der Zeitpunkte des in den Blutkreislauf eingebrachten Indikators, kann vor der Spritze 12 ein Sensor 13 angeordnet sein. Die Spritze 12 ermöglicht vorzugsweise eine automatisierte Einbringung des Indikators in den externen Blutkreislauf 1. In einer besonders einfachen Ausführung wird der Indikator über das in der venösen Leitung 6 angebrachte Durchstichseptum 25 appliziert. In diesem Fall erfolgt die Bestimmung des Injektionszeitpunkts und die Injektionsmenge günstigerweise durch die venösen Sensoren 17 und 18. Die Einrichtung 8 zur Messung der Indikatorkonzentration ist vorteilhafterweise mit einer Regelvorrichtung 14 verbunden, welche beispielsweise durch einen Rechner, Mikrocomputer oder Mikrocontroller gebildet sein kann. In dieser Regelvorrichtung 14 kann auch eine Verarbeitung der gemessenen Indikatorkonzentration erfolgen. Mit der Regelvorrichtung 14 ist auch der Sensor 10 zur Messung der BlutZusammensetzung und bzw. oder der Sensor 13 zur Messung der Menge und des Zeitpunkts des von der Spritze 12 eingebrachten Indikators und allenfalls die Spritze 12 selbst verbunden. Ebenfalls mit der Regelvorrichtung 14 sind die Blutpumpe 4 oder ein Sensor 24 zur Messung der BlutStrömung im arteriellen 2 oder venösen Schenkel 6 des extrakorporalen Kreislaufs 1, sowie die Ultrafiltrationspumpe 23 entweder direkt oder indirekt über die Auswerte- und Regelvorrichtung der Dialysemaschine verbunden. Somit kann aufgrund der gemessenen Werte der Indikatorkonzentration im Blut aber auch anderer daraus bestimmter Größen, wie z.B. der Clearance, eine Regelung der Spritze 12 oder anderer Einrichtungen, wie beispielsweise der Dialysatpumpe 19 oder der Ultrafiltrationspumpe 23, erfolgen. Vorteilhafterweise ist die Regelvorrichtung 14 mit einer Ein-/Ausgabevorrich-tung 15 verbunden. Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung ist an einer zweiten Stelle des extrakorporalen Blutkreislaufs 1, im dargestellten Beispiel im venösen Strang 6 des extrakorporalen Blutkreislaufs 1, eine weitere Messkammer 16 vorgesehen, welche eine weitere Einrichtung 17 zur Messung der Indikatorkonzentration im Blut und allenfalls einen weiteren Sensor 18 zur

Messung der Blutzusainmensetzung enthält. Durch die Messung der Indikatorkonzentration und der BlutZusammensetzung an zumindest einer weiteren Stelle im extrakorporalen Blutkreislauf 1, können weitere wichtige Kenntnisse, beispielsweise über die Wirkung der Therapie oder dergleichen erlangt werden. Die vorliegende Erfindung beschreibt eine Vorrichtung und ein Verfahren, durch welches eine einfache und rasche Bestimmung wichtiger Bluteigenschaften, von daraus ermittelten physiologischen Größen, sowie von der Leistungsfähigkeit der Blutbehandlung in einem extrakorporalen Blutkreislauf, insbesondere bei der Leberunterstützungstherapie oder Hemodialyse ermöglicht wird.

Im Folgenden wird die Messung der Indikatorkonzentration sowie der Clearance bei extrakorporalen Blutreinigungsverfahren anhand eines Beispiels näher erläutert.

Im einfachsten Fall erfolgt die Messung des Indikators, insbesondere von ICG mittels optischer Verfahren durch bekannte optische extrakorporale Sensoren wie diese bei der kontinuierlichen Hemoglobin- bzw. Hematokritmessung zum Einsatz kommen, was jedoch eine zuverlässige Erkennung des Indikators bedingt, sowie durch ein Verfahren zur Registrierung der erfolgten Indikatorinjektion bzw. des Erscheinens von Indikator an der Messstelle im Zuge einer Dilutionsmessung wo der Indikator als Bolus in relativ hoher Konzentration injiziert wird. Bei Verwendung bekannter optischer Sensoren die nicht primär zur Messung von exogenen Indikatoren wie beispielsweise ICG ausgelegt sind, muss der Zeitpunkt des ersten Erscheinens von Indikator an der Messstelle möglichst genau bestimmt werden, da sich die Bestimmung der (nachfolgenden) Indikatorkonzentration auf die zu diesem Zeitpunkt gemessenen optischen Eigenschaften bzw. den daraus berechneten Bluteigenschaften bezieht.

Im einfachsten Fall erfolgt die Bestimmung der benötigten Refernzkonzentration aus der fortlaufenden Analyse der kontinuierlich gemessenen optischen Signale bzw. aus daraus abgeleiteten Werten bis zum Zeitpunkt des Erscheinens von Indikator an der Messstelle nach den Grundlagen der Zeitreihenanalyse, wie beispielsweise durch Messung der Varianz der Hemoglobinkon-zentration die durch optische Messungen bei verschiedenen

Wellenlängen erfolgt. Bei Erscheinen des Indikators erhöht sich beispielsweise die Varianz bestimmter optischer Signale und in weiterer Folge auch die Varianz des daraus berechneten Hemato-krit- bzw. Hemoglobinwerte in charakteristischer Weise. Unter Zuhilfenahme von vorher ermittelten und tabellarisch zusammengefassten Schwellenwerten für die zu erwartende Varianz der optischen Eigenschaften bzw. der daraus abgeleiteten Konzentrationsgrößen wird mit der Detektion des Sprungs in der Varianz eine erfolgte Indikatorinjektion und das Eintreffen des Indikators am Messort erkannt. Die optischen Eigenschaften bzw. die daraus berechneten Hematokrit bzw. Hemoglobinwerte, die für die Bestimmung der absoluten Indikatorkonzentration nötig sind, werden sodann aus Extrapolation der unmittelbar der Injektion vorangehenden optischen Eigenschaften bzw. der daraus berechneten Hematokrit- bzw. Hemoglobinwerte für den Zeitpunkt (t = 0) des Erscheinens des Indikators an der Messstelle und eventuell für nachfolgende Zeitabschnitte ermittelt.

Die Bestimmung der Indikatorkonzentration c zum Zeitpunkt t erfolgt dann beispielsweise aus dem Logarithmus der optisch gemessenen Bluteigenschaft E zum Zeitpunkt t relativ zur optisch gemessenen Bluteigenschaft E zum Zeitpunkt t = 0 c,=a-]η·φ- , “0 wobei a eine vorher erhobene Konstante darstellt.

Die nach diesem einfachen Anwendungsbeispiel bestimmte ICG Konzentration bezieht sich daher auf die extrapolierte Blutzusammensetzung zum Zeitpunkt t = 0 der Indikatorinjektion bzw. nachfolgender Zeitpunkte t < 0. Besser ist es, wie in einem weiteren Ausführungsbeispiel gezeigt wird, die tatsächliche Blutzusammensetzung Em zu einem beliebigen Zeitpunkt t und unabhängig von der momentanen Indikatorkonzentration c zu erfassen, so dass resultiert. - 17 - 17 • · • · · · • · · ··· ··· • ···· · • · · ···· · ··· ···

Die Berechnung der extrakorporalen Clearance Clex einer Substanz die sich auf das Plasmavolumen verteilt (Plasmaclearance) wie beispielsweise ICG und unter Berücksichtigung der durch Ultrafiltration verursachten Hemokonzentration, erfolgt aus der gepaarten Messung der Indikatorkonzentration am Eingang cart und Ausgang cven des extrakorporalen Kreislaufs, aus den aktuellen Größen des extrakorporalen Flusses Qb, art und des Hematokrits (Hctart) am Eingang des extrakorporalen Kreislaufs, und aus der aktuellen Ultrafiltrationsrate (UFR):

Cl„=m~Cm-Q ^-(l-HctJ+^-UFR

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Die Gesamtclearance Clges des Systems ergibt sich aus der Plasma-Verschwinderate k, die durch lineare Regression der halblogarthmisch dargestellten Zeit-Konzentrationskurve, vorzugsweise an der arteriellen Messstrecke, ermittelt wird.

Extrapolation der Indikatorkonzentrationskurve zum Zeitpunkt der Indikatorinjektion t = 0 führt zur Konzentration c0, aus der mit bekannter Indikatormenge m das Verteilungsvolumen V0 bestimmt wird:

Aus dem Verteilungsvolumen und der Plasma-Verschwinderate berechnet sich dann die mittlere Gesamtclearance (Clges) des Patienten unter extrakorporaler Therapie:

Clges=k V o .

Die Patientenclearance Clpat ergibt sich dann aus der Differenz von Gesamtclearance und extrakorporaler Clearance:

ci —CI -CI ^ pal ges y-'lex

Claims

18 • · · ···· • · · · ·· ··♦· · ··· ··· · • · · • · · ··· ··· ···· Patentansprüche 1. Vorrichtung zur Messung der Konzentration eines Indikators, wie beispielsweise Indocyaningrün (ICG), im Blut von Patienten (3) in einem extrakorporalen Blutkreislauf (1), insbesondere bei extrakorporalen Blutbehandlungen, wie der Leberunterstützungstherapie oder Hemodialyse, mit einer Einrichtung (12) zur Einbringung des Indikators in den Blutkreislauf (1) und einer Einrichtung (8) zur Messung der Indikatorkonzentration, dadurch gekennzeichnet, dass die Einrichtung (12) zur Einbringung des Indikators und die Einrichtung (8) zur Messung der Indikatorkon-zentration und zumindest ein Sensor (10) zur Messung der Blutzusammensetzung im extrakorporalen Blutkreislauf (1) angeordnet ist.

2. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Einrichtung (8, 17) zur Messung der Indikatorkonzentration durch einen optischen Sensor gebildet ist.

3. Vorrichtung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass der optische Sensor auf zumindest zwei unterschiedlichen Wellenlängen arbeitet.

4. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Einrichtung (8, 17) zur Messung der Indikatorkonzentration und bzw. oder ein Sensor (10) zur Messung der Blutzusammensetzung auf bzw. in einer im extrakorporalen Blutkreislauf (1) vorhandenen Messzelle (9, 16) angeordnet ist.

5. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Einrichtung (8) zur Messung der Indikatorkonzentration im arteriellen Strang (2) des extrakorporalen Blutkreislaufes (1) angeordnet ist.

6. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass zumindest eine weitere Einrichtung (17) zur Messung der Indikatorkonzentration an zumindest einer weiteren Stelle im extrakorporalen Blutkreislauf (1) angeordnet ist.

7. Vorrichtung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass zu- ··♦· ·*#« ·· • · · · · · · • · · ··· ··· t • ···· · · · • · · · · ·♦·· · ··· ··· ···· mindest eine weitere Einrichtung (17) zur Messung der Indikatorkonzentration im venösen Strang (6) des extrakorporalen Blutkreislaufs (1) angeordnet ist.

8. Vorrichtung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass der Sensor (10, 18) zur Messung der Blutzusammensetzung im Wesentlichen unmittelbar neben der Einrichtung (8, 17) zur Messung der Indikatorkonzentration angeordnet ist.

9. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass eine Einrichtung zur Verarbeitung der gemessenen Indikatorkonzentrationen vorgesehen ist.

10. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Einrichtung (12) zur Einbringung des Indikators in den Blutkreislauf (1) im venösen Strang (6) des extrakorporalen Blutkreislaufs (1) vorgesehen ist.

11. Vorrichtung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass vor der Einrichtung (12) zur Einbringung des Indikators in den extrakorporalen Blutkreislauf (1) ein Sensor (13) zur Messung der Menge und allenfalls des Zeitpunkts des eingebrachten Indikators angeordnet ist.

12. Vorrichtung nach einem Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass zumindest ein weiterer Sensor (10) zur Messung der BlutZusammensetzung im extrakorporalen Blutkreislauf (1) angeordnet ist.

13. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass der Sensor (10, 18) zur Messung der Blutzu-sammensetzung durch einen optischen, elektrischen, mechanischen oder akustischen Sensor gebildet ist.

14. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass eine Regelvorrichtung (14) vorgesehen ist, welche mit zumindest einer Einrichtung (8, 17) zur Messung der Indikatorkonzentration und mit der Einrichtung (12) zur Einbringung des Indikators in den Blutkreislauf (1) und allenfalls mit dem Sensor (10) zur Messung der BlutZusammensetzung ver- - 20 ·· • · · · • · · · • · ···· • · I ···· · ········ ·· ··· ··· • ·· ·· · ···· bunden ist.

15. Vorrichtung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass die Regelvorrichtung (14) mit einer Blutpumpe (4) im extrakorporalen Blutkreislauf (1) beziehungsweise einem Flusssensor (24) im extrakorporalen Blutkreislauf (1) zur Messung oder Regelung des Blutflusses verbunden ist.

16. Vorrichtung nach Anspruch 14 oder 15, dadurch gekennzeichnet, dass die Regelvorrichtung (14) mit einer Ultrafiltrations-pumpe (23) zur Messung oder Regelung der Ultrafiltrationsrate verbunden ist.

17. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 14 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass die Regelvorrichtung (14) mit einer Ein-/Ausgabeeinheit (15) verbunden ist.

18. Verfahren zur Messung der Konzentration eines Indikators, insbesondere eines Indikators, wie beispielsweise Indocyaningrün (ICG), im Blut von Patienten (3) in einem extrakorporalen Blutkreislauf (1), insbesondere bei extrakorporalen Blutbehandlungen, wie der Leberunterstützungstherapie oder Hemodialyse, wobei der Indikator ins Blut des Patienten (3) eingebracht wird, und im Blut die Indikatorkonzentration gemessen wird, dadurch gekennzeichnet, dass der Indikator in den extrakorporalen Blutkreislauf (1) eingebracht wird und die Indikatorkonzentration und die Blutzusammensetzung im extrakorporalen Blutkreislauf (1) gemessen werden.

19. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass die Blutzusammensetzung im extrakorporalen Kreislauf (1) optisch gemessen wird.

20. Verfahren nach Anspruch 18 oder 19, dadurch gekennzeichnet, dass der Zeitunkt des Erscheinens des Indikators am Messort aus der Zeitreihenanalyse der durch den Indikator beeinflussten BlutZusammensetzung bestimmt wird.

21. Verfahren nach einem der Ansprüche 18 bis 20, dadurch gekennzeichnet, dass die BlutZusammensetzung zum Zeitpunkt des Er-

···· ···· ·· • · · ··· ··· · • ···· · · # * * · · · ···· · «tt ··· ···· scheinens des Indikators am Messort aus der Zeitreihenanalyse der Blutzusammensetzung für diesen Zeitpunkt extrapoliert wird.

22. Verfahren nach einem der Ansprüche 18 bis 21, dadurch gekennzeichnet, dass die Indikatorkonzentration im Blut optisch gemessen wird.

23. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass die Indikatorkonzentration mit Licht zumindest zweier unterschiedlicher Wellenlängen gemessen wird.

24. Verfahren nach einem der Ansprüche 18 bis 23, dadurch gekennzeichnet, dass die Indikatorkonzentration im arteriellen Strang (2) des extrakorporalen Blutkreislaufes (1) gemessen wird.

25. Verfahren nach einem der Ansprüche 18 bis 24, dadurch gekennzeichnet, dass die Indikatorkonzentration zumindest an einer weiteren Stelle im extrakorporalen Blutkreislauf (1) gemessen wird.

26. Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, dass die Indikatorkonzentration im venösen Strang (6) des extrakorporalen Blutkreislaufs (1) gemessen wird.

27. Verfahren nach einem der Ansprüche 18 bis 26, dadurch gekennzeichnet, dass die BlutZusammensetzung im Wesentlichen an der selben Stelle des extrakorporalen Blutkreislaufs (1) wie die Indikatorkonzentration gemessen wird.

28. Verfahren nach einem der Ansprüche 18 bis 27, dadurch gekennzeichnet, dass die gemessenen Indikatorkonzentrationen verarbeitet werden.

29. Verfahren nach einem der Ansprüche 18 bis 28, dadurch gekennzeichnet, dass die gemessenen Indikatorkonzentrationen mit der Information aus Blutfluss (4, 24), Blutzusammensetzung (10, 18), und Ultrafiltration (23) zur Berechnung der Gesamtclearance und Apparateclearance verarbeitet werden.

30. Verfahren nach einem der Ansprüche 18 bis 29, dadurch gekennzeichnet, dass der Indikator im venösen Strang (6) des extrakorporalen Blutkreislaufs (1) eingebracht wird.

31. Verfahren nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, dass die Menge und allenfalls der Zeitpunkt des eingebrachten Indikators gemessen wird.

32. Verfahren nach einem der Ansprüche 18 bis 31, dadurch gekennzeichnet, dass der Indikator in Abhängigkeit der gemessenen Indikatorkonzentrationen bzw. Clearancewerte in den Blutkreislauf eingebracht wird.

33. Verfahren nach einem der Ansprüche 18 bis 32, dadurch gekennzeichnet, dass die Dialysat- bzw. Filtratpumpe (19), und/oder die ültrafiltrationspumpe (23) in Abhängigkeit der gemessenen Indikatorkonzentrationen bzw. Clearancewerte eingestellt wird.

34. Verfahren nach Anspruch 32 oder 33, dadurch gekennzeichnet, dass die gemessenen und allenfalls verarbeiteten Indikatorkonzentrationen angezeigt oder ausgegeben werden.

35. Verfahren nach einem der Ansprüche 18 bis 34, dadurch gekennzeichnet, dass die Blutzusammensetzung auf optischem, elektrischem, mechanischem oder akustischem Weg gemessen wird. GH/tg