WO2006027204A1 - 8-(3-amino-piperidin-1-yl)-7-(but-2-inyl)-xanthine, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel - Google Patents

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WO2006027204A1
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alkyl
substituted
compounds
groups
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PCT/EP2005/009548
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Matthias Eckhardt
Frank Himmelsbach
Elke Langkopf
Mohammad Tadayyon
Leo Thomas
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Boehringer Ingelheim International Gmbh
Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg
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Definitions

  • the present invention relates to novel substituted xanthines of the general formula
  • DPP-IV dipropyl-peptidase-IV
  • their preparation their use for the prevention or treatment of diseases or conditions which are associated with increased DPP-IV activity or which can be prevented or alleviated by reducing DPP-IV activity, in particular diabetes Mellitus type I or type II, the medicament containing a compound of the general formula (I) or a physiologically acceptable salt thereof and processes for their preparation.
  • R 1 is an arylmethyl or arylethyl group, a heteroarylmethyl or heteroarylethyl group,
  • an arylprop-2-enyl or heteroarylprop-2-enyl group in which the propenyl chain is replaced by 1 to 4 fluorine atoms or a cyano, Ci. 3 alkyloxy-carbonyl or nitro group may be substituted, and
  • R 2 a by a tetrazolyl, hydroxysulfonyl, cyano, piperidin-1-ylcarbonyl or pyrrolidin-1-ylcarbonyl group substituted Ci -6 alkyl group,
  • group in the above piperidinyl and pyrrolidinyl groups one or two methylene groups are independently replaced by an oxygen or sulfur atom, by an optionally substituted by a C M alkyl group, imino group, or by a carbonyl, sulphinyl or sulphonyl may be substituted, or
  • R a independently of one another each represent a hydrogen atom, a Ct 6 alkyl, C 2- 6 - alkenyl, C 2 - 6 alkynyl, aryl-C-
  • alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl and cycloalkenyl radicals mentioned for R a are partially or completely fluorinated or mono- to disubstituted by identical or different substituents selected from chlorine, hydroxy, Ci. 3 -alkoxy and Ci -3 alkyl may be substituted, and wherein in the definitions of R 3 mentioned cycloalkyl and cycloalkenyl groups one or two methylene groups are independently replaced by an oxygen or sulfur atom, by an optionally by a Ci- 4 alkyl-substituted imino group sub- or by a carbonyl, sulphinyl or sulphonyl group can be substituted
  • aryl groups mentioned in the definition of the abovementioned radicals are phenyl or naphthyl groups which may be mono-, di- or trisubstituted independently of one another by R h , where the substituents may be identical or different and R h is a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, a trifluoromethyl, cyano, nitro, amino, aminocarbonyl, C- ⁇ - 3 alkoxy carbohyl-, aminosulphonyl, methylsulphonyl, acetylamino, Methylsulfonylamino, Ci -3 - alkyl, cyclopropyl, ethenyl, ethynyl, phenyl, morpholinyl, hydroxy, Ci -3 alkyloxy, difluoromethoxy or trifluoromethoxy group, or two R h at two neigh disclosed Carbon atoms of the aromatic together form a fluorine
  • a pyrrolyl, furanyl, thienyl, pyridyl, indolyl, benzofuranyl, benzothiophenyl, phenanthridinyl, quinolinyl or isoquinolinyl group is to be understood,
  • Dihydro-2-oxo-benzoxazolyl 1, 2-dihydro-2-oxo-quinolinyl, 1,4-dihydro-4-oxo-quinolinyl, 1,2-dihydro-i-oxo-isoquinolinyl, 1, 4-Dihydro-4-oxo-cinno-vinyl, 1, 2-dihydro-2-oxo-quinazolinyl, 3,4-dihydro-4-oxo-quinazolinyl, 1, 2,3,4-tetrahydro-2 , 4-dioxoquinazolinyl, 1, 2-dihydro-2-oxoquinoxalinyl, 1, 2, 3, 4-tetrahydro-2,3-dioxo-quinoxalinyl, 1, 2-dihydro-1-oxo phthalazinyl, 1,2,3,4-tetrahydro-1,4-dioxo-phthalazinyl, chromany
  • heteroaryl groups can be mono- or disubstituted by R h , where the substituents can be identical or different and R h is defined as mentioned above,
  • both monocyclic and polycyclic ring systems are to be understood, wherein the multiple cycles can be fused, spiro-linked or bridged, for example, among multiple cycles decalin, octahydroindene, norbornane, Spiro [4.4] nonane, spiro [4.5] decane, bicyclo [2.1.1] hexane, bicyclo [2.2.2] octane, bicyclo [3.2.1] octane ( bicyclo [3.2.2] nonane, bicyclo [3.3.1] nonane, bicyclo [3.3.2] decane or adamantane or their monounsaturated derivatives,
  • alkyl, alkenyl and alkynyl groups may be straight-chain or branched
  • amino and imino groups mentioned in the definition of the abovementioned radicals can be substituted by a radical which can be split off in vivo.
  • a radical which can be split off in vivo.
  • Such groups are described, for example, in WO 98/46576 and N.M. Nielsen et al. in International Journal of Pharmaceutics 39, 75-85 (1987).
  • a convertible in vivo into a carboxy group is, for example, a hydroxymethyl group, an esterified carboxy group with an alcohol in which the alcoholic moiety is preferably a Ci 6 alkanol, a phenyl-Ci- 3 -alkanol, a C 3-9 - CyClOaI kanol, wherein a Cs-s-cycloalkanol may additionally be substituted by one or two Ci- 3 alkyl groups, a Cs-s-cycloalkanol in which a methylene group in the 3- or 4-position by an oxygen atom or by an optionally a C- ⁇ -3 alkyl, phenyl-Ci -3 alkyl, phenyl-Ci- 3 -alkoxycarbonyl or C 2 - 6 alkanoyl group substituted imino group is replaced and the Cycloalkanol- part additionally by one or two C - 3- alkyl groups may be substituted, a C- 4
  • Rp is a Ci -8 alkyl, Cs- ⁇ -cycloalkyl, Ci. 8- alkyloxy, Cs-r-cycloalkyloxy, phenyl or phenyl Ci. 3- alkyl group
  • R q represents a hydrogen atom, a C- ⁇ - 3 alkyl, Cs- ⁇ -cycloalkyl or phenyl group and
  • R 1 - represents a hydrogen atom or a Ci -3 alkyl group
  • an imino or amino group in vivo radical such as a hydroxy group
  • an acyl group such as optionally substituted by fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms, by Ci-C3 alkyl or Ci.
  • R3 and Rt which may be identical or different, are hydrogen atoms or C- ⁇ - 3 alkyl groups represent,
  • saturated alkyl and alkoxy moieties containing more than 2 carbon atoms mentioned in the preceding and following definitions also include their branched isomers such as isopropyl, t-butyl, isobutyl, etc. ,
  • R 1 has the meaning of a 2-cyanobenzyl, 3-cyanobenzyl, 2-fluorobenzyl, 3-fluorobenzyl, 3-methoxybenzyl, 4-bromo-2-cyanobenzyl, 3-chloro-2-cyanobenzyl , 2-cyano-4-fluorobenzyl, 2-cyano-5-fluorobenzyl, 2-cyano-6-fluorobenzyl, 4-cyano-3-fluorobenzyl, 4-cyano-3-nitrobenzyl, 3,5-dimethoxybenzyl -, 2-cyano-3-methoxybenzyl, 2-cyano-4-methoxybenzyl, 2-cyano-5-methoxybenzyl, 2,6-dicyanobenzyl, 3,4-dicyanobenzyl, 3,5-dicyanobenzyl -, 5-cyanofuranylmethyl, oxazolylmethyl, isoxazolylmethyl, 5-methoxycarbonylthienylmethyl, pyridin
  • R 2 is cyanomethyl, cyanoethyl, cyanopropyl, carboxymethyl, carboxyethyl, carboxypropyl, methoxycarbonylmethyl, methoxycarbonylethyl, methoxycarbonylpropyl, ethoxycarbonylmethyl, ethoxycarbonylethyl, ethoxycarbonylpropyl, isopropoxycarbonylmethyl,
  • Isopropoxycarbonylethyl isopropoxycarbonylpropyl, propoxycarbonylmethyl, propoxycarbonylethyl, propoxycarbonylpropyl, allyloxycarbonylmethyl, propargyloxycarbonylmethyl, butoxycarbonylmethyl, tert-butoxycarbonylmethyl, benzyloxycarbonylmethyl or p-methoxybenzylcarbonylmethyl groups.
  • R 1 is defined as mentioned above, and
  • R 2 is a group substituted by a cyano group or a group of the formula R 3 -O-CO- Ci -4 alkyl group means,
  • R a is defined as mentioned above
  • R 1 is a phenylmethyl, phenylcarbonylmethyl, phenylprop-2-enyl, pyridinylmethyl, pyrimidinylmethyl, naphthylmethyl, quinolinylmethyl, 1 H-quinolin-2-onylmethyl, imidazo [1,2-a] quinolinylmethyl, isoquinolinylmethyl , Quinazolinylmethyl, 3H-china-zolin-4-onylmethyl, quinoxalinylmethyl, phenanthridinylmethyl, naphthyridinylmethyl, benzo [1-, 6] naphthiridinylmethyl, imidazopyridinylmethyl or benzotriazolylmethyl groups, each being substituted by one or two Fluorine, chlorine or bromine atoms or one or two cyano, nitro, amino, C- ⁇ -3 alkyl, Ci -3 alkyloxy, phenyl or Morpholinyl groups may be substituted, wherein
  • R 2 is a cyano-C- ⁇ 3 -alkyi-, Hydroxycarbonylmethyl-, Ci- ⁇ -Alkyloxycarbonylmethyl-, C3- 6 - alkenyloxycarbonylmethyl, C 3-6 cycloalkyl-Ci. 3 -alkyloxycarbonylmethyl or C 3-6 -cycloalkyloxycarbonylmethyl group, where the alkyl, alkenyl and cycloalkyl radicals may each be substituted by one or two C 1-3 -alkyl or C 1-3 -alkyloxy groups and / or be partially or completely fluorinated,
  • R 1 is a pyridinylmethyl, pyrimidinylmethyl, isoquinolinylmethyl, quinazolinylmethyl, quinoxalinylmethyl or naphthylmethyl group which may be substituted by one or two cyano or methyl groups, and
  • R 2 is a cyanomethyl, hydroxycarbonylmethyl, methoxycarbonylmethyl or ethoxycarbonylmethyl group
  • a preferred subgroup relates to those compounds of general formula I in which
  • R 1 is a quinazolinylmethyl group which may be substituted with a methyl group
  • R 2 is a substituted by a Ci -4 alkoxy carbonyl methyl group, their enantiomers, their tautomers and their salts.
  • the compounds of general formula I are obtained by processes known per se, for example by the following processes:
  • R 1 and R 2 are defined as mentioned above and
  • Z 1 is a leaving group such as a halogen atom, a substituted hydroxy, mercapto,
  • Sulfinyl, sulfonyl or sulfonyloxy group such as a chlorine, bromine or iodine atom, represents a methanesulfonyl, trifluoromethanesulfonyloxy or methanesulfonyloxy group with 3-aminopiperidine, a 3-N-protected aminopiperidine, a derivative or salts thereof.
  • the amino group may also be e.g. Part of a heteroaromatic such as e.g. Be 2,5-dimethylpyrrole and released from this later.
  • the 3-amino function can also be masked in the form of a carboxy group or a derivative thereof, which can be converted into the amino function by a so-called Curtius, Schmidt or Hofmann degradation (see, inter alia, J. March, Advanced Organic Reactions, Reactions, Mechanisms, and Structure, 4th Edition, John Wiley & Sons, Chichester / New York / Brisbane / Toronto / Singapore, 1992 and references cited therein).
  • the reaction is conveniently carried out in a solvent such as isopropanol, butanol, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, ethylene glycol monomethyl ether, ethylene glycol diethyl ether or sulfolane optionally in the presence of an inorganic or tertiary organic base, eg sodium carbonate, potassium carbonate or potassium hydroxide, a tertiary organic base
  • an inorganic or tertiary organic base eg sodium carbonate, potassium carbonate or potassium hydroxide, a tertiary organic base
  • triethylamine or in the presence of N-ethyl-diisopropylamine (Hünig's base)
  • these organic bases can also serve as a solvent, and optionally in the presence of a reaction accelerator such as an alkali halide or a catalyst based on palladium or copper Temperatures between -20 and 18O 0 C
  • R 1 and R 2 are defined as mentioned above and
  • NPG represents a protected or masked amino functionality. Possible protective groups or maskings of the amino function have already been mentioned under a). Preferably, the amino group is protected with a tert-butoxycarbonyl or phthalyl radical.
  • the cleavage of the tert-butyloxycarbonyl radical is preferably carried out by treatment with an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid or by treatment with bromotrimethylsilane or iodotrimethylsilane optionally using a solvent such as methylene chloride, ethyl acetate, dioxane, methanol, isopropanol or diethyl ether at temperatures between 0 and 8O 0 C.
  • an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid
  • bromotrimethylsilane or iodotrimethylsilane optionally using a solvent such as methylene chloride, ethyl acetate, dioxane, methanol, isopropanol or diethyl ether at temperatures between 0 and 8O 0 C.
  • Phthalylrestes is preferably carried out in the presence of hydrazine or a primary amine such as methylamine, ethylamine, ethanolamine or n-butylamine in a Wegs ⁇ medium such as methanol, ethanol, isopropanol, toluene, toluene / water or dioxane at temperatures between 20 and 120 0 C.
  • a primary amine such as methylamine, ethylamine, ethanolamine or n-butylamine
  • a Harrisons ⁇ medium such as methanol, ethanol, isopropanol, toluene, toluene / water or dioxane at temperatures between 20 and 120 0 C.
  • any reactive groups present such as amino, alkylamino or imino groups, may be protected during the reaction by conventional protective groups which are split off again after the reaction.
  • protecting groups for an amino, alkylamino or imino group the formyl, acetyl, trifluoroacetyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, benzyl, methoxybenzyl or 2,4-dimethoxybenzyl and for the amino group additionally the phthalyl group into consideration.
  • the optional subsequent cleavage of a protective moiety used is carried out, for example hydrolytically in an aqueous solvent, for example in water, isopropanol / water, acetic acid / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence an alkali metal base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide or aprotic, for example in the presence of iodotrimethylsilane, at temperatures between 0 and 12O 0 C, preferably at temperatures between 10 and 100 0 C.
  • an aqueous solvent for example in water, isopropanol / water, acetic acid / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence an alkali metal
  • the cleavage of a benzyl, methoxybenzyl or benzyloxycarbonyl radical is carried out, for example, by hydrogenolysis, for example with hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / carbon in a suitable solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate or glacial acetic acid, if appropriate with addition of an acid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 100 0 C, but preferably at room temperatures between 20 and 60 0 C, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 3 to 5 bar.
  • the cleavage of a 2,4-dimethoxybenzyl radical is preferably carried out in trifluoroacetic acid in the presence of anispl.
  • cleavage of a tert-butyl or tert-Butyloxycarbonylrestes preferably takes place by treatment with an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid or by treatment with iodotrimethylsilane optionally with the use of a solvent such as methylene chloride, dioxane, methanol or diethyl ether.
  • an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid
  • iodotrimethylsilane optionally with the use of a solvent such as methylene chloride, dioxane, methanol or diethyl ether.
  • Trifluoracetylrestes preferably takes place by treatment with an acid such as hydrochloric acid optionally in the presence of a solvent such as acetic acid at temperatures between 50 and 120 0 C or by treatment with sodium hydroxide, optionally in the presence of a solvent such as tetrahydrofuran at temperatures between 0 and 50 0 C.
  • an acid such as hydrochloric acid
  • a solvent such as acetic acid
  • sodium hydroxide optionally in the presence of a solvent such as tetrahydrofuran at temperatures between 0 and 50 0 C.
  • the cleavage of a phthalyl radical is preferably carried out in the presence of hydrazine or a primary amine such as methylamine, ethylamine or n-butylamine in a solvent such as methanol, ethanol, ethanolamine, isopropanol, toluene, toluene / water or dioxane at temperatures between 20 and 120 0 C.
  • a primary amine such as methylamine, ethylamine or n-butylamine
  • a solvent such as methanol, ethanol, ethanolamine, isopropanol, toluene, toluene / water or dioxane at temperatures between 20 and 120 0 C.
  • the compounds of general formula I obtained can be separated into their enantiomers and / or diastereomers.
  • cis / trans mixtures can be separated into their cis and trans isomers, and compounds having at least one optically active carbon atom can be resolved into their enantiomers.
  • the resulting cis / trans mixtures can be chromatographed into their cis and trans isomers, the compounds of general formula I which are obtained in racemates can be prepared by methods known per se (see Allinger NL and US Pat Eliel EL in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in their optical antipodes and compounds of general formula I having at least 2 asymmetric carbon atoms due to their physico-chemical differences according to known methods, eg by chromatography and / or fractional crystallization, into their diastereomers, which, if they are obtained in racemic form, can then be separated into the enantiomers as mentioned above.
  • the enantiomer separation is preferably carried out by column separation on chiral phases or by recrystallization from an optically active solvent or by reacting with a, with the racemic compound salts or derivatives such as esters or amides forming optically active substance, in particular acids and their activated derivatives or alcohols, and separating the thus obtained diastereomeric salt mixture or derivative, for example due to different solubilities, wherein from the pure diastereomeric salts or derivatives, the free antipodes can be released by the action of suitable agents.
  • optically active acids are, for example, the D and L forms of tartaric acid or dibenzoyltartaric acid, di-Op-toluoyl-tartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphorsulfonic acid, glutamic acid, aspartic acid or quinic acid.
  • optically active alcohols are (+) - or (-) - menthol and, for example, (+) - or (-) - menthyloxycarbonyl as the optically active acyl radical in amides.
  • the compounds of the formula I obtained can be converted into their salts, in particular for the pharmaceutical application, into their physiologically tolerated salts with inorganic or organic acids.
  • suitable acids are hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, phosphoric acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid or maleic acid.
  • novel compounds of the formula I thus obtained can, if desired, subsequently be converted into their salts with inorganic or organic bases, in particular for the pharmaceutical application, into their physiologically tolerated salts.
  • suitable bases are sodium hydroxide, potassium hydroxide, cyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine and triethanolamine.
  • the compounds of the general formula I according to the invention and their physiologically tolerated salts have valuable pharmacological properties, in particular an inhibiting action on the enzyme DPP-IV.
  • the biological properties of the new compounds were tested as follows:
  • the cell extract was isolated from cells solubilized in a buffer (10mM Tris HCl, 0.15M NaCl, 0.04% aprotinin, 0.5% Nonidet-P40, pH 8.0) by centrifugation at 35,000g for 30 minutes at 4 ° C (to remove cell debris). won.
  • the DPP-IV assay was performed as follows:
  • ⁇ l of substrate solution (AFC, amido-4-trifluoromethylcoumarin AFC), 100 ⁇ M Endkonzen ⁇ were presented in black microtiter plates.
  • 20 ⁇ l of assay buffer (final concentrations of 50 mM Tris HCl pH 7.8, 50 mM NaCl, 1% DMSO) were pipetted.
  • the reaction was started by adding 30 ⁇ l solubilized Caco-2 protein (final concentration 0.14 ⁇ g protein per well).
  • the test substances to be tested were typically added prediluted in 20 ⁇ l, the assay buffer volume then being correspondingly reduced.
  • the reaction was carried out at room temperature, the incubation time was 60 minutes.
  • the compounds prepared according to the invention are well tolerated since, for example after oral administration of 10 mg / kg of the compound of Example 1 (2), no changes in the behavior of the animals could be observed in rats.
  • the compounds of the general formula I according to the invention and their corresponding pharmaceutically acceptable salts are suitable for influencing all those conditions or diseases which are caused by an inhibition of the DPP-IV Activity can be influenced NEN. It is therefore to be expected that the compounds according to the invention for the prevention or treatment of diseases or conditions such as diabetes mellitus type 1 and type 2, prediabetes, reduction of glucose tolerance or changes in fasting blood sugar, diabetic complications (such as retinopathy, nephropathy or Neuropathies), metabolic acidosis or ketosis, reactive hypoglycemia, insulin resistance, metabolic syndrome, dyslipidemias of various genesis, arthritis, atherosclerosis and related diseases, adiposity, allograft transplantation and calcitonin-induced osteoporosis.
  • diseases or conditions such as diabetes mellitus type 1 and type 2, prediabetes, reduction of glucose tolerance or changes in fasting blood sugar, diabetic complications (such as retinopathy, nephropathy or Neuropathies), metabolic acidosis or ketos
  • these substances are suitable for preventing B cell degeneration such as apoptosis or necrosis of pancreatic B cells.
  • the substances are further suited to improve or restore the functionality of pancreatic cells, in addition to increase the number and size of pancreatic B cells.
  • glucagon-like peptides such as GLP-1 and GLP-2 and their linkage to DPP-IV inhibition, it is expected that the compounds of this invention will be useful to provide, inter alia, a sedative or anxiolytic effect
  • catabolic states after surgery or hormonal stress responses can be favorably influenced or reduce the mortality and morbidity after myocardial infarction can.
  • the compounds of the invention are also useful as diuretics or antihypertensives and are suitable for the prevention and treatment of acute renal failure.
  • the compounds according to the invention can be used for the treatment of inflammatory diseases of the respiratory tract.
  • they are suitable for the prevention and treatment of chronic inflammatory bowel diseases such as irritable bowel syndrome (IBS), Crohn's disease or ulcerative colitis as well as in pancreatitis.
  • IBS irritable bowel syndrome
  • Crohn's disease Crohn's disease or ulcerative colitis
  • pancreatitis pancreatitis
  • DPP-IV inhibitors can be used to treat infertility or to improve fertility in humans or in mammalian organisms, particularly if the infertility is associated with insulin resistance or with poly ⁇ Cystic ovarian syndrome is.
  • these substances are suitable for influencing sperm motility and thus can be used as contraceptives for use in men.
  • the substances are suitable for influencing deficiency states of growth hormone associated with shortage growth, as well as being useful for all indications in which growth hormone can be used.
  • the compounds according to the invention are also suitable for the treatment of various autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, thyroiditis and Basedow's disease etc.
  • they can be used in viral diseases as well, for example in HIV infections, for the stimulation of blood formation, in benign prostatic hyperplasia, in gingivitis, and for the treatment of neuronal defects and neurodegenerative diseases such as, for example, Alzheimer's disease.
  • Compounds described are also to be used for the therapy of tumors, in particular for the change of the tumor invasion as well as metastatization. Examples here are the
  • T-cell lymphomas Use in T-cell lymphomas, acute lymphoblastic leukemia, cell-borne thyroid carcinomas, basal cell carcinomas or breast carcinomas.
  • Further Indications include stroke, ischemia of various origins, Parkinson's disease and migraine.
  • other indications are follicular and epidermal hyperkeratoses, increased keratinocyte proliferation, psoriasis, encephalomyelitis, glomerulonephritides, lipodystrophies, as well as psychosomatic, depressive and neuropsychiatric diseases of various genesis.
  • Suitable therapeutics for such a combination include, for example, antidiabetics, such as metformin, sulfonylureas (eg glibenclamide, tolbutamide, glimepiride), nateglinides, repaglinides, thiazolidinediones (eg rosiglitazone, pioglitazone), PPAR-gamma agonists (eg Gl 262570) and antagonists, PPAR-gamma / alpha modulators (eg KRP 297), PPAR-gamma / alpha / delta modulators, AMPK activators, ACC1 and ACC2 inhibitors, DGAT inhibitors, SMT3 receptor agonists, H ⁇ -HSD inhibitors , FGF19 agonists or mimetics, alpha-glucosidase inhibitors (eg acarbose, av- erosis), metformin, sulfonylureas (
  • SGLT2 inhibitors such as T-1095 or KGT-1251 (869682), inhibitors of protein tyrosine phosphatase 1, substances which influence a deregulated glucose production in the liver, such as, for example, inhibitors of glucose-6-phosphatase, or fructose-1,6-bisphosphatase, glycogen phosphorylase, glucagon receptor antagonists and inhibitors of phosphoenolpyruvate carboxykinase, glycogen synthase kinase or pyruvate dehydrokinase, lipid lowering agents such as HMG-CoA reductase inhibitors (eg simvastatin, atorvastatin), fibrates (eg bezafibrate, fenofibrate), nicotinic acid and their derivatives, PPAR-alpha agonists, PPAR delta agonists, ACAT inhibitors (eg Avasimibe) or cholesterol resorption inhibitors such as ezetimibe,
  • a combination with drugs for influencing the hypertension such as All antagonists or ACE inhibitors, diuretics, ⁇ -blockers, Ca antagonists and others or combinations thereof are suitable.
  • the dosage required to achieve a corresponding effect is expediently when intravenously administered 1 to 100 mg, preferably 1 to 30 mg, and when administered orally 1 to 1000 mg, preferably 1 to 100 mg, in each case 1 to 4 times daily.
  • the compounds of the formula I prepared according to the invention optionally in combination with other active substances, together with one or more inert conventional carriers and / or diluents, e.g.
  • lactose cane sugar, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, citric acid, tartaric acid, water, water / ethanol, water / glycerol, water / sorbitol, water / polyethylene glycol, propylene glycol, cetylstearyl alcohol, carboxymethylcellulose or fatty substances such as hard fat or their suitable mixtures, into common pharmaceutical preparations such as tablets, dragees, capsules, powders, suspensions or suppositories.
  • Example I i-Ethoxycarbonylmethane-S-cyanophenylisoamide
  • a solution of 50.0 g of diphenyl-N-cyano-carbonimidate in 29 ml of triethylamine and 500 ml of isopropanol is added 29.3 g of glycine ethyl ester hydrochloride.
  • the solution is stirred for 16 h (hours) at room temperature and then concentrated.
  • the residue is dissolved in ethyl acetate and the organic phase is washed with water and aqueous potassium carbonate solution.
  • the organic phase is dried over sodium sulfate and the solvent is completely removed.
  • the residue is washed with diethyl ether and dried. Yield: 35.5 g (68% of theory)
  • Mass Spectrum (ESI + ): m / z 248 [M + H] +
  • 1 drag core contains:
  • the active substance is treated with calcium phosphate, corn starch, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylmethylcellulose and half of the specified amount of magnesium Stearate mixed.
  • a tableting machine compacts are produced with a diameter of about 13 mm für ⁇ , these are ground on a suitable machine through a sieve with 1, 5 mm mesh size and mixed with the remaining amount of magnesium stearate. This granulate is pressed on a tabletting machine into tablets of the desired shape.
  • the dragee cores produced in this way are coated with a film which consists essentially of hydroxypropylmethylcellulose.
  • the finished film dragees are shined with beeswax. Dragee weight: 245 mg.
  • Composition 1 tablet contains:
  • Active ingredient, lactose and starch are mixed and uniformly moistened with an aqueous solution of polyvinylpyrrolidone. After screening the wet mass (2.0 mm mesh size) and dried in a rack-type drier at 5O 0 C it is screened again (1, 5 mm mesh size) and mixed into the lubricant. The ready to use mixture is made into tablets. Tablet weight: 220 mg Diameter: 10 mm, biplan with facet on both sides and one-sided part notch.
  • 1 tablet contains:
  • the active substance mixed with milk sugar, corn starch and silicic acid is moistened with a 20% strength aqueous solution of polyvinylpyrrolidone and beaten through a sieve of 1.5 mm mesh size.
  • the granules dried at 45 ° C are again rubbed through the same sieve and mixed with the stated amount of magnesium stearate. From the mixture tablets are pressed.
  • 1 capsule contains: active ingredient 150.0 mg
  • Corn starch drink about 180.0 mg
  • the active ingredient is mixed with the excipients, passed through a sieve of 0.75 mm mesh size and mixed homogeneously in a suitable device.
  • the final mixture is filled into size 1 hard gelatin capsules. Capsule filling: approx. 320 mg
  • Capsule shell hard gelatin capsule size 1.
  • 1 suppository contains:
  • Polyethylene glycol 1500 550.0 mg
  • 100 ml suspension contain: active ingredient 1, 00 g
  • Carboxymethylcellulose Na salt 0.10 g of methyl p-hydroxybenzoate 0.05 g of propyl p-hydroxybenzoate 0.01 g
  • Dest. Water is heated to 70 0 C.
  • p-hydroxybenzoic acid methyl ester and propyl ester and also glycerol and carboxymethylcellulose sodium salt are dissolved with stirring. It is cooled to room temperature and added with stirring, the active ingredient and dispersed homogeneously. After addition and dissolution of the sugar, the sorbitol solution and the aroma, the suspension is evacuated to vent with stirring. 5 ml of suspension contain 50 mg of active ingredient.
  • the active substance is dissolved in the required amount of 0.01 N HCl, isotonic with saline, sterile filtered and filled into 2 ml ampoules.
  • composition active ingredient 50.0 mg

Abstract

Die Anmeldung betrifft neue substituierte Xanthine der allgemeinen Formel (I), in der R1 und R2 wie in den Ansprüchen 1 bis 11 definiert sind, deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine Hemmwirkung auf die Aktivität des Enzyms Dipeptidylpeptidase-IV (DPP-IV).

Description

8- ( 3-AMINO-PIPERIDIN- I-YL) - V- (BUT-2-INYL) -XANTHINE , DEREN HERSTELLUNG UND DEREN VERWENDUNG ALS ARZNEIMITTEL
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue substituierte Xanthine der allgemeinen Formel
Figure imgf000002_0001
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesonders deren physiologisch verträglichen Salze mit anorga¬ nischen oder organischen Säuren, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaf¬ ten aufweisen, insbesondere eine Hemmwirkung auf die Aktivität des Enzyms Dipep- tidylpeptidase-IV (DPP-IV), deren Herstellung, deren Verwendung zur Prävention joder Behandlung von Krankheiten oder Zuständen, die in Zusammenhang mit einer erhöhten DPP-IV Aktivität stehen oder die durch Reduktion der DPP-IV Aktivität ver¬ hindert oder gemildert werden können, insbesondere von Diabetes mellitus Typ I oder Typ II, die eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ein physiologisch verträgliches Salz davon enthaltenden Arzneimittel sowie Verfahren zu deren Her- Stellung.
Verwandte Xanthine werden in den internationalen Anmeldungnen WO O2/O6842θ|, WO 04/018468|, WO 04/018467|, WO 04/04182θ| und WO 04/046148| beschrieben.
In der obigen Formel I bedeuten
R1 eine Arylmethyl- oder Arylethylgruppe, eine Heteroarylmethyl- oder Heteroarylethylgruppe,
eine Arylcarbonylmethylgruppe,
eine Heteroarylcarbonylmethylgruppe oder
eine Arylprop-2-enyl- oder Heteroarylprop-2-enylgruppe, in denen die Propenylkette durch 1 bis 4 Fluoratome oder eine Cyan-, C-i.3-Alkyloxy-carbonyl- oder Nitrogruppe substituiert sein kann, und
R2 eine durch eine Tetrazolyl-, Hydroxysulfonyl-, Cyan-, Piperidin-1-ylcarbonyl- oder Pyrrolidin-1-ylcarbonylgruppe substituierte Ci-6-Alkylgruppe,
wobei in den oben genannten Piperidinyl- und Pyrrolidinylgruppen ein oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine gegebenenfalls durch eine C-M-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder durch eine Carbonyl-, Sulfinyl- oder Sulfonyl- gruppe substituiert sein können, oder
eine durch eine Gruppe der Formel R3-O-CO-, (Ra)2N-CO- oder [(RaO)2PO-]- substituierte Ci-6-Alkylgruppe, in der
Ra unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom, eine C-t-6-Alkyl-, C-2-6- Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, Aryl-C-|.3-alkyl-, Heteroaryl-Ci-3-alkyl-, C3.10-Cycloalkyl-C1.3- alkyl-, Cs-io-Cycloalkenyl-Ci-s-alkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cs-io-Cycloalkyl- oder C5- 10-Cycloalkenylgruppe bedeutet,
wobei alle für Ra genannten Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl- und Cyclo- alkenyl-Reste teilweise oder vollständig fluoriert oder ein- bis zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Chlor, Hydroxy, Ci.3-Alkoxy und Ci-3-Alkyl substituiert sein können, und wobei in den für R3 genannten Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Resten ein oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine gegebenenfalls durch eine Ci-4-Alkylgruppe sub- stituierte Iminogruppe oder durch eine Carbonyl-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe substituiert sein können,
wobei unter den bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Aryl- gruppen Phenyl- oder Naphthylgruppen zu verstehen sind, welche unabhängig von- einander durch Rh mono-, di- oder trisubstituiert sein können, wobei die Substi- tuenten gleich oder verschieden sein können und Rh ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, eine Trifluormethyl-, Cyan-, Nitro-, Amino-, Aminocarbonyl-, C-ι-3-Alkoxy- carbohyl-, Aminosulfonyl-, Methylsulfonyl, Acetylamino-, Methylsulfonylamino-, Ci-3- Alkyl-, Cyclopropyl-, Ethenyl-, Ethinyl-, Phenyl-, Morpholinyl-, Hydroxy-, Ci-3-Alkyloxy- , Difluormethoxy- oder Trifluormethoxygruppe darstellt, oder zwei Rh an zwei benach¬ barten Kohlenstoffatomen des Aromaten zusammen eine C3-5-Alkylenkette bilden, wobei in der Alkylenkette ein oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander gegen Sauerstoffatome oder Carbonylgruppen substituiert sein können, und in denen zusätzlich jedes Wasserstoffatom durch ein Fluoratom ersetzt sein kann,
unter den bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Heteroaryl- gruppen eine Pyrrolyl-, Furanyl-, Thienyl-, Pyridyl-, Indolyl-, Benzofuranyl-, Benzo- thiophenyl-, Phenanthridinyl-, Chinolinyl- oder Isochinolinylgruppe zu verstehen ist,
oder eine Pyrrolyl-, Furanyl-, Thienyl-, Imidazolyi- oder Pyridylgruppe zu verstehen ist, in der eine oder zwei Methingruppen durch Stickstoffatome ersetzt sind,
oder eine Indolyl-, Benzofuranyl-, Benzothiophenyl-, Phenanthridinyl-, Chinolinyl- oder Isochinolinylgruppe zu verstehen ist, in der eine bis drei Methingruppen durch Stickstoffatome ersetzt sind, oder eine 1 ,2-Dihydro-2-oxo-pyridinyl-, 1 ,4-Dihydro-4-oxo-pyridinyl-, 2,3-Dihydro-3- oxo-pyridazinyl-, 1 ,2,3,6-Tetrahydro-3,6-dioxo-pyridazinyl-, 1 ,2-Dihydro-2-oxo-pyrimi- dinyl-, S^-Dihydro^-oxo-pyrimidinyl-, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-2,4-dioxo-pyrimidinyl-, 1 ,2- Dihydro-2-oxo-pyrazinyl-, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-2,3-dioxo-pyrazinyl-, 2,3-Dihydro-2-oxo- indolyl-, 2,3-Dihydrobenzofuranyl-, 2,3-Dihydro-2-oxo-1H-benzimidazolyl-, 2,3-
Dihydro-2-oxo-benzoxazolyl-, 1 ,2-Dihydro-2-oxo-chinolinyl-, 1 ,4-Dihydro-4-oxo-chino- linyl-, 1 ,2-Dihydro-i-oxo-isochinolinyl-, 1 ,4-Dihydro-4-oxo-cinnoIinyl-, 1 ,2-Dihydro-2- oxo-chinazolinyl-, 3,4-Dihydro-4-oxo-chinazolinyl-, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-2,4-dioxo- chinazolinyl-, 1 ,2-Dihydro-2-oxochinoxalinyl-, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-2,3-dioxo-chinoxa- linyl-, 1 ,2-Dihydro-1-oxo-phthalazinyl-, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1 ,4-dioxo-phthalazinyl-, Chromanyl-, Cumarinyl-, 2,3-Dihydro-benzo[1 ,4]dioxinyl-, lmidazo[1 ,2-a]chinolinyl-, Benzo[1 ,6]naphthyridinyl-, 3H-Chinazolin-4-onyl-, 1 H-Chinolin-2-onyl- oder 3,4- Dihydro-3-oxo-2H-benzo[1 ,4]oxazinyl-Gruppe zu verstehen ist,
und die vorstehend erwähnten Heteroarylgruppen durch Rh mono- oder disub- stituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und Rh wie vorstehend erwähnt definiert ist,
unter den bei der Definition der vorstehend erwähnten Cycloalkyl- und Cycloalkenyl- reste sowohl monocyclische als auch polycyclische Ringsysteme zu verstehen sind, wobei die Mehrfachcyclen anelliert, spiro-verknüpft oder verbrückt aufgebaut sein können, beispielsweise sind unter Mehrfachcyclen Decalin, Oktahydroinden, Norbor- nan, Spiro[4.4]nonan, Spiro[4.5]dekan, Bicyclo[2.1.1]hexan, Bicyclo[2.2.2]octan, Bicyclo[3.2.1]octan( Bicyclo[3.2.2]nonan, Bicyclo[3.3.1]nonan, Bicyclo[3.3.2]dekan oder Adamantan bzw. deren einfach ungesättigten Derivate zu verstehen,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen geradkettig oder verzweigt sein können,
deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere, deren Gemische, deren Prodrugs und deren Salze. Die bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Carboxygruppen können durch eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe oder durch eine unter physiologischen Bedingungen negativ geladene Gruppe ersetzt sein,
des Weiteren können die bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähn¬ ten Amino- und Iminogruppen durch einen in-vivo abspaltbaren Rest substituiert sein. Derartige Gruppen werden beispielsweise in der WO 98/46576 und von N.M. Nielsen et al. in International Journal of Pharmaceutics 39, 75-85 (1987) beschrieben.
Unter einer in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe ist beispielsweise eine Hydroxymethylgruppe, eine mit einem Alkohol veresterte Carboxygruppe, in der der alkoholische Teil vorzugsweise ein C-i-6-Alkanol, ein Phenyl-Ci-3-alkanol, ein C3-9-CyClOaI kanol, wobei ein Cs-s-Cycloalkanol zusätzlich durch ein oder zwei Ci-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein Cs-s-Cycloalkanol, in dem eine Methylengruppe in 3- oder 4-Stellung durch ein Sauerstoffatom oder durch eine gegebenenfalls durch eine C-ι-3-Alkyl-, Phenyl-Ci-3-alkyl-, Phenyl-Ci-3-alkoxycarbonyl- oder C-2-6-Alkanoylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt ist und der Cycloalkanol- teil zusätzlich durch ein oder zwei Ci-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein C-4.7-Cycloalkenol, ein .C3-5-Alkenol, ein Phenyl-C3-5-alkenol, ein C3-5-Alkinol oder Phenyl-C3-5-alkinol mit der Maßgabe, daß keine Bindung an das Sauerstoffatom von einem Kohlenstoffatom ausgeht, welches eine Doppel- oder Dreifachbindung trägt, ein C3_8-Cycloalkyl-C1-3-alkanol, ein Bicycloalkanol mit insgesamt 8 bis 10 Kohlen¬ stoffatomen, das im Bicycloalkylteil zusätzlich durch eine oder zwei Ci-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein 1 ,3-Dihydro-3-oxo-1-isobenzfuranol oder ein Alkohol der Formel
Rp-CO-O-(RqCRr)-OH,
in dem Rp eine C-i-8-Alkyl-, Cs-γ-Cycloalkyl-, Ci.8-Alkyloxy-, Cs-r-Cycloalkyloxy-, Phenyl- oder Phenyl- Ci.3-alkylgruppe, Rq ein Wasserstoffatom, eine C-ι-3-Alkyl-, Cs-γ-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe und
R1- ein Wasserstoffatom oder eine Ci-3-Alkylgruppe darstellen,
unter einer unter physiologischen Bedingungen negativ geladenen Gruppe wie eine Tetrazol-5-yl-, Phenylcarbonylaminocarbonyl-, Trifluormethylcarbonylaminocarbonyl-, Ci-6-AIkylsulfonylamino-, Phenylsulfonylamino-, Benzylsulfonylamino-, Trifluormethyl- sulfonylamino-, C-i-e-Alkylsulfonylaminocarbonyl-, Phenylsulfonylaminocarbonyl-, Benzylsulfonylaminocarbonyl- oder Perfluor-Ci-θ-alkylsulfonylaminocarbonylgruppe
und unter einem von einer Imino- oder Aminogruppe in-vivo abspaltbaren Rest beispielsweise eine Hydroxygruppe, eine Acylgruppe wie eine gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome, durch C-i-3-Alkyl- oder C-i.3-Alkoxygruppen mono- oder disubstituierte Phenylcarbonylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine Pyridinoylgruppe oder eine C-ι-i6-Alkanoylgruppe wie die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butanoyl-, Pentanoyl- oder Hexanoylgruppe, eine 3,3,3-Trichlorpropionyl- oder Allyloxycarbonylgruppe, eine Ci-16-Alkoxycarbonyl- oder Ci-16-Alkylcarbonyloxygruppe, in denen Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluor- oder Chloratome ersetzt sein können, wie die Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, Butoxycarbonyl-, tert.- Butoxycarbonyl-, Pentoxycarbonyl-, Hexoxycarbonyl-, Octyloxycarbonyl-, Nonyloxy- carbonyl-, Decyloxycarbonyl-, Undecyloxycarbonyl-, Dodecyloxycarbonyl-, Hexa- decyloxycarbonyl-, Methylcarbonyloxy-, Ethylcarbonyloxy-, 2,2,2-Trichlorethyl- carbonyloxy-, Propylcarbonyloxy-, Isopropylcarbonyloxy-, Butylcarbonyloxy-, tert. Butylcarbonyloxy-, Pentylcarbonyloxy-, Hexylcarbonyloxy-, Octylcarbonyloxy-, Nonylcarbonyloxy-, Decylcarbonyloxy-, Undecylcarbonyloxy-, Dodecylcarbonyloxy- oder Hexadecylcarbonyloxygruppe, eine Phenyl-Ci_6-alkoxycarbonylgruppe wie die Benzyloxycarbonyl-, Phenylethoxycarbonyl- oder Phenylpropoxycarbonylgruppe, eine 3-Amino-propionylgruppe, in der die Aminogruppe durch Ci-6-Alkyl- oder C3-7-Cycloalkylgruppen mono- oder disubstituiert und die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine Ci-3-Alkylsulfonyl-C2-4-alkoxycarbonyl-, Ci-3-Alkoxy- C2-4-alkoxy-C2-4-alkoxycarbonyl-, Rp-CO-O-(RqCRr)-O-CO-, C1-6-Alkyl-CO-NH- (RsCRt)-O-CO- oder CI-6-AIkYI-CO-O-(RsCRt)-(RsCRt)-O-CO-GrUpPe, in denen Rp bis Rr wie vorstehend erwähnt definiert sind,
R3 und Rt, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder C-ι-3-Alkylgruppen darstellen,
zu verstehen.
Des Weiteren schließen die in den vor- und nachstehenden Definitionen erwähnten gesättigten Alkyl- und Alkoxyteile, die mehr als 2 Kohlenstoffatome enthalten, soweit nichts Anderes erwähnt wurde, auch deren verzweigte Isomere wie beispielsweise die Isopropyl-, tert.Butyl-, Isobutylgruppe etc. ein.
Für R1 kommt beispielsweise die Bedeutung einer 2-Cyanbenzyl-, 3-Cyanbenzyl-, 2- Fluorbenzyl-, 3-Fluorbenzyl-, 3-Methoxybenzyl-, 4-Brom-2-cyanbenzyl-, 3-Chlor-2- cyanbenzyl-, 2-Cyan-4-fluorbenzyl-, 2-Cyan-5-fluorbenzyl, 2-Cyan-6-fluorbenzyl-, 4- Cyan-3-fluorbenzyl-, 4-Cyan-3-nitrobenzyl-, 3,5-Dimethoxybenzyl-, 2-Cyan-3- methoxybenzyl-, 2-Cyan-4-methoxybenzyl-, 2-Cyan-5-methoxybenzyl-, 2,6-Dicyan- benzyl-, 3,4-Dicyanbenzyl-, 3,5-Dicyanbenzyl-, 5-Cyanfuranylmethyl-, Oxazolyl- methyl-, Isoxazolylmethyl-, 5-Methoxycarbonylthienylmethyl-, Pyridinylmethyl-, 3- Cyanpyridin-2-ylmethyl-, 6-Cyanpyridin-2-ylmethyl-, 6-Fluorpyridin-2-ylmethyl-, Pyrimidin-2-yl-, 4-Methylpyrimidin-2-yl-, 4,6-Dimethylpyrimidin-2-yl-, 3-(2-Cyan- phenyl)-prop-2-enyl-, 3-(2-Nitrophenyl)-prop-2-enyl-, 3-(Pyridin-2-yl)-prop-2-enyl-, 3- (Pentafluorphenyl)-prop-2-enyl-, Phenylcarbonylmethyl-, 3-Methoxyphenylcarbonyl- methyl-, 1-Methyl-benzotriazol-5rylmethyl-, Naphth-1-ylmethyl-, 4-Cyannaphth-1~ ylmethyl-, 4-Fluornaphth-1 -ylmethyl-, 4-Bromnaphth-1 -ylmethyl-, 4-Methoxynaphth-1 - ylmethyl-, Chinolin-1 -ylmethyl-, 4-Cyanchinolin-1 -ylmethyl-, 8-Cyanchinolin-7-yl- - methyl-, lsochinolin-1 -ylmethyl-, 4-Cyanisochinolin-1 -ylmethyl-, 3-Methylisochinolin-1- ylmethyl-, Chinazolin-2-ylmethyl-, 4-Methylchinazolin-2-ylmethyl-, 4-Cyanchinazolin- 2-yImethyl-, 4-Aminochinazolin-2-ylmethyl-, 4-Morpholin-4-ylchinazolin-2-ylmethyl-, [1 ,5]Naphthiridin-2-ylmethyI-, [1 ,5]Naphthiridin-3-ylmethyl-, Phenanthridin-6-ylmethyl-, Chinoxalin-6-ylmethyl- oder 2,3-Dimethyl-chinoxalin-6-ylmethylgruppe in Betracht. Für R2 kommt beispielsweise die Bedeutung eine Cyanmethyl-, Cyanethyl-, Cyanpropyl-, Carboxymethyl-, Carboxyethyl-, Carboxypropyl, Methoxycarbonyl- methyl-, Methoxycarbonylethyl-, Methoxycarbonylpropyl-, Ethoxycarbonylmethyl-, Ethoxycarbonylethyl-, Ethoxycarbonylpropyl-, Isopropoxycarbonylmethyl-,
Isopropoxycarbonylethyl-, Isopropoxycarbonylpropyl-, Propoxycarbonylmethyl-, Propoxycarbonylethyl-, Propoxycarbonylpropyl-, Allyloxycarbonylmethyl-, Propargyl- oxycarbonylmethyl-, Butoxycarbonylmethyl-, tert-Butoxycarbonylmethyl-, Benzyloxy- carbonylmethyl- oder p-Methoxybenzylcarbonylmethylgruppe in Betracht.
Bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen
R1 wie oben erwähnt definiert ist, und
R2 eine durch eine Cyangruppe oder eine Gruppe der Formel R3-O-CO- substituierte Ci-4-Alkylgruppe bedeuten,
wobei Ra wie oben erwähnt definiert ist,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
Besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen
R1 eine Phenylmethyl-, Phenylcarbonylmethyl-, Phenylprop-2-enyl-, Pyridinylmethyl-, Pyrimidinylmethyl-, Naphthylmethyl-, Chinolinylmethyl-, 1 H-Chinolin-2-onylmethyl-, lmidazo[1 ,2-a]chinolinylmethyl-, Isochinolinylmethyl-, Chinazolinylmethyl-, 3H-China- zolin-4-onylmethyl-, Chinoxalinylmethyl-, Phenanthridinylmethyl-, Naphthyridinyl- methyl-, Benzo[1-,6]naphthiridinylmethyl-, Imidazopyridinylmethyl- oder Benzo- triazolylmethylgruppe, die jeweils durch ein oder zwei Fluor-, Chlor- oder Bromatome oder ein oder zwei Cyan-, Nitro-, Amino-, C-ι-3-Alkyl-, Ci-3-Alkyloxy-, Phenyl- oder Morpholinylgruppen substituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, und
R2 eine Cyan-C-ι-3-alkyi-, Hydroxycarbonylmethyl-, Ci-β-Alkyloxycarbonylmethyl-, C3-6- Alkenyloxycarbonylmethyl-, C3-6-Cycloalkyl-Ci.3-alkyloxycarbonylmethyl- oder C3-6- Cycloalkyloxycarbonylmethylgruppe, wobei die Alkyl-, Alkenyl- und Cycloalkylreste jeweils mit ein oder zwei Ci-3-Alkyl- oder Ci_3-Alkyloxygruppen substituiert und/oder teilweise oder vollständig fluoriert sein können, bedeuten,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Tautomere, deren Gemische und deren Salze.
Ganz besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen
R1 eine Pyridinylmethyl-, Pyrimidinylmethyl-, Isochinolinylmethyl-, Chinazolinylmethyl- , Chinoxalinylmethyl- oder Naphthylmethylgruppe, die mit ein oder zwei Cyan- oder Methylgruppen substituiert sein können, und
R2 eine Cyanmethyl-, Hydroxycarbonylmethyl-, Methoxycarbonylmethyl- oder Ethoxy- carbonylmethylgruppe bedeuten,
deren Enantiomere, deren Tautomere und deren Salze.
Eine bevorzugte Untergruppe betrifft diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen
R1 eine Chinazolinylmethylgruppe, die mit einer Methylgruppe substituiert sein kann, und
R2 eine durch eine Ci-4-Alkoxy-carbonylgruppe substituierte Methylgruppe bedeuten, deren Enantiomere, deren Tautomere und deren Salze.
Beispielsweise seien folgende bevorzugte Verbindungen erwähnt:
(a) 1-(Naphthyl-1-ylmethyl)-3-(methoxycarbonylmethyl)-7-(but-2-inyl)-8-(3-amino- piperidin-1 -yl)-xanthin
, (b) 1 -(Naphthyl-1 -ylmethyO-S^cyanmethyO-y-Cbut^-inyO-δ^S-amino-piperidin-i -yl)- xanthin
(c) (R)-1-(4-Methyl-chinazolin-2-ylmethyl)-3-(methoxycarbonylmethyl)-7-(but-2- inyl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xanthin
(d) (RJ-I^^Methyl-chinazolin^-ylmethyO-S-CethoxycarbonylmethyO-y^but^-inyl)- 8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
(e) (f?)-1-(4-Methyl-chinazolin-2-ylmethyl)-3-(hydroxycarbonylmethyl)-7-(but-2-inyl)- 8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
sowie deren Tautomere und deren Salze.
Erfindungsgemäß erhält man die Verbindungen der allgemeinen Formel I nach an sich bekannten Verfahren, beispielsweise nach folgenden Verfahren:
a) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000011_0001
in der
R1 und R2 wie eingangs erwähnt definiert sind und
Z1 eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, eine substituierte Hydroxy-, Mercapto-,
Sulfinyl-, Sulfonyl- oder Sulfonyloxygruppe wie z.B. ein Chlor-, Brom- oder lodatom, eine Methansulfonyl-, Trifluormethansulfonyloxy- oder Methansulfonyloxygruppe darstellt, mit 3-Aminopiperidin, einem 3-N-geschützten Aminopiperidin, einem Derivat oder Salzen davon.
Als Schutzreste für die 3-Aminogruppe kommen z.B. die Formyl-, Acetyl-, Trifluor- acetyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl-, Allyloxycarbonyl-, Benzyloxy- carbonyl-, p-Methoxybenzylcarbonyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl-, 2,4-Dimethoxy- benzyl, Phthalyl- oder Tetrachlorphthalylgruppe in Betracht. Die Aminogruppe kann aber auch z.B. Teil eines Heteroaromaten wie z.B. 2,5-Dimethylpyrrol sein und aus diesem später wieder frei gesetzt werden.
Die 3-Aminofunktion kann auch in Form einer Carboxygruppe oder eines Derivats davon maskiert sein, die nach einem so genannten Curtius-, Schmidt- oder Hofmann-Abbau in die Aminofunktion überführt werden kann (siehe u.a. J. March, Advanced Organic Reactions, Reactions, Mechanisms, and Structure, 4. Edition, John Wiley & Sons, Chichester/New York/Brisbane/Toronto/Singapore, 1992 und darin zitierte Literatur).
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Isopropanol, Butanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Ethylen- glycolmonomethylether, Ethylenglycoldiethylether oder Sulfolan gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder tertiären organischen Base, z.B. Natriumcar- bonat, Kaliumcarbonat oder Kaliumhydroxid, einer tertiären organischen Base, z.B. Triethylamin, oder in Gegenwart von N-Ethyl-diisopropylamin (Hünig-Base), wobei diese organischen Basen gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, und gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionsbeschleunigers wie einem Alkali- halogenid oder einem Katalysator auf Palladium- oder Kupferbasis bei Temperaturen zwischen -20 und 18O0C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 12O0C, durchgeführt. Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel in einem Überschuß von Piperidinderivat unter konventionellem Erwärmen oder im Mikro¬ wellenofen durchgeführt werden. b) Entschützung einer Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000013_0001
in der R1 und R2 wie eingangs erwähnt definiert sind und
NPG eine geschützte oder maskierte Aminofunktionalität darstellt. Mögliche Schutz¬ gruppen bzw. Maskierungen der Aminofunktion sind unter a) bereits erwähnt worden. Vorzugsweise ist die Aminogruppe mit einem tert.-Butoxycarbonyl- oder Phthalylrest geschützt.
Die Abspaltung des tert.-Butyloxycarbonylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behand¬ lung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder durch Behandlung mit Bromtrimethylsilan oder lodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Essigester, Dioxan, Methanol, Isopropanol oder Diethylether bei Temperaturen zwischen 0 und 8O0C. Die Abspaltung des
Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methylamin, Ethylamin, Ethanolamin oder n-Butylamin in einem Lösungs¬ mittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 1200C.
Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenenfalls vorhan¬ dene reaktive Gruppen wie Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Um¬ setzung wieder abgespalten werden.
-Beispielsweise kommen als Schutzreste für eine Amino-, Alkylamino- oder Imino- gruppe die Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe zusätzlich die Phthalylgruppe in Betracht.
Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wässrigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Essigsäure/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Was- ser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder aprotisch, z.B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 12O0C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 1000C.
Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxycarbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säu¬ re wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 1000C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperaturen zwischen 20 und 600C, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar. Die Abspaltung eines 2,4-Dimetho- xybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anispl.
Die Abspaltung eines tert.-Butyl- oder tert.-Butyloxycarbonylrestes erfolgt vorzugs¬ weise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder durch Behandlung mit Jodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Methanol oder Diethylether.
Die Abspaltung eines Trifluoracetylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Salzsäure gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Essigsäure bei Temperaturen zwischen 50 und 1200C oder durch Behandlung mit Natronlauge gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen 0 und 500C. Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methylamin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Ethanolamin, Isopropanol, Toluol, Toluol/Was- ser oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 1200C.
Die Freisetzung einer Aminofunktion aus 2,5-Dimethylpyrrol erfolgt beispielsweise mit Hydroxylaminhydrochlorid in Gegenwart einer Base wie z.B. Triethylamin in einem geeigneten Lösungsmittel wie einem Alkohol wie z.B. Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol oder Wasser oder Gemischen daraus bei Temperaturen zwischen 0 und 1500C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperaturen zwischen 50 und 11O0C.
Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, wie bereits eingangs erwähnt wurde, in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden. So können beispielsweise cis-/trans-Gemische in ihre eis- und trans-lso- mere, und Verbindungen mit mindestens einem optisch aktiven Kohlenstoffatom in ihre Enantiomeren aufgetrennt werden.
So lassen sich beispielsweise die erhaltenen cis-/trans-Gemische durch Chromato¬ graphie in ihre eis- und trans-lsomeren, die erhaltenen Verbindungen der allge- meinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestens 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.
Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentrennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z.B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z.B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure oder Dibenzoylweinsäure, Di-O-p-toluoyl-weinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder (-)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise (+)-oder (-)-Menthyloxycarbonyl in Betracht.
Des Weiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, ins¬ besondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.
Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxygruppe enthalten, gewünschtenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kom¬ men hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln Il und III sind entweder literaturbekannt oder man erhält diese nach an sich literaturbekann¬ ten Verfahren (siehe Beispiele I-Vl).
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze wertvolle pharma¬ kologische Eigenschaften auf, insbesondere eine Hemmwirkung auf das Enzym DPP-IV. Die biologischen Eigenschaften der neuen Verbindungen wurden wie folgt geprüft:
Die Fähigkeit der Substanzen und ihrer entsprechenden.Salze, die DPP-IV Aktivität zu hemmen, kann in einem Versuchsaufbau gezeigt werden, in dem ein Extrakt der humanen Koloncarcinomzelllinie Caco-2 als DPP-IV Quelle benutzt wird. Die Differ¬ enzierung der Zellen, um die DPP-IV Expression zu induzieren, wurde nach der Beschreibung von Reiher et al. in einem Artikel mit dem Titel "Increased expression of intestinal cell line Caco-2" , erschienen in Proc. Natl. Acad. Sei. Vol. 90, Seiten 5757-5761 (1993), durchgeführt. Der Zellextrakt wurde von in einem Puffer (10 mM Tris HCl, 0.15 M NaCI, 0.04 t.i.u. Aprotinin, 0.5% Nonidet-P40, pH 8.0) solubilisierten Zellen durch Zentrifugation bei 35000 g für 30 Minuten bei 4°C (zur Entfernung von Zelltrümmern) gewonnen.
Der DPP-IV Assay wurde.wie folgt durchgeführt:
50 μl Substratlösung (AFC; AFC ist Amido-4-trifluormethylcoumarin), Endkonzen¬ tration 100 μM, wurden in schwarze Mikrotiterplatten vorgelegt. 20 μl Assay Puffer (Endkonzentrationen 50 mM Tris HCl pH 7.8, 50 mM NaCI, i % DMSO) wurde zu- pipettiert. Die Reaktion wurde durch Zugabe von 30 μl solubilisiertem Caco-2 Protein (Endkonzentration 0.14 μg Protein pro Well) gestartet. Die zu überprüfenden Test¬ substanzen wurden typischerweise in 20 μl vorverdünnt zugefügt, wobei das Assay- puffervolumen dann entsprechend reduziert wurde. Die Reaktion wurde bei Raum¬ temperatur durchgeführt, die Inkubationsdauer betrug 60 Minuten. Danach wurde die Fluoreszenz in einem Victor 1420 Multilabel Counter gemessen, wobei die An¬ regungswellenlänge bei 405 nm und :die Emissionswellenlänge bei 535 nm lag. Leerwerte (entsprechend 0 % Aktivität) wurden in Ansätzen ohne Caco-2 Protein (Volumen ersetzt durch Assay Puffer), Kontrollwerte (entsprechend 100 % Aktivität) wurden in Ansätzen ohne Substanzzusatz erhalten. Die Wirkstärke der jeweiligen Testsubstanzen, ausgedrückt als IC50 Werte, wurden aus Dosis-Wirkungs Kurven berechnet, die aus jeweils 11 Meßpunkten bestanden. Hierbei wurden folgende Ergebnisse erhalten:
Figure imgf000018_0001
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind gut verträglich, da beispiels¬ weise nach oraler Gabe von 10 mg/kg der Verbindung des Beispiels 1(2) an Ratten keine Änderungen im Verhalten der Tiere beobachtet werden konnten.
Im Hinblick auf die Fähigkeit, die DPP-IV Aktivität zu hemmen, sind die erfindungs¬ gemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre entsprechenden pharma¬ zeutisch akzeptablen Salze geeignet, alle diejenigen Zustände oder Krankheiten zu beeinflussen, die durch eine Hemmung der DPP-IV Aktivität beeinflusst werden kön¬ nen. Es ist daher zu erwarten, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prä¬ vention oder Behandlung von Krankheiten oder Zuständen wie Diabetes mellitus Typ 1 und Typ 2, Prädiabetes, Verminderung der Glukosetoleranz oder Veränderungen im Nüchternblutzucker, diabetische Komplikationen (wie z.B. Retinopathie, Nephro- pathie oder Neuropathien), metabolische Azidose oder Ketose, reaktiver Hypoglykä¬ mie, Insulinresistenz, Metabolischem Syndrom, Dyslipidämien unterschiedlichster Genese, Arthritis, Atherosklerose und verwandte Erkrankungen, Adipositas, Allograft Transplantation und durch Calcitonin verursachte Osteoporose geeignet sind. Darüberhinaus sind diese Substanzen geeignet, die B-Zelldegeneration wie z.B. Apoptose oder Nekrose von pankreatischen B-Zellen zu verhindern. Die Substanzen sind weiter geeignet, die Funktionalität von pankreatischen Zellen zu verbessern oder wiederherzustellen, daneben die Anzahl und Größe von pankreatischen B- Zellen zu erhöhen. Zusätzlich und begründet durch die Rolle der Glucagon-Like Peptide, wie z.B. GLP-1 und GLP-2 und deren Verknüpfung mit DPP-IV Inhibition, wird erwartet, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen geeignet sind, um unter anderem einen sedierenden oder angstlösenden Effekt zu erzielen, darüberhinaus katabole Zustände nach Operationen oder hormonelle Stressantworten günstig zu beeinflussen oder die Mortalität und Morbidität nach Myokardinfarkt reduzieren zu können. Darüberhinaus sind sie geeignet zur Behandlung von allen Zuständen, die im Zusammenhang mit oben genannten Effekten stehen und durch GLP-1 oder GLP- 2 vermittelt sind. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind ebenfalls als Diuretika oder Antihypertensiva einsetzbar und zur Prävention und Behandlung des akuten Nierenversagens geeignet. Weiterhin sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung entzündlicher Erkrankungen der Atemwege einsetzbar. Ebenso sind sie zur Prävention und Therapie von chronischen entzündlichen Darmerkrankungen wie z.B. Reizdarmsyndrom (IBS), Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa ebenso wie bei Pankreatitis geeignet. Des weiteren wird erwartet, daß sie bei jeglicher Art von Ver- letzung oder Beeinträchtigung im Gastrointestinaltrakt eingesetzt werden können wie auch z.B. bei Kolitiden und Enteriden. Darüberhinaus wird erwartet, daß DPP-IV Inhibitoren und somit auch die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung der Unfruchtbarkeit oder zur Verbesserung der Fruchtbarkeit beim Menschen oder im Säugetierorganismus verwendet werden können, insbesondere dann, wenn die Un- fruchtbarkeit im Zusammenhang mit einer Insulinresistenz oder mit dem poly¬ zystischen Ovarialsyndrom steht. Auf der anderen Seite sind diese Substanzen geeignet, die Motilität der Spermien zu beeinflussen und sind damit als Kontrazeptiva zur Verwendung beim Mann einsetzbar. Des weiteren sind die Substanzen geeignet, Mangelzustände von Wachstumshormon, die mit Minderwuchs einhergehen, zu beeinflussen, sowie bei allen Indikationen sinnvoll eingesetzt werden können, bei denen Wachstumshormon verwendet werden kann. Die erfindungsgemäßen Verbin¬ dungen sind auf Grund ihrer Hemmwirkung gegen DPP IV auch geeignet zur Be¬ handlung von verschiedenen Autoimmunerkrankungen wie z.B. rheumatoide Arthritis, Multiple Sklerose, Thyreoditiden und Basedow'scher Krankheit etc.. Darüberhinaus können sie eingesetzt werden bei viralen Erkrankungen wie auch z.B. bei HIV Infektionen, zur Stimulation der Blutbildung, bei benigner Prostatahyper¬ plasie, bei Gingivitiden, sowie zur Behandlung von neuronalen Defekten und neur- degenerativen Erkrankungen wie z.B. Morbus Alzheimer. Beschriebene Verbindun¬ gen sind ebenso zu verwenden zur Therapie von Tumoren, insbesondere zur Ver- änderung der Tumorinvasion wie auch Metastatisierung, Beispiele hier sind die
Anwendung bei T-ZeII Lymphomen, akuter lymphoblastischer Leukämie, zellbäsier- ende Schilddrüsenkarzinome, Basalzellkarzinome oder Brustkarzinome. Weitere Indikationen sind Schlaganfall, Ischämien verschiedenster Genese, Morbus Parkin¬ son und Migräne. Darüberhinaus sind weitere Indikationsgebiete follikuläre und epidermale Hyperkeratosen, erhöhte Keratinozytenproliferation, Psoriasis, Enzepha- lomyelitiden, Glomerulonephritiden, Lipodystrophien, sowie psychosomatische, depressive und neuropsychiatrische Erkrankungen verschiedenster Genese.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen verwendet werden. Zu den zu einer solchen Kombination geeigneten Therapeutika gehören z.B. Antidiabetika, wie etwa Metformin, Sulfonylharnstoffe (z.B. Glibenclamid, Tolbutamid, Glimepiride), Nateglinide, Repaglinide, Thiazolidin- dione (z.B. Rosiglitazone, Pioglitazone), PPAR-gamma-Agonisten (z.B. Gl 262570) und -Antagonisten, PPAR-gamma/alpha Modulatoren (z.B. KRP 297), PPAR- gamma/alpha/delta Modulatoren, AMPK-Aktivatoren, ACC1 und ACC2 Inhibitoren, DGAT-Inhibitoren, SMT3-Rezeptor-Agonisten, H ß-HSD-Inhibitoren, FGF19- Agonisten oder -Mimetika, alpha-Glucosidasehemmer (z.B. Acarbose, Vogli- bose),andere DPPIV Inhibitoren, alpha2-Antagonisten, Insulin und Insulinanaloga, GLP-1 und GLP-1 Analoga (z.B. Exendin-4) oder Amylin. Daneben SGLT2-Inhibi- toren wie T-1095 oder KGT-1251 (869682), Inhibitoren der Proteintyrosin Phospha¬ tase 1 , Substanzen, die eine deregulierte Glucoseproduktion in der Leber beein- flussen, wie z.B. Inhibitoren der Glucose-6-phosphatase, oder der Fructose-1 ,6- bisphosphatase, der Glycogenphosphorylase, Glucagonrezeptor Antagonisten und Inhibitoren der Phosphoenolpyruvatcarboxykinase, der Glykogensynthasekinase oder der Pyruvatdehydrokinase, Lipidsenker, wie etwa HMG-CoA-Reduktasehemmer (z.B. Simvastatin, Atorvastatin), Fibrate (z.B. Bezafibrat, Fenofibrat), Nikotinsäure und deren Derivate, PPAR-alpha agonisten, PPAR-delta agonisten, ACAT Inhibitoren (z.B. Avasimibe) oder Cholesterolresorptionsinhibitoren wie zum Beispiel Ezetimibe, gallensäurebindende Substanzen wie zum Beispiel Colestyramin, Hemmstoffe des ilealen Gallensäuretransportes, HDL-erhöhende Verbindungen wie zum Beispiel Inhibitoren von CETP oder Regulatoren von ABC1 oder LXRalpha Antagonisten, LXRbeta Agonisten oder LXRalpha/beta Regulatoren oder Wirkstoffe zur Behand¬ lung von Obesitas, wie etwa Sibutramin oder Tetrahydrolipstatin, Dexfenfluramin, Axokine, Antagonisten des Cannbinoidi Rezeptors, MCH-1 Rezeptorantagonisten, MC4 Rezeptor Agonisten, NPY5 oder NPY2 Antagonisten oder ß3-Agonisten wie SB- 418790 oder AD-9677 ebenso wie Agonisten des 5HT2c Rezeptors.
Daneben ist eine Kombination mit Medikamenten zur Beeinflussung des Bluthoch- drucks wie z.B. All Antagonisten oder ACE Inhibitoren, Diuretika, ß-Blocker, Ca- Antagonisten und anderen oder Kombinationen daraus geeignet.
Die zur Erzielung einer entsprechenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt zweckmäßigerweise bei intravenöser Gabe 1 bis 100 mg, vorzugsweise 1 bis 30 mg, und bei oraler Gabe 1 bis 1000 mg, vorzugsweise 1 bis 100 mg, jeweils 1 bis 4 x täglich. Hierzu lassen sich die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel I, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungs¬ mitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Was- ser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylen- glykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen oder Zäpfchen einarbeiten.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:
Herstellung der Ausgangsverbindungen:
Beispiel I i-EthoxycarbonylmethvI-S-cvan^-phenyl-isohamstoff Zu einer Lösung von 50,0 g Diphenyl-N-cyan-carbonimidat in 29 ml Triethylamin und 500 ml Isopropanol werden 29,3 g Glycinethylesterhydrochlorid gegeben. Die Lösung wird 16 h (Stunden) bei Raumtemperatur gerührt und dann eingeengt. Der Rück¬ stand wird in Ethylacetat gelöst und die organische Phase mit Wasser und wässriger Kaliumcarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel vollständig entfernt. Der Rückstand wird mit Diethylether gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 35,5 g (68% der Theorie) Massenspektrum (ESI+): m/z = 248 [M+H]+
Beispiel Il
1-Ethoxycarbonylmethyl-1-(but-2-inyl)-3-cvan-2-phenyl-isoharnstoff Zu einem Gemisch von 30,2 g 1-Ethoxycarbonylmethyl-3-cyan-2-phenyl-isohamstoff und 20,0 g Kaliumcarbonat in 200 ml Aceton werden 11 ml But-2-inylbromid gege¬ ben. Nach 1 d (Tag) Rühren bei Raumtemperatur werden noch einmal 6,5 g Kalium- carbonat und 3,5 ml But-2-inylbromid zugegeben. Nach weiteren 20 h bei Raum¬ temperatur wird das Lösungsmittel entfernt und Ethylacetat zugegeben. Die orga¬ nische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockene eingeengt. Ausbeute: 35,2 g (96% der Theorie) Massenspektrum (ESI+): m/z = 300 [M+H]+
Beispiel III
3-tert-Butoxycarbonylamino-N-(ethoxycarbonylmethvπ-N-(but-2-invπ-N'-cvan- piperidin-1 -carboxamidin Zu einem Gemisch von 10,0 g 3-tert-Butoxycarbonylaminopiperidin und 4,8 g Kalium¬ carbonat in 50 ml Dimethylformamid werden 10,0 g 1-Ethoxycarbonylrtiethyl-1-(but-2- inyl)-3-cyan-2-phenyl-isohamstoff gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 Tag bei Raumtemperatur gerührt und danach werden noch einmal 1 ,6 g Kaliumcarbonat und 3,0 g 3-tert-Butoxycarbonylaminopiperidin zugegeben. Nach weiteren 3 Tagen bei Raumtemperatur wird Wasser zugegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die orga¬ nischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wird ent- fernt und der Rückstand über Kieselgel gereinigt (Cyclohexan/Ethylacetat 5:1->1 :2). Ausbeute: 12,5 g (ca. 90%ig, 83% der Theorie) Massenspektrum (ESI+): m/z =406 [M+H]+
Analog Beispiel III wird folgende Verbindung erhalten:
(1 ) (R)-3-tert-Butoxycarbonylamino-N-(ethoxycarbonylmethyl)-N-(but-2-inyl)-N'-cyan- piperidin-1 -carboxamidin Massenspektrum (ESI+): m/z = 406 [M+H]+
Beispiel IV
5-Amino-2-(3-tert-butoxycarbonylamino-piperidin-1-yl)-3-(but-2-inyl)-3H-imidazol-4- carbonsäureethylester
Zu einer Lösung von 12,5 g (ca. 90%ig) 3-tert-Butoxycarbonylamino-N-(ethoxy- carbonylmethyl)-N-(but-2-inyl)-N'-cyan-piperidin-1 -carboxamidin in 100 ml trockenem Ethanol werden 2,5 g Natriumethanolat gegeben. Die Reaktionslösung wird 3 h bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 1 M Salzsäure neutralisiert. Das Lösungs¬ mittel wird entfernt, Wasser zugegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die orga¬ nischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wird ent¬ fernt und der Rückstand über Kiesel gereinigt (Cyclohexan/Ethylacetat 3:1->1:5). Ausbeute: 5,7 g (51% der Theorie)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 406 [M+H]+
Analog Beispiel III wird folgende Verbindung erhalten:
(1 ) 5-Amino-2-(3-tert-butoxycarbonylamino-piperidin-1 -yl)-3-(but-2-inyl)-3H-imidazol- 4-carbonsäureethylester Massenspektrum (ESI+): m/z = 406 [M+H]+ Beispiel V
1 -(Naphth-1 -ylmethvπ-7-(but-2-invπ-8-(3-tert-butoxycarboπylannino-piperidin-1 -vθ- xanthin Zu einer eisgekühlten Lösung von 2,0 g 5-Amino-2-(3-tert-butoxycarbonylamino- piperidin-1 -yl)-3-(but-2-inyl)-3H-imidazol-4-carbonsäureethylester in 35 ml trockenem 1 ,2-Dimethoxyethan werden nacheinander 0,5;g Triphosgen und 1 ,4 ml Triethylamin gegeben. Nach 2 h Rühren bei Raumtemperatur werden 0,76 ml Naphth-1 -ylmethyl- amin und weitere 35 ml trockenes 1 ,2-Dimethoxyethan zugegeben. Die Reaktions- lösung wird weitere 14 h bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird die Lösung auf ca. 20 ml eingeengt und mit 150 ml Dichlormethan verdünnt. Die organische Phase wird mit 1 M Salzsäure und mit wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung ge¬ waschen und danach über Natriumsulfat getrocknet. Nac Entfernen des Lösungs¬ mittels wird der Rückstand in 100 ml Ethanol gelöst und mit 0,41 g Natriumethoxid versetzt. Die Lösung wird 4 h bei 600C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Reaktionslösung mit 1 M Salzsäure neutralisiert und das Ethanol abge¬ dampft. Wasser wird zugegeben und der Niederschlag abgetrennt, mit Ether ge¬ waschen und bei 600C getrocknet. Ausbeute: 2,1 g (77% der Theorie) Massenspektrum (ESI+): m/z = 543 [M+H]+
Analog Beispiel V wird folgende Verbindung erhalten:
(1 ) [R)-I -(4-Methyl-chinazolin-2-ylmethyl)-7-(but-2-inyl)-8-(3-tert- butoxycarbonylamino-piperidin-1-yl)-xanthin Massenspektrum (ESI+): m/z = 559 [M+H]+
Beispiel VI
1 -(Naphth-1 -ylmethvπ-S-fcvanmethvπ^-^ut^-invD-δ-O-tert-butoxycarbonvIamino- pi perid in- 1 -vi )-xanth in Zu einem Gemisch von 0,20 g 1-(Naphth-1-ylmethyl)-7-(but-2-inyl)-8-(3-tθrt- butoxycarbonylamino-piperidin-1-yl)-xanthin und 0,10 g Kaliumcarbonat in 3 ml Dimethylformamid werden 30 μl Bromacetonitril gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 h bei 600C gerührt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Wasser wird 5 zugegeben und der Niederschlag abgetrennt und bei 6O0C getrocknet. Ausbeute: 0,20 g (93% der Theorie) Massenspektrum (ESI+): m/z = 582 [M+H]+
Analog Beispiel VI werden folgende Verbindung erhalten: 10
(1) 1 -(Naphth-1 -ylmethyl)-3-(methoxycarbonylmethyl)-7-(but-2-inyl)-8-(3-tert- butoxycarbonylamino-piperidin-1-yl)-xanthin
Massenspektrum (ESI+): m/z = 615 [M+H]+
15 (2) (R)-1 -(4-Methyl-chinazolin-2-ylmethyl)-3-(methoxycarbonylmethyl)-7-(but-2-inyl)- 8-(3-tert-butoxycarbonylamino-piperidin-1-yl)-xanthin Massenspektrum (ESI+): m/z = 631 [M+H]+
(3) (R)-1-(4-Methyl-chinazolin-2-ylmethyl)-3-(ethoxycarbonylmethyl)-7-(but-2-inyl)-8- 20 (3-tert-butoxycarbonylamino-piperidin-1-yl)-xanthin ) Massenspektrum (ESI+): m/z = 645 [M+H]+
Herstellung der Endverbindungen:
Beispiel 1
1-(Naphth-1-ylmethvπ-3-(methoxycarbonylmethyl)-7-(but-2-invπ-8-(3-amino-piDeridin- 1-vO-xanthin
Figure imgf000026_0001
Zu einer Lösung von 200 mg 1-(Naphth-1-ylmethyl)-3-(methoxycarbonylmethyl)-7- (but-2-inyl)-8-(3-tert-butoxycarbonylamino-piperidin-1-yl)-xanthin in 3 ml Dichlor- methan warden 0,7 ml Trifluoressigsäure gegeben. Die Lösung wird 3 h bei Raum- temperatur gerührt und dann zu eisgekühlter wässriger Kaliumcarbonatlösung ge¬ geben. Die wässrige Phase wird mit Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird entfernt. Der Rückstand wird chromatografisch über eine Kieselgel-Säule mit Methylenchlorid/Methanol (7:3) als Laufmittel gereinigt. Ausbeute: 85 mg (29% der Theorie)
Massenspektrum (ESI+): m/z = 515 [M+H]+
Analog Beispiel 1 werden folgende Verbindung erhalten:
(1 ) 1-(Naphth-1-ylmethyl)-3-(cyanmethyl)-7-(but-2-inyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)- xanthin
Figure imgf000026_0002
Massenspektrum (ESI+): m/z = 482 [M+H]+
(2) (R)-1-(4-Methyl-chinazolin-2-ylmethyl)-3-(methoxycarbonylmethyl)-7-(but-2-inyl)- 8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Figure imgf000027_0001
Massenspektrum (ESI+): m/z = 531 [M+H]+
(3) (R)-1-(4-Methyl-chinazolin-2-ylmethyl)-3-(ethoxycarbonylmethyl)-7-(but-2-inyl)-8- (3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
Figure imgf000027_0002
Massenspektrum (ESI+): m/z = 545 [M+H]"
Beispiel 2
(RVI-^-MethvI-chinazolin^-ylmethvπ-S-fhvdroxycarbonvImethvIVZ-^but^-invπ-δ-O- amino-piperidin-1 -vD-xanthin
Figure imgf000028_0001
Zu einer Lösung von 150 mg (/?)-1-(4-Methyl-chinazolin-2-ylmethyl)-3-(methoxy- carbonylmethyl)-7-(but-2-inyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin in 6 ml Tetrahydro- fu ran/Wasser/Methanol (1 :1 :1) werden 2 ml 1 M Natronlauge gegeben. Die Lösung wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 1 M Salzsäure neutralisiert. Die Lösung wird bis zur Trockene eingeengt und mittels HPLC (YMC-C18) mit Wasser/ Acetonitril (70:30) gereinigt. Ausbeute: 120 mg (82% der Theorie) Massenspektrum (ESI+): m/z = 517 [M+H]+
Analog den vorstehenden Beispielen und anderen literaturbekannten Verfahren können auch die folgenden Verbindungen erhalten werden:
Figure imgf000028_0002
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Beispiel 3
Draαees mit 75 mα Wirksubstanz
1 Drageekern enthält:
Wirksubstanz 75,0 mg
Calciumphosphat 93,0 mg
Maisstärke 35,5 mg
Polyvinylpyrrolidon 10,0 mg
Hydroxypropylmethylcellulose 15,0 mg
Magnesiumstearat 1 ,5 mq
230,0 mg
Herstellung:
Die Wirksubstanz wird mit Calciumphosphat, Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose und der Hälfte der angegebenen Menge Magnesium- stearat gemischt. Auf einer Tablettiermaschine werden Preßlinge mit einem Durch¬ messer von ca. 13 mm hergestellt, diese werden auf einer geeigneten Maschine durch ein Sieb mit 1 ,5 mm-Maschenweite gerieben und mit der restlichen Menge Magnesiumstearat vermischt. Dieses Granulat wird auf einer Tablettiermaschine zu Tabletten mit der gewünschten Form gepreßt.
Kerngewicht: 230 mg
Stempel: 9 mm, gewölbt
Die so hergestellten Drageekerne werden mit einem Film überzogen, der im wesent¬ lichen aus Hydroxypropylmethylcellulose besteht. Die fertigen Filmdragees werden mit Bienenwachs geglänzt. Drageegewicht: 245 mg.
Beispiel 4
Tabletten mit 100 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung: 1 Tablette enthält:
Wirksubstanz 100,0 mg
Milchzucker 80,0 mg Maisstärke 34,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 4,0 mg
Magnesiumstearat 2,0 mg
220,0 mg
Herstellungverfahren:
Wirkstoff, Milchzucker und Stärke werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons gleichmäßig befeuchtet. Nach Siebung der feuchten Masse (2,0 mm-Maschenweite) und Trocknen im Hordentrockenschrank bei 5O0C wird er¬ neut gesiebt (1 ,5 mm-Maschenweite) und das Schmiermittel zugemischt. Die preß- fertige Mischung wird zu Tabletten verarbeitet. Tablettengewicht: 220 mg Durchmesser: 10 mm, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Beispiel 5
Tabletten mit 150 mq Wirksubstanz
Zusammensetzung:
1 Tablette enthält:
Wirksubstanz 150,0 mg
Milchzucker pulv. 89,0 mg
Maisstärke 40,0 mg
Kolloide Kieselgelsäure 10,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 10,0 mg
Magnesiumstearat 1 ,0 mq
300,0 mg
Herstellung:
Die mit Milchzucker, Maisstärke und Kieselsäure gemischte Wirksubstanz wird mit einer 20%igen wäßrigen Polyvinylpyrrolidonlösung befeuchtet und durch ein Sieb mit 1 ,5 mm-Maschenweite geschlagen.
Das bei 45°C getrocknete Granulat wird nochmals durch dasselbe Sieb gerieben und mit der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Aus der Mischung werden Tabletten gepreßt.
Tablettengewicht: 300 mg Stempel: 10 mm, flach
Beispiel 6
Hartαelatine-Kapseln mit 150 mg Wirksubstanz
1 Kapsel enthält: Wirkstoff 150,0 mg
Maisstärke getr. ca. 180,0 mg
Milchzucker pulv. ca. 87,0 mg
Magnesiumstearat 3,0 mg ca. 420,0 mg
Herstellung:
Der Wirkstoff wird mit den Hilfsstoffen vermengt, durch ein Sieb von 0,75 mm- Maschenweite gegeben und in einem geeigneten Gerät homogen gemischt. Die Endmischung wird in Hartgelatine-Kapseln der Größe 1 abgefüllt. Kapselfüllung: ca. 320 mg
Kapselhülle: Hartgelatine-Kapsel Größe 1.
Beispiel 7 Suppositorien mit 150 mg Wirksubstanz
1 Zäpfchen enthält:
Wirkstoff 150,0 mg
Polyethylenglykol 1500 550,0 mg Polyethylenglykol 6000 460,0 mg
Polyoxyethylensorbitanmonostearat 840,0 mg
2000,0 mg
Herstellung: Nach dem Aufschmelzen der Suppositorienmasse wird der Wirkstoff darin homogen verteilt und die Schmelze in vorgekühlte Formen gegossen. Beispiel 8
Suspension mit 50 mg Wirksubstanz
100 ml Suspension enthalten: Wirkstoff 1 ,00 g
Carboxymethylcellulose-Na-Salz 0,10 g p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,05 g p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0,01 g
Rohrzucker 10,00 g Glycerin 5,00 g
Sorbitlösung 70%ig 20,00 g
Aroma 0,30 g
Wasser dest. ad 100 ml
Herstellung:
Dest. Wasser wird auf 700C erhitzt. Hierin wird unter Rühren p-Hydroxybenzoe- säuremethylester und -propylester sowie Glycerin und Carboxymethylcellulose- Natriumsalz gelöst. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Rühren der Wirkstoff zugegeben und homogen dispergiert. Nach Zugabe und Lösen des Zuckers, der Sorbitlösung und des Aromas wird die Suspension zur Entlüftung unter Rühren evakuiert. 5 ml Suspension enthalten 50 mg Wirkstoff.
Beispiel 9 Ampullen mit 10 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung:
Wirkstoff 10,0 mg
. 0,01 n Salzsäure s.q. Aqua bidest ad 2,0 ml Herstellung:
Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0,01 n HCl gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 2 ml Ampullen abgefüllt.
Beispiel 10
Ampullen mit 50 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung: Wirkstoff 50,0 mg
0,01 n Salzsäure s.q. Aqua bidest ad 10,0 ml
Herstellung: Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0,01 n HCl gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 10 ml Ampullen abgefüllt.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der allgemeinen Formel
in denen
R1 eine Arylmethyl- oder Arylethylgruppe,
eine Heteroarylmethyl- oder Heteroarylethylgruppe,
eine Arylcarbonylmethylgruppe,
eine Heteroarylcarbonylmethylgruppe oder
eine Arylprop-2-enyl- oder Heteroarylprop-2-enylgruppe, in denen die Propenylkette durch 1 bis 4 Fluoratome oder eine Cyan-, C-t-3-Alkyloxy-carbonyl- oder Nitrogruppe substituiert sein kann, und
R2 eine durch eine Tetrazolyl-, Hydroxysulfonyl-, Gyan-, Piperidin-1-ylcarbonyl- oder Pyrrolidin-1-ylcarbonylgruppe substituierte Ci-6-Alkylgruppe,
wobei in den oben genannten Piperidinyl- und Pyrrolidinylgruppen ein oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine gegebenenfalls durch eine C^-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder durch eine Carbonyl-, Sulfinyl- oder Sulfonyl- gruppe ersetzt sein können, oder
eine durch eine Gruppe der Formel R3-O-CO-, (Ra)2N-CO- oder [(RaO)2PO-]- substi- tuierte Ci-6-Alkylgruppe, in der
, Ra unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom, eine Gj.6-Alkyl-, C2-6- Alkenyl-, C2-6-Alkinyl-, Aryl-Ci.3-alkyl-, Heteroaryl-Ci_3-alkyl-, C3.-io-Cycloalkyl-C-i.3- alkyl-, Cs-io-Cycloalkenyl-Ci-s-alkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Cs-io-Cycloalkyl- oder C5. 10-Cycloalkenylgruppe bedeutet,
wobei alle für R3 genannten Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl- und Cyclo- alkenyl-Reste teilweise oder vollständig fluoriert oder ein- bis zweifach mit gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt aus Chlor, Hydroxy, Ci-3-Alkoxy und Ci.3-Alkyl substituiert sein können, und
wobei in den für R3 genannten Cycloalkyl- und Cycloalkenyl-Resten ein oder zwei Methylengruppen unabhängig voneinander durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine gegebenenfalls durch eine Ci-4-Alkylgruppe sub- stituierte Iminogruppe oder durch eine Carbonyl-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein können,
bedeuten, wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylgruppen geradkettig oder verzweigt sein können,
deren Tautomere, Enantiomere, Diastereomere, deren Gemische, deren Prodrugs und deren Salze.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in denen
R1 wie in Anspruch 1 erwähnt definiert ist, und R2 eine durch eine Cyangruppe oder eine Gruppe der Forme! R3-O-CO- substituierte Ci-4-AlkyIgruppe bedeuten,
wobei R3 wie in Anspruch 1 erwähnt definiert ist,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 2, in denen
R1 eine Phenylmethyl-, Phenylcarbonylmethyl-, Phenylprop-2-enyl-, Pyridinylmethyl-, Pyrimidinylmethyl-, Naphthylmethyl-, Chinolinylmethyl-, 1 H-Chinolin-2-onylmethyl-, lmidazo[1 ,2-a]chinolinylmethyl-, Isochinolinylmethyl-, Chinazolinylmethyl-, 3H-China- zolin-4-onylmethyl-, Chinoxalinylmethyl-, Phenanthridinylmethyl-, Naphthyridinyl- methyl-, Benzo[1 ,6]naphthiridinylmethyl-, Imidazopyridinylmethyl- oder Benzo- triazolylmethylgruppe, die jeweils durch ein oder zwei Fluor-, Chlor- oder Bromatome oder ein oder zwei Cyan-, Nitro-, Amino-, Ci-3-Alkyl-, Ci.3-Alkyloxy-, Phenyl- oder Morpholinylgruppen substituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, und
R2 eine Cyan-Ci-3-alkyl-, Hydroxycarbonylmethyl-, Ci-6-Alkyloxycarb.onylmethyl-, C3-6- Alkenyloxycarbonylmethyl-, C3.6-Cycloalkyl-Ci-3-alkyloxycarbonylmethyl- oder C3-6- Cycloalkyloxycarbonylmethylgruppe, wobei die Alkyl-, Alkenyl- und Cycloalkylreste jeweils mit ein oder zwei Ci_3-Alkyl- oder Ci-3-Alkyloxygruppen substituiert und/oder teilweise oder vollständig fluoriert sein können, bedeuten,
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Tautomere, deren Gemische und deren Salze.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 3, in denen R1 eine Pyridinylmethyl-, Pyrimidinylmethyl-, Isochinolinylmethyl-, Chinazolinylmethyl- , Chinoxalinylmethyl- oder Naphthylmethylgruppe, die mit ein oder zwei Cyan- oder Methylgruppen substituiert sein können, und
R2 eine Cyanmethyl-, Hydroxycarbonylmethyl-, Methoxycarbonylmethyl- oder Ethoxy- carbonylmethylgruppe bedeuten,
deren Enantiomere, deren Tautomere und deren Salze.
5. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 2, in denen
R1 eine Chinazolinylmethylgruppe, die mit einer Methylgruppe substituiert sein kann, und
R2 eine durch eine Ci-4-Alkoxy-carbonylgruppe substituierte Methylgruppe bedeuten,
deren Enantiomere, deren Tautomere und deren Salze.
6. Folgende bevorzugte Verbindungen gemäß Anspruch 1 :
(a) 1 -(Naphthyl-1 -ylmethyl)-3-(methoxycarbonylmethyl)-7-(but-2-inyl)-8-(3-amino- piperidin-1-yl)-xanthin
(b) 1 -(Naphthyl-1 -ylmethyl)-3-(cyanmethyl)-7-(but-2-inyl)-8-(3-amino-piperidin-1 -yl)- xanthin
(c) (R)-1-(4-Methyl-chinazolin-2-ylmethyl)-3-(methoxycarbonylmethyl)-7-(but-2- inyl)-8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin (d) (R)- 1 -(4-Methyl-chinazolin-2-ylmethyl)-3-(ethoxycarbonylmethyl)-7-(but-2-inyl)- 8-(3-amino-piperidin-1 -yl)-xanthin (e) (R)-1-(4-Methyl-chinazolin-2-ylmethyl)-3-(hydroxycarbonylmethyl)-7-(but-2-inyl)- 8-(3-amino-piperidin-1-yl)-xanthin
sowie deren Tautomere und deren Salze.
7. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6 mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
8. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 oder ein physiologisch verträgliches Salz gemäß Anspruch 7 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
9. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung von Diabetes mellitus Typ I und Typ II, Arthritis, Adipositas, Allograft Transplantation und durch Calcitonin verur¬ sachte Osteoporose geeignet ist.
10. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischen Weg eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000057_0001
in der
R1 und R2 wie in einem der Ansprüche 1 bis 6 erwähnt definiert sind und
Z1 eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, eine substituierte Hydroxy-, Mercapto-,
Sulfinyl-, Sulfonyl- oder Sulfonyloxygruppe darstellt, mit 3-Aminopiperidin, einem 3-N-geschützten Aminopiperidin, einem Derivat oder
Salzen davon umgesetzt wird oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgf000058_0001
in der R1 und R2 wie in einem der Ansprüche 1 bis 6 erwähnt definiert sind und NPG eine geschützte oder maskierte Aminofunktionalität darstellt, entschützt wird,
und/oder
anschließend gegegebenenfalls während der Umsetzung verwendete Schutzgruppen abgespalten werden und/oder
die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden und/oder
die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, übergeführt werden.
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