WO2006004086A1 - アジスロマイシン含有可逆性熱ゲル化水性組成物 - Google Patents

アジスロマイシン含有可逆性熱ゲル化水性組成物 Download PDF

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reversible
azithromycin
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reversible thermal
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Hidekazu Suzuki
Kuniko Koichi
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Wakamoto Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Definitions

  • Adithromycin-containing reversible thermogelling aqueous composition Adithromycin-containing reversible thermogelling aqueous composition
  • the present invention relates to a reversible thermo-gel water-repellent composition containing adithromycin.
  • Japanese Patent No. 2729859 discloses a reversible thermogel aqueous pharmaceutical composition that gels at body temperature using methylcellulose.
  • This composition is easy to administer as a liquid before administration, and after administration it gels at body temperature and increases in viscosity, improving drug retention at the administration site and improving drug bioavailability (BA).
  • BA drug bioavailability
  • Patent 3450805 discloses a reversible thermogel aqueous pharmaceutical composition containing methylcellulose as an essential component having a viscosity of 12 mPa's or less at 20 ° C of a 2 w / v% aqueous solution.
  • This reversible thermogelled aqueous pharmaceutical composition is a composition having a low gelling temperature and a rapid increase in viscosity due to heat (body temperature) compared to the composition of the above-mentioned Patent No. 2729859.
  • body temperature body temperature
  • Patent Document 1 Japanese Patent No. 2729859
  • Patent Document 2 Japanese Patent No. 3450805
  • An object of the present invention is to provide a reversible thermogelling aqueous composition that gels at a lower temperature.
  • the present invention provides the following reversibly heat-gelable aqueous composition.
  • a reversible thermal gel water-repellent composition containing methylcellulose and adisthromycin.
  • the reversible thermogel according to 1 above further comprising at least one selected from polyethylene glycol, an amino acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and an oxyacid or a pharmaceutically acceptable salt force.
  • Aqueous composition containing methylcellulose and adisthromycin.
  • thermogelling aqueous composition according to any one of the above 1 to 3, further comprising a drug other than adithromycin.
  • the reversible thermal gelling hydrophobic composition of the present invention gels at a lower temperature. Therefore, when administered to a living body, there is an advantage that a higher BA of the drug can be obtained and a more effective therapeutic effect can be expected than the conventional reversible thermal gel water-repellent composition.
  • the main feature of the present invention is that it is gelled at a lower temperature than a conventional reversible thermogel aqueous pharmaceutical composition by blending methylcellulose and azithromycin.
  • the reversible thermogelable aqueous composition of the present invention has a gelling temperature of about 20 ° C to about 40 ° C because it is liquid in a cold place and desired to gel at the body temperature of mammals. It is preferred to be! / ⁇
  • azithromycin anhydride As the azithromycin used in the present invention, azithromycin anhydride, azithromycin monohydrate, azithromycin dihydrate and the like are preferable. Also suitable are pharmaceutically acceptable salts of adithromycin, for example polyvalent carboxylates such as citrate, tartrate, malate, maleate and fumarate.
  • the concentration range of adithromycin used in the present invention is not particularly limited as long as the effects of the present invention can be obtained.
  • adithromycin is generally used at 0.01 to 10 w / v%. It is preferably 0.1 to 5 w / v%, particularly preferably 0.3 to 3.0 w / v%.
  • concentration of ajithromycin is 10 w / v% or less, it is preferable because adithromycin is in a range that can be easily prepared as an aqueous solution, and when it is 0.1 w / v% or more, the gely temperature of the composition becomes lower. That's right.
  • the methylcellulose (hereinafter sometimes abbreviated as MC) used in the present invention is w / v% Any MC can be used alone or in admixture, as long as it has a viscosity in the range of 3 ⁇ 4 to 12000 millipascals.second at 20 ° C.
  • the content of the methoxyl group is preferably in the range of 26 to 33% from the viewpoint of solubility in water.
  • MC is distinguished by the viscosity of its aqueous solution.
  • the indicated viscosity is 4, 15, 25, 100, 400, 1500, 80 00 (the numbers are in milligrams of 20 ° C viscosity of 2 w / v% aqueous solution). There are Pascal's) and are readily available.
  • MC force with a displayed viscosity of 4 to 400 is preferred because it is easy to handle.
  • the outline, specifications, usage, usage amount and product name of MC are described in detail in the Pharmaceutical Additives Dictionary (edited by the Japan Pharmaceutical Additives Association, published by Yakuji Nippo).
  • the concentration range of MC used in the present invention is not particularly limited as long as the effect of the present invention is obtained, but is preferably 0.2 to 7 w / v%, more preferably 1.0 to 6.0 w / v%, particularly preferably. Is 2.0 to 4.0 w / v%.
  • concentration power of MC is 7 w / v% or less, it is preferable because the viscosity of the composition is in a range that is easy to handle, and when the concentration of MC is 0.2 w / v% or more, gelation tends to occur at body temperature.
  • Polyethylene glycol used in the present invention (hereinafter sometimes abbreviated as PEG) is PE G-200, -300, -600, -1000, -1540, -2000, -4000, -6000,- From Wako Pure Chemical Industries, Ltd. under the trade names 20000, -50000, -50000 0, -2000000 and -4000000, also Macrogol -200, -300, -400, -600, -1000, -1540,- It is sold by Nippon Oil & Fats Co., Ltd. under the trade names of 4000, -6000, and -20000.
  • the weight average molecular weight of PEG used in the base of the present invention is preferably from 300 to 50000, particularly preferably from 1000 to 20000.
  • the weight average molecular weight is 300 or more, a liquid-gel phase transition due to body temperature occurs, and when the weight average molecular weight is 50000 or less, the viscosity in the liquid state does not become too high. It is also possible to adjust the weight average molecular weight within the above optimal range by mixing two or more PEGs.
  • the outline, specifications, application, usage, and product name of PEG are described in detail in the Pharmaceutical Additives Dictionary (edited by the Japan Pharmaceutical Additives Association, published by Yakuji Nippo).
  • the concentration range of the PEG, amino acid or pharmaceutically acceptable salt of the present invention is not particularly limited as long as the effect of the present invention is obtained.
  • the use concentration of PEG is preferably 0.1 to 13 w / v%, more preferably 1.0 to 10.0 w / v%, and particularly preferably 2.0 to 4.0 w / v%.
  • the concentration of amino acid used is preferably 0.01 to 7 w / v%, more preferably 0.05 to 4 w / v%, particularly preferably 1.0 to 2.0 w / v%.
  • oxyacid used in the present invention citrate, tartaric acid, malic acid, lactic acid and the like are preferable. Moreover, sodium salts and potassium salts are preferred as pharmaceutically acceptable salts of oxyacids.
  • the use concentration range of the oxyacid of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is not particularly limited as long as the effect of the present invention is obtained.
  • 0.01-7 w / v% is suitable as oxyacid, more preferably 0.1-4 w / v%, and particularly preferably 1.0-4.0 w / v%.
  • thermogel containing 0.1-5 w / v% azithromycin, 0.2-7 w / v% MC, 0.1-13 w / v% PEG and 0.1-4 w / v% oxyacid.
  • An aqueous composition is one of the preferred embodiments of the present invention.
  • the azithromycin compounded in the reversible thermal gelling water-based composition of the present invention is a power that is intended to be added as a substance that lowers the gelling temperature.
  • a reversible thermogel aqueous composition can be administered.
  • the reversible thermogelable aqueous composition of the present invention can be combined with a drug other than Sarakuko and ajithromycin.
  • drugs include levofloxacin, ofloxacin, lomefloxacin, norfloxacin, tosufloxacin, gatifloxacin, cefem antibiotics such as cefmenoxime, synthetic penicillin drugs such as sulbecillin sodium, Aminoglycoside antibiotics such as nomycin, sisomycin sulfate, dibekacin sulfate, gentamicin sulfate, tobramycin, antibiotics such as chloramphee-chol, anti-viral agents such as acyclovir and iduxuridine, fluorometholone, dexamethasone, prednisolone, prednisolone acetate, Betamethasone sodium phosphate, hydrocortisone acetate, dexamethasone sodium metasulf
  • the reversible thermal gel water-repellent composition of the present invention can be used as an injection, an oral preparation, an ear drop, an nasal drop, an eye drop, a coating preparation, etc., taking advantage of its properties. it can.
  • the reversibly heat-gelable aqueous composition of the present invention is preferably adjusted to pH 4 to 10, pH 6.0 to 7.
  • pH adjusters that are usually added are used.
  • the acids include ascorbic acid, hydrochloric acid, darconic acid, acetic acid, lactic acid, phosphoric acid, sulfuric acid, citrate, and the like.
  • the base include potassium hydroxide, calcium hydroxide, sodium hydroxide, magnesium hydroxide, monoethanolamine, diethanolamine, and triethanolamine.
  • pH adjusters include amino acids such as glycine, histidine, and ypsilon aminocaproic acid.
  • boric acid or its salt is contraindicated because it promotes the degradation of adithromycin.
  • reversible thermal gel water-repellent composition of the present invention In preparing the reversible thermal gel water-repellent composition of the present invention, pharmaceutically acceptable tonicity agents, solubilizers, preservatives, preservatives, and the like may be added as necessary. Can be added to the reversible thermal gel water-repellent composition of the present invention within a range not impairing the properties.
  • tonicity agents examples include sugars such as xylitol, mannitol, and glucose, propylene glycol, glycerin, salted sodium, and salted potassium.
  • solubilizers include polysorbate 80 and polyoxyethylene hydrogenated castor oil.
  • Preservatives include benzalkonium chloride, benzeth-chloride and chlorhexidine dalconate.
  • Inverse stone acids parabens such as methyl parahydroxybenzoate, propyl parahydroxybenzoate, and butyl hydroxyhydroxybenzoate, alcohols such as chlorobutanol, ferroethyl alcohol and benzyl alcohol, sodium dehydroacetate, sorbine Acids and organic acids such as potassium sorbate and salts thereof, and mercury compounds such as thimerosal can be used.
  • Other additives include hydroxyethyl cellulose, polyvinyl pyrrolidone, polyvinyl alcohol, propylene glycol, diethylene glycol or sodium polyacrylate thickeners, EDTA (ethylene diamine tetraacetic acid) and their pharmaceutically acceptable substances. Salts, tocopherols and derivatives thereof, and stabilizers such as sodium sulfite.
  • a method for producing the reversible heat-gelable aqueous composition of the present invention is illustrated.
  • Dissolve adithromycin and polyvalent carboxylic acid in water Separately, MC and PEG are dispersed in hot water of 70 ° C or higher and cooled on ice. Add the azithromycin and polyvalent carboxylic acid solution, and mix well under ice cooling. Add sardine, oxyacid or amino acid, drugs, additives, etc., dissolve and mix well.
  • the pH is adjusted with a pH adjuster and diluted with sterile purified water to prepare the reversible thermogelled aqueous composition of the present invention.
  • the prepared composition of the present invention is sterilized by filtration through a membrane filter and then filled into a container such as a plastic eye drop bottle. .
  • methylcellulose manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., Metrows (registered trademark) SM-4)
  • polyethylene glycol manufactured by Nippon Oil & Fats Co., Ltd.
  • 50 mL of sterilized purified water heated to 85 ° C was added and dispersed by stirring. After confirming uniform dispersion, the mixture was ice-cooled with stirring.
  • Table 1 shows the formulation and gelation temperature of the reversibly heat-gelable aqueous composition prepared.
  • the reversible thermal gel water-repellent composition of the present invention shown in the Examples is a gel compared to the reversible thermal gel water-repellent composition of Comparative Example, which does not contain azithromycin in any formulation. It was shown that the conversion temperature was low.
  • SM-4 methylcellulose
  • Microgol 4 000 polyethylene glycol
  • the previously prepared levofloxacin-azithromycin-quenic acid aqueous solution was added and stirred and mixed under ice cooling until uniform. Furthermore, after adjusting the pH to 7.0 with 1N NaOH or 1N HC1, the total volume was adjusted to 10 mL with sterilized purified water to prepare a revofloxacin-azithromycin-containing reversible thermogelled aqueous composition of the present invention.
  • the adithromycin-containing reversible thermogelable aqueous composition of the present invention prepared in Example 1 was filtered through a membrane filter, filled into a 5 mL glass ampule, and sealed to give an injection.
  • the azithromycin-containing reversible thermogelable aqueous composition of the present invention prepared in Example 5 was filtered through a membrane filter and filled into a plastic nasal drop container to give a nasal drop.
  • aqueous azithromycin-containing reversible thermogelable aqueous composition of the present invention prepared in Example 5 was filtered through a membrane filter and filled into a plastic ear container to give an ear drop.
  • the adithromycin-containing reversible thermogelable aqueous composition of the present invention prepared in Example 1 was filtered through a membrane filter and filled into a plastic container to obtain a coating agent.
  • the adithromycin-containing reversible thermogelable aqueous composition of the present invention prepared in Example 1 was filtered through a membrane filter and filled into a glass container to obtain an oral preparation.
  • the present invention provides a reversible thermo-gel water-repellent composition containing methyl cellulose and azithromycin.
  • the reversible thermal gel water-repellent composition of the present invention is more than the conventional composition. However, since the gel temperature is low, when administered to a living body, the bioavailability of the drug is improved, and a more effective therapeutic effect can be expected.

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Abstract

メチルセルロースとアジスロマイシンを含有する可逆性熱ゲル化水性組成物。従来の可逆性熱ゲル化水性組成物よりも、ゲル化温度が低いため、生体に投与した場合、薬物のバイオアベイラビリティが向上するという利点を持ち、より効果的な治療効果が期待できる。

Description

明 細 書
ァジスロマイシン含有可逆性熱ゲル化水性組成物
技術分野
[0001] 本発明は、ァジスロマイシンを配合した可逆性熱ゲルィ匕水性組成物に関するもので ある。
背景技術
[0002] 特許 2729859号には、メチルセルロースを用いた体温でゲル化する可逆性熱ゲルイ匕 水性医薬組成物が開示されている。この組成物は、投与前は液体で投与しやすぐ かつ、投与後は体温でゲル化し粘性が上昇するので投与部位における薬物の滞留 性が向上し、薬物のバイオアベイラビリティ (BA)が向上するという利点を持つ。現在、 この特徴を活力ゝした点眼剤が実用化されている。
[0003] また、特許 3450805号には、 2w/v%水溶液の 20°Cにおける粘度が 12mPa' s以下である メチルセルロースを必須成分として含有する可逆性熱ゲルイ匕水性医薬組成物が開 示されている。この可逆性熱ゲル化水性医薬組成物は、上記の特許 2729859号の組 成物に比較して、ゲルィ匕温度が低ぐかつ、熱 (体温）による粘度上昇が速い組成物 であることが示されている。さらに、この薬物含有組成物を点眼剤した場合、特許 272 9859号により調製された組成物に比較して、数倍高い薬物の眼組織移行性を示した ことが開示されている。
[0004] 特許文献 1：特許 2729859号公報
特許文献 2：特許 3450805号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0005] 本発明の目的は、より低 ヽ温度でゲル化する可逆性熱ゲル化水性組成物を提供す ることである。
課題を解決するための手段
[0006] 本発明は、以下に示す可逆性熱ゲル化水性組成物を提供するものである。
1.メチルセルロースとァジスロマイシンを含有する可逆性熱ゲルィ匕水性組成物。 2.さらに、ポリエチレングリコール、アミノ酸もしくはその薬学的に許容される塩、及び ォキシ酸もしくはその薬学的に許容される塩力もなる群力 選ばれる少なくとも 1種を 含む上記 1に記載の可逆性熱ゲルィヒ水性組成物。
3.ォキシ酸がクェン酸もしくはその薬学的に許容される塩である上記 2に記載の可 逆性熱ゲル化水性組成物。
4.ァジスロマイシン以外の薬物をさらに含む上記 1〜3のいずれ力 1項に記載の可逆 性熱ゲル化水性組成物。
発明の効果
[0007] 本発明の可逆性熱ゲルイ匕水性組成物は、より低温でゲル化する。そのため、従来の 可逆性熱ゲルイ匕水性組成物よりも、生体に投与した場合、薬物の高い BAが得られ、 より効果的な治療効果が期待できるという利点がある。
発明を実施するための最良の形態
[0008] 本発明は、メチルセルロースとァジスロマイシンとを配合することで、従来の可逆性熱 ゲルィ匕水性医薬組成物よりも、低温でゲルィ匕することを最も主要な特徴とする。
[0009] 本発明の可逆性熱ゲル化水性組成物のゲル化温度は、冷所では液体であり哺乳類 の体温でゲルィ匕することが所望されることから、約 20°C〜約 40°Cであることが好まし!/ヽ
[0010] 本発明で用いられるァジスロマイシンとしては、ァジスロマイシン無水物、アジスロマイ シン一水和物、ァジスロマイシン二水和物などが好適である。また、ァジスロマイシン の薬学的に許容される塩、例えばクェン酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、 フマル酸塩などの多価カルボン酸塩も好適である。
[0011] 本発明におけるァジスロマイシンの使用濃度範囲は、本発明の効果が得られれば特 に制限はないが、ァジスロマイシンとして、通常、 0.01〜10w/v%で用いられる。好まし くは 0.1〜5w/v%であり、特に好ましくは 0.3〜3.0w/v%である。ァジスロマイシンの濃度 が 10w/v%以下の場合、ァジスロマイシンが水溶液として調製しやすい範囲にあるの で好ましぐまた、 0.1w/v%以上の場合、組成物のゲルィ匕温度がより低くなるので好ま しい。
[0012] 本発明に用いられるメチルセルロース（以下、 MCと略称することもある）は、その w/v% 水溶液の 20°Cにおける粘度力 ¾〜12000ミリパスカル.秒の範囲のものであればいず れの MCでも単独または混合して使用することができる。メトキシル基の含有率は水に 対する溶解性の観点力 26〜33%の範囲が好ましい。さらに MCはその水溶液の粘度 により区別され、例えば、市販品の品種には表示粘度 4、 15、 25、 100、 400、 1500、 80 00 (数字は 2w/v%水溶液の 20°C粘度のミリパスカル '秒）のものがあり、容易に入手可 能である。好ましくは表示粘度 4〜400の MC力 取り扱いやすいため好ましい。 MCの 概要、規格、用途、使用量及び商品名などについては医薬品添加物事典（日本医 薬品添加物協会編集、薬事日報社発行）に詳細に記載されている。
[0013] 本発明における MCの使用濃度範囲は、本発明の効果が得られれば特に制限はな いが、好ましくは 0.2〜7w/v%、さらに好ましくは 1.0〜6.0w/v%、特に好ましくは 2.0〜4. 0w/v%である。 MCの濃度力 7w/v%以下の場合、組成物の粘度が取り扱いやすい範囲 にあるので好ましぐまた、 MCの濃度が 0.2w/v%以上の場合、体温でゲル化しやすい ので好ましい。
[0014] 本発明に用いられるポリエチレングリコール（以下、 PEGと略称することもある）は、 PE G- 200、 -300、 -600、 -1000、 -1540、 -2000、 -4000、 -6000、 -20000、 -50000、 -50000 0、 -2000000及び- 4000000の商品名で和光純薬工業 (株）から、またマクロゴール- 2 00、 -300、 -400、 -600、 -1000、 -1540、 -4000、 -6000、 -20000の商品名で日本油脂（ 株)より販売されている。本発明の基剤に用いられる PEGの重量平均分子量は 300〜 50000が好ましぐ 1000〜20000が特に好ましい。重量平均分子量が 300以上の場合 には体温による液体-ゲル相転移を起こしやすぐ重量平均分子量が 50000以下の場 合には液体状態での粘度が高くなりすぎないため好ましい。また、 2種以上の PEGを 混合して重量平均分子量を上記の至適範囲内に調整することも可能である。 PEGの 概要、規格、用途、使用量及び商品名などについては医薬品添加物事典（日本医 薬品添加物協会編集、薬事日報社発行）に詳細に記載されている。
[0015] 本発明に用いられるアミノ酸としては、ァスパラギン酸、グルタミン酸、ヒスチジン、リジ ン、アルギニン、グリシン、ァラニン、セリン、プロリン、メチォニンなどが好適である。ま た、薬学的に許容し得る塩としては、塩酸塩、硫酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩などが 好適である。 [0016] 本発明の PEG、アミノ酸もしくはその薬学的に許容される塩の使用濃度範囲は、本発 明の効果が得られれば特に制限はない。例えば、 PEGの使用濃度は好ましくは 0.1〜 13w/v%、さらに好ましくは 1.0〜10.0w/v%、特に好ましくは 2.0〜4.0w/v%である。ァミノ 酸の使用濃度は 0.01〜7w/v%が好適で、より好ましくは 0.05〜4w/v%、特に好ましくは 1.0〜2.0w/v%である。
[0017] 本発明に用いられるォキシ酸としては、クェン酸、酒石酸、リンゴ酸、乳酸などが好適 である。また、ォキシ酸の薬学的に許容し得る塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩な どが好適である。
[0018] 本発明のォキシ酸もしくはその薬学的に許容される塩の使用濃度範囲は、本発明の 効果が得られれば特に制限はな 、。例えば、ォキシ酸として 0.01〜7w/v%が好適であ り、より好ましくは 0.1〜4w/v%、特に好ましくは 1.0〜4.0w/v%である。
[0019] 従って、 0.1〜5w/v%のアジスロマイシン、 0.2〜7w/v%の MC、 0.1〜13w/v%の PEG及 び 0.1〜4w/v%のォキシ酸を含有する可逆性熱ゲルィ匕水性組成物は本発明の好まし い態様のひとつである。
[0020] 本発明の可逆性熱ゲルィ匕水性組成物に配合されているァジスロマイシンは、ゲルィ匕 温度を下げる物質として添加することを目的としている力 ァジスロマイシンの性質上 、抗菌作用を目的として本発明の可逆性熱ゲルイ匕水性組成物を投与することができ る。
[0021] 本発明の可逆性熱ゲル化水性組成物に、さら〖こ、ァジスロマイシン以外の薬物を配 合することができる。薬物としては、例えば、レボフロキサシン、オフロキサシン、ロメフ ロキサシン、ノルフロキサシン、トスフロキサシン、ガチフロキサシン、モキシフロキサシ ンなどの-ユーキノロン類、塩酸セフメノキシムなどのセフエム系抗生物質、スルベ- シリンナトリウムなどの合成ペニシリン薬、硫酸ミクロノマイシン、硫酸シソマイシン、硫 酸ジべカシン、硫酸ゲンタマイシン、トブラマイシンなどのアミノグリコシド系抗生物質 、クロラムフエ-コールなどの抗生物質、ァシクロビル、イドクスゥリジンなどの抗ウィル ス剤、フルォロメトロン、デキサメタゾン、プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、リン酸べ タメタゾンナトリウム、酢酸ヒドロコルチゾン、メタスルホ安息香酸デキサメタゾンナトリウ ム、リン酸デキサメタゾンナトリウム、フルォロシノロンァセトニド、ジフルプレドナートな どのステロイド、ジクロフヱナクナトリウム、プラノプロフェン、ブロムフエナクナトリウム、 インドメタシンなどの非ステロイド抗炎症剤、塩酸フエ-レフリン、トロピカミド、硫酸アト 口ピン、塩酸ジピべフリン、塩酸シクロベントラート、臭化水素酸ホマト口ピンなどの散 瞳剤、塩酸ピロカルピン、臭化ジスチグミンなどの縮瞳剤、塩酸ォキシブプロ力イン、 塩酸リドカインなどの局所麻酔剤、ラタノプロスト、イソプロピルウノプロストン、マレイン 酸チモロール、塩酸カルテォロール、塩酸ドルゾラミド、ブリンゾラミド、塩酸二プラジ ロール、塩酸レボブノロール、塩酸べタキソロール、塩酸ブナゾシン、塩酸ジピべフリ ン、塩酸ァプラクロ-ジン、塩酸べフノロールなどの緑内障薬、などを好適には挙げる ことができる。これら薬物の配合量は期待される薬効が得られる濃度であれば特に制 限はない。通常は、 0.01〜10w/v%である。
[0022] 本発明の可逆性熱ゲルィ匕水性組成物は、その特性を生カゝして、注射剤、経口剤、点 耳剤、点鼻剤、点眼剤、塗布剤などとして使用することができる。
[0023] 本発明の可逆性熱ゲル化水性組成物は、好適には pH4〜10に調整され、 pH6.0〜7.
5で調整されることがより好ま ヽ。本発明の可逆性熱ゲル化水性組成物の pHを調整 するために、通常添加される種々の pH調整剤が使用される。酸類としては、例えば、 ァスコルビン酸、塩酸、ダルコン酸、酢酸、乳酸、リン酸、硫酸、クェン酸などが挙げら れる。塩基類としては、例えば、水酸ィ匕カリウム、水酸ィ匕カルシウム、水酸ィ匕ナトリウム 、水酸化マグネシウム、モノエタノールァミン、ジエタノールァミン、トリエタノールアミ ンなどが挙げられる。その他の pH調整剤として、グリシン、ヒスチジン、ィプシロンアミ ノカプロン酸などのアミノ酸類なども挙げることができる。ただし、ホウ酸もしくはその塩 の添力卩はァジスロマイシンの分解を促進するので禁忌である。
[0024] 本発明の可逆性熱ゲルイ匕水性組成物を調製するにあたって、薬学的に許容し得る 等張化剤、可溶化剤、保存剤及び防腐剤などを必要に応じて、本発明の効果を損な わない範囲で本発明の可逆性熱ゲルイ匕水性組成物に添加することができる。
等張化剤としてはキシリトール、マンニトール、ブドウ糖等の糖類、プロピレングリコー ル、グリセリン、塩ィ匕ナトリウム、塩ィ匕カリウムなどが挙げられる。可溶化剤としては、ポ リソルベート 80、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などが挙げられる。保存剤としては 塩化ベンザルコ-ゥム、塩化べンゼト -ゥム及びダルコン酸クロルへキシジンなどの 逆性石酸類、パラヒドロキシ安息香酸メチル、パラヒドロキシ安息香酸プロピル、ノ ラヒ ドロキシ安息香酸ブチル等のパラベン類、クロロブタノール、フエ-ルェチルアルコー ル及びべンジルアルコールなどのアルコール類、デヒドロ酢酸ナトリウム、ソルビン酸 及びソルビン酸カリウムなどの有機酸及びその塩類、チメロサールなどの水銀ィ匕合物 類が使用できる。また、その他の添加剤としてヒドロキシェチルセルロース、ポリビ- ルピロリドン、ポリビニルアルコール、プロピレングリコール、ジエチレングリコールもし くはポリアクリル酸ナトリウム等の増粘剤、 EDTA (エチレンジァミン四酢酸)及びそれら の薬学的に許容される塩、トコフエロール及びその誘導体、亜硫酸ナトリウムなどの 安定化剤が挙げられる。
[0025] 次に本発明の可逆性熱ゲル化水性組成物の製法を例示する。ァジスロマイシンと多 価カルボン酸を水に溶解する。これとは別に MCと PEGを 70°C以上の熱水に分散させ 、氷冷する。ここに、先のアジスロマイシンと多価カルボン酸溶液を添カ卩し、氷冷下よ く混合する。さら〖こ、ォキシ酸もしくはアミノ酸、薬物、添加剤などを添加し、溶解し、 良く混合する。 pH調整剤で pHを調整し、滅菌精製水でメスアップし、本発明の可逆 性熱ゲル化水性組成物を調製する。
本発明の可逆性熱ゲルイ匕水性組成物を点眼剤とするためには、例えば、調製した本 発明の組成物をメンブランフィルターによるろ過滅菌後、プラスチック製点眼ボトルな どの容器に充填すればょ 、。
[0026] 実施例 1〜4
ァジスロマイシン l.Ogを滅菌精製水 30mLに分散後、クェン酸 1水和物 0.2gを徐々に 添加し、攪拌溶解する。これとは別にメチルセルロース (信越ィ匕学工業 (株)製、メトロ ーズ（登録商標） SM-4)およびポエチレングリコール（マクロゴール 4000、 日本油脂（ 株)製)を所定量混合し、ここに 85°Cに加熱した滅菌精製水 50mLを添加し、攪拌する ことで分散させた。均一に分散したことを確認後、攪拌しながら氷冷した。全体が澄 明になったことを確認し、クェン酸ナトリウムもしくはグリシンを所定量徐々に添加し、 溶解後均一に混合した。ここに、先に調製したァジスロマイシン-クェン酸水溶液を添 加し、氷冷下均一になるまで攪拌混合した。さらに、 1Nの NaOHもしくは 1Nの HC1で p Hを 7.0に調整後、滅菌精製水で全容量を lOOmLとし、本発明の可逆性熱ゲル化水 性組成物 (実施例 1〜4)を調製した。
また、比較例 (比較例 1〜4)として、ァジスロマイシンを添加しない比較用可逆性熱ゲ ルイ匕水性組成物を同様な方法で調製した。
[0027] 試験例
上記の実施例及び比較例で調製した可逆性熱ゲル化水性組成物のゲル化温度を 評価した。
•ゲル化温度の測定：
株式会社トキメック社製 B型粘度計の BLアダプターに、調製した可逆性熱ゲル化水 性組成物 25mLを注入し、この容器ごと 10分間氷冷した。アダプターを B型粘度計に セットし、所定の温度に調整した水槽に BLアダプタ一部分を浸し、そのまま 3分間保 持した。その後、 B型粘度計の同期電動機スィッチを ONにし (ローター回転開始)、 2 分後の指示値 (粘度 単位ミリパスカル '秒 (mPa's》を読み取った。この指示値をその 温度の粘度とした。 20°Cから 2°Cごとの粘度を 40°Cまで測定した。粘度が 0.3 mPa's以 上増カロした温度の前の測定温度をゲルイ匕温度とした。
表 1に調製した可逆性熱ゲル化水性組成物の処方とゲル化温度を示した。
[0028] [表 1]
Figure imgf000008_0001
[0029] 実施例で示された本発明の可逆性熱ゲルイ匕水性組成物は、何れの処方でも、アジ スロマイシンを含まな 、比較例の可逆性熱ゲルィ匕水性組成物に比較して、ゲル化温 度が低いことが示された。
[0030] 実施例 5
ァジスロマイシン l.Ogを滅菌精製水 30mLに分散後後、クェン酸 1水和物 0.2gを徐々 に添加し、攪拌溶解した。さらに、レボフロキサシン 0.3gを添加し、攪拌溶解した。こ れとは別にメチルセルロース（SM- 4) 3.0gおよびポエチレングリコール（マクロゴール 4 000) 3.0gを混合し、ここに 85°Cに加熱した滅菌精製水 50mLを添加し、攪拌することで 分散させた。均一に分散したことを確認後、攪拌しながら氷冷した。全体が澄明にな つたことを確認し、クェン酸ナトリウム 2.4gを徐々に添加し、溶解後均一に混合した。 ここに、先に調製したレボフロキサシン-アジスロマイシン-クェン酸水溶液を添カロし、 氷冷下均一になるまで攪拌混合した。さらに、 1Nの NaOHもしくは 1Nの HC1で pHを 7.0 に調整後、滅菌精製水で全容量を lOOmLとし、本発明のレボフロキサシン-アジスロ マイシン含有可逆性熱ゲル化水性組成物を調製した。
[0031] 実施例 6 (注射剤）
実施例 1で調製した本発明のァジスロマイシン含有可逆性熱ゲル化水性組成物をメ ンブレンフィルターでろ過し、 5mLのガラス製アンプルに充填、溶封して注射剤とした
[0032] 実施例 7 (点鼻剤）
実施例 5で調製した本発明のァジスロマイシン含有可逆性熱ゲル化水性組成物をメ ンブレンフィルターでろ過し、プラスチック製点鼻用容器に充填して点鼻剤とした。
[0033] 実施例 8 (点耳剤）
実施例 5で調製した本発明のァジスロマイシン含有可逆性熱ゲル化水性組成物をメ ンブレンフィルターでろ過し、プラスチック製点耳用容器に充填して点耳剤とした。
[0034] 実施例 9 (塗布剤）
実施例 1で調製した本発明のァジスロマイシン含有可逆性熱ゲル化水性組成物をメ ンブレンフィルターでろ過し、プラスチック容器に充填して塗布剤とした。
[0035] 実施例 10 (経口剤）
実施例 1で調製した本発明のァジスロマイシン含有可逆性熱ゲル化水性組成物をメ ンブレンフィルターでろ過し、ガラス容器に充填して経口剤とした。
産業上の利用可能性
[0036] 本発明はメチルセルロースとァジスロマイシンを含有する可逆性熱ゲルィ匕水性組成 物を提供するものである。本発明の可逆性熱ゲルイ匕水性組成物は従来の組成物より も、ゲルィ匕温度が低いため、生体に投与した場合、薬物のバイオアベイラビリティが 向上するという利点を持ち、より効果的な治療効果が期待できる。

Claims

請求の範囲
[1] メチルセルロースとァジスロマイシンを含有する可逆性熱ゲルィ匕水性組成物。
[2] さらに、ポリエチレングリコール、アミノ酸もしくはその薬学的に許容される塩、及びォ キシ酸もしくはその薬学的に許容される塩カゝらなる群カゝら選ばれる少なくとも 1種を含 む請求項 1に記載の可逆性熱ゲルィヒ水性組成物。
[3] ォキシ酸カ^ェン酸もしくはその薬学的に許容される塩である請求項 2に記載の可逆 性熱ゲル化水性組成物。
[4] ァジスロマイシン以外の薬物をさらに含む請求項 1〜3のいずれ力 1項に記載の可逆 性熱ゲル化水性組成物。
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